ES2293530T3 - Derivados de sulfonamidas para el tratamiento de enfermedades. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (1): en la que el grupo (CH2)n-C(=O)Q1 está en posición meta o para, R1 y R2 se seleccionan de manera independiente entre H y alquilo C1-C4, n es 0, 1 ó 2 y Q1 es un grupo seleccionado entre: y un grupo *-NR8-Q2-A, en el que p es 1 ó 2, Q2 es un alquileno C1-C4 sustituido de manera opcional por un grupo hidroxilo, R8 es H o alquilo C1-C4 y A es piridilo sustituido de manera opcional por OH, cicloalquilo C3-C7 sustituido de manera opcional por OH o un grupo en las que R3, R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H, alquilo C1-C4, OR9, SR9, halo, CN, CF3, OCF3, COOR9, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 y fenilo sustituido de manera opcional por de 1 a 3 grupos seleccionados entre OR9, halo y alquilo C1-C4; en las que R9 y R10 son iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo C1-C4, y el * representa el punto de enlace al grupo carbonilo; en el que el grupo Q1 se sustituye al menos por un grupo hidroxilo; o, si esapropiado, sus sales y/o isómeros, tautómeros, solvatos o sus variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de sulfonamidas para el tratamiento de
enfermedades.
Esta invención se refiere a los agonistas
\beta2 de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2}, n y
Q_{1} tienen los significados que se indican a
continuación,
y a los procedimientos para la preparación de
las composiciones que los contienen y a los usos de dichos
derivados.
Los adrenoceptores son miembros de la gran super
familia de receptores acoplados con la proteína-G.
La subfamilia de los adrenoceptores se divide a su vez en las
subfamilias \alpha y \beta, estando compuesta la subfamilia
\beta por al menos 3 subtipos de receptores; \beta1, \beta2 y
\beta3. Estos receptores presentan modelos diferenciales de
expresión en los tejidos de diversos sistemas y órganos de los
mamíferos. Los receptores adrenérgicos \beta2 (\beta2) se
expresan principalmente en las células del músculo liso (por
ejemplo, músculos lisos vascular, bronquial, uterino o intestinal),
mientras que los receptores adrenérgicos \beta3 se expresan
principalmente en los tejidos grasos (por tanto, los agonistas
\beta3 podrían potencialmente ser útiles en el tratamiento de la
obesidad y la diabetes) y los receptores adrenérgicos \beta1 se
expresan principalmente en los tejidos cardíacos (por tanto, los
agonistas \beta1 se usan principalmente como estimulantes
cardiacos).
Se ha revisado de manera extensiva en la
bibliografía la patofisiología y los tratamientos de las
enfermedades de las vías aéreas (como referencia véase Barnes, P.
J. Chest, 1997, 111:2, pp 17S-26S y Bryan, S. A. y
col, Expert Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, pp
25-42) y por tanto, únicamente se incluirá aquí un
breve resumen para proporcionar alguna información de los
antecedentes.
Glucocorticoesteroides, antileucotrienos,
teofilina, cromonas, anticolinérgicos y agonistas \beta2
constituyen clases de fármacos que se usan actualmente para tratar
las enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías aéreas tales
como el asma y la enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas
(COPD). Las directrices para el tratamiento de estas enfermedades
incluyen los agonistas \beta2 inhalados que actúan a corto y largo
plazo. Los agonistas \beta2 de comienzo rápido, que actúan a
corto plazo se usan para la broncodilatación "de rescate",
mientras que las formas de actuación a largo plazo proporcionan un
alivio sostenido y se usan como terapia de mantenimiento.
La broncodilatación está mediada mediante el
agonismo del adrenoceptor \beta2 expresado en las células del
músculo liso de las vías aéreas, que da como resultado la relajación
y por lo tanto la broncodilatación. De esta manera, como
antagonistas funcionales, los agonistas \beta2 pueden evitar e
invertir los efectos de las sustancias broncoconstrictoras aH, que
incluyen leucotrieno D4 (LTD4), acetilcolina, bradiquinina,
prostaglandinas, histamina y endotelinas. Debido a que los
receptores \beta2 están tan ampliamente distribuidos en las vías
aéreas, los agonistas \beta2 pueden afectar también a otros tipos
de células que juegan un papel en el asma. Por ejemplo, se ha
informado que los agonistas \beta2 pueden estabilizar los
mastocitos. La inhibición de la liberación de las sustancias
broncoconstrictoras puede ser cómo los agonistas \beta2 bloquean
la broncoconstricción inducida por los alérgenos, ejercicio y aire
frío. Además, los agonistas \beta2 inhiben la neurotransmisión
colinérgica en las vías aéreas humanas, lo que puede dar como
resultado una broncoconstricción con el reflejo colinérgico
reducido.
De manera adicional a las vías aéreas, se ha
establecido también que los adrenoceptores \beta2 se expresan
también en otros órganos y tejidos y de esta manera los agonistas
\beta2, tales como aquellos descritos en la presente invención,
pueden tener aplicación en el tratamiento de otras enfermedades
tales como, pero sin limitarse a aquellas del sistema nervioso,
parto prematuro, fallo congestivo de corazón, depresión,
enfermedades inflamatorias de la piel y alérgicas, psoriasis,
enfermedades proliferativas de la piel, glaucoma y en dolencias en
las que existe una ventaja en la disminución de la acidez gástrica,
concretamente en la úlcera gástrica y péptica.
Sin embargo, numerosos agonistas \beta2 están
limitados en su uso debido a su baja selectividad o a los efectos
secundarios adversos inducidos por la elevada exposición sistémica y
mediados principalmente a través de la acción de los adrenoceptores
\beta2 expresados fuera de las vías aéreas (temblor muscular,
taquicardia, palpitaciones, agitación). Existe por tanto una
necesidad para mejorar los agentes de este tipo.
De acuerdo con esto, sigue existiendo la
necesidad de nuevos agonistas \beta2 que podrían tener un perfil
farmacológico apropiado, por ejemplo, en términos de potencia,
farmacocinética o duración de la acción. En este contexto, la
presente invención se refiere a nuevos agonistas \beta2.
Se ha dispuesto ya de diversos derivados de
sulfonamida. Por ejemplo, el Documento WO 02066250 describe
compuestos activos como agonistas \beta3 selectivos sobre
\beta2, de fórmula:
en la que m puede ser 2, R_{1}
puede ser H, OH o NR_{5}SO_{2}R_{5} (siendo R_{5} H o
alquilo C_{1}-C_{6}), Z puede ser un enlace,
R_{2} puede ser H o alquilo C_{1}-C_{6},
R_{4} puede ser alquilo C_{1}-C_{6}, B puede
ser fenilo, Y es alquilo C_{1}-C_{6} y A puede
ser
fenilo.
El Documento WO 02/000622 describe agonistas
\beta3 selectivos de fórmula:
en la que R^{1} puede ser fenilo
sustituido con hidroxilo y alquilsulfonilamino, X_{1} puede ser un
enlace, R^{2} puede ser hidrógeno, R^{3} es hidrógeno o
hidroxialquilo, X_{2} puede ser CH_{2}, X_{3} es un enlace. O
ó NH y R^{4} es un grupo
cíclico.
Se describen también otros derivados de
sulfonamida en el Documento US 6.776.983 como agonistas \beta3.
Son de manera más específica de fórmula:
en la que R^{1} puede ser
CH_{3}, R^{2} puede ser OH, R^{8} puede ser H, R^{3} puede
ser H o alquilo, R^{4} puede ser H, alquilo, R^{5} puede ser H,
R^{5} puede ser C(O)NR^{6}R^{6} en la que
R^{6} y R^{6}, pueden ser H o alquilo
inferior.
Sin embargo, ninguno de los anteriores derivados
de sulfonamida ha mostrado actividad agonista \beta2 y un perfil
farmacológico que permita usarlos como fármacos eficientes en el
tratamiento de las enfermedades y/o dolencias mediadas por
\beta2, de manera concreta, las enfermedades de las vías aéreas
alérgicas y no alérgicas u otras enfermedades tales como las
citadas anteriormente.
La invención se refiere a los compuestos de
fórmula general (1):
en la que el grupo
(CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en
posición meta o para, R^{1} y R^{2} se seleccionan de manera
independiente entre H y alquilo C_{1}-C_{4}, n
es 0, 1 ó 2 y Q^{1} es un grupo seleccionado
entre:
\vskip1.000000\baselineskip
y un grupo
*-NR^{8}-Q^{2}-A, en el que p es
1 ó 2, Q^{2} es un alquileno C_{1}-C_{4}
sustituido de manera opcional por OH, R^{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{4} y A es piridilo sustituido de manera
opcional por OH, cicloalquilo C_{3}-C_{7}
sustituido de manera opcional por OH o un
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan
entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{9},
SR^{9}, halo, CN, CF_{3}, OCF_{3}, COOR^{9},
SO_{2}NR^{9}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10},
NHCOR^{10}, y fenilo sustituido de manera opcional por 1 a 3
grupos seleccionados entre OR^{9}, halo y alquilo
C_{1}-C_{4};
en el que R^{9} y R^{10} son iguales o
diferentes y se seleccionan entre H o alquilo
C_{1}-C_{4}, y el * representa el punto de
enlace al grupo carbonilo;
en el que el grupo Q^{1} se sustituye al menos
por un grupo hidroxilo;
o, si es apropiado, sus sales y/o isómeros,
tautómeros, solvatos o variaciones isotópicas de los mismos
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (1) son agonistas de
los receptores \beta2, que son útiles concretamente para el
tratamiento de las enfermedades y/o dolencias mediadas por \beta2,
mostrando excelente potencia, en concreto cuando se administran
mediante la ruta de inhalación.
En la fórmula general (1) anterior, alquilo
C_{1}-C_{4} y alquileno
C_{1}-C_{4} denotan un grupo de cadena lineal o
ramificada que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Esto se
aplica también si soportan sustituyentes o se encuentran como
sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales
O-alquilo (C_{1}-C_{4})
radicales
S-alquilo-(C_{1}-C_{4}), etc...
Los ejemplos de radicales alquilo (C_{1}-C_{4})
adecuados son metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo,
sec-butilo, terc-butilo...
Los ejemplos de radicales de alcoxilo
(C_{1}-C_{4}) adecuados son metoxilo, etoxilo,
n-propiloxilo,
iso-propiloxilo,
n-butiloxilo,
iso-butiloxilo,
sec-butiloxilo y
terc-butiloxilo...
Los cicloalquilo C_{3}-C_{7}
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo. Los cicloalquilo C_{3}-C_{7}
preferidos se sustituyen con OH.
Finalmente, halo denota un átomo de halógeno
seleccionado entre el grupo constituido por fluoro, cloro, bromo y
yodo, en concreto fluoro o cloro.
A partir de ahora, el enlace libre en el grupo
fenilo tal como en la estructura siguiente,
significa que el fenilo se puede
sustituir en la posición meta o
para.
Los compuestos de fórmula (1)
se pueden preparar usando
procedimientos convencionales tales como mediante los siguientes
procedimientos ilustrativos en los que R^{1}, R^{2}, Q^{1} y
n son tal como se han definido anteriormente para los compuestos de
fórmula (1) a no ser que se declare otra
cosa.
Se pueden preparar los derivados de amida de
fórmula (1) acoplando un ácido de fórmula (2) o una sal del
mismo:
con una amina de fórmula
NHR^{8}-Q^{2}-A
(3),
Se lleva a cabo generalmente el acoplamiento en
un exceso de dicho amino tal como un receptor añadido, con un
agente de acoplamiento convencional (por ejemplo, clorhidrato de
1-(3.dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
o N,N'-diciclohexilcarbodiimida), de manera
opcional en presencia de un catalizador (por ejemplo hidrato de
1-hidroxibenzotriazol o
1-hidroxi-7-azabenzotriazol),
y de manera opcional en presencia de una base de amina terciaria
(por ejemplo, N-metilmorfolina, trietilamina
o diisopropiletilamina). Puede llevarse a cabo la reacción en un
solvente adecuado tal como piridina, dimetilformamida,
tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, diclorometano o acetato de
etilo, y a una temperatura comprendida entre 10ºC y 40ºC
(temperatura ambiente) durante un período de 1-24
horas.
Dicha amina (3), (3') o (3'') está
comercialmente disponible o se puede preparar mediante
procedimientos convencionales bien conocidos por una persona
experta en la técnica (por ejemplo, reducción, oxidación,
alquilación, acoplamiento mediado por un metal de transición,
protección, desprotección, etc...) a partir de material
comercialmente disponible.
Se puede preparar el ácido de fórmula (2) a
partir del éster correspondiente de fórmula (4):
en la que Ra es un grupo protector
añadido adecuado, de manera preferible un grupo alquilo
(C_{1}-C_{4}), que incluye, pero no se limita
a, metilo y etilo, de acuerdo con cualquier procedimiento bien
conocido por una persona experta en la técnica para preparar un
ácido a partir de un éster, sin modificar el resto de la molécula.
Por ejemplo, se puede hidrolizar el éster mediante tratamiento con
un ácido o base acuosa (por ejemplo, cloruro de hidrógeno,
hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de litio), de
manera opcional en presencia de un solvente o mezcla de solventes
(por ejemplo, agua, propionitrilo, 1,4-dioxano,
tetrahidrofurano/agua), a una temperatura comprendida entre 20ºC y
100ºC, durante un período de 1 a 40
horas.
Se puede preparar el éster de fórmula (4)
mediante reacción de una amina de fórmula (5):
en la que Ra y n son tal como se
han definido anteriormente, con un bromuro de fórmula
(6):
En un procedimiento típico, se hace reaccionar
la amina de fórmula (5) con un bromuro de fórmula (6) de manera
opcional en presencia de un solvente o mezcla de solventes (por
ejemplo, dimetilsulfóxido, tolueno,
N,N-dimetilformamida, propionitrilo,
acetonitrilo), de manera opcional en presencia de una base adecuada
(por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de
potasio, hidrogenocarbonato de potasio) a una temperatura
comprendida entre 80ºC y 120ºC, durante 12 a 48 horas.
Se puede preparar el bromuro de fórmula (6) de
acuerdo con el procedimiento del documento WO 02/06258 (pg 36,
ejemplo 14a).
De manera alternativa, se puede preparar el
éster de fórmula (4) en el que n = 1 a partir del bromuro de fórmula
(7):
En un procedimiento típico se trata el bromuro
(7) con un catalizador de paladio adecuado (por ejemplo,
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro
paladio (II) bajo atmósfera de monóxido de carbono usando RaOH como
solvente (por ejemplo, MeOH, EtOH) a elevada temperatura (100ºC) y
presión (hasta 100 psi, 6,90 x 10^{5} N/m^{2}) para dar el éster
de fórmula (4).
Se puede preparar la amina de fórmula (5), en la
que R^{1} es Me y R^{2} es H como el enantiómero (R) o (S) a
partir de la amina protegida correspondiente de fórmula (8):
en la que Ra y n son tal como se ha
definido anteriormente y Rb y Rc representan cualquier sustituyente
adecuado de tal manera que HNRbRc sea una amina quiral (por
ejemplo, Rb puede ser hidrógeno y Rc puede ser
\alpha-metilbenzilo), siempre que se puedan
romper fácilmente los enlaces entre N y Rb y N y Rc para dar la
amina libre de fórmula (5) usando la metodología estándar para
romper los grupos protectores del nitrógeno, tales como los que se
encuentran el libro de texto T. W. GREENE, Protective Groups in
Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience
Publication,
1981.
Se puede preparar la amina de fórmula (8) como
diasterómero único mediante la reacción de una amina de fórmula
HNRbRc con una cetona de fórmula (9):
en la que Ra, Rb, Rc y n son tal
como se ha definido
anteriormente.
En un procedimiento típico, la reacción de la
cetona de fórmula (9) con la amina de fórmula HNRbRc conduce a un
intermedio quiral que se reduce a su vez mediante un agente reductor
adecuado (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio de fórmula
NaCNBH_{3} o triacetoxiborohidruro de sodio de fórmula
Na(OAc)_{3}BH, de manera opcional en presencia de
un agente de secado (por ejemplo, tamices moleculares, sulfato de
magnesio) y de manera opcional en presencia de un catalizador ácido
(por ejemplo, ácido acético) para dar la amina de fórmula (8) como
una mezcla de diasterómeros. La reacción se lleva a cabo
generalmente en un solvente tal como tetrahidrofurano o
diclorometano a una temperatura comprendida entre 20ºC y 80ºC
durante 3 a 72 horas. A continuación se convierte el producto
resultante en la sal de clorhidrato y se cristaliza selectivamente
en un solvente o mezcla de solventes adecuados (por ejemplo,
isopropanol, etanol, metanol, diisopropil éter o diisopropil
éter/metanol) para dar (8) como un diasterómero único.
Se puede preparar la cetona de fórmula (9) en la
que n = 1 mediante acoplamiento mediado por paladio de un haluro de
arilo de fórmula (10):
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Ra es tal como se ha
definido anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno, que
incluye, pero no se limita a bromo y yodo, con un enolato o
equivalente de
enolato.
En un procedimiento típico, se hace reaccionar
el haluro de arilo de fórmula (10) con un enolato de estaño
generado in-situ mediante el tratamiento de
acetato de isoprenilo con metóxido de
tri-n-butilestaño de fórmula
Bu_{3}SnOMe en presencia de un catalizador de paladio adecuado
(acetato de
paladio/tri-orto-tolilfosfino
de fórmula Pd(OAc)_{2}/
P(o-Tol)_{3}) en un solvente no polar (por ejemplo, tolueno, benceno, hexano). De manera preferible, se lleva a cabo la reacción a una temperatura comprendida entre 80ºC y 110ºC durante 6 a 16 horas.
P(o-Tol)_{3}) en un solvente no polar (por ejemplo, tolueno, benceno, hexano). De manera preferible, se lleva a cabo la reacción a una temperatura comprendida entre 80ºC y 110ºC durante 6 a 16 horas.
Se puede obtener el haluro de arilo de fórmula
(10) mediante esterificación del ácido correspondiente de fórmula
(11):
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Hal es tal como se ha
definido anteriormente, de acuerdo con cualquier procedimiento bien
conocido por una persona experta en la técnica para preparar un
éster a partir de un ácido, sin modificar el resto de la
molécula.
En un procedimiento típico, se hace reaccionar
el ácido de fórmula (11) con un disolvente alcohólico de fórmula
RaOH, en la que Ra es tal como se ha definido anteriormente, en
presencia de un ácido tal como cloruro de hidrógeno a una
temperatura entre 10ºC y 40ºC (temperatura ambiente) durante 8 a 16
horas.
El ácido de fórmula (11) es un producto
comercial.
Se puede preparar la amina de fórmula (5), en la
que R_{1} = R_{2} = alquilo, de acuerdo con el siguiente
esquema:
Esquema
1
en el que R^{1}, R^{2} y Ra son
tal como se han definido
anteriormente.
En un procedimiento típico, se hace reaccionar
el éster de fórmula (12) con un alquilo "activado" (alquilo
organometálico tal como R^{2}MgBr. R^{2}MgCl o R^{2}Li) para
dar el alcohol terciario correspondiente de fórmula (13) usando el
procedimiento descrito anteriormente.
A continuación se trata dicho alcohol terciario
de fórmula (13) con un alquilnitrilo (por ejemplo, acetonitrilo,
cloroacetonitrilo) en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido
sulfúrico, ácido acético) para dar un intermedio protegido que se
rompe a su vez usando la metodología estándar para romper el grupo
protector del nitrógeno tal como aquella mencionada en los libros
de texto. A continuación se esterifica el aminoácido resultante
usando el procedimiento descrito en el presente documento para dar
la amina de fórmula (5).
De manera alternativa, se puede preparar la
amina de fórmula (5), en la que R^{1} = R^{2} = alquilo
C_{1}-C_{4} y n = 0 de acuerdo con el siguiente
esquema:
Esquema
2
en el que R^{1}, R^{2} y Ra son
tal como se ha definido
anteriormente
En un procedimiento típico se hace reaccionar el
éster de fórmula 14 con un alquilo "activado" (alquilo
organometálico tal como R^{2}MgBr, R^{2}MgCl o R^{2}Li) para
dar el alcohol terciario correspondiente de fórmula (15) usando el
procedimiento descrito anteriormente.
A continuación se trata dicho alcohol terciario
de fórmula (15) con un alquilnitrilo (por ejemplo, acetonitrilo,
cloroacetonitrilo) en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido
sulfúrico, ácido acético) para dar un intermedio protegido que se
rompe a su vez usando metodología estándar de rotura del grupo
protector del nitrógeno tal como aquella mencionada en los libros
de texto para dar la bromoamina (16).
Se trata la bromoamina resultante (16) con un
catalizador de paladio adecuado (por ejemplo,
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II)) bajo atmósfera de monóxido de carbono usando RaOH como
disolvente (por ejemplo, MeOH, EtOH) a temperatura (100ºC) y
presión (100 psi, 6,90 x 10^{5} N/m^{2}) elevadas para dar el
éster de fórmula (5).
Se puede preparar la cetona de fórmula (9) en la
que n = 2 mediante la reducción de un alqueno de fórmula (17)
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en un procedimiento típico, se
trata una solución de la olefina de fórmula (17) en un disolvente
adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo) con un
catalizador de paladio (por ejemplo paladio al 10% sobre carbón
vegetal) y se agita bajo atmósfera de hidrógeno, de manera opcional
a presión elevada (por ejemplo, 60 psi, 4,14 x 10^{5} N/m^{2}),
a temperatura entre temperatura ambiente y 60ºC durante
8-24
horas.
Se puede preparar el alqueno de fórmula (17)
mediante acoplamiento mediado por paladio de una olefina activada
con un haluro de arilo de fórmula (18):
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En un procedimiento típico, se acopla el haluro
de arilo (18) con un éster de vinilo (por ejemplo, acrilato de
metilo) en presencia de un catalizador de paladio adecuado (por
ejemplo, tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0) de
fórmula Pd(PPh_{3})_{4}, acetato de
paladio/tri-orto-tolilfosfino de
fórmula
Pd(OAc)_{2}/P(o-tol)_{3}
o cloruro de (difenilfosfino)ferrocenil paladio de fórmula
dpp(PdCl_{2}) en un solvente adecuado (por ejemplo,
acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, tolueno),
de manera opcional en presencia de una base tal como trietilamina a
una temperatura entre 40ºC y 110ºC durante 8 a 24 horas.
La cetona de fórmula (18) es un producto
comercial.
Se puede preparar la amina de fórmula (5), en la
que R^{1} y R^{2} son H, de acuerdo con el siguiente
esquema:
Esquema
3
en el que R^{1}, R^{2} y Ra son
tal como se han definido
anteriormente.
En un procedimiento típico, el ácido de fórmula
(19) se reduce preferencialmente al alcohol correspondiente (20) en
presencia del éster. Esto se puede llevar a cabo mediante la
formación del acil imidazol o el anhídrido mixto y la posterior
reducción con borohidruro de sodio u otro agente reductor
adecuado.
A continuación se convierte dicho alcohol
primario de fórmula (20) en un grupo saliente tal como mesilato,
tosilato, bromuro o yoduro y se desplaza con un nucleófilo de amina
apropiado. El nucleófilo preferido es el ión azida que se puede
reducir a continuación a la amina primaria mediante
hidrogenación o trifenilfosfina. Los nucleófilos alternativos
incluirían amonio o alquilaminas tales como bencilamina o alilamina
y la rotura posterior del grupo alquilo para proporcionar la
amina.
En un procedimiento típico, se pueden preparar
los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} y R^{2} son
metilo y n = 1, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (21)
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en la que X es H, K, Na, Li y
potencialmente una base de amina orgánica u otra sal metálica, con
una amina adecuada de fórmula
NHR^{8}-Q^{2}-A
(3)
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En presencia de un agente de acoplamiento
convencional tal como clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
o diciclohexil carbodiimida en un solvente adecuado tal como
piridina dimetilformamida y dimetilacetamida, de manera opcional en
presencia de una base orgánica (tal como la base de Hunig) y un
aditivo (tal como 1-hidroxibenzotriazol) con el fin
de obtener un compuesto de fórmula (1):
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en el que R^{1} y R^{2} son
metilo y n es
1.
Se puede obtener dicho compuesto de fórmula (21)
mediante la hidrogenación de un compuesto de fórmula (22)
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en el que X es H, Na, Li o K y
potencialmente una amina orgánica u otra sal metálica, en presencia
de un solvente adecuado tal como metanol, IPA, THF y agua en
presencia de un catalizador adecuado tal como hidróxido de paladio
sobre carbono o paladio sobre
carbono.
Se puede obtener dicho compuesto de fórmula (22)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (23)
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con M-OH en el que
M se selecciona entre Na, K o Li, de manera opcional en presencia de
un solvente adecuado tal como propionitrilo, tetrahidrofurano o
dioxano, de manera preferible
propionitrilo.
Se puede obtener dicho compuesto de fórmula (23)
desprotegiendo un compuesto de fórmula (24)
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usando un agente desprotector tal
como fluoruro de tetrabutilamonio, HF, o trifluorohidrato de
trietilamina en presencia de un solvente adecuado tal como
propionitrilo.
Se puede obtener dicho compuesto de fórmula (24)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
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con un compuesto de
fórmula
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en presencia de un solvente
adecuado tal como propionitrilo, THF, tolueno, acetato de etilo,
acetonitrilo, propionitrilo, dioxano, DMF, DMSO, y de manera
opcional en presencia de una base tal como hidrogenocarbonato de
sodio, hidrogenocarbonato de potasio, base de Hunig o trietilamina,
a una temperatura entre 50ºC y 150ºC durante 12 a 36
horas.
Para algunas de las etapas del procedimiento
descrito anteriormente aquí pone la preparación de los compuestos
de fórmula (1), puede ser necesario proteger las funciones reactivas
potenciales que no se desean hacer reaccionar, y en consecuencia,
romper dichos grupos protectores, en tal caso, se puede usar
cualquier radical protector compatible. En concreto, se pueden usar
los procedimientos de protección y desprotección tales como los
descritos por T. W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis,
A. Wiley-Interscience Publication, 1981) o por P.
J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994).
Todas las reacciones y preparaciones anteriores
de los nuevos materiales de partida usados en los procedimientos
precedentes son convencionales y los reactivos y las condiciones de
reacción apropiadas para su realización o preparación así como los
procedimientos para aislar los productos deseados serán bien
conocidos por aquellas personas expertas en la técnica con
referencia a la bibliografía precedente y a los ejemplos y
preparaciones de esta.
También, se pueden purificar los compuestos de
fórmula (1) así como los intermedios para la preparación de los
mismos de acuerdo con diversos procedimientos bien conocidos, tales
como por ejemplo la cristalización o la cromatografía.
De manera preferible Q^{2} es
-CH_{2}, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(C(CH_{3})_{2})-,
-(CH_{2})_{4}- o
-(CH(CH_{2}OH))-,
De manera preferible Q^{1} es
en la que uno de R_{3}, R_{4},
R_{5} y R_{6} es OH y el resto son
H.
De manera preferible Q^{1} es
en el que uno de R_{3}, R_{4},
R_{5}, y R_{6} es OH y el resto son
H.
De manera preferible Q^{1} es un grupo
*-NR^{8}-Q^{2}-A, en el que
R^{8} es H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3}, Q^{2} es un alquileno
C_{1}-C_{4} y A es naftilo sustituido por un
hidroxilo.
De manera preferible Q^{1} es un grupo
*-NR^{8}-Q^{2}-A, en el que
R^{8} es H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3}, Q^{2} es un alquileno
C_{1}-C_{4} y A es un grupo
en el que uno de R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} es OH y el restos son iguales o
diferentes y se seleccionan entre H, alquilo
C_{1}-C_{4}, OR^{9}, SR^{9}, halo, CF_{3},
OCF_{3}, SO_{2}NR^{9}R^{10}, CONR^{9}R^{10},
NR^{9}R^{10}, NHCOR^{10}, siempre que al menos 2 de R^{3} a
R^{7} sean iguales a
H;
en el que R^{9} y R^{10} son
iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo
C_{1}-C_{4}.
De manera más preferible, Q^{1} es un grupo
*-NH-Q^{2}-A, en el que Q^{2} es
un -CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{4}-, -CH_{2}-C
(CH_{3})_{2})- de manera preferible -CH_{2}-, y A es un grupo
(CH_{3})_{2})- de manera preferible -CH_{2}-, y A es un grupo
en el que uno de R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} es OH y el resto son iguales o diferentes
y se seleccionan entre H, OH, CH_{3},
OCH_{2}-CH_{3}, SCH_{3}, halo, CF_{3},
OCF_{3}, siempre que al menos 2 de R^{3} a R^{7} sean iguales
a
H.
De manera preferible, Q^{1} es un grupo
*-NR^{8}-Q^{2}-A, en el que
R^{6} es H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3}, Q^{2} es un alquileno
C_{1}-C_{4} y A es un grupo
en el que uno de R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} es fenilo sustituido por OH y los otros
son
H.
En los grupos anteriores de compuestos, se
prefieren particularmente los siguientes sustituyentes:
R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{4}. De manera más preferible, R^{1}
es H o CH_{3} y R^{2} es CH_{3}.
N es 0 ó 1. De manera más preferible n es 1.
R^{1} es H y R^{2} es CH_{3} y n es 1.
R^{1} es CH_{3}, R^{2} es CH_{3} y n es
1.
Se prefieren particularmente los compuestos de
fórmula (1) tal como se describe en la sección de Ejemplos a
continuación, es decir:
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)acetamida;
N-[(4'-hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
N-(4-cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
N-(4-hidroxi-3,5-dimetilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(2-hidroxi-1-naftil)metil]acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(6-hidroxi-2-naftil)metil]acetamida;
N-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
N-[(3'-hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]acetamida;
N-(3,5-dicloro-2-hidroxibencil)-N-etil-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(6-hidroxi-1-naftil)metil]-N-metilacetamida;
N-[(2'-hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
N-(2-hidroxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{3-[2-(6-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2-(1H)-il)-2-oxoetil]fenil}-1,1-dimetiletil)amino]etil}fenil)metanosulfonamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[4-(4-hidroxifenil)butil]acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]acetamida;
N-(2-cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
N-(3,5-dicloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
N-(2,3-dicloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(4-hidroxi-1-naftil)metil]acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[3-hidroxi-5-(trifluorometil)bencil]acetamida;
N-(2-cloro-4-hidroxibencil)-N-etil-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil-)acetamida;
N-(2-cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-metilacetamida;
N-(3-fluoro-5-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-metilacetamida;
N-[(2'-hidroxibifenil-2-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
N-[(3'-hidroxibifenil-2-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
N-(4-hidroxi-2,6-dimetilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
N-(2-hidroxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{3-[2-(7-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2-(1H)-il)-2-oxoetil]fenil}-1,1-dimetiletil)amino]etil}fenil)metanosulfonamida;
N-(2-hidroxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{3-[2-(5-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2-(1H)-il)-2-oxoetil]fenil}-1,1-dimetiletil)amino]etil}fenil)metanosulfonamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida;
N-[(3'-hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
N-[(2'-hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
N-[(4'-hidroxibifenil-4-il)metil]-3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzamida;
3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida;
N-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]-3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzamida;
N-[2-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenil)etil]-3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{-4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzamida;
N-[2-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)etil]-3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{-4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzamida;
y,
3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-3-metilfenil)etil]benzamida.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se prefieren generalmente los compuestos de fórmula (I)
en los que el grupo
(CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en
la posición meta.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (1) incluyen las sales de adición de ácido y
base de los mismos.
Las sales de adición de ácido se forman a partir
de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las
sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato,
citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato,
gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato,
clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro yodhidrato/yoduro,
isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato,
nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno
fosfato/dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato,
tartrato, tosilato y trifluoroacetato y xinafoato.
Las sales de base adecuadas se forman a partir
de bases que no forman sales tóxicas. Los ejemplos incluyen las
sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina,
diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio,
sodio, trometamina y zinc.
Se pueden formar también hemisales de ácidos y
bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión de las sales adecuadas, véase
"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and
Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinhein,
Alemania, 2002).
Se pueden preparar las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula (1) mediante uno o más de
tres procedimientos:
- (i)
- haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1) con el ácido o base deseado;
- (ii)
- (ii) eliminando un grupo protector lábil de ácido o base procedente de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (1), o mediante la apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseada; o
- (iii)
- combinando una sal del compuesto de fórmula (1) con otra mediante reacción con un ácido o base apropiada o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se llevan a cabo normalmente
en solución. La sal resultante puede separarse por precipitación y
recogerse mediante filtración, o se puede recuperar mediante la
evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal
resultante puede variar desde completamente ionizada hasta casi no
ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir en
formas no solvadas y solvadas. En el presente documento, se usa el
término "solvato" para describir un complejo molecular que
comprende el compuesto de la invención y una cantidad
estequiométrica de una o más moléculas de solvente farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo, el etanol. Se emplea el término
"hidrato" cuando dicho solvente es agua.
Incluidos dentro del alcance de la invención
están los complejos tales como los clastratos, los complejos de
inclusión fármaco-huésped en los que, a diferencia
con los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el huésped
están presentes en cantidades estequiométricas o no
estequiométricas. Incluidos también están los complejos del fármaco
que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que
pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas.
Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente
ionizados o pueden estar en cantidades estequiométricas o no
estequiométricas. Para una revisión de dichos complejos, véase J
Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (Agosto
de 1975).
A partir de ahora en el presente documento,
todas las referencias a los compuestos de fórmula (1) incluyen
referencias a las sales, solvatos y a los complejos de los mismos y
a los solvatos y complejos de las sales de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen
compuestos de fórmula (1) tal como se han definido anteriormente en
el presente documento incluyendo todos los hábitos polimorfos y
cristalinos de los mismos, los profármacos e isómeros de los mismos
(que incluyen los isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) tal
como se han definido anteriormente en el presente documento y los
compuestos de fórmula (1) marcados isotópicamente.
Tal como se ha indicado, los así denominados
"profármacos" de los compuestos de fórmula (1) quedan también
dentro del alcance de la invención: De esta manera, algunos
derivados de los compuestos de fórmula (1) que pueden tener poca o
nula actividad por sí mismos pueden, cuando se administran en o
sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de fórmula (1) que
tengan la actividad deseada, por ejemplo, mediante rotura
hidrolítica. Dichos derivados se denominan "profármacos".
Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos
en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.
14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y "Bioreversible
Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche,
American Pharmaceutical
Association).
Association).
Los profármacos de acuerdo con la invención
pueden, por ejemplo, producirse sustituyendo las funcionalidades
apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (1) con algunos
restos conocidos por aquellas personas expertas en la técnica como
"pro-restos" tal como se describe, por ejemplo,
en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con
la invención incluyen:
- (i)
- cuando el compuesto de fórmula (1) contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de fórmula (1) se sustituye por alquilo (C_{1}-C_{8});
- (ii)
- cuando el compuesto de fórmula (1) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de fórmula (1) se sustituye por alcanoiloximetilo (C_{1}-C_{8}); y
- (iii)
- cuando el compuesto de fórmula (1) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH_{2} o -NHR en la que R \neq H), una amida de la misma, por ejemplo, un compuesto en el que, según pueda ser el caso, se sustituye(n) uno o más hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de fórmula (1) por alcanoílo (C_{1}-C_{10}).
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Pueden encontrarse ejemplos adicionales de los
grupos de sustitución de acuerdo con los ejemplos anteriores y
ejemplos de otros tipos de profármacos en las referencias
anteriores.
Además, algunos compuestos de fórmula (1) pueden
actuar ellos mismos como profármacos de otros compuestos de fórmula
(1). Incluidos también dentro del alcance de la invención están los
metabolitos de los compuestos de fórmula (1), esto es, los
compuestos formados in vivo tras la administración del
fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la
invención incluyen
- (i)
- cuando el compuesto de fórmula (1) contiene un grupo metilo, un derivado de hidroximetilo del mismo (-CH_{3} \rightarrow -CH_{2}OH);
- (ii)
- cuando el compuesto de fórmula (1) contiene un grupo alcoxilo, un derivado de hidroxilo del mismo (-OR \rightarrow -OH);
- (iii)
- cuando el compuesto de fórmula (1) contiene un grupo amino terciario, un derivado de amino secundario del mismo (-NR^{1}R^{2} \rightarrow NHR^{1} o -NH_{2});
- (iv)
- cuando el compuesto de fórmula (1) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR^{1} \rightarrow-NH_{2});
- (v)
- cuando el compuesto de fórmula (1) contiene un resto fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph \rightarrow -PhOH); y
- (vi)
- cuando el compuesto de fórmula (1) contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH_{2} \rightarrow COOH).
Los compuestos de fórmula (1) que contienen uno
o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más
estereoisómeros. Cuando un compuesto de fórmula (1) contiene un
grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos
cis/trans o (Z/E). Cuando los isómeros estructurales son
interconvertibles mediante una barrera de baja energía, se
puede producir isomerismo tautomérico ("tautomerismo"). Este
puede tomar la forma de tautomerismo de protones en los compuestos
de fórmula (1) que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u
oxima o el denominado tautomerismo de valencia en compuestos que
contienen un resto aromático. Se evidencia que un compuesto único
puede presentar más de un tipo de isomerismo.
Incluidos dentro del alcance de la presente
invención están todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y
formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (1), que incluyen
los compuestos que presentan más de un tipo de isomerismo, y las
mezclas de uno o más de los mismos. Están incluidas también las
sales de adición de ácido o base en las que el contraión es
ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o
Lisina, o racémico, por ejemplo, dl-tartrato
o dl-arginina.
Se pueden separar los isómeros cis/trans
mediante las técnicas convencionales bien conocidas por aquellas
personas expertas en la técnica, por ejemplo, cromatografía y
cristalización fraccional.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la
síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado
o la resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado)
usando, por ejemplo, la cromatografía líquida de alta resolución
quiral (HPLC).
De manera alternativa, se puede hacer reaccionar
el racemato (o un precursor racémico) con un compuesto ópticamente
activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que el
compuesto de fórmula (1) contenga un resto ácido o básico, un ácido
o base tal como ácido tartárico o 1-feniletilamina.
Se puede separar la mezcla diasteromérica resultante mediante
cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los
diasteroisómeros convertirse en el(los)
correspondiente(s) enantiómero(s) puro(s) por
medios bien conocidos para una persona experta.
Se pueden obtener los compuestos quirales de la
invención (y los precursores quirales de los mismos) en forma
enantioméricamente enriquecida usando la cromatografía, normalmente
HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil constituida
por un hidrocarburo, normalmente heptano o hexano, que contiene
entre un 0 y un 50% en volumen de isopropanol, normalmente entre un
2% y un 20%, y entre un 0 y un 5% en volumen de una alquilamina,
normalmente un 0,1% de dietilamina. La concentración del eluato da
como resultado la mezcla enriquecida.
Se pueden separar conglomerados
estereoisoméricos mediante técnicas convencionales conocidas por
aquellas personas expertas en la técnica -
véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por
E. L. Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se prefiere de manera general el estereoisómero (R,R) de
la fórmula siguiente, en el que R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
alquilo C_{1}-C_{4}, de manera preferible
metilo, y n y Q^{1} son tal como se han definido
anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye todos los
compuestos de fórmula (1) marcados isotópicamente farmacéuticamente
aceptables en los que se sustituyen uno o más átomos por átomos que
tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número
másico diferente de la masa atómica o número másico que predomina en
la naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para la
inclusión en los compuestos de la invención incluyen los isótopos
de hidrógeno tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como
^{11}C, ^{13}C y ^{14}C, cloro, tal como ^{36}Cl, flúor,
tal como ^{18}F, yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I,
nitrógeno, tales como ^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como
^{15}O, ^{17}O y ^{18}O, fósforo, tal como ^{32}P, y azufre,
tal como ^{35}S.
Algunos compuestos de fórmula (1) marcados
isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo
radioactivo, son útiles en los estudios de distribución del fármaco
y/o del sustrato en el tejido. Los isótopos radioactivos tritio, es
decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir,
^{14}C, son particularmente útiles para este objetivo a la vista
de su facilidad de incorporación y los medios disponibles de
detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio, es decir, ^{2}H, puede dar como resultado algunas
ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo, el aumento de la semivida in vivo,
o necesidades de dosificación menores y se puede preferir por lo
tanto en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten
positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N puede
ser útil en los estudios de Tomografía por Emisión de Positrones
(PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.
Se pueden preparar generalmente los compuestos
de fórmula (1) marcados isotópicamente mediante las técnicas
convencionales conocidas por aquellas personas expertas en la
técnica o mediante procedimientos análogos a aquellos descritos en
los Ejemplos y Preparaciones que acompañan este documento usando
reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar del reactivo
no marcado empleado anteriormente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la invención incluyen aquellos en los que el solvente
de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por
ejemplo, D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
Los compuestos de fórmula (1), sus sales y/o las
formas derivadas farmacéuticamente aceptables, son compuestos
valiosos farmacéuticamente activos, que son adecuados para la
terapia y profilaxis de numerosos transtornos en los que está
implicado el receptor \beta2, o en el que el agonismo de este
receptor puede inducir beneficios, en concreto en las enfermedades
alérgicas y no alérgicas de las vías aéreas, pero también en el
tratamiento de otras enfermedades tales como, pero sin limitarse a
aquellas del sistema nervioso, parto prematuro, fallo congestivo de
corazón, depresión, enfermedades inflamatorias y alérgicas de la
piel, psoriasis, enfermedades proliferativas de la piel, glaucoma y
en dolencias en las que existe una ventaja en la disminución de la
acidez gástrica, concretamente en la ulcera gástrica y
péptica..
Se pueden administrar los compuestos de la
invención pretendidos para uso farmacéutico como productos
cristalinos o amorfos. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones
sólidos, polvos, o películas mediante procedimientos tales como la
precipitación, cristalización, criocongelación, secado por
pulverización, o secado por evaporación. Se puede usar el secado
por microondas o radiofrecuencia con este objetivo.
Se pueden administrar sólos o en combinación con
uno o más de otros compuestos de la invención o en combinación con
uno o más de otros fármacos (o como cualquier combinación de los
mismos). Generalmente se administrarán como formulación en
asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
El término "excipiente" se usa en el presente documento para
describir cualquier ingrediente diferente al(a los)
compuesto(s) de la invención. La elección del excipiente
dependerá en gran extensión de factores tales como el modo concreto
de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y
estabilidad y la naturaleza de la forma de dosifi-
cación.
cación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la liberación de los compuestos de la presente invención y los
procedimientos para su preparación serán fácilmente evidentes para
aquellas personas expertas en la técnica. Se pueden encontrar
dichas composiciones y procedimientos para su preparación en
"Remington's Pharmaceutical Sciences" 19ª Edición (Mack
Publishing Company, 1995).
Se pueden administrar también los compuestos de
la invención directamente en la corriente sanguínea, en el músculo,
o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración
parenteral incluyen las vías intravenosa, intraarterial,
intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral,
intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los
dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen
inyectores con agujas (que incluyen microagujas), inyectores libres
de agujas y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son normalmente
soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como
sales, carbohidratos, y agentes tamponantes (de manera preferible a
un pH de entre 3 a 9), pero puede ser más adecuado formular algunas
aplicaciones como soluciones no acuosas estériles o como una forma
seca que se va a usar en conjunción con un vehículo adecuado tal
como agua estéril libre de pirógeno.
Puede llevarse a cabo fácilmente la preparación
de formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por
ejemplo, mediante liofilización usando técnicas farmacéuticas
estándar bien conocidas por aquellas personas expertas en la
técnica.
Se puede aumentar la solubilidad de los
compuestos de fórmula (1) usados en la preparación de las soluciones
parenterales mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas,
tales como la incorporación de agentes que mejoren la
solubilidad.
Se pueden formular las formulaciones para la
administración parenteral para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada. De esta manera, se pueden formular los compuestos de la
invención como un sólido, semisólido, o líquido tixotrópico para la
administración como depósito implantado que proporciona la
liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas
formulaciones incluyen espirales recubiertas de fármaco y
microesferas de ácido
poli(dl-láctico-coglicólico)
(PGLA).
Se pueden administrar también los compuestos de
la invención tópicamente en la piel o mucosa, esto es, dérmica o
transdérmicamente. Las formulaciones normales para este objetivo
incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas,
polvos secantes, vendajes, espumas, películas, parches para la piel,
obleas, implantes, esponjillas, fibras, vendas y microemulsiones.
Se pueden usar también liposomas. Los vehículos típicos incluyen
alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca,
glicerina, polietilén glicol y propilén glicol. Se pueden
incorporar mejoradores de la penetración -
véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958
por Finnin y Morgan (Octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen
la liberación mediante electroporación, ióntoforesis, fonoforesis,
sonoforesis e inyección con microaguja o libre de aguja (por
ejemplo, Powderject^{TM}, Bioject^{TM}, etc.)
Se pueden formular las formulaciones para la
administración tópica para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones para liberación modificada incluyen
la liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
Se pueden administrar también los compuestos de
la invención intranasalmente o mediante inhalación, normalmente en
forma de un polvo seco (bien sólo, como una mezcla, por ejemplo, en
una mezcla seca con lactosa, o como una serie de componentes
mezclados, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tales como
fosfatidilcolina) a partir de un inhalador de polvo seco o como un
pulverizador en aerosol a partir de un contenedor presurizado,
bomba, pulverizador, atomizador (de manera preferible un atomizador
que use electrohidrodinámica para producir una neblina fina) o
nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado, tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano o
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso
intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por
ejemplo, quitosán o ciclodextrina.
El contenedor presurizado, bomba, atomizador, o
nebulizador contiene una solución o suspensión del(de los)
compuesto(s) de la invención que comprende, por ejemplo,
etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para
dispersar, solubilizar, o extender la liberación del ingrediente
activo, un propelente(s) como solvente y un tensioactivo
opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido
oligoláctico.
Antes del uso en una formulación de polvo seco o
en suspensión, se microniza el producto fármaco hasta un tamaño
adecuado para la administración mediante inhalación (normalmente
menos de 5 micrómetros). Esto se puede conseguir mediante cualquier
procedimiento de trituración adecuado, tal como la molienda por
chorro en espiral, la molienda por chorro en lecho fluidizado,
procesamiento de fluidos supercríticos para formar nanopartículas,
homogeneización a presión elevada, o secado por pulverización.
Se pueden formular cápsulas (fabricadas, por
ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), ampollas y
cartuchos para uso en un inhalador o insuflador para contener una
mezcla de polvo del compuesto de la invención, una base en polvo
adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del
comportamiento tal como Leucina, manitol o estearato de magnesio.
La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato, de manera
preferible la última. Otros excipientes adecuados incluyen
dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa
y
trehalosa.
trehalosa.
Una formulación en solución adecuada para uso en
un atomizador que use la electrohidroninámica para producir una
neblina fina puede contener entre 1 \mug y 20 mg del compuesto de
la invención por actuación y el volumen de actuación puede variar
entre 1 \mul y 100 \mul. Una formulación típica puede comprender
un compuesto de fórmula (1), propilenglicol, agua estéril, etanol y
cloruro de sodio. Los solventes alternativos que se pueden usar en
vez de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Se pueden añadir aromas adecuados, tales como
mentol y levomentol, o endulzantes, tales como sacarina o sacarina
sódica a aquellas formulaciones de la invención pretendidas para la
administración inhalada/intranasal.
Se pueden formular las formulaciones para la
administración inhalada/intranasal para ser de liberación inmediata
y/o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Las formulaciones para
liberación modificada incluyen la liberación retardada, mantenida,
pulsada, controlada, dirigida y programada.
En el caso de los inhaladores y aerosoles de
polvo seco, se determina la unidad de dosificación por medio de una
válvula que admite una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con
la invención se disponen normalmente para administrar una dosis
medida o "ráfaga" que contiene entre 0,001 mg y 10 mg del
compuesto de fórmula (1). La dosis diaria total estará normalmente
en el intervalo comprendido entre 0,001 mg y 40 mg que se pueden
administrar en una dosis única o, de manera más usual, como dosis
divididas a lo largo del día.
Los compuestos de fórmula (1) son
particularmente adecuados para una administración por
inhalación.
Se pueden administrar los compuestos de la
invención por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de
supositorio, pesario, o enema. La manteca de cacao es una base
tradicional de supositorio, pero se pueden usar diversas
alternativas según sea apropiado.
\newpage
Se pueden formular las formulaciones para la
administración rectal/vaginal para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones para la liberación modificada incluyen
la liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida y
programada.
Se pueden administrar también los compuestos de
la invención directamente en el ojo u oído, normalmente en forma de
gotas de una suspensión o solución micronizada, en solución salina
estéril, isotónica y de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas
para la administración ocular y en el oído incluyen pomadas,
implantes biodegradables (por ejemplo, esponjillas de gel
absorbible, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo,
silicona), obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares,
tales como niosomas o liposomas. Se pueden incorporar un polímero
tal como un ácido poliacrílico entrecruzado, alcohol polivinílico,
ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metil celulosa, o
un polímero de heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelán
conjuntamente con un conservante, tal como cloruro de benzalconio.
Se pueden liberar también dichas formulaciones mediante
ióntoforesis.
Se pueden formular las formulaciones para la
administración ocular/aural para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones para la liberación modificada incluyen
la liberación retardada, mantenida, pulsada, controlada, dirigida,
o programada.
Se pueden combinar los compuestos de la
invención con entidades macromoleculares solubles, tales como
ciclodextrina y los derivados adecuados de la misma o polímeros que
contengan polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad,
velocidad de disolución, enmascaramiento del gusto,
biodisponibilidad y/o estabilidad para el uso en cualquiera de los
modos de administración anteriores.
Se encuentra que los complejos de
fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son generalmente
útiles para la mayor parte de las formas de dosificación y rutas de
administración. Se pueden usar complejos de inclusión y de no
inclusión. Como alternativa a la complejación directa con el
fármaco, se puede usar la ciclodextrina como aditivo auxiliar,
es decir, como vehículo, diluyente, o solubilizante. Las más
comúnmente usadas para estos objetivos son las alfa-,
beta- y gamma-ciclodextrinas, ejemplos de
los cuales se pueden encontrar en las Solicitudes de Patente
Internacional N^{os} WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148
En vista de que puede ser deseable administrar
una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el objetivo
de tratar una enfermedad o dolencia concreta, está dentro del
alcance de la presente invención que dos o más composiciones
farmacéuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de
acuerdo con la invención, puedan combinarse de manera conveniente
en forma de un kit adecuado para la administración de las
composiciones.
De esta manera el kit de la invención comprende
dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de
las cuales contiene un compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la
invención, y los medios para retener dichas composiciones de manera
separada, tales como un contenedor, botella dividida, o paquete de
hojas divididas. Un ejemplo de dicho kit es el familiar paquete de
ampollas usado para empaquetar los comprimidos, cápsulas y
similares.
El kit de la invención es particularmente
adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por
ejemplo, la parenteral, para administrar las composiciones separadas
a diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las
composiciones separadas una respecto a la otra. Para asistir a la
conformidad, el kit comprende normalmente las orientaciones para la
administración y se puede proporcionar con una así denominada ayuda
a la memoria.
Para la administración a pacientes humanos, la
dosis diaria total de los compuestos de la invención está
normalmente en el intervalo comprendido entre 0,001 mg y 5000 mg
dependiendo, por supuesto, del modo de administración. Por ejemplo,
una dosis diaria intravenosa puede requerir únicamente entre 0,001
mg y 40 mg. Se puede administrar la dosis diaria total en dosis
únicas o divididas y puede, a discreción del médico, caer fuera del
intervalo típico dado en el presente documento.
Estas dosificaciones se basan en el sujeto
humano promedio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a 70 kg.
El médico puede ser capaz fácilmente de determinar las dosis para
los sujetos cuyos pesos caen fuera de este intervalo, tales como
niños y ancianos.
Para evitar dudas, las referencias en el
presente documento a "tratamiento" incluyen las referencias al
tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
De acuerdo con otra forma de realización de la
presente invención, se pueden usar también los compuestos de
fórmula (1), o las sales farmacéuticamente aceptables, las formas
derivadas o las composiciones de las mismas en una combinación con
uno o más agentes terapéuticos adicionales para ser coadministrados
a un paciente para obtener algún resultado final terapéutico
particularmente deseado tal como el tratamiento de los procesos de
enfermedad patofisiológicamente relevantes que incluyen, pero no se
limitan a (i) broncoconstricción, (ii) inflamación, (iii) alergia,
(iv) destrucción de tejido, (v) señales y síntomas tales como
dificultad al respirar, tos. El segundo y más agentes terapéuticos
adicionales pueden ser también un compuesto de fórmula (1), o una
sal farmacéuticamente aceptable, las formas derivadas o las
composiciones de las mismas, o uno o más agonistas \beta2
conocidos en la técnica. De manera más típica, el segundo y más
agentes terapéuticos se seleccionarán a partir de una clase
diferente de agentes terapéuticos.
Tal como se usan en el presente documento, los
términos "coadministración", "coadministrado" y "en
combinación con", se refieren a los compuestos de fórmula (1) y
uno o más agentes terapéuticos diferentes, se pretende que
signifiquen, y hagan referencia a, e incluyan lo siguiente:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos adecuados de otros agentes
terapéuticos que se pueden usar en combinación con el(los)
compues-
to(s) de fórmula (1), o las sales farmacéuticamente aceptables, las formas derivadas o las composiciones de las mismas, incluyen, pero no se entiende que limitan a:
to(s) de fórmula (1), o las sales farmacéuticamente aceptables, las formas derivadas o las composiciones de las mismas, incluyen, pero no se entiende que limitan a:
- (a)
- Los inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o los antagonistas de la proteína que activa la 5-lipoxigenasa (FLAP),
- (b)
- Los antagonistas del leucotrieno (LTRA) que incluyen los antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4},
- (c)
- Los antagonistas del receptor de la histamina que incluyen los antagonistas H1 y H3,
- (d)
- Los agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas adrenoceptores \alpha_{1} y \alpha_{2} para uso descongestivo,
- (e)
- Los antagonistas del receptor M3 muscarínico o agentes anticolinérgicos,
- (f)
- Los inhibidores PDE, por ejemplo, los inhibidores PDE_{3}, PDE4 y PDE5,
- (g)
- La teofilina,
- (h)
- El cromoglicato de sodio,
- (i)
- Los inhibidores COX no selectivos y los inhibidores COX-1 o COX-2 selectivos (NSAID),
- (j)
- Los glucocorticoesteroides orales e inhalados tales como DAGR (agonistas disociados del receptor corticoide),
- (k)
- Los anticuerpos monoclonales activos frente a las entidades inflamatorias endógenas,
- (l)
- Los agentes del factor de necrosis antitumoral (anti TNF-\alpha),
- (m)
- Los inhibidores de la molécula de adhesión que incluyen los antagonistas VLA-4,
- (n)
- Los antagonistas del receptor Kinin-B_{1} y B_{2},
- (o)
- Los agentes inmunosupresores,
- (p)
- Los inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMP),
- (q)
- Los antagonistas del receptor de la taquiquinina NK_{1}, NK_{2} y NK_{3},
- (r)
- Los inhibidores de la elastasa,
- (s)
- Los agonistas del receptor A2a de la adenosina,
- (t)
- Los inhibidores de la uroquinasa,
- (u)
- Los compuestos que actúan sobre los receptores de la dopamina, por ejemplo, los agonistas D2,
- (v)
- Los moduladores de la ruta NF\kappa\beta, por ejemplo, los inhibidores IKK,
- (w)
- Los moduladores de las rutas que señalan la citoquina tales como los inhibidores p38 MAP kinasa, syk kinasa o JAK kinasa,
- (x)
- Los agentes que se pueden clasificar como mucolíticos o antitusivos, y
- (y)
- Los antibióticos
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, se
prefiere de manera adicional la combinación de los compuestos de
fórmula (1) con:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la presente invención, se
prefiere de manera adicional, la combinación de los compuestos de
fórmula (1) con:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
Debe apreciarse que todas las referencias al
tratamiento en el presente documento incluyen el tratamiento
curativo, paliativo y profiláctico. La descripción que sigue se
refiere a las aplicaciones terapéuticas para las cuales se pueden
poner los compuestos de fórmula (1).
Los compuestos de fórmula (1) tienen la
capacidad de interactuar con el receptor \beta2 y tienen por tanto
un amplio intervalo de aplicaciones terapéuticas, tal como se
describe adicionalmente a continuación, debido al papel esencial
que juega el receptor \beta2 en la fisiología de todos los
mamíferos.
Por tanto, un aspecto adicional de la presente
invención se refiere a los compuestos de fórmula (1), o a las sales
farmacéuticamente aceptables, las formas derivadas o las
composiciones de las mismas, para el uso en el tratamiento de las
enfermedades, transtornos, y dolencias en las que está implicado el
receptor \beta2. De manera más específica, la presente invención
se refiere también a los compuestos de fórmula (1), o a las sales
farmacéuticamente aceptables, las formas derivadas o las
composiciones de las mismas, para el uso en el tratamiento de las
enfermedades, transtornos, y dolencias seleccionadas entre el grupo
constituido por:
- \bullet
- asma del tipo que fuere, etiología, o patogénesis, en concreto el asma que sea un miembro seleccionado entre el grupo constituido por asma atópico, asma no atópico, asma alérgico, asma mediado por IgE bronquial atópico, asma bronquial, asma esencial, asma verdadero, asma intrínseco producido por disturbios patofisiológicos, asma extrínseco producido por factores ambientales, asma esencial de origen desconocido o asintomático, asma no atópico, asma bronquítico, asma enfisematoso, asma inducido por el ejercicio, asma inducido por alérgenos, asma inducido por aire frío, asma laboral, asma infectivo producido por infección bacteriana, fúngica, protozoaria, o vírica, asma no alérgico, asma incipiente, síndrome de respiración sibilante en niños y bronquiolitis,
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
Otro aspecto adicional de la presente invención
se refiere también al uso de los compuestos de fórmula (1), o las
sales farmacéuticamente aceptables, las formas derivadas o las
composiciones de las mismas, para la fabricación de un fármaco que
tenga actividad agonista \beta2. En concreto, las presentes
invenciones se refieren al uso de los compuestos de fórmula (1), o
las sales farmacéuticamente aceptables, las formas derivadas o las
composiciones de las mismas, para la fabricación de un fármaco para
el tratamiento de las enfermedades y/o dolencias mediadas por
\beta2, en concreto, las enfermedades y/o dolencias relacionadas
anteriormente.
Como consecuencia, la presente invención
proporciona un procedimiento particularmente interesante para tratar
un mamífero, incluyendo un ser humano, con una cantidad efectiva de
un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable,
la forma derivada o la composición de la misma. De manera más
precisa, la presente invención proporciona un procedimiento
particularmente interesante para el tratamiento de las enfermedades
y/o dolencias mediadas por \beta2 en un mamífero, incluyendo un
ser humano, en concreto las enfermedades y/o dolencias relacionadas
anteriormente, que comprende administrar a dicho mamífero con una
cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (1), sus sales
farmacéuticamente aceptables y/o las formas derivadas.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de acetilo (12,5 ml, 175 mmol)
a una suspensión de ácido
2,2'-(1,3-fenileno)diacético (50,0 g, 260
mmol) en etanol (500 ml) y la solución resultante se calentó a
reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se
repartió entre solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio
(300 ml) y acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica se lavó con
agua (200 ml), cloruro de sodio acuoso saturado (300 ml), se secó
(sulfato de sodio) y el solvente se eliminó a vacío para dar
el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro (63,5
g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,31 (t, 6H), 3,65 (s, 4H), 4,20 (q, 4H), 7,24-7,36
(m, 4H) ppm.
MS (electrospray): m/z 251
[M+H]^{+}.
Preparación
2
Una solución del diéster procedente de la
Preparación 1 (44,3 g, 177 mmol) y ácido
2,2'-(1,3-fenileno)diacético (59,2, 308
mmol) en etanol (24 ml) y dioxano (290 ml) se trató gota a gota con
ácido clorhídrico 12 M (4,9 ml, 58,8 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a reflujo durante 18 horas antes de dejarlo enfriar y se
concentró hasta un volumen pequeño. La mezcla de reacción se diluyó
con tolueno (125 ml) y se filtró la suspensión resultante. El
filtrado se concentró a vacío y el residuo se capturó en agua
y se basificó con bicarbonato de sodio hasta pH neutro. La mezcla
se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y la capa orgánica se separó
y se lavó con solución de bicarbonato de sodio (5 X 30 ml) y
solución saturada acuosa de cloruro de sodio (50 ml). Los extractos
acuosos combinados se acidificaron hasta pH 3 con ácido clorhídrico
6 M y se extrajeron con éter (3 X 30 ml). Las fases orgánicas se
combinaron, se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a
vacío. El residuo se trituró con pentano dando el compuesto del
título en forma de un sólido incoloro 10,8 g.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,25 (t, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 4,15 (q, 2H),
7,18-7,32 (m, 4H) ppm.
MS (electrospray): m/z 245
[MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio
(51 ml de una solución 3 M en tetrahidrofurano, 153 mmol) a una
solución agitada de la Preparación 2 (11,6 g, 51 mmol)
(International Journal of Peptide and Protein Research, 1987,
29(3), 331) en tetrahidrofurano (300 ml) a 0ºC bajo
nitrógeno. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante toda la noche con la formación de un precipitado blanco
espeso, y a continuación se añadieron cuidadosamente agua (50 ml) y
ácido clorhídrico 2N (80 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (2 X 300 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de sodio), y el solvente
se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título
en forma de un aceite dorado (11,2 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,22
(6H, s), 2,75 (2H, s), 3,63 (2H, s), 7,12-7,30 (4H,
m).
MS (ESI): m/z 209 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
Se añadió 2-cloroacetonitrilo
(8,8 ml, 140 mmol) a una solución del alcohol procedente de la
Preparación 3 (16,0 g, 70 mmol), en acético ácido (33 ml). La
solución resultante se enfrió hasta 0ºC, se trató con ácido
sulfúrico concentrado (33 ml), y la mezcla de reacción se dejó
calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. Tras 4 horas, la
mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se basificó con carbonato
de sodio sólido. La solución se extrajo con acetato de etilo (2 X
500 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de
magnesio) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del
título en forma de un sólido incoloro (19,0 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,36 (s, 6H), 3,02 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 6,19 (m,
1H), 7,06-7,3 (m, 4H) ppm.
MS (electrospray): m/z 282
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amida procedente de la
Preparación 4 (5,1 g, 18 mmol), tiourea (1,6 g, 21 mmol) y acético
ácido (18 ml) en etanol (80 ml) se calentó a reflujo bajo atmósfera
de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se
concentró a vacío, el residuo se disolvió en metanol (150
ml), se saturó con cloruro de hidrógeno gaseoso y la solución
resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se
concentró a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de
etilo (200 ml) y solución acuosa saturada de carbonato de sodio al
5% (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se
secó (sulfato de magnesio) y se concentró a vacío. El residuo
se purificó con una resina fuerte de intercambio catiónico,
eluyendo con metanol y a continuación una solución de amoniaco 2 M
en metanol, para eluir el producto. El eluyente se concentró a
vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo, 2,68 g.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
1,14 (s, 6H), 2,68 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,69 (s, 3H),
7,08-7,16 (m, 3H), 7,23-7,27 (m,
1H) ppm.
MS (electrospray): m/z 222
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(1R)-1-[3-amino-4-(benciloxi)fenil]-2-bromoetanol
(Org. Process Research and Development, 1998, 2, 96) (30,8 g, 95,6
mmol) en diclorometano (300 ml) se trató con piridina (9,3 ml, 115
mmol). La solución resultante se enfrió hasta 5ºC y se añadió gota
a gota una solución de cloruro de metanosulfonilo (7,8 ml, 100,7
mmol) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 30
minutos más y a continuación se dejó calentar gradualmente hasta
temperatura ambiente durante un periodo de 16 horas. La mezcla de
reacción se lavó con ácido clorhídrico 2N (110 ml) y la fase
orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se
eliminó a vacío para dar un aceite naranja. El residuo se
cristalizó en tolueno caliente (100 ml) para dar el compuesto del
título como un sólido rosa claro (33,7 g).
^{1}H RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta:
2,93 (s, 3H), 3,52-3,66 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,19
(s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H),
7,33-7,36 (m, 2H), 7,40-7,43 (m,
2H), 7,56 (d, 2H), 8,95 (s, 1H) ppm.
MS (electrospray): m/z 398/400
[M-H]^{-}.
\newpage
Preparación
7
Una solución del bromuro de la Preparación 6
(21,5 g, 53,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (125 ml)
se trató con imidazol (4,16 g, 75,2 mmol) y cloruro de
terc-butil(dimetil)sililo (9,73 g,
64,5 mmol) y la solución resultante se dejó agitando a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (2 X 100 ml). Las
fases acuosas se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo
(100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con ácido
clorhídrico 2 N (100 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se
redujeron a vacío. El residuo se suspendió en pentano:acetato
de etilo (200 ml, 1:1 en volumen) y el solvente se evaporó. El
residuo se trituró con más pentano:acetato de etilo (200 ml, 1:1 en
volumen) y el sólido resultante el eliminó por filtración y se secó
a vacío para dar el compuesto del título en forma de un
sólido incoloro (23,7 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
-0,07 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 2,91 (s, 3H0,
4,80-4,83 (m, 1H), 6,80 (bs, 1H), 6,98 (d, 1H),
7,12 (d, 1H), 7,36-7,44 (m, 5H),
7,52-7,54 (m, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del bromuro de la Preparación 6 (10
g, 24,98 mmol) se disolvió en DCM (20 ml, 2 ml/g) y a continuación
se añadió imidazol (4,58 g, 37,47 mmol, 1,5 eq) seguido por TBDMSICl
(5,27 g, 34,97 mmol, 1,4 eq). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 1 hora y a continuación se dejó enfriar hasta 30ºC.
La mezcla se diluyó con acetato de isopropilo (80 ml, 8 ml/g) y a
continuación la reacción se extinguió con HCl 2 M (50,5 ml/g) y se
agitó vigorosamente durante 10 minutos. Las fases se separaron y la
fase orgánica se lavó con agua (50 ml, 5 ml/g). La fase orgánica a
continuación se redujo en volumen hasta 25-30 ml
bajo presión reducida a 45ºC. La solución a continuación se enfrió
hasta temperatura ambiente y se formó rápidamente una suspensión y
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación
se añadió heptano (20 ml, 2 ml/g) durante 10 minutos y la
suspensión se enfrió hasta 5-10ºC. y se agitó
durante 1 hora. La suspensión a continuación se filtró y se lavó
sobre el papel de filtro con heptano (2 X 10 ml). La torta del
filtro resultante se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 12
horas para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(11,05 g, rendimiento 86 del %).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
-0,07 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 2,91 (s, 3H0,
4,80-4,83 (m, 1H), 6,80 (bs, 1H), 6,98 (d, 1H),
7,12 (d, 1H), 7,36-7,44 (m, 5H),
7,52-7,54 (m, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
El bromuro de la Preparación 7 (36,0 g, 70,8
mmol) y la amina de la Preparación 5 (36,0 g, 153 mmol) se
calentaron hasta 85ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
pentano:acetato de etilo (50:50 en volumen) para dar el compuesto
del título en forma de un aceite amarillo claro (37,2 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta:
-0,15 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,01 (s, 3H),
1,04 (s, 3H), 2,57-2,97 (m, 7H), 3,59 (s, 2H), 3,68
(s, 3H), 4,68-4,72 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,79 (bs,
1H), 6,95 (d, 1H), 7,04-7,21 (m, 7H),
7,37-7,44 (m, 5H), 7,56 (d, 1H) ppm.
MS (APCI): m/z 655 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del bencilo protegido con alcohol
de la Preparación 8 (36,8 g, 56 mmol) en etanol (550 ml) se trató
con formiato de amonio (16,0 g, 254 mmol) e hidróxido de paladio al
20% sobre carbono (1,5 g). La suspensión resultante se calentó
hasta 85ºC durante 2 horas. Tras 2 horas más, se añadió más
hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (1,0 g) y se continuó
calentando durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente, se filtró y el solvente se eliminó a
vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y
amoniaco acuoso 2N (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó
(sulfato de magnesio) y el solvente se eliminó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con diclorometano: metanol: amoniaco: 0,88
(95:5:0,5 en volumen) para dar el compuesto del título en forma de
un aceite amarillo claro (20,6 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
-0,17 (s, 3H), -0,05 (s, 3H), 0,80 (s, 9H),
1,07 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 2,66-2,91 (m, 7H), 3,62
(d, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,71-4,74 (m, 1H), 6,58 (d,
1H), 6,88 (dd, 1H), 7,05-7,14 (m, 3H),
7,21-7,25 (m, 1H), 7,30 (s, 1H) ppm.
MS (electrospray): m/z 565
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El éster de la Preparación 9 (20,6, 36 mmol) se
disolvió en tetrahidrofurano (150 ml) y la solución se trató gota a
gota con hidróxido de litio acuoso 1M (72 ml, 72 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La
mezcla de reacción se neutralizó por adición de ácido clorhídrico 1M
(72 ml, 72 mmol) y se concentró hasta un volumen pequeño. La fase
acuosa se decantó y el residuo se lavó con agua (2 X 50 ml). El
residuo se redisolvió en tetrahidrofurano (50 ml) y tolueno (50 ml)
y el solvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del
título en forma de una espuma de color marrón claro (20,17 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD):
-0,14 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,32 (m, 6H),
2,93 (m, 5H), 3,23 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 6,91 (d,
1H), 7,03-7,16 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,60 (m, 1H)
ppm.
MS (electrospray): m/z 236
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5a
Una mezcla de la amida procedente de la
Preparación 4 (151,4 g, 534 mmol), tiourea (48,7 g, 640 mmol) y
acético ácido (303 ml) en etanol (1,5 L) se calentó a reflujo bajo
atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se
dejó enfriar hasta temperatura ambiente y la suspensión se concentró
a vacío. Los residuos se azeotroparon con tolueno (2 X 900
ml) y a continuación se trataron con etanol (1,5 L) y se agitaron
durante 1 hora. El precipitado sólido se eliminó por filtración, y
el filtrado se enfrió en un baño de hielo, se trató con ácido
sulfúrico del 98% (227 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente. La solución se concentró a vacío para eliminar la
mayor parte del etanol y se ajustó a pH 9 usando bicarbonato de
sodio acuoso. El precipitado sólido se eliminó por filtración y se
lavó con agua (300 ml) y a continuación con acetato de etilo (1,0
L). Se separaron las capas del filtrado bifásico combinado y los
lavados, y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo
(1,0 L+500 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron
a vacío para dar el compuesto del título en forma de un
aceite marrón (89,5 g).
^{1}H H RMN (d_{6}-DMSO,
400 MHz) \delta: 0,99 (s, 6H), 1,16 (t, 3H), 2,59 (s, 2H), 3,61
(s, 2H), 4,06 (q, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,21 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5b
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amina procedente de la
Preparación 5a (124,9 g, 531 mmol) en acetonitrilo (1,0 L) se trató
con una solución de ácido
di-p-toluoil-L-tartárico
(194,8 g, 504 mmol) en acetonitrilo (750 ml). La suspensión
resultante se agitó durante 3 horas y el precipitado sólido se aisló
por filtración y se lavó con acetonitrilo (2 X 250 mL) para dar el
compuesto del título en forma de un sólido color crema (210 g).
^{1}H H RMN (d_{6}-DMSO,
400 MHz) \delta: 1,13 (s, 6H), 1,17 (t, 3H), 2,34 (s, 6H), 2,78
(s, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,06 (q, 2H), 5,61 (s, 2H), 7,02 (d, 2H),
7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,80 (d, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5c
Una solución de carbonato de potasio (37,90 g,
274,22 mmol) en agua (213 ml) se añadió a una suspensión de la
Preparación 5b (42,62 g, 68,56 mmol) en propionitrilo (213 ml) y se
agitó hasta que se hubo disuelto todo el sólido. A continuación,
las fases se separaron, la fase de propionitrilo se lavó con agua
(107 ml). La solución se redujo en volumen a presión reducida hasta
aproximadamente 30 ml para dar el compuesto del título en forma de
solución de propionitrilo. Se retiró una muestra, y se concentró
hasta sequedad para obtener un resultado ponderal, y se demostró
que el rendimiento era del 81%.
^{1}H H RMN (d_{6}-DMSO,
400 MHz) \delta: 0,99 (s, 6H), 1,16 (t, 3H), 2,59 (s, 2H), 3,61
(s, 2H), 4,06 (q, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,21 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8a
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
N-[2-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)
fenil]etanosulfonamida (14,34 g, 27,88 mmol) a la solución
de la Preparación 5c (13,12 g, 55,75 mmol) en propionitrilo (15 ml).
La mezcla a continuación se calentó a reflujo durante 3 días. La
solución se diluyó con propionitrilo (55 ml) y se enfrió hasta
20-25ºC. La solución se lavó con HCl_{(ac)} 1 M
(70 ml) y a continuación agua (35 ml) y la solución se llevó
directamente a la siguiente etapa asumiendo un rendimiento del
100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9a
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trifluorohidrato de trietilamina (9,1
ml, 8,99 g, 55,76 mmol) a la solución de la Preparación 8a (18,64
g, 27,88 mmol) en propionitrilo (72 ml). La solución se agitó a
20-25ºC durante 3 horas. La solución a continuación
se extinguió con NH_{3(ac)} 5 M (72 ml) y se agitó durante
10 minutos y las fases se separaron. A continuación, la solución de
propionitrilo se lavó con agua (72 ml) y la solución se llevó
directamente a la siguiente etapa asumiendo un rendimiento del
100%.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10a
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de hidróxido de sodio (6,69 g,
167,28 mmol) en agua (72 ml) se añadió a la solución de la
Preparación 9a (15,47 g, 27,88 mmol) en propionitrilo (72 ml). La
mezcla de dos fases se agitó vigorosamente a continuación durante 3
horas. Las fases se dejaron separar, y la fase acuosa se lavó con
propionitrilo fresco (72 ml), y a continuación se diluyó con
1,4-dioxanona (72 ml). El pH de la solución se
ajustó a continuación a pH 6-7 mediante la adición
de HCl_{(ac)} del 37% p/p y la suspensión resultante se agitó
durante una hora. La suspensión a continuación se filtró y se lavó
sobre el papel de filtro con agua y a continuación se secó dando el
compuesto del título en forma de un sólido color crema (13,55 g,
92% tras 3 etapas).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,33
(s, 3H), 1,35 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,96 (s, 2H),
3,06-3,19 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,22
(s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,24 (t, 2H),
7,27 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,38 (t, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,49 (s, 1H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
10b
Se añadió una solución de hidróxido de sodio
(1,40 g, 35,05 mmol) en agua (100 ml) a una suspensión de la
Preparación 10a (18,46 g, 35,05 mmol) en metanol (600 ml). La mezcla
se hidrogenó sobre hidróxido de paladio al 20% en peso sobre
carbono a 150 psi (1,034 x 10^{6} N/m^{2}) y 60ºC durante 5
horas. La mezcla se filtró para retirar los residuos del
catalizador, y a continuación se redujo en volumen, a presión
reducida, hasta 100 ml. La mezcla se destiló, y se sustituyó a
presión reducida con acetonitrilo a volumen constante. La
suspensión resultante se filtró y se lavó sobre el papel con
acetonitrilo y a continuación se secó para dar el compuesto del
título en forma de un sólido color crema (15,34 g, 95%).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,07
(s, 3H), 1,09 (s, 3H), 2,70 (s, 2H), 2,73-2,81 (m,
2H), 2,87 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 4,60-4,63 (m, 1H),
6,84 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,14 (d,
1H), 7,15 (t, 1H), 7,34 (s, 1H) ppm.
Dichos compuesto de formula 10b se pueden hacer
reaccionar a continuación con una amina adecuada de fórmula
NHR^{8}-Q^{2}-A (3)
en presencia de un agente de
acoplamiento convencional tal como clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
o diciclohexilcarbodiimida en un solvente adecuado tal como
piridina, dimetilformamida o
dimetilacetamida.
Con el fin de obtener un compuesto de fórmula
(1):
en la que R^{1} y R^{2} son
metilo y n es
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
11
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente bromuro de metilmagnesio
(solución 3 M en dietiléter, 51,6 ml, 155 mmol) a una solución de
1-(3-bromo-fenil)propan-2-ona
(15,0 g, 70 mmol) en dietiléter seco (200 ml) a 0ºC. La mezcla
resultante se dejó reposar durante 3 horas, y a continuación se
enfrió hasta 0º y se apagó lentamente con solución saturada de
cloruro de amonio acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó (sulfato de sodio). El aceite amarillo se purificó a
continuación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano:pentano:metanol (90:5:5 en volumen para
obtener un aceite amarillo claro oil (13,26 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,22
(s, 6H), 1,42 (bs, 1H), 2,74 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,40 (m, 2H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
12
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloroacetonitrilo (6,63 ml, 105 mmol)
a una solución agitada del alcohol de la Preparación 11 (12,0 g,
52,0 mmol) en acético ácido (25 ml) a temperatura ambiente. La
solución resultante se enfrió hasta 0ºC y se concentró. Se añadió
ácido sulfúrico (25 ml) manteniendo la temperatura <10ºC. La
solución resultante se dejó agitando durante 1 hora y a
continuación se vertió sobre hielo y se basificó mediante la adición
de carbonato de potasio sólido. El producto se extrajo con acetato
de etilo (2 X 500 ml), las fases orgánicas se combinaron y se
lavaron con agua (50 ml), se secaron (sulfato de sodio) y el
solvente se eliminó a vacío para obtener el compuesto del
título en forma de un sólido naranja (16,08 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,37 (s, 6H), 3,02 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,17 (bs, 1H),
7,03-7,08 (d, 1H), 7,11-7,13 (t,
1H), 7,26 (s, 1H), 7,32-7,39 (d, 1H) ppm. LRMS
(electrospray) m/z 306 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
13
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amida procedente de la
Preparación 12 (32,0 g, 105 mmol), tiourea (9,60 g, 126 mmol) y
acético ácido (50 ml) en etanol (250 ml) se calentó a reflujo
durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y se filtró, el filtrado se concentró a
vacío y se basificó usando una solución acuosa de hidróxido de
sodio (1M, 450 ml). El producto se extrajo con diclorometano (2 X
500 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavó con salmuera (50
ml), se secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó a
vacío para obtener el compuesto del título como un aceite negro
(23 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,12 (s, 6H), 1,84 (bs, 2H), 2,62 (s, 2H), 7,08-7,16
(m, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H)) pm.
LRMS (electrospray) m/z 228
[M+H]^{+}.
\newpage
Preparación
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La amina de la Preparación 13 (5,04 g, 22,3
mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml) y se trató con
N-[2-(Benciloxi)-5-((1S)-2-bromo-{[terc-butilmetil)]oxi}etil)-fenil]metanosulfonamida
(WO 02/06258, pg. 36, ejemplo 14a) (11,90 g, 45,0 mmol). La
solución resultante se calentó hasta 90ºC hasta que el solvente se
evaporó y a continuación se agitó a 90ºC durante 16 horas más. La
mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo (90:10) para dar el
compuesto del título en forma de un aceite marrón (8,36 g).
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
-0,14 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 1,10 (s, 3H),
1,13 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,67-2,90 (m, 4H),
4,73-4,77 (m, 1H), 5,25 (s, 2H),
7,12-7,23 (m, 4H), 7,36-7,48 (m,
6H), 7,53-7,55 (m, 2H) ppm.
MS (electrospray): m/z 661/663
[M+H]^{+}, 683/685 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del bromuro de la Preparación 14
(8,36 g, 12,6 mmol),
(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio(II)
(1,03 g, 1,26 mmol) y trietilamina (3,5 ml, 25,1 mmol) en metanol
se calentó hasta 100ºC bajo monóxido de carbono a 100 psi (6,90 x
10^{5} N/m^{2}) durante 16 horas. La mezcla de reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el solvente se
eliminó a vacío. La purificación mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:
0,880 amoniaco (90:10:1) dio el compuesto del título como un aceite
naranja, 7,79 g (contaminación traza con residuos de
catalizador).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
-0,17 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 1,12 (s, 3H),
1,15 (s, 3H), 2,67-2,92 (m, 3H), 3,96 (s, 3H),
4,73-4,77 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,19
(dd, 1H), 7,36-7,48 (m, 6H), 7,54 (d, 2H),
7,91-7,93 (m, 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 641 [M+H]^{+},
663 [M+Na]^{+}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación
16
Preparado a partir del éster de la Preparación
15 usando el procedimiento de la Preparación 7 para dar el
compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
-0,21 (s, 3H), -0,05 (s, 3H), 0,75 (s, 9H),
1,08 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 2,62-2,88 (m, 7H), 3,92
(s, 3H), 4,64-4,69 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,03 (dd,
1H), 7,35-7,36 (m, 1H), 7,39-7,42
(m, 2H), 7,87-7,89 (m, 2H) ppm.
MS (electrospray) m/z 551 [M+H]^{+},
573 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
17
Preparado a partir del éster de la Preparación
16 usando el procedimiento de la Preparación 8 para dar el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
-0,14 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 1,23 (s, 3H),
1,24 (s, 3H), 2,88-2,96 (m, 5H),
3,00-3,14 (m, 2H), 4,83-4,87 (m,
1H), 6,89 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,24-7,26 (m,
1H), 7,32 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,86 (d, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 537 [M+H]^{+},
559 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparaciones
18-53
Una solución del ácido carboxílico apropiado
(Preparación 10 ó 17) (0,15 mmol), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (22 mg, 0,16 mmol),
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(34 mg, 0,18 mmol) y N-etildiisopropilamina
(130 \mul, 0,73 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se trató
con la amina apropiada (0,23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y el residuo se repartió entre
diclorometano (3 ml) y agua (1 ml). Las fases se separaron y la
capa orgánica se lavó con salmuera (1 ml), se secó (sulfato de
sodio) y se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:0,88 amoniaco (98:2:0 cambiando a 94:6:0,5 en
volumen) para dar el producto deseado.
Alternativamente, se puede usar el siguiente
procedimiento para la síntesis de las Preparaciones 18 a 53:
Una solución del ácido carboxílico apropiado
procedente de la Preparación 10 ó 17 (5,08 mmol) en
N,N-dimetilformamida (60 ml) se trató
con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,755 g, 5,59
mmol), la amina apropiada (5,08 mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,07 g, 5,59 mmol) y trietilamina (1,49 ml, 10,67 mmol). La
suspensión resultante se dejó agitando a temperatura ambiente
durante 18 horas. El solvente se eliminó a vacío y el
residuo se repartió entre diclorometano (100 ml) y bicarbonato de
sodio sat. ac. (50 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa
se extrajo con diclorometano:metanol (95:5 en volumen, 2 X 20 ml).
Los extractos orgánicos combinados se separaron, se lavaron con
solución saturada acuosa de cloruro de sodio (100 ml), se secaron
(sulfato de sodio) y el solvente se eliminó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con diclorometano:metanol:0,88 amoniaco (95:5:0,5
en volumen) para dar el producto deseado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\newpage
Preparación
54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado usando el procedimiento de la
Preparación 18 usando el ácido procedente de la Preparación 10 y
(4-bromobencil)amina para dar el compuesto
del título como una goma amarilla.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta-0,18 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,81 (s, 9H), 1,02 (s, 3H),
1,04 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 3,53
(s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,65-4,70 (m, 1H),
6,83-6,86 (d, 1H), 7,00-7,44 (m,
10H) ppm. MS (electrospray) m/z 720 [M+H]^{+}, 742
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del bromuro procedente de la
Preparación 56 (0,50 g, 0,70 mmol), ácido
(3-hidroxifenil)borónico (0,19 g, 1,4 mmol),
(1,1'-bis(difenilfosfino)
ferroceno)dicloropaladio(II) (36 mg, 0,04 mmol) en
N,N-dimetilformamida (8 ml) se trató
con carbonato de sodio acuoso 2M (2 ml) y la suspensión resultante
se calentó hasta 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente y el solvente se eliminó a
vacío. El residuo se azeotropó con tolueno (50 ml), se volvió a
disolver en acetato de etilo (50 ml) y se neutralizó con ácido
clorhídrico acuoso 1N (hasta pH 7). La capa orgánica se separó y la
fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo (2 X 50 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 ml),
solución saturada acuosa de cloruro de sodio (100 ml), se secaron
(sulfato de sodio) y el solvente se eliminó a vacío para dar
una goma naranja (515 mg) que se usó sin más purificación.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta-0,13 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 1,11 (s, 3H),
1,13 (s, 3H), 2,74-2,97 (m, 7H),
3,55-3,63 (m, 2H), 4,42-4,45 (m,
2H), 4,73-4,76 (m, 1H), 6,89-6,94
(m, 3H), 7,15-7,30 (m, 9H), 7,41 (d, 1H), 7,51 (s,
1H), 7,53 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 732 [M+H]^{+},
754 [M+H]^{+}.
\newpage
Preparación
56
Preparado a partir de ácido
(2-hidroxifenil)borónico usando el
procedimiento de la Preparación 55 para dar el compuesto del título
en forma de un aceite marrón.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta-0,13 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 1,12 (s, 3H),
1,14 (s, 3H), 2,72-2,99 (m, 7H),
3,58-3,61 (m, 2H), 4,43-4,45 (m,
2H), 4,74-4,78 (m, 1H), 8,78-6,81
(m, 1H), 6,90-6,92 (m, 1H),
7,02-7,10 (m, 2H), 7,15-7,39 (m,
8H), 7,41 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) ppm. MS
(electrospray) m/z 755 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
57
Una solución de ácido
2-hidroxi-1-naftoico
(5,0 g, 26,6 mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(5,6 g, 29,2 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol (3,95
g, 29,2 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 0,880 NH_{3} (6
ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 X 80
ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml
X 2), solución saturada acuosa de cloruro de sodio (50 ml), se
secaron (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó a vacío
para dar un aceite naranja. La purificación mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:0,880 amoniaco 95:5:0,5 dio el compuesto del
título como un sólido rosa (1,83 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
6,11-6,35 (bs, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,36 (dd, 1H),
7,54 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,22 (d, 1H),
11,70-11,88 (bs, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 186
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
58
Una solución de ácido
6-hidroxi-2-naftoico
(1,88 g, 9,99 mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(2,11 g, 10,98 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1,48
g, 10,98 mmol) y carbonato de amonio (4,80 g, 49,95 mmol) en
N,N-dimetilformamida (70 ml) se dejó
agitando a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante
3 días. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se
repartió entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml)
y acetato de etilo (6 X 50 ml). Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con agua (25 ml), solución saturada acuosa de cloruro de
sodio (25 ml), se secaron (sulfato de sodio) y el solvente se
eliminó a vacío. El sólido se absorbió sobre gel de sílice y
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano:metanol-: 0,880 amoniaco (95:5:0,5
cambiando a 90:10:1) para dar el compuesto del título como un
sólido de color amarillo claro (1,1 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
7,14 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,32 (s,
1H) ppm. MS (electrospray) m/z 186
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
59
Una solución de borano en tetrahidrofurano
(19,23 ml de una solución 1M, 19,23 mmol) se añadió gota a gota a
una solución de la amida procedente de la Preparación 57 (0,90 g,
4,81 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno.
La reacción a continuación se calentó a reflujo durante 2 horas. La
solución se enfrió, se trató con ácido clorhídrico 6M (10 ml) y se
sometió a reflujo durante 2 horas más. La suspensión resultante se
enfrió y el pH se ajustó a pH 9 mediante la adición de 0,880
NH_{3} y se extrajo con acetato de etilo (50 ml X 3). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio
acuoso saturado (20 ml), se secó (sulfato de sodio) y el solvente
se eliminó bajo presión reducida. La purificación mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:0,880 amoniaco (95:5:0,5 cambiando hasta
90:10:1) dio el compuesto del título como un sólido rosa (0,19
g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
4,41 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,23 (1H, dd), 7,43 (dd, 1H), 7,66 (d,
1H), 7,72 (d, 1H), 7,87 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 174
[M+H]^{+}, 172 [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
60
Preparado de acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 59 usando la amida procedente de la Preparación 58.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
3,91 (s, 2H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,61
(d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,69 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 172
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
61
Una suspensión de clorhidrato de
3-yodobenciloamina (4,95 g, 18,4 mmol) en
diclorometano (100 ml) se trató con trietilamina (3,1 ml, 22 mmol)
y bicarbonato de di-t-butilo (4,40
g, 20 mmol) y la solución resultante se dejó agitando a temperatura
ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 1,5 horas. La mezcla de
reacción se lavó con ácido clorhídrico 2M (30 ml), agua (30 ml), se
secó (sulfato de sodio), y el solvente se eliminó a vacío
para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro
(6,43 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,46 (s, 9H), 4,21-4,30 (m, 2H),
4,79-4,89 (bs, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H),
7,60 (d, 1H), 7,63 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 332
[M-H]^{-}, 356 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
62
Preparado a partir de
2-bromobencilamina usando el procedimiento de la
Preparación 61 para dar el compuesto del título en forma de un
sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
1,50 (s, 9H), 4,33 (s, 2H), 7,18-7,22 (m, 1H),
7,35-7,38 (m, 2H), 7,59 (d, 1H) ppm. MS
(electrospray) m/z 308/310 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
63
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del yoduro procedente de la
Preparación 61 (0,75 g, 2,25 mmol), ácido 4-hidroxi
fenilborónico (0,62 g, 4,50 mmol), cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenilo
paladio(II) (0,11 g, 0,14 mmol), en
N,N-dimetilformamida (14 ml) se trató
con carbonato de sodio acuoso 2M (4 ml) y la mezcla resultante se
calentó hasta 80ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. El
solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo:pentano (1:3) para dar el compuesto del título como un
sólido cristalino de color rosa claro (0,73 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,47 (s, 9H), 4,33-4,41 (m, 2H),
4,87-4,94 (bs, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,21 (d, 1H),
7,37 (dd, 1H), 7,43-7,45 (m, 4H) ppm. MS
(electrospray) m/z 298 [M-H]^{-}, 322
[M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
64
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del yoduro de la Preparación
61 y ácido 2-hidroxiborónico usando el procedimiento
de la Preparación 63 para dar el compuesto del título en forma de
un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,46 (s, 9H), 4,38 (d, 2H), 4,90 (bs, 1H), 5,24 (bs, 1H),
6,97-7,01 (m, 2H), 7,22-7,47 (m,
6H) ppm. MS (electrospray) m/z 322 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
65
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del bromuro de la Preparación
62 y ácido 2-hidroxiborónico usando el procedimiento
de la Preparación 63 para dar el compuesto del título en forma de
un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
1,46 (s, 9H), 4,15 (d, 2H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,10
(dd, 1H), 7,17-7,41 (m, 5H) ppm. MS (electrospray)
m/z 298 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
66
Preparado a partir del bromuro de la Preparación
62 y ácido 3-hidroxiborónico usando el procedimiento
de la Preparación 63 para dar el compuesto del título en forma de
un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
1,48 (s, 9H), 4,21 (s, 2H), 6,76-6,83 (m, 3H),
7,21-7,43 (m, 5H) ppm. MS (electrospray) m/z 298
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
67
Preparado a partir del yoduro de la Preparación
61 y ácido 3-hidroxifenilborónico usando el
procedimiento de la Preparación 63 para dar el compuesto del título
como una goma marrón.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,48 (s, 9H), 4,37 (d, 2H), 4,86-4,91 (bs, 1H), 6,82
(dd, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,24-7,30 (m,
2H), 7,36 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,45 (d, 1H) ppm. MS (electrospray)
m/z 298 [M-H]^{-}, 597
[2M-H]^{-}.
[2M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
68
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El fenol procedente de la Preparación 63 (0,73
g, 2,43 mmol) se trató con HCl 4M en dioxano (6 ml, 24,3 mmol) y la
solución resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante
3 horas. El solvente se eliminó a vacío para dar el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
4,17 (s, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,45-7,50
(m, 3H), 7,61 (d, 1H), 7,65 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 198
[M-H]^{-}, 200 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
69
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del fenol de la Preparación
67 usando el procedimiento de la Preparación 68 para dar el
compuesto del título como una goma marrón.
^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD)\delta: 4,17 (s, 2H), 6,80 (dd, 1H), 7,04 (t,
1H), 7,08-7,11 (m, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,41 (d, 1H),
7,50 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,69 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z
198 [M-H]^{-}, 200 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
70
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del fenol de la Preparación
63 usando el procedimiento de la Preparación 68 para dar el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
4,19 (s, 2H), 6,93-6,97 (m, 2H),
7,19-7,23 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H),
7,50-7,53 (m, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H)
ppm. MS (electrospray) m/z 200 [M+H]^{+}.
\newpage
Preparación
71
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de la Preparación 65 usando
el procedimiento de la Preparación 68 para dar el compuesto del
título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
4,03 (s, 2H), 6,99-7,04 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H),
7,30-7,34 (m, 2H), 7,50-7,58 (m,
3H) ppm. MS (electrospray) m/z 200 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
72
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de la Preparación 66 usando
el procedimiento de la Preparación 68 para dar el compuesto del
título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
4,15 (s, 2H), 6,79-6,84 (m, 2H),
6,88-6,91 (m, 1H), 7,31-7,35 (m,
1H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,48-7,54
(m, 2H), 7,56-7,60 (m, 1H) ppm. MS (electrospray)
m/z 200 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
73
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(4-hidroxifenil)acetonitrilo (6,01 g, 45,1
mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml)
se trató con imidazol (3,81 g, 58,6 mmol), cloruro de
terc-butildimetilsililo (7,49 g, 49,6 mmol) y
N,N-dimetilaminopiridina (20 mg) y la
solución resultante se dejó agitando a temperatura ambiente bajo
atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml X
2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de
sodio acuoso saturado (200 ml), se secaron (sulfato de sodio) y el
solvente se eliminó a vacío. La purificación mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato
de etilo:pentano (0:100 cambiando hasta 10:90) dio el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo claro (9,44 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,19 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 3,66 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,17 (d,
2H) ppm. MS (APCI) m/z 265 [M+NH_{4}]^{+}.
\newpage
Preparación
74
Una solución del nitrilo procedente de la
Preparación 73 (5,62 g, 22,7 mmol), yoduro de metilo (3,11 ml, 50
mmol), y 18-corona-6 (1,5 g, 5,6
mmol) en tetrahidrofurano seco (300 ml) se enfrió hasta
-78ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota
terc-butóxido de potasio (50 ml de una solución 1 M
en tetrahidrofurano, 50 mmol) durante 20 minutos y la mezcla de
reacción a continuación se dejó calentar gradualmente hasta
temperatura ambiente. Tras 2 horas la reacción se volvió a enfriar
hasta -78ºC y se detuvo mediante la adición de cloruro
de amonio sat. ac. (200 ml) y se dejó calentar hasta temperatura
ambiente. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo
(300 ml X 2), las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de
sodio) y el solvente se eliminó a vacío. La purificación
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo:pentano (0:100 cambiando hasta 10:90) dio el
compuesto del título como un aceite incoloro (4,75 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,19 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,68 (s, 6H), 6,82 (d, 2H), 7,30 (d,
2H) ppm. MS (APCI) m/z 293 [M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
75
Una solución del nitrilo procedente de la
Preparación 74 (0,75 g, 2,7 mmol) en dietil éter (5 ml) se añadió
gota a gota a una solución enfriada (0ºC) de hidruro de aluminio y
litio en dietil éter (2,98 ml de una solución 1 M). La solución
resultante se agitó a 0ºC durante 3 horas y se detuvo mediante la
adición agua (0,1 ml), cloruro de sodio acuoso 2N (0,1 ml), y más
agua (0,3 ml). La suspensión resultante se filtró y el filtrado se
concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:0,880 amoniaco (97:3:0,5 cambiando hasta
93:7:0,5) dio el compuesto del título como un aceite incoloro (0,52
g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,18 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,00 (bs, 2H), 1,25 (s, 6H), 2,73 (s,
2H), 6,78 (d, 2H), 7,16 (d, 2H) ppm. MS (APCI) m/z 280
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
76
Una solución de borano en tetrahidrofurano (27,1
ml se una solución 1M, 27,1 mmol) se añadió gota a gota a una
solución de
3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo
(1,0 g, 6,79 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) y la solución
resultante se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante
16 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se
trató con ácido clorhídrico 6N (20 ml) y se sometió a reflujo otros
30 minutos más. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente y el solvente se eliminó a vacío. La purificación
usando una resina fuerte de intercambio catiónico, eluyendo los
subproductos con metanol seguido por amoniaco en metanol 2M para
eluir el producto dio el compuesto del título como un aceite
naranja. El aceite se trató con cloruro de hidrógeno 1M en metanol
(20 ml) y el solvente se eliminó a vacío para dar el
compuesto del título como un sólido de color amarillo claro (1,12
g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
2,22 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 6,90 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
77
Preparado a partir de
5-cloro-2-hidroxibenzonitrilo
usando el procedimiento descrito en la Preparación 76.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
4,08 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,35 (s, 1H). MS (APCI)
m/z 156
[M-H]^{-}, 158 [M+H]^{+}.
[M-H]^{-}, 158 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
77
Preparado a partir de
4'-hidroxibifenil-4-carbonitrilo
usando el procedimiento descrito en la Preparación 76.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
4,10 (s, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,44-7,46 (m, 4H), 7,60
(d, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
79
Preparado a partir de ácido
3,5-dicloro-2-hidroxibenzoico
y etilamina usando el procedimiento de la Preparación 57 para dar
el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,28 (t, 3H), 3,47-3,54 (m, 2H),
6,29-6,36 (bs, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,48 (d, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 232 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
80
Una solución de la amida procedente de la
Preparación 79 (0,77 g, 3,29 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se
enfrió hasta 0ºC y se trató con complejo borano/tetrahidrofurano
(9,9 ml de una solución 1M en tetrahidrofurano, 9,9 mmol). La
solución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante 20 minutos y a continuación se calentó hasta reflujo
durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se
detuvo mediante la adición de metanol (hasta fin de la
efervescencia). La solución resultante se dejó calentar hasta
temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación el solvente
se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano
(40 ml) y se lavó con agua (10 ml X 2), cloruro de sodio acuoso
saturado (10 ml), se secó (sulfato de sodio) y se redujo a
vacío para dar un aceite incoloro. La purificación mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol (98:2 cambiando hasta 95:5) dio el compuesto
del título en forma de un sólido incoloro (0,53 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,17 (t, 3H), 2,72 (q, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,23 (d,
1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
81
Preparado a partir de ácido
6-hidroxi-1-naftoico
y metilamina usando el procedimiento de la Preparación 57 para dar
el compuesto del título como un sólido naranja claro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
2,97 (s, 3H), 7,10-7,14 (m, 2H),
7,34-7,40 (m, 2H), 7,73 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
82
Preparado a partir de la amida de la Preparación
81 usando el procedimiento de la Preparación 80 para dar el
compuesto del título como un sólido rosa claro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
2,48 (s, 3H), 4,14 (s, 2H), 7,11-7,14 (m, 2H), 7,25
(d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,94 (d, 1H) ppm. MS
(electrospray) m/z 186 [M-H]^{-}, 188
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
83
Preparado a partir de ácido
3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoico
usando el procedimiento de la Preparación 58 para dar el compuesto
del título como un sólido de color amarillo claro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
7,18 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,60-7,61 (m, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 204
[M-H]^{-}.
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
84
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de la amida de la Preparación
83 usando el procedimiento de la Preparación 80 para dar el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
3,81 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,09 (s, 1H) ppm. MS
(electrospray) m/z 192 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
85
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de
3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo
usando el procedimiento de la Preparación 76 para dar el compuesto
del título como un sólido de color amarillo claro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:3,69
(s, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,79 (t, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 158
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
86
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amina de la Preparación 85
(700 mg, 4,46 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se trató con
trietilamina (1,3 ml, 8,9 mmol) y cloruro de acetilo (0,64 ml, 8,9
mmol). La mezcla resultante se dejó agitando a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
redujo a vacío para dar el compuesto del título en forma de
un sólido incoloro (1,07 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,15
(s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,71-3,75 (m, 1H),
4,38-4,41 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,13
(s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 264 [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
87
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del diacetato de la Preparación 86
(1,07 g, 4,44 mmol) en metanol (10 ml) se trató con metóxido de
sodio (30 mg, 0,55 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitando a
temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se eliminó a
vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (1:1
cambiando hasta 1:0) dio el compuesto del título como un sólido
amarillo (0,78 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,05
(s, 3H), 4,33 (d, 2H), 6,08-6,14 (m, 1H), 6,73 (d,
2H), 6,79 (t, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 200
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
88
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de la amida de la Preparación
87 (0,75 g, 3,76 mmol)) usando el procedimiento de la Preparación
59 para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro
(0,48 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,14
(t, 3H), 2,71 (q, 2H), 3,25-3,27 (m, 1H), 3,72 (s,
2H), 6,66-6,68 (m, 2H), 6,79 (s, 1H) ppm. MS
(electrospray) m/z [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
89
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2-cloro-4-hidroxibenzaldehído
(5,0 g, 32 mmol), cloruro de
terc-butil(dimetil)sililo (5,3 g, 35
mmol), imidazol (2,9 g, 45 mmol) y
N,N-dimetilaminopiridina (10 mg) en
N,N-dimetilformamida (40 ml) se agitó
a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 horas.
El solvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió
entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se
separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml), se
secó (sulfato de sodio) y se redujo a vacío. Más, la
purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
eluyendo con pentano:acetato de etilo (3:1 cambiando hasta 2:1) dio
el compuesto del título como un aceite incoloro (6,50 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,25 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 6,80 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,84 (d,
1H), 10,32 (s, 1H) ppm.
\newpage
Preparación
90
Una solución del aldehído procedente de la
Preparación 89 (6,50 g, 24,0 mmol) y alilamina (1,51 g, 26,4 mmol)
en diclorometano (60 ml) se trató con triacetoxiborhidruro de sodio
(7,6 g, 35,6 mmol) y la suspensión resultante se dejó agitando a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió bicarbonato de
sodio sat. aq. (50 ml) y la fase orgánica se separó. La fase
orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (50 ml), se
secó (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó a vacío
para dar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo
(3:1 cambiando hasta 2:1) dio el compuesto del título como un
aceite incoloro (2,80 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,19 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,84 (bs, 1H), 3,26 (d, 2H), 3,81 (s,
2H), 5,12 (dd, 1H), 5,20 (dd, 1H), 5,88-5,98 (m,
1H), 6,71 (dd, 1H), 6,85-6,86 (d, 1H), 7,24 (d, 1H)
ppm. MS (electrospray) m/z 312 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
91
Preparado a partir de
3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldehído
y alilamina usando el procedimiento de la Preparación 90 para dar
el compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSOd_{6}) \delta:
3,11 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,16 (d, 1H),
5,77-5,90 (m, 1H), 7,10 (s, 2H) ppm. MS
(electrospray) m/z 232/234 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
92
Una solución de la amina procedente de la
Preparación 91 (2,8 g, 9,0 mmol), ácido dimetilbarbitúrico (7,0 g,
45 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (0,10
g, 0,08 mmol) en diclorometano (80 ml) se calentó a reflujo durante
4 horas. La solución enfriada se redujo a vacío y el residuo
se repartió entre acetato de etilo (50 ml) e hidróxido de sodio
acuoso 1N (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con cloruro
de sodio acuoso saturado (50 ml), se secó (sulfato de sodio) y se
redujo a vacío. Más, la purificación mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:0,880 amoniaco (98:2:0 cambiando hasta
95:5:0,5) dio el compuesto del título como un aceite incoloro (1,70
g).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,19 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,89 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,70 (dd,
1H), 6,85-6,86 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
93
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del aldehído de la
Preparación 89 y metilamina usando el procedimiento de la
Preparación 90 para dar el compuesto del título en forma de un
aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,23 (s, 6H), 1,00 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 3,93 (s, 2H),
6,70-6,73 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,20 (d, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 286/288 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
94
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de la amina procedente de la
Preparación 91 usando el procedimiento de la Preparación 92 para
dar el compuesto del título como sal del ácido barbitúrico.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSOd_{6}) \delta:
2,60-4,40 (multiplete amplio, 2H), 3,03 (s, 6H),
3,93 (s, 2H), 7,49 (s, 2H) ppm. MS (electrospray) m/z
192/194[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
95
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de
2,3-dicloro-4-hidroxibenzaldehído
de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 89 para dar el
compuesto del título como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,29 (s, 6H), 1,04 (s, 9H), 6,88 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 10,32 (s,
1H) ppm.
\newpage
Preparación
96
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con la Preparación 90
usando alilamina y el aldehído procedente de la Preparación 95
para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,20 (s, 6H), 1,01 (s, 9H), 3,25 (d, 2H), 3,82 (s, 2H), 5,10 (dd,
1H), 5,18 (dd, 1H), 5,85-5,93 (m, 1H), 6,76 (d, 1H),
7,13 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 346/348
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
97
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado de acuerdo con la Preparación 92
usando amina procedente de la Preparación 96 para dar el compuesto
del título como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
0,23 (s, 6H), 1,03 (s, 9H), 3,92 (s, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,12 (d,
1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
98
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de
2,3-dicloro-4-hidroxibenzaldehído
de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 89 para dar el
compuesto del título como un sólido marrón.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,36 (s, 6H), 1,10 (s, 9H), 6,94 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,68 (dd,
1H), 7,86 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 9,30 (dd, 1H), 10,21 (s, 1H)
ppm.
\newpage
Preparación
99
Preparado de acuerdo con la Preparación 90
usando alilamina y el aldehído procedente de la Preparación 98 para
dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,30 (s, 6H), 1,11 (s, 9H), 1,97 (bs, 1H), 3,39 (d, 2H), 4,17 (s,
2H), 5,16 (dd, 1H), 5,25 (dd, 1H), 5,95-6,05 (m,
1H), 6,82 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,47-7,57 (m, 2H),
8,07 (d, 1H), 8,25 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 328
[M+H]^{+}, 655 [2M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
100
Preparado de acuerdo con la Preparación 92
usando amina procedente de la Preparación 99 para dar el compuesto
del título como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
0,28 (s, 6H), 1,09 (s, 9H), 2,31 (bs, 2H), 4,24 (s, 2H), 6,80 (d,
1H), 7,27 (t, 1H), 7,46-7,55 (m, 4H), 8,00 (d, 1H),
8,25 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
101
Preparado a partir de ácido
3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoico
y metilamina usando el procedimiento de la Preparación 58 para dar
el compuesto del título como un sólido naranja claro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
2,99 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,52 (s, 1H) ppm. MS
(electrospray) m/z 218 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
102
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de la amida de la Preparación
101 usando el procedimiento de la Preparación 59 para dar el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
2,41 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,09 (s,
1H) ppm. MS (electrospray) m/z 206 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
103
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de
4-hidroxi-2,6-dimetilbenzonitrilo
usando el procedimiento de la Preparación 76 para dar el compuesto
del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta: 2,09
(s, 6H), 3,90 (s, 2H), 6,95 (s, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
104
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(4-metoxi-2,5-dimetilfenil)acetonitrilo
(0,5 g, 2,9 mmol) en diclorometano (10 ml) se enfrió hasta
-80ºC. y se trató con una solución de tribromuro de boro
en diclorometano (14,3 ml de una solución 1M, 14,3 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a -80ºC durante 30 minutos más y a
continuación gradualmente se dejó calentar hasta temperatura
ambiente durante un peryodo de 2 horas. La mezcla de reacción se
detuvo bicarbonato de sodio saturado acuoso (20 ml) y la fase
orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con solución saturada
acuosa de cloruro de sodio (20 ml), se secó (sulfato de sodio) y el
solvente se eliminó a vacío para dar un sólido marrón claro.
La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (1:4 cambiando hasta
1:2) dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro
(0,28 g).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 2,13
(s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,98 (s, 1H)
ppm. MS (electrospray) m/z 160
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
105
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de
(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)acetonitrilo
usando el procedimiento de la Preparación 104 para dar el
compuesto del título como un sólido de color amarillo claro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,20
(s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,91 (bs, 1H), 6,64 (d, 1H),
7,03 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 160
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
106
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir de
(4-metoxi-3-metilfenil)acetonitrilo
usando el procedimiento de la Preparación 104 para dar el
compuesto del título como un sólido de color amarillo claro.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,25
(s, 3H), 3,65 (s, 2H), 4,98 (bs, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,01 (d, 1H),
7,07 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 146
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
107
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del nitrilo procedente de la
Preparación 104 (0,28 g, 1,74 mmol) en etanol (15 ml) se hidrogenó
a 60 psi (4,14 x 10^{5} N/m^{2}) sobre níquel Raney (0,1 g, 50%
p/p) durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y el
solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó con una
resina fuerte de intercambio catiónico eluyendo las impurezas no
básicas con metanol y a continuación 1 M amoniaco en metanol para
dar el compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 2,11
(s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,63-2,67 (m, 2H),
2,72-2,76 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,81 (s, 1H) ppm.
MS (electrospray) m/z 166 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
108
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del nitrilo de la Preparación
105 usando el procedimiento de la Preparación 107 para dar el
compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 2,12
(s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,68-2,75 (m, 4H), 6,55 (d,
1H), 6,78 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 166
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
109
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado a partir del nitrilo de la Preparación
106 usando el procedimiento de la Preparación 107 para dar el
compuesto del título como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 2,15
(s, 3H), 2,60-2,64 (m, 2H),
2,79-2,83 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,90
(s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 152 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
1-38
Se disolvió el alcohol protegido apropiado
(0,075 mmol) en etanol (4 ml) y se trató la solución con una
solución de fluoruro de amonio (16 mg, 0, 43 mmol) en agua (300
\muL). Si precipitó un producto sólido, se filtro y se lavó la
mezcla de reacción con metanol:agua (2 ml, 1:1 en volumen) para dar
el compuesto del título. Si no precipitó el producto, se concentró
la mezcla de reacción a vacío y se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:0,88 amonio)(:2:0 a 90:10:1 para dar como
resultado el producto del
título.
título.
De manera alternativa, se pueden usar los
siguientes procesos para la síntesis de los ejemplos 1 a 38:
Se trató una solución del alcohol protegido
apropiado (2,87 mmol) en metanol (80 ml) con una solución de
fluoruro de amonio (1,06 g, 28,7 mmol) en agua (53 ml) y se calentó
la mezcla resultante a 40ºC durante 16 horas. Se enfrió la reacción
a temperatura ambiente y se filtró, lavando con una mezcla de agua y
metanol (1:1 en volumen, 3 x 10 ml), metanol (2 x 10 ml). Se secó
el sólido a vacío para dar el compuesto deseado.
\newpage
Ejemplo
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la preparación 18 (0,075 mmol) en
etanol (4 ml) y se trató la solución con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \muL). Se agitó a
continuación la mezcla de reacción a 50ºC durante 18 horas antes de
dejarla enfriar hasta temperatura ambiente. Se concentró a
vacío la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:0,88 amonio 98:2:0 a 95:5:0,5 a 90:10:1 para
dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,04
(s, 3H), 1,06 (s, 3H), 2,68-2,90 (m, 7H), 3,53 (s,
2H), 3,74 (s, 3H), 4,23 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,67 (m, 2H), 6,77
(m, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,01-7,22 (m, 6H), 7,37 (m,
1H) ppm. MS (electrospray) m/z 572 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la preparación 19 (0,075 mmol) en
etanol (4 ml) y se trató la solución con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \muL). Se agitó a
continuación la mezcla de reacción a 50ºC durante 18 horas antes de
dejarla enfriar hasta temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de
reacción y se lavó el sólido con metanol:agua (2 ml, 1:1 en
volumen) para dar el compuesto del título en forma de un sólido
incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO_{d6}) \delta:
0,90 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 2,56 (s, 2H), 2,62-2,65
(m, 2H), 2,88 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 4,25 (2H, d),
4,40-4,43 (m, 1H), 6,80-6,82 (m,
3H), 6,96-7,01 (m, 2H), 7,07-7,10
(m, 2H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,23 (d, 2H),
7,42-7,48 (m, 4H), 8,47 (t, 1H). MS (electrospray)
m/z 618 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la preparación 20 (0,075 mmol) en
etanol (4 ml) y se trató la solución con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \muL). Se agitó a
continuación la mezcla de reacción a 50ºC durante 18 horas antes de
dejarla enfriar hasta temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de
reacción y se lavó con metanol:agua (2 ml, 1:1 en volumen) para dar
el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSOd_{6}) \delta:
0,90 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 2,56 (s, 2H), 2,59-2,67
(m, 2H), 2,88 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 4,16 (s, 2H),
4,40-4,43 (m, 1H), 6,76-6,81 (m,
2H), 6,96-7,18 (m, 8H), 8,42 (s, 1H). MS
(electrospray) m/z 574 [M-H]^{-}, 576
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la preparación 21 (0,075 mmol) en
etanol (4 ml) y se trató la solución con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \muL). Se agitó a
continuación la mezcla de reacción a 50ºC durante 18 horas antes de
dejarla enfriar hasta temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de
reacción y se lavó con metanol:agua (2 ml, 1:1 en volumen) para dar
el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSOd_{6}) \delta:
0,90 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 2,55 (s, 2H),
2,62-2,65 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 3,38 (s, 2H
parcialmente oscurecido por H_{2}O), 4,05 (d, 2H),
4,40-4,43 (m, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,81 (d, 1H),
6,95-7,01 (m, 2H), 7,05-7,09 (m,
2H), 7,13-7,18 (m, 2H), 8,28-8,31
(t, 1H).
\newpage
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la preparación 22 (0,075 mmol) en
etanol (4 ml) y se trató la solución con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \muL). Se agitó a
continuación la mezcla de reacción a 50ºC durante 18 horas antes de
dejarla enfriar hasta temperatura ambiente. Se concentró a
vacío la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol-:0,88 amonio 98:2:0 a 95:5:0,5 a 90:10:1 para
dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO_{d6}) \delta:
0,86 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 2,46-2,68 (m, 4H), 2,90
(s, 3H), 3,40 (s, 2H), 4,41-4,47 (m, 1H), 4,63 (d,
2H), 6,83 (d, 1H), 6,94-7,05 (m, 4H),
7,11-7,16 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,40
(t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,88 (d, 1H),
8,48-8,52 (bs, 1H). MS (electrospray) m/z 590
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió la preparación 23 (0,075 mmol) en
etanol (4 ml) y se trató la solución con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \muL). Se agitó a
continuación la mezcla de reacción a 50ºC durante 18 horas antes de
dejarla enfriar hasta temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de
reacción y se lavó con metanol:agua (2 ml, 1:1 en volumen) para dar
el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSOd_{6}) \delta:
0,90 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 2,49-2,68 (m, 4H), 2,89
(s, 3H), 3,44 (s, 2H), 4,34 (d, 2H), 4,40-4,43 (m,
1H), 6,80 (d, 1H), 6,96-7,17 (m, 7H), 7,23 (d, 1H),
7,51 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H). MS
(electrospray) m/z 590 [M-H]^{-}, 592
[M+H]^{+}, 614 [M+Na]^{+}.
\newpage
Ejemplo
7
Se disolvió la preparación 24 (0,075 mmol) en
etanol (4 ml) y se trató la solución con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (3001 \muL). Se agitó a
continuación la mezcla de reacción a 50ºC durante 18 horas antes de
dejarla enfriar hasta temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de
reacción y se lavó con metanol:agua (2 ml, 1:1 en volumen) para dar
el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSOd_{6}) \delta:
0,88 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 2,66-2,54 (m, 4H), 2,88
(s, 3H), 3,43 (s, 2H), 4,29 (d, 2H), 4,39-4,43 (m,
1H), 6,79-6,82 (m, 3H), 6,96-7,01
(dd, 2H), 7,07-7,17 (m, 5H),
7,27-7,31 (dd, 1H), 7,36-7,41 (m,
4H), 8,52 (dd, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 618
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se disolvió la preparación 25 (0,075 mmol) en
etanol (4 ml) y se trató la solución con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \muL). Se agitó a
continuación la mezcla de reacción a 50ºC durante 18 horas antes de
dejarla enfriar hasta temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de
reacción y se lavó con metanol:agua (2 ml, 1:1 en volumen) para dar
el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSOd_{6}) \delta:
1,16 (s, 6H), 2,85 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,96-3,03
(m, 2H),3,57 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,77-4,79 (m,
1H), 6,74 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,95-6,97 (m, 2H),
7,09-7,27 (m, 7H), 7,32 (t, 1H),
7,41-7,42 (m, 3H) ppm. MS (electrospray) m/z 618
[M+H]^{+}, 6401 [M+Na]^{+}, 616
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se disolvió la preparación 26 (0,075 mmol) en
etanol (4 ml) y se trató la solución con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \muL). Se agitó a
continuación la mezcla de reacción a 50ºC durante 18 horas antes de
dejarla enfriar hasta temperatura ambiente. Se concentró a
vacío la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:0,88 amonio 98:2:0 a 95:5:0,5 a 90:10:1 para
dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSOd_{6}) \delta:
0,91 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 1,11 (s, 6H), 2,56 (s, 2H),
2,64-2,66 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,35
(s, 2H), 4,42-4,45 (m, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,81 (d,
1H), 6,94-7,03 (m, 4H), 7,07-7,14
(m, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,60 (t, 1H). MS (APCI) m/z 582
[M-H]^{-}, 584 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se disolvió la preparación 27 (0,075 mmol) en
etanol (4 ml) y se trató la solución con una solución de fluoruro
de amonio (16 mg, 0,43 mmol) en agua (300 \muL). Se agitó a
continuación la mezcla de reacción a 50ºC durante 18 horas antes de
dejarla enfriar hasta temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de
reacción y se lavó con metanol:agua (2 ml, 1:1 en volumen) para dar
el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta:
1,05-1,16 (m, 9H), 2,70-2,96 (m,
7H), 3,32 y 3,34 (2t, 2H), 3,74 y 3,83 (2s, 2H), 4,56 y 4,58 (2s,
2H), 4,64-4,66 (m, 1H), 6,85 (dd, 1H),
7,01-7,26 (m, 7H), 7,36 (dd, 1H). MS (electrospray)
m/z 637 [M-H]^{-}.
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
A no ser que se indique otra cosa, todas las
reacciones se llevaron a cabo bajo atmósfera de nitrógeno.
TBDMS =
terc-butilo(dimetil)sililo
IPA: alcohol de isopropilo
THF: Tetrahidrofurano
s = singlete
d = doblete
dd = doble doblete
t = triplete
q = cuartete
m = multiplete
bs = singlete amplio, por ejemplo. NH, u OH
La capacidad de los compuestos de fórmula (1)
para actuar como potentes agonistas \beta2 que median de esta
manera la relajación del músculo liso se puede determinar mediante
la medida del efecto de la estimulación del receptor adrenérgico
\beta2 en una contracción estimulada por un campo eléctrico en
tiras de tráquea de cerdos de guinea.
Se sacrificaron machos de cobayas
Dunkin-Hartley (475-525 g) mediante
asfixia con CO_{2} y desangrado de la arteria femoral, y se aisló
la tráquea. Se obtuvieron cuatro preparaciones de cada animal,
comenzó la disección inmediatamente por debajo de la laringe y
tomando 2,5 cm de longitud de la tráquea. Se abrió la pieza de
tráquea cortando el cartílago opuesto al músculo traqueal, a
continuación se cortaron las secciones transversales, de
3-4 anillos de cartílago de ancho.
Las preparaciones resultantes en forma de tira
se suspendieron en baños de órganos de 5 ml usando hebras de
algodón envueltas alrededor de las bandas superiores e inferiores de
cartílago. Las tiras se equilibraron, sin tensionar, durante 20
minutos en un tampón de Ringer modificado por Krebs (Sigma K0507)
que contenía 3 \muM de indometacina (Sigma 17378), 10 \muM de
Guanetidina (Sigma G8520) y 10 \muM de Atenolol (Sigma A7655), se
calentaron a 37ºC y se gasificaron con O_{2} al 95%/CO_{2} al
5%, antes de aplicar una tensión inicial de 1 g. Se dejaron
equilibrar las preparaciones durante 30-45 minutos
más, durante cuyo tiempo se volvieron a tensionar (hasta 1 g) dos
veces a intervalos de 15 minutos. Se registraron y monitorizaron
los cambios en la tensión mediante un transductor isométrico patrón
acoplado con un sistema de recogida de datos (diseñado a medida por
Pfizer). Tras el equilibrado de tensiones, se sometieron los tejidos
a estimulación mediante campo eléctrico (EFS) usando los siguientes
parámetros: 10 s de prueba cada 2 minutos, 0,1 ms de anchura de
pulso, 10 Hz y límite máximo del voltaje (25 Voltios) continuamente
a lo largo del experimento. La EFS de los nervios colinérgicos
postgangliónicos dio como resultado contracciones monofásicas del
músculo liso y se registró la altura de la contracción nerviosa.
Los baños de órganos están constantemente prefundidos con el tampón
de Krebs Ringer anteriormente descrito por medio de un sistema de
bomba periltástica (caudal de la bomba 7,5 ml/minuto) a lo largo
del experimento con la excepción de cuando se añade un agonista
beta-2 de acuerdo con la presente invención, a
continuación se detuvo la bomba durante el tiempo de dosificación
acumulativa en el baño y se comenzó de nuevo después que se alcanzó
la respuesta máxima durante el período de lavado.
Tras el equilibrio de la EFS, se detuvo la bomba
periltástica y se "cebaron" las preparaciones con una dosis
única de isoprenalina 300 nM (Sigma 15627) para establecer una
respuesta máxima en términos de inhibición de la respuesta EFS
contráctil. A continuación la isoprenalina se eliminó por lavado
durante un período de 40 minutos. Tras el cebado y la recuperación
del lavado, se llevó a cabo una curva patrón de la isoprenalina en
todos los tejidos (Curva 1 de la isoprenalina) por medio de la
adición acumulativa de bolo al baño usando incrementos semi
logarítmicos de la concentración. El intervalo de concentración
usado es 1^{e-9} a
1^{e}/3^{e-6} M. Al finalizar la curva de la
isoprenalina se lavaron de nuevo las preparaciones 40 minutos antes
de comenzar una segunda curva, tanto para la isoprenalina (como
control interno) como para un agonista beta-2 de
acuerdo con la presente invención. Las respuestas del agonista
beta-2 se expresan como porcentaje de inhibición de
las respuestas de EFS: Se normalizaron los datos para el agonista
beta-2 expresando la inhibición como porcentaje de
inhibición máxima inducido por la isoprenalina en la Curva 1. El
valor CE_{50} para el agonista beta-2 de acuerdo
con la presente invención se refiere a la concentración requerida
del compuesto para producir el efecto semimáximo. A continuación se
expresaron los datos para los agonistas beta-2 de
acuerdo con la presente invención como potencia relativa de la
isoprenalina definida por la relación (CE_{50} del agonista
beta-2)/(EC_{50} de la isoprenalina).
Se confirmó la actividad del agonista
beta-2 de los compuestos de ensayo usando el
protocolo anterior, sin embargo, antes de construir la curva del
agonista beta-2 de acuerdo con la presente
invención, se preincubaron las preparaciones (durante un mínimo de
45 minutos) con 30 nM de ICI 118551 (un antagonista selectivo de
\beta_{2}) que dio como resultado en el caso de un efecto
mediado por beta-2 un desplazamiento hacia la
derecha de la curva de respuesta de la dosis del compuesto de
ensayo.
De acuerdo con otra alternativa, se puede
determinar también la potencia del agonista para el receptor
\beta2 de los compuestos de fórmula (1) por la medida de la
concentración del compuesto de acuerdo con la presente invención
necesaria para producir el efecto semimáximo (CE_{50}) para el
receptor \beta2.
Se diluyó una solución de almacenamiento de
compuesto 10 mM en DMSO (dimetilsulfóxido) al 100% hasta la dosis
máxima necesaria en DMSO al 4%. Se usó esta dosis máxima para
construir una curva de dilución semilogarítmica de 10 puntos, todo
en DMSO al 4%. Se usó isoprenalina (Sigma, I-5627)
como patrón en cada experimento y para los pocillos control en cada
placa. Se expresaron los datos como respuesta a la isoprenalina en
%.
Se hicieron crecer células CHO (Ovario de
Hamster Chino) que expresaban de forma recombinante el receptor
adrenérgico \beta2 humano (de Kobilka y col., PNAS 84:
46-50, 1987 y Bouvier y col., Mol Pharmacol
33:133-139 1988 CHOh\beta2) en MEM/NUT MIX F12 de
Dulbeccos (Gibco, 29331-020) suplementado con suero
fetal de bovino al 10% (Sigma, F4135, Lote 90k8404 Exp 09/04),
glutamina 2 mM (Sigma, G7513) 500 \mug de geneticina (Sigma,
G7034) y 10 \mug/ml de puromicina (Sigma, P8833).
Se sembraron las células para dar
aproximadamente un 90% de confluencia para el ensayo.
Se transfirieron 25 \mu por pocillo de cada
dosis de compuesto a una cAMP-Flashplate® (NEN,
SMP004B), con DMSO al 1% como control basal y 100 nM de
isoprenalina como controles max. Se diluyó éste 1:2 mediante la
adición de 25 \mul/pocillo de PBS. Se tripsinizaron las células
(0,25% Sigma, T4049), se lavaron con PBS (Gibco,
14040-174) y se volvieron a suspender en tampón de
estimulación (NEN, SMP004B) para dar 1 x 10^{6} células/ml de
CHOhB_{2}. Se incubaron los compuestos con 50 \mul/células por
pocillo durante 1 hora. A continuación se lisaron las células
mediante la adición de 100 \mul/pocillo de tampón de detección
(NEN, SMP004B) que contenía 0,18 \muCi/ml de
^{125}I-cAMP (NEN, NEX-130) y se
incubaron las placas a temperatura ambiente durante 2 horas más. Se
cuantificó la cantidad de ^{125}I-cAMP enlazado a
la Flashplate® usando un Topcount NXT (Packard), eficiencia normal
de conteo durante 1 minuto. Se expresaron los datos de
dosis-respuesta como actividad de la isoprenalina
en % y se ajustaron usando un cuarto parámetro de ajuste
sigmoideo.
Se ha encontrado de esta manera que los
compuestos de fórmula (1) de acuerdo con la presente invención que
se ilustran en los ejemplos 1 a 38 anteriores muestran una CE_{50}
de \beta2 cAMP entre 0,02 nM y 3,03 nM. La siguiente tabla
ilustra la actividad de los compuestos de la invención:
Claims (33)
1. Un compuesto de fórmula general (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el grupo
(CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en
posición meta o para, R^{1} y R^{2} se seleccionan de manera
independiente entre H y alquilo C_{1}-C_{4}, n
es 0, 1 ó 2 y Q^{1} es un grupo seleccionado
entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y un grupo
*-NR^{8}-Q^{2}-A, en el que p es
1 ó 2, Q^{2} es un alquileno C_{1}-C_{4}
sustituido de manera opcional por un grupo hidroxilo, R^{8} es H
o alquilo C_{1}-C_{4} y A es piridilo sustituido
de manera opcional por OH, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} sustituido de manera opcional por OH
o un
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se seleccionan
entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, OR^{9},
SR^{9}, halo, CN, CF_{3}, OCF_{3}, COOR^{9},
SO_{2}NR^{9}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10},
NHCOR^{10} y fenilo sustituido de manera opcional por de 1 a 3
grupos seleccionados entre OR^{9}, halo y alquilo
C_{1}-C_{4};
en las que R^{9} y R^{10} son
iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo
C_{1}-C_{4}, y el * representa el punto de
enlace al grupo
carbonilo;
en el que el grupo Q^{1} se
sustituye al menos por un grupo
hidroxilo;
o, si es apropiado, sus sales y/o
isómeros, tautómeros, solvatos o sus variaciones isotópicas
farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{1} es un grupo
*-NR^{8}-Q^{2}-A, en el que
R^{8} es H, CH_{3} ó CH_{2}CH_{3}, y A es naftilo sustituido
por un hidroxilo.
\newpage
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{1} es un grupo
*-NR^{8}-Q^{2}-A, en el que
R^{8} es H, CH_{3} ó CH_{2}CH_{3}, y A es un grupo
en el que uno de R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} es OH y el resto son iguales o diferentes
y se seleccionan entre H, alquilo C_{1}-C_{4},
OR^{9}, SR^{9}, halo, CF_{3}, OCF_{3},
SO_{2}NR^{9}R^{10}, CONR^{9}R^{10}, NR^{9}R^{10},
NHCOR^{10}, siempre que al menos 2 de R^{3} a R^{7} sean
iguales a
H;
en el que R^{9} y R^{10} son
iguales o diferentes y se seleccionan entre H o alquilo
C_{1}-C_{4}.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que Q^{1} es un grupo
*-NH-Q^{2}-A, y A es un grupo
en el que uno de R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} es OH y el resto son iguales o diferentes
y se seleccionan entre H, OH, CH_{3}, OCH_{2}CH_{3},
SCH_{3}, halo, CF_{3}, OCF_{3}, siempre que al menos 2 de
R^{3} a R^{7} sean iguales a
H.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{1} es un grupo
*-NR^{8}-Q^{2}-A, en el que
R^{8} es H, CH_{3} ó CH_{2}CH_{3}, y A es un grupo
en el que uno de R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} es fenilo sustituido por OH y el resto
son
H.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 en el que Q^{2} es
-CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(C(CH_{3})_{2})-,
-(CH_{2})_{4}- o
-(CH(CH_{2}OH))-.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 en el que Q^{2} es -CH_{2}-.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que Q^{1} es
en el que uno de R_{3}, R_{4},
R_{5}, y R_{6} es OH y el resto son
H.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que Q^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
en el que uno de R_{3}, R_{4},
R_{6}, y R_{8} es OH y el resto son
H.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 en el que R^{1} es H o alquilo
C_{1}-C_{4} y R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10 en el que R^{1} es H o CH_{3} y R^{2} es
CH_{3}.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11 en el que n es 1.
13. El esteroisómero (R,R) de un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el grupo
(CH_{2})_{n}-C(=O)Q^{1} está en
posición meta.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionados entre el grupo constituido por
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)acetamida;
N-[(4'-hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
N-(4-cloro-2-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
N-(4-hidroxi-3,5-dimetilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(2-hidroxi-1-naftil)metil]acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(6-hidroxi-2-naftil)metil]acetamida;
N-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
N-[(3'-hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]acetamida;
N-(3,5-dicloro-2-hidroxibencil)-N-etil-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(6-hidroxi-1-naftil)metil]-N-metilacetamida;
N-[(2'-hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
N-(2-hidroxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{3-[2-(6-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2-(1H)-il)-2-oxoetil]fenil}-1,1-dimetiletil)amino]etil}fenil)metanosulfonamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[4-(4-hidroxifenil)butil]acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]acetamida;
N-(2-cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
N-(3,5-dicloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
N-(2,3-dicloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(4-hidroxi-1-naftil)metil]acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[3-hidroxi-5-(trifluorometil)bencil]acetamida;
N-(2-cloro-4-hidroxibencil)-N-etil-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil-)acetamida;
N-(2-cloro-4-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-metilacetamida;
N-(3-fluoro-5-hidroxibencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-metilacetamida;
N-[(2'-hidroxibifenil-2-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
N-[(3'-hidroxibifenil-2-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
N-(4-hidroxi-2,6-dimetilbencil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
N-(2-hidroxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{3-[2-(7-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2-(1H)-il)-2-oxoetil]fenil}-1,1-dimetiletil)amino]etil}fenil)metanosulfonamida;
N-(2-hidroxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{3-[2-(5-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2-(1H)-il)-2-oxoetil]fenil}-1,1-dimetiletil)amino]etil}fenil)metanosulfonamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida;
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]acetamida;
N-[(3'-hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
N-[(2'-hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
N-[(4'-hidroxibifenil-4-il)metil]-3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzamida;
3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida;
N-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]-3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzamida;
N-[2-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenil)etil]-3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{-4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzamida;
N-[2-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)etil]-3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{-4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}benzamida;
y,
3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}-etil)amino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-3-metilfenil)etil]benzamida,
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16.
N-[(4'-hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
17.
N-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
18.
2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[2-(4-hidroxifenil)2-metilpropil]acetamida;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
19.
N-((3'-hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)aminofenil)etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de del mismo.
20.
N-(3,5-dicloro-2-hidroxibencil)-N-etil-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida;
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Una composición farmacéutica que incluye un
compuesto de fórmula (1) según se describe en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos, junto con los excipientes y/o aditivos
habituales farmacéuticamente inocuos.
22. Un compuesto de fórmula (1) según se
describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una
sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de los
mismos, para uso como medicamento.
23. Un compuesto de fórmula (1) según se
describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una
sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de los
mismos, para uso como en el tratamiento de enfermedades, trastornos
y dolencias seleccionados en los que está implicado el receptor
\beta2.
24. Un compuesto de fórmula (1) según se
describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una
sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de los
mismos, para uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos y
dolencias seleccionados entre el grupo constituido por:
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
- \bullet
-
\vtcortauna
25. El uso de un compuesto de fórmula (1) tal
como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o
una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de los
mismos, para la fabricación de un fármaco que tiene actividad
agonista \beta2.
26. El uso de un compuesto de fórmula (1) tal
como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o
una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de los
mismos, para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de
enfermedades, trastornos y dolencias seleccionados entre el grupo
que se describe en la reivindicación 24.
27. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (1) de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, dicho procedimiento comprende las
siguientes etapas:
(a) acoplar un ácido de fórmula (2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y n son
como se han definido en la reivindicación
1,
con una amina de fórmula
NR^{8}-Q^{2}-A (3),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que de R^{3} a R^{6},
R^{8}, Q^{2} y A son como se han definido en la reivindicación
1,
(b) aislar dicho compuesto de fórmula (1).
28. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (1) de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que R^{1} y R^{2} son metilo y n es 1, dicho procedimiento
comprende las siguientes etapas
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(21)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que X es H, K, Na, Li, y
posiblemente una base de amina orgánica u otra sal metálica, con una
amina adecuada de fórmula
NHR^{8}-Q^{2}-A
(3),
en presencia de un agente de
acoplamiento convencional tal como clorhidrato de
1-(3.dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
o N,N'-diciclohexilcarbodiimida), en un
solvente adecuado tal como piridina dimetilformamida y dimetil
acetamida, opcionalmente en presencia de una base orgánica y un
aditivo con el fin de obtener dicho compuesto de fórmula
(1).
(b) aislar dicho compuesto de fórmula (1).
28. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28 en el que dicho compuesto de fórmula (2) se
obtiene por hidrogenación de un compuesto de fórmula (22)
en la que X es H, Na, Li o K, y
potencialmente una amina orgánica u otras sales metálicas, en
presencia de un solvente adecuado como metanol, IPA, THF y agua en
presencia de un catalizador adecuado como hidróxido de paladio
sobre carbono o de paladio sobre
carbono.
30. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 29 en el que dicho compuesto de fórmula (22) se
obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (23)
Con M-OH en el que M se
selecciona entre Na, Li o K, opcionalmente en presencia de un
solvente adecuado como propionitrilo, tetrahidrofurano o
dioxano.
31. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30 en el que dicho compuesto de fórmula (23) se
obtiene desprotegiendo un compuesto de fórmula (24)
usando un agente de desprotección
tal como fluoruro de tetrabutilamonio, HF o trifluorohidrato de
trietilamina en presencia de un solvente adecuado como
propionitrilo.
32. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 31 en el que dicho compuesto de fórmula (24) se
obtiene haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
En presencia de un solvente adecuado tal como
propionitrilo, THF, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo,
propionitrilo, dioxano, DMF, DMSO, y opcionalmente en presencia de
una base tal como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato
de potasio, base de Hunig o trietilamina, a una temperatura
comprendida entre 50ºC y 150ºC, durante 12 a 36 horas.
33. La combinación de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 con otro(s)
agente(s) terapéutico(s) seleccionados entre
- (a)
- Los inhibidores de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o los antagonistas de la proteína que activa la 5-lipoxigenasa (FLAP),
- (b)
- Los antagonistas del leucotrieno (LTRA) que incluyen los antagonistas de LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4},
- (c)
- Los antagonistas del receptor de la histamina que incluyen los antagonistas H1 y H3,
- (d)
- Los agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas adrenoceptores \alpha_{1} y \alpha_{2} para uso descongestivo,
- (e)
- Los antagonistas del receptor M3 muscarínico o agentes anticolinérgicos,
- (f)
- Los inhibidores PDE, por ejemplo, los inhibidores PDE_{3}, PDE4 y PDE5,
- (g)
- La teofilina,
- (h)
- El cromoglicato de sodio,
- (i)
- Los inhibidores COX no selectivos y los inhibidores COX-1 o COX-2 selectivos (NSAID),
- (j)
- Los glucocorticoesteroides orales e inhalados tales como DAGR (agonistas disociados del receptor corticoide),
- (k)
- Los anticuerpos monoclonales activos frente a las entidades inflamatorias endógenas,
- (l)
- Los agentes del factor de necrosis antitumoral (anti TNF-\alpha),
- (m)
- Los inhibidores de la molécula de adhesión que incluyen los antagonistas VLA-4,
- (n)
- Los antagonistas del receptor Kinin-B_{1} y B_{2},
- (o)
- Los agentes inmunosupresores,
- (p)
- Los inhibidores de las metaloproteasas de matriz (MMP),
- (q)
- Los antagonistas del receptor de la taquiquinina NK_{1}, NK_{2} y NK_{3},
- (r)
- Los inhibidores de la elastasa,
- (s)
- Los agonistas del receptor A2a de la adenosina,
- (t)
- Los inhibidores de la uroquinasa,
- (u)
- Los compuestos que actúan sobre los receptores de la dopamina, por ejemplo, los agonistas D2,
- (v)
- Los moduladores de la ruta NF\kappa\beta, por ejemplo, los inhibidores IKK,
- (w)
- Los moduladores de las rutas que señalan la citoquina tales como los inhibidores p38 MAP kinasa, syk kinasa o JAK kinasa,
- (x)
- Los agentes que se pueden clasificar como mucolíticos o antitusivos, y
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