TWI341831B - Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases - Google Patents

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TWI341831B
TWI341831B TW094101443A TW94101443A TWI341831B TW I341831 B TWI341831 B TW I341831B TW 094101443 A TW094101443 A TW 094101443A TW 94101443 A TW94101443 A TW 94101443A TW I341831 B TWI341831 B TW I341831B
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Description

1341831 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種通式的 OH 汐2促動劑
Q1 (1) 其中R R 、n和Q具有下示的意義，和有關製備 該等衍生物之方法，包含該等衍生物之組成物和該等衍生 物之用途。 【先前技術】 腎上腺素受體爲結合至受體超級家族之大G —蛋白質 的成貝。腎上腺素受體亞族本身分成^和々亞族，且点亞 族由至少3個受體亞型：万丨、和03所組成。這些受 φ 體在哺乳動物的各種系統和器官之組織中顯現不同表現圖 案。石2腎上腺素激導性（^2)受體主要表現在平滑肌 細胞（例如血管、枝氣管、子宮或腸平滑肌），而々3腎 上腺素激導性受體主要地表現在脂肪組織（因此卢3促動 劑可能能夠使用於肥胖和糖尿病的治療）和1腎上腺素 激導性受體主要地表現在心臟組織（因此/9 ]促動劑主要 地用作心臟興奮劑）。 氣道疾病的病理生理學和治療已廣泛地綜述於文獻（ 參考文獻參見 Barnes，p.j. Chest, 1 997，111 : 2,第 17S- -5- (2) 1341831 26S 頁和 Bryan，S.A_等人，Expert Opinion on investigational drugs, 2000，9: 1，第 25 — 42 頁）且因此 僅簡單槪述將包括在本文中以提供一些背景資訊。 • 腎上腺糖皮質激素（glucocorticosteroid) '抗白三 - 嫌素、茶驗、晚酮類（cromones)、抗膽驗能和/32促動 劑構成目前用於治療變應性和非變應性氣道疾病例如氣喘 和慢性阻塞氣道疾病（C 0 P D )之藥物類別。這些疾病的 | 治療方針包括短或長期作用吸入/S 2促動劑兩者。短期作 用，迅速起始/32促動劑用於''援救〃枝氣管擴大，然而 ，長期作用形式提供持續減輕和作爲維持治療使用。 枝氣管擴大係經由表現於氣道平滑肌細胞上的0 2腎 上腺素受體的促動作用媒介，其產生鬆弛和因此枝氣管擴 大。因此，作爲功能拮抗劑，yS 2促動劑可預防和逆轉所 有緊縮枝氣管的物質之效果，包括白三烯素D4( LTD4 ) 、乙醯膽鹼、緩激肽（b r a d y k i n i η )、前列腺素、組織胺 φ 和內皮素。因爲yS 2受體如此廣泛地分佈在氣道中，所以 /32促動劑也可影響在氣喘中扮演角色的其他類型細胞。 例如，已報告Θ 2促動劑可穩定肥大細胞。釋放緊縮枝氣 管的物質之抑制作用可爲Θ 2促動劑如何阻斷由變應原、 運動和冷空氣誘發之枝氣管縮小。此外，2促動劑抑制 人類氣道中的膽鹼激能性神經傳導，其會造成減少之膽鹼 激能性-反射之枝氣管縮小。 除該等氣道外，也已確立θ 2腎上腺素受體也表現於 其他器官和組織和因此/3 2促動劑，例如本發明中所描述 -6- (3) 1341831 【* * 、V · 1 者’可具有治療其他疾病例如（但不限制於）神經系統、 早產、充血性心衰竭、抑鬱、發炎和變應性皮膚疾病、牛 皮癬、增生性皮膚疾病、青光眼和其中有降低胃酸性之優 • 點’特別是在胃和消化潰瘍的情況之應用。 * 然而，很多的Θ 2促動劑由於他們的低選擇性或因高 系統暴露驅動和經由表現於氣道外面之Θ 2腎上腺素受體 主要地媒介的不利副作用（肌肉震顫、心動快速、心悸、 φ 不安靜）而被限制其使用。因此需要此類之改良藥劑。 因此，仍需要具有適當藥理學分佈（例如從效力、藥 物動力學或期間作用之角度）的新穎0 2促動劑。就此而 論，本發明係有關新穎/3 2促動劑。 各種的磺醯胺衍生物已被揭示。例如’ W0 02066250 揭示用作点3促動劑的下式之化合物，選擇性優於占2 ’ 9Η (R1)m
\ί/ 其中m可爲2，R,可爲Η，OH或NR5S02R5(R5爲^^或 Ci-Ce烷基），Z可爲一鍵’ R2可爲L-C6院基’ R4可爲C, — C6烷基，B可爲苯基’ Y爲Ci 一 c6烷基和A 可爲苯基。 W 0 0 2 / 0 0 0 6 2 2揭示下之式選擇性召3促動劑： 1341831
其中R 1可爲經羥基和烷基磺醯胺基取代之苯基，X I可爲 一鍵，R2可爲氫，R3爲氫或羥烷基，X2可爲CH2，χ3爲 —鍵、〇或NH及R4爲環基。
其他的磺胺衍生物也揭示在US5,776,983中/3 3促動 劑，他們更明確爲下式：
NHS〇2Ri 其中R】可爲CH3，R2可爲OH，R6可爲H，R3可爲 Η或烷基’ R4可爲Η，烷基，R5可爲H，R5'可爲 C ( 0) NR6R6_，其中R6和可爲η或低級烷基。 然而，上述磺醯胺衍生物沒有一個已顯示沒2促動劑 活性及允許他們作爲治療/3 2 -媒介之疾病及/或情況（ 特別是過敏性和非過敏性的氣道疾病或其他疾病例如先所 列舉者）的藥理佈。 【發明內容】 本發明係有關一種通式（1 )之化合物： -8- 1341831 «丨 » ^
其中（CH2 ) n — c ( =0 ) Q1基在間位或對位位置，RI和 R2獨立地選自^{和…—C4烷基，η爲〇、1或2和Qi爲 選自下列之基：
R3 R4
和基* _ NR8 — Q2 一 A，其中ρ爲1或2，Q2爲任意經〇Η 取代之c! - C：4伸烷基，R8爲Η或C|_ C4烷基和Α爲任 意地經Ο Η取代之吡啶基’任意地經〇 η取代之c3 - c 7環 院基，或基
其中R3、r4、r5、尺6和R7爲相同或不同且選自η、
Ci— C4 院基、OR9、SR9、鹵基、CN、C F 3 ' 〇 C F3 COOR9、S02NR9R10、C0NR9R1。、NR9R1。、NHC0R1。和任 意經1到3個選自OR9、鹵基和c!— c4烷基之基取代之 苯基， 其中R9和R 1G爲相同或不同且選自Η或C】—C4烷基和* -9- (6) 1341831 表示至羰基的連接點； 其中基Q 1至少經一個羥基取代； 或，如果適當的，他們的醫藥上可接受的鹽及/或其異構 物、互變異構物、溶劑合物或同位素變體。 式（1)之化合物爲万2受體的促動劑，其因顯示優 異的效力而特別可使用於治療；S 2 -媒介之疾病及/或情 況，特別是當經由吸入器途徑投予時。 | 在上述通式（1)中，C|— C4院基和C|— C4伸院基 表示包含1、2、3或4個碳原子之直鏈或支鏈基。如果他 們具有取代基或發生作爲其他基之取代基，例如在 〇— (C|— C4)院基’ S— (Cl— 〇4)院基等等，此也適 用。適當的（G-C4)烷基之例子爲甲基、乙基、正-丙 基、異—丙基、正一丁基、異—丁基 '二級—丁基、三級 丁基......。適當的（C1-C4)院氧基的例子爲甲氧基、乙 氧基、正_丙氧基、異_丙氧基、正—丁氧基、異一丁氧 Φ 基、二級_ 丁氧基和三級一 丁氧基……。 C3~c7環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己 基和環庚基。較佳C3 - C7環烷基經0H取代。 最後’鹵基表不一種選自氟基、氯基、漠基和破基， 特別是氟基或氯基的鹵素原子。 在下列中，在苯基上自由鍵例如在下列,結彳冓φ，
表示苯基可在間或對位被取代。
-10 - (7)1341831 式（〗）之化合物 (1) 可使用習知步驟例如藉由下列說明的方法製備，其中r1 、R2、Q1和π如前述式（1 )化合物之定義，除非另有指 示。
式（1)的醯胺衍生物可藉由偶合一種式（2)的酸或
其鹽 (2)
之胺而製備。 通常偶合以過量之該胺作爲酸受體與習知偶合劑（例 如1— (3 —二甲胺基丙基）一 3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 或N，N —二環己基碳化二亞胺），任意地在催化劑（例 如1 -羥基苯並三唑水合物或1 -羥基- 7 -氮雜苯並三唑 )存在下，和任意地在三級胺鹼（例如N -甲基嗎福啉’ -11 - (8) 1341831 t* · 7 · 二乙胺或一異丙基乙胺）存在下進行。反應可在適當的溶 劑例如吡啶' 二甲基甲醯胺、四氫呋喃 '二甲亞砸、二氣 甲烷或乙酸乙酯中’及在包含10°c和4〇°c之間的溫度（ 室溫）進行1 一 24小時期間》 該胺（3 ) 、 （ 3 / )或（3 〃 ）爲商品或可藉由熟習 該技藝者已知的習知方法（例如還原作用、氧化作用、院 基化、過渡金屬-媒介之偶合，保護、去保護等等......）
從商品材料製備。 式（2 )的酸可依照任何熟習該技藝者已知的從酯製 備酸之習知方法，從對應之式（4 )的酯製備：
其中Ra爲適當的酸保護基，較佳（C】一 C4 )烷基，其包 括（但不限制於）甲基和乙基，而沒有修正分子的其餘部 分。例如，酯可以酸或鹼（例如氯化氫、氫氧化鉀、氫氧 化鈉或氫氧化鋰）水溶液處理’任意地在溶劑或溶劑的混 合物（例如水' 丙腈、1，4 —二噁烷、四氫呋喃/水）存 在下，在包含2 0 °C和1 〇 〇 t之間的溫度’經1到4 〇個小 時期間而被水解。 式（4 )的酯可藉由一種式（5 )的胺：
-12 - 1341831 <· .詹· * Ο) 其中R a和η如前述所定義，與—種式（6 )的溴化物
0H
,Br ⑹ NHS〇2Me 的反應製備。 在典型的步驟中，式（5 )的胺任意地在溶劑或溶劑 的混合物（例如二甲亞硯、甲苯、N，N _二甲基甲醯胺 、丙腈、乙腈存在下），任意在適當的鹼（例如三乙胺、 二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鉀）存在下在包含80 °C 和1 2 0 °C之間的溫度下，與式（6 )的溴化物反應1 2到4 8 小時。 式（6)的溴化物可依照 w〇 02/06258 (第36頁 ，實例1 4 a )的方法製備。 或者’式（4)之酯，其中n=l，可從式（7)之溴化
在典型的步驟中，式（7)之溴化物在一氧化碳大氣 下使用 RaOH (例如 MeOH、EtOH )作爲溶劑在高溫（ 1 0 0 °C )和壓力（高至】〇 〇 p s i )下以適當的鈀催化劑（例 如[1，1 / _雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯鈀（11 ))處理 以產生式（4 )的酯。 -13 - (10)P41831 式（5)的胺，其中Ri爲Me和R2爲Η，可1 式（8 )的經保護之胺製備爲（R )或（S )鏡像異 對應之 Η勿：
Rc
Rb
(8) 其中Ra和η如前述所定義及Rb和Rc表示任何連 代基以使HNRbRc爲掌性胺（例如，Rb可爲氫和 —甲基苯甲基），其先決條件爲N和Rb及N3 間的鍵可使用裂解氮保護基的標準方法（例如該等 教科書T.W_ GREENE，有機合成中的保護基，a 國際科學出版社’ 1 9 8 1 )容易地裂解而產生式（ 離胺。 式（8)的胺可藉由一種式HNRbRc的胺與一 )的酮的反應製備成單~非鏡像異構物： 丨當的取 Rc可爲 tl Rc 之 ;發現於 •維斯一 5 )的游 種式（9
其中Ra、Rb、Rc和η如前述所定義。 在典型的步驟中’式（9)的酮與式HNRbRc 反應導致掌性中間物’其依次以適當的還原劑（ NaCNBH3之氰基硼氫化鈉或式Na(OAc) 3BH的 氧基硼氫化鈉）還原’任意地在劑乾燥劑（例如分 硫酸鎂）存在下和任意地在酸催化劑（例如乙酸） 以產生式（8 )之胺的非鏡像異構物之混合物。通 之胺的 例如式 三乙醯 子篩， 存在下 常反應 -14 - 1341831 在溶劑例如四氫呋喃或二氯甲烷中於包含2 0。(：和8 0 °C之 間的溫度進行3到7 2小時。所得產物然後轉化成鹽酸鹽 和選擇性地從適當的溶劑或溶劑混合物（例如異丙醇、乙 醇、甲醇、異丙醚或異丙醚/甲醇）結晶以產生（8 )之 單一非鏡像異構物。 式（9)的酮，其中n=l可藉由式（10)之芳基鹵： ORa (1〇)
其中Ra如前述所定義和Hal表示鹵素原子，其包括（但 不限制於）溴基和碘基，與烯醇鹽或烯醇鹽同等物的鈀媒 介之偶合製備。 在典型的步驟中，式（10)的芳基鹵在適當的鈀催化 劑（式 Pd(OAc) 2/P(o—Tol) 3)的乙酸鈀/三—鄰 -甲苯基膦存在下於非極性溶劑（例如甲苯、苯、己烷） 中與藉由以式Bu3SnOMe的甲氧化三一正-丁基錫處理乙 ® 酸異戊酯而就地產生之烯醇錫反應。較佳地，反應在包含 8 0 °C和1 1 〇 °C之間溫度下進行在6到1 6小時。 式（1 0 )的芳基鹵可依照任何習該技者已知的從酸製 備酯之方法藉由對應的式（Π )之酸的酯化作用而獲得：
0 其中Hal如前述所定義，而沒有修正分子的其餘部分。 在典型的步驟中，式（1 1 )的酸與式RaOH的醇溶劑 -15- (12) 1341831 . « ，其中Ra如前述所定義，在酸例如氯化氫存在下於1 0°C 和4 〇 °C之間的溫度（室溫）反應8到1 6小時。 式（1 1 )的酸爲商業產品。 式（5 )的胺，其中RkRk烷基，可根據下列流程製 備：
其中R1、R2和Ra如前述所定義。 在典型的步驟中，使用上述方法，式（12)的酯與" 活化"烷基（有機金屬烷基例如 R2MgBr、R2MgCl或 φ R2Li )反應以產生對應之式（)的三級醇。 該式（1 3 )的三級醇然後在酸（例如硫酸 '乙酸）存 在下以烷基腈（例如乙腈’氯乙腈）處理以產生經保護的 中間物，其依次使用裂解氮保護基之標準方法例如該等教 科書中所提及之方法裂解。然後使用本文所述之方法酯化 所得之胺基酸以產生式（5 )的胺。 或者，式（5 )的胺，其中R 1 = R2 = C ! — C 4烷基和η = 0，可根據下列流程製備： (13)1341831 流程2
在典型的步驟中’使用上述方法，式（14)的酷與a 活化〃烷基（有機金屬烷基例如R2MgBh R2MgeI g R2Li )反應以產生對應的式（1 5 )之三級醇。 該式（1 5 )的二級醇然後在酸（例如硫酸、乙酸）存 在下以院基睛（例如乙腈’氯乙腈）處理以產生經保護的 中間物，其依次使用裂解氮保護基之標準方法例如該等教 科書所提及之方法裂解以產生溴基胺（1 6 )。 所得的溴基胺（1 6 )在一氧化碳大氣下使用Ra〇 Η作 爲溶劑（例如M e 0 Η、Et 0 Η )在高溫（1 0 0 t )和壓力（ 1 0 0 p S i )下以適當的鈀催化劑（例如[1，1 / -雙（二苯 基鱗）二茂鐵]二氯鈀（II)處理以產生式（5)的酯。 式（9)的酮，其中n = 2可以式（17)之烯類的還原 反應製備：
-17- ⑧ (14) 1341831 在典型的步驟中，式（】7 )的烯在適 醇、乙醇、乙酸乙酯）中的溶液在氫氣下 (例如6 0 p s i )，於室溫和6 〇 °C之間的溫 例如I 0 %鈀/木炭）處理並攪拌8-24小 式（1 7 )的烯類可藉由活化烯與式（ 鈀媒介之偶合來製備： 當溶劑（例如甲 ，任意地在高壓 度以鈀催化劑（ 時。 1 8 )之芳基鹵的
在典型的步驟中，芳基鹵（18)與乙 烯酸甲酯）在適當鈀催化劑（例如式Pd ( 三苯基膦）紀（〇)，式Pd(OAc) 2/P 酸鈀/三-鄰一甲苯基膦或式dppfPdCl2 )二茂鐵基氯化鈀）存在下、於在適當溶 Ν’ N —二甲基甲醯胺、甲苯）中，任意 胺存在下於4 0 °C和1 1 0 °C之間的溫度偶合 式（1 8 )的酮爲商業產品。 式（5 )的胺，其Ri和R2皆爲η， 製備： 烯基酯（例如丙 PPh3 ) 4 的肆（ (〇— tol ) 3 的乙 的（二苯基膦基 劑（例如乙腈、 t也在驗例如三乙 8到2 4小時。 可根據下列流程 (15)1341831
(CH2)n Λ ORa (19) ⑽
h2n 其中R1、R2和Ra如前述所定義。 在典型的步驟中，式（19)的酸在酯存在下優先地還 原至對應醇（2 0 )。此可藉由形成醯基咪唑或混合的酸酐 和接著與硼氫化鈉或其他適當還原劑之還原反應而完成。 該式（2 0 )的一級醇然後被轉化成離去基例如甲磺酸 酯、甲苯磺酸醯酯，溴化物或碘化物和與適當的胺親核劑 置換。較佳的親核劑爲疊氮化物離子，其然後可經由氫化 作用或三苯基膦還原到一級胺。替代性親核劑可包括氨或 烷基胺例如苯甲胺或烯丙胺和接著烷基的裂解以供給胺。 在典型的步驟中，式（I)之化合物，其中R1和R2 皆爲甲基和η爲1，可藉由在習知偶合劑例如1 一（ 3 -二 甲胺基丙基）-3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或二環己基碳 化二亞胺存在下於適當的溶劑例如吡啶、二甲基甲醯胺和 二甲基乙醯胺中，任意地在有機鹼（例如H u n i g氏鹸）和 一種添加劑（例如1 -羥基苯並三唑）存在下反應一種式 (2 1 )的化合物 ⑧ -19- 1341831
甘中χ爲H、K、Na、Li和任意有繼吐於治^ 一甲局 旬機胺鹼或其他的金屬鹽 ，與適當之如下式的胺hnr8—q2〜a(3)
而製備以便獲得式（1 )之化合物：
0H
⑴
其中R1和R2爲甲基及η爲1。 該式（21)的化合物可藉由一種式（22)之化合物
其中X爲Η、Na、Li或Κ和一種可能地有機胺或其他的 金屬鹽在適當的溶劑例如甲醇、I P A、T H F和水存在下及 適當催化劑例如氫氧化鈀/碳上或鈀/碳存在下的氫化作 用而獲得。 該式（2 2 )的化合物可藉由反應—種式（2 3 )的化合 -20 - (17)1341831
與M-OH，其中Μ選自Na、K或Li，在任意地適當的溶 劑例如丙腈、四氫呋喃 '或二噁烷’較佳丙腈存在下而獲 得。
該式（23 )的化合物可藉由使用一種去保護劑例如四 丁基銨氟化物' H F或三丁銨三氟化氫在適當溶劑例如丙 (Τ
(202-(^-04院基 NHS02Me ,(24) 該式（24 )的化合物可藉由在適當的溶劑例如丙腈、 φ THF、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、丙腈、二噁烷、DMF ' DMSO存在下，和任意地在鹼例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、 Hunig氏鹼或三乙胺存在下，於50°C和150°C之間的溫度 使一種下式之化合物
H2N H3C
0—。,-。4烷基 與一種下式之化合物 -21 - ⑧; 08) 1341831
OTBDMS
反應1 2到3 6小時而獲得。 對於本文上述製備式（1)化合物之方法的一些步驟 ，其可能需要保護不願被反應之可能的反應性官能，且因 I 此裂解該保護基。在該情形中，可使用任何可相容的保護 基。可使用保護和去保護的特殊方法例如由 T.W. GREENE (有機合成中的保護基，A.維斯-國際科學出版 社，1981)或由 P. J. Kocienski (保護基，Georg Thieme Verlag，1994)所述之方法。 所有上述使用於前述方法的新穎起始物質之反應和製 備爲習知的且其性能或製備之適當的試劑和反應條件以及 單離所要產物的步驟，熟習該技藝者參考文獻先例和到此 # 爲止之實例和製備後將爲已知的。 亦’式（1 )之化合物以及用於其製備之中間物可根 據各種已知的方法，如例如結晶或色層分析法純化。 較佳地 Q2 爲 ~CH2—、一（CH2) 2-、 一 (CH2 ) 3 -、( C ( CH3 ) 4 一或（ch(ch2oh))—。 R3 R4
(19)134^831
Rs和R6之一爲OH和其他爲Η。 較佳地，Q1爲基*一NR8-Q2-A，其中R8爲H、CH3 或CH2CH3，Q2爲Ci - C4伸烷基和A爲經一個羥基取代
之萘基。 較佳地，Q1爲基*-NR8— Q2— A，其中R8爲H、CH3 或CH2CH3，〇2爲伸烷基和A爲基
其中R3、R4、R5、R6和R7之一爲0H和其他爲相同或不 同且選自 H、Ci-C* 烷基、OR9、SR9、鹵基、CF3、OCF3 、S02NR9R1()、CONR9R1C)、NR9R1q、CONR10，其先決條 件爲R3到R7的至少2個等於Η ; 其中R9和R1()爲相同或不同且選自1^或C, — C4烷基。 更佳地，Q1爲基*— NH—Q2— A，其中Q2爲一 CH2 — 、—(C Η 2 ) 2 -、( C Η 2 ) 2—、一 ( C Η 2 ) 4 一、 —CH2(CH3) 2 )-，較佳 Q2 爲一 CH2 -，及 A 爲基 (20)1341831
同且選自 Η、OH、CH3、〇CH2 、OCF3，其先決條件爲R1到R7 較佳地，其中Q1爲基*— Nr 、CH3 或 CH2CH3，Q2 爲 C,~c
' Ch3、sch3、鹵基、cf3 的至少2個等於H。 Q2 — A，其中R8爲Η #烷基和A爲基 爲經Ο H取代之苯基和其 他爲Η。 在上述化合物之族群中，下列取代基爲特佳：
Ri爲Η或Cl-C4垸基和…爲Ci_C4烷基。更佳地 R1爲Η或CH3和R2爲CH3。 η爲0或1。更佳η爲1» 爲Η及R2爲CH3和η爲1。 R1 爲 CH3’ R2 爲 CH3 及 η 爲 1。 特佳爲如後文實例段所述之式（1 )化合物，也就是 -24- (S) 1 _[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]-2 -甲蕋丙 2 (3 - {2— [( ( 2R ) 一 2-羥基-2 - {4 一 羥基一 3 (21) 1341831 * · 基丨苯基）一 N — （4 —羥基一 3 —甲氧基苯甲基）乙醯胺 N— [(4> -羥基聯苯基-4-基）甲基]-2- (3 -{2 - [ ( ( 2R ) - 2 _ 羥基一 2 — {4 -羥基一 3 —[(甲基磺 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙基}苯基）乙 醯胺； N— (4 —氯基_2_經基苯甲基）—2— (3 — {2—[( (2R) — 2-羥基—2— {4_經基一3—[(甲基磺醯基）胺 基]苯基}乙基）胺基]一 2—甲基丙基}苯基）乙醯胺； N- (4 -羥基-3，5 -二甲基苯甲基）一2- (3 — {2— [( (2R) — 2 -羥基 _2_{4_ 羥基-3—[(甲基磺 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 —甲基丙基}苯基）乙 醯胺； 2- ( 3 - {2 - [ ( ( 2R ) — 2 —羥基-2- {4-羥基-3 _[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 —甲基丙 φ 基}苯基）—N_[(2_羥基_1_萘基）甲基]乙醯胺； 2— ( 3 - { 2 - [ ( ( 2R ) — 2 -羥基-2— {4 -羥基一 3 一[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 —甲基丙 基}苯基）_N— [(6_羥基一 2_萘基）甲基]乙醯胺 N— [(4 ——羥基聯苯基—3—基）甲基]一 2_ (3 — {2 — [ ( (2R) — 2 -經基一2— {4 —經基—3—[(甲基擴 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]-2 -甲基丙基}苯基）乙 醯胺； N— [(3< —羥基聯苯基—3—基）甲基]—2— (3 — -25 - (3) (22) (22)
1341831 ' .λ {2 - [ ( ( 2R ) - 2—羥基一 2-{4 — 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2-醯胺； 2- ( 3 - {2 - [ ( ( 2R ) - 2 - m 一[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基 基}苯基）一 N- [2— （4一羥基苯基 醯胺； N— (3，5 —二氯基—2 -羥基奇 2— ( 3 - {2 - [ ( ( 2R ) - 2 -羥基- (甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基） 苯基）乙醯胺； 2— ( 3 - { 2 - [ ( ( 2R) — 2-經 一[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基 基}苯基）一 N—[(6_羥基—1—萘 乙醯胺； N_[(2 / -羥基聯苯基一 3-3 {2 — [( ( 2 R ) — 2 —趨基—2 - {4 一 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2-醯胺； Ν— (2-羥基-5— {(1R) - 1 一 [2_ (6—控基—3，4一 _氮異0奎叫 2 —酮基乙基]苯基丨_1，1—二甲基 基）甲烷磺醯胺； 2— ( 3 - {2 - [ ( ( 2R ) - 2—經 羥基一 3 - [(甲基磺 -甲基丙基}苯基）乙 基一 2 — {4 —羥基_3 )胺基]一 2 -甲基丙 )一 2—甲基丙基]乙 5甲基）一Ν—乙基一 -2 - { 4 —羥基-3 —[ g基]一 2 —甲基丙基} 基—2— {4-羥基—3 )胺基]—2 -甲基丙 基）甲基]一 N—甲基 I )甲基]—2 — ( 3 -羥基一 3 — [(甲基磺 -甲基丙基}苯基）乙 一羥基一 2-[(2 - {3 木—2(1H) - 基）— 乙基）胺基]乙基}苯 基—2 — {4 -羥基一 3 -26- (23) (23)1341831 一[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙 基丨苯基）一 N - [4一 （4 -羥基苯基）丁基]乙醯胺； 2— (3 — {2 - [( ( 2 R ) — 2-經基—2 - {4 —經基—3 —[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]-2 —甲基丙 基}苯基）—N_ [2 — （4 一羥基苯基）乙基]乙醯胺； N- (2 —氯基—4—羥基苯甲基）-(3-{2-[(( 2R) — 2 —羥基一 2_{4_羥基_3-[(甲基磺醯基）胺基 ]苯基}乙基）胺基]-2-甲基丙基}苯基）乙醯胺； N— (3，5 -二氯基—4 —羥基苯甲基）—2- (3 — {2 - [ ( ( 2R ) — 2 —羥基- 2- {4 —羥基一3—[(甲基磺 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]- 2 -甲基丙基}苯基）乙 醯胺； N— (2，3 —二氯基—4 —羥基苯甲基）—2— (3- {2 - [ ( (2R) — 2 -羥基-2— {4 —羥基—3-[(甲基磺 醯基）胺基]苯基丨乙基）胺基]-2 -甲基丙基}苯基）乙 醯胺： 2- (3-{2-[( ( 2R ) 一 2 —羥基- 2- {4 —羥基-3 _[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2-甲基丙 基}苯基）〖（4_羥基_1 一萘基）甲基]乙醯胺； 2- ( 3 - {2 - [ ( ( 2R ) 一 2 -羥基—2 - {4 一 羥基一 3 一[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]- 2 -甲基丙 基}苯基）一 N — [3 -羥基—5- （三氟甲基）苯甲基]乙醯 胺； N- (2 -氯基一 4一羥基苯甲基）—N —乙基一 2— （ -27- (24) 1341831 3-{2—[( ( 2R ) - 2-羥基—2-{4 -羥基一3—[(甲基 磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]-2—甲基丙基}苯基） 乙醯胺； N— (2 -氯基一 4 —羥基苯甲基）-2 - （3 - {2—[( (2R) —2 -羥基一 2-4 -羥基一 3—[(甲基磺醯基）胺 基]苯基}乙基）胺基]- 2-甲基丙基}苯基）—N -甲基乙 醯胺； • N— (3 —氟基-5—羥基苯甲基）—2— （3 - {2—[( (2R) _2-羥基_2_{4-羥基_3_ [(甲基磺醯基）胺 基]苯基}乙基）胺基]—2—甲基丙基}苯基）—N —甲基乙 醯胺； N— [(2'-羥基聯苯基—2-基）甲基]-2- (3 - {2 _[( (2R) - 2 -羥基_3_[(甲基磺醯基）胺基]苯基} 乙基）胺基]一 2-甲基丙基}苯基）乙醯胺； N-[(3/_羥基聯苯基_2 —基）甲基]-2- (3- • {2-[( ( 2R ) 一 2_羥基—3-[(甲基磺醯基）胺基]苯 基}乙基）胺基]一 2—甲基丙基}苯基）乙醯胺； N — (4 —經基一 2，6 — 一甲基苯甲基）—2 — (3 — {2—[( (2R) — 2_ 羥基- 2_{4 —羥基—3—[(甲基磺 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]- 2 -甲基丙基}苯基）乙 醯胺； N - (2 -羥基一 5—{(lR) — 1—羥基—2— [(2— {3 一 [2 - （7-經基 一3，4一 _氮異 D 奎琳—2(IH) - 基）一 2 —酮基乙基]苯基} 一 1，1 —二甲基乙基）胺基]乙基:}苯 -28 - (25) 1341831 基）甲院碌酿胺； N- (2-羥基— 5—{(lR) — 1 -羥基- 2- [(2 - {3 —[2- (5 —羥基一 3，4一 二氫異 D 奎啉一 2(1H)—基）— 2 -酮基乙基]苯基}— 1，1 一二甲基乙基）胺基]乙基}苯 基）甲院礦醯胺； 2— ( 3 - { 2 - [ ( ( 2R ) - 2—羥基- 2- {4 -羥基一 3 一[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙 | 基}苯基）一N— [(1R) - 2-羥基—1-苯基乙基]乙醯胺 2— (3 - {2— [( ( 2R) - 2 - 羥基一 2 - {4 —羥基—3 一[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙 基}苯基）--N- [(1S) -2—羥基_1_苯基乙基]乙醯胺 » N-[(3 — —羥基聯苯基一4 一基）甲基]一 2- （3_ {2 — [( (2R) —2 —控基—2— {4 —經基—3 - [(甲基礦 φ 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 —甲基丙基}苯基）乙 醯胺； N—[(2 — —羥基聯苯基—4 —基）甲基]_2- （3_ {2-[( (2R) — 2 —經基—2— {4 —經基一 3 — [(甲基擴 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]- 2 -甲基丙基}苯基）乙 醯胺； N - [( 4 / —羥基聯苯基—4 一基）甲基]—3 — {2 - [ ((2R) — 2—羥基一 2_{4_羥基—3—[(甲基磺醯基） 胺基]苯基}乙基）胺基]-2 -甲基丙基}苯甲醯胺； -29- (26) 1341831 3— {2-[( ( 2R ) — 2—羥基-2-{4一羥基—3-[( 甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2-甲基丙基}-N 一 [2 - （4 一羥基苯基）_2-甲基丙基]苯甲醯胺； N— [(4 — _羥基聯苯基—3-基）甲基]_3—{2_[ ((2R) - 2-羥基一 2— {4_羥基一 3-[(甲基磺醯基） 胺基]苯基}乙基）胺基]—2-甲基丙基}苯甲醯胺； N— [2_ (4_羥基一 2，5—二甲基苯基）乙基]_3 — . {2 - [ ( ( 2R ) _ 2 — 羥基一 2 - {4 —羥基-3 —[(甲基磺 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙基}苯甲醯胺 » N— [2— (4 -羥基一 2，3 —二甲基苯基）乙基]一3 — (2-[( (2R) — 2-羥基-2— {4—羥基-3-[(甲基磺 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]- 2 -甲基丙基}苯甲醯胺 . ;及， 3 — { 2 — [ ( ( 2 R ) 一 2 —經基—2— {4 —經基一 3—[( φ 甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2-甲基丙基}-N —[2- (4 —羥基一 3-甲基苯基）乙基]苯甲醯胺。 根據本發明的一個觀點，通常較佳爲式（1 )之化合 物，其中（CH2) n — C ( =0) Q1基在間位位置。 式（1)之化合物的醫藥上可接受的鹽包括其酸加成 和驗鹽。 適當的酸加成鹽從酸形成，其形成非毒性的鹽。例子 包括乙酸鹽、門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽（ besylate )、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼 -30 - 1341831 鹽葡 酸 ' 磺鹽 基酸 乙糖 、 萄 鹽葡 酸、 磺鹽 二酸 乙糖 、 庚 鹽葡 酸、 檬鹽 檸酸 、二 鹽烯 酸丁 磺反 腦、 7)樟鹽 β 、酸 鹽甲 酸、 糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、鄰- [4 -羥基苯甲醯]苯甲鹽（ h i b e n z a t e )、鹽酸鹽/氯化物、溴化氫/溴化物 '碘化氫 /碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二 酸酯、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽（ naphthylate) 、2—萘擴酸鹽、薛驗酸鹽、硝酸鹽、乳淸 酸鹽（orotate )、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽（ pamoate )、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖酸鹽、 硬脂酸鹽 '琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸 鹽和1—羥基—2 -萘酸鹽（xinafoate)。 適當的鹼鹽從鹼形成’其形成非毒性的鹽。例子包括 鋁、精胺酸、卞星鹽、鈣、膽素、二乙胺、二乙醇胺鹽（ diolamine )、胺酸、賴胺酸、鎂、N —甲基葡萄糖胺、乙 醇胺、鉀鹽、鈉、三甲醇胺基甲烷和鋅鹽。也可形成酸和 驗的半鹽（Hemisalts) ’例如’半硫酸鹽（hemisulphate )和半鈣半鹽。 對於適當鹽的綜述’參見Stahl和Wermuth之"藥劑 鹽手冊：性質、選擇和用途〃（維斯—VCH，Weinheim， 德國，2 0 0 2 )。 式（1)化合物之醫藥上可接受的鹽可藉由三種方法 的一或多種製備： (i )藉由反應式（1 )之化合物與所要之酸或鹼； (i i )藉由除去來自式（1 )化合物的適當先質之酸 -31 - (28) 1341831 * * * # · -或鹼-不穩定的保護基或藉由使用所要的酸或鹼將適當 環先質（例如，內酯或內醯胺）開環；或 (iii)藉由與適當的酸或鹼之反應或經由適當的離子 交換管柱將式（1 )化合物的鹽轉化成另外一種鹽。 所有三個反應典型地在溶液中進行。所得鹽可沈澱出 來和藉由過濾收集或可藉由蒸發溶劑回收。在所得鹽中的 游離程度可從完全地游離變化到幾乎非游離。 B 本發明的化合物可以非溶劑合和溶劑合的形式存在。 術語〜溶劑合物/使用在本文中用以描述包含本發明的化 合物和化學計量數量之一或多種醫藥上可接受的溶劑分子 (例如’乙醇）之分子複合物。當該溶劑爲水時，使用術 語~水合物> 。 包含在本發明範圍中的是複合物例如籠形包合物（ clathrates )，藥物一基質（host)內含物複合物，其中， 對照於上述的溶劑合物，藥物和基質以化學計量或非化學 φ 計量數量存在。也包括者爲包含二或多種於化學計量或非 化學計量數量之有機及/或無機成分之藥物的複合物。所 得複合物可被游離、部份地游離，或非游離。該等複合物 的綜述，參見 Haleblian 之 JPharmSci，64(8) > 1 2 6 9-1288( 1975 年 8月）。 以下所有式（1 )化合物的指示包括其鹽、溶劑合物 和複合物之指示和其鹽的溶劑合物和複合物之指示。 本發明的化合物包括如上述定義之式（1 )化合物， 包括如下定義之其所有的多形體和晶相，其前藥和異構物 -32 - ③ (29) 1341831 (包括光學、幾何學和互變異構異構物）和同位素標記之 式（1 )化合物。 如所指示，所謂的（1 )化合物之、前藥/也在本發 明的範圍內。因此某些本身具有很小的或甚至沒有藥理活 性之式（1 )化合物的衍生物當投予至身體時，可轉化成 具有所要活性的式（1 )之化合物，例如，藉由水解裂解 。該等衍生物稱爲、前藥 > 。前藥使用的進一步資訊可發 現於 Pro-drugs as Novel Delivery Systems,第 14 冊， ACS Symposium Series ( T. Higuchi 和 W. Stella)和 ς B i 〇 r e v e r s i b 1 e Carriers in Drug Design ， Perga m on Press, 1987(E. B Roche編輯，美國藥劑協會）。 根據本發明的前藥可（例如）藉由以某些熟習該技藝 者已知的如例如 H. Bundgaard 描述在 '、Design of Prodrugs" (Elsevier，1 9 8 5 )之前部分的部分取代存在 於式（1 )化合物中的適當官能性質。 φ 根據本發明的一些前藥之例子包括： (i )在式（1 )之化合物包含羧酸官能性質 (一 C 0 〇 Η )之情形，其酯，例如，其中式（1 )化合物的 羧酸官能性質之氫被（C , - C8 )烷基置換之化合物； (i i )在式（1 )之化合物包含醇官能性質（一 〇 Η ) 之情形，其醚，例如，其中式（1 )之化合物的醇官能性 質之氬被（C , - C6 )烷醯氧基甲基置換之化合物：和 (Π i )在式（1 )之化合物包含一級或二級的胺官能 性質（一 N Η 2或一 N H R，其中R关Η )之情形，其醯胺’ (30) (30)134031 例如，其中，當情形可爲時’式（1 )化合物的—或兩個 氮胺官能性質之氫被（C i - C , 〇 )烷醯基置換之化合物。 根據前述例子和其他前藥類型的例子之置換基的進一 步例子可發現於上述參考文獻中。 而且’某些式（1)之化合物本身可用作其他式（1) 化合物的前藥。也包含在本發明範圍中的是式（1)化合 物的代謝產物’也就是，一旦投予該藥物在活體內所形成 之化合物。一些根據本發明的代謝產物之例子包括 (i )在式（1 )之化合物包含甲基之情形，其羥甲基 衍生物（_CH3— -CH2OH)： (i i )在式（1 )之化合物包含烷氧基之情形，其羥 基衍生物（_或~*· — OH): (iii )在式（])之化合物包含三級胺基之情形，其 二級胺衍生物（—NWR2— - NHR1 或—NHR2 ); (iv )在式（1 )之化合物包含二級胺基之情形，其 一級衍生物（一 N H R 1 -> — N Η 2 ) ’ (ν )在式（1 )之化合物包含苯基部分之情形，其酚 衍生物（—P h — — P h Ο Η )，：和 (vi )在式（1 )之化合物包含醯胺基之情形，其羧 酸衍生物（_CONH2— COOH)。 包含一或多個的不對稱碳原子之式（1 )化合物可存 在二或多個立體異構物。在式（1 )化合物包含烯基或伸 烯基之情形，幾何順式/反式（或z / E )異構物是可能 的。在經由低能量障礙可相互轉化之結構異構物的情形’ -34- (31) I34\8,31 可發生互變異構異構現象（~互變異構現象/ )。此可在 包含例如亞胺、酮或肟基之式（1 )化合物中發生質子互 變異構現象的形式，或在包含芳族部分的化合物中發生所 謂的價互變異構現象。依此單一化合物可顯現超過一個類 型的異構現象。 包含在本發明範圍中的是式（1)化合物之所有立體 異構物、幾何異構物和互變異構形式，包括顯示超過一個 I 類型之異構現象的化合物和其一或多個的混合物。也包括 酸加成或鹼鹽，其中相對離子爲光學活性，例如，d -乳 酸鹽或1 一賴胺酸，或消旋，例如，d 1 -酒石酸鹽或d 1 -胺酸。 順式/反式異構物可藉由熟習該技藝者己知的習知技 術’例如，色層分析法和分結晶分離。 個別鏡像異構物的製備/單離的習知技術包括從適當 的光學純先質之掌性合成或使用（例如）掌性高壓液相色 φ 層分析法（H p L C )之消旋物（或鹽或衍生物的消旋物） 的解析。 或者’消旋物（或消旋先質）可與適當光學活性化合 物（例如’醇）或，在式（1 )化合物包含酸性或鹼部分 的情形中，酸或鹼例如酒石酸或1 _苯基乙胺反應。所得 非鏡像異構混合物可藉由色層分析法及/或分結晶分離和 非鏡像立體異構物之〜或兩個藉由熟習該技藝者已知的方 法轉化成對應粹鏡像異構物（等）。 本發明的掌性化合物（和其掌性先質）可使用色層分 -35- (32) I34\«31 析法，典型地Η P L C，在不對稱樹脂上具有由烴（典型地 庚院或己院）組成的流動相’包含從〇到5 0體積％的異 丙醇，典型地從2 %到2 0 %，和從0到5體積％的院基胺 ，典型地0 . 1 %二乙胺以富鏡像異構形式獲得。析出液的 濃度提供富混合物。
立體異構晶團可藉由熟習該技藝者己知的習知技術分 離一參見’例如’ E. L. Eliel之、'有機化合物之立體化學 "(維斯，紐約，1994)。
根據本發明的一個觀點，通常較佳爲下式的（R，R
)—立體異構物，其中R1爲氫及R2爲Ci — c4烷基 佳甲基，和η和Q1如上述所定義：
本發明包括所有醫藥上可接受的同位素一標記之式（ 〇化合物’其中一或多個的原子被具有相同原子序，但 原子質量或質量數與天然發生的原子質量或質量數不同之 原子置換。 適合包含在本發明化合物的同位素之例子包拮氫的同 位素’例如2Η和3Η、碳，例如i 1(：、"c和MC，氯，例 如^C1，氟，例如,8F，碘，例如123丨和125丨，氮，例如 1 3 N和1 5 N，氧，例如I 5 〇 , 1 7 〇和1 8 〇 ,磷，例如3 2 p和 硫，例如35S。 某些同位素標記之式（化合物，例如該等倂入輻 -36 - (33) (33)1341831 .♦蠢▲ 射同位素者’可使用於藥物及/或受質組織分佈硏究。輻 射同位素氚’也就是，3 Η ’和碳—1 4，也就是，！4 c，鑑 於他們的倂入之容易和檢測之快速方法而特別可使用於此 目的。 被較重同位素例如氘’也就是，2 Η取代，可提供產 生較大新陳代謝的穩定性之某些治療優點，例如在活體內 半生期增加或減少劑量需求和因此，在某些環境中爲較佳 〇 具有發出同位素之正子，例如^C、l8F、15〇和Ι3ν 之取代’可使用於檢查受質受體占有度的正子放射特徵（ Positron Emission Topography) ( PET)硏究中。 同位素標記之式（I )化合物通常可藉由熟習該技藝 者己知的習知技術或類似於該等在所附實例及製備中所述 之方法使用同位素標的s式劑取代前述所採用之非同位素 標記的試劑而製得。 根據本發明之醫藥上可接受的溶劑合物包括該等其中 結晶的溶劑可被同位素取代，例如D2o，d6-丙酮，d6-D M S 0 者。 式（1 )之化合物’其醫藥上可接受的鹽及衍生形式 ’爲有價値的醫藥活性化合物，其適合於很多其中涉及yg 2支體或此受體促動性可包括利益之失調，特別是過敏 性和非過敏性氣道疾病之治療或預防，以及其他疾病例如 (但不限制）神經系統、早產、充血性心衰竭、抑鬱、發 炎和變應性皮膚疾病、牛皮癖、增生性皮膚疾病、青光眼 -37 - ⑧ (34) 1341831 和其中有降低胃酸性，特別是在胃和消化潰瘍的情況之治 療。 意欲醫藥用途之本發明化合物可以結晶或無定形產物 投予。他們可藉由方法例如沈澱作用、結晶、冷凍乾燥、 噴霧乾燥、或蒸發乾燥以例如’如固體塞、粉末、或薄膜 獲得。微波或輻射頻率乾燥可用於此目。 他們可單獨地或以一或多種本發明的化合物和一或多 φ 種較其他藥物（或其任何組合）之組合投予。通常，他們 將與一或多種醫藥上可接受的賦形劑結合之調配物投予。 術語 ''賦形劑"使用在本文中用以描述非本發明化合物（ 等）的任何成分。賦形劑的選擇將視例如投予之特別模態 、賦形劑對溶解性和穩定性的影響和劑量形式之性質的因 素而定在大範圍內。 適合於本發明化合物的遞送之醫藥組成物和他們的製 備方法對熟習該技藝者是顯而可知的。該等組成物和他們 的製備方法可發現於，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第 1 9 版本（M a c k 出版公司，1 9 9 5 )。 本發明的化合物也可直接地投予至血流內、至肌肉內 ’或至內器官。用於非經腸道投予的適當方法包括靜脈內 、動脈內、腹膜內、椎管內、腦室內、尿道內、胸骨內、 顱內、肌肉內和皮下。非經腸道投予的適當裝置包括針（ 包括微針（microneedle ))注射器、無針注射器和灌注技 術。 非經腸道調配物典型地爲水溶液，其可包含賦形劑例 (35) 1341831 •· · ♦ · 如鹽，碳水化合物和緩衝劑（較佳到從3到9的pH )， 但是，對於一些應用，他們可更合適地調配成滅菌非水溶 液或與適當媒液例如滅菌無熱原水合倂使用之乾燥形式。 非經腸道調配物在滅菌條件下的製備，例如，藉由冷 凍乾燥，可使用熟習該技藝者已知的標準醫藥技術快速地 完成。 使用於非經腸道溶液的製劑中之式（1 )化合物的溶 φ 解度可藉由使用適當調配技術，例如合併溶解度-提高劑 來增加。 用於非經腸道投予的調配物可調配成立即及/或修正 釋放。修正釋放調配物包括延遲_、持續-、脈衝-、控 制.....對準、或程序化釋放。因此本發明的化合物可調配 成用於以提供活性化合物的修正釋放之植入儲存投予的固 體、半固體、或觸變液體。該等調配物的例子包括藥物塗 佈的移植片固定物和聚（dl ―乳一共乙醇（coglycolic ) φ )酸（PGLA )-微球。 本發明的化合物也可局部地投予到皮膚或黏膜，也就 是’皮膚地或經皮地。用於此目的之典型調配物包括凝膠 、水凝膠、乳液、溶液、乳膏、軟膏、粉劑、数料（ dressings )、泡沫、薄膜、皮膚貼片、囊劑（wafer )、 植入物 '海綿、纖維、繃帶和微乳液。也可使用脂質體。 典型的載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟脂、白凡士林 、甘油、聚乙二醇和丙二醇◊可合倂滲透增強劑一參見， 例如 ’ F i η n i η 和 Μ 〇 r g a η 之 J P h a r m S c i, 8 8 ( 1 0 ) ，9 5 5 - -39- (36) 1341831 ► . · · 958 (1999 年 10 月）。 其他局部投予的裝置包括藉由電穿孔法（ electroporation )、電離子透入療法（iontophoresis )、 超聲波法（p h ο η 〇 p h 〇 r e s i s )、超音波導入術（ s ο η o p h o r e s i s )和微針或無針（例如
Powderject ™、
Bioject ™等）注射遞送。 局部投予的調配物可調配成立即及/或修正釋放。修 I 正釋放調配物包括延遲-、持續_、脈衝一、控制-、對 準、或程序化釋放。 本發明的化合物也可鼻內投予或藉由吸入，典型地以 乾粉的形式（或單獨，以混合物，例如，與乳糖乾摻合物 ，或以混合的成分粒子，例如，與磷脂，例如磷脂醯膽鹼 混合）從乾粉吸入器或以氣溶膠噴霧從加壓容器、泵、噴 霧、霧化器（較佳使用電液氣動式（ electrohydrodynamics)產生細霧之霧化器），或噴霧器 φ ，有或沒有使用適當的推進劑，例如1，1，1，2 —四氟 乙烷或1，1，1，2，3，3，3 —七氟丙烷。爲了鼻內使用 ，粉末可包含生物黏著劑，例如，去乙醢殼多醣或環糊精 〇 加壓容器 '泵、噴霧、霧化器、或噴霧器包含本發明 的化合物（等）的溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、乙醇 水溶液、或適合於活性的分散、溶解化、或延長釋放之適 當替代劑，作爲溶劑的推進劑（等）和任意界面活性劑， 例如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸，或寡聚乳酸酸。 (S) -40 - (37) 1341831 在使用於乾粉或懸浮液調配物之前 成適合於藉由吸入遞送的大小（典型地 可藉由任何適當扮碎方法，例如螺旋噴 射碾磨、形成奈粒子之超臨界液體處理 或噴霧乾燥達成。 用於吸入器或吹入器中的膠囊（利 羥丙基甲基纖維素做成）、泡和藥筒可 | 的化合物、適當粉基質例如乳糖或澱粉 1-異己胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂的粉 爲無水或單水合物的形式，較佳爲後者 劑包括葡聚糖、葡萄糖' 麥芽糖、山梨 糖、蔗糖和海藻糖。 適合使用於使用電液氣動式產生細 調配物可包含每次驅動1微克到2 0毫 且驅動體積可從1微升變化到1 00微升 φ 包含式（1)之化合物、丙二醇、滅菌 。可用以代替丙二醇的替代溶劑包括甘 適當的矯味劑，例如薄荷醇和左旋 levomenthol )或甜味劑，例如糖精或: 等意欲用於吸入/鼻內投予的本發明之 用於吸入/鼻內投予之調配物可使 成立即及/或修正釋放。修正釋放調配 續一、脈衝一、控制-、對準、或程序 在乾粉吸入器和氣溶膠的情況中， ，藥物產物微粒化 少於5微米）。此 射碾磨、流化床噴 、高壓力均質化、 用（例如）明膠或 調配成包含本發明 和效能修正劑例如 末混合物。乳糖可 β其他適當的賦形 糖醇、木糖醇、果 霧之霧化器中溶液 克之本發明化合物 。典型的調配物可 水、乙醇和氯化鈉 油和聚乙二醇。 甲醇（ 徳精鈉，可加至該 調配物。 用例如PGLA調配 物包括延遲-、持 化釋放。 劑量單位用遞送計 -41 - (38) 1341831 * · · · 量數量的閥決定。根據本發明的單位典型地配置成投予計 量的劑量或包含從0·00 1毫克到〗0毫克的式（1 )化合物 之 '、一陣噴藥（P U f f ) 〃 。每日總劑量典型地可在Ο · ο ο 1 毫克到4 0毫克範圍，其可以單一劑量投予或，更常，以 整天分開的劑量投予。 式（1 )之化合物特別地適合於藉由吸入投予。 本發明的化合物可直腸地或陰道內地投予，例如，以 φ 栓劑、子宮托、或灌腸的形式。可可奶油爲習知栓劑基質 ’但是如適當可使用各種替代品。 用於直腸/陰道投予之調配物可調配成立即及/或修 正釋放。修正釋放調配物包括延遲-、持續_、脈衝一、 控制-、對準、或程序化釋放。 本發明的化合物也可直接地投予到眼睛或耳朵，典型 地於以等張、ρ Η -調節、滅菌食鹽水中的微粒化懸浮液 或溶液之滴液形式。 • 適合眼和耳投予的其他調配物包括軟膏、生物可分解 (例如可吸收性凝膠海綿、膠原）和非生物可分解（例如 砂樹脂）植入物、囊劑、鏡片和粒子或小胞系統，例如非 離子表面活性劑囊泡（n i 〇 s 〇 m e s )或脂質體。聚合物例如 交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維聚合物，例如 ，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、或甲基纖維素，或 雑多醣聚合物’例如’結蘭（g e 1 a n )膠，可合倂防腐劑 ’例如殺藻胺。該等調配物也可藉由電離子透入療法遞送 -42- (39) 1341831 V Λ · « 用於眼/耳投予的調配物可調配成立即 放。修正釋放調配物包括延遲-、持_ -、 -、對準、或程序化釋放。 本發明的化合物可與可溶性巨分子實體 和其適當的衍生物或含聚乙二醇之聚合物組 任何上述投予模態使用時改良他們的溶解度 掩味道、生物利用率及/或穩定性。 B 藥物-環糊精複合物，例如，被發現通 部分的劑量形式和投予路徑。內含物和非內 者都可使用。作爲與藥物之直接複合物之替 糊精作爲輔助添加劑，也就是作爲載體、稀 化劑。最常使用於這些目的是α —，万_和 例子可發現於國際專利申請案WO 9 1 / 1 1 1 72 WO 94/02518 和 WO 98/55148。 只要可能想要投予活性化合物的組合， φ 療特定疾病或情況，在本發明的範圍內二或 物’其之至少一包含根據本發明的化合物， 成適合於組成物共投予的套組之形式。 因此本發明的套組包含二或多種分開的 其之至少一個包含根據本發明的式（1 )化 分開地保留該組成物之裝置，例如容器 '分 開箱袋。該類套組的例子爲用於包裝錠劑、 用包裝。 本發明的套組特別地適合於投予不同劑 及/或修正釋 脈衝-、控制 ，例如環糊精 合，以便在以 、溶解率、蔽 常可使用於大 含物複合物兩 代，可使用環 釋劑、或溶解 7 —環糊精， 例如，爲了治 多種醫藥組成 可方便地組合 醫藥組成物， 合物，和用於 開的瓶，或分 膠囊等等之習 量形式，例如 -43 - (40) 1341831 --* ·. 非經腸道，用於在不同的劑量間隔投予該等分開的組成物 ，或用於滴定彼此分開的組成物。爲了幫助順應性，套組 典型地包含投予的指示和可提供所謂的記憶援助。 對於投到人類病人，本發明化合物的每曰總劑量典型 地在0.001毫克對5000毫克之範圍，當然，視投予模態 而定。例如，靜脈內每日劑量可只需要從0.0 0 1毫克到4 0 毫克。每日總劑量可以單一或分開劑量且在醫師的慎重考 g 慮下可落在本文所給之典型範圍外。 這些劑量係以具有平均約6 5公斤到7 0公斤的重量之 人類個體爲基準。醫師將能夠容易地決定重量落在此範圍 外的個體（例如嬰兒和老年人）之劑量。 爲了避免疑慮，本文所指''治療"包括治癒、舒減和 預防治療之指示。 根據本發明另一具體實施例，式（1 )之化合物、或 其醫藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物，也可與一或多 φ 種欲共投予到病人的額外治療劑之組合物使用以獲得一些 特別需要之治療最終結果例如病理生理學-有關的疾病過 程之治療，包括（但不限制於）（i )枝氣管縮小，（Π ) 發炎’ （i i i )變應性，（i V )組織破壞，（V )徵象和症 狀例如喘不過氣來、咳嗽。第二種和更多種額外治療劑也 可爲一種式（1 )之化合物、或其醫藥上可接受的鹽、衍 生形式或組成物，或一或多種該技藝已知的0 2促動劑。 更典型地’第二種和更多種的治療劑將選自不同類別之治 療劑。 -44 - (41) 1341831 ..· - ·. 如使用在本文中，該等w共投予〃、 ''共投予的〃和 "與……組合〃，意欲表示式（1 )化合物和一或多種其 他治療劑，且確實指示和包括下列： •該式（1 )之化合物（等）和治療劑（等）的組合 同時投予到需要治療之病人，當該等成分被調配成在實質 上相同的時間釋放該等成分至該病人的單一劑量形式時， •該式（1 )之化合物（等）和治療劑（等）之組合 0 順序地投予到需要治療病人，當該等成分被彼此分開調配 成分開劑量形式，其由該病人在實質上相同的時間服用， 於是該等成分在實質上相同時間釋放至該病人時； ♦該式（1 )之化合物（等）和治療劑（等）的組合 順序地投了/到需要治療病人，當該等成分彼此分開調配成 分開劑量形式，其由該病人在每投予之間的顯著時間間隔 之連續時間服用，於是該等成分在實質上不同時間釋放至 該病人時，和 Φ •該式（1 )之化合物（等）和治療劑（等）的組合 順序地投予到需要治療病人，當該等成分一起調配成以控 制之方式釋放該等成分的單一劑量形，於是他們是於相同 及/或不同時間由該病人同時地、連續地、及/或重叠地 投予持， 其中每個部份可以相同或不同的路徑投予。 可與式（1 )之化合物（等）、或其醫藥上可接受的 鹽 '衍生形式或組成物組合使用之其他治療劑的適當例子 包括（但決不限制於）： ⑧ -45- (42) 1341831 • 聲，. * (a ) 5 -脂肪氧合酶（5 - Κ Ο )抑制劑或5 _脂肪氧 合酶活化蛋白質（F L A P )拮抗劑， (b)白三燃素拮抗劑（LTRAs)，包括LTB4、LTC4 、LTD4和LTE4的拮抗劑， (c )組織胺受體拮抗劑，包括Η 1和H3拮抗劑， (d )解除充血用途的〇： |和α 2 -交感神經受體促動 劑血管收縮擬交感神經劑， Β ( e )覃毒鹼Μ 3受體拮抗劑或抗膽素激性劑， (f) PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制 劑， (g )茶驗， (h )色甘酸鈉， (i ) COX抑制劑，非選擇性和選擇性cox 一 1或 C Ο X _ 2 抑制劑（N S AI D s )二者， j ) 口服和吸入賢上腺糖皮質激素，例如DAGR (類 φ 皮質激素（corticoid )受體的解離促動劑） (k )抗內源發炎性實體的單株抗體， (1 )抗腫瘤壞死因子（抗TN F _ α )劑， (m )黏附分子抑制劑，包括V L A — 4拮抗劑， (η )激肽—B ,—和B2 —受體拮抗劑， (〇 )免疫抑制劑， (P )基質金屬蛋白酶（Μ Μ P s )的抑制劑， (q )速激肽ΝΚ,、ΝΚ2和ΝΚ3受體拮抗劑， (r )彈性蛋白酶抑制劑， -46 - ⑧ (43) (43)1341831 (s)腺苷A2a受體促動劑， (t )尿激酶的抑制劑， (u )作用於多巴胺受體的化合物，例如D2促動劑 ， (v ) N F /c /3路徑之調節劑，例如I κ K抑制劑， (w )細胞激素信號路徑之調節劑例如p 3 8 μ A激酶 、syk激酶或JAK激酶抑制劑 (X )可分類爲痰液溶解或鎭咳的藥劑，和 (y )抗生素。 根據本發明，進一步較佳爲式（1 )之化合物與下列 的組合： —Η 3拮抗劑， -蕈毒鹼M3受體拮抗劑， —PDE4抑制劑， -腎上腺糖皮質激素類， 一腺苷A2a受體促動劑， 一細胞激素訊號路徑調節劑例如p3 8 MAP激酶或syk 激酶，或， —白三烯素拮抗劑（LTRAs )包括 LTB4、LTC4、 LTD4和LTE4的拮抗劑。 進一步較佳爲根據本發明，式（1 )之化合物與下列 的組合： -腎上腺糖皮質激素類，特別是具有減少之系統性副 作用的吸入腎上腺糖皮質激素類，包括潑尼強的松（ -47 - ⑧ (44) 1341831 prednisone)、潑尼松龍（prednisolone)、氟尼縮松（ flunisolide)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、倍 氯米松（beclomethasone)二丙酸醋、布地奈德（ budesonide )、氟替卡松丙酸酯（fluticasone pr〇pi〇nate )、西瑞奈德（ciclesonide)和莫米松咲喃甲酸醋（ mometasone furoate) ，或 -覃毒鹼Μ 3受體拮抗劑或抗膽素激性劑包括 g 特別是異丙托胺（i P r a t r 〇 p i u m )鹽，即溴化物，噻托 品（tiotropium )鹽，即溴化物，氧托錢鹽，即漠化物 ，佩侖西平（perenzepine)和替侖西平（telenzepine)。 應了解本文中所有治療之指示包括治癒、舒減和預防 治療。下列說明係有關可放入一種式（1 )化合物之治療 應用。 式（1 )之化合物具有與/3 2受體相互作用之能力和 藉此具有廣泛範圍的治療應用，如進一步描述於下，因爲 φ /32受體在所有哺乳動物生理中所扮演的基本角色。 因此’本發明的進一步觀點係有關用於治療其中涉及 yS 2受體的疾病、失調和情況之式（1 )化合物、或其醫 藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物。更詳而言之，本發 明也有關用於治療選自下列的疾病、失調和情況之式（1 )化合物、或其醫藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物： •任何類型、病原學或致病原理之氣喘，特別是選自 過敏性氣喘、非過敏性氣喘、變應性氣喘、過敏性枝氣管 I g E -媒介之氣喘、枝氣管性氣喘、特發性氣喘（ -48 - (S) (45) 1341831 . · * e s s e n t i a 1 a s t h m a )、真性氣喘（t 丨· u e a s t h m a )、由病理生 理障礙引起之內因性氣喘、由環境因素引起之外因性氣喘 、未知或非顯而易知的原因之特發性氣喘、非過敏性氣喘 、枝氣管炎氣喘、氣喘性氣喘、運動誘發之氣喘、變應原 誘發之氣喘、冷空氣誘發之氣喘、職業性氣喘、由細菌、 真菌、原生動物、或病毒引起之感染性氣喘、非變應性氣 喘、初發氣喘、喘鳴嬰兒徵候群和細枝氣管炎的氣喘， B ·慢性或急性枝氣管縮小、慢性枝氣管炎、小氣道阻 塞和氣腫， •任何類型、病原學、或致病原理之阻塞性或發炎性 氣道疾病，特別是選自慢性嗜伊紅血球過多肺炎、慢性阻 塞性肺疾病（c Ο P D )、包括與C Ο P D有關或無關之慢性 枝氣管炎、肺氣腫或呼吸困難之 COPD、以不可逆爲特徵 之 COPD、前進性氣道阻塞、成人呼吸窘迫症侯群（ ARDS )、其他藥物治療之後發生的氣道過反應性之加重 φ 惡化和與肺高血壓有關的氣道疾病之阻塞性或發炎性氣道 疾病、 •任何類型、病原學、或致病原理之枝氣管炎，特別 是選自急性枝氣管炎、急性喉與氣管的枝氣管炎、花生枝 氣管炎、卡他性枝氣管炎、格魯布性枝氣管炎、乾性枝氣 管炎、傳染性枝氣管炎、產出性枝氣管炎、葡萄球菌或鏈 球菌枝氣管炎和小胞枝氣管炎的枝氣管炎， •急性肺傷害、 •任何類型、病原學、或致病原理之枝氣管擴張症， -49 - ⑧ (46) 1341831 特別是選自柱狀（c y 1 i n d r i c )枝氣管擴張症、成賴（ sacculated )枝氣管擴張症、梭狀枝氣管擴張症、毛細管 枝氣管擴張症、胞囊枝氣管擴張症、乾性枝氣管擴張症和 濾泡枝氣管擴張症的枝氣管擴張症。 本發明另一觀點也有關式（1)化合物、或其醫藥上 可接受的鹽、衍生形式或組成物，於製造具有卢2促動劑 活性的藥物之用途。特別地，本發明係有關式（i )之化 φ 合物，或其醫藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物，於製 造用於治療/3 2媒介之疾病及/或情況（特別是上列的疾 病及/或情況）的藥物之用途。 結果’本發明提供一種以有效量的式（1 )化合物、 或其醫藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物治療哺乳動物 (包括人類）的特別地感興趣之方法。更精確地說，本發 明提供一種治療哺乳動物（包括人類）的点2 一媒介之疾 病及/或情況（特別是上列的疾病及/或情況）的特別地 φ 感興趣之方法，其包含將有效量的式（1)化合物 '其醫 藥上可接受的鹽及/或衍生形式投予至該哺乳動物。 【實施方式】 下列實例舉例說明式（1 )化合物之製備： 製備1: 2，2，一（1，3_伸苯基）二乙酸二乙酯
乙醯氯（1 2.5毫升，丨7 5毫莫耳）加至2，2 - — ( 1 (S) -50- (47)1341831 ’ 3 —伸苯基）二乙酸（50.0克’ 260毫莫耳）在乙醇（ 5 〇 〇毫升）中的懸浮液和所得溶液加熱到回流經1 6小時 。反應冷卻到至溫且在真空中除去溶劑。殘餘物分溶在飽 和碳酸氫鈉水溶液（3 00毫升）和乙酸乙醋（5〇〇毫升） 之間。有機相以水（200毫升）、氯化鈉飽和水溶液（ 3 0 0毫升）洗滌’乾燥（硫酸鈉）和在真空中除去溶劑以 產生標題化合物的淡黃色油（6 3.5克）。 'HNMR ( CDC13 - 400MHz ) δ : 1.31 ( t，6Η) . 3.65 (s ’ 4H) ’ 4.20 ( q ’ 4H) ' 7.24 - 7.36 ( m > 4H ) ppm MS (電噴霧）：m/z251[M + H] + 製備2: [3— (2-酮基—丙基）一苯基]一乙酸乙酯
HO
CH3 得自製備1之二酯（44.3克，177毫莫耳）和2，2, —(1，3 —伸苯基）二乙酸（59.2，308毫莫耳）在乙醇 (2 4毫升）和二噁烷（2 9 0毫升）中的溶液以1 2 Μ鹽酸 C 4.9毫升’ 58.8毫莫耳）逐滴處理。反應混合物在回流 下攪拌1 8小時，冷卻和濃縮到低體積。反應混合物以甲 苯（1 25毫升）稀釋且過濾所得漿液。在真空中濃縮濾液 和殘餘物溶解在水中及以碳酸氫鈉鹼化到pH値中性。混 合物以乙酸乙酯（200毫升）稀釋及分開有機層且以碳酸 氫鈉溶液（5 X 3 0毫升）及飽和氯化鈉水溶液（5 0毫升） 洗滌。合倂的水萃取物以6M鹽酸酸化到PH 3且以乙醚 ⑧ -51 - (48) 1341831 • · 1 % (3 x 3 0毫升）萃取。合倂有機物，乾燥（硫酸鎂）和在 真空中濃縮。殘餘物與戊烷一起硏磨產生標題化合物的無 色固體10.8克。 'HNMR ( CD3〇D - 400MHz ) 5 ： 1.25 ( t，3H) ，3.6C (m’2H) ，3.63(m’2H) - 4.15 ( q > 2H ) - 7.18-7.32 ( m 1 4 H ) ppm MS (電噴霧）：m/z 245[MNa] + 製備3: [3— (2 —羥基—2 —甲基—丙基）_苯基]一乙酸
甲基錶化氯（51毫升之在四氫呋喃中的3M溶液， 153毫莫耳）在氮下於〇°C逐滴加到製備17(11.6克，51 毫莫耳）（International Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29 ( 3)，331)在四氫呋喃（ 300 毫升） # 中的攪拌溶液。使反應加溫到室溫過夜且形成稠白色沈澱 物，然後小心地加入水（50毫升）和2N鹽酸（80毫升 )。水相以乙酸乙酯（2 X 3 0 〇毫升）萃取和以鹽水（5 0 毫升）洗滌合倂之有機物，乾燥（硫酸鈉），和在真空中 除去溶劑以產生標題化合物的金色油（1 1 .2克）。 'HNMR ( CDClj 1 400ΜΗζ) δ : 1.22 (6H，s) > 2.75 (2 H，s ) ，3.63 ( 2Η > s) > 7.12 — 7.30 ( 4H * m)。 MS ( ESI ) : m/z 209 [M + H] + -52 - (49)1341831 k· . 4 , * 製備 4 : {3- [2 — 基]一苯基}—乙酸 氣_ —乙醯胺基）—2-甲基一丙
2_氯乙睛（8.8晕汗’ 14〇毫莫耳）加至得自製備3 的_ (16.0克’ 70毫吳耳）在乙酸（33毫升）中之溶液 。所得溶液冷卻到〇 °C ’與濃硫酸（3 3毫升）處理，和使 ® 反應混合物逐漸地加溫到室溫。在4小時之後反應混合物 倒進冰中和以固體碳酸鈉鹼化。溶液以乙酸乙酯（2 X 5 0 0 毫升）萃取及乾燥（硫酸鎂）合倂之有機萃取物和在真空 中濃縮以產生標題產物的無色固體（19.0克）。 1 HNMR ( CDC13，400ΜΗζ ) δ ： 1.36 ( s，6H) ，3.〇2 (s，2H) ，3.62(s，2H) ，3.95(S，2H) ，6.19(m， 1 H ) ，7.06-7.31 (m，4H) ppm。 MS (電噴霧）：m/z 282[M—H]- ❿ 製備5: [3_ (2 -胺基一 2 —甲基一丙基）_苯基]—乙酸 甲酯
ch3 得自製備4之醯胺（5.1克’ 1 8毫莫耳）、硫脲（ 1.6克，21毫莫耳）和乙酸（】8毫升）在乙醇（80毫升 )中的溶液在氮氣下加熱到回流經1 6小時。使反應混合 物冷卻到室溫和過濾、。在真空中濃濾液，殘餘物溶解在 -53- ⑧ (50) 1341831 甲醇（1 5 0毫升）中，以氯化氫氣體飽和且所得溶液加熱 到回流經1 6小時。在真空中濃縮混合物，且殘餘物分溶 在乙酸乙酯（200毫升）和5%碳酸鈉水溶液（200毫升 )之間。有機相以鹽水（1 00毫升）洗滌，乾燥（硫酸鎂 )和在真空中濃縮。殘餘物藉由強陽離子交換樹脂，以甲 醇及然後氨的2 Μ甲醇溶液溶析純化，以溶析產物。在真 空中濃縮溶析液以產生標題化合物的黃色油，2.6 8克。 • 1 HNMR ( CDC13，400ΜΗζ ) δ ： 1 . 1 4 ( s > 6H ) > 2.68 (s，2H) ，3.62(s，2H) ，3.69(s，3H) > 7.08-7.16 (m，3H) ，7.23— 7.27 (m，1H) ppm。 MS (電噴霧）：m/ z 222 [M + H] + 製備6:N-{2-(苯甲氧基）一5— [(1R) - 2—溴基— 1 -羥乙基]苯基}甲烷磺醯胺
OH
(1R) — 1_[3—胺基—4—(苯甲氧基）苯基]一 2 — 溴乙醇（Org. Process Research and Dev elopment， 1998, 2，96) (30.8克，95.6毫莫耳）在二氯甲烷（300毫升） 中的溶液以吡啶（9 · 3毫升，1 1 5毫莫耳）處理。所得之 溶液冷卻到5 °C和逐滴加入甲礦酿氯（7.8毫升，1 0 〇 . 7毫 莫耳）在二氯甲烷（1 〇毫升）中的溶液。混合物於5 °c下 -54 - (51)1341831 攪拌另3 0分鐘和然後使逐漸地加溫到室溫經1 6個小時的 週期。反應混合物以2 Ν鹽酸（1 ] 〇毫升）洗滌及分開有 機相，乾燥（硫酸鎂）和在真空中除去溶劑以產生橘色油 。從熱甲苯（1 〇〇毫升）結晶殘餘物以產生標題化合物之 淡粉紅色的固體（3 3 . 7克）。 'HNMR ( DMSOd6，400ΜΗζ ) δ : 2.93 ( s，3Η )， 3.52 — 3.66 ( m » 2H) ’ 4.74(m，1H) ，5.19(s，2H) -7. I I ( d - I H ) ，7,19-7.22 (m，1H) > 7.33 - 7.36 ( m > 2H ) ，7.40— 7.43 (m，2H) ，7.56(d，2H) > 8.95 (s，1 H ) ppm。 MS (電噴霧）：m/z 398/400[M— H]_ 製備 7:N—[2—(苯甲氧基）—5— ( (1R) _2 —溴基 一 1—丨[三級一丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基}乙基）苯 基]甲烷磺醯胺
CT 了
OTBDMS
HN CH3 製備6的溴化物（2 1 · 5克，5 3.7毫莫耳）在N，N — 二甲基甲醯胺（1 2 5毫升）中的溶液以咪唑（4 · 1 6克’ 75.2毫莫耳）和三級一丁基（二甲基）甲矽烷基氯（9.73 克’ 6 4.5毫莫耳）處理及所得之溶液留在室溫下攪拌1 6 小時。反應混合物以乙酸乙酯（200毫升）稀釋和以水（ -55- (52)1341831 2 x 1 00毫升）洗滌。合倂水相且以乙酸乙酯（！ 〇〇毫 萃取。合倂之有機萃取物以2N鹽酸（1 00毫升）洗 乾燥（硫酸鎂）且在真空中減少。殘餘物懸浮在戊烷 酸乙酯（200毫升，體積1 : 1 )中和蒸發溶劑。殘餘 進一步戊烷：乙酸乙酯（ 200毫升，體積1: 1) 一起 和過濾所產生之固體且在真空中乾燥以產生標題化合 無色固體（23.7克）。 1HNMR ( CDC13，400MHz ) ¢5 : -0.07 ( s，3H)， (s，3H) ，0.89(s，9H) ，2.91(s，3H) ' 4.80- (m，lH) 6.80 ( bs > 1 H ) ，6.98(d，lH) > 7.1 ，1H) - 7.36 - 7.44 (m> 5H) > 7.5 2 - 7.54 ( m > ppm 0 製備7之製備的替代方法： 製備6的溴化物（10克，24.98毫莫耳）之溶液 φ 在DCM (20毫升，2毫升/克）中，然後加入咪唑（ 克，37.47毫莫耳，1_5當量）接著TBDMSiCl(5.27 3 4.9 7毫莫耳，1 · 4當量）。反應混合物加熱到回流 時和然後冷卻到3 0 °C。混合物以乙酸異丙酯（8 0毫？ 毫升/克）稀釋及然後以2M HC1(50，5毫升/克 激烈地攪拌1 〇分鐘停止反應。分開該等相且有機相 (5 0毫升，5毫升/克）洗滌。然後在4 5 °C、減壓 少有機相之體積到2 5 - 3 0毫升。然後冷卻溶液到室 很快地形成懸浮液及在室溫下攪拌3 0分鐘。然後經： 升） 滌， :乙 物與 硏磨 物的 0.11 4.8 3 2 ( d 1H ) 溶解 4.58 克， 1小 f，8 )和 以水 下減 溫和 0分 -56- (53)1341831 鐘加入庚烷（2 0毫升，2毫升/克）且懸浮液冷卻到5 - 1 〇 °C及攪拌1小時。然後在濾紙上過濾懸浮液且用庚烷（ 2 X 1 〇毫升）洗滌。所得濾餅在真空烤箱中於50°C下乾燥 I 2小時以產生標題化合物的白色固體（1 1.0 5克，8 6 %產 率）。 1HNMR ( CDC13，400MHz ) δ : -0.07 ( s > 3Η ) >0.11 (s - 3 Η ) ，0.89(s，9H) ，2.91(S，3H) ，4.80—4,83 (m - 1 H ) - 6.80 ( bs - 1 H ) ，6.98(d，lH) > 7.12 ( d ，1H) > 7.3 6 - 7.44 ( m - 5H ) > 7.52 - 7.54 ( m > 1 H ) ppm。 製備 8: (3 - {2-[( (2R) —2-{4—(苯甲氧基）—3 —[(甲基磺醯基）胺基]苯基}一 2 —羥乙基）胺基]一 2 — 甲基丙基丨苯基）乙酸甲酯
製備7的溴化物（36 ·0克，70.8毫莫耳）和製備5 的胺（3 6 · 0克，1 5 3毫莫耳）於8 5 °C下加熱7 2小時。反 應混合物冷卻到室溫和藉由在矽凝膠上以戊烷：乙酸乙酯 (5 0 : 5 0以體積計）溶析之管柱色層分析法純化以產生 標題產物之淡黃色油（37.2克）。 'HNMR ( CDC13 > 400 M Hz) 5 : -0.15 ( s > 3H ) ，0.00 (S) -57- 1341831 (s，3H) ，0.83(s，9H) ，】.〇l(s，3H) ，1.04(s， 3H) > 2.5 7 - 2.97 ( m - 7H ) ，3.59(s，2H) ，3.68(s ’ 3 H ) ’ 4.68-4.72 (m，1 H ) ’ 5.09 (s，2H ) - 6.79 ( bs’ 1H) > 6.95 ( d > 1H ) > 7.04 - 7.2 1 ( m > 7H ) > 7.37 -7.44 ( m > 5H ) ，7.56(d，lH)ppm。 MS ( APCI ) ： m/z 65 5 [M + H] + φ 製備 9: (3— {2— [((2R)-2-{[三級-丁基（二甲基 )甲矽烷基]氧基}— 2— {4 -羥基~3 一 [(甲基磺醯基） 胺基]苯基}乙基）胺基]—2 -甲基丙基丨苯基）乙酸甲醋
HN、/CH: /、、〇 製備8的苯甲基保護之醇（36.8克，56毫莫耳）在 Φ 乙醇（55〇毫升）中的溶液以甲酸銨（16.0克，254毫莫 耳）和2 0 %氫氧化鈀/碳（1 · 5克）處理。所得懸浮液加 熱到85 °C經2小時。在2個小時之後加入進一步的2〇 % 氫氧化鈀/碳（1 · 〇克）且繼續加熱1小時。將反應混合 物冷卻到室溫’過濾和在真空中除去溶劑。殘餘物分溶在 乙酸乙酯（500毫升）和2N氨水（丨〇〇毫升）之間。分 開有機相’乾燥（硫酸鎂）和在真空中除去溶劑。藉由在 5夕凝膝上以—·氯甲院.甲醇：〇·88氛（95: 5: 05以體 積計）丨谷析之管柱色層分析法純化殘餘物以產生標題產物 -58 - (55) 1341831 .· · 的淡黃色油（2 Ο . 6克）。 'HNMR ( 400MHz > CDC13) o :-0.17(s，3H) > -0.05 (s，3H) ，0.80(s，9H) - 1 .07 ( s - 3H ) ，1.09(s， 3H ) ，2.66—2.91 (m，7H) ，3.62(d，2H) - 3.69 ( s ，3H) > 4.7 1 - 4.74 ( m - 1 H ) > 6.58 ( d > 1 H ) > 6.88 ( dd，1 H ) ，7.05 - 7.14 ( m - 3 H ) ，7.21- 7.25 ( m > 1 H )，7.30 ( s ； 1 H ) ppm。
MS (電噴霧）：m/z 565[M + H] + 製備 10: (3-{2 - [(2R) — 2_ (三級一 丁基一二甲基 一甲矽烷氧基）_2_ (4_羥基一 3_甲烷磺醯胺基-苯 基）-乙胺基]-2 —甲基-丙基}_苯基）一乙酸
OTBDMS
製備9的酯（20.6，36毫莫耳）溶解在四氫呋喃（ 1 5 0毫升）中且溶液以1 Μ氫氧化鋰水溶液（7 2毫升，7 2 毫莫耳）逐滴處理。反應混合物在室溫下攪拌72小時。 反應混合物藉由加入1 Μ鹽酸（72毫升，72毫莫耳）中 和和濃縮到低體積。傾析水相和以水（2 X 5 0毫升）洗滌 殘餘物。殘餘物再溶解於四氫呋喃（5 0毫升）和甲苯（ 5 〇毫升）中且在真空中除去溶劑以產生標題化合物淡棕 色泡沫（2 0 . ] 7克）。 -59 - (56) (56)1341831 HNMR ( 400MHz，CD3〇D ) <5 ： -0.14 ( s，3H) ，0.07 (s’3H) ’0.83 (s’ 9H) ，1.32(m，6H) » 2.93 ( m ，5H) ，3.23(m，2H) - 3 .5 4 ( m > 2 H ) ，4.94(m， 1 H ) > 6.9 1 ( d > 1 H ) ，7.〇3— 7.16(m，3H) , 7.26 ( m ，2 H ) ’ 7.60 (m，1 H ) ppm。 MS (電噴霧）：m/z 236[M + H] + 製備5a: [3 _ (2 -胺基—2-甲基—丙基）~苯基]一乙 酸乙酯
得自製備4之醯胺（151.4克，534毫莫耳）、硫脲 (48.7克，640毫莫耳）和乙酸（303毫升）在乙醇（1.5 升）中的溶液在氮氣下加熱到回流經5小時。使反應混合 物冷卻到室溫和在真空中濃縮濾液。殘餘物與甲苯（2 X 9〇〇毫升）共沸然後以乙醇（1 .5升）處理且攪拌1小時 。藉由過濾除去固體沈澱物，和在冰浴中冷卻濾液，以 9 8 %硫酸（2 2 7毫升）處理和在室溫下攪拌1小時。在真 空中濃縮溶液以除去大部份乙醇和使用碳酸氫鈉水溶液調 節至pH9。藉由過濾除去固體沈澱物和以水（300毫升） 然後乙酸乙酯（1 · 〇升）洗滌。分開合倂的二相濾液層和 洗淌層和以乙酸乙酯（1.0升+ 500毫升）再萃取水層。合 倂的乙酸乙酯萃取物經過硫酸鎂乾燥，過濾和在真空中濃 縮以產生標題化合物的棕色油（89 · 5克）。 ⑧ -60- 06 ( (57)1341831 1 HNMR ( d6 — DMSO，400 MHz ) δ ： 0.99 ( s，6H 1 . 1 6 ( t > 3H ) ，2.59(s，2H) - 3.6 1 ( s > 2H ) ，4. q，2H) > 7.06 ( m > 3H ) ，7.21(m，lH) 一乙 製備 5b: [3_ (2 —胺基-2-甲基—丙基）-苯基] 酸乙酯，二_p_二甲苯基一 1 一酒石酸鹽
得自製備5a的胺（124.9克，531毫莫耳）在乙 1.0升）的溶液以二-P—二甲苯基_1一酒石酸（1 克，504毫莫耳）在乙腈（7 5 0毫升）中的溶液處理 拌所得漿液3小時和藉由過濾單離固體沈澱物和以乙 2 X 2 5 0毫升）洗滌以產生標題化合物的白色固體（2 1 )° 1 HNMR ( d6 - DMSO，400MHz ) δ : 1.13 ( s - 6H 1.17(t，3H) ，2.34(s，6H) ，2.78(s，2H) ，3, s，2H) ，4.06(q，2H) ，5.61(s，2H) ，7.02(d )-7. 1 5 ( d > 1 H ) - 7.25 ( m - 5H ) ，7.80(d，4H) 製備 5c: [3- (2 -胺基一 2 —甲基-丙基）一苯基] 酸乙酯 腈（ 94.8 。攪 腈（ 〇克 )， 63 ( ，2H 〇 一乙
碳酸鉀（3 7.90克，2 74.22毫莫耳）在水（2 1 3 毫升 -61 - (58) 1341831 )中的溶液加至製備5b(42.62克，68.56毫莫耳）在丙 腈（2 1 3毫升）中的懸浮液和攪拌直到所有固體溶解。然 後分開該等相和以水（1 0 7毫升）洗滌丙腈相。溶液的體 積在減壓下減少到約3 0毫升以產生標題化合物的丙腈溶 液。移出樣品和濃縮到乾以獲得重量重量化驗和產率顯示 爲 81%。
1HNMR ( d6 — DMSO，400MHz ) δ : 0.99 ( s，6H ), 1.16(t，3H) ，2.59(s，2H) ，3.61(s，2H) ，4.〇6( q - 2H ) ，7,06(m，3H) - 7.2 1 ( m ' 1 H )。 製備 8a: (3-{2-[( (2R) -2-{[三級—丁基（二甲 基）甲砂院基]氧基}— 2 — {4 —苯甲氧基一3—[(甲基磺 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙基}苯基）乙 酸乙酯
OTBDMS
C02Et N—[2—(苯甲氧基）-5 - （ （1R) — 2—溴基—1 -（[三級—丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基}乙基）苯基] 甲烷磺醯胺（1 4.3 4克，2 7.8 8毫莫耳）加至製備5 c ( 1 3 . 1 2克，5 5.7 5毫莫耳）在丙腈（1 5毫升）中的溶液。 混合物然後在回流下加熱3天。溶液以丙腈（5 5毫升） 稀釋和冷卻到20 - 2VC。溶液以1 M HC1 ( aq ) ( 70毫升 )然後水（3 5毫升）洗滌且使溶液直接地進入下一·個步 -62 - (59)1341831 驟，假設100%產率。 製備 9a: ( R ) 一 2- （ 3 - {2 - [2 —羥基-2 — (4-苯甲 氧基一 3 —甲烷磺醯胺基苯基）乙胺基]-2 -甲基丙基}苯 基）乙酸乙酯
三乙胺三氟化氫（9.1毫升，8.99克，55.76毫莫耳 )力口至製備83(18.64克，27.88毫莫耳）在丙腈（72毫 升）中的溶液。溶液在20 - 2 5 T：下攪拌3小時。溶液然 後以與5M NH3 ( aq ) ( 72毫升）攪拌10分鐘停止反應 和分開該等相。然後以水（72毫升）洗滌丙腈溶液且使 溶液直接地進入下一個步驟，假設100%產率。
製備 10a: ( R ) 一 2— (3 - {2 — [2 —經基—2 - （4 一苯 甲氧基_3-甲烷磺醯胺基苯基）乙胺基]_2_甲基丙基} 苯基）乙酸
氫氧化鈉（6.69克，1 6 7.2 8毫莫耳）在水（72毫升 )中的溶液加至製備9 a ( 1 5 · 4 7克，2 7.8 8毫莫耳）在丙 腈（72毫升）中的溶液。然後激烈地搅拌二相混合物3 -63 - ③ 1341831 (60) 小時。使該等相分開和以新鮮丙腈（7 2毫升）洗滁水相 ，然後以1，4 —二11惡院（7 2毫升）稀釋°然後藉由加入 3 7 % w / w H C 1 ( a q )調節溶液的P Η到p H 6 _ 7和攪拌所 得懸浮液一小時。然後過濾懸浮液及在應紙上用水洗滌然 後乾燥以產生標題化合物的淡白固體（】3 · 5 5克’ 9 2 %經 過3步驟）。
1HNMR ( 400MHz，CD3OD ) δ : 1 .3 3 ( s - 3 Η ) ’1.35 (s > 3 Η ) ，2.89(s，3H) - 2.96 ( s > 2Η ) > 3.06-3.19 (m - 2H ) ，3,50(s，2H) ，4,50(m’lH) 1 5.22 ( s
，2H) > 7.08 ( d * 1 H ) ，7.13(d’lH) ，7.19(s，lH )> 7.24 ( t > 2H ) ，7.27(d，lH) ，7.31(d，lH)， 7.3 8 ( t > 2H ) - 7.48 ( d > 211 ) ，7.49(s，lH)ppm。 製備 l〇b: (R) - 2— (3-{2-[2 —羥基-2- (4 —羥
基一 3_甲烷磺醯胺基苯基）乙胺基]一 2—甲基丙基}苯基 )乙酸鈉鹽
氫氧化鈉（1.40克，35.05毫莫耳）在水（1〇〇毫升 )中的溶液加至製備l〇a( 18,46克，35.05毫莫耳）在甲 醇（6 0 0毫升）中的溶液。混合物在2 0重量％氫氧化把 /碳上於1 5 0 p s i和6 0 °C氫化5小時。過濾混合物以除去 催化劑殘留物然後在減壓下減少體積到1 〇 〇毫升.混合物 ⑧ -64 - (61)1341831 在減壓下蒸餾及替換到固定體積的乙腈。過濾所得懸浮液 及在濾紙上以乙腈洗滌然後乾燥以提供標題化合物的淡白 色固體（15.34克，95% )。 1HNMR ( 400MHz，CD3OD ) <5 : 1-〇7 ( s，3H) ，1.09 (s，3H) ，2.70(s，2H) ，2.73-2.81 (m，2H)， 2.87 ( s > 3H ) ，3.44(s，2H) - 4.60 - 4.63 ( m - 1 H ) ，6.84 ( d ， 1H ) ， 6.92 ( d ， 1H ) ， 7.04 ( d ， 1H )，
7.11 (s，lH) ，7.14(d，lH) ，7.15(t，lH) ，7.34( s，1H ) ppm。 該式1 〇b的化合物然後可在習知偶合劑例如1 - ( 3 一二甲胺基丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或二環己 基碳化二亞胺存在下於適當溶劑例如吡啶、二甲基甲醯胺 或二甲基乙醯胺中與適當的式NHR8— Q2— A ( 3)
之胺反應。 以便獲得式（1 )之化合物：
⑴ 其中R1和R2爲甲基及η爲1。 -65- (62) (62)1341831 * 、 , · 製備1 1 : 1 一 （ 3 —溴苯基）一 2 -甲基丙烷一 2 _醇
甲基鎂化溴（在乙醚中之3M溶液，51.6毫升，I55 毫莫耳）於〇 °C下慢慢地加至1 -（ 3 -溴基_苯基）丙烷 —2—酮（15.0克，70毫莫耳）在無水乙醚（200毫升） 中的溶液。所得混合物留置3小時，然後冷卻到〇 °C和慢 慢地以飽和氯化銨水溶液停止反應。有機相以鹽水洗滌， 乾燥（硫酸鈉）。然後藉由在矽凝膠上以二氯甲烷：戊烷 :甲醇（9 0 : 5 : 5以體積計）溶析之管柱色層分析法純 化黃色油以提供淡黃色油（1 3.26克）° 1 HNMR ( 400MHz，CDC13 ) 5 : 1.22 ( s，6H) ，1.42 (bs - 1 Η ) ，2.74(s，2H) ，7.15(m，2H) > 7.40 ( m ，2 H ) ppm。 製備12:N_[2— (3_溴苯基）一 1，1_二甲基乙基] 一 2 _氯乙醯胺
氯乙腈（6.63毫升，105毫莫耳）在室溫下加至製備 11的醇（12.0克，52.0毫莫耳）在乙酸（25毫升）中的 攪拌溶液。所得之溶液冷卻到〇。(：及加入濃硫酸（2 5落 升），保持溫度< 1 〇 t。攪拌1小時和然後所得之溶液倒 進冰中和藉由加入固體碳酸鉀鹼化。以乙酸乙酯（2χ5〇ί) -66 - (63) 1341831 ·» * » ·, 毫升）萃取產物’合倂有機物和以水（5 〇毫升）洗滌 的 02 乾燥（硫酸鈉）和在真空中除去溶劑以提供標題化合物 橘色固體（16.08克）。 1HNMR ( 400MHz ’ CDC13 ) δ : 1.37 ( s，6Η) ，3. (s ’ 2H) ’ 3.94 ( s ’ 2H) ，6.17 ( bs，1H) ，7.03 7.08 ( d » 1 H ) > 7.11-7.13 (t· 1H) > 7.26 ( s - 1 H ) 7.32 — 7.39 ( d * 1 H ) ppm〇 LRMS (電噴霧）m/z 306[M + H] + 製備13: [2— (3 —溴苯基）—i,二甲基乙基]胺
得自製備12之醯胺（32.0克，105毫莫耳）、硫 (9.60克，126毫莫耳）和乙酸（50毫升）中的溶液加 到回流過夜。使反應混合物冷卻到室溫和過濾，在真空 ^ 濃縮濾液和使用氫氧化鈉水溶液（1 Μ，4 5 0毫升）鹼化 以二氯甲烷（2x500毫升）萃取產物和以鹽水（50毫 )洗滌合倂之有機物’乾燥（硫酸鈉）和在真空中除去 劑以提供標題化合物的黑色油（2 3克）。 'HNMR ( 400MHz > CDC13) 〇 : 1.12 ( s > 6H ) > 1 . (bs，2H) ，2.62(s，2H) - 7.08 - 7.16 ( m · 2H) 7.3 2 - 7.3 6 ( m 1 2 H ) ppm。 LRMS (電噴霧）m/z 228[M + H] + 脲 熱 中 〇 升 溶 84
(64)1341831 l » '· I 製備 14:N - [2—(苯甲氧基）—5- ( (ir) — 2— {[2 —(3 —溴苯基）—1，丨―二甲基乙基]胺基}-l —羥乙基 )苯基]甲烷磺醯胺
OTBDMS
φ 製備13的胺（5.〇4克，22.3毫莫耳）溶解在二氯甲 烷（20毫升）中且以N-[2 — （苯甲氧基）-5— ( (1S )_2_溴基_([三級一丁基（二甲基）甲砂院基]氧基 )乙基）_苯基]甲烷磺醯胺（WO 02/06258，第36頁， 實例1 4 a ) ( 1 1 · 9 0克，4 5 · 0毫莫耳）處理。所得之溶液 於90°C加熱直到溶劑蒸發且然後於90°C攪拌另1 6小時。 反應混合物冷卻到室溫及藉由在矽凝膠上以戊烷：乙酸乙 酯（90 : 1 0 )溶析之管柱色層分析法純化殘餘物以產生標 # 題產物的棕色油（8 . 3 6克）。 1HNMR ( CD3〇D ’ 400MHz ) δ -0.14 (s-3H) >0.04 (s，3H) ，0.84(s’9H) ，1.10(s’3H) ，1.13(s， 3H ) ，2‘87(s，3H) > 2.67 - 2.90 ( m > 4H ) > 4.73 - 4.77 (m，1 H ) > 5.25 (s’ 2 H ) ，7.12-7.23 (ni’ 4 H ) ，7.36-7.48 (m，6H) ’ 7.53—7.55 (m’ 2H) ppm。 MS (電噴霧）：m/z 661/ 663[M + H]+ ’ 683/ 68 5 [M + H] + (65) 1341831 . 'V . . * 製備 15: 3— {2 - [( (2R) — 2— {4-(苯甲氧基）—3 一[(甲基磺醯基）胺基]苯基} _ 2 {[三級一丁基（二甲 基）甲矽烷基]氧基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙基}苯甲酸 甲酯
製備1 4的溴化物（8 · 3 6克，1 2 · 6毫莫耳）、（1， 1>一雙（二苯基膦基）二茂鐵）二氯鈀（II)(】.03克 ，1.26毫莫耳）和三乙胺（3.5毫升，25.1毫莫耳）在甲 醇中的溶液在1 00 P si —氧化碳下於1 00°C加熱1 6小時。 反應混合物冷卻到室溫，過濾和在真空中除去溶劑。藉由 在矽凝膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88 氨（90: 10: 1)溶 析之管柱色層分析法的純化作用產生標題化合物的橘色油 » 7.79克（具有催化劑殘留物的痕量污染）。 1HNMR ( 400MHz，CD3OD ) <5 ： -0.17 ( s，3H) ，0.00 (s，3H) ，0.80(s，9H) ，1.12(m，3H) ，1.15(s， 3H ) > 2.67 - 2.92 ( m > 3H) ，3,96(s，3H) -4.73- 4.77 ( m > 1 H ) ，5‘24(s，2H) ，7.n(d，lH) - 7.19 (dd，lH) - 7.3 6 - 7.48 ( m > 6H ) ，7.54(d，2H)， 7.91— 7.93( m，2 H ) ppm。 M S (電噴霧）m / z 6 4 1 [ M + H ]+，6 6 3 [ M + N a ] 製備 16:3— {2— [( (2R) — 2— {[三級 一丁基（二甲基 -69- (S： (66)1341831 )甲矽烷基]氧基}— 2 - {4 —羥基—3 - [(甲基磺醯基） 胺基]苯基}乙基）胺基]一 2—甲基丙基}苯甲酸甲酯 OTBDMS Λ
NHS〇2Me 使用製備7的方法從製備15的酯製備以產生標題化 合物的無色油。
'HNMR ( 400MHz > CD3〇D) δ - 0.2 1 ( s > 3 Η )， -0.05 ( s > 3 Η ) - 0.75 ( s > 9 Η ) > 1 .0 8 ( s > 3 Η ) > 1.12 (s，3H) ，2.62-2.88 (m，7H) ，3.92(S，3H)， 4.64- 4.69 (m> 1H) ，6.84(d，1H) ，7.03(dd，1H) ，7.3 5 - 7.3 6 ( m - 1 H ) ，7.39 - 7.42 ( m > 2H ) ，7.87 - 7.89 ( m，2H) ppm。 MS (電噴霧）m/z 551[M + H]+，5 73 [M + Na] + 鲁 製備17: 3-{2— [( (2R) —2— {[三級-丁基（二甲基 )甲矽烷基]氧基}— 2 - {4一羥基—3-[(甲基磺醯基） 胺基]苯基}乙基）胺基]一2-甲基丙基}苯甲酸
NHS〇2Me 使用製備8的方法從製備1 6的酯製備以產生標題化 合物的無色固體。 -70 - ⑧ (67) (67)341831 'HNMR ( 400MHz > CD3〇D) δ ： - 0.1 4 ( s - 3 H ) > 0.04 (s，3H) ，0.82 (s’ 9H) ，1.23 (s，3H) ，1.24(s， 3 H ) ' 2.88- 2.96 (m- 5H) ，3.00— 3.14( m，2H)， 4.8 3 - 4.8 7 ( m > 1 H ) ’ 6.89 ( d > 1 H ) ，7.07 ( dd > 1 H )
> 7.24 - 7.26 ( m > 1H ) ，7.32 ( t，1H) ，7.37 ( s，1H )’ 7.82 (s’ 1H) ’ 7.86(d，1 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 5 3 7 [M + H]+，5 5 9 [M + Na] + 製備1 8 — 5 3 適當的羧酸（製備10— 17) (0.15毫莫耳）、1 一羥 基苯並三唑水合物（22毫克，0.16毫莫耳），1 一（3 -二甲胺基丙基）一 3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（34毫克， 0.18毫莫耳）和N —乙基二異丙胺（130微升，0.73毫莫 耳）在N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）中的溶液以適當 的胺（0.23毫莫耳）處理和反應混合物在室溫下振盪18 小時。在真空中濃縮反應混合物及殘餘物分溶在二氯甲烷 (3毫升）和水（1毫升）之間。分開該等相和以鹽水（1 毫升）洗滌有機層，乾燥（硫酸鈉）和在真空中濃縮。殘 餘物藉由在矽凝膠上以二氯甲烷：甲醇：〇·88氨（98 : 2 :0改變到9 4 : 6 : 0 · 5以體積計）溶析的管柱色層分析法 純化以產生所要的產物。 或者，下列的方法可用於製備1 8到5 3之合成： 得自製備1 〇或1 7之適當羧酸（5 .0 8毫莫耳）在N， N —二甲基甲醯胺（6 0毫升）中的溶液以1 一羥基苯並三 -71 - (68) (68)1341831 唑水合物（0.755克，5.59毫莫耳）、適當的胺（5.08毫 莫耳）、1- (3 —二甲胺基丙基）一 3_乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽（1.07克，5.59毫莫耳）和三乙胺（1.49毫升， 1 0.67毫莫耳）處理。所得懸浮液留在室溫下攪拌1 8小時 。在真空中去溶劑及殘餘物分溶在二氯甲烷（1 0 0毫升） 和飽和碳酸氫鈉水溶液（5 0毫升）之間。分開有機相及 水相以二氯甲烷：甲醇（9 5 : 5以體積計，2 X 2 0毫升） 萃取。分開合倂之有機萃取物，以飽和氯化鈉水溶液（ 1 〇〇毫升）洗滌，乾燥（硫酸鈉），且在真空中除去溶劑 。殘餘物藉由在矽凝膠上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（95 :5 : 0.5以體積計）溶析之管柱色層分析法純化以產生所 要的化合物。
(69)1341831
製備18至47 OTBDMS h〇AJ H3C 〇Η3 〇 HN々〇 /、ch3 No Q1 數據 18 〒h3 OH 1HNMR (CDCIa, 400MHz) δ: -0.19 (s, 3H), -0.11 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), 1.03 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.57-2.85 (m, 7H), 3.57 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.22 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.82 (d, 1H)t 7.03 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.34 (m, 1H) MS (電噴霧）m/z 686 [M+H]+ 19 'HNMR (400MHz, CD3OD) δ : -0.19 (s, 3H), -0.02 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.02 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 2.60-2.71 (m, 3H), 2.82-2.87 (4H, m), 3.52 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.65-4.68 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 3H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.24-7.26 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.45 (d, 2H). MS (電噴霧）m/z 730【M-H]·，732 [M+H]+ -73 - (70)341831 \* . ·* # .
20 Cl OH 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ : -0.19 (s, 3H), -0.02 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.02 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 2.61-2.71 (m, 3H), 2.83-2.87 (4H, m), 3.52 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.66-4.69 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.00-7.05 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 7.14-7.22 (m,2H), 7.35 (s, 1H) MS (APCI) m/z 688 [M-H]', 690 [M+H]+ 21 'HNMR (400MHz, CD3OD) δ : -0.19 (s, 3H), -0.02 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.01 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.60-2.70 (m, 3H), 2.82-2.87 (4H, m), 3.48 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.65-4.68 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.35 (s, 1H). MS (APCI) m/z 684 [M+H]+ 22 'HNMR (400MHz, CD3OD) δ : -0.19 (s, 3H), -0.03 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.89 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 3H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 4.64 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.09-7.14 (m, 3H), 7.26 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.89 (d,1H). MS (電噴霧）m/z 706 [M+H]+, 704 [M-H]' -74 (71)341831
23 rRj〇〇r 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ : -0.19 (S, 3H), -0.02 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.00 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 2.60-2.71 (m, 3H), 2.82-2.86 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.68 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.03 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 7.17-7.27 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H). MS (電噴霧）m/z 704 [M-H]· 24 {jXla〇H 'HNMR (400MHz, CD3OD) δ ： -0.19 (s, 3H), -0.02 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 0.99 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 2.56-2.66 (m, 3H), 2.80- 2.83 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.67 (dd, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.33-7.40 (m, 5H). MS (電噴霧）m/z 730 [M-H]·，732 [M+H]' 754 [M+Na]+ 25 ^NMR (400MHz, CD3OD) δ : -0.18 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.01 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.66-4.69 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.94-6.97 (m, 2H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.16-7.21 (m, 4H), 7.31 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H) ppm. MS (電噴霧）m/z 730 [M-H]·. (72)1341831 > · « .
26 27
nHNMR (400MHz, CD3〇D) δ : -0.17 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.17 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 2.67-2.78 (m, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.91-2.96 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.71-4.75 (m, 1H), 6.73 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.03-7.06 (m, 4H), 7.15-7.22 (m, 3H), 7.37 (d, 1H). MS (APCI) m/z812 [M+H]+ 1HNMR (400MHz, CD3〇D) δ : -0.18 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.03 與 1.08 (2s, 3H), 1.01 與 1.07 (2s, 3H), 1.25-1.29 (2t, 3H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.87 與 2.88 (2s, 3H), 2.92 (q, 2H), 3.75 與 3.82 (2s, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.55 與 4.57 (2s, 2H), 4.68-4.71 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.03 (dd, 1H), 7Λ0 (d, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H). MS (電噴霧）m/z 750/752 [M-H]· -76 - (73)1341831
28 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ : -0.21 與-0·19 (2s, 3Η), -0.05 與-0.03 (2s, 3Η), 0.76 與 0.78 (2s, 9H), 0.96 與 0.98 (2s, 3H), 0.93 m 0.97 (2s, 3H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.60-2.64 (m , 2H), 2.86 (s, 3H), 2.85 與 3.02 (2s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.97-7.01 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.35-7.36 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.97 (d, 1H). MS (電噴霧）m/z 750/752 [M-Η]· 29 ’HNMR (400MHz. CD3OD) δ : -0.18 (s, 3H)t -0.01 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.02 (s, 3H), 1.04 (s, 3H)t 2.58-2.68 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.66-4.69 (m, 1H), 6.84 (m, 3H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.07-7.18 (m, 6H), 7.28 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H). MS (電噴霧）m/z 730 [Μ-ΗΓ 30 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ : -0.18 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.95-1.05 (m, 6H), 2.50-2.90 (m, 9H), 3.68 與 3.74 (2t, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.57 與 4,59 (2s. 2H), 4.62-4.69 (m, 1H), 6.50-6.62 (m, 2H), 6.78-7.23 (m, 7H), 7.37-7.39 (m, 1H). MS (APCI) m/z 680 [M-H]' -77 - (S) (74)1341831
31 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ : -0.18 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 1.07 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.45-1.62 (m, 6H), 2.45-2.54 (m, 2H), 2.62-2.76 (2H, m), 2.86 (s, 3H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 4.65-4.70 (m, 1H), 6.62-6.65 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.96-7.22 (m, 6H), 7.36 (s,1H). MS (電噴霧）m/z 698 [M+H]+, 696 [M-H]' 32 ^NMR (400MHz, CD3〇D) δ : -0.94 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)t 0.80 (s, 9H), 1.08 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.62-2.77 (m, 6H), 2.85 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 4.64-4.70 (m, 1H), 6.63 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 9.95 (d, 2H), 7.00-7.06 (3H, m), 7.09 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.37 (s, 1H). MS (電噴霧）m/z 668 [M-H]· 33 Cl 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ： -0.16 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 1.08 (s, 3H). 2.64-2.74 (m, 3H), 2.85-2.90 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.68-4.70 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.80-6.81 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.37-7.38 (m, 1H). MS (電噴霧）m/z 688 [M-H]· ⑧ -78 - (75)1341831
34 .n^j£jC 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ : -0.16 (s, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.08 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 3H), 2.89-2.96 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.71-4.74 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.03-7.07 (m, 3H), 7.11 (s, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.36-7.37 (m, 1H). MS (APCI) m/z 724/726 [M+H]+, 722/724 [M-H]' 35 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ : -0.16 (s, 3H), 0.01 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 3H), 2.89- η i^rOH 2.96 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.71-4.74 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.84-6.87 il (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.39 (s, 1H). MS (APCI) m/z 724/726 [M+H]+ , 722/724 [M-H]" 36 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ : -0.20 (s, 3H), -0.04 (s, 3H), 0.78 (s, 9H), 0.93 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 2.54-2.63 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 4.63-4.67 (m, 3H), 6.72 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.95-7.02 (m, { 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.35-7.39 (m, 4H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H). MS (APCI) m/z 706 [M+H]+, 728 [M+Na]+, 704 [M-H]' ⑧ -79 (76)1341831 ir * f 4 ,
37 OH 1H_R (400MHz, CD3OD) δ : -0.19 (s， 3H), -0.02 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.03 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 2.63-2.73 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.66-4.69 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.35 (d, 1H) ppm. MS (APCI) m/z 724 [M+H]+, 746 [M+Na]+ 38 、a 'HNMR (400MHz, CD3〇D) δ : -0.19 ® -0.18 (2s, 3H), -0.02 與-0.01 (2s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.03-1.07 (m, 6H), 1.09 (t, 3H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 3.61 與 3.69 (2s, 2H), 3.80 與 3.82 (2s, 2H), 4.50 與 4.53 (2s, 1H), 4.67-4.71 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 1H), 6.62-6.67 (m, 1H), 6.69-6.74 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.97-7.25 (m, 5H), 7.35 (d, 1H) ppm. MS (APCI) m/z 718/720 [M+Hf 39 牌。H Cl ηΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ:(旋轉異構物）-0.21 與-0.18 (2s, 3H),-0.02 與-0.01 (2s, 3H), 0.76 (s, 9H), 1.24 (s, 6H), 2.88 (m, 3H), 2.94 與 2.95 (2s, 3H), 2.98 (m, 4H), 3.69 與 3.76 (2s, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.62-4.70 (m, 1H), 6.60-7.23 (m, 10H). LRMS (電噴霧）：m/z [M+H】+ 704， [M+Na]+ 726. -80 - (77)1341831
42
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ··(旋轉異構物) -0.18 與-0.19 (2s，3H), -0.03 與-0.02 (2s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.00-1.05 (m, 6H), 2.61-2.66 (m, 2H), 2.87 (s, 3H)，2.92 與 2.97 (2s, 3H), 3.77 與 3.82 (2s, 2H), 4.58 與 4.65 (2s, 2H), 4.66-4.69 4.80 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.96-7.03 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.35 (s, 1H) ppm. LRMS (電噴霧）：m/z 738 [M-H]+ 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ -0.13 (s,~ 3H), 0.04 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.69-2.78 (m, 3H), 2.89-2.94 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 4.28-4.29 (m, 2H), 4.71-4.74 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 3H), 7.04-7.09 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.13-7.26 (m, 4H), 7.27-7.32 (m, 3H), 7.39 (d, 1H) ppm. LRMS (電噴霧）：m/z [M+H]+ 733， [Μ-ΗΓ 731. 1H NMR~(400MHz, CD3OD): δ -0.12 (s,~ 3H), 0.05 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 1.15 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 2.74-2.84 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.75-4.79 (m, 1H), 6.74-6.81 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.16-7.32 (m, 7H), 7.40 (d, 1H) ppm. LRMS (APCI): m/z [M+H]+ 733, [M-H]' 731. -81 - ⑧ 43 {^Jy ch3 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ -0.19 (s, 3H), -0.02 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 1.01 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 2.60-2.70 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.82-2.87 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.65-4.68 (m, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.14-7.21 (m, 2H), 7.35 (d, 1H) ppm. LRMS (APCI): m/z [M+H]+ 684 44 ,oaOH 1HNMR(400MHz, CDCI3) δ : -0.81 (s, 3H), 0.00 (d, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.95-1.05 (m, 6H), 2.50-2.90 (m, 9H), 3.60-3.82 (m, 4H), 4.48-4.70 (m, 3H), 6.40-6.60 (m, 2H), 6.80-7.41 (m, 8H) ppm. MS (電噴霧）m/z 682 [Μ+ΗΓ，704 [M+Na]+ 45 OH ,o6 1HNMR(400MHz, DMSOd6) δ : -0.90 (m, 3H), 0.05 (m, 3H), 0.8 (m, 9H), 1.21-1.29 (m, 6H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.71-4.00 (m, 4H), 4.61-4.81 (m, 2H), 4.89-4.91 (m, 1H), 6.51-6.62 (m, 2H), 6.92-7.49 (m, 8H), 7.72-7.80 (m, 1H) ppm. MS(電噴霧）m/z60[M-Hr 46 {/Nnsy/^'OH 0 1HNMR(400MHz, CDCI3) δ : -0.16 (s, 3H), -0.05 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.63 (d, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 3.60 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.20 (m, 7H) ppm. MS (APCI) m/z 668 [M-H]' (79)1341831
47 {/N,'.0H 0 1HNMR(400MHz, CDCI3) δ : -0.18 (s, 3H), -0.10 (s, 3H), 0.78 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.63 (d, 1H), 2.80 (m, 6H), 3.60 (d, 1H), 3.78 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.78 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.20 (m, 8H) ppm. MS (APCI) m/z 670 [M+H]+ 製備48-53 OTBDMS 〇 ηοΛ^ μ Ch3 HN、々〇 )s、 。，ch3 48 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ : -0.16 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 2.68-2.93 (m, 7H), 4.64 (s, 2H), 4.69-4.74 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.05 (del, 1H), 7.30-7.47 (m, 7H), 7.54 (d, 2H), 7.75-7.78 (m, 3H) ppm. MS(電噴霧）m/z718【M+H]+ 49 H H3c ch3 OTBDMS 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ : -0.15 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), 0.22 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.02 (s, 9H), 1.11 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 2.67-2.92 (m, 7H), 3.59 (s, 2H), 4.70-4.73 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 3H), 7.07 (dd, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.55-7.58 (m, 2H) ppm. MS (電噴霧）m/z 799 [M+H]+ -83 (80)1341831
50 ("^α〇Η 1H_R(400MHz, CD3OD) δ : -0.19 (s, 3H), -0.03 (s, 3H), 0.79 (s, 9H), 2.67-2.92 (m, 7H), 4.68-4.71 (m, 3H), 6.86-6.88 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 7H), 7.61 (m, 1H), 7.76-7.80 (m, 2H) ppm. MS (電噴霧）m/z 718 [M+H]+, 740 [M+H]+ 51 CH3 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ : -0.27 (s, 3H), -0.10 (s, 3H), 0.71 (s, 9H), 0.99 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.56-2.81 (m, 9H), 3.39-3.43 (m, 2H), 4.59-4.63 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 6.95-6.97 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.55-7.59 (m, 2H) ppm. MS (電噴霧）m/z 685 [M+H]+ 52 ch3 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ : -0.18 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.65-2.92 (m, 9H), 3.47-3.51 (m, 2H), 4.68-4.71 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 3H), 7.64-7.68 (m, 2H) ppm. MS (電噴霧）m/z 685 [M+H]+ 53 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ ： -0.27 (s, 3H), -0.07 (s, 3H), 0.75 (s, 9H), 1.03 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.60-2.85 (m, 9H), 3.47-3.51 (m, 2H), 4.63-4.66 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 2H) ppm. MS (電噴霧）m/z 671 [M+H]+ -84 - (81) 1341831 製備 54: N— (4 —溴苯甲基）一 2- （3— {2— [( ( 2R ) —{[三級-丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基}一2 - {4 -羥 基一 3 — [(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]—2-甲 基丙基丨苯基）-乙醯胺
使用製備I 8之步驟使用得自製備1 0的酸和（4 -溴 苯甲基）胺製備以產生標題化合物的黃色膠。 1HNMR ( 400MHz，CDC13 ) δ ： -0.18 ( s，3Η) ，0.00 (s，3H) ，0.81(s，9H) ，1.02(s，3H) ，1.04(s， 3 H ) ，2_61-2.72(m，4H) ，2.83(s，3H) - 3.53 ( s ，2H) ，4.33(s，2H) > 4.65- 4.70 (m> 1H) · 6.83- 6.86 ( d - 1 H ) ，7.0 0 - 7.44 ( m > 1 OH ) ppm。
MS (電噴霧）m/z 720[M+H]+，742[M+H] + 製備 55: 2- (3-{2-[( (2R) -2-{[三級—丁基（二 甲基）甲矽烷基]氧基}一 2— {4 —羥基一 3-[(甲基磺醯 基）胺基]苯基}乙基）胺基]-2 —甲基丙基}苯基）一 N — [(3 < -羥基聯苯基-4 _基）甲基]乙醯胺 -85 - (82) 1341831
OTBDMS
S o
得自製備56的溴化物（0.50克，0.70毫莫耳）、（ 3_羥苯基）朋酸（0.19克，1.4毫莫耳）、（1，_ 雙（二苯基膦基）二茂鐵）二氯鈀（II) (36毫克，〇.〇4 毫莫耳）在N，N—二甲基甲醯胺（8毫升）中的溶液以 2M碳酸鈉水溶液（2毫升）處理及所得懸浮液加熱到8〇 °C經1 6小時。反應混合物冷卻到室溫目.在真空中除去溶 劑。殘餘物與甲苯（5 0毫升）共沸，再溶解於乙酸乙酯 (5 0毫升）中和以〗N鹽酸水溶液中和（到pH7 )。分開 有機層和水層以進一步乙酸乙酯（2個x50毫升）萃取。 合倂之有機萃取物以水（1 〇〇毫升），飽和氯化鈉水溶液 (1 00毫升）洗滌，乾燥（硫酸鈉）和在真空中除去溶劑 以產生橘色膠（515毫克），其沒有進一步的純化作用而 使用。 1HNMR ( 400MHz，CD30D ) δ : -0.13 ( s，3Η) ，0.04 (s，3H) ，0.84(s，9H) ，l.ll(s，3H) ，1.13(s， 3H ) ，2.74-2.97 (m，7H) > 3.55-3.63 (m« 2H)， 4.42- 4.45 ( m - 2H) > 4.73- 4.76 ( m > 1H) > 6.89- 6.94 ( m > 3H ) ' 7.1 5 - 7.3 0 ( m > 9 H ) ，7.41(d，lH) ’ 7.51 ( s > 1 H ) ’ 7.53(s，1H) ppm。 -86- (83)1341831 MS (電噴霧）m/z 732[M + H]+，754[M + H] 製備56:2-(3-{2-[((21〇-2-{[三級—丁基（二 甲基）甲矽烷基]氧基}_2- {4一羥基-3-[(甲基磺醯 基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2—甲基丙基}苯基）一 N-[(2 / -羥基聯苯基-4 一基）甲基]乙醯胺
OTBDMS
HN CH3 ΗΟ
A 使用製備5 5的方法從（2 -羥苯基）朋酸製備以產生 標題化合物的棕色油。 'HNMR ( 400MHz > CD3〇D) δ :-0.13(s，3H) > 0.04 (s，3H) ，0.84(s，9H) ，1.12(s，3H) ，1.14(s，
3 H ) - 2.72 - 2.99 ( m > 7H ) ，3.58— 3.61( m，2H)， 4.43- 4.45 ( m ， 2H) > 4.74 - 4.78 ( m > 1H) ， 6.78-6.81 ( m > 1 H ) > 6.90-6.92 (m> 1H) > 7.02 - 7.10 ( m ，2H) ，7.15-7.39 (m，8H) ，7.41(d，lH) ，7.53( s，1 H ) ，7.55 (s，1 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 755[M + H] + 製備5 7 : 2 —羥基一 1 一萘醯胺 -87 -
Cs (84) 1341831 »- Λα \ η2ν
2 —羥基—1—萘酸（5.0克，26.6毫莫耳）、1 一（3 -二甲胺基丙基）—3 —乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（5.6克， 29.2毫莫耳）和1—羥基苯並三唑（3.95克，29.2毫莫耳 )在四氫呋喃（70毫升）中的溶液在室溫下攪拌3 0分鐘 ，加入0.880 NH3 ( 6毫升）。所得懸浮液在室溫下攪拌2 小時。過濾反應混合物且濾液以水（8 0毫升）稀釋及以 乙酸乙酯（4個x80毫升）萃取。合倂之有機萃取物以水 (5 0毫升X 2 )、飽和氯化鈉水溶液（5 0毫升）洗滌，乾 燥（硫酸鈉）和在真空中除去溶劑以產生橘色油。藉由在 矽凝膠上以二氯甲烷：甲醇：〇·880氨 95: 5: 0.5溶析 之管柱色層分析法的純化作用產生標題化合物的粉紅色固 體（1.83 克）。 1HNMR ( 400MHz，CDC13 ) <5 : 6.11- 6.35 ( bs > 2H ) ，7.17(d，lH) ，7.36(dd，lH) ，7.54(dd，lH) ’ 7.79 ( d - 1 H ) > 7.84 ( d > 1 H ) ，8.22(d，lH) - 1 1 .7〇 —11.88 ( bs * 1 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 〗86[M — H] 製備5 8 : 6 —羥基一 2 -萘醯胺 -88- (85) (85)1341831.
ο 6-羥基—2-萘酸（1.88克，9.99毫莫耳）、1一（ 3 —二甲胺基丙基）3 一乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（2.Π克， 10.98毫莫耳）、】一羥基苯並三唑（1.48克，10.98毫莫 耳）和碳酸銨（4.80克，49.95毫莫耳）在N，N-二甲 基甲醯胺（7〇毫升）中的溶液留置在氮氣室溫下攪拌3 天。在真空中除去溶劑，而且殘餘物分溶在氫碳酸鈉飽和 水溶液（50毫升）和乙酸乙酯（6x50毫升）之間》 合倂之有機萃取物以水（2 5毫升）、飽和氯化鈉水 溶液（2 5毫升）洗滌，乾燥（硫酸鈉）和在真空中除去 溶劑。固體吸收在矽凝膠上和藉由在矽凝膠上以二氯甲烷 :甲醇：0.8 8 0氨（9 5 : 5 : 0,5改變到9 0 : I 0 : 1 )溶析 之管柱色層分析法純化以產生標題化合物的淡黃色固體（ 1.1 克）。 'HNMR ( 400MHz > CD3〇D) <5 : 7.14 ( d ， 1 Η ) ， 7.15 (s，lH) ，7.79(d，lH) - 7.83 ( d - 2H ) > 8.32 ( s · 1 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 186[M- H] 製備59: 1-(胺甲基）—2 -萘酚
Cs)
-89 - (86)P41831
硼烷在四氫呋喃中的溶液（1 9.2 3毫升的1 Μ溶液’ 19.23毫莫耳）在氮氣下逐滴加到得自製備57的酿胺（ 0.90克，4.81毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）中的溶液 。反應然後加熱到回流經2小時。冷卻溶液’以6 Μ鹽酸 (1 〇毫升）處理和回流另2小時。冷卻所得懸浮液和ΡΗ 藉由加入0.8 80 ΝΗ3調節到pH 9和以乙酸乙酯（50毫升 X 3 )萃取。合倂之有機萃取物以氯化鈉飽和水溶液（20 毫升）洗滌，乾燥（硫酸鈉）和在減壓下除去溶劑。藉由 在砂凝膠上以二氯甲院：甲醇：0.880氨（95: 5: 0.5改 變到90 : 1 0 : 1 )溶析之管柱色層分析法的純化作用產生 標題化合物的粉紅色固體（〇 . 1 9克）。 'HNMR ( 400MHz > CD3OD ) <5 : 4.4 1 ( s , 2H ) ，? 〇? (d - 1H ) ，7.23(lH，dd) ，7.43(dd，1H) ，766(d ，1H) ，7.72 ( d，1H) ，7.87 ( d，1H ) ppm。 MS (電噴霧）m/Z174[M + H]+，172[m_h]-
製備6 0 ·· 6 — (胺甲基）一 2 —萘酚 h2n
OH 根據製備5 9的方法使用得自製備5 8的酸胺製備 'HNMR ( 400MHz > CD3〇D) δ : 3.9 1 ( s，2Η) ’ -7.08 ( m，2Η) ，7.36 ( dd，1H) ，7 6l ( d , 7.66 (d，1 H ) ’ 7.69 (s’ 1 H ) ppm。 M S (電噴霧）m / z 1 7 2 [ M - H ] ~ -90 - (87)1341831 製備6 1 : ( 3 _碘苯甲基）胺基甲酸三級一丁酯
N Η 3-碘苯甲胺鹽酸鹽（4.95克，18.4毫莫耳）在二氯 甲烷（1 00毫升）中的懸浮液以三乙胺（3. 1毫升，22毫 莫耳）和碳酸二一二級一丁醋（4.40克，20毫莫耳）處 理和所得之溶液留在氮氣、室溫下攪拌1 .5小時。反應混 合物以2M鹽酸（30毫升）、水（30毫升）洗滌，乾燥 (硫酸鈉），和在真空中除去溶劑以產生標題化合物的無 色固體（6.43克）。 1 HNMR ( 400MHz，CDC13 ) δ : 1.46 ( s，9Η) > 4.2 1 —4.30 ( m，2H ) ，4.79 - 4.8 9 ( bs > 1H ) ，7.06 ( dd， 1H) ' 7.25 ( d - 1 H ) ' 7.60 ( d > 1 H ) ，7.63(s，lH) p p in o MS (電噴霧）m/z 332[M — Η].，356[M+Na] +
丁酯 使用製備6 1的方法從2 -溴苯甲基胺製備以產生標 題化合物的無色固體。 製備62 : 'HNMR( 4〇〇MHz -CD3OD) δ ： 1.50 (s>9H) -4.33 -91 - (88) (88)1341831
(s，2H) ，7·18 - 7.22(m，lH) > 7.3 5 - 7.3 8 ( m - 2H )’ 7.59 (d，1 Η ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 308/310[M + Na] + 製備63 : [ ( 4 > -羥基聯苯基一 3 -莛）甲基]胺基甲酸三 級-丁酯
得自製備6 1的碘化物（0 · 7 5克，2 · 2 5毫莫耳）、4 一羥基苯基朋酸（0.62克，4.50毫莫耳）、1，一雙 (二苯基膦基）一茂鐵基鈀（11 )氯化物（〇. 1 1克，〇 · 1 4 毫莫耳），在N，N —二甲基甲醯胺（14毫升）中的溶液 以2M碳酸鈉水溶液（4毫升）處理和所得混合物於8〇°C 在氮氣下加熱1 6小時。在真空中除去溶劑和藉由在矽凝 膠上以乙酸乙酯：戊烷（1 : 3 )溶析之管柱色層分析法純 化殘餘物以產生標題化合物的淡粉紅色結晶固體（0.73克 )° 1HNMR ( 400MHz，CDC13 ) δ ： 1.47 ( s - 9H ) ，4.33
—4.41(m，2H) > 4.8 7 - 4.9 4 ( b s > 1 H ) ，6.89(d，2H )> 7.21 ( d > 1 H ) ，7.37(dd，lH) ，7.43-7.45 (m， 4 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 298[M — H] ，322[M + Na] +
-92 - (89)1341831 製備Μ: [(2< -羥基聯苯基—3 —基）甲基]胺基甲酸三
使用製備6 3的方法從製備6 1的碘化物和2 -羥基朋 酸製備以產生標題化合物的無色固體。
HNMR ( 400MHz，CDC13 ) δ : 1.46 ( s，9Η) ，4.38 (d’2H) > 4.90 ( bs - 1 H ) ' 5.24 (bs- 1H) > 6.97 - 7.01 ( m * 2 H ) ’ 7.22 — 7.47 ( m，6 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/Z 3 2 2 [M + Na] + 製備65: [(2> -羥基聯苯甚—2 —基）甲基]胺基甲酸三 :級-丁酯
使用製備63的方法從製備62的溴化物和2 -羥越朋 酸製備以產虫標題化合物的無色固體。 1HNMR ( 400MHz，CD3OD ) : 1.46 ( s - 9H ) ，4.15 (d，2H) - 6.91 - 6.96 ( m - 2H ) ，7.10(dd，lH)， 7.17 — 7.41 (m，5H) ppm。 MS (電噴霧）m/z 298[M — H] -93- (90)1341831 製備66 : [ ( 3 / -羥基聯苯基—2 -基）甲基]胺基甲酸三 級-丁酯
OH
使用製備63的方法從製備62的溴化物和3 -羥基朋 酸製備以產生標題化合物的無色固體。 !HNMR ( 400MHz - CD3〇D) 5 : 1.48 ( s，9H ) ，4.2 1
(s，2H) ，6.76-6.83 (m，3H) ，7.21-7.43 (m，5H )ppm。 MS (電噴霧）m/z 298[M - H]
製備67 :級-丁酯 3 > -羥基聯苯基一 3 _基）甲基]胺驻甲酸三
使用製備6 3的方法從製備6 1的碘化物和3 -羥基苯 蕋朋酸製備以產生標題化合物的棕色膠。 1 HNMR ( 400MHz，CDC13 ) δ : 1.48 ( s - 9H ) ，4.3 7 (d，2H) > 4.86-4.91 (bs> 1H) > 6.82 ( dd - 1 H )， 7.04 (t，1 H ) ，7.11 (d，1 H ) ，7.24— 7.30 (m，2H) -94- (91)1341831 ，7.36 ( t，1H)，7.43 ( d ’ 1H)，7.45 ( d，1H) ppm MS (電噴霧）m/z 298[M~H]-，597[2M-H]_ (胺甲基）一聯苯一 4 一醇
製備68 : 3
得自製備6 3的酚（0.7 3克，2 · 4 3毫莫耳）以在二[]惡 烷（6毫升’ 2 4.3毫莫耳）中的4 Μ H C1處理及使所得之 溶液在室下溫攪拌3小時。在真空屮除去溶劑以產生標題 化合物的無色固體。 'HNMR ( 400MHz ' CD3〇D ) δ : 4.17 ( s，2Η) ，6.8 7 (d，2H) ，7.34(d，lH) > 7.4 5- 7.50 (m* 3H)， 7.61 ( d 5 1 H ) ’ 7.65 (s’ 1 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 198[M - H] ，200[M + H] + 製備6 9 : 3 >_ (胺甲基）聯苯一 3 —醇
使用製備68的方法從製備67的酚製備以產生標題化 合物的棕色膠。 'HNMR ( 400MHz - CD3OD ) δ 4.17 ( s，2Η) ’ 6.80 (dd，lH) - 7.04 ( t - 1 η ) > 7.08-7.11 (m* 1H)， ⑧ -95- (92)1341831 \ 7.26 ( t - 1 Η ) ，7.41(d，lH) ，7.50(t，lH) ，7.63( d，1 H ) ，7.69 (s，1 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 198[M — H] ’ 200[M + H] + 製備7 0 : 3 > — （胺甲基）聯苯一 2 -醇
使用製備68的方法從製備63的酚製備以產生標題化 合物的無色固體。 'HNMR ( 40 0MHz > CD3〇D) δ ： 4.19 ( s，2H ) ，6.93 一 6.97(m，2H) ' 7.19-7.23 (m - 1H) ，7.31 (d，1H )，7.41 ( dd，1H) ，7.5 0 — 7.5 3 ( m，1 H ) > 7.65 - 7.69 (m，2 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 200[M + H] +
製備71 : 2 一（胺甲基）聯苯一 2 —醇
使用製備68的方法從製備65製備以產虫標題化合物 的無色固體。 'HNMR ( 400MHz - CD3〇D) δ ： 4.0 3 ( s > 2 Η ) ' 6.99 -7.04 ( m - 2H ) ，7.l9(dd，lH) > 7.30 - 7.34 ( m - -96 - (93)1341831 2H ) ，7.50 — 7.58 ( m，3H) ppm。 MS (電噴霧）m/z 200[M + H] 製備72 : 2 > - （胺甲基）聯苯一3 -醇
OH
使用製備6 8的方法從製備6 6製備以產生標題化合物 的無色固體。 1 HNMR ( 400MHz，CD30D ) 5 : 4.15 ( s，2H) ，6.79 -6.84 ( m > 2H ) ，6.88-6.91 (m> 1H) * 7.31-7.35( m > 1 H ) ，7.3 7 - 7.40 ( m ' 1 H ) ，7.48 - 7.54 ( m - 2H ) ，7.56 — 7.60 ( m，1 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 200[M + H] +
製備73 : ( 4 - {[三級一丁基（二甲基）甲矽烷基]氣基} 苯基）乙腈
TBDMS0 (4 —羥苯基）乙腈（6 · 0 1克，4 5 . 1毫莫耳）在N， N —二甲基甲醯胺（60毫升）的溶液以咪唑（3 .8 1克， 58.6毫莫耳）、三級一丁基二甲基甲矽烷基氯（7.49克 ，4 9.6毫莫耳）和N，N-二甲胺基吡啶（20毫克）處理 和所得之溶液留在氮氣下於室溫攪拌1 6小時。反應混合 ⑧ -97- (94)1341831 物以水（200毫升）稀釋和以乙酸乙酯（200毫升χ 2 取。合倂之有機萃取物以氯化鈉飽和水溶液（200毫 洗淌，乾燥（硫酸鈉）和在真空中除去溶劑。藉由在 膠上以乙酸乙酯：戊烷（〇: 100改變到10: 90)溶 管柱色層分析法的純化作用產生標題化合物的f 9.44 克）。 1HNMR ( 400MHz > CDC13 ) δ ： 0.19 ( s ' 6H) ’ (s，9H)，3.66(s，2H)，6,82(d，2H) ' 1ΛΊ 2 H ) p p m 0 MS ( APCI ) m/ z 265 [M + NH4] 製備74 : 2 - （ 4 - {[二級一丁基（二甲基）甲砂院 連}苯基）一 2 —甲基丙腈 )萃 升） 砂凝 析之 油（ 0.97 d， ]氣
得Θ製備73的腈（5.62克，22.7毫莫貝：）' P
烷（3 . 1 1毫升，5 0毫莫耳），和1 8 -冠_ 一 6 ( 1 .5 5.6毫莫耳）在無水四氫呋喃（300毫升）中的溶 '液 氣下冷卻到一 78 °C。經過20分鐘逐滴加入三級—丁 (5 0毫升之在四氫呋喃中的1 Μ溶液，5 〇裹莫耳） 後使反應混合物逐漸地加溫到室溫。在2小時之後反 冷卻到-78 t和以加入氯化銨飽和水溶液（2〇〇毫升 止反應和使加溫到室溫。所得之溶液乙酸乙酿（300 χ 2 )萃取’將合倂之有機物乾燥（硫酸鈉）且在真 -98- 化甲 克， 在氮 醇鉀 和然 應再 )停 毫升 空中 (95) 1341831 除去溶劑。藉由在矽凝膠上以乙酸乙酯：戊烷（: 1 00 改變到1 0 : 90 )溶析之管柱色層分析法的純化作用產生 標題化合物的無色油（4.75克）。 1HNMR ( 400MHz，CDC13 ) <5 ： 0.19 ( s - 6H ) ，0.97 (s，9H) ，1.68(s，6H) - 6.82 ( d > 2H ) ，7.30(d， 2 H ) ppm。 MS ( APCI ) m/ z 293 [M + NH4] + 製備75 : [2 - （ 4 — {[三級—丁基（二甲基）甲矽烷基]氧 基}苯基）一 2—甲基丙基]胺
得自製備74的腈（0.75克，2.7毫莫耳）在二乙醚 (5毫升）中的溶液逐滴加到氫化鋰鋁在二乙醚的冷（0 °C )溶液（2 · 9 8毫升的1 Μ溶液）。所得之溶液於0 °C下 攪拌3小時和然後以加水（0. 1毫升）、2N氯化鈉水溶液 (0. 1毫升）和進一步水（0.3毫升）停止反應。過濾所 得懸浮液和在真空中濃縮濾液。藉由在矽凝膠上以二氯甲 烷：甲醇：〇. 8 8 0 氨（9 7 : 3 : 0 · 5 改變到 93:7:0.5) 溶析之管柱色層分析法的純化作用產生標題化合物的無色 油（0.52 克）。 1 HNMR ( 400MHz，CDC13 ) <5 : 0.18 ( s，6H) ，0.97 (s，9H ) ，1.00 ( bs，2H) ，1.25 ( s，6H) ，2.73 ( s ，2H) ，6.78(d，2H) ，7.16(d，2H)ppm。 (S) -99- (96)1341831 MS ( APCI) m/z 2 80 [M + H] (胺甲基）一 2，6 —二甲酚鹽酸鹽
製備7 6 : 4 — 硼烷在四氫呋喃中的溶液（2 7 .1毫升的1 Μ溶液， 27.1毫莫耳）逐滴加到3，5 -二甲基-4 一羥基苯甲腈（ 1.0克’ 6.79毫莫耳）在四氫呋喃毫升）中的溶液及 所得之溶液在氮氣下加熱到回流經1 6小時。反應冷卻到 室溫和以6Ν鹽酸（20毫升）處理和回流另30分鐘。反 應混合物冷卻到室溫及在真空中除去溶劑。使用強陽離子 交換樹脂’以甲醇接著在甲醇的2Μ氨溶析之純化作用， 以溶析產物’產生標題化合物的橘色油。油以在甲醇（2 〇 晕升）中的1 Μ氣化氣處理及在真空中除去溶劑以產生標 題化合物的淡黃色固體（1 . 1 2克）。 'HNMR ( 400MHz，CDC13 ) δ ： 2.22 ( s > 6Η) ，3.75 (s，2H) ，6.90(s，2H)。 製備7 7 : 2 -（胺甲基）一 4 —氯酚鹽酸鹽
使用製備76中所述之步驟從5 -氯基一 2-經基苯甲 腈製備。 'HNMR ( 400MHz > CDCI3 ) 5 ： 4‘〇8 ( s，2H ) ，6.8: -100- ⑧ (97)1341831 (d，lH) ，7.27(d，lH) ，7.35(s，lH)。 MS(APCI) m/zl56[M — H]_ ，158[M+H] 製備7 7 : 4 (胺甲基）聯苯一 4
醇鹽酸鹽 0H
使用製備76中所述之步驟從4 > -羥基聯苯基-甲腈製備。 1 HNMR ( 400MHz，CD3OD ) <5 ： 4.10 ( s，2H )， (d，2H) - 7.44 - 7.46 ( m > 4H ) ，7.60(d，2H) 製備79: 3，5—二氯基—N —乙基一 2-羥基苯甲醯 4 - 6.83 ppm
使用製備5 7之方法從3，5 —二氣基一 2 -羥基 酸和乙胺製備以產生標題化合物的淡黃色固體。 1 HNMR ( 400MHz，CDC13 ) δ : 1.28 ( t，3H )， -3.54 ( m > 2H ) ，6.29—6.36(bs，lH) ，7.27(d )，7.48(d，lH)ppm。 MS (電噴霧）m/z 232[M—H]
苯甲 3.47 ，1 H -101 - (98) 1341831 製備80: 2’ 4一二氯基—6 — [(乙胺基）甲基]酚
得自製備79之醯胺（0.77克，3.29毫莫耳）在四氫 呋喃（1 0毫升）中的溶液冷卻到0。(：和以硼烷·四氫坱喃 錯合物（9 · 9毫升的在四氫呋喃中之1 Μ溶液，9.9毫莫玎 ί )處理。所得之溶液加溫到室溫經20分鐘和然後加熱到 回流經1 6小時。反應混合物冷卻到0°C和以加入甲醇停 止反應（直到泡騰停止）。所得之溶液加溫到室溫經過2 小時和然後在真空中除去溶劑•殘餘物溶解在二氣甲烷（ 4 0毫升）中和以水（1 〇毫升x 2 )，氯化鈉飽和水溶液（ 10毫升）洗滌，乾燥（硫酸鈉）且在以空中減少以產生 無色油。藉由在矽凝膠上以二氯甲烷：甲醇（9 8 : 2改變 到9 5 : 5 )溶析之管柱色層分析法之純化作用產生標題化 合物的無色固體（〇.53克）。 1HNMR ( 400MHz，CDCh ) S : 1.17 ( t，3H) ’2.72 (q.2H) '3.98(s-2H) >6.86(d-lH) >7.23(d* 1 H ) PPm。 製備81: 6 —經基—N -甲基一 N—l -蔡隨月女 -102- (3) (99) 1341831 、 \ 摹* 、一
ο 使用製備5 7的方法從6 —羥莛- 1 一甲酸和甲胺製備 以產生標題化合物之淡橘色固體。 7.10 d d ， 1HNMR ( 400MHz，CD3〇D ) ¢5 ： 2.97 ( s，3 Η ) 一 7.14(m，2H) > 7.3 4 - 7.40 ( m > 2H ) > 7.73 1 H ) ，8.04 ( d，1 H ) ppm。 製備82: 5—[(甲胺基）甲基]—2 —萘酚
OH
使用製備80的方法從製備8 1製備以產生標題化合物 ® 之淡粉紅色固體。 1 HNMR ( 400MHz，CD30D ) 5 : 2.48 ( s，3H) ，4.14 (s，2H) > 7.11- 7.14 ( m - 2H) ，7.25(d，lH)， 7.33 (t，lH) ，7.59(d，lH) ，7,94(d，lH)ppm。 MS (電噴霧）m/zl86[M - H] ，188[M + H] + 製備83: 3 -羥基一 5-(三氟甲基）苯甲醯胺 -103- ⑧ (100) 1341831 〇
、NH, 使用製備5 8的方法從3 -羥基一 5 — （三氟甲基）苯 甲酸製備以產生標題化合物之淡黃色固體。 1 HNMR ( 400MHz，CD3OD ) δ : 7. 1 8 ( t - 1 Η ) ，7.50 (t，1 Η ) ，7.60— 7.61 (m，1 Η ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 204[Μ— Η]- "--W製 3 基 甲胺
酿 \ly ¾ 甲 使用製備8 0的方法從製備8 3製備以產生標題化合物 之淡黃色油。 1HNMR ( 400MHz，CD3OD ) 5 : 3.8 1 ( s，2H) ，6.9 1 (s，lH) ，6.98(s，lH) ，7.09(s，lH)ppm。 M S (電噴霧）m / z 1 9 2 [ M + H ] + 製備85 : 3 -（胺甲基）一 5 -氯酚
Cl
使用製備76的方法從3 -氯基- 5 -羥基苯甲腈製備 -104- (101) 1341831 以產生標題化合物之淡黃色固體。 1 HNMR ( 400MHz，CD3OD ) δ : 3.69 ( s，2Η) ，6.65 (d，2 Η ) ，6.79 ( t 1 1 Η ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 158[Μ+ΗΓ 製備86:乙酸3- [(乙醯胺基）甲基]一 5-氯苯基酯
製備85的胺（700毫克，4.46毫莫耳）在四氫呋喃 (2 0毫升）中的溶液以三乙胺（1 · 3毫升，8 · 9毫莫玎） 和乙醯氯（〇. 6 4毫升，8.9毫莫耳）處理。所得混合物留 在室溫下攪拌1小時。過濾反應混合物且濾液在真空中減 少以產生標題化合物的無色固體（1 . 〇 7克）。 'HNMR ( 400MHz - CDC13 ) δ :2.15(s，3H) - 2.27
(s，3 H ) ，3.71- 3.75 ( m - 1 H ) ，4.38-4.41 ( m - 2H )，6.92(s，lH) ，7.02(s，lH) ，7.13 (s，lH) ppm MS (電噴霧）m/z 264[M + Na] 製備8 7 : N — 3-氯基_5 —羥苯甲越 乙醯胺
製備86的二乙酸酯（1.07克，4,44毫莫耳）在甲醇 ⑧ -105- (102)1341831 (1 0毫升）中的溶液以甲醇鈉（3 0毫克，0.5 5毫莫耳） 處理和所得混合物留在室溫下攪拌6小時。在真空中除去 溶劑和藉由在矽凝膠上以乙酸乙酯：戊烷（1 : 1改變到1 :〇)溶析之管柱色層分析法純化殘餘物以產生標題化合 物的黃色固體（0.7 8克）。 'HNMR ( 400MHz，CDC13 ) δ : 2.05 ( s，3Η) ，4.33 (d，2H) > 6.08- 6.14 (m> 1H) ，6.73(d，2H)，
6.79 ( t 1 1 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 200[M + H] 製備8 8 : 3 -氯基 5 - 乙胺基）甲基]酚 Cl
Η
OH
使用製備5 9的方法從製備8 7的醯胺（0.7 5克，3.7 6 毫莫耳）製備以產生標題化合物之無色固體（0.48克）。 1HNMR ( 400MHz，CD3OD ) δ : 1.14 ( t，3Η) ，2.71 (q，2H) ，3·25— 3.27(m，lH) ，3.72(s，2H)， 6.66— 6.68 (m，2H) ，6.79 (s，1 H ) ppm。 MS (電噴霧）ηι/ζ[Μ—ΗΓ 製備8 9 : 4 - {[三級一丁基（二甲越）甲矽烷基]氧基丨一 2 -氯苯甲醛 (103)
1341831 2 —氯基一 4 —羥基苯甲醛（5.0克，32毫莫耳）、三 級—丁基（二甲基）甲矽烷基氯（5.3克，35毫莫耳）、 咪唑（2.9克，45毫莫耳）和N，N —二甲胺基吡啶（10 毫克）在N，N -二甲基甲醯胺（40毫升）中的溶液在 氮氣下於室溫攪拌1 6小時。在真空中除去溶劑且殘餘物 分溶在乙酸乙酯（丨〇〇毫升）和水（1 〇〇毫升）之間。分 開有機相，以飽和氯化鈉水溶液（5 〇毫升）洗滌’乾燥 (硫酸鈉）且在真空中減少。藉由在矽凝膠上以戊烷：乙 酸乙酯（3 : 1改變到2 : 1 )溶析之管柱色層分析法的進 一步純化作用產生標題化合物之無色油（6.5 0克）° 1 HN MR ( 4 0 0 Μ H z ’ C D C 13 ) ^ : 0.25 ( s ’ 6Η) ’0.97 (s，9H) ，6‘08(dd，lH) ，6.87(d’lH) ’7.84(d ，1H) ，10.32(s，lH) ppm。 製備90 : N— ( 4— {[三級一丁基（二甲越）甲砂院基]氧 基}一 2-氯苯甲基）丙一 2一烯一 1 一胺
得自製備8 9的酵（6.5 0克’ 2 4. 〇毫旲耳）和嫌丙胺 (1.51克，26.4毫莫耳）在二氯甲院（6〇毫升）中的溶 -107- (104)1341831 液以三乙醯氧基硼氫化鈉（7.6克，3 5 · 6毫莫耳）處理及 使所得懸浮液在室溫下攪拌1 6小時。加入飽和碳酸氫鈉 水溶液（5 0毫升）且有機相分開。有機相以飽和氯化鈉 水溶液（5 0毫升）洗滌，乾燥（硫酸鈉）和在真空中除 去溶劑以產生黃色的汕。藉由在矽凝膠上以戊烷：乙酸乙 酯（3 : 1改變至2 : 1 )溶析之管柱色層分析法的純化作 用產生標題化合物的無色油（2 · 8 0克）。 1HNMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 0.19 ( s ’ 6Η) ，0.97 (s，9H) - l .84 ( bs - 1 H ) ，3.26(d，2H) ，3.81(s ，2H ) ，5.12 ( dd > 1 H ) ，5.20 (dd，1 H ) > 5.88—5.98 (m，1 H ) ，6.7 1 ( dd - 1 H ) ，6.85 - 6.8 6 ( d > 1 H ) > 7.24 ( d 1 1 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 312[M + H] + 製備91:4 — (烯丙胺基）甲基]一 2， 6 _二氯酚
Η
CH2 使用製備9 0的方法從3，5 —二氯基—4 一羥基苯甲 醛和烯丙胺製備以產生標題化合物之無色油。 1 HNMR ( 400MHz ’ DMSOd6 ) <5 : 3.11 ( d，2H )， 3.50(s’ 2H) ' 5.06 ( d - 1 Η ) > 5. 1 6 ( d > 1Η ) > 5.77 -5.90 (m，1 Η ) ，7.1 0 ( s > 2 Η ) ppm。 -108- ③ (105) (105)1341831 <v. · t · * MS (電噴霧）m/z 232/234[M + H] 製備92: (4[三級一丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基} —2 —氯苯甲基）胺
得自製備91的胺（2.8克，9.0毫莫耳）、二甲基巴 比土酸（7.0克，4 5毫莫耳）和肆（三苯基膦）鈀（0 ) (0.0 1克，0.0 8毫莫耳）在二氯甲烷（8 0毫升）中的溶 液加熱到回流經4小時。冷卻的溶液在真空下減少及殘餘 物分溶在乙酸乙酯（5 0毫升）和1 N氫氧化鈉水溶液（5 0 毫升）之間。分開有機相，以氯化鈉飽和水溶液（5 0毫 升）洗滌，乾燥（硫酸鈉）且在真空中減少。藉由在矽凝 膠上以二氯甲烷：甲醇：〇 · 8 8 0氨（9 8 : 2 : 0改變到9 5 : 5 : 0.5 )溶析之管柱色層分析法的進一步純化作用產生標 題化合物的無色油（1.70克）。 1HNMR ( 400MHz，CDC13 ) δ : 0.19 ( s - 6H ) ，0.97 (s - 9H ) ，1.89(s，2H) ，3.85(s，2H) - 6.70 ( dd ，1 H ) ，6.85— 6.86 (dd，1 H ) ，7.2 1 (d，1 H ) ppm。 製備93 : ( 4 — {[三級一（二甲基）丁基甲矽烷基]氧基} 苯甲基）甲胺 -109- (106) 1341831 ✓ * *_ *
OTBDMS 使用製備90的方法從製備8 9的醛和甲胺製備以產生 標題化合物的黃色油。 1HNMR ( 400MHz，p nrM 、 a · η ” r , Λ LUC13 ) δ · 0.23 ( s，6H) ，] .〇〇 (s-9H) -2.50(s，3H) ,3.93(s>2H) -6.70-6.73 (m’1H) ’6-76(d’lH)，7.20(d’lH)ppm。 MS (電噴霧）m/z 286/288[M + H] + 製備94 : 4 一（胺甲基）一 2，6 -二氯酚巴比妥酸鹽
使用製備92的方法從得自製備9 1的胺製備以產生標 φ 題化合物的巴比土酸鹽。 'HNMR ( 400MHz - DMSOd6) <5 : 2.60 — 4.40 (寬多重 峰，2H) ，3.03(s，6H) ，3.93(s，2H) ，7.49(s’ 2 Η ) ppm。 MS ( ® 噴霧）m / ζ Ι92/ ΒΜΜ + ΗΓ 製備95 : 4 - {[三級一丁基（二甲基）甲矽烷基]氧-)—2 ，3-二氯苯甲醛 -110- (107)1341831
根據製備 8 9的方法從2，3 —二氯基一 4 -羥基苯甲 醛製備以產生標題化合物之黃色油。 'HNMR ( 400MHz > CDC13 ) 5 : 0.29 ( s，6H ) ，1.04 (s，9H) ，6.88(d，lH) ，7.76(d，lH) - 1 0.32 ( s ，1 H ) ppm。
製備96: N - （4 一{[三級一丁基（二甲基）甲矽烷基]氣 基} 一 2，3 -二氯苯甲基）丙一 2 —烯一1 一胺
根據製備90使用烯丙胺和得自製備95的醛製備以產 生標題化合物之無色油。
1 HNMR ( 400MHz，CDC13 ) δ : 0.20 ( s - 6H ) ，1.0 1 (s，9H) ，3.25(d，2H) ，3.82(s，2H) ，5.10(dd ，1H) ，5.18(dd，lH) > 5.8 5 - 5.93 ( m - 1H ) - 6.76 (d，lH) ，7.13(d，lH) ppm。 MS (電噴霧）m/z 346/348[M + H] + 製備9 7 : ( 4 - {[三級一丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基} 一 2，3-二氯苯甲胺製備 -111 - (108)1341831
根據製備92使用得自製備96的胺製備以產生標 合物之無色汕。 1HNMR ( 400MHz，CD3OD ) δ : 0.23 ( s，6Η)， (s，9H) ，3.92(s，2H) ，6.77(d，lH) - 7.12 1 H ) ppm。 製備9 8 : 4 - {[三級一 T基（二甲基）甲矽烷基]氧基 -萘甲醛
根據製備8 9的方法從2，3 -二氯基一 4 —羥基 醛製備以產生標題化合物之棕色固體。 1 HNMR ( 400MHz，CDC13 ) δ : 0.36 ( s，6Η)， (s，9H) ，6,94(d，lH) ，7.56(dd，lH) - 7.68 > 1 H ) ，7.86(d，lH) - 8.27 ( dd - 1 H ) ，9.30( 1 H ) ，10.21 (s，1 H ) ppm。 製備99 : N - [ ( 4 一 {[三級—丁基（二甲基）甲矽烷 基丨-1 _萘越）甲基]丙一 2 -烯一 1 一胺 題化 1.03 ；d - } - 1 苯甲 1.10 (dd d d， ί ]氧 -112 - (109)1341831
CH2 根據製備9 0使用烯丙胺和得自製備9 8的醛製備以產 生標題化合物之無色汕。 1HNMR ( 400MHz，CDC13 ) ¢5 ： 0.30 ( s - 6H) ，1.11
(s，9H) ，1.97(bs，lH) ，3.39(d，2H) > 4.17 ( s ，2H) > 5 . 1 6 ( dd - 1 H ) ，5.25(dd，lH) ，5.95—6.05 (m’lH) ，6.82(d，lH) ，7.32(d，lH) > 7.47 - 7.57 (m，2 H ) ’ 8.07 (d，1 H ) ，8.25 (d，1 H ) ppm。 MS (窀噴霧）m/z 328[M + H]+，655[2M + HJ + 製備100 : [ ( 4 - {[三級一丁基（二甲基）甲矽烷基]氧基 } — 1 一萘基）甲基]胺
根據製備9 2使用自製備9 9的胺製備以產生標題化合 物之無色油。 1 HNMR ( 400MHz ’ CDC13 ) δ : 0.28 ( s ’ 6Η) ’ 1.09 (s，9H) > 2.3 1 ( bs > 2H ) ，4.24(s，2H) > 6.80 ( d ，1H) - 7.27 ( t > 1 H ) ，7.46 — 7.55 (m，4H) ，8.00( (110) (110)1341831 d，lH) ，8.25(d，lH)。 製備101: 3 —羥基一 N—甲基一 5— （三氟甲基）苯甲醯 胺
使用製備5 8的方法從3 -羥基-5 - （三Μ甲基）苯 甲酸和甲胺製備以產生標題化合物的淡橘色固體。 1HNMR ( 400MHz，CD3OD ) ¢5 : 2.99 ( s，3H) ，7.14 (s，1 Η ) ，7.43 (s，1 Η ) > 7.52 ( s 1 1 Η ) ppm。 MS (窀噴霧）m/z 218[Μ— ΗΓ 製備1 02 : 3 —[(甲胺基）甲基]一 5 - （三氟甲基）酚
使用製備5 9的方法從製備1 0 1的醯胺製備以產生標 題化合物的無色固體。 1 HNMR ( 400MHz，CD3OD ) δ : 2.4 1 ( s，3 Η ) ，3.75 (s，2H) ，6.93(s，lH) ，6.98(s，lH) ，7.09(s， 1H ) ppm ° MS (電噴霧）m/z 206 [M + H] + -114- ③ (111) 1341831 製備1 03 : 4 —(胺甲基）一 3 ’ 5 一二甲醉
使用製備76的方法從4一羥基一 2，6一一甲基本甲 腈製備以產生標題化合物的·無色固體° 1HNMR ( 400MHz，D2〇 ) δ : 2 09 ( s ’ 6H ) 3 90 (: ，2H) ，6.95(s，2H) ppm。 製備1 04 : ( 4 —羥基_ 2，5 _二甲苯基）乙腈
(4 —甲氧越2，5 -二甲苯基）乙腈（〇.5克’ 2·9毫 莫耳）在二氯甲烷（1 0毫升）中的溶液冷卻到8 0 C和 φ 以三溴化硼在二氯甲烷中的溶液（1 4 · 3毫升的1 M溶液’ 14.3毫莫耳）處理。反應混合物在一 下攪伴另3〇分 鐘和然後逐漸地加溫到室溫經過2小時週期。反應混合物 以飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）停止反應及分開有機 相。有機相以氯化鈉飽和水溶液（20毫升）洗滌’乾燥 (硫酸鈉）和在真空中除去溶劑以產生淡棕色固體。藉由 在矽凝膠上以乙酸乙酯：戊烷（1 : 4改變到1 : 2 )溶析 之管柱色層分析法的純化作用產生標題化合物的無色固體 (0.28 克）。 ⑧ -115- (112)1341831 1 HNMR ( 400MHz，CD3OD ) δ ： 2.13 ( s，3H) ，2.23 (s，3H) ，3.66(s，2H) > 6.60 ( s - 1 H ) ，6.98(s， 1 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 160[M — H] 製備105 : (4 —羥迤一 2，3—二甲苯基）乙腈
使用製備I 04的方法從（4 一甲氣基一 2，3 —二甲苯 基）乙腈製備以產生標題化合物的淡黃色固體。 1 HNMR ( 400MHz，CDC13 ) δ : 2.20 ( s，3Η) ，2.24 (s，3H) ，3_62(s，2H) ，4.91(bs，lH) ，6.64(d -1 H ) ，7,03(d，lH) ppm。 MS (電噴霧）m/z 160[M_H]
使用製備1 04的方法從（4 —甲氣基一 3 —甲苯基）乙 腈製備以產生標題化合物的淡黃色固體。 1 HNMR ( 400MHz，CDC13 ) δ : 2.25 ( s，3Η) ，3.65 (s - 2H ) - 4.98 (bs- 1H) ，6.76(d，lH) - 7.0 1 ( d ，】H) ，7.07(s，lH) ppm。 -116- (113)1341831 MS (電噴霧）m/z 146[M - H]_ 製備107: 4 — （2 -胺乙基）—2，5 -二甲基酚
得自製備104之腈（0.28克，1.74毫莫耳）在乙醇 (15毫升）中的溶液在雷內鎳（0.1克，50%w/w)上 於60 p si下氫化1 6小時。過濾反應混合物且在真空中除 去溶劑。藉強陽離子交換樹脂以甲醇然後在甲醇中之1 Μ 氨溶析非鹼性雜質純化殘餘物以產生標題化合物的無色油 'HNMR ( 400MHz - CD3OD) <5 ： 2.11 ( s > 3H ) - 2.19 (s，3 Η ) ，2.63 - 2.67 ( m - 2H ) ，2.72 - 2.76 ( m > 2H )，6.54 ( s，1 H ) ，6.8 1 ( s，1 H ) ppm。
MS (電噴霧）m/z 166[M + H] + 製備108: 4- (2 —胺乙基）一2，3 —二甲酚
使用製備107的方法從製備】07的腈製備以產生標題 化合物的無色油· 'HNMR ( 400MHz > CD3OD) δ ： 2. 1 2 ( s > 3 Η ) - 2.19 -117- (114) (114)1341831 (s，3H) ，2.68-2.75 (m，4H) ，6.55(d，lH) ’ 6.78 (d，1 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/ z 1 66[M + H] + 製備109:4— (2 —胺乙基）—2 —甲酚
使用製備1〇7的方法從製備106的腈製備以產生標題 化合物的無色油。 1HNMR ( 400MHz，CD3OD ) <5 : 2.15 ( s，3H) ，2.60
-2.64 ( m > 2H ) - 2.79 - 2.83 ( m > 2H ) ，6.66(d，lH )> 6.82 (d，1 H ) > 6.90 ( s > 1 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 152[M + H] + 實例1 一 3 8 適當之經保護的醇（0.075毫莫耳）溶解在乙醇（4 毫升）中及溶液以氟化銨（16毫克，0.43毫莫耳）在水 (3 00微升）中的溶液處理。反應混合物然後於5(rC下攪 拌1 8小時，使冷卻到室溫。如果固體產物沈澱，則過濾 反應混合物且以甲醇：水（2毫升，1 : 1以體積計）洗滌 以產生標題化合物。如果沒有產物沈澱，則在真空中濃縮 反應混合物和藉由在矽凝膠上以二氯甲烷：甲醇：〇 . 8 8 氨 9 8 : 2 : 0到9 5 : 5 : 0.5到9 0 : 1 0 : 1溶析之管柱色 層分析法純化殘餘物以產生標題產物》 -118- (115) 1341831 〆 *♦，· ' 或者，下列的方法可用於實例]到3 8的合成： 適當之經保護的醇（2.87毫莫耳）在甲醇（80毫升 )的溶液以氟化銨（1.06克，28.7毫莫耳）在水（53毫 升）中的溶液處理且所得混合物於4 0 °C加熱1 6小時。反 應冷卻到室溫和過濾，以水和甲醇（1 : 1以體積計，3 X 10毫升）的混合物、甲醇（2x10毫升）洗滌。在真空中 乾燥固體以產生所要的化合物。 實例 1: 2— (3-{2— [( (2R) — 2 —羥基—2— [4 -羥基 _3—[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]—2 -甲基 丙基}苯基）—N - （4 —羥基一 3 —甲氧苯甲基）乙醯胺
製備18(0.075毫莫耳）溶解在乙醇（4毫升）中且 溶液以氟化銨（16毫克，0.43毫莫耳）在水（300微升） 中的溶液處理。反應混合物然後於5 0 °C下攪拌1 8小時， 使冷卻到室溫。在真空中濃縮反應混合物和藉由在矽凝膠 上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨 98: 2:0到95:5:0.5 到90 : 1 0 : 1溶析之管柱色層分析法純化殘餘物以產生標 題產物的無色固體。 HNMR(CD3OD，400MHz) 〇 ： 1.04 ( s > 3 Η ) , 1.06 (s，3H) > 2.68 - 2.90 ( m - 7Η ) ，3.53(s，2H)， -119- ⑧
(116)1341831 r1 1 V 3.74 ( s - 3 H ) ，4.23 ( m > 2H ) ，4.62 ( m，1 H ) ，6.67 (m，2H) ，6.77(m，lH) ，6.85(d，lH) - 7.01 - 7.2 2 ( m > 6H ) ，7.37(m，1 H ) ppm。 MS (電噴霧）m/z 5 72 [M + H] + 實例2: N-[(4 / —羥基聯苯基-4-基）甲基]-2 - （ 3 - {2 - [ ( ( 2R ) - 2-羥基-2— {4 -羥基-3—[(甲基
磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙基}苯基） 乙醯胺
〇’，、CH: 製備19(0.075毫莫耳）溶解在乙醇（4毫升）中且 溶液以氟化銨（1 6毫克，0 · 4 3毫莫耳）在水（3 0 0微升） 中的溶液處理。反應混合物然後於5 0°C下攪拌1 8小時， 使冷卻到室溫。過濾反應混合物和固體以甲醇：水（2毫 升，1 : 1以體積計）洗滌以產生標題化合物的無色固體 ⑧ 1 HNMR ( 400MHz > DMSOd6) δ : 0.90 ( s，3Η ) ，0.92 (s，3H) > 2.56 ( s - 2H ) ，2.62-2.65 (m，2H)， 2.88(s，3H) > 3.43 ( s > 2H ) ，4.25(2H，d) - 4.40 - 4.4 3 ( m，1 H ) ，6.8 0 — 6.8 2 ( m，3 H ) ’ 6.96 - 7.01 ( m -120- (117)1341831 ，2H) - 7.07-7.10 (m - 2H) > 7.14 - 7.18 ( m > 2H)
，7.23(d，2H) ，7.42-7.48 (m，4H) ，8.47(t，lH )0 MS (電噴霧）m/z 618[M + H] + 實例 3: N— (4-氯基—2 -羥基苯甲基）-2- (3 - {2 -[((2R) —2-羥基_2_{4—羥基_3_ [(甲基磺醯 基）胺基]苯基}乙基）胺基]-2 -甲基丙基}苯基）乙醯 胺
;s、 〇々 CH3 製備20(0.075毫莫耳）溶解在乙醇（4毫升）中且 ® 溶液以氟化銨（16毫克，0.43毫莫耳）在水（300微升） 中的溶液處理。反應混合物然後於50°C下攪拌1 8小時， 使冷卻到室溫。過濾反應混合物和以甲醇：水（2毫升， 1 :】以體積計）洗滌以產生標題化合物的無色固體。 】HNMR( 400MHz，DMSOd6) <5 : 0.90 (s，3 Η ) ，0.91 (s，3H) ，2.56(s，2H) - 2.59 - 2.67 ( m > 2H)， 2.88(s，3H) - 3.44 ( s - 2H ) ，4.16(s，2H) - 4.40- 4.43 ( m， 1H) ，6.76— 6.81 ( m，2H) 1 6.96 — 7.18 ( ni ，8H ) 8.42 ( s，】H )。 -121 - (118) D4·、 MS (電噴霧）m/z 574[M-H]_ ’ 576[M + H] + 實例4: N_ (4-羥基—3，5 -二甲基苯甲基）一2- (3 -{2 - [ ( ( 2R ) 一 2 -羥基- 2- {4 -羥基一3-[(甲基 磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]- 2 -甲基丙基}苯基） 乙醯胺
製備21 (0,075毫莫耳）溶解在乙醇（4毫升）中且 溶液以氟化銨（1 6毫克，0 · 4 3毫莫耳）在水（3 0 0微升） 中的溶液處理。反應混合物然後於5 0°C下攪拌1 8小時， 使冷卻到室溫。過濾反應混合物和以甲醇：水（2毫升， • 1 : 1以體積計）洗滌以產生標題化合物的無色固體。 'HNMR ( 400MHz > DMSOd6) δ :0.90(s，3H) - 0.91 (s，3H) ，2.08(s，6H) ，2.55(s，2H) ，2.62-2.65 (m > 2H ) - 2.88 ( s - 3H ) ，3.83(5，214被^12〇部份遮 蓋），4.05(d，2H) - 4.40 - 4.4 3 ( m ' 1 H ) ，6.7](s ，2H) ，6.81(d，lH) ，6.95-7.01 (m，2H) - 7.05 - 7.09 (m，2H) ，7.13-7.18 (m，2H) > 8.28-8.31 (t ，1 H )。 -122 - (s) (119) 1341831 實例 5: 2- ( 3 - {2 - [ ( ( 2R ) 一 2 —羥基一2-{4 —羥 基一 3 - [(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]-2 -甲 基丙基}苯基）一 N-[(2_羥基一 1 一萘基）甲基]乙醯胺
製備22(0.075毫莫耳）溶解在乙醇（4毫升）中且 溶液以氟化銨（〗6毫克，0.43毫莫耳）在水（300微升） 中的溶液處理。反應混合物然後於5 0 t下攪拌1 8小時， 使冷卻到室溫。在真空中濃縮反應混合物和藉由在矽凝膠 上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨 98: 2: 0到 95:5:0,5 到90 : 1 0 : 1溶析之管柱色層分析法純化殘餘物以產生標 題產物的無色固體。 1HNMR ( 400MHz，DMSOd6 ) δ : 0.86 ( s，3 Η ) ，0.87 (s，3H) ，2.46-2.68(m，4H) ，2.90(s，3H)， 3.40(s，2H ) ，4.41— 4.47( m，1 H ) ，4.63 ( d - 2H ) ，6.83 (d，1H) ，6.94-7,05 (m，4H) ，7.11-7.16 (
m - 2H ) > 7. 1 9 ( s - 1 H ) > 7.27 ( t > 1 H ) ，7.40(t，】H )，7.72(d，lH) > 7.79 ( d - 1 H ) ，7.88(d，lH)， 8.4 8 - 8.52 ( bs > 1 H )。 MS (電噴霧）m/ z 5 90[M - ΗΓ 實例 6 : 2 — ( 3 — { 2 — [ ( ( 2 R ) — 2 -羥基一2 - { 4 -羥 -123 - (120) 1341831 基一 3-[(甲基磺醯基）胺基]苯基丨乙基）胺基]-2 -甲 基丙基}苯基）一 N— [(6_羥基一 2—萘基）甲基]乙醯胺
製備23(0.075毫莫耳）溶解在乙醇（4毫升）中且 溶液以氟化銨（16毫克，0.43毫莫耳）在水（300微升） 中的溶液處理。反應混合物然後於5 0 °C下攪拌]8小時， 使冷卻到室溫。過濾反應混合物和以甲醇：水（2毫升， 1 : 1以體積計）洗滌以產生標題化合物的無色固體。 1HNMR ( 400MHz，DMSOd6 ) δ : 0.90 ( s，3H ) ，0.92 (s，3H) ，2.49-2.68 (m，4H) ，2.89(s，3H)， 3.44 ( s，2H ) ，4.34 ( d，2H) ，4.4 0 - 4.4 3 ( m > 1 H )
，6.80(d，lH) ，6.96-7.17 (m，7H) - 7.23 ( d > 1 H )，7.51(s，lH) ，7.58(d，lH) ，7.61(d，lH)， 8.50 ( dd，1 H )。 MS (電噴霧） m/z 590[M - H]_ ，592[M + H]+， 6 1 4 [M + Na] + 實例7: N— [(I —羥基聯苯基-3—基）甲基]—2- （ 3 - {2 - [ ( ( 2R ) — 2—羥基-2—[4 —羥基一3—[(甲基 磺醯基）胺基]苯基丨乙基）胺基]- 2 -甲基丙基}苯基） 乙醯胺 -124- (^) (121) I1341831
OH
製備24(0.075毫莫耳）溶解在乙醇（4毫升）中且 溶液以氟化銨（16毫克，0.43毫莫耳）在水（300微升） 中的溶液處理。反應混合物然後於5 0°C下攪拌1 8小時， 使冷卻到室溫。過濾反應混合物和以甲醇：水（2毫升， 1: 1以體積計）洗滌以產生標題化合物的無色固體。 'HNMR ( 400MHz - DMSOd6) δ :0.88(s，3H) - 0.90 (s，3H) - 2.66 - 2.54 ( m - 4H ) ，2.88(s，3H)， 3.43 ( s，2H ) ，4.29 ( d - 2H ) ，4.3 9 - 4.43 ( m - 1 H ) ，6.79 - 6.8 2 ( m > 3H ) ，6.96-7,01 ( dd，2H) ，7‘07 -7.17 (m，5H) - 7.27-7.31 ( dd > 1 H ) ，7.36-7.41 (m，4H) ，8.52 (dd，1 H ) ppm。
MS (電噴霧）m/z 618[M + H] + 實例8 : N - [ ( 3 —-羥基聯苯基一 3 —基）甲基]_ 2 _ ( 3 - {2 - [ ( ( 2R ) —2 —羥基-2— [4— 羥基一 3-[(甲基 磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]- 2 -甲基丙基丨苯基） 乙醯胺 -125- (122) 1341831 V ^ /
〇’/ \ch3
製備25(0.075毫莫耳）溶解在乙醇（4毫升）中且 溶液以氟化銨（16毫克，0.43毫莫耳）在水（3 00微升） 中的溶液處理。反應混合物然後於5 0 °C下攪拌1 8小時， Φ 使冷卻到室溫。過濾反應混合物和以甲醇：水（2毫升， 1 : 1以體積計）洗滌以產生標題化合物的無色固體。 'HNMR ( 400MHz > DMS〇d6) δ ： 1.16 ( s，6Η ) ，2.85 (s，2Η ) ，2.92 ( s，3H ) ，2.96 - 3.03 ( m，2H)， 3.57 ( s > 2H ) ，4.42(s，2H) > 4.77- 4.79 (m> 1H)
，6.74 ( d - 1 H ) ，6.90 (d，1 H ) ，6.95 - 6.97 ( m > 2H )-7.09 - 7.27 ( m > 7H ) ，7.32(t，lH) ，7.41-7.42 (m，3 H ) ppmo Φ MS (電噴霧）m/z618[M + H]+，6401[M + Na]+， 6 1 6[M - H]' 實例 9: 2— (3 - {2— [( ( 2R ) — 2 —羥基一 2 - [4 —羥基 -3—[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]—2 -甲基 丙基}苯基）—N — [2_ (4 -羥苯基）—2 -甲基丙基]乙 醯胺 -126- (123)1341831 •· . *
〇//、ch3
製備26 ( 0.075毫莫耳）溶解在乙醇（4毫升）中且 溶液以氟化銨（16毫克，0.43毫莫耳）在水（3 00微升） 中的溶液處理。反應混合物然後於5(TC下攪拌1 8小時， 使冷卻到室溫。在真空中濃縮反應混合物和藉由在矽凝膠 上以二氯甲烷：甲醇：0.88氨 98:2:0到95:5:0.5 到90 : 1 0 : 1溶析之管柱色層分析法純化殘餘物以產生標 題產物的無色固體。 1HNMR ( 400MHz，DMSOd6 ) <5 : 0.91 ( s，3H ) ，0.92 (s- 3 Η ) ，l.ll(s，6H) > 2.56 ( s - 2H ) ，2.64-2.66 (m，2H) ，2.89(s，3H) ，3.15(s，2H) ，3.35(s， 2H ) ，4.42-4.45 (m，lH) > 6.65 ( d > 2H ) > 6.81 ( d
> 1 H ) ，6.94— 7.03 (m，4H) ，7.07-7.14 (m，3H) ，7.18 ( s，1 H) ，7.60 ( t，1H )。 MS ( APCI ) m/ z 5 82 [M - H] '，5 84 [M + H] + 實例10: N— (3，5-二氯基一 2_羥苯甲基）一 N —乙基 —2— ( 3 - {2 - [ ( ( 2R ) - 2-羥基-2— {4-羥基—3- [(甲基磺醯基）胺基]苯基丨乙基）胺基]—2-甲基丙基} 苯基）乙醯胺 -127- (s) (124)1341831
Cl
製備27(0.075毫莫耳）溶解在乙醇（4毫升） 溶液以氟化銨（1 6毫克，0 · 4 3毫莫耳）在水（3 0 0微 中的溶液處理。反應混合物然後於5 CTC下攪拌1 8小 使冷卻到室溫。過濾反應混合物和以甲醇·‘水（2毫 1 : 1以體積計）洗滌以產生標題化合物的無色固體。 'HNMR ( 400MHz > CD3〇D) δ ： 1.05 - 1.16 (m-，2.70-2.96 (m，7H ) ，3.32 及 3.34 (2t，2H )， 及 3.83 (2s，2H) ，4.56 及 4,58 (2s，2H) > 4.64 -
(m，lH) ，6.85(dd，lH) > 7.01 - 7.26 ( m - 7H 7.36 ( dd，1 H )。 MS (電噴霧）m/z 63 7 [M-H]_ 中且 升） 時， 升， 9H ) 3.74 4.66
-128- (125)1341831 V ♦ .，·'
實例11至32
編號 σ 數據 11
1HNMR (400MHz, DMSOd6) δ : 0.85 (s, 3Η), 0.86 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.60-2.63 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.88 (s, 3H)，3.61 與 3.75 (2s，2H), 4.38-4.41 (m，1H), 4.89 與 5.03 (2s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.93-7.18 (m, -129 9H), 7.28 與 7.33 (2t，1H)，7.59 (d，1H), 7.92 與 7.74 (2d, 1H). MS (電噴霧）m/z 604 [M-Η]· 12 -A5 ^NMR (400MHz, DMSOd6) δ : 0.88 (s, 3H), 0：90 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 2.61-2.63 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.40-4.43 (m, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.07-7.15 (m, 4H), 7.17 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H) ppm. MS(電噴霧）m/z616[M-H]· 13 ,ca0H 1HNMR (400MHz, DMSOd6) δ : 0.89-0.93 (m, 6H), 2.51-2.54 (m, 2H,因溶劑 而部份模糊 ),2.58 (s, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.62-3.66 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.43-4.46 (m, 1H), 4.50 and 4.56 (2s, 2H), 6.51-6.60 (m, 2H), 6.73-7.21 (m, 8H) ppm. MS (電噴霧）m/z 568 [M+H]+ 14 ^HNMR (400MHz, DMSOd6) δ : 0.90 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.30-1.50 (m, 4H), 2.40 (t, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.89 (s. 3H), 2.95-3.08 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.90-7.06 (m, 4H), 7.15 (t, 1H),7.18 (s, 1H), 7.94 (t, 1H). MS (電噴霧）m/z 582 [M-Η]·, 584 [M+H]+ 15 1HNMR (400MHz, DMSOd6) δ : 0.90 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 2.48-2.64 (m ,4H), 2.87 (s, 3H), 3.17 (q, 2H), 3.30 (s, 2H), 4.40-4.43 -130- (127) 1341831
(m, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.16 (t, 1H), 7.1δ (s, 1H), 7.98 (t, 1H). MS (電噴霧）m/z 554 [M-H]— 16 α 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ : 1.06 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 2.68-2.92 (m, 7H), 3.51 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.64-4.66 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.03-7.22 (m, 6H), 7.36-7.37 (m, 1H). MS (電噴霧）m/z574 [Μ-Η]·，576 [M+H]+, 598 [M+Naf 17 1HNMR (400MHz, CD3〇D) δ : 1.12 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 2.79 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 3.00 (d, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.77-4.80 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.05-7.18 (m, 5H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.40 (s, 1H). MS (電噴霧）m/z61〇/612[M+H]+, 608/610 [M-H]' 18 Μ1: Cl ’HNMR (400MHz, CD3OD) δ : 1.12 (s，3H), 1.13 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.91-2.97 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.69-4.72 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.10-7.12 (m, 2H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.38-7.39 (m, 1H) MS (電噴霧）m/z 610/612 [M+H]+, 632/634 [M+Na]+, 608/610 [M-H]' 19 4 1HNMR (400MHz, DMS〇c6) δ : 1.12 (s, 6H), 2.91-2.98 (m, 7H), 3.43 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.75-4.78 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.91 (¾ (128)1341831
(d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.09-7.24 (m, 5H), 7.30 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.85-7.87 (m, 1H), 8.13-8.15 (m, 1H) ppm. MS (電噴霧）m/z 592 [M+H]+, 614 [M+Na]+, 590 [M-H]' 20 1HNMR (400MHz, DMSOd6) δ : 0.93 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.65-2.66 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 4.26-4.27 OH 丄 (m, 2H), 4.42-4.46 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), H JMI 6.89-6.93 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H) ppm. MS (電噴霧）m/z 610 [M+H]+, 632 [M+Na]+, 608 [M-H]' 21 1HNMR (400MHz, DMSOd6) δ : 0.88-0.91 (m, 6H), 0.95-0.98 (m, 3H), 2.50-2.63 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.58 OH and 3.72 (2s, 2H), 4.39 與 4.47 (2s, 3H), rcVx 6.54 (s, 1H), 6.61-6.67 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.92-7.02 (m, 3H), 7.08 (2, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H) ppm. MS (電噴霧）m/z 604【M+H]+, 626 [M+Na]+ 22 1H NMR (400 MHz, CD3OD):旋轉異構物 δ 1.16-1.25 (m, 6H), 2.85-3.10 (m, 10H), 3.79 ch3 t^^〇H and 3.84 (2s, 2H), 4.62 與 4.63 (2s, 2H), {jJU 4.78-4.82 (m, 1H), 6.65-6.70 (m, 2H), 6.80- { T Cl 6.84 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.08-7.31 (m, 4H). LRMS (電噴霧）：m/z [M+H]+ 59〇, [M+Na]+612. -132- 23 OH /為： F 1H NMR (400 MHz, DMSOd6)S:(旋轉異構物） 0.86-0.90 (m, 6H), 2.51 與 2.55 (2s, 2H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.87 (s, 3H)，2.77 與 2.90 (2s, 3H), 3.66 與 3.73 (2s, 2H), (m, 1H}， 4.48 與4.61(23,21~〇,6.77-6.80 (m, 2H), 6.89-6.91 (m, 2H), 6.93-6.99 (m, 3H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H) ppm. LRMS(電噴霧）：m/z 624 [M+H]+. 24 & ηΗ NMR (400MHz, CD3OD): δ = 1.32 (s, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.11-3.23 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.29-4.31 (m, 2H), 4.82-4.86 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.17-7.24 (m, 6H), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.46 (d, 1H) ppm. LRMS(電噴霧）：m/z[M+H]+618， [M+Na]+ 640, [M-H]' 616. 25 έ〇 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ = 1.33 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.83-4.86 (dd, 1H), 6.75-6.81 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.18-7.25 (m, 6H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.45 (d, 1H) ppm. LRMS (電噴霧）：m/z [M+H】+ 618, [M+Na]+ 640. 26 ch3 1H NMR (400MHz, DMSOd6) δ : 0.91 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.57 (s, 2H), 2.65-2.66 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 4.06-4.07 (m, 2H), 4.33-4.46 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 8.28-8.31 (m, 1H) ppm. -133- LRMS (APCI): m/z 570 [M+H] 27 ΧΧλ OH 1HNMR(400MHz, DMSOd6) δ : 0.90 (m, 6H), 2.41-2.72 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.40-4.60 (m, 3H), 6.41-6.59 (m, 2H), 6.81-7.18 (m, 8H) ppm. MS(電噴霧）m/z 590 [M+Na]+, 566 [M-Na]· 28 OH ,C0 1HNMR(400MHz, DMSOd6) δ : 0.9 (m, 6H), 2.41-2.46 (2H, m), 2.54-2.58 (2H, m), 2.60-2.67 (2H,m), 2.85 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.38-4.41 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 6.50-6.61 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.91-7.23 (m, 7H) ppm. MS (電噴霧）m/z 568 [M+H]' 590 [M+Na]+ 29 {/N*V^^oh 0 ^NMRi^OMHz, DMSOd6) δ : 0.81 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.62 (m,2H), 2.89 (s, 3H), 3.41 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.58 (d, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 6.80-7.20 (m, 11H), 8.40 (d, 1H) ppm. MS (APCI) m/z 578 [M+Na]+ 30 1HNMR(400MHz, DMSOd6) δ : 0.81 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.00 (m, 9H), 8.40 (d, 1H) ppm. MS (APCI) m/z 554 [M-H]' 31 yXr0^ 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 1.25 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.07-3.09 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.44 (s, -134-
(131)1341831 ϋ * V
2H), 4.77-4.80 (m, 1H), 6.77-6.79 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.01-7.02 (m, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (s, 1H) ppm. LRMS (電噴霧）：m/z [Μ+ΗΓ 618， [M+Na]+ 640. 32 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 1.14 (s, 3h), 1.16 (s, 3H), 2.77-3.00 (m, 7H), 3.60 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.69-4.72 (dd, 1H), 6.89-6.93 (m, 3H), 7.09-7.30 (m, 9H), 7.43 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.52 (s, 1H) ppm. LRMS (電噴霧):m/z [M-Η]' 616 實例34-38 〇Η 〇 h3c ch3 H〇 T 0 m々〇 〇々、ch3 33 THNMR(400MHz, DMSOd6) δ : 0.95 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 2.65-2.71 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 4.46-4.52 (m, 3H), 6.83-6.86 (m, 3H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.22-7.23 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 4H), 7.47 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H), 8.96-8.99 (m, 1H) ppm. MS (電噴霧）m/z 604 [M+H]+ 34 H H VHj r°"〇L 1HNMR(400MHz, DMSOd6) δ : 0.95 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 2.63-2.70 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 3.39-3.40 (m, 2H), 4.44-4.48 (m, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), -135 - (132)1341831
7.05 (d, 1H), 7.20-7.34 (m, 4H)t 7.58-7.60 (m, 2H), 8.02-8.06 (m, 1H) ppm. MS(電噴霧）m/z 570 [M+H]+ 35 1HNMR(400MHz, DMSOd6) δ : 0.95 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 2.64-2.71 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 4.45-4.48 (m, 1H), 4.54-4.56 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.22-7.40 (m, 5H), 7.45-7.48 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 8.98-9.01 (m, 1H) ppm. MS (電噴霧）m/z 604【M+H]+ 36 CH* CH, 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ : 1.05 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.70-2.97 (m, 9H), 3.46-3.50 (m, 2H), 4.63-4.66 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.61 (m, 1H)t 7.66 (d, 1H) ppm. MS(電噴霧）m/z 570 [M+H]+ 37 ch3 {"^0C 1HNMR(400MHz, CD3〇D) δ : 1.05 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.70-2.97 (m, 9H), 3.45-3.49 (m, 2H), 4.63-4.66 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.66 (d, 1H) ppm. MS (電噴霧〉m/z 570 [M+H]+, 569 [Μ- ΗΓ 38 iA/XC 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ : 1.04 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.70-2.96 (m, 9H), 3.51-3.54 (m, 2H), 4.63-4.66 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.59 (m, 1H), 7.64 (d, 1H) ppm. MS (電噴霧）m/z 556 [M+H]’ -136- (133) 1341831 t · !►· 除非另有指示否則所有反應在氮氣下進行。 縮寫 TBDMS =三級一丁基（二甲基）甲矽烷基 IP A :異丙醇 T H F :四氫呋喃 s =單重峰
d d =雙二重峰 t =三重峰 q =四重峰 m =多重峰 bs =寬廣的單重峰例如NH或0H 式（1 )化合物作爲有效Θ 2促動劑而因此璃 肌鬆弛的能力可藉由測量yS - 2腎上腺素激導性5 φ 對天竺鼠氣管長條之電場刺激的收縮之效果來測定 天竺鼠氣管 雄性，Dunkin-Hartley 天竺鼠（ 475 — 525 克） 窒息殺死且從股動脈驅血和單離氣管。從每隻動# 個製備物，立刻開始解剖喉頭下面且取得2.5公另 管。藉由切開與氣管肌肉反向的軟骨打開氣管片， 成橫段’ 3 - 4軟骨環寬。所得長條製備物使用棉 上端和下端軟骨帶而懸在5毫升器官浴中。該等長 介平滑 體刺激 以C02 獲得四 長之氣 然後切 線繫住 條在包 -137- (134) 1341831 含 3//MD引 D朵美辛（indomethacin) (Sigma 17378) 、10 //Μ 胍乙 Π定（Guanethidine) (Sigma G8520)和 10#Μ 阿替洛爾（Atenolol) (Sigma A7655)之修正 Krebs Ringer緩衝液（Sigma K0507)中平衡，未—緊張，20分 鐘，於37°C加熱和用95% 02/ 5% C02充氣，在應用1克 的最初張力之前。使製備物平衡另30 - 45分鐘，在該時 間期間他們在1 5 —分鐘間隔再-緊張兩次（到1克）。 φ 張力的改變經由結合至數據-收集系統（習慣-設計於 Pfizer )之標準等大轉換器記錄及監測。在緊張平衡之後 ，該等組織進行使用下列參數之電場刺激（EFS ):在整 個實驗的長度連續地每2分鐘10 s波列（trains )，0.1 m s脈衝寬度，1 0 Η z和剛好最大電壓（2 5伏特）。在氣 管中的神經節後（ρ 〇 s t - g a n g 1 i ο n i c )膽驗性神經的E F S造 成平滑肌的單相收縮和記錄振顫高度。在整個實驗中，除 了當加入根據本發明- 2促動劑時之外，器官浴經由蠕 φ 動泵系統（泵流速7.5毫升/分鐘）固定地以上述Krebs Ringer緩衝液充滿，然後栗在累積劑量至浴之時間停止和 到達最大反應之後再次開始經洗一出週期。 評估效力和功效的實驗流程 平衡到EFS之後，停止蠕動泵和以300 nM異丙腎上 腺素（isoprenaline) (Sigma 15627)單一劑量的''接觸 抗原（primed )〃的製備物根據可收縮EFS反應之抑制作 用建立最大反應。然後經過40分鐘的週期洗掉異丙腎上 (S) -138- (135) 1341831 腺素。 在接觸抗原和洗掉回收之後，在所有組織上進行對異 丙腎上腺素的標準曲線（異丙腎上腺素曲線1 )，經由累 積，九藥加至浴中，使用濃度之半對數（1 og )增量。所 使用之濃度範圍爲1e — 9到1 e / 3 e 6 Μ。在異丙腎上腺素 曲線的結束，在開始對異丙腎上腺素（作爲內控制）或根 據本發明的/3 - 2促動劑之第二曲線之前，製備物也再次 φ 洗40分鐘。召-2促動劑反應以EFS反應的百分比抑制 作用表示。/3- 2促動劑的數據藉由在曲線1中的異丙腎 上腺素誘發之最大抑制作用的百分比表示之抑制作用正規 化。根據本發明之yS - 2促動劑的EC5Q値係指化合物產 生一半最大效果之所需要的濃度。根據本發明之石_2促 動劑的數據則以比（EC50)8 — 2促動劑）/ ( EC50異丙 腎上腺素）定義之對異丙腎上腺素的相對效力表示。 φ Θ — 2媒介之功能活性的確認 測試化合物的；Θ - 2促動劑活性係使用上述流程確認 ，然而，在構成對根據本發明之/S - 2促動劑曲線之前， 製備物與3 00 nM ICI 1 1 8 5 5 〗（選擇性；3 2拮抗劑）預培 養（4 5分鐘的最小量），其在- 2媒介的效果之情況中 產生測試化合物劑量反應曲線的朝右-遷移（rightward- s h i ft )。 根據另一替代性選擇，式（])化合物的/3 2受體之 促動劑效力也可藉由根據本發明化合物產生/3 2受體之一 -139- (136) (136)1341831 半最大效果（EC5fl )的所需要之濃度的測量來決定。 化合物製備 化合物的10 mM/100%DMSO (二甲亞碾）儲備液 稀釋在4 % D M S 0中到所需的最大劑量。此最大劑量用來 形成ΙΟ —點半對數（log)稀釋曲線，全部在4%DMSO 中。使用異丙腎上腺素（Sigma，1 一 5627)作爲每次實驗 中的標準品和用於每個盤上的控制井。數據以％異丙腎上 腺素反應表示。 細胞培養 再重組地表現人類/5 2腎上腺素激導性受體之CHO ( 中國倉鼠卵巢）細胞（得自 Kobilka等人，PNAS 84 : 46 — 50，1 9 8 7 和 Bouvier 等人，Mol Pharmacol 3 3 : 1 9 8 8 CHOh^ 2 1 3 3 - 1 3 9 ) ^ Dulbeccos MEM/NUT MIX F12 ( Gibco，21331 - 020)補充有 10% 胎牛血淸（Sigma， F4135，批號 90K8404 Exp 09/04) ，2 mM 榖胺醯胺（
Sigma > G75 1 3 ) ，500 微克 / 毫升遺傳霉素（geneticin) (Sigma，G7034)和10微克/毫升嚷岭徽素（puromycin )(S丨g m a，P 8 8 3 3 )。種植細胞以產生用測試之約9 0 % 細胞流動（conf]uency)。 化驗方法 25微升/井每份劑量的化合物轉移進入cAMP — -140 ~ (137) 1341831 * · ：.· *
Flashplate ® ( NEN，SMP004B )，與作爲基本控希 1 % DMSO和100 nM異丙腎上腺素作爲最大控制組 加入25微升/井PBS稀釋]:2。將細胞受胰蛋白 (trypsinised ) ( 0.25% Sigma，T4049)，以 PBS ，1 4040 —〗74 )洗滌和再懸浮於刺激緩衝液（ SMP004B )中以產生1x106細胞/毫升CHOhB2。 與5 0微升/井的細胞培養1小時。然後藉由加入 升 / 井的包含 〇.18#Ci/ 毫升 125I— cAMP(NEN， 130 )之檢測緩衝液（NEN，SMP004B )溶解細胞 在室溫下培養另2個小時。1251 - cAMP結合到 Flashplate ® 的量使用 Topcount NXT( Packard) 計算效率1分鐘定量。劑量—反應數據以％異丙腎 活性表示和使用四參數S擬合曲線。 因此已發現舉例說明於上述實例1到3 8的根 明之式（1 )化合物顯示0.02 nM和3.03 nM之間 。下表說明本發明之化合物的活性： U組之 。此以 酶作用 (G i b c 〇 NEN， 化合物 100微 NEX -和該盤 ，正常 上腺素 據本發 的 ec50 -141 - (138)1341831
實例 E C 5 ο (η Μ ) 1 0.03 2 0.24 3 0.02 6 0.16 7 0.26 9 0.45 13 0.08 15 0.09 20 0.29 -142-

Claims (1)

  1. J341831
    、 . *?*r 十，申請專利範園 附件2A : 第94 1 0 1 443號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國96年2月1日修正
    (1) 其 R2 選 中（CH2 ) n — C ( =0 ) Q1基在間位或對位位置，R1和 獨立地選自11和（：|— C4烷基，n爲〇、1或2和Q1爲 自下列之基： R3 R4
    R5
    和基* 一 NR8 — Q2 — A ’其中p爲1或2 ’ Q2爲未經取代或 經一個羥基取代之c 1 一 c4伸烷基’ R8爲Η或C! — C4院 基和A爲吡如下列之基： R3 R4 R3 \/
    其中r3、R4、R5、R6和R7爲相同或不同且選自H、 C|— C4 院基、〇R 、SR 、鹵基、CN、CF3'0CF3、和未
    '代或經1到3個選自〇R9、鹵基和（^一（：4烷基之基 取代之苯基， 〜2 R9和rig爲相同或不同且選自H或Ci— C4烷基，* 表示至羰基的連接點： 其中基Q1至少經一個羥基取代； 或 > v 如果適當的’他們的醫藥上可接受的鹽及/或其異構 物。
    2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q 1爲基* NR8 — Q2— A，其中 R8 爲 H、CH3 或 dcHj A 爲經 〜個羥基取代之萘基。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中q 1爲基* 〜NR8— q2„a’ 其中 R8 爲 H、（：1^3或 CH2CH3 和 A 爲基
    其中R3、R4、R5、R6和R7之一爲0H和其他爲相同或不 同且選自 H、C,— C4 烷基、OR9、SR9、鹵基、CF3、〇cf3 ，其先決條件爲R3到r7的至少2個等於Η ; 其中R9和R1Q爲相同或不同且選自C, — C4烷基。 4.如申請專利範圍第3項之化合物’其中Q1爲基* 〜Mu — Q2_a和A爲基
    -2 - 1341831 R3 R4
    R5 其中R3、R4、R5、R6和R7之一爲OH和其他爲相同或不 同且選自 H、OH、CH3、〇CH2— CH3、SCH3、鹵基、CF3 、〇CF3，其先決條件爲R3到R7的至少2個等於H。
    5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q1爲基* -NR8 - Q2 - A > 其中 R8 爲 H、CH3 或 CH2CH3 和 A 爲基
    其中R3、R4、R5、R6和R7之一爲經0H取代之苯基和其 他爲Η。
    6.如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物， 其中 Q2 爲一CH2—、- ( CH2) 2 -、 —(C Η 2 ) 3— 、一 ( C ( C Η 3 ) 2)— ' — ( C Η 2 ) 4 —或 -(CH ( CH2OH ))-。 7.如申請專利範圍第6項之化合物，其中Q2爲 -ch2-。 8.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q1爲
    1341831 和其他爲Η。 9. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物， 其中R1爲HS C!— C4烷基和112爲C, — C4烷基。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中R1爲Η 或CH3和R2爲CH3。 11. 如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中η爲1
    12. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物， 該化合物呈（R，R )組態。 13. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物， 其中（C Η 2 ) η — C ( = Ο ) Q 1基在間位位置。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自 2 - ( 3 - {2 - [ ( ( 2R ) 一 2 —羥基—2 - {4 —羥基—3 一[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]- 2 -甲基丙 基}苯基）一 Ν — （4 一羥基一 3 —甲氧基苯甲基）乙醯胺
    Ν—[ (4· -羥基聯苯基一 4 —基）甲基]-2— (3 - {2 一 [((2R) — 2 —羥基—2-{4 -羥基—3—[(甲基磺醯 基）胺基]苯基}乙基）胺基]- 2 -甲基丙基}苯基）乙醯 胺； Ν- (4-氯基一 2 -羥基苯甲基）—2— (3-{2-[( (2R) - 2 —羥基一 2-{4_羥基一 3-[(甲基磺醯基）胺 基]苯基}乙基）胺基]-2-甲基丙基}苯基）乙醯胺； Ν— (4_羥基—3，5 —二甲基苯甲基）—2- (3 — -4 - 1341831 {2 - [( (2R) - 2 - 羥基一 2-{4 —羥基一 3 - [(甲基磺 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙基}苯基）乙 醯胺； 2— ( 3 — { 2 — [ ( ( 2 R ) — 2 —經基一 2 — {4 - 控基一 3 -[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙 基}苯基）_N— [(2 -羥基-1-萘基）甲基]乙醯胺； 2— (3-{2-[( ( 2R ) — 2 —羥基-2— {4-羥基—3 # 一 [(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]-2 -甲基丙 基}苯基）-N— [(6 -羥基一 2-萘基）甲基]乙醯胺； N— [(4— -羥基聯苯基一 3_基）甲基]一 2_ (3 — {2 - [( (2R) — 2 —翔基—2 — {4 —經基一 3—[(甲基擴 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]-2 -甲基丙基}苯基）乙 醯胺； N— [(3< 一羥基聯苯基一 3 -基）甲基]—2 - （3 — {2—[( (2R) — 2 -羥基—2 - {4一 羥基—3—[(甲基磺 ♦ 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙基}苯基）乙 醯胺； 2 — (3 - { 2 一 [ ( ( 2 R ) _ 2 —經基—2 — {4 一 經基 一 3 一[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙 基}苯基）—N - [2- (4 -羥基苯基）—2 —甲基丙基]乙 醯胺； N- (3，5—二氯基_2—羥基苯甲基）—N—乙基一 2— (3—{2—[( ( 2 R ) — 2 —經基一 2 — {4 —經基—3-[ (甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]_2 -甲基丙基} -5- 1341831 苯基）乙醯胺； 2 - （3 — {2 - [( ( 2 R ) — 2 - 鞋基一 2 — {4-經基—3 一[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙 基}苯基）-N— [(6 —羥基一 1 一萘基）甲基]—N —甲基 乙醯胺； N_[(2> -羥基聯苯基一 3 -基）甲基]一 2— (3_ {2- [ ( (2R) - 2-羥基—2— {4- 羥基一3—[(甲基磺 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙基}苯基）乙 醯胺； N — (2 —經基—5 — { ( 1 R ) — 1 —經基—2 - [(2 — { 3 _[2- （6—羥基—3，4_ 二氫異喹啉一 2(1H) - 基）- 2 -酮基乙基]苯基}_1，1 一二甲基乙基）胺基]乙基}苯 基）甲烷磺醯胺； 2— (3— {2-[( (2R) - 2-羥基 一2-{4 —羥基一 3 —[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]-2 -甲基丙 基}苯基）一 N_ [4— (4_羥基苯基）丁基]乙醯胺； 2 - ( 3 - {2 - [ ( ( 2R ) 一 2-羥基—2 - {4 -羥基一 3 一[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]—2 -甲基丙 基}苯基）一N - [2 _ (4-羥基苯基）乙基]乙醯胺； N— (2-氯基—4_羥基苯甲基）——（3— {2-[( (2R) _2-羥基一 2 — {4-羥基一 3-[(甲基磺醯基）胺 基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙基}苯基）乙醯胺； N— (3，5 —二氯基—4 —羥基苯甲基）—2— (3 - {2— [( (2R) - 2 - 羥基—2-{4 -羥基-3-[(甲基磺 (5 > -6- 1341831 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙基}苯基）乙 醯胺； N— (2，3 -二氯基—4 一羥基苯甲基）—2 - （3- {2 - [( (2R) — 2 -羥基—2-{4 —羥基—3—[(甲基磺 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 —甲基丙基}苯基）乙 醯胺； 2— (3— {2 - [( ( 2R ) — 2 - 羥基一 2— {4-羥基-3
    一[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]-2 -甲基丙 基}苯基）_N - [(4一羥基_1_萘基）甲基]乙醯胺； 2 - (3— {2— [( ( 2R ) — 2 -羥基—2-{4 —羥基—3 一[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]-2 -甲基丙 基}苯基）-N - [3_羥基-5-(三氟甲基）苯甲基]乙醯 胺； N— (2 —氯基一 4 —羥基苯甲基）—N-乙基一 2-( 3 - {2 - [ ( ( 2R ) — 2-羥基—2— {4 —羥基—3-[(甲基
    磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]- 2 -甲基丙基}苯基） 乙醯胺； N - （2-氯基—4 —羥基苯甲基）一2- （3 - {2-[( (2R) — 2 -羥基一 2-4_羥基一 3 - [(甲基磺醯基）胺 基]苯基}乙基）胺基]一 2-甲基丙基}苯基）一 N -甲基乙 醯胺； N— (3 —氟基一 5_羥基苯甲基）一 2— (3 - {2_[( (2R) - 2-羥基—2 - {4 -羥基一 3 - [(甲基磺醯基）胺 基]苯基}乙基）胺基]—2 —甲基丙基}苯基）一 N —甲基乙 1341831 醯胺； N — [ ( 2 一經基聯苯基—2 -基）甲基]一 2_ (3 — {2— [( (2R) — 2 —羥基一 3 - [(甲基磺醯基）胺基]苯 基}乙基）胺基]- 1-甲基丙基}苯基）乙醢胺； N_[(3，一羥基聯苯基—2 —基）甲基]—2- （3 — {2— [( (2R) - 2 -羥基-3—[(甲基磺醯基）胺基]苯 基}乙基）胺基]- 2-甲基丙基}苯基）乙醯胺；
    N— (4 —羥基—2，6 -二甲基苯甲基）—2—（3_ {2— [( (2R) — 2 —羥基一 2 — {4 —經基—3—[(甲基磺 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙基}苯基）乙 醯胺； N - (2 —羥基—5— {(1R) — 1 - 羥基—2— [(2— {3 一 [2- （7_ 羥基 _3，4 一二氫異喹啉—2(1H)—基）一 2_酮基乙基]苯基}一1，1 一二甲基乙基）胺基]乙基}苯 基）甲烷磺醯胺；
    N - (2_ 羥基一 5— {(1R) — 1- 羥基一 2— [(2— {3 一[2_(5_羥基一3，4—二氫異喹啉—2(^)—基）一 2-酮基乙基]苯基} — 1，1—二甲基乙基）胺基]乙基}苯 基）甲烷磺醯胺； 2 - (3—{2-[( ( 2R ) - 2-羥基-2- {4 —羥基—3 一[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2-甲基丙 基}苯基）一 N - [(1R) — 2 —經基_1 一苯基乙基]乙釀胺 -8 - 1 - (3-{2-[( ( 2R ) - 2—羥基—2-{4 -羥基一 3 〈S ) 1341831 一[(甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙 基}苯基）一 N— [(1S) - 2—羥基—1—苯基乙基]乙醯胺 N— [(3< —羥基聯苯基一 4 —基）甲基]一2_ (3 — {2— [( (2R) —2 —羥基—2-{4 -羥基一3—[(甲基磺 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙基}苯基）乙 醯胺； φ N—[(2> -羥基聯苯基—4 一基）甲基]-2— (3- {2 - [ ( (2R) - 2-羥基—2-{4-羥基—3—[(甲基磺 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙基}苯基）乙 酿胺； N_[(4> -羥基聯苯基一 4 —基）甲基]—3 — {2—[ ((2R) _2_羥基_2 - {4 一羥基—3_[(甲基磺醯基） 胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙基}苯甲醯胺； 3 - {2 - [ ( (2R) - 2 - 羥基一 2 — {4 -羥基—3-[( ^ 甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]-2-甲基丙基}—N _[2- （4一羥基苯基）一 2-甲基丙基]苯甲醯胺； N— [(4> -羥基聯苯基—3 —基）甲基]_3-{2—[ ((2R) _2 —羥基-2— {4 —羥基—3 — [(甲基磺醯基） 胺基]苯基}乙基）胺基]- 2_甲基丙基}苯甲醯胺； N— [2- (4 —羥基一 2，5 -二甲基苯基）乙基]_3 — {2-[( (2R) — 2—羥基一 2— {4-羥基一3—[(甲基磺 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 -甲基丙基}苯甲醢胺 1341831 N— [2— (4-羥基—2，3 -二甲基苯基）乙基]一 3-(2-[( (2R) -2 - 經基一 2_{4- 經基一 3—[(甲基擴 醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 —甲基丙基}苯甲醯胺 :及， 3— {2-[( ( 2R ) — 2 —羥基—2— {4 -羥基—3 - [( 甲基擴酿基）胺基]苯基}乙基）胺基]—2-甲基丙基}— N _[2 - （4 一羥基一 3-甲基苯基）乙基]苯甲醯胺。 # 15.如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物爲N 一[(4< 一羥基聯苯基一 4 一基）甲基]—2- (3 - {2—[ ((2R) —2 —羥基一2-{4 —羥基一 3 - [(甲基磺醯基） 胺基]苯基}乙基）胺基]一 2-甲基丙基}苯基）乙醯胺。 16.如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物爲N —[(4> —羥基聯苯基一 3 -基）甲基]一 2— (3— {2_[ ((2R) —2 —羥基-2— {4-羥基-3—[(甲基磺醯基） 胺基]苯基}乙基）胺基]-2-甲基丙基}苯基）乙醯胺。 # 17.如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物爲2 -(3 - {2 - [ ( ( 2R ) - 2-羥基-2—{4一羥基—3-[( 甲基磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]- 2 -甲基丙基}苯 基）一 N— [2— (4 —經基本基）一 2 —甲基丙基]乙隨胺。 18. 如申請專利範圍第1項之化合物，該化合物爲N —[(3 / —經基聯苯基一 3 —基）甲基]—2— (3 - {2—[ ((2R) — 2 —羥基—2 — {4-羥基一[(甲基磺醯基）胺 基]苯基}乙基）胺基]一 2-甲基丙基}苯基）乙醯胺。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物’該化合物爲N -10- 1341831 —(3，5_二氯基_2-羥基苯甲基）一N —乙基—2- （ 3 - {2 - [ ( ( 2R ) - 2-羥基一 2— 4— 羥基一 3—[(甲基 磺醯基）胺基]苯基}乙基）胺基]一 2 —甲基丙基}苯基） 乙醯胺。 20.如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物， 或其醫藥上可接受的鹽，用作爲y?2受體促動劑。 2 1.如申請專利範圍第2 0項之化合物，用於治療選 # 自下列之疾病、失調和情況： 籲 •任何類型、病原學或致病原理之氣喘，特別是選自 過敏性氣喘、非過敏性氣喘、變應性氣喘、過敏性枝氣管 IgE -媒介之氣喘、枝氣管性氣喘、特發性氣喘（ essential asthma)、真性氣喘（true asthma)、由病理生 理障礙引起之內因性氣喘、由環境因素引起之外因性氣喘 、未知或非顯而易知的原因之特發性氣喘、非過敏性氣喘 、枝氣管炎氣喘、氣喘性氣喘、運動誘發之氣喘、變應原 ® 誘發之氣喘、冷空氣誘發之氣喘、職業性氣喘、由細菌、® 真菌、原生動物、或病毒引起之感染性氣喘、非變應性氣 喘、初發氣喘、喘鳴嬰兒徵候群和細枝氣管炎的氣喘， •慢性或急性枝氣管縮小、慢性枝氣管炎、小氣道阻 塞和氣腫， •任何類型、病原學、或致病原理之阻塞性或發炎性 氣道疾病，特別是選自慢性嗜伊紅血球過多肺炎、慢性阻 塞性肺疾病（COPD )、包括與C0PD有關或無關之慢性 枝氣管炎、肺氣腫或呼吸困難之COPD、以不可逆爲特徵 < S ) -11 - 1341831 之 COPD、前進性氣道阻塞、成人呼吸窘迫症侯群（ ARDS )、其他藥物治療之後發生的氣道過反應性之加重 惡化和與肺高血壓有關的氣道疾病之阻塞性或發炎性氣道 疾病、
    •任何類型、病原學、或致病原理之枝氣管炎，特別 是選自急性枝氣管炎、急性喉與氣管的枝氣管炎、花生枝 氣管炎、卡他性枝氣管炎、格魯布性枝氣管炎、乾性枝氣 管炎、傳染性枝氣管炎、產出性枝氣管炎、葡萄球菌或鏈 球菌枝氣管炎和小胞枝氣管炎的枝氣管炎， •急性肺傷害、 •任何類型、病原學、或致病原理之枝氣管擴張症， 特別是選自柱狀（cylindric )枝氣管擴張症、成囊（ sacculated )枝氣管擴張症、梭狀枝氣管擴張症、毛細管 枝氣管擴張症 '胞囊枝氣管擴張症、乾性枝氣管擴張症和 濾泡枝氣管擴張症的枝氣管擴張症。
    22. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合 物或其醫藥上可接受的鹽用於製造具有/32促動劑活性的 藥物之用途。 23. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合 物或其醫藥上可接受的鹽用於製造治療選自如申請專利範 圍第21項中所述之疾病、失調和情況的藥物之用途。 24. —種用作爲Θ 2促動劑之醫藥組成物，其包括有 效量的如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之式（1 )化合物或其醫藥上可接受的鹽。 (S ) -12- 1341831 2 5.如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，係用於 治療選自如申請專利範圍第2丨項中所述之疾病、失調和 情況。 2 6. —種製備如申請專利範圍第1至5項中任一項之 式（1 )化合物之方法，該方法包含下列的步驟： (a )令式（2 )的酸：
    NHS〇2Me 其中R1、R和η如申請專利範圍第1項所定義， 與一種式\118-（^2-六（3)或 R1 R2
    （3，)， # 之胺偶合，其中R3到R6、R8、Q2和A如申請專利範圍第 1項所定義， (b)單離該式（1)之化合物。 27.如申請專利範圍第26項之方法，其中在式（1 ) 化合物中，R1和R2爲甲基及η爲1，該方法包含下列的 步驟： (a )在習知偶合劑例如1 — ( 3 _二甲胺基丙基）一 3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或二環己基碳化二亞胺存在下 於適當溶劑例如吡啶、二甲基甲醯胺和二甲基乙醯胺中， -13- 1341831 任意地在有機鹼和添加劑存在下令式（2 1 )之化合物
    其中X爲H、K、Na、Li和任意地有機胺鹼或其他金屬鹽 ，與式 NHR8 — Q2—A(3)，或
    的適當胺反應，以便獲得該式（1 )之化合物。 (b ) 單離該式（1)之化合物。 2 1 28.如申請專利範圍第2 7項之方法，其中該式 )之化合物係藉由式（2 2 )之化合物，
    其中X爲H、Na、Li或K和任意地有機胺或其他金屬鹽 ，於適當溶劑例如甲醇、IP A、THF及水中和在適當的催 化劑例如氫氧化鈀/碳或鈀/碳存在下的氫化作用獲得。 2 9.如申請專利範圍第28項之方法，其中該式（22 )之化合物係藉由反應式（2 3 )之化合物 -14- 1341831 OH
    NHS〇2Me
    core，。,烷基 (23) 與Μ - OH ’其中M選自Na或LiK，任意地在適當的溶劑 例如丙腈 '四氫呋喃或二噁烷存在下獲得。 30.如申請專利範圍第29項之方法，其中該式（23 )之化合物係藉由在適當溶劑例如丙腈存在下使用去保護 劑例如氟化四丁基銨、H F或三乙胺三氟化氫去保護式（ 2 4 )之化合物而獲得 OTBDMS叫必'烷基 (24)
    31.如申請專利範圍第30項之方法，其中該式（24 )之化合物係藉由在適當的溶劑例如丙腈、THF、甲苯、 乙酸乙酯、乙腈、丙腈、二噁烷、DMF、DMS◦存在下， 和任意地在鹼例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、Hunig氏鹼或三 乙胺存在下，於50°C和1 50°C之間的溫度使一種下式之化 合物
    h2n h3c
    〇—CVC4烷基 與一下式之化合物 (S )' -15- 1341831 OTBDMS
    反應1 2到3 6小時而獲得。
    (S ). -16-
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