JP2006526613A - β2−アドレナリン受容体アゴニストとしての2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミン誘導体 - Google Patents
β2−アドレナリン受容体アゴニストとしての2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
Description
drugs,9:1,25〜42頁(2000年)を参照)、そのため背景となる情報を幾らか提供するために要約だけが本明細書に包含される。
それによりコリン作動性−反射性気管支収縮の減少をもたらすことができる。
のアミンとカップリングさせることにより製造することができる。
カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム)で処理することにより加水分解することができる。
ルコールを得る。
R1はHであり、R2はC1−C4アルキル、より好ましくはCH3であり、あるいはR1およびR2は同一でまたは異なってC1−C4アルキルから選択され、より好ましくはR1およびR2は共にCH3であり、そして/または
nは1であり、そして/または
Q2は−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−および−CH(CH3)−から選択され、より好ましくはQ2は−CH2−であり、そして/または
Aは式:
他のより好ましい化合物はnが1または2であり、Q1が*−NH−Q2−Aであり、Q2がC1−C4アルキレンであり、そしてAがナフチルである化合物である。
他のより好ましい化合物はnが1または2であり、Q1が*−NH−Q2−Aであり、Q2がC1−C4アルキレンであり、そしてAがC3−C7シクロアルキルであり、前記シクロアルキルは場合により1個またはそれ以上の炭素原子により架橋する化合物である。好ましくは、Aはシクロヘキシル、シクロヘプチルまたはアダマンタニルである。
他のより好ましい化合物はnが1または2であり、Q1が*−NH−Q2−Aであり、Q2がC1−C4アルキレンであり、そしてAがOHで置換されたナフチルである化合物である。
R1はHであり、R2はC1−C4アルキル、より好ましくはCH3であり、あるいはR1およびR2は同一でまたは異なってC1−C4アルキルから選択され、より好ましくはR1およびR2は共にCH3であり、そして/または
RはH、CH3、CH2CH3およびOHにより置換されたフェニルから選択され、そして/または
Q2は直接結合であるか、または−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)4−、−CH2−C(CH3)2−および−CH2−CH(OH)−から選択され、そして/または
Aは式
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−ベンジル−アセトアミド、
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(2−エトキシ−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(3−フェニル−プロピル)−アセトアミド、
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−フェネチル−アセトアミド、
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2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−インダン−2−イル−アセトアミド、
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2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−ベンジル−アセトアミド、
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2−[3−(2−{(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−[3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロ−メチル)ベンジル]−N−メチルアセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)−N−エチルアセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−ベンジル−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−エチル]アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(4−ヒドロキシベンジル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシベンジル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(3−ヒドロキシベンジル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−[2−(3−ヒドロキシフェニル)−エチル]アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]アセトアミド、
メチル4−({[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]アセチル}アミノ)−3−ヒドロキシベンゾエート、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(5−t−ブチル−2−ヒドロキシ−フェニル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(4−ヒドロキシベンジル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシベンジル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(3−ヒドロキシベンジル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(5−t−ブチル−2−ヒドロキシ−フェニル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチ
ル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(3−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−N−メチル−アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[2−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−フェニル)エチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)エチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−エチル−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[(4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)メチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−{[4'−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−3−イル]メチル}アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシ−ベンジル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[(3−フルオロ−4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)メチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[(4'−ヒドロキシ−3−メチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)メチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(2−クロロ−5−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[(2'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−2−イル)メチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(3−クロロ−5−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)アセトアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(4−ヒドロキシベンジル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(2−ヒドロキシベンジル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(3−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(3−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチルプロピル)−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(4−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−3−イル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ
}−2−メチル−プロピル)−N−[2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−N−メチルベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[2−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−8−オール、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[(4'−ヒドロキシ−3−メチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)メチル]−ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[(3'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−2−イル)−メチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−N−メチルベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(2−ヒドロキシベンジル)−N−メチルベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−8−オール、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−エチル−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−N−エチルベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ベンズアミド、
2−{4−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}プロピル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}フェノール、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[(4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)メチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−{[4'−(ヒドロキシメチル)−1,1'−ビフェニル−3−イル]メチル}ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[(3−フルオロ−4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−4−イル)メチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[(4'−ヒドロキシ−3−メチル−1,1'−ビフェニル−4−イル)メチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)−N−エチルベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[(2'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[(4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロ−メチル)ベンジル]−N−メチルベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)−N−エチルベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[(4'−ヒドロキシ−1,1'−ビフェニル−3−イル)メチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[2−(2−ヒドロキシフェニル)−エチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(3−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(3−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(4−ヒドロキシベンジル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(2−ヒドロキシベンジル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(3−ヒドロキシベンジル)ベンズアミドおよび
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンズアミドである。
(i) 式(1)の化合物を所望の酸または塩基と反応させる;
(ii) 式(1)の化合物の適当な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去するか、あるいは所望の酸または塩基を使用して環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環する;あるいは
(iii) 式(1)の化合物の塩を適当な酸または塩基と反応させることにより、あるいは適当なイオン交換カラムにより別の塩に変換する。
以下、式(1)の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物および錯体、並びにその塩の溶媒和物および錯体への言及を含む。
Press(1987年)に記載されている。
(i) 式(1)の化合物がカルボン酸基(−COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば式(1)の化合物のカルボン酸基の水素が(C1−C8)アルキルにより置換される化合物;
(ii) 式(1)の化合物がアルコール基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば式(1)の化合物のアルコール基の水素が(C1−C6)アルカノイルオキシメチルにより置換される化合物;および
(iii) 式(1)の化合物が第一級または第二級アミノ基(−NH2または−NHR;RはHではない)を含有する場合、そのアミド、例えば場合により式(1)の化合物のアミノ基の一方または両方の水素が(C1−C10)アルカノイルにより置換される化合物である。
本発明の代謝物の幾つかの例は;
(i) 式(1)の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3 → −CH2OH);
(ii) 式(1)の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR → −OH);
(iii) 式(1)の化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体(−NR1R2 → −NHR1または−NHR2);
(iv) 式(1)の化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級アミノ誘導体(−NHR1 → −NH2);
(v) 式(1)の化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(−Ph → −PhOH);および
(vi) 式(1)の化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(−CONH2 → −COOH)である。
形態の5重量%〜20重量%である。
非経口液剤の製造で使用される式(1)の化合物の溶解度は適当な製剤化技術を使用して、例えば溶解度を高める物質を加えることにより増加させることができる。
ことができる。
本発明の化合物は例えば坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で経腸的または膣内的に投与することができる。カカオ脂は従来の坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物質を使用することができる。
・このような式(1)の化合物および治療剤の組合せが一緒に、治療の必要な患者に前記成分を実質的に同時に放出する単一投与形態に製剤化される場合のこのような成分の前記患者への同時投与;
・このような式(1)の化合物および治療剤の組合せが別々に、治療の必要な患者が実質的に同時に服用するとすぐ前記成分が前記患者に実質的に同時に放出される別個の投与形態に製剤化される場合のこのような成分の前記患者への実質的に同時の投与;
・このような式(1)の化合物および治療剤の組合せが別々に、治療の必要な患者が各投与の間に有意な時間間隔がある連続した時間に服用するとすぐ前記成分が前記患者に実質的に異なる時間に放出される別個の投与形態に製剤化される場合のこのような成分の前記患者への連続投与;および
・このような式(1)の化合物および治療剤の組合せが一緒に、同一および/または異なる時間に同時に、連続して、そして/または重複して治療の必要な患者に投与されるとすぐ前記成分を持続して放出する単一投与形態に製剤化される場合のこのような成分の前記患者への連続投与であり、これらは何れも同一または異なる経路により投与することができる。
(a)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
(b)LTB4、LTC4、LTD4およびLTE4のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)、
(c)H1およびH3アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト、
(d)充血を除去するために使用されるα1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経様作用物質、
(e)ムスカリン性M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン剤、
(f)PDE阻害剤、例えばPDE3、PDE4およびPDE5阻害剤、
(g)テオフィリン、
(h)クロモグリク酸ナトリウム、
(i)COX阻害剤:非選択的および選択的COX−1またはCOX−2阻害剤(NSAID)、
(j)経口および吸入用糖質コルチコステロイド、
(k)存在する内因性炎症に対して活性なモノクローナル抗体、
(l)抗腫瘍壊死因子(抗TNF−α)作用物質、
(m)VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤、
(n)キニンB1−およびB2−受容体アンタゴニスト、
(o)免疫抑制剤、
(p)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、
(q)タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト、
(r)エラスターゼ阻害剤、
(s)アデノシンA2a受容体アゴニスト、
(t)ウロキナーゼの阻害剤、
(u)ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト、
(v)NFκβ経路の調節因子、例えばIKK阻害剤、
(w)p38 MAPキナーゼまたはsykキナーゼのようなサイトカインシグナル伝達経路の調節因子、
(x)粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、および
(y)抗生物質であるが、これらに決して限定されない。
−H3アンタゴニスト、
−ムスカリン性M3受容体アンタゴニスト、
−PDE4阻害剤、
−糖質コルチコステロイド、
−アデノシンA2a受容体アゴニスト、
−p38 MAPキナーゼまたはsykキナーゼのようなサイトカインシグナル伝達経路の調節因子、あるいは
−LTB4、LTC4、LTD4およびLTE4のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)との組合せがさらに好ましい。
−プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフランカルボン酸モメタゾンを含む糖質コルチコステロイド、特に全身の副作用が軽減した吸入用糖質コルチコステロイド、あるいは
−特にイプラトロピウム塩、すなわちその臭化物、チオトロピウム塩、すなわちその臭化物、オキシトロピウム塩、すなわちその臭化物、ピレンゼピンおよびテレンゼピンを含むムスカリン性M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン剤との組合せがさらに好ましい。
・あらゆる種類の病因または発症原因の喘息、特にアトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE依存性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、原因が知られていないまたは明らかでない本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、ゼーゼー言う乳幼児症候群および細気管支炎からなる群より選択される喘息;
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および気腫;
・あらゆる種類の病因または発症原因の閉塞性または炎症性気道疾患、特に慢性の好酸球性肺炎、慢性の閉塞性肺疾患(COPD)、COPDに関連するまたは関連しない慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難を含むCOPD、不可逆的な進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬物療法の結果として起こる気道過敏性の悪化および肺高血圧に関連する気道疾患からなる群より選択される閉塞性または炎症性気道疾患;
・あらゆる種類の病因または発症原因の気管支炎、特に急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群より選択される気管支炎;
・急性肺障害;
・あらゆる種類の病因または発症原因の気管支拡張症、特に円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細血管気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群より選択される気管支炎
からなる群より選択される疾患、障害および症状の治療において使用される式(1)の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、誘導体または組成物に関する。
次の実施例により式(1)の化合物の製造を詳しく説明する。
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−ベンジル−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.78 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.27−7.00 (9H, m), 6.51 (1H, s), 4.53 (1H, s), 4.35 (2H, s), 3.51 (2H, s), 2.90−2.82 (2H, m), 2.66−2.58 (3H, m), 1.07 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+419。
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.77 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.23−6.84 (8H, m), 6.50 (1H, d), 4.52 (1H, m), 4.34 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.50 (2H, s), 2.88−2.81 (2H, m), 2.66−2.57 (3H, m), 1.06 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+449。
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(2−エトキシ−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.78 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.21−7.00 (6H, m), 6.90 (1H, d), 6.83 (1H, t), 6.50 (1H, s), 4.52 (1H, m), 4.35 (2H, s), 3.99 (2H, m), 3.51 (2H, s), 2.89−2.81 (2H, m), 2.70−2.54 (3H, m), 1.34 (3H, d), 1.06 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+463。
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(3−フェニル−プロピル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.79 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.24 (3H, m), 7.14 (5H, m), 7.01 (1H, d), 6.49 (1H, d), 4.51 (1H, m), 3.46 (2H, s), 3.20 (2H, t), 2.92−2.81 (2H, m), 2.68−2.55 (5H, m), 1.79 (2H, m), 1.06 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+447。
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−フェネチル−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.79 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.28−7.01 (9H, m), 6.49 (1H, d), 4.53 (1H, m), 3.42−3.37 (4H, m), 2.92−2.87 (2H, m), 2.77−2.73 (2H, m), 2.67−2.59 (3H, m), 1.08 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+433。
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(3,4−ジメチル−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.77 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.19−6.96 (7H, m), 6.50 (1H, d), 4.50 (1H, m), 4.27 (2H, s), 3.50 (2H, s), 2.89−2.81 (2H,m), 2.67−2.55 (3H, m), 2.18 (6H, s), 1.06 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+419。
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−インダン−2−イル−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.78 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.20−6.99 (8H, m), 6.51 (1H, s), 4.54 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.23 (2H, m), 2.89−2.79 (4H, m), 2.69−2.56 (3H, m), 1.07 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+444。
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.78 (1H, s), 7.41−7.35 (3H, m), 7.22−7.02 (5H, m), 6.51 (1H, s), 4.50 (1H, m), 4.31 (2H, s), 3.52 (2H, s), 2.92−2.82 (2H, m), 2.70−2.56 (3H, m), 1.06 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+487/489。
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.80 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.25−7.00 (4H, m), 6.77 (1H, bs), 6.69 (2H, m), 6.52 (1H, m), 4.55 (1H, m), 4.26 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.51 (2H, d), 2.90−2.58 (5H, m), 1.05 (3H, m) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+465, [M+Na]+487, [M−H]-463。
2−(4−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(3−メトキシ−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.87 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.20 (3H, m), 7.11 (2H, d), 6.77 (3H, m), 6.55 (1H, d), 4.56 (1H, m), 4.33 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.52 (2H, s), 2.86 (1H, m), 2.70 (3H, m), 1.06 (3H, s), 1.05 (3H, s) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+463。
2−(4−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(2,6−ジメトキシ−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.86 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.28−7.08 (5H, m), 6.60 (2H, d), 6.54 (1H, d), 4.56 (1H, m), 4.42 (2H, s), 3.76 (6H, s), 3.45 (2H, s), 2.87 (1H, m), 2.70 (3H, m), 1.06 (3H, s), 1.05 (3H, s) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+493。
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(4−スルファモイル−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.85 (1H, s), 7.79 (2H, d), 7.48 (1H, d), 7.38 (2H, d), 7.25−7.10 (3H, m), 7.05 (1H, s), 6.58 (1H, d), 4.58 (1H, m), 4.40 (2H, s), 3.55 (2H, s), 2.82 (1H, m), 2.75−2.60 (3H, m), 1.05 (3H, s), 1.04 (3H, s) ppm。LRMS (APCI):m/z [M+H]+512。
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(2−エトキシ−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.87 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.21−7.04 (6H, m), 6.87 (1H, d), 6.83 (1H, t), 6.57 (1H, d), 4.57 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.01 (2H, q), 3.52 (2H, s), 2.88−2.83 (1H, m), 2.74−2.64 (3H, m), 1.32 (3H, t), 1.03 (3H, s), 1.02 (3H, s) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+477。
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−インダン−2−イル−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.90 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.22−7.11 (7H, m), 7.04 (1H, d), 6.57 (1H, d), 4.56 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.24−3.20 (2H, m), 2.86−2.67 (6H, m), 1.07 (3H, s), 1.06 (3H, s) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+459。
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−ベンジル−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.87 (1H, m), 7.48 (1H, dd), 7.28−7.13 (8H, m), 7.05 (1H, d), 6.57 (1H, d), 4.59−4.56 (1H, m), 4.36 (2H, s), 3.54 (2H, s), 2.90−2.85 (1H, m), 2.77−2.67 (3H, m), 1.08 (3H, s), 1.05 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+433, [M+Na]+455, [M−H]-431。
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−フェネチル−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.91−7.89 (1H, m), 7.51−7.49 (1H, m), 7.24−7.05 (9H, m), 6.58 (1H, d), 4.60−4.57 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.42−3.38 (2H, m), 2.90−2.85 (1H, m), 2.77−2.66 (6H, m), 1.08 (3H, s), 1.05 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+447, [M+Na]+469, [M−H]-445。
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(3−フェニル−プロピル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.88 (1H, s), 7.49−7.47 (1H, m), 7.24−7.11 (8H, m), 7.06−7.04 (1H, m), 6.56 (1H, d), 4.58−4.55 (1H, m), 3.47 (2H, s), 3.18 (2H, t), 2.88−2.83 (1H, m), 2.75−2.65 (3H, m), 2.59−2.55 (2H, m), 1.81−1.74 (2H, m), 1.06 (3H, s), 1.03 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+461, [M+Na]+483, [M−H]-459。
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(3,5−ジクロロ−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.87 (1H, s), 7.49−7.47 (1H, m), 7.26−7.12 (7H, m), 6.56 (1H, d), 4.59−4.56 (1H, m), 4.32 (2H, s), 3.55 (2H, s), 2.90−2.85 (2H, m), 2.77−2.66 (2H, m), 1.07 (3H, s), 1.04 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+501/503, [M+Na]+523/525, [M−H]-499/501。
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(3,4−ジメチル−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.87 (1H, s), 7.49−7.47 (1H, m), 7.22−7.13 (3H, m), 7.05−6.95 (4H, m), 6.56 (1H, d), 4.58−4.55 (1H, m), 4.36 (2H, s), 3.51 (2H, s), 2.89−2.84 (1H, m), 2.75−2.65 (3H, m), 2.26 (3H, s), 2.14 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.04 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+461, [M+Na]+483, [M−H]-459。
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.88 (1H, s), 7.49−7.47 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.33
(1H, m), 7.24−7.11 (4H, m), 7.07−7.05 (1H, m), 6.56 (1H, d), 4.59−4.57 (1H, m), 4.32 (2H, s), 3.54 (2H, s), 2.90−2.85 (1H, m), 2.76−2.66 (3H, m), 1.06 (3H, s), 1.04 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+501/503, [M+Na]+523/525, [M−H]-499/501。
カラム:Phenomenex Luna C18, 10μm, 内径150×10mm, 周囲温度
溶離剤A:水中の0.05%ジエチルアミン
溶離剤B:アセトニトリル
試料溶媒:水中の90%ジメチルスルホキシド
Gilson LCポンプ:グラジエントの設定:Gilson 119 UV検出器 / 採取225(nm)
時間 A% B% 流量(ml/分)
0.00 80.0 20.0 6.000
0.20 80.0 20.0 6.000
7.00 5.0 95.0 6.000
9.00 5.0 95.0 6.000
9.10 80.0 20.0 6.000
10.50 80.0 20.0 6.000
デュアル感度200 / ピーク感度60 / ピーク幅0.3分
Gilsonオートサンプラー:注入量(μl) 550.00
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.86 (1 H, m), 7.45 (1 H, dd), 7.27−7.40 (5H, m), 7.17−7.24 (2H, m), 7.11−7.13 (2H, m), 7.03−7.05 (1H, m), 6.79−6.83 (2H, m), 6.54 (1 H, d), 4.53 (1 H, dd), 4.41 (2H, s), 3.54 (2H, s), 2.80 (1 H, dd), 2.59−2.70 (3H, m), 1.01 (3H, s), 0.98 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+525, [M+Na]+547。
2−(3−{(2R)−2−[2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4'−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.87 (1H, d), 7.39−7.48 (5H, m), 7.14−7.26 (5H, m), 7.05−7.07 (1 H, m), 6.81−6.85 (2H, m), 6.55 (1 H, d), 4.54 (1 H, dd), 4.37 (2H, s), 3.54 (2H, s), 2.83−2.88 (1 H, m), 2.65−2.76 (3H, m), 1.05 (3H, s), 1.02 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+525, [M+Na]+547。
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4'−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イルメチル)アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.76 (1H, d), 7.27−7.41 (6H, m), 7.09−7.22 (4H, m), 7.00−7.03 (1 H, m), 6.79−6.83 (2H, m), 6.47 (1 H, d), 4.48 (1 H, dd), 4.40 (2H, s), 3.53 (2H, s), 2.79−2.88 (2H, m), 2.59 (2H, dd), 2.50−2.55 (1 H, m), 1.00 (3H, d) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+511, [M+Na]+533。
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシナフタレン−1−イルメチル)アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.17−8.20 (1H, m), 7.81−7.83 (1H, m), 7.71 (1H, d), 7.36−7.38 (2H, m), 7.7.28 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.09−7.13 (2H, m), 6.92−6.94 (2H, m), 6.68 (1H, d), 6.43 (1H, d), 4.65 (2H, d), 4.44 (1H, dd), 3.43 (2H, s), 2.71−2.79 (2H, m), 2.53−2.58 (2H, m), 2.43−2.48 (1H, m), 0.95 (3H, d) ppm。
LRMS(APCI):m/z [M+H]+485, [M+Na]+507。
2−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)ベンズアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.86 (1H, d), 7.71−7.75 (2H, m), m 7.53 (1H, bs), 7.33−7.46 (7H, m), 7.25−7.27 (1H, d), 6.81−8.85 (2H, m), 6.49 (1H, d), 4.57 (1H, dd), 4.56 (2H, dd), 2.87−2.95 (2H, m), 2.69−2.74 (2H, m), 1.11 (3H, s), 1.05 (3H, s) ppm。
LRMS(APCI):m/z [M+H]+511, [M+Na]+533。
3−{(2R)−2−[2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−プロピル]−ベンズアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.87 (1H, d), 7.53−7.55 (1H, m), m 7.48−7.51 (2H, m), 7.32−7.33 (2H, m), 7.24 (2H, dd), 6.72 (2H, dd), 6.56 (1H, d), 4.55 (1 H, dd), 3.51 (2H, s), 2.80−2.92 (2H, m), 2.70−2.74 (2H, m), 1.33 (6H, s), 1.08 (3H, s), 1.04 (3H, s) ppm。
LRMS(APCI):m/z[M+H]+477。
3−(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.89 (1 H, d), 7.62−7.67 (2H, m), 7.83−7.89 (2H, m), 6.83 (1H, s), 6.57 (1H, d), 6.53 (1H, s), 4.57 (1H, dd), 3.44−3.48 (2H, m), 2.87−2.97 (2H, m), 2.70−2.80 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.04 (3H, s) ppm。
LRMS(APCI):m/z [M+H]+477, [M−H]-475。
3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 1.05 (3H, s), 1.12 (3H, s), 21.12 (3H, s), 2.23 (3H,
s), 270.275 (2H, m), 283−299 (4H, m), 2.45−2.48 (2H, m), 4.68−4.51 (1H, m), 6.53−6.59 (2h, m), 6.80 (1H, d), 7.33−7.41 (2H, m), 7.51 (1H, dd), 7.62−7.67 (2H, m), 7.90 (1 H, d) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z, [M+H]+477, [M+Na]+499。
3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 1.06 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.72− 2.79 (4H, m), 2.87−2.98 (2H, m), 3.46−3.64 (2H, m), 4.69 (1 H, dd), 6.57 (1 H, d), 6.64 (1H, d), 6.85 (1 H, dd), 6.93 (1 H, d), 7.33−7.39 (2H, m), 7.60 (1 H, dd), 7.61 (1 H, bs), 7.63 (1 H, dt), 7.89 (1 H, d) ppm。
LRMS(APCI):m/z [M+H]+463, [M−H]-461。
3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.80 (1 H, d), 7.60−7.62 (1H, m), 7.57−7.58 (1H, m), 7.39 (1H, dd), 7.29−7.36 (2H, m), 6.55 (1H, s), 6.50 (1H, d), 4.54 (1H, dd), 3.46−3.50 (2H, m), 2.96 (1 H, q), 2.78−2.90 (4H, m), 2.61−2.72 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.09 (3H, s), 1.07 (3H, d) ppm。
LRMS(APCI):m/z[M+H]+463, [M−H]-461。
3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 1.08 (3H, d), 2.13 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.61 (1 H, dd), 2.70 (1 H, dd), 2.79−2.81 (4H, m), 2.98 (1 H, q), 3.46−3.49 (2H, s), 4.55 (1H, dd), 6.50 (1 H, d), 6.54 (1H, d), 6.81 (1H, d), 7.29−7.86 (2H, m), 7.89 (1H, dd), 7.58 (1 H, bs), 7.60 (1 H, dt), 7.80 (1 H, d) ppm。
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [M+H]+463, [M+Na]+485。
3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 1.08 (3H, d), 2.15 (6H, s), 2.62 (1H, dd), 2.70−2.92 (5H, m), 2.98 (1 H, q), 3.51 (2H, t), 4.55 (1 H, dd), 6.50 (1 H, d), 6.65 (1 H, d), 6.86 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.28−7.36 (2H, m), 7.39 (1H, dd), 7.56 (1H, bs), 7.59 (1 H, dt), 7.80 (1 H, d) ppm。
LRMS(APCI):m/z [M+H]+449, [M−H]-447。
無水ジメチルアセトアミド/3.75%トリエチルアミン中の酸(150μlの0.2M溶液)を96ウェルポリプロピレンプレートの各ウェルに(ウェル1個あたり2mlの容量で)加えた。無水ジメチルアセトアミド/3.75%トリエチルアミン中におけるアミンの0.2M溶液(225μl)を各ウェルに加え、次にジメチルアセトアミド中における2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートの新しく調製した0.25M溶液(225μl)を手で各ウェルに加えた。プレートをテフロン(登録商標)シートおよびゴムガスケットで密封し、2個のアルミニウムブロックの間にしっかりと固定し、振とうし、60℃で3日間加熱し、プレートを開き、蒸発乾固した。
メタノール(200μl)を各ウェルに加え、プレートを再び密封し、30分間振とうして全残留物を溶解させた。プレートを再び開き、無水エタノール中のヒドロキシルアミン塩酸塩(200μlの1.0M溶液)を手で各ウェルに加えた。プレートをテフロン(登録商標)シートおよびゴムガスケットで密封し、2個のアルミニウムブロックの間にしっかりと固定し、振とうし、80℃で16時間加熱し、蒸発乾固した。
ジメチルスルホキシド(300μl)を各ウェルに加え、プレートを密封し、30分間振とうして全残留物を溶解させた。プレートを開き、水(150μl)を手で加え、プレートを密封し、手で1分間振とうした。
室温でPhenomenex Luna C18, 10μm HPLCカラム(内径150×10mm)における分取用逆相クロマトグラフィーを行なった。カラム流量は8ml/分であった。使用した移動相は0.05%(v/v)ジエチルアミンで緩衝化した二成分アセトニトリル/水である。最初のクロマトグラフィー条件を0%アセトニトリルに設定した。試料の分離はアセトニトリル濃度を11.60分間にわたって70%まで増加させ、それをさらに0.5分間維持し、さらに2.5分間カラムを再び0%アセトニトリルに戻すことにより行なった。デュアル感度200、ピーク感度30およびピーク幅0.3分に設定したUVトリガーにより225nmおよび254nmの波長でフラクションを集めた。
登録前にすべての精製した化合物をLC−MS分析により分析した。2つの検出法、UV(DIAD)およびELSDを使用した。
室温でWaters 1525 LCバイナリーポンプを使用してPhenomenex Luna C18, 5μm, HPLCカラム(内径30×4.6mm)における分析用逆相クロマトグラフィーを行なった。カラム流量は2.5ml/分であった。使用した移動相は0.05%(v/v)酢酸アンモニウムで緩衝化した二成分アセトニトリル/水である。最初のクロマトグラフィー条件を5%アセトニトリルに設定した。グラジエントの設定はアセトニトリル濃度を3分間にわたって95%まで増加させ、それをさらに0.5分間維持し、さらに1.0分間カラムを再び5%アセトニトリルに戻すことにより行なった。Waters 2488デュアル波長検出器を使用して225nmおよび254nmのデュアル波長で検出した。
製造例1
N−ベンジル−2−[3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−プロピル)−フェニル]−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ=8.52 (1H, s), 7.96 (1H, d), 7.30−7.09 (10H, m), 5.82 (2H, s), 4.86 (1H, m), 4.34 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.01 (1H, m), 2.88 (2H, m), 2.80 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.03 (6H, s), 1.08 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+497。
2−[3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−プロピル)−フェニル]−N−(2−メトキシ−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.51 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.29−6.83 (9H, m), 5.81 (2H, s), 4.81 (1H, m), 4.34 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.52 (2H, s), 2.95 (1H, s), 2.85 (2H, m), 2.74 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.03 (6H, s), 1.06 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+527。
2−[3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−プロピル)−フェニル]−N−(2−エトキシ−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.50 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.29−6.80 (9H, m), 5.82 (2H, s), 4.83 (1H, m), 4.35 (2H, s), 3.99 (2H, q), 3.52 (2H, s), 2.96 (1H, m), 2.85 (2H, m), 2.76 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.03 (6H, s), 1.33 (3H, t), 1.06 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+541。
2−[3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−プロピル)−フェニル]−N−(3−フェニル−プロピル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ=8.52 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.28−7.08 (10H, m), 5.82 (2H, s), 4.82 (1H, m), 3.47 (2H, s), 3.19 (2H, m), 3.00 (1H, m), 2.86−2.77 (3H, m), 2.60−2.54 (3H, m), 2.03 (6H, s), 1.77 (2H, m), 1.05 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+525。
2−[3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−プロピル)−フェニル]−N−フェネチル−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.51 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.29−7.08 (10H, m), 5.81 (2H, s), 4.83 (1H, m), 3.44 (2H, s), 2.99 (1H, m), 2.85 (3H, m), 2.77 (4H, m), 2.60 (1H, m), 2.04 (6H, s), 1.08 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+511。
N−(3,4−ジメチル−ベンジル)−2−[3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−プロピル)−フェニル]−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.55 (1H, s), 7.95 (1H, d), 7.32−6.90 (8H, m), 5.81 (2H, s), 4.90 (1H, m), 4.25 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.18 (1H, m), 3.00 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.02 (6H, s), 1.06 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+525。
2−[3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−プロピル)−フェニル]−N−インダン−2−イル−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.57 (1H, s), 8.00 (1H, d), 7.33−7.10 (9H, m), 5.82 (2H, s), 4.94 (1H, m), 4.55 (1H, m), 3.47 (2H, s), 3.31−2.66 (9H, m), 2.04 (6H, s), 1.17 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+523。
N−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−[3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−プロピル)−フェニル]−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.56 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.59−7.13 (8H, m), 5.82 (2H, s), 4.92 (1H, m), 4.32 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.20 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.91 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.04 (6H, s), 1.15 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+541 / 543。
2−[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−プロピル)−フェニル]−N−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 8.47 (1H, m), 7.78−7.75 (1H, m), 7.28−7.24 (1H, m), 7.17−7.08 (3H, m), 6.86−6.61 (4H, m), 6.01−5.94 (3H, m), 4.72−4.57 (1H, m), 4.34−4.25 (2H, m), 3.80 (3H, m), 3.58−3.56 (2H, m), 3.10−2.57 (5H, m), 2.09 (6H, s), 1.13 (3H, t) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+543, [M+Na]+565, [M−H]-541。
2−[4−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチル−プロピル)−フェニル]−N−(3−メトキシ−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 8.58 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.20 (4H, m), 7.18 (2H, m), 6.78 (2H, m), 6.72 (1H, s), 5.98 (1H, bs), 5.85 (2H, s), 4.62 (1H, dd), 4.38
(2H, d), 3.72 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.00 (1H, dd), 2.65 (3H, m), 2.08 (6H, s),
1.11 (3H, s), 1.10 (3H, s) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+541。
N−(2,6−ジメトキシ−ベンジル)−2−[4−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチル−プロピル)−フェニル]−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 8.58 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.20−7.10 (6H, m), 6.50
(2H, d), 6.00 (1H, s), 5.90 (2H, s), 4.70 (1H, dd), 4.50 (2H, d), 3.73 (6H, s),
3.50 (2H, s), 3.05 (1H, dd), 2.72 (3H, m), 2.10 (6H, s), 1.11 (3H, s), 1.10 (3H, s) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+571。
2−[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチル−プロピル)−フェニル]−N−(4−スルファモイル−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.58 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.31 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.18 (2H, m), 7.13 (1H, d), 5.82 (2H, s), 4.81 (1H, 溶媒により部分的に不明瞭), 4.42 (2H, s), 3.56 (2H, s), 2.91−2.88 (2H, m), 2.78−2.66 (2H, m), 2.04 (6H, s), 1.07 (3H, s), 1.04 (3H, s) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+590, [M−H]-588。
2−[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチル−プロピル)−フェニル]−N−(2−エトキシ−ベンジル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.58 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.25−7.10
(5H, m), 6.91−6.80 (3H, m), 5.80 (2H, s), 4.92 (1H, 溶媒により部分的に不明瞭),
4.38 (2H, s), 4.02 (2H, q), 3.55 (2H, s), 2.90−2.82 (2H, m), 2.78−2.65 (2H, m), 2.03 (6H, s), 1.03 (3H, t), 1.05 (3H, s), 1.04 (3H, s) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+555。
2−[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチル−プロピル)−フェニル]−N−インダン−2−イル−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.58 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.25−7.08
(8H, m), 5.81 (2H, s), 4.55 (1H, m), 3.47 (2H, s), 3.25 (1H, d), 3.20 (1H, d), 2.98−2.90 (7H, m), 2.00 (6H, s), 1.10 (3H, s), 1.09 (3H, s) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+537。
N−ベンジル−2−[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチル−プロピル)−フェニル]−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.58 (1H, s), 8.03−8.00 (1H, m), 7.31−7.10 (10H, m), 5.82 (2H, s), 4.82 (1H, m, 溶媒により部分的に不明瞭), 4.35 (2H, s), 3.54 (2H, s), 2.94−2.84 (2H, m), 2.77−2.66 (2H, dd), 2.04 (6H, s), 1.07 (3H, s), 1.04 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+511, [M+Na]+533, [M−H]-509。
2−[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチル−プロピル)−フェニル]−N−フェネチル−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.58 (1H, s), 8.03−8.01 (1H, m), 7.30 (1H, d), 7.24−7.09 (9H, m), 5.82 (2H, s), 4.85 (1H, m, 溶媒により不明瞭), 3.45 (2H, s), 3.41−3.38 (2H, m), 2.94−2.86 (2H, m), 2.78−2.66 (4H, m), 2.04 (6H, s), 1.08 (3H, s), 1.05 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+525, [M+Na]+547, [M−H]-523。
2−[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチル−プロピル)−フェニル]−N−(3−フェニル−プロピル)−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.58 (1H, s), 8.02−8.00 (1H, m), 7.31−7.11 (10H, m), 5.82 (2H, s), 4.82 (1H, 溶媒により部分的に不明瞭), 3.49 (2H, s), 3.20−3.17 (2H, m), 2.94−2.85 (2H, m), 2.79−2.67 (2H, m), 2.59−2.55 (2H, m), 2.04 (6H, s), 1.81−1.74 (2H, m), 1.08 (3H, s), 1.05 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+539, [M+Na]+561, [M−H]-537。
N−(3,5−ジクロロ−ベンジル)−2−[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチル−プロピル)−フェニル]−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.59 (1H, s), 8.03−8.01 (1H, m), 7.32−7.11 (8H, m), 5.82 (2H, s), 4.83 (1H, m, 溶媒により部分的に不明瞭), 4.32 (2H, s), 3.56 (2H, s), 2.95−2.84 (2H, m), 2.79−2.67 (2H, dd), 2.04 (6H, s), 1.07 (3H, s), 1.04 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+579 / 581, [M+Na]+601 / 603, [M−H]-577 / 579。
N−(2,3−ジメチル−ベンジル)−2−[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチル−プロピル)−フェニル]−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.61 (1H, s), 8.05−8.03 (1H, m), 7.32−6.95 (8H, m), 5.83 (2H, s), 4.95−4.92 (1H, m), 4.36 (2H, s), 3.53 (2H, s), 3.05−3.03 (2H, m), 2.86−2.76 (2H, dd), 2.24 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.04 (6H, s), 1.15 (3H, s), 1.13 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+539, [M+Na]+561, [M−H]-537。
N−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−2−[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチル−プロピル)−フェニル]−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.58 (1H, s), 8.03−8.01 (1H, m), 7.46−7.11 (8H, m), 5.82 (2H, s), 4.82 (1H, m, 溶媒により部分的に不明瞭), 4.32 (2H, s), 3.55 (2H, s), 2.94−2.84 (2H, m), 2.78−2.66 (2H, dd), 2.04 (6H, s), 1.06 (3H, s), 1.03 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+579 / 581, [M+Na]+601 / 603, [M−H]-577 /
579。
[3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−プロピル)−フェニル]−酢酸
1H NMR (400MHz, DMSOd6):δ= 8.54 (1H, bs), 7.92−7.90 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.07−7.00 (3H, m), 5.77 (2H, s), 4.77−4.74 (1H, m), 3.47 (2H, s), 2.91−2.75 (4H, m), 2.43−2.38 (1H, m), 2.01 (6H, s), 0.92 (3H, d) ppm。
LRMS (APCI):m/z [M+H]+408。
[3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−プロピル)−フェニル]−酢酸メチルエステル
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.54 (1H, bs), 7.79 (1H, dd), 7.31−7.22 (2H, m), 7.15−7.10 (3H, m), 5.82 (2H, s), 491−4.81 (1H, m, 溶媒により部分的に不明瞭), 3.67 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.04−2.96 (1H, m), 2.88 (2H, d), 2.81−2.74 (1H, m), 2.66−2.58 (1H, m), 2.04 (6H, s), 1.09 (3H, d) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+422, [M+Na]+444, [M−H]-420。
[3−((2R)−2−アミノ−プロピル)−フェニル]−酢酸メチルエステル塩酸塩
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.27−7.23 (1H, t), 7.13−7.09 (3H, m), 3.67 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.12−3.05 (1H, m), 2.67−2.57 (2H, m), 1.06 (3H, d) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+208, [M+Na]+230。
{3−[(2R)−2−((1R)−1−フェニル−エチルアミノ)−プロピル]−フェニル}−酢酸メチルエステル
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 7.52−7.48 (5H, m), 7.28−7.25 (1H, m), 7.18−7.16 (1H, m), 7.02−6.99 (2H, m), 4.59 (1H, q), 3.62 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.30−3.25 (1H, m), 3.26−3.15 (1H, m), 2.66−2.60 (1H, m), 1.68 (3H, d), 1.18, (3H, d) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+312, [M+Na]+334。
[3−(2−オキソ−プロピル)−フェニル]−酢酸メチルエステル
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 7.30 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.13−7.10 (2H, m), 3.69 (5H, s), 3.61 (2H, s), 2.15 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+NH4]+224, [M+Na]+229。
(3−ブロモ−フェニル)−酢酸メチルエステル
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 7.37−7.45 (2H, m), 7.24−7.17 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.59 (2H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+Na]+253。
2−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−5−[(2R)−オキシラニル]ピリジン
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 8.58 (1H, bs), 7.68−7.66 (1H, dd), 7.22−7.20 (1H, d), 3.97−3.96 (1H, m), 3.26−3.24 (1H, m), 2.91−2.89 (1H, m), 2.12 (6H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+215, [M+Na]+237。
2−クロロ−1−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−エタノン
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 9.11 (1H, s), 8.34−8.33 (1H, d), 7.32−7.30 (1H, d), 5.91 (2H, s), 4.66 (2H, s), 2.17 (6H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H]+247。
5−ブロモ−2−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 8.66 (1H, s), 7.93−7.92 (1H, d), 7.13−7.11 (1H, d), 5.91 (2H, s), 2.13 (6H, s) ppm。
LRMS (サーモスプレー):m/z [M+H]+252。
[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−プロピル)−フェニル]−酢酸
1H NMR (400MHz, DMSOd6):δ= 8.55 (1H, s), 7.93 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.18−7.15 (1H, m), 7.10−7.03(3H, m), 5.77 (2H, s), 4.87−4.80 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.01−2.89 (4H, m), 2.50−2.40 (1H, m, 溶媒により部分的に覆われる), 2.01 (6H, s), 0.96 (3H, d) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+408。
[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−プロピル)−フェニル]−酢酸メチルエステル
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ=8.56 (1H, s), 7.87−7.84 (1H, m), 7.30−7.26 (1H, m, 溶媒により部分的に 覆われる), 7.20−7.09 (4H, m), 5.88 (2H, s), 4.97−4.87 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.18−3.03 (2H, m), 2.94−2.74 (3H, m), 2.10 (6H
, s), 1.22 (3H, d) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+422。
(1R)−2−アミノ−1−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−エタノール
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 8.17 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.21 (1H, d), 5.89 (2H, s), 4.69 (1H, t), 3.15−3.11 (1H, dd), 2.85−2.80 (1H, dd), 2.11 (6H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+232, [M+Na]+254。
2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+362。
[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.66 (1H, s), 8.13−8.10 (1H, m), 7.39 (1H, d), 7.31−7.23 (3H, m), 7.14−7.12 (1H, m), 5.83 (2H, s), 5.11−5.07 (1H, m), 3.55 (2H, s), 3.42−3.23 (2H, m), 3.04−2.97 (2H, m), 2.05 (6H, s), 1.37 (3H, s), 1.36 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+422, [M+Na]+444, [M−H]-420。
[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸エチルエステル
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.58 (1H, s), 8.04−8.01 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.24
(1H, t), 7.17−7.11 (3H, m), 5.82 (2H, s), 4.13 (2H, q), 3.62 (2H, s), 2.95−2.85 (2H, m), 2.80−2.67 (2H, dd), 2.04 (6H, s), 1.22 (3H, t), 1.09 (3H, s), 1.06 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+450, [M+Na]+472, [M−H]-448。
[4−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸
1H NMR (400MHz, DMSOd6):δ= 8.56 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.14−7.06 (4H, m), 5.77 (2H, s), 4.72 (1H, m), 3.46 (2H, s), 2.83−2.82 (2H, m), 2.60 (2H, s), 2.01 (6H, s), 0.95 (3H, s), 0.93 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+422, [M−H]-420。
[4−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸メチルエステル
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 8.58 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.20 (3H, m), 7.15 (2H, m), 5.80 (2H, s), 4.70 (1H, m), 4.17 (2H, q), 3.59 (2H, s), 3.05 (1H, m), 2.75−2.65 (3H, m), 2.10 (6H, s), 1.25 (3H, t), 1.18 (3H, s), 1.17 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+450, [M+Na]+472, [M−H]-448。
[4−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸エチルエステル
1HNMR (400MHz, CDCl3):δ= 7.22 (2H, d), 7.15 (2H, d), 4.17 (2H, q), 3.60 (2H, s), 2.61 (2H, s), 1.25 (3H, t), 1.10 (6H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+236。
{4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−メチル−プロピル]−フェニル}−酢酸エチルエステル
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 7.77 (2H, m), 7.70 (2H, m), 7.12 (2H, d), (7.06 (2H,
d), 4.12 (2H, q), 3.54 (2H, s), 3.26 (2H, s), 1.75 (6H, s), 1.23 (3H, t) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+366, [M+Na]+388。
2−{1,1−ジメチル−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−エチル}−イソインドール−1,3−ジオン
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 7.73 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.60 (2H, d), 7.08 (2H, d), 3.27 (2H, s), 1.74 (6H, s), 1.30 (12H, s) ppm。
2−[2−(4−ブロモ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 7.78 (2H, m), 7.65 (2H, m), 7.25 (2H, d), 6.98 (2H, d), 3.20 (2H, s), 1.75 (6H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+359, [M+NH4]+376。
2−(4−ブロモ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミン
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 7.41 (2H, d), 7.05 (2H, d), 2.60 (2H, s), 1.08 (6H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+228 / 230。
N−[2−(4−ブロモ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]−2−クロロ−アセトアミド
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 7.41 (2H, d), 7.00 (2H, d), 6.18 (1H, s), 3.95 (2H, s), 3.02 (2H, s), 1.35 (6H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+304 / 306。
1−(4−ブロモ−フェニル)−2−メチル−プロパン−2−オール
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 7.42 (2H, d), 7.10 (2H, d), 2.70 (2H, s), 1.22 (6H, s) ppm。
[3−(2−アミノ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸エチルエステル
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 7.29−7.04 (4H, m), 4.08 (2H, q), 3.64 (2H, s), 2.57
(2H, s), 1.18 (3H, t), 0.99 (6H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+236, [M+NH4]+258。
{3−[2−(2−クロロ−アセチルアミノ)−2−メチル−プロピル]−フェニル}−酢酸
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 7.31−7.06 (4H, m), 6.19 (1H, bs), 3.95 (2H, s), 3.62 (2H, s), 3.02 (2H, s), 1.36 (6H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M−H]-282 / 284。
[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−酢酸
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ= 7.30−7.12 (4H, m), 3.63 (2H, s), 2.75 (2H, s), 1.22 (6H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+209。
2−[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチルプロピル)フェニル]−N−(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.54 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.35−7.38 (2H, m), 7.27−7.32 (2H, m), 7.24−7.25 (2H, m), 7.17−7.22 (3H, m), 7.08−7.12 (2H, m), 6.78−6.80 (2H, m), 5.81 (2H, s), 4.78 (1H, dd), 4.40 (2H, s), 3.55 (2H, s), 2.80−2.90 (2H, m), 2.60 (2H, dd), 2.03 (6H, s), 1.03 (3H, s), 1.00 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+603,[M+Na]+625。
2−[3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチルプロピル)フェニル]−N−(4'−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ= 8.56 (1H, d), 7.98 (1H, dd), 7.39−7.47 (4H, m), 7.23−7.31 (4H, m), 7.18−7.19 (2H, m), 7.11−7.13 (1H, m), 6.81−6.84 (2H, m), 5.82 (2H, s), 4.80 (1H, dd), 4.88 (2H, s), 3.65 (2H, s), 2.83−2.95 (2H, m), 2.66 (2H, dd), 2.03 (6H, s), 1.06 (3H, s), 1.03 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+603,[M+Na]+625。
2−[3−((2R)−2−((2R)−2−[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチルアミノ}プロピル)−フェニル]−N−(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ=8.49 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 7.38−7.40 (1H, m), 7.31−7.35 (3H, m), 7.22−7.29 (3H, m), 7.17−7.19 (2H, m), 7.06−7.13 (2H, m), 6.80−6.82 (2H, m), 5.81 (2H, s), 4.78 (1H, dd), 4.40 (2H, s), 3.55 (2H, s), 2.92 (1H, dd), 2.81−2.83 (2H, m), 2.70 (1H, dd), 2.52−2.57 (1H, m), 2.02 (6H, s), 1.02 (3H, s) ppm。
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [M+H]+589, [M+Na]+611。
2−[3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチルアミノ}プロピル)フェニル]−N−(4−ヒドロキシナフタレン−1−イルメチル)アセトアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ=8.47 (1H, d), 8.20−8.23 (1H, m), 7.91 (1H, dd), 7.84−7.86 (1H, m), 7.05−7.12 (2H, m), 6.71 (1H, d), 5.81 (2H, s), 4.79 (1H, dd), 4.70 (2H, s), 2.68−2.91 (6H, m), 2.02 (6H, s), 1.01 (3H, d) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+563, [M+Na]+585。
3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチルアミノ}−2−メチルプロピル)−N−(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)ベンズアミド
1H NMR(400MHz, CD3OD):δ=8.59 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 7.77−7.80 (2H, m), 7.53−7.56 (1H, m), 7.40−7.45 (5H, m), 7.33 (1H, t), 7.24−7.28 (2H, m), 6.80−6.84
(2H, m), 5.82 (2H, s), 4.95 (1H, t), 4.58 (2H, dd), 3.12 (2H, d), 2.89 (2H, dd), 2.02 (6H, s), 1.2 (3H, s), 1.19 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+589, [M+Na]+611。
3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチルプロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピル]ベンズアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ=8.65 (1H, d), 8.10 (1H, dd), 7.57−7.61 (2H, m), 7.38−7.44 (3H, m), 7.24−7.28 (2H, m), 6.72−6.76 (2H, m), 5.83 (2H, s), 5.03 (1H, dd), 3.52 (2H, s), 3.22−3.28 (2H, m), 3.02 (2H, s), 2.05 (6H, s), 1.84 (6H, s),
1.28 (3H, s), 1.31 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z[M+H]+555, [M+Na]+577。
3−(2−(2R)−2−[6−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチル−アミノ}−2−メチルプロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ=8.59 (1H, d), 8.62 (1H, dd), 7.65−7.68 (2H, m), 7.38−7.40 (2H, m), 7.32 (1H, d), 6.84 (1H, s), 6.54 (1H, s), 5.81 (2H, s), 3.45 (2H, s), 3.45 (2H, dt), 2.96 (1H, dd), 2.88−2.91 (2H, m), 2.73−2.81 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.03 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.06 (3H, s) ppm。
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [M+H]+555, [M+Na]+577。
3−(2−((2R)−2−[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチルプロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ=1.06 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.04 (6H, s), 2.11 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.73 (1H, d), 2.83−2.92 (4H, m), 2.97−3.02 (1H, m), 3.46−3.49 (2H, m), 4.84 (1H, m, 溶媒ピークにより部分的に不明瞭), 2.82 (2H, s), 6.53 (1H, d), 6.80 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.38−7.41 (2H, m), 7.65−7.68 (2H, m), 8.03 (1H, dd), 8.59 (1H, s) ppm。
LRMS(APCI):m/z [M+H]+555。
3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−エチルアミノ}−2−メチルプロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ=1.04 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.12 (9H, s), 2.62 (1H, d), 2.73−2.87 (4H, m), 2.95 (1H, d), 3.52−3.58 (1H, m), 3.74−3.81 (1H, m), 4.64 (1H, d), 5.89 (2H, s), 6.48 (1H, bs), 6.63 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.95 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7.48 (1H, s), 7.60 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8.53 (1H, s) ppm。
LRMS(APCI):m/z [M+H]+541, [M−H]-539。
3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチルアミノ}プロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ=8.53 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.87−7.88 (2H, m), 7.60−7.63 (2H, m), 7.29 (1H, d), 6.85 (1H, s), 6.54 (1H, s), 5.81 (2H, s), 4.84−4.85 (1H, m), 3.45 (2H, t), 3.02 (1H, dd), 2.86−2.92 (3H, m), 2.77−2.81 (2H, m), 2.626−2.67 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.03 (6H, s), 1.08 (3H, d) ppm。
LRMS(エレクトロスプレー):m/z [M+H]+541, [M+Na]+563。
3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチルアミノ}プロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ=1.09 (3H, s), 1.10 (3H, s), 2.03 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.62 (1H, dd), 2.83−2.94 (5H, m), 3.02−3.07 (1H, m), 3.45−3.48 (2H, m), 4.85 (1H, m, 溶媒ピークにより部分的に不明瞭), 5.81 (2H, s), 6.53 (1H, d), 6.80 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.86−7.89 (2H, m), 7.60−7.64 (2H, m), 7.96 (1H, dd), 8.52 (1H, d) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+541, [M+Na]+563。
3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチルアミノ}プロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ=1.12 (3H, d), 2.09 (6H, s), 2.20 (3H, s), 2.67−2.73 (3H, m), 2.79 (2H, t), 2.94−3.02 (2H, m), 3.59−3.70 (2H, m), 4.59 (1H, dd), 5.88 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.67 (1H, d), 6.88 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.28−7.36 (2H, m), 7.49−7.52 (2H, m), 7.80 (1H, dd), 7.48 (1H, d) ppm。
LRMS(APCI):m/z [M+H]+527, [M−H]-525。
3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチルアミノ}−2−メチルプロピル)安息香酸
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ=8.67 (1H, d), 8.13 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.87−7.92 (2H, m), 7.40−7.47 (3H, m), 5.83 (2H, s), 5.08 (1H, dd), 3.43 (1H, dd), 3.32 (1H, dd), 3.10 (2H, d), 2.06 (6H, s), 1.35 (6H, s) ppm。
LRMS(APCI):m/z [M+H]+408, [M−H]-406。
3−(2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチルアミノ}−2−メチルプロピル)−安息香酸メチルエステル
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ=8.57 (1H, d), 7.86−7.93 (3H, m), 7.36−7.38 (2H, m),
7.20 (1H, d), 5.89 (2H, s), 4.65 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.05 (1H, d), 2.76 (2H,
d), 2.67 (1H, dd), 2.11 (6H, s), 1.11 (6H, s) ppm。
LRMS(APCI):m/z [M+H]+422。
3−(2−アミノ−2−メチルプロピル)安息香酸メチルエステル
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.90−7.88 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.36−7.35 (2H, m), 3.90 (3H, s), 2.71 (2H, s), 1.67 (2H, bs), 1.12 (6H, s)。
LRMS (エレクトロスプレー) m/z 208 [M+H]+
3−(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルプロピル)安息香酸メチルエステル
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.92−7.90 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.35−7.34 (2H, m), 4.24 (1H, bs), 3.90 (3H, s), 3.05 (2H, s), 1.48 (9H, s), 1.26 (6H, s)。
LRMS (エレクトロスプレー) m/z 208 [M+H−BOC]+
[2−(3−ブロモフェニル)−1,1−ジメチルエチル]カルバミン酸t−ブチルエステル
一した有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、溶媒を真空下で除去した。粗製物質をカチオン交換カラム(メタノール、次にメタノール中の2Mアンモニア)で精製し、その後ジクロロメタンで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を褐色の油状物(7.23g)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.35 (1H, d), 7.30 (1H, s), 7.15−7.11 (1H, t), 7.05 (1H, d), 4.24 (1H, bs), 2.97 (2H, s), 1.50 (9H, s), 1.27 (6H, s)。
LRMS (エレクトロスプレー) m/z 350 [M+NH4]+
2−(3−ブロモフェニル)−1,1−ジメチルエチルアミン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.36−7.32 (2H, m), 7.16−7.08 (2H, m), 2.62 (2H, s), 1.84 (2H, bs), 1.12 (6H, s)。
LRMS(エレクトロスプレー) m/z 228[M+H]+
N−[2−(3−ブロモフェニル)−1,1−ジメチルエチル]−2−クロロアセトアミド
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.39−7.32 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.1−7.13 (1H, t), 7.08−7.03 (1H, d), 6.17 (1H, bs), 3.94 (2H, s), 3.02 (2H, s), 1.37 (6H, s)。
元素分析値(C12H15BrClNOとして)計算値(実測値):C 47.32 (47.26), H 4.96 (4.87), N 4.60 (4.65)。
LRMS (エレクトロスプレー) m/z 306 [M+H]+
1−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−2−オール
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ=7.40 (2H, m), 7.15 (2H, m), 2.74 (2H, s), 1.42 (1H, bs), 1.22 (6H, s)。
3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチルアミノ}プロピル)安息香酸
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ=8.84 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.87−7.89 (2H, m), 7.37−7.40 (3H, m), 5.82 (2H, s), 5.11 (1H, dd), 3.57−3.63 (1H, m), 3.34−3.39 (2H,
m), 3.23−3.28 (1H, m), 2.81 (1H, dd), 2.05 (6H, s), 1.26 (3H, d) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+394, [M−H]-392。
3−((2R)−2−{(2R)−2−[6−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチルアミノ}プロピル)安息香酸メチルエステル
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ=8.53 (1H, d), 7.95 (1H, dd), 7.84−7.87 (2H, m), 7.45−7.48 (1H, m), 7.38−7.42 (1H, m), 7.28 (1H, d), 5.81 (2H, s), 4.83−4.85 (1H,
m), 3.88 (3H, s), 2.99 (1H, q), 2.86−2.91 (3H, m), 2.63 (1H, dd), 2.03 (6H, s),
1.07 (3H, d) ppm。
LRMS(APCI):m/z[M+H]+408。
メチル{3−[(2R)−2−アミノプロピル]フェニル}アセテート
1H NMR (400MHz, CDCl3):δ=7.90−7.87 (2H, m), 7.38−7.34 (2H, m), 3.90 (3H, s),
3.26−3.17 (1H, m), 2.78−2.73 (1H, dd), 2.64−2.59 (1H, dd), 1.14−1.12 (3H, d) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+H]+194。
メチル[3−((2R)−2−{[(1R)−1−フェニル−エチル]−アミノ}−プロピル)−フェニル]−アセテート塩酸塩
1H NMR (400MHz, CD3OD):δ=7.92−7.90 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.55−7.49 (5H, m),
7.45−7.42 (1H, dd), 7.35−7.33 (1H, d), 4.68−4.63 (1H, q), 3.90 (3H, s), 3.43−3.38 (1H, dd), 3.25−3.19 (1H, m), 2.71−2.65 (1H, dd), 1.71−1.69 (3H, d), 1.17−1.16 (3H, d) ppm。
メチル[3−(2−オキソプロピル)フェニル]アセテート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ= 7.95−7.93 (1H, d), 7.87 (1H, s), 7.43−7.37 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.75 (2H, s), 2.18 (3H, s) ppm。
LRMS (エレクトロスプレー):m/z [M+Na]+215, [M−H]-191。
3'−(アミノメチル)ビフェニル−4−オール
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ:7.65 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45−7.50 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 4.17 (s, 2H) ppm。
MS (エレクトロスプレー) m/z 198 [M−H]-, 200 [M+H]+
t−ブチル[(4'−ヒドロキシビフェニル−3−イル)メチル]カルバメート
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ:7.43−7.45 (m, 4H), 7.37 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 4.87−4.94 (bs, 1H), 4.33−4.41 (m, 2H), 1.47 (s, 9H) ppm。
MS (エレクトロスプレー) m/z 298[M−H]-, 322 [M+Na]+
t−ブチル(3−ヨードベンジル)カルバメート
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ:7.63 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.79−4.89 (bs, 1H), 4.21−4.30 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm。
MS (エレクトロスプレー) m/z 332[M−H]-, 356 [M+Na]+
[2−(4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−2−メチルプロピル]アミン
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ:7.16 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.00 (bs, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.18 (s, 6H) ppm。
MS (APCI) m/z 280 [M+H]+
2−(4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)−2−メチルプロパンニトリル
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ:7.30 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 1.68 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 0.19 (s, 6H) ppm。
MS(APCI) m/z 293[M+NH4]+
(4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)アセトニトリル
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ:7.17 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 3.66 (s, 2H), 0.97 (s, 9H), 0.19 (s, 6H) ppm。
MS(APCI) m/z 265 [M+NH4]+
[(4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−ナフチル)メチル]アミン
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ:8.25 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.46−7.55 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.31 (bs, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.28 (s, 6H)。
N−[(4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−ナフチル)メチル]プロパ−2−エン−1−アミン
1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:8.25 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.47−7.57 (m, 2H), 7.32 (d,
1H), 6.82 (d, 1H), 5.95−6.05 (m, 1H), 5.25 (dd,1H), 5.16 (dd,1H), 4.17 (s, 2H), 3.39 (d, 2H), 1.97 (bs, 1H), 1.11 (s, 9H), 0.30 (s, 6H) ppm。
MS (エレクトロスプレー) m/z 328 [M+H]+, 655[2M+H]+
4−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−ナフトアルデヒド
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ:10.21 (s, 1H), 9.30 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.86 (d,
1H), 7.68 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.36 (s, 6H)。
4'−(アミノメチル)ビフェニル−4−オール塩酸塩
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ:7.62 (d, 2H), 7.44−7.46 (m, 4H), 6.83 (d, 2H), 4.15 (s, 2H) ppm。
(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル)アセトニトリル
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ:2.13 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.98 (s, 1H) ppm。
MS (エレクトロスプレー) m/z 160[M−H]-
(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル)アセトニトリル
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.91 (bs, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.03 (d, 1H) ppm。
MS (エレクトロスプレー) m/z 160 [M−H]-
(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)アセトニトリル
1HNMR (400MHz, CDCl3) δ:2.25 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.98 (bs, 1H), 6.76 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.07 (s, 1H) ppm。
MS(エレクトロスプレー) m/z 146 [M−H]-
4−(2−アミノエチル)−2,5−ジメチルフェノール
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ:2.11 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.63−2.67 (m, 2H), 2.72−2.76 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6. 81 (s, 1H) ppm。
MS(エレクトロスプレー) m/z 166 [M+H]+
4−(2−アミノエチル)−2,3−ジメチルフェノール
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ:2.12 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.68−2.75 (m, 4H), 6.55 (d, 1H), 6.78 (d, 1H) ppm。
MS (エレクトロスプレー) m/z 166 [M+H]+
4−(2−アミノエチル)−2−メチルフェノール
1HNMR (400MHz, CD3OD) δ:2.15 (s, 3H), 2.60−2.64 (m, 2H), 2.79−2.83 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (s, 1H) ppm。
MS(エレクトロスプレー) m/z 152 [M+H]+
平滑筋の緩和に関与する強力なβ2アゴニストとして作用する式(1)の化合物の能力は電場刺激によるモルモット気管片の収縮におけるβ2アドレナリン受容体刺激の効果の程度を測定することにより定量することができる。
雄のダンキン−ハートレイ種モルモット(475〜525g)をCO2窒息および大腿動脈からの放血により致死させ、気管を単離する。喉頭の真下から切開し始め、長さ2.5cmの気管を採取することにより各動物から4個の標本を得る。気管筋の反対側にある軟骨を切開することにより気管の断片を開き、次に横断面の第3〜4軟骨輪を切断する。得られるストリップ標本を木綿糸で上下の軟骨帯を通して結んで5mlの臓器浴中で懸濁させる。ストリップを3μMのインドメタシン(Sigma 17378)、10μMのグアネチジン(Sigma G8520)および10μMのアテノロール(Sigma A7655)を含有する変性したクレブスリンガー緩衝液(Sigma K0507)中で20分間平衡させて張力を解除し、37℃に加熱し、95%O2/5%CO2ガスを通気してから1gの初期張力をかける。標本をさらに30〜45分間平衡させ、その間に再びそれらに張力(1gまで)を15分間隔で2回かける。張力変化を記録し、データ収集システム(ファイザー社の特注設計)に連結した標準アイソメトリック・トランスデューサーにより監視する。張力をかける平衡化の後、次のパラメーターを使用して組織に電気刺激(EFS)を与える:実験全体を通してずっと2分毎の10秒間の訓練、0.1ミリ秒のパルス幅、10Hzおよびほぼ最大の電圧(25ボルト)。気管の後神経節コリン作用性神経のEFSは平滑筋の単相性収縮を引き起こし、単収縮の高さを記録する。実験の間は本発明のβ2アゴニストを加える時を除き絶えず臓器浴に蠕動ポンプ装置(ポンプの流量7.5ml/分)で上記のクレブスリンガー緩衝液を潅流し、次に臓器浴に累積投与時間中はポンプを停止し、洗浄期間中に最大反応に達した後に再び開始する。
EFSと平衡させた後、蠕動ポンプを停止し、300nMのイソプレナリン(Sigma 15627)の単回用量で標本を「プライミング」して収縮を起こすEFS反応の阻害に関して最大の反応を確立する。次に、イソプレナリンを40分間かけて洗い流す。プライミングおよびウォッシュアウト再生の後、全組織でイソプレナリンに対する標準曲線を濃度の半対数的増加による臓器浴への累積的なボーラス添加を行なうことにより作成する(イソプレナリン曲線1)。使用する濃度範囲は1e-9〜1e/3e-6Mである。イソプレナリン曲線の最後に標本を再び40分間洗浄してからイソプレナリン(内部対照として)または本発明のβ2アゴニストに対する第2の曲線を開始する。β2アゴニスト反応はEFS反応の阻害率として表される。β2アゴニストに関するデータは、阻害を曲線1のイソプレナリンにより引き起こされる最大阻害の割合として表すことにより標準化する。本発明のβ2アゴニストに関するEC50値は最大効果の50%の反応を引き起こすのに必要な化合物の濃度を意味する。また、本発明のβ2アゴニストに関するデータは(β2アゴニストのEC50)/(イソプレナリンのEC50)の比率により定義されるようなイソプレナリンに対する相対効力として表される。
試験化合物のβ2アゴニストは上記のプロトコルを使用して確認されるが、本発明のβ2アゴニストに対する曲線を作成する前に、標本を300nMのICI 118551(選択的β2アンタゴニスト)でプレインキュベート(最低45分間)し、その結果、β2が関与する効果の場合は試験化合物の用量反応曲線が右方向にシフトする。
このようにして、試験により本発明の式(1)の化合物はイソプレナリンと比べて0.01〜10.0の範囲内の相対効力を示すことがわかった。
別法として、式(1)の化合物のβ2受容体に対するアゴニスト効力はまた、β2受容体に対して最大効果の50%の反応を引き起こすのに必要な本発明の化合物の濃度(EC50)により定量することができる。
化合物の10mM/100%DMSO(ジメチルスルホキシド)ストック溶液を4%DMSOで必要な最高投与量に希釈する。この最高投与量はすべて4%DMSOで10ポイントの半対数希釈曲線を作成するのに使用される。イソプレナリン(Sigma、I−5627)を各プレートのすべての実験および対照ウェルにおいて基準として使用した。データはイソプレナリン反応率(%)として表した。
ヒトβ2アドレナリン受容体を組み換え技術により発現するCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞(KobilkaらのPNAS 84:46〜50(1987年)およびBouvierらのMol Pharmacol 33:133〜139(1988年);CHOhβ2)を10%ウシ胎仔血清(Sigma、F4135、ロット90K8404、有効期限09/04)、2mMのグルタミン(Sigma、G7513)、500μg/mlのジェネティシン(Sigma、G7034)および10μg/mlのピューロマイシン(Sigma、P8833)を補足したダルベッコ培地MEM/NUT MIX F12(Gibco、21331−020)で培養した。試験用に細胞を約90%の密集度となるように接種した。
それぞれ25μl/ウェルの化合物を基本対照としての1%DMSOおよび最大対照としての100nMイソプレナリンを含むcAMP−フラッシュプレート(登録商標)(NEN、SMP004B)に移した。これを25μl/ウェルのPBSを加えて1:2に希釈した。細胞をトリプシン(0.25%、Sigma、T4049)で処理し、PBS(Gibco、14040−174)で洗浄し、そして再び刺激緩衝液(NEN、SMP004B)中で懸濁して1×106細胞/mlのCHOhβ2を得た。化合物を50μl/ウェルの細胞と一緒に1時
間インキュベートした。次に、細胞を0.18μCi/mlの125I−cAMP(NEN、NEX−130)を含有する100μl/ウェルの検出緩衝液(NEN、SMP004B)を加えて溶解させ、プレートを室温でさらに2時間インキュベートした。フラッシュプレート(登録商標)に結合した125I−cAMPの量を標準的な計数効率のトップカウントNXT(Packard)を1分間使用して定量した。用量−反応データをイソプレナリン活性(%)として表し、4個のパラメーターのシグモイドフィットを使用して適合させた。
実施例1〜27の化合物は0.01nM〜4nMのβ2cAMP EC50を示した。
Claims (33)
- 式:
の化合物、あるいは適当ならば、その薬学的に許容しうる塩および/または異性体、互変異性体、溶媒和物または同位体。 - R3、R4、R5、R6およびR7は同一であるかまたは異なってH、C1−C4アルキル、OR9、Cl、F、CF3、OCF3、COOR9、SO2NR9R10から選択されるが、但しR3〜R7のうち少なくとも2個はHであり、R8およびR9は同一であるかまたは異なってHまたはC1−C4アルキルから選択される、請求項2記載の化合物。
- R3、R4、R5、R6およびR7は同一であるかまたは異なってH、CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、Cl、F、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2から選択されるが、但しR3〜R7のうち少なくとも2個はHである、請求項3記載の化合物。
- R1、R2、R3、R4およびR5は同一であるかまたは異なってH、CH3、OH、OCH3、OCH2CH3、Cl、F、CF3、OCF3、COOH、SO2NH2から選択されるが、但しR3〜R7のうち少なくとも3個はHである、請求項4記載の化合物。
- Q1は*−NH−Q2−A基であり、Q2はC1−C4アルキレンであり、そしてAはピリジン−2−イルである、請求項1記載の化合物。
- Q2は−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−および−CH(CH3)−から選択される、請求項1〜6の何れか1項記載の化合物。
- Q2は−CH2−である、請求項1〜6の何れか1項記載の化合物。
- R3、R4、R5およびR6は同一であるかまたは異なってHおよびOR9から選択されるが、但しR3〜R6の少なくとも2個はHであり、そしてR9はHまたはC1−C4アルキルから選択される、請求項9記載の化合物。
- nは1である、請求項1〜11の何れか1項記載の化合物。
- R1はHであり、R2はCH3であるか、またはR1およびR2はCH3である、請求項1〜12の何れか1項記載の化合物。
- R1はHであり、R2はCH3であるか、またはR1およびR2は共にCH3である、請求項15記載の化合物。
- RはH、CH3、CH2CH3、およびOHにより置換されたフェニルから選択される、請求項15または16記載の化合物。
- Q2は直接結合であるか、または−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)4−、−CH2−C(CH3)2−および−CH2−CH(OH)−から選択される、請求項15〜17の何れか1項記載の化合物。
- R3、R4、R5、R6およびR7は同一であるかまたは異なってH、CH3、C(CH3)3、OH、OCH3、OCH2CH3、Cl、F、CF3、COOCH3、SO2−CH2CH3、およびOHまたは−CH2−OHにより置換されたフェニルから選択されるが、但しR3〜R7のうち少なくとも2個はHである、請求項19記載の化合物。
- 請求項1〜20の何れか1項記載の化合物の(R、R)−立体異性体。
- (CH2)n−C(=O)Q1基はメタ位に存在する、請求項1〜21の何れか1項記載の化合物。
- 2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−ベンジル−アセトアミド、
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(2−メトキシ−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(2−エトキシ−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(3−フェニル−プロピル)−アセトアミド、
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−フェネチル−アセトアミド、
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(3,4−ジメチル−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−インダン−2−イル−アセトアミド、
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジル)−アセトアミド、
2−(4−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(3−メトキシ−ベンジル)−アセトアミド、
2−(4−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(2,6−ジメトキシ−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(4−スルファモイル−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(2−エトキシ−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−インダン−2−イル−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−ベンジル−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−フェネチル−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(3−フェニル−プロピル)−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(3,5−ジクロロ−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(3,4−ジメチル−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェニル)−N−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(3,4,5−トリメトキシ−ベンジル)−アセトアミド、
(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−N−(5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセトアミド、
2−(3−{(2R)−2−[2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)アセトアミド、
2−(3−{(2R)−2−[2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド、
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシ−ビフェニル−3−イルメチル)アセトアミド、
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシナフタレン−1−イルメチル)アセトアミド、
3−{2−[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)ベンズアミド、
3−{(2R)−2−[2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−プロピル]−ベンズアミド、
3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−{2−[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−{(2R)−2−[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(3−ヒドロキシ−フェニル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(4−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)アセトアミド、
2−[3−(2−{(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−[2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−N−メチル−アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−エチル−N−(3−ヒドロキシ−フェニル)アセトアミド、
2−[3−(2−{(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−[2−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)エチル]アセトアミド、
2−[3−(2−{(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−{[4’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−3−イル]メチル}アセトアミド、
2−[3−(2−{(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシベンジル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−[(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]アセトアミド、
2−[3−(2−{(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−[(4’−ヒドロキシ−3−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)−N−エチルアセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−[(2’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]アセトアミド、
2−[3−(2−{(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−[3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロ−メチル)ベンジル]−N−メチルアセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)−N−エチルアセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−ベンジル−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−エチル]アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(4−ヒドロキシベンジル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシベンジル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(3−ヒドロキシベンジル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−[2−(3−ヒドロキシフェニル)−エチル]アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]アセトアミド、
メチル4−({[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]アセチル}アミノ)−3−ヒドロキシベンゾエート、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(5−t−ブチル−2−ヒドロキシ−フェニル)アセトアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)フェニル]−N−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(4−ヒドロキシベンジル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシベンジル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(3−ヒドロキシベンジル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(5−t−ブチル−2−ヒドロキシ−フェニル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒド
ロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(3−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−N−メチル−アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[2−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−フェニル)エチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)エチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−エチル−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−{[4’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−3−イル]メチル}アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシ−ベンジル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[(4’−ヒドロキシ−3−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(2−クロロ−5−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[(2’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−[3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロ−メチル)ベンジル]−N−メチルアセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(3−クロロ−5−ヒドロキシベンジル)−N−エチルアセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アセトアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]アミノ}プロピル)フェニル]−N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)アセトアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(4−ヒドロキシベンジル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(2−ヒドロキシベンジル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(3−ヒドロキシ−4−メチル−フェニル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(3−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(3−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチルプロピル)−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(4−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−N−メチルベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(2−ヒドロキシベンジル)−N−メチルベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[2−(2−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[2−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
2−[3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−8−オール、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[(4’−ヒドロキシ−3−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]−ベンズアミド、
3−(2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}−2−メチル−プロピル)−N−[(3’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−2−イル)−メチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]−N−メチルベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(2−ヒドロキシベンジル)−N−メチルベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[2−(3−エトキシ−4−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
2−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)ベンゾイル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンズアゼピン−8−オール、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−エチル−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−N−エチルベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)ベンズアミド、
2−{4−[3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]アミノ}プロピル)ベンゾイル]ピペラジン−1−イル}フェノール、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[4−(4−ヒドロキシフェニル)ブチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−{[4’−(ヒドロキシメチル)−1,1’−ビフェニル−3−イル]メチル}ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(2,4−ジクロロ−6−ヒドロキシベンジル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[(3−フルオロ−4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[(4’−ヒドロキシ−3−メチル−1,1’−ビフェニル−4−イル)メチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(2−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)−N−エチルベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[(2’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−2−イル)メチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[3−ヒドロキシ−5−(トリフルオロ−メチル)ベンジル]−N−メチルベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)−N−エチルベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−ベンジル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[(4’−ヒドロキシ−1,1’−ビフェニル−3−イル)メチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[2−(2−ヒドロキシフェニル)−エチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(3−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンジル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[5−(エチルスルホニル)−2−ヒドロキシフェニル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(2−ヒドロキシ−5−メチル−フェニル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(3−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(4−ヒドロキシベンジル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(2−ヒドロキシベンジル)ベンズアミド、
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−(3−ヒドロキシベンジル)ベンズアミドおよび
3−((2R)−2−{[(2R)−2−(6−アミノピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシエチル]−アミノ}プロピル)−N−[2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]ベンズアミドからなる群より選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜23の何れか1項記載の式(1)の化合物、その薬学的に許容しうる塩、または誘導体を慣用の薬学的に無害の賦形剤および/または添加剤と一緒に含有する医薬組成物。
- 医薬として使用される請求項1〜23の何れか1項記載の式(1)の化合物、その薬学的に許容しうる塩、誘導体、または組成物。
- β2受容体が関与する疾患、障害および症状の治療において使用される請求項1〜23の何れか1項記載の式(1)の化合物、その薬学的に許容しうる塩、誘導体、または組成物。
- ・あらゆる種類の病因または発症原因の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE依存性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、原因が知られていないまたは明らかでない本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原虫またはウイルス感染により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、ゼーゼー言う乳幼児症候群および細気管支炎からなる群より選択される喘息;
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞および気腫;
・あらゆる種類の病因または発症原因の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性の好酸球性肺炎、慢性の閉塞性肺疾患(COPD)、COPDに関連するまたは関連しない慢性気管支炎、肺気腫または呼吸困難を含むCOPD、不可逆的な進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬物療法の結果として起こる気道過敏性の悪化および肺高血圧に関連する気道疾患からなる群より選択される閉塞性または炎症性気道疾患;
・あらゆる種類の病因または発症原因の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群より選択される気管支炎;
・急性肺障害;
・あらゆる種類の病因または発症原因の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細血管気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群より選択される気管支炎
からなる群より選択される疾患、障害および症状の治療において使用される請求項1〜23の何れか1項記載の式(1)の化合物、その薬学的に許容しうる塩、誘導体、または組成物。 - β2アゴニスト活性を有する薬剤の製造における請求項1〜23の何れか1項記載の式(1)の化合物、その薬学的に許容しうる塩、誘導体、または組成物の使用。
- 請求項28記載の群から選択される疾患、障害および症状を治療するための薬剤の製造における請求項1〜23の何れか1項記載の式(1)の化合物、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、または組成物の使用。
- ヒトを含む哺乳動物を有効量の請求項1〜23の何れか1項記載の式(1)の化合物、その薬学的に許容しうる塩、誘導体、または組成物で治療することを包含する該哺乳動物をβ2アゴニストで治療する方法。
- 疾患、障害または症状は請求項28記載の群から選択される、請求項31記載の方法。
- 請求項1〜23の何れか1項記載の化合物と
(a)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
(b)LTB4、LTC4、LTD4およびLTE4のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)、
(c)H1およびH3アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト、
(d)充血を除去するために使用されるα1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経作用物質、
(e)ムスカリン性M3受容体アンタゴニストまたは抗コリン剤、
(f)PDE阻害剤、例えばPDE3、PDE4およびPDE5阻害剤、
(g)テオフィリン、
(h)クロモグリク酸ナトリウム、
(i)COX阻害剤:非選択的および選択的COX−1またはCOX−2阻害剤(NSAID)、
(j)経口および吸入用糖質コルチコステロイド、
(k)存在する内因性炎症に対して活性なモノクローナル抗体、
(l)抗腫瘍壊死因子(抗TNF−α)作用物質、
(m)VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤、
(n)キニンB1−およびB2−受容体アンタゴニスト、
(o)免疫抑制剤、
(p)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の阻害剤、
(q)タキキニンNK1、NK2およびNK3受容体アンタゴニスト、
(r)エラスターゼ阻害剤、
(s)アデノシンA2a受容体アゴニスト、
(t)ウロキナーゼの阻害剤、
(u)ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト、
(v)NFκβ経路の調節因子、例えばIKK阻害剤、
(w)粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、および
(x)抗生物質
から選択される他の治療剤との組合せ。
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