CN100548976C - 用于治疗疾病的磺酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(1)的化合物和制备这些衍生物的方法，包含这些衍生物的组合物和这些衍生物的用途。根据本发明的化合物可用于治疗很多的疾病、障碍和身体不适，特别是炎性、变应性和呼吸系疾病、病症和身体不适。
Description
技术领域
本发明涉及以下通式的β2激动剂：
其中R1、R2、n和Q1具有下示的意义，和涉及制备这些衍生物的方法，包含这些衍生物的组合物和这些衍生物的用途。
背景技术
肾上腺素受体为大的G-蛋白偶联受体超家族的成员。肾上腺素受体亚家族本身分成α和β亚家族，且β亚家族由至少3个受体亚型：β1、β2和β3所组成。这些受体在哺乳动物的各种系统和器官的组织中显现不同的表达模式。β2肾上腺素能(β2)受体主要在平滑肌细胞(例如血管、支气管、子宫或肠平滑肌)中表达，而β3肾上腺素能受体主要在脂肪组织中表达(因此β3激动剂可能能够用于肥胖症和糖尿病的治疗)且β1肾上腺素能受体主要在心脏组织中表达(因此β1激动剂主要地用作心脏兴奋剂)。
气道疾病的病理生理学和治疗已广泛地综述于文献(参考文献参见Barnes，P.J.Chest，1997，111：2，第17S-26S页和Bryan，S.A.等人，Expert Opinion on investigational drugs，2000，9：1，第25-42页)且因此仅简单概述将包括在本文中以提供一些背景信息。
糖皮质激素、抗白三烯、茶碱、cromones、抗胆碱能药和β2激动剂构成目前用于治疗变应性和非变应性气道疾病例如气喘和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的药物类别。这些疾病的治疗方针包括短效和长效吸入β2激动剂两者。短效、迅速起效的β2激动剂用于″援救″支气管扩大，而长效形式提供持续减轻和作为维持治疗使用。
支气管扩大是经由表达于气道平滑肌细胞上的β2肾上腺素受体的激动作用介导的，其导致松弛且因此支气管扩大。因此，作为功能拮抗剂，β2激动剂可防止和逆转所有引起支气管收缩的物质的作用，所述物质包括白三烯D4(LTD4)、乙酰胆碱、缓激肽、前列腺素、组胺和内皮素。因为β2受体如此广泛地分布在气道中，所以β2激动剂也可影响在气喘中起作用的其它类型细胞。例如，已报道β2激动剂可稳定肥大细胞。对释放引起支气管收缩的物质的抑制作用可为β2激动剂如何阻断由变应原、运动和冷空气诱发的支气管收缩。此外，β2激动剂抑制人类气道中的胆碱能神经传递，其会造成减少的胆碱能-反射的支气管收缩。
除这些气道外，也已确立β2肾上腺素受体也在其它器官和组织中表达且因此β2激动剂，例如本发明中所描述的那些，可具有治疗其它疾病例如(但不限于)神经系统疾病、早产、充血性心力衰竭、抑郁、炎性和变应性皮肤病、牛皮癣、增生性皮肤病、青光眼和在具有降低胃酸性的优点的生理状况中，特别是在胃和消化性溃疡中的用途。
然而，很多的β2激动剂由于它们的低选择性或因高全身暴露引起的和经由主要对在气道外面表达的β2肾上腺素受体的作用介导的不利副作用(肌肉震颤、心动快速、心悸、不安)而在使用方面受到限制。因此需要此类的改良药剂。
因此，仍需要具有适当药理学特性(例如在效力、药物动力学或作用持续时间方面)的新型β2激动剂。就此而论，本发明涉及新型β2激动剂。
各种的磺酰胺衍生物已被揭示。例如，WO 02066250公开了用作β3激动剂的下式化合物，其选择性优于β2：
其中m可为2，R1可为H，OH或NR5SO2R5(R5为H或C1-C6烷基)，Z可为一条键，R2可为H或C1-C6烷基，R4可为C1-C6烷基，B可为苯基，Y为C1-C6烷基且A可为苯基。
WO 02/000622公开了下式的选择性β3激动剂：
其中R1可为经羟基和烷基磺酰氨基取代的苯基，X1可为一条键，R2可为氢，R3为氢或羟烷基，X2可为CH2，X3为一条键、O或NH及R4为环基。
其它的磺酰胺衍生物也作为β3激动剂公开在US5,776,983中，它们更明确为下式：
其中R1可为CH3，R2可为OH，R6可为H，R3可为H或烷基，R4可为H，烷基，R5可为H，R5′可为C(O)NR6R6′，其中R6和R6′可为H或低级烷基。
然而，上述磺酰胺衍生物没有一个已显示β2激动剂活性和药理学特性，使它们能够作为治疗β2-介导的疾病和/或身体不适(特别是过敏性和非过敏性的气道疾病或其它疾病例如先前所列举的那些)的有效药物使用。
发明内容
本发明涉及一种通式(1)的化合物：
其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团在间位或对位，R1和R2独立地选自H和C1-C4烷基，n为0、1或2且Q1为选自下列的基团：
和基团*-NR8-Q2-A，其中p为1或2，Q2为任选被OH取代的C1-C4亚烷基，R8为H或C1-C4烷基且A为任选地被OH取代的吡啶基，任选地被OH取代的C3-C7环烷基，或基团
其中R3、R4、R5、R6和R7为相同或不同的且选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、卤代基、CN、CF3、OCF3、COOR9、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任选被1到3个选自OR9、卤代基和C1-C4烷基的基团取代的苯基，
其中R9和R10为相同或不同的且选自H或C1-C4烷基和*表示与羰基的连接点；
其中基团Q1至少被一个羟基取代；
或，如果适当，它们的药物上可接受的盐和/或其异构体、互变异构体、溶剂化物或同位素变体。
式(1)的化合物为β2受体的激动剂，其因显示优异的效力而特别可用于治疗β2-介导的疾病和/或身体不适，特别是当经由吸入途径给予时。
在上述通式(1)中，C1-C4烷基和C1-C4亚烷基表示包含1、2、3或4个碳原子的直链或支链基团。如果它们具有取代基或作为其它基团的取代基出现，例如在O-(C1-C4)烷基，S-(C1-C4)烷基等等中，此也适用。适当的(C1-C4)烷基的例子为甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基......。适当的(C1-C4)烷氧基的例子为甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基......。
C3-C7环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选的C3-C7环烷基被OH取代。
最后，卤代基表示一种选自氟、氯、溴和碘，特别是氟或氯的卤原子。
在下列中，在苯基上例如在下列结构中的自由键，
表示苯基可以在间或对位被取代。
式(1)的化合物
可使用常规步骤例如通过下列说明性方法制备，其中R1、R2、Q1和n如前述式(1)化合物的定义，除非另有规定。
式(1)的酰胺衍生物可通过偶合式(2)的酸或其盐
与式NHR8-Q2-A(3)，
的胺而制备。
通常偶合以过量的所述胺作为酸受体，用常规偶合剂(例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐或N，N′-二环己基碳化二亚胺)，任选地在催化剂(例如1-羟基苯并三唑水合物或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)存在下，和任选地在叔胺碱(例如N-甲基吗啉，三乙胺或二异丙基乙胺)存在下进行。反应可在适当的溶剂例如吡啶、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜、二氯甲烷或乙酸乙酯中，及在10℃和40℃之间的温度(室温)下进行1-24小时之一段时间。
所述胺(3)、(3′)或(3″)为商品或可通过本领域技术人员已知的常规方法(例如还原、氧化、烷基化、过渡金属-介导的偶合，保护、去保护等等......)从商品原料制备。
式(2)的酸可依照任何本领域技术人员熟知的从酯制备酸的方法，从对应的式(4)的酯制备：
其中Ra为适当的酸保护基，优选(C1-C4)烷基，其包括(但不限于)甲基和乙基，而没有改变分子的其余部分。例如，所述酯可以通过用酸或碱(例如氯化氢、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)的水溶液处理，任选地在溶剂或溶剂的混合物(例如水、丙腈、1，4-二噁烷、四氢呋喃/水)存在下，在20℃和100℃之间的温度下水解1到40个小时。
式(4)的酯可通过式(5)的胺：
其中Ra和n如前述所定义，与式(6)的溴化物：
的反应制备。
在典型的步骤中，式(5)的胺任选地在溶剂或溶剂的混合物(例如二甲亚砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、丙腈、乙腈)存在下，任选地在适当的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾)存在下在80℃和120℃之间的温度下，与式(6)的溴化物反应12到48小时。
式(6)的溴化物可依照WO 02/06258(第36页，实施例14a)的方法制备。
或者，式(4)的酯，其中n＝1，可从式(7)的溴化物制备：
在典型的步骤中，式(7)的溴化物在一氧化碳气氛下使用RaOH(例如MeOH、EtOH)作为溶剂在升高的温度(100℃)和压力(高至100psi)下用适当的钯催化剂(例如[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II))处理以产生式(4)的酯。
式(5)的胺，其中R1为Me且R2为H，可从对应的式(8)的被保护的胺制备为(R)或(S)对映异构体：
其中Ra和n如前述所定义且Rb和Rc表示任何适当的取代基以使HNRbRc为手性胺(例如，Rb可为氢且Rc可为α-甲基苯甲基)，其条件为N和Rb及N和Rc之间的键可使用裂解氮保护基的标准方法(例如见于教科书T.W.GREENE，有机合成中的保护基，A.维斯-国际科学出版社，1981的方法)容易地裂解而产生式(5)的游离胺。
式(8)的胺可通过式HNRbRc的胺与式(9)的酮的反应制备成单一非对映异构体：
其中Ra、Rb、Rc和n如前述所定义。
在典型的步骤中，式(9)的酮与式HNRbRc的胺的反应导致手性中间体，其又由适当的还原剂(例如式NaCNBH3的氰基硼氢化钠或式Na(OAc)3BH的三乙酰氧基硼氢化钠)，任选地在干燥剂(例如分子筛，硫酸镁)存在下和任选地在酸催化剂(例如乙酸)存在下还原以产生式(8)的胺的非对映异构体的混合物。通常反应在溶剂例如四氢呋喃或二氯甲烷中于20℃和80℃之间的温度下进行3到72小时。所得产物然后转化成盐酸盐并且选择性地从适当的溶剂或溶剂混合物(例如异丙醇、乙醇、甲醇、二异丙醚或二异丙醚/甲醇)中结晶以产生(8)的单一非对映异构体。
式(9)的酮，其中n ＝1可通过式(10)的芳基卤：
其中Ra如前述所定义且Hal表示卤原子，其包括(但不限于)溴和碘，与烯醇化物或烯醇化物等同物的钯介导的偶合制备。
在典型的步骤中，式(10)的芳基卤在适当的钯催化剂(式Pd(OAc)2/P(o-Tol)3)的乙酸钯/三-邻-甲苯基膦存在下于非极性溶剂(例如甲苯、苯、己烷)中与通过以式Bu3SnOMe的甲氧化三-正-丁基锡处理乙酸异戊二烯酯处理而就地产生的烯醇化锡反应。优选地，反应在80℃和110℃之间的温度下进行6到16小时。
式(10)的芳基卤可依照任何本领域技术人员熟知的从酸制备酯的方法通过对应的式(11)的酸的酯化作用而获得：
其中Hal如前述所定义，而没有改变分子的其余部分。
在典型的步骤中，式(11)的酸与式RaOH的醇溶剂，其中Ra如前述所定义，在酸例如氯化氢存在下于10℃和40℃之间的温度(室温)下反应8到16小时。
式(11)的酸为商品。
式(5)的胺，其中R1＝R2＝烷基，可根据下列流程制备：
流程1
其中R1、R2和Ra如前述所定义。
在典型的步骤中，使用上述方法，式(12)的酯与″活化″烷基(有机金属烷基例如R2MgBr、R2MgCl或R2Li)反应以产生对应的式(13)的叔醇。
所述式(13)的叔醇然后在酸(例如硫酸、乙酸)存在下用烷基腈(例如乙腈，氯乙腈)处理以产生被保护的中间体，其又使用裂解氮保护基的标准方法例如教科书中所提及的方法裂解。然后使用本文所述的方法酯化所得的氨基酸以产生式(5)的胺。
或者，式(5)的胺，其中R1＝R2＝C1-C4烷基且n＝0，可根据下列流程制备：
流程2
其中R1、R2和Ra如前述所定义。
在典型的步骤中，使用上述方法，式(14)的酯与″活化″烷基(有机金属烷基例如R2MgBr、R2MgCl或R2Li)反应以产生对应的式(15)的叔醇。
所述式(15)的叔醇然后在酸(例如硫酸、乙酸)存在下用烷基腈(例如乙腈，氯乙腈)处理以产生被保护的中间体，其又使用裂解氮保护基的标准方法例如教科书中所提及的方法裂解以产生溴代胺(16)。
所得的溴代胺(16)在一氧化碳气氛下使用RaOH作为溶剂(例如MeOH、EtOH)在升高的温度(100℃)和压力(100psi)下用适当的钯催化剂(例如[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)处理以产生式(5)的酯。
式(9)的酮，其中n＝2可以通过式(17)的烯烃的还原反应制备：
在典型的步骤中，式(17)的烯在适当溶剂(例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯)中的溶液在氢气气氛下，任选地在高压(例如60psi)，于室温和60℃之间的温度用钯催化剂(例如10％钯/木炭)处理并搅拌8-24小时。
式(17)的烯烃可通过活化烯与式(18)的芳基卤的钯介导的偶合来制备：
在典型的步骤中，芳基卤(18)与乙烯基酯(例如丙烯酸甲酯)在适当钯催化剂(例如式Pd(PPh3)4的四(三苯膦)钯(0)，式Pd(OAc)2/P(o-tol)3的乙酸钯/三-邻-甲苯基膦或式dppfPdCl2的(二苯膦基)二茂铁基二氯化钯)存在下，在适当溶剂(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯)中，任选地在碱例如三乙胺存在下于40℃和110℃之间的温度偶合8到24小时。
式(18)的酮为商品。
式(5)的胺，其R1和R2均为H，可根据下列流程制备：
流程3
其中R1、R2和Ra如前述所定义。
在典型的步骤中，式(19)的酸在酯存在下优先地还原成对应的醇(20)。此可通过形成酰基咪唑或混合的酸酐和随后用硼氢化钠或其它适当还原剂的还原反应而完成。
所述式(20)的伯醇然后被转化成离去基团例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯，溴化物或碘化物和用适当的胺亲核体置换。优选的亲核体为叠氮化物离子，其然后可经由氢化作用或三苯膦还原成伯胺。替代性亲核体可包括氨或烷基胺例如苯甲胺或烯丙胺和随后烷基的裂解以提供胺。
在典型的步骤中，式(I)的化合物，其中R1和R2均为甲基且n为1，可通过在常规偶合剂例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐或二环己基碳化二亚胺存在下于适当的溶剂例如吡啶、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中，任选地在有机碱(例如Hunig氏碱)和添加剂(例如1-羟基苯并三唑)存在下使式(21)的化合物
其中X为H、K、Na、Li和可能的有机胺碱或其它的金属盐，与适当的式NHR8-Q2-A(3)
的胺反应而制备以便获得式(1)的化合物：
其中R1和R2为甲基且n为1。
所述式(21)的化合物可通过式(22)的化合物
其中X为H、Na、Li或K和可能的有机胺或其它的金属盐在适当的溶剂例如甲醇、IPA、THF和水存在下和在适当催化剂例如氢氧化钯/碳或钯/碳存在下的氢化作用而获得。
所述式(22)的化合物可通过式(23)的化合物
与M-OH，其中M选自Na、K或Li，任选地在适当的溶剂例如丙腈、四氢呋喃或二噁烷，优选丙腈存在下反应而获得。
所述式(23)的化合物可通过使用一种去保护剂例如四丁基氟化铵、HF或三乙胺三氢氟化物在适当溶剂例如丙腈存在下去保护式(24)的化合物而获得。
所述式(24)的化合物可通过在适当的溶剂例如丙腈、THF、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、丙腈、二噁烷、DMF、DMSO存在下，和任选地在碱例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、Hunig氏碱或三乙胺存在下，于50℃和150℃之间的温度使下式的化合物
与下式的化合物
反应12到36小时而获得。
对于本文上述制备式(1)化合物的方法之一些步骤，其可能需要保护不希望发生反应的可能的反应性官能团，且因此需要裂解所述保护基。在这种情况下，可使用任何相容性保护基。特别是可使用保护和去保护的方法例如由T.W.GREENE(有机合成中的保护基，A.维斯-国际科学出版社，1981)或由P.J.Kocienski(保护基，Georg ThiemeVerlag，1994)所述的方法。
所有上述用于前述方法的新起始物质的反应和制备均为常规的且对其性能或制备适当的试剂和反应条件以及分离所要产物的步骤对于本领域技术人员来说参照文献先例和于此的实施例和制备将为熟知的。
同样，式(1)的化合物以及用于其制备的中间体可根据各种熟知的方法，如例如结晶或色谱法纯化。
优选地Q2为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、(C(CH3)2)-、-(CH2)4-或-(CH(CH2OH))-。
优选地，Q1为
，其中R3、R4、R5和R6之一为OH而其它为H。
优选地，Q1为
，其中R3、R4、R5和R6之一为OH而其它为H。
优选地，Q1为基团*-NR8-Q2-A，其中R8为H、CH3或CH2CH3，Q2为C1-C4亚烷基且A为被一个羟基取代的萘基。
优选地，Q1为基团*-NR8-Q2-A，其中R8为H、CH3或CH2CH3，Q2为C1-C4亚烷基且A为基团
其中R3、R4、R5、R6和R7之一为OH而其它为相同或不同的且选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、卤代基、CF3、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10，其条件为R3到R7的至少2个等于H；其中R9和R10为相同或不同的且选自H或C1-C4烷基。
更优选地，Q1为基团*-NH-Q2-A，其中Q2为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)2-、-(CH2)4-、-CH2-C(CH3)2)-，优选Q2为-CH2-，且A为基团
其中R3、R4、R5、R6和R7之一为OH而其它为相同或不同的且选自H、OH、CH3、OCH2-CH3、SCH3、卤代基、CF3、OCF3，其条件为R3到R7的至少2个等于H。
优选地，其中Q1为基团*-NR8-Q2-A，其中R8为H、CH3或CH2CH3，Q2为C1-C4亚烷基且A为基团
其中R3、R4、R5、R6和R7之一为被OH取代的苯基而其它为H。
在上述化合物的组群中，下列取代基为特别优选的：
R1为H或C1-C4烷基和R2为C1-C4烷基。更优选地，R1为H或CH3且R2为CH3。
n为0或1。更优选n为1。
R1为H，R2为CH3且n为1。
R1为CH3，R2为CH3且n为1。
特别优选的为下文实施例部分所述的式(1)化合物，也就是：
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)乙酰胺；
N-[(4′-羟基联苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(4-氯-2-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(4-羟基-3，5-二甲基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(2-羟基-1-萘基)甲基]乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(6-羟基-2-萘基)甲基]乙酰胺；
N-[(4′-羟基联苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-[(3′-羟基联苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙基]乙酰胺；
N-(3，5-二氯-2-羟基苯甲基)-N-乙基-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(6-羟基-1-萘基)甲基]-N-甲基乙酰胺；
N-[(2′-羟基联苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(2-羟基-5-{(1R)-1-羟基-2-[(2-{3-[2-(6-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}苯基)甲磺酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[4-(4-羟基苯基)丁基]乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]乙酰胺；
N-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(3，5-二氯-4-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(2，3-二氯-4-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(4-羟基-1-萘基)甲基]乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲基]乙酰胺；
N-(2-氯-4-羟基苯甲基)-N-乙基-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-甲基乙酰胺；
N-(3-氟-5-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-甲基乙酰胺；
N-[(2′-羟基联苯-2-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-[(3′-羟基联苯-2-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(4-羟基-2，6-二甲基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(2-羟基-5-{(1R)-1-羟基-2-[(2-{3-[2-(7-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}苯基)甲磺酰胺；
N-(2-羟基-5-{(1R)-1-羟基-2-[(2-{3-[2-(5-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}苯基)甲磺酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]乙酰胺；
N-[(3′-羟基联苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-[(2′-羟基联苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-[(4′-羟基联苯-4-基)甲基]-3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；
3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；
N-[(4′-羟基联苯-3-基)甲基]-3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；
N-[2-(4-羟基-2，5-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；
N-[2-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；和，
3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺。
根据本发明之一个方面，通常优选为式(1)的化合物，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团在间位位置。
式(1)的化合物的药物上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
适当的酸加成盐从形成非毒性盐的酸形成。例子包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙基磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、氢氯化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐和1-羟基-2-萘酸盐(xinafoate)。
适当的碱盐从形成非毒性盐的碱形成。例子包括铝盐、精氨酸盐、苄星盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、N-甲基葡萄糖胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、三羟甲基氨基甲烷盐和锌盐。也可形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
对于适当盐的综述，参见Stahl和Wermuth的″药用盐手册：性质、选择和用途″(维斯-VCH，We inheim，德国，2002)。
式(1)化合物的药物上可接受的盐可通过三种方法之一或多种制备：
(i)通过使式(1)的化合物与所要的酸或碱反应；
(ii)通过除去来自式(1)化合物的适当前体的酸-或碱-不稳定的保护基或通过使用所要的酸或碱将适当环前体(例如，内酯或内酰胺)开环；或
(iii)通过与适当的酸或碱的反应或经由适当的离子交换柱将式(1)化合物的盐转化成另外一种盐。
所有三个反应典型地在溶液中进行。所得盐可沉淀出来和通过过滤收集或可通过蒸发溶剂回收。在所得盐中的电离度可从完全地电离变化到几乎不电离。
本发明的化合物可以非溶剂化和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明的化合物和化学计量数量之一或多种药物上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。
包括在本发明范围中的有复合物例如包合物，药物-基质(host)包含复合物，其中，对照于上述的溶剂化物，药物和基质以化学计量或非化学计量数量存在。也包括包含二或多种可为化学计量或非化学计量数量的有机和/或无机成分的药物的复合物。所得复合物可被电离、部分地电离，或不被电离。这些复合物的综述，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
以下所有对式(1)化合物的提及包括对其盐、溶剂化物和复合物的提及和对其盐的溶剂化物和复合物的提及。
本发明的化合物包括如上述定义的式(1)化合物，包括如下定义的其所有的多形体和晶癖，其前药和其异构体(包括旋光、几何和互变异构体)和同位素标记的式(1)化合物。
如所指明，所谓的式(1)化合物的′前药′也在本发明的范围内。因此某些本身具有很小的或甚至没有药理活性的式(1)化合物的衍生物当给予至身体内或上时，可转化成具有所要活性的式(1)的化合物，例如，通过水解裂解。这些衍生物称为′前药′。关于前药使用的进一步信息可见于′Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和‘BioreversibleCarriers in Drug Design′，Pergamon Press，1987(E.B Roche编辑，美国药物协会)。
根据本发明的前药可(例如)通过以某些本领域技术人员已知的部分如例如H.Bundgaard描述在″Design of Prodrugs″(Elsevier，1985)中的前部分取代存在于式(1)化合物中的适当官能团来制备。
根据本发明之一些前药的例子包括：
(i)在式(1)的化合物包含羧酸官能团(-COOH)的情形，其酯，例如，其中式(1)化合物的羧酸官能团的氢被(C1-C8)烷基置换的化合物；
(ii)在式(1)的化合物包含醇官能团(-OH)的情形，其醚，例如，其中式(1)的化合物的醇官能团的氢被(C1-C6)烷酰氧基甲基置换的化合物；和
(iii)在式(1)的化合物包含伯或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情形，其酰胺，例如，其中，视情况，式(1)化合物之一或两个氨基官能团的氢被(C1-C10)烷酰基置换的化合物。
根据前述例子和其它前药类型的例子的置换基的另外的例子可见于上述参考文献中。
而且，某些式(1)的化合物本身可用作其它式(1)化合物的前药。
也包含在本发明范围中的是式(1)化合物的代谢产物，也就是，一旦给予所述药物在活体内所形成的化合物。一些根据本发明的代谢产物的例子包括
(i)在式(1)的化合物包含甲基的情形，其羟甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)：
(ii)在式(1)的化合物包含烷氧基的情形，其羟基衍生物(-OR→-OH)；
(iii)在式(1)的化合物包含叔氨基的情形，其仲氨基衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)；
(iv)在式(1)的化合物包含仲氨基的情形，其伯氨基衍生物(-NHR1→-NH2)；
(v)在式(1)的化合物包含苯基部分的情形，其酚衍生物(-Ph→-PhOH)；和
(vi)在式(1)的化合物包含酰氨基的情形，其羧酸衍生物(-CONH2→COOH)。
包含一或多个的不对称碳原子的式(1)化合物可以二或多个立体异构体存在。在式(1)化合物包含烯基或亚烯基的情形，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。在经由低能量屏障可相互转化的结构异构体的情形，可发生互变异构现象(′互变现象′)。此可在包含例如亚氨基、酮基或腈基的式(1)化合物中表现为质子互变现象的形式，或在包含芳族部分的化合物中表现为所谓的价互变现象的形式。由此得出结论：单一化合物可显示超过一种类型的异构现象。
包含在本发明范围中的是式(1)化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括显示超过一种类型的异构现象的化合物和其一或多个的混合物。也包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子为旋光的，例如，d-乳酸盐或1-赖氨酸，或外消旋的，例如，d1-酒石酸盐或d1-精氨酸盐。
顺式/反式异构体可通过本领域技术人员熟知的常规技术，例如，色谱法和分级结晶分离。
个别对映异构体的制备/分离的常规技术包括从适当的光学纯前体的手性合成或使用(例如)手性高压液相色谱法(HPLC)的外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的拆分。
或者，外消旋物(或外消旋前体)可与适当旋光化合物(例如，醇)或，在式(1)化合物包含酸性或碱性部分的情形中，与酸或碱例如酒石酸或1-苯基乙胺反应。所得非对映异构混合物可通过色谱法和/或分级结晶分离而非对映立体异构体之一或两个可通过本领域技术人员熟知的方法转化成对应的纯对映异构体。
本发明的手性化合物(和其手性前体)可使用色谱法，典型地HPLC，在不对称树脂上具有由烃(典型地庚烷或己烷)组成的流动相，包含从0到50体积％的异丙醇，典型地从2％到20％，和从0到5体积％的烷基胺，典型地0.1％二乙胺以富对映异构形式获得。洗出液的浓缩提供浓缩混合物。
立体异构晶团可通过本领域技术人员己知的常规技术分离-参见，例如，E.L.Eliel的″有机化合物的立体化学″(维斯，纽约，1994)。
根据本发明之一个方面，通常优选为下式的(R，R)-立体异构体，其中R1为氢及R2为C1-C4烷基，优选甲基，且n和Q1如上述所定义：
本发明包括所有药物上可接受的同位素标记的式(1)化合物，其中一或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数与在自然界占优势的原子质量或质量数不同的原子置换。
适合包含在本发明化合物中的同位素的例子包括氢的同位素，例如2H和3H、碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O，17O和18O，磷的同位素，例如32P和硫的同位素，例如35S。
某些同位素标记的式(1)化合物，例如掺入放射性同位素的化合物，可用于药物和/或基质组织分布研究。放射性同位素氚，也就是，3H，和碳-14，也就是，14C，鉴于它们掺入容易和检测方法迅速而特别可用于此目的。
被较重同位素例如氘，也就是，2H取代，可提供由较大的代谢稳定性带来的某些治疗优点，例如在活体内半衰期增加或剂量需求减少和因此，在某些情况下为优选。
被发射同位素，例如11C、18F、15O和13N的正电子取代，可用于检查基质受体占有率的正电子发射断层扫描(PET)研究中。
同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域技术人员己知的常规技术或通过类似于在所附实施例及制备中所述的方法使用合适的同位素标记试剂代替前述所采用的非同位素标记试剂而制得。
根据本发明的药物上可接受的溶剂化物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代，例如D2O，d6-丙酮，d6-DMSO的溶剂化物。
式(1)的化合物，其药物上可接受的盐及衍生形式，为有价值的药物活性化合物，其适合于很多其中涉及β2受体或其中此受体激动性可诱发益处的病症，特别是过敏性和非过敏性气道疾病的治疗和预防，以及其它疾病例如(但不限于)神经系统、早产、充血性心力衰竭、抑郁、炎性和变应性皮肤病、牛皮癣、增生性皮肤病、青光眼和其中有降低胃酸性优点的情况，特别是胃和消化溃疡的治疗。
用于药物用途的本发明化合物可以结晶或无定形产物给予。它们可通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥、或蒸发干燥等方法，以固体栓、粉末或薄膜获得。微波或射频干燥可用于此目的。
它们可单独地或与一或多种本发明的化合物或与一或多种其它药物组合(或以其任何组合)给予。通常，它们将以与一或多种药物上可接受的赋形剂结合的制剂给予。术语″赋形剂″在本文中用于描述非本发明化合物的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上将视例如特定的给药方式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响和剂量形式的性质等因素而定。
适合于本发明化合物的递送的药物组合物和它们的制备方法对本领域技术人员是显而易见的。这些组合物和它们的制备方法可见于，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack出版公司，1995)。
本发明的化合物也可直接地给予至血流内、至肌肉内，或至内部器官。用于非肠道给药的适当方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。非肠道给药的适当装置包括针(包括微型针)型注射器、无针型注射器和灌输技术。
非肠道调配物典型地为水溶液，其可包含赋形剂例如盐，碳水化合物和缓冲剂(优选达到从3到9的pH)，但是，对于一些应用，它们可能更适合配制成无菌非水溶液或将与适当载体例如无菌无热原水联合使用的干燥形式。
非肠道调配物在无菌条件下的制备，例如，通过冷冻干燥，可使用本领域技术人员熟知的标准制药技术容易地完成。
用于非肠道溶液的制备中的式(1)化合物的溶解度可通过使用适当配制技术，例如掺入溶解度增强剂来增加。
用于非肠道给药的调配物可配制成立即和/或改进制剂。改进释放调配物包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程序控制释放。因此本发明的化合物可配制成用于以提供活性化合物的改进释放的植入储库给药的固体、半固体、或触变液体。这些调配物的例子包括药物涂布的移植片固定物和聚(d1-乳-共乙醇(coglycolic))酸(PGLA)微球。
本发明的化合物也可局部地给予到皮肤或粘膜上，也就是，皮肤地或经皮地给药。用于此目的的典型调配物包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、撒布粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可掺入渗透增强剂-参见，例如，Finnin和Morgan的JPharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。
其它局部给药的手段包括通过电穿孔法、电离子透入疗法、超声透入疗法、超声波导入术(sonophoresis)和微针或无针(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射递送。
局部给药的调配物可配制成立即和/或改进释放制剂。改进释放调配物包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程序控制释放。
本发明的化合物也可鼻内给予或通过吸入，典型地以干粉的形式(或单独，以混合物，例如，与乳糖的干掺合物，或以混合的成分粒子，例如，与磷脂，例如磷脂酰胆碱混合)从干粉吸入器或以气雾剂喷雾剂从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电流体动力学(electrohydrodynamics)产生细雾的雾化器)，或喷雾器，使用或不使用适当的推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。为了鼻内使用，粉末可包含生物粘着剂，例如，去乙酰壳多糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器、或喷雾器包含本发明的化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液、或适合于活性成分的分散、溶解、或延长释放的适当替代剂，作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂，例如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在用于干粉或悬浮液调配物之前，将药物产物微粒化成适合于通过吸入递送的大小(典型地小于5微米)。此可通过任何适当粉碎方法，例如螺旋喷射碾磨、流化床喷射碾磨、形成纳米颗粒的超临界流体处理、高压均质化或喷雾干燥完成。
用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩和药筒可配制成包含本发明的化合物、适当粉基质例如乳糖或淀粉和性能改进剂例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可为无水或单水合物的形式，优选为后者。其它适当的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
适合用于使用电流体动力学产生细雾的雾化器中的溶液调配物可包含每次驱动1微克到20毫克的本发明化合物且驱动体积可从1微升变化到100微升。典型的调配物可包含式(1)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用以代替丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。
适当的矫味剂，例如薄荷醇和左旋薄荷醇或甜味剂，例如糖精或糖精钠，可加至这些意欲用于吸入/鼻内给药的本发明的调配物。
用于吸入/鼻内给药的调配物可使用例如PGLA配制成立即和/或改进释放制剂。改进释放调配物包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向、或程序控制释放。
在干粉吸入器和气雾剂的情况中，剂量单位用递送计量数量的阀决定。根据本发明的单位典型地配置成给予计量的剂量或包含从0.001毫克到10毫克的式(1)化合物的″一阵喷药(puff)″。每日总剂量典型地可在0.001毫克到40毫克范围，其可以单一剂量给予或，更通常地，整天以分开的剂量给予。
式(1)的化合物特别地适合于通过吸入给药。
本发明的化合物可经直肠或阴道内给药，例如，以栓剂、子宫托或灌肠的形式。可可脂为传统的栓剂基质，但是如适当可使用各种替代品。
用于直肠/阴道给药的调配物可配制成立即和/或改进释放制剂。改进释放调配物包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向、或程序控制释放。
本发明的化合物也可直接地给予到眼或耳，典型地以于等渗、pH-调节、无菌盐水中的微粒化悬浮液或溶液的滴液形式。适合眼和耳给药的其它调配物包括软膏、生物降解性(例如可吸收性凝胶海绵、胶原)和非生物降解性(例如硅酮)植入物、糯米纸囊剂、镜片和颗粒或泡囊系统，例如非离子表面活性剂囊泡(niosomes)或脂质体。聚合物例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、或甲基纤维素，或杂多糖聚合物，例如，吉兰胶，可与防腐剂，例如苯扎氯铵一起掺入。这些调配物也可通过电离子透入疗法递送。
用于眼/耳给予的调配物可配制成立即和/或改进释放制剂。改进释放调配物包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向、或程序控制释放。
本发明的化合物可与可溶性大分子实体，例如环糊精和其适当的衍生物或含聚乙二醇的聚合物组合，以便改善它们的溶解度、溶解速率、蔽掩味道、生物利用率和/或稳定性而用于任何上述给药方式。
药物-环糊精复合物，例如，被发现通常可用于大多数的剂量形式和给药途径。内含和非内含复合物两者都可使用。作为与药物直接复合的替代方式，可使用环糊精作为辅助添加剂，也就是作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的是α-，β-和γ-环糊精，其例子可见于国际专利申请WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
由于可能需要给予活性化合物的组合，例如，为了治疗特定疾病或身体不适的目的，在本发明的范围内二或多种药物组合物，其中的至少一种包含根据本发明的化合物，可方便地组合成适合于组合物同时给药的药盒的形式。
因此本发明的药盒包含二或多种分开的药物组合物，其中至少一种包含根据本发明的式(1)化合物，和用于分开地保留所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶，或分开的箔袋。所述类药盒的例子为用于包装片剂、胶囊等等的常见的泡罩包装。
本发明的药盒特别地适合于给予不同剂量形式，例如非肠道，用于以不同的剂量间隔给予这些分开的组合物，或用于滴定彼此分开的组合物。为了有助于配合性，药盒典型地包含用法说明和可能具有所谓的记忆辅助物。
对于给予人类患者，本发明化合物的每日总剂量典型地在0.001毫克至5000毫克的范围，当然，视给药方式而定。例如，静脉内每日剂量可只需要从0.001毫克到40毫克。每日总剂量可以单一或分开剂量给予且在医师的慎重考虑下可落在本文所给的典型范围之外。
这些剂量是以具有平均约65公斤到70公斤的重量的人类个体为基准。医师将能够容易地决定重量落在此范围外的个体(例如婴儿和老年人)的剂量。
为了避免疑虑，本文所指″治疗″包括治愈、减轻和预防性治疗。
根据本发明另一实施方案，式(1)的化合物、或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物，也可与一或多种欲共给予于患者的另外的治疗剂组合使用以获得一些特别期望的治疗最终结果例如病理生理学相关疾病过程的治疗，包括(但不限于)(i)支气管缩小，(ii)发炎，(iii)变应性，(iv)组织破坏，(v)征兆和症状例如呼吸暂停、咳嗽。第二种和更多种另外的治疗剂也可为一种式(1)的化合物、或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物，或一或多种本领域已知的β2激动剂。更典型地，第二种和更多种的治疗剂将选自不同类别的治疗剂。
如在本文中使用的，术语″共给予″、″共给予的″和″与......组合″，当提到式(1)化合物和一或多种其它治疗剂时，意欲表示且确实是指并包括下列：
·所述式(1)的化合物和治疗剂的组合同时给予需要治疗的患者，当这些成分被一起配制成在基本上相同的时间释放所述成分至所述患者的单一剂量形式时，
·所述式(1)的化合物和治疗剂的组合基本上同时给予需要治疗的患者，当这些成分被彼此分开配制成分开的剂量形式，其由所述患者在基本上相同的时间服用，于是所述成分在基本上相同的时间释放至所述患者时；
·所述式(1)的化合物和治疗剂的组合顺序地给予需要治疗的患者，当这些成分被彼此分开配制成分开的剂量形式，其由所述患者在每次给予之间的显著时间间隔内以连续的时间服用，于是所述成分在实质上不同的时间释放至所述患者时；和
·所述式(1)的化合物和治疗剂的组合顺序地给予需要治疗的患者，当这些成分被一起配制成以控制的方式释放所述成分的单一剂量形式，于是它们在相同和/或不同时间由所述患者同时地、连续地、和/或重迭地服用时，
其中每个部分可以通过相同或不同的途径给予。
可与式(1)的化合物、或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物组合使用的其它治疗剂的适当例子包括(但决不限于)：
(a)5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，
(b)白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂，
(c)组胺受体拮抗剂，包括H1和H 3拮抗剂，
(d)减轻充血用途的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经剂，
(e)蕈毒碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂，
(f)PDE抑制剂，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制剂，
(g)茶碱，
(h)色甘酸钠，
(i)COX抑制剂，非选择性和选择性COX-1或COX-2抑制剂(NSAIDs)二者，
j)口服和吸入糖皮质激素，例如DAGR(类皮质激素受体的解离激动剂)
(k)抗内源性炎性实体的单克隆抗体，
(l)抗肿瘤坏死因子(抗TNF-α)剂，
(m)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂，
(n)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂，
(o)免疫抑制剂，
(p)基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，
(q)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂，
(r)弹性蛋白酶抑制剂，
(s)腺苷A2a受体激动剂，
(t)尿激酶的抑制剂，
(u)作用于多巴胺受体的化合物，例如D2激动剂，
(v)NFκβ途径的调节剂，例如IKK抑制剂，
(w)细胞因子信号途径的调节剂例如p38MAP激酶、syk激酶或JAK激酶抑制剂，
(x)可分类为粘液溶解或镇咳的药剂，和
(y)抗生素。
根据本发明，进一步优选为式(1)的化合物与下列的组合：
-H3拮抗剂，
-蕈毒碱M3受体拮抗剂，
-PDE4抑制剂，
-糖皮质激素，
-腺苷A2a受体激动剂，
-细胞因子信号途径调节剂例如p38MAP激酶或syk激酶，或，
-白三烯拮抗剂(LTRAs)包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的拮抗剂。
根据本发明，进一步优选为式(1)的化合物与下列的组合：
-糖皮质激素，特别是具有减少的全身副作用的吸入糖皮质激素，包括泼尼强的松、泼尼松龙、氟尼缩松、醋酸曲安缩松、丙酸倍氯米松、布地缩松、丙酸氟地松、西瑞缩松和糠酸莫米他松，或
-蕈毒碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂包括特别是异丙托铵盐，即溴化物，噻托品盐，即溴化物，氧托铵盐，即溴化物，佩仑西平和替仑西平。
应了解本文中提到的所有治疗包括治愈、减轻和预防性治疗。下列描述涉及式(1)化合物可能适合的治疗应用。
式(1)的化合物具有与β2受体相互作用的能力并因此具有广泛范围的治疗应用，如下面进一步描述的，这是因为β2受体在所有哺乳动物的生理学中所起的基本作用。
因此，本发明的另一方面涉及用于治疗其中涉及β2受体的疾病、病症和身体不适的式(1)化合物、或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物。更具体地，本发明也涉及用于治疗选自下列的疾病、病症和身体不适的式(1)化合物、或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物：
·任何类型、病原学或致病机理的气喘，特别是选自过敏性气喘、非过敏性气喘、变应性气喘、过敏性支气管IgE-介导的气喘、支气管性气喘、特发性气喘、真性气喘、由病理生理障碍引起的内因性气喘、由环境因素引起的外因性气喘、未知或非显而易见的原因的特发性气喘、非过敏性气喘、支气管炎气喘、气肿性气喘、运动诱发的气喘、变应原诱发的气喘、冷空气诱发的气喘、职业性气喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性气喘、非变应性气喘、初发气喘、哮喘声婴儿综合征和细支气管炎的气喘，
·慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气道阻塞和气肿，
·任何类型、病原学或致病机理的阻塞性或发炎性气道疾病，特别是选自慢性嗜曙红细胞增多肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括与COPD涉及或无关的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD、以不可逆进行性气道阻塞为特征的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、其它药物治疗之后发生的气道机能亢进的恶化和与肺动脉高血压有关的气道疾病的阻塞性或发炎性气道疾病，
·任何类型、病原学或致病机理的支气管炎，特别是选自急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、传染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌或链球菌支气管炎和肺泡性支气管炎的支气管炎，
·急性肺损伤，
·任何类型、病原学或致病机理的支气管扩张，特别是选自圆柱状支气管扩张、囊状支气管扩张、梭状支气管扩张、细支气管扩张、囊状支气管扩张、干性支气管扩张和滤泡状支气管扩张的支气管扩张。
本发明另一方面也涉及式(1)化合物、或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物在制造具有β2激动剂活性的药物中的用途。特别地，本发明涉及式(1)的化合物，或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物在制造用于治疗β2介导的疾病和/或身体不适(特别是上列的疾病和/或身体不适)的药物的用途。
结果，本发明提供一种用有效量的式(1)化合物、或其药物上可接受的盐、衍生形式或组合物治疗哺乳动物(包括人类)的特别感兴趣的方法。更确切地说，本发明提供一种治疗哺乳动物(包括人类)的β2-介导的疾病和/或身体不适(特别是上列的疾病和/或身体不适)的特别感兴趣的方法，其包括将有效量的式(1)化合物、其药物上可接受的盐和/或衍生形式给予至所述哺乳动物。
具体实施方式
下列实施例举例说明式(1)化合物的制备：
制备1：2，2′-(1，3-亚苯基)二乙酸二乙酯
将乙酰氯(12.5毫升，175毫摩尔)加至2，2′-(1，3-亚苯基)二乙酸(50.0克，260亳摩尔)在乙醇(500毫升)中的悬浮液并将所得溶液加热到回流16小时。反应冷却到室温且在真空中除去溶剂。残余物分配在饱和碳酸氢钠水溶液(300毫升)和乙酸乙酯(500毫升)之间。有机相以水(200毫升)、饱和氯化钠水溶液(300毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)和在真空中除去溶剂以产生标题化合物的淡黄色油(63.5克)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.31(t，6H)，3.65(s，4H)，4.20(q，4H)，7.24-7.36(m，4H)ppm
MS(电喷雾)：m/z 251[M+H]+
制备2：[3-(2-氧代-丙基)-苯基]-乙酸乙酯
得自制备1的二酯(44.3克，177毫摩尔)和2，2′-(1，3-亚苯基)二乙酸(59.2，308毫摩尔)在乙醇(24毫升)和二噁烷(290毫升)中的溶液以12M盐酸(4.9毫升，58.8毫摩尔)逐滴处理。反应混合物在回流下搅拌18小时，冷却和浓缩到低体积。反应混合物以甲苯(125毫升)稀释且过滤所得浆液。在真空中浓缩滤液和残余物溶解在水中及以碳酸氢钠碱化到pH值中性。混合物以乙酸乙酯(200毫升)稀释及分离有机层且以碳酸氢钠溶液(5×30毫升)及饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤。合并的水性萃取物以6M盐酸酸化到pH 3且以乙醚(3×30毫升)萃取。合并有机物，干燥(硫酸镁)和在真空中浓缩。残余物与戊烷一起研制产生标题化合物的无色固体10.8克。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.25(t，3H)，3.60(m，2H)，3.63(m，2H)，4.15(q，2H)，7.18-7.32(m，4H)ppm
MS(电喷雾)：m/z 245[MNa]+
制备3：[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸
甲基氯化镁(51毫升的在四氢呋喃中的3M溶液，153毫摩尔)在氮气气氛下于0℃逐滴加到制备2(11.6克，51毫摩尔)(International Journal of Peptide and Protein Research，1987，29(3)，331)在四氢呋喃(300毫升)中的搅拌溶液中。使反应温热到室温过夜且形成稠白色沉淀物，然后小心地加入水(50毫升)和2N盐酸(80毫升)。水相以乙酸乙酯(2×300毫升)萃取和以盐水(50毫升)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)，和在真空中除去溶剂以产生标题化合物的金色油(11.2克)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.22(6H，s)，2.75(2H，s)，3.63(2H，s)，7.12-7.30(4H，m)。
MS(ESI)：m/z 209[M+H]+
制备4：{3-[2-(2-氯-乙酰氨基)-2-甲基-丙基]-苯基}-乙酸
2-氯乙腈(8.8毫升，140毫摩尔)加至得自制备3的醇(16.0克，70毫摩尔)在乙酸(33毫升)中的溶液。所得溶液冷却到0℃，用浓硫酸(33毫升)处理，和使反应混合物逐渐地温热到室温。在4小时之后反应混合物倒进冰中和以固体碳酸钠碱化。溶液以乙酸乙酯(2×500毫升)萃取及干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物和在真空中浓缩以产生标题产物的无色固体(19.0克)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.36(s，6H)，3.02(s，2H)，3.62(s，2H)，3.95(s，2H)，6.19(m，1H)，7.06-7.31(m，4H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 282[M-H]-
制备5：[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸甲酯
得自制备4的酰胺(5.1克，18毫摩尔)、硫脲(1.6克，21毫摩尔)和乙酸(18毫升)在乙醇(80毫升)中的溶液在氮气气氛下加热到回流16小时。使反应混合物冷却到室温和过滤。在真空中浓缩滤液，残余物溶解在甲醇(150毫升)中，以氯化氢气体饱和且所得溶液加热到回流16小时。在真空中浓缩混合物，且残余物分配在乙酸乙酯(200毫升)和5％碳酸钠水溶液(200毫升)之间。有机相以盐水(100毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)和在真空中浓缩。残余物通过强阳离子交换树脂，以甲醇及然后氨的2M甲醇溶液洗脱纯化，以洗脱出产物。在真空中浓缩洗出液以产生标题化合物的黄色油，2.68克。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.14(s，6H)，2.68(s，2H)，3.62(s，2H)，3.69(s，3H)，7.08-7.16(m，3H)，7.23-7.27(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 222[M+H]+
制备6：N-{2-(苯甲氧基)-5-[(1R)-2-溴-1-羟乙基]苯基}可磺酰胺
(1R)-1-[3-氨基-4-(苯甲氧基)苯基]-2-溴乙醇(Org.Process Research and Development，1998，2，96)(30.8克，95.6毫摩尔)在二氯甲烷(300毫升)中的溶液以吡啶(9.3毫升，115毫摩尔)处理。所得的溶液冷却到5℃和逐滴加入甲磺酰氯(7.8毫升，100.7毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。混合物于5℃下搅拌另30分钟和然后使之经16个小时的时间逐渐地温热到室温。反应混合物以2N盐酸(110毫升)洗涤及分离有机相，干燥(硫酸镁)和在真空中除去溶剂以产生橙色油。从热甲苯(100毫升)结晶残余物以产生标题化合物的淡粉红色的固体(33.7克)。
1HNMR(DMSOd6，400MHz)δ：2.93(s，3H)，3.52-3.66(m，2H)，4.74(m，1H)，5.19(s，2H)，7.11(d，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.33-7.36(m，2H)，7.40-7.43(m，2H)，7.56(d，2H)，8.95(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 398/400[M-H]-
制备7：N-[2-(苯甲氧基)-5-((1R)-2-溴-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲磺酰胺
制备6的溴化物(21.5克，53.7毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(125毫升)中的溶液以咪唑(4.16克，75.2毫摩尔)和叔-丁基(二甲基)甲硅烷基氯(9.73克，64.5毫摩尔)处理及所得的溶液在室温下搅拌16小时。反应混合物以乙酸乙酯(200毫升)稀释和以水(2×100毫升)洗涤。合并水相且以乙酸乙酯(100毫升)萃取。合并的有机萃取物以2N盐酸(100毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)且在真空中减少。残余物悬浮在戊烷∶乙酸乙酯(200毫升，以体积计1∶1)中和蒸发溶剂。残余物与另外的戊烷∶乙酸乙酯(200毫升，体积1∶1)一起研制和过滤出所产生的固体且在真空中干燥以产生标题化合物的无色固体(23.7克)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.07(s，3H)，0.11(s，3H)，0.89(s，9H)，2.91(s，3H)，4.80-4.83(m，1H)，6.80(bs，1H)，6.98(d，1H)，7.12(d，1H)，7.36-7.44(m，5H)，7.52-7.54(m，1H)ppm。
制备7的替代制备方法：
制备6的溴化物(10克，24.98毫摩尔)的溶液溶解在DCM(20毫升，2毫升/克)中，然后加入咪唑(4.58克，37.47毫摩尔，1.5当量)接着加入TBDMSiCl(5.27克，34.97毫摩尔，1.4当量)。反应混合物加热到回流1小时和然后冷却到30℃。混合物以乙酸异丙酯(80毫升，8毫升/克)稀释及然后以2M HCl(50毫升，5毫升/克)停止反应和激烈地搅拌10分钟。分开这些相且有机相以水(50毫升，5毫升/克)洗涤。然后在45℃、减压下减少有机相的体积到25-30毫升。然后冷却溶液到室温和很快地形成悬浮液及在室温下搅拌30分钟。然后经10分钟加入庚烷(20毫升，2毫升/克)且悬浮液冷却到5-10℃及搅拌1小时。然后过滤悬浮液且在滤纸上用庚烷(2×10毫升)洗涤。所得滤饼在真空烘箱中于50℃下干燥12小时以产生标题化合物的白色固体(11.05克，86％产率)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.07(s，3H)，0.11(s，3H)，0.89(s，9H)，2.91(s，3H)，4.80-4.83(m，1H)，6.80(bs，1H)，6.98(d，1H)，7.12(d，1H)，7.36-7.44(m，5H)，7.52-7.54(m，1H)ppm。
制备8：(3-{2-[((2R)-2-{4-(苯甲氧基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-羟乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸甲酯
制备7的溴化物(36.0克，70.8毫摩尔)和制备5的胺(36.0克，153毫摩尔)于85℃下加热72小时。反应混合物冷却到室温和通过在硅胶上以戊烷∶乙酸乙酯(以体积计50∶50)洗脱的柱色谱法纯化以产生标题产物的淡黄色油(37.2克)。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.15(s，3H)，0.00(s，3H)，0.83(s，9H)，1.01(s，3H)，1.04(s，3H)，2.57-2.97(m，7H)，3.59(s，2H)，3.68(s，3H)，4.68-4.72(m，1H)，5.09(s，2H)，6.79(bs，1H)，6.95(d，1H)，7.04-7.21(m，7H)，7.37-7.44(m，5H)，7.56(d，1H)ppm。
MS(APCI)：m/z 655[M+H]+
制备9：(3-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基}氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸甲酯
制备8的苯甲基保护的醇(36.8克，56毫摩尔)在乙醇(550毫升)中的溶液以甲酸铵(16.0克，254毫摩尔)和20％氢氧化钯/碳(1.5克)处理。所得悬浮液加热到85℃2小时。在2个小时之后加入另外的20％氢氧化钯/碳(1.0克)且继续加热1小时。将反应混合物冷却到室温，过滤和在真空中除去溶剂。残余物分配在乙酸乙酯(500毫升)和2N氨水(100毫升)之间。分离有机相，干燥(硫酸镁)和在真空中除去溶剂。通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(以体积计95∶5∶0.5)洗脱的柱色谱法纯化残余物以产生标题产物的淡黄色油(20.6克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：-0.17(s，3H)，-0.05(s，3H)，0.80(s，9H)，1.07(s，3H)，1.09(s，3H)，2.66-2.91(m，7H)，3.62(d，2H)，3.69(s，3H)，4.71-4.74(m，1H)，6.58(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.05-7.14(m，3H)，7.21-7.25(m，1H)，7.30(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 565[M+H]+
制备10：(3-{2-[(2R)-2-(叔-丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基-苯基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯基)-乙酸
制备9的酯(20.6，36毫摩尔)溶解在四氢呋喃(150毫升)中且溶液以1M氢氧化锂水溶液(72毫升，72毫摩尔)逐滴处理。反应混合物在室温下搅拌72小时。反应混合物通过加入1M盐酸(72毫升，72毫摩尔)中和和浓缩到低体积。倾析水相和以水(2×50毫升)洗涤残余物。残余物再溶解于四氢呋喃(50毫升)和甲苯(50毫升)中且在真空中除去溶剂以产生标题化合物淡棕色泡沫(20.17克)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：-0.14(s，3H)，0.07(s，3H)，0.83(s，9H)，1.32(m，6H)，2.93(m，5H)，3.23(m，2H)，3.54(m，2H)，4.94(m，1H)，6.91(d，1H)，7.03-7.16(m，3H)，7.26(m，2H)，7.60(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 236[M+H]+
制备5a：[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸乙酯
得自制备4的酰胺(151.4克，534毫摩尔)、硫脲(48.7克，640毫摩尔)和乙酸(303毫升)在乙醇(1.5升)中混合物在氮气气氛下加热到回流5小时。使反应混合物冷却到室温和在真空中浓缩悬浮液。残余物与甲苯(2×900毫升)共沸然后以乙醇(1.5升)处理且搅拌1小时。通过过滤除去固体沉淀物，和在冰浴中冷却滤液，以98％硫酸(227毫升)处理和在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩溶液以除去大部分乙醇和使用碳酸氢钠水溶液调节至pH9。通过过滤除去固体沉淀物和以水(300毫升)然后乙酸乙酯(1.0升)洗涤。分开合并的双相滤液层和洗涤层和以乙酸乙酯(1.0升+500毫升)再萃取水层。合并的乙酸乙酯萃取物经过硫酸镁干燥，过滤和在真空中浓缩以产生标题化合物的棕色油(89.5克)。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)δ：0.99(s，6H)，1.16(t，3H)，2.59(s，2H)，3.61(s，2H)，4.06(q，2H)，7.06(m，3H)，7.21(m，1H)
制备5b：[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸乙酯，二-对甲苯酰-1-酒石酸盐
得自制备5a的胺(124.9克，531毫摩尔)在乙腈(1.0升)中的溶液以二-对甲苯酰-1-酒石酸(194.8克，504毫摩尔)在乙腈(750毫升)中的溶液处理。搅拌所得浆液3小时和通过过滤分离固体沉淀物和以乙腈(2×250毫升)洗涤以产生标题化合物的白色固体(210克)。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)δ：1.13(s，6H)，1.17(t，3H)，2.34(s，6H)，2.78(s，2H)，3.63(s，2H)，4.06(q，2H)，5.61(s，2H)，7.02(d，2H)，7.15(d，1H)，7.25(m，5H)，7.80(d，4H)。
制备5c：[3-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸乙酯
碳酸钾(37.90克，274.22毫摩尔)在水(213毫升)中的溶液加至制备5b(42.62克，68.56毫摩尔)在丙腈(213毫升)中的悬浮液和搅拌直到所有固体溶解。然后分开这些相和以水(107毫升)洗涤丙腈相。溶液的体积在减压下减少到约30毫升以产生标题化合物的丙腈溶液。移出样品和浓缩至干以获得重量被分析物和产率显示为81％。
1HNMR(d6-DMSO，400MHz)δ：0.99(s，6H)，1.16(t，3H)，2.59(s，2H)，3.61(s，2H)，4.06(q，2H)，7.06(m，3H)，7.21(m，1H)。
制备8a：(3-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-苯甲氧基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸乙酯
N-[2-(苯甲氧基)-5-((1R)-2-溴-1-([叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基]甲磺酰胺(14.34克，27.88毫摩尔)加至制备5c(13.12克，55.75毫摩尔)在丙腈(15毫升)中的溶液。混合物然后在回流下加热3天。溶液以丙腈(55毫升)稀释和冷却到20-25℃。溶液以1M HCl(水溶液)(70毫升)然后水(35毫升)洗涤且使溶液直接地进入下一个步骤，假定100％产率。
制备9a：(R)-2-(3-{2-[2-羟基-2-(4-苯甲氧基-3-甲磺酰氨基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸乙酯
三乙胺三氢氟化物(9.1毫升，8.99克，55.76毫摩尔)加至制备8a(18.64克，27.88毫摩尔)在丙腈(72毫升)中的溶液。溶液在20-25℃下搅拌3小时。溶液然后以5M NH3(水溶液)(72毫升)停止反应，搅拌10分钟和分开这些相。然后以水(72毫升)洗涤丙腈溶液且使溶液直接地进入下一个步骤，假定100％产率。
制备10a：(R)-2-(3-{2-[2-羟基-2-(4-苯甲氧基-3-甲磺酰氨基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸
氢氧化钠(6.69克，167.28毫摩尔)在水(72毫升)中的溶液加至制备9a(15.47克，27.88毫摩尔)在丙腈(72毫升)中的溶液。然后激烈地搅拌双相混合物3小时。使这些相分开和以新鲜丙腈(72毫升)洗涤水相，然后以1，4-二噁烷(72毫升)稀释。然后通过加入37％w/w HCl(水溶液)调节溶液的pH到pH 6-7和搅拌所得悬浮液一小时。然后过滤悬浮液及在滤纸上用水洗涤然后干燥以产生标题化合物的灰白固体(13.55克，92％经过3个步骤)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.33(s，3H)，1.35(s，3H)，2.89(s，3H)，2.96(s，2H)，3.06-3.19(m，2H)，3.50(s，2H)，4.50(m，1H)，5.22(s，2H)，7.08(d，1H)，7.13(d，1H)，7.19(s，1H)，7.24(t，2H)，7.27(d，1H)，7.31(d，1H)，7.38(t，2H)，7.48(d，2H)，7.49(s，1H)ppm。
制备10b：(R)-2-(3-{2-[2-羟基-2-(4-羟基-3-甲磺酰氨基苯基)乙氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酸钠盐
氢氧化钠(1.40克，35.05毫摩尔)在水(100毫升)中的溶液加至制备10a(18.46克，35.05毫摩尔)在甲醇(600毫升)中的悬浮液。混合物在20重量％氢氧化钯/碳上于150psi和60℃氢化5小时。过滤混合物以除去催化剂残留物然后在减压下减少体积到100毫升。混合物在减压下蒸馏并置于固定体积的乙腈。过滤所得悬浮液及在滤纸上以乙腈洗涤然后干燥以提供标题化合物的灰白色固体(15.34克，95％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.07(s，3H)，1.09(s，3H)，2.70(s，2H)，2.73-2.81(m，2H)，2.87(s，3H)，3.44(s，2H)，4.60-4.63(m，1H)，6.84(d，1H)，6.92(d，1H)，7.04(d，1H)，7.11(s，1H)，7.14(d，1H)，7.15(t，1H)，7.34(s，1H)ppm。
所述式10b的化合物然后可在常规偶合剂例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐或二环己基碳化二亚胺存在下于适当溶剂例如吡啶、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中与适当的式NHR8-Q2-A(3)
的胺反应。
以便获得式(1)的化合物：
其中R1和R2为甲基及n为1。
制备11：1-(3-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇
甲基镁化溴(在乙醚中的3M溶液，51.6毫升，155毫摩尔)于0℃下慢慢地加至1-(3-溴-苯基)丙-2-酮(15.0克，70毫摩尔)在无水乙醚(200毫升)中的溶液。所得混合物放置3小时，然后冷却到0℃和慢慢地以饱和氯化铵水溶液停止反应。有机相以盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。然后通过在硅胶上以二氯甲烷∶戊烷∶甲醇(以体积计90∶5∶5)洗脱的柱色谱法纯化黄色油以提供淡黄色油(13.26克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.22(s，6H)，1.42(bs，1H)，2.74(s，2H)，7.15(m，2H)，7.40(m，2H)ppm。
制备12：N-[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]-2-氯乙酰胺
氯乙腈(6.63毫升，105毫摩尔)在室温下加至制备11的醇(12.0克，52.0毫摩尔)在乙酸(25毫升)中的搅拌溶液。所得的溶液冷却到0℃及加入浓硫酸(25毫升)，保持温度＜10℃。所得的溶液搅拌1小时，然后倒进冰中和通过加入固体碳酸钾碱化。以乙酸乙酯(2×500毫升)萃取产物，合并有机物和以水(50毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)和在真空中除去溶剂以提供标题化合物的橙色固体(16.08克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37(s，6H)，3.02(s，2H)，3.94(s，2H)，6.17(bs，1H)，7.03-7.08(d，1H)，7.11-7.13(t，1H)，7.26(s，1H)，7.32-7.39(d，1H)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z 306[M+H]+
制备13：[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]胺
得自制备12的酰胺(32.0克，105毫摩尔)、硫脲(9.60克，126毫摩尔)和乙酸(50毫升)在乙醇(250毫升)中的溶液加热到回流过夜。使反应混合物冷却到室温和过滤，在真空中浓缩滤液和使用氢氧化钠水溶液(1M，450毫升)碱化。以二氯甲烷(2×500毫升)萃取产物和以盐水(50毫升)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸钠)和在真空中除去溶剂以提供标题化合物的黑色油(23克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(s，6H)，1.84(bs，2H)，2.62(s，2H)，7.08-7.16(m，2H)，7.32-7.36(m，2H)ppm。
LRMS(电喷雾)m/z 228[M+H]+
制备14：N-[2-(苯甲氧基)-5-((1R)-2-{[2-(3-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]氨基}-1-羟乙基)苯基]甲磺酰胺
制备13的胺(5.04克，22.3毫摩尔)溶解在二氯甲烷(20毫升)中且以N-[2-(苯甲氧基)-5-((1S)-2-溴-([叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)乙基)-苯基]甲磺酰胺(WO 02/06258，第36页，实施例14a)(11.90克，45.0毫摩尔)处理。所得的溶液于90℃加热直到溶剂蒸发且然后于90℃搅拌另16小时。反应混合物冷却到室温及通过在硅胶上以戊烷∶乙酸乙酯(90∶10)洗脱的柱色谱法纯化残余物以产生标题产物的棕色油(8.36克)。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：-0.14(s，3H)，0.04(s，3H)，0.84(s，9H)，1.10(s，3H)，1.13(s，3H)，2.87(s，3H)，2.67-2.90(m，4H)，4.73-4.77(m，1H)，5.25(s，2H)，7.12-7.23(m，4H)，7.36-7.48(m，6H)，7.53-7.55(m，2H)ppm。
MS(电喷雾)：m/z 661/663[M+H]+，683/685[M+H]+
制备15：3-{2-[((2R)-2-{4-(苯甲氧基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸甲酯
制备14的溴化物(8.36克，12.6毫摩尔)、(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(1.03克，1.26毫摩尔)和三乙胺(3.5毫升，25.1毫摩尔)在甲醇中的溶液在100psi一氧化碳下于100℃加热16小时。反应混合物冷却到室温，过滤和在真空中除去溶剂。通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(90∶10∶1)洗脱的柱色谱法纯化产生标题化合物的橙色油，7.79克(具有催化剂残留物的痕量污染)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：-0.17(s，3H)，0.00(s，3H)，0.80(s，9H)，1.12(m，3H)，1.15(s，3H)，2.67-2.92(m，3H)，3.96(s，3H)，4.73-4.77(m，1H)，5.24(s，2H)，7.11(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.36-7.48(m，6H)，7.54(d，2H)，7.91-7.93(m，2H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 641[M+H]+，663[M+Na]+
制备16：3-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸甲酯
使用制备7的方法从制备15的酯制备以产生标题化合物的无色油。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：-0.21(s，3H)，-0.05(s，3H)，0.75(s，9H)，1.08(s，3H)，1.12(s，3H)，2.62-2.88(m，7H)，3.92(s，3H)，4.64-4.69(m，1H)，6.84(d，1H)，7.03(dd，1H)，7.35-7.36(m，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.87-7.89(m，2H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 551[M+H]+，573[M+Na]+
制备17：3-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酸
使用制备8的方法从制备16的酯制备以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD}δ：-0.14(s，3H)，0.04(s，3H)，0.82(s，9H)，1.23(s，3H)，1.24(s，3H)，2.88-2.96(m，5H)，3.00-3.14(m，2H)，4.83-4.87(m，1H)，6.89(d，1H)，7.07(dd，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.32(t，1H)，7.37(s，1H)，7.82(s，1H)，7.86(d，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 537[M+H]+，559[M+Na]+
制备18-53
适当的羧酸制备10或17(0.15毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(22毫克，0.16毫摩尔)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(34毫克，0.18毫摩尔)和N-乙基二异丙胺(130微升，0.73毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液以适当的胺(0.23毫摩尔)处理和反应混合物在室温下振荡18小时。在真空中浓缩反应混合物及残余物分配在二氯甲烷(3毫升)和水(1毫升)之间。分开这些相和以盐水(1毫升)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)和在真空中浓缩。残余物通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(以体积计98∶2∶0改变到94∶6∶0.5)洗脱的柱色谱法纯化以产生所要的产物。
或者，下列的方法可用于制备18到53的合成：
得自制备10或17的适当羧酸(5.08毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)中的溶液以1-羟基苯并三唑水合物(0.755克，5.59毫摩尔)、适当的胺(5.08毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.07克，5.59毫摩尔)和三乙胺(1.49毫升，10.67毫摩尔)处理。所得悬浮液在室温下搅拌18小时。在真空中除去溶剂及残余物分配在二氯甲烷(100毫升)和饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)之间。分离有机相及水相以二氯甲烷∶甲醇(以体积计95∶5，2×20毫升)萃取。分离合并的有机萃取物，以饱和氯化钠水溶液(100毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，且在真空中除去溶剂。残余物通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(以体积计95∶5∶0.5)洗脱的柱色谱法纯化以产生所要的化合物。
制备54：N-(4-溴苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-乙酰胺
使用制备18的方法使用得自制备10的酸和(4-溴苯甲基)胺制备以产生标题化合物的黄色胶。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：-0.18(s，3H)，0.00(s，3H)，0.81(s，9H)，1.02(s，3H)，1.04(s，3H)，2.61-2.72(m，4H)，2.83(s，3H)，3.53(s，2H)，4.33(s，2H)，4.65-4.70(m，1H)，6.83-6.86(d，1H)，7.00-7.44(m，10H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 720[M+H]+，742[M+H]+
制备55：2-(3-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(3′-羟基联苯-4-基)甲基]乙酰胺
得自制备56的溴化物(0.50克，0.70毫摩尔)、(3-羟苯基)硼酸(0.19克，1.4毫摩尔)、(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(36毫克，0.04毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)中的溶液以2M碳酸钠水溶液(2毫升)处理及所得悬浮液加热到80℃16小时。反应混合物冷却到室温且在真空中除去溶剂。残余物与甲苯(50毫升)共沸，再溶解于乙酸乙酯(50毫升)中和以1N盐酸水溶液中和(到pH7)。分开有机层和水层以另外的乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。合并的有机萃取物以水(100毫升)，饱和氯化钠水溶液(100毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)和在真空中除去溶剂以产生橙色胶(515毫克)，其不经进一步的纯化而使用。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：-0.13(s，3H)，0.04(s，3H)，0.84(s，9H)，1.11(s，3H)，1.13(s，3H)，2.74-2.97(m，7H)，3.55-3.63(m，2H)，4.42-4.45(m，2H)，4.73-4.76(m，1H)，6.89-6.94(m，3H)，7.15-7.30(m，9H)，7.41(d，1H)，7.51(s，1H)，7.53(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 732[M+H]+，754[M+H]+
制备56：2-(3-{2-[((2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(2′-羟基联苯-4-基)甲基]乙酰胺
使用制备55的方法从(2-羟苯基)硼酸制备以产生标题化合物的棕色油。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：-0.13(s，3H)，0.04(s，3H)，0.84(s，9H)，1.12(s，3H)，1.14(s，3H)，2.72-2.99(m，7H)，3.58-3.61(m，2H)，4.43-4.45(m，2H)，4.74-4.78(m，1H)，6.78-6.81(m，1H)，6.90-6.92(m，1H)，7.02-7.10(m，2H)，7.15-7.39(m，8H)，7.41(d，1H)，7.53(s，1H)，7.55(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 755[M+H]+
制备57：2-羟基-1-萘酰胺
2-羟基-1-萘甲酸(5.0克，26.6毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(5.6克，29.2毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(3.95克，29.2毫摩尔)在四氢呋喃(70毫升)中的溶液在室温下搅拌30分钟，加入0.880NH3(6毫升)。所得悬浮液在室温下搅拌2小时。过滤反应混合物且滤液以水(80毫升)稀释及以乙酸乙酯(4×80毫升)萃取。合并的有机萃取物以水(50毫升×2)、饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)和在真空中除去溶剂以产生橙色油。通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水95∶5∶0.5洗脱的柱色谱法纯化产生标题化合物的粉红色固体(1.83克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：6.11-6.35(bs，2H)，7.17(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.79(d，1H)，7.84(d，1H)，8.22(d，1H)，11.70-11.88(bs，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 186[M-H]-
制备58：6-羟基-2-萘酰胺
6-羟基-2-萘甲酸(1.88克，9.99毫摩尔)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.11克，10.98毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(1.48克，10.98毫摩尔)和碳酸铵(4.80克，49.95毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(70毫升)中的溶液在氮气气氛、室温下搅拌3天。在真空中除去溶剂，而且残余物分配在饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)和乙酸乙酯(6×50毫升)之间。合并的有机萃取物以水(25毫升)、饱和氯化钠水溶液(25毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)和在真空中除去溶剂。固体吸收在硅胶上和通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水(95∶5∶0.5改变到90∶10∶1)洗脱的柱色谱法纯化以产生标题化合物的淡黄色固体(1.1克)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.14(d，1H)，7.15(s，1H)，7.79(d，1H)，7.83(d，2H)，8.32(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 186[M-H]-
制备59：1-(氨甲基)-2-萘酚
硼烷在四氢呋喃中的溶液(19.23毫升的1M溶液，19.23毫摩尔)在氮气气氛下逐滴加到得自制备57的酰胺(0.90克，4.81毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液中。反应然后加热到回流2小时。冷却溶液，以6M盐酸(10毫升)处理和回流另2小时。冷却所得悬浮液和pH通过加入0.880NH3调节到pH 9和以乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并的有机萃取物以饱和氯化钠水溶液(20毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)和在减压下除去溶剂。通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水(95∶5∶0.5改变到90∶10∶1)洗脱的柱色谱法纯化产生标题化合物的粉红色固体(0.19克)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：4.41(s，2H)，7.07(d，1H)，7.23(1H，dd)，7.43(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.72(d，1H)，7.87(d，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 174[M+H]+，172[M-H]-
制备60：6-(氨甲基)-2-萘酚
根据制备59的方法使用得自制备58的酰胺制备。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：3.91(s，2H)，7.03-7.08(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.66(d，1H)，7.69(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 172[M-H]-
制备61：(3-碘苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
3-碘苯甲胺盐酸盐(4.95克，18.4毫摩尔)在二氯甲烷(100毫升)中的悬浮液以三乙胺(3.1毫升，22毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(4.40克，20毫摩尔)处理和所得的溶液在氮气气氛、室温下搅拌1.5小时。反应混合物以2M盐酸(30毫升)、水(30毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)，和在真空中除去溶剂以产生标题化合物的无色固体(6.43克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(s，9H)，4.21-4.30(m，2H)，4.79-4.89(bs，1H)，7.06(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.60(d，1H)，7.63(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 332[M-H]-，356[M+Na]+
制备62：(2-溴苯甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用制备61的方法从2-溴苯甲基胺制备以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.50(s，9H)，4.33(s，2H)，7.18-7.22(m，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.59(d，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 308/310[M+Na]+
制备63：[(4′-羟基联苯-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
得自制备61的碘化物(0.75克，2.25毫摩尔)、4-羟基苯基硼酸(0.62克，4.50毫摩尔)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁基氯化钯(II)(0.11克，0.14毫摩尔)，在N，N-二甲基甲酰胺(14毫升)中的溶液以2M碳酸钠水溶液(4毫升)处理和所得混合物于80℃在氮气气氛下加热16小时。在真空中除去溶剂和通过在硅胶上以乙酸乙酯∶戊烷(1∶3)洗脱的柱色谱法纯化残余物以产生标题化合物的淡粉红色结晶性固体(0.73克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(s，9H)，4.33-4.41(m，2H)，4.87-4.94(bs，1H)，6.89(d，2H)，7.21(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.43-7.45(m，4H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 298[M-H]-，322[M+Na]+
制备64：[(2′-羟基联苯-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
使用制备63的方法从制备61的碘化物和2-羟基硼酸制备以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(s，9H)，4.38(d，2H)，4.90(bs，1H)，5.24(bs，1H)，6.97-7.01(m，2H)，7.22-7.47(m，6H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 322[M+Na]+
制备65：[(2′-羟基联苯-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
使用制备63的方法从制备62的溴化物和2-羟基硼酸制备以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.46(s，9H)，4.15(d，2H)，6.91-6.96(m，2H)，7.10(dd，1H)，7.17-7.41(m，5H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 298[M-H]-
制备66：[(3′-羟基联苯-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
使用制备63的方法从制备62的溴化物和3-羟基硼酸制备以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.48(s，9H)，4.21(s，2H)，6.76-6.83(m，3H)，7.21-7.43(m，5H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 298[M-H]-
制备67：[(3′-羟基联苯-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
使用制备63的方法从制备61的碘化物和3-羟基苯基硼酸制备以产生标题化合物的棕色胶。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(s，9H)，4.37(d，2H)，4.86-4.91(bs，1H)，6.82(dd，1H)，7.04(t，1H)，7.11(d，1H)，7.24-7.30(m，2H)，7.36(t，1H)，7.43(d，1H)，7.45(d，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 298[M-H]-，597[2M-H]-
制备68：3′-(氨甲基)-联苯-4-酚
得自制备63的酚(0.73克，2.43毫摩尔)以在二噁烷(6毫升，24.3毫摩尔)中的4M HCl处理及使所得的溶液在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：4.17(s，2H)，6.87(d，2H)，7.34(d，1H)，7.45-7.50(m，3H)，7.61(d，1H)，7.65(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 198[M-H]-，200[M+H]+
制备69：3′-(氨甲基)联苯-3-酚
使用制备68的方法从制备67的酚制备以产生标题化合物的棕色胶。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：4.17(s，2H)，6.80(dd，1H)，7.04(t，1H)，7.08-7.11(m，1H)，7.26(t，1H)，7.41(d，1H)，7.50(t，1H)，7.63(d，1H)，7.69(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 198[M-H]-，200[M+H]+
制备70：3′-(氨甲基)联苯-2-酚
使用制备68的方法从制备63的酚制备以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：4.19(s，2H)，6.93-6.97(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.31(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.50-7.53(m，1H)，7.65-7.69(m，2H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 200[M+H]+
制备71：2′-(氨甲基)联苯-2-酚
使用制备68的方法从制备65制备以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：4.03(s，2H)，6.99-7.04(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.50-7.58(m，3H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 200[M+H]+
制备72：2′-(氨甲基)联苯-3-酚
使用制备68的方法从制备66制备以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：4.15(s，2H)，6.79-6.84(m，2H)，6.88-6.91(m，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.56-7.60(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 200[M+H]+
制备73：(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙腈
(4-羟苯基)乙腈(6.01克，45.1毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)中的溶液以咪唑(3.81克，58.6毫摩尔)、叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(7.49克，49.6毫摩尔)和N，N-二甲氨基吡啶(20毫克)处理和所得的溶液在氮气气氛下于室温搅拌16小时。反应混合物以水(200毫升)稀释和以乙酸乙酯(200毫升×2)萃取。合并的有机萃取物以饱和氯化钠水溶液(200毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)和在真空中除去溶剂。通过在硅胶上以乙酸乙酯∶戊烷(0∶100改变到10∶90)洗脱的柱色谱法纯化产生标题化合物的淡黄色油(9.44克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.19(s，6H)，0.97(s，9H)，3.66(s，2H)，6.82(d，2H)，7.17(d，2H)ppm。
MS(APCI)m/z 265[M+NH4]+
制备74：2-(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-甲基丙腈
得自制备73的腈(5.62克，22.7毫摩尔)、碘代甲烷(3.11毫升，50毫摩尔)，和18-冠醚-6(1.5克，5.6毫摩尔)在无水四氢呋喃(300毫升)中的溶液在氮气气氛下冷却到-78℃。经过20分钟逐滴加入叔-丁醇钾(50毫升的在四氢呋喃中的1M溶液，50毫摩尔)和然后使反应混合物逐渐地温热到室温。在2小时之后反应再冷却到-78℃和以加入饱和氯化铵水溶液(200毫升)停止反应和使之温热到室温。所得的溶液用乙酸乙酯(300毫升×2)萃取，将合并的有机物干燥(硫酸钠)且在真空中除去溶剂。通过在硅胶上以乙酸乙酯∶戊烷(0∶100改变到10∶90)洗脱的柱色谱法纯化产生标题化合物的无色油(4.75克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.19(s，6H)，0.97(s，9H)，1.68(s，6H)，6.82(d，2H)，7.30(d，2H)ppm。
MS(APCI)m/z 293[M+NH4]+
制备75：[2-(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-甲基丙基]胺
得自制备74的腈(0.75克，2.7毫摩尔)在二乙醚(5毫升)中的溶液逐滴加到氢化锂铝在二乙醚中的冷(0℃)溶液(2.98毫升的1M溶液)中。所得的溶液于0℃下搅拌3小时和然后以加水(0.1毫升)、2N氯化钠水溶液(0.1毫升)和另外的水(0.3毫升)停止反应。过滤所得悬浮液和在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水(97∶3∶0.5改变到93∶7∶0.5)洗脱的柱色谱法纯化产生标题化合物的无色油(0.52克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.18(s，6H)，0.97(s，9H)，1.00(bs，2H)，1.25(s，6H)，2.73(s，2H)，6.78(d，2H)，7.16(d，2H)ppm。
MS(APCI)m/z 280[M+H]+
制备76：4-(氨甲基)-2，6-二甲基苯酚盐酸盐
硼烷在四氢呋喃中的溶液(27.1毫升的1M溶液，27.1毫摩尔)逐滴加到3，5-二甲基-4-羟基苄腈(1.0克，6.79毫摩尔)在四氢呋喃(70毫升)中的溶液中及所得的溶液在氮气气氛下加热到回流16小时。反应冷却到室温和以6N盐酸(20毫升)处理和回流另30分钟。反应混合物冷却到室温及在真空中除去溶剂。使用强阳离子交换树脂，以甲醇接着以在甲醇中的2M氨水洗脱纯化产物，产生标题化合物的橙色油。该油以在甲醇(20毫升)中的1M氯化氢处理及在真空中除去溶剂以产生标题化合物的淡黄色固体(1.12克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.22(s，6H)，3.75(s，2H)，6.90(s，2H)。
制备77：2-(氨甲基)-4-氯苯酚盐酸盐
使用制备76中所述的步骤从5-氯-2-羟基苄腈制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：4.08(s，2H)，6.87(d，1H)，7.27(d，1H)，7.35(s，1H)。
MS(APCI)m/z 156[M-H]-，158[M+H]+
制备77：4′-(氨甲基)联苯-4-醇盐酸盐
使用制备76中所述的步骤从4′-羟基联苯-4-甲腈制备。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：4.10(s，2H)，6.83(d，2H)，7.44-7.46(m，4H)，7.60(d，2H)ppm。
制备79：3，5-二氯-N-乙基-2-羟基苯甲酰胺
使用制备57的方法从3，5-二氯-2-羟基苯甲酸和乙胺制备以产生标题化合物的淡黄色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.28(t，3H)，3.47-3.54(m，2H)，6.29-6.36(bs，1H)，7.27(d，1H)，7.48(d，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 232[M-H]-
制备80：2，4-二氯-6-[(乙氨基)甲基]苯酚
得自制备79的酰胺(0.77克，3.29毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液冷却到0℃和以硼烷.四氢呋喃复合物(9.9毫升的在四氢呋喃中的1M溶液，9.9毫摩尔)处理。所得的溶液经20分钟温热到室温和然后加热到回流16小时。反应混合物冷却到0℃和以加入甲醇停止反应(直到泡腾停止)。所得的溶液经过2小时温热到室温和然后在真空中除去溶剂。残余物溶解在二氯甲烷(40毫升)中和以水(10毫升×2)，饱和氯化钠水溶液(10毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)且在真空中减少以产生无色油。通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇(98∶2改变到95∶5)洗脱的柱色谱法纯化产生标题化合物的无色固体(0.53克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.17(t，3H)，2.72(q，2H)，3.98(s，2H)，6.86(d，1H)，7.23(d，1H)ppm。
制备81：6-羟基-N-甲基-N-1-萘酰胺
使用制备57的方法从6-羟基-1-萘甲酸和甲胺制备以产生标题化合物的淡橙色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.97(s，3H)，7.10-7.14(m，2H)，7.34-7.40(m，2H)，7.73(dd，1H)，8.04(d，1H)ppm。
制备82：5-[(甲氨基)甲基]-2-萘酚
使用制备80的方法从制备81的酰胺制备以产生标题化合物的淡粉红色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.48(s，3H)，4.14(s，2H)，7.11-7.14(m，2H)，7.25(d，1H)，7.33(t，1H)，7.59(d，1H)，7.94(d，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 186[M-H]-，188[M+H]+
制备83：3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用制备58的方法从3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸制备以产生标题化合物的淡黄色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：7.18(t，1H)，7.50(t，1H)，7.60-7.61(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 204[M-H]-
制备84：3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯酚
使用制备80的方法从制备83的酰胺制备以产生标题化合物的淡黄色油。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：3.81(s，2H)，6.91(s，1H)，6.98(s，1H)，7.09(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 192[M+H]+
制备85：3-(氨甲基)-5-氯苯酚
使用制备76的方法从3-氯-5-羟基苄腈制备以产生标题化合物的淡黄色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：3.69(s，2H)，6.65(d，2H)，6.79(t，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 158[M+H]+
制备86：3-[(乙酰氨基)甲基]-5-氯苯基乙酸酯
制备85的胺(700毫克，4.46毫摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液以三乙胺(1.3毫升，8.9毫摩尔)和乙酰氯(0.64毫升，8.9毫摩尔)处理。所得混合物在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物且滤液在真空中减少以产生标题化合物的无色固体(1.07克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.15(s，3H)，2.27(s，3H)，3.71-3.75(m，1H)，4.38-4.41(m，2H)，6.92(s，1H)，7.02(s，1H)，7.13(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 264[M+Na]+
制备87：N-(3-氯-5-羟苯甲基)乙酰胺
制备86的二乙酸酯(1.07克，4.44毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液以甲醇钠(30毫克，0.55毫摩尔)处理和所得混合物在室温下搅拌6小时。在真空中除去溶剂和通过在硅胶上以乙酸乙酯∶戊烷(1∶1改变到1∶0)洗脱的柱色谱法纯化残余物以产生标题化合物的黄色固体(0.78克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.05(s，3H)，4.33(d，2H)，6.08-6.14(m，1H)，6.73(d，2H)，6.79(t，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 200[M+H]+
制备88：3-氯-5-[(乙氨基)甲基]苯酚
使用制备59的方法从制备87的酰胺(0.75克，3.76毫摩尔)制备以产生标题化合物的无色固体(0.48克)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.14(t，3H)，2.71(q，2H)，3.25-3.27(m，1H)，3.72(s，2H)，6.66-6.68(m，2H)，6.79(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z[M-H]-
制备89：4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯甲醛
2-氯-4-羟基苯甲醛(5.0克，32毫摩尔)、叔-丁基(二甲基)甲硅烷基氯(5.3克，35毫摩尔)、咪唑(2.9克，45毫摩尔)和N，N-二甲氨基吡啶(10毫克)在N，N-二甲基甲酰胺(40亳升)中的溶液在氮气气氛下于室温搅拌16小时。在真空中除去溶剂且残余物分配在乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫升)之间。分离有机相，以饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)且在真空中减少。通过在硅胶上以戊烷∶乙酸乙酯(3∶1改变到2∶1)洗脱的柱色谱法进一步纯化产生标题化合物的无色油(6.50克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.25(s，6H)，0.97(s，9H)，6.08(dd，1H)，6.87(d，1H)，7.84(d，1H)，10.32(s，1H)ppm。
制备90：N-(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯甲基)丙-2-烯-1-胺
得自制备89的醛(6.50克，24.0毫摩尔)和烯丙胺(1.51克，26.4毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液以三乙酰氧基硼氢化钠(7.6克，35.6毫摩尔)处理及使所得悬浮液在室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)且分离有机相。有机相以饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)和在真空中除去溶剂以产生黄色的油。通过在硅胶上以戊烷∶乙酸乙酯(3∶1改变至2∶1)洗脱的柱色谱法纯化产生标题化合物的无色油(2.80克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.19(s，6H)，0.97(s，9H)，1.84(bs，1H)，3.26(d，2H)，3.81(s，2H)，5.12(dd，1H)，5.20(dd，1H)，5.88-5.98(m，1H)，6.71(dd，1H)，6.85-6.86(d，1H)，7.24(d，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 312[M+H]+
制备91：4-[(烯丙氨基)甲基]-2，6-二氯苯酚
使用制备90的方法从3，5-二氯-4-羟基苯甲醛和烯丙胺制备以产生标题化合物的无色油。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ：3.11(d，2H)，3.50(s，2H)，5.06(d，1H)，5.16(d，1H)，5.77-5.90(m，1H)，7.10(s，2H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 232/234[M+H]+
制备92：(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-氯苯甲基)胺
得自制备91的胺(2.8克，9.0毫摩尔)、二甲基巴比要酸(7.0克，45毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(0)(0.10克，0.08毫摩尔)在二氯甲烷(80毫升)中的溶液加热到回流4小时。冷却的溶液在真空下减少及残余物分配在乙酸乙酯(50毫升)和1N氢氧化钠水溶液(50毫升)之间。分离有机相，以饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)且在真空中减少。通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水(98∶2∶0改变到95∶5∶0.5)洗脱的柱色谱法进一步纯化产生标题化合物的无色油(1.70克)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.19(s，6H)，0.97(s，9H)，1.89(s，2H)，3.85(s，2H)，6.70(dd，1H)，6.85-6.86(dd，1H)，7.21(d，1H)ppm。
制备93：(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯甲基)甲胺
使用制备90的方法从制备89的醛和甲胺制备以产生标题化合物的黄色油。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.23(s，6H)，1.00(s，9H)，2.50(s，3H)，3.93(s，2H)，6.70-6.73(m，1H)，6.76(d，1H)，7.20(d，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 286/288[M+H]+
制备94：4-(氨甲基)-2，6-二氯苯酚巴比妥酸盐
使用制备92的方法从得自制备91的胺制备以产生标题化合物的巴比妥酸盐。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.60-4.40(宽多重峰，2H)，3.03(s，6H)，3.93(s，2H)，7.49(s，2H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 192/194[M+H]+
制备95：4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，3-二氯苯甲醛
根据制备89的方法从2，3-二氯-4-羟基苯甲醛制备以产生标题化合物的黄色油。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.29(s，6H)，1.04(s，9H)，6.88(d，1H)，7.76(d，1H)，10.32(s，1H)ppm。
制备96：N-(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，3-二氯苯甲基)丙-2-烯-1-胺
根据制备90使用烯丙胺和得自制备95的醛制备以产生标题化合物的无色油。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.20(s，6H)，1.01(s，9H)，3.25(d，2H)，3.82(s，2H)，5.10(dd，1H)，5.18(dd，1H)，5.85-5.93(m，1H)，6.76(d，1H)，7.13(d，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 346/348[M+H]+
制备97：(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，3-二氯苯甲基)胺
根据制备92使用得自制备96的胺制备以产生标题化合物的无色油。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：0.23(s，6H)，1.03(s，9H)，3.92(s，2H)，6.77(d，1H)，7.12(d，1H)ppm。
制备98：4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-萘甲醛
根据制备89的方法从2，3-二氯-4-羟基苯甲醛制备以产生标题化合物的棕色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.36(s，6H)，1.10(s，9H)，6.94(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.27(dd，1H)，9.30(dd，1H)，10.21(s，1H)ppm。
制备99：N-[(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-萘基)甲基]丙-2-烯-1-胺
根据制备90使用烯丙胺和得自制备98的醛制备以产生标题化合物的黄色油。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.30(s，6H)，1.11(s，9H)，1.97(bs，1H)，3.39(d，2H)，4.17(s，2H)，5.16(dd，1H)，5.25(dd，1H)，5.95-6.05(m，1H)，6.82(d，1H)，7.32(d，1H)，7.47-7.57(m，2H)，8.07(d，1H)，8.25(d，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 328[M+H]+，655[2M+H]+
制备100：[(4-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-萘基)甲基]胺
根据制备92使用得自制备99的胺制备以产生标题化合物的无色油。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：0.28(s，6H)，1.09(s，9H)，2.31(bs，2H)，4.24(s，2H)，6.80(d，1H)，7.27(t，1H)，7.46-7.55(m，4H)，8.00(d，1H)，8.25(d，1H)。
制备101：3-羟基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用制备58的方法从3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸和甲胺制备以产生标题化合物的淡橙色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.99(s，3H)，7.14(s，1H)，7.43(s，1H)，7.52(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 218[M-H]-
制备102：3-[(甲氨基)甲基]-5-(三氟甲基)苯酚
使用制备59的方法从制备101的酰胺制备以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.41(s，3H)，3.75(s，2H)，6.93(s，1H)，6.98(s，1H)，7.09(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 206[M+H]+
制备103：4-(氨甲基)-3，5-二甲基苯酚
使用制备76的方法从4-羟基-2，6-二甲基苄腈制备以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，D2O)δ：2.09(s，6H)，3.90(s，2H)，6.95(s，2H)ppm。
制备104：(4-羟基-2，5-二甲基苯基)乙腈
(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)乙腈(0.5克，2.9毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液冷却到-80℃和以三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(14.3毫升的1M溶液，14.3毫摩尔)处理。反应混合物在-80℃下搅拌另30分钟和然后经过2小时的时间逐渐地温热到室温。反应混合物以饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)停止反应及分离有机相。有机相以饱和氯化钠水溶液(20毫升)洗涤，干燥(硫酸钠)和在真空中除去溶剂以产生淡棕色固体。通过在硅胶上以乙酸乙酯∶戊烷(1∶4改变到1∶2)洗脱的柱色谱法纯化产生标题化合物的元色固体(0.28克)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.13(s，3H)，2.23(s，3H)，3.66(s，2H)，6.60(s，1H)，6.98(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 160[M-H]-
制备105：(4-羟基-2，3-二甲基苯基)乙腈
使用制备104的方法从(4-甲氧基-2，3-二甲基苯基)乙腈制备以产生标题化合物的淡黄色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.20(s，3H)，2.24(s，3H)，3.62(s，2H)，4.91(bs，1H)，6.64(d，1H)，7.03(d，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 160[M-H]-
制备106：(4-羟基-3-甲基苯基)乙腈
使用制备104的方法从(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈制备以产生标题化合物的淡黄色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.25(s，3H)，3.65(s，2H)，4.98(bs，1H)，6.76(d，1H)，7.01(d，1H)，7.07(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 146[M-H]-
制备107：4-(2-氨乙基)-2，5-二甲基苯酚
得自制备104的腈(0.28克，1.74毫摩尔)在乙醇(15毫升)中的溶液在阮内镍(0.1克，50％w/w)上于60psi下氢化16小时。过滤反应混合物且在真空中除去溶剂。通过强阳离子交换树脂以甲醇然后以在甲醇中的1M氨水洗脱非碱性杂质纯化残余物以产生标题化合物的无色油。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.11(s，3H)，2.19(s，3H)，2.63-2.67(m，2H)，2.72-2.76(m，2H)，6.54(s，1H)，6.81(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 166[M+H]+
制备108：4-(2-氨乙基)-2，3-二甲基苯酚
使用制备107的方法从制备105的腈制备以产生标题化合物的无色油。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.12(s，3H)，2.19(s，3H)，2.68-2.75(m，4H)，6.55(d，1H)，6.78(d，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 166[M+H]+
制备109：4-(2-氨乙基)-2-甲基苯酚
使用制备107的方法从制备106的腈制备以产生标题化合物的无色油。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：2.15(s，3H)，2.60-2.64(m，2H)，2.79-2.83(m，2H)，6.66(d，1H)，6.82(d，1H)，6.90(s，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 152[M+H]+
实施例1-38
适当的被保护的醇(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中及溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使之冷却到室温。如果固体产物沉淀，则过滤反应混合物且以甲醇∶水(2亳升，1∶1以体积计)洗涤以产生标题化合物。如果没有产物沉淀，则在真空中浓缩反应混合物和通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水98∶2∶0到95∶5∶0.5到90∶10∶1洗脱的柱色谱法纯化残余物以产生标题产物。
或者，下列的方法可用于实施例1到38的合成：
适当的被保护的醇(2.87毫摩尔)在甲醇(80毫升)中的溶液以氟化铵(1.06克，28.7毫摩尔)在水(53毫升)中的溶液处理且所得混合物于40℃加热16小时。反应冷却到室温并过滤，以水和甲醇(以体积计1∶1，3×10毫升)的混合物、甲醇(2×10毫升)洗涤。在真空中干燥固体以产生所要的化合物。
实施例1：2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)乙酰胺
制备18(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使之冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物和通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水98∶2∶0到95∶5∶0.5到90∶10∶1洗脱的柱色谱法纯化残余物以产生标题产物的无色固体。
1HNMR(CD3OD，400MHz)δ：1.04(s，3H)，1.06(s，3H)，2.68-2.90(m，7H)，3.53(s，2H)，3.74(s，3H)，4.23(m，2H)，4.62(m，1H)，6.67(m，2H)，6.77(m，1H)，6.85(d，1H)，7.01-7.22(m，6H)，7.37(m，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 572[M+H]+
实施例2：N-[(4′-羟基联苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
制备19(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使之冷却到室温。过滤反应混合物和固体以甲醇∶水(2毫升，以体积计1∶1)洗涤以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ：0.90(s，3H)，0.92(s，3H)，2.56(s，2H)，2.62-2.65(m，2H)，2.88(s，3H)，3.43(s，2H)，4.25(2H，d)，4.40-4.43(m，1H)，6.80-6.82(m，3H)，6.96-7.01(m，2H)，7.07-7.10(m，2H)，7.14-7.18(m，2H)，7.23(d，2H)，7.42-7.48(m，4H)，8.47(t，1H)。
MS(电喷雾)m/z 618[M+H]+
实施例3：N-(4-氯-2-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
制备20(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使之冷却到室温。过滤反应混合物和以甲醇∶水(2毫升，以体积计1∶1)洗涤以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ：0.90(s，3H)，0.91(s，3H)，2.56(s，2H)，2.59-2.67(m，2H)，2.88(s，3H)，3.44(s，2H)，4.16(s，2H)，4.40-4.43(m，1H)，6.76-6.81(m，2H)，6.96-7.18(m，8H)8.42(s，1H)。
MS(电喷雾)m/z 574[M-H]-，576[M+H]+
实施例4：N-(4-羟基-3，5-二甲基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
制备21(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使之冷却到室温。过滤反应混合物和以甲醇∶水(2毫升，以体积计1∶1)洗涤以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ：0.90(s，3H)，0.91(s，3H)，2.08(s，6H)，2.55(s，2H)，2.62-2.65(m，2H)，2.88(s，3H)，3.83(s，2H被H2O部分遮掩)，4.05(d，2H)，4.40-4.43(m，1H)，6.71(s，2H)，6.81(d，1H)，6.95-7.01(m，2H)，7.05-7.09(m，2H)，7.13-7.18(m，2H)，8.28-8.31(t，1H)。
实施例5：2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(2-羟基-1-萘基)甲基]乙酰胺
制备22(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使之冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物和通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水98∶2∶0到95∶5∶0.5到90∶10∶1洗脱的柱色谱法纯化残余物以产生标题产物的无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ：0.86(s，3H)，0.87(s，3H)，2.46-2.68(m，4H)，2.90(s，3H)，3.40(s，2H)，4.41-4.47(m，1H)，4.63(d，2H)，6.83(d，1H)，6.94-7.05(m，4H)，7.11-7.16(m，2H)，7.19(s，1H)，7.27(t，1H)，7.40(t，1H)，7.72(d，1H)，7.79(d，1H)，7.88(d，1H)，8.48-8.52(bs，1H)。
MS(电喷雾)m/z 590[M-H]-
实施例6：2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基}-N-[(6-羟基-2-萘基)甲基]乙酰胺
制备23(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使之冷却到室温。过滤反应混合物和以甲醇∶水(2毫升，以体积计1∶1)洗涤以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ：0.90(s，3H)，0.92(s，3H)，2.49-2.68(m，4H)，2.89(s，3H)，3.44(s，2H)，4.34(d，2H)，4.40-4.43(m，1H)，6.80(d，1H)，6.96-7.17(m，7H)，7.23(d，1H)，7.51(s，1H)，7.58(d，1H)，7.61(d，1H)，8.50(dd，1H)。
MS(电喷雾)m/z 590[M-H]-，592[M+H]+，614[M+Na]+
实施例7：N-[(4′-羟基联苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
制备24(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使之冷却到室温。过滤反应混合物和以甲醇∶水(2毫升，以体积计1∶1)洗涤以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ：0.88(s，3H)，0.90(s，3H)，2.66-2.54(m，4H)，2.88(s，3H)，3.43(s，2H)，4.29(d，2H)，4.39-4.43(m，1H)，6.79-6.82(m，3H)，6.96-7.01(dd，2H)，7.07-7.17(m，5H)，7.27-7.31(dd，1H)，7.36-7.41(m，4H)，8.52(dd，1H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 618[M+H]+
实施例8：N-[(3′-羟基联苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
制备25(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使之冷却到室温。过滤反应混合物和以甲醇∶水(2毫升，以体积计1∶1)洗涤以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.16(s，6H)，2.85(s，2H)，2.92(s，3H)，2.96-3.03(m，2H)，3.57(s，2H)，4.42(s，2H)，4.77-4.79(m，1H)，6.74(d，1H)，6.90(d，1H)，6.95-6.97(m，2H)，7.09-7.27(m，7H)，7.32(t，1H)，7.41-7.42(m，3H)ppm。
MS(电喷雾)m/z 618[M+H]+，6401[M+Na]+，616[M-H]-
实施例9：2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(4-羟苯基)-2-甲基丙基]乙酰胺
制备26(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使之冷却到室温。在真空中浓缩反应混合物和通过在硅胶上以二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水98∶2∶0到95∶5∶0.5到90∶10∶1洗脱的柱色谱法纯化残余物以产生标题产物的无色固体。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ：0.91(s，3H)，0.92(s，3H)，1.11(s，6H)，2.56(s，2H)，2.64-2.66(m，2H)，2.89(s，3H)，3.15(s，2H)，3.35(s，2H)，4.42-4.45(m，1H)，6.65(d，2H)，6.81(d，1H)，6.94-7.03(m，4H)，7.07-7.14(m，3H)，7.18(s，1H)，7.60(t，1H)。
MS(APCI)m/z 582[M-H]-，584[M+H]+
实施例10：N-(3，5-二氯-2-羟基苯甲基)-N-乙基-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺
制备27(0.075毫摩尔)溶解在乙醇(4毫升)中且溶液以氟化铵(16毫克，0.43毫摩尔)在水(300微升)中的溶液处理。反应混合物然后于50℃下搅拌18小时，使之冷却到室温。过滤反应混合物和以甲醇∶水(2毫升，以体积计1∶1)洗涤以产生标题化合物的无色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ：1.05-1.16(m，9H)，2.70-2.96(m，7H)，3.32及3.34(2t，2H)，3.74及3.83(2s，2H)，4.56及4.58(2s，2H)，4.64-4.66(m，1H)，6.85(dd，1H)，7.01-7.26(m，7H)，7.36(dd，1H)。
MS(电喷雾)m/z 637[M-H]-
除非另外指明，否则所有反应均在氮气气氛下进行。
缩写
TBDMS＝叔-丁基(二甲基)甲硅烷基
IPA：异丙醇
THF：四氢呋喃
s＝单峰
d＝二重峰
dd＝双二重峰
t＝三重峰
q＝四重峰
m＝多重峰
bs＝宽单峰例如NH或OH
式(1)化合物作为有效β2激动剂而因此介导平滑肌松弛的能力可通过测定β-2肾上腺素能受体刺激对豚鼠气管条的电场刺激的收缩的影响来确定。
豚鼠气管
雄性，Dunkin-Hartley豚鼠(475-525克)以CO2窒息处死且从股动脉放血和分离气管。从每只动物获得四个制备物，紧接喉头下面开始解剖且取出2.5厘米长的气管。通过切开在气管肌肉对面的软骨打开气管段，然后切成横段，3-4个软骨环宽。所得长条制备物使用棉线系住上端和下端软骨带而悬浮在5毫升器官浴中。这些长条在包含3μM消炎痛(Sigma 17378)、10μM胍乙啶(Sigma G8520)和10μM阿替洛尔(Sigma A7655)的改良的Krebs Ringer缓冲液(SigmaK0507)中平衡，松驰，20分钟，于37℃加热和用95％O2/5％CO2充气，然后施加1克的最初张力。使制备物平衡另30-45分钟，在所述时间期间以15分钟的时间间隔再拉紧它们两次(到1克)。张力的改变经由与数据-收集系统(Pfizer专门设计的)相连的标准等大转换器记录及监测。在张力调整平衡之后，对这些组织进行使用下列参数的电场刺激(EFS)：在整个实验过程中连续地每2分钟10s波列(trains)，0.1ms脉冲宽度，10Hz和刚好最大的电压(25伏特)。在气管中的神经节后胆碱性神经的EFS造成平滑肌的单相收缩并记录颤搐高度。在整个实验中，除了当加入根据本发明的β-2激动剂时之外，器官浴经由蠕动泵系统(泵流速7.5毫升/分钟)恒定地灌注上述Krebs Ringer缓冲液，然后泵在累积剂量至浴的时间停止并在洗出期达到最大反应之后再次起动。
评估效力和功效的实验方案
平衡到EFS之后，停止蠕动泵和将单剂量的300nM异丙肾上腺素(Sigma 15627)″注入(primed)″制备物以根据收缩EFS反应的抑制作用建立最大反应。然后经过40分钟洗出异丙肾上腺素。在注入和洗出回收之后，对所有组织上绘制异丙肾上腺素的标准曲线(异丙肾上腺素曲线1)，经由累积、推注加至浴中，使用浓度的半对数增量进行。所使用的浓度范围为1e-9到1e/3e-6M。在异丙肾上腺素曲线结束时，在开始对异丙肾上腺素(作为内部对照)或根据本发明的β-2激动剂的第二条曲线之前，将制备物再次洗涤40分钟。β-2激动剂反应以EFS反应的百分比抑制作用表示。β-2激动剂的数据通过以在曲线1中的由异丙肾上腺素诱发的最大抑制作用的百分比表示抑制作用进行归一化。根据本发明的β-2激动剂的EC50值是指产生半数最大作用所需要的化合物浓度。因而根据本发明的β-2激动剂的数据以由(EC50β-2激动剂)/(EC50异丙肾上腺素)定义的对异丙肾上腺素的相对效力表示。
β-2介导的功能活性的确认
测试化合物的β-2激动剂活性是使用上述方案确认的，然而，在建立对根据本发明的β-2激动剂的曲线之前，将制备物与300nMICI 118551(选择性β2拮抗剂)一起预温育(最少45分钟)，其在β-2介导的作用的身体不适中产生测试化合物剂量反应曲线的向右移动。
根据另一种可供选择的方法，式(1)化合物的β2受体的激动剂效力也可通过产生对β2受体的半数最大作用(EC50)所需的根据本发明化合物浓度的测定来确定。
化合物制备
将化合物的10mM/100％DMSO(二甲亚砜)储备液稀释在4％DMSO中到所需的最大剂量。此最大剂量用来建立10-点半对数稀释曲线，全部在4％DMSO中。使用异丙肾上腺素(Sigma，1-5627)作为每次实验中的标准品和用于每个平板上的对照孔。数据以％异丙肾上腺素反应表示。
细胞培养
重组地表达人类β2肾上腺素能受体的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞(得自Kobilka等人，PNAS 84：46-50，1987和Bouvier等人，MolPharmacol 33：1988CHOhβ2133-139)在补充有10％胎牛血清(Sigma，F4135，批号90K8404Exp 09/04)，2mM谷氨酰胺(Sigma，G7513)，500微克/毫升遗传霉素(Sigma，G7034)和10微克/毫升嘌呤霉素(Sigma，P8833)的Dulbeccos MEM/NUT MIX F12(Gibco，21331-020)中培养。接种细胞以达到用于测试的约90％汇合率(confluency)。
测定方法
将25微升/孔每个剂量的化合物转移到cAMP-
(NEN，SMP 004B)中，以1％DMSO作为基本对照和以100nM异丙肾上腺素作为最大对照。此通过加入25微升/孔PBS进行1∶2稀释。使细胞受胰蛋白酶作用(0.25％Sigma，T4049)，以PBS(Gibco，14040-174)洗涤和再悬浮于刺激缓冲液(NEN，SMP004B)中以达到1×106细胞/毫升CHOhB2。化合物与50微升/孔的细胞一起温育1小时。然后通过加入100微升/孔的包含0.18μCi/毫升125I-cAMP(NEN，NEX-130)的检测缓冲液(NEN，SMP004B)溶解细胞并将平板在室温下温育另2个小时。125I-cAMP结合到
上的量使用Topcount NXT(Packard)，正常计算效率1分钟进行定量。剂量-反应数据以％异丙肾上腺素活性表示并使用四参数S拟合曲线拟合。
因此已发现举例说明于上述实施例1到38的根据本发明的式(1)化合物显示0.02nM和3.03nM之间的β2cAMP EC50。下表说明本发明化合物的活性：
| 实施例 | EC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 0.03 |
| 2 | 0.24 |
| 3 | 0.02 |
| 6 | 0.16 |
| 7 | 0.26 |
| 9 | 0.45 |
| 13 | 0.08 |
| 15 | 0.09 |
| 20 | 0.29 |
Claims (31)
1.一种通式(1)的化合物，
其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团在间位或对位位置，R1和R2独立地选自H和C1-C4烷基，n为0，1或2和Q1选自下列的基团：
和基团*-NR8-Q2-A，其中p为1或2，Q2为任选被一个羟基取代的C1-C4亚烷基，R8为H或C1-C4烷基和A为任选地被OH取代的吡啶基，任选地被OH取代的C3-C7环烷基，或基团
其中R3、R4、R5，R6和R7为相同或不同且选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、卤代基、CN、CF3，OCF3、COOR9、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10和任选被1到3个选自OR9、卤代基和C1-C4烷基取代的苯基，
其中R9和R10为相同或不同且选自H或C1-C4烷基和*表示与羰基的连接点；
其中基团Q1至少被一个羟基取代；
或，如果适当的，它们的药物上可接受的盐和/或其异构体、互变异构体，溶剂化物或同位素变体。
2.根据权利要求1的化合物，其中Q1为基团*-NR8-Q2-A，其中R8为H、CH3或CH2CH3和A为被一个羟基取代的萘基。
3.根据权利要求1的化合物，其中Q1为基团*-NR8-Q2-A，其中R8为H、CH3或CH2CH3和A为基团
其中R3、R4、R5、R6和R7之一为OH而其他为相同或不同且选自H、C1-C4烷基、OR9、SR9、卤代基、CF3、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10，NHCOR10，其条件为R3到R7的至少2个等于H；
其中R9和R10为相同或不同且选自H或C1-C4烷基。
4.根据权利要求3的化合物，其中Q1为基团*-NR-Q2-A而A为基团
其中R3、R4、R5、R6和R7之一为OH而其他为相同或不同且选自H、OH、CH3、OCH2-CH3、SCH3、卤代基、CF3、OCF3，其条件为R3到R7的至少2个等于H。
5.根据权利要求1的化合物，其中Q1为基团*-NR8-Q2-A，其中R8为H、CH3或CH2CH3而A为基团
其中R3、R4、R5、R6和R7之一为被OH取代的苯基而其他为H。
6.如权利要求1至5中任一项的化合物，其中Q2为-CH2-、(CH2)2-、(CH2)2-、-(CH2)3-、(C(CH3)2)-(CH2)4-或(CH(CH2OH))-。
7.根据权利要求6的化合物，其中Q2为-CH2-。
8.根据权利要求1的化合物，其中Q1为
，其中R3、R4、R5和R6之一为OH而其他为H。
9.根据权利要求1的化合物，其中Q1为
，其中R3、R4、R5和R6之一为OH而其他为H。
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R1为H或C1-C4烷基和R2为C1-C4烷基。
11.根据权利要求10的化合物，其中R1为H或CH3和R2为CH3。
12.如权利要求11的化合物，其中n为1。
13.一种如权利要求1至12中任一项的化合物的(R，R)-立体异构体。
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物，其中(CH2)n-C(＝O)Q1基团在间位位置。
15.根据权利要求1的化合物，其选自
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)乙酰胺；
N-[(4′-羟基联苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(4-氯-2-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(4-羟基-3，5-二甲基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(2-羟基-1-萘基)甲基]乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(6-羟基-2-萘基)甲基]乙酰胺；
N-[(4′-羟基联苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-[(3′-羟基联苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙基]乙酰胺；
N-(3，5-二氯-2-羟基苯甲基)-N-乙基-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(6-羟基-1-萘基)甲基]-N-甲基乙酰胺；
N-[(2′-羟基联苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(2-羟基-5-{(1R)-1-羟基-2-[(2-{3-[2-(6-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}苯基)甲磺酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[4-(4-羟基苯基)丁基]乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]乙酰胺；
N-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(3，5-二氯-4-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(2，3-二氯-4-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(4-羟基-1-萘基)甲基]乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲基]乙酰胺；
N-(2-氯-4-羟基苯甲基)-N-乙基-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(2-氯-4-羟基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-甲基乙酰胺；
N-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-甲基乙酰胺；
N-[(2′-羟基联苯-2-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-[(3′-羟基联苯-2-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(4-羟基-2，6-二甲基苯甲基)-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-(2-羟基-5-{(1R)-1-羟基-2-[(2-{3-[2-(7-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}苯基)甲磺酰胺；
N-(2-羟基-5-{(1R)-1-羟基-2-[(2-{3-[2-(5-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]苯基}-1，1-二甲基乙基)氨基]乙基}苯基)甲磺酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]乙酰胺；
2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]乙酰胺；
N-[(3′-羟基联苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-[(2′-羟基联苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺；
N-[(4′-羟基联苯-4-基)甲基]-3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；
3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；
N-[(4′-羟基联苯-3-基)甲基]-3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；
N-[2-(4-羟基-2，5-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；
N-[2-(4-羟基-2，3-二甲基苯基)乙基]-3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；和，
3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}-N-[2-(4-羟基-3-甲基苯基)乙基]苯甲酰胺。
16.N-[(4′-羟基联苯-4-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺。
17.N-[(4′-羟基联苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基]-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺。
18.2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)-N-[2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙基]乙酰胺。
19.N-[(3′-羟基联苯-3-基)甲基]-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺。
20.N-(3，5-二氯-2-羟基苯甲基)-N-乙基-2-(3-{2-[((2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}乙基)氨基]-2-甲基丙基}苯基)乙酰胺。
21.一种药物组合物，其包括如权利要求1至5中任一项的式(1)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物，以及通常的药物上无害的赋形剂和/或添加剂。
22.一种如权利要求1至20中任一项所述的式(1)化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物用于制造具有β2激动剂活性的药物的用途。
23.一种如权利要求1至20中任一项所述的式(1)化合物或其医药上可接受的盐或溶剂化物用于制造治疗选自下列的疾病，病症和身体不适的药物的用途：气喘，慢性或急性支气管收缩，慢性支气管炎，小气道阻塞，气肿，阻塞性或发炎性气道疾病，支气管炎，急性肺损伤和支气管扩张。
24.如权利要求23的用途，其中所述疾病，病症和身体不适选自：过敏性气喘、非过敏性气喘、变应性气喘、过敏性支气管IgE-介导的气喘、支气管性气喘、特发性气喘、真性气喘、由病理生理障碍引起的内因性气喘、由环境因素引起的外因性气喘、未知或非显而易见的原因的特发性气喘、非过敏性气肿、支气管炎气喘、气肿性气喘、运动诱发的气喘、变应原诱发的气喘、冷空气诱发的气喘、职业性气喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性气喘、非变应性气喘、初发气喘、哮喘声婴儿综合征、细支气管炎、慢性嗜曙红细胞增多肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括与COPD有关或无关的慢性支气管炎、肺气肿或呼吸困难的COPD、以不可逆进行性气道阻塞为特征的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、其他药物治疗之后发生的气道机能亢进的恶化、与肺动脉高血压有关的气道疾病、急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、传染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌或链球菌支气管炎、肺泡性支气管炎、圆柱状支气管扩张、囊状支气管扩张、梭状支气管扩张、细支气管扩张、囊性支气管扩张、干性支气管扩张和滤泡状支气管扩张。
25.一种制备如权利要求1至20中任一项的式(1)化合物的方法，所述方法包括下列的步骤：
(a)将一种式(2)的酸：
其中R1、R2和n如权利要求1所定义，
与一种式NR8-Q2-A(3)
的胺偶联，其中R3到R6，R8，Q2和A如权利要求1所定义，
(b)分离所述式(1)的化合物。
26.一种制备如权利要求1的式(1)化合物的方法，其中R1和R2为甲基且n为1，所述方法包括下列的步骤：
(a)在常规偶合剂存在下于适当溶剂中，任选地在有机碱和添加剂存在下使式(21)的化合物
其中X为H、K、Na、Li和可能的有机胺碱或其他金属盐，与式NHR8-Q2-A(3)，
的适当胺反应，以便获得所述式(1)的化合物；
(b)分离所述式(1)的化合物。
27.如权利要求26的方法，其中所述式(21)的化合物通过式(22)的化合物，
其中X为H、Na、Li或K和可能的有机胺或其他金属盐，于适当溶剂中和在适当的催化剂存在下的氢化作用而获得。
28.如权利要求27的方法，其中所述式(22)的化合物通过式(23)的化合物
与M-OH，其中M选自Na、Li或K，任选地在适当的溶剂存在下反应而获得。
29.如权利要求28的方法，其中所述式(23)的化合物通过在适当溶剂存在下使用去保护剂去保护式(24)的化合物而获得。
30.如权利要求29的方法，其中所述式(24)的化合物通过在适当的溶剂存在下，和任选地在碱存在下，于50℃和150℃之间的温度使一种下式的化合物
与一种下式的化合物
反应12到36小时而获得。
31.一种如权利要求1到20中任一项的化合物与其他治疗剂的组合，所述治疗剂选自：
(a)5-脂氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，
(b)白三烯拮抗剂(LTRAs)，
(c)组胺受体拮抗剂，
(d)减轻充血用途的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经剂，
(e)蕈毒碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂，
(f)PDE抑制剂，
(g)茶碱，
(h)色甘酸钠，
(i)COX抑制剂，
(j)口服和吸入糖皮质激素，
(k)抗内源性炎性实体的单克隆抗体，
(l)抗肿瘤坏死因子(抗TNF-α)剂，
(m)粘附分子抑制剂，
(n)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂，
(o)免疫抑制剂，
(p)基质金属蛋白酶(MMPs)的抑制剂，
(q)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂，
(r)弹性蛋白酶抑制剂，
(s)腺苷A2a受体激动剂，
(t)尿激酶的抑制剂，
(u)作用于多巴胺受体的化合物，
(v)NFκβ途径的调节剂，
(w)细胞因子信号途径的调节剂，
(x)可分类为粘液溶解或镇咳的药剂，和
(y)抗生素。
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