NL1028599C2 - Verbindingen voor de behandeling van ziekten. - Google Patents

Verbindingen voor de behandeling van ziekten. Download PDF

Info

Publication number
NL1028599C2
NL1028599C2 NL1028599A NL1028599A NL1028599C2 NL 1028599 C2 NL1028599 C2 NL 1028599C2 NL 1028599 A NL1028599 A NL 1028599A NL 1028599 A NL1028599 A NL 1028599A NL 1028599 C2 NL1028599 C2 NL 1028599C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
ethyl
hydroxymethyl
amino
Prior art date
Application number
NL1028599A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028599A1 (nl
Inventor
Alan Daniel Brown
David Anthony Price
Paul Alan Glossop
Kim James
Charlotte Alice Louise Lane
Russell Andrew Lewthwaite
Mark Edward Bunnage
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1028599A1 publication Critical patent/NL1028599A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028599C2 publication Critical patent/NL1028599C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

* * 5 10 Verbindingen voor de behandeling van ziekten 15 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op β2- agonisten met de algemene formule: /-JC” 20 ifT^ XY+-W,\/0' (1) HO^fN R’ R2 γ
CH2OH
25 waarbij R1, R2, n en Q1 de betekenissen hebben die hierna aangeduid worden, en op werkwijzen voor de bereiding van preparaten die dergelijke derivaten bevatten, en de toepassingen van dergelijke derivaten.
Adrenoceptoren zijn leden van de grote aan G-protelne 30 gekoppelde receptorsuperfamilie. De adrenoceptorsubfamilie is zelf verdeeld in de a- en β-subfamilies waarbij de β~ subfamilie bestaat uit ten minste 3 receptorsubtypen: βΐ, β2 en β3. Deze receptoren vertonen verschillende expres-siepatronen in weefsels van verschillende systemen en or- 35 ganen van zoogdieren, β2-adrenerge (β2) receptoren worden hoofdzakelijk tot expressie gebracht in gladde spiercellen (bijvoorbeeld vasculaire, bronchiale, baarmoeder- of darm- 1028599
« I
2 gladde spieren), terwijl P3-adrenerge receptoren hoofdzakelijk tot expressie gebracht worden in vetweefsels (daarom zouden p3-agonisten mogelijk bruikbaar kunnen zijn bij de behandeling van zwaarlijvigheid en diabetes) en βΐ-5 adrenerge receptoren hoofdzakelijk tot expressie gebracht worden in weefsels van het hart (daarom worden βΐ-agonisten hoofdzakelijk gebruikt als hartstimulantia).
Van de pathofysiologie en behandelingen van ziekten van de luchtwegen zijn uitgebreid overzichten gegeven in 10 de literatuur (zie voor verwijzing Barnes, P.J. Chest, 1997, 111:2, pag. .17S-26S en Bryan, S.A. et al., Expert
Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, pag. 25-42) en daarom zal hier slechts een korte samenvatting opgenomen worden om enige achtergrondinformatie te verschaffen.
15 Glucocorticosteroïden, anti-leukotriënen, theofylli- ne, cromonen, anti-cholinerge stoffen en β2-agonisten vormen geneesmiddelklassen die momenteel gebruikt worden om ziekten van de luchtwegen die al dan niet het gevolg zijn van allergie, zoals astma en chronische obstructieve ziek-20 te van de luchtwegen (COPD), te behandelen. Behandelings-richtlijnen voor deze ziekten zijn onder andere zowel kort- als langwerkende geïnhaleerde β2-agonisten. Kortwer-kende β2-agonisten die snel beginnen, worden gebruikt voor "reddirigs "-bronchodilatatie, terwijl langwerkende vormen 25 langdurige verlichting verschaffen en gebruikt worden als onderhoudstherapie.
Bronchodilatatie wordt gemedieerd via agonisme van de β2-adrenoceptor die tot expressie wordt gebracht op gladde spiercellen van de luchtwegen, hetgeen relaxatie en van-30 daar bronchodilatatie tot gevolg heeft. Aldus kunnen, als functionele antagonisten, β2-agonisten de effecten van alle bronchoconstrictor-stoffen, waaronder leukotrieen D4 (LTD4), acetylcholine, bradykinine, prostaglandinen, histamine en endothelinen, voorkomen en omkeren. Omdat β2-35 receptoren zo wijd verspreid zijn in de luchtwegen, kunnen β2-agonisten ook andere typen van cellen die een rol spelen bij astma, beïnvloeden. Vermeld is bijvoorbeeld dat 1028599 3 1 ι P2-agonisten mestcellen kunnen stabiliseren. De remming van de afgifte van bronchoconstrictor-stoffen kan zijn dat p2-agonisten de bronchoconstrictie blokkeren die geïnduceerd wordt door allergenen, beweging en koude lucht. Bo-5 vendien remmen P2-agonisten cholinerge neurotransmissie in de luchtwegen van de mens, hetgeen verminderde cholinerge reflex-bronchoconstrictie tot gevolg kan hebben.
Naast de luchtwegen is ook vastgesteld dat β2-adrenoceptoren ook tot expressie worden gebracht in andere 10 organen en weefsels en dus kunnen P2-agonisten, zoals die welke in de onderhavige uitvinding beschreven worden, toepassing hebben bij de behandeling van andere ziekten zoals, maar niet beperkt tot, die van het centrale zenuwstelsel, voortijdige weeën, congestieve hartinsufficiën-15 tie, depressie, ziekten met ontstekingsproces en huidziekten als gevolg van allergie, psoriasis, proliferatieve huidziekten, glaucoom, en bij aandoeningen waarbij er een voordeel is in het verlagen van de maagzuurheid, in het bijzonder bij maag- en peptische zweren.
20 Talrijke p2-agonisten zijn echter beperkt in hun ge bruik als gevolg van hun lage selectiviteit of nadelige bijwerkingen die aangedreven worden door hoge systemische blootstelling en hoofdzakelijk gemedieerd worden door werking bij p2-adrenoceptoren die buiten de luchtwegen tot 25 expressie gebracht worden (spiertremor, tachycardie, pal-pitaties, rusteloosheid). Daarom is er een behoefte aan verbeterde middelen in deze klasse.
Aldus is er nog steeds behoefte aan nieuwe β2-agonisten die een geschikt farmacologisch profiel zouden 30 hebben, bijvoorbeeld in termen van kracht, selectiviteit, farmacokinetiek of werkingsduur. In deze context heeft de onderhavige uitvinding betrekking op nieuwe P2-agonisten.
De uitvinding heeft betrekking op de verbindingen met algemene formule (1): 1028599 4
OH
ί\^ΝΧΎ^(0Η2)η. q.
5 HoRi R2 γ (1) ch2oh 0 waarbij de (CH2) n~C (=0) Qx-groep op de meta- of para-positie 10 is, R1 en R2 onafhankelijk gekozen worden uit H en C1-C4-alkyl; n 0, 1 of 2 is; Q1 een groep is die gekozen wordt uit 15 R3 R4 f*3 W f /1.R4 , x>r' -Q5 (CH2)q NR6 R R6 R11
* > I
/"^ / \ /-\
*—N R12 *—N N—R12 * — N f\|—R12 *— N O
\—J \ / \ / \ / 25 ' '
•-OO
en een groep *-NR8-Q2-A of *-NR8-Q3, waarbij > 30 - p 1 of 2 is en q 1 of 2 is; - Q2 een enkele binding of een Ci-C4-alkyleen is dat eventueel gesubstitueerd is met OH; R8 H of Ci-C4-alkyl is; Q3 Ci-C6-alkyl is dat eventueel gesubstitueerd is 35 met NR9R10, OR9 of fenoxy; A gekozen wordt uit: 1028599 I 1 5 o C3-Ci0-cycloalkyl, welk cycloalkyl eventueel gebrugd is door één of meer koolstofatomen, bij voorkeur 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen, en eventueel gesubstitueerd is met één hy-5 droxygroep; o. een 5- tot 6-ledige heterocyclische groep, eventueel aromatisch, die één of twee hete-roatomen bevat gekozen uit 0, N of S, die eventueel gesubstitueerd is met één of twee 10 substituenten gekozen uit Ci-C4-alkyl, ben- zyl en cyclopropylmethyl of: R3 R4 i_£r' R5 R7 R6 o of , chinolyl of isochinolyl; 20 R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H, Ci-C4-alkyl, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halogeen, CN, CF3, OCF3, S02NR9R10, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl, eventueel gesubstitueerd met OH; 25 R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H of Ci-C4-alkyl, R11 gekozen wordt uit H of OH, en, R12 en R13 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H, Ci-C4-alkyl, eventueel gesubstitueerd met 30 OR9, C(=0)NH2, C(=0)CH3, N(CH3)C(=0)CH3/ C(=0)0R9, fenyl, eventueel gesubstitueerd met halogeen, pyridyl, eventueel gesubstitueerd met CN, en oxadiazolyl, eventueel gesubstitueerd met Ci~C4-alkyl, en, * het hechtingspunt aan de carbonylgroep voorstelt; 35 of, voor zover van toepassing, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopenvariaties daarvan.
1028598 I t 6
De verbindingen met formule (1) zijn agonisten van de P2-receptoren, die bijzonder bruikbaar zijn voor de behandeling van door β2 gemedieerde ziekten en/of aandoeningen, door uitstekende kracht te vertonen, in het bijzonder bij 5 toediening via de inhaleringsroute.
In de voorgaande algemene formule (1) duiden Ci-C4-alkyl en Ci-C4-alkyleen een groep met een rechte of vertakte keten aan die 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen bevat. C1-C6-alkyl duidt een groep met een rechte of vertakte keten aan 10 die 1, 2, 3, 4, 5 of 6 koolstofatomen bevat. Dit geldt ook als zij substituenten dragen of voorkomen als substituen-ten van andere groepen, bijvoorbeeld in O-(Ci- C4)alkylgroepen, S-(Ci-C4)alkylgroepen, enz.... Voorbeelden van geschikte (Ci-C4) alkylgroepen zijn methyl, ethyl, n-15 propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl.... Voorbeelden van geschikte O-(Ci-C4) alkylgroepen zijn methoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, iso-butyloxy, sec-butyloxy en t-butyloxy....
De C3-Ci0-cycloalkyl waarbij 2 koolstofatomen of meer 20 eventueel gebrugd worden door één of meer koolstofatomen, is onder andere cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cy-clohexyl, cycloheptyl, adamantyl, bicylo[3.1.1]heptaan, bicylo[2.2.1]heptaan, bicylo[2.2.2]octaan. Cycloalkylgroe-pen waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn cyclohexyl en 25 adamantyl.
Niet-beperkende voorbeelden van een "heterocyclische groep met 5 of 6 atomen, eventueel aromatisch, die één of twee heteroatomen bevat die gekozen worden uit O, N of S" 30 zijn morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, py-razolyl, thiënyl, furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, thia-zolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl en pyrimidyl.
Bij voorkeur bevat die heterocyclische groep één stikstof, twee stikstoffen of één stikstof- en één zuur-35 stofatoom.
1028599 I ι 7
Aromatische heterocyclische groepen met 5 of 6 atomen waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn pyrazolyl en pyri-dyl.
Niet-aromatische heterocyclische groepen met 5 of 6 5 atomen waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl en piperazinyl.
Ten slotte duidt halogeen een halogeenatoom aan dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit fluor, chloor, broom en jood, met name fluor of chloor.
10 In het volgende betekent de vrije binding aan de fe- nylgroep zoals in de hierna volgende structuur, is dat de fenyl gesubstitueerd kan zijn op de meta- of para-plaats.
20 De verbindingen met de formule (1)
OH
iV- X'Y^CHA-x.Q’ (1) 25 ho^Yn r’ r2 ^ ï . ‘ ’ ch2oh 0 kunnen bereid worden met gebruik van gebruikelijke werkwijzen zoals volgens de volgende ter toelichting dienende 30 werkwijzen waarbij Q1, Q2, R1, R2, A en n zijn zoals eerder omschreven is voor de verbindingen met de formule (1), tenzij dat anders vermeld wordt.
De amidederivaten met de formule (1) kunnen bereid worden door een zuur met formule (2): 35 1028599 8
OH
I H
5 HO^fN R’ R2 0 I o ch2oh te koppelen met een amine met formule NHR8-Q2-A, NHR8-Q3,.
R3 10 ' R\ / R8 1 R4
)==( n/YY
ΗΝ--(ΥΚο R" jf V
' ' t f 15 HN/^^—R12 Hl/ \i—R12 HN N—R12 Hl/ ƒ) . ^ / , ^-' , of ” OO.
Het koppelen wordt in het algemeen uitgevoerd in een overmaat van dat amine als een zuurreceptor, met een gebruike-25 lijk koppelingsmiddel (bijvoorbeeld 1-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride of N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimide), eventueel bij aanwezigheid van een katalysator (bijvoorbeeld 1-hydroxybenzotriazoolhydraat of l-hydroxy-7-azabenzotriazool), en eventueel bij aanwezig-30 heid van een tertiaire aminebase (bijvoorbeeld N-methylmorfoline, triethylamine of diisopropylethylamine).
De reactie kan uitgevoerd worden in een geschikt oplosmiddel, zoals pyridine, N,N-dimethylformamide, tetrahydrofu-ran, dimethylsulfoxide, dichloormethaan of ethylacetaat, 35 en bij een temperatuur die ligt tussen 10°C en 4 0°C (kamertemperatuur), gedurende een periode van 1-24 uur.
1 Θ 2 S 5 9 I
* I
9
Die aminen zijn commercieel verkrijgbaar of kunnen bereid worden volgens gebruikelijke werkwijzen die bij de ter zake deskundige welbekend zijn (bijvoorbeeld reductie, oxidatie, alkylering, door een overgangsmetaal gemedieerde 5 koppeling, bescherming, verwijdering van beschermende groepen enz...), uit commercieel verkrijgbaar materiaal.
Het zuur met formule (2) kan bereid worden uit de overeenkomstige ester met formule (4):
10 ΟΠ H
«-V " - l>"y"· ch2oh 15 waarbij Ra een geschikte zuurbeschermende groep is, bij voorkeur een (C1-C4) alkylgroep, die methyl en ethyl bevat, maar daar niet tot beperkt is, volgens elke werkwijze die bij de ter zake deskundige welbekend is om een zuur te be-20 reiden uit een ester, zonder de rest van het molecuul te wijzigen. De ester kan bijvoorbeeld gehydrolyseerd worden door behandeling met een zuur of base in water (bijvoorbeeld waterstofchloride, kaliumhydroxide, natriumhydroxide of lithiumhydroxide), eventueel bij aanwezigheid van een 25 oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld water, 1,4-dioxaan, tetrahydrofuran/water), bij een temperatuur die ligt tussen 20°C en 100 °C, gedurende een periode van 1 tot 72 uur.
De ester met formule (4) kan bereid worden door het 30 laten reageren van een amine met formule (5): ?D>(CH2V0Ra 35 ° waarbij Ra en n zijn zoals eerder omschreven is, met een epoxide met formule (6): 1028599 (6) 10 (Γν</· η° γ 5 ch2oh
Bij een gebruikelijke werkwijze laat men het amine met formule (5) reageren met een epoxide met formule (6) eventueel bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel 10 van oplosmiddelen (bijvoorbeeld dimethylsulfoxide, tolueen, N,N-dimethylformamide, acetonitril), eventueel bij aanwezigheid van een geschikte base (bijvoorbeeld triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat) bij een temperatuur die ligt tussen 80°C en 120°C, gedurende 12 15 tot 48 uur.
Het epoxide met formule (6) kan bereid worden volgens de werkwijze die beschreven wordt in US-4031108.
Het amine met formule (5) waarbij R1 Me is en R2 H is, kan bereid worden als de (R)- of (S)-enantiomeer uit het 20 overeenkomstige beschermde amine met formule (7):
Rc
Rb"NX^V^L (7) 25 Λ lJHCH*>"Y°Ra o waarbij Ra en n zijn zoals eerder omschreven is, en Rb en Rc eventuele geschikte substituenten voorstellen zodat HN-30 RbRc een chiraal amine is (Rb kan bijvoorbeeld waterstof zijn en Rc kan α-methylbenzyl zijn), mits de bindingen tussen N en Rb en N en Rc gemakkelijk gesplitst kunnen worden om het vrije amine met formule (5) te geven met gebruik van standaard methodologie voor het afsplitsen van 35 stikstofbeschermende groepen, zoals die welke gevonden worden in het handboek Protective Groups in Organic Syn-
1028599 I
____________i 11 thesis, derde uitgave van T.W. Greene en P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons Ine., 1999.
Het amine met formule (7) kan bereid worden als één enkel diastereomeer door het laten reageren van een amine 5 met formule HNRbRc met een keton met formule (8): H3CV^V^1 (8) o
O
10 waarbij Ra, Rb, Rc en n zijn zoals eerder omschreven is.
Bij een gebruikelijke werkwijze leidt de reactie van het keton met formule (8) met het amine met formule HNRbRc tot een chiraal tussenproduct dat op zijn beurt geredu-15 ceerd wordt door een geschikt reducerend middel (bijvoorbeeld natriumcyanoboorhydride met formule NaCNBH3 of na-triumtriacetoxyboorhydride met formule Na(OAC)3BH), eventueel bij aanwezigheid van een droogmiddel (bijvoorbeeld moleculaire zeven, magnesiumsulfaat) en eventueel bij aan-20 wezigheid van een zuurkatalysator (bijvoorbeeld azijnzuur) , met als opbrengst het amine met formule (7) als een mengsel van diastereomeren. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of dichloormethaan bij een temperatuur die ligt tussen 25 20°C en 80°C gedurende 3 tot 72 uur. Het verkregen product wordt vervolgens omgezet in het hydrochloridezout en selectief gekristalliseerd uit een geschikt oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld isopropanol, ethanol, methanol, diisopropylether of diisopropylether/-30 methanol) met als opbrengst (7) als één enkel diastereomeer.
Het keton met formule (8) waarbij n = 1, kan bereid worden door door palladium gemedieerde koppeling van een arylhalogenide met formule (9): 1028591 12 Χ>γ“· Bl
5 O
waarbij Ra is zoals eerder omschreven is, en Hal een halo-geenatoom voorstelt dat broom en jood omvat, maar daar niet tot beperkt is, met een enolaat of enolaatequivalent.
10 Bij een gebruikelijke werkwijze laat men het arylha- logenide met formule (9) reageren met een tin-enolaat dat in situ gegenereerd wordt door behandeling van isoprope-nylacetaat met tri-n-butyltinmethoxide met formule
Bu3SnOMe, bij aanwezigheid van een geschikte palladiumka- 15 talysator (palladiumacetaat/tri-ortho-tolylfosfine met formule Pd(Oac)2/P(o-Tol)3) in een niet-polair oplosmiddel (bijvoorbeeld tolueen, benzeen, hexaan). Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd bij een temperatuur die ligt tussen 80°C en 110°C, gedurende 6 tot 16 uur.
20 Het arylhalogenide met formule (9) kan verkregen wor den door verestering van het overeenkomstige zuur met formule (10) : (in) 25 --\>OH ( } ^ 1 o 30 waarbij Hal . is zoals eerder omschreven is, volgens elke werkwijze die bij de ter zake deskundige welbekend is om een ester te bereiden uit een zuur, zonder de rest van het molecuul te wijzigen.
Bij een gebruikelijke werkwijze laat men het zuur met 35 formule (10) reageren met een alcoholbevattend oplosmiddel met formule RaOH, waarbij Ra is zoals eerder omschreven is, bij aanwezigheid van een zuur, zoals waterstofchlori- 1028599 13 de, bij een temperatuur tussen 10°C en 40°C (kamertemperatuur) gedurende 8 tot 16 uur.
Het zuur met formule (10) is een commercieel product.
Het amine met formule (5), waarbij R1 en R2 beide Ci-5 C4-alkyl zijn, kan bereid worden volgens het volgende schema:
Schema 1 ff i g °H ~ R’ R=: °n (11) (12) 15 1 “ Rl R2 (5) waarbij R1, R2 en Ra zijn zoals eerder omschreven is.
20 Bij een gebruikelijke werkwijze laat men de ester met formule (11) reageren met een "geactiveerde" alkyl (orga-nometaalalkyl zoals R2MgBr, R2MgCl of R2Li) met als op brengst de overeenkomstige tertiaire alcohol met formule (12) met gebruik van de werkwijze die hiervoor beschreven 25 is.
Die tertiaire alcohol met formule (12) wordt vervolgens behandeld met een alkylnitril (bijvoorbeeld acetoni-tril, chlooracetonitril) bij aanwezigheid van een zuur (bijvoorbeeld zwavelzuur, azijnzuur) met als opbrengst een 30 beschermd tussenproduct dat op zijn beurt gesplitst wordt met gebruik van standaard methodologie voor het afsplitsen van een stikstofbeschermende groep zoals die welke genoemd worden in handboeken. Het verkregen aminozuur wordt vervolgens veresterd met gebruik van de werkwijze die hierin 35 beschreven wordt, met als opbrengst het amine met formule (5) .
1028599 14
Als andere mogelijkheid kan het amine met formule (5), waarbij R1 en R2 beide Ci-Ci-alkyl zijn en n = 0, bereid worden volgens het volgende schema: 5 Schema 2 Η°'Χ/^ΐίΧ^_Β o \^”Br ~ R’ R2 ^^"Br ~ 10 (13) (14) R’ R2 \^"ΒΓ R’ R2 ^^"oRa (15) (5) waarbij R1, R2 en Ra zijn zoals eerder omschreven is.
Bij een gebruikelijke werkwijze laat men de ester met 20 formule (13) reageren met een "geactiveerde" alkyl (orga- nometaalalkyl zoals R2MgBr, R2MgCl of R2Li) met als op brengst de overeenkomstige tertiaire alcohol met formule (14) met gebruik van de werkwijze die hiervoor beschreven is.
25 Die tertiaire alcohol met formule (14) wordt vervol gens behandeld met een alkylnitril (bijvoorbeeld acetoni-tril, chlooracetonitril) bij aanwezigheid van een zuur (bijvoorbeeld zwavelzuur, azijnzuur) met als opbrengst een beschermd tussenproduct dat op zijn beurt gesplitst wordt 30 met gebruik van standaard methodologie voor het afsplitsen van een stikstofbeschermende groep zoals die welke genoemd worden in handboeken, met als opbrengst het broomamine (15) .
Het verkregen broomamine (15) wordt behandeld met een 35 geschikte palladiumkatalysator (bijvoorbeeld [1,1'-bis(di-fenylfosfino)ferroceen]dichloorpalladium(II) onder een atmosfeer van koolstofmonoxide met gebruik van RaOH als op- 1028111
* I
15 losmiddel (bijvoorbeeld MeOH, EtOH) bij een verhoogde temperatuur (100°C) en druk (100 psi) met als opbrengst de ester met formule (5).
Het ketön met formule (8) waarbij n = 2, kan bereid 5 worden door reductie van een alkeen met formule (16): τ T —' (16) O ORa 10
Bij een gebruikelijke werkwijze wordt een oplossing van het olefine met formule (16) in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld methanol, ethanol, ethylacetaat) behan-15 deld met een palladiumkatalysator (bijvoorbeeld 10% palladium op kool) en onder een atmosfeer van waterstof geroerd, eventueel bij een verhoogde druk (bijvoorbeeld 60 psi), bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 60°C gedurende 8-24 uur.
20 Het alkeen met formule (16) kan bereid worden door een door palladium gemedieerde koppeling van een geactiveerd olefine met een arylhalogenide met formule (17): 25 T I 4Hal 07) o
Bij een gebruikelijke werkwijze wordt het arylhalogenide (17) gekoppeld met een vinylester (bijvoorbeeld me-30 thylacrylaat) bij aanwezigheid van een geschikte palladiumkatalysator (bijvoorbeeld tetrakis(trifenylfosfine)-palladium(O) met formule Pd(Pfen3)4, palladiumacetaat/tri-ortho-tolylfosfine met formule Pd(Oac)2/P(o-tol)3 of (dife-nylfosfino)ferrocenylpalladiumchloride met formule dppfPd-35 CI2) in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld acetoni-tril, N,N-dimethylformamide, tolueen), eventueel bij aan- 1028599 16 wezigheid van een base, zoals triethylamine, bij een temperatuur tussen 40°C en 110°C gedurende 8-24 uur.
Het keton met formule (17) is een commercieel product .
5 Als andere mogelijkheid kan een verbinding met formu le (1) bereid worden door het laten reageren van een bromide met formule (6) en een amine met formule (18): 10 (18> o waarbij R1, R2, Q1 en n zijn zoals eerder omschreven is 15 voor de verbindingen met de formule (1), tenzij dat anders vermeld wordt.
Bij een gebruikelijke werkwijze laat men het amine met formule (18) gedurende 12 tot 48 uur reageren met een bromide met formule (6), eventueel bij aanwezigheid van 20 een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld dimethylsulfoxide, tolueen, N,N-dimethylformamide, aceto-nitril), eventueel bij aanwezigheid van een geschikte base (bijvoorbeeld triethylamine, diisopropylethylamine, kali-umcarbonaat), bij een temperatuur die ligt tussen 80°C en 25 120°C.
Het amide met formule (18) kan bereid worden door een zuur met formule (19) dat een geschikte aminebeschermende groep PI: 3° (19)
’ A I —(chj „ OH
R’ R* γ
O
35 bevat, te koppelen met een amine met formule NHR8-Q2-A, NHR8-Q3, 1028599 17
* * R. ^ s φΟ. »QC
HN-fc^r\R6 R11 T Λ (CH2)q R6 R6 R11 9 >
HN R« HN N—R« HN^^N—R« HN^ ^O
10 'w' \_/ \-/ \_/ V 9 I . , of
HN ' X
\_/ i 15 Het koppelen wordt in het algemeen uitgevoerd in een overmaat van dat amine als een zuurreceptor, met een gebruikelijk koppelingsmiddel (bijvoorbeeld 1-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride of Ν,Ν'-dicyclo-hexylcarbodiimide) , eventueel bij aanwezigheid van een ka-20 talysator (bijvoorbeeld 1-hydroxybenzotriazoolhydraat of l-hydroxy-7-azabenzotriazool), en eventueel bij aanwezigheid van een tertiaire aminebase (bijvoorbeeld N-methylmorfoline, triethylamine of diisopropylethylamine).
De reactie kan uitgevoerd worden in een geschikt oplosmid-25 del, zoals pyridine, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethyls.ulfoxide, dichloormethaan of ethylacetaat, en bij een temperatuur die ligt tussen 10°C en 4 0°C (kamertemperatuur) , gedurende een periode van 1-24 uur.
Dat amine is commercieel verkrijgbaar of kan bereid 30 worden volgens gebruikelijke werkwijzen die bij de ter zake deskundige welbekend zijn (bijvoorbeeld reductie, oxidatie, alkylering, door een overgangsmetaal gemedieerde koppeling, bescherming, verwijdering van beschermende groepen enz...), uit commercieel verkrijgbaar materiaal.
35 Het zuur met formule (19) kan bereid worden uit de overeenkomstige ester met formule (5).
1028599 18
Het zuur met formule (19), waarbij R1 en R2 beide Ci-Ci-alkyl zijn, kan bereid worden uit de ester (5) die een geschikte aminebeschermende groep PI bevat, vóór of na de zuurvorming: (5)
• Λ I : —(CH2) 0Ra R1 R2 YY . Y
O
10 waarbij Ra een geschikte zuurbeschermende groep is, bij voorkeur een (Ci-C4) alkylgroep, die methyl en ethyl bevat, maar daar niet tot beperkt is, volgens elke werkwijze die bij de ter zake deskundige welbekend is om een zuur te be-15 reiden uit een ester, zonder de rest van het molecuul te wijzigen. De ester kan bijvoorbeeld gehydrolyseerd worden door behandeling met een zuur of base in water (bijvoorbeeld waterstofchloride, kaliumhydroxide, natriumhydroxide of lithiumhydroxide) , eventueel bij aanwezigheid van een 20 oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld water, 1,4-dioxaan, tetrahydrofuran/water), bij een temperatuur die ligt tussen 20°C en 100°C, gedurende een periode van 1 tot 40 uur.
Het amine met formule (7), waarbij R1 en R2 beide H 25 zijn, kan bereid worden volgens het volgende schema:
Schema 3
H0V^S X ΗΟχ/χτΤ^ι X
30 5 ([^<c,-ün ORa __ O^j-ICHA ORa (20) (21) - — 1028599 19 waarbij R1, R2 en Ra zijn zoals eerder omschreven is.
Bij een gebruikelijke werkwijze wordt het zuur met formule (20) preferentieel gereduceerd tot de overeenkomstige alcohol (21) bij aanwezigheid van de ester. Dit kan 5 uitgevoerd worden door vorming van het acylimidazool of gemengd anhydride en erop volgende reductie met natrium-boorhydride of een ander geschikt reducerend middel.
Die primaire alcohol met formule (21) wordt vervolgens omgezet in een vertrekkende groep, zoals mesylaat, 10 tosylaat, bromide of jodide, en verdrongen door een geschikt aminenucleofiel. Het nucleofiel waaraan de voorkeur wordt gegeven, is het azide-ion dat vervolgens tot het primaire amine gereduceerd kan worden via hydrogenering of trifenylfosfine. Andere nucleofielen zouden ammoniak of 15 alkylaminen zoals benzylamine of allylamine en erop volgende afsplitsing van de alkylgroep kunnen omvatten om het amine te verschaffen.
Voor een aantal stappen van de hiervoor beschreven werkwijze van de bereiding van de verbindingen met formule 20 (1) kan het nodig zijn om mogelijke reactieve functionele groepen waarvan men niet wenst dat ze reageren, te beschermen en om die beschermende groepen vervolgens af te splitsen. In een dergelijk geval kan elke passende beschermende groep gebruikt worden. Met name kunnen werkwij-25 zen voor bescherming en verwijdering van beschermende groepen zoals die welke beschreven worden door T.W. Greene en P.G.M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons Ine., 1999) of door P.J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994), gebruikt 30 worden.
Alle hiervoor beschreven reacties en de bereidingen van nieuwe uitgangsmaterialen die bij de voorgaande werkwijzen gebruikt worden, zijn gebruikelijk en geschikte reagentia en reactieomstandigheden voor de uitvoering of be-35 reiding ervan evenals werkwijzen voor het isoleren van de gewenste producten zullen bij ter zake deskundigen welbe- 1028599 I » 20 kend zijn met betrekking tot literatuurprecedenten en de voorbeelden en bereidingen met betrekking hierop.
Ook kunnen de verbindingen met formule (1) evenals tussenproducten voor de bereiding daarvan gezuiverd worden 5 volgens verschillende welbekende werkwijzen, zoals bijvoorbeeld kristallisatie of chromatografie.
Bij een uitvoeringsvorm van de uitvinding waaraan de voorkeur wordt gegeven, is Q2 één enkele binding.
Bij een uitvoeringsvorm van de uitvinding waaraan de 10 voorkeur wordt gegeven, wordt A gekozen uit morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl of pyrazolyl die eventueel gesubstitueerd zijn met een methylgroep.
Bij een uitvoeringsvorm van de uitvinding waaraan de voorkeur wordt gegeven, wordt A gekozen uit pyrazolyl die 15 eventueel gesubstitueerd is met één of twee C1-C4-alkylgroepen.
Bij een uitvoeringsvorm van de uitvinding waaraan de voorkeur wordt gegeven, is Q1 *-NR8-Q3.
Bij een uitvoeringsvorm van de uitvinding waaraan de 20 voorkeur wordt gegeven, is Q1 een groep die gekozen wordt uit 7 V^R’2 ' ,_.
*. N\—< R’3 —I\ /N-R'2 25 R11 t , * —sl—R12 *""N^ * \ • » 30
Aan de volgende groep van verbindingen met formule (1) wordt meer de voorkeur gegeven: 21
OH
5 R1 R2 'Ί' · 'Ah ° waarbij de (CH2) n~C (=0) Qx-groep op de meta- of para-plaats is,
10 - R1 en R2 onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit H
en Ci-C<-alkyl; n 0, 1 of 2 is; Q1 een groep is die gekozen wordt uit 15 r3 γ f3 '“Kïd R6 R6 20 en een groep *-NR8-Q2-A, waarbij p 1 of 2 is, Q2 een Ci-C4~ alkyleen is, R8 H of Ci-C4-alkyl is en A pyridyl, C3-C10-cycloalkyl, waarbij die cycloalkyl eventueel gebrugd wordt door 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen, bij voorkeur 1 of 2 25 koolstofatomen, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahy- drothiopyranyl of een groep R3 R4 R3 )-( R5 of R7 Re is, 35 - R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H, Ci-C4-alkyl, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, 1028599 4 22 halogeen, CN, CF3, OCF3, S02NR9R10, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl die eventueel gesubstitueerd is met OH; R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H of Ci-C4-alkyl en, 5 - * het hechtingspunt aan de carbonylgroep voorstelt; of, als dat geschikt is, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopenvariaties daarvan.
Aan de verbindingen met formule (1) die de volgende 10 substituenten bevatten, wordt de voorkeur gegeven.
Bij voorkeur is Q1 een groep *-NH-Q2-A waarbij A cy-clohexyl of adamantyl is.
Bij voorkeur is Q1 15 R3 R4 j*3 V-/ XR' R6 20 waarbij R3, R4, Rs en R6 H zijn.
Bij voorkeur is Q1 een groep *-NH-Q2-A waarbij A een groep V/ HLVr' R6 30 is waarbij R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H, Ci-C4-alkyl, OR9, SR9, SOR9, S02R9, halogeen, CF3, OCF3, SO2NR9Rx0, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl, mits ten minste 2 van R3 tot R7 gelijk aan 35 H zijn; waarbij R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H of Ci-C4-alkyl.
1028599 23
Liever is Q1 een groep *-NH-Q2-A waarbij A een groep R3 R4 5 —R5
W RB
10 is waarbij R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H, OH, CH3, OCH3, ÖCH2-CH3, SCH3, halogeen, bij voorkeur Cl of F, CF3, mits ten minste 2 van R3 tot R7 gelijk aan H zijn.
In de voorgaande groepen van verbindingen wordt in 15 het bijzonder de voorkeur gegeven aan de volgende substi-tuenten: Q2 is -CH2-, -(CH2)2-, - (CH2) 3~ of -C(CH3)2-, bij voorkeur -ch2- .
R1 is H of Ci-C4-alkyl en R2 is Ci-C4-alkyl. Liever is R1 H 20 of CH3 en is R2 CH3. n is 1.
R1 is H en R2 is CH3 en n is 1.
R1 is CH3, R2 is CH3 en n is 1.
25 Aan de volgende verbindingen, die bereid kunnen wor den volgens de werkwijzen die hierin beschreven worden, wordt de voorkeur gegeven: N-benzyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxy-methyl) pyridine-2-yl]ethyl)amino) -2-methylpropyl] fenyl}-30 aceetamide; N-cyclopropyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxy-methyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-aceetamide; 2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-35 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [(IR, 2S)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]aceetamide; 1028599 24 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenylJ-N-(3-morfoline-4-ylpropyl)aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenylJ-N-(pyridine-2-ylmethyl)aceetamide; 2-{3-[2- ({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl)-N-(2-morfoline-4-ylethyl)aceetamide; 10 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenylJ-N-isopropylaceetamide; N-(4-chloorbenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-15 fenyl}aceetamide; N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-20 hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N-[3-(dimethylamino)propyl]-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 25 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenylJ-N-pentylaceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-30 pyrrolidine-l-ylethyl)aceetamide; N-(2,4-dichloorbenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]-fenyl}aceetamide; N-(3,4-dichloorbenzyl)—2—{3—[2—({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-35 (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-fenylJ aceetamide; 1028599 25 2—{3—[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(4-methoxybenzyl)aceetamide; N-(2-hydroxyethyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-5 (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl] fenyl}aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-propylaceetamide; 10 2—{3—[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3-methoxypropyl)aceetamide; N-cyclobutyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl) pyridine-2-yl] ethyl }amino)-2-methylpropyl]fenylj-15 aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[(IR)- 1- (1-naftyl)ethyl]aceetamide; N-2,3-dihydro-lH-indeen-l-yl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-20 hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2- {3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[2-(1-methylpyrolidine-2-yl)ethyl]aceetamide; 25 N-(4-fluorbenzyl)-2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6- (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]-fenyl}aceetamide; 2—{3—[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(4-30 fenylbutyl)aceetamide; 2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3-methoxybenzyl)aceetamide; N-(3-ethoxypropyl)-2-(3-(2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-35 (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl] fenyl}aceetamide; 1028599 26 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3,4,5-trimethoxybenzyl)aceetamide; 2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl)-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]aceetamide; 2-(3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl)-N-[2-(trifluormethyl)benzyl]aceetamide; 10 N-(3,5-dimethoxybenzyl)-2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy- 6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl] fenyl}aceetamide; .
2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl) -pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-15 fenoxyethyl)aceetamide; 2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[(IS) -2-hydroxy-l-methylethyl]aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-20 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl)-N-[(IS) - 1- (hydroxymethyl)-2-methylpropyl]aceetamide; 2- (3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [(IS,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]aceetamide; 25 N-[(IR)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]-2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-aceetamide; 2—{3—[2—((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[(IR)-30 1-(hydroxymethyl)propyl]aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl)-N-[(IS)— 1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]aceetamide; N-[(IS)-2-cyclohexyl-l-(hydroxymethyl)ethyl]-2-(3-(2-((2-35 hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]-ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 1028599 27 N-[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indeen-l-yl]-2-(3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-propoxyethyl)aceetamide; N-(4-hydroxycyclohexyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy- 6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl ]fenyl}aceetamide; 10 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3-propoxypropyl)aceetamide; N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl]amino)-2-15 methylpropyl]fenyl}aceetamide; 1- ((3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-acetyl)piperidine-4-carboxamide; 6-(2-((2-(3-(2-(4-acetylpiperazine-l-yl)-2-oxoethyl]-20 fenyl]-l,l-dimethylethyl)amino]-l-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 6-(2-((2-(3-[2-(3,4-dihydroisochinoline-2(1H)-yl)-2-oxoethyl]fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}- 2- (hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 25 N-benzyl-2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl )pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-methylaceetamide; 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3-(2-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-yl]-2-oxoethyl]fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino}ethyl)-2-30 (hydroxymethyl)pyridine-3-ol ; 6-(2-{[2-(3-(2-(4-(4-chloorfenyl)-4-hydroxypiperidine-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino]-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 6-(2-((lfl-dimethyl-2-(3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)-2-35 oxoethyl]fenyl)ethyl)amino]-l-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 1028599 28
l· I
2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-methyl-N-(2-fenylethyl)aceetamide; 6—{2 —[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-oxo-2-(4-pyridine-2-ylpipera-5 zine-l-yl)ethyl]fenyl}ethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; N-[3-(dimethylamino)propyl]-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-methylaceetamide; 10 N-(2-hydroxyethyl)—2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6- (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-fenyl]-N-propylaceetamide; N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-15 methylpropyl]fenyl]-N-methylaceetamide; 6-{2-[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-(4-methyl-1,4-diazepan-l-yl)-2-oxoethyl]fenyl]ethyl)amino]-l-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl )pyridine-3-ol; 6-(2-[{1,l-dimethyl-2-[3-(2-morfoline-4-yl-2-oxoethyl)-20 fenyl]ethyl]amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl )pyridine-3-ol; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-methyl-N-[(IS)-1-fenylethyl]aceetamide; 25 6—(2-((1,l-dimethyl-2-[3-(2-oxo-2-piperidine-l-ylethyl)- fenyl]ethyl]amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)-pyridine-3-ol; 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3—{2—[(3R)-3-hydroxypyrrolidine-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino]ethyl)-2-30 (hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3-(2-[(3R)-3-hydroxypiperidine-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino]ethyl)-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 6-(2- [ (2-{3-[2-(4-acetyl-l,4-diazepan-l-yl)-2-oxoethyl] -35 fenyl}-1,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2- (hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 102 8 S 9§ 29 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3—{2 —[4-(hydroxymethyl)piperidine-1-yl]-2-oxoethyl}fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; N-[1-({3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]- fenylJacetyl)pyrrolidine-3-yl]-N-methylaceetamide; 2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-methoxyethyl)-N-propylaceetamide; 10 N-ethyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl) pyridine-2-yl] ethyl }amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-methoxyethyl)aceetamide; N-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]-2-{3-[2-((2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]-15 ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]—2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-20 pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[(IS)- 1- (hydroxymethyl)-3-methylbutyl]aceetamide; 2- {3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[(IS)— 2-hydroxy-l-fenylethyl]aceetamide; 25 N/N-diethyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl )pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-lH-30 pyrazool-5-ylaceetamide; 2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(5-methyl-lH-pyrazool-3-yl)aceetamide; N-(cyclohexylmethyl)—2—{3—[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-35 (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]-fenyl)aceetamide; 1028599 * * 30 ethyl-4-({3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyljacetyl)-piperazine-l-carboxylaat; N-(5-chloorpyridine-2-yl)—2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-5 hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(6-methylpyridine-2-yl)aceetamide; 10 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3-methylpyridine-2-yl)aceetamide; 2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-15 isochinoline-l-ylaceetamide; N-(4,6-dimethylpyridine-2-yl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2-{3- [2- ({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-20 pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-methoxybenzyl)aceetamide; N-[(IS)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]—2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 25 N-(l-ethyl-lH-pyrazool-5-yl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N-(1,3-dimethyl-lH-pyrazool-5-yl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-30 methylpropyl]fenyljaceetamide; N-(3-fluorbenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl] -fenyl}aceetamide; 1-({3- [2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-35 pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenylJacetyl)-L-prolineamide; 1028599 • * 31 6—{2—[(2—{3—[2-(5-amino-3-t-butyl-lH-pyrazool-l-yl)-2-oxoethyl]fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 2—{3—[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[(IS)- 1- fenylethyl]aceetamide; N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-(3—{2—[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]-2-methylpropyl}- ' fenyl)aceetamide; 10 N-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-2-(3-(2-[2-hydroxy-2-(5- hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]-2-methyl-propyl}fenyl)aceetamide; 6-(2- [ (2—{3—[2—(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-oxoethyl]fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-15 2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; en N-(2-hydroxybenzyl)-2-(3—{2—[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy- 6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}fenyl)-aceetamide; N-benzyl-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxy-20 methylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}fenyl)aceetamide; N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-(3-((2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}-fenyl)aceetamide; N-(2,5-dimethylbenzyl)-2-(3 —{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-25 hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}-fenyl)aceetamide; 2- (3-((2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethyl-pyridine-2-yl)ethylamino]propyl}fenyl)-N-(2-methoxy-benzyl)aceetamide; 30 N-(2-ethoxybenzyl)-2-(3-((2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}fenyl)-aceetamide; N-(3,4-dichloorbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-35 yl)ethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, en, 1028599 32 N-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}-fenyl)aceetamide.
5 Volgens één aspect van de onderhavige uitvinding wordt in het algemeen de voorkeur gegeven aan de verbindingen met formule (1) waarbij de (CH2)n-C(=0)Q1-groep op de meta-plaats is.
10 Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule (1) zijn onder andere de zuuradditie- en basische zouten daarvan.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren 15 die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden zijn onder andere de acetaat-, adipaat-, aspartaat-, benzoaat-, be-sylaat-, bicarbonaat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, bo-raat-, camsylaat-, citraat-, cyclamaat-, edisylaat-, es-ylaat-, formiaat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, 20 glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hibenzaat-, hydrochlori-de/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jo-dide-, waterstoffosfaat-, isethionaat-, D- en L-lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, 25 palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstof-, fosfaat/fos-faatdiwaterstof-, pyroglutamaat, saccharaat-, stearaat-, succinaat-, tannaat-, D- en L-tartraat-, l-hydroxy-2-naftoaat-, tosylaat- en xinafoaatzouten.
30 Geschikte basische zouten worden gevormd uit basen die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden zijn onder andere de aluminium-, argihine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tro- 35 . methamine- en zinkzouten.
1028599 33
Hemizouten van zuren en basen kunnen ook gevormd worden, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.
Zie voor een overzicht van geschikte zouten "Handbook 5 of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" van Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen 10 met formule (1) kunnen bereid worden volgens één of meer van drie werkwijzen: (i) door de verbinding met formule (1) te laten reageren met het gewenste zuur of de gewenste base; 15 (ii) door een voor een zuur of base labiele beschermende groep te verwijderen uit een geschikte voorloper van de verbinding met formule (1) of door van een geschikte cyclische voorloper, bijvoorbeeld een lacton of lactam, de 20 ring te openen met gebruik van het gewenste zuur of de gewenste base; of (iii) door één zout van de verbinding met formule (1) om te zetten in een ander door te laten reageren met een 25 geschikt zuur of geschikte base of door middel van een geschikte ionenwisselaarkolom.
Alle drie reacties worden in het algemeen uitgevoerd in een oplossing. Het verkregen zout kan precipiteren en 30 verzameld worden door filtratie of kan verkregen worden door verdamping van het oplosmiddel. De mate van ionisatie in het verkregen zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot bijna niet-geïoniseerd.
35 De verbindingen van de uitvinding kunnen voorkomen in zowel niet-gesolvateerde als gesolvateerde vormen. De term "solvaat" wordt hierin gebruikt om een molecuulcomplex te 1028599 34 beschrijven dat de verbinding van de uitvinding en een stoechiometrische hoeveelheid van één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol, bevat. De .term "hydraat" wordt gebruikt als dat 5 oplosmiddel water is.
Binnen de beschermingsomvang van de uitvinding vallen complexen zoals clathraten, geneesmiddel-gastheer-inslui-tingscomplexen waarbij, in tegenstelling tot de hiervoor 10 genoemde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in stoechiometrische of niet-stoechiometrische hoeveelheden. Ook vallen eronder complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische componenten bevatten die in stoechiometrische of niet-15 stoechiometrische hoeveelheden kunnen zijn. De verkregen complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Zie voor een overzicht van dergelijke complexen J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 van Ha- leblian (augustus 1975).
20
Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met formule (1) verwijzingen naar zouten, solvaten en complexen daarvan en naar solvaten en complexen van zouten daarvan.
25
De verbindingen van de uitvinding omvatten verbindingen met formule (1) zoals hiervoor omschreven zijn, waaronder alle polymorfen en kristalvormingen daarvan, voorgeneesmiddelen en isomeren daarvan (waaronder opti-30 sche, geometrische en tautomere isomeren) zoals hierna omschreven wordt, en met isotopen gemerkte verbindingen met formule (1).
Zoals dat aangeduid is, vallen zogenoemde "voorge-35 neesmiddelen" ook binnen de beschermingsomvang van de uitvinding. Aldus kunnen bepaalde derivaten van verbindingen met formule (1) die zelf weinig of geen farmacologische 1028599 35 activiteit kunnen hebben, bij toediening aan of op het lichaam, omgezet worden in verbindingen met formule (1) die de gewenste activiteit hebben, bijvoorbeeld door hydroly-tische splitsing. Dergelijke derivaten worden aangeduid 5 als "voorgeneesmiddelen". Verdere informatie over het gebruik van voorgeneesmiddelen kan gevonden worden in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987 (red. E.B. Ro-10 che, American Pharmaceutical Association).
Voorgeneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld bereid worden door geschikte functionele groepen in de verbindingen met formule (1) te vervangen door be-15 paalde resten die bij ter zake deskundigen bekend zijn als "voor-resten", zoals bijvoorbeeld beschreven is in "Design of Prodrugs" door H. Bundgaard (Elsevier, 1985),
Enkele voorbeelden van voorgeneesmiddelen volgens de 20 uitvinding zijn onder andere: (i) wanneer de verbinding met formule (1) een func tionele carbonzuurgroep (-COOH) bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de 25 functionele carbonzuurgroep van de verbinding met formule (1) vervangen is door (Ci-Ce)alkyl; (ii) wanneer de verbinding met formule (1) een func tionele alcoholgroep (-OH) bevat, een ether daarvan, bij- 30 voorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de functionele alcoholgroep van de verbinding met formule (1) vervangen is door (Ci-C6)alkanoyloxymethyl; en (iii) wanneer de verbinding met formule (1) een func-
35 tionele primaire of secundaire aminogroep (-NH2 of -NHR
waarbij R Φ H) bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarbij, zoals het geval kan zijn, één of beide 1028599 36 waterstoffen van de functionele aminogroep van de verbinding met formule (1) vervangen zijn door (C1-C10) alkanoyl.
Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen volgens de 5 voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere voorge-neesmiddeltypen kunnen in de hiervoor genoemde referenties gevonden worden.
Bovendien kunnen sommige verbindingen met formule (1) 10 zelf functioneren als voorgeneesmiddelen van andere verbindingen met formule (1).
Ook vallen onder de beschermingsomvang van de uitvinding metabolieten van verbindingen met formule (1), dat 15 wil zeggen verbindingen die in vivo gevormd worden na toediening van het geneesmiddel. Enkele voorbeelden van metabolieten volgens de uitvinding zijn onder andere (i) wanneer de verbinding met formule (1) een me- 20 thylgroep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 -> -CHzOH); (ii) wanneer de verbinding met formule (1) een al- koxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -» -OH); 25 (iii) wanneer de verbinding met formule (1) een tertiaire aminogroep bevat, een secundair aminoderivaat daarvan (-NR1R2 -NHR1 of -NHR2) ; 30 (iv) wanneer de verbinding met formule (1) een secun daire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 -> -NH2) ; (v) wanneer de verbinding met formule (1) een fenyl- 35 rest bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -PhOH); en
10 2 8 ö SS
» 1 37 (vi) wanneer de verbinding met formule (1) een amide- groep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONH2 , -COOH).
5 Verbindingen met formule (1) die één of meer asymme trische koolstofatomen bevatten, kunnen bestaan als twee of meer stereoisomeren. Wanneer een verbinding met formule (1) een alkenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis/trans (of Z/E) isomeren mogelijk. Wanneer struc-10 tuurisomeren in elkaar omgezet kunnen worden via een lage energiebarrière, kan tautomere isomerie ("tautomerie") optreden. Dit kan de vorm hebben van protontautomerie in verbindingen met formule (1) die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximgroep bevatten, of zogenoemde valentietauto-15 merie in verbindingen die een aromatische rest bevatten. Hieruit volgt dat één enkele verbinding meer dan één type isomerie kan vertonen.
Onder de beschermingsomvang van de onderhavige uit-20 vinding vallen alle stereoisomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met formule (1), waaronder verbindingen die meer dan één type isomerie vertonen, en mengsels van één of meer daarvan. Ook vallen eronder zuuradditie- of basische zouten waarbij het tegenion 25 optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of I-lysine, of racemisch is, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
Cis/trans-isomeren kunnen gescheiden worden volgens gebruikelijke technieken die bij ter zake deskundigen wel-30 bekend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en fractionele kristallisatie.
Gebruikelijke technieken voor de bereiding/isolatie van afzonderlijke enantiomeren zijn onder andere chirale 35 synthese van een geschikte optisch zuivere voorloper of scheiding in enantiomeren van het racemaat (of het race- 1028599
I I
38 maat van een zout of derivaat) met gebruik van bijvoorbeeld chirale hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC).
Als andere mogelijkheid kan men het racemaat (of een 5 racemische voorloper) laten reageren met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of, in het geval waarin de verbinding met formule (1) een zure of basische rest bevat, een zuur of base zoals wijnsteenzuur of 1-fenylethylamine. Het verkregen diastereomere mengsel 10 kan gescheiden worden met chromatografie en/of fractionele kristallisatie en één van de diastereoisomeren of beide kunnen omgezet worden in de overeenkomstige zuivere enan-tiomeer (enantiomeren) met middelen die bij een ter zake deskundige welbekend zijn.
15
Chirale verbindingen van de uitvinding (en chirale voorlopers daarvan) kunnen in een aan enantiomeer verrijkte vorm verkregen worden met gebruik van chromatografie, in het algemeen HPLC, op een asymmetrische hars met 20 een mobiele fase die bestaat uit een koolwaterstof, in het algemeen heptaan of hexaan, die 0 tot 50 vol.% isopropa-nol, in het algemeen 2% tot 20%, en 0 tot 5 vol.% van een alkylamine, in het algemeen 0,1%, diethylamine bevat. Concentreren van het eluaat verschaft het verrijkte mengsel.
25
Stereoisomere conglomeraten kunnen gescheiden worden met gebruikelijke technieken die bij ter zake deskundigen bekend zijn - zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Organic Compounds" van E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
30
Volgens één aspect van de onderhavige uitvinding wordt in het algemeen de voorkeur gegeven aan de (R,R)-stereoisomeer met de hierna volgende formule, waarbij R1 waterstof is en R2 Ci-C4-alkyl is, bij voorkeur methyl, en 35 n en Q1 zijn zoals hiervoor omschreven is: 1028599 39
OH
ï Η 5 Γτ <cha\ /Q’ ηο^υν ri rj ^ γ ch2oh 0
De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch 10 aanvaardbare met isotopen gemerkte verbindingen met formule (1) waarbij één of meer atomen vervangen zijn door atomen met hetzelfde atoomnummer, maar een atoommassa die, of massagetal dat verschilt van de atoommassa die, of het massage tal dat in de natuur de overhand heeft'.
15
Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor insluiting in de verbindingen van de uitvinding, zijn onder andere isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals UC, 13C en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 10F, 20 jood, zoals 123I en 125I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 en 1B0, fosfor, zoals 32P, en zwavel, zoals 35S.
Sommige met isotopen gemerkte verbindingen met formu-25 le (1), bijvoorbeeld die welke een radioactief isotoop bevatten, zijn bruikbaar bij onderzoeken van de verdeling van geneesmiddel en/of substraat in weefsel. De radioactieve isotopen tritium, dat wil zeggen 3H, en koolstof-14, dat wil zeggen 14C, zijn bijzonder bruikbaar voor dit doel 30 gezien hun gemak van opname en handige detectiemiddelen.
Vervanging met zwaardere isotopen zoals deuterium, dat wil zeggen 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen verschaffen die het gevolg zijn van een grotere metaboli-35 sche stabiliteit, bijvoorbeeld een toegenomen in vivo halfwaarde-tijd of verminderde doseringseisen en vandaar 1 ü 2 '8 5 9 9 40 kan er in sommige omstandigheden de voorkeur aan gegeven worden.
Vevanging met isotopen die positronen uitzenden, zo-5 als UC, 18F, 150 en 13N, kan bruikbaar zijn bij positron-emissietopografie (PET)-onderzoeken voor het onderzoeken van de bezetting van receptor met substraat.
Met isotopen gemerkte verbindingen met formule (1) 10 kunnen in het algemeen bereid worden met gebruikelijke technieken die bij ter zake deskundigen bekend zijn, of volgens werkwijzen die analoog zijn aan die welke beschreven worden in de begeleidende voorbeelden en bereidingen, met gebruik van een geschikt met isotopen gemerkt reagens 15 in plaats van het niet-gemerkte reagens dat voorheen gebruikt werd.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding zijn onder andere die waarbij het oplosmiddel voor 20 kristallisatie met isotopen gesubstitueerd kan zijn, bijvoorbeeld D20, d6-aceton, dg-DMSO.
De verbindingen met formule (1), hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of eruit verkregen vormen zijn 25 waardevolle farmaceutisch actieve verbindingen die geschikt zijn voor de behandeling en preventieve behandeling van talrijke stoornissen waarbij de P2-receptor betrokken is of waarbij agonisme van deze receptor kan leiden tot voordeel, met name de ziekten van de luchtwegen die al dan 30 niet het gevolg zijn van allergie, maar ook bij de behandeling van andere ziekten zoals, maar niet beperkt tot, die van het centrale zenuwstelsel, voortijdige weeën, con-gestieve hartinsufficiëntie, depressie, huidziekten met ontstekingsproces en huidziekten als gevolg van allergie, 35 psoriasis, proliferatieve huidziekten, glaucoom, en bij aandoeningen waarbij er een voordeel is in het verlagen 1028599 41 van de maagzuurheid, in het bijzonder bij maag- en pepti-sche zweren.
Verbindingen van de uitvinding die bedoeld zijn voor 5 farmaceutisch gebruik, kunnen toegediend worden als kris-tallijne of amorfe producten. Zij kunnen bijvoorbeeld verkregen worden als vaste proppen, poeders of films volgens werkwijzen zoals precipitatie, kristallisatie, vriesdro-ging, sproeidroging of droging door verdamping. Droging 10 met microgolven of radiogolf lengten kan voor dit doel gebruikt worden.
Zij kunnen afzonderlijk of in combinatie met één of meer andere verbindingen van de uitvinding of in combina-15 tie met één of meer andere geneesmiddelen (of als een eventuele combinatie daarvan) toegediend worden. In het algemeen zullen zij toegediend worden als een preparaat samen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiën-ten. De term "excipiënt” wordt hierin gebruikt om elk be-20 standdeel te beschrijven dat verschilt van de verbinding (en) van de uitvinding. De keuze van excipiënt zal in hoge mate afhangen van factoren zoals de specifieke toe-dingswijze, het effect van de excipiënt op de oplosbaarheid en stabiliteit, en de aard van de doseringsvorm.
25
Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor de afgifte van verbindingen van de onderhavige uitvinding, en werkwijzen voor hun bereiding zullen gemakkelijk duidelijk zijn voor de ter zake deskundigen. Dergelijke preparaten 30 en werkwijzen voor hun bereiding kunnen bijvoorbeeld gevonden worden in "Remington's Pharmaceutical Sciences”, 19e uitgave (Mack Publishing Company, 1995) .
De verbindingen van de uitvinding kunnen oraal toege-35 diend worden. Orale toediening kan slikken betekenen, zodat de verbinding in het maag-darmkanaal komt, of buccale 1028599 42 of sublinguale toediening kan gebruikt worden waardoor de verbinding rechtstreeks van de mond in de bloedbaan komt.
Preparaten die geschikt zijn voor orale toediening, 5 zijn onder andere vaste preparaten zoals tabletten, capsules die deeltjesvormige stoffen, vloeistoffen of poeders bevatten, zuigtabletten (waaronder met vloeistof gevulde), snoepjes, multi- en nano-deeltjesvormige stoffen, gels, vaste oplossing, liposoom, films, eitjes, sprays en vloei-10 bare preparaten.
Vloeibare preparaten zijn onder andere suspensies, oplossingen, siropen en elixers. Dergelijke preparaten kunnen als vulmiddelen in zachte of harde capsules ge-15 bruikt worden en bevatten in het algemeen een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleen-glycol, methylcellulose, of een geschikte olie, en één of meer emulgators en/of suspendeermiddelen. Vloeibare preparaten kunnen ook bereid worden door de reconstitutie van 20 een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook gebruikt worden bij snel oplossende, snel uit elkaar vallende dose-ringsvormen zoals die welke beschreven worden in Expert 25 Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, van Liang en Chen (2001).
Voor doseringsvormen van tabletten kan, afhankelijk van de dosis, het geneesmiddel 1 gew.% tot 80 gew.% van de 30 doseringsvorm uitmaken, meer gebruikelijk 5 gew.% tot 60 gew.% van de doseringsvorm. Naast het geneesmiddel bevatten tabletten in het algemeen een desintegreermiddel. Voorbeelden van desintegreermiddelen zijn onder andere na-triumzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, cal-35 ciumcarboxymethylcellulose, croscarmellose natrium, cros-povidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkris-tallijn cellulose, met een lagere alkyl gesubstitueerde 1028599 • i 43 hydroxypropylcellulose, zetmeel, voorgegeleerd zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegreermid-. del 1 gew.% tot 25 gew.%, liever 5 gew.% tot 20 gew.% van de doseringsvorm uitmaken.
5
Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om bindende eigenschappen te verlenen aan een tabletpreparaat. Geschikte bindmiddelen zijn onder andere microkristallijn cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuur-10 lijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorgegeleerd zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypropyl-methylcellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen bevatten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd mono-hydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dex-15 trose, saccharose, sorbitol, microkristallijn cellulose, zetmeel en tweebasisch calciumfosfaatdihydraat.
Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakte-actieve middelen, zoals natriumlaurylsulfaat en polysorbaat 80, en 20 glijmiddelen, zoals siliciumdioxide en talk, bevatten. Indien aanwezig kunnen oppervlakte-actieve middelen 0,2 gew.% tot 5 gew.% van het tablet uitmaken en kunnen glijmiddelen 0,2 gew.% tot 1 gew.% van het tablet uitmaken.
25 Tabletten- bevatten ook in het algemeen smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen maken in het algemeen 0,25 gew.% tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 gew.% tot 3 30. gew.% van het tablet uit.
Andere mogelijke bestanddelen zijn onder andere anti-oxidanten, kleurmiddelen, smaakstoffen, conserveringsmiddelen en smaakmaskerende middelen.
35
Karakteristieke tabletten bevatten tot ongeveer 80% geneesmiddel, ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% 1028599 44 bindmiddel, ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 85 gew.% verdun-ningsmiddel, ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% desin-tegreermiddel en ongeveer 0,25 gew„% tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.
5
Mengsels van tabletten kunnen rechtstreeks of met een roller samengeperst worden om tabletten te vormen. Mengsels van tabletten of delen van mengsels kunnen als andere mogelijkheid nat, droog of als smelt gegranuleerd, tot een 10 smelt gestold of geëxtrudeerd worden vóór het tabletteren. Het uiteindelijke preparaat kan één of meer lagen bevatten en kan al dan niet van een laag voorzien zijn; het kan zelfs ingekapseld zijn.
15 De formulering van tabletten wordt besproken in Phar- maceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, van H. Lieberman en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Eetbare orale films voor menselijk of veterinair ge-20 bruik zijn in het algemeen buigbare in water oplosbare of in water zwelbare doseringsvormen van een dunne film die snel oplossen of aan het slijmvlies kleven en in het algemeen een verbinding met formule (1), een filmvormend polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochtigings-25 middel, een weekmaker, een stabilisator of emulgator, een middel dat de viscositeit wijzigt, en een oplosmiddel bevatten. Sommige componenten van het preparaat kunnen meer dan één functie verrichten.
30 De verbinding met formule (1) kan in water oplosbaar of onoplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding vormt in het algemeen 1 gew.% tot 80 gew.%, meer in het algemeen 20 gew.% tot 50 gew.% van de opgeloste stoffen. Minder oplosbare verbindingen kunnen een groter deel van 35 het preparaat uitmaken, in het algemeen tot 88 gew.% van de opgeloste stoffen. Als andere mogelijkheid kan de ver- 45 binding met formule (1) de vorm van kralen van meerdere deeltjes hebben.
Het filmvormende polymeer kan gekozen worden uit na-5 tuurlijke polysacchariden, eiwitten of synthetische hydro-colloïden en is in het algemeen aanwezig in het bereik van 0,01 tot 99 gew.%, meer in het algemeen in het bereik van 30 tot 80 gew.%.
10 Andere mogelijke bestanddelen zijn onder andere anti- oxidanten, kleurmiddelen, smaakstoffen en smaakverhogende middelen, conserveringsmiddelen, speekselstimulerende middelen, koelmiddelen, co-oplosmiddelen (waaronder oliën), verzachtende middelen, zwelmiddelen, anti-schuimmiddelen, 15 oppervlakte-actieve middelen en smaakmaskerende middelen.
Films volgens de uitvinding worden in het algemeen bereid door het door verdamping drogen van dunne waterige films die als laag aangebracht zijn op een drager of pa- 20 pier met een aftrekbare ruglaag. Dit kan gedaan worden in een droogoven of droogtunnel, in het algemeen een gecombineerd apparaat om te bekleden en te drogen, of door vriesdrogen of vacuüm zuigen.
25 Vaste preparaten voor orale toediening kunnen gefor muleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleerde, doelgericht gestuurde en geprogrammeerde afgifte.
30
Geschikte preparaten voor gemodificeerde afgifte voor het doel van de uitvinding worden beschreven in Amerikaans octrooischrift no. 6.106.864. Details van andere geschikte afgiftetechnologieën zoals dispersies met hoge energie en 35 osmotische en beklede deeltjes kan men vinden in Pharma-ceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, van Verma et al.
1028599 46 (2001). Het gebruik van kauwgom om gereguleerde afgifte te verkrijgen wordt beschreven in WO 00/35298.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook recht-5 streeks in de bloedbaan, in een spier of in een inwendig orgaan toegediend worden. Geschikte middelen voor parente-rale toediening zijn onder andere intraveneuze, intra-arteriële, intraperitoneale, intrathecale, intraventricu-laire, intra-urethrale, intrasternale, intracraniale, in-10 tramusculaire en subcutane middelen. Geschikte inrichtingen voor parenterale toediening zijn onder andere in-jectoren met een naald (waaronder een micronaald), naald-vrije injectoren en infusietechnieken.
15 Parenterale preparaten zijn in het algemeen oplos singen in water die excipiënten kunnen bevatten zoals zouten, koolhydraten en bufferende middelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9), maar voor sommige toepassingen kunnen ze op geschiktere wijze geformuleerd worden als een ste-20 riele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm die gebruikt moet worden samen met een geschikte drager zoals steriel, pyrogeenvrij water.
De bereiding van parenterale preparaten onder sterie-25 le omstandigheden, bijvoorbeeld door vriesdroging, kan gemakkelijk plaatsvinden met gebruik van standaard farmaceutische technieken die bij ter zake deskundigen welbekend zijn.
! 30 De oplosbaarheid van verbindingen met formule (1) die gebruikt worden bij de bereiding van parenterale oplossingen, kan verhoogd worden door het gebruik van geschikte formuleringstechnieken, zoals de opname van middelen die de oplosbaarheid verhogen.
35
Preparaten voor parenterale toediening kunnen geformuleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodifi 1028599 47 ceerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleerde, . doelgericht gestuurde en geprogrammeerde afgifte. Aldus kunnen vérbindingen van de uitvinding geformuleerd worden 5 als een vaste, half-vaste of thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot dat gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding verschaft. Voorbeelden van dergelijke preparaten zijn onder andere met geneesmiddel beklede stents en microbolletjes van poly(dl-melk-10 coglycol)zuur (PGLA).
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook plaatselijk aan de huid of het slijmvlies toegediend worden, dat wil zeggen dermaal of transdermaal. Gebruikelijke prepara-15 ten voor dit doel zijn onder andere gels, hydrogels, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, stuifseis, verbandmate-rialen, schuimen, films, huidpleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, zwachtels en micro-emulsies. Liposo-men kunnen ook gebruikt worden. Gebruikelijke dragers zijn 20 onder andere alcohol, water, minerale olie, vloeibare paraffine, witte vaseline, glycerine, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Middelen die de doordringing verhogen, kunnen opgenomen worden - zie bijvoorbeeld J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 van Finnin en Morgan (oktober 1999).
25
Andere middelen voor plaatselijke toediening zijn onder andere afgifte door elektroporatie, iontoforese, fono-forese, sonoforese en injecteren via een micronaald of zonder naald (bijvoorbeeld Powderject™, Bioject™, enz.).
30
Preparaten voor plaatselijke toediening kunnen geformuleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleerde, 35 doelgericht gestuurde en geprogrammeerde afgifte.
1028599 48
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook intrana-saal of door inhalatie toegediend worden, in het algemeen in de vorm van een droog poeder (afzonderlijk, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, of 5 als een deeltje van gemengde componenten, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) uit een inhalator voor droog poeder of als een aërosolspray uit een houder onder druk, pomp, spuitbus, verstuiver (bij voorkeur een verstuiver met gebruik van elektrohydrodyna-10 mica om een fijne nevel te produceren), of spuit, met of zonder het gebruik van een geschikt drijfgas, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan . of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-propaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een biologisch kleefmiddel bevatten, bijvoorbeeld chitosan of cy-15 clodextrine.
De houder onder druk, pomp, spuitbus, verstuiver of spuit bevat een oplossing of suspensie van de verbinding (verbindingen) van de uitvinding die bijvoorbeeld ethanol, 20 een oplossing van ethanol in water of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, oplosbaar maken of vergroten van de afgifte van het actieve middel, een drijfgas (drijfgassen) als oplosmiddel en een eventueel oppervlakte-actief middel, zoals sorbitantrioleaat, olie-25 zuur of een oligomelkzuur, bevat.
Vóór gebruik in een droog poeder of suspensieformu-lering wordt het geneesmiddelproduct gemicroniseerd tot een afmeting die geschikt is voor afgifte door inhalatie 30 (in het algemeen minder dan 5 micron). Dit kan bewerkstelligd worden volgens elke geschikte werkwijze om fijn te malen, zoals malen met een spiraalvormige straal, malen met een straal van een gefluïdiseerd bed, verwerken van een superkritische vloeistof om nanodeeltjes te vormen, 35 homogeniseren onder hoge druk, of sproeidrogen.
1028599 49
Capsules (die bijvoorbeeld gemaakt zijn van gelatine of hydroxypropylmethylcellulose), blisters en patronen voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen geformuleerd worden om een poedermengsel van de verbinding van 5 de uitvinding, een geschikte poederbasis, zoals lactose of zetmeel, en een middel dat de prestatie modificeert, zoals 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat, te bevatten. De lactose kan watervrij zijn of in de vorm van het monohy-draat, bij voorkeur de laatstgenoemde. Andere geschikte 10 excipiënten zijn onder andere dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, saccharose en trehalose.
Een geschikte formulering van een oplossing voor gebruik in een verstuiver met gebruik van elektrohydrodyna-15 mica om een fijne nevel te produceren kan 1 pg tot 20 mg van de verbinding van de uitvinding per in werking stellen bevatten en het volume van in werking stellen kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een gebruikelijk preparaat kan een verbinding met formule (1), propyleenglycol, steriel wa-20 ter, ethanol en natriumchloride bevatten. Alternatieve oplosmiddelen die in plaats van propyleenglycol gebruikt kunnen worden, zijn onder andere glycerol en polyethyleen-glycol.
25 Geschikte· smaakstoffen, zoals menthol en levomenthol, of zoetstoffen, zoals saccharine of saccharine-natrium, kunnen aan die preparaten van de uitvinding toegevoegd worden die bedoeld zijn voor toediening door inhalatie/-intranasale toediening.
30..
Preparaten voor toediening door inhalatie/intranasale toediening kunnen geformuleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte met gebruik van bijvoorbeeld PGLA. Preparaten voor gemodificeerde afgifte om-35 vatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleerde, doelgericht gestuurde en geprogrammeerde afgifte.
10285S9 50
In het geval van inhalators voor droog poeder en aë-rosolen wordt de doseringseenheid bepaald door middel van een klep die een gemeten hoeveelheid afgeeft. Eenheden volgens de uitvinding worden in het algemeen geregeld om 5 een gemeten dosis of "puf" toe te dienen die 0,001 mg tot 10 mg van de verbinding met formule (1) bevat. De totale dagelijkse dosis zal in het algemeen in het bereik 0,001 mg tot 40 mg zijn, welke in één enkele dosis of, gebruikelijker, als gedeelde doses over de dag toegediend kan wor-10 den.
De verbindingen met formule (1) zijn bijzonder geschikt voor een toediening door inhalatie.
15 De verbindingen van de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal toegediend worden, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium of klysma. Cacaoboter is een traditionele zetpilbasis, maar verschillende alternatieven kunnen gebruikt worden naar gelang ze geschikt zijn.
20
Preparaten voor rectale/vaginale toediening kunnen geformuleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleer-25 de, doelgericht gestuurde en geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook rechtstreeks aan het oog of oor toegediend worden, in het algemeen in de vorm van druppels van een gemicroniseerde sus-30 pensie of oplossing in een isotone, op pH ingestelde, steriele zoutoplossing. Andere preparaten die geschikt zijn voor toediening aan oog en oor, zijn onder andere zalven, biologisch afbreekbare (bijvoorbeeld absorbeerbare gel-sponzen, collageen) en niet-biologisch afbreekbare (bij — 35 voorbeeld siliconen) implantaten, wafels, lenzen en deel-tjesvormige of blaasjes vormende systemen, zoals niosomen of liposomen. Een polymeer, zoals verknoopt polyacrylzuur, 1028599 51 polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulosepolymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethyl-cellulose of methylcellulose, of een heteropolysaccharide-polymeer, bijvoorbeeld gelangom, kan samen met een conser-5 veringsmiddel, zoals benzalkoniumchloride, opgenomen worden. Dergelijke preparaten kunnen ook afgegeven worden door iontoforese.
Preparaten voor toediening aan oog en oor kunnen ge-10 formuleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleerde, doelgericht gestuurde of geprogrammeerde afgifte.
15 De verbindingen van de uitvinding kunnen gecombineerd worden met oplosbare macromoleculaire eenheden, zoals cy-clodextrine en geschikte derivaten daarvan of polyethyl-eenglycolbevattende polymeren, om hun oplosbaarheid, snelheid van oplossen, maskeren van smaak, biologische be-20 schikbaarheid en/of stabiliteit te verbeteren voor gebruik bij één van de hiervoor genoemde wijzen van toediening.
Geneesmiddel-cyclodextrine-complexen zijn bijvoorbeeld in het algemeen bruikbaar gebleken voor de meeste 25 doseringsvormen en toedieningsroutes. Zowel insluitings- als niet-insluitingscomplexen kunnen gebruikt worden. Als een alternatief voor directe complexvorming met het geneesmiddel kan het cyclodextrine gebruikt worden als een hulptoevoegsel, dat wil zeggen als een drager, verdun-30 ningsmiddel of oplosbaarmakende stof. Het meest algemeen gebruikt voor deze doelen zijn alfa-, bèta- en gamma-cyclodextrinen, waarvan voorbeelden gevonden kunnen worden in de internationale octrooiaanvragen no.'s WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148.
35
Voor zover het wenselijk kan zijn om een combinatie van actieve verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld om 1028599 52 een specifieke ziekte of aandoening te behandelen, valt het binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding volgens de uitvinding 5 bevat, op geschikte wijze samengevoegd kunnen worden in de vorm van een kit die geschikt is voor toediening samen met de preparaten.
Aldus bevat de kit van de uitvinding twee of meer af-10 zonderlijke farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding met formule (1) volgens de uitvinding bevat, en middelen voor het afzonderlijk bewaren van die preparaten, zoals een houder, gedeelde fles of gedeeld fo-liepakket. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de be-15 kende blisterverpakking die gebruikt wordt voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.
De kit van de uitvinding is bijzonder geschikt voor het toedienen van verschillende doseringsvormen, bijvoor-20 beeld parenteraal, voor het toedienen van de afzonderlijke preparaten met verschillende doseringstussenpozen, of voor het titreren van de afzonderlijke preparaten tegen elkaar. Om flexibiliteit te bevorderen bevat de kit in het algemeen instructies voor toediening en kan verschaft worden 25 met een zogenoemde geheugenhulp.
Voor toediening aan menselijke patiënten is de totale dagelijkse dosis van de verbindingen van de uitvinding in het algemeen in het bereik 0,001 mg tot 5000 mg afhanke-30 lijk natuurlijk van de wijze van toediening. Een intraveneuze dagelijkse dosis kan bijvoorbeeld slechts 0,001 mg tot 40 mg vereisen. De totale dagelijkse dosis kan toegediend worden in één enkele dosis of gedeelde doses en kan, naar het oordeel van de arts, buiten het gebruikelijke be-35 reik dat hierin gegeven wordt, vallen.
1028599 53
Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde menselijke patiënt met een gewicht van ongeveer 65 tot 70 kg.
. De arts zal gemakkelijk doses kunnen bepalen voor patiënten van wie het gewicht buiten dit bereik valt, zoals kin-5 deren en bejaarden.
Om twijfel te vermijden omvatten verwijzingen hierin naar "behandeling" verwijzingen naar genezende, pijnstillende en preventieve behandeling.
10
Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen met de formule (1), of farmaceutisch .aanvaardbare zouten, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan ook gebruikt worden als een combi-15 natie met één of meer extra therapeutische middelen om samen toegediend te worden aan een patiënt om een specifiek gewenst therapeutisch eindresultaat te verkrijgen, zoals de behandeling van pathofysiologisch relevante ziekteprocessen waaronder, maar niet beperkt tot, (i) bronchocon-20 strictie, (ii) ontsteking, (iii) allergie, (iv) weefsel-vernietiging, (v) tekenen en symptomen zoals ademnood, hoesten. Het tweede en meer extra therapeutische middelen kunnen ook een verbinding met formule (1), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, daarvan afkomstige vormen of 25 mengsels daarvan zijn, of één of meer P2-agonisten die in het vakgebied bekend zijn. Meer in het algemeen zullen het tweede en meer therapeutische middelen gekozen worden uit een verschillende klasse van therapeutische middelen.
30. Zoals hierin gebruikt wordt, is het de bedoeling dat de termen "toediening samen met", "toegediend samen met" en "in combinatie met", die betrekking hebben op de verbindingen met formule (1) en één of meer andere therapeutische middelen, het volgende betekenen en daarop betrek-35 king hebben en dat omvatten: • gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van een verbinding (verbindingen) met formule 1028599 54 (1) en een therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke componenten samen geformuleerd worden in één enkele doseringsvorm die die 5 componenten op vrijwel hetzelfde tijdstip aan die patiënt afgeeft, • vrijwel gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van een verbinding (verbindingen) met formule (1) en een therapeutisch middel (therapeu- 10 tische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke componenten apart van elkaar geformuleerd worden in afzonderlijke dose-ringsvormen die op vrijwel hetzelfde tijdstip door die patiënt ingenomen worden, waarna die componen-15 ten op vrijwel hetzelfde tijdstip aan die patiënt afgegeven worden, • opeenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van een verbinding (verbindingen) met formule (1) en een therapeutisch middel (therapeutische 20 middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke componenten apart van elkaar geformuleerd worden in afzonderlijke doserings-vormen die op opeenvolgende tijdstippen door die patiënt ingenomen worden met een significante tus-25 senpoos tussen elke toediening, waarna die compo nenten op hoofdzakelijk verschillende tijdstippen aan die patiënt afgegeven worden; en • opeenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van een verbinding (verbindingen) met formule 30 (1) en een therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke componenten samen geformuleerd worden in één enkele doseringsvorm die die componenten op een gereguleerde wijze afgeeft, 35 waarna zij gelijktijdig, opeenvolgend en/of over lappend op hetzelfde tijdstip en/of verschillende tijdstippen aan die patiënt toegediend worden, 1028501 55 waarbij elk deel toegediend kan worden volgens dezelfde of een andere route.
Geschikte voorbeelden van andere therapeutische mid-5 delen die gebruikt kunnen worden in combinatie met de verbinding (verbindingen) met formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan, zijn onder andere, maar zijn op geen enkele wijze beperkt tot: 10 (a) 5-lipoxygenaseremmers (5-LO-remmers) of antagonisten van 5-lipoxygenase-activerend eiwit (FLAP), (b) leukotrieen-antagonisten (LTRA's) waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, (c) histamine-receptorantagonisten waaronder Hl- en H3- 15 antagonisten, (d) αχ- en ct2-adrenoceptoragonist-vasoconstrictor- sympathomimetische middelen voor gebruik als deconge-stivum, (e) muscarine M3-receptorantagonisten of anticholinerge 20 middelen, (f) PDE-remmers, bijvoorbeeld PDE3-, PDE4- en PDE5-remmers, (g) theofylline, (h) natriumcromoglycaat, 25 (i) COX-remmers, zowel niet-selectieve als selectieve COX-1- of C0X-2-remmers (NSAID's), (j) orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, zoals DAGR (gedissocieerde agonisten van de corticoïdrecep-tor) , 30 (k) monoklonale antilichamen die actief zijn tegen endo gene ontstekingsentiteiten, (l) middelen tegen tumornecrosefactor (anti-TNF-a-middelen), (m) adhesiemolecuulremmers waaronder VLA-4-antagonisten, 35 (n) kinine-Βχ- en B2~receptorantagonisten, (o) immunosuppressieve middelen, (p) remmers van matrixmetalloproteasen (MMP’s), 1028599 56 (q) tachykinine NKi-, NK2- en NK3-receptorantagonisten, (r) elastaseremmers, (s) adenosine A2a-receptoragonisten, (t) remmers van urokinase, 5 (u) verbindingen die inwerken op dopaminereceptoren, bij voorbeeld D2-agonisten, (v) modulatoren van de NFxp-route, bijvoorbeeld IKK-remmers, (w) modulatoren van de cytokinesignalerende routes, zoals 10 p38 MAP-kinase-, syk-kinase- of JAK-kinaseremmer, (x) middelen die geclassificeerd kunnen worden als muco-lytische middelen of antitussiva, (y) antibiotica, (z) HDAC-remmers, en, 15 (aa) PI3-kinaseremmers.
Volgens de onderhavige uitvinding wordt de voorkeur gegeven aan combinatie van de verbindingen met formule (1) met: 20 - H3-antagonisten, muscarine M3-receptorantagonisten, PDE4-remmers, glucocorticosteroïden, adenosine A2a-receptoragonisten, 25 - modulatoren van cytokinesignalerende routes, zoals p38 MAP-kinase of syk-kinase, of, leukotrieen-antagonisten (LTRA's) waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4.
30 Volgens de onderhavige uitvinding wordt verder de voorkeur gegeven aan combinatie van de verbindingen met formule (1) met: glucocorticosteroïden, met name geïnhaleerde glucocorticosteroïden met verminderde syste-35 mische bijwerkingen, waaronder prednison, predn- isolon, flunisolide, triamcinolonacetonide, be- 1028599 57 clomethasondipropionaat, budesonide, fluticason-propionaat, ciclesonide en mometasonfuroaat, of muscarine M3-receptorantagonisten of anticholi-nerge middelen waaronder met name ipratropium-5 zouten, namelijk bromide, tiotropiumzouten, na melijk bromide, oxitropiumzouten, namelijk bromide, perenzepine en telenzepine.
Het moet begrepen worden dat alle verwijzingen hierin 10 naar behandeling genezende, pijnstillende en preventieve behandeling omvatten. De beschrijving die volgt, heeft betrekking op de therapeutische toepassingen waaraan de verbindingen met formule (1) onderworpen kunnen worden.
15 De verbindingen met formule (1) hebben het vermogen om te reageren met de p2-receptor en hebben daardoor een breed bereik van therapeutische toepassingen, zoals verderop beschreven wordt, vanwege de essentiële rol die de P2-receptor speelt in de fysiologie van alle zoogdieren.
20
Daarom heeft een volgend aspect van de onderhavige uitvinding betrekking op de verbindingen met formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan, voor gebruik bij de behande-25 ling van ziekten, stoornissen en aandoeningen waarbij de P2-receptor betrokken is. Meer specifiek heeft de onderhavige uitvinding ook betrekking op de verbindingen met formule (1) , of farmaceutisch aanvaardbare zouten, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan, voor gebruik bij de 30 behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen die gekozen worden uit de groep die bestaat uit: • astma van wat voor type, etiologie of pathogenese dan ook, met name astma die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit atopische astma, niet-atopische 35 astma, allergische astma, atopische bronchiale door IgE gemedieerde astma, bronchiale astma, essentiële astma, echte astma, intrinsieke astma die veroorzaakt wordt 10 2 8 5 9.® 58 door pathofysiologische storingen, extrinsieke astma die veroorzaakt wordt door omgevingsfactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, niet-atopische astma, bronchitische astma, emfysemateuze ast-5 ma, door inspanning geïnduceerde astma, door allergeen geïnduceerde astma, door koude lucht geïnduceerde astma, beroepsastma, astma door infectie die veroorzaakt wordt door bacteriële infectie, schimmelinfectie, protozoaire of virale infectie, niet-allergische astma, beginnende 10 astma, kortademigheidssyndroom bij kinderen en bronchio- lytis, • chronische of acute bronchoconstrictie, chronische bronchitis, obstructie van de kleine luchtwegen en emfyseem, • obstructieve luchtwegziekten of ontstekingsziekten van 15 de luchtwegen van wat voor type, etiologie of pathogene- se dan ook, met name een obstructieve luchtwegziekte of ontstekingsziekte van de luchtwegen die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit chronische eosinofiele pneumonie, chronische obstructieve longziek-20 te (COPD), COPD die chronische bronchitis, longemfyseem of dyspnoe omvat, al dan niet geassocieerd met COPD, COPD die gekenmerkt wordt door irreversibele, progressieve obstructie van de luchtwegen, ademnoodsyndroom bij volwassenen (ARDS), verergering van hyperreactiviteit 25 van de luchtwegen als gevolg van andere behandeling met geneesmiddelen en ziekte van de luchtwegen die geassocieerd is met longhypertensie, • bronchitis van wat voor type, etiologie of pathogenese dan ook, met name bronchitis die een lid is dat gekozen 30 wordt uit de groep die bestaat uit acute bronchitis, acute laryngotracheale bronchitis, arachidische bronchitis, catarrale bronchitis, bronchitis crouposa, droge bronchitis, infectieuze astmatische bronchitis, productieve bronchitis, bronchitis door stafylokokken of 35 streptokokken en vesiculaire bronchitis, • acuut longletsel, 1028599 59 • bronchiëctasie van wat voor type, etiologie of pathoge-nese dan ook, met name bronchiëctasie die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit cilindrische bronchiëctasie, zakvormige bronchiëctasie, fusiforme 5 bronchiëctasie, capillaire bronchiëctasie, cystische bronchiëctasie, droge bronchiëctasie en folliculaire bronchiëctasie.
10 Nog een volgend aspect van de onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op het gebruik van de verbindingen met formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel dat de activiteit van een β2-15 agonist heeft. Met name heeft de onderhavige uitvinding betrekking op het gebruik van de verbindingen met formule (1) , of farmaceutisch aanvaardbare zouten, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van door β2 gemedieerde 20 ziekten en/of aandoeningen, met name de ziekten en/of aandoeningen die hiervoor vermeld zijn.
Als gevolg daarvan verschaft de onderhavige uitvinding een bijzonder interessante werkwijze om een zoogdier, 25 inclusief een mens, te behandelen met een doeltrefffende hoeveelheid van een verbinding met formule (1), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, daaruit verkregen vorm of mengsel daarvan. Juister verschaft de onderhavige uitvinding een bijzonder interessante werkwijze voor de behande-30 ling van door een β2 gemedieerde ziekten en/of aandoeningen bij een zoogdier, inclusief een mens, met name de ziekten en/of aandoeningen die hiervoor vermeld zijn, die het toedienen aan dat zoogdier omvat van een effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (1), de farma-35 ceutisch aanvaardbare zouten ervan en/of eruit verkregen vormen.
1028599 * ï 60
De volgende voorbeelden illustreren de bereiding van de verbindingen met de formule (1):
Bereiding 1: ethylester van (3-ethoxycarbonylmethyl- 5 fenyl)azijnzuur 10
Acetylchloride (12,5 ml, 175 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van 2,2(1,3-fenyleen)diazijnzuur (50,0 g, 260 mmol) in ethanol (500 ml) en de verkregen oplossing werd 15 16 uur tot refluxtemperatuur verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd verdeeld tussen verzadigd natriumwaterstofcarbonaat (300 ml) en ethylacetaat (500 ml) . De organische fase werd gewassen 20 met water (200 ml), verzadigd natriumchloride (300 ml), gedroogd (Na2S04) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd met als opbrengst de titelverbinding als een lichtgele olie (63,5 g).
aHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,31 (6H, t), 3,65 (4H, s), 4,20 25 (4H, q), 7,24-7,36 (4H, m) .
MS (elektronensproei): m/z 251 [M+H]+ 10285§§
» P
61
Bereiding 2: (3-ethoxycarbonylmethylfenyl)azijnzuur TOT"
Een oplossing van preparaat 1 (44,3 g, 177 mmol) en 2,2'-(1,3-fenyleen)diazijnzuur (59,2 g, 308 mmol) in ethanol 10 (24 ml) en dioxaan (290 ml) werd druppelsgewijs behandeld met zoutzuur (12 M, 4,9 ml, 58,8 mmol). Het reactiemengsel werd 18 uur bij refluxtemperatuur geroerd voordat men het liet afkoelen, en het tot een klein volume geconcentreerd werd. Het reactiemengsel werd verdund met tolueen (125 ml) 15 en de verkregen slurrie werd gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd opgenomen in water en basisch gemaakt met natriumwaterstofcar-bonaat totdat de pH neutraal was. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat (200 ml) en de organische laag werd afge-20 scheiden en gewassen met een oplossing van natriumwater-stofcarbonaat (5 x 30 ml) en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water (50 ml). De samengevoegde waterige extracten werd aangezuurd tot pH 3 met 6 M zoutzuur en geëxtraheerd met ether (3 x 30 ml) . De organische extrac-25 ten werden samengevoegd, gedroogd (MgS04) en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd fijngemaakt met pentaan met als opbrengst de titelverbinding als een kleurloze vaste stof (10,8 g).
XHNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,25 (3H, t), 3,60 (2H, m) , 3,63 30 (2H, m), 4,15 (2H, q), 7,18-7,32 (4H, m).
MS (elektronensproei): m/z 245 [MNa]+ 1028599 62
Bereiding 3: [3-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]azijn zuur ΎΤΧτΓ
Een oplossing van preparaat 2 (6,85 g, 32 mmol) in di- ethylether (100 ml) werd af gekoeld tot 0°C en behandeld 10 met een oplossing van methylmagnesiumbromide in ether (3 M, 23,5 ml, 70,0 mmol). Men liet het reactiemengsel geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur. Na 2 uur werd de reactie geblust·door toevoeging van een verzadigde oplossing van ammoniumchloride (200 ml). De organische fase werd af-15 gescheiden en gewassen met pekel (100 ml), gedroogd (Mg-S04) en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met kolom-chromatografie (40-100% dichloormethaan in pentaan) gaf de titelverbinding als een kleurloze olie (6,23 g).
^NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,22 (6H, s) , 2,75 (2H, s) , 3,63 20 (2H, s), 7,12-7,30 (4H, m).
MS (elektronensproei): m/z 209 [M+H]+
Bereiding 4: {3-[2-(2-chlooracetylamino)-2-methyl- propyl]fenyl}azijnzuur 25 "°rcr*Ya 30 2-Chlooracetonitril (8,8 ml, 140 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van preparaat 3 (16,0 g, 70 mmol) in azijnzuur (33 ml). De verkregen oplossing werd afgekoeld tot 0°C, behandeld met geconcentreerd zwavelzuur (33 ml) en men liet het reactiemengsel geleidelijk opwarmen tot ka-35 mertemperatuur. Na 4 uur werd het reactiemengsel op ijs geschonken en basisch gemaakt met natriumcarbonaat. De oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 500 ml) en 1028599 63 de samengevoegde organische extracten werden gedroogd (Mg-S04) en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een kleurloze vaste stof (19,0 g).
XHNMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 1,36 (6H, s) , 3,02 (2H, s) , 3,62 5 (2H, s), 3,95 (2H, s) , 6,19 (1H, m) , 7,06-7,31 (4H, m) .
MS (elektronensproei): m/z 282 [M-H]"
Bereiding 5: methylester van [3-(2-amino-2-methyl- propyl)fenyl]azijnzuur 10 15 Een oplossing van preparaat 4 (5,1 g, 18 mmol) , thioureum (1,6 g, 21 mmol) en azijnzuur (18 ml) in ethanol (80 ml) werd 16 uur onder een stikstofatmosfeer tot refluxtempera-tuur verwarmd. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het werd gefiltreerd. Het filtraat 20 werd onder vacuüm geconcentreerd, het residu werd opgelost in methanol (150 ml), verzadigd met waterstofchloridegas en de verkregen oplossing werd 16 uur tot refluxtempera-tuur verwarmd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat 25 (200 ml) en 5% natriumcarbonaatoplossing (200 ml) . De or ganische fase werd gewassen met pekel (100 ml), gedroogd (MgSO^) en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met een sterke kationenwisselaarhars (methanol en vervolgens een 2 M oplossing van ammoniak in methanol).
30 De loopvloeistof werd onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een gele olie (2,68 g). 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,14 (6H, s), 2,68 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,69 (3H, s), 7,08-7,16 (3H, m) , 7,23-7,27 (1H, m) .
35 MS (elektronensproei): m/z 222 [M+H]+ 1028599 * « 64
Bereiding 6: methylester van (3—{2—[2—(2,2-dimethyl-4H- [1,3]dioxino[5,4-b]pyridine-6-yl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)azijnzuur 5 10 2,2-Dimethyl-6-oxiranyl-4H-[1,3]dioxino[5,4-b]pyridine (2,24 g, 10,82 mmol) en preparaat 5 (2,39 g, 10,82 mmol) in dimethylsulfoxide (20 ml) werden 24 uur verwarmd tot 90°C. Het reactiemengsel werd opgenomen in ethylacetaat (200 ml), gewassen met verzadigde pekel (4 x 50 ml) en ge-15 droogd (MgS04) . Het ruwe materiaal werd gezuiverd met chromatografie (0-10% methanol in dichloormethaan + 1% ammoniak) met als opbrengst een bruine olie (1,96 g).
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,12 (6H, s), 1,55 (6H, s), 2,76 (2H, d), 2,82-2,89 (1H, m) , 3,10 (1H, d) , 3,60 (2H, s), 20 3,67 (3H, s), 4,72-4,79 (1H, bs), 7,05-7,10 (4H, m), 7,21- 7,29 (2H, m).
MS (APCI): m/z 429 [M+H]+
Bereiding 7: (3-{2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxyme- 25 thylpyridine-2-yl) ethylamino] -2-methylpropyl)fenyl) azi jn-zuur-bis-hydrochloride iT^Vonf HO 'f 30 „o^
Preparaat 6 (2,16 g, 5,05 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) werd behandeld met lithiumhydroxide (1 M, 10,1 ml, 10,09 mmol) en 20 uur geroerd bij kamertemperatuur. Zoutzuur (1 35 M, 20 ml, 20,0 mmol) werd toegevoegd en het roeren werd gedurende 2 uur en daarna gedurende 1 uur bij 60°C voortgezet. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het 102 8 5 99 < < 65 materiaal werd toegevoegd aan een SCX-kolom (methanol tot 2 M NH3 in methanol) en vervolgens gezuiverd met chromato-grafie (0 - 20% methanol in dichloormethaan + i% ammoniak) met als opbrengst een gele olie die opgenomen werd in te-5 trahydrofuran (5 ml) , behandeld werd met lithiumhydroxide (1 M, 2,72 ml, 2,72 mmol) en 3 dagen geroerd werd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd geneutraliseerd met zoutzuur (1 M, 2,72 ml, 2,72 mmol) en de oplosmiddelen werden verwijderd. Lithiumhydroxide (1 M, 2,72 ml, 2,72 10 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geneutraliseerd met zoutzuur (4 M in dioxaan, 1 ml, 4 mmol) en de oplosmiddelen werden verwijderd met als opbrengst een geel glas (629 mg).
15 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,85 (6H, s) , 3,05 (2H, s) , 3,35 (1H, dd), 3,60 (1H, dd), 3,63 (2H, s), 4,77 (2H, s), 5,01- 5,05 (1H, m) , 7,14-7,26 (3H, m) , 7,29-7,38 (2H, m) , 7,45- 7,50 (1H, m).
MS (APCI): m/z 375 [M+H]+ 20
Bereiding 8: Methyl-(3-broomfenyl)acetaat "γγγ0Ό«, 25 0
Acetylchloride (0,7 ml, 9,3 mmol) werd bij 0°C onder stikstof langzaam toegevoegd aan een oplossing van (3-broomfenyl)azijnzuur (20,0 g, 93 mmol) in methanol (500 30 ml) en men liet het reactiemengsel over een periode van 5 uur geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de resterende olie werd opnieuw opgelost in dichloormethaan, gedroogd op na-triumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als op-35 brengst de titelverbinding als een kleurloze olie (20,6 g) - 1028598 66 lHNMR (400 MHz, CDC13) δ: 3,59 (2H, s), 3,70 (3H, s), 7,17- 7,24 (2H, m), 7,37-7,45 (2H, m).
LRMS ESI: m/z 253 [M+Na]+.
5 Bereiding 9: Methyl-[3-(2-oxopropyl)fenyl]acetaat "ΎΥΥΥ0^ o o 10
Tributyltinmethoxide (28,3 ml, 98 mmol), het product van bereiding 8 (15,0 g, 65 mmol), isopropenylacetaat (10,8 ml, 98 mmol), palladium(II)acetaat (750 mg, 3,30 mmol) en tri-ortho-tolylfosfine (2,0 g, 6,5 mmol) werden samen ge-15 durende 5 uur bij 100°C geroerd in tolueen (75 ml). Na afkoelen werd het reactiemengsel verdund met ethylacetaat (150 ml) en een 4 M oplossing van kaliumfluoride in water (90 ml) en 15 minuten geroerd. Het mengsel werd gefiltreerd door Arbocel® en de organische fase werd afgeschei-20 den en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd vervolgens gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met diethylether:pentaan, 0:100 tot 25:75, gevolgd door dichloormethaan, met als opbrengst de titelverbinding als een lichtgele olie in een opbrengst 25 van 94% (12,6 g) .
1HNMR (400 MHz, CDC13) 6: 2,15 (3H, s), 3,61 (2H, s), 3,69 (5H, s), 7,10-7,13 (2H, m), 7,19 (1H, d), 7,30 (1H, t).
LRMS ESI: m/z 229 [M+Na]\ 30 Bereiding 10 : Methyl- [3- ( (2R) -2-{ [ (IR) -l-fenylethyl]ami- nojpropyl)fenyl]acetaat-hydrochloride f\ Η™ ^ΥγνγγΝ
J5 CH, CH, O
1028599 67
Een oplossing van het product van bereiding 9 (8,5 g, 41,2 inmol), (R)-a-methylbenzylamine (4,8 ml, 37,2 mmol), natri-umtriacetoxyboorhydride (11,6 g, 56 mmol) en azijnzuur (2,2 ml, 38 mmol) in dichloormethaan (400 ml) werd 48 uur 5 bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geblust door toevoeging van een verzadigde oplossing van na-triumwaterstofcarbonaat (200 ml) en men liet roeren totdat het borrelen ophield. De waterfase werd afgescheiden en geëxtraheerd met dichloormethaan (100 ml). De samen-10 gevoegde organische oplossing werd vervolgens gedroogd op magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan:methanol:ammoniak, 99:1:0,1 tot 95:5:0,5, gaf een 4:1 mengsel van diastereomeren (R,R als 15 grootste) als een lichtgele olie (8,71 g). Behandeling met waterstof chloride (40 ml van een 1 M oplossing in methanol, 40 mmol), gevolgd door drie opeenvolgende kristallisaties (diisopropylether/methanol) gaf de titelverbinding als een witte kristallijne vaste stof in een opbrengst van 20 50%, 5,68 g.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,18 (3H, d) , 1,68 (3H, d) , 2,60- 2,66 (1H, m), 3,15-3,26 (1H, m), 3,25-3,30 (1H, m), 3,31 (3H, s), 3,62 (2H, s), 4,59 (1H, q), 6,99-7,02 (2H, m) , 7,17 (1H, m), 7,25-7,28 (1H, m) , 7,48-7,52 (5H, m) .
25 LRMS ESI: m/z 312 [M+H]+.
Bereiding 11: Methyl-{3-[ (2R)-2-aminopropyl]fenyl}acetaat 30 l II X CHs CH3 . o
Een oplossing van het product van bereiding 10 (7,69 g, 22 35 mmol) en ammoniumformiaat (6,94 g, 110 mmol) werd tot 75°C verwarmd bij aanwezigheid van 20% palladiunhydroxide-op-kool (2,00 g). Na 90 minuten werd het reactiemengsel afge- 1028599 68 koeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door Arbocel® en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan (100 ml) en 0,88% ammoniak (100 ml) en de fasen werden gescheiden. De waterfa-5 se werd geëxtraheerd met dichloormethaan (100 ml) en de samengevoegdè organische oplossing werd gedroogd op magne-siumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een kleurloze olie in kwantitatieve opbrengst (4,78 g).
10 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,06 (3H, d) , 2,57-2, 67 (2H, m) , 3,05-3,12 (1H, m) , 3,63 (2H, s) , 3,67 (3H, s) , 7,09-7,13 (3H, m), 7,23-7,27 (1H, t).
LRMS ESI: m/z 208 [M+H]\ 15 Bereiding 12 : methylester van (3-{(2R)-2-[2-(2,2-dime- thyl-4H-[1,3]dioxino[5,4-b]pyridine-6-yl)-2-hydroxyethyl-amino]propyl}fenyl)azijnzuur
OH
» jY^ncnr 25 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 11 en 2,2-dimethyl-6-oxiranyl-4H-[1,3]dioxino[5, 4-b]pyridine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 6, als een bruine olie (1,35 g, 42%).
30 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,06 (3H, d) , 1,52 (6H, s), 2,56-2,75 (3H, m), 2,83-3,04 (2H, m), 3,61/3,67 (3H, 2 x s) , 4,66-4,71 (1H, m) , 4,74/4,78 (2H, 2 x s) , 7,04-7,30 (6H, m) .
LRMS APCI: m/z 415 [M+H]+.
35 1028598 69
Bereiding 13: (3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6- hydroxymethylpyridine-2-yl) ethylamino]propyl}fenyl) azi jn-zuur-hydrochloride
OH
s Th N 1 tss. J 0
HO
HCT
10
Preparaat 12 (1,35 g, 3,26 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) werd behandeld met lithiumhydroxide (1 M, 6,52 ml, 6,52 mmol) en 40 uur geroerd bij kamertemperatuur. Zoutzuur (1 M, 20 ml, 20,0 mmol) werd toegevoegd en het roeren 15 werd gedurende 2 uur voortgezet bij 60°C. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd met als opbrengst een bruin glas (2,94 g, >100%) .
1HNMR (CD30D, 400 MHz) 6: 1,28 (3H, 2 x d) , 2,75-2,84 (1H, m) , 3,26-3, 34 (1H, m) , 3,53-3,67 (5H, m), 4,97 (2H, s), 20 5,36 (1H, dt), 7,17-7,24 (3H, m) , 7,80 (1H, dt), 7,88-7,95 (2H, m).
LRMS APCI: m/z 361 [M+H]+.
Voorbeeld 1: N-(3,4-dichloorbenzyl)-2-(3-{2-[2-hydroxy- 25 2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]-2- methylpropyl}fenyl)aceetamide X H η nc'
Ci^NyCrTïsAAa 30 Η0Λ^ν U o H 0^
Preparaat 7 (150 mg, 342 pmol, ruw), 1-(3-dimethylamino- 35 propyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride (65 mg, 342 pmol), hydroxybenzotriazoolhydraat (53 mg, 342 pmol) en triethylamine (93 μΐ, 684 pmol) werden 10 min geroerd in 1028599 70 N,N-dimethylformamide (5 ml), vervolgens werd 3,4-di-chloorbenzylamine (60 mg, 342 μιηοΐ) toegevoegd en de verkregen oplossing werd 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd verwijderd en het product werd opge-5 nomen in dichloormethaan (20 ml), gewassen met verzadigde natriumwaterstofcarbonaat (20 ml), pekel (2 x 30 ml) en gedroogd (MgS04) . Het product werd twee keer gezuiverd met chromatografie (0 - 10% methanol in dichloormethaan + 1% ammoniak) met als opbrengst een geel glas (15 mg).
10 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (3H, s), 1,05 (3H, s), 2,68 (2H, dd), 2,91 (1H, dd), 3,00 (1H, dd), 3,47 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,67 (1H, dd) , 7,00-7,34 (9H, m).
MS (APCI): m/z 532/533/534 [M+H]+.
15 Voorbeeld 2: N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-(3-{2-[2-hydroxy- 2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide
?H Η H f'Y
J
hot
Werd bereid met gebruik van de werkwijze die in voorbeeld 25 1 samengevat is, met gebruik van 3,4-dimethylbenzylamine, met als opbrengst een lichtgeel schuim.
^NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,07 (3H, s) , 1,08 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,70 (2H, dd), 2,91 (1H, dd), 2,99 (1H, dd) , 3,52 (2H, s) , 4,27 (2H, s), 4,69 (2H, s), 4,71 30 (1H, dd), 6,89-7,25 (9H, m).
MS (APCI): m/z 492 [M+H]+.
1028599
Voorbeeld 3: N-cyclohexylmethyl-2-(3-{2-[2-hydroxy-2-(5- hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl) ethylamino] -2-methyl- propyl}fenyl)aceetamide 71 5 ?H Η Η Η0Λ^ΧΧΓΤ^ HCj 10 Werd bereid met gebruik van de werkwijze die in voorbeeld 1 samengevat is, met gebruik van cyclohexylmethylamine, met als opbrengst een lichtgeel schuim.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) 6: 0,81-0,94 (2H, m), 1,09 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,14-1,27 (4Ή, m) , 1,84-1, 86 (1H, m), 1,59- 15 1,72 (4H, m), 2,71 (2H, dd), 2,91-3,05 (4H, m), 3,47 (2H, s), 4,70 (2H, s), 4,72 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 7,12-7,26 (5H, m) .
MS (APCI): m/z 470 [M+H]+.
20 Voorbeeld 4: N-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-2-(3-{2-[2- hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl) ethylamino] -2-methylpropyl}fenyl)aceetamide OH j HO"^
Werd bereid met gebruik van de werkwijze die in voorbeeld 30 1 samengevat is, met gebruik van 4-chloorfenylethylamine, met als opbrengst een lichtgeel schuim.
^NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,09 (3H, s) , 1,11 (3H, s), 2,69-.2,80 {4H, m), 2,91 (1H, dd) , 3,00 (1H, dd), 3,39 (2H, t) , 3,43 (2H, s), 4,70 (2H, s), 4,72 (1H, dd), 7,05-7,14 (6H, 35 m) , 7,17-7,26 (4H, m) .
MS (APCI): m/z 512/513/514 [M+H]+.
102®5|§
Voorbeeld 5: N-(2-hydroxybenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2- hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethyl- amino]propyl}fenyl)aceetamide 72 HO^ 10 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 13 en 2-aminomethylfenol, met gebruik van een werkwijze die. vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1, als een lichtgeel schuim (28 mg).
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,06/1,07 (3H, 2 x d) , 2,56-2,66 15 (1H, m) , 2,72-2,81 (1H, m) , 2,86-3,09 (3H, m), 3,52/3,53 (2H, 2 x s), 4,32/4,33 (2H, 2 x s), 4,69/4,70 (2H, 2 x s), 4,70-4,74 (1H, m), 6,70-6,78 (2H, m), 7,01-7,25 (8H, m) .
MS (APCI): m/z 466 [M+H]+.
20 Voorbeeld 6: N-benzyl-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5- hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl)-fenyl)aceetamide
De titelverbinding werd bereid uit het product van berei-30 ding 13 en benzylamine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1.
JHNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,05/1,06 (3H, 2 x d), 2,56-2,66 (1H, m) , 2,70-2,80 (1H, m) , 2,84-3,10 (3H, m) , 3,52/3,53 (2H, 2 x s), 4,35/4,36 (2H, 2 x s), 4,68/4,69 (2H, 2 x s), 35 4,70-4,73 (1H, m) , 7,02-7,28 (11H, m).
MS (APCI): m/z 450 [M+H]+.
1028599
Voorbeeld 7: N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-(3 — {(2R) -2-[2-hy- droxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethyl- amino]propyl}fenyl)aceetamide • t 73
5 r h „ fY
HO^ 10 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 13 en 3,4-dimethylbenzylamine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1. 1HNMR (CD30D, 400 MHz) δ: 1,06/1,07 (3H, 2 x d) , 2,19/2,20 (6H, 2 x s), 2,55-2, 66 (1H, m) , 2,70-2,80 (1H, m), 2,84- 15 3,10 (3H, m), 3,50/3,51 (2H, 2 x s) , 4,28/4,29 (2H, 2 x s), 4,67/4,68 (2H, 2 x s) , 4,70-4,73 (1H, m) , 6,88-7,28 (9H, m) .
MS (APCI): m/z 478 [M+H]\ 20 Voorbeeld 8: N-(2,5-dimethylbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2-hy- droxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethyl-am±no]propyl}fenyl)aceetamide 25 . Γ Η Η Λ ηοΓ3ΤνΤΧΓΥν-Υ HO^ 30 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 13 en 2,5-dimethylbenzylamine, met gebruik van een. werkwijze die vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1. ^HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,06/1,07 (3H, 2 x d) , 2,18 (3H, 2 x s), 2,21 (3H, 2 x s), 2,56-2,66 (1H, m) , 2,70-2,80 35 (1H, m), 2,82-3, 08 (3H, m) , 3,51/3,52 (2H, 2 x s), 4,30/4,31 (2H, 2 x s), 4,68/4,69 (2H, 2 x s), 4,70-4,73 (1H, m), 6,90-7,26 (9H, m).
1028599 74 MS (APCI): m/z 478 [M+H]+.
Voorbeeld 9: 2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6- hydroxymethylpyridine-2-yl) ethylamino]propyl}f enyl) -N- (2-5 methoxybenzyl)aceetamide „^Vxnr^?
10 J
HO
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 13 en 2-methqxybenzylamine, met gebruik van een werk-15 wijze die vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,05/1,06 (3H, 2 x d) , 2,56-2,66 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m) , 2,81-3,10 (3H, m) , 3,51/3,52 (2H, 2 x s), 3,78 (3H, s) , 4,36/4,37 (2H, 2 x s), 4,68/4,69 (2H, 2 x s), 4,69-4,74 (1H, m), 6,79-6,84 (1H, 20 t), 6,90 (1H, d), 7,02-7,27 (8H, m).
MS (APCI): m/z 480 [M+H]+.
Voorbeeld 10: N-(2-ethoxybenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy- 2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]-2 5 propy1}feny1)aceetamide nxr 30 H0
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 13 en 2-ethoxybenzylamine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1.
35 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,06/1,07 (3H, 2 x d) , 1,34 (3H, t), 2,56-2,66 (1H, m) , 2,70-2,80 (1H, m) , 2,81-3,10 (3H, m), 3,52/3,53 (2H, 2 x s), 4,02 (2H, q), 4,34/4,35 (2H, 2 10 2 8 S § § 75 x s), 4,70/4,71 (2H, 2 x s), 4,70-4,74 (1H, m), 6,81 (1H, t), 6,88 (1H, d), 7,01-7,24 (8H, m) .
MS (APCI); m/z 494 [M+H]+.
5 Voorbeeld 11: N-(3,4-dichloorbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2- hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethyl-amino]propyl}fenyl)aceetamide 15 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 13 en 3,4-dichloorbenzylamine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1. 1HNMR (CD30D, 400 MHz) δ: 1,06/1,07 (3H, 2 x d), 2,56-2,66 (1H, m), 2,70-2,80 (1H, m), 2,82-3,10 (3H, m), 3,54/3,55 20 (2H, 2 x s), 4,34/4,35 (2H, 2 x s), 4,70/4,71 (2H, 2 x s) , 4,70-4,74 (1H, m), 7,03-7,22 (7H, m), 7,36 (1H, d), 7,451 (1H, d).
MS (APCI): m/z 518 [M+H]+.
25 Voorbeeld 12: . N-(2-chloor-6-fluorbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethyl-amino]propyl}fenyl)aceetamide ” jc/-VcnA'9
HO Y
HO^
De titelverbinding werd bereid uit het product van berei-35 ding 13 en 2-chloor-6-fluorbenzylamine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van voorbeeld 1.
1028599 76 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,06/1,07 (3H, 2 x d) , 2,55-2,63 (1H, m) , 2,70-2,80 (1H, m) , 2,82-3,10 (3H, m) , 3,47/3,48 (2H, 2 x s), 4,54/4,55 (2H, 2 x s), 4,69/4,70 (2H, 2 x s), 4,70-4,73 (1H, m) , 7,00-7,34 (9H, m).
5 MS (APCI): m/z 502 [M+H]+.
Het vermogen van de verbindingen met de formule (1) om te functioneren als krachtige P2-agonisten die daarom relaxatie van de gladde spier mediëren, kan bepaald worden 10 door het meten van het effect van bèta-2-adrenerge recep-torstimulering op de door een elektrisch veld gestimuleerde samentrekking van stroken trachea van cavia's.
Trachea van cavia's 15 Mannetjes-, Dunkin-Hartley cavia's (475-525 g) worden gedood door verstikking met CO2 en bloedaftapping uit de dijbeenslagader en de trachea wordt geïsoleerd. Van elk dier worden vier preparaten verkregen, waarbij de ontleding onmiddellijk na de larynx begint en een lengte van 20 2,5 cm trachea weggenomen wordt. Het stuk trachea wordt geopend door het kraakbeen tegenover de tracheaspier in te kepen en vervolgens worden transversale coupes, 3-4 kraak-beenringen breed, gesneden. De verkregen strookpreparaten worden gesuspendeerd in orgaanbaden van 5 ml met gebruik 25 van katoenen draden die door de bovenste en onderste kraakbeenbanden vastgemaakt worden. De stroken worden, zonder spanning, 20 minuten geëquilibreerd in een gemodificeerde Krebs Ringer buffer (Sigma K0507) die 3 μΜ indo-methacine (Sigma 17378), 10 μΜ guanethidine (Sigma G8520) 30 en 10 μΜ atenolol (Sigma A7655) bevat, verwarmd bij 37°C en met gas bestaande uit 95% 02/5% CO2 behandeld, voordat een aanvangsspanning van 1 g toegepast wordt. Men laat de preparaten nog eens 30-45 minuten equilibreren, gedurende welke tijd ze twee keer met tussenpozen van 15 minuten op-35 nieuw op spanning (op 1 g) gebracht worden. Veranderingen in de spanning worden geregistreerd en gevolgd via standaard isometrische transductors die gekoppeld zijn aan een 1028599 77 systeem voor het verzamelen van gegevens (op bestelling ontworpen bij Pfizer). Na het equilibreren van de spanning worden de weefsels onderworpen aan stimulering met een elektrisch veld (EFS) met gebruik van de. volgende parame-5 ters: reeksen van 10 sec om de 2 minuten, pulsbreedte 0,1 ms, 10 Hz en voortdurend precies maximaal voltage (25 volt) gedurende de gehele duur van het experiment. EFS van cholinerge zenuwen na de gangliën in de trachea heeft samentrekkingen van de gladde spier van één fase tot gevolg 10 en het hoogtepunt van de krampen wordt geregistreerd. In de orgaanbaden vindt voortdurend infusie van de hiervoor beschreven Krebs Ringer buffer plaats door middel van een peristaltisch pompsysteem (stroomsnelheid van de pomp 7,5 ml/minuut) gedurende het gehele experiment, behalve wan-15 neer een bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding toegevoegd wordt, dan wordt de pomp gestopt gedurende de tijd van het geven van een cumulatieve dosis aan het bad en weer gestart nadat de maximale respons voor de uitwas-singsperiode bereikt is.
20
Experimenteel protocol voor vaststelling van de kracht en de effectiviteit
Na equilibratie op EFS wordt de peristaltische pomp gestopt en worden de preparaten "bewerkt" met één enkele 25 dosis van 300 nM isoprenaline (Sigma 15627) om een maximale respons vast te stellen in termen van remming van de samentrekkende EFS-respons. De isoprenaline wordt vervolgens uitgewassen over een periode van 40 minuten. Na het bewerken en herstel van het uitwassen wordt een standaard 30 curve voor isoprenaline opgezet voor alle weefsels (isoprenaline curve 1) door middel van cumulatieve, bolustoevoeging aan het bad met gebruik van toenamen in concentratie van een half log. Het concentratiebereik dat gebruikt wordt, is le“9 tot le/3e"6 M. Aan het eind van de isoprena-35 linecurve worden de preparaten weer gedurende 40 minuten gewassen vóór het opzetten van een tweede curve, ofwel voor isoprenaline (als inwendige controle) ofwel voor een 1028599 78 bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding. Bèta-2-agonistresponses worden uitgedrukt als het percentage remming van de EFS-respons. Gegevens voor de bèta-2-agonist worden genormaliseerd door de remming uit te drukken als 5 een percentage van de maximale remming die geïnduceerd wordt door isoprenaline in curve 1. De ECso-waarde voor de bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de concentratie verbinding die nodig is om het half maximale effect te veroorzaken. Gegevens voor bèta-2-10 agonisten volgens de onderhavige uitvinding worden vervolgens uitgedrukt als de relatieve kracht voor isoprenaline die gedefinieerd wordt door de verhouding (EC50 bèta-2-agonist) / (EC50 isoprenaline).
15 Bevestiging van de door bèta-2 qemedieerde functionele activiteit
De bèta-2-agonistactiviteit van testverbindingen wordt bevestigd met gebruik van het hiervoor beschreven protocol, echter, vóór het construeren van de curve voor 20 de bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding worden de preparaten vooraf geïncubeerd (gedurende minimaal 45 minuten) met 300 nM ICI 118551 (een selectieve β2-agonist), hetgeen in het geval van een door een bèta-2 ge-medieerd effect een verschuiving naar rechts van de dosis-25 responscurve van de testverbinding tot gevolg heeft.
Volgens een ander alternatief kan de kracht van een agonist voor de p2-receptor van de verbindingen met de formule (1) ook bepaald worden door het meten van de concentratie verbinding volgens de onderhavige uitvinding die 30 nodig is om het half maximale effect (EC50) voor de β2-receptor te veroorzaken.
1028599 79
Klaarmaken van de verbinding 10 mM/100% DMSO (dimethylsulfoxide) voorraad van de verbinding wordt tot de vereiste topdosis verdund in 4% DMSO. Deze topdosis wordt gebruikt om een semi-log verdun-5 ningscurve van 10 punten te construeren, allemaal in 4% DMSO. Isoprenaline (Sigma, 1-5627) werd als standaard gebruikt in elk experiment en voor controleputjes op elke plaat. De gegevens werden uitgedrukt als % isoprenaline-respons.
10
Kweken van cellen CHO-cellen (eierstokcell.en van de Chinese hamster) die op recombinante wijze de menselijke p2-adrenerge receptor tot expressie brengen (uit Kobilka et al., PNAS 84: 15 46-50, 1987 en Bouvier et al., Mol. Pharmacol. 33: 133-139 1988 CHOhP2), werden gekweekt in Dulbecco's MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020) dat aangevuld werd met 10% foetaal runderserum (Sigma, F4135, partij 90K8404 Exp 09/04), 2 mM glutamine (Sigma, G7513), 500 pg/ml geneticine (Sigma, 20 G7034) en 10 pg/ml puromycine (Sigma, P8833). De cellen werden uitgezet om ongeveer 90% confluentie te geven vóór het testen.
Analysewerkwij ze 25 25 μΐ/putje van elke dosis verbinding werd overge bracht naar een cAMP-Flashplate® (NEN, SMP004B), met 1% DMSO als basale controles en 100 nM isoprenaline als max controles. Dit werd 1:2 verdund door de toevoeging van 25 μΐ/putje PBS. De cellen werden met trypsine behandeld 30 (0,25% Sigma, T4049), gewassen met PBS (Gibco, 14040-174) en opnieuw gesuspendeerd in stimuleringsbuffer (NEN, SMP004B) met als opbrengst 1 x 106 cellen/ml CHOhB2. De verbindingen werden gedurende 1 uur geïncubeerd met 50 μΐ/putje cellen. De cellen werden vervolgens gelyseerd 35 door de toevoeging van 100 μΐ/putje detectiebuffer (NEN, SMP004B) die 0,18 pCi/ml 125I-cAMP (NEN, NEX-130) bevatte, en de platen werden nog eens 2 uur bij kamertemperatuur 1028599 80 geïncubeerd. De hoeveelheid aan 125I-cAMP die gebonden was aan de Flashplate®, werd gekwantificeerd met gebruik van een Topcount NXT (Packard), normale tel-efficiëntie gedurende 1 minuut. De dosis-responsgegevens werden uitgedrukt 5 als % isoprenaline-activiteit en de best passende curve werd opgezet met gebruik van een S-vormige aanpassing van vier parameters.
Gevonden is dus dat de verbindingen met formule (1) 10 volgens de onderhavige uitvinding die geïllustreerd worden in de voorbeelden 1 tot 12, een β2-οΑΜΡ EC50 vertonen die lager is dan 5 nM.
i 1028599

Claims (31)

  1. 5 -CONCLUSIES-
  2. 1. Verbinding met formule (1) OH 10 ίΓ^Υ^ΝΧ^Υ^ι Η0^γΝ R’ R2 ' ΗΑνγ'°1 <1) , ch2oh 0 15 waarbij de (CH2) n~C (=0) Q1-groep op de meta- of para-positie is, R1 en R2 onafhankelijk gekozen worden uit H en C1-C4-alkyl, n 0, 1 of 2 is en
  3. 20. Q1 een groep is die gekozen wordt uit R3 Rv /R4 Re 1 ^R< \=J I J \/R12 25 (CHA-V^V-'R^ * NV_^r’3 R” r6 . R” · » ,—v /—\ 30 __N0_R12 n'p R12 — /N—R12 *-Nx /° I 1 = -O0: J 0 , *-NR8-Q2-A of *-NR8-Q3, waarbij 35. p 1 of 2 is en q 1 of 2 is Q een enkele binding of een Ci-C4-alkyleen is dat eventueel gesubstitueerd is met OH, 1028599 R8 H of Ci-C4-alkyl is en Q3 Ci~C6-alkyl is dat eventueel gesubstitueerd is met NR9R10, OR9 of fenoxy, A gekozen wordt uit:
  4. 5. C3-Cio-cycloalkyl, welk cycloalkyl eventueel gebrugd is door 1 of 2, 3 of 4 koolstofatomen, en eventueel gesubstitueerd is met één hydroxygroep, o een 5- tot 6-ledige heterocyclische groep, 10 eventueel aromatisch, die één of twee hete- roatomen bevat gekozen uit O, N of S, die eventueel gesubstitueerd is met één of twee substituenten gekozen uit Ci-C4-alkyl, ben-zyl en cyclopropylmethyl of 15 o een groep R3 R4 - cq£ * R5 R7 R6 of , chinolyl of isochinolyl, R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en 25 gekozen worden uit H, Ci-C4-alkyl, OR9, SR9, SOR9, SO2R9/ halogeen, CN, CF3, OCF3, S02NR9R10, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl, eventueel gesubstitueerd met OH; R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H of Ci-C4-alkyl,
  5. 30. R11 gekozen wordt uit H of OH, en R12 en R13 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H, Ci-C4-alkyl, eventueel gesubstitueerd met OR9, C(=0)NH2, C(=0)CH3, N(CH3)C(=0)CH3, C(=0)0R9, fenyl, eventueel gesubstitueerd met halogeen, pyridyl, eventueel 35 gesubstitueerd met CN, en oxadiazolyl, eventueel gesubstitueerd met Ci-C4-alkyl, en, * het hechtingspunt aan de carbonylgroep voorstelt; 1028599 of, voor zover van toepassing, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopenvariaties daarvan.
  6. 2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Q2 een enkele binding is.
  7. 3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij A gekozen wordt uit morfolinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, pipera- 10 zinyl of pyrazolyl, welke groepen eventueel gesubstitueerd zijn met een methyl.
  8. 4. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij A gekozen wordt uit pyrazolyl dat eventueel gesubstitueerd is 15 met één of twee Ci-C^-alkyl.
  9. 5. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Q1 *-NR8- Q3 is.
  10. 6. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de (CH2) n~C (=0) Q1-groep op de meta- of para-positie is, R1 en R2 onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit H en Ci-C4-alkyl, n 0, 1 of 2 is
  11. 25. Q1 een groep is die gekozen wordt uit , R3 KN , R8 30 m^R5 *-n-<XXR5 'R6 R6 en een groep *-NR8-Q2-A, waarbij p 1 of 2 is, Q2 een C1-C4-alkyleen is, R8 H of Ci-C4-alkyl is en A pyridyl, C3-C10-35 cycloalkyl, welk cycloalkyl eventueel gebrugd is door 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrothiopyranyl of een groep 1028599 R3 R4 cci»· R5 of R7 R6 is, R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en 10 gekozen worden uit H, Ci-C4-alkyl, OR9, SR9, SOR9, S02R9, halogeen, CN, CF3, OCF3, S02NR9R10, COOR9, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl, eventueel gesubstitueerd met OH; R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H öf Ci-C^-alkyl en het * het hechtingspunt aan 15 de carbonylgroep voorstelt; of, voor zover van toepassing, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopenvariaties daarvan.
  12. 7. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij Q1 een groep *-NH-Q2-A is waarbij A cyclohexyl of adamantyl is.
  13. 8. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij Q1 een groep *-NH-Q2-A is, waarbij A een groep 25 R3 R4 hQ--
  14. 30 R< V is waarbij R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend •zijn en gekozen worden uit H, Ci-C<-alkyl, OR9, SR9, SOR9, S02R9, halogeen, CF3, OCF3, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, 35 NHCOR10 en fenyl, mits ten minste 2 van R3 tot R7 gelijk aan H zijn; 1028599 waarbij R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H of Ci-C4-alkyl.
  15. 9. Verbinding volgens één van de conclusies 6 tot 5 8, waarbij Q2,-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- of -C,(CH3)2- is.
  16. 10. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij Q1 R3 io \_/ \-/ 'R6 R6 15 is waarbij R3, R4, R5 en R6 H zijn.
  17. 11. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 10, waarbij R1 H of CH3 is en R2 CH3 is.
  18. 12. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 11, waarbij n 0 of 1 is. 13. (R,R)-stereoisomeer van een verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 12. 25
  19. 14. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 13, waarbij de . (CH2)n~C (=0)Q1-groep op de meta-positie is.
  20. 15. Verbinding volgens conclusie 1, die gekozen 30 . wordt uit de groep die bestaat uit N-benzyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxy-methyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-aceetamide; N-cyclopropyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxy-35 methyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl)-aceetamide; 1028599 < » 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[{IR,2S)-2-(hydroxymethyl)cyclohexyl]aceetamide; 2—(3—[2—({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3-morfoline-4-ylpropyl)aceetamide; 2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(pyridine-2-ylmethyl)aceetamide; 10 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-morfoline-4-ylethyl)aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-W-15 isopropylaceetamide; N-(4-chloorbenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl] -fenyl}aceetamide; N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-{3-[2-{{2-hydroxy-2-[5-20 hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenylJaceetamide; N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide;
  21. 25 N-[3-(dimethylamino)propyl]-2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-30 pentylaceetamide; 2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl] ethyljamino) -2-methylpropyl] fenyl}-JV- (2-pyrrolidine-l-ylethyl)aceetamide; N-(2,4-dichloorbenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-35 (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]-fenyl}aceetamide; 1028599 < * N-(3,4-dichloorbenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-fenyl}aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(4-methoxybenzyl)aceetamide; N-(2-hydroxyethyl)—2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl] fenyl) aceetamide; 10 2 —{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl)fenyl}-N-propylaceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl)-N-(3-15 methoxypropyl)aceetamide; N-cyclobutyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl) pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-aceetamide; 2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-20 pyridine-2-yl] ethyl) amino)-2-methylpropyl] fenyl}-N-[ {1R)~ 1- (1-naftyl)ethyl]aceetamide; N-2,3-dihydro-lJï-indeen-l-yl-2-{3- [2- ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl)aceetamide; 25 2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [2-(1-methylpyrolidine-2-yl)ethyl]aceetamide; N-(4-fluorbenzyl)-2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-30 fenyl)aceetamide; 2- (3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl)-N- (4-fenylbutyl)aceetamide; 2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-35 pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3-methoxybenzyl)aceetamide; 1028599 N- (3-ethoxypropyl)—2 —{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methyl-propyl]fenyl)aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl }-J\J-(3,4,5-trimethoxybenzyl)aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl)fenyl)-N-[4-(trifluormethyl)benzyl]aceetamide; 10 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [2-(trifluo.rmethyl) benzyl.) aceetamide; N-(3,5-dimethoxybenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy- 6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methyl-15 propyl]fenyljaceetamide; 2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl)-i\J- (2-fenoxyethyl)aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-2 0 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [(IS) -2-hydroxy-l-methylethyl]aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [(IS)- 1- (hydroxymethyl)-2-methylpropyl]aceetamide; 25 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-W-[(IS,2S)-1-(hydroxymethyl)-2-methylbutyl]aceetamide; N- [ (IJ?) -l-benzyl-2-hydroxyethyl] —2— {3— [2- ({2-hydroxy-2- [5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yi]ethyl)amino)-2-30 methylpropyl]fenyl)-aceetamide; 2- {3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl] ethyl)amino) -2-methylpropyl] fenyl)-N- [ (IJ?) -1-(hydroxymethyl)propyl]aceetamide; 2 —{3—[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-35 pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [(IS)- 1-(hydroxymethyl)-2,2-dimethylpropyl]aceetamide; 1028599 N-[(IS)-2-cyclohexyl-l-(hydroxymethyl)ethyl]-2-{3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]-ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyljaceetamide; N-[(IS,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-indeen-l-yl]-2-{3-[2-5 ({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2- yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl)-N-(2-propoxyethyl)aceetamide;
  22. 10 N-{4-hydroxycyclohexyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy- 6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl] fenyl)aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(3-15 propoxypropyl)aceetamide; N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 1- ({3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-20 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}- acetyl)piperidine-4-carboxamide; 6-{2—[(2—(3—[2—(4-acetylpiperazine-l-yl)-2-oxoethyl]-fenyl)-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 25 6—{2—[(2 —{3—[2-(3,4-dihydroisochinoline-2(1H) -yl)-2- oxoethyl]fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}- 2- (hydroxymethyl)pyridine-3-ol; N- benzyl-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl) pyridine-2-yl] ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-W-30 methylaceetamide; 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3—{2—[4 —(2-hydroxyethyl)piperazine-1-yl]-2-oxoethyl)fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino}ethyl)-2-. (hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 6-(2-{[2-(3—{2—[4—(4-chloorfenyl)-4-hydroxypiperidine-l-35 yl]-2-oxoethyl)fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino)-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; _ __ 1028599 6—{2 —[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-(4-methylpiperazine-l-yl)-2-oxoethyl]fenyl}ethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-methyl-N-(2-fenylethyl)aceetamide; 6-{2-[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-oxo-2-(4-pyridine-2-ylpipera-zine-l-yl)ethyl]fenyljethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol;
  23. 10 N-[3-(dimethylamino)propyl]—2 —{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-methylaceetamide; N- (2-hydroxyethyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-15 fenyl}-N-propylaceetamide; N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-methylaceetamide; 6-{2-[(1,l-dimethyl-2-{3-[2-(4-methyl-1,4-diazepan-l-yl)-20 2-oxoethyl]fenyl]ethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl )pyridine-3-ol; 6-(2-[{1, l-dimethyl-2-[3-(2-morfoline-4-yl-2-oxoethyl)-fenyl]ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl) pyridine-3-ol; 25 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl]amino)-2-methylpropyl]fenylJ-N-methyl-N- [(IS)-1-fenylethyl]aceetamide; 6-(2-[{1,l-dimethyl-2-[3-(2-oxo-2-piperidine-l-ylethyl)-fenyl]ethyl]amino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)-30 pyridine-3-ol/ 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3-(2-[(3R)-3-hydroxypyrrolidine-l-yl]-2-oxoethyl]fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino]ethyl)-2-(hydroxymethylj pyridine-3-ol; 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3-(2-[(3R)-3-hydroxypiperidine-l-yl]-35 2-oxoethyl)fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino]ethyl)-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 1028599 4 * 6-{2-[(2-(3-[2-(4-acetyl-l,4-diazepan-l-yl)-2-oxoethyl]-fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 6-(l-hydroxy-2-{[2-(3-(2-(4-(hydroxymethyl)piperidine-1-5 yl]-2-oxoethyl}fenyl)-1,1-dimethylethyl]amino}ethyl)-2-(hydroxymethyl)pyridine-3-ol; N- [1- ((3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-fenyl}acetyl)pyrrolidine-3-yl]-N-methylaceetamide; 10 2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- (2-methoxyethyl)- W-propylaceetamide; W-ethyl-2-(3-[2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl) pyridine-2-yl] ethyl} amino) -2-methylpropyl]fenyl}-N-15 (2-methoxyethyl)aceetamide; N- [3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]—2—(3—(2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]-ethyljamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N- [3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-(3-(2-((2-hydroxy-20 2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)- 2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2—(3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-Μ- [(IS)- 1- (hydroxymethyl)-3-methylbutyl)aceetamide; 25 2-(3-(2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N- [(1S)- 2- hydroxy-l-fenylethyl]aceetamide; N,N- diethyl-2-(3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl) pyridine-2-yl] ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-30 aceetamide; 2-(3-(2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-1H-pyrazool-5-ylaceetamide; 2-(3-(2-((2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-35 pyridine-2-yl] ethyl}amino) -2-methylpropyl] fenyl}-AT- (5-methyl-lH-pyrazool-3-yl)aceetamide; 1028599 4 ♦ N-(cyclohexylmethyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]-fenyl}aceetamide; ethyl-4-({3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-5 pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyljacetyl)-piperazine-l-carboxylaat; N- (5-chloorpyridine-2-yl)—2—{3—[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 10 2-(3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)- pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl)fenyl}-N-(6-methylpyridine-2-yl)aceetamide; 2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenylJ-N-(3-15 methylpyridine-2-yl)aceetamide; 2-(3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl] ethyl)amino) -2-methylpropyl] fenyl)-A7-isochinoline-1-ylaceetamide; N- (4,6-dimethylpyridine-2-yl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-20 hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethylJamino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; 2-(3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-(2-methoxybenzyl)aceetamide;
  24. 25 N-[(IS)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl)aceetamide; N-(l-ethyl-lH-pyrazool-5-yl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-30 methylpropyl]fenyl}aceetamide; N- (1,3-dimethyl-lii-pyrazool-5-yl) -2-{3- [2- ({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]fenyl}aceetamide; N- (3-fluorbenzyl)-2-{3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-35 (hydroxymethyl)pyridine-2-yl]ethyl)amino)-2-methylpropyl]- fenyl}aceetamide; 1028599 < « 1- ({3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyljacetyl)-L-prolineamide; 6-{2-[(2-{3-[2-(5-amino-3-t-butyl-122-pyrazool-l-yl)-2-5 oxoethyl]fenyl}-l,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}- 2- (hydroxymethyl)pyridine-3-ol; 2-(3-[2-({2-hydroxy-2-[5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)-pyridine-2-yl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl}-N-[(IS)- 1- fenylethyl]aceetamide;
  25. 10 N- (3,4-dimethylbenzyl)-2-(3-(2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]-2-methylpropyl}-fenyl)aceetamide; N- [2-(4-chloorfenyl)ethyl]-2-(3-{2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]-2-methyl-15 propyl}fenyl)aceetamide; 6—{2 —[(2-(3-(2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-oxoethyl]fenyl}-1,1-dimethylethyl)amino]-1-hydroxyethyl}- 2- (hydroxymethyl)pyridine-3-ol; en N-(2-hydroxybenzyl)-2-(3-(2-((22?)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-20 6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}fenyl)-aceetamide; .N-benzyl-2- (3-{ (22?) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxy-methylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}fenyl)aceetamide; N- (3,4-dimethylbenzyl) -2-(3-( (22?) -2- [2-hydroxy-2- (5-25 hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}-fenyl)aceetamide; N- (2,5-dimethylbenzyl) -2- (3- { (22?) -2- (2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}-fenyl)aceetamide; 30 2-(3-( (22?)-2-[2-hydroxy-2-(5-hydroxy-6-hydroxymethyl- pyridine-2-yl)ethylamino]propyl}fenyl)-N-(2-methoxy-benzyl)aceetamide; N- (2-ethoxybenzyl) -2- (3-{ (22?) -2- [2-hydroxy-2- (5-hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl)fenyl)-35 aceetamide; 1028599 N- (3,4-dichloorbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5- hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2- yl)ethylamino]propyl}fenyl)aceetamide, en, N- (2-chloor-6-fluorbenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[2-hydroxy-2-(5-5 hydroxy-6-hydroxymethylpyridine-2-yl)ethylamino]propyl}-fenyl)aceetamide.
  26. 16. Farmaceutisch preparaat dat ten minste een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (1) 10 zoals beschreven in één van de conclusies 1 tot 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of afgeleide vorm daarvan omvat.
  27. 17. Verbinding met de formule (1) zoals beschreven 15 in één van de conclusies 1 tot 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of preparaat daarvan, voor gebruik als geneesmiddel.
  28. 18. Gebruik van een verbinding met de formule (1) 20 zoals beschreven in één van de conclusies 1 tot 15 of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of preparaat daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen die gekozen worden uit de groep die bestaat uit: 25. astma van wat voor type, etiologie of pathogenese dan ook, met name astma die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit atopische astma, niet-atopische astma, allergische astma, atopische bronchiale door IgE gemedieerde astma, bronchiale astma, essentiële astma, 30 echte astma, intrinsieke astma die veroorzaakt wordt door pathofysiologische storingen, extrinsieke astma die veroorzaakt wordt door omgevingsfactoren, essentiële astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, niet-atopische astma, bronchitische astma, emfysemateuze ast-35 ma, door inspanning geïnduceerde astma, door allergeen geïnduceerde astma, door koude lucht geïnduceerde astma, beroepsastma, astma door infectie die veroorzaakt wordt 1028599 * -* door bacteriële infectie, schimmelinfectie, protozoaire of virale infectie, niet-allergische astma, beginnende astma, kortademigheidssyndroom bij kinderen en bronchio-lytis, 5. chronische.of acute bronchoconstrictie, chronische bron chitis, obstructie van de kleine luchtwegen en emfyseem, • obstructieve luchtwegziekten of ontstekingsziekten van de luchtwegen van wat voor type, etiologie of pathogene-se dan ook, met name een obstructieve luchtwegziekte of 10 ontstekingsziekte van de luchtwegen die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit chronische eosinofiele pneumonie, chronische obstructieve longziekte (COPD) , COPD die chronische bronchitis, longemfyseem of dyspnoe omvat, al dan niet geassocieerd met COPD, 15 COPD die gekenmerkt wordt door irreversibele, progressieve obstructie van de luchtwegen, ademnóodsyndroom bij volwassenen (ARDS), verergering van hyperreactiviteit van de luchtwegen als gevolg van andere behandeling met geneesmiddelen en ziekte van de luchtwegen die geassoci-20 eerd is met longhypertensie, • bronchitis van wat voor type, etiologie of pathogenese dan ook, met name bronchitis die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit acute bronchitis, acute laryngotracheale bronchitis, arachidische bronchi- 25 tis, catarrale bronchitis, bronchitis crouposa, droge bronchitis, infectieuze astmatische bronchitis, productieve bronchitis, bronchitis door stafylokokken of streptokokken en vesiculaire bronchitis, • acuut longletsel, 30. bronchiëctasie van wat voor type, etiologie of pathoge nese dan ook, met name bronchiëctasie die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit cilindrische bronchiëctasie, zakvormige bronchiëctasie, fusiforme bronchiëctasie, capillaire bronchiëctasie, cystische 35 bronchiëctasie, droge bronchiëctasie en folliculaire bronchiëctasie. 1028599 « -f
  29. 19. Werkwijze voor de behandeling van een zoogdier, inclusief een mens, met een P2-agonist, omvattende het behandelen van dat zoogdier met een effectieve hoeveelheid 5 van een verbinding met de formule (1) zoals beschreven in één van de conclusies 1 tot 15 of met een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of preparaat daarvan.
  30. 20. Combinatie van een verbinding volgens één van de 10 conclusies 1 tot 15 met een of meer andere therapeutische middelen gekozen uit: (a) 5-lipoxygenaseremmers (5-LO-remmers) of antagonisten van 5-lipoxygenase-activerend eiwit (FLAP), (b) leukotrieen-antagonisten (LTRA's) waaronder antago- 15 nisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4/ (c) histamine-receptorantagonisten waaronder Hl- en H3-antagonisten, (d) ai- en (X2-adrenoceptoragonist-vasoconstrictor- sympathomimetische middelen voor gebruik als deconge- 20 stivum, (e) muscarine M3-receptorantagonisten of anticholinerge middelen, (f) PDE-remmers, bijvoorbeeld PDE3-, PDE4- en PDE5-remmers, 25 (g) theofylline, (h) natriumcromoglycaat, (i) COX-remmers, zowel niet-selectieve als selectieve COX—1— of COX-2-remmers (NSAID's), (j) orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, zoals
  31. 30 DAGR (gedissocieerde agonisten van de corticoïdrecep- tor) , (k) monoklonale antilichamen die actief zijn tegen endogene ontstekingsentiteiten, (l) middelen tegen tumornecrosefactor (anti-TNF-a- 35 middelen), (m) adhesiemolecuulremmers waaronder VLA-4-antagonisten, (n) kinine-Bi- en B2-receptorantagonisten, 10285t§ « -r (o) immunosuppressieve middelen, (p) remmers van matrixmetalloproteasen (MMP's), . (q) tachykinine ΝΚχ-, NK2- en NK3-receptorantagonisten, (r) elastaseremmers, 5 (s) adenosine A2a-receptoragonisten, (t) remmers van urokinase, (u) verbindingen die werken op dopaminereceptoren, bij voorbeeld D2-agonisten, (v) modulatoren van de ΝΓκβ-route, bijvoorbeeld IKK- 10 remmers, (w) modulatoren van de cytokinesignalerende routes, zoals p38 MAP-kinase-, syk-kinase- of JAK-kinaseremmer, (x) middelen die geclassificeerd kunnen worden als muco-lytische middelen of antitussiva, en 15 (y) antibiotica. -0-0-0- 1028599
NL1028599A 2004-03-23 2005-03-22 Verbindingen voor de behandeling van ziekten. NL1028599C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04290770 2004-03-23
EP04290770 2004-03-23
US62502104P 2004-11-03 2004-11-03
US62502104 2004-11-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028599A1 NL1028599A1 (nl) 2005-09-26
NL1028599C2 true NL1028599C2 (nl) 2006-01-03

Family

ID=34961254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028599A NL1028599C2 (nl) 2004-03-23 2005-03-22 Verbindingen voor de behandeling van ziekten.

Country Status (5)

Country Link
AR (1) AR048322A1 (nl)
NL (1) NL1028599C2 (nl)
PA (1) PA8627001A1 (nl)
TW (1) TW200533351A (nl)
WO (1) WO2005092860A1 (nl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
EP2281813A1 (en) 2005-08-08 2011-02-09 Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
WO2009087224A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
PL2379507T3 (pl) 2008-12-30 2014-03-31 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Związki sulfonamidu do leczenia zaburzeń układu oddechowego
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
JP5959541B2 (ja) 2011-02-25 2016-08-02 ノバルティス アーゲー Ｔｒｋ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
MA44037B1 (fr) * 2016-06-06 2020-03-31 Arena Pharm Inc Modulateurs du récepteur adrénergique bêta 3 utile dans le traitement ou la prévention de troubles associés à ceux-ci

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3700681A (en) * 1971-02-16 1972-10-24 Pfizer 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-aminoethyl)pyridines
EP0220054A3 (en) * 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
ATE247641T1 (de) * 1996-11-14 2003-09-15 Pfizer Pyridin-zwischenprodukte, verwendbar zur herstellung von beta-adrenergischen rezeptor- agonisten
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
EP1477167A1 (en) * 2003-05-15 2004-11-17 Pfizer Limited [(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl] phenyl derivatives as beta2 agonists

Also Published As

Publication number Publication date
PA8627001A1 (es) 2006-05-16
TW200533351A (en) 2005-10-16
NL1028599A1 (nl) 2005-09-26
WO2005092860A1 (en) 2005-10-06
AR048322A1 (es) 2006-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4036343B2 (ja) 疾患の治療のためのスルフォンアミド誘導体
US7241810B2 (en) Formamide derivatives for the treatment of diseases
NL1028599C2 (nl) Verbindingen voor de behandeling van ziekten.
DE602004008773T2 (de) 2-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamin-verbindungen als beta 2-adrenoceptoren agonisten
DE602005002930T2 (de) Sulfonamidderivate zur behandlung von krankheiten
DE602004011513T2 (de) 2-amino-pyridin-derivate als beta-2 adrenoreceptor agonisten
US7268147B2 (en) Compounds useful for the treatment of diseases
JP3966897B2 (ja) ベータ２アゴニストとしての（２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチルアミノ）−プロピル−フェニル誘導体
WO2005092861A1 (en) Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
US7482487B2 (en) Phenylaminoethanol derivatives as β2 receptor agonists
JP4108117B2 (ja) 疾患を処置するための化合物
JP4054366B2 (ja) 疾患の治療のために有用な化合物
JP2010539154A (ja) ムスカリン様受容体アンタゴニストとして活性な新規化合物
US20050215542A1 (en) Compounds for the treatment of diseases
US7538141B2 (en) Compounds for the treatment of diseases
NL1028597C2 (nl) Formamidederivaten voor de behandeling van ziekten.
NL1028559C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekten
NL1028600C2 (nl) Verbindingen voor de behandeling van ziekten.
US20050234097A1 (en) Compounds useful for the treatment of diseases
MXPA06007786A (es) Derivados de sulfonamida para el tratamiento de enfermedades
MXPA06010629A (en) Phenylaminoethanol derivates as beta2 receptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20051102

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20091001