NL1028597C2 - Formamidederivaten voor de behandeling van ziekten. - Google Patents

Formamidederivaten voor de behandeling van ziekten. Download PDF

Info

Publication number
NL1028597C2
NL1028597C2 NL1028597A NL1028597A NL1028597C2 NL 1028597 C2 NL1028597 C2 NL 1028597C2 NL 1028597 A NL1028597 A NL 1028597A NL 1028597 A NL1028597 A NL 1028597A NL 1028597 C2 NL1028597 C2 NL 1028597C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
hydroxyphenyl
formylamino
phenyl
hydroxyethylamino
methylpropyl
Prior art date
Application number
NL1028597A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028597A1 (nl
Inventor
Alan Daniel Brown
David Anthony Price
Paul Alan Glossop
Kim James
Charlotte Alice Louise Lane
Russell Andrew Lewthwaite
Mark Edward Bunnage
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1028597A1 publication Critical patent/NL1028597A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028597C2 publication Critical patent/NL1028597C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/42—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

5 10 Formamidederivaten voor de behandeling van ziekten 15 -.De onderhavige uitvinding heeft betrekking op β2- agonisten met de algemene formule:
H
20 [l]^ X Ij (CH2)n\ Q' (1)
HO^V R' R2 ^ Y
HN 0 25 waarbij R1, R2, n en Q1 de betekenissen hebben die hierna aangeduid worden, en op werkwijzen voor de bereiding van preparaten die dergelijke derivaten bevatten, en de toepassingen van dergelijke derivaten.
30
Adrenoceptoren zijn leden van de grote aan G-proteïne gekoppelde receptorsuperfamilie. De adrenoceptorsubfamilie is zelf verdeeld in de a- en β-subfamilies waarbij de β-subfamilie bestaat uit ten minste 3 receptorsubtypen: βΐ, 35 β2 en β3. Deze receptoren vertonen verschillende expres-siepatronen in weefsels van verschillende systemen en organen van.zoogdieren. β2-adrenerge (β2) receptoren worden 1028597 i_____________ _ _ _ 2 hoofdzakelijk tot expressie gebracht in gladde spiercellen (bijvoorbeeld vasculaire, bronchiale, baarmoeder- of darm-gladde spieren), terwijl P3-adrenerge receptoren hoofdzakelijk tot expressie gebracht worden in vetweefsels (daar-5 om zouden p3-agonisten mogelijk bruikbaar kunnen zijn bij de behandeling van zwaarlijvigheid en diabetes) en βΐ-adrenerge receptoren hoofdzakelijk tot expressie gebracht worden in weefsels van het hart (daarom worden βΐ-agonisten hoofdzakelijk gebruikt als hartstimulantia).
10
Van de pathofysiologie en behandelingen van ziekten van de luchtwegen zijn uitgebreid overzichten gegeven in de literatuur (zie voor verwijzing Barnes, P.J. Chest, 1997, 111:2, pag. 17S-26S en Bryan, S.A. et al., Expert 15 Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, pag. 25-42) en daarom zal hier slechts een korte samenvatting opgenomen worden om enige achtergrondinformatie te verschaffen.
Glucocorticosteroïden, anti-leukotriënen, theofylli-20 ne, cromonen, anti-cholinerge stoffen en p2-agonisten vormen geneesmiddelklassen die momenteel gebruikt worden om ziekten van de luchtwegen die al dan niet het gevolg zijn van allergie, zoals astma en chronische obstructieve ziekte van de luchtwegen (COPD), te behandelen. Behandelings-25 richtlijnen voor deze ziekten zijn onder andere zowel kort- als langwerkende geïnhaleerde p2-agonisten. Kortwer-kende P2-agonisten die snel beginnen, worden gebruikt voor "reddings"-bronchodilatatie, terwijl langwerkende vormen langdurige verlichting verschaffen en gebruikt worden als 30 onderhoudstherapie.
Bronchodilatatie wordt gemedieerd via agonisme van de P2-adrenoceptor die tot expressie wordt gebracht op gladde spiercellen van de luchtwegen, hetgeen relaxatie en van-35 daar bronchodilatatie tot gevolg heeft. Aldus kunnen, als functionele antagonisten, p2-agonisten de effecten van alle bronchoconstrictor-stoffen, waaronder leukotrieen D4 1028597 3 (LTD4), acetylcholine, bradykinine, prostaglandinen, histamine en endothelinen, voorkomen en omkeren. Omdat β2-receptoren zo wijd verspreid zijn in de luchtwegen, kunnen P2-agonisten ook andere typen van cellen die een rol spe-5 len bij astma, beïnvloeden. Vermeld is bijvoorbeeld dat P2-agonisten mestcellen kunnen stabiliseren. De remming van de afgifte van bronchoconstrictor-stoffen kan zijn dat P2-agonisten de bronchoconstrictie blokkeren die geïnduceerd wordt door allergenen, beweging en koude lucht. Bo-10 vendien remmen p2-agonisten cholinerge neurotransmissie in de luchtwegen van de mens, hetgeen verminderde cholinerge reflex-bronchoconstrictie tot gevolg kan hebben.
Naast de luchtwegen is ook vastgesteld dat β2-15 adrenoceptoren ook tot expressie worden gebracht in andere organen en weefsels en dus kunnen β2-agonisten, zoals die welke in de onderhavige uitvinding beschreven worden, toepassing hebben bij de behandeling van andere ziekten zoals, maar niet beperkt tot, die van het centrale zenuw-20 stelsel, voortijdige weeën, congestieve hartinsufficiën-tie, depressie, huidziekten met ontstekingsproces en huidziekten als gevolg van allergie, psoriasis, proliferatieve huidziekten, glaucoom, en bij aandoeningen waarbij er een voordeel is in het verlagen van de maagzuurheid, in het 25 bijzonder bij maag- en peptische zweren.
Talrij ke β2 -agonisten zijn echter beperkt in hun gebruik als gevolg van hun lage selectiviteit of nadelige bijwerkingen die aangedreven worden door hoge systemische 30 blootstelling en hoofdzakelijk gemedieerd worden door werking bij β2-adrenoreceptoren die buiten de luchtwegen tot expressie gebracht worden (spiertremor, tachycardie, pal-pitaties, rusteloosheid). Daarom is er een behoefte aan verbeterde middelen in deze klasse.
35
Aldus is er nog steeds behoefte aan nieuwe β2-agonisten die een geschikt farmacologisch profiel zouden 1028597 4 hebben, bijvoorbeeld in termen van kracht, selectiviteit, farmacokinetiek of werkingsduur. In deze context heeft de onderhavige uitvinding betrekking op nieuwe p2-agonisten.
5 Verschillende formamidederivaten zijn reeds beschre ven. US2004/0006112 beschrijft bijvoorbeeld verbindingen die actief zijn als P2-agonist, met formule:
OH
1° R5 R’ (I) R6 R3 15 US2003/0229058 beschrijft selectieve p2-agonisten met formule: R13 R3^y^R5 Re *· R4 (') 25
Geen van de hiervoor vermelde formamidederivaten heeft echter een farmacologisch profiel getoond dat het mogelijk maakt dat zij gebruikt worden als efficiënte ge- 30 neesmiddelen bij de behandeling van door β2 gemedieerde ziekten en/of aandoeningen, zoals ziekten van de luchtwegen die al dan niet het gevolg zijn van allergie; met name via de inhalatieroute.
102639/ 5
De uitvinding heeft betrekking op.de verbindingen met algemene formule (1):
OH
5 T N
<CH2)„\^,Q1 (1)
HN O
H
10 O.
waarbij de (CH2) n~C (=0) Q1-groep op de meta- of para-plaats is,
15 - R1 en R2 onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit H
en Ci-C4-alkyl; nO, 1 of 2 is; .
20 - Q1 een groep is die gekozen wordt uit R3 R4 2 5 (CH^p \ , R5 *^N^(CH2)q \R6 waarbij p 1 of 2 is en q 1 of 2 is, waarbij die groep eventueel gebrugd wordt door één koolstof.atoom, 30 R3 R8 _J_,R4 *—N“V "ίι Ύ
>ν^· .-O
35 R6 \ / • > 1028597 6 en een groep *-NR8-Q2-A waarbij Q2 een Ci-C4-alkyleen is, R8 H of Ci-C4-alkyl is en A pyridyl, C3-Cio-cycloalkyl, waarbij die cycloalkyl eventueel gebrugd wordt door één of meer, bij voorkeur 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen, tetrahydropyra- 5 nyl, piperidinyl, tetrahydrothiopyranyl of een groep R3 R4 R5 0f R7 R6 is, 15 R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H, Ci-C4-alkyl, OR9, SR9, SOR9, SO2R9, halogeen, CN, C02R9, CF3, OCF3, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl die eventueel gesubstitueerd is met 1 tot 20 3 groepen die gekozen worden uit OR9, halogeen en Ca-C4- alkyl; R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H of Ci-C4-alkyl en het * het hechtingspunt aan 25 de carbonylgroep voorstelt; of, als dat geschikt is, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopenvariaties daarvan.
30
De verbindingen met formule (1) zijn agonisten van de P2-receptoren, die bijzonder bruikbaar zijn voor de behandeling van door β2 gemedieerde ziekten en/of aandoeningen, door uitstekende kracht te vertonen, met name bij toedie-35 ning via de inhaleringsroute.
1028597 7
In de voorgaande algemene formule (1) duiden C1-C4-alkyl en Ci-C^-alkyleen een groep met een rechte of vertakte keten aan die 1, 2, 3 of 4 koolstof atomen bevat. Dit geldt ook als zij substituenten dragen of voorkomen als 5 substituenten van andere groepen, bijvoorbeeld in 0-(Ci— C4)alkylgroepen, S-(C1-C4)alkylgroepen, enz.... Voorbeelden van geschikte (C1-C4) alkylgroepen zijn methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl... . Voorbeelden van geschikte O-(C1-C4) alkylgroepen 10 zijn methoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, n-butyloxy, iso-butyloxy, sec-butyloxy en t-butyloxy....
De C3-Ci0-cycloalkyl waarbij 2 koolstofatomen of meer eventueel gebrugd worden door één of meer koolstofatomen, 15 is onder andere cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cy-clohexyl en cycloheptyl, adamantyl, bicylo[3.1.1]heptaan, bicylo[2.2.1]heptaan, bicylo[2.2.2]octaan. Cycloalkylgroe-pen waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn cyclohexyl en adamantyl.
20
Ten slotte duidt halogeen een halogeenatoom aan dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit fluor, chloor, broom en jood, met name fluor of chloor.
25 In het volgende betekent de vrije binding aan de fe- nylgroep zoals in de hierna volgende structuur, 30 ^ 0- dat de fenyl gesubstitueerd kan zijn op de meta- of para-plaats.
10 2 8 5 97 8
De verbindingen met de formule (1)
f H
f i X T (ch^\/qi (D
5 HO^V " * ^ T
HN °
>~H
O
10 kunnen bereid worden met gebruik van gebruikelijke werkwijzen zoals volgens de volgende ter toelichting dienende werkwijzen waarbij Q1, Q2, R1, R2, A en n zijn zoals eerder omschreven is voor de verbindingen met de formule (1) , tenzij dat anders vermeld wordt.
15 De amidederivaten met de formule (1) kunnen bereid worden door een zuur met formule (2):
OH
20 ' R<TO<CHYH
NHCHO 0 te koppelen met een amine met formule NHR8-Q2-A (3), 25 R3 R4 F3 W * H VXJC. ^ ' \ j| HN \ 30 iCH2)q R6 (3’), of R6 p»·) \-/
Het koppelen wordt in het algemeen uitgevoerd in een overmaat van dat amine als een zuurreceptor, met een gebruikelijk koppelingsmiddel (bijvoorbeeld 1-(3-dimethylamino-35 propyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride, N,N'-dicyclo- hexylcarbodiimide of O-(lH-benzotriazool-l-yl)-N,N,Ν',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfaat), eventueel bij aanwe- 1028597 9 i zigheid van een katalysator (bijvoorbeeld 1-hydroxybenzotriazoolhydraat of l-hydroxy-7-azabenzotri-azool), en eventueel bij aanwezigheid van een tertiaire aminebase (bijvoorbeeld N-methylmorfoline, triethylamine 5 of diisopropylethylamine). De reactie kan uitgevoerd worden in een geschikt oplosmiddel, zoals pyridine, dimethyl-formamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dichloorme-thaan of ethylacetaat, en bij een temperatuur die ligt tussen 10°C en 40°C (kamertemperatuur), gedurende een peri-10 ode van 1-24 uur.
Dat amine (3), (3'), (3") of (3"') is commercieel verkrijgbaar of kan bereid worden volgens gebruikelijke werkwijzen die bij de ter zake deskundige welbekend zijn (bijvoorbeeld reductie, oxidatie, alkylering, door een 15 overgangsmetaal gemedieerde koppeling, bescherming, verwijdering van beschermende groepen enz...), uit commercieel verkrijgbaar materiaal.
Het zuur met formule (2) kan bereid worden uit de overeenkomstige ester met formule (4): 20
f H
i^V^'N'X^vrr^ï%i (4) Λ —(CH2)„ ORa .Η0Λγ) Ri R2 ky Ύ 25 NHCHO 0 waarbij Ra een geschikte zuurbeschermende groep is, bij voorkeur een benzylgroep of een (Ci-C4)alkylgroep, die methyl en ethyl omvat, maar daar niet tot beperkt is, vol-30 gens elke werkwijze die bij de ter zake deskundige welbekend is om een zuur te bereiden uit een ester, zonder de rest van het molecuul te wijzigen. De ester kan bijvoorbeeld gehydrolyseerd worden door behandeling met een zuur of base in water (bijvoorbeeld waterstofchloride, kalium-35 hydroxide, natriumhydroxide of lithiumhydroxide), eventueel bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld water, 1,4-dioxaan, tetrahy- 1028597 10 drofuran/water) , bij een temperatuur die ligt tussen 20°C en 100 °C, gedurende een periode van 1 tot 40 uur. Als andere mogelijkheid kan, als de ester een benzylgroep is, de ester gehydrogeneerd worden bij aanwezigheid van een ge-5 schikte katalysator (bijvoorbeeld palladium-op-kool of palladiumhydroxide-op-kool) in een geschikt oplosmiddel (zoals methanol, ethanol, 2 M ammoniak in methanol) bij een temperatuur die ligt tussen 20°C en 50 °C, bij 1-4 atmosfeer waterstof.
10 De ester met formule (4) kan bereid worden door het laten reageren van een amine met formule (5): (5) Λ | -h(CHz) ORa
R’ R2 YY Y
15 & waarbij Ra en n zijn zoals eerder omschreven is, met een bromide met formule (6):
OH
20 | /y^Br hoV <6)
NHCHO
25
Bij een gebruikelijke werkwijze laat men het amine met formule (5) reageren met een bromide met formule (6), eventueel bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld dimethylsulfoxide, tolu- 30 een, N,N-dimethylformamide, acetonitril), eventueel bij aanwezigheid van een geschikte base (bijvoorbeeld triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat), bij een temperatuur die ligt tussen 80°C en 120°C, gedurende 12 tot 48 uur.
35 1 0 2 8 C 1:7
Het bromide met formule (6) kan bereid worden volgens de werkwijze die beschreven wordt in "Organic Process Re search and Development 1998, 2, 96-99".
11 5 Het amine met formule (5) waarbij R1 Me is en R2 H is, kan bereid worden als de (R)~ of (S)-enantiomeer uit het overeenkomstige beschermde amine met formule (7): 10 R(f (7)
Rb/NXlr(CH2)nv0Ra R1 R2 Tl
O
15 waarbij Ra en n zijn zoals eerder omschreven is, en Rb en Rc eventuele geschikte substituenten voorstellen zodat HN-RbRc een chiraal amine is (Rb kan bijvoorbeeld waterstof zijn en Rc kan α-methylbenzyl zijn), mits de bindingen tussen N en Rb en N en Rc gemakkelijk gesplitst kunnen 20 worden om het vrije amine met formule (5) te geven met gebruik van standaard methodologie voor het afsplitsen van stikstofbeschermende groepen, zoals die welke gevonden worden in het handboek Protective Groups in Organic Syn-thesis, derde uitgave van T.W. Greene en P.G.M. Wuts, John 25 Wiley and Sons Ine., 1999.
Het amine met formule (7) kan bereid worden als één enkel diastereomeer door het laten reageren van een amine met formule HNRbRc met een keton met formule (8): 3° (8) 5 |JjHCH*>ny°Ra
O
waarbij Ra, Rb, Rc en n zijn zoals eerder omschreven is.
35
Bij een gebruikelijke werkwijze leidt de reactie van het keton met formule (8) met het amine met formule HNRbRc 1 0 2 8 c Si7 12 tot een chiraal tussenproduct dat op zijn beurt gereduceerd wordt door een geschikt reducerend middel (bijvoorbeeld natriumcyanoboorhydride met formule NaCNBH3 of na-triumtriacetoxyboorhydride met formule Na(OAc)3BH), even-5 tueel bij aanwezigheid van een droogmiddel (bijvoorbeeld moleculaire zeven, magnesiumsulfaat) en eventueel bij aanwezigheid van een zuurkatalysator (bijvoorbeeld azijnzuur) , met als opbrengst het amine met formule (7) als een mengsel van diastereomeren. De reactie wordt in het alge-10 meen uitgevoerd in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of dichloormethaan bij een temperatuur die ligt tussen 20°C en 80°C, gedurende 3 tot 72 uur. Het verkregen product wordt vervolgens omgezet in het hydrochloride- of nitraat-zout en selectief gekristalliseerd uit een geschikt oplos-15 middel of mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld isopro-panol, ethylacetaat, ethanol, methanol, diisopropylether of diisopropylether/methanol) met als opbrengst (7) als één enkel diastereomeer.
20 Het keton met formule (8) waarbij n = 1, kan bereid worden door door palladium gemedieerde koppeling van een arylhalogenide met formule (9): 25 O)
O
waarbij Ra is zoals eerder omschreven is, en Hal een halo-30 geenatoom voorstelt dat broom en jood omvat, maar daar niet tot beperkt is, met een enolaat of enolaatequivalent.
Bij een gebruikelijke werkwijze laat men het arylhalogenide met formule (9) reageren met een tin-enolaat dat 35 in situ gegenereerd wordt door behandeling van isoprope-nylacetaat met tri-n-butyltinmethoxide met formule BusSnOMe, bij aanwezigheid van een geschikte palladiumka- 1028597 13 talysator (palladiumacetaat/tri-ortho-tolylfosfine met formule Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) in een niet-polair oplosmiddel (bijvoorbeeld tolueen, benzeen, hexaan). Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd bij een temperatuur die ligt 5 tussen 80°C en 110°C, gedurende 6 tot 16 uur.
Het arylhalogenide met formule (9) kan verkregen worden door verestering van het overeenkomstige zuur met formule (10) :
Hal'v. /x Τ3-γ0Η 1
O
waarbij Hal is zoals eerder omschreven is, volgens elke 15 werkwijze die bij de ter zake deskundige welbekend is om een ester te bereiden uit een zuur, zonder de rest van het molecuul te wijzigen.
Bij een gebruikelijke werkwijze laat men het zuur met 20 formule (10) reageren met een alcoholbevattend oplosmiddel met formule RaOH, waarbij Ra is zoals eerder omschreven is, bij aanwezigheid van een zuur, zoals waterstofchloride, bij een temperatuur tussen 10°C en 40°C (kamertemperatuur) gedurende 8 tot 16 uur. Als andere mogelijkheid laat 25 men het zuur met formule (10) reageren met een base (bijvoorbeeld cesium- of kaliumcarbonaat) en wordt het behandeld met een alkylhalogenide (bijvoorbeeld methyljodide, benzylbromide) in een geschikt oplosmiddel, zoals N,N-dimethylformamide, bij een temperatuur tussen 10°C en 40°C 30 (kamertemperatuur) gedurende 1 tot 20 uur.
Het zuur met formule (10) is een commercieel product.
Het amine met formule (5) , waarbij R1 en R2 beide Ci~ 35 C4-alkyl zijn, kan bereid worden volgens het volgende schema: 1028597
Schema 1 14
Racv^rv X _- ηο>ΑΓΑηΑοη 5 O {I Jj-(CH2)nOH R1 R2 W <«>
O
ïï -—^ A | 4-(CH2)n^ORa R1 R2 10 (5) waarbij R1, R2 en Ra zijn zoals eerder omschreven is.
Bij een gebruikelijke werkwijze laat men de ester met 15 formule (11) reageren met een "geactiveerde" alkyl (orga-nometaalalkyl zoals R2MgBr, R2MgCl of R2Li) met als opbrengst de overeenkomstige tertiaire alcohol met formule (12) met gebruik van de werkwijze die hiervoor beschreven is.
20
Die tertiaire alcohol met formule (12) wordt vervolgens behandeld met een alkylnitril (bijvoorbeeld acetoni-tril, chlooracetonitril) bij aanwezigheid van een zuur (bijvoorbeeld zwavelzuur, azijnzuur) met als opbrengst een 25 beschermd tussenproduct dat op zijn beurt gesplitst wordt met gebruik van standaard methodologie voor het afsplitsen van een stikstofbeschermende groep zoals die welke genoemd worden in handboeken. Het verkregen aminozuur wordt vervolgens veresterd met gebruik van de werkwijze die hierin 30 beschreven wordt, met als opbrengst het amine met formule (5) .
Als andere mogelijkheid kan het amine met formule (5) , waarbij R1 en R2 beide Ci-C4-alkyl zijn en n = 0, be-35 reid worden volgens het volgende schema: 1828507
Schema 2 15 Π II +Br -► A Η H—Br 5 O R1 R? U^T —-- (13) (14)
10 A T —|—Br -- Λ Ti XX
R1 R2 ^ $' R2 XXi\ (15) (5) waarbij R1, R2 en Ra zijn zoals eerder omschreven is.
15
Bij een gebruikelijke werkwijze laat men de ester met formule (13) reageren met een "geactiveerde" alkyl (orga-nometaalalkyl zoals R2MgBr, R2MgCl of R2Li) met als opbrengst de overeenkomstige tertiaire alcohol met formule i j 20 (14) met gebruik van de werkwijze die hiervoor beschreven j is.
Die tertiaire alcohol met formule (14) wordt vervolgens behandeld met een alkylnitril (bijvoorbeeld acetoni-25 tril, chlooracetonitril) bij aanwezigheid van een zuur (bijvoorbeeld zwavelzuur, azijnzuur) met als opbrengst een beschermd tussenproduct dat op zijn beurt gesplitst wordt met gebruik van standaard methodologie voor het afsplitsen van een stikstofbeschermende groep zoals die welke genoemd 30 worden in handboeken, met als opbrengst het broomamine (15).
Het verkregen broomamine (15) wordt behandeld met een geschikte palladiumkatalysator (bijvoorbeeld [1,1'-bis(di-35 fenylfosfino)ferroceen]dichloorpalladium(II), palladium-(II) acetaat-1,1'-bis(difenylfosfino)ferroceen], tris(di-benzylideenaceton)dipalladium (0), 2,2'-bis(difenylfos- 1028597 16 fino)-1,1'-binaftyldichloorpalladium(II)) onder een atmosfeer van koolstofmonoxide met gebruik van RaOH als oplosmiddel (bijvoorbeeld MeOH, EtOH, benzylalcohol), of als andere mogelijkheid met gebruik van een co-oplosmiddel zo- 5 als DMF, bij een verhoogde temperatuur (100°C) en druk (100 psi) met als opbrengst de ester met formule (5).
Het keton met formule (8) waarbij n - 2, kan bereid worden door reductie van een alkeen met formule (16): 10 ΎΧΜ» - 15
Bij een gebruikelijke werkwijze wordt een oplossing van het olefine met formule (16) in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld methanol, ethanol, ethylacetaat) behandeld met een palladiumkatalysator (bijvoorbeeld 10% palla- 20 dium-op-kool) en geroerd onder een atmosfeer van water stof, eventueel bij een verhoogde druk (bijvoorbeeld 60 psi) , bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en 60°C gedurende 8-24 uur.
25 Het alkeen met formule (16) kan bereid worden door een door palladium gemedieerde koppeling van een geactiveerd olefine met een arylhalogenide met formule (17): 30 Π II -4-Hal (17) 0
Bij een gebruikelijke werkwijze wordt het arylhalogenide (17) gekoppeld met een vinylester (bijvoorbeeld me- 35 thylacrylaat) bij aanwezigheid van een geschikte palladiumkatalysator (bijvoorbeeld tetrakis(trifenylfosfine)-palladium(0) met formule Pd(PPh3)4, palladiumacetaat/tri- 1028597 17 ortho-tolylfosfine met formule Pd(OAc)2/P(o-tol)3 of (dife-nylfosfino)ferrocenylpalladiumchloride met formule dppfPd-Cl2) in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld acetoni-tril, Ν,Ν-dimethylformamide, tolueen), eventueel bij aan-5 wezigheid van een base, zoals triethylamine, bij een temperatuur tussen 4 0°C en 110°C gedurende 8 tot 24 uur.
Het keton met formule (17) is een commercieel product .
10
Als andere mogelijkheid kan een verbinding met formule (1) bereid worden door het laten reageren van een bromide met formule (6) en een amine met formule (18): 15 αΓΘ~(0Η2)υ°’ (18) o 20 waarbij R1, R2, Q1 en n zijn zoals eerder omschreven is voor de verbindingen met de formule (1), tenzij dat anders vermeld wordt.
Bij een gebruikelijke werkwijze laat men het amine 25 met formule (18) gedurende 12 tot 48 uur reageren met een bromide met formule (6), eventueel bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld dimethylsulfoxide, tolueen, Ν,Ν-dimethylformamide, aceto-nitril), eventueel bij aanwezigheid van een geschikte base 30 (bijvoorbeeld triethylamine, diisopropylethylamine, kali-umcarbonaat) , bij een temperatuur die ligt tussen 80°C en 120°C.
Het amide met formule (18) kan bereid worden door een zuur met formule (19) dat een geschikte aminebeschermende 35 groep PI: 1028597 18 ^ .........., °®
' Al/V
5 O
bevat, te koppelen met een amine met formule NHR8-Q2-A (3) , R3 10 Rw Γ /^L^r' Γ"** H Λ-\ \ j R5 hn ) HN"(CH2)q 'R6 (3.)t R6 (3”), N-' (3,M), 15
Het koppelen wordt in het algemeen uitgevoerd in een overmaat van dat amine als een zuurreceptor, met een gebruikelijk koppelingsmiddel (bijvoorbeeld 1-(3-dimethylamino-propyl) -3-ethylcarbodiimidehydrochloride of N,N'-dicyclo- 20 hexylcarbodiimide), eventueel bij aanwezigheid van een katalysator (bijvoorbeeld 1-hydroxybenzotriazoolhydraat of l-hydroxy-7-azabenzotriazool), en eventueel bij aanwezigheid van een tertiaire aminebase (bijvoorbeeld N-methylmorfoline, triethylamine of diisopropylethylamine).
25 De reactie kan uitgevoerd worden in een geschikt oplosmiddel, zoals pyridine, N, N'-dimethylformamide, tetrahydrofu-ran, dimethylsulfoxide, dichloormethaan of ethylacetaat, en bij een temperatuur die ligt tussen 10°C en 40°C (kamertemperatuur), gedurende een periode van 1-24 uur.
30 Dat amine (3), (3'), (3"), en (3"') is commercieel verkrijgbaar of kan bereid worden volgens gebruikelijke werkwijzen die bij de ter zake deskundige welbekend zijn (bijvoorbeeld reductie, oxidatie, alkylering, door een overgangsmetaal gemedieerde koppeling, bescherming, ver- 35 wijdering van beschermende groepen enz...) uit commercieel verkrijgbaar materiaal.
1028597 19
Het zuur met formule (19) kan bereid worden uit de overeenkomstige ester met formule (5).
Het zuur met formule (19), waarbij R1 en R2 beide Ci-C4-alkyl zijn, kan bereid worden uit de ester (5) die een 5 geschikte aminebeschermende groep PI bevat, vóór of na de zuurvorming: X 4-(CH2)n .ORa R1 R2 fl 10 o waarbij Ra een geschikte zuurbeschermende groep is, bij voorkeur een (Ca—C4) alkylgroep, die methyl en ethyl omvat, maar daar niet tot beperkt is, volgens elke werkwijze die 15 bij de ter zake deskundige welbekend is om een zuur te bereiden uit een ester, zonder de rest van het molecuul te wijzigen. De ester kan bijvoorbeeld gehydrolyseerd worden door behandeling met een zuur of base in water (bijvoorbeeld waterstofchloride, kaliumhydroxide, natriumhydroxide 20 of lithiumhydroxide), eventueel bij aanwezigheid van een oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen (bijvoorbeeld water, 1,4-dioxaan, tetrahydrofuran/water) , bij een temperatuur die ligt tussen 20°C en 100°C, gedurende een periode van 1 tot 40 uur.
25
Het amine met formule (5) , waarbij R1 en R2 beide H zijn, kan bereid worden volgens het volgende schema: 1028597
Schema 3 20 O .0 M | —(CH^^ORa __ ö J~(CHa)n ORa (20) (21) 10 ORa (5) waarbij R1, R2 en Ra zijn zoals eerder omschreven is.
15 Bij een gebruikelijke werkwijze wordt het zuur met formule (20) preferentieel gereduceerd tot de overeenkomstige alcohol (21) bij aanwezigheid van de ester. Dit kan uitgevoerd worden door vorming van het acylimidazool of gemengd anhydride en erop volgende reductie met natrium-20 boorhydride of een ander geschikt reducerend middel.
Die primaire alcohol met formule (21) wordt vervolgens omgezet in een vertrekkende groep, zoals mesylaat, tosylaat, bromide of jodide, en verdrongen door een ge-25 schikt aminenucleofiel. Het nucleofiel waaraan de voorkeur wordt gegeven, is een azide-ion dat vervolgens tot het primaire amine gereduceerd kan worden via hydrogenering of trifenylfosfine. Andere nucleofielen zouden ammoniak of alkylaminen zoals benzylamine of allylamine en erop vol-30 gende afsplitsing van de alkylgroep kunnen omvatten om het amine te verschaffen.
1026597 21 0-,ΟΗ^ O, 5 {22) (23) n^° · o -- \L_if 1 O ö :, 10 <24>
Als andere mogelijkheid kan het amide met formule 22 bereid worden zoals dat eerder samengevat is, met gebruik van standaard reacties voor de vorming van een aminebin-ding. De verbinding met formule 22 kan men vervolgens la-15 ten reageren met een beschermd vinylamine (bijvoorbeeld N-vinylftaalimide) bij aanwezigheid van een geschikte katalysator (bijvoorbeeld palladium(II)acetaat) en een fosfine (bijvoorbeeld trifenylfosfine, tri-ortho-tolylfosfine) bij aanwezigheid van een base (bijvoorbeeld N,N-20 diisopropylethylamine) in een oplosmiddel (bijvoorbeeld N, N-dimethylformamide, acetonitril) bij een temperatuur die ligt tussen 20°C en 120°C, en gedurende 1 tot 48 uur. Het alkeen met formule 23 kan vervolgens gereduceerd worden tot een alkaan met formule 24 met gebruik van stan-25 daard. hydrogeneringsomstandigheden en de beschermende ftaalimidegroep kan verwijderd worden met gebruik van standaard verwijdering van een beschermende groep. Het amine met formule 25 kan men laten reageren met een bromide met formule 6 met als opbrengst een verbinding met for-30 mule 1 met gebruik van omstandigheden die eerder samengevat zijn.
Voor een aantal stappen van de hiervoor beschreven werkwijze van de bereiding van de verbindingen met formule 35 (1) kan het nodig zijn om mogelijke reactieve functionele groepen waarvan men niet wenst dat ze reageren, te beschermen en om die beschermende groepen vervolgens af te 1028597 22 splitsen. In een dergelijk geval kan elke passende beschermende groep gebruikt worden. Met name kunnen werkwijzen voor bescherming en verwijdering van beschermende groepen zoals die welke beschreven worden door T.W. Greene 5 en P.G.M. Wuts {Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons Ine., 1999) of door P.J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994), gebruikt worden.
10 Alle hiervoor beschreven reacties en de bereidingen van nieuwe uitgangsmaterialen die bij de voorgaande werkwijzen gebruikt worden, zijn gebruikelijk en geschikte reagentia en reactieomstandigheden voor de uitvoering of bereiding ervan evenals werkwijzen voor het isoleren van de 15 gewenste producten zullen bij ter zake deskundigen welbekend zijn met betrekking tot literatuurprecedenten en de voorbeelden en bereidingen met betrekking hierop.
Ook kunnen de verbindingen met formule (1) evenals 20 tussenproducten voor de bereiding daarvan gezuiverd worden volgens verschillende welbekende werkwijzen, zoals bijvoorbeeld kristallisatie of chromatografie.
Aan subgroepen van verbindingen met formule (1) die 25 de volgende substituenten bevatten, wordt de voorkeur gegeven :
Bij voorkeur is Q1 een groep *-NH-Q2-A waarbij A cy-clohexyl of adamantyl is.
30 1028597 23
Bij voorkeur is Q1 R3 R4 R3 ! -C^T -O-;.
° -<D0 waarbij R3, R4, R5 en R6 H zijn.
15 Bij voorkeur is Q1 R3 R4 R3 20 \ / \ l R5 R6 , Re waarbij één van R3 tot R6 OH is en de anderen H zijn.
25 Bij voorkeur is Q1 een groep *-NH-Q2-A waarbij A een groep R3 ' R4
j——~RS
R7 XR6 is waarbij R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend 35 zijn en gekozen worden uit H, Ci-C^-alkyl, OR9, SR9, SOR9, S02R9, halogeen, CN, C02R9, CF3, OCF3, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl die eventueel gesubstitueerd is met 1028597 24 1 tot 3 groepen die gekozen worden uit OR9, halogeen en Ci~ Ci-alkyl, mits ten minste 2 van R3 tot R7 gelijk aan H zijn; waarbij R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H of Ci-C^-alkyl.
5
Liever is Q1 een groep *-NH-Q2-A waarbij A een groep R3 R4 10 | ^ \.....R5
Rv V
15 is waarbij R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H, OH, CH3, OCH3, OCF3/ OCH2-CH3, SCH3, N(CH3)2, N(C=0)CH3, C(=0)NH2, COOCH3, so2ch3, so2nh2, halogeen, CN, CF3 en fenyl die eventueel gesubstitueerd is met OH, mits ten minste 2 van R3 tot R7 gelijk aan H zijn.
20
Bij een uitvoeringsvorm waaraan de voorkeur wordt gegeven, is A een groep R3 .R4 ” hK-'· »r\.
30 waarbij één van R3 tot R7 OH of fenyl is die gesubstitueerd is met OH.
Bij een uitvoeringsvorm waaraan de voorkeur wordt gegeven, is A een groep 1028597 25 R3 R4 |—R5 R' R6 waarbij één van R3 tot R7 OH of fenyl is die gesubstitueerd is met OH, en de anderen gekozen worden uit H, Cl of CH3, 10 mits ten minte 2 van R3 tot R7 H zijn.
Bij voorkeur is A naftyl die eventueel gesubstitueerd is met OH.
15 Bij voorkeur is A naftyl die gesubstitueerd is met OH.
In de voorgaande groepen van verbindingen wordt in het bijzonder de voorkeur gegeven aan de volgende substi-20 tuenten: Q2 is -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-C(CH3)2- of -C(CH3)2-, bij voorkeur -CH2- of -(CH2)2~.
25 R1 is H of Ci-Ci-alkyl en R2 is Ci-C4-alkyl. Liever is R1 H of CH3 en is R2 H of CH3.
n is 0 of 1.
30 R1 is H en R2 is CH3 en n is 0 of 1.
R1 is CH3/ R2 is CH3 en n is 0 of 1.
In het bijzonder wordt de voorkeur gegeven aan de 35 verbindingen met de formule (1) zoals beschreven worden in de voorbeeldenparagraaf hierna, dat wil zeggen: 1028597 26 N-benzyl-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide; N-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-5 aceetamide; N-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]—3—{2—[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropylJbenz-amide; N-[2-(2-chloorfenyl)ethyl]—3—{2—[(2R)-2-(3-formylamino-4-10 hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}benzamide; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl}-N-(2-naftaleen-l-ylethyl)benz-amide; 15 3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy- ethylamino]-2-methylpropyl}-N-[2-(4-methylfenyl)ethyl] -benzamide; N-[2-(2,6-dimethylfenyl)ethyl]—3—{2—[(2R)-2-(3-formyl-amino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methyl-20 propyl}benzamide; N-[2-[2, 3-dimethylfenyl)ethyl]-3-{2-[(2R)-2-(3-formyl-amino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl } benzamide; 3—{2—[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-25 ethylamino]-2-methylpropyl}-N-[2-(4-hydroxy-2,3-dimethylfenyl) ethyl]benzamide; 3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl}-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-benzamide; 30 3—{2—[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy ethylamino] -2-methylpropyl)-N-fenethylbenzamide; N-cyclohexylmethyl-3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl) -2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}benzamide; N-[5-((IR)-2-{1,l-dimethyl-2-[3-(piperidine-l-carbonyl)-35 fenyl]ethylamino}-l-hydroxyethyl)-2-hydroxyfenyl]-formamide; 10 2 8'597 27 3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl}-N-[2-(3-trifluormethylfenyl)-ethyl]benzamide; 3—{2—[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-5 ethylamino]-2-methylpropyl}-N-(3-fenylpropyl)benzamide; 3—{2—[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl}-N-indaan-2-ylbenzamide; 3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl}-N-(2-pyridine-2-ylethyl)benz-10 amide; 3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl}-N-[2-(4-sulfamoylfenyl)ethyl]-benzamide; N-(4-dimethylaminobenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-(3-formyl-15 amino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl)fenyl)-aceetamide; N-[5-(2-{(IR)-2-[3-(3,4-dihydro-lH-isochinoline-2-carbo-nyl)-fenyl]-1,l-dimethyl-ethylamino}-l-hydroxyethyl)-2-hydroxyfenyl]formamide; 20 3—{2—[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy ethylamino] -2-methylpropyl}-N-(4'-hydroxybifenyl-3-yl-methyl)benzamide; 3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl}-N-[2-(4-hydroxy-2,5-dimethyl-25 fenyl)ethyl]benzamide; 3- {2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl}-N-[2-(4-hydroxy-3-methyl-fenyl)ethyl]benzamide; N-(4-acetylaminobenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formyl-30 amino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)-aceetamide; 4- {[2-(3-{(2R)-2-((2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)acetylamino]methyl)benzamide; 35 N-adamantaan-l-yl-3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}benzamide; 1028597 28 3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl}-N-(2-hydroxy-naftaleen-l-yl-methyl)benzamide; 3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-5 ethylamino]-2-methylpropyl}-N-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)benzamide; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl}-N-(6-hydroxy-naftaleen—2-yl-methyl)benzamide; 10 N-(3,6-dichloor-2-hydroxybenzyl)-3-{2-[(2R)-2-(3-formyl-amino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methyl-propyl}benzamide; N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-{3—{2 —[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]ethyl}fenyl)aceetamide; 15 3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy ethylamino] -2-methylpropyl}-N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropyl]benzamide; 3— {2—[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl}-N-(4'-hydroxybifenyl-4- 20 ylmethyl)benzamide; N-adamantaan-l-yl-2-(3-{{2R)—2 —[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)aceetamide; N—[5—(2—{2—[3—(10-aza-tricyclo[6.3.1.0*2,7*]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-carbonyl)fenyl]-1,1-dimethylethyl-25 amino}-1-hydroxyethyl)-2-hydroxyfenyl]formamide; 2 —(3 —{(2R)—2—[(2R)—2—(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)-N-(4'-hydroxybifenyl-3-ylmethyl)aceetamide; 4- {[2 —(3—[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-30 ethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-acetylamino]methyl}- benzoëzuur-methylester; 2 —(3—{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(4-trifluor-methoxy-benzyl)aceetamide; 35 N-(2-chloor-4-hydroxybenzyl)-N-ethyl-2-(3 —{(2R)-2-[{2R)—2 — (3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide; 1028597 29 N- (2-chloor-4-hydroxybenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide; 2-(3—{(2R) -2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-5 hydroxyethylamino]propyl}fenyl)-N-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)aceetamide; 2 —(3 —{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)-N-(2-hydroxynaftaleen-l-ylmethyl)aceetamide; 10 N-(5-chloor-2-hydroxybenzyl)—2—(3—{(2R)-2-[(2R)-2-(3- formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}-fenyl)aceetamide; N-(3,5-dichloor-2-hydroxybenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}-15 fenyl)aceetamide; 2-(3-( (2R) -2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)-N-(6-hydroxynaftaleen-2-ylmethyl)aceetamide; 2-(3-((2R)-2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-20 hydroxyethylamino]propyl}fenyl)-N-(4'-hydroxybifenyl-4-ylmethyl)aceetamide; N-(4-cyaan-benzyl)-2-(3-(2-((2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-fenyl)aceetamide; 25 2—(3—(2—[(2R)—2—(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy ethylamino] -2-methylpropyl}-fenyl)-N-(4-methaansulfonyl-benzyl)aceetamide; 2-(3—{2—[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl}-fenyl)-N-(4-methylsulfanyl-30 benzyl)aceetamide; 2^(3-(2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl}-fenyl)-N-(4-trifluormethyl-benzyl)aceetamide; 2-(3—{2 —[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-35 ethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(4'-hydroxy-bifenyl-4-ylmethyl)aceetamide; 1028597 30 N-[2-(5-chloor-2-hydroxyfenyl)-ethyl]-3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-benzamide; 2- (3—{2 —[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy- 5 ethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(4'-hydroxybifenyl-3- ylmethyl)aceetamide; 3— {2—[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -propyl}-N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropyl]-benzamide; 10 N-(2-chloor-4-hydroxybenzyl)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl)-fenyl)aceetamide; N-[2-(5-chloor-2-hydroxyfenyl)-ethyl]—3—{2—[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-15 methylpropyl}-benzamide; 3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -propyl}-N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropyl]-benzamide; 2-(3—{2—[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-20 ethylamino]-2-methylpropyl}-N-(tetrahydro-thiopyran-4-yl)-aceetamide; N-(5-chloor-2-hydroxybenzyl)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formyl-amino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl } f enyl) aceetamide; en 25 N-{5-[(IR)-2-((lR)-2-{3-[3-(3,4-dihydro-lH-isochinoline-2-yl)-3-oxopropyl]fenyl}-1-methylethylamino)-1-hydroxy-ethyl]-2-hydroxyfenyl}formamide.
Volgens één aspect van de onderhavige uitvinding 30 wordt in het algemeen de voorkeur gegeven aan de verbindingen met formule (1) waarbij de (CH2) n~C (=0) Q1-groep op de meta-plaats is.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen 35 met formule (1) zijn onder andere de zuuradditie- en basische zouten daarvan.
1028597 i 31
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden zijn onder andere de acetaat-, adipaat-, aspartaat-, benzoaat-, be-sylaat-, bicarbonaat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, bo-5 raat-, camsylaat-, citraat-, cyclamaat-, edisylaat-, es- ylaat-, formiaat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hibenzaat-, hydrochlori-de/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jo-dide-, waterstoffosfaat-, isethionaat-, D- en L-lactaat-, malaat-10 , maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, 2- napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstof-, fosfaat/fos-faatdiwaterstof-, pyroglutamaat, saccharaat-, stearaat-, succinaat-, tannaat-, D- en L-tartraat-, l-hydroxy-2-15 naftoaat-, tosylaat- en xinafoaatzouten.
Geschikte basische zouten worden gevormd uit basen die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden zijn onder andere de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, 20 magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tro- methamine- en zinkzouten.
Hemizouten van zuren en basen kunnen ook gevormd worden, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.
25 Zie voor een overzicht van geschikte zouten "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" van Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).
30 Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met formule (1) kunnen bereid worden volgens één of meer van drie werkwijzen: (i) door de verbinding met formule (1) te laten rea- 35 geren met het gewenste zuur of de gewenste base; <i) fa n <?5 32 (ii) door een voor een zuur of base labiele beschermende groep te verwijderen uit een geschikte voorloper van de verbinding met formule (1) of door van een geschikte cyclische voorloper, bij- 5 voorbeeld een lacton of lactam, de ring te ope nen met gebruik van het gewenste zuur of de gewenste base; of (iii) door één zout van de verbinding met formule (1) om te zetten in een ander zout door te laten re- 10 ageren met een geschikt zuur of geschikte base of door middel van een geschikte ionenwisselaar-kolom.
Alle drie reacties worden in het algemeen uitgevoerd 15 in een oplossing. Het verkregen zout kan precipiteren en verzameld worden door filtratie of kan verkregen worden door verdamping van het oplosmiddel. De mate van ionisatie in het verkregen zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot bijna niet-geïoniseerd.
20
De verbindingen van de uitvinding kunnen voorkomen in zowel niet-gesolvateerde als gesolvateerde vormen. De term "solvaat" wordt hierin gebruikt om een molecuulcomplex te beschrijven dat de verbinding van de uitvinding en een 25 stoechiometrische hoeveelheid van één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol, bevat. De term "hydraat" wordt gebruikt als dat oplosmiddel water is.
30 Binnen de beschermingsomvang van de uitvinding vallen complexen zoals clathraten, geneesmiddel-gastheer-inslui-tingscomplexen waarbij, in tegenstelling tot de hiervoor genoemde solvaten, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in stoechiometrische of niet-stoechiometrische 35 hoeveelheden. Ook vallen eronder complexen van het geneesmiddel die twee of meer organische en/of anorganische componenten bevatten die in stoechiometrische of niet- 1028517 33 stoechiometrische hoeveelheden kunnen zijn. De verkregen complexen kunnen geïoniseerd, gedeeltelijk geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Zie voor een overzicht van dergelijke complexen J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 van Ha-5 leblian (augustus 1975).
Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met formule (1) verwijzingen naar zouten, solvaten en complexen daarvan en naar solvaten en complexen van zouten daarvan.
10
De verbindingen van de uitvinding omvatten verbindingen met formule (1) zoals hiervoor omschreven zijn, waaronder alle polymorfe stoffen en kristalvormingen daarvan, voorgeneesmiddelen en isomeren daarvan (waaronder op-15 tische, geometrische en tautomere isomeren) zoals hierna omschreven wordt, en met isotopen gemerkte verbindingen met formule (1).
Zoals dat aangeduid is, vallen zogenoemde "voorge-20 neesmiddelen" van de verbindingen met formule (1) ook binnen de beschermingsomvang van de uitvinding. Aldus kunnen bepaalde derivaten van verbindingen met formule (1) die zelf weinig of geen farmacologische activiteit kunnen hebben, bij toediening aan of op het lichaam, omgezet worden 25 in verbindingen met formule (1) die de gewenste activiteit hebben, bijvoorbeeld door hydrolytische splitsing. Dergelijke derivaten worden aangeduid als "voorgeneesmiddelen". Verdere informatie over het gebruik van voorgeneesmiddelen kan gevonden worden in "Pro-drugs as Novel Delivery Sys-30 tems", Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en "Bioreversible Carriers in Drug Design", Perga-mon Press, 1987 (red. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
35 Voorgeneesmiddelen volgens de uitvinding kunnen bij voorbeeld bereid worden door geschikte functionele groepen die in de verbindingen met formule (1) aanwezig zijn, te 11 0 9 8 Ft «1 Ί 34 vervangen door bepaalde resten die bij ter zake deskundigen bekend zijn als "voor-resten", zoals bijvoorbeeld beschreven is in "Design of Prodrugs" door H. Bundgaard (Elsevier, 1985), 5
Enkele voorbeelden van voorgeneesmiddelen volgens de uitvinding zijn onder andere: (i) wanneer de verbinding met formule (1) een func- 10 tionele carbonzuurgroep (-COOH) bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de functionele carbonzuurgroep van de verbinding met formule (1) vervangen is door (Ci-Ce)alkyl; 15 (ii) wanneer de verbinding met formule (1) een func tionele alcoholgroep (-0H) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarbij de waterstof van de functionele alcoholgroep van de verbinding met formule (1) vervangen is door (Ci-20 C6)alkanoyloxymethyl; en (iii) wanneer de verbinding met formule (1) een func tionele primaire of secundaire aminogroep (-NH2 of -NHR waarbij R * H) bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarbij, zoals het 25 geval kan zijn, één of beide waterstoffen van de functionele aminogroep van de verbinding met formule (1) vervangen zijn door (C1-C10) alkanoyl.
Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen volgens de 30 voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere voorge-neesmiddeltypen kunnen in de hiervoor genoemde referenties gevonden worden.
Bovendien kunnen sommige verbindingen met formule (1) 35 zelf functioneren als voorgeneesmiddelen van andere verbindingen met formule (1).
1028597 35
Ook vallen onder de beschermingsomvang van de uitvinding metabolieten van verbindingen met formule (1), dat wil zeggen verbindingen die in vivo gevormd worden na toediening van het geneesmiddel. Enkele voorbeelden van meta-5 bolieten volgens de uitvinding zijn onder andere (i) wanneer de verbinding met formule (1) een me- thylgroep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (—CH3 -» -CH2OH); (ii) wanneer de verbinding met formule (1) een al- 10 koxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -» -OH); (iii) wanneer de verbinding met formule (1) een terti aire aminogroep bevat, een secundair aminoderi-vaat daarvan (-NR1!*2 -► -NHR1 of -NHR2) ; 15 (iv) wanneer de verbinding met formule (1) een secun daire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 —> -NH2) ; (v) wanneer de verbinding met formule (1) een fenyl- rest bevat, een fenolderivaat daarvan 20 (-Ph -> -PhOH); en (vi) wanneer de verbinding met formule (1) een amide- groep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONH2 -> -COOH) .
i 25 Verbindingen met formule (1) die één of meer asymme trische koolstofatomen bevatten, kunnen bestaan als twee of meer stereoisomeren. Wanneer een verbinding met formule (1) een alkenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis/trans (of Z/E) isomeren mogelijk. Wanneer struc- 30 tuurisomeren in elkaar omgezet kunnen worden via een lage energiebarrière, kan tautomere isomerie ("tautomerie") optreden. Dit kan de vorm hebben van protontautomerie in verbindingen met formule (1) die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximgroep bevatten, of zogenoemde valentietauto- 35 merie in verbindingen die een aromatische rest bevatten.
Hieruit volgt dat één enkele verbinding meer dan één type isomerie kan vertonen.
1028597 36
Onder de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding vallen alle stereoisomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met formule (1), waaronder verbindingen die meer dan één type isomerie ver-5 tonen, en mengsels van één of meer daarvan. Ook vallen eronder zuuradditie- of basische zouten waarbij het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of racemisch is, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
10 Cis/trans-isomeren kunnen gescheiden worden volgens gebruikelijke technieken die bij ter zake deskundigen welbekend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en fractionele kristallisatie.
15 Gebruikelijke technieken voor de bereiding/isolering van afzonderlijke enantiomeren zijn onder andere chirale synthese van een geschikte optisch zuivere voorloper of scheiding in enantiomeren van het racemaat (of het race-maat van een zout of derivaat) met gebruik van bijvoor-20 beeld chirale hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC).
Als andere mogelijkheid kan men het racemaat (of een racemische voorloper) laten reageren met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of, in 25 het geval waarin de verbinding met formule (1) een zure of basische rest bevat, een zuur of base zoals wijnsteenzuur of 1-fenylethylamine. Het verkregen diastereomere mengsel kan gescheiden worden met chromatografie en/of fractionele kristallisatie en één van de diastereoisomeren of beide 30 kunnen omgezet worden in de overeenkomstige zuivere enan-tiomeer (enantiomeren) met middelen die bij een ter zake deskundige welbekend zijn.
Chirale verbindingen van de uitvinding (en chirale 35 voorlopers daarvan) kunnen in een aan enantiomeer verrijkte vorm verkregen worden met gebruik van chromatografie, in het algemeen HPLC, op een asymmetrische hars met 1 0 2 8 S § 7 37 een mobiele fase die bestaat uit een koolwaterstof, in het algemeen heptaan of hexaan, die 0 tot 50 vol.% isopropa-nol, in het algemeen 2% tot 20%, en 0 tot 5 vol.% van een alkylamine, in het algemeen 0,1% diethylamine, bevat. Con-5 centreren van het eluaat verschaft het verrijkte mengsel.
Stereoisomere conglomeraten kunnen gescheiden worden met gebruikelijke technieken die bij ter zake deskundigen bekend zijn - zie bijvoorbeeld "Stereochemistry of Organic 10 Compounds" van E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
Volgens één aspect van de onderhavige uitvinding wordt in het algemeen de voorkeur gegeven aan de (R,R)-stereoisomeer met de hierna volgende formule, waarbij R1 15 waterstof is en R2 Ci-C4-alkyl is, bij voorkeur methyl, en n en Q1 zijn zoals hiervoor omschreven is: °H h , 20 f J j-TOx/Q’ R’ R2 ^ ï HN 0 25 De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare met isotopen gemerkte verbindingen met formule (1) waarbij één of meer atomen vervangen zijn door atomen met hetzelfde atoomnummer, maar een atoommassa die, of massagetal dat verschilt van de atoommassa die, of het 30 massagetal dat in de natuur de overhand heeft.
Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor insluiting in de verbindingen van de uitvinding, zijn onder andere isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, 35 zoals UC, 13C en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 18F, jood, zoals 123I en 125I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuur- 1028SS7 38 stof, zoals 150, 170 en 180, fosfor, zoals 32P, en zwavel, zoals 35S.
Sommige met isotopen gemerkte verbindingen met formu-5 le (1), bijvoorbeeld die welke een radioactief isotoop bevatten, zijn bruikbaar bij onderzoeken van de verdeling van geneesmiddel en/of substraat in weefsel. De radioactieve isotopen tritium, dat wil zeggen 3H, en koolstof-14, dat wil zeggen 14C, zijn bijzonder bruikbaar voor dit doel 10 gezien hun gemak van opname en handige detectiemiddelen.
Vervanging met zwaardere isotopen zoals deuterium, dat wil zeggen 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen verschaffen die het gevolg zijn van een grotere metaboli-15 sche stabiliteit, bijvoorbeeld een toegenomen in vivo halfwaarde-tijd of verminderde doseringseisen en vandaar kan er in sommige omstandigheden de voorkeur aan gegeven worden.
20 Vevanging met isotopen die positronen uitzenden, zoals UC, 18F, 150 en 13N, kan bruikbaar zijn bij positron- emissietopografie (PET)-onderzoeken voor het onderzoeken van de bezetting van receptor met substraat.
25 Met isotopen gemerkte verbindingen met formule (1) kunnen in het algemeen bereid worden met gebruikelijke technieken die bij ter zake deskundigen bekend zijn, of volgens werkwijzen die analoog zijn aan die welke beschreven worden in de begeleidende voorbeelden en bereidingen, 30 met gebruik van een geschikt met isotopen gemerkt reagens in plaats van het niet-gemerkte reagens dat voorheen gebruikt werd.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uit-35 vinding zijn onder andere die waarbij het oplosmiddel voor kristallisatie met isotopen gesubstitueerd kan zijn, bijvoorbeeld D2O, dö-aceton, d6~DMSO.
1028597 39
De verbindingen met formule (1), hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of eruit verkregen vormen zijn waardevolle farmaceutisch actieve verbindingen die geschikt zijn voor de behandeling en preventieve behandeling 5 van talrijke stoornissen waarbij de P2-receptor betrokken is of waarbij agonisme van deze receptor kan leiden tot voordeel, met name de ziekten van de luchtwegen die al dan niet het gevolg zijn van allergie, maar ook bij de behandeling van andere ziekten zoals, maar niet beperkt tot, 10 die van het centrale zenuwstelsel, voortijdige weeën, con-gestieve hartinsufficiëntie, depressie, huidziekten met ontstekingsproces en huidziekten als gevolg van allergie, psoriasis, proliferatieve huidziekten, glaucoom, en bij aandoeningen waarbij er een voordeel is in het verlagen 15 van de maagzuurheid, in het bijzonder bij maag- en pepti-sche zweren.
Verbindingen van de uitvinding die bedoeld zijn voor farmaceutisch gebruik, kunnen toegediend worden als kris-20 tallijne of amorfe producten. Zij kunnen bijvoorbeeld verkregen worden als vaste proppen, poeders of films volgens werkwijzen zoals precipitatie, kristallisatie, vriesdro-ging, sproeidroging of droging door verdamping. Droging met microgolven of radiogolflengten kan voor dit doel ge-25 bruikt worden.
Zij kunnen afzonderlijk of in combinatie met één of meer andere verbindingen van de uitvinding of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of als een 30 eventuele combinatie daarvan) toegediend worden. In het algemeen zullen zij toegediend worden als een preparaat samen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiën-ten. De term "excipiënt" wordt hierin gebruikt om elk bestanddeel te beschrijven dat verschilt van de verbin-35 ding (en) van de uitvinding. De keuze van excipiënt zal in hoge mate afhangen van factoren zoals de specifieke toe- 1028597 40 dieningswijze, het effect van de excipiënt op de oplosbaarheid en stabiliteit, en de aard van de doseringsvorm.
Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor de 5 afgifte van verbindingen van de onderhavige uitvinding, en werkwijzen voor hun bereiding zullen gemakkelijk duidelijk zijn voor de ter zake deskundigen. Dergelijke preparaten en werkwijzen voor hun bereiding kunnen bijvoorbeeld gevonden worden in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 10 19e uitgave (Mack Publishing Company, 1995).
De verbindingen van de uitvinding kunnen oraal toegediend worden. Orale toediening kan slikken betekenen, zodat de verbinding in het maag-darmkanaal komt, of buccale 15 of sublinguale toediening kan gebruikt worden waardoor de verbinding rechtstreeks van de mond in de bloedbaan komt.
. Preparaten die geschikt zijn voor orale toediening, zijn onder andere vaste preparaten zoals tabletten, capsu-20 les die deeltjesvormige stoffen, vloeistoffen of poeders bevatten, zuigtabletten (waaronder met vloeistof gevulde), snoepjes, multi- en nano-deeltjesvormige stoffen, gels, vaste oplossing, liposoom, films, eitjes, sprays en vloeibare preparaten.
25
Vloeibare preparaten zijn onder andere suspensies, oplossingen, siropen en elixers. Dergelijke preparaten kunnen als vulmiddelen in zachte of harde capsules gebruikt worden en bevatten in het algemeen een drager, bij-30 voorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleen-glycol, methylcellulose, of een geschikte olie, en één of meer emulgators en/of suspendeermiddelen. Vloeibare preparaten kunnen ook bereid worden door de reconstitutie van een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet.
35 102859?
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook gebruikt worden bij snel oplossende, snel uit elkaar vallende dose- 41 ringsvormen zoals die welke beschreven worden in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, van Liang en Chen (2001) .
5 Voor doseringsvormen van tabletten kan, afhankelijk van de dosis, het geneesmiddel 1 gew.% tot 80 gew.% van de doseringsvorm uitmaken, meer gebruikelijk 5 gew.% tot 60 gew.% van de doseringsvorm. Naast het geneesmiddel bevatten tabletten in het algemeen een desintegreermiddel.
10 Voorbeelden van desintegreermiddelen zijn onder andere na-triumzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, cal-ciumcarboxymethylcellulose, croscarmellose natrium, cros-povidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkris-tallijn cellulose, met een lagere alkyl gesubstitueerde 15 hydroxypropylcellulose, zetmeel, voorgegeleerd zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegreermiddel 1 gew.% tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 gew.% tot 20 gew.% van de doseringsvorm uitmaken.
20 Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om bin- | dende eigenschappen te verlenen aan een tabletpreparaat.
Geschikte bindmiddelen zijn onder andere microkristallijn cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voorge-25 geleerd zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypropyl- methylcellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen bevatten, zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd mono-hydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dex-trose, saccharose, sorbitol, microkristallijn cellulose, 30 zetmeel en tweebasisch calciumfosfaatdihydraat.
Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakte-actieve middelen, zoals natriumlaurylsulfaat en polysorbaat 80, en glijmiddelen, zoals siliciumdioxide en talk, bevatten. In-35 dien aanwezig kunnen oppervlakte-actieve middelen 0,2 gew.% tot 5 gew.% van het tablet uitmaken en kunnen glijmiddelen 0,2 gew.% tot 1 gew.% van het tablet uitmaken.
10285S7 42
Tabletten bevatten ook in het algemeen smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen maken in het alge-5 meen 0,25 gew.% tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 gew.% tot 3 gew.% van het tablet uit.
Andere mogelijke bestanddelen zijn onder andere anti-oxidanten, kleurmiddelen, smaakstoffen, conserveringsmid-10 delen en smaakmaskerende middelen.
Karakteristieke tabletten bevatten tot ongeveer 80% geneesmiddel, ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 85 gew.% verdun-15 ningsmiddel, ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% desin-tegreermiddel en ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.
Mengsels van tabletten kunnen rechtstreeks of met een 20 roller samengeperst worden om tabletten te vormen. Mengsels van tabletten of delen van mengsels kunnen als andere mogelijkheid nat, droog of als smelt gegranuleerd, tot een smelt gestold of geëxtrudeerd worden vóór het tabletteren. Het uiteindelijke preparaat kan één of meer lagen bevatten 25 en kan al dan niet bekleed zijn; het kan zelfs ingekapseld zijn.
De formulering van tabletten wordt besproken in Phar-maceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, van H. Lieberman 30 en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Eetbare orale films voor menselijk of veterinair gebruik zijn in het algemeen buigbare in water oplosbare of in water zwelbare doseringsvormen van een dunne film die 35 snel oplosbaar kunnen zijn of aan het slijmvlies kunnen kleven en in het algemeen een verbinding met formule (1), een filmvormend polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, 1028597 43 een bevochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabilisator of emulgator, een middel dat de viscositeit wijzigt, en een oplosmiddel bevatten. Sommige componenten van het preparaat kunnen meer dan één functie verrichten.
'5
De verbinding met formule (1) kan in water oplosbaar of onoplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding vormt in het algemeen 1 gew.% tot 80 gew.%, meer in het algemeen 20 gew.% tot 50 gew.% van de opgeloste stoffen. 10 Minder oplosbare verbindingen kunnen een groter deel van het preparaat uitmaken, in het algemeen tot 88 gew.% van de opgeloste stoffen. Als andere mogelijkheid kan de verbinding met formule (1) de vorm van kralen van meerdere deeltjes hebben.
15
Het filmvormende polymeer kan gekozen worden uit natuurlijke polysacchariden, eiwitten of synthetische hydro-colloïden en is in het algemeen aanwezig in het bereik van 0,01 tot 99 gew.%, meer in het algemeen in het bereik van 20 30 tot 80 gew.%.
Andere mogelijke bestanddelen zijn onder andere anti-oxidanten, kleurmiddelen, smaakstoffen en smaakverhogende middelen, conserveringsmiddelen, speekselstimulerende mid-25 delen, koelmiddelen, co-oplosmiddelen (waaronder oliën), verzachtende middelen, zwelmiddelen, anti-schuimmiddelen, oppervlakte-actieve middelen en smaakmaskerende middelen.
Films volgens de uitvinding worden in het algemeen 30 bereid door het door verdamping drogen van dunne waterige films die als laag aangebracht zijn op een drager of papier met een aftrekbare ruglaag. Dit kan gedaan worden in een droogoven of droogtunnel, in het algemeen een gecombineerd apparaat om te bekleden en te drogen, of door vries-35 drogen of vacuüm zuigen.
1028597 44
Vaste preparaten voor orale toediening kunnen geformuleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleerde, 5 doelgericht gestuurde en geprogrammeerde afgifte.
Geschikte preparaten voor gemodificeerde afgifte voor het doel van de uitvinding worden beschreven in Amerikaans octrooischrift no. 6.106.864. Details van andere geschikte 10 afgiftetechnologieën zoals dispersies met hoge energie en osmotische en beklede deeltjes kan men vinden in Pharma-ceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, van Verma et al. (2001). Het gebruik van kauwgom om gereguleerde afgifte te verkrijgen wordt beschreven in WO 00/35298.
15
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook rechtstreeks in de bloedbaan, in een spier of in een inwendig orgaan toegediend worden. Geschikte middelen voor parente-rale toediening zijn onder andere intraveneuze, intra-20 arteriële, intraperitoneale, intrathecale, intraventricu-laire, intra-urethrale, intrasternale, intracraniale, in-tramusculaire en subcutane middelen. Geschikte inrichtingen voor parenterale toediening zijn onder andere in-jectoren met een naald (waaronder een micronaald), naald-25 vrije injectoren en infusietechnieken.
Parenterale preparaten zijn in het algemeen oplossingen in water die excipiënten kunnen bevatten zoals zouten, koolhydraten en bufferende middelen (bij voorkeur tot 30 een pH van 3 tot 9), maar voor sommige toepassingen kunnen ze op geschiktere wijze geformuleerd worden als een steriele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm die gebruikt moet worden samen met een geschikte drager zoals steriel, pyrogeenvrij water.
35
De bereiding van parenterale preparaten onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door vriesdroging, kan ge- 1Θ28597 makkelijk plaatsvinden met gebruik van standaard farmaceu tische technieken die bij ter zake deskundigen welbekend zi jn.
45
De oplosbaarheid van verbindingen met formule (1) die 5 gebruikt worden bij de bereiding van parenterale oplossingen, kan verhoogd worden door het gebruik van geschikte formuleringstechnieken, zoals de opname van middelen die de oplosbaarheid verhogen.
10 Preparaten voor parenterale toediening kunnen gefor muleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleerde, doelgericht gestuurde en geprogrammeerde afgifte. Aldus 15 kunnen verbindingen van de uitvinding geformuleerd worden als een vaste, half-vaste of thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot dat gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding verschaft. Voorbeelden van dergelijke preparaten zijn onder andere met geneesmid-20 del beklede stents en microbolletjes van poly(dl-melk-coglycol)zuur (PGLA).
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook plaatselijk aan de huid of het slijmvlies toegediend worden, dat 25 wil zeggen dermaal of transdermaal. Gebruikelijke preparaten voor dit doel zijn onder andere gels, hydrogels, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, stuifsels, verbandmate-rialen, schuimen, films, huidpleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, zwachtels en micro-emulsies. Liposo-30 men kunnen ook gebruikt worden. Gebruikelijke dragers zijn onder andere alcohol, water, minerale olie, vloeibare paraffine, witte vaseline, glycerine, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Middelen die de doordringing verhogen, kunnen opgenomen worden - zie bijvoorbeeld J. Pharm. Sci., 35 88 (10), 955-958 van Finnin en Morgan (oktober 1999).
ί0·2 8 5 97 46
Andere middelen voor plaatselijke toediening zijn onder andere afgifte door elektroporatie, iontoforese, fono-forese, sonoforese en injecteren via een micronaald of zonder naald (bijvoorbeeld Powderject™, Bioject™, enz.)· 5
Preparaten voor plaatselijke toediening kunnen geformuleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleerde, 10 doelgericht gestuurde en geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook intrana-saal of door inhalatie toegediend worden, in het algemeen in de vorm van een droog poeder (afzonderlijk, als een 15 mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, of als een deeltje van gemengde componenten, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) uit een inhalator voor droog poeder of als een aërosolspray uit een houder onder druk, pomp, spuitbus, verstuiver (bij 20 voorkeur een verstuiver met gebruik van elektrohydrodyna-mica om een fijne nevel te produceren), of spuit, met of zonder het gebruik van een geschikt drijfgas, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor- propaan. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een bio-25 logisch kleefmiddel bevatten, bijvoorbeeld chitosan of cy-clodextrine.
De houder onder druk, pomp, spuitbus, verstuiver of spuit bevat een oplossing of suspensie van de verbinding 30 (verbindingen) van de uitvinding die bijvoorbeeld ethanol, een oplossing van ethanol in water of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, oplosbaar maken of vergroten van de afgifte van het actieve middel, een drijfgas (drijfgassen) als oplosmiddel en een eventueel 35 oppervlakte-actief middel, zoals sorbitantrioleaat, olie-zuur of een oligomelkzuur, bevat.
Uil 8597 .
47 Vóór gebruik in een formulering voor een droog poeder of suspensie wordt het geneesmiddelproduct gemicroniseerd tot een afmeting die geschikt is voor afgifte door inhalatie (in het algemeen minder dan 5 micron) . Dit kan be-5 werkstelligd worden volgens elke geschikte werkwijze om fijn te malen, zoals malen met een spiraalvormige straal, malen met een straal van een gefluidiseerd bed, verwerken van een superkritische vloeistof om nanodeeltjes te vormen, homogeniseren onder hoge druk, of sproeidrogen.
10
Capsules (die bijvoorbeeld gemaakt zijn van gelatine of hydroxypropylmethylcellulose), blisters en patronen voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen geformuleerd worden om een poedermengsel van de verbinding van .15 de uitvinding, een geschikte poederbasis, zoals lactose of zetmeel, en een middel dat de prestatie modificeert, zoals 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat, te bevatten. De lactose kan watervrij zijn of in de vorm van het monohy-draat, bij voorkeur de laatstgenoemde. Andere geschikte 20 excipiënten zijn onder andere dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, saccharose en trehalose.
Een geschikte formulering van een oplossing voor gebruik in een verstuiver met gebruik van elektrohydrodyna-25 mica om een fijne nevel te produceren kan 1 pg tot 20 mg van de verbinding van de uitvinding per in werking stellen bevatten en het volume bij in werking stellen kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een gebruikelijk preparaat kan een verbinding met formule (1), propyleenglycol, steriel wa-30 ter, ethanol en natriumchloride bevatten. Alternatieve oplosmiddelen die in plaats van propyleenglycol gebruikt kunnen worden, zijn onder andere glycerol en polyethyleen-glycol.
35 Geschikte smaakstoffen, zoals menthol en levomenthol, of zoetstoffen, zoals saccharine of saccharine-natrium, kunnen aan die preparaten van de uitvinding toegevoegd 1028597 48 worden die bedoeld zijn voor toediening door inhalatie/-intranasale toediening.
Preparaten voor toediening door inhalatie/intranasale 5 toediening kunnen geformuleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte met gebruik van bijvoorbeeld PGLA. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleerde, doelgericht gestuurde en geprogrammeerde afgifte.
10
In het geval van inhalators voor droog poeder en aë-rosolen wordt de doseringseenheid bepaald door middel van een klep die een gemeten hoeveelheid afgeeft. Eenheden volgens de uitvinding worden in het algemeen geregeld om 15 een gemeten dosis of "puf" toe te dienen die 0,001 mg tot 10 mg van de verbinding met formule (1) bevat. De totale dagelijkse dosis zal in het algemeen in het bereik 0,001 mg tot 40 mg zijn, welke in één enkele dosis of, gebruikelijker, als gedeelde doses over de dag toegediend kan wor-20 den.
De verbindingen met formule (1) zijn bijzonder geschikt voor een toediening door inhalatie.
25 De verbindingen van de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal toegediend worden, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium of klysma. Cacaoboter is een traditionele zetpilbasis, maar verschillende alternatieven kunnen gebruikt worden naar gelang ze geschikt zijn.
30
Preparaten voor rectale/vaginale toediening kunnen geformuleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleer-35 de, doelgericht gestuurde en geprogrammeerde afgifte.
1028597 49
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook rechtstreeks aan het oog of oor toegediend worden, in het algemeen in de vorm van druppels van een gemicroniseerde suspensie of oplossing in een isotone, op pH ingestelde, ste-5 riele zoutoplossing. Andere preparaten die geschikt zijn voor toediening aan oog en oor, zijn onder andere zalven, biologisch afbreekbare (bijvoorbeeld absorbeerbare gel-sponzen, collageen) en niet-biologisch afbreekbare (bijvoorbeeld siliconen) implantaten, wafels, lenzen en deel-10 tjesvormige of blaasjes vormende systemen, zoals niosomen of liposomen. Een polymeer, zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulosepolymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethyl-cellulose of methylcellulose, of een heteropolysaccharide-15 polymeer, bijvoorbeeld gelangom, kan samen met een conserveringsmiddel, zoals benzalkoniumchloride, opgenomen worden. Dergelijke preparaten kunnen ook afgegeven worden door iontoforese.
20 Preparaten voor toediening aan oog en oor kunnen ge formuleerd worden voor onmiddellijke afgifte en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, langdurige, gepulseerde, gereguleerde, doelgericht gestuurde of geprogrammeerde afgifte.
25
De verbindingen van de uitvinding kunnen gecombineerd worden met oplosbare macromoleculaire eenheden, zoals cy-clodextrine en geschikte derivaten daarvan of polyethyl-eenglycolbevattende polymeren, om hun oplosbaarheid, snel-30 heid van oplossen, maskeren van smaak, biologische be schikbaarheid en/of stabiliteit te verbeteren voor gebruik bij één van de hiervoor genoemde wijzen van toediening.
Geneesmiddel-cyclodextrine-complexen zijn bijvoor-35 beeld in het algemeen bruikbaar gebleken voor de meeste doseringsvormen en toedieningsroutes. Zowel insluitings-als niet-insluitingscomplexen kunnen gebruikt worden. Als 1028597 50 een alternatief voor directe complexvorming met het geneesmiddel kan het cyclodextrine gebruikt worden als een hulptoevoegsel, dat wil zeggen als een drager, verdun-ningsmiddel of oplosbaarmakende stof. Het meest algemeen 5 gebruikt voor deze doelen zijn alfa-, bèta- en gamma-cyclodextrinen, waarvan voorbeelden gevonden kunnen worden in de internationale octrooiaanvragen no.'s WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148.
10 Voor zover het wenselijk kan zijn om een combinatie van actieve verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld om een specifieke ziekte of aandoening te behandelen, valt het binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waar-15 van ten minste één een verbinding volgens de uitvinding bevat, op geschikte wijze samengevoegd kunnen worden in de vorm van een kit die geschikt is voor toediening samen met de preparaten.
20 Aldus bevat de kit van de uitvinding twee of meer af zonderlijke farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding met formule (1) volgens de uitvinding bevat, en middelen voor het afzonderlijk bewaren van die preparaten, zoals een houder, gedeelde fles of gedeeld fo-25 liepakket. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de bekende blisterverpakking die gebruikt wordt voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke.
De kit van de uitvinding is bijzonder geschikt voor 30 het toedienen van verschillende doseringsvormen, bijvoorbeeld parenteraal, voor het toedienen van de afzonderlijke preparaten met verschillende doseringstussenpozen, of voor het titreren van de afzonderlijke preparaten tegen elkaar. Om flexibiliteit te bevorderen bevat de kit in het alge-35 meen instructies voor toediening en kan verschaft worden met een zogenoemde geheugenhulp.
1i 0 2 I 5 S 1 51
Voor toediening aan menselijke patiënten is de totale dagelijkse dosis van de verbindingen van de uitvinding in het algemeen in het bereik 0,001 mg tot 5000 mg afhankelijk natuurlijk van de wijze van toediening. Een intrave-5 neuze dagelijkse dosis kan bijvoorbeeld slechts 0,001 mg tot 40 mg vereisen. De totale dagelijkse dosis kan toegediend worden in één enkele dosis of gedeelde doses en kan, naar het oordeel van de arts, buiten het gebruikelijke bereik dat hierin gegeven wordt, vallen.
10
Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde menselijke patiënt met een gewicht van ongeveer 65 tot 70 kg.
De arts zal gemakkelijk doses kunnen bepalen voor patiënten van wie het gewicht buiten dit bereik valt, zoals kin-15 deren en bejaarden.
Om twijfel te vermijden omvatten verwijzingen hierin naar "behandeling" verwijzingen naar genezende, pijnstillende en preventieve behandeling.
20
Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding kunnen de verbindingen met dé formule (1) , of farmaceutisch aanvaardbare zouten, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan ook gebruikt worden als een combi-25 natie met één of meer extra therapeutische middelen om samen toegediend te worden aan een patiënt om een specifiek j gewenst therapeutisch eindresultaat te verkrijgen, zoals de behandeling van pathofysiologisch relevante ziekteprocessen waaronder, maar niet beperkt tot, (i) bronchocon-30 strictie, (ii) ontsteking, (iii) allergie, (iv) weefsel-vernietiging, (v) tekenen en symptomen zoals ademnood, hoesten. Het tweede en meer extra therapeutische middelen kunnen ook een verbinding met de formule (1), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, daarvan afkomstige vormen of 35 mengsels daarvan zijn, of één of meer p2-agonisten die in het vakgebied bekend zijn. Meer in het algemeen zullen het 102 8 5 97 - i 52 tweede en meer therapeutische middelen gekozen worden uit een verschillende klasse van therapeutische middelen.
Zoals hierin gebruikt wordt, is het de bedoeling dat 5 de termen "toediening samen met", "toegediend samen met" en "in combinatie met", die betrekking hebben op de verbindingen met formule (1) en één of meer andere therapeutische middelen, het volgende betekenen en daarop betrekking hebben en dat omvatten: 10 • gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van een verbinding (verbindingen) met formule (1) en een therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig 15 heeft, als dergelijke componenten samen geformu leerd worden in één enkele doseringsvorm die die componenten op vrijwel hetzelfde tijdstip aan die patiënt afgeeft, 20 · vrijwel gelijktijdige toediening van een dergelijke combinatie van een verbinding (verbindingen) met formule (1) en een therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, als dergelijke componenten apart van 25 elkaar geformuleerd worden in afzonderlijke dose- ringsvormen die op vrijwel hetzelfde tijdstip door die patiënt ingenomen worden, waarna die componenten op vrijwel hetzelfde tijdstip aan die patiënt afgegeven worden, 30 • opeenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van een verbinding (verbindingen) met formule (1) en een therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig 35 heeft, als dergelijke componenten apart van elkaar geformuleerd worden in afzonderlijke doserings-vormen die op opeenvolgende tijdstippen door die 1028597 53 patiënt ingenomen worden met een significante tussenpoos tussen elke toediening, waarna die componenten op hoofdzakelijk verschillende tijdstippen aan die patiënt afgegeven worden; en 5 • opeenvolgende toediening van een dergelijke combinatie van een verbinding (verbindingen) met formule (1) en een therapeutisch middel (therapeutische middelen) aan een patiënt die behandeling nodig 10 heeft, als dergelijke componenten samen geformu leerd worden in één enkele doseringsvorm die die componenten op een gereguleerde wijze afgeeft, waarna zij gelijktijdig, opeenvolgend en/of overlappend op hetzelfde tijdstip en/of verschillende 15 tijdstippen aan die patiënt toegediend worden, waarbij elk deel toegediend kan worden volgens dezelfde of een andere route.
20 Geschikte voorbeelden van andere therapeutische mid delen die gebruikt kunnen worden in combinatie met de verbinding (verbindingen) met formule (1) , of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan, zijn onder andere, maar zijn op geen en-25 kele wijze beperkt tot: (a) 5-lipoxygenaseremmers (5-LO-remmers) of antagonisten van 5-lipoxygenase-activerend eiwit (FLAP), (b) leukotrieen-antagonisten (LTRA's) waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, 30 (c) histamine-receptorantagonisten waaronder Hl- en H3- antagonisten, (d) ax- en cx2-adrenoceptoragonist-vasoconstrictor-sympathomimetische middelen voor gebruik als deconge-stivum, 35 (e) muscarine M3-receptorantagonisten of anticholinerge middelen, 10285§7 54 (f) PDE-remmers, bijvoorbeeld PDE3-, PDE4- en PDE5-remmers, (g) theofylline, (h) natriumcromoglycaat, 5 (i) COX-remmers, zowel niet-selectieve als selectieve C0X-1- of COX-2-remmers (NSAID's), (j) orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, (k) monoklonale antilichamen die actief zijn tegen endogene ontstekingsentiteiten, 10 (1) middelen tegen tumornecrosefactor (anti-TNF-a- middelen), (m) adhesiemolecuulremmers waaronder VLA-4-antagonisten, (n) kinine-Bi- en -B2-receptorantagonisten, (o) immunosuppressieve middelen, 15 (p) remmers van matrixmetalloproteasen (MMP's), (q) tachykinine NKi-, NK2- en NK3-receptorantagonisten, (r) elastaseremmers, (s) adenosine A2a-receptoragonisten, (t) remmers van urokinase, 20 (u) verbindingen die inwerken op dopaminereceptoren, bij voorbeeld D2-agonisten, (v) modulatoren van de ΝΕκβ-route, bijvoorbeeld IKK-remmers, (w) modulatoren van de cytokinesignalerende routes, zoals 25 p38 MAP-kinase- of syk-kinase, (x) middelen die geclassificeerd kunnen worden als muco-lytica of antitussiva, (y) antibiotica, (z) HDAC-remmers, en, 30 (aa) Pl3-kinaseremmers.
! Volgens de onderhavige uitvinding wordt de voorkeur gegeven aan combinatie van de verbindingen met formule (1) met: 35 - H3-antagonisten, muscarine M3-receptorantagonisten, PDE4-remmers, 1028587 55 glucocorticosteroïden, adenosine A2a-receptoragonisten, modulatoren van cytokinesignalerende routes, zoals p38 MAP-kinase of syk-kinase, of, 5 - leukotrieen-antagonisten (LTRA's) waaronder antago nisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4.
Volgens de onderhavige uitvinding wordt verder de voorkeur gegeven aan combinatie van de verbindingen met 10 formule (1) met: glucocorticosteroïden, met name geïnhaleerde glucocorticosteroïden met verminderde syste-mische bijwerkingen, waaronder prednison, predn-15 isolon, flunisolide, triamcinolonacetonide, be- clomethasondipropionaat, budesonide, fluticason-propionaat, ciclesonide en mometasonfuroaat, of muscarine M3-receptorantagonisten of anticholi-20 nerge middelen waaronder met name ipratropium- zouten, namelijk bromide, tiotropiumzouten, namelijk bromide, oxitropiumzouten, namelijk bromide, perenzepine en telenzepine.
25 Het moet begrepen worden dat alle verwijzingen hierin naar behandeling genezende, pijnstillende en preventieve behandeling omvatten. De beschrijving die volgt, heeft betrekking op de therapeutische toepassingen waaraan de verbindingen met formule (1) onderworpen kunnen worden.
30
De verbindingen met formule (1) hebben het vermogen om te reageren met de P2-receptor en hebben daardoor een breed bereik van therapeutische toepassingen, zoals verderop beschreven wordt, vanwege de essentiële rol die de 35 P2-receptor speelt in de fysiologie van alle zoogdieren.
1 ® 2 S £ Si : 56
Daarom heeft een volgend aspect van de onderhavige uitvinding betrekking op de verbindingen met formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan, voor gebruik bij de be-5 handeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen waarbij de p2-receptor betrokken is. Meer specifiek heeft de onderhavige uitvinding ook betrekking op de verbindingen met formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan, voor gebruik 10 bij de behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen die gekozen worden uit de groep die bestaat uit: • astma van wat voor type, etiologie of pathogenese dan ook, met name astma die een lid is dat gekozen 15 wordt uit de groep die bestaat uit atopische ast ma, niet-atopische astma, allergische astma, atopische bronchiale door IgE gemedieerde astma, bronchiale astma, essentiële astma, echte astma, intrinsieke astma die veroorzaakt wordt door pa-20 thofysiologische storingen, extrinsieke astma die veroorzaakt wordt door omgevingsfactoren, essenti-ele astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, niet-atopische astma, bronchitische astma, emfyse-mateuze astma, door inspanning geïnduceerde astma, 25 door allergeen geïnduceerde astma, door koude lucht geïnduceerde astma, beroepsastma, astma door infectie die veroorzaakt wordt door bacteriële infectie, schimmelinfectie, protozoaire of virale infectie, niet-allergische astma, beginnende ast-30 ma, kortademigheidssyndroom bij kinderen en bron- chiolytis, • chronische of acute bronchoconstrictie, chronische bronchitis, obstructie van de kleine luchtwegen en 35 emfyseem, 1028597 57 • obstructieve luchtwegziekten of ontstekingsziekten van de luchtwegen van wat voor type, etiologie of pathogenese dan ook, met name een obstructieve luchtwegziekte of ontstekingsziekte van de lucht- 5 wegen die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit chronische eosinofiele pneumonie, chronische obstructieve longziekte (COPD), COPD die chronische bronchitis, longemfyseem of dyspnoe omvat, al dan niet geassocieerd met COPD, 10 COPD die gekenmerkt wordt door irreversibele, pro gressieve obstructie van de luchtwegen, ademnood-syndroom bij volwassenen (ARDS), verergering van hyperreactiviteit van de luchtwegen als gevolg van andere behandeling met geneesmiddelen en ziekte 15 van de luchtwegen die geassocieerd is met longhy- pertensie, • bronchitis van wat voor type, etiologie of pathogenese dan ook, met name bronchitis die een lid is 20 dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit acute bronchitis, acute laryngotracheale bronchitis, arachidische bronchitis, catarrale bronchitis, bronchitis crouposa, droge bronchitis, infec-tieuze astmatische bronchitis, productieve bron-25 chitis, bronchitis door stafylokokken of strepto- kokken en vesiculaire bronchitis, • acuut longletsel, 30 · bronchiëctasie van wat voor type, etiologie of pa thogenese dan ook, met name bronchiëctasie die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit cilindrische bronchiëctasie, zakvormige bronchiëctasie, fusiforme bronchiëctasie, capillaire 35 bronchiëctasie, cystische bronchiëctasie, droge j bronchiëctasie en folliculaire bronchiëctasie.
i 1028597
_ _I
58
Nog een volgend aspect van de onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op het gebruik van de verbindingen met formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan, 5 voor de bereiding van een geneesmiddel dat de activiteit van een p2-agonist heeft. Met name heeft de onderhavige uitvinding betrekking op het gebruik van de verbindingen met formule (1), of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, daaruit verkregen vormen of mengsels daarvan, 10 voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van door β2 gemedieerde ziekten en/of aandoeningen, met name de ziekten en/of aandoeningen die hiervoor vermeld zi jn.
15 Als gevolg daarvan verschaft de onderhavige uitvin ding een bijzonder interessante werkwijze om een zoogdier, inclusief een mens, te behandelen met een doeltrefffende hoeveelheid van een verbinding met formule (1), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, daaruit verkregen 20 vorm of mengsel daarvan. Juister verschaft de onderhavige uitvinding een bijzonder interessante werkwijze voor de behandeling van door een β2 gemedieerde ziekten en/of aandoeningen bij een zoogdier, inclusief een mens, met name de ziekten en/of aandoeningen die hiervoor vermeld zijn, 25 die het toedienen aan dat zoogdier omvat van een effectieve hoeveelheid van een verbinding met formule (1), de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan en/of eruit verkregen vormen.
30 De volgende voorbeelden illustreren de bereiding van de verbindingen met de formule (1): 10 2 8 5 9 7 , 59
Bereiding 1: (3-ethoxycarbonylmethylfenyl)azijnzuur- ethylester . 5 0 0 2,2 ' - (1,3-rfenyleen) diazi jnzuur (10,0 g, 51 ininol) werd op gelost in ethanol (100 ml) en de oplossing werd druppels-10 gewijs behandeld met acetylchloride (2,5 ml). Het reactie-mengsel werd 18 uur bij refluxtemperatuur geroerd, voordat men het liet afkoelen en het onder vacuüm geconcentreerd werd. Het residu werd opgenomen in ethylacetaat (100 . ml) en geëxtraheerd met een oplossing van natriumbicarbonaat 15 (3 x 50 ml) en pekel (3 x 50 ml) . De organische fase werd gedroogd (MgSO^), onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd fijngemaakt met pentaan met als opbrengst het product (11,8 g) .
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,31 (6H, t) , 3,65 (4H, s) , 4,20 20 (4H, q), 7,24-7,36 (4H, m); LRMS ESI m/z 251 [M+H]+
Bereiding 2: (3-ethoxycarbonylmethylfenyl)azijnzuur 25 o o
Een oplossing van preparaat 1 (44,3 g, 177 mmol) en 2,2'-30 (1,3-fenyleen)diazijnzuur (59,2 g, 308 mmol) in ethanol (24 ml) en dioxaan (290 ml) werd druppelsgewijs behandeld met zoutzuur (12 M, 4,9 ml, 58,8 mmol). Het reactiemengsel werd 18 uur bij refluxtemperatuur geroerd voordat men het liet afkoelen en het tot een klein volume geconcentreerd 35 werd. Het reactiemengsel werd verdund met tolueen (125 ml) en de verkregen slurrie werd gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd opge- 1028597 60 nomen in water en basisch gemaakt met natriumbicarbonaat totdat de pH neutraal was. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat (200 ml) en de organische laag werd afgescheiden en gewassen met een oplossing van natriumbicarbo-5 naat (5 x 30 ml) en pekel (50 ml) . De samengevoegde waterige extracten werden aangezuurd tot pH 3 met 6 M zoutzuur en geëxtraheerd met diethylether (3 x 30 ml) . De organische extracten werden samengevoegd, gedroogd (MgSO^) en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd fijngemaakt 10 met pentaan met als opbrengst een kleurloze vaste stof (10,8 g).
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,25 (3H, t), 3,60 (2H, m) , 3,63 (2H, m), 4,15 (2H, q), 7,18-7,32 (4H, m) ; LRMS ESI m/z 245 [M+Na]+ 15
Bereiding 3: [3-(2-hydroxy-2-methylpropyl) fenyl] azijn zuur o l Jh3c ch3 20 3 3
Methylmagnesiumchloride (51 ml van een 3 M oplossing in tetrahydrofuran, 153 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van het preparaat 2 (11,6 g, 51 25 mmol) (International Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29(3), 331) in tetrahydrofuran (300 ml) bij 0°C onder stikstof. Men liet het reactiemengsel een nacht opwarmen tot kamertemperatuur met de vorming van een dik wit precipitaat en vervolgens werden voorzichtig water (50 30 ml) en 2 N zoutzuur (80 ml) toegevoegd. De waterlaag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 300 ml) en de samengevoegde organische extracten werden gewassen met pekel (50 ml), gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd met als opbrengst de titelverbinding 35 als een goudkleurige olie (11,2 g).
2HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,22 (6H, s) , 2,75 (2H, s), 3,63 (2H, s), 7,12-7,30 (4H, m); 1028597 I 61 LRMS ESI m/z 209 [M+H]+
Bereiding 4: (3-{2-[(chlooracetyl)amino]-2-methyl- propyl}fenyl)azijnzuur H0YWxVa O 1^h3c ch3ö 2-Chlooracetonitril (8,8 ml, 140 mmol) werd toegevoegd aan 10 een oplossing van preparaat 3 (16,0 g, 70 mmol) in azijnzuur (33 ml) en het werd afgekoeld tot 0°C. De verkregen oplossing werd behandeld met geconcentreerd zwavelzuur (33 ml) en men liet geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur. Na 4 uur werd het reactiemengsel op ijs geschonken en ba-15 sisch gemaakt met vast natriumcarbonaat. De oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 500 ml) en de samengevoegde organische extracten werden gedroogd (MgSOi) en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst het titelpro-duct als een kleurloze vaste stof (19,0 g).
20 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,36 (6H, s), 3,02 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,95 (2H, s), 6,19 (1H, m), 7,06-7,31 (4H, m); LRMS ESI m/z 282 [M-H]'
Bereiding 5: [3-(2-amino-2-methylpropyl)fenyl]azijn- 25 zuur-methylester H!NXYYY0'ch*
h3c ch3I^JJ S
30
Een oplossing van preparaat 4 (5,1 g, 18 mmol), thioureum (1,6 g, 21 mmol) en azijnzuur (18 ml) in ethanol (80 ml) werd 16 uur onder een stikstofatmosfeer tot refluxtempera-tuur verwarmd. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot 35 kamertemperatuur en het werd gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ethanol (150 ml), verzadigd met waterstofchloridegas en 1 o 2 8 5 1 7 62 de verkregen oplossing werd 16 uur tot refluxtemperatuur verwarmd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en ethylacetaat (200 ml) en een 5% oplossing van natriumcar-bonaat in water (200 ml) werden toegevoegd. De organische 5 fase werd gewassen met pekel (100 ml), gedroogd (MgSO*) en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met een sterke kationenwisselaarhars (methanol en vervolgens een 2 M oplossing van ammoniak in methanol) met als opbrengst een gele olie (2,68 g).
10 XHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,14 (6H, s), 2,68 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,69 (3H, s), 7,08-7,16 (3H, m) , 7,23-7,27 (1H, m) ; LRMS ESI m/z 222 [M+H]+ 15 Bereiding 6: [3-(2-t-butoxycarbonylamino-2-methyl- propyl)fenyl]azijnzuur-methylester Η3Υγ8)ΛΎΥν ch3 0H3C ch3 o 20
Een oplossing van di-t-butyldicarboxylaat (8,19 g, 38,0 mmol) in dichloormethaan (40 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van preparaat 5 (8,4 g, 38,0 mmol) en triethyla-mine (5,2 ml, 38,0 mmol) in dichloormethaan (60 ml) bij 0 25 - 5°C. Men liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en het werd een nacht geroerd. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd behandeld met een oplossing van natriumcarbonaat en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 30 ml). De samengevoegde organische lagen werden gewassen met 30 pekel (3 x 20 ml) en gedroogd (Na2S04) . Het product werd gezuiverd met chromatografie (0 - 80% ethylacetaat in hex-aan) met als opbrengst een kleurloze olie die opgelost werd in diethylether (x 3) en ingedampt werd (10,1 g).
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,26 (6H, s), 1,46 (9H, s), 2,97 35 (2H, s), 3,60 (2H, s) , 3,68 (3H, s) , 4,26 (1H, bs) , 7,05- 7,07 (2H, m), 7,13-7,17 (1H, m) , 7,22-7,26 (1H, m) ; LRMS ESI m/z 344 [M+Na]+ H 0 l § ï 3 1 63
Bereiding 7: [3-(2-t-butoxycarbonylamino-2-methyl- propyl)fenyl]azijnzuur
5 H C O N /v /v ,0H
J Η3°γυγΝγγγν
HaC CH3 oH3C CH,!^ O
Preparaat 6 (7,45 g, 23,0 mmol) , natriumhydroxideoplossing 10 (5 M, 4,6 ml, 115 mmol), dioxaan (30 ml) en water (8 ml) werden 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd verwijderd en het materiaal werd opgelost in water, afgekoeld en aangezuurd tot pH 3 met zoutzuur (2 M) . Het product werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 30 ml) 15 en de organische extracten werden gewassen met pekel (3 x 30 ml) en gedroogd (Na2S04) . De verkregen olie werd opgelost in diethylether en ingedampt met als opbrengst een kleurloos gom (7,0 g).
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,23 (6H, s) , 1,48 (9H, s) , 2,96 20 (2H, s), 3,57 (2H, s), 7,04-7,06 (2H, m) , 7,11-7,13 (1H, m) , 7,18-7,22 (1H, m); LRMS APCI m/z 308 [M+H]+
Bereiding 8: (2-{3-[(3,4-dichloorbenzylcarbamoyl)- 2 5 methyl]fenyl}-1,1-dimethyl-ethyl)carbamidezuur-t-butylester h η
30 Ha ch3 oh3c ch3I^J I
3,4-Dichloorbenzylamine (1,30 ml, 9,76 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van preparaat 7 (3,00 g, 9,76 mmol), hydroxybenzotriazoolhydraat (1,50 g, 9,76 mmol), 1-35 (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (1,87 g, 9,76 mmol) en triethylamine (4,07 ml, 11,2 mmol) en de verkregen oplossing werd 18 uur bij kamertemperatuur 10 2 8 5 9 7 64 geroerd. Het oplosmiddel werd verwijderd en het ruwe materiaal werd opgenomen in ethylacetaat (50 ml) en gewassen met water (30 ml), een oplossing van natriumcarbonaat (2 x 30 ml), pekel (30 ml), zoutzuur (0,5 M, 2 x 30 ml) en pe- 5 kei (30 ml) en vervolgens gedroogd (Na2S04) . De verkregen witte vaste stof werd fijngemaakt met diethylether (3,1 g) · 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,25 (6H, s), 1,45 (9H, s) , 2,97 (2H, s), 3,62 (2H, s) , 4,22 (1H, bs) , 4,34 (2H, d) , 5,78 10 (1H, bs), 6,99-7,01 (1H, dd), 7,04 (1H, s), 7,07-7,09 (1H, d), 7,12-7,14 (1H, d) , 7,22 (1H, d) , 7,27 (1H, d) , 7,32 (1H, d); LRMS APCI m/z 465 [M+H]+ 15 Bereiding 9: (2- {3- [ (3,4-dimethylbenzylcarbamoyl) - methyl] fenyl> -1,1-dimethyl-ethyl) carbamidezuur-t-butylester Η H jfjfCH3 ' 2 0 Li X Λ I X ö CHs 3 CHa 0H,c ch3 \^J. ö
Werd bereid met gebruik van het zuur van bereiding 7 en de werkwijze die beschreven is voor bereiding 8, en 3,4-25 dimethylbenzylamine.
1HNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,19 (6H, s) , 1,46 (9H, s), 2,20 (6H, d) , 2,95 (2H, s), 3,59 (2H, s), 4,15 (1H, bs) , 4,32 (2H, d) , 5,59 (1H, bs), 6,86-6, 93 (2H, m), 7,02-7,06 (3H, m), 7,13-7,15 (1H, d) , 7,23-7,27 (1H, m) ; 30 LRMS APCI m/z 425 [M+H]+ 1028597 65
Bereiding 10: 2-[3-(2-amino-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3,4- dichloorbenzyl)aceetamide π Γγα h,c ch3 I^JI o
Preparaat 8 (3,0 g, 6,50 mmol) in dioxaan (5 ml) werd behandeld met waterstofchloride (4 M in dioxaan, 20 ml) en 10 men liet de verkregen oplossing 18 uur bij kamertemperatuur roeren. Het oplosmiddel werd verwijderd en de verbinding werd opnieuw opgelost in methanol (x 2) en ingedampt, vervolgens werd de verkregen gom gesuspendeerd in diethy-lether (x 2) en ingedampt met als opbrengst een witte vas-15 te stof (2,7 g). smpt (ethylacetaat-methanol) 214-216 (ontl.) °C.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,33 (6H, s) , 2,90 (2H, s) , 3,59 (2H, s), 4,35 (2H, s) , 7,13-7,19 (3H, m) , 7,24-7,27 (1H, m) , 7,31-7,38 (2H, m), 7,42 (1H, d); 20 LRMS ESI m/z 365 [M+H]+
Bereiding 11: 2-[3-(2-amino-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3,4- dimethylbenzyl)aceetamide ^,CH3 25 η Γη
A YYY
CH3l^ ö
Werd bereid met gebruik van het amide van bereiding 9 en 30 de werkwijze die beschreven is voor bereiding 10.
:HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,32 (6H, s), 2,21. (6H, s), 2,89 (2H, s), 3,56 (2H, s), 4,29 (2H, s) , 6, 95-7,05 (3H, m) , .7,14-7,16 (2H, m) , 7,24-7,26 (1H, m) , 7,31-7,35 (1H, m) ; LRMS ESI m/z 325 [M+H]+ 1028517 66
Bereiding 12: N-{2-benzyloxy-5-[(IR)-2-broom-l-(t- butyldimethylsilanyloxy)ethyl]f enyl}formamide Λ 3h3c' 'o rr^‘
HN
l) 10 o
Aan een oplossing van N-[2-benzyloxy-5-(2-broom-l-hydroxyethyl)fenyl]formamide (Organic Process Research and Development 1998, 2, 96-99) (4,12 g, 11,8 mmol) in N,N- 15 dimethylformamide (25 ml) bij kamertemperatuur onder N2 werden t-butyldimethylsilylchloride (3,50 g, 23,2 mmol), imidazool (1,90 g, 27,9 mmol) en 4-(dimethylamino)pyridine (40 mg, 330 pmol) toegevoegd. De verkregen oplossing werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd, het oplosmiddel 20 werd verwijderd en het product werd opgenomen in ethyl- acetaat (70 ml) . De organische fase werd gewassen met water (100 ml) en de waterlaag werd geëxtraheerd met ethyl-acetaat (20 ml) . De samengevoegde organische extracten werden gewassen met zoutzuur (2 M, 50 ml) , pekel (100 ml) 25 en gedroogd (MgSO*) . Het ruwe materiaal werd gezuiverd met chromatografie (5 - 25% ethylacetaat in pentaan) met als opbrengst een kleurloze olie (5,7 g).
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: -0,08 tot -0,05 (3H, m) , 0,09- 0,11 (3H, s), 0,89-0,90 (9H, m), 3,38-3,55 (2H, m), 3,78- 30 3,84 (1H, m), 5,06-5,11 (2H, m), 6, 90-6, 97 (1H, m) , 7,03- 7,12 (1H, m), 7,24 (m), 7,36-7,43 (5H, m), 7, 67-7,78 (m),.
7,88 (d), 8,74 (d); LRMS APCI m/z 464/466 [M+H]+ 1 i 2 8 5 9 ? 67
Bereiding 13: 2-(3-{2-[(2R)-2-(4-benzyloxy-3-formylamino- fenyl)-2-(t-butyl-dimethylsilanyloxy)ethylamino]-2-methyl-propyl}fenyl)-N-(3,4-dichloorbenzyl)aceetaaide 5 Η30ΛΗ, H3h,c"s,‘o h f^YC' H’c CH>U o 10 ^ HN^ o
Preparaat 12 (500 mg, 1,08 inmol) en preparaat 10 (780 mg, 216 mmol) werden verwarmd en 24 uur bij 90°C geroerd. Na 15 afkoelen werd het materiaal opgelost in methanol en ingedampt, werd het materiaal gesuspendeerd in diethylether en werd het precipitaat afgefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt en het materiaal werd gezuiverd met chromatografie (0-5% methanol in dichloormethaan) en vervolgens gesus-20 pendeerd in diethylether (x 3) en ingedampt met als opbrengst een schuim (425 mg).
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: -0,20 tot -0,18 (3H, m) , -0, 04 tot 0,00 (3H, m), 0,78-0,81 (9H, m), 1,01-1,03 (3H, m), 1,05 (3H, bs), 2,62-2,74 (3H, m), 2,83-2,88 (1H, m), 3,52 25 (2H, d), 4,31 (2H, s), 4,68-4,71 (1H, m) , 5,17-5,19 (2H, m) , 7,00-7,23 (7H, m) , 7,29-7,41 (5H, m) , 7,44-7,49 (2H, m), 8,57 (s); LRMS ESI m/z 748 [M+H]+; HRMS C41H5iCl2N304Si 748,3099 [M+H]+, gevonden 748,3066.
1028597 68
Bereiding 14: 2-(3-{2-[(2R)-2-(4-benzyloxy-3-formylamino- fenyl)-2-(t-butyl-diraethylsilanyloxy)ethylamino]-2-methyl-propyl}fenyl)-N-(3,4-dimethylbenzyl)aceetamide 5 νΛ ,^rCHs ^^0Jy h,c ch5i^ji o 10 Ks HN^ o
Werd bereid met gebruik van het amide van bereiding 13, het bromide van bereiding 12 en de werkwijze die beschre-15 ven is voor bereiding 11.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: -0,17, -0,16 (3H, 2 x s), -0,05 tot 0,01 (3H, m) , 0,78-0, 82 (9H, m) , 0,97-1,01 (6H, m) , 2,19 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,56-2,90 (4H, m) , 3,54-3,63 (2H, m), 4,28-4,35 (2H, m) , 4,67-4,74 (1H, m) , 5,06-5,09 20 (2H, m) , 5,58-5, 62 en 5,99-6, 03 (1H, m) , 6, 87-7,25 (9H, m), 7,35-7,44 (5H, m) , 7,68-7,79 (1H, m) , 8,30 (d) , 8,43 (d), 8,71 (s), 8,74 (s); LRMS ESI m/z 748 [M+H]+; HRMS C43H57N304Si 708,4191 [M+H]+, gevonden 708,4156.
25 ' 1
Bereiding 15: N-benzyl-2-(3-{2-[(2R)-2-(t-butyldimethyl- silanyloxy)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)ethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide
CH
30 H.cJ' fcH, h,ct;sl H*c ? h h O) hoXJ h3c ch3 o HN.
35 1 1028597 69
Preparaat 13 (100 mg, 134 pmol) en palladium-op-kool (10%, 20 mg) in methanol (10 ml) werden gedurende 6 uur gehydro-geneerd bij 50 psi/kamertemperatuur. Het mengsel werd gefiltreerd via een "filterhulpstof" en het oplosmiddel werd 5 verwijderd. Het materiaal werd gesuspendeerd in een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat en geëxtraheerd met ethylacetaat (30 ml). De organische laag werd gewassen met een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat, pekel (2 x ml) en gedroogd (NazSOJ ·. Het verkregen materiaal werd ge-10 suspendeerd in diethylether (x 3) en ingedampt met als opbrengst een film (24 mg).
1HNMR (CD30D, 400 MHz) δ: -0,19 (3H, s) , -0,02 (3H, s) , 0,79 (9H, s), 1,04 (3H, s), 1,07 (3H, s) , 2,62-2,89 (4H, m), 3,48-3,56 (2H, dd), 4,35 (2H, s), 4,61 (1H, bs), 4,69-15 4,72 (1H, m), 5,17-5,19 (2H, m), 6,79-6, 85 (1H, m), 6,91- 6,94 (1H, m) , 7,04-7,06 (1H, m) , 7,11-7,28 (7H, m) , 8,12 (1H, d) , 8,27, 8,59 (1H, 2 x s); LRMS ESI m/z 590 [M+H]4; HRMS C34H47N3O4S1 590,3402 [M+H]+, gevonden 590,3409.
20
Bereiding 16: 2-(3-{2-[(2R) -2-(t-butyldimethylsilanyl- oxy) -2- (3-formylainino-4-hydroxyfenyl) ethylamino] -2-methyl-propyl}fenyl)-N-(3,4-dimethylbenzyl)aceetamide 25 H3c4V c
n* VS,'0 H jfY
IJ h3co
Ho HN.
30 Π
O
Werd bereid met gebruik van het amide van bereiding 14 en de werkwijze die beschreven is voor bereiding 15. Het product werd gezuiverd met chromatografie (0 - 3,5% methanol 35 in dichloormethaan + 0,3% ammoniak) met als opbrengst een schuim (85 mg).
1028517 70 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: -0,20 tot -18 (3H, m), -0,03-0,00 (3H, m), 0,79-0,81 (9H, m) , 1,02-1,05 (6H, m), 2,19 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,61-2,73 (3H, m) , 2,83-2,88 (1H, m) , 3,46 (2H, dd), 4,27 (2H, s), 4,65 (1H, dd), 6,78-7,22 (8H, 5 m), 8,12 (d), 8,27 (s), 8,59 (s); LRMS ESI m/z 618 [M+H]+; HRMS C36H51N304Si 618,3722 [M+H]+, gevonden 618,3701. Bereiding 17: Methyl-(3-broomfenyl)acetaat 10 YYY ch3 o 15 Acetylchloride (0,7 ml, 9,3 iranol) werd bij 0°C onder stikstof langzaam toegevoegd aan een oplossing van (3-broomfenyl)azijnzuur (20,0 g, 93 mmol) in methanol (500 ml) en men liet het reactiemengsel over een periode van 5 uur geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur. Het oplos-20 middel werd onder vacuüm verwijderd en de resterende olie werd opnieuw opgelost in dichloormethaan, gedroogd op na-triumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een kleurloze olie (20,6 9) · 25 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 3,59 (2H, s) , 3,70 (3H, s) , 7,17- 7,24 (2H, m), 7,37-7,45 (2H, m) ; LRMS ESI m/z 253 [M+Na]+.
Bereiding 18: Methyl-[3-(2-oxopropyl)fenyl]acetaat 30 K,YYYY0'CH' o o 10 t S ‘v 3 1 35 Tributyltinmethoxide (28,3 ml, 98 mmol), het product van bereiding 17 (15,0 g, 65 mmol), isopropenylacetaat (10,8 ml, 98 mmol), palladium(II)acetaat (750 mg, 3,30 mmol) en 71 tri-ortho-tolylfosfine (2,0 g, 6,5 ntmol) werden samen gedurende 5 uur bij 100°C geroerd in tolueen (75 ml). Na afkoelen werd het reactiemengsel verdund met ethylacetaat (150 ml) en een 4 M oplossing van kaliumfluoride in water 5 (90 ml) en 15 minuten geroerd. Het mengsel werd gefil treerd door Arbocel® en de organische fase werd afgescheiden en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd vervolgens gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met diethylether:pentaan, 0:100 tot 10 25:75, gevolgd door dichloormethaan, met als opbrengst de titelverbinding als een lichtgele olie in een opbrengst van 94% (12,6 g).
^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,15 (3H, s) , 3,61 (2H, s) , 3,69 (5H, s), 7,10-7,13 (2H, m), 7,19 (1H, d), 7,30 (1H, t) ; 15 LRMS ESI: m/z 229 [M+Na]+
Bereiding 19: Methyl-[3-((2R)-2-{[(IR)-l-fenylethyl]ami- no}propyl)fenyl]acetaat-hydrochloride 20 h“ ch3 CHs ® 25 Een oplossing van het product van bereiding 18 (8,5 g, 41,2 mmol), (R)-a-methylbenzylamine (4,8 ml, 37,2 mmol), natriumtriacetoxyboorhydride (11,6 g, 56 mmol) en azijnzuur (2,2 ml, 38 mmol) in dichloormethaan (400 ml) werd 48 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd 30 geblust door toevoeging van een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (200 ml) en men liet roeren totdat het borrelen ophield. De waterfase werd afgescheiden en geëxtraheerd met dichloormethaan (100 ml) . De samengevoegde organische oplossing werd vervolgens gedroogd op 35 magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met kolomchromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan:methanol:ammoniak, 99:1:0,1 tot 1028597 72 95:5:0,5, gaf een 4:1 mengsel van diastereomeren (R,R als grootste) als een lichtgele olie (8,71 g) . Behandeling met waterstofchloride (40 ml van een 1 M oplossing in methanol, 40 mmol), gevolgd door drie opeenvolgende kristalli-5 saties (diisopropylether/methanol) gaf de titelverbinding als een witte kristallijne vaste stof in een opbrengst van 50%, 5,68 g.
1HNMR (400 MHz, CD30D) δ: 1,18 (3H, d) , 1,68 (3H, d) , 2,60- 2,66 (1H, m), 3,15-3,26 (1H, m), 3,25-3,30 (1H, m), 3,31 10 (3H, s), 3,62 (2H, s), 4,59 (1H, q) , 6, 99-7,02 (2H, m) , 7,17 (1H, m), 7,25-7,28 (1H, m) , 7,48-7,52 (5H, m); LRMS ESI m/z 312 [M+H]+
Bereiding 20: Methyl-{3-[(2R)-2-aminopropyl]fenyl}acetaat 15 γγγγ ch,
CH3 O
20
Een oplossing van het product van bereiding 19 (7,69 g, 22 mmol) en ammoniumformiaat (6,94 g, 110 mmol) werd tot 75°C verwarmd bij aanwezigheid van 20% palladiunhydroxide-op-kool (2,00 g). Na 90 minuten werd het reactiemengsel afge-25 koeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door Arbocel® en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan (100 ml) en 0,88 ammoniak (100 ml) en de fasen werden gescheiden. De waterfase werd geëxtraheerd met dichloormethaan (100 ml) en de 30 samengevoegde organische oplossing werd gedroogd op magne-siumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een kleurloze olie in kwantitatieve opbrengst (4,78 g).
XHNMR (400 MHz, CD3OD) 6: 1,06 (3H, d) , 2,57-2,67 (2H, m) , 35 3,05-3, 12 (1H, m) , 3,63 (2H, s) , 3,67 (3H, s), 7,09-7,13 (3H, m), 7,23-7,27 (1H, t) ; LRMS ESI m/z 208 [M+H]+ 1028597 73
Bereiding 21: Methyl-(3-{(2R)-2-[(t-butoxycarbonyl)- amino]propyl}fenyl)acetaat ν/0νΝΗγ//\/ν/νγ0''εΗ3 5 λ T Χ,Χ^ί 5
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 20 en di-t-butyldicarboxylaat, met gebruik van een 10 werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 6, als een gele olie in een opbrengst van 97%. aHNMR (4 00 MHz, CDC13) δ: 1,07 (3H, d) , 1,43 (9H, s), 2,61 (1H, dd), 2,81 (1H, dd) , 3,60 (2H, s) , 3,69 (3H, s) , 3,89 (1H, bs), 4,36 (1H, bs), 7,06-7,19 (3H, m) , 7,22-7,27 (1H, 15 m) ; LRMS APCI m/z 306 [M-H]"
Bereiding 22: (3-{(2R)-2-[(t-butoxycarbonyl)amino]- propyl}fenyl)azijnzuur 20
^ Ο NH .___. ^OH
ΥυΥΎΎΤ O CH, 0 25 Een mengsel van preparaat 21 (8,31 g, 27,1 inmol) en lithi-umhydroxideoplossing (1 M in water, 54 ml, 54 mmol) in te-trahydrofuran (100 ml) werd 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en het waterige residu werd aangezuurd tot 30 pH 2 met 2 M zoutzuur. Het mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 75 ml) en de samengevoegde organische oplossing werd gewassen met pekel (100 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een gele olie in 35 een opbrengst van 82% (6,50 g).
1028517
IA
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,07 (3H, d) , 1,40 (9H, s), 2,61 (1H, dd), 2,77-2,88 (1H, bs), 3,62 (2H, s), 3,89 (1H, bs), 4,39 (1H, bs), 7,07-7,16 (3H, m) , 7,22-7,27 (1H, m) ; LRMS APCI m/z 292 [M-H]" 5
Bereiding 23: Benzyl-(3-{(2R)-2-[(t-butoxycarbonyl)- ciinino] propyl) fenyl) acetaat i°
O CHS O
Het product van bereiding 22 (6,30 g, 21,5 mmol) , 1— (3— 15 dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (4,14 g, 21,5 nunol), 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (3,30 g, 21,5 mmol) en triethylamine (4,85 ml, 43 mmol) werden samen in dichloormethaan (100 ml) gedurende 10 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Benzylalcohol (2,2 ml, 21,5 20 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met dichloormethaan (50 ml) , gewassen met een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (100 ml) en pekel (100 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat en onder 25 vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een heldere olie in een opbrengst van 50%, 4,16 g.
1HNMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,04 (3H, d) , 1,44' (9H, s), 2,59 (1H, dd), 2,81 (1H, dd), 3,64 (2H, s), 3,87 (1H, bs), 4,34 (1H, bs), 5,13 (2H, s), 7,07-7,11 (2H, m), 7,13 (1H, bd), 30 7,22-7,27 (1H, m), 7,29-7,38 (5H, m); LRMS APCI m/z 382 [M-H]' 1028537 75
Bereiding 24: Benzyl-{3-[(2R)-2-aminopropyl]fenyl}acetaat n
CHj O
Waterstofchloride (4 M in dioxaan, 5,43 ml, 21,72 mmol) 10 werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 23 (4,16 g, 10,86 mmol) in dioxaan (50 ml) en de verkregen oplossing werd gedurende 72 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd opgelost in dichloormethaan en 15 gewassen met een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (50 ml) en pekel (50 ml) . De organische oplossing werd vervolgens gedroogd op magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een gele olie in een opbrengst van 93% (2,85 g).
20 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,09 (3H, d) , 1,55 (2H, bs), 2,48 (1H, dd) , 2,66 (1H, dd), 3,10-3,18 (1H, m), 3,65 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,09-7,13 (2H, m), 7,14-7,18 (1H, bd), 7,24- 7,38 (6H, m) ; LRMS APCI m/z 284 [M-H]' 25
Bereiding 25: Benzyl-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(benzyloxy)- 3-(formylamino)fenyl]-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy)“ ethyl)amino]propyl)fenyl)acetaat 30 ^ KJ HH ^
35 Y
o 1028597 76
De titelverbinding werd bereid uit de producten van bereiding 12 en bereiding 24, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 13, als een bruine olie in een opbrengst van 25%.
5 LRMS APCI m/z 667 [M+H]+
Bereiding 26: {3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)- silyl]oxy}-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyfenyl]ethyl}-amino)propyl]fenyl}azijnzuur 10 H,C ’CH, H.C'Osk
3 H,C O
CH, 0 15 ΗΟ^γ
HN\/H
T
o
Het product van bereiding 25 (851 mg, 1,27 mmol) en 10% 20 Pd/C (50 mg) werden gesuspendeerd in methanol en het mengsel werd gedurende 72 uur onder 60 psi waterstofgas geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door Filter aid® en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst het titel-25 product als een bruin schuim in een opbrengst van 94%, 580 mg.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: -0,09 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,12, 1,24 (3H, 2 x d) , 2,07-2,82 (2H, m) , 2,99 (1H, dd) , 3,18 (1H, dd), 3,60 (2H, s), 4,16-4,22 (1H, m), 30 4,97-5,07 (1H, m) , 6,87 (1H, d), 6, 99-7,32 (6H, m) , 7,93 (s), 8,17 (d), 8,33 (s); LRMS APCI m/z 487 [M+H]“ 1028597 77
Bereiding 27: 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)- silyl]oxy}-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyfeny1]ethyl)-amino)propyl]fenyl}-N-[4-(dimethylamino)benzyl]aceetamide 5 HjC P"*s H,cX Γ3 9«> H3c"SiN .
* fY chs
I Η Η I
CH» KS 0 10 hn>
T
o
Een mengsel van het product van bereiding 26 (100 mg, 206 μπιοί) , hydroxybenzotriazoolhydraat (32 mg, 206 μπιοί), 1-15 (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (40 mg, 206 μπιοί) en triethylamine (58 μΐ, 412 μπιοί) in N,N-dimethylformamide (2 ml) werd 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd. 4-(Dimethylamino)benzylamine (31 mg, 206 μπιοί) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd gedu-20 rende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd vervolgens onder vacuüm verwijderd en het residu werd verdund met dichloormethaan, gewassen met een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (20 ml) en pekel (20 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcen-25 treerd met als opbrengst de titelverbinding als een bruin gom in een opbrengst van 10%, 131 mg.
XHNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,17 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,08 (3H, m) , 2,80-3,00 (10H, m) , 3,47 (1H, m) , 3,66 (2H, m) , 4,23 (2H, m) , 5,48 (1H, m) , 6,66 (1H, d) , 30 6,70-7,23 (10H, m), 7,97 (m), 8,27 (s); LRMS APCI m/z 504 [M+H]"
Bereidingen 28 en 29 35 De volgende verbindingen, met de algemene formule die hierna getoond wordt, werden bereid uit het product van bereiding 26 en het betreffende amine, met gebruik van een 1028597 78 werkwijze die vergelijkbaar is met die welke voor bereiding 27 beschreven is. De reacties werden gevolgd met TLC-analyse en de mengsels werden 18-72 uur geroerd bij kamertemperatuur .
5 vJV
H,c °
ΗΟ-^γ^ CHS
10 T
o
No. Qi Gegevens Op- ____brengst 28 h LRMS APCI m/z 632 [M-H]" 99% 29 o - LRMS APCI m/z 618 [M-H]“ 99%
| I I_|_J
Bereiding 28: N-[4-(aminomethyl)feny1]aceetamide kan be- 15 reid worden zoals in J. Med. Chem., 46, 3116; 2003, be schreven is.
Bereiding 29: 4-(aminomethyl)benzamide kan bereid worden zoals in WO 02085860 pag. 239 beschreven is.
20 Bereiding 30: [3-((2R)-2-{[(IR)-fenylethyl]amino}propyl)- fenyl]azijnzuur ^Yyyyoh
CH, CH, O
1028587 25 79
Lithiumhydroxideoplossing (1 M in water, 90 ml, 90 inmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 19 (13,50 g, 43,5 mmol) in methanol (200 ml) en het mengsel werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur ge-5 roerd. 1 M zoutzuur (90 ml) werd vervolgens aan het reac-tiemengsel toegevoegd en de methanol werd onder vacuüm verwijderd. Het verkregen precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met water (20 ml) en een mengsel van etha-nol/diethylether, 20:80, met als opbrengst de titelverbin-10 ding als een vaste stof in een opbrengst van 91%, 11,8 g. 1HNMR (400 MHz, CD30D) δ: 1,16 (3H, d) , 1,62 (3H, d) , 2,66- 2,62 (1H, ,,.m), 3,13-3,26 (2H, m) , 3,46 (2H, s), 4,48-4,56 (1H, q), 6,92 (1H, d) , 7,19 (1H, s), 7,18-7,22 (2H, m) , 7,45-7,52 (5H, m); 15 LRMS ESI m/z 298 [M+H]+
Bereiding 31: N-l-adamantyl-2-[3-((2R)-2-{[(IR)-1- fenylethyl]aminoJpropyl)fenyl]aceetamide CH, CH, ° 1-Adamantylamine (5,44 g, 36,0 mmol) en triethylamine (15 25 ml, 108 mmol) werden toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 30 (10,7 g, 36,0 mmol) in dichloor-methaan (200 ml). 2-Chloor-l, 3-dimethylimidazolidinum-hexafluorfosfaat (10,0 g, 36,0 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur ge-30 roerd. Het reactiemengsel werd gewassen met water en de organische oplossing werd gedroogd op magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu met •kolomchromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5, ver-35 schafte het product als een schuim in een kwantitatieve opbrengst, 17,6 g.
1028597 80 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0,89 (3H, d) , 1,35 (3H, d) , 1,65-1,75 (6H, m), 1,98 (6H, m) , 2,04 (3H, m) , 2,37-2,42 (1H, dd), 2,65-2,74 (1H, m) , 2, 95-3,00 (1H, dd), 3,36 (2H, s), 3,98 (1H, q) , 6,89 (1H, d) , 6,98 (1H, s), 7,09 (1H, d) , 5 7,17 (1H, t), 7,22-7,27 (1H, m) , 7,30-7,38 (4H, m) ; LRMS ESI m/z 431 [M+HJ+
Bereiding 32: N-l-adamantyl-2-{3-[(2R)-2-aminopropyl]- fenyl}aceetamide; 10 15 De titelverbinding werd bereid uit preparaat 31, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 20, als een vaste stof in een opbrengst van 92%. 1HNMR (400 MHz, CD30D) δ: 1,09 (3H, d) , 1, 66-1,72 (6H, m), 2,00 (6H, m) , 2,03 (3H, m) , 2,58-2,70 (2H, m) , 3,10-3,16 20 (1H, q), 3,40 (2H, s), 7,05-7,28 (4H, m) ; LRMS ESI m/z 327 [M+H]+
Bereiding 33: 2-{3—{(2R)-2-[((2R)-2-[3-(acetylamino)-4- (benzyloxy)fenyl]-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy)ethyl)-25 amino]propyl)fenyl) -N-1 -adamantylaceetamide ηΛ T r o '
Een mengsel van de producten van bereiding 12 (696 mg, 1,5 35 mmol) en bereiding 32 (978 mg, 3,0 mmol) in dichloorme- thaan (0,5 ml) werd 5 minuten bij 90°C verwarmd waarbij men de dichloormethaan liet verdampen. Het reactiemengsel 1028597 81 werd vervolgens als een smelt verwarmd bij 90°C gedurende 18 uur voordat men liet afkoelen tot kamertemperatuur. Het ruwe product werd vervolgens gezuiverd met kolomchromato-grafie op silicagel waarbij geëlueerd werd met dichloorme-5 thaan:methanol:0,88 ammoniak, 98:2:0,2, met als opbrengst de titelverbinding als een lichtgekleurd schuim in een opbrengst van 59%, 630 mg.
XHNMR (400 MHz, CD3OD) 5: -0,18 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,83 (9H, s), 1,05-1,08 (d, 3H) , 1, 66-1,72 (6H, m) , 2,00 (6H, 10 m), 2,02 (3H, m), 2,52-2,71 (3H, m) , 2,84-2,96 (2H, m), 3,36-3,41 (2H, m), 4,68-4,72 (1H, m) , 5,20 (2H, s), 6,92- 7,18 (6H, m), 7,30-7,50 (5H, m) , 8,22 (m), 8,36 (s), 8,54 (s) ; LRMS ESI m/z 710 [M+H]+ 15
Bereiding 34: N-adamantaan-1-y1-2-(3-{2-[(2R)-2-({(2R)-2- (t-butyldimethylsilanyloxy)-2-(3-formylamino-4-hydroxy-fenyl)ethylamino]propyl}fenyl)aceetamide
20 h,c FV
H,C-^N ,CH3
Η H
crYccnr© HO |
HN. M
25 Y
O
De titelverbinding werd bereid uit het product van 33, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van 30 bereiding 20, als een helder schuim in een kwantitatieve opbrengst.
^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: -0,17 (3H, s) , 0,00 (3H, s) , 0,83 • (9H, s), 1,04-1,06 (d, 3H) , 1, 69-1,70 (6H, m) , 2,00 (6H, m) , 2,03 (3H, m) , 2,52-2,70 (3H, m) , 2,88-2,94 (2H, m) , 35 3, 37-3, 38 (2H, m), 4,64-4,69 (1H, m), 6,92-7,18 (6H, m), 8,00 (1H, d), 8,30 (s), 8,56 (s); LRMS ESI m/z 620 [M+H]+ 10 2 8 5 S 7 82
Bereiding 35: 1-(3-Broomfenyl)-2-methylpropaan-2-ol «
.OH
BfvYX
Γ 1) h3c ch3 5
Methylmagnesiumbromide (3 M oplossing in diethylether, 51,6 ml, 155 mmol) werd langzaam toegevoegd aan een oplossing van 1-(3-broom-fenyl)propaan-2-on (15,0 g, 70 mmol) in droge diethylether (200 ml) bij 0°C en het mengsel werd 10 3 uur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens opnieuw afgekoeld tot 0°C en langzaam geblust met een verzadigde oplossing van ammoniumchloride in water. De organische oplossing werd gewassen met pekel, gedroogd op natriumsul-faat en onder vacuüm geconcentreerd. De resterende gele 15 olie werd vervolgens gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met dichloorme-thaanrpentaan:methanol, 90:5:5, met als opbrengst een lichtgele olie in een opbrengst van 83%, 13,26 g.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,22 (6H, s), 1,42 (1H, bs), 2,74 20 (2H, s), 7,15 (2H, m), 7,40 (2H, m)
Bereiding 36: N-[2-(3-broomfenyl)-1,1-dimethylethyl]-2- chlooraceetamide 25 “yyVSt^ CH.0
Chlooracetonitril (6,63 ml, 105 mmol) werd toegevoegd aan 30 een geroerde oplossing van het product van bereiding 35 (12,0 g, 52,0 mmol) in azijnzuur (25 ml) bij kamertemperatuur. De verkregen oplossing werd afgekoeld tot 0°C en geconcentreerd zwavelzuur (25 ml) werd toegevoegd, terwijl de temperatuur lager dan 10°C werd gehouden. Men liet de 35 verkregen oplossing 1 uur roeren en vervolgens werd zij op ijs geschonken en basisch gemaakt door de toevoeging van vast kaliumcarbonaat. Het product werd geëxtraheerd met 102 8.537 83 ethylacetaat (2 x 500 ml) en de samengevoegde organische oplossing werd gewassen met water {50 ml), gedroogd op na-triumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een oranje vaste stof in 5 een kwantitatieve opbrengst, 16,08 g.
XHNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,37 (6H, s), 3,02 (2H, s) , 3,94 (2H, s), 6,17 (1H, bs), 7,08-7,03 (1H, d), 7,10-7,13 (1H, t), 7,26 (1H, s), 7,39-7,32 (1H, d) ; LRMS ESI m/z 306 [M+H]+;
10 Microanalyse: Ci2HisBrClN0 vereist: C 47,32; H 4,96; N
4,60; gevonden C 47,26; H 4,87; N 4,65
Bereiding 37: 2-(3-broomfenyl)-1,1-dimethylethylamine
Een oplossing van het product van bereiding 36 (32,0 g, 105 mmol), thioureum (9,60 g, 126 mmol) en azijnzuur (50 20 ml) in ethanol (250 ml) werd een nacht tot refluxtempera- tuur verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot ka mertemperatuur en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, basisch gemaakt met gebruik van een oplossing van natriumhydroxide in water (1 M, 450 ml) en 25 geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 500 ml). De samengevoegde organische oplossing werd gewassen met pekel (50 ml), gedroogd op natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een zwarte olie in een opbrengst van 96%, 23 g.
30 XHNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,12 (6H, s) , 1,84 (2H, bs) , 2,62 (2H, s), 7,16-7,08 (2H, m) , 7,36-7,32 (2H, m) ; LRMS ESI m/z 228 [M+H]+ l ί 84
Bereiding 38: [2-(3-broomfenyl)-1,1-dimethylethyl]- carbamidezuur-t-butylester 5 Ηί° CH' 3
Het product van bereiding 37 (5,0 g, 22 mmol) werd behandeld met di-t-butyldicarbonaat (5,26 g, 24 mmol) in 10 dichloormethaan (50 ml) en 20 uur geroerd. Het reactie-mengsel werd gewassen met water (50 ml) en de samengevoegde organische oplossing werd gedroogd op natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met gebruik van een kationenwisselaarkolom (metha-15 nol gevolgd door 2 M ammoniak in methanol), gevolgd door zuivering met flashkolomchromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan, met als opbrengst de titelverbinding als een bruine olie in een kwantitatieve opbrengst, 7,23 g.
20 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,27 (6H, s), 1,50 (9H, s), 2,97 (2H, s), 4,24 (1H, bs) , 7,05 (1H, d) , 7,15-7,11 (1H, t), 7,30 (1H, s), 7,35 (1H, d); LRMS ESI m/z 350 [M+NH4]+ 25 Bereiding 39: Benzyl-3-{2-[(t-butoxycarbonyl)amino]-2- methylpropyl}benzoaat IJ H3C CH, O CHj 30
Een oplossing van het product van bereiding 38 (3,9 g, 12 mmol), [1,1'-bis(difenylfosfino)ferroceen]dichloorpalla- dium(II) (1,00 g, 1,3 mmol) en triethylamine (3,3 ml, 24 35 mmol) in benzylalcohol (60 ml) werd 5 uur verwarmd tot 100°C onder 100 psi koolstofmonoxide. Het afgekoelde reac-tiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door Arbocel en 1028597 85 het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in ethylacetaat en gewassen met een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (50 ml) en pekel (2 x 50 ml) . De organische oplossing werd vervolgens gedroogd 5 op natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst een donkere olie. Deze olie werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met hexaan:ethylacetaat 100:0 tot 84:16, met als opbrengst de titelverbinding als een lichtgele olie in een opbrengst 10 van 61%, 2,81 g.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,25 (6H, s) , 1,45 (9H, s), 3,05 (2H, s), 4,22 (1H, bs) , 5,35 (2H, s) , 7,32-7,48 (7H, m), 7,86 (1H, s), 7,93-7,97 (1H, m) 15 Bereiding 40: Benzyl-3-(2-amino-2-methylpropyl)benzoaat- hydrochloride o QCiQkA* 20
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 39, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 24, als een witte vaste stof in een opbrengst van 91%.
25 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,33 (6H, s), 2,98 (2H, s), 5,37 (2H, s), 7,31-7,53 (7H, m) , 7,93 (1H, s), 8,00-8,04 (1H, m) ; LRMS APCI m/z 284 [M+H]+ 1028597 86
Bereiding 41: Benzyl-3-{2-[((2R)-2-[4-(benzyloxy)-3- (formylamino)fenyl]-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)-amino]-2-methylpropyl}benzoaat
5 h>cn|V
H>CH1C''Si"o 0
HN^H
10 T
Een mengsel van het product van bereiding 40 (1,81 g, 6,38 mmol), preparaat 12 (2,96 g, 6,38 mmol) en kaliumcarbonaat (1,76 g, 12,8 mmol) in dimethylsulfoxide (10 ml) werd 40 15 uur verwarmd bij 95°C. Het af gekoelde reactiemengsel werd vervolgens verdund met water (250 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml) . De samengevoegde organische oplossing werd gewassen met een oplossing van natriumwater-stofcarbonaat (50 ml) en pekel (2 x 50 ml) , gedroogd op 20 natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst een oranje olie. Deze olie werd gezuiverd met ko-lomchromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan:hexaan 50:50, gevolgd door dichloorme-thaan:methanol, 100:0 tot 98:2. De betreffende fracties 25 werden onder verminderde druk ingedampt en het residu werd verder gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan:methanol, 100:0 tot 98:2, met als opbrengst een geel gom. Het gom werd als azeotroop met diethylether gedestilleerd (x 3) met als op-30 brengst de titelverbinding als een geel gom in een opbrengst van 20%, 0,83 g.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: -0,15 tot -0,17 (3H, m) , -0,03 (3H, s), 0,79-0, 82 (9H, s) , 1,01 (3H, s) , 1,04 (3H, s) , 2,62-2,86 (4H, m) , 4,66-4,74 (1H, m) , 5, 06-5,07 (2H, m) , 35 5,36 (2H, s), 6,88 (1H, d) , 7,01-7,05 (1H, m) , 7,27-7,50 (12H, m), 7,74 (1H, m), 7,87-7,96 (2H, m), 8,39 (s), 8,40 (s), 8,76 (s), 8,78 (s); 1028597 87 LRMS APCI m/z 667 [M+H]"
Bereiding 42: 3-[2-({(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]- oxy}-2-[3-{formylamino)-4-hydroxyfenyl]ethyljamino)-2-5 methylpropyl]benzoëzuur •oi
H.C 'O O
H,C Ch/T
10 hcT'y
T
o
De titelverbinding werd bereid uit het product van berei-15 ding 41, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van 26. Het ruwe product werd vervolgens als azeotroop met diethylether gedestilleerd (x 3) met als opbrengst de titelverbinding als een lichtgele vaste stof in een opbrengst van 97%.
20 lHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: -0,12 (3H, s) , 0,05 (3H, s) , - 0,81 (9H, s), 1,24 (6H, s), 2,98 (2H, dd) , 3,26-3,30 (2H, m), 4,91 (1H, t), 6,89 (1H, d) , 7,02 (1H, m) , 7,37-7,49 (2H, m), 7,85 (1H, bs), 7,93-7,96 (1H, d), 8,11 (s, 1H) , 8,32 (s), 8,61 (s); 25 LRMS ESI m/z 487 [M+H]‘
Bereiding 43: (4-Hydroxy-2,5-dimethylfenyl)acetonitril CHa
i.°H
30 , fl 1
CHS
Een oplossing van (4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)acetonitril 35 (0,5 g, 2,9 mmol) in dichloormethaan (10 ml) werd afge koeld tot -80°C en behandeld met boortribromide (1M in dichloormethaan, 14,3 ml, 14,3 mmol). Het reactiemengsel 1028517 88 werd nog eens 30 minuten geroerd bij · -80°C en vervolgens liet men opwarmen tot kamertemperatuur over een periode van 2 uur. Het reactiemengsel werd geblust met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (20 ml) en 5 de organische laag werd afgescheiden. De organische oplossing werd gewassen met pekel (20 ml), gedroogd op natrium-sulfaat en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst een lichtbruine vaste stof. Zuivering met kolom-chromatografie op silicagel, waarbij geëlueerd werd met 10 ethylacetaat:pentaan 20:80 tot 33:67, verschafte de titel-verbinding als een kleurloze vaste stof in een opbrengst van 60% als dispersie in minerale olie, 0,28 g.
1HNMR (400 MHz, CD30D) δ: 2,13 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,66 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,98 (1H, s) ; 15 LRMS ESI m/z 160 [M-H]'
Bereiding 44: (4-Hydroxy-2,3-dimethylfenyl)acetonitril CHa
'XC
De titelverbinding werd bereid uit (4-methoxy-2,3-dimethylfenyl)acetonitril met gebruik van een werkwijze 25 die vergelijkbaar is met die van bereiding 43, als een kleurloze vaste stof in een opbrengst van 94%.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H, s) , 2,24 (3H, s), 3,62 (2H, s), 6,64 (1H, d), 7,03 (1H, d) ; LRMS APCI m/z 160 [M-H]" 30
Bereiding 45: (4-Hydroxy-3-methylfenyl)acetonitril
CHS
35 vjj 1028597 89
De titelverbinding werd bereid uit (4-methoxy-3-methylfenyl)acetonitril met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 43, als een lichtgele vaste stof.
5 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,25 (3H, s), 3,65 (2H, s) , 4,98 (1H, bs), 6,76 (1H, dj, 7,01 (1H, d), 7,07 (1H, s); LRMS ESI m/z 146 [M-H]"
Bereiding 46: 4- (2-Aminoethyl)-2,5-dimethylfenol 10 CH, CH, 15
Een oplossing van het product van bereiding 43 (0,28 g, 1,74 mmol) in ethanol (15 ml) werd gedurende 16 uur bij 60 psi gehydrogeneerd over Raney Nickel® (0,1 g, 50 gew.%/gew.). Het reactiemengsel werd vervolgens gefil-20 treerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd met gebruik van een kationenwis-selaarhars, waarbij geëlueerd werd met methanol en vervolgens 1 M ammoniak in methanol, met als opbrengst de titelverbinding als een kleurloze olie.
25 XHNMR (400 MHz, CD3OD) 8: 2,11 (3H, s) , 2,19 (3H, s), 2,63- 2,67 (2H, m) , 2,72-2,76 (2H, m) , 6,54 (1H, s) , 6,81 (1H, s) ; LRMS ESI m/z 166 [M+H]+ 30 Bereiding 47: 4-(2-Aminoethyl)-2,3-dimethylfenol CH, 35
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 44 met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is 1028597 90 met die van bereiding 46, als een kleurloze vaste stof in een opbrengst van 95%.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 6,78 (1H, d) , 6,55 (1H, d) , 2,75- 2,68 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,12 (3H, s); 5 LRMS APCI m/z 166 [M+H]+
Bereiding 48: 4-(2-Aminoethyl)-2-methylfenol JL'0*
10 IJ
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 45, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar 15 is met die van bereiding 46, als een kleurloze olie.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,15 (3H, s), 2,60-2,64 (2H, m) , 2,79-2,83 (2H, m) , 6,66 (d, 1H) , 6,82 (1H, d) , 6,90 (1H, s) ; LRMS ESI m/z 152 [M+H]+ 20
Bereiding 49: t-Butyl-(3-joodbenzyl)carbamaat
Een suspensie van 3-joodbenzylaminehydrochloride (4,95 g, 18,4 mmol) in dichloormethaan (100 ml) werd behandeld met triethylamine (3,1 ml, 22 mmol) en di-t-butyldicarbonaat 30 (4,40 g, 20 mmol) en de verkregen oplossing werd 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens gewassen met 2 M zoutzuur (30 ml) , water (30 ml) , gedroogd op natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een kleurloze 35 vaste stof in een kwantitatieve opbrengst, 6,43 g.
1028597 91 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 4,21-4,30 (2H, m) , 4,79-4,89 (1H, bs) , 7,06 (1H, dd) , 7,25 (1H, d) , 7,60 (1H, d), 7,63 (1H, s); LRMS ESI m/z 332 [M-H]' . 5
Bereiding 50: t-Butyl-[(4'-hydroxybifenyl-3-yl)methyl]- carbamaat
CH, O
"•si 1 r T 10 H ί
Een oplossing van het product van bereiding 49 (0,75 g, 2,25 mmol), 4-hydroxyfenylboronzuur (0,62 g, 4,50 mmol) en 15 1,l’-bis(difenylfosfino)ferrocenyl-palladium(II)chloride (0,11 g, 0,14 mmol) in N,N-dimethylformamide (14 ml) werd behandeld met een 2 M oplossing van natriumcarbonaat in water (4 ml) en het verkregen mengsel werd 16 uur bij 80°C verwarmd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en 20 het residu werd gezuiverd met kolomchromatografie op sili-cagel waarbij geëlueerd werd met ethylacetaattpentaan, 25:75, met als opbrengst de titelverbinding als een lichtroze kristallijne vaste stof in een kwantitatieve op brengst, 0,73 g.
25 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 4,33-4,41 (2H, m) , 4,87-4,94 (1H, bs) , 6,89 (2H, d) , 7,21 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,43-7,45 (4H, m) ; LRMS ESI m/z 298 [M-H]- 30 Bereiding 51: 3'-(Aminomethyl)bifenyl-4-ol-hydrochloride
OH
hci l* Λ 35 10 2 8 £ g Ί 92
Het product van bereiding 50 (0,73 g, 2,43 mmol) werd behandeld met 4 M zoutzuur in dioxaan (6,1 ml, 24,3 mmol) en de verkregen oplossing liet men 3 uur roeren bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm 5 geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een kleurloze vaste stof.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4,17 (2H, s) , 6,87 (2H, d), 7,34 (1H, d), 7,45-7,50 (3H, m), 7,61 (1H, d) , 7,65 (1H, s) ; LRMS ESI m/z 198 [M-H]" 10
Bereiding 52: 2-Hydroxy-l-naftamide
H’NvVS
15 o Kj?
Een oplossing van 2-hydroxy-l-naftoëzuur (5,0 g, 26,6 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide- hydrochloride (5,6 g, 29,2 mmol) en 1-hydroxybenzotriazool 20 (3,95 g, 29,2 mmol) in tetrahydrofuran (70 ml) werd gedu rende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd vóór de toevoeging van 0,88 ammoniak (6 ml). De verkregen suspensie werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd en het filtraat werd 25 verdund met water (80 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 80 ml). De samengevoegde organische extracten werden gewassen met water (2 x 50 ml) en pekel (50 ml), gedroogd op natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst een oranje olie. Zuivering van de olie met ko-30 lomchromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan:methanol: 0,880 ammoniak, 95:5:0,5, verschafte de titelverbinding als een roze vaste stof in een opbrengst van 37%, 1,83 g.
^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6,11-6,35 (2H, bs), 7,17 (1H, d) , 35 7,36 (1H, dd) , 7,54 (1H, dd), 7,79 (1H, d), 7,84 (1H, d) , 8,22 (1H, d), 11,70-11,88 (1H, bs); LRMS ESI m/z 186 [M-H]" 1028597 93
Bereiding 53: 3,5-Dichloor-N-ethyl-2-hydroxybenzamide 0<v,N^CH3 '5 cr ci
De titelverbinding werd bereid uit 3,5-dichloor-2-hydroxybenzoëzuur en ethylamine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 52, met 10 als opbrengst de titelverbinding als een lichtgele vaste stof.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,28 (3H, t), 3, 47-3,54 (2H, m), 6,29-6,36 (1H, bs), 7,27 (1H, d), 7,48 (1H, d); LRMS ESI m/z 232 [M-H]“ 15
Bereiding 54: 4- (Aminomethyl) -2,6-dixnethylfenol-hydro- chloride CH,
Een oplossing van boraan in tetrahydrofuran (1 M in te-trahydrofuran,. 27,1 ml, 27,1 mmol) werd druppelsgewijs 25 toegevoegd aan een oplossing van 3,5-dimethyl-4- hydroxybenzonitril (1,0 g, 6,79 mmol) in tetrahydrofuran (70 ml) en de verkregen oplossing werd 16 uur onder re-fluxen verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, behandeld met 6 N zoutzuur (20 ml) en on-30 der refluxen nog eens 30 minuten verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd met gebruik van een sterke kationenwisse-laarhars waarbij geëlueerd werd met methanol, gevolgd door 35 2 M ammoniak in methanol, met als opbrengst een oranje olie. Deze olie werd vervolgens behandeld met 1 M water-stofchloride in methanol (20 ml) en het reactiemengsel 1028597 94 werd onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de ti-telverbinding als een lichtgele vaste stof in een kwantitatieve opbrengst, 1,12 g.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,22 (6H, s) , 3,75 (2H, s), 6,90 5 (2H, s).
Bereiding 55: 2-(Aminomethyl)-4-chloorfenol-hydrochloride NH2
10 I HCI
De titelverbinding werd bereid uit 5-chloor-2-hydroxybenzonitril, met gebruik van een werkwijze die ver-15 gelijkbaar is met die welke beschreven is voor bereiding 54 .
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 4,08 (2H, s) , 6,87 (1H, d) , 7,27 (1H, d), 7,35 (1H, s); LRMS APCI m/z 156 [M-H]" 20
Bereiding 56: 4'-(Aminomethyl)bifenyl-4-ol-hydrochloride
HCI
De titelverbinding werd bereid uit 4'-hydroxybifenyl-4-carbonitril, met gebruik van een werkwijze die vergelijk-30 baar is met die van bereiding 54.
XHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4,10 (s, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 7,44- 7,46 (m, 4H), 7,60 (d, 2H).
1028597 95
Bereiding 57: 1-(Aminomethyl)-2-naftol 5 ,
Een oplossing van boraan in tetrahydrofuran (19,23 ml van een 1 M oplossing, 19,23 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van het amide van bereiding 52 10 (0,90 g, 4,81 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) en het re- actiemengsel werd vervolgens 2 uur onder refluxen verwarmd. De oplossing werd afgekoeld, behandeld met 6 M zoutzuur (10 ml) en onder refluxen nog eens 2 uur ver-i warmd. De verkregen suspensie werd afgekoeld tot kamertem- i 15 peratuur en de pH werd ingesteld op pH 9 door de toevoeging van 0,88 ammoniak en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 50 ml) . De samengevoegde organische oplossing werd gewassen met pekel (20 ml), gedroogd op natriumsulfaat en ί onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu met 20 kolomchromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 95:5:0,5 tot 90:10:1, verschafte de titelverbinding als een roze vas.te stof in een opbrengst van 23%, 0,19 g.
XHNMR (400 MHz, CD30D) δ: 4,41 (2H, s) , 7,07 (1H, d), 7,23 25 (dd, 1H), 7,43 (1H, dd), 7,66 (1H, d), 7,72 (1H, d) , 7,87 (1H, d); LRMS ESI m/z 174 [M+H]+
Bereiding 58: 2,4-Dichloor-6-[(ethylamino)methyl]fenol 30 u Π — | .n^ch3
h°^A
A
35
Een oplossing van het product van bereiding 53 (0,77 g, 3,29 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) werd afgekoeld tot 1028597 96 0°C en behandeld met een complex van böraan en tetrahydro-furan (1 M in tetrahydrofuran, 9,9 ml, 9,9 mmol). Men liet de verkregen oplossing in 20 minuten opwarmen tot kamer-! temperatuur en vervolgens werd zij 16 uur onder refluxen 5 verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot 0°C en geblust door de toevoeging van methanol. Men liet de verkregen oplossing in 2 uur opwarmen tot kamertemperatuur en vervolgens werd zij onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd opgelost in dichloormethaan (40 ml) en gewassen 10 met water (2 x 10 ml), pekel (10 ml), gedroogd op natrium-sulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst een kleurloze olie. Zuivering van de olie met kolomchroma-tografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met methanol : dichloormethaan, 2:98 tot 5:95, verschafte de titel-15 verbinding als een kleurloze vaste stof in een opbrengst van 74%, 0,53 g.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,17 (3H, t) , 2,72 (2H, q) , 3,98 (2H, s), 6,86 (1H, d), 7,23 (1H, d).
20 Bereidingen 59 tot 68
De volgende verbindingen, met de algemene formule die hierna getoond wordt, werden bereid uit het product van bereiding 42 en het betreffende amine, met gebruik van een 25 werkwijze die vergelijkbaar is met die welke voor bereiding 27 beschreven is. De reacties werden gevolgd met TLC-analyse en de mengsels werden 18-72 uur geroerd bij kamertemperatuur.
ch.
chs 30 H3c-^>i H*c o o HO^f^C>C:0AQ'
HN\/H
35 T
O
1028597 97
No. Qi Gegevens Op- ___brengst . 59 lHNMR (40° MHz' CD3OD) δ: 21% JT IJ -0,19 (3H, s), -0,04 (3H, s) , 0,78 (9H, s), 1,08 (3H, \ s), 1,10 (3H, s), 2,65-2,85 (4H, m), 2,89 (2H, t), 3,57 (2H, t), 4,67 (1H, dd), 6,79 (1H, d), 6,93 (1H, dd), 7,21-7,37 (6H, m) , 7,59-7,65 (2H, m) , 8,08 (1H, d), 8,29 (s); ___LRMS ESI m/z 624 [M+H]+__ 60 CHj 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 56% -0,23 (3H, s), -0,09 (3H, JL IJ s), 0,71 (9H, s), 1,06 (3H,
Hf s), 1,08 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,60-2,82 (4H, m), 2,90-2, 94 (2H, m) , 3,61-3,71 (2 H, m), 4,61- 4,65 (1H, m) , 6,29-6,33 (1H, m), 6, 62-6, 64 (1H, m) , 6, 85-6, 89 (2H, m) , 6,96 (1H, d), 7,18 (1H, s), 7,27-7,32 (2H, m), 7,40- 7,42 (1H, m), 7,78 (1H, s), 8,23 (1H, s), 9,62 (1H, bs) ; ____ LRMS APCI m/z 634 [M-H]~__ 61 LRMS APCI m/z 668 [M+H]+ 88% —-HN—* 62 ,__ _L LRMS APCI m/z 668 [M+H]+ 48% ΓΟΟ Ι 1 ö 2 ® 5 § 7 98 |~63 7117 LRMS APCI m/z 634 [M+H]+ 77% i 64 ^ CH LRMS APCI m/z 620 [M+H]+ 96% ίιΤ^ 3 t 65 LRMS APCI m/z 642 [M+H]+ 91% rxx HO ^ 66 CH, LRMS APCI m/z 620 [M+H]+ 95%
iV
67 LRMS APCI m/z 660 [M+H]+ 89% HO^J.
r ^ ^Cl 68 LRMS APCI m/z 642 [M+H]+ 91%
i7V^vOH
Preparaat 60: werd gezuiverd met kolomchromatografie met gebruik van een Redisep®-patroon van 12 g, waarbij geëlu-5 eerd werd met dichloormethaanrmethanol:0,88 ammoniak, 96:4:0,3
Preparaat 62: werd verder als azeotroop gedestilleerd met diethylether (x 3) om het gewenste product te verschaffen 1098507 99
Preparaat 68: 6-(aminomethyl)-2-naftalenol kan bereid worden zoals dat beschreven wordt in US20040204455, pag. 19 5 Bereiding 69: 3-[2-({(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]- oxy}-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyfenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]-N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropyl]benz- amide CH, 10 o mx^ ·* ‘Λ
HN^-H
T
15 4-(2-Amino-l,1-dimethylethyl)fenol-hydrochloride (Acta
Chem. Scand. 8, 1203, 1207; 1954), (41 mg, 0,21 mmol) werd toegevoegd aan een mengsel van het product van bereiding 20 42 (100 mg, 0,21 mmol), O-(ΙΗ-benzotriazool-l-yl)- N,N,N',N1-tetramethyluroniumhexafluorfosfaat (78 mg, 0,21 mmol) en triethylamine (35 pl, 0,4 mmol) in N,N-dimethylformamide (3 ml) en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd vervolgens 25 onder vacuüm verwijderd en het residu werd opgenomen in ethylacetaat en gewassen met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (3 x 20 ml) en pekel (3 x 20 ml) . De organische oplossing werd vervolgens gedroogd op natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als op-30 brengst de titelverbinding als een bruin schuim in een opbrengst van 54%.
LRMS APCI m/z 634 [M+H]+
Bereidingen 70 tot 76 35
De volgende verbindingen, met de algemene formule die hierna getoond wordt, werden bereid uit het product van 1028597 100
bereiding 42 en het betreffende amine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die welke voor bereiding 69 beschreven is. De reacties werden gevolgd met TLC-analyse en de mengsels werden 18-72 uur geroerd bij kamer-5 temperatuur. CH
vJT-w, H,C^pSiv J^rcor
HN^^H
T
O
t
No. Qi Gegevens Op- __brengst 70 {~y~~c=y- LRMS APCI m/z 668 ^M+H1+ 96% HN-' 71 9Hj LRMS APCI m/z 620 [M+H]+ 89% * ^ CH, 72 LRMS APCI m/z 642 [M+H]+ 84%
Hf±Y
73 ' Λ LRMS APCI m/z 626 [M+H]+ 96% Ό& 74 ci LRMS APCI m/z 660 [M+H]+ 83% ^**OCAc, 102859? 101 75 LRMS APCI m/z 642 fM+H]+ 99% 76 APCI 668 iM+H^+ 80% 7.
Bereiding 77: Diethyl-2,2'-(1,3-fenyleen)diacetaat 5 νν^γγγγ»^11.
° Ké? o 10 Acetylchloride (12,5 ml, 175 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van 2,2'-(1,3-fenyleen)diazijnzuur (50,0 g, 260 mmol) in ethanol (500 ml) en de verkregen oplossing werd 16 uur onder refluxen verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en het oplosmid-15 del werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd verdeeld tussen een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbo-naat in water (300 ml) en ethylacetaat (500 ml) . De organische fase werd afgescheiden en gewassen met water (200 ml) en pekel (300 ml), gedroogd op natriumsulfaat en ver-20 volgens onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een lichtgele olie in een kwantitatieve opbrengst, 63,5 g.
XHNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,31 (6H, t) , 3,65 (4H, s) , 4,20 (4H, q), 7,24-7,36 (4H, m); 25 LRMS ESI m/z 251 [M+H]+ 1028597 102
Bereiding 78: [3-(2-oxo-propyl)-fenyl]-azijnzuur-ethyl- ester ""YYVï0^ 0 0 5
Een oplossing van de diester van bereiding 77 (44,3 g, 177 mmol) en 2,2(1,3-fenyleen)diazijnzuur (59,2 g, 308 inmol) in ethanol (24 ml) en dioxaan (290 ml) werd druppelsgewijs 10 behandeld met 12 M zoutzuur (4,9 ml, 58,8 mmol). Het reac-tiemengsel werd 18 uur onder refluxen geroerd, afgekoeld tot kamertemperatuur en onder vacuüm geconcentreerd. Het reactiemengsel werd vervolgens verdund met tolueen (125 ml) en de verkregen slurrie werd gefiltreerd. Het filtraat 15 werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd opgenomen in water en basisch gemaakt met natriumbicarbonaat totdat de pH neutraal was. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat (200 ml) en de organische laag werd afgescheiden en gewassen met een oplossing van natriumwater-20 stofcarbonaat (5 x 30 ml) en pekel (50 ml) . De samengevoegde waterige extracten werden aangezuurd tot pH 3 met 6 M zoutzuur en geëxtraheerd met diethylether (3 x 30 ml). De samengevoegde organische oplossing werd gedroogd op magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Fijnmaken 25 van het residu met pentaan verschafte de titelverbinding als een kleurloze vaste stof in een opbrengst van 27%, 10,8 g.
XHNMR (CD30D, 400 MHz) 5: 1,25 (3H, t) , 3,60 (2H, m) , 3,63 (2H, m), 4,15 (2H, q), 7,18-7,32 (4H, m); 30 LRMS ESI m/z 245 [M+Na]+ 1028597 103
Bereiding 79 [3-(2-Hydroxy-2-methyl-propyl)-fenyl]- azijnzuur "rcoc
Methylmagnesiumchloride (51 ml van een 3 M oplossing in tetrahydrofuran, 153 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van het product van bereiding 10 78 (11,6 g, 51 mmol) (International Journal of Peptide and
Protein Research, 1987, 29(3), 331) in tetrahydrofuran (300 ml) bij 0°C. Men liet het reactiemengsel vervolgens een nacht opwarmen tot kamertemperatuur met de vorming van een dik wit precipitaat en vervolgens werden voorzichtig 15 water (50 ml) en 2 N zoutzuur (80 ml) toegevoegd. De wa-terlaag werd afgescheiden en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 300 ml) . De samengevoegde organische oplossing werd gewassen met pekel (50 ml), gedroogd op natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelver-20 binding als een goudkleurige olie in een kwantitatieve opbrengst, 11,2 g.
1HNMR (CDC13, 4 00 MHz) δ: 1,22 (6H, s), 2,75 (2H, s) , 3,63 (2H, s), 7,12-7,30 (4H, m) ; LRMS ESI m/z 209 [M+H]+ 25
Bereiding 80: {3-[2-(2-chloor-acetylamino)-2-methyl- propyl]-fenyl}azijnzuur Ηνγγν^α 30 o hjc ^ o 2-Chlooracetonitril (8,8 ml, 140 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 79 (16,0 g, 70 mmol) in azijnzuur (33 ml) . De verkregen oplossing werd 35 afgekoeld tot 0°C, behandeld met geconcentreerd zwavelzuur (33 ml) en men liet het reactiemengsel geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur. Na 4 uur werd het reactiemengsel 1028537 104 op ijs geschonken en basisch gemaakt met vast natriumcar-bonaat. De oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 500 ml) en de oplossing van de samengevoegde organische extracten werd gedroogd op magnesiumsulfaat en onder vacu-5 urn geconcentreerd met als opbrengst het titelproduct als een kleurloze vaste stof in een opbrengst van 96%, 19,0 g. 1HNMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,36 (6H, s), 3,02 (2H, s) , 3,62 (2H, s), 3,95 (2H, s), 6,19 (1H, m), 7,06-7,31 (4H, m) ; LRMS ESI m/z 282 [M-H]" 10
Bereiding 81: [3- (2-aniino-2-methyl-propyl) -fenyl] - azijnzuur-methylester
HSC CH, L O
15
Een oplossing van het product van bereiding 80 (5,1 g, 18 mmol) , thioureum (1,6 g, 21 mmol) en azijnzuur (18 ml) in ethanol (80 ml) werd 16 uur onder refluxen verwarmd. Men 20 liet het reactiemengsel vervolgens afkoelen tot kamertemperatuur en het werd gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd opgelost in methanol (150 ml) en verzadigd met waterstofchloridegas. De verkregen oplossing werd 16 uur tot refluxtemperatuur ver-25 warmd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat (200 ml) en een 5% oplossing van natriumcarbonaat in water (200 ml) . De organische fase werd gewassen met pekel (100 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Het 30 residu werd gezuiverd met een sterke kationenwisselaarhars waarbij geëlueerd werd met methanol, gevolgd door een 2 M oplossing van ammoniak in methanol, met als opbrengst de titelverbinding als een gele olie in een opbrengst van 67%, 2,68 g.
35 XHNMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,14 (6H, s), 2,68 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,69 (3H, s), 7,08-7,16 (3H, m) , 7,23-7,27 (1H, m) ; 1 0 9 ft 5 0 7 105 LRMS ESI m/z 222 [M+H]+
Bereiding 82: methyl-(3-{2-[(t-butoxycarbonyl)amino]-2- methyl-propyl}fenyl)acetaat
CHj O HJC CH3 O
De titelverbinding werd bereid uit het product van berei-10 ding 81, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 4 9, met als opbrengst de titelverbinding als een kleurloze olie in een opbrengst van 81%.
XHNMR (CDC13, 400 MHz) Ö: 1,25 (6H, s), 1,45 (9H, s), 2,95 15 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,70 (3H, s), 4,25 (1H, bs), 7,02- 7,06 (2H, m), 7,15 (1H, d) , 7,25 (1H, m) ; LRMS ESI m/z 344 [M+Na]+
Bereiding 83: (3-{2-[(t-butoxycarbonyl)amino]-2-methyl- 20 propyljfenyl)azijnzuur H.C'J 0 Λ || CH, O H3C CH3 l^JJ jj 25 Een 5 M oplossing van natriumhydroxide (4,6 ml, 23 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 82 (7,45 g, 23 mmol) in dioxaan (30 ml) en water (8 ml) en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm ge-30 concentreerd en het residu werd opgelost in water en aangezuurd tot pH 3 met 2 M zoutzuur. Het mengsel werd vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 30 ml) en de .samengevoegde organische oplossing werd gewassen met pekel (3 x 30 ml), gedroogd op natriumsulfaat en onder vacuüm 35 geconcentreerd met als opbrengst een olie. Deze olie werd vervolgens als azeotroop met diethylether gedestilleerd 1028597 106 met als opbrengst de titelverbinding als een kleurloos gom in een opbrengst van 99%, 7,0 g.
1HNMR (CDC13, 400 MHz) 6: 1,25 (6H, s) , 1,50 (9H, s), 2,95 (2H, s), 3,55 (2H, s) , 3,65 (s, 1H) , 7,05 (2H, m) , 7,10 5 (1H, d), 7,20 (1H, m) , 7,25 (1H, m)
Bereiding 84: Benzyl-(3-{2-[(t-butoxycarbonyl)amino]-2- methylpropyl}fenyl)acetaat CH, O H,C CHj o
Cesiumcarbonaat (6,03 g, 18,6 mmol) werd toegevoegd aan 15 een oplossing van het product van bereiding 83 (5,7 g, 18,6 mmol) in N,N-dimethylformamide (40 ml) en het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemeng-sel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd opgelost in N,N-dimethylformamide (80 ml), be-20 handeld met benzylbromide (3,18 g, 18,6 mmol) en 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd opgelost in ethylacetaat (60 ml), gewassen met pekel (60 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat en onder vacuüm ge-25 concentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een lichtgele olie in een opbrengst van 76%, 5,6 g.
^NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,25 (6H, s) , 1,49 (9H, s) , 2,98 (2H, s), 3,65 (2H, s) , 4,30 (s, 1H) , 5,14 (2H, s) , 7,06- 7,10 (2H, d), 7,15-7,20 (1H, m), 7,22-7,39 (6H, m); 30 LRMS ESI m/z 396 [M-H]' 10 2 8 5 9 7 107
Bereiding 85: Benzyl-[3- (2-amino-2-methylpropyl)fenyl]- acetaat n
AU T
Trifluorazijnzuur (30 ml) werd toegevoegd aan het product van bereiding 84 (5,6 g, 14,1 inmol) en het mengsel werd 18 10 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd verdund met dichloormethaan (100. ml) en basisch gemaakt met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (300 ml) . De organische laag werd afgescheiden, gewassen 15 met pekel, gedroogd op magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst de titelverbinding als een gele olie in een opbrengst van 76%.
*HNMR (CDC13, 400 MHz) 6: 1,10 (6H, s), 1,50 (9H, s), 2,64 (2H, s), 3,66 (2H, s), 5,13 (2H, s) , 7,07-7,12 (2H, d) , 20 7,14-7,18 (1H, m), 7,22-7,38 (6H, m); LRMS ESI m/z 298 [M+H]+
Bereiding 86: Benzyl-(3-{2-[((2R)-2-[4-(benzyloxy)-3- (formylamino)fenyl]-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2 5 ethyl)amino]-2-methylpropyl)fenyl)acetaat 'SRr· v ° ^
HNs-H
T
o
De titelverbinding werd bereid uit de producten van berei-35 ding 12 en bereiding 85, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 13, in een opbrengst van 55%.
1028597 108 ^NMR (400 MHz, CDC13) 5: -0,20 (3H, m) , -0,06 (3H, s), 0,78 (9H, s), 0,92 (3H, s) , 0,95 (3H, s) , 2,53-2,77 (4H, m), 3,57 (2H, s) , 4,61-4,68 (1H, m), 5,01-5,02 (2H, m), 5,06 (2H, s), 6, 84-6, 87 (1H, m), 6, 97-7,36 (14H, m) , 7,62- 5 7,70 (1H, m), 8,33-8,35 (1H, m), 8,34 (s), 8,67 (s), 8,70 (s) ; LRMS ESI m/z 681 [M+H]'
Bereiding 87: {3-[2-({ (2R) -2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]- 10 oxy}-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyfenyl]ethyl}amino)-2- methylpropyl]fenyl> azijnzuur CH, h3c\[ 9”» H3C^^Si^o i^ïCnf
Ho
T
o 20
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 86, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 26, in een opbrengst van 93%.
1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: -0,06 (3H, s), 0,05 (3H, s), 0,88 25 (9H, s), 1,00 (3H, s), 1,04 (3H, s), 2,58-2,88 (4H, m) , 3,58 (2H, s), 4,64-4,67 (1H, m) , 6,88-6,90 (1H, m) , 6,95- 6,98 (1H, m), 7,07-7,27 (5H, m) , 8,04-8,05 (d), 8,25 (s), 9, 55 (bs); LRMS ESI m/z 501 [M+H]" 1028597 109
Bereiding 88: 2-Chloor-N-ethyl-5-hydroxybenzamide
Xl
OH
De titelverbinding werd bereid uit 2-chloor-5-hydroxy-benzoëzuur en ethylamine, met gebruik van een werkwijze 10 die vergelijkbaar is met die welke gebruikt werd voor preparaat 52, als een kleurloze vaste stof.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,22 (3H, t) , 3,42-3, 49 (2H, m), 6, 48-6, 52 (1H, m) , 6,80 (1H, dd) , 7,13 (1H, d) , 7,38 (1H, d) ; 15 LRMS ESI m/z 200 [M+H]+
Bereiding 89: 4-Chloor-3-((ethylaraino)methyl]fenol
H
...XL
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 88 met gebruik van de werkwijze van bereiding 57, als 25 een kleurloze vaste stof.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,15 (3H, t) , 2,68 (2H, q) , 3,79 (2H, s), 6,67-6,70 (1H, m), 6,84 (1H, d), 7,16 (1H, d).
Bereiding 90: 4-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy)-2-chloor- 30 benzaldehyde /=\ W*. i H /-°-srrCH* ) J CHjCHj α 35 Een oplossing van 2-chloor-4-hydroxybenzaldehyde (5,0 g, 32 mmol), t-butyl(dimethyl)silylchloride (5,3 g, 35 mmol), imidazool (2,9 g, 45 mmol) en N,N-dimethylaminopyridine y°2@597 110 (10 rag) in N,N-dimethylformamide (40 ml) werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd verdeeld tussen e-thylacetaat (100 ml) en water (100 ml). De organische fase 5 werd afgescheiden, gewassen met pekel (50 ml), gedroogd op natriumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering met kolomchromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met pentaan:ethylacetaat, 75:25 tot 67:33, verschafte de titelverbinding als een kleurloze olie in een opbrengst 10 van 75%, 6,50 g.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,25 (6H, s) , 0,97 (9H, s) , 6,80 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 7,84 (1H, d), 10,32 (1H, s)
Bereiding 91: N-(4-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy)-2- 15 chloorbenzyl)prop-2-een-l-amine
H’C==\ H
WX-o-sH-ch, J—" CH,CH,
Cl 20
Een oplossing van het aldehyde van bereiding 90 (6,50 g, 24,0 mmol) en allylamine (1,51 g, 26,4 mmol) in dichloor-methaan (60 ml) werd behandeld met natriumtriacetoxyboor-hydride (7,6 g, 35,6 mmol) en de verkregen suspensie werd 25 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Een verzadigde oplos sing van natriumbicarbonaat (50 ml) werd toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden. De organische oplossing werd gewassen met pekel (50 ml), gedroogd (natriumsulfaat) en onder vacuüm geconcentreerd met als opbrengst een gele 30 olie. Zuivering van de olie met kolomchromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met pentaan:ethylacetaat, 75:25 tot 67:33, verschafte de titelverbinding als een kleurloze olie in een opbrengst van 38%, 2,80 g.
1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,19 (6H, s) , 0,97 (9H, s) , 1,84 35 (1H, bs), 3,26 (2H, d), 3,81 (2H, s), 5,12 (1H, dd) , 5,20 (1H, dd), 5,88-5,98 (1H, m), 6,71 (1H, dd), 6,85-6,86 (1H, d), 7,24 (1H, d); 10288$? 111 LRMS ESI m/z 312 [M+H]+
Bereiding 92: (4-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy)-2-chloor- benzyl)amine 5 HjN\ /CH’/CH3 J—y CH,CH,
Cl
Een oplossing van het product van bereiding 91 (2,8 gf 9,0 10 iranol) , dimethylbarbituurzuur (7,0 g, 45 mmol) en tetrakis-(trifenylfosfine) palladium(O) (0,10 g, 0,08 mmol) in dichloormethaan (80 ml) werd onder refluxen 4 uur verwarmd. De afgekoelde oplossing werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen 15 ethylacetaat (50 ml) en een 1 N oplossing van natriumhydroxide in water (50 ml) . De organische laag werd afgescheiden, gewassen met pekel (50 ml), gedroogd op natrium-sulfaat en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu met kolomchromatografie op silicagel waarbij geëlu-20 eerd werd met dichloormethaan:methanol:0,880 ammoniak, 98:2:0 tot 95:5:0,5, verschafte de titelverbinding als een kleurloze olie in een opbrengst van 70%, 1,70 g.
^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,19 (6H, s), 0,97 (9H, s) , 1,89 (2H, s), 3,85 (2H, s) , 6,70 (1H, dd) , 6, 85-6, 86 (1H, dd) , 25 7,21 (1H, d)
Bereidingen 93 tot 95
De volgende verbindingen, met de algemene formule die 30 hierna getoond wordt, werden bereid uit het product van bereiding 87 en het betreffende amine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die welke voor bereiding 27 beschreven is. De reacties werden gevolgd met TLC-analyse en de mengsels werden 18-72 uur geroerd bij kamer-35 temperatuur.
1 n 9 ft R Q 7 vJV 112 H,C'0Siv
H,C O
Jj^CTï
Ho γ ^ 5 Ύ
O
No. Qi Gegevens Op- ___brengst 93 Q_CH 1HNMR (4 00 MHz, CD3OD) δ: 41% /—\ -0,18 (3H, s), -0,07 (3H, H| 0 s), 0,75 (9H, s), 1,01 (3H, s), 1,04 (3H, s), 2,59-2,83 (4H, m), 3,56-3,58 (2H, m) , 3,89 (3H, s), 4,41-4,53 (2H, m), 4,63-4,66 (1H, m) , 6,80-6,82 (1H, m), 6,95- 6,98 (1H, m) , 7,03-7,05 (1H, m) , 7,09-7,11 (2H, m), 7,21-7,26 (4H, m), 7,93- 7,69 (2H, d); |___J_LRMS ESI m/z 648 [M+H] *__ 1028597 113 94 HO 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 6: 43% -0,21 tot -0,16 (3H, m) , H3C ( j -0,04-0,01 (3H, m) , 0,76- 3 0,83 (9H, m) , 1,02-1,09 J* Cl (9H, m) , 2,61-2,77 (3H, m) , 2,84-2,92 (1H, m), 3,32- 3,38 (2H, m), 3,70, 3,81 (2H, 2 x s), 4,55, 4,63 (2H, 2 x s), 4,66, 4,72 (1H, m), 6,62-6,69 (1H, m), 6, 78-6, 87 (2H, m) , 6,90- 6,96 (1H, m) , 6,99-7,26 (5H, m), 8,07-8,10 (1H, s), 8,29 (s), 8,60 (s); ___LRMS APCI m/z 668 [M+H]+__ 95 — 1HNMR (400 MHz, CD30D) δ: 54% -°'25 <3H' s>' -°'09 <3H' I s), 0,73 (9H, m), 0,97 (3H, s), 0,99 (3H, s), 2,56-2,83 (4H, m), 3,47-3,48 (2H, m), 4,31 (2H, s), 4,59-4,63 (1H, m), 6,73-7,41 (15H, m) , 8,08 (s) , 8,21 (s), 8,57 (s); _LRMS ESI m/z 682 [M+H]+__ 102851? 114
Bereiding 96: 2-{3-[2-({(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)- silyl]oxy}-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyfenyl]ethyl}amino)-2-methylpropyl]fenyl)-N-(2-chloor-4-hydroxybenzyl)-aceetamide 5 CH, JH,
H»C O
HO ° α
10 hn H
T
o
De titelverbinding werd bereid uit de producten van de be-15 reidingen 87 en 92 met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 27, als een bruin schuim in een opbrengst van 62%.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: -0,19 (3H, s) , -0,03 (3H, s) , 0,79 (9H, s), 1,01-1,10 (6H, m), 2,62-2,76 (3H, m), 2,85 20 (1H, m) , 3,37-3,92 (2H, m) , 4,34 (2H, s) , 4,66 (1H, m) , 6,62 (1H, m) , 6,78-6, 82 (2H, m) , 6,91 (1H, m) , 7,02-7,23 (5H, m), 8,09-8,11 (1H, m), 8,27 (s), 8,59 (s) ; LRMS APCI m/z 640 [M+HJ' 25 Bereiding 97: 2- (3-Broomf enyl) -N- (3,4-dimethylbenzyl) - aceetamide CH, fV*
De titelverbinding werd bereid uit 3,4-dimethylbenzylamine en 3-broomfenylazijnzuur, met gebruik van een werkwijze 35 die vergelijkbaar is met die van bereiding 27, als een witte vaste stof in een opbrengst van 93%.
10 2 8 ? 5 J
115 ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,20 (6H, s) , 3,50 (2H, s) , 4,30 (2H, d), 5,80 (1H, brs), 7,60-7,80 (7H, m) ; LRMS ESI m/z 332 [M]+ 5 Bereiding 98: N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-{3-[(E)-2-(1,3- dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindool-2-yl)vinyl]fenyl}aceetamide rxnr^
Het product van bereiding 97 (5,0 g, 15 mmol), N- vinylftaalimide (2,62 g, 15,1 mmol), tri-ortho-15 tolylfosfine (473 mg, 1,55 mmol), palladium(II)acetaat (98 mg, 0,4 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (30 ml, 172 mmol) in acetonitril (35 ml) werden gedurende 16 uur onder refluxen verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en het precipitaat werd afge-20 filtreerd. De vaste stof werd vervolgens opgelost in dichloormethaan, geactiveerde kool werd toegevoegd en de oplossing werd gefiltreerd door Celite®. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd opnieuw gekristalliseerd uit hete dichloormethaan/methanol met als 25 opbrengst de titelverbinding als een gele vaste stof in een opbrengst van 55%, 3,5 g.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,20 (6H, s), 3,80 (2H, s) , 4,30 (2H, d) , 6,0 (1H, brs), 6,90 (2H, m) , 7,01 (1H, m) , 7,18 (1H, m), 7,26-7,40 (4H, m) , 7,56-7,61 (1H, m) , 7,75 (2H, 30 m) , 7,88 (2H, m) . 1028597 116
Bereiding 99: N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-{3-[2-(1,3-dioxo- 1,3-dihydro-2H-isoindool-2-yl)ethyl]fenyl}aceetamide \_/Y°
5 \^,N. _ H I |T
y ^crr
Het product van bereiding 98 (3,3 g, 7,7 mmol) en 10% pal- 10 ladium-op-kool (1 g) werden gesuspendeerd in ethanol en het mengsel werd gedurende 16 uur onder 50 psi waterstofgas geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd door Arbocel®, doorgespoeld met ethanol en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd 15 met als opbrengst het titelproduct als een gele vaste stof in een opbrengst van 52%, 1,7 g.
1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,20 (6H, s) , 2,95 (2H, t) , 3,60 (2H, s), 3,90 (2H, t), 4,39 (2H, d), 5,95 (1H, brs), 6,90- 7,20 (8H, m), 7,60-7,70 (3H, m) 20
Bereiding 100: 2-[3-(2-Aminoethyl)fenyl]-N-(3,4-dimethyl-benzyl)aceetamide
<?HS
25 hn a B [ f
Hydrazinemonohydraat (6 ml, 123,6 mmol) werd toegevoegd 30 aan een suspensie van het product van bereiding 99 (3,5 g, 8,2 mmol) in ethanol (125 ml) en het mengsel werd gedurende 4 uur onder refluxen verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en het resi-35 du werd gezuiverd met kolomchromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan:methanol:0,88 1 0 9 a ς o 7 117 ammoniak, 95:5:1, met als opbrengst de titelverbinding in een opbrengst van 57%, 1,4 g.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,18 (6H, s) , 2,73 (2H, m), 2,86 (2H, m), 3,50 (2H, s), 4,25 (2H, s), 6,87-7,25 (7H, m); 5 LRMS ESI m/z 297 [M+H]+
Bereiding 101: 2-(3-{2-[ ((2R)-2-[4-(bènzyloxy)-3-(forrnyl-amino)fenyl]-2-{[t-butyl (dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]-ethyl)fenyl)-N-(3,4-dimethylbenzyl)aceetamide 10 CH, h>ch,c"s'v9 rY™* 15 ην^,η
T
o
De titelverbinding werd bereid uit de producten van bereiding 12 en bereiding 100, met gebruik van een werkwijze 20 die vergelijkbaar is met die van bereiding 33, als een gele olie in een opbrengst van 37%.
XHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: -0,18 (3H, s) , -0,03 (3H, s) , 0,80 (9H, s), 2,20 (6H, m) , 2,80 (4H, m) , 3,40 (2H, m) , 3,50 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,76 (1H, m) , 5,18 (2H, s) , 25 6,85-7,45 (15H, m), 8,23 (s), 8,30 (s); LRMS ESI m/z 680 [M+H]+
Bereiding 102: 2-(3-[2-({(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)-silyl]oxy}-2-[3-(formylamino)-4-hydroxyfenyl)ethyl]-30 fenyl)-N-(3,4-dimethylbenzyl)aceetamide
HN\^H
T
o 1028517 118
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 101, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 20, als een wit schuim in een opbrengst van 83%.
5 1HNMR (400 MHz, CD30D) δ: -0,18 (3H, s) , -0,05 (3H, s) , 0,81 (9H, s), 2,18 (6H, m) , 2,80 (4H, m) , 3,29 (2H, m) , 3,51 (2H, s), 4,25 (2H, s) , 4,70 (1H, m) , 6,80 (1H, d) , 6,91-7,20 (9H, m), 8,03 (s), 8,25 (s); LRMS ESI m/z 590 [M+H]+ 10
Bereidingen 103 tot 110
De volgende verbindingen, met de algemene formule die hierna getoond wordt, werden bereid uit het product van 15 bereiding 87 en het betreffende amine, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die welke voor bereiding 27 beschreven is. De reacties werden gevolgd met TLC-analyse en de mengsels werden 18-72 uur geroerd bij kamertemperatuur.
20 ch3
HsC>LïHs h3c^J>i
H3C^ ^O
25 HOJy^cX;Cni'
HN\^H
T
o 1 Θ 2 I ï ? 119
No. Qi Gegevens Op- ___brengst 103 s— 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 66%
Jj j ^ -0,25 (3H, s), -0,08 (3H, s), 0,73 (9H, s), 0,97 (3H, s), 0,99 (3H, s), 2,37 (3H, ' s), 2,56-2,83 (4H, m), 3, 39-3, 45 (2H, m) , 4,24 (2H, s), 4,60-4,63 (1H, m) , 6, 73-6, 79 (1H, m) , 6,85 (1H, dd) , 6,97 (1H, d) , 7.03 (1H, s), 6,97-7,16 (6H, m), 8,04 (d), 8,21 (s), 8,53 (s); ___LRMS ESI m/z 658 [M+H]~__ 104 F 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 55% ~0'24 (3H, s), -0,08 (3H, F s), 0,74 <9H' s)' °'98 (3H' s), 1,00 (3H, s), 2,57-2,83 (4H, m), 3,48 (2H, m) , 4,37 (2H, s), 4,60-4,63 (1H, ra), 6,73 (1H, d), 6,85 (1H, dd) , 6,99-7,17 (5H, ra), 7,32 (2H, d), 7,49 (2H, d), 8.04 (d), 8,22 (s), 8,52 (s); _LRMS APCI m/z 658 [M+H]4 _ 1028597 120 105 cN 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 19% -0,17 (3 H, s), -0,06 (3H, s) f 0,76 (9H/ s)/ 1,01 (3H, s), 1,03 (3H, s), 2,59-2,83 (4H, m) , 3,56-3, 68 (2H, dd), 4,45-4,49 (2H, m) , 4,64-4 , 67 (1H, m) , 6,84- 6,86 (1H, m) , 6,95 (8H, m) , 7,55-7,57 (2H, m) , 8,17 (d), 8,63 (s); __LRMS ESI m/z 615 [M+H]+__ 106 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 52% -0,16 (3H, s), -0,06 (3H, F s), 0,77 (9H, s), 1,00 (3H, s), 1,04 (3H, s), 2,57-2,85 (4 H, m), 2,53-3, 67 (2H, dd), 4,40 (2H, m), 4,64- 4,67 (1H, m), 6,80 (1H, m) , 6,96 (1H, m), 7,02 (7H, m) , 7,32-7,34 (2H, m), 8,17 (d), 8,74 (s); __LRMS APCI m/z 674 [M+H]+__ 107 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 72% -0,26 (3H, s), -0,10 (3H, s), 0,72 (9H, s), 0,93 (3H, s), 0,95 (3H, s), 2,49-2,79 (4H, m), 3,46-3,47 (2H, m), 4,33 (2H, s), 4,58-4,61 (1H, m), 6,72-7,48 (15H, m) , 8,04 (1H, d), 8,21 (s), 8,52 (s); 1 _[lrMS APCI m/z 682 [M+Hj+ _ 1028597 121 108 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 43% HOv|j^| -0,24 (3H, s), -0,08 (3H, s), 0,74 (9H, s), 0,99 (3H, s), 1,02 (3H, s), 2,59-2,87 (4H, m), 3,47 (2H, m) , 4,23 (2H, s), 4,62-4,65 (1H, m), 6,65 (1H, d), 6,74 (1H, d) , 6,90-6,95 (1H, m), 7,01- 7,07 (3H, m), 7,10 (1H, s), 7,14-7,24 (2H, m) , 8,05 (1H, d) , 8,22 (s), 8,53 (s) ; __LRMS APCI m/z 640 [M+H]*__ 109 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 83% -0,24 (3H, s), -0,08 (3H, s), 0,73 (9H, s), 1,00 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,45-1,56 (2H, ra), 2,01-2,04 (2H, m) , 2,53-2,84 (8H, m) , 3,38 (2H, s), 3,58 (1H, s), 4,60-4,63 (1H, ra), 6,73 (1H, d), 6,85 (1H, dd) , 6,97 (1H, d) , 7,05-7,14 (3H, m) , 8,04 (1H, d), 8,24 (s) , 8,53 (s) ; ___|_LRMS APCI m/z 598 [M-t-H]* _ 1028597 122 110 O* *0 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: -0,18 (3H, s), -0,02 (3H, '·· s), 0,80 (9H, s), 1,05 (3H, s), 1,07 (3H, s), 2,61-2,91 (4H, m) , 3,08 (3H, s), 3,55 (2H, d), 4,45 (2H, s), 4,66 (2H, dd) , 6,79 (1H, d) , 6,91 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 7,13 (1H, s), 7,15-7,25 (3H, m), 7,45 (2H, d), 7,85 (2H, d), 8,10 (1H, d), 8,28 (s), 8,60 (s); ____[LRMS APCI m/z 668 [M+H]* _
Bereidingen 111 tot 119 5 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride (40 mg, 205 μπιοί) werd toegevoegd aan een oplossing van preparaat 42 (100 mg, 206 μπιοί) , hydroxybenzotriazoolhy- draat (32 mg, 205 μπιοί) en triethylamine (0,55 μΐ, 412 10 μπιοί) in dichloormethaan (2 ml) , gevolgd door het amine (205 μπιοί) en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd vervolgens onder vacuüm verwijderd en het residu werd verdund met ethylacetaat, gewassen met een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (20 15 ml) en pekel (20 ml) , gedroogd (Na2S04) en onder vacuüm geconcentreerd waarbij een film achterbleef die gesuspendeerd werd in diethylether (x 3) met als opbrengst een schuim.
1028597 123 CH.
”>%l CH, vol H,C^ '"o JQ^"><¾rΛQ,
Ho y
"Y
o 10 ___
No. Qi Gegevens Op- brengst 111 LRMS ESI m/z 590 tM+H3+ 81%
\N^JU
112 LRMS APCI m/z 582 [M+H]+ 74% 113 LRMS APCI m/z 554 [M+H]+ 94% 114 .. LRMS APCI m/z 658 [M+H]+ 87% 115 LRMS APCI m/z 604 [M+H]+ 83% 116 _==r^ LRMS APCI m/z 602 [M+H]+ 89% 117 LRMS APCI m/z 591 [M+H]+ 74% 1028597 124 118 LRMS APCI m/z 620 [M+H]+ 90% v-Cf"' 119 ^.βο,νη, LRMS APCI m/z 669 [M+H]+ 80% 120* ^ ^ LRMS APCI m/z 602 [M+H]+ 92% xo 121* LRMS APCI m/z 620 [M+H]+ 38% | 1_[__ * geen indamping uit diethylether
Bereiding 122: N-{5-[(2R)-2-{2-[3-(10-aza-tricyclo-5 [6.3.1.0*2,7*]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-carbonyl)fenyl]- 1,1-dimethylethylamino}-1-(t-butyldimethylsilanyloxy)-ethyl]-2-hydroxyfenyl}formamide hscJ>3
HsW% O
10 ^ i H X
HN^/H
T
O
15 De titelverbinding werd bereid met 10-aza-tricyclo-[6.3.1.0*2,7*]dodeca-2(7),3,5-trieen, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 69. LRMS APCI m/z 628 [M+H]+ 102859? 125
Bereiding 123: 3-{2-[(2R)-2-(t-butyldimethylsilanyloxy)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl) ethylamino] -2-methylpropyl} -N- [2- (5-chloor-2-hydroxyfenyl) ethyl] benzamide • 5 ’ VSY H . o II Λ HjC chJI I h
HN^-H
T
io °
De titelverbinding werd bereid met 2-(2-aminoethyl)-4-chloorfenol, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 69.
LRMS APCI m/z 640 [M+H]+ 15
Bereidingen 124 tot 128
Het amine (412 pmol) werd toegevoegd aan een mengsel van preparaat 42 (200 mg, 412 pmol), hydroxybenzotriazoolhy- 20 draat (63 mg, 412 pmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidehydrochloride (79 mg, 412 pmol) en triethylamine (0,11 ml, 824 pmol) in dichloormethaan (2 ml) en het mengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd vervolgens onder vacuüm ver-25 wijderd en het residu werd verdund met ethylacetaat, gewassen met een oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (3 x 20 ml) en pekel (3 x 20 ml) , gedroogd (MgS04) . Het ruwe materiaal werd gezuiverd met chromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan:0,88 ammoniak, 30 99,7:0,3. De betreffende fracties werden onder verminderde druk ingedampt en het residu werd onder vacuüm geconcentreerd. Het verkregen witte schuim werd gesuspendeerd in diethylether (x 3) en ingedampt.
10 2 8 5 97 126
?H O
5 ΗΝγΗ
O
No. Qi Gegevens Op- __brengst 124 XHNMR (400 MHz, CDC13) δ: 63% -0,23 (3H, s), -0,09 (3H,
HN CH
l,H 3 s)., 0,69 (9H, s) , -1,07 (3H, 3 s), 1,08 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,60-2,82 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,64-3,73 (2H, m), 4,61- 4,65 (1H, m), 6,39 (1H, m) , 6, 84-7,42 (10H, m), 7,80 (1H, s), 8,24 (1H, s), 9,70-9,80 (m); __LRMS APCI m/z 619 [M+H]+__ 125 XHNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 63% f|-0,23 (3H, s), -0,09 (3H, s), 0,70 (9H, s), 1,02 (3H,
Cl s), 1,04 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,60-2,79 (4H, m), 3,09-3,12 (2H, t), 3,74-3,79 (2H, m), 4,58- 4,60 (1H, m) , 6,35-6,39 (1H, m) , 6,88 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,10 (1H, s), 7,20-7,34 (4H, m), 7,38- 7,42 (2H, m), 7,76 (1H, s), 8,24 (1H, s), 9,76 (1H, s); _LRMS APCI m/z 624 [M+H]* _ 10 2 8 5 9 7 127 126 HC 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 96% 3 -0,22 (3H, s), -0,09 (3H, s>' °'71 <9H' s), 1,20 (3H, CH3 s), 1,22 (3H, s), 2,34 (6H, s), 2,61-2,78 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,56-3, 60 (2H, m) , 4,59-4,62 (1H, m), 6,39- 6,43 (1H, m), 6,86 (1H, d) , 6, 96-7,07 (3H, m) , 7,16 (1H, s), 7,28-7,33 (2H, m), 7,42 (1H, d), 7,77 (1H, s), 8,24 (1H, s), 9,65 (1H, s); __LRMS APCI m/z 618 [M+H] *__ 127 CH aHNMR (400 MHz, CDC13) δ: 73% f) -0,23 (3H, s), -0,09 (3H, s), o,70 (9H, s), 1,04 (3H, s), 1,05 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,61-2,76 (4H, m), 2,88-2,92 (2H, t) , 3,67- 3,74 (2H, m) , 4,57-4,60 (1H, m) , 6,25-6,29 (1H, m), 6,88 (1H, d), 6,98 (1H, d) , 7,09-7,33 (7H, m) , 7,75 (1H, s), 8,23 (1H, s), 9,82 (1H, s); _[LRMS APCI m/z 604 [M+H]* _ 1028597 128 128 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 19% [|η -0,23 (3H, s), -0,10 (3H, s), 0,68 (9H, s), 1,03 (3H, s), 1,04 (3H, s), 2,59-2,76 (4H, m), 3,42- 3,48 (2H, m), 3,80-3,94 (2H, m), 4,58-4,61 (1H, m) , 6, 30-6,34 (1H, m) , 6,89 (1H, d), 6,98 (1H, d), 7,10 (1H, s), 7,23- 7,60 (6H, m), 7,75 (1H, s), 7,77 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,18 (1H, d), 9,77 (1H, s); |__J_[lRMS APCI m/z 640 [M+Hj*__
Bereiding 129: 3-(2-oxo-propyl)benzoëzuur-methylester 5 o | Υγ»Λ^
O
10 Tributyltinmethoxide (80,3 ml, 279 inmol), methyl-3-broombenzoaat (53,5 g, 249 mmol), isopropenylacetaat (39,4 ml, 358 mmol), palladium(II) acetaat (2,6 g, 11,6 mmol) en tri-ortho-tolylfosfine (7,1 g, 23,2 mmol) werden samen gedurende 18 uur onder stikstof bij 100°C geroerd in tolueen 15 (350 ml) . Na af koelen werd het reactiemengsel behandeld met een oplossing van kaliumfluoride (4M, 560 ml) en gedurende 2 uur geroerd. Het verkregen mengsel werd met nog meer tolueen (200 ml) verdund en gefiltreerd door Celite® waarbij het filterkussen gewassen werd met ethylacetaat.
20 De organische fase werd afgescheiden, gedroogd (natrium- sulfaat) en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd met chromatografie waarbij geëlueerd werd met 1028597 129 ethylacetaatrpentaan, 10:90 tot 20:80/ met als opbrengst de titelverbinding (45,3 g) als een oranje olie.
. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 2,18 (3H, s), 3,75 (2H, s) , 3,91 (3H, s), 7,43-7,37 (2H, m) , 7,87 (1H, s), 7,95-7,93 (1H, 5 d) ; LRMS ESI: m/z 215 [M+Na]+, 191 [M-H]"
Bereiding 130: 3-([(2R)-2-((IR)-1-fenylethylamino)propyl]-benzoëzuur-hydrochloride-methylester io CH, CHj 15 De titelverbinding werd bereid met preparaat 129, met gebruik van eèn werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 19, met als opbrengst de titelverbinding (27,3 g) als een kleurloze kristallijne vaste stof.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) 6: 1,17-1,16 (3H, d) , 1,71-1,69 (3H, 20 d), 2,71-2,65 (1H, dd) , 3,25-3,19 (1H, m), 3,43-3,38 (1H, dd), 3,90 (3H, s), 4,68-4,63 (1H, q), 7,35-7,33 (1H, d) , 7,45-7,42 (1H, dd), 7,55-7,49 (5H, m), 7,75 (1H, s), 7,92- 7,90 (1H, d).
25 Bereiding 131: Methyl-{3-[(2R)-2-aminopropyl]fenyl)acetaat
O
Η^γγγΙ^ Hs ch3 30 De titelverbinding werd bereid met preparaat 130, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 20, met als opbrengst de titelverbinding (8,48 g) als een lichtgele olie.
XHNMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,14-1,12 (3H, d) , 2,64-2,59 (1H, 35 dd), 2,78-2,73 (1H, dd), 3,26-3,17 (1H, m), 3,90 (3H, s), 7,38-7,34 (2H, m), 7,90-7,87 (2H, m); LRMS ESI m/z 194 [M+H)+ 1028597 130
Bereiding 132: 3-((2R)-2-t-butoxycarbonylaminopropyl)-benzoëzuur-methylester 5 * ch3 o ch3
Een mengsel van preparaat 131 (5,00 g, 26,0 mmol), di-t- butyldicarboxylaat (6,22 g, 28,5 mmol) en natriumwater-stofcarbonaat (4,35 g, 52 mmol) werden gedurende 20 uur 10 geroerd in een mengsel van 1,4-dioxaan (100 ml) en water (10 ml) . Het oplosmiddel werd verwijderd en het materiaal werd verdeeld tussen ethylacetaat (200 ml) en zoutzuur (2 M, 100 ml), de organische laag werd gewassen met pekel (100 ml) en gedroogd (MgS04) . Verwijdering van het oplos-15 middel liet een witte vaste stof achter (7,12 g, 93%).
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,09 (3H, d), 1,35 (9H, s), 2,73- 2,79 (2H, m) , 3,76-3,83 (1H, m) , 3,89 (3H, s) , 6,54 (1H, d), 7,26-7,46 (2H, m), 7,84-7,87 (2H, m); LCMS Rt 4,53 min m/z 294 [M+H]+ 20
Bereiding 133: 3-((2R)-2-t-butoxycarbonylaminopropyl)-benzoëzuur H ff
hjpf T T ii 7 0H
25 CHa 0 CHS
Een mengsel van preparaat 132 (7,10 g, 24,3 mmol) en li- thiumhydroxide (1,00 M, 50,0 ml, 50,0 mmol) in tetrahydro-furan (100 ml) werd 20 uur geroerd. Het reactiemengsel 30 werd verdund met ethylacetaat (250 ml) en aangezuurd tot pH 2 met zoutzuur (2 M) . De waterfase werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (150 ml) en de samengevoegde organische extracten werden gewassen met pekel (300 ml) en gedroogd (MgS04) . Filtratie en verwijdering van het oplos-35 middel gaven 5,53 g (82%) van de titelverbinding.
1028507 131 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,10 (3H, d),.l,36 (9H, s) , 2,82- 2,81 (2H, m), 3,77-3, 84 (1H, m), 7,35-7,45 (2H, m) , 7,84-7,89 (2H, m); LRMS APCI m/z 278 [M-H]~ 5
Bereiding 134: 3-((2R)-2-t-butoxycarbonylaminopropyl)-benzoëzuur-benzylester
O
10 XXX X*1
Cesiumcarbonaat (6,50 g, 19,8 iranol) in water (10 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van preparaat 133 (5,50 g, 19,8 inmol) in N,N-dimethylformamide (50 ml) en het verkre-15 gen mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Ben-zylbromide (3,42 g, 19,8 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het mengsel werd 20 uur geroerd. Ethylacetaat (50 ml) werd toegevoegd en de suspensie werd gefiltreerd, het fil-traat werd gewassen met verzadigde pekel (100 ml) en ge-20 droogd (MgS04) . Filtratie en verwijdering van het oplosmiddel lieten 7,20 g van de titelverbinding achter.
1HNMR (400 MHz, CD30D) δ: 1,09 (3H, d) , 1,32 (9H, s) , 2,74 (2H, d), 2,75-2,83 (1H, m) , 5,34 (2H, s) , 7,29-7,40 (4H, m), 7,43-7,47 (3H, m) , 7,85-7,90 (2H, m) ; 25 LRMS APCI m/z 270 [M-B0C]+
Bereiding 135: 3-((2R) -2-aminopropyl)benzoëzuur-benzylester 30 2 YliT °11 Ί CH,
Preparaat 134 (7,20 g, 19,0 mmol) werd behandeld met trif-luorazijnzuur (35 ml) en men liet het mengsel 20 uur roe-35 ren. Het trifluorazijnzuur werd onder vacuüm verwijderd en dichloormethaan (175 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd basisch gemaakt met verzadigde natriumwaterstofcarbonaat
18 2. 8 ij 3 T
132 (150 ml) en gewassen met natriumhydroxide (1 M, 50 ml). De samengevoegde organische extracten werden gewassen met pekel (150 ml) en gedroogd (MgS04) met als opbrengst een bruine olie (3,70 g, 72%).
5 XHNMR (400 MHz, CD30D) δ: 1,04 (3H, d) , 2,66 (2H, d) , 3,05 (1H, dt), 5,33 (2H, s), 7,28-7,44 (7H, m) , 7, 86-7,90 (2H, m) ; LRMS APCI m/z 270 [M+H]+ 10 Bereiding 136: 3-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-benzyloxy-3-formyl-aminofenyl)-2-(t-butyldimethylsilanyloxy)ethylamino]-propyljbenzoëzuur-benzylester Η 1 °X)
O
20 Preparaat 135 (3,70 g, 13,8 mmol) en preparaat 12 (3,20 g, 6,9 mmol) werden 26 uur tot 90°C verwarmd. Men liet het mengsel afkoelen en het werd verdund met dichloormethaan (100 ml) . De organische laag werd gewassen met verzadigde natriumwaterstofcarbonaat (200 ml) en onder vacuüm gecon- 25 centreerd. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met chromato-grafie (x 2) waarbij geëlueerd werd met ethyl-acetaatrheptaan, 0:100 tot 40:60, met als opbrengst 2,0 g (52%) van de titelverbinding.
LRMS APCI m/z 270 [M+H]+ 1028597 133
Bereiding 137: 3-{ (2R)-2-[(2R)-2-(t-butyldimethylsilanyl-oxy)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)ethylamino]propyl}-benzoëzuur 5 „ o hoA^ chs ^
HNL
ll
O
10
Preparaat 136 (2,0 g, 3,1 mmol) en palladium-op-kool (10%, 205 mg) in methanol (100 ml) werden gedurende 20 uur gehy-drogeneerd bij 60 psi/kamertemperatuur. Een oplossing van 15 ammoniak in methanol (2 M, 50 ml) werd toegevoegd en men liet het mengsel 2 min roeren. Het mengsel werd vervolgens gefiltreerd via een filterhulpstof die gewassen werd met de oplossing van ammoniak in methanol (2 M, 250 ml), en de verkregen organische extracten werden geconcentreerd met 20 als opbrengst een donkergroene vaste stof. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met chromatografie waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 75:20:5, met als opbrengst de titelverbinding als een donkergroene vaste stof (131 mg).
25 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0,18 (3H, s) , -0,06 (3H, s), 0,77 (9H, s), 0,89 (3H, d) , 2,61-2,68 (2H, m) , 2,65-2,73 (2H, m), 2,80-2,86 (1H, m) , 4,56-4,60 (1H, m) , 6,75 (1H, d), 6,81 (1H, dd) , 7,83 (2H, d), 7,70-7,75 (2H, m), 8,00 (d), 8,25 (s), 9,53 (s); 30 LRMS APCI m/z 473 [M+H]+ 1028697 134
Bereiding 138: 3-{(2R)-2-[(2R)-2-(t-butyldimethylsilanyl-oxy)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)ethylamino]propyl)-N-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropyl]benzamide
_ H,cjV
h o fyw CH, hh,cch,
HNL
il o 10
De titelverbinding werd bereid met 4-(2-amino-l, 1-dimethylethyl)fenol-hydrochloride (Acta. £hem. Scand. 8, 1203, 1207; 1954), met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 27.
15 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: -0,24 (3H, s) , -0,08 (3H, s), 0,76 (9H, s), 0,99 (3H, d) , 1,28 (6H, s) , 2,54-2, 92 (5H, m) , 3,46 (2H, s) , 4,60-4,63 (1H, m) , 6, 66-6,70 (3H, m), 6,77-6,80 (1H, dd), 7,20-7,34 (4H, m), 7,45 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,92-7,93 (1H, d), 8,21 (s), 8,55 (s); 20 LRMS APCI m/z 620 [M+H]+
Bereiding 139: Methyl-(2E)-3-[3-(2-oxopropyl)fenyl]-acrylaat 25 ^ΥΎΥ^ο^
O
Een oplossing van 3-broomfenylaceton (50,0 g, 235 mmol), 30 methylacrylaat (40,4 g, 469 mmol), palladium(II)acetaat (7,9 g, 35,2 mmol), tri-ortho-tolylfosfine (21,4 g, 70,4 mmol) en triethylamine (82 ml) in acetonitril (900 ml) werd gedurende 16 uur bij refluxtemperatuur onder een stikstofatmosfeer verwarmd. Het reactiemengsel werd afge-35 koeld tot kamertemperatuur en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Zuivering met flashkolomchromatografie waarbij geëlueerd werd met pentaan:ethylacetaat, 90:10 tot 1028597 135 70:30, gaf de titelverbinding als een oranje olie (54,3 g) · 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 5: 2,15 (3H, s) , 3,70 (2H, s) , 3,77 (3H, s), 6,43-6,39 (1H, d) , 7,20-7,18 (1H, d) , 7,34-7,31 5 (2H, t), 7,41-7,39 (1H, d), 7,66-7,62 (1H, d); LRMS ESI m/z 241 [M+Na]+, 217 [M-H]'
Bereiding 140: Methyl-3-[3-(2-oxopropyl)fenyl]propanoaat 10 o
Werd bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor 15 bereiding 26, met gebruik van preparaat 139, met als op brengst de titelverbinding als een oranje olie.
XHNMR (400 MHz, CD30D) δ: 2,14 (3H, s) , 2, 64-2, 60 (2H, t), 2,96-2,92 (2H, t), 3,66 (5H, s), 7,05-7,04 (2H, d), 7,11- 7,09 (1H, d), 7,27-7,23 (1H, q); 20 LRMS ESI m/z 243 [M+Na]+, 219 [M-H]'
Bereiding 141: Methyl-[3-((2R)-2-{t(IR)-1-fenylethyl]-amino Jpropyl)fenyl]propanoaaathydrochloride 25 fl H {?
Werd bereid volgens de werkwijze die gebruikt werd voor 30 bereiding 19, met gebruik van preparaat 140, met als opbrengst de titelverbinding als een witte kristallijne vaste stof.
XHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,18-1,16 (3H, d) , 1,71-1,69 (3H, d) , 2,62-2,56 (3H, m) , 2,89-2,85 (2H, t) , 3,20-3,12 (1H, 35 m), 3,34-3,29 (1H, m) , 3,61 (3H, s) , 4,64-4,59 (1H, q) , 6,92-6,91 (2H, d) , 7,12-7,10 (1H, d) , 7,23-7,19 (1H, t) , 7,54-7,47 (5H, m); 1028597 136 LRMS ESI m/z 326 [M+H]+
Bereiding 142: 3-{3-[(2R)-2~((IR)-1-fenylethylamino)-propyl]fenyl}propionzuur 5 CHj CH, 10 Preparaat 141 (3,25 g, 8,98 mmol) en natriumhydroxide (5 M, 9,0 ml, 45,0 mmol) werden gedurende 18 uur geroerd in 1,4-dioxaan (40 ml) en water (40 ml) . Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het materiaal werd opgelost in water, tot pH 6 aangezuurd met zoutzuur (2 M), dat vast 15 werd in 18 uur. De vaste stof werd afgefiltreerd en onder vacuüm gedroogd (1,0 g, 36%). Het filtraat werd geconcentreerd en tetrahydrofuran werd toegevoegd en het mengsel werd gefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt waarbij een schuim achterbleef dat gesuspendeerd werd in diethylether 20 (x 3), met als opbrengst een kleurloos schuim (1,9.6 g, 70%) .
1HNMR (400 MHz, CD30D) δ: 1,13 (3H, d) , 1,62 (3H, d) , 2,42 (2H, t), 2,55-2,64 (1H, m) , 2,84 (2H, t) , 3,08-3,42 (2H, m) , 4,46-4,52 (1H, m) , 6,86 (1H, d) , 6,98 (1H, s), 7,11-25 7,22 (2H, m), 7,45-7,52 (5H, m); LCMS APCI m/z 312 [M+H]+
Bereiding 143: 1-(3,4-dihydro-lH-isochinoline-2-yl)—3—{3— [(2R)-2-((IR)-1-fenylethylamino)propyl]fenyl}propaan-1-on 30 35 Preparaat 142 (1,95 g, 6,27 mmol), triethylamine (2,62 ml, 19,0 mmol) in dichloormethaan (80 ml) werden behandeld met 2-chloor-l,3-dimethylimidazolinehexafluorfosfaat (1,75 g, 1028597 137 6,27 inmol) en men liet de verkregen oplossing 3 uur roeren. Het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd opgenomen in ethylacetaat en gewassen met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat (3 x 20 ml) en pe-5 kei (3 x 20 ml), en gedroogd (Na2S04) . Na filtratie en verwijdering van het oplosmiddel werd het materiaal gezuiverd met chromatografie waarbij geëlueerd werd met dichloorme-thaan:methanol:0,88 ammoniak, 99,7:0:0,3 tot 96,7:3:0,3. Het product werd ingedampt uit diethylether (x 3) met als 10 opbrengst een halfvaste stof (2,3 g, 86%).
XHNMR (400 MHz, CDC13) δ: 0,88 (3H, d) , 1,30 (3H, d) , 2,42- 2,50 (1H, m), 2,64-2,98 (8H, m) , .3,55-3,62 (1H, m) , 3,78-3,96 (2H, m), 4,51 (1H, s), 4,72 (1H, s), 6,88-7,38 (13H, m) ; 15 LCMS APCI m/z 427 [M+H]+
Bereiding 144: 3-[3-((2R)-2-aminopropyl)fenyl]-1-(3,4-dihydro-lH-isochinoline-2-y1)propaan-1-on o
ch, KjJ
Preparaat 143 (2,20 g, 5,16 mmol), ammoniumformiaat (1,63 g, 26,0 mmol) en palladiumhydroxide (500 mg) in ethanol 25 (40 ml) werden gedurende 4 uur bij 70°C verwarmd en ge roerd. Het mengsel werd gefiltreerd door een filterhulp-stof en het oplosmiddel werd verwijderd. Het materiaal werd gezuiverd met chromatografie waarbij geëlueerd werd met dichloormethaan:methanol:0, 88 ammoniak, 99,7:0:0,3 tot 30 94,7:5:0,3, met als opbrengst een kleurloze olie die inge dampt werd uit diethylether (x 3) (1,26 g, 76%).
1HNMR (400 MHz, CDC13) 6: rotameren 1,10/1,11 (3H, 2 x d), 2,43-2,48 (1H, m) , 2, 62-2,76 (3H, m) , 2,78-2,86 (2H, m) , 2,96-3,02 (2H, m) , 3,08-3,18 (1H, m) , 3,58 (1H, t) , 3,81 35 (1H, t), 4,53/4,73 (2H, 2 x s), 6, 98-7,24 (8H, m) ; LCMS APCI m/z 323 [M+H]+ 102 8 5 97 · 138
Bereiding 145: N-{2-benzyloxy-5-[(IR)-1-(t-butyldimethyl-silanyloxy)-2-((IR)-2-(3-[3-(3,4-dihydro-lH-isochinoline-2-yl)-3-oxo-propyl]fenyl)-1-methylethylamino)ethyl]-fenyl}formamide;
5 CH
H O
Ih, xjj OO
Kj? hi!l 10 1
De titelverbinding werd bereid met preparaat 144 en preparaat 12, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van bereiding 136 (216 mg, 67%).
15 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: rotameren -0,19 (3H, s) , -0,01 (3H, s), 0,82 (9H, s), 0,98-1,04 (3H, s), 2,48-2,96 (11H, m) , 3,57-3,62/3,72-3,76 (2H, m), 4,53-4,70 (3H, m) , 5,18 (2H, m) , 6, 87-6, 97 (3H, m) , 6,99-7,18 (7H, m) , 7,28-7,39 (3H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 8,20 (d), 8,31 (d); 20 LCMS APCI m/z 707 [M+H]+
Bereiding 146: N-{5-[(IR)-1-(t-butyldimethylsilanyloxy)-2-((IR)-2-(3-[3-(3,4-dihydro-lH-isochinoline-2-yl)-3-oxo-propyl] fenyl]-1-methylethylamino)ethyl]-2-hydroxyfenyl)-25 f ormamide νΛ H «
CH, IJ
30 HNsf| o
Werd bereid met gebruik van het amide van bereiding 145 en de werkwijze die beschreven is voor bereiding 15, met als 35 opbrengst een bruin schuim (280 mg, 100%) .
1HNMR (400 MHz, CD3OD) 6: rotameren -0,14 (3H, s) , -0,03 (3H, s), 0,84 (9H, s), 1,08-1,12 (3H, m) , 2,54-3,20 (11H, 10 2 8 5 97 - 139 m) , 3,60-3, 65/3,74-3,77 (2H, 2 x t), 4,56-4,66 (2H, 2 x s), 4,78-4,84 (1H, m) , 6,80-7,24 (1H, m) , 8,10 (s) , 8,31 (s); LCMS APCI m/z 617 [M+H]+ 5
Voorbeeld 1: N-benzyl-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4- hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-aceetamide ^ ?h h η n HNv.
Il o 15 Preparaat 15 (24 mg, 40 pmol), mierezuur (0,5 ml), te- trahydrofuran (5 ml) en water (0,5 ml) werden gedurende 18 uur verwarmd tot 90°C. Nog een portie mierezuur (0,5 ml) en tetrahydrofuran (5 ml) werden toegevoegd en het verwarmen werd nog eens 18 uur voortgezet. Het oplosmiddel werd 20 verwijderd en het product werd gezuiverd met chromatogra-fie (0 - 10% methanol in dichloormethaan + 0,3% ammoniak). Het product werd opgelost in methanol (x 3) en de oplossing werd ingedampt (10 mg).
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,05-1,09 (6H, m) , 2,69-2,78 (2H, 25 m), 2,78-2,83 (1H, m), 2,87-2,93 (1H, m), 3,53 (2H, s), 4,35 (2H, s), 4,65 (1H, dd), 6,82-6,86 (1H, m), 6,99 (1H, dd), 7,03-7,06 (1H, m), 7,13-7,28 (7H, m), 8,08 (d), 8,28 (s), 8,55 (s), 8,61 (s); MS (APCI) m/z 476 [M+H]+; 30 HRMS C28H33N3O4 476,2544 [M+H]+, gevonden 476,2533.
1028097 140
Voorbeeld 2: N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-(3-(2-[(2R)-2-(3- formylamino-4-hydroxyfenyl) -2-hydroxyethylami.no] -2-methyl-propyl}fenyl)aceetamide
rMrrrVUX
Ηο^γ1 V ch3 kjl 6 HN.
•1 o 10 Werd bereid met gebruik van het amide van bereiding 16 en de werkwijze die voor voorbeeld 1 beschreven is.
1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,05-1,08 (6H, m), 2,18 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,67-2,94 (4H, m) , 3,52 (2H, s), 4,27 (2H, s), 4,62 (1H, dd), 4,65 (1H, dd) , 6,81-7,06 (6H, m), 7,12-15 7,24 (3H, m), 8,07 (d), 8,27 (s), 8,55 (s), 8,61 (s); MS (APCI) m/z 504 [M+H]+; HRMS C3oH37N304 504,2857 [M+H]+, gevonden 504,2842.
Voorbeeld 3: N-[4-(dimethylamino)benzyl]-2-{3-[(2R)-2- 20 ( { (2R) -2- [3- (formylami.no) -4-hydroxyfenyl] -2-hydroxy- ethyl}amino)propyl]fenyl)aceetamide
HN H
T
O
Een mengsel van het product van bereiding 27 (131 mg, 0,21 30 mmol) en triethylaminetrihydrofluoride (16 μΐ, 0,10 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) werd 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd gezuiverd met kolomchroma-tografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met dichloor-35 methaanrmethanol:0,88 ammoniak, 100:0:0 tot 90:10:1, met als opbrengst de titelverbinding als een bruin schuim in een opbrengst van 36%, 18 mg.
1Θ28597 141 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,07 (3H, m) , 2,57 (1H, dd) , 2,67-2,76 (2H, m) , 2,85-2,99 (2H, m) , 2,87 (6H, s), 3,47 (1H, m), 4,23 (2H, s), 4,68 (1H, dd), 6,67-6,71 (2H, m), 6,77-6,79 (2H, d), 6,90 (1H, m), 6,97-7,70 (m, 6H) , 7,97 5 (d), 8,27 (s), 8,35 (s); LRMS APCI m/z 619 [M+H]'
Voorbeelden 4 tot: 12 10 De volgende verbindingen, met de algemene formule die hierna getoond wordt, werden bereid met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die welke voor voorbeeld 3 beschreven is. Het betreffende uitgangsmateriaal werd gedurende 18-72 uur bij kamertemperatuur behandeld 15 met 1-1,1 eq. triethylaminetrihydrofluoride.
OH
ΓΎ^νγγν1 20 ΗΝγΗ o
No. Qi Gegevens Op- ______brengst 4 ' n ch 1hnmr (400 MHz, CDCI3) δ: 17% .
fjf Y 1,00 (3H, d), 2,09 (3H, s), ° 2,55 (1H, dd), 2,64-2,71 (2H, m), 2,83-2, 93 (2H, m) , 3,13 (m, 1H), 3,49 (2H, s), 4,30 (2H, s), 4,64-4,69 (1H, m) , 6,76 (1H, d) , 6,89 (1H, dd) , 6, 98 (1H, d) , 7,06 (1H, m) , 7,09-7,19 (4H, m), 7,45 (2H, d), 7,99 (d), 8,03 (s), 8,28 (s), 8,35 (s); _I_ILRMS APCI m/z 517 [M-H]~ _ 1028597 142 5 0 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 12% ^^1]^ 1,09 (3H, d), 2,60 (1H, dd), 2,74-2,82 (2H, m) , 2, 90-2,96 (1H, m) , 3,00- 3,08 (1H, m), 3,53 (2H, s), 4.40 (2H, s), 4,61 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 6,91 (1H, dd), 7,02 (1H, d) , 7,08-7,10 (1H, m), 7,12- 7,25 (3H, m), 7,29 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,99 (d), 8,28 (s), 8,56 (s) / __LRMS APCI m/z 503 [M-H]~__ *6 1hnmr (400 MHz' CD3OD) δ: 10% ‘\=/ °H 1,05, 1,07 (3H, d) , 2,54- —-»«—' 3,06 (5H, m), 3,53 (2H, s) , 4.40 (2H, s), 4,60-4,65 (1H, m), 6,80-7,42 (14H, m), 8,00 (1H, s), 8,27 (s), 8,59 (s); __LRMS APCI m/z 554 [M+H]+__ *7 CHj *HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 31% 1,07, 1,08 (3H, d), 2,14 (6H, s), 2,54-3,02 (5H, m) , CHa 3,47 (2H, s), 4,18 (2H, m) , 4,56-4,64 (1H, m), 6,76- 7,22 (8H, m), 7,97 (1H, s), 8,27 (s), 8,56 (s); |__|_[LRMS APCI m/z 506 [M+H]* _ 1028597 143 *8 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 38% y|) 0,96, 0, 97 (3H, d) , 2,42- 2,84 (5H, 3,46 (2H' 1 JIJ s), 4,54-4,60 (1H, m) , HO 4,78 (2H, s), 6,76-7,40 (8H, m), 7,66-7,74 (3H, m) , 7,85-7,91 (1H, m) , 7,96 (1H, s), 8,27 (s), 8,54 (s); __LRMS APCI m/z 528 [M+H]*_ *9 aHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 25% ,r II J 1,07, 1,08 (3H, d) , 2,58- 3,00 (5H, m) , 3,51 (2H, s), 4,29 (2H, s), 4,58- 4.64 (1H, m) , 6,71-7,23 (9H, m), 7,96 (1H, s), 8.28 (s), 8,56 (s); __LRMS APCI m/z 512 [M+H] *__ *10 P> XHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 24% 1.09. 1.10 (3H, d), 2,58- JL 3,04 (5H' m)' 3,52 (2H' S), 4,32 (2H, s), 4,60- 4.64 (1H, m), 7,05-7,24 (8H, m), 7,97 (1H, s), 8.29 (s), 8,57 (s); ___LRMS APCI m/z 54 6 [M+H]+__ *11 QH 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 30% 1,02, 1,04 (3H, d) , 2,54- 2,94 (5H, s), 3,52 (2H, s), 4,45 (2 H, s), 4,55- 4,60 (1H, m), 6,76-7,29 (9H, m), 7,53-7,61 (3H, m), 7,96 (1H, s), 8,28 (s), 8,55 (s); _[LRMS APCI m/z 528 [M+H]* _ 10 2 8 5 9 7 144 *12 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 35% 1,05, 1,06 (3H, d), 2,46- HV _ 2,98 (5H, m), 3,51 (2H, s), 4,36 (2H, s), 4,52- 4,60 (1H, m), 6,75-7,25 (10H, m), 7,39-7,47 (4H, m), 7,96 (1H, s), 8,27 (s), 8,54 (s); __LRMS APCI m/z 554 [M+H]*___ * de ruwe verbindingen werden als azeotroop gedestilleerd met een 2. M'oplossing van ammoniak in methanol vóór zuivering met kolomchromatografie op silicagel waarbij geëlu-5 eerd werd met dichloormethaanimethanol:0,88 ammoniak 90:10:1. Dit werd gevolgd door verdere azeotropen in methanol (x 3) en diethylether (x 3) met als opbrengst de gewenste producten als witte vaste stof.
10 Voorbeelden 13 tot 23
De volgende verbindingen, met de algemene formule die hierna getoond wordt, werden bereid met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die welke voor voor-15 beeld 3 beschreven is. Het betreffende uitgangsmateriaal werd gedurende 18-72 uur bij kamertemperatuur behandeld met 1-1,1 eq. triethylaminetrihydrofluoride.
o jy *
T
O
1028597 145
No. Qi Gegevens Op- ____brengst 13 :HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 65% Γ T 1,09, 1,10 (3H, 2 x s) , 1,14, 1,16 (3H, 2 x s) , \ 2,76-3,04 (6H, m), 3,56 (2H, m), 4,67 (1H, dd), 6,84 (1H, d), 7,02 (1H, m) , 7,20-7,28 (4H, m) , 7,33-7,40 (2H, m), 7,60- 7.67 (2H, m), 8,12 (1H, d) , 8,29 (s), 8,64 (s) ; __._LRMS ESI m/z 534 [M+Na]*__ 14 CH3 :HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 90%
HgC^^jjv^-OH 1,06 (3H, s) , 1,13 (3H, T | s), 2,10 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,70-3,02 (6H, * ' m), 3,51 (2H, t), 4,62- 4.68 (1H, m) , 6,79-6,81 (1H, m), 6,82-6,87 (2H, m), 7,01-7,07 (1H, m), 7,31-7,39 (2 H, m), 7,69 (2H, m) , 8,09 (1H, s), 8,29 (s), 8,63 (s); ___LRMS APCI m/z 520 [M+H]*__ *15 1hnmr (40° MHz' CD3OD) δ: 39% W/V-/-^ 1 f 06 (3H, s), 1,12 (3H, —s), 2,72-2,98 (4H, m), 4,58-4,67 (3H, m), 6,77- 7,00 (4H, m) , 7,16-7,73 (10H, m), 8,04 (1H, s), 8,27 (s), 8,59 (s); _[LRMS APCI m/z 554 [M+H]+ _ ! 102 8 5 ¢7 146 16 _ XHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 41% 1/06 (3H, s), 1,13 (3H,
Hj s) , 2,72-3,00 (4H, m) , 4,54-4,70 (3H, ra), 6,78- 6,86 (3H, ra), 6,97-6,99 (1H, d), 7,34-7,58 (8H, ra), 7,71-7,76 (2H, ra), 8,05 (1H, s), 8,27 (s), 8,59 (s); __LRMS APCI ra/z 554 [M+H]*__ *17 XHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 40%
H,C. .OH
1/°9 (3H,. S), 1'16 <3H' s), 2,08 (3H, s), 2,21 HN - CH, I 3 (3H, s), 2,75-3,06 (6H, ra), 3,45-3,51 (2H, ra), 4,66-4,71 (1H, m), 6,53 (1H, s), 6,83-6,88 (3H, ra), 7,02-7,04 (1H, ra), 7,32-7,41 (2H, ra), 7,63- 7.68 (2H, ra), 8,11 (s), 8,29 (s), 8,63 (s); __LRMS APCI ra/z 520 [M+H]*__ *18 XHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 43% jf jf 1,06 (3H, s), 1,13 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,71- ’ 3,00 (6H, ra), 3,47-3,56 (2H, ra), 4,64-4,69 (1H, ra) , 6, 63-6, 65 (1H, m) , 6, 83-7,39 (6H, m) , 7,60- 7.69 (2H, ra), 8,09 (1H, s), 8,29 (s), 8,63 (s); _[LRMS APCI ra/z 506 [M+H]+ _ 1028597 147 *19 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 33% ^ jLJ 1,09 (3H, s), 1,14 (3H, j Ij s), 2,77-3, 00 (4H, m) , H0 4,63-4,67 (1H, m) , 4,98 (2H, s), 6,38-6,40 (1H, m), 6,81-6,83 (1H, m) , 7,12-7,14 (1H, d), 7,26- 7,48 (5H, m) , 7,70-7,78 (4H, m), 8,06 (1H, s), 8,28 (s), 8,60 (s); __LRMS APCI m/z 528 [M+H]+__ *20 cHj 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 48% 1,09 (3H, s), 1,15 (3H, hN ϊί T s), 2,17 (6H, s), 2,75- ** 3,00 (4H, m) , 4,37-4,46 (2H, m), 4,64-4,82 (1H, m) , 6,79-6, 82 (1H, m) , 6,91 (2H, s), 6,97-7,01 (1H, m), 7,33-7,40 (2H, m) , 7,68-7,74 (2H, m) , 8,05 (1H, s), 8,28 (s) , 8,61 (s); __LRMS APCI m/z 506 [M+H]+__ *21 Cl *HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 20% HO^J. 1,13 (3H, s), 1,18 (3H, yN T Ί S), 2,80-3, 06 (4H, m) , ^ 4,52 (2H, m) , 4,64-4,77
Cl (1H, m) , 6, 82-6, 84 (1H, m) , 7,00-7,25 (3H, m) , 7,39-7,44 (2H, m), 7,73- 7,78 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,29 (s), 8,62 (s); _|lRMS APCI m/z 546 [M+H]+ _ K ® 2 ® 9 7 148 *22 XHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 62% 1,07 (3H, s), 1,13 (3H, s)f 2,73-2, 98 (4H, m), 4, 63-4,76 (3H, m), 6,75- 6,78 (1H, m), 6,95-7,05 (3H, m), 7,33-7,40 (3H, m) , 7, 60-7,80 (5H, m) , 8,04 (1H, s), 8,26 (s) , 8,60 (s); __LRMS APCI m/z 528 [M+H] +__ *23 1hnmr (400 MHz, CD3OD) 6: 35% Γ JJ 1,07 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,33 (6H, s), 2,74-
1 h C CH
T 8 8 2, 96 (4H, ra), 3,52 (2H, s), 4,56-4,70 (2H, m) , 6, 72-6,74 (1H, d) , 6,82- 6,84 (1H, d), 7,04 (1H, ra), 7,20-7,36 (4H, m), 7,49-7,57 (2H, ra), 8,06 (1H, s), 8,29 (s), 8,63 (s); _LRMS APCI ra/z 520 [M+H] * _
Voorbeeld 14: werd als azeotroop met een 2 M oplossing van ammoniak in methanol gedestilleerd vóór zuivering.
5 * De ruwe verbindingen werden als azeotroop met een 2 M
oplossing van ammoniak in methanol gedestilleerd vóór zuivering met kolomchromatografie op silicagel, waarbij geë-lueerd werd met dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak 90:10:1. Dit werd gevolgd door verdere azeotropen in me-10 thanol (x 3) en diethylether (x 3) met als opbrengst de gewenste producten als witte vaste stof.
1028597 149
Voorbeelden 24 tot 27
De volgende verbindingen, met de algemene formule die hierna getoond wordt, werden bereid met gebruik van een 5 werkwijze die vergelijkbaar is met die welke voor voorbeeld 3 beschreven is. Het betreffende uitgangsmateriaal j werd bij kamertemperatuur gedurende 18-72 uur behandeld met 1 - 1,1 eq. triethylaminetrihydrofluoride.
OH
HN\/H
T
o 15
No. Qi Gegevens Op- ____brengst 24 /=F\ P-CH, 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 75%
Hf/ 1,01 (3H, s), 1,03 (3H, s) , 1 2,63-2,87 (4H, m) , 3,52 (2H, s), 3,84 (3H, s), 4,38 (2H, s), 4,56-4,60 (1H, m), 6, 78-6, 80 (1H, m) , 6,94- 6,97 (1H, m) , 7,00-7,02 (1H, m), 7,11-7,20 (4H, m), 7,26-7,29 (2H, m), 7,87- 7,89 (2 H, d), 7,98-7,99 (d), 8,21 (s), 8,54 (s); _[lrMS ESI m/z 534 [M+H]~__ 1 0 2 8 5 9 7 150 25 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 41% H°\ 0, 96-1,04 (9H, m) , 2,60- HC 2,88 (4H, m), 3,16-3,33 Λ (2H, m) , 3, 66, 3, 79 (2H, 2 / Cl x s) , 4,61, 4,66 (2H, 2 x s), 4,64, 4,79 (1H, m), 6,56 (1H, m) , 6,73-6,79 (2H, m), 6,92-7,19 (6H, m), 7,98 (1H, m), 8,23 (s), 8,65 (s); __^_LRMS APCI m/z 554 [M+H]*__ 26 _ 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 93% r~\ y~0H °^98 (3«, s), 1,00 (3H, s), HN . '-' J . 2,61-2,84 (4H, m) , 3,48 (2H, s), 4,30 (2H, s), 4,54-4,57 (1H, m), 6,75- 6,77 (3H, m) , 6,91-6,94 (1H, m), 6,96-6,99 (1H, m), 7,08-7,18 (6H, m), 7,33- 7,40 (4H, m), 7,98 (s), 8,21 (s), 8,56 (s); __LRMS ESI m/z 568 [M+H]+__ 27 0H *HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 44% jij i'05 <3H' s)r ^08 <3H' s)^ 2,66-2,93 (4H, m) , 3,52
Cl (2H, m) , 4,34 (2H, s), 4,61 (1H, m) , 6,81 (1H, m) , 6,79 (1H, d), 6,81 (1H, d), 6, 99-7,22 (6H, m), 8,06 (1H, d) , 8,28 (s), 8,61 (s) ; 1 _[LRMS APCI m/z 526 [M+H]* _ 1028597 151
Voorbeeld 28: N-l-adamantyl-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[3- (formylami.no) fenyl] -2-hydroxyethyl}amino) propyl] fenyl)-aceetamide
OH
HN^^H
T
O
10 Een mengsel van het product van bereiding 34 (500 mg, 0,81 mmol) en ammoniumfluoride (200 mg, 5,4 mmol) in methanol (5 ml) en .water (1,5 ml) werd 18 , uur bij 4 0°C verwarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd gezuiverd met kolomchromatogra-15 fie op silicagel waarbij geëlueerd werd met dichloorme-thaan:methanol:0,88 ammoniak, 90:10:0,1, met als opbrengst de titelverbinding als een schuim in een opbrengst van 84%, 347 mg.
XHNMR (400 MHz, CD30D) 5: 1,05-1,10 (m, 3H) , 1,64-1,74 (6H, 20 m) , 1,98-2,03 (9H, m) , 2,36-2, 98 (5H, m), 3,36 (2H, s) , 4,46-4,60 (1H, m) , 6,46-7,20 (6H, m) , 7,96 (1H, s) , 8,28 (s), 8,56 (s); LRMS ESI m/z 506 [M+H]+ 25 Voorbeeld 29: N-(3,4-diroethylbenzyl)-2-(3-[2-({(2R)-2-[3- (formylamino)-4-hydroxyfenyl]-2-hydroxyethyl)am±no)ethyl]-fenyl}aceetamide OH h rY'*' 30
HO O
HN^.H
T
o 35 De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 102, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die van de voorbeelden 4-12, als een vaste stof.
1028597r 152 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2,20 (6H, m) , 3,00 (2H, m) , 3,18 (2H, m) , 3,28 (2H, m) , 3,56 (2H, s) , 4,28 (2H, s) , 4,81 (1H, m) , 6,81 (1H, d) , 6,98 (2H, m) , 7,05 (2H, m) , 7,20 (4H, m), 7,30 (1H, t), 8,10 (s), 8,30 (s); 5 LRMS ESI m/z 476 [M+H]+
Voorbeelden 30 tot 37
De volgende verbindingen, met de algemene formule die 10 hierna getoond wordt, werden bereid met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die welke voor voorbeeld 3 beschreven is. Het betreffende uitgangsmateriaal werd bij kamertemperatuur gedurende 18-72 uur behandeld met 1 - 1,1 eq. triethylaminetrihydrofluoride.
15 OH
I H
\ J H3C^ChU(
O
HN H
20 T
No. Qi Gegevens Op- _____brengst 30 ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 26% X j 0,94 (3Hf s)' 0,97 (3H' S)' * 2,33 (3H, s), 2,56-2,81 (4H, m), 3,43 (2H, s), 4,21 (2H, s), 4,52-4,55 (1H, m), 6,73 (1H, m) , 6,89-6,95 (2H, m), 7,03-7,13 (7H, m) , 7,98 (d), 8,19 (s), 8,52 (s) ; _[LRMS ESI m/z 522 [M+H]~__ 1028597 153 31 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 27% 0,99 (3H, s), 1,01 (3H, s), ^ 2'6°-2'85 <4H' 3'49 (2H, s), 4,36 (2H, s) , 4.54- 4,59 (1H, m) , 6,75 (1H, d) , 6,92 (1H, dd) , 6,98 (1H, d), 7,08-7,18 (3H, m), 7,31 (2H, d) , 7,48 (2H, d), 8,00 (d), 8,22 (s), 8,64 (s); __LRMS APCI m/z 544 [-M+H]+__ 32 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 38% (ΡΥεΝ °'91 <3H' s>' 1'00 (3H' s>' 2,59-2,86 (4H, m) , 3,48 (2H, s), 4,34 (2H, s) , 4,53-4,56 (1H, m) , 6,74 (1H, d), 6,92 (1H, d) , 6,98 (1H, bd), 7,08-7,17 (3H, m) , 7,29 (2H, d), 7,55 (2H, d) , 8,00 (1H, d), 8,22 (s) , 8,64 (s) ƒ __LRMS ESI m/z 501 [M+H]+__ 33 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 49% 1,00 (3H, s), 1,02 (3H, s), f 2, 62-2,86 (4H, m) , 3,47 (2H, s), 4,30 (2H, s), 4.55- 4,58 (1H, m) , 6,82 (1H, d), 6,99 (1H, dd), 7,04 (1H, d) , 7,14-7,23 (5H, m), 7,29 (1H, s), 7,31 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,29 (s), 8,64 (s) ; _|_IlRMS APCI m/z 560 [M+H]+ _ 102851? 154 34 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 82% . 0,93 (3H, s), 0,96 (3H, s), 2.51- 2,83 (4H, m) , 3,47 (2H, s), 4,34 (2H, s) , 4.52- 4,55 (1H, m), 6,73- 6,76 (3H, m) , 6,90-6,97 (2H, m) , 7,04-7,06 (2H, m), 7,12-7,14 (2H, m), 7,20- 7,33 (5H, m), 7,99 (1H, bs), 8,21 (s), 8,54 (s); __‘_LRMS APCI m/z 568 [M+H]+__ 35 HQ 1HNMR (4 00 MHz, CD3OD) 6: 50% 0,99 (3H, s), 1,01 (3H, s) , 2,61-2,86 (4H, m) , 3,47 (2H, s), 4,23 (2H, s), 4.55- 4,58 (1H, m) , 6,64- 6,66 (1H, m) , 6,75-6,79 (1H, m), 6,92-7,16 (8H, m) , 7,99 (1H, d), 8,22 (s), 8,54 (s); __LRMS APCI m/z 526 [M+H] *__ 36 ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 40% 1,02 (3H, s), 1,04 (3H, s) , 1,44-1,55 (2H, m) , 2,00- 2,04 (2H, m) , 2,52-2,87 (8H, m) , 2,39 (2H, s), 3.55- 3,61 (1H, m), 4,56- 4,59 (1H, m) , 6,76 (1H, d), 6, 93-6, 98 (2H, m) , 7,07- 7,16 (3H, m) , 8,00 (1H, d), 8,23 (s), 8,55 (s); | _[LRMS APCI m/z 486 [M+H]* _ 1028597 155 37 1HNMR (400 MHz, CD3OD) 6: O^o 1,06 (3H, s), 1,08 (3H, s), 2,67-2, 95 (4H, m), 3,07 (3H, s), 3,56 (2H, s) , 4,45 (2H, s), 4,60 (1H, dd), 6,81 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 7,14- 7,25 (4H, m), 7,44 (2H, d), 7,84 (2H, d), 8,06 (1H, d), 8,28 (s), 8,61 (s); _[LRMS APCI m/z 554 [M+H]* _
Voorbeelden 38 tot 46 5
De betreffende amiden, triethylaminetrihydrofluoride (1 equivalent) in tetrahydrofuran (5 ml) werden gedurende 2 dagen geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd 10 behandeld met een oplossing van ammoniak in methanol en ingedampt (x 3) met als opbrengst een schuim dat opgenomen werd in dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 90:10:1, gefiltreerd werd en vervolgens gezuiverd werd met kolom-chromatografie op silicagel waarbij geëlueerd werd met 15 dichloormethaan:methanol:0,88 ammoniak, 90:10:1, met als opbrengst de titelverbinding als een film die opgelost werd in methanol en ingedampt werd (x 3), vervolgens gesuspendeerd werd in diethylether en ingedampt werd (x 3) met als opbrengst een witte vaste stof.
20 oh hn^-h
T
25 o 1028597 156
No. Qx Gegevens Op- ___brengst 38 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 52% f^jj 1,07 (3H, s), 1,14 (3H, s), 2,73-3,00 (6H, m) , 3,57- 3,62 (2H, m) , 4,65-4,70 (1H, m) , 6,83 (1H, d) , 7,01-7,05 (1H, m) , 7,16- 7,40 (7H, m) , 7,61-7,67 (2H, m), 8,09 (1H, d), 8,29 (s), 8,63 (s); __LRMS APCI m/z 47 6 [M+H]+__ 39 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 65% f J 0,94-1,34 (11H, m), 1,58- 1,80 (6H^ 2,74-3,00 (4H, m), 3,14-3,30 (2H, m), 4,65-4,69 (1H, m) , 6,83 (1H, d) , 7,02-7,06 (1H, m), 7,32-7,31 (2H, m), 7,37- 7,73 (2H, m), 8,07 (1H, d), 8.30 (s), 8,63 (s); __LRMS APCI m/z 4 68 [Μ+Η]+__ 40 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 69% n 1/09 (3H, s), 1,11 (3H, s), ^ 1,46-1,80 (6H, m), 2,76- 2,95 (4H, m), 3,35 (2H, bs), 3,69 (2H, bs), 4,62- 4,65 (1H, m), 6,82 (1H, d), 6,99-7,02 (1H, m), 7,18- 7.30 (3H, m) , 7,33-7,37 (1H, m), 8,04 (1H, s), 8,29 (s), 8,63 (s); 1 _|LRMS APCI m/z 438 [M+H] *__ 157 41 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 52% 1,04 (3H, s), 1,11 (3H, s) , 2,69-3,03 (6H, m) , 3,47- • F 3, 67 (2H, m) , 4,63-4,67 (1H, m), 6,82 (1H, d) , 7,00-7,06 (1H, m), 7,30- 7,64 (8H, m), 8,08 (1H, s), 8,29 (s), 8,63 (s); __LRMS APCI m/z 542 [M+H]*__ 42 XHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 59% HN f J 1,05 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,88-1,98 (2H, m) , 2,64- 2,80 (4H, m), 2,89-3,00 (2H, m), 3,38-3,46 (2H, m), 4,63-4,67 (1H, m) , 6,81 (1H, d), 6, 98-7,08 (1H, m) , 7,10-7,30 (5H, m), 7,30- 7,40 (2H, m) , 7,62-7,70 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,27 (s), 8,61 (s); __LRMS APCI m/z 488 [M+H] *__ 43 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 56% 1.06 (3H, s), 1,13 (3H, s), 2,71-3,04 (8H, m) , 4,50- HN 4,80 (2H, m) , 6,80 (1H, d) , 6,96-7,06 (1H, m), 7,11- 7,20 (4H, m) , 7,31-7,42 (2H, m), 7,68-7,71 (2H, m) , 8.06 (1H, d), 8,27 (s), 8,61 (s) ; _I_[lRMS APCI m/z 488 [M+H]* _ 1021537 158 44 _ ^NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 62% •|· 1,04 (3H, s), 1,11 (3H, s), 2,70-2,97 (4H, m) , 3,06 (2H, t), 3,71 (2H, t), 4,64-4,68 (1H, m) , 6,82- 6.86 (1H, m) , 7,00-7,06 (1H, m) , 7,19-7,38 (4H, m), 7,61-7,64 (2H, m) , 7,72 (1H, t), 8,08 (1H, s), 8,28 (s), 8,45 (1H, d), 8,63 (s) ; __LRMS APCI m/z 477 [M+H]4__ 45 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 28%
JrY°^ 1,05 (3H, s), 1,12 (3H, s) , 2,7.0-3,00 (6H, m), 3,50- 3,60 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,63-4,66 (1H, m), 6,80- 6.86 (3H, m) , 7,00-7,06 (1H, m) , 7,12 (2H, d) , 7,30-7,39 (2H, m), 7,60- 7,65 (2H, m), 8,09 (1H, s), 8,29 (s), 8,63 (s); __LRMS APCI m/z 506 [M+H] *__ 4 6 1HNMR (4 00 MHz, CD3OD) δ: 27% 1,13 (3H, s), 1,18 (3H, s) , 2,75-3,06 (6H, m), 3,62 (2H, t), 4,68-4,75 (1H, m), 6,85 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,37-7,45 (4H, m), 7,62- 7,70 (2H, m) , 7,80 (2H, d) , 8,12 (1H, s), 8,30 (s), 8,64 (s); __[LRMS APCI m/z 555 [M+H]* _ 1028597 159 47 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 57% 1,14-1,24 (6H, m) , 2,80- 3,0δ (7H, m), 3,80-3,84 (1H, bs), 3,93-3,97 (1H, bs), 4,55-4,59 (1H, bs), 4,68-4,73 (1H, m) , 6,87 (1H, dd), 7,00-7,15 (3H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,82-7,87 (1H, m) , 8,09 (1H, s), 8,28 (s), 8,63 (s) ; __LRMS APCI m/z 488 [M+H]+__ 48 XHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8% 1.14 (3H, s), 1,19 (3H, s) , 1,74 (6H, s), 2,07 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2,76-3,10 (4H, m), 4,56 (1H, bs), 4, 64-4,72 (1H, m) , 6,84 (1H, d), 7,03 (1H, d), 7,31-7,39 (2H, m) , 7,58- 7,62 (2H, m), 8,11 (1H, s), 8,30 (s), 8,63 (s); __LRMS APCI m/z 506 [M+H]*__ 49 __ *HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 19% 1,00-1, 08 (6H, m) , 2,00 (1H, d) , 2,26-2,38 (1H, m) , 2, 63-3,30 (7H, m) , 3,40- 3,58 (2H, m) , 4,46-4,56 (1H, d) , 4,60-4,68 (1H, m) , 6, 58-6, 68 (2H, m) , 6,80- 6,90 (1H, m) , 6,96-7,34 (7H, m), 8,08 (1H, s), 8,30 (s), 8,63 (s); __J_[LRMS APCI m/z 514 [M+H]+ _ 1028597 160 50 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 17% H°n i'i° (3h' s)'iri4 (3h' s)' 2,27-3,00 (6H, m) , 3,57- 3,60 (2H, t), 4,63-4,71 (1H, m), 6,71 (1H, d) , 6,82 (1H, d), 6,99-7,09 (3H, m) , 7,32-7,39 (2H, m), 7,61- 7,67 (2H, m) , 8,08 (1H, s) , 8,29 (s), 8,63 (s); __J_LRMS APCI m/z 52 6 [M+H] * _
Voorbeelden 51 tot 55 5
De volgende verbindingen, met de algemene formule die hierna getoond wordt, werden bereid met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar is met die welke voor voorbeeld 3 beschreven is. Het betreffende uitgangsmateriaal 10 werd bij kamertemperatuur gedurende 18-72 uur behandeld met 1-1,1 eq. triethylaminetrihydrofluoride.
?" H ° 15
Ho
HNV.H
T
O
161
No. Qi Gegevens Op- brengst 51 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 81% ' 1,04 (3H, s), 1,12 (3H, s) , 2,24 (6H, s), 2,69-3,01 I (6H, m), 3,52-3,55 (2H, m), 4,62-4,66 (1H, m), 6,82- 6, 84 (1H, m) , 6,95-7,10 (4H, m), 7,31-7,37 (2H, m) , 7,60-7,70 (2H, m) , 8,09 (1H, s), 8,28 (s), 8,63 (s); ____LRMS APCI m/z 504 [M+Hj+__ 52 XHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 79%
Ij^l 1,04 (3H, s), 1,11 (3H, s) , 2,69-2, 96 (4H, m) , 3,01-
Cl 3,08 (2H, m) , 3,61-3,66 (2H, m) , 4,62-4,65 (1H, m), 6,82 (1H, d) , 7,00-7,03 (1H, m), 7,16-7,21 (2H, m), 7,28-7,40 (4H, m), 7,61- 7,65 (2H, m), 8,08 (1H, s), 8,28 (s), 8,63 (s); __;_LRMS APCI m/z 510 [M+HJ*___ 53 - 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 96% 1,05 (3H, s), 1,13 (3H, s), VH 2,34 (6H, s), 2,71-2,79 I (2H, m), 2,95-3,01 (4H, m) , 3,43-3,49 (2H, m), 4,64- 4,67 (1H, m), 6,83 (1H, d) , 6,95-6,97 (3H, m), 7,02- 7,08 (1H, m) , 7,33-7,41 (2 H, m), 7,67-7,73 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,29 (s), 8,63 (s); _|LRMS APCI m/z 504 [M+H]* _ 1 0 2 8 5 97 162 54 ^ 1hnmr (400 MHz' CD3OD) δ: 86% f Jf 1,04 (3H, s), 1,11 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,69-2,98 (6H, m), 3,54-3,60 (2H, m), 4,62-4,65 (1H, m), 6,82 (1H, d), 7,00-7,14 (5H, m) , 7,30-7,38 (2H, m), 7,59- 7,67 (2H, m) , 8,08 (1H, s) , 8,29 (s), 8,62 (s); __LRMS APCI m/z 504 [Μ+Η]*__ 55 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 76% 1,04 (3H, s), 1,12 (3H, s), ^HN J 2,68-3,02 (4H, m), 3,62- 3,97 (2H, m) , 3,70-3,74 (2H, m), 4,64-4,68 (1H, m) , 6.83 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,34-7,48 (6H, m) , 7,62 (1H, s), 7,65-7,67 (1H, m), 7,72-7,76 (1H, m), 7,80- 7.84 (1H, m) , 8,18 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,29 (s), 8,62 (s); [__J_LRMS APCI m/z 526 [M+H]* _
Voorbeeld 56: 3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formylamino-4- hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}-N-[2-(4-5 hydroxyfenyl)-2-methylpropyl]benzamide
o fY°H
hoJLJ ch, XJ HHsC ch,
HNL
10 1
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 138, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar 1028597 163 is met die van de voorbeelden 38 - 50, als een bruin glas (35 mg, 31%).
XHNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (3H, d) , 1,27 (6H, s), 2,56- 2,90 (4H, m), 3,45 (2H, s), 4,55-4,58 (1H, m) , 6,67-6,72 5 (3H, m), 6, 85-6, 87 (1H, m), 7,19-7,26 (5H, m), 7,38 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,91 (d), 8,21 (s), 8,51 (s); LRMS APCI m/z 506 [M+H]+
Voorbeeld 57: N-{5-[(IR)-2-((IR)-2-{3-[3-(3,4-dihydro-lH- 10 isochinoline-2-yl)-3-oxopropyl]fenyl}-1-methylethylamino)-1-hydroxyethyl]-2-hydroxyfenyl}formamide
0H Η H
CH,
15 H° JT
il o
De titelverbinding werd bereid uit het product van bereiding 138, met gebruik van een werkwijze die vergelijkbaar 20 is met die van de voorbeelden 38 - 50, als een bruin glas (35 mg, 31%).
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,00-1,05 (3H, m) , 2,48-2,92 {11H, m) , 3,59 (1H, t) , 3,73 (1H, t) , 4,54-4,65 (3H, m) , 6,75-7,18 (10H, m), 7,97 (s), 8,28 (d), 8,56 (d); 25 LRMS APCI m/z 502 [M+H]+
Het vermogen van de verbindingen met de formule (1) om te functioneren als krachtige P2-agonisten die daarom relaxatie van de gladde spier mediëren, kan bepaald worden 30 door het meten van het effect van bèta-2-adrenerge recep-torstimulering op de door een elektrisch veld gestimuleerde samentrekking van stroken trachea van cavia's.
Trachea van cavia's 35 Mannetjes-, Dunkin-Hartley cavia's (475-525 g) worden gedood door verstikking met C02 en bloedaftapping uit de dijbeenslagader en de trachea wordt geïsoleerd. Van elk 2 ® § gj 164 dier worden vier preparaten verkregen, waarbij de ontleding onmiddellijk na de larynx begint en een lengte van 2,5 cm trachea weggenomen wordt. Het stuk trachea wordt geopend door het kraakbeen tegenover de tracheaspier in te 5 kepen en vervolgens worden transversale coupes, 3-4 kraak-beenringen breed, gesneden. De verkregen strookpreparaten worden gesuspendeerd in orgaanbaden van 5 ml met gebruik van katoenen draden die door de bovenste en onderste kraakbeenbanden vastgemaakt worden. De stroken worden, 10 zonder spanning, 20 minuten geëquilibreerd in een gemodificeerde Krebs Ringer buffer (Sigma K0507) die 3 μΜ indo-methacine (Sigma 17378), 10 μΜ guanethidine (Sigma G8520) en 10 μΜ atenolol (Sigma A7655) bevat, verwarmd bij 37°C en met gas bestaande uit 95% 02/5% CO2 behandeld, voordat 15 een aanvangsspanning van 1 g toegepast wordt. Men laat de preparaten nog eens 30-45 minuten equilibreren, gedurende welke tijd ze twee keer met tussenpozen van 15 minuten opnieuw op spanning (op 1 g) gebracht worden. Veranderingen in de spanning worden geregistreerd en gevolgd via stan-20 daard isometrische transductors die gekoppeld zijn aan een systeem voor het verzamelen van gegevens (op bestelling ontworpen bij Pfizer). Na het equilibreren van de spanning worden de weefsels onderworpen aan stimulering met een elektrisch veld (EFS) met gebruik van de volgende parame-25 ters: reeksen van 10 sec om de 2 minuten, pulsbreedte 0,1 ms, 10 Hz en voortdurend precies maximaal voltage (25 volt) gedurende de gehele duur van het experiment. EFS van cholinerge zenuwen na de gangliën in de trachea heeft samentrekkingen van de gladde spier van één fase tot gevolg 30 en het hoogtepunt van de krampen wordt geregistreerd. In de orgaanbaden vindt voortdurend infusie van de hiervoor beschreven Krebs Ringer buffer plaats door middel van een peristaltisch pompsysteem (stroomsnelheid van de pomp 7,5 ml/minuut) gedurende het gehele experiment, behalve wan-35 neer een bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding toegevoegd wordt, dan wordt de pomp gestopt gedurende de tijd van het geven van een cumulatieve dosis aan het bad 1028597 165 en weer gestart nadat de maximale respons voor de uitwas-singsperiode bereikt is.
Experimenteel protocol voor vaststelling van de kracht en 5 de effectiviteit
Na equilibratie op EFS wordt de peristaltische pomp gestopt en worden de preparaten "bewerkt" met één enkele dosis van 300 nM isoprenaline (Sigma 15627) om een maximale respons vast te stellen in termen van remming van de 10 samentrekkende EFS-respons. De isoprenaline wordt vervolgens uitgewassen over een periode van 40 minuten. Na het bewerken en herstel van het uitwassen wordt een standaard curve voor isoprenaline opgezet voor alle weefsels (isoprenaline curve 1) door middel van cumulatieve, bolustoe-15 voeging aan het bad met gebruik van toenamen in concentratie van een half log. Het concentratiebereik dat gebruikt wordt, is le'9 tot le/3e_6 M. Aan het eind van de isoprena-linecurve worden de preparaten weer gedurende 40 minuten gewassen vóór het opzetten van een tweede curve, ofwel 20 voor isoprenaline (als inwendige controle) ofwel voor een bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding. Bèta-2-agonistresponses worden uitgedrukt als het percentage remming van de EFS-respons. Gegevens voor de bèta-2-agonist worden genormaliseerd door de remming uit te drukken als 25 een percentage van de maximale remming die geïnduceerd wordt door isoprenaline in curve 1. De ECso-waarde voor de bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de concentratie verbinding die nodig is om het half maximale effect te veroorzaken. Gegevens voor bèta-2-30 agonisten volgens de onderhavige uitvinding worden vervolgens uitgedrukt als de relatieve kracht voor isoprenaline die gedefinieerd wordt door de verhouding (EC5o bèta-2-agonist) / (EC50 isoprenaline).
1028597 166
Bevestiging van de door bèta-2 qemedieerde functionele activiteit
De bèta-2-agonistactiviteit van testverbindingen wordt bevestigd met gebruik van het hiervoor beschreven 5 protocol, echter, vóór het construeren van de curve voor de bèta-2-agonist volgens de onderhavige uitvinding worden de preparaten vooraf geïncubeerd (gedurende minimaal 45 minuten) met 300 nM ICI 118551 (een selectieve β2-antagonist), hetgeen in het geval van een door een bèta-2 10 gemedieerd effect een verschuiving naar rechts van de do-sis-responscurve van de testverbinding tot gevolg heeft.
Volgens een ander alternatief kan de kracht van een agonist voor de P2-receptor van de verbindingen met de formule (1) ook bepaald worden door het meten van de con-15 centratie verbinding volgens de onderhavige uitvinding die nodig is om het half maximale effect (EC50) voor de β2-receptor te veroorzaken.
Klaarmaken van de verbinding 20 10 mM/100% DMSO (dimethylsulfoxide) voorraad van de verbinding wordt tot de vereiste topdosis verdund in 4% DMSO. Deze topdosis wordt gebruikt om een semi-log verdun-ningscurve van 10 punten te construeren, allemaal in 4% DMSO. Isoprenaline (Sigma, 1-5627) werd als standaard ge-25 bruikt in elk experiment en voor controleputjes op elke plaat. De gegevens werden uitgedrukt als % isoprenaline-respons.
Kweken van cellen 30 CHO-cellen (eierstokcellen van de Chinese hamster) die op recombinante wijze de menselijke β2-30Γβηβ^θ receptor tot expressie brengen (uit Kobilka et al., PNAS 84: 46-50, 1987 en Bouvier et al., Mol. Pharmacol. 33: 133-139 1988 0ΗΟ1ιβ2), werden gekweekt in Dulbecco's MEM/NUT MIX 35 F12 (Gibco, 21331-020) dat aangevuld werd met 10% foetaal runderserum (Sigma, F4135, partij 90K8404 Exp 09/04), 2 mM glutamine (Sigma, G7513), 500 pg/ml geneticine (Sigma, 1028597 167 G7034) en 10 pg/ml puromycine (Sigma, P8833). De cellen werden uitgezet om ongeveer 90% confluentie te geven voor het testen.
5 Analysewerkwij ze 25 μΐ/putje van elke dosis verbinding werd overgebracht naar een cAMP-Flashplate® (NEN, SMP004B), met 1% DMSO als basale controles en 100 nM isoprenaline als max controles. Dit werd 1:2 verdund door de toevoeging van 25 10 μΐ/putje PBS. De cellen werden met trypsine behandeld (0,25% Sigma, T4049), gewassen met PBS (Gibco, 14040-174) en opnieuw gesuspendeerd in stimuleringsbuffer (NEN, SMP004B) met als opbrengst 1 x 106 cellen/ml CHOhB2. De verbindingen werden gedurende 1 uur geïncubeerd met 50 15 μΐ/putje cellen. De cellen werden vervolgens gelyseerd door de toevoeging van 100 μΐ/putje detectiebuffer (NEN, SMP004B) die 0,18 pCi/ml 125I-cAMP (NEN, NEX-130) bevatte, en de platen werden nog eens 2 uur bij kamertemperatuur geïncubeerd. De hoeveelheid aan 125I-cAMP die gebonden was 20 aan de Flashplate®, werd gekwantificeerd met gebruik van een Topcount NXT (Packard), normale tel-efficiëntie gedurende 1 minuut. De dosis-responsgegevens werden uitgedrukt als % isoprenaline-activiteit en de best passende curve werd opgezet met gebruik van een S-vormige aanpassing van 25 vier parameters.
Gevonden is dus dat de verbindingen met formule (1) volgens de onderhavige uitvinding die geïllustreerd worden in de voorbeelden 1 tot 57, een p2-cAMP EC50 vertonen die 30 lager is dan 5 nM.
102859?,

Claims (30)

  1. 5 -CONCLUSIES-
  2. 1. Verbinding met algemene formule (1) OH HN ° y-» 15 0 waarbij de (CH2) n~C (=0) Q1-groep op de meta- of para-positie is,
  3. 20. R1 en R2 onafhankelijk gekozen worden uit H en C1-C4-- alkyl; n 0, 1 of 2 is;
  4. 25. Ql een groep is die gekozen wordt uit R3 R4 30 (7»“θ^R$ ./N~(CH!)„ 'R6 waarbij p 1 of 2 is en q 1 of 2 is, waarbij die groep eventueel gebrugd wordt door één koolstofatoom, 1028597 R3 Re _ 1 'RA s T^R5 *— R6 \_/ » . . » en een groep *-NR®-Q2-A waarbij Q2 een Ci-C4-alkyleen is, R® 10. of Ci-Ci-alkyl is en A pyridyl, C3-Cio-cycloalkyl, welk cycloalkyl eventueel gebrugd wordt door één of meer koolstof atomen, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrothi-opyranyl of een groep 15 R3 R«
  5. 20 R5 of R7 R® is, R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en 25 gekozen worden uit H, Ci-C^-alkyl, OR9, SR9, SOR9, SO2R9/ halogeen, C02R9, CF3, CN, OCF3, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl, eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 groepen die gekozen worden uit OR9, halogeen en C1-C4-alkyl; 30 R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H of Ci-C4-alkyl en het * het hechtingspunt aan de carbonylgroep voorstelt; 35 of, voor zover van toepassing, hun farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of isomeren, tautomeren, solvaten of isotopenvariaties daarvan. 1028597
  6. 2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Q1 een groep *-NH-Q2-A is, waarbij A cyclohexyl of adamantyl is.
  7. 3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Q1 een 5 groep *-NH-Q2-A is, waarbij A een groep R3 R4 |—\~/~RS R7 *β is, waarbij R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend 15 zijn en gekozen worden uit H, Ci-Ci-alkyl, OR9, SR9, SOR9, S02R9, halogeen, CN, C02R9, CF3, OCF3, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 en fenyl, eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 groepen die gekozen worden uit OR9, halogeen en C1-C4-alkyl, mits ten minste 2 van R3 tot R7 gelijk aan H zijn; 20 waarbij R9 en R10 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H of Cr-C^alkyl.
  8. 4. Verbinding volgens conclusie 3, waarbij Q1 een 25 groep *-NH-Q2-A is, waarbij A een groep R3 R4 30 / \ R7 Re is, waarbij R3, R4, R5, R6 en R7 hetzelfde of verschillend zijn en gekozen worden uit H, OH, CH3, OCH3, OCF3, OCH2-CH3, 35 SCH3, N(CH3)2, N(C=0)CH3, C(=0)NH2, cooch3, so2ch3, so2nh2, CN, halogeen, CF3 en fenyl, eventueel gesubstitueerd met OH. 1028597
  9. 5. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij A een 9r°eP R3 R4 i~0~R5 /7 Re 10 is, waarbij één van R3 tot R7 OH of fenyl gesubstitueerd met OH is.
  10. 6. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij A naftyl 15 is die eventueel gesubstitueerd is met OH.
  11. 7. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 6, waarbij Q2 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-C(CH3)2- of -C(CH3)2- is. 20
  12. 8. Verbinding volgens conclusie 7, waarbij Q2 -CH2-is.
  13. 9. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Q1 25 R3 R4 F* R3 R« is waarbij R3, R4, R5 en R6 H zijn.
  14. 10. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 35 9, waarbij R1 H of Ci-Ci-alkyl is en R2 Ci-Ci-alkyl is. 1028597
  15. 11. Verbinding volgens conclusie 10, waarbij R1 H of CH3 is en R2 H of CH3 is.
  16. 12. Verbinding volgens conclusie 1 tot 11, waarbij n 5. of 1 is. 13. (R,R)-stereoisomeer van een verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 12.
  17. 14. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 13, waarbij de (CH2)n“C (=0)Ql-groep op de meta-positie is.
  18. 15. Verbinding volgens conclusie 1, die gekozen wordt uit de groep die bestaat uit 15 N-benzyl-2-(3-{2-[(22?)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylaraino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide; N- (3,4-dimethoxybenzyl)-2-(3-{2-[(22?)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylaminoj-2-methylpropyl)fenyl)-aceetamide;
  19. 20 N-[2-(4-chloorfenyl)ethyl]-3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4- hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-raethylpropyl)benz-amide; N-[2-(2-chloorfenyl)ethyl]-3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}benz-25 amide; 3— {2— [ (22?) -2- (3-formylamino-4-hydroxyfenyl) -2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl}-N- (2-naftaleen-l-ylethyl)benz-amide; 3— {2— [ (22?) -2- (3-formylamino-4-hydroxyfenyl) -2-hydroxy-30 ethylamino]-2-methylpropyl}-N- [2-(4-methylfenyl)ethyl]-benzamide; N-[2- (2, 6-dimethylfenyl) ethyl] -3-{2- [ (22?) -2- (3-formyl-amino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methyl-propyl)benzamide;
  20. 35 N- (2- (2,3-dimethylfenyl) ethyl] -3-(2- [ (22?) -2- (3-formyl-amino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl )benzamide; 1028597 3-(2-( (21?) -2- (3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylaraino]-2-methylpropyl}-N- [2-(4-hydroxy-2,3-dimethyl-fenyl)ethyl3benzamide; 3-(2-( (21?)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-5 ethylamino]-2rmethylpropyl)-N-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-benzamide; 3-(2-[ (2J?) -2- (3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl)-tf-fenethylbenzamide; W-cyclohexylmethyl-3-{2-((21?)-2-(3-formylamino-4-hydroxy-10 fenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl)benzamide; N- (5- ((li?) -2- (1, l-dimethyl-2- [ 3- (piperidine-l-carbonyl) -fenyl] ethylamino)-1-hydroxyethyl) -^2-hydroxyf enyl] -formamide; 3-{2- [ {2J?) -2- (3-formylamino-4-hydroxyfenyl) -2-hydroxy-15 ethylamino]-2-methylpropyl)-W-[2-(3-trifluormethylfenyl)- ethyl]benzamide; 3— {2— [ (2i?) -2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl}-W- (3-fenylpropyl)benzamide; 3— {2— [ (21?)-2- (3^-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-20 ethylamino]-2-methylpropyl}-N-indaan-2-ylbenzamide; 3-(2- [ (21?) -2- (3-formylamino-4-hydroxyfenyl) -2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl}-N- (2-pyridine-2-ylethyl)benzamide; 3-(2-( (21?) -2- (3-formylamino-4-hydroxyfenyl) -2-hydroxy-25 ethylamino]-2-methylpropyl}-N- (2-(4-sulfamoylfenyl)ethyl]- benzamide; N- (4-dimethylaminobenzyl)-2- (3-{ (21?)-2-[ (21?)- (3-formyl-amino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl]fenyl)-aceetamide;
  21. 30 N— [5 — (2 — {(li?) -2- [3- (3,4-dihydro-lH-isochinoline-2-carbo- nyl)-fenyl]-l,l-dimethyl-ethylamino)-l-hydroxyethyl)-2-hydroxyfenyl]formamide; 3-(2- [ (21?) -2- (3-formylamino-4-hydroxyfenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl)-N- (4'-hydroxybifenyl-3-yl-35 methyl)benzamide; 1028597 3-{2- t (2J?) -2- (3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino] -2-methylpropyl}-#- [2-(4-hydroxy-2,5-dimethyl-fenyl)ethyl]benzamide; 3-{2- [ (2J?) -2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-5 ethylamino]-2-methylpropyl)-N- [2-(4-hydroxy-3-methyl-fenyl)ethyl]benzamide; N- (4-acetylaminobenzyl) -2- (3— { (2Jï)-2-[ (2R)-2- (3-formyl-amino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)-aceetamide; 10 4—{12—(3—{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2- hydroxyethylamino]propyl}fenyl)acetylamino]methyl)benzamide; N-adamantaan-l-yl-3-{2-[ (2R) -2- {3-formylamino-4-hydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl)benzamide; 15 3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy- ethylamino]-2-methylpropyl}-W- {2-hydroxy-naftaleen-l-yl-methyl)benzamide; 3-{2-[ (2J?) -2- (3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl}-W- (4-hydroxy-3,5-dimethyl-20 benzyl)benzamide; 3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl}-N- (6-hydroxy-naftaleen—2-yl-methyl)benzamide; N- {3,6-dichloor-2-hydroxybenzyl) -3-{2- [ (2Jï) -2- (3-formyl-25 amino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl }benzamide; N-(3,4-dimethylbenzyl)-2-(3-{2-[{2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]ethyl}fenyl)aceetamide; 3-{2-[(2R)-2-{3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-30 ethylamino]-2-methylpropyl)-N- [2-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropyl)benzamide; 3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-2-methylpropyl)-N- (4'-hydroxybifenyl-4-ylmethyl)benzamide; 35 itf-adamantaan-l-yl-2-(3-{(2Λ)-2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl)fenyl)aceetamide; 1028597 N-[5-(2-{2-[3-(10-aza-tricyclo[6.3.1.0*2,7*]dodeca-2(7),3,5-trieen-10-carbonyl)fenyl]-1,1-dimethylethyl-amino}-l-hydroxyethyl)-2-hydroxyfenyl]formamide; 2-(3-((22?)-2-[(22?)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-5 hydroxyethylamino]propyl}fenyl)-N- (4'-hydroxybifenyl-3-ylmethyl)aceetamide; 4-{[2-(3-((2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl)fenyl)-acetyl-amino]methyl}benzoëzuur-methylester; 10 2— (3- {(2J?) —2— [ (22?)-2- (3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2- hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)-N-(4-trifluor-methoxy-benzyl)aceetamide; N- (2-chloor-4-hydroxybenzyl) -W-ethyl-2- (3-{ (2J?) -2- [ (2R) -2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-15 methylpropy1}fenyl)aceetamide; N- (2-chloor-4-hydroxybenzyl) -2- (3- { (2Λ) -2- [ (2J?) -2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}fenyl)aceetamide; 2-(3-( (22?) -2- [ (2J?)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-20 hydroxyethylaminojpropyl)fenyl)-N- (4-hydroxy-3,5-dimethyl-benzyl)aceetamide; 2-(3-( (22?)-2-[ (22?)-2-(3-formylamino-4-hydroxy£enyl)**2-hydroxyethylaminojpropyl}fenyl)-N- (2-hydroxynaftaleen-l-ylmethyl)aceetamide;
  22. 25 W- (5-chloor-2-hydroxybenzyl) -2- (3— {(22?) -2- [ (22?) -2-(3- formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}-fenyl)aceetamide; N- (3,5-dichloor-2-hydroxybenzyl) -2- (3-{ (22?) -2- [ (22?) -2- (3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl)-30 fenyl)aceetamide; 2-(3-( (22?) -2- [ (22?) -2- (3-formylamino-4-hydroxyfenyl) -2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)-N- (6-hydroxynaftaleen-2-ylmethyl)aceetamide; 2-(3-( (2J?) -2- [ (22?)-2- (3-formylamino-4-hydroxy£enyl) -2-35 hydroxyethylamino]propyl}fenyl)-N- (4'-hydroxybifenyl-4- ylmethyl)aceetamide; 1028597 N-(4-cyaan-benzyl)-2-(3-(2-((2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropyl}-fenyl)aceetamide; 2-(3-{2-[(2.R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-5 ethylamino]-2-methylpropyl}-fenyl)-N- (4-methaansulfonyl- benzyl)aceetamide; 2-(3-{2-[{2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl)-fenyl)-N- (4-methylsulfanyl-benzyl)aceetamide; 10 2—(3—{2—[(2^)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy ethylamino] -2-methylpropyl)-fenyl)-N- (4-trifluormethyl-benzyl)aceetamide; 2-(3-(2-( (2J?)-2-{3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino] -2-methylpropyl)fenyl)-N-(4'-hydroxy-bifenyl-4-15 ylmethyl)aceetamide; N- [2- (5-chloor-2-hydroxyfenyl) -ethyl] -3-{2- [ (2J?) -2- (3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methylpropylj-benzamide; 2- (3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-20 ethylamino]-2-methylpropyl)fenyl)-N- (4'-hydroxybifenyl-3- ylmethyl)aceetamide; 3— {2—[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-propyl)-J7- [2- (4-hydroxyfenyl) -2-methylpropyl] -benzamide;
  23. 25 W-(2-chloor-4-hydroxybenzyl)-2-(3-( (2*)-2-[(2J?)-(2*)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl)-fenyl)aceetamide; N-[2-(5-chloor-2-hydroxyfenyl)-ethyl]-3-{2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-30 methylpropyl)-benzamide; 3-(2-[(2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-propyl)-W-[2-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropyl]-benzamide; 2- (3-(2- [ (2JR) -2- (3-formylamino-4-hydroxyfenyl) -2-hydroxy-35 ethylamino]-2-methylpropyl)-N- (tetrahydro-thiopyran-4-yl)-aceetamide; 10 2 8 5 ? 7 * N- (5-chloor-2-hydroxybenzyl)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formyl-amino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]-2-methyl-propyl}fenyl)aceetamide; en N- {5- [ {IR) -2- ( (li?) —2 — {3— [3— (3,4-dihydro-ltf-isochinoline-2- 5 yl)-3-oxopropyl]fenyl}-l-methylethylamino)-1-hydroxy-ethyl]-2-hydroxyfenyl}formamide.
  24. 16. N- (5-chloor-2-hydroxybenzyl)-2- (3 — { (2R) -2- t (2JR) -2-(3-formylamino-4-hydroxyfenyl)-2-hydroxyethylamino]- 10 propyl}fenyl)aceetamide. 17. 2- (3-{ (2J?) -2-[ (2R)-2- (3-formylamino-4-hydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino}propyl}fenyl)-N- (4-hydroxy-3,5-dimethylbenzyl)aceetamide. 15 18. 2-(3-{{2R)-2-[{2R)-2-(3-formylamino-4-hydroxy-fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)-N- (6-hydroxy-naftaleen-2-ylmethyl)aceetamide. 20 19. 2-(3-{(2JR)-2-[(2J?)-2-(3-formylamino-4-hydroxy- fenyl)-2-hydroxyethylamino]propyl}fenyl)-N- (4'-hydroxy-bifenyl-4-ylmethyl)aceetamide.
  25. 20. N-[2-(2-chloorfenyl)ethyl]— 3—{2 —[{2R)-2-(3- 25 formylamino-4.-hydroxyfenyl) -2-hydroxyethylamino] -2-methyl-propyl}benzamide.
  26. 21. Farmaceutisch preparaat dat ten minste een effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (1) 30 zoals beschreven in één van de conclusies 1 tot 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of afgeleide vorm daarvan omvat.
  27. 22. Verbinding met de formule (1) zoals beschreven 35 in één van de conclusies 1 tot 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of preparaat daarvan, voor gebruik als geneesmiddel. 1028597
  28. 23. Gebruik van een verbinding met de formule (1) zoals beschreven in één van de conclusies 1 tot 15 of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of preparaat daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel 5 voor de behandeling van ziekten, stoornissen en aandoeningen die gekozen worden uit de groep die bestaat uit: • astma van wat voor type, etiologie of pathogenese dan ook, met name astma die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit atopische astma, niet-atopische 10 astma, allergische astma, atopische bronchiale door IgE gemedieerde astma, bronchiale astma, essentiële astma, echte astma, intrinsieke astma die veroorzaakt wordt “•"•door pathofysiologische storingen, extrinsieke astma die..... veroorzaakt wordt door omgevingsfactoren, essentiële 15 astma van onbekende of onduidelijke oorzaak, niet-atopische astma, bronchitische astma, emfysemateuze astma, door inspanning geïnduceerde astma, door allergeen geïnduceerde astma, door koude lucht geïnduceerde astma, beroepsastma, astma door infectie die veroorzaakt wordt 20 door bacteriële infectie, schimmelinfectie, protozoaire of virale infectie, niet-allergische astma, beginnende astma, kortademigheidssyndroom bij kinderen en bronchio-lytis, • chronische of acute bronchoconstrictie, chronische bron- 25 chitis, obstructie van de kleine luchtwegen en emfyseem, • obstructieve luchtwegziekten of ontstekingsziekten van de luchtwegen van wat voor type, etiologie of pathogene se dan ook, met name een obstructieve luchtwegziekte of ontstekingsziekte van de luchtwegen die een lid is dat 30 gekozen wordt uit de groep die bestaat uit chronische eosinofiele pneumonie, chronische obstructieve longziekte (COPD), COPD die chronische bronchitis, longemfyseem of dyspnoe omvat, al dan niet geassocieerd met COPD, COPD die gekenmerkt wordt door irreversibele, prögres-35 sieve obstructie van de luchtwegen, ademnoodsyndroom bij volwassenen (ARDS), verergering van hyperreactiviteit van de luchtwegen als gevolg van andere behandeling met 'I'0285 97 geneesmiddelen en ziekte van de luchtwegen die geassocieerd is met longhypertensie, • bronchitis van wat voor type, etiologie of pathogenese dan ook, met name bronchitis die een lid is dat gekozen 5 wordt uit de groep die bestaat uit acute bronchitis, acute laryngotracheale bronchitis, arachidische bronchitis, catarrale bronchitis., bronchitis crouposa, droge bronchitis, infectieuze astmatische bronchitis, productieve bronchitis, bronchitis door stafylokokken of 10 streptokokken en vesiculaire bronchitis, • acuut longletsel, • bronchiëctasie van wat voor type, etiologie of pathogenese dan ook, met name bronchiëctasie die een lid is dat gekozen wordt uit de groep die bestaat uit cilindrische 15 bronchiëctasie, zakvormige bronchiëctasie, fusiforme bronchiëctasie, capillaire bronchiëctasie, cystische bronchiëctasie, droge bronchiëctasie en . folliculaire bronchiëctasie.
  29. 24. Werkwijze voor de behandeling van een zoogdier, inclusief een mens, met een P2-agonist, omvattende het behandelen van dat zoogdier met een effectieve hoeveelheid van.een verbinding met de formule (1) zoals beschreven in één van de conclusies 1 tot 15 of met een farmaceutisch 25 aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of preparaat daarvan.
  30. 25. Combinatie van een verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 15 met een of meer andere therapeutische middelen gekozen uit: 30 (a) 5-lipoxygenaseremmers (5-LO-remmers) of antagonisten van 5-lipoxygenase-activerend eiwit (FLAP), (b) leukotrieen-antagonisten (LTRA's) waaronder antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, (c) histamine-receptorantagonisten waaronder Hl- en H3- 35 antagonisten^__ 1028597 (d) αχ- en a2-adrenoceptoragonist-vasoconstrictor-sym-pathomimetische middelen voor gebruik als decongesti-vum, (e) muscarine M3-receptorantagonisten of anticholinerge 5 middelen, (f) PDE-remmers, bijvoorbeeld PDE3-, PDE4- en PDE5-remmers, (g) theofylline, (h) natriumcromoglycaat, 10 (i) COX-remmers, zowel niet-selectieve als selectieve COX-1- of C0X-2-remmers (NSAID's), (j) orale en geïnhaleerde glucocorticosteroïden, (k) ’monoklonale antilichamen die actief zijn tegen endogene ontstekingsentiteiten, 15 (1) middelen tegen tumornecrosefactor (anti-TNF-a- middelen), (m) adhesiemolecuulremmers waaronder VLA-4-antagonisten, (n) kinine-Bi- en -B2-receptorantagonisten, (o) immunosuppressieve middelen, 20 (p) remmers van matrixmetalloproteasen (MMP's), (q) tachykinine ΝΚχ-, NK2- en NK3~receptorantagonisten, (r) elastaseremmers, (s) adenosine A2a-receptoragonisten, (t) remmers van urokinase, 25 (u) verbindingen die werken op dopaminereceptoren, bij voorbeeld D2-agonisten, (v) modulatoren van de ΝΕκβ-route, bijvoorbeeld IKK-remmers, (w) modulatoren van de cytokinesignalerende routes, zoals 30 p38 MAP-kinase of syk-kinase, (x) middelen die geclassificeerd kunnen worden als muco-lytica of antitussiva, (y) antibiotica, (z) HDAC-remmers, en 35 (aa) PI3-kinaseremmers. -0-0-0- 1028597 Formule (1) °H H (1) HN 0 o^H
NL1028597A 2004-03-23 2005-03-22 Formamidederivaten voor de behandeling van ziekten. NL1028597C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04290767 2004-03-23
EP04290767 2004-03-23
GB0425054A GB0425054D0 (en) 2004-03-23 2004-11-12 Formamide derivatives for the treatment of diseases
GB0425054 2004-11-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028597A1 NL1028597A1 (nl) 2005-09-26
NL1028597C2 true NL1028597C2 (nl) 2006-03-06

Family

ID=35432183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028597A NL1028597C2 (nl) 2004-03-23 2005-03-22 Formamidederivaten voor de behandeling van ziekten.

Country Status (30)

Country Link
JP (2) JP4033892B2 (nl)
KR (1) KR100806478B1 (nl)
AR (1) AR050236A1 (nl)
AT (1) ATE469121T1 (nl)
CA (1) CA2560547C (nl)
CY (1) CY1112549T1 (nl)
DE (1) DE602005021472D1 (nl)
DK (1) DK1730103T3 (nl)
DO (1) DOP2005000045A (nl)
EA (1) EA010133B1 (nl)
ES (1) ES2343808T3 (nl)
GB (1) GB0425054D0 (nl)
GE (1) GEP20084455B (nl)
HN (1) HN2005000118A (nl)
HR (1) HRP20100402T1 (nl)
IL (1) IL178102A (nl)
IS (1) IS8552A (nl)
MA (1) MA28480B1 (nl)
MX (1) MXPA06011019A (nl)
MY (1) MY144103A (nl)
NL (1) NL1028597C2 (nl)
NO (1) NO20064806L (nl)
NZ (1) NZ549839A (nl)
PE (1) PE20060264A1 (nl)
PT (1) PT1730103E (nl)
RS (1) RS51438B (nl)
SI (1) SI1730103T1 (nl)
SV (1) SV2005002056A (nl)
TW (1) TWI335312B (nl)
UY (1) UY28819A1 (nl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8481569B2 (en) 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2005492A6 (es) * 1987-12-23 1989-03-01 Lasa Lab Procedimiento de obtencion de n-(2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2((2- (4-metoxifenil)-1metiletil)amino)etil)fenil)foramida (i).
CH686869A5 (de) * 1991-04-05 1996-07-31 Sepracor Inc Beta (2) -bronchienerweiternde Arzneistoffe in Form ihrer Bronchienerweiternden Enantiomeren zur Verwendung fuer die Herstellung eines Mittels zur verbesserten Therapie.
UA73965C2 (en) * 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
OA11558A (en) * 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
US6653323B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
JP2005527618A (ja) * 2002-05-28 2005-09-15 セラヴァンス インコーポレーテッド アルコキシアリールβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト
EP1615881A2 (en) * 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US7268147B2 (en) * 2003-05-15 2007-09-11 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
CA2553789C (en) * 2004-01-22 2011-07-19 Pfizer Inc. Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
WO2005092861A1 (en) * 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
EA200601510A1 (ru) * 2004-03-17 2007-04-27 Пфайзер Инк. Производные фенилэтаноламина в качестве бета-2-агонистов
WO2005092841A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Limited Compounds having beta-agonist activity
CA2560368A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-06 Pfizer Inc. Compounds for the treatment of diseases

Also Published As

Publication number Publication date
IS8552A (is) 2006-10-10
TW200531959A (en) 2005-10-01
JP2007530524A (ja) 2007-11-01
UY28819A1 (es) 2005-10-31
CY1112549T1 (el) 2015-12-09
JP2008056680A (ja) 2008-03-13
IL178102A (en) 2011-08-31
SV2005002056A (es) 2005-12-13
IL178102A0 (en) 2006-12-31
PE20060264A1 (es) 2006-04-01
JP4033892B2 (ja) 2008-01-16
MXPA06011019A (es) 2007-03-21
DOP2005000045A (es) 2005-11-15
NO20064806L (no) 2006-12-21
MA28480B1 (fr) 2007-03-01
ATE469121T1 (de) 2010-06-15
NZ549839A (en) 2010-01-29
GB0425054D0 (en) 2004-12-15
GEP20084455B (en) 2008-08-10
JP4819770B2 (ja) 2011-11-24
NL1028597A1 (nl) 2005-09-26
HN2005000118A (es) 2011-02-25
TWI335312B (en) 2011-01-01
CA2560547A1 (en) 2005-10-06
KR20060122969A (ko) 2006-11-30
EA200601544A1 (ru) 2007-02-27
EA010133B1 (ru) 2008-06-30
PT1730103E (pt) 2010-07-21
MY144103A (en) 2011-08-15
SI1730103T1 (sl) 2010-09-30
DK1730103T3 (da) 2010-08-16
ES2343808T3 (es) 2010-08-10
KR100806478B1 (ko) 2008-02-21
DE602005021472D1 (de) 2010-07-08
RS51438B (en) 2011-04-30
CA2560547C (en) 2011-02-01
HRP20100402T1 (hr) 2010-09-30
AR050236A1 (es) 2006-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1730103B1 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
NL1028599C2 (nl) Verbindingen voor de behandeling van ziekten.
NL1028087C2 (nl) Sulfonamiderivaten voor de behandeling van ziekten.
NL1028086C2 (nl) Sulfonamidederivaten voor de behandeling van ziekten.
NL1026329C2 (nl) 2-Amino-pyridinederivaten toepasbaar voor de behandeling van ziekten.
EP1730141B1 (en) Compounds for the treatment of diseases
US7268147B2 (en) Compounds useful for the treatment of diseases
EP1624868B1 (en) &#34;(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydoxymethylphenyl)-ethylamino)- propyl]phenyl derivatives as beta2 agonists
EP1727790A1 (en) Phenylaminoethanol derivatives as beta2 receptor agonists
WO2005092861A1 (en) Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
AU2005223488A1 (en) Phenylethanolamine derivatives as Beta-2 agonists
US7538141B2 (en) Compounds for the treatment of diseases
EP1577291A1 (en) Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
US7375100B2 (en) 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
NL1028597C2 (nl) Formamidederivaten voor de behandeling van ziekten.
US7629358B2 (en) Compounds useful for the treatment of diseases
US20050004182A1 (en) 2-Amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
NL1028559C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekten
NL1028600C2 (nl) Verbindingen voor de behandeling van ziekten.
MXPA06009533A (en) Compounds for the treatment of diseases

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20051102

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20131001