TWI335312B - Formamide derivatives for the treatment of diseases - Google Patents

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TWI335312B
TWI335312B TW094108791A TW94108791A TWI335312B TW I335312 B TWI335312 B TW I335312B TW 094108791 A TW094108791 A TW 094108791A TW 94108791 A TW94108791 A TW 94108791A TW I335312 B TWI335312 B TW I335312B
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Mark Edward Bunnage
Paul Alan Glossop
Kim James
Charlotte Alice Louise Lane
Russell Andrew Lewthwaite
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Description

1335312 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種下列通式的β2同效劑：
其中R、R、η及Q1具有下列所指出的意義；及關於一種包 含此化合物及其衍生物之組成物的製備方法和用途。 C先前技術;j 腎上腺素能受體為耦合大G蛋白質的受體總科之成 員。腎上腺素能受體亞科其自身可劃分成亞科，而β 亞科由至少3種受體亞型（βΐ、％及β3組成。這些受體在哺 乳動物的多種系統及器官之組織中具有不同的表現性樣 式。β2腎上腺素激導性(β2)受體主要表現在平滑肌細胞(例 如血管、支氣管、子宮或腸的平滑肌）中，然而β3腎上腺素 激導性受體主要表現在脂肪組織（因此，β3同效劑有能使用 來治療肥胖及糖尿病的潛力）中，及βΐ腎上腺素激導性受體 主要表現在心臟組織（因此，βΐ同效劑主要使用作為心臟刺 激藥）中。 呼吸道疾病的病理生理學及治療已在文獻中廣泛評論 (參考資料可參見邦尼斯(Barnes)，Ρ. J.胸(Chest)，1997， Ul : 2，ppl7S-26S ;及布藍（Bryan)，S.A.等人，在研究藥 5 20 1335312 物上的專家主張(Expert 0pinion 〇n investigati〇nai、刪， 2000，9 ··卜ρρ25·42)，因此，於此僅包括簡短的概述以提 供一些背景資訊。 糖皮質激素類、抗白三烯素類、茶鹼、克洛芒 5 (Cr〇m〇neS)、抗膽鹼激素劑類及阳同效劑構成現在使用來 治療過敏及非過敏性氣道疾病（諸如氣喘及慢性阻塞性氣 道疾病（COPD))之藥物種類。這些疾病的治療方針包括短 效及長效侧吸人β2同效劑二者^效仙快速開始的 β2同效劑可使用來“救護”支氣管擴張，然而，長效作用 10形式可提供持續的緩解並使用作為維持療法。 支氣管擴張可經由表現在呼吸道平滑肌細胞上的阳腎 上腺素能受體之激動作用（agonism)來傳遞，其會造成鬆弛 因此支氣管擴張。因此，β2同效劑可作為功能性结抗劑， 以防止及徹底改變全部支氣管緊縮物質（包括白三稀素D4 15 (LTD4)、乙醜膽鹼、遲缓激狀、前列腺素、組織胺及内皮 素）的影響。因為β2受體如此廣泛地分佈在呼吸道中，故β2 同效劑同時可影響在氣喘中扮m色的其它型式細 胞。例如，已報導β2同效劑可安定肥胖細胞。抑制支氣管 緊縮物質之釋放為Μ同效劑如何阻斷由過敏原'運動及冷 20空氣所誘發的支氣管縮小之原理。再者，β2同效劑會抑制 人類呼吸道中的膽驗激素性神經傳導，此可造成減低膽驗 激素反射性支氣管縮小。 除了氣道外，亦已建立出β2腎上腺素能受體亦會表現 在其它器官及級織中，因此，β2同效劑(諸如描述在本發明 6 中的那些）已可應用來治療其它疾病，諸如（但是不限於)神 經系統、早產、充血性心衰竭、抑鬱、炎性及過敏性皮膚 病、牛皮癖、増殖性皮膚病、青光眼；及其可優良地應用 在降低胃酸度(特別是在胃及消化性漬瘍上)之狀況中。 但疋，許多β2同效劑之用途皆由於其低選擇性，或因 高全身性曝露且主要經由表現在氣道外的β2腎上腺素能受 體之作用來傳遞所驅動的負面副作用（肌震顫、心跳過速、 心’障、坐立不安）而受到限制。因此，已需要改良此種類的 藥劑。 因此’對具有適當的藥物學曲線(例如，就效力、選擇 性、藥物動力學或作用持續週期來說)之新穎的β2同效劑仍 然有所需求。在此上下文中，本發明係關於一種新穎的ρ2 同效劑。 已經揭示出多種甲醯胺衍生物。例如，us 2004/0_ 112揭示出-種可有效作為陶效劑之下式化合 物：
0H
US 2〇〇3/〇229058揭示出—種下式 1335312
但是，上述甲醯胺衍生物並無顯示出可使用作為能有 效治療經β3調節的疾病及/或症狀（諸如過敏及非過敏性氣 道疾病）之藥物的藥物學曲線；特別是藉由吸入途徑。 t發明内容3 本發明係關於一種通式（1)之化合物：
其中（<3Η2)η-(：(=0)(^基團在間或對位置處； •R1及R2各自獨立地選自於Η及CrC4烷基； -η為 0、1 或 2 ; -Q1為一選自於下列的基團： R3 R4
其中ρ為1或2及q為1或2，該基團可選擇性由一個碳原子橋 8 1335312 接，
及*-NR8-Q2-A基團，其中Q2為CrC4伸烷基、R8可為Η或 CVC4烷基及Α可為吡啶基、C3-C1G環烷基，該環烷基可選擇 5 性由一或多個(較佳為1、2、3或4)碳原子、四氫。底喃基、°底 啶基、四氫嘆哌喃基或下列基團橋接：
R7
R4 R5 R6 -R3、R4、R5、R6及R7可相同或不同，及可選自於Η、 CVC4烷基、OR9、SR9、SOR9、S02R9、鹵基、CN、C02R9、 10 CF3、OCF3、S02NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10 及選擇性經1至3個選自於OR9、鹵基及Ci-Ct烷基的基團取 代之苯基； -R9及R1G可相同或不同，及可選自於烷基；及 *代表與羰基接附的位置； 15 或，若適當的話，其醫藥上可接受的鹽及/或其異構 物、互變體、溶劑化物或同位素變種物。 式（1)之化合物為β2受體的同效劑，其特別可用來治療 經β3調節的疾病及/或症狀，其可顯示出優良的效力，特別 9 1335312 是當經由吸入途徑給藥時。. 在此上述通式（1)中，CrCU烷基及CrCt伸烷基代表一 含1、2、3或4個碳原子的直鏈或枝鏈基團。若它們攜帶一 取代基或作為其它基團的取代基時，此亦適用，例如在 5 0-(CrC4)烷基、S-(CrC4)烷基中等等。合適的（CrC4)烷基 實例有曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 二級丁基、三級丁基...。合適的o-Cq-co烷基實例有甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、 二級丁氧基及三級丁氧基…。 10 2或更多個碳原子選擇性由一或多個碳原子橋接之 c3-c1()環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚 基、金剛烷基、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2] 辛烧。較佳的環院基有環己基及金剛烧基。 最後，鹵基代表一選自於由氟、氯、溴及碘所組成之 15 群的鹵素原子，特別是敦或氯。 在下列中，在苯基上的自由鍵結（諸如在下列的結構 中）：
意謂著該苯基可在間或對位置處經取代。 20 式（1)之化合物： 10 1335312
可使用習知的程序，諸如利用下列所闡明的方法來製 備，其中Q1、Q2、R1、R2、A及η如先前對式（1)之化合物的 定義（除非其它方面另有說明）。
式（1)之醢胺衍生物可藉由讓式(2)之酸：
與式NHR8-Q2-A(3)、
之胺搞合而製備。此搞合通常在過量的該胺（作為酸受體） 10 中，與習知的耦合劑（例如，1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基 碳化二醯亞胺鹽酸、N，N’-二環己基碳化二醯亞胺或六氟磷 酸0-(1Η-苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四曱基錕），選擇性於 催化劑（例如1-羥基苯并三唑水合物或1-羥基-7-吖苯并三唑) 存在下，及選擇性於三級胺鹼(例如Ν-曱基嗎福啉、三乙胺 11 1335312 氣甲 行 1-24 或二異丙基乙絲)存在下進行。該反應可在合柄 如吡啶、二曱基曱醯胺、四氫呋喃、二甲基亞砜、 烷或醋酸乙酯）中，於1(TC至4〇t之溫度（室溫）下進 小時。 該胺(3)、（3’）、（3”)或(3”’)可商業購得，或可利用 熟知此技藝之人士所熟知的習知方法(例如 、&已由 疋项氧化、拉 基化、過渡金屬傳遞的耦合、保護、去保 寸D，從商章 上可購得的物質製備。 果 ίο 式(2)之酸可從相符合的式(4)之酯來製備.
(CH2)n^ORa Ο NHCHO (4) 15 其中Ra為一合適的酸保護基團，較佳為苄基或（a匚）烷 基，其包括(但是不限於）曱基及乙基；根據任何已由1熟= 技藝之人士相當熟知的方法從酯來製備酸，而沒有改質該 奸的剩餘部分。例如，該S旨可赠或驗(例如氣化氮、氮 氧化鉀、氫氧化納或氫氧㈣)的水溶液來處理，選擇性於 溶劑或溶劑混合物（例如，水、n夫^水> 存在下’於2代至1()()。(：之溫度間，水解α4()小時。再者， 若該自旨衫基時’義可於合適的觸媒(例㈣在碳上或氮 氧化把在碳上)存在下，於合適的溶劑（甲醇、乙醇、加在 情中的氨）中，在赃至贼之溫度間，於Μ個大氣壓的 氫中，氫化1-48小時。 12 20 (5)1335312 式(4)之酯可藉由讓式(5)之胺：
其中Ra及n如Μ贼義；與^⑹之糾減應而製傷：
0Η
NHCHO
Br(6) 在典型的程序中，式(5)之胺與式(6)之溴化物，選擇性 於溶劑或溶劑混合物(例如二甲基亞颯、曱苯、N，N_二甲基 曱醯胺、乙腈）存在下，選擇性於合適的驗(例如三乙胺、二 異丙基乙基胺、碳酸鉀)存在下，在8〇°c至120°C之溫度間， 反應12至48小時。 10 式（6)之溴化物可根據揭示在“有機方法研究及發展 (Organic Process Research and Development) » 1998 » 2 » 96-99”中的方法來製備。 式（5)之胺（其中R1為Me及R2為Η)可從式（7)之相符合的 受保護胺製備為(R)或(S)鏡像物：
R1 R2 (7) (CH2)n^〇Ra Ο 其中Ra及η如先前所定義；Rb及Rc代表任何合適的取代 基，以便HNRbRc為一對掌性胺（例如，Rb可為氫及Rc可為 13 15 1335312 α-曱基苄基），其限制條件為在N與Rb及N與Re間之鍵結玎 使用切斷氮保護基團的標準方法容易地切斷，以提供式(5) 之自由態胺，諸如在教科書“有機合成的保護基團”(第三 版’由T.W.格林尼(Greene)及P.G.M.瓦刺（Wuts)，約翰威利 5 及宋斯公司（Wiley and Sons Inc.)，1999)中所發現的那些。 式（7)之胺可藉由讓式HNRbRc之胺與式（8)之酮反應而 製備成單一的非鏡像異構物：
⑻ 其中Ra、Rb、RC及n如先前所定義。 10 在典型的程序中，式（8)之酮與式HNRbRc之胺反應可 產生一對掌性中間物，其依次可由合適的還原劑(例如，式 NaCNBH3之氰硼氫化鈉或式Na(OAc)3BH之三乙醯氧基棚 氫化鈉），選擇性於乾燥劑（例如分子篩、硫酸鎂）存在下及 選擇性於酸觸媒（例如醋酸）存在下還原，以提供式（7)之 15胺，如為非鏡像異構物之混合物。該反應通常會在溶劑(諸 如四氫呋喃或二氯曱烷）中，於2(TC至8〇r之溫度間進行3 至72小時。然後，讓所產生的產物轉換成鹽酸或硝酸鹽， 及選擇性從合適的溶劑或溶劑混合物(例如異丙醇、醋酸乙 酯、乙醇、甲醇、二異丙基醚或二異丙基醚/曱醇）中結晶， 2〇以提供(7)如為單一的非鏡像異構物。 式（8)之_(其中n=1)可藉由經鈀傳遞的耦合來耦合式 (9)之鹵化芳基(其中Ra*先前所定義及Hal代表鹵素原子， 14 (9)1335312 其包括（但是不限於）溴及碘,）：
Hal 與烯醇化物或烯醇化物同等物而製備。 在典型的程序中，式(9)之函化芳基會與烯醇化錫（其藉 5由以式BhSnOMe之甲醇化三正丁基錫來處理醋酸異丙烯 酯而就地產生），於合適的鈀觸媒（醋酸鈀/式 Pd(OAc)2/P((Vr〇l)3之三鄰甲苯基膦)存在下，在非極性溶劑 (例如曱苯、苯、己烷）中反應。該反應在卯^至丨^匚之溫 度間進行6至16小時較佳。 0 式（9)之鹵化芳基可藉由酯化式（10)之相符合的酸而獲 得：
Hal
(10)
其中Hal如先前所定義；根據任何已由熟知此技藝之人士相 虽熟知的方法從酸來製備酯，而沒有改質該分子的剩餘部 15 分。 在典型的程序中，式（10)之酸與SRa〇H的酒精溶劑（其 中Ra如先剛所疋義），於酸(諸如氯化氫)存在下，在i〇〇c至 40X：之溫度間（室溫），反應8至16小時。再者，式（ι〇)之酸 與驗(例如铯或碳反應，且以鏡(例㈣甲烧、漠化 2〇苄），在適當的溶劑（諸如N，N-二甲基曱醯胺）中，於1(rc至 15 1335312
40°C之溫度間（室溫），處理1至20小時。 式（10)之酸為一商業產品。 可根據下列方法製備式（5)之胺（其中R1及R2二者皆為 CrC4烷基）： 方法1
其中R1、R2及Ra如先前所定義。 在典型的程序中，使用上述描述的方法讓式（11)之酯與 “經活化的”烷基（有機金屬烷基，諸如R2MgBr、R2MgCl或 R2Li)反應，以提供式（12)之相符合的三級醇。 然後，以烷基腈（例如乙腈、氣乙腈），於酸(例如硫酸、 醋酸)存在下處理該式（12)之三級醇，以提供一受保護的中 間物，依次使用標準切斷方法(諸如在教科書中提到的那些) 來切斷氮保護基團。然後，使用描述於本文的方法來酯化 所產生的胺基酸，以提供式（5)之胺。 再者，可根據下列方法製備式(5)之胺（其中R1及R2二者 皆為Q-Q烷基及n=0): 16 1335312 方法2
(15) ORa 其中R1、R2及Ra如先前所定義。 在典型的程序中’使用上述描述的方法讓式⑴)之醋與 5 ‘‘經活化的”烷基（有機金屬烷基，諸如R2MgBr、汉2馗8二或 R2Li)反應，以提供式（14)之相符合的三級醇。 g ^ 然後，以炫基腈(例如乙腈、氯乙猜），於酸(例如硫酸， 酷酸)存在下處理該式⑽之三級醇，以提供受保護的L中間 物，依次使用鮮㈣方法(諸如在教财中提到的那此） 10來切斷氮保護基團，以提供溴胺（15)。 • 在一氧化碳環境中，使用Ra〇H(例如MeOH、Et0H、 节醇)作為㈣或再者使料_(^dmf)，在高溫(刚 f )及麼力（lOOpsi)下，以合適的把觸媒(例如，⑹，雙(二 苯基膦基)一(％戊一烯)亞鐵]二氣師了）、错酸把(II)、1，1，_ 15雙(二苯基鱗基)二(環戍二歸)亞鐵）、三(二亞节基丙鋼)二纪 ⑼、2,2’-雙(二苯基膦基)_U，_雙萘基二聽⑽來處理所 產生的溴胺（15)，以提供式（5)之酯。 可藉由還原式（16)之稀烴來製備式⑻之綱(其中n=2): 17 1335312
在典型的程序中，以鈀觸媒（例如，10%的鈀在活性碳 上）來處理在合適的溶劑（例如曱醇、乙醇、醋酸乙酯）中之 式（16)的烯烴溶液，且在氫環境中攪拌，選擇性在提昇的壓 力（例如60psi)下，於室溫至6〇。(：之溫度間8-24小時。 可藉由經鈀傳遞的耦合來耦合經活化的烯烴與式（17) 之鹵化芳基而製備式（16)之烯烴：
在典型的程序中，將（17)之函化芳基與乙烯基酯（例如 丙烯酸曱酯），於合適的鈀觸媒（例如，式pd(pph3)4之四（三 苯膦)把(0)、式Pd(〇Ac)2/P(〇-Tol)3之醋酸把/三鄰甲苯基膦 或式dppfPdCl2之(二苯基膦基)二(環戊二烯）亞鐵基氣化鈀) 存在下，在合適的溶劑(例如乙腈、N，n-二甲基甲醯胺、甲 笨）中，選擇性於鹼(諸如三乙胺)存在下，在4〇。〇至11〇。〇之 溫度間，耦合8至24小時。 式（17)酮為一商業產品。 再者，可藉由讓式（6)之溴化物與式（18)之胺反應來製 備式（1)之化合物； 20
其中R1、R2、Q1及η如切式⑴之化合物所定義(除非其它 18 1335312 方面另有說明）。 ， 在典型的程序中，讓式（18)之胺與式(6)之溴化物，選 擇性於溶劑或溶劑混合物（例如二曱基亞礙、甲苯、:N，N-二 曱基甲醯胺、乙腈）存在下，選擇性於合適的鹼（例如三乙 5胺、二異丙基乙基胺、碳酸鉀)存在下，在80。(：至120°C之 溫度間，反應12至48小時。 可藉由耦合一摻入合適的胺保護基團P1之式（19)的 酸：
(19)
10 與式NHR8-Q2-A (3)、
的胺來製備式（18)之醯胺。該耦合通常會在過量的該胺(作 為酸受體）中，以習知的耦合劑(例如，1-(3_二甲基胺基丙 土）乙基碳化二酿亞胺鹽酸或N，N’-二環己基碳化二酿亞 胺選擇性於催化劑（例如卜羥基苯并三唑水合物或1_羥基 7·吖笨并三唑)存在下，及選擇性於三級胺鹼(例如N_甲基 嗎褐啉、三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下進行。該反應可 在合適的溶劑（諸如吡啶、Ν，Ν·二甲基甲醯胺、四氫呋喃' 一甲基亞砜、二氯甲烷或醋酸乙酯）中，於l〇t至40t:之溫 19 1335312
度間（室溫）’進行丨_24小時,。 該胺(3)、（3’）、（3”)及(3’’’)可商業購得，或可利用已由 熟知此技藝之人士所熟知的習知方法（例如還原、氧化、烷 基化、過渡金屬傳遞的耦合、保護、去保護等等），從商業 上可購得的物質製備。 可從式(5)之相符合的酯來製備式（19)之酸。 可從該摻入合適的胺保護基團^(此可在酸形成前或 後)之酯（5)來製備式（19)之酸（其中R1及R2二者皆gCrC4烷
其中Ra為一合適的酸保護基團，較佳為(CrC4)烷基(其包括 (但疋不限於）曱基及乙基）；根據任何已由熟知此技藝之人 士相當熟知的方法來從酯來製備酸，而沒有改質該分子的 剩餘部分。例如，該酯可藉由以酸或鹼(例如氣化氫、氫氧 化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰）的水溶液，選擇性於溶劑或溶 劑混合物（例如，水、丨，4-二噚汕、四氫呋喃/水)存在下，在 2〇°C至100°C之溫度間，水解處理1至4〇小時。 可根據下列方法製備式(5)之胺（其中Ri&R2二者皆為 H)： 20 1335312 方法3
(20) 〇Ra (21)
(5) 其中R1、R2及Ra如先前所定義。
在典型的程序中，式(20)之酸於酯存在下還原成相符合 5的醇(21)較佳。此可藉由形成醯基咪唑或混合的酐，隨後以 硼氫化鈉或另一種合適的還原劑還原來進行。 然後，將該式(21)之一級醇轉換成一離去基團（諸如甲 績酸鹽 '曱笨俩鹽、漠化物或祕物），且以-適當的胺 親核子基取代。較佳的親核子基為一疊氮離子，其然後可 10經由氫化或三苯膦還原成一級胺。另一種親核基可包括氨
㈣㈣胺）’隨後切斷縣以提供該胺。 Ο Λ Q,
h2n (23) i (22)
(CH2)„ 〇1
再者’可如先前概述般’使用標準醯胺鍵結形成反應 來製備式22之醯胺 然後，讓式22之化合物與一經保護的 21 1335312 乙烯胺(例如N-乙烯基酞醯亞胺），於合適的觸，媒（例如醋酸 鈀(II))及膦（例如三苯膦、三鄰甲苯基膦）存在下，於鹼(例 如，N，N-二異丙基乙基胺)存在下，在溶劑(例如N，N•二曱基 甲酿胺、乙腈）中，於赃至12(rc之溫度間，反應⑷叫、 時。然後，可使用標準氫化條件將式23之烯烴還原成式％ 之烧烴，且使用鮮保護基團移除法來移_保護狀酿亞 胺基團。可制先前概述的條件讓妨之贿办之漠化物 反應，而提供式1之化合物。
10 15
20 對於此上述描述的式⑴之 <匕合物的製備方法之某些步 驟來說’需純護不想要進行反應之潛在反應性官能基， 及結果切_保護基團。在此實例中，可制任何相容的 保護基團。特別是，可使用諸如由τ·w·格林尼及p G.M.瓦刺 (有機合成中的保護基團，約翰威利及宋斯公司，1999)戋由 P. J.寇新斯基(Kocienski)(保護|團，鸿格審伏雷格⑽叫 ThiemeVedag)，1994)所描述的那些保護及去保護方法。 上述反應及在前述方法中所使用之新賴的起始物質之 製備全部為習知且合適於其性能㈣備的試劑及反應條 件’而用來分離想要的產物之程序將由熟知此技藝之人士 參考至文獻前例及到此為止的實例與製備而相當熟知。 同樣地，可根據多種相當熟知的方法(諸如:二或 色層分析法)來純化式⑴之化合物和其製備用之中間物的。 包含下列取代基的式（1)之化合物子群較佳：β Q1為*-NH-Q2-A基團較佳，其中Α 马衣己基或金剛烧 基 22 Q為下列較佳：
其中 R3、R4、R5&R6 為 H。 Q為下列較佳： R3 R4
其中R3至R6之一為OH及其它為Η。
Q為*-NH-Q2-A基團較佳，其中Α為下列基團：
其中R3 ' R4、R5、R6及R7可相同或不同，且可選自於Η、 CVC4烷基、OR9、SR9、SOR9、S02R9、南基、CN、C02R9、 cf3、〇cf3、so2nr9r1g、conr9rig、NR9R1G、nhcor10 及選擇性以1至3個選自於or9 '鹵基及crc4烷基的基團取 代之苯基，其限制為R3至R7有至少2個為η ;其中R9及Rio 23 1335312 可相同或不同且選自於Η或.CrQ烷基。 Q1為*-NH-Q2-A基團更佳，其中A為下列基團：
其中R3、R4、R5、R6及R7可相同或不同，且可選自於Η、 5 OH ' CH3 > OCH3 ' OCF3 ' OCH2-CH3 ' SCH3 ' N(CH3)2 ' N(C=0)CH3、C(=0)NH2、COOCH3、S02CH3、S02NH2、鹵 基、CN、CF3及選擇性以OH取代的苯基，其限制為R3至R7 有至少2個為Η。 【實施方式3 10 在較佳的具體實施例中，Α為下列基團：
其中R3至R7之一為OH或以OH取代的笨基。 在較佳的具體實施例中，A為下列基團：
R5 15 其中R3至R7之一為OH或以OH取代的苯基，而其它選自於 24 1335312 Η、Cl或CH3 ’其限制為r3至r7有至少2個為η » Α為選擇性以OH取代的萘基較佳。 A為以OH取代的萘基較佳。 在上述化合物基團中，下列取代基特別佳： 5 Q2 為 _CH2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-ch2-c(ch3)2-或 -C(CH3)2-，而-ch2-或-(CH2)2較佳。 R1為H或CrC4烷基及R2為Ci-C4烷基。R1為H或CH3及 R2為H或CH3更佳。 η為0或1。 10 R1為Η及R2為CH3及η為0或1。 R1為CH3、R2為CH3及η為0或1。 如描述在此後之實例部分中的式（1)之化合物特別佳， 即： Ν-苄基-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-經基笨基)_2_ 15 羥乙基胺基]-2-甲基丙基}苯基）乙醯胺； N-(3,4-二甲基苄基)_2_(3- {2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基 _4· 經基本基）·2-經乙基胺基]-2-曱基丙基}苯基）乙醯胺； Ν-[2-(4-氯笨基）乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基·4_經基 苯基)-2-羥乙基胺基]-2-甲基丙基}苯甲醯胺； 20 N-[2-(2-氯苯基）乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基 _4_ 羥基苯基)-2-羥乙基胺基]-2-甲基丙基}苯甲醯胺； 3 - {2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺 基]-2-甲基丙基}_^~(2_秦基-1-基乙基)苯甲酿胺； 3- {2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺 25 1335312 基]-2·甲基丙*}-Ν-[2·(4-甲基苯基）乙基]苯甲醢胺； Ν-[2-(2,6-二甲基苯基）乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺 基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺基]-2-甲基丙基}苯甲醯胺； N_[2-(2,3-·一 甲基本基）乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3 -甲酿基胺 5 基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺基]-2-曱基丙基苯甲醯胺； 3-{2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基-4-羥基笨基)-2-羥乙基胺 基]-2-曱基丙基}-N-[2-(4-羥基-2,3-二甲基苯基）乙基]苯曱 醯胺； 3-{2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺 10 基]-2-曱基丙S}-N-[2-(4-甲氧基苯基）乙基]苯甲醯胺； 3-{2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺 基]-2-甲基丙基}-N-苯乙基-笨曱酿胺； N-環己基甲基-3-{2-[(2R)-2-(3·甲醯基胺基-4-羥基苯 基)-2-羥乙基胺基]-2-甲基丙基}苯甲醯胺； 15 N-[5-((lR)-2-{l，l-二曱基-2-[3·(哌啶-1-羰基）苯基]乙 基胺基}-1-羥乙基)-2-羥基苯基]曱醯胺； 3-{2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺 基]-2-甲基丙基}-]^-[2-(3-三氣甲基苯基）乙基]苯曱酿胺； 3 -{2-[(2R)-2-(3 -曱酿基胺基-4-經基苯基)-2-經乙基胺 20 基]-2-曱基丙*}-N-(3-苯基丙基）苯曱醯胺； 3- {2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺 基]-2-甲基丙基}-沁茚-2-基笨甲醯胺； 3-{2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺 基]-2-曱基丙基}·-Ν-(2-β比咬-2-基乙基)苯甲酿胺； 26 1335312 3-{2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-經基苯基>2-經乙基胺 基]-2-曱基丙基}-]^-[2-(4-胺績醯基苯基）乙基]苯甲酿胺； N-(4-二甲基胺基节基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲醯基 胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺基]丙基}苯基）乙醯胺； 5 N-[5-(2-{(lR)-2-[3-(3,4-二氫-1H-異 β奎琳 _2·幾基）_ 苯 基二曱基-乙基胺基}小經乙基)-2-經基笨基]曱酿胺； 3-p-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基-4-羥基苯基）-2-羥乙基胺 基]-2-曱基丙基}-]^-(4’-經基聯苯-3-基曱基)苯曱酿胺； 3- {2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基-4-羥基苯基）-2-羥乙基胺 10 基]-2-甲基丙基}->^-[2-(4-羥基-2,5-二曱基苯基）乙基]苯甲 醯胺； 3- {2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺 基]_2_曱基丙基}->1-[2-(4-羥基-3-曱基苯基）乙基]苯甲醯胺； N-(4-乙醯基胺基 f 基)·2-(3-{(2ΙΙ)-2-[(2Η>2-(3-曱醯基 15 胺基-4-羥基苯基）-2-羥乙基胺基]丙基}苯基）乙醯胺； 4-{[2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基-4-經基苯基)-2-經 乙基胺基]丙基}苯基）乙醯胺基]曱基}苯曱醯胺； N-金剛烷-1-基_3-{2-[(2R)-2-(3曱醯基胺基-4-羥基苯 基)-2·經乙基胺基]-2-甲基丙基}苯甲酿胺； 2〇 3- {2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基笨基)-2-羥乙基胺 基]-2-甲基丙基}-沁(2-羥基-萘基-1-基甲基)苯曱醯胺； 3- {2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺 基]_2·曱基丙基}-^1-(4-經基_3,5_二曱基苄基)笨曱醯胺； 3-{2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-經基苯基)-2-經乙基胺 27 1335312 基]-2-曱基丙基)·-N-(6-輕基-秦基-2-基曱基）苯甲酿胺， N-(3,6-二氣-2-羥基苄基)-3-{2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基 -4-羥基苯基)-2-羥乙基胺基]-2-甲基丙基}苯甲醢胺； N-(3,4-二曱基苄基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基-4-5 羥基苯基)-2-羥乙基胺基]乙基}苯基）乙醯胺； {2-[(2R)-2-(3-曱酿基胺基-4-經基苯基)-2-^乙基胺 基]-2-曱基丙*}-Ν·[2·(4·羥基苯基)-2-曱基丙基]苯甲醯胺； 3 - {2-[(2R)-2-(3-甲酿基胺基-4-經基苯基)-2-經乙基胺 基]-2-曱基丙基}->^-(4’-羥基聯笨-4-基曱基）苯甲醯胺； 10 N-金剛烷-1-基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基-4- 羥基苯基)-2-羥乙基胺基]丙基}苯基）乙醯胺； N-[5-(2-{2-[3-(10-吖-三環[6·3.1.0*2,7*]十二-2(7),3,5-二稀-10-幾基）苯基]-l，l-二〒基乙基胺基}-l-經乙基)-2-經 基苯基]-曱醯胺； 15 2-(3- {(2R)-2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥 乙基胺基]丙基}苯基)-N-(4’-羥基聯苯-3-基甲基）乙醯胺； 4-{[2-(3- {2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基）-2-羥 乙基胺基]-2-曱基丙基}苯基)-乙醯胺基]甲基}苯甲酸甲基 酯； 20 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥 乙基胺基]-2-曱基丙基}苯基)-N-(4-三氟代甲氧基-苄基）乙 醯胺； N-(2-氣-4-羥基苄基)-N-乙基-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺基]-2-甲基丙基}苯基) 28 1335312 乙醯胺； N-(2-氣-4-羥基苄基）-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲醯基 胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺基]-2-曱基丙基}-苯基）乙醯 胺； 5 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥 乙基胺基]丙基}苯基)-N-(4-經基-3,5-二甲基节基）乙酿胺； 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥 乙基胺基]丙基}苯基)-N-(2-經基蔡-1-基甲基）乙酿胺， # N-(5-氣-2-羥基苄基）-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲醯基 10 胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺基]丙基}苯基）乙醯胺； N-(3,5-二氯-2-羥基苄基)-2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-曱醯 基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺基]丙基}苯基）乙醯胺； 2-(3- {(2R)-2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥 乙基胺基]丙基}苯基)-N-(6-^基秦-2-基甲基）乙酿胺， 15 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基)·2·羥 乙基胺基]丙基}苯基基聯苯-4-基曱基）乙驢胺， ® Ν-(4·氰基-苄基)-2-(3- {2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥 基苯基)-2-羥乙基胺基]-2-曱基丙基}-苯基)-乙醯胺； 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基 20 胺基]-2-甲基丙基}-苯基)-N-(4-甲續酿基-卡基)-乙酿胺， 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基 胺基]-2-曱基丙基}-苯基)-N-(4-甲基硫烷基-苄基)-乙醯胺； 2-(3- {2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基 胺基]-2-曱基丙基}-苯基)-N-(4-三氟曱基-苄基)·乙醯胺； 29 1335312 2_(3_ {2-[(2R)_2-(3·曱醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基 胺基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4’-羥基-聯苯-4-基甲基）乙醯 胺； N-[2-(5-氯-2-羥基苯基)-乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-曱醯基 5 胺基-4-羥基笨基)-2-羥乙基胺基]-2-曱基丙基}-苯甲醯胺； 2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基 胺基]-2-甲基丙基}苯基)-N-(4’-羥基聯苯-3-基甲基)-乙醯 胺； • 3-{2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺 10 基]-丙基}-N-[2-(4-羥基苯基)-2-曱基丙基]-苯甲醯胺； N-(2-氣-4-羥基苄基）_2_(3-{(2R)-2-[(2R)-(2R)-2-(3-甲 醢基胺基-4-羥基苯基)·2-羥乙基胺基]丙基}苯基）乙醯胺； Ν-[2-(5-氯-2-羥基苯基)乙基]-3-{2-[(2R)-2-(3-甲醯基 胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺基]-2-甲基丙基}苯甲醯胺； 15 3-{2·[(2Κ>2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥乙基胺 基]-丙基}-N-[2-(4-羥基苯基)-2-甲基丙基]苯曱醯胺； _ 2_(3_{2-[(2R)-2-(3- f .醯基胺基-4-羥基苯基)_2_經乙基 胺基]-2-甲基丙基}苯基)_N_(四氫-嘴喃_4_基）乙醯胺； N-(5-氣-2-羥基苄基）_2_(3_ {2_[(2R)_2_(3_甲醯基胺基 20 -4_羥基苯基)·2_羥乙基胺基]-2-甲基丙基}苯基）乙醯胺；及 Ν-ίΗΟΚΡΑίκρπίχκ 二氫-1H_ 異喳啉·2_ 基)-3-側氧丙基]苯基Η甲基乙基胺基)_丨_經乙基]羥基 苯基}甲醯胺。 根據本發明的一個觀點，（CH2)n_c(=〇)Ql&團於間位置 30 1335312 處之式（1)的化合物通常較佳。 式（1)的化合物之醫藥上可接受的鹽包括其酸加成及驗 鹽。 合適的酸加成鹽可從能形成無毒的鹽之酸來形成。其 5 實例包括醋酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯 磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、掉 腦績酸鹽、摔樣酸鹽、環續酸鹽(cyclamate)、乙二績酸鹽、 乙基磺酸鹽(esylate)、曱酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、 Φ 葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟填酸鹽、昔本鹽 10 (hibenzate)、鹽酸/氯化物、氫溴酸/漠化物、氫碘酸/碰化物、 磷酸氩鹽、羥乙磺酸鹽、D-及L-乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁 稀一酸鹽、丙二酸鹽、甲續酸鹽、甲基硫酸鹽、萘續酸 鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙 羥萘酸鹽、磷酸鹽/氫、磷酸鹽/磷酸二氫鹽、焦榖胺酸鹽、 15糖質酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、D_及L_酒石 酸鹽、卜羥基-2-萘甲酸鹽、甲苯磺酸鹽及羥萘甲酸鹽 (xinafoate)鹽類。 合適的鹼鹽可從能形成無毒的鹽之鹼來形成。其實例 包括銘、精胺酸、节嗤、舞、膽驗胺、二乙胺、二醇胺、 2〇甘胺酸、離胺酸、鎮、葡甲胺、醇胺、卸、納、緩企酸胺 及鋅鹽類。 亦可形成酸及驗的半鹽，例如，半硫酸鹽及半齊鹽。 可參見史多（Stahl)及窩馬斯(Wermuth)的“醫藥鹽類手 冊.性質、選擇及使用’，(咸利-VCH，溫翰(Weinheim)，德 31 國，2002)來檢閱合適的鹽類。 可利用三種方法之一種或多種來製備式（1)的化合物之 醫藥上可接受的鹽類： (I) 讓式（1)之化合物與想要的酸或鹼反應； (II) 從式（1)之化合物的合適前驅物移除酸或鹼不穩定 之保護基團；或使用想要的酸或鹼來開環一合適的環狀前 驅物(例如，内酯或内醯胺）；或 (III) 與一適當的酸或鹼反應或利用合適的離子交換管 柱來將式（1)之化合物的一種鹽轉換成另一種。 全部二種反應典型皆在溶液中進行。所產生的鹽可析 出及藉由過遽收集’或可藉由蒸發溶劑回收。在所產生的 鹽中之離子化程度可從完全離子化變化至幾乎未離子化。 本發明之化合物可以未溶劑化及經溶劑化形式二者存 在。於本文中所使用的名稱“溶劑化物”描述為一分子複合 物，其包含本發明之化合物及一化學計量的量之一或多種 醫藥上可接受的溶劑分子(例如，乙醇）。當該溶劑為水時， 則使用“水合物”之名稱。 包含在本發明之範圍内的複合物有諸如籠形化合物、 藥物-宿主包合錯合物（其與前述提及的溶劑化物比較，藥物 與宿主可以化學計量或非化學計量的量存在）。同樣包括的 有該藥物之複合物，其包含二或更多種化學計量或非化學 計量的量之有機及/或無機組分。所產生的複合物可經離子 化、部分離子化或未離子化。此複合物之回顧可參見J.
Pharm Sci，紐⑻，1269-1288(由哈雷伯里安（Haleblian) 1335312 (1975 年 8 月））。 於此之後，式(I)之化合物的全部參照物皆包括參照至 其鹽類、溶劑化物及錯合物及其鹽類的溶劑化物及錯合物。 本發明之化合物包括如上文所定義的式（丨）之化合物， 5包括其全部的多形體及晶體外形、如於此之後所定義的其 前藥體及異構物（包括光學、幾何及互變體異構物)及經同位 素標定的式（1)之化合物。 如所指出’所謂的式⑴之化合物的“前藥體，，亦在本發 明之範圍内。因此，式(I)之化合物的某些衍生物它們本身 10 具有些微或並無藥物學活性，當將其給藥到身體中或上 時，其會轉換(例如’藉由水解裂解)成具有想要的活性之式 (I)的化合物。此類衍生物指為“前藥體，’。在使用前藥體上 的進一步訊息可在“前藥體作為新穎的傳遞系統，第14冊， ACS座談會系列”，（T希古奇(Higuchi)及W史戴拉(Stella)); 15 及“在藥物設計中之生物可逆的載劑”，佩加蒙出版社 (Pergamon Press)，1987(ed. E B 羅趣(Roche)，美國醫藥公 會（American Pharmaceutical Association))中發現0 根據本發明之前藥體可例如藉由以某些已由熟知此技 藝之人士所熟知可作為“前藥體部分”之部分，來置換存在 20 於式⑴之化合物中的適當官能基來製造，如由Η邦曱 (Bundgaard)描述例如在“前藥體之設計”（愛爾斯維爾 (Elsevier)，1985)中。 根據本發明的前藥體之一些實例包括： ⑴當式⑴之化合物包含一羧酸官能基(-COOH)時， 33 1335312 其酯，例如，式（1)之化合物的羧酸官能基之氫由（(^-(：8)烷 基置換的化合物； (ii) 當式（1)之化合物包含一醇官能基(-0H)時，其醚， 例如，式（1)之化合物的醇官能基之氫由（CrCO烷醯氧基甲 5 基置換的化合物；及 (iii) 當式(1)之化合物包含一級或二級胺基官能基 (-NH2或-NHR，其中R关H)時，其醯胺，例如，其實例有式 (1)之化合物的胺基官能基之一或二個氫由（Ci-Cw)烷醯基 • 置換的化合物。 10 根據前述實例的置換基團之進一步實例及其它前藥體 型式的實例可在前述提及之參考資料中發現。 再者，某些式（1)之化合物它們本身可作用為其它式（1) 之化合物的前藥體。 亦包含在本發明的範圍内的有式（1)之化合物的新陳代 15 謝產物，亦即，在給藥該藥物後在活體内形成的化合物。 根據本發明之新陳代謝產物的一些實例包括： ® (i)當式（1)之化合物包括曱基時，其羥曱基衍生物 (-CH3^-CH2OH)： (ii) 當式（1)之化合物包括烷氧基時，其羥基衍生物 20 (-OR+-OH); (iii) 當式（1)之化合物包括三級胺基時，其二級胺基衍 生物(-NRi2今-NHR1 或-NHR2); (iv) 當式（1)之化合物包括二級胺基時，其一級衍生物 (-NHR1^-NH2)； 34 1335312 (V)當式（1)之化合物包括苯基部分時，其紛衍生物 (-Ph+-PhOH);及 (vi)當式⑴之化合物包括_基團時，其紐衍生物 (-conh2+cooh)。
10 包含-或多個不對稱碳原子的式⑴之化合物可存在有 二或更多種立體異構物。若式⑴之化合物包括縣或伸稀 基時，可财幾何順/反(或Z/E)異構物。若結構異構物可經 由低能量阻障互變時，則可發生互變體的同質異構物(“互 變異構現象”)。此在包含例如亞胺基、_基或聽團 之化合物中可採用質子„異構性形式，或在包 ） 部分之化合物中為所謂的價數同質異構性。所遵循的， 單-化合物可具有多於—種型式的同質異構物。疋’ 亦包含在本發明之範圍内的有式⑴之化合物的全部立 體異構物、幾何異構物及互變體形式，其包括具有多於 15種同質異構物型式的化合物及其一或多種的混合物
包括抗衡離子具光學活性的酸加成或鹼鹽，例如，乳酸 鹽或1-離胺酸；或外消旋，例如dl_酒石酸鹽或dl_精胺酸。 可利用已由熟知此技藝之人士所熟知的習知技術（例 如，色層分析法及部分結晶）來分離順/反異構物。 用來製備/分離各別鏡像物之習知技術包括從合適的 光學純前驅物來進行對掌性合成；或使用例如對掌性高壓 液相層析法(HLP C)來解析外消旋鹽（或鹽或衍生物之 旋鹽）。 ' 再者，該外消旋鹽（或外消旋前驅物）可與合適的光學活 35 1335312 性化合物(例如’醇)反應；或在式⑴之化合物包括酸性或鹼 性部分的實例中，與酸或鹼(諸如酒石酸或丨-苯基乙基胺) 反應。所產生的非鏡像異構混合物可藉由色層分析法及/或 部分結晶法分離，及該非鏡像異構物之一或二者可利用已 5 由熟知的人士所熟知之方法轉換成相符合的純鏡像物。 本發明之對掌性化合物（及其對掌性前驅物）可使用色 層分析法(典型為HLPC)，在不對稱樹脂上，使用由烴(典型 為庚烧或己烧）、包含0至50%的異丙醇(典型為2至20%)及〇 至5體積％的烷基胺（典型為0.1%的二乙胺）所組成之動相， 10來獲得富含鏡像異構物的形式。濃縮溶離液可提供該富含 的混合物。 可利用已由熟知此技藝之人士所熟知的習知技術來分 離立體異構物之聚集物，參見例如E. L.依利爾（Eliel)之“有 機化合物的立體化學”(威利，紐約，1994)。 15 根據本發明的一個觀點，下式之(R，R)立體異構物（其中 R為鼠、R為C1-C4院基（甲基較佳）、^及Q1如上述所定義） 通常較佳：
本發明包括式⑴之全部醫藥上可接受的經同位素標記 20之化合物’其中—或多個原子由具有相同原子數的原子置 36 換’但是其原子量或質量數與通常在天然中佔優勢的原子 量或質量數不同。 合適於内含在本發明之化合物中的同位素實例包括氫 的同位素，諸如2h及3H ;碳，諸如"C、13c及14c ;氣，諸 如36ci ;氣，諸如18F ;碘’諸如123][及1251 ;氮，諸如13n及 5N;氧’諸如15〇、17〇及180;碟，諸如32p;及硫，諸如35§。 某些式(I)之經同位素標記的化合物(例如，摻入放射性 同位素的那些)在藥物及/或基質組織分佈研究上有用。為此 目的’考慮到其容易摻入及已準備好的偵測設備，則放射 性同位素氚（即3H)及碳14(即14C)特別有用。 以較重的同位素(諸如氘，即2H)取代可獲得一些治療優 點，其可產生較大的新陳代謝穩定性，而例如可増加活體 内半生期或可減少劑量需求，因此在某些情況下較佳。 以發射正電子的同位素（諸如11C、18F、15〇及13N)取代 則可使用在正子斷層掃描(PET)研究中來檢查基質受體佔 有度。 式（I)之經同位素標定的化合物通常可利用已由熟知此 技藝之人士所熟知的習知技術，或利用類似於描述在伴隨 實例及製備中的那些方法’使用經適當同位素標定的試劑 來取代預先使用之未標定的試劑而製備。 根據本發明之醫藥上可接受的溶劑化物包括結晶溶劑 可經同位素取代的那些，例如d2〇、d6_丙_、d6_DMS(^ 式（1)之化合物、其醫藥上可接受的鹽類及/或衍生形弋 為有用的醫藥活性化合物，其合適於用來治療及預防許; 1335312 包含β2受體或此受體的激動作用可弓丨
J Ή發受益的病症（輯別 是過敏及非過敏性氣道疾病），但菩、付乃J >>、亦可治療其它疾，忘， 諸如（但是不限於)神經系統、平J、亡， 、 充血性心衰竭、抑鬱、 炎性及過敏性皮膚病、牛皮癬、增殖性皮膚；主:剪 些；及其可優良地應用在降低胃酸度($ H光眼那 潰瘍上)之狀況巾 是在胃及消化性 意欲使用作為醫藥的本發明之化合物可以晶體或非曰 體產物給藥。它們可利用諸如析出、 ^曰曰 ^結晶、冷束乾燥、喷 10 凝乾燥或紐乾财法雜，_如―體塞、粉末或薄 臈。可於此目的中使用微波或無線電波乾燥。 15 八它們可單獨給藥或與-或多種本發明之其它化合物组 自，或與-或多種其它藥物組合（或如為其任何組合）。通常 來說，它們將以與-或多種醫藥上可接受的賦形劑結合之 配方給藥。於本文中所使用的名稱“賦形劑，，說明為任何除 2本發明之化合物外的絲。賦形劑之轉將大程度依賴 '些因素，諸如特別的給藥模式、賦形劑在溶解度及穩定 性上的效 應及服用形式的本質。 2〇 合適於傳遞本發明之化合物的醫藥組成物及其製備方 法將各易地由熟知此技藝之人士明瞭。此組成物及其製備 法可例如在“雷氏醫藥科學(Remington’s sciences)’，，第19 (馬克出版公司（Mark Publishing Company)，1995)中發 現Ο 本發明之化合物可口服給藥。口服給藥可包括吞服， 以便讓該化合物進入胃腸道；或可使用口或舌下給藥，以 38 1335312 讓該化合物直接從口進入jk液中。 合適於口服給藥的配方包括固體配方，諸如錠劑；包 含微粒、液體或粉末之膠囊；菱旋劑（包括液體填充物）；咀 嚼劑；多及奈米微粒；凝膠；固體溶液；脂粒；薄膜（包括 5黏液黏著劑）；卵狀小體；藥霧；及液體配方。 液體配方包括懸浮液、溶液、糖漿及藥液驰。此配方 可在軟或硬質膠囊中使用作為填充料，且其典型包含一載 劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適 的油）及一或多種乳化劑及/或懸浮劑》液體配方亦可由再構 10 成固體來製備，例如從香粉。 本發明之化合物亦可以快速溶解、快速崩解的服用形 式使用，諸如描述在治療專利中的專家主張(Expertopinion in Therapeutic Patents) ’ ii(6)，981-986(由梁（Liang)及陳 (Chen)(2001))中的那些。 15 對錠劑服用形式來說，該藥物可依劑量而由1重量％至 80重量％的劑量形式組成，更典型為5重量％至6〇重量％的 劑量形式。除了該藥物外’錠劑通常會包括一崩解劑。崩 解劑的實例包括澱粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉鹽、缓 甲基纖維素#5鹽、聚經甲纖維素(croscarmell〇se)納、交聯 20 聚乙稀B比哈烧_(crospovidone)、聚乙稀"比嘻咬酮、甲基纖 維素、微晶纖維素、經短鏈烷基取代的羥丙基纖維素、殿 粉、預膠凝的澱粉及藻酸鈉。通常來說，該崩解劑將包含i 重量％至25重量％，較佳為5重量％至2〇重量％的劑量形式。 通常會使用結合劑來授予錠劑配方的内聚性質。合適 39 丄335312 的結合劑包括微晶纖維素、明穋、糖類、聚乙二醇、天然 及合成膠類、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝的澱粉、羥丙基纖 維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可包含稀釋劑，諸如乳 糖(單水合物、喷灑乾燥的單水合物、無水及其類似物）、甘 5露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、 澱粉及磷酸氫鈣二水合物。 錠劑亦可選擇性包含表面活性劑，諸如硫酸月桂酯鈉 及聚山梨酸酯80;及助流劑，諸如二氧化矽及滑石。當存 B 在時，表面活性劑可為該錠劑的0.2重量％至5重量％ ;及助 10 流劑可為該錠劑的0.2重量％至1重量％。 旋劑亦通常包含潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸約、 硬脂酸鋅、反丁稀二酸硬脂酯納及硬脂酸鎮與硫酸月桂酯 鈉的混合物。潤滑劑的量通常為該錠劑的0.25重量％至1〇 重量％，較佳為0.5重量％至3重量％。 15 其它可能的成份包括抗氧化劑、色料、調味劑、防腐 劑及咮道遮蔽劑。 擊 典变的疑劑包含最高約的藥物、約10重量％至約9〇 重量％的結合劑、約〇重量％至約85重量％的稀釋劑、約2重 量％至約1 〇重量％的崩解劑及約0 · 2 5重量％至約1 〇重量％的 20 潤滑劑。 鍵劑混合物可直接或由滾筒壓緊，以形成錠劑。此外， 敍:劑混合物或部分的混合物可在製錠前經澡·潤、乾燥或溶 融成粒、熔融凝結或擠壓。最後配方可包含一或多層且可 經塗佈或未經塗佈；其甚至可經封包。 40 錠劑配方在“醫藥服用形式：錠劑，第1冊’，(由Η.雷伯曼 (Lieberman)及 L.拉趣曼（Lachman)，馬些爾（Marcel)戴克 (Dekker) ’ N.Y. ’ N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X))中有討 論0 5 人類或獸用之消耗性口服薄膜典型為一柔軟可溶於水 或水可膨潤的薄膜服用形式，其可快速溶解或黏膜黏附 (mucoadhesive);及典型包含式之化合物、薄膜形成聚合 物、耦合劑、溶劑、保溼劑、增塑劑、安定劑或乳化劑、 黏度改質劑及溶劑。該配方的某些組分可完成多於一種功 10 能。 式（1)之化合物可溶或不溶於水。可溶於水的化合物典 型包含1重量％至80重量％的溶質，更典型為20重量％至50 重量％。較不溶的化合物可包含較大比例的組成物，典型 最向為該溶質的88重量％。再者，式（1)之化合物可為多微 15 粒小珠形式。 該薄膜形成聚合物可選自於天然多醣類、蛋白質或合 成的水解膠體，及其典型的存在範圍為〇·01至99重量％，更 典型的範圍為30至80重量％。 其它可能的成份包括抗氧化劑、著色劑、香料及氣味 20增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑（包括油類）、 潤膚劑、膨脹劑、抗發泡劑、表面活性劑及味道遮蔽劑。 根據本發明之薄膜典型可藉由蒸發乾燥已塗佈到一可 剝離的載體或紙上之薄的水性薄膜而製備《此可在乾燥供 相或通道(典型為一耦合的塗佈機乾燥器）中進行，或可藉由 41 冷凍乾燥或抽真空進行。 用於口服給藥的固體配方可配製成立即及/或經改質 的釋放。經改質的釋放配方包括延遲、持續、脈衝、控制、 標的及程式化釋放。 可用於本發明之目的之經合適改質的釋放配方則描述 在美國專利案號6，106,864中》其它合適的釋放技術(諸如高 能量分散液、滲透及經塗佈的顆粒)之細節可在佛馬(Verma) 等人之醫藥技術線上（Pharmaceutical如如。丨。以 On-line)，25(2) ’ 1-14(2001)中發現。使用口香糖來達成經 控制的釋放則描述在WO 00/35298中。 本發明之化合物亦可直接給藥至血流、至肌肉或至内 部器官。合適的非經腸式給藥方法包括靜脈内、動脈内、 腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、顱内、肌肉内及 皮下。合適於非經腸式給藥的裝置包括針（包括微針）注射 器、無針注射器及輸液技術。 非經腸式配方典型為水溶液，其可包括賦形劑（諸如鹽 類、碳水化合物）及緩衝劑（較佳pH為3至9);但是，對某此 應用來說，它們可更合適地配製為一無菌的非水溶液戋為 一能與合適的媒劑（諸如無菌、無發熱質水)結合著使用之乾 燥形式。 可使用已由熟知此技藝之人士所熟知的標準醫藥技術 容易地達成在無菌狀態下來製備該非經腸式配方(例如，藉 由冷床乾無法）。 可使用適當的配方㈣(諸如#人溶解度提高劑）來增 加使用在非經腸式溶液之製備中的式（I)之化合物的溶解 度。 非經腸式給藥配方可配製成立即及/或經改質的釋 放。經改質的釋放配方包括延遲、持續、脈衝、控制、標 5的及程式化釋玫。因此，本發明之化合物可配製成一用來 以經植入的積存給藥（其可提供該活性化合物經改質的釋 放)之固體、半固體或觸變性液體。此配方的實例包括經藥 物塗佈的移楂模及聚(dl-乳酸-共甘醇)酸(PGLA)微球體。 本發明之化合物亦可局部給藥至皮膚或黏膜，亦即， 10皮膚或經皮膚。可用於此目的之典型配方包括凝膠、水凝 膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、噴撒粉末、敷料、海綿狀 物質、薄膜、皮膚貼片、陰道扁片、植入物、海綿、纖維、 端帶及微乳液。亦可使用脂粒。典型的載劑包括醇、水、 礦物油、液體礦脂、白軟石躐、甘油、聚乙二醇及丙二醇》 15 可摻入滲透促進劑，例如可參見J. Pharm Sci，88(10)， 955-958，由芬尼（Finnin)及摩根(Morgan) (1999年 10月）〇 其它局部給藥的方法包括藉由電穿孔法、離子透入 法、音波透入法(phonophoresis)、超音波透入法（sonoph〇resis) 及微針或無針(例如粉末傑克特(Powderject)™、生物傑克特 20 (Bioject)™等等）注射傳遞。 局部給藥配方可配製成立即及/或經改質的釋放β經改 質的釋放配方包括延遲、持續、脈衝、控制、標的及程式 化釋放。 本發明之化合物亦可鼻内或藉由吸入給藥，典型為來 43 1335312 自乾粕吸入器之乾粉形式（單獨、如為混合物（例如與乳糖之 乾燥此合物）或如為混合的組分顆粒（例如，與磷脂（諸如卵 填月曰）/昆合)），或如為來自經加壓的容器、幫浦、喷霧器、 旃化器（較佳為使用電動流體力學(electrohydrodynamics)來 5產生細微霧狀物的霧化器）或喷灑器（其可使用或不使用合 適的推進齊|(諸如1，U，2-四氟乙烷或1，1,1，2,3,3,3-七氟丙 烧))之氣霧噴麗。對鼻内使用來說，該粉末可包含一生物黏 附劑，例如’聚曱殼糠或環糊精。 該經加壓的容器、幫浦、噴霧器、霧化器或喷灑器包 10括一含本發明之化合物的溶液或 懸浮液，其包含例如乙 醇、乙醇水溶液或另一種合適於分散、增溶或擴大釋放活 性的試劑、推進劑作為溶劑；及一可選擇的表面活性劑， 諸如二油酸脫水山梨糖醇酯、油酸或寡聚乳酸。 在使用於乾粉或懸浮液配方之前，該藥物產物可微粒 15化成合適於吸入傳送的尺寸（典型少於5微米）。此可藉由任 何適當的研粉方法來達成，諸如螺旋喷射研磨法、流化床 喷射研磨法、超臨界流體處理以形成奈米粒子、高壓均勻 化法或喷灑乾燥法。 使用於吸入器或吹入器的膠囊(例如，從明膠或羥丙基 20甲基纖維素製得）、泡殼及藥筒可配製成包含一粉末混合 物，其包含本發明之化合物、合適的粉末基質（諸如乳糖或 澱粉)及性能改質劑（諸如1-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂）。該 乳糖可為無水或單水合物形式，後者較佳。其它合適的賦 形劑包括葡萄聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、 44 1335312 果糖、蔗糖及漏蘆糖。 可使用於使用電動流體力學來產生細微霧狀物的霧化 器之合適的溶液配方可包括每次驅動可包含丨微克至2〇毫 克的本發明之化合物，且其驅動體積可從丨微升變化至1〇〇 5微升。典型的配方可包含式(I)之化合物、丙二醇、無菌水、 乙醇及氣化納。其它可使用來取代丙二醇的溶劑包括甘油 及聚乙二醇。 可將合適的調味料(諸如薄荷腦及左旋薄制）或增甜 劑（諸如糖精或糖精鈉）加入至本發明意欲用於吸入/鼻内給 10 藥的那些配方。 吸入/鼻内給藥配方可配製成立即及/或經改質的釋 放’例如使用PGLA。經改質的釋放配方包括延遲、持續、 脈衝、控制、標的及程式化釋放。 15
20 在乾粉吸入劑及氣霧劑的實例中，劑量單位可由一輸 送經計量的量之間來衫。根據本發明之單位典型會安排 成可給藥—料量的劑量或“―口煙，，，其包含咖毫克至 H)毫克的式⑴之化合物。整天劑量的典型範圍狀謝毫克 至40毫克，其可以單—*,» θ ^ ^ 及整天給藥 樂蚊通f為以分開劑量遍 口切付別合適於藉由吸入給藥。 ”匕合物可直腸或陰道給藥，例如以检劑、陰 、樂栓或4腸形式。可可脂為傳統的 二 當地使用不同的代用品。 貝1 一疋了適 直腸/陰道给藥配方可配 -製成立即及/或經改質的釋 45 放。經改質的釋放配方包括延遲、持續、脈衝、 的及程式化釋玫。 π 本發明之化合物亦可直接給藥至眼睛或耳朵典型， 式為滴入等渗壓、經ΡΗ調整、無菌鹽液之微粒懸浮液或= 5液。其它合適於眼睛及耳朵給藥的配方包括軟膏、生2 降解(例如可吸收的凝膠海綿、膠原質）及生物不可降解可 (例如聚碎氧)植人物、陰道爲片、鏡片及微粒或小囊系的 如=泡囊(ni〇Somes)或脂粒）。可一起摻入聚合物(諸如交: 的聚兩烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如，經 10丙基甲基纖維素、經乙基纖維素或甲基纖維素）、或雜多^ 聚合物(例如，結蘭膠(gelangum)))與防腐劑(諸如氯化苄烷 銨）。此配方亦可藉由離子透入法輸送。 疋 眼睛/耳朵給藥配方可配製成立即及/或經改質的釋 放❶經改質的釋放配方包括延遲、持續、脈衝、控制、標 15的或程式化釋放。 本發明之化合物可與可溶的大分子實體（諸如環糊精 及其合適的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)結合以改善使 用於任何前述提及的給藥模式之溶解度、溶解速率、味道 遮蔽、生物效性及/或穩定性。 ° 例如，已發現藥物—環糊精複合物通常對大部分的劑量 形式及給藥途徑有用。可使用包合及非包合錯合物二者。 除了與藥物直接錯合外，環糊精可使用作為辅助添加劑， 即，可作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最常使用於這些目的 的有α-、β-及γ-環糊精，其實例可在國際專利申請案案號 46 1335312 WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148 中發現。 由於想要給藥一活性化合物之組合(例如，對治療特別 的疾病或症狀之目的來說），在本發明的範圍中亦包括方便 地以合適於共同給藥該組成物之藥囊形式來結合二或更多 5 種醫藥組成物（其至少一種包括根據本發明之化合物）。 因此，本發明之藥囊包含二或更多種個別的醫藥組成 物’其至少一種包括根據本發明的式⑴之化合物；及用來 分別保留該組成物之工具，諸如容器、分隔瓶或分隔箔小 包。此藥囊的實例有已熟知使用來包裝錠劑、膠囊及其類 10 似物的泡殼包裝。 本發明之藥囊特別合適於給藥不同的劑量形式（例 如，非經腸式）、在不同劑量區間處給藥個別的組成物、或 滴定彼此個別的組成物。為了輔助容量彈性，該藥囊典型 會包含給藥指導且可提供所謂的助記法。 15 為了給藥至人類患者，本發明之化合物的每日總劑量 範圍典型為0.001毫克至5〇〇〇毫克，此當然依給藥模式而 定。例如’靜脈内每曰劑量僅需要〇 〇〇1毫克至40毫克。每 曰總劑量可以單次或分開劑量給藥，且可在醫生的判斷 下，落在於本文所提供的典型範圍外。 ° 這些劑里以平均體重約65公斤至70公斤的人類患者為 準。醫生能容易地決定體重落在此範圍外的對象(諸如幼兒 及年長者)之劑量。 為了避免質疑，於本文所提出的 “治療’’包括參照為治 療、緩和及預防性治療。 47 1335312 根據本發明的另一個具體實施例，式（1)之化合物或其 醫藥上可接受的鹽類、衍生形式或組成物，亦可與一或多 種欲共給藥至患者的其它治療藥物組合著使用，以獲得一 些特別想要的治療最後結果，諸如治療病理生理學相關的 5 疾病病程，包括（但是不限於）：⑴支氣管縮小、（ii)發炎、 (iii)過敏症、（iv)組織破壞、（v)跡象及症狀（諸如呼吸困難、 咳嗽）。該第二及更多種其它治療藥物亦可為式（1)之化合物 或其醫藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物、或一或多種 已在技藝中熟知的β2同效劑。更典型的是，該第二及更多 10 種治療藥物將選自於不同種類的治療藥物。 如使用於本文的名稱“共同給藥”、“共給藥”及“與…組 合”指為式（1)之化合物及一或更多種其它治療藥物意欲意 指為且確定參照及包括下列： •將此式（1)之化合物與治療藥物之組合同時給藥至需 15 要治療的患者，當將此些組分一起配製成單一劑量形式且 在實質上相同時間釋放該些組分至該患者時； •將此式（1)之化合物與治療藥物之組合實質上同時給 藥至需要治療的患者，當此些組分彼此配製成個別的劑量 形式且在實質上相同的時間點由該患者採用時，因此該些 20 組分會在實質上相同的時間點釋放至該患者； •將此式（1)之化合物與治療藥物之組合相繼給藥至需 要治療的患者，當此些組分彼此配製成個別的劑量形式且 由該患者以在每次給藥間具有明顯的時間間隔之方式連續 採用數次時，因此該些組分會在實質上不同的時間點釋放 48 1335312 至該患者；及 •將此式（1)之化合物與治療藥物之組合相繼給藥至需 要治療的患者，當此些組分一起配製成單一劑量形式且其 會以經控制的方式釋放該些組分時，因此它們可由該患者 5在相同及/或不同時間點同時發生、連續及/或部分重疊地給 藥； 其中每個4刀可利用相同或不同的途徑給藥。 可與式（1)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、衍生形式 或組成物組合著使用之其它治療藥物的合適實例包括（但 10 是決不限於）： (a) 5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧合酶活化蛋白質 (FLAP)拮抗劑； (b) 白三烯素拮抗劑(LTRA)，包括拮抗劑LTB4、LTC4、 LTD4 及 LTE4 ; 15 (c)組織胺受體拮抗劑，包括HI及H3拮抗劑； (d) 用於解充血藥用途之αι-及α2-腎上腺素能受體同效 劑血管緊縮模仿交感神經作用的藥劑； (e) 毒蕈鹼的M3受體拮抗劑或抗副交感神經劑； (f) PDE抑制劑，例如PDE3、PDE4及PDE5抑制劑； 20 (g)茶驗； (h) 色甘酸鈉； (i) COX抑制劑，無選擇性及有選擇性的COX-1或 COX-2抑制劑(NSAID)二者； (j) 口服及吸入式糖皮質激素； 49 1335312 (к) 單株抗體活性抗内源性炎性實體； (i)抗腫瘤壞死因子(抗-TNF-α)藥劑； (m)黏連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑； (η)激肽-ΒΓ及B2-受體拮抗劑； 5 (〇)免疫抑制劑； (P)基質金屬蛋白酶類(MMPs)之抑制劑； (q)心動促速素NK!、NK2及NK3受體拮抗劑； (R)彈性蛋白酶抑制劑； • (S)腺苷酸A2a受體同效劑； 10 ⑴UK尿激素的抑制劑； (u) 可作用在多巴胺受體上的化合物，例如D2同效劑； (v) NFkjS途徑的調節劑，例如IKK抑制劑； (w) 細胞素發出信號途徑之調節劑，諸如p38 MAP激酶 或syk激酶； 15 (X)可分類為溶黏液劑或止咳劑之藥劑； (y)抗生素； ® (z)HDAC抑制劑；及 (аа) PI3激酶抑制劑。 根據本發明，式（1)之化合物與下列之組合較佳： 20 - H3拮抗劑； -毒簟鹼的M3受體拮抗劑； -PDE4抑制劑； -糖皮質激素； -腺苷酸A2a受體同效劑； 50 -細胞素發出#號途控之調節劑，諸如p38 MAP激酶或 syk激酶；或 白三烯素拮抗劑(LTRA)，包括拮抗劑LTB4、LTC4、 LTD4 及 LTE4。 5 根據本發明’式（1)之化合物與下列之組合更佳： -糖皮質激素，特別是具有減低的全身性副作用之吸入 式糖皮質激素，包括潑尼松、潑尼松龍、9-去氟膚輕鬆、 丙炎松、二丙酸氯地米松(beclamethasone dipropionate)、可 滅喘(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)丙酸鹽、西克雷松 10 耐(ciclesonide)及莫米松糠酸鹽（mometasone fuRcate);或 -毒簟鹼的M3受體拮抗劑或抗副交感神經劑，特別是 包括莫異丙托品(ipratropium)鹽類，換句話說溴化物；托溴 銨(tiotropium)鹽類，換句話說溴化物；東茛菪鹼(oxitropium) 鹽類，換句話說溴化物；佩侖西平(perenzepine)及替余西平 15 (telenzepine) 〇 應該察知的是，於本文中關於治療的全部參考資料皆 包括治療、緩和及預防性治療。所遵循的說明皆關於可使 用式（1)之化合物的治療應用。 式（1)之化合物具有與β2受體互相作用的能力，因此具 20 有廣泛的治療應用範圍（如將進一步描述在下列），因為β2 受體在全部哺乳動物的生理學中扮演一重要的角色。 因此’本發明的進一步觀點係關於式之化合物或其 醫藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物，其可使用來治療 包含β2受體的疾病、病症及症狀《更特別的是，本發明亦 51 關於式⑴之化合物或其醫藥上可接受的鹽 成物，其皿，生形式或組 病症及餘 ㈣自於由下丨細奴群的疾病' 10 •無論何種m原學或發病相 自於由下列所組成之群的成員之氣喘：變應性氣Γ、^ 應性亂喘、過敏性氣喘、變應性支氣管IgE傳遞的氣喘、支 氣管性氣喘、特發性氣喘(essentmlasthma)、特發性氣喘 _ as—)、由病理生理障礙造成的内因性氣喘、由環境 因素造成料因性氣喘、未知或不縣因的特發性氣喘、 非變應性氣喘、支氣管炎性氣喘、氣腫性氣喘、運動誘發 性氣喘、過敏原誘發性氣喘、冷空氣誘發性氣喘、職業性 氣喘、由細菌、真菌、原生動物或病毒感染所造成之感染 性氣喘、非過敏性氣喘、初發性氣喘、哮鳴性幼兒症候群 及細支氣管炎； 15 •慢性或急性支氣管縮小、慢性支氣管炎、小氣管阻塞 及肺氣腫； •無論何種型式、病原或發病原理之阻塞性或炎性氣道 疾病，特別是選自於由下列所組成之群的成員之慢性jj且塞 性或炎性氣道疾病：嗜伊紅性肺炎、慢性阻塞性肺疾 20 (COPD)、包括慢性支氣管炎、肺氣腫或與COPD相關或不 相關的呼吸困難之COPD、特徵為不可逆之COPD、進行性 氣管阻塞、成年呼吸窘迫症候群(ARDS)、因其它藥物治療 所引起之氣道反應過敏性惡化及與肺動脈高血壓相關的氣 道疾病； 52 1335312 •無論何種型式、病原或發病原理的支氣管炎，特別是 選自於由下列所組成之群的成員之支氣管炎：急性支氣管 炎、急性喉氣管支氣管炎、花生支氣管炎、卡他性支氣管 炎、嘶哮性支氣管炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘性支氣 5 管炎、產出性支氣管炎、葡萄球菌性或鏈球菌性支氣管炎 及肺泡性支氣管炎； •急性肺部傷害； •無論何種型式、病原或發病原理的支氣管擴張，特別 是選自於由下列所組成之群的成員之支氣管擴張：柱狀支 10 氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、紡垂狀支氣管擴張症、 細支氣管擴張症、囊狀支氣管擴張症、乾性支氣管擴張症 及濾泡形支氣管擴張症。 本發明之仍然進一步觀點亦關於式（1)之化合物或其醫 藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物之用途，其可用來製 15 造具有β2同效劑活性的藥物。特別是，本發明關於式（1)之 化合物或其醫藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物之用 途，其可用來製造能治療經/32-調節的疾病及/或症狀（特別 是上述編列的疾病及/或症狀)之藥物。 因此，本發明提供一種特別有興趣、可以有效量的式 20 (1)之化合物或其醫藥上可接受的鹽、衍生形式或組成物來 治療哺乳動物（包括人類）的方法。更嚴格來說，本發明提供 一種特別有興趣可用來治療哺乳動物（包括人類）之經/32-調 節的疾病及/或症狀（特別是上述編列的疾病及/或症狀）之 方法，其包括以有效量的式（1)之化合物、其醫藥上可接受 53 1335312 的鹽及/或衍生形式來給藥至該哺乳動物。 下列實例闡明式（1)之化合物的製備： 製備1 : (3-乙氧基羰基甲基笨基)醋酸乙基酯
將2,2’-(1，3-伸苯基）二醋酸(1〇〇克，51毫莫耳)溶解在 10 乙醇（100毫升）中’並以乙醯基氯(2.5毫升）逐滴處理該溶 液。在冷卻之前，在迴流下攪拌該反應混合物18小時及在 真空中濃縮。將殘餘物混於醋酸乙酯（1〇〇毫升）中，並以碳 酸氫鈉溶液（3χ50毫升）及鹽水（3x5〇毫升）萃取。乾燥 (MgS〇4)有機相’在真空中濃縮及以戊烷磨碎殘餘物，以產 生產物（11.8克）。 'HNMR(CDC13 > 400 MHz) δ: 1.31(6Η > t) » 3.65(4Η » s)，4.20(4Η，q)，7.24-7·36(4Η，m) ; LRMS ESI m/z 251 [M+H]+ 15 製備2 : (3-乙氧基羰基曱基苯基)醋酸
以氫氯酸(12M，4.9毫升，58·8毫莫耳)逐滴處理在乙醇 (24毫升)與二噚仙（290毫升）中之製備1(44.3克，177毫莫耳） 與2’2’-(1，3-伸苯基)二醋酸(59.2克’ 308毫莫耳)溶液。在冷 卻之前’在迴流下攪拌該反應混合物18小時，且濃縮至低 體積。以甲笨（125毫升）稀釋該反應混合物，且過濾所產生 54 20 1335312 的漿體。在真空中濃縮濾出液，將殘餘物混於水中並以碳 酸風納驗化直到pH呈中性。以醋酸乙g旨（2〇〇毫升)稀釋混合 物、分離有機層並以碳酸氫納溶液(5x30毫升）及鹽水(5〇毫 升）清洗。以6M虱乳酸將結合的萃取物水溶液酸化至pH 3， 5並以二乙基醚(3x30毫升）萃取。結合有機物，乾燥(MgS04) 及在真空中濃縮。以戊烧磨碎殘餘物，以產生一無色固體 (10.8克 !Η NMR(CD3OD > 400 MHz) δ: 1.25(3Η > t) » 3.60(2Η >
m)，3·63(2Η，m)，4.15(2Η，q)，7.18-7.32(4Η，m) ; LRMS 10 ESI m/z 245 [M+Na]+ 製備3 : [3-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]醋酸
在0°C下’在氮氣中，將氣化曱基鎂（51毫升，3M在四 氫呋喃中的溶液’ 153毫莫耳)逐滴加入至製備2(11.6克，51 鲁15 毫莫耳）（胜肽及蛋白質研究的國際期刊（international Journal of Peptide and Protein Research)，1987，29(3)，331) 在四氫呋喃（300毫升）中的攪拌溶液中。讓該反應加熱至室 溫過夜，以形成一厚的白色析出物，然後小心加入水(50毫 升)及2N的氫氣酸(80毫升）。以醋酸乙酯(2x300毫升）萃取水 2〇 溶液及以鹽水(50毫升）清洗結合的有機物，乾燥(硫酸鈉）， 在真空中移除溶劑，以提供金色油狀的標題化合物（11.2 克）。 4 NMR(CDC13，400 ΜΗζ) δ: 1.22(6H，s)，2.75(2H， 55 1335312 s)，3·63(2Η，s)，7.12-7·30(4Η，m) ; LRMS ESI m/z 209 [M+H]+ 製備4 : (3-{2-[(氣乙醯基)胺基]-2-甲基丙基}苯基)醋酸
將2-氣乙腈（8.8毫升，140毫莫耳）加入至製備3(16.0 克，70毫莫耳)在醋酸(33毫升）中的溶液，並冷卻至〇°C。以 • 濃硫酸（33毫升）處理所產生的溶液並讓其逐漸加熱至室 溫。在4小時後，將該反應混合物傾倒到冰上並以固體碳酸 納驗化。以醋酸乙酯（2x500毫升）萃取該溶液，乾燥（MgS04) 10 結合的有機萃取物及在真空中濃縮，以提供標題產物，如 為一無色固體（19.0克）。 4 NMR(CDC13，400 ΜΗζ) δ: 1.36(6H，s)，3·02(2Η， s)，3·62(2Η，s)，3.95(2Η，20s)，6.19(1Η，m)，7·06·7·31(4Η， m); • 15 LRMS ESI m/z 282 [M-H]' 製備5 : [3-(2-胺基-2-甲基丙基)苯基]醋酸甲基酯
在氮大氣氛中，將在乙醇(80毫升）中的製備4(5.1克， 18毫莫耳）、硫脲（1.6克，21毫莫耳)與醋酸（丨8毫升)溶液加 20熱至迴流16小時。讓該反應混合物冷卻至室溫 '過濾及在 真空中濃縮濾出液。將殘餘物溶解在乙醇（15〇毫升）中，以 56 1335312 氯化氫氣體飽和及將所產生的溶液加熱至迴流16小時。在 真空中濃縮該混合物，且加入醋酸乙酯（2〇〇毫升)及5%的碳 酸鈉水溶液(200毫升）。以鹽水(100毫升)清洗有機相，乾燥 (MgSOJ及在真空中濃縮。利用強的陽離子交換樹脂來純化 殘餘物（甲醇，然後2M在甲醇中的氨溶液），以提供一黃色 油（2.68克）。 NMR(CDC13，400 ΜΗζ) δ: 1.14(6H，s)，2·68(2Η， s)，3_62(2Η，s) ’ 3.69(3Η，s)，7.08-7.16(3Η，m)，7.23-7.27 (1Η，m) ; LRMS ESI m/z 222 [Μ+Η]+ l〇製備6 : [3-(2-三級丁氧基羰基胺基_2_曱基丙基）苯基]醋酸 甲基酯
在〇-5°C下，將在二氣甲烷(40毫升）中之二羧酸二三級 丁酯（8.19克，38_0毫莫耳）溶液加入至在二氣甲烷(6〇毫升) 15中之製備5(8.4克，38.0毫莫耳）與三乙胺(5.2毫升，38.0毫莫 耳）溶液。將該混合物加熱至RT及攪拌過夜。移除溶劑、以 碳酸鈉溶液處理殘餘物並以醋酸乙酯（3x3〇毫升）萃取。以鹽 水(3x20毫升）清洗結合的有機層及乾燥(NaJO4)。利用色層 分析法純化產物(0-80%在己烷中的醋酸乙酯），以產生一無 20色油，將其溶解在二乙基醚（x3)中及蒸發（10.1克）。 ^NMRCCDCU > 400 MHz) δ: 1.26(6Η » s) » 1.46(9Η » s) ’ 2·97(2Η，s)，3.60(2Η ’ 25s)，3.68(3Η，s)，4.26(1Η， bs) ’ 7.05-7·07(2Η ’ m)，7·13_7·17(1Η，m)，7.22-7·26(1Η， 57 1335312 m) ; LRMS ESI m/z 344 [M+Na]+ 製備7 . [3-(2-三級丁氧基獄基胺基-2-曱基丙基)苯基]醋酸
在RT下，攪拌製備6(7.45克，23.0毫莫耳）、氫氧化鈉 5 溶液(5M，4.6毫升，115毫莫耳）、二哼η山（30毫升)及水(8毫 升）18小時。移除溶劑及將該物質溶解在水中，冷卻及以氣 • 氣酸(2Μ)酸化至pH 3。以醋酸乙醋（3x30毫升）萃取產物， 以鹽水(3x30毫升)清洗有機物及乾燥(Na2S04)。將所產生的 油溶解在二乙基醚中及蒸發，以產生一無色膠(7.0克）。 10 NMR(CD3OD，400 ΜΗζ) δ: 1.23(6H，s)，1.48(9H， s)，2·96(2Η，s)，3·57(2Η，s)，7·04-7·06(2Η ’ m)， 7.11-7.13(1Η ’ m)，7.18-7.22(1Η，m); LRMS APCI m/z 308 [M+H]+ 製備8: (2-{3-[(3,4-二氣苄基胺甲醯基）曱基]苯基卜丨，丨_二甲 Φ 15基-乙基)胺基曱酸三級丁基酯
將3,4_二氣节基胺（1 3〇毫升，9.76毫莫耳)力σ入至製備 7(3.00克’ 9.76毫莫耳）、羥基苯并三唑水合物（15〇克，9 76 毫莫耳）、1-(3-二甲基胺基丙基)_3_乙基碳化二醢亞胺鹽酸 20 (1.87克，9·76毫莫耳)與三乙胺(4.07毫升，ιι_2毫莫耳）的溶 58 1335312 液，且在RT下攪拌所產生的溶液18小時。移除溶劑，將粗 產物物質混於醋酸乙酯（50毫升）中’以水(30毫升）、碳酸納 溶液(2x30毫升）、鹽水(30毫升）、氫氯酸(〇·5Μ , 2x30毫升) 及鹽水(30毫升）清洗，然後乾燥(NaJO4)。以二乙基酸(31 5 克)磨碎所產生的白色固體。 'HNMRCCDCla > 400 MHz) δ: 1.25(6Η » s) » 1.45(9Η > s)，2·97(2Η，s)，3.62(2Η，s)，4·22(1Η，bs)，4.34(2Η， d)，5·78(1Η，bs)，6.99-7.01(1Η，dd)，7·04(1Η，s)， 7.07-7.09(1Η，d)，7.12-7·14(1Η，d)，7·22(1Η，d)，7·27(1Η， 10 d)，7.32(1Η，d); LRMS APCI m/z 465 [M+H]+ 製備9 : (2_{3-[(3,4-二曱基节基胺甲醯基）曱基]笨基卜i，i_ 二曱基-乙基)胺基甲酸三級丁基酯
15 使用來自製備7的酸、描述於製備8的方法及3,4-二曱基 苄基胺來製備。 iHNMR^CDCh ’ 400 ΜΗζ) δ: 1.19(6H，s)，1.46(9H， s)，2·20(6Η ’ d)，2·95(2Η，s) ’ 3·59(2Η，s)，4·15(1Η，bs)， 4.32(2H ’ d) ’ 5·59(1Η，bs) ’ 6.86-6.93(2H，m)，7.〇2-7.06(3H， 20 m) ’ 7_13_7.15(1H ’ d) ’ 7·23·7·27(1Η，m);。LRMS APCI m/z 425 [M+H]+ 製備10 : 2-[3-(2-胺基-2-甲基丙基）苯基]_Ν·(34二氯苄基) 59 1335312 乙醯胺 H3CA〇H3U ϋ C， 以氣化氫(4Μ在二噚仙中，20毫升）來處理在二噚„山（5 毫升）中的製備8(3.0克，6.50毫莫耳），將所產生的溶液遺留 5在^下攪拌18小時。移除溶劑，將該化合物再溶解於甲醇 (χ2)中及蒸發，然後將所產生的膠懸浮在二乙基醚(χ2)中及 蒸發，以產生一白色固體（2.7克）Qmp(醋酸乙酯-甲 醇)214-216(dec)°C。 4 NMR(CD3OD ’ 400 ΜΗζ) δ: 1.33(6h，s)，2 9〇(2H， 10 s)，3·59(2Η，s)，4·35(2Η，s)，7.13·7 19(3H，叫， 7.24-7.27(lH，m) ’ 7.31-7.38(2H，m)，7·42(1Η，d) ;。lrms ESI m/z 365 [M+H]+ 製備11 : 2-[3-(2-胺基-2-甲基丙基)笨基]_N_(3,4二曱基苄基) 乙醯胺
使用來自製備9的醯胺及描述於製備1〇的方法來製備 NMR(CD3OD ’ 400 ΜΗζ) δ: 1·32(6Η，s)，2.21(6H， s)，2.89(2Η ’ s) ’ 3.56(2Η ’ s)，4.29(2Η，s)，6·95-7.〇5(3Η， m)，7.14-7·16(2Η ’ m)，7.24-7.26(1Η，m)，7.31-7.35(1Η， 20 m); 60 1335312 LRMS ESIm/z 325[M+H] 製備12: N-{2-节氧基-5-[(lR)-2-溴-1-(三級丁基二甲基矽烷 氧基）乙基]苯基}甲醯胺 fcH3 :si'〇
在RT下，於N2中，在N，N-二曱基甲醯胺(25毫升）中之 N-[2-节氧基-5-(2-漠-1-羥乙基）苯基]甲醯胺（有機方法研究 及發展，1998，2，96-99)(4.12克，11.8毫莫耳)溶液中，加 入氯化三級丁基二甲基矽烷基(3.50克，23.2毫莫耳）、咪唑 (1.90克，27.9毫莫耳）及4-(二甲基胺基)吡啶(40毫克，330 微莫耳）。在RT下攪拌所產生的溶液過夜，移除溶劑及將該 產物混於醋酸乙酯（70毫升）。以水（100毫升）清洗有機物， 及以醋酸乙酯（20毫升）萃取水相。以氫氯酸(2M，50毫升）、 鹽水(100毫升）清洗結合的有機物及乾燥(MgS〇4)。利用色 層分析法(5-25%醋酸乙酯在戊烷)純化粗產物物質，以產生 一無色油（5.7克）。 4 NMR(CDC13，400 ΜΗζ) δ: -0.08至-0.05(3H，m)， 0.09-0.11(3H，s)，0.89-0.90(9H，m)，3.38-3·55(2Η，m)， 3.78-3.84(lH，m)，5,06-5.11(2H，m)，6.90-6.97(lH，m)， 7.03-7.12(1H ’ m) ’ 7.24(m)，7·36-7·43(5Η，m)，7.67-7.78(m)， 7.88(d)，8.74⑷； 61 20 1335312 LRMS APCI m/z 464/466 [M+H]+ 製備13 : 2-(3-{2-[(2R)-2-(4-苄氧基-3-曱醯基胺基苯基)_2_ (三級丁基-二甲基矽烷氧基）乙基胺基]_2_曱基丙基}苯 基)-N-(3,4-二氯苄基）乙醯胺
在90°C下’加熱製備12(500毫克，1.08毫莫耳)及製備 10(780毫克’ 216毫莫耳)且攪拌24小時。在冷卻後，將該物 質溶解在甲醇中及蒸發，將物質懸浮在二乙基醚中並過濾 掉析出物。蒸發濾出液，利用色層分析法純化物質(0_5%在 10二氯甲烷中的甲醇），然後將其懸浮在二乙基醚(x3)中及蒸 發，以產生一海綿狀物質（425毫克）。 NMR(CD3OD，400 ΜΗζ) δ: -0.20至-0.18(3H，m)， -0,04至 0.00(3H，m)，〇.78-0.81(9H，m)，1_01-1.03(3H， m)，1.05(3H，bs)，2.62-2.74(3H，m)，2.83-2.88(lH，m)， 15 3.52(2H，d)，4.31(2H，s)，4.68·4·71(1Η，m)，5.17-5.19(2H， m)，7.00-7.23(7H，m)，7·29-7·41(5Η，m)，7.44-7.49(2H， m)，8.57(S) ; LRMS ESI m/z 748 [M+H]+ ; HRMS C41H51Cl2N304Si 748.3099 [M+H]+，實測值 748.3066。 20製備14 : 2-(3-{2-[(2R)-2-(4-苄氧基-3-曱醯基胺基苯基)-2- (三級丁基-二甲基矽烷氧基）乙基胺基]_2_甲基丙基}苯 62 1335312 基)-N-(3,4-二甲基苄基）乙醯胺
使用來自製備13的醯胺、來自製備12的溴化物及描述
於製備Π的方法來製備。 ’H NMR(CDC13，400 ΜΗζ) δ: -0.17，-0.16(3H，2x s)， -0.05至-〇.〇l(3H，m)，0.78-0·82(9Η，m)，0.97-1.01(6H， m)，2.19(3H，s)，2.20(3H，s) ’ 2·56-2·90(4Η，m)，3.54-3.63 (2H，m)，4.28-4.35(2H，m)，4.67-4.74(1H，m)，5.06-5.09(2H， m)，5.58-5.62及 5.99-6.03(lH，m)，6.87-7.25(9H，m)， 10 7 ，m) ’ 7.68-7.79(1H ’ m)，8.30(d) ’ 8.43(d)， 8.71(S) ， 8 74(S) ; LRMS ESI m/z 748 [M+H]+ ; HRMS C43H57N3O4S1 708.4191 [M+H]+ 實測值
15 708.4156。 製備· N-节暴-2-(3-{2-[(2R)-2-(三級丁基二甲基石夕院氧 A) 2 (3甲鱗基胺基經基苯基）乙基胺基]甲基丙基} 苯基）乙醯胺
63 1335312 在50psi/RT下，氫化在甲醇（10毫升）中之製備13(100毫 克，134微莫耳）與鈀在碳上（10%，20毫克)6小時。讓該混 合物過濾過“輔助過濾器”及移除溶劑。將該物質懸浮在碳 酸氫鈉溶液中及以醋酸乙酯（30毫升）萃取。以碳酸氩鈉溶 5 液、鹽水(2χ毫升）清洗有機層及乾燥(Na2S04)。將所產生的 物質懸浮在二乙基醚（x3)中及蒸發，以產生一薄膜(24毫 克）。 *H NMR(CD3OD，400 ΜΗζ) δ: -0.19(3H，s)，-0.02(3H， s)，0.79(9H，s)，1·04(3Η，s)，1·07(3Η，s)，2.62·2.89(4Η， 10 m)，3.48-3.56(2H，dd)，4.35(2H，s)，4.61(1H，bs)， 4.69-4.72(lH，m)，5.17-5.19(2H，m)，6.79-6·85(1Η，m)， 6·91·6.94(1Η，m)，7.04-7.06(lH，m)，7.11-7.28(7H，m)， 8.12(1H，d)，8.27，8.59(1H，2x s); LRMS ESI m/z 590 [M+H]+ ; 15 HRMS C34H47N304Si 590.3402 [M+H]+，實測值 590.3409。 製備16 : 2-(3_{2-[(2R)-2·(三級丁基二曱基矽烷氧基)-2-(3-曱醯基胺基-4-羥基苯基）乙基胺基]-2-甲基丙基}苯 基)_Ν·(3,4-二甲基苄基）乙醯胺
64 20 1335312
使用來自製備14的醯胺及描述於製備15的方法來製 備。利用色層分析法純化產物(〇_3.5%在二氯甲烷中的甲醇 +0.3%的氨）’以產生一海綿狀物質（85毫克）。 NMR(CD3OD，400 ΜΗζ) δ: -0.20至-18(3H，m)， -0·03-0.00(3Η，m) ’ 0.79-0.81(9H，m) ’ 1·02-1.05(6Η，m)， 2·19(3Η ’ s) ’ 2.20(3H ’ s)，2.61-2.73(3H ’ m)，2.83-2.88(lH， m)，3.46(2H ’ dd)，4·27(2Η，s)，4.65(1H，dd)，6·78-7·22(8Η， m)’8.Wd)，8.27(s)，8.59(s); LRMS ESI m/z 618 [M+H]+ ; 1HRMS C36H51N3〇4Si 618.3722 [M+H]+，實測值 618.3701。 製備17 : (3-溴笨基)醋酸曱酯 在〇°C下，在氮氣中，將乙醯基氯(〇7毫升，9_3毫莫耳) 慢慢加入至在曱醇(500毫升）中的（3_溴_笨基)醋酸(2〇 〇克， 93毫莫耳）溶液，將該反應逐漸加熱至室溫超過5小時。在 真工中移除/谷劑，將殘餘的油再溶解於二氣甲烧中，在硫
H NMR(400 MHz ’ CDC13): δ: 3.59(2H，s)，3.70(3H， s) ’ 7·17-7.24(2Η，m) ’ 7.37-7·45(2Η，m) ; LRMS ESI m/z 253 [M+Na]+
無色油(20.6克）。 製備18 : [3-(2-侧氧丙基）笨基]醋酸甲醋 65
於loot下，將甲醇化三丁基錫(28.3毫升，98毫莫耳）、 製備Π的產物（15.0克，65毫莫耳）、醋酸異丙烯酯（10.8毫 升，98毫莫耳）、醋酸鈀(11)(750毫克，3.30毫莫耳)及三鄰曱 5 苯基膦(2.0克，6.5毫莫耳）一起攪拌在甲苯(75毫升）中5小 時。在冷卻後，以醋酸乙酯（150毫升)及4M的氟化鉀水溶液 (90毫升)稀釋該反應，並攪拌15分鐘。讓該混合物過濾過阿 波西爾（Arbocel)®，分離有機相及在真空中濃縮。然後，利 用管柱層析法在矽凝膠中純化殘餘物，以0 : 100至25 : 75 1〇 的二乙基醚：戊烷，接著為二氣甲烷沖提，以提供標題化 合物，如為一淡黃色油，產率94%(12.6克）。 ]H NMR(400 MHz > CDC13): δ: 2.15(3H * s) > 3.61(2H > s) ，3.69(5H，s)，7.10-7.13(2H，m)，7.19(1H，d)，7.30(1H， t) ； LRMS ESI ： m /z229 [M+Na]+ 15製備19 : [3_((2R)-2-{[(iR)-i-苯基乙基]胺基}丙基)·苯基]醋 酸甲酯鹽酸
在室溫下，攪拌在二氣甲烷(400毫升）中之製備18的產 物⑺乃克’札之毫莫耳^⑻+曱基苄胺^^毫升^二毫 20莫耳）、二乙醯氧基硼氫化鈉（11.6克，56毫莫耳)與醋酸(2 2 毫升’38毫莫耳)溶液48小時。加入飽和的碳酸氫鈉溶液(2〇〇 66 1335312 毫升）以中止該反應混合物，且攪拌直到泡騰停止。分離水 相及以二氯甲烧(100毫升）萃取。然後，在硫酸鎂上乾燥結 合的有機溶液及在真空中濃縮。利用管柱層析法在梦凝膠 上純化，以99 : 1 : 0.1至95 : 5 : 0.5的二氣甲烧：曱醇：氨 5沖提，可提供4 : 1的非鏡像異構物混合物(r，r為主要），如 為一淡黃色油（8.71克）。以氯化氫(40毫升，1M在曱醇中的 溶液，40毫莫耳)處理，接著連續三次結晶（二異丙基崎/甲 醇）’可提供標題化合物，如為一白色晶狀固體，產率5〇%， 5.68 克。 10 4 NMR(400 MHz，CD3OD): δ: 1.18(3H，d)，1·68(3Η， d) ’ 2.60-2.66(1Η，m) ’ 3·15-3.26(1Η，m)，3.25-3.30(1Η， m)，3.31(3H，s)，3.62(2H ’ s) ’ 4.59(1H，q)，6.99-7.02(2H， m) ’ 7.17(1H，m)，7·25-7.28(1Η，m)，7·48-7·52(5Η，m); LRMS ESI m/z 312 [M+H]+ 15製備2〇 : {3-[(2R)-2-胺基丙基]苯基}醋酸甲酯
於20%的氫氧化鈀在活性碳上(2 〇〇克)存在下，將製備 19的產物(7.69克’ 22毫莫耳)與甲酸敍(6.94克，11〇毫莫耳) 之溶液加熱至75t。在90分鐘後，將該反應混合物冷卻至 2〇至溫，將其過濾過阿波西爾⑧及在真空中濃縮濾出液。將殘 餘物分佈在二氣甲烷(1〇〇毫升)與〇88氨（1〇〇毫升)之間及分 離相。以二氣甲烷（1〇〇毫升）萃取水相，在硫酸鎂上乾燥結 合的有機溶液及在真空中濃縮，以獲得一定量產率的標題 67 1335312 化合物，如為一無色油（4.78克）。 NMR(400 MHz，CD3OD): δ: l.〇6(3H，d)，2.57-2.67 ‘ （2H，m)，3·05-3·12(1Η，m)，3.63(2H，s)，3.67(3H，s)， 7.09·7·13(3Η，m)，7.23-7.27(lH，t) ; LRMS ESI m/z 208 5 [M+H]+ 製備21 : (3-{(2R)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙基}苯基)醋 酸甲酯
從製備20之產物及二羧酸二三級丁酯，使用類似於製 10 備6的方法來製備標題化合物，如為一黃色油，產率97%。 b NMR(400 MHz，CD3C13): δ: 1.07(3H，d)，1.43(9H， s)，2.61(1H，dd)，2·81(1Η，dd)，3·60(2Η，s)，3.69(3H， s)，3.89(1H，bs)，4,36(1H，bs)，7.06-7.19(3H，m)， 7·22-7·27(1Η，m) ; LRMS APCI m/z 306 [M-H]-^ 15製備22 · (3-{(2R)-2-[(三級丁氧基叛基)胺基]丙基}苯基)醋酸
在室溫下，攪拌製備21(8.31克，27.1毫莫耳)與氫氧化 鋰溶液（1M在水，54毫升’ 54毫莫耳)在四氫呋喃（1〇〇毫升) 中之混合物20小時。然後’在真空中濃縮該反應混合物， 2〇以2M氫氯酸來酸化該殘餘物水溶液至pH 2。然後，以醋酸 乙酯（3x75毫升）萃取該混合物及以鹽水（1〇〇毫升）清洗結合 的有機溶液，在硫酸鎂上乾燥及在真空中濃縮，以獲得標 68 1335312 題化合物，如為一黃色油，產率82% (6.50克）。 'H NMR(400 MHz，CDC13): δ: 1.07(3H ’ d) ’ 1·4〇(9Η， s)，2.61(1H，dd)，2·77-2.88(1Η，bs)，3.62(2H，s)，3.89(1H， bs)，4.39(1H，bs) ’ 7.07-7·16(3Η，m)，7.22-7.27(lH，m); 5 LRMS APCI m/z 292[M-H]' 製備23 : (3-{(211)-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]丙基}笨基)醋 酸苄酯
在室溫下’將製備22之產物(6.30克，21.5毫莫耳）、丨_(3_ 10二曱基胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸(4.14克，21.5毫 莫耳）、1-經基苯并三β坐水合物(3.3〇克，21.5毫莫耳)及三乙 胺(4.85毫升’43毫莫耳）一起攪拌在二氣甲烷(1〇〇毫升）中1〇 分鐘。然後，加入苄醇(2.2毫升，21.5毫莫耳)及在室溫下授 拌該混合物18小時。然後，以二氣甲烷(5〇毫升)稀釋該反應 15混合物，以碳酸氫鈉溶液（100毫升)及鹽水（100毫升）清洗， 在硫酸鎂上乾燥及在真空中濃縮，以獲得標題化合物，如 為一透明的油，產率5〇%，4.16克。 lU NMR(400 MHz » CDC13): δ: 1.04(3H > d) > 1.44(9H > s)，2_59(1H，dd)，2.81(1H，dd)，3·64(2Η，s)，3·87(1Η， 20 bs) ’ 4·34(1Η，bs) ’ 5.13(2H，s)，7_07-7.11(2H ’ m)，7.13(1H， W) ’ 7_22-7·27(1Η，m)，7.29-7.38(5H ’ m) ; LRMS APCI m/z 382 [M-H]· 69 1335312 製備24: {H(2R)-2-胺基丙基]笨基丨醋酸节酯
將氣化氫(4M在二噚山中，5.43毫升，21.72毫莫耳)加 入至在一0号11 山（5〇毫升）中之製備23的產物(4.16克，10.%毫 5莫耳)溶液’在室溫下授拌所產生的溶液72小時。在真空中 移除溶劑，將殘餘物溶解在二氣甲烷中且以碳酸氫鈉溶液 Φ (50毫升)及鹽水(50毫升）清洗。然後，在硫酸錢上乾燥有機 溶液及在真空中濃縮’以獲得標題化合物，如為—黃色油， 產率 93% (2.85克）。 10 4 NMR(400 MHz，CDC13): δ: 1·09(3Η，d)，1.55(2H， bs)，2.48(1Η，dd)，2.66(1Η，dd)，3.10-3.18(1Η，m)，3.65(2Η， s)，5.17(2H，s)，7.09-7.13(2H，m)，7·14-7·18(1Η，bd)， 7.24-7.38(6H，m) ; LRMS APCI m/z 284 [M-H]-製備25 : (3-{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(节氧基)-3-(甲醯基胺基)苯 • 15基]_2{[三級丁基(二甲基)石夕烷基]氧}乙基)胺基]-丙基}苯基) 醋酸苄酯
從製備12及製備24之產物，使用類似於製備13的方法 來製備標題化合物，如為一棕色油，產率25%。 70 1335312 LRMS APCI m/z 667 [M+H]+ 製備26 : {3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[三級丁基（二曱基）石夕烷基] 氧}-2-[3-(甲醯基胺基)_4_經基苯基]乙基}胺基）丙基]苯基} 醋酸
將製備25的產物（851毫克，1.27毫莫耳）及10%的 Pd/C(50毫克）懸浮在曱醇中；在60psi之氫氣中，在室溫下 攪拌該混合物72小時。然後，將該反應混合物過濾過輔助 過濾器且在真空中濃縮濾出液，以獲得標題產物，如為一 10 棕色海綿狀物質，產率94%，580毫克。 4 NMR(400 MHz ’ CDC13): δ: -0.09(3H，s)，0·08(3Η， s)，0.88(9Η，s)，1.12，1·24(3Η，2xd)，2.07-2.82(2Η，m) ’ 2.99(1Η，dd)，3.18(1Η，dd)，3.60(2Η，s)，4·16-4.22(1Η， m)，4.97-5.07(1Η，m)，6.87(1Η，d)，6·99-7.32(6Η，m)， 15 7.93(S)，8.17(d)，8.33(s) ; LRMS APCI m/z 487 [Μ+Η]· 製備27 : 2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[三級丁基二甲基)矽烷基] 氧}-2-[3-(甲醯基胺基)-4-羥基苯基]乙基）胺基）丙基}苯 基)-N-[4-(二甲基胺基）节基]乙醯胺 71 1335312
將在N，N-一曱基甲醢胺(2毫升）中之製備％的產物（loo 毫克’ 206微莫耳）、羥基苯并三唑水合物(32毫克，2〇6微莫 耳）、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸(4〇毫 5克，2〇6微莫耳)與三乙胺(58微升，412微莫耳）的混合物， 在室溫下攪拌10分鐘。然後’加入4-(二甲基胺基）节胺(31 毫克，206微莫耳)及在室溫下攪拌該混合物2〇小時。然後， 在真空中移除溶劑及以二氯曱烷稀釋殘餘物、以碳酸氫鈉 溶液(20毫升)及鹽水(20毫升）清洗、在硫酸鎂上乾燥及在真 10 空中濃縮，以獲得標題化合物，如為一棕色膠，產率1〇%， 131毫克。 NMR(400 MHz，CDC13) : 〇.17(3H，s)，〇·〇〇(3Η， s)，0.83(9Η ’ s)，1.08(3Η，m)，2.80-3.0〇(1〇η，m)，3·47(1Η， m)，3.66(2Η ’ m)，4·23(2Η，m)，5.48(1Η，m)，6·66(1Η， 15 d)，6.70_7·23(10Η，m)，7.97(m)，8.27(s) ; LRMS APCI m/z 504 [M+H]· 製備28至29 可從製備26的產物及適當的胺，使用類似於描述在製 備27的方法來製備顯示於下列通式之下列化合物。利用 20 TLC分析來監視反應’且在室溫下授拌18-72小時。 72 1335312
-製_備28 ： N-[4-(胺基曱基）苯基]乙醯胺可如描述在^
Med_ Chem.，46，3116，2003 中般製備0 製備29 : 4-(胺基甲基）苯甲醯胺可如描述在w〇 5 02085860 p239中般製備。 製備30:[3-((2R)-2-{[(lR)-l-苯基乙基]胺基}丙基)苯基]醋酸
將氫氧化鋰溶液（1M在水中，90毫升，90毫莫耳)加入 至在甲醇(200毫升）中的製備19之產物（13.50克，43.5毫莫耳) 10 溶液中，並在室溫下攪拌該混合物18小時。然後，將1M的 氫氣酸(90毫升）加入至該反應混合物並在真空中移除甲 醇。過濾掉所產生的析出物及以水(20毫升）及乙醇/二乙基 醚P〇: 80)的混合物清洗，以獲得標題化合物，如為一固體， 產率91%，11.8克。 73 1335312 】HNMR(400 MHz，CD3OD) δ: 1·16(3Η，d)，1.62(3H， d) ’ 2.66-2.62(lH，m)，3.13·3.26(2Η，m)，3.46(2H，s)， 4·48-4.56(1Η，q)，6.92(1H，d)，7.19(1H，s)，7·18_7·22(2Η， m) > 7.45-7.52(5H > m) ； LRMS ESI m/z 298 [M+H]+ 5 製備31 : N-l-金剛烷基-2-[3-((2R)-2-{[(lR)-l-苯基乙基]胺 基}丙基）苯基]乙醯胺
將1-金剛烷基胺（5.44克，36.0毫莫耳）及三乙胺（15毫 升，108毫莫耳)加入至在二氯甲烷(2〇〇毫升）中的製備3〇之 1〇產物（1〇·7克，36.0毫莫耳）溶液。然後，加入六氟磷酸2_氣 -1，3-二甲基咪唑錠（1〇.〇克，36.0毫莫耳），及在室溫下搜拌 該混合物2小時。以水清洗該反應混合物，在硫酸鎂上乾燥 該有機溶液及在真空中濃縮《利用管柱層析法在石夕凝膠上 純化殘餘物，以95 : 5 : 0.5的二氣甲烷：甲醇：〇_88氨沖提， 15可獲得一定量產率的產物’如為一海綿狀物質，17.6克。 4 NMR(400 MHz，CD3〇D) δ: 0.89(3H，d)，1.35(3H， d) ’ 1.65-1.75(6Η ’ m)，1.98(6Η，m)，2.04(3Η，m)， 2.37-2·42(1Η，dd)，2.65-2.74(1H，m)，2.95-3.00(1H，dd)， 3,36(2H’ s)，3.98(1H，q)，6.89(1H，d)，6.98(1H，s)，7.09(1H， 20 d)，7.17(1H ’ t)，7·22-7·27(1Η，m)，7.30-7.38(4H，m); LRMS ESI m/z 431 [M+H]+ 74 1335312 製備32:N-1-金剛烷基-2-{3-[(2R)-2-胺基丙基]苯基}-乙醯胺
從製備31，使用類似於製備20的方法來製備標題化合 物，如為一固體，產率92%。
NMR(400 MHz，CD3OD) δ: l.〇9(3H，d)，1.66-1.72 (6Η，m)，2·00(6Η，m)，2.03(3Η，m) ’ 2·58-2.70(2Η，m)， 3.10·3·16(1Η，q)，3.40(2H，s)，7·05-7.28(4Η，m) ; lrjviS ESI m/z 327 [M+H]+ 製備33 : 2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-[3-(乙醯胺基)-4-(节氧基）苯 基]-2-{[三級丁基（二甲基)石夕烷基]氧}乙基）胺基]丙基卜笨 基)-N-1-金剛烷基乙醯胺
在90°C下，加熱在二氣甲烷(0.5毫升）中之製備12(696 毫克，1.5毫莫耳)與製備32(978毫克，3 〇毫莫耳）的產物之 混合物5分鐘，以蒸發二氣甲烷。然後，在冷卻至室溫前， 於90 C下加熱該反應混合物（如為熔融物）18小時。然後，利 用管柱層析法在矽凝膠上純化該粗產物 ，以 98 : 2 : 〇 2的 -氯甲垸.甲_: 〇.88氨沖提，以獲得標題化合物，如為 一灰白色海绵狀物質，產率59%，63〇毫克。 75 1335312
咕 NMR(400 MHz，CD3OD) δ: -0·18(3Η，s)，0.〇〇(3H， s)，0.83(9H，s)，1.05-1.08(d，3H) ’ 1,66-1.72(6H，m)， 2.00(6H，m)，2.02(3H，m)，2.52-2·71(3Η，m)，2·84-2·96(2Η， m)，3.36_3·41(2Η，m)，4.68-4.72(lH，m)，5.20(2H ’ s)， 6.92-7.18(6H，m)，7_30-7.50(5H，m)，8.22(m)，8.36(s)， 8.54(s) ； LRMS ESI m/z 710 [M+H]+ 製備34:N-金剛烷-1-基-2-(3-{2-[(2R)-2-({(2R)-2-(三級丁基 二甲基矽烷氧基)-2-(3-甲醯基胺基-4-羥基苯基）乙基胺基} 丙基）苯基}乙醯胺
從產物33，使用類似於製備20的方法來製備標題化合 物，以一定量的產率如為透明的海綿狀物質。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ: _0.17(3H，s)，〇·〇〇(3Η， s)，0.83(9Η，s)，1.04-1.06((1，3Η)，1.69-1·70(6Η，m)， 2.00(6Η，m)，2.03(3Η，m)，2.52-2.70(3Η，m)，2·88-2.94(2Η ’ in)，3.37-3.38(2Η，m)，4·64-4.69(1Η，m)，6.92-7.18(6Η， m)，8.00(lH，d)，8.30(s)，8.56(s);LRMS ESI m/z 620 [Μ+Η]+ 製備35 : 1-(3-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇）
76 1335312 在〇°C下，將溴化甲基鎂（3M溶液在二乙基醚，51 6毫 升，155毫莫耳）慢慢加入至在乾二乙基醚(2〇〇毫升）中的 1-(3-溴-苯基）丙-2-酮（15.0克’ 70毫莫耳)溶液中，並搜拌該 混合物3小時。然後，將該反應混合物再冷卻至，並以 飽和的氯化銨水溶液慢慢中止反應。以鹽水清洗有機溶 液，在硫酸納上乾燥及在真空中濃縮。然後，利用管柱層 析法在石夕凝膠上純化殘餘的黃色油，以9〇 : 5 : 5的二氣甲 烧·戊烧·甲醇沖提，以獲得一淡黃色油，產率83%，13 26 克。 hNMRGOO MHz，CDC13) δ: 1·22(6Η，s)，1.42(1Η， bs) ’ 2·74(2Η ’ s) ’ 7.15(2Η ’ m)，7·40(2Η，m) 製備36 : Ν-[2·(3-溴苯基)-1，ΐ-二曱基乙基]_2_氣乙醯胺
在室溫下，將氣乙腈（6.63毫升，1〇5毫莫耳）加入至製 15備35之產物（12·0克，52·0毫莫耳)在醋酸(25毫升）中的攪拌 溶液中。將所產生的溶液冷卻至且加入濃硫酸（25毫 升）’然而將溫度維持在低於l〇°c。留下所產生的溶液並 攪拌1小時，然後傾倒到冰上及藉由加入固體碳酸鉀鹼 化。以醋酸乙酯（2x500毫升）萃取該產物及以水（5〇毫升） 20清洗結合的有機溶液，在硫酸鈉上乾燥及在真空中濃縮， 以獲得一定量產率的標題化合物，如為一橙色固體，i6.〇8 克。 NMR(400 MHz，CDC13) δ: 1.37(6H，s)，3·〇2(2Η， 77 1335312 S) ’ 3·94(2Η，s)，6.17(1H，bs)，7.08-7.03(1H，d)，7.10-7.13 GH ’ t) ’ 7.26(1H，s)，7.39-7.32(lHd，）； LRMS ESI m/z 3〇6[M+H]+ ;微量分析：C12H15BrClNO需要：c 47.32 ; H 4·96 ; N 4.60 ;實測值C 47.26 ; Η 4·87 ; N 4.65 製備37 : 2-(3-溴苯基)-1,1-二曱基乙基胺
將在乙醇(250毫升）中的製備36之產物（32.0克，105毫 莫耳）、硫脲(9.60克’ 126毫莫耳）與醋酸(50毫升）溶液加熱 至迴流過夜。將該反應混合物冷卻至室溫及過濾。在真空 10 中濃縮濾出液，使用氫氧化鈉水溶液(1M，450毫升)鹼化並 以二氣甲烷(2x500毫升）萃取。以鹽水(50毫升）清洗結合的 有機溶液，在硫酸鈉上乾燥及在真空中濃縮，以獲得標題 化合物，如為一黑色油，產率96%，23克。 ^NMRGOO MHz，CDC13) δ: 1.12(6H，s)，1_84(2H， 15 bs)，2.62(2H，s)，7.16-7·08(2Η，m)，7·36-7·32(2Η，m); LRMS ESI m/z 228 [M+H]+ 製備38:[2-(3-溴苯基)-1,1-二甲基乙基]胺基甲酸三級丁基酯 以在二氯甲烷（50毫升）中的二碳酸二三級丁酯（5.26 20克’ 24毫莫耳）來處理製備37之產物(5.0克，22毫莫耳），並 擾拌20小時。以水(50毫升）清洗該反應混合物，在硫酸鈉上 乾燥結合的有機溶液及在真空中濃縮。使用陽離子交換管 78 1335312 柱來純化粗產物物質（曱醇，接著為2Μ在甲醇中的氨），接 著利用快速管柱層析法在矽凝膠上純化，以二氯曱烷沖 提，以獲得一定量產率的標題化合物，如為一棕色油，7.23 克。 'H NMR(400 MHz « CDC13) δ: 1.27(6Η > s) » 1.50(9Η » s) ’ 2·97(2Η，s)，4.24(1Η，bs)，7.05(1Η，d)，7.15-7.11(1Η，
t) ，7.30(1Η，s)，7.35(1Η，d) ; LRMS ESI m/z 350 [Μ+ΝΗ4]+ 製備39 :苄基3-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-甲基丙基}苯 甲酸酯
將在苄醇(60毫升）中的製備38之產物（3.9克，12毫莫 耳）、[U’-雙（二苯基膦基）二（環戊二烯）亞鐵]二氯鈀 (11)(1.00克’ 1_3毫莫耳)與三乙胺(3.3毫升，24毫莫耳)溶液， 在100 psi之一氧化碳下加熱至100°C5小時。冷卻該反應混 合物，然後過遽過阿波西爾⑧及在真空中濃縮渡出液。將殘 餘物溶解在醋酸乙酯中，且以碳酸氫鈉溶液(50毫升)及鹽水 (2x50毫升)清洗。然後’在硫酸納上乾燥有機溶液及在真空 中濃縮’以提供一暗色油。利用管柱層析法在矽凝膠上純 化此油，以100 : 〇至84 : 16的己燒：醋酸乙g旨沖提，可獲 得標題化合物，如為一淡黃色油，產率61 %，2_81克。 'H NMR(400 MHz，CDC13) δ: 1.25(6H，s)，1·45(9Η， s)，3.05(2H，s)，4.22(1H，bs)，5·35(2Η，s)，7.32-7.48(7H， m)，7.86(1H，s)，7.93-7.97(lH，m) 79 1335312 製備40 : 3-(2-胺基-2-甲基丙基)苯甲酸苄酯鹽酸
從製備39之產物，使用類似於製備24的方法來製備標 題化合物，如為白色固體，產率91%。 巾 NMR(400 MHz，CD3OD) δ: 1.33(6H，s)，2.98(2H， s)，5·37(2Η，s)，7.31-7·53(7Η，m)，7.93(1H，s)， 8·00-8·04(1Η，m) ; LRMS APCI m/z 284 [M+H]+ 製備41 : 3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(曱醯基胺基)苯基]-2-{[三級丁基（二甲基)矽烷基]氧}乙基）胺基]-2-甲基丙基}苯 曱酸苄酯
將在二甲基亞颯（10毫升）中的製備40之產物（1.81克， 6.38毫莫耳）、製備12(2_96克，6.38毫莫耳）與碳酸鉀（1·76 克，12.8毫莫耳）的混合物，在95°C下加熱40小時。冷卻該 反應混合物，然後以水(250毫升）稀釋及以醋酸乙酯（3x50 毫升）萃取。以碳酸氫鈉溶液(50毫升）及鹽水(2x50毫升）清 洗結合的有機溶液，在硫酸鈉上乾燥及在真空中濃縮，以 提供一橙色油。利用管柱層析法在矽凝膠上純化此油，以 50 : 50的二氯甲烷：己烷，接著為100 : 0至98 : 2的二氣甲 80 烷.甲醇沖提。在減壓下蒸發適當的餾分，且利用管枉層 析法在>5夕凝膠上進一步純化殘餘物，以1〇〇 : 〇至98 : 2的二 氣甲烷.甲醇沖提’以提供一黃色膠。讓該膠與二乙基醚(X3) 共沸，以獲得標題化合物，如為一黃色膠，產率2〇%，〇 83 克。 NMR(400 MHz，CDC13): δ: -0.15至-0·17(3Η，m)， 0.03(3H ’ s)，0.79-0.82(9H，s) ’ l.〇l(3H，s)，1·〇4(3Η， s)，2.62-2.86(4H，m)，4.66-4.74(1H，m)，5.06-5.07(2H， m)，5.36(2H，s)，6.88(1H，d)，7.01-7.05(1H，m)， 7.27-7.50(12H，m)，7.74(1H，m)，7.87-7.96(2H，m)，8.39(s)， 8.40(s) ' 8.76(s) > 8.78(s) ； LRMS APCI m/z 667 [M+H]' 製備42: 3-[2-({(2R)-2-·{[三級丁基(二曱基)石夕院基]氧卜2·[3· (甲醯基胺基)-4-經基苯基]乙基}胺基)-2-甲基丙基]苯甲酸
從製備41之產物，使用類似於26的方法來製備標題化 合物。然後，讓粗產物與二乙基醚(χ3)共彿’以獲得標題化 合物，如為一淡黃色固體，產率97%。 NMR(400 MHz，CD3OD): δ: -0.12(3H，s)，〇·〇5(3Η , s)，〇.81(9Η，s)，1.24(6Η，s) ’ 2.98(2Η ’ dd)，3.26-3.30(2Η， m)，4·91(1Η，t)，6·89(1Η，d)，7·02(1Η，m)，7.37-7.49(2Η， m)，7·85(1Η，bs)，7.93-7.96(1Η’ d)’ 8.11(s，1Η)，8.32(s)， 81 1335312 8.6l(s) ； LRMS ESI m/z 487 [M+H]' 製備43 : (4_經基_2,5_二甲基苯基）乙腈
將在二氣甲烷（10毫升）中的(4-甲氧基_2,5_二甲基苯基) 乙腈（0.5克，2.9毫莫耳）溶液冷卻至_8〇«c，且以三溴化硼 (1M在二氯曱烷中，ΐ4·3毫升，14.3毫莫耳)處理。在_80乞 下攪拌該反應混合物另外30分鐘，然後將其加熱至室溫超 過2小時。以飽和的碳酸氫鈉溶液(2〇毫升）中止該反應混合 物及分離有機層。以鹽水(20毫升）清洗有機溶液，在硫酸鈉 上乾燥及在真空中濃縮，以獲得一淡棕色固體。利用管柱 層析法在石夕凝膠上純化，以20 : 80至33 : 67的醋酸乙S旨： 戊烧沖提’可獲得標題化合物，如為一無色固體，以6〇% 分散在礦物油中，產率0.28克。 NMR(400 MHz ’ CD3〇D) δ: 2.13(3H，s)，2.23(3H， s) ’ 3·66(2Η，s) ’ 6_60(1H，s)，6·98(1Η，s) ; LRMS ESI m/z 160 [M-Η]' 製備44 : (4-羥基-2,3_二曱基-笨基）乙腈
從(4-甲氧基-2,3-二曱基-笨基）乙腈，使用類似於製備 43的方法來製備該標題化合物，如為一無色固體，產率 82 20 94%。1335312 NMR(400 MHz，CDC13) δ: 2‘20(3H，s)，2.24(3H， s)，3.62(2H，s)，6.64(1H，d)，7·03(1Η，d) ; LRMS APCI m/z 160 [M-H]' 製備45 : (4·羥基-3-曱基苯基）乙腈
從(4-甲氧基-3-曱基苯基）乙腈’使用類似於製備43的 方法來製備該標題化合物，如為一淡黃色固體。 10 NMR(400 MHz，CDC13) δ: 2·25(3Η，s)，3.65(2H， s)，4.98(1Η，bs)，6.76(1Η，d)，7.01(ifj，d)，7.07(1Η， s) ； LRMS ESI m/z 146 [M-H]' 製備46 : 4_(2_胺基乙基)-2,5-二甲基酚
15 在60psi下’於蘭尼鎳（0.1克，5〇%w/w)上氫化在乙醇（15 毫升）中的製備43之產物(〇·28克，1.74毫莫耳)溶液16小時。 然後，過濾該反應混合物及在真空中移除溶劑。使用陽離 子交換樹脂純化殘餘物，以甲醇然後11;1在甲醇中的氨沖 提，可獲得標題化合物，如為一無色油。 !H NMR(400 MHz，CD3OD) δ: 2_11(3H，s)，2·19(3Η， s) ’ 2.63-2.67(2H，m)，2.72_2.76(2h，m)，6 54(m，s)， 83 20 1335312 6.81(1H，s) ; LRMS ESI m/z 166 [M+H] 製備47 : 4-(2-胺基-乙基)-2,3-二甲基-酚
從製備44的產物，使用類似於製備46的方法來製備標 題化合物，如為一無色固體，產率95%。 'HNMR(400 MHz > CDC13) δ: 6.78(1Η > d) > 6.55(1Η > d)，2·75-2.68(4Η，m)，2.19(3Η，s)，2.12(3Η，s); LRMS APCI m/z 166 [Μ+Η]+ 製備48 : 4-(2-胺基乙基)-2-甲基酚
從製備45的產物，使用類似於製備46的方法來製備標 題化合物，如為一無色油。 !H NMR(400 MHz > CD3OD) δ: 2.15(3H » s) » 2.60-2.64 (2H，m)，2.79-2·83(2Η，m)，6.66(d，1H)，6.82(1H，d)， 6_90(1H，s) ; LRMS ESI m/z 152 [M+H]+ 製備49 : (3-碘苄基)胺甲酸三級丁酯
以三乙胺（3.1毫升，22毫莫耳）及二碳酸二三級丁酯 84 1335312 (4_4〇克，20毫莫耳）來處理3_碘苄基胺鹽酸(4 95克’ 184毫 莫耳)在一氣曱烧(100毫升）中的懸浮液，並在室溫下授拌所 產生的溶液1.5小時。然後，以2M的氫氯酸(30毫升）、水(3〇 毫升）來清洗該反應混合物’在硫酸鈉上乾燥及在真空中濃 5縮，以獲得一定量產率的標題化合物，如為一無色固體， 6.43克。 H NMR(400 MHz，CDC13) δ: 1.46(9H，s)，4.21-4.30 (2H ’ m) ’ 4.79_4.89(1H，bs)，7 〇6(1H，⑽，7 25(1H，d)， 7.6〇(lH ’ d) ’ 7.63(1H，s) ; LRMS ESI m/z 332 [M-H]-l〇製備5〇: [(4,-羥基聯苯_3_基）甲基]胺甲酸三級丁酯
以2M的破酸鈉水溶液(4毫升）來處理在ν，ν·二甲基甲 醯胺（14毫升）中之製備49的產物(0.75克，2 25毫莫耳）、4-羥基笨基硼酸(0.62克，4.50毫莫耳)及氣化u，-雙(二苯基膦 15基)二(環戊二烯)亞鐵基鈀(Π)(0.11克，0.14毫莫耳)溶液，且 在80 C下加熱所传的混合物16小時。在真空中移除溶劑， 並利用管柱層析法在矽凝膠上純化殘餘物，以25 : 75的醋 酸乙酯.戊烷沖提，可一獲得定量產率的標題化合物，如 為一淡粉紅色晶狀固體，〇_73克》 2〇 咕醒叫權 MHZ，CDC13) δ: 1·47(9Η，S)，4.33-4.41 (2Η ’ m)，4.87·4.94(1Η，bs)，6.89(2Η，d)，7.21(1Η，d)， 7.37(1Η ’ dd) ’ 7.43-7.45(4Η，m) ; LRMS ESI m/z 298 [Μ-ΗΓ 85 1335312 製備51 : 3’-(胺基甲基)聯苯-4-醇鹽酸
以4M在二噚汕中的氫氯酸(6.1毫升，24.3毫莫耳）來處 理製備50的產物(0.73克，2.43毫莫耳），且在室溫下攪拌所 5產生的溶液3小時。然後，在真空中濃縮該反應混合物，以 獲得標題化合物，如為一無色固體。 巾 NMR(400 MHz，CD3〇D) δ: 4.17(2H，s)，6·87(2Η， d)，7.34(1Η，d)，7·45-7.50(3Η，m)，7·61(1Η，d)，7.65(1Η， s) ; LRMS ESI m/z 198 l〇 製備52 : 2-羥基-1-萘醯胺
15 20 在加入0.88氨(6毫升)之前，於室温下，授掉2•經基_卜蔡 酸(5.0克’ 26.6毫莫耳）、吵二甲基胺基丙基)_3乙基碳化 二醯亞胺鹽酸(5.6克’ 29.2毫莫耳)始韻苯并三唾㈣ 克，29.2毫莫耳)在四氫M(7G毫升）中的溶液30分鐘。在 ^溫下麟所產生的懸浮液2小時。然後料該反應混合 物，以水(80毫升)稀釋渡出液並以醋酸乙叫場毫升）萃 Π:::::: — 利用管柱層析法在彻上純化該油，=。色5:: 86 1335312 氯甲烷：甲醇：0.880氨沖提，可獲得標題化合物，如為一 粉紅色固體，產率37%，1.83克。 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ: 6.11-6.35(2H，bs)，7.17 (1H，d)，7.36(1H，dd)，7·54(1Η，dd)，7.79(1H，d)，7·84(1Η， 5 d)，8.22(1H，d)，11.70-11.88(1H，bs) ; LRMS ESI m/z 186 製備53 : 3,5-二氯-N-乙基-2-羥基苯甲醯胺
從3,5-二氯-2-羥基苯曱酸及乙胺，使用類似於製備52 10 的方法來製備標題化合物，可獲得該標題化合物，如為一 淡黃色固體。 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ: 1.28(3H，t)，3.47-3.54 (2Η，m)，6.29-6.36(1Η，bs)，7·27(1Η，d)，7_48(1Η，d); LRMS ESI m/z 232 [M-H]' 15 製備54 : 4-(胺基曱基)-2,6-二甲基酚鹽酸
將在四氫0夫喃中的棚烧（1M在四氫呋喃中，27.1毫升， 27.1毫莫耳）溶液逐滴加入至3,5-二甲基-4-羥基苯曱腈（1.0 克，6.79毫莫耳)在四氫呋喃（70亳升）中的溶液，在迴流下 20 加熱所產生的溶液16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以 87 1335312 6N的風氣酸(20¾升）處理且在迴流下加熱另外π分鐘。然 後，將該反應混合物冷卻至室溫及在真空中移除溶劑。使 用強的陽離子交換樹脂來純化殘餘物，以甲醇接著2M在甲 酵中的氣沖提，以提供一橙色油。然後，以1M在甲醇中的 5氣化氫(20毫升）來處理此油及在真空中濃縮該反應混合 物’以獲得一定篁產率的標題化合物，如為一淡黃色固體， 1.12 克。 !Η NMR(400 MHz，CDC13) δ: 2.22(6H，s)，3·75(2Η， s)，6.90(2H，s)。 10 製備55 : 2-(胺基甲基)-4-氯盼鹽酸
從5-氯-2-羥基苯甲腈，使用方法類似於製備54之說明 來製備標題化合物。 4 NMR(400 MHz ’ CDC13) δ: 4.08(2H，s)，6.87(1H， 籲 15 d) ’ 7.27(1H ’ d) ’ 7.35(1H ’ s); LRMS APCI m/z 156 [M-H]- 製備56 : 4’-(胺基甲基)聯苯-4-醇鹽酸
h2n HCI 從4’-羥基聯苯-4-腈，使用類似於製備54的方法來製備 標題化合物。 20 咕 NMR(400 MHz ’ CD3〇D) δ: 4.1〇(s，2H)，6.83(d， 2H)，7.44-7.46(m，4H)，7.60(d，2H)。 88 1335312 製備57 : 1-(胺基曱基)-2-萘酚
將在四氫呋喃中的硼烷（19.23毫升1M溶液，19.23毫莫 耳)溶液逐滴加入至來自製備52的醯胺(0.90克，4.81亳莫耳) 於四氫呋喃（10毫升）中之溶液，然後在迴流下加熱該反應2 小時。冷卻該溶液，以6M的氫氣酸（10毫升）處理及在迴流 下加熱另外2小時。將所產生的懸浮液冷卻至室溫，加入 〇_88氨將pH調整至pH 9並以醋酸乙酯（3x50毫升）萃取。以鹽 水清洗結合的有機溶液(20毫升），在硫酸鈉上乾燥及在真空 中濃縮。利用管柱層析法在矽凝膠上純化殘餘物，以95: 5 : 0.5至90 : 10: 1的二氣甲烷：甲醇：0.88氨沖提，可獲得標 題化合物，如為一粉紅色固體，產率23%，0.19克。 H NMR(400 MHz，CD3OD) δ: 4.41(2H，s)，7.07(1H， d)，7.23(dd，1H)，7.43(1H，dd>，7.66(1H，d)，7.72(1H， d)，7.87(1H，d) ; LRMS ESI m/z 174 [M+H]+ 製備58 : 2,4-二氯-6-[(乙基胺基）甲基]酚
將在四氫。夫喃（10毫升）中的製備53之產物(〇.77克，3·29 毫莫耳）溶液冷卻至0°C，並以硼烷-四氫吱喃複合物（1M在 四氫呋喃中，9.9毫升，9.9毫莫耳)處理。將所產生的溶液 89 20 1335312 加熱至室溫超過20分鐘，然後在迴流下加熱16小時。將該 反應混合物冷卻至(TC，且藉由加入甲醇來中止反應。將所 產生的溶液加熱至室溫超過2小時，然後在真空中濃縮。將 殘餘物溶解在二氣甲烷(4〇毫升）中及以水(2χ1〇毫升）' 鹽水 5 (1〇毫升）清洗，在硫酸鈉上乾燥及在真空中減少，以提供一 無色油。利用管柱層析法在矽凝膠上純化該油，以2: 98至 5 . 95的曱醇：二氣曱烷沖提，可獲得該標題化合物，如為 一無色固體，產率74%，0.53克。 ® 'Η NMR(400 MHz > CDC13) δ: 1.17(3H > t) > 2.72(2H > 10 q) ’ 3.98(2H，s)，6·86(1Η，d)，7.23(1H，d)。 製備59至68 可從製備42之產物及適當的胺’使用類似於描述在製 備27的方法來製備由下列通式所顯示的下列化合物。利用 TLC分析來監視反應’且在室溫下搜拌i8_72小時。 15 90 1335312
s
編號 Qn 資料 產率 59 f nH NMR (400MHz, CD3〇D) 6: -0.19 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.78 (9H, s), 1.08 (3H, s), 1.10 (3H, s), 2.65-2.85 (4H. m), 2.89 (2H, t), 3.57 (2H, t), 4.67 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 7.21-7.37 (6H, m), 7.59-7.65 PH, m), 8.08 (1H, d), 8.29 (s); LRMS ESI m/z 624 [M+H]+ 21% 60 'H NMR (400MHz, CDCI3) δ: -0.23 (3H, s), -0.09 (3H, s), 0.71 (9H, s), 1.06 (3H, s), 1.08 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.60-2.82 (4H, m), 2.90-2.94 (2H, m), 3.61-3.71 (2H, m), 4.61- 4.65 (1H, m), 6.29-6.33 (1H, m), 6.62- 6.64 (1H, m), 6.85-6.89 (2H, m), 6.96 (1H, d), 7.18 (1H, s), 7.27-7.32 (2H, m), 7.40-7.42 (1H, m), 7.78 (1H, s), 8.23 (1H,s), 9.62 (1H,bs) LRMS APCI m/z 634 [M-Η]· 56% 61 ，~~HN—’ LRMS APCI m/z 668 [M+H]+ 88% 91 1335312
62 1 LRMS APCI m/z 668 [Μ+ΗΓ 48% 63 H3C-y-W0H 1 LRMS APCI m/z 634 [Μ+ΗΓ 77% 64 jX \ LRMS APCI m/z 620 [M+Hf 96% 65 063 LRMS APCI m/z 642[Μ+ΗΓ 91% 66 ch3 LRMS APCI m/z 620 [M+H]" 95% 67 LRMS APCI m/z 660 [M+Hf 89% 68 ,Nj〇aOH LRMS APCI m/z 642 [M+H]" 91% 製備60:利用管柱層析法，使用12克的瑞狄塞普(Redisep)® 匣純化，以96 : 4 : 0.3的二氯甲烷：甲醇：0.88氨沖提 5 製備62 :進一步與二乙基醚共沸（χ3)，以獲得想要的產物 製備68 : 6-(胺基甲基)-2-萘酚可如描述在US 20040204455， pl9中般製備 92 1335312 製備69 : 3-[2-({(2R)-2-{[三級丁基（二曱基)石夕烷基]氧}-2-[3-(甲醯基胺基)-4-羥基苯基]乙基丨胺基）_2_甲基丙基]-N-[2_(4·羥基笨基)_2_甲基丙基]苯曱醯胺
5 將4-(2-胺基-1,1-二甲基乙基）酚鹽酸{入(^〇16!11·
Scand. 8 ’ 1203，1207 ; 1954}、（41 毫克，0.21 毫莫耳)加入 至製備42的產物（1〇〇毫克，〇21毫莫耳）、六氟磷酸仏。^ 苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四甲基錕(78毫克，0.21毫莫耳) 與三乙胺(35微升’ 0.4毫莫耳)在n，N-二甲基甲醯胺(3毫升) 10中之混合物，且在室溫下攪拌該混合物18小時。然後，在 真空中移除溶劑及將殘餘物混於醋酸乙酯中，以飽和的碳 酸氫鈉溶液(3x20毫升)及鹽水(3x2〇毫升）清洗。然後，在硫 酸鈉上乾燥有機溶液及在真空中濃縮，以獲得該標題化合 物，如為一棕色海綿狀物質，產率54〇/〇。 15 LRMS APCI m/z 634 [M+H]+ 复備70至76 可從製備42之產物及適當的胺，使用類似於描述在製 備69的方法來製備下列通式所顯示的下列化合物。利用 TLC分析來監視反應及在室溫下搜掉小時。 93 1335312
編號 〇1 資料 產率 70 LRMS APCI m/z 668 [M+Hf 96% 71 LRMS APCI m/z 620 [M+H]+ 89% 72 LRMS APCI m/z 642[Μ+ΗΓ 84% 73 or LRMS APCI m/z 626 [M+H]+ 96% 74 LRMS APCI m/z 660 [M+H]" 83% 75 ^ccr LRMS APCI m/z 642 [M+H]" 99% 76 ^rQr^y^ \ LRMS APCI m/z 668 [M+H]+ 80% 製備77 : 2,2’-(1，3-伸苯基)二醋酸二乙酯
94 1335312 將乙醯基氯（12.5毫升，175毫莫耳)加入至2,2，-(1，3-伸 笨基)二醋酸(50.0克，260毫莫耳)在乙醇(500毫升）中的懸浮 液’在迴流下加熱所產生的溶液16小時。然後，將該反應 冷卻至室溫及在真空中移除溶劑。將殘餘物分佈在飽和的 5 碳酸氫鈉水溶液(300毫升)與醋酸乙酯（500毫升)之間。分離 有機相且以水(200毫升)及鹽水(3〇〇毫升）清洗，在硫酸鈉上 乾燥及在真空中濃縮，可獲得一定量產率的標題化合物， 如為一淡黃色油，63.5克。 巾 NMR(CDC13，400 ΜΗζ) δ: 1.31(6H，t)，3·65(4Η， 10 s) ’ 4 20(4H，q)，7.24-7·36(4Η，m) ; LRMS ESI m/z 251 [M+H]+ 製備78: [3-(2-側氧-丙基)-苯基]-醋酸乙基酯
以12M的氫氯酸(4.9毫升’ 58.8毫莫耳)逐滴處理來自製 15備77的二酯(44.3克，177毫莫耳)與2,2，·(1，3-伸苯基)二醋酸 (59.2克’ 308毫莫耳)在乙醇(24毫升)與二十山（29〇毫升）中 之溶液。在迴流下攪拌該反應混合物18小時，將其冷卻至 至溫及在真空中濃縮。然後，以甲苯(125毫升)稀釋該反應 混合物及過濾所產生的漿體。在真空中濃縮濾出液，且將 20殘餘物混於水中及以碳酸氫鈉鹼化直到pH呈中性。以醋酸 乙酯(200毫升)稀釋該混合物，分離有機層並以碳酸氫鈉溶 液(5x30毫升）及鹽水(50毫升）清洗。以6皿的氳氯酸來酸化 結合的萃取物水溶液至pH 3，且以二乙基醚(3χ3〇毫升）萃 95 1335312 取。在硫酸鎂上乾燥結合的有機溶液及在真空中濃縮。以 戊烧磨碎殘餘物’可獲得該標題化合物，如為一無色固體， 產率27%，10.8克。
H NMR(CD3OD ’ 400 ΜΗζ) δ: 1.25(3H，t)，3·60(2Η， 5 m) ’ 3·63(2Η ’ m)，4·15(2Η，q) ’ 7.18-7.32(4Η，m) ; LRMS ESI ： m /z245 [M+Na]+ 製備79: [3-(2_羥基-2-甲基-丙基)-笨基]_醋酸
在〇C下，將氣化曱基鎂（51毫升，3厘在四氫呋喃中的 1〇溶液，I53毫莫耳）逐滴加入至製備78的產物（11.6克，51毫 莫耳)(胜肽及蛋白質研究的國際期刊，1987, 29(3)，331) 在四氫呋喃（300毫升）中之攪拌溶液。然後，將該反應加熱 至室溫過夜以形成-厚的白色析出物，然後小心加入水(5〇 毫升）及2N的氫氯酸（80毫升）。分離水層及以醋酸乙酯 • U (2_0毫升)萃取。以鹽水(5〇毫升)清洗結合的有機溶液， 在硫酸鈉上乾燥及在真空中濃縮，以獲得一定量產率的標 題化合物，如為一金色油，11.2克。 >iMR(CDCl3，4G0 ΜΗζ) δ: l.22(6H，s)，2.75(2H， s)，3·63(2Η ’ s) ’ 7.12-7·30(4Η，m) ; LRMS ESI m/z 209 2〇 [M+H]+ 製備80 . {3-[2-(2-氣·乙酿胺基甲基·丙基笨基卜醋酸
96 1335312 將2-氯乙腈（8.8毫升，140毫莫耳)加入至在醋酸(33毫升) 中之製備79的產物（16.0克，70毫莫耳)溶液》將所產生的溶 液冷卻至0°C ’以濃硫酸(33毫升)處理，並將該反應混合物 逐漸加熱至室溫。在4小時後’將該反應混合物傾倒到冰上 5 且以固體碳酸鈉鹼化。以醋酸乙酯（2x500毫升）萃取該溶 液，在硫酸鎂上乾燥結合的有機萃取物溶液及在真空中濃 縮，以獲得標題產物，如為一無色固體，產率96%，19.0 克。 'HNMR(CDC13 > 400 MHz) δ: 1.36(6Η > s) > 3.02(2Η » 10 s) ’ 3·62(2Η，s)，3.95(2Η ’ s) ’ 6·19(1Η，m)，7·06-7·31(4Η， m) ; LRMS ESI m/z 282 [M-H]' 製備81 : [3-(2-胺基-2-甲基·丙基)_苯基]-醋酸甲基酯
在迴流下，加熱製備8〇之產物(51克，18毫莫耳）、硫脲 φ 15 (1.6克’21毫莫耳)及醋酸(18毫升)於乙醇(80毫升）中的溶液16 小時。然後，將該反應混合物冷卻至室溫及過濾。在真空中 濃縮濾出液，且將殘餘物溶解在甲醇（15〇毫升）中及以氣化氫 氣體飽和。將所產生的溶液加熱至迴流16小時。在真空中濃 縮該混合物，並將殘餘物分佈在醋酸乙酯(200毫升)與5。/〇的 20碳酸鈉水溶液(200毫升)之間。以鹽水(1〇〇毫升)清洗有機相， 在硫酸鎮上賴及在強的雜子錢樹脂 來、’屯化殘餘物，以甲醇接著為2M在曱醇中的氨溶液沖提，可 獲得I題化合物，如為_黃色油，產率67%，2 克。 97 1335312 NMR(CDC13，400 MHz) δ: 1.14(6H，s)，2·68(2Η， s) ’ 3·62(2Η，s)，3.69(3H，s)，7.08-7.16(3H，m)，7.23-7.27 (1H，m) ; LRMS ESI m/z 222 [M+H]+ 製備82 . (3-{2-[(三級丁氧基幾基)胺基]-2-甲基丙基}苯基) 醋酸曱酯
從製備81之產物，使用類似於製備49的方法來製備標 題化合物，可獲得標題化合物，如為一無色油，產率81%。 巾 NMR(CDC13，400 ΜΗζ) δ: 1_25(6H，s)，1.45(9H， s)，2.95(2H，s)，3·60(2Η，s)，3.70(3H，s)，4.25(1H，bs)， 7·02-7·06(2Η，m)，7·15(1Η，d)，7.25(1H，m) ; LRMS ESI m/z 344 [M+Na]+ 製備83 : (3-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]_2-甲基丙基}苯基) 醋酸
將5M的氫氧化鈉溶液(4.6毫升，23毫莫耳)加入至製備82 的產物(7.45克，23毫莫耳)在二噚βι1ϊ(3〇毫升)與水(8毫升）中的 溶液，並在室溫下攪拌該混合物18小時。然後，在真空中濃 縮該反應混合物’將殘餘物溶解在水中且以2Μ的氫氯酸酸化 至pH 3。然後，以醋酸乙酯(3χ3〇毫升）萃取該混合物，並以 鹽水清洗結合的有機溶液(3x30毫升），在硫酸鈉上乾燥及在 98 1335312 真空中遭縮，以提供一油。然後，將此油與二乙基鱗共沸， 以獲得標題化合物，如為一無色膠，產率99%，7.0克。 NMR(CDC13，400 ΜΗζ) δ: 1.25(6H，s)，1·5〇(9Η， s) ’ 2_95(2H ’ s) ’ 3·55(2Η，s)，3.65(s，1H)，7·05(2Η，， 5 7.10(1H ’ d) ’ 7.20(1H，m)，7.25(1H，m) 製備84 : (3-{2_[(三級丁氧基羰基)胺基]_2·甲基丙基}笨基) 醋酸苄酯
將碳酸鉋(6.03克，18,6毫莫耳）加入至製備83的產物 10 (5.7克，18.6毫莫耳）在N，N•二甲基甲醯胺(4〇毫升）中的溶 液，並在室溫中攪拌該混合物丨小時。然後，在真空中濃縮 該反應混合物及將殘餘物溶解在N，N_二曱基甲醯胺（8〇毫 升）中，以苄基溴(3.18克，18.6毫莫耳)處理及在室溫下攪拌 3小時。然後過濾該混合物及在真空中濃縮’並將殘餘物溶 15解在醋酸乙酯（60毫升）中，以鹽水(60毫升）清洗，在硫酸鎂 上乾燥及在真空中濃縮’以獲得標題化合物，如為一淡黃 色油，產率76%，5.6克。 NMR(CDC13，400 ΜΗζ) δ: 1.25(6H，s)，149(9H， s)，2.98(2Η ’ s) ’ 3.65(2Η ’ s)，4_30(s，1Η)，5·14(2Η，s)， 20 7.06-7.10(2H ’ d) ’ 7·15-7·20(1Η，m)，7.22-7.39(6H，m); LRMS ESI m/z 396 [M-H]' 製備85 : [3-(2-胺基-2-甲基丙基)苯基]醋酸苄酿 99 1335312
將三氟醋酸(30毫升)加入至製備84的產物(56克，14 1 毫莫耳）’在室溫下攪拌該混合物18小時。然後，在真空中 濃縮該反應混合物，以二氣甲烷（100毫升）稀釋殘餘物及以 5 飽和的碳酸虱納溶液(300毫升)驗化。分離有機層，以鹽水 清洗，在硫酸鎂上乾燥及在真空中濃縮，可獲得標題化合 物，如為一黃色油，產率76%。 iHNMI^CDCls ’ 400 ΜΗζ) δ: 1.10(6H，s)，1·50(9Η，s)， 2.64(2Η ’ s) ’ 3.66(2Η ’ s)，5.13(2Η，s)，7·07-7·12(2Η ’ d)， 10 7.14-7.18( 1Η ίπ) > 7.22-7.38(6Η > m) ； LRMS ESI m/z 298 [Μ+Η]+ 製備86 : (3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)_3-(甲醯基胺基）苯基]-2-{[三級丁基（二甲基)矽烷基]氧丨乙基）胺基]_2_甲基丙基} 苯基)醋酸苄醋
來製備標題化合物，產率55%。 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ: -0.20(3H，m)，-0·06(3Η， s) ’ 〇·78(9Η，s)，0.925(3Η，s)，〇.95(3Η，s)，2.53-2.77(4Η， ’ 3·57(2Η，s)，4.61·4.68(1Η，m)，5·01-5.02(2Η，m)， 100 1335312
5.06(2H，s)，6.84-6.87(1H，m)，6.97·7·36(14Η ’ m)， 7.62-7.70(lH，m)，8.33-8.35(lH，m)，8.34(s)，8.67(s)， 8.70(s) ; LRMS ESI m/z 681 [M+H]· 製備87 : {3-[2-({(2R)-2-{[三級丁基(二曱基)矽烷基]氧}-2-[3-(甲醯基胺基)-4-羥基苯基]乙基}胺基)_2_曱基丙基]苯基}醋酸
從製備86之產物，使用類似於製備26的方法來製備標 題化合物，產率93%。 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ: -0.06(3H，s)，0·05(3Η， s)，0.88(9Η，s)，1.00(3Η，s) ’ 1·04(3Η，s)，2.58-2.88(4Η， m)，3·58(2Η，s)，4·64-4·67(1Η，m)，6.88-6·90(1Η，m)， 6.95-6·98(1Η，m)，7·〇7·7·27(5Η，m)，8.04-8.05⑷，8.25(s)， 9.55(bs) ； LRMS ESI m/z 501 [M+H]' 製備88 : 2-氣-N-乙基-5-經基苯曱醯胺
從2-氯-5-羥基苯甲酸及乙胺，使用類似於製備52所使 用的方法來製備標題化合物，如為一無色固體。 NMR(400 MHz，CDC13) δ: 1.22(3H，t)，3.42-3.49 101 (2JI，m)，6.48-6.52(1H，m)，6·80(1Η，dd)，7·13(1Η，d)， 7·38(1Η ’ d) ; LRMS ESI m/z 200 [M+H]+ 製備89 : 4_氣-3-[(乙基胺基）甲基]紛
從製備88的產物’使用製備57的方法來製備標題化合 物，如為一無色固體。 4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ: 1.15(3H，t) ’ 2.68(2H，q)， 3·79(2Η，s)，6.67-6.70(lH，m)，6.84(1H，d)，7.16(1H，d)。 製備9〇 : 4-{[三級丁基(二甲基)石夕烷基）氧]_2_氣苯搭
0—Sl·—f-CH, ch3ch, 在室溫下’挽拌2-氣-4-經基苯路(5.0克，32毫莫耳）、 〜級丁基（二甲基)石夕烧基氣(5.3克，35毫莫耳）、咪咬(2.9 克’ 45毫莫耳)及N，N-二甲基胺基π比咬（1〇毫克)在n，n_二甲 基甲醯胺(40毫升）中的溶液16小時。在真空中移除溶劑及將 5殘餘物分佈在醋酸乙酯（1〇〇毫升)與水（100毫升)之間。分離 有機相，以鹽水(50毫升)清洗，在硫酸鈉上乾燥及在真*中 遭缩。利用管柱層析法在矽凝膠上純化，以75 : 25至〇 . 33的戊烷：醋酸乙酯沖提，可獲得標題化合物， 含、， 邓苟—無 巴油’產率75%，6.50克。 20 1ττ H NMR(400 MHz，CDC13) δ: 0.25(6H，s)，〇.97(9h，s) 102 1335312 6.80(1H ’ dd)，6.87(1H，d)，7.84(1H，d)，ι〇·32(1Η，s) 製備91 : N-(4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧卜2_氯苄美）丙 -2-烯-1-胺 α 以三乙醯氧基硼氫化鈉（7.6克，35.6毫莫耳）處理來自 製備90的醛(6_50克，24.0毫莫耳)與烯丙胺〇 51克，26 4毫 莫耳)在二氣甲烷(60毫升）中的溶液，在室溫下攪拌所產生 的懸浮液16小時。加入飽和的碳酸氫鈉溶液(5〇亳升)及分離 有機層。以鹽水(50毫升)清洗有機溶液，乾燥(硫酸納)及在 1〇真空中漢縮，以提供-黃色油。利用管柱層析法在石夕凝膠 上純化該油，以75 : 25至67 : 33的戊烷：醋酸乙酯沖提， 可獲得標題化合物，如為一無色油，產率38%，2 8〇克。 4 丽尺(400 MHz，CDC13) δ: : 〇.19(6H，s)，〇·97(9Η， s)，1·84(1Η，bs)，3·26(2Η，d)，3.81(2H，s)，5.12(1H， 15 dd) ’ 5.20(1H ’ dd) ’ 5.88-5.98(1H，m)，6·71(1Η，dd)， 6.85-6·86(1Η，d)，7.24(1H，d); LRMS ESI m/z 312 [M+H]+ 製備92 : (4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧}_2_氣节基)胺
在迴流下，加熱製備91的產物(2·8克，9 〇毫莫耳）、二 2〇甲基巴比士酸(7.0克，45毫莫耳）及四（三苯麟）把⑽〇 1〇 克’ 0.08笔莫耳)在二氯甲烧(8〇毫升）中的溶液4小時 。冷卻 103 1335312 該溶液，然後在真空中濃縮及將殘餘物分佈在醋酸乙酯（50 毫升)與1N的氫氧化鈉水溶液(50毫升)之間。分離有機層， 以鹽水(50毫升)清洗，在硫酸鈉上乾燥及在真空中濃縮。利 用管柱層析法在矽凝膠上純化殘餘物，以98: 2:0至95:5 : 5 0.5的二氯曱烷：曱醇：0.880氨沖提，可獲得標題化合物， 如為一無色油，產率70%，1.70克。 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ: 0·19(6Η，s)，0·97(9Η， s)，1.89(2Η，s)，3.85(2Η，s)，6·70(1Η，dd)，6.85-6·86(1Η， dd)，7.21(1Η，d) 10 Μ 備 93 至 95 可從製備87之產物及適當的胺，使用類似於製備27所 描述的方法來製備下列通式所顯示的下列化合物。利用 TLC分析監視反應及在室溫下攪拌18-72小時。
Π 編號 Qi 資料 產率 93 τ Ή NMR (400MHz, CD3OD) δ： -0.18 (3H, s), -0.07 (3H, s), 0.75 (9H, s), 1.01 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.59-2.83 (4H, m), 3.56-3.58 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.41-4.53 (2H, m), 4.63-4.66 (1H, m), 6.80-6.82 (1H, m), 6.95-6.98 (1H, m), 7.03-7.05 (1H. m), 7.09-7.11 (2H, m), 7.21-7.26 (4H, m),7.93-7.69 (2H, d); LRMS ESI m/z 648 [M+H]+ 41% 104 1335312 94 1Η NMR (400MHz, CD3OD) δ： -0.21 to - 43% 0.16 (3Η, m), -0.04-0.01 (3Η, m), 0.76-0.83 (9Η, m), 1.02-1.09 (9H, m), 2.61- Λ 2.77 (3H, m), 2.84-2.92 (1H, m), 3.32-3.38 (2H, m), 3.70, 3.81 (2H, 2xs), 4.55, 4.63 (2H, 2xs), 4.66,4.72 (1H, m), 6.62-6.69 (1H, m), 6.78-6.87 (2H, m), 6.90-6.96 (1H, m), 6.99-7.26 (5H, m), 8.07-8.10 (1H, s), 8.29 (s), 8.60 (s); LRMS APCI m/z 668 [M+H]+ 95 'H NMR (400MHz, CD30D) δ: -0.25 54% Hi/ \_V 1 (3H, s), -0.09 (3H, s), 0.73 (9H, m), 0.97 1 (3H, s), 0.99 (3H, s), 2.56-2.83 (4H, m), 3.47-3.48 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.59-4.63 (1H, m), 6.73-7.41 (15H, m), 8.08 (s), 8.21 (s), 8.57 (s); LRMS ESI m/z 682 [M+H]+
製備96 ·· 2-{3-[2-({(2R)-2-{[三級丁基（二曱基）矽烷基] 氧}-2-[3-(曱醯基胺基)-4-羥基苯基]乙基}胺基)-2-甲基丙基] 苯基}-N-(2-氣-4-羥基苄基）乙醯胺
0 從製備87及92的產物，使用類似於製備27的方法來製 備標題化合物，如為一棕色海綿狀物質，產率62%。 105 1335312
NMR(400 MHz，CD3OD) δ: -〇·19(3Η，s)，-〇.〇3(3H， s)，0·79(9Η ’ s)，1.01-1.10(6H，m)，2·62-2·76(3Η，m)， 2.85(1H，m)，3.37-3.92(2H，m)，4.34(2H，s)，4.66(1H， m)，6.62(1H，m) ’ 6.78-6.82(2H，m)，6.91(1H，m)， 7.02-7.23(5H，m)，8_09-8.11(lH，m)，8.27(s)，8.59(s); LRMS APCI m/z 640 [M+H]+ 製備97 : 2-(3-溴苯基)-N-(3,4-二甲基节基）乙醯胺
從3’4-一甲基卞基胺及3 -演苯基醋酸，使用類似於製備 27的方法來製備標題化合物，如為一白色固體，產率。
4 NMR(40〇 MHz，CDC13) δ: 2.20(6H，s)，3·50(2Η， s) ’ 4.30(2Η ’ d) ’ 5·80(1Η ’ lObrs) ’ 7·60·7.80(7Η，m); LRMS ESI 332 [M]+ 製備98:Ν·(3,4-二甲基节基)·2·{3·[(Ε)-2-(1，3-二氧·1，3-二氫 -2Η-異吲哚·2_基）乙烯基]苯基丨乙醯胺
在迴流下’加熱在乙腈（35毫升）中的製備97之產物(5〇 克15笔莫耳）、Ν-乙烯基酞醯亞胺(2.62克，15.1毫莫耳）、 106 -鄰甲苯基膦(473毫克，1.55毫莫耳）、醋酸纪⑻(98毫克， 0·4亳莫耳)及N，N-二異丙基乙基胺(3〇毫升，172亳莫耳）16 小時。然後，將該反應混合物冷卻至室溫及過濾掉析出物。 j後’將m體溶解在二氯甲院中，加人經活化的活性碳， 且將溶液過濾過塞里塑料®。在真空中濃縮濾出液 ，從熱的 -氯甲烧/甲醇中再結晶殘餘物，以獲得標題化合物，如為 一黃色固體，產率55%，3.5克。 H NMR(400 MHz，CDC13) δ: 2.20(6H，s)，3.80(2H， s) ’ 4.30(2Η ’ d)，6·0(1Η，brs)，6.90(2Η，m)，7.01(1Η， m) ’ 7.18(1H，m)，7.26-7.40(4H，m)，7.56_7.61(1H，m)， 7·75(2Η，m)，7.88(2H，m) 製備 99 : N-(3,4·二甲基苄基）-2-{3-[2-(l，3-二氧-i，3_二氫 -2H-異"弓卜朶-2-基）乙基]苯基}乙醯胺
將製備98之產物（3·3克，7.7毫莫耳）及1〇%鈀在碳上（1 克）懸浮在乙醇中’且在50psi之虱氣中，在室溫下授拌該混 合物16小時。然後，將該反應’/邑合物過遽過阿波西爾⑧，以 乙醇洗滌過及在真空中濃縮濾出液’以獲得標題產物，如 為一黃色固體，產率52%，1.7克。 4 NMR(400 MHz，CDC13) δ: 2.2〇(6H，s)，2·95(2Η， t) ’ 3·60(2Η ’ s) ’ 3·90(2Η，t)，4·39(2Η，d)，5.95(1H，brs)， 6.9〇-7.20(8H，m)，7.60-7_70(3H，m) 製備100 : 2-[3-(2-胺基乙基)苯基]-Ν·(3,4·二甲基苄基)_乙醯胺
將肼單水合物(6毫升，123.6毫莫耳)加入至製備99之產 物(3.5克，8.2毫莫耳)在乙醇(125毫升）中的懸浮液，並在迴 流下加熱該混合物4小時。然後，將該反應混合物冷卻至室 溫及過濾。在真空中濃縮濾出液及利用管柱層析法在矽凝 膠上純化殘餘物，以95 : 5 : 1的二氯曱烷：甲醇：〇·88氨 沖提，可獲得標題化合物，產率57%，1.4克。 4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ: 2.18(6H，S)，2·73(2Η， m) ’ 2·86(2Η，m)，3.50(2Η，s)，4.25(2Η，s) ’ 6.87-7·25(7Η， m) ； LRMS ESI 297 [M+H]+ 製備101 : 2-(3-{2-[((2R)-2-[4-(苄氧基)-3-(甲醯基胺基）苯 基][三級丁基（二甲基）矽烷基]氧}乙基）胺基]乙基}苯 基)-N-(3,4-二甲基节基）乙醯胺
108 從製備12及製備loo之產物，使用類似於製備33的方法 來製備標題化合物，如為一黃色油，產率370/〇。 'H NMR(400 MHz > CD3〇D) δ: -0.18(3H » s)»-〇.〇3(3H > s)，〇.8〇(9H，s) ’ 2·20(6Η，m)，2·80(4Η，m)，3.4〇(2H， 5 m) ’ 3.5〇(2H，s)，4.25(2H，s)，4.76(1H，m)，5.18(2H， s) ’ 6.85-7.45(15H ’ m)，8.23(s)，8.30(s) ; LRMS ESI 680 [M+H]+ 製備102 : 2-{3-[2-({(2R)-2-{[三級丁基（二甲基）矽烷基] 氧}-2-[3-(甲醯基胺基)-4-羥基苯基]乙基}胺基）乙基]苯 1〇基卜ν·(3,4-二甲基节基）乙醯胺
從製備101之產物，使用類似於製備20的方法來製備標 題化合物，如為一白色海綿狀物質，產率83%。 4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ: -0· 18(3H，s)，-0·05(3Η， 15 s)，〇.81(9Η，s)，2.18(6Η，m)，2.80(4Η，m)，3.29(2Η， m)，3·51(2Η，s)，4·25(2Η，s)，4.70(1Η，m)，6.80(1Η， d)，6·91-7·20(9Η，m)，8.03(s)，8.25(s) ; LRMS ESI 590 [M+H]+ 1335312 製備103至110 可從製備87之產物及適當的胺，使用類似於製備27所 描述的方法來製備下列通式所顯示的下列化合物。利用 TLC分析來監視反應及在室溫下攪拌18-72小時。
編號 Q1 資料 產率 103 Ή NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.25 (3H, s), -0.08 (3H, s), 0.73 (9H, s), 0.97 (3H, s), 0.99 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.56-2.83 (4H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 4.24 (2H, s), 4.60^.63 (1H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.03 (1H, s), 6.97-7.16 (6H, m), 8.04 (d), 8.21 (s), 8.53 (s); LRMS ESI m/z 658 [M+H]' 66% 104 F fYVF 'H NMR (400MHz, CDCI3) δ: -0.24 (3H, s), -0.08 (3H, s), 0.74 (9H, s), 0.98 (3H, s), 1.00 (3H, s), 2.57-2.83 (4H, m), 3.48 (2H, m), 4.37 (2H, s), 4.60-4.63 (1H, m), 6.73 (1H, d), 6.85 (1H, dd), 6.99-7.17 (5H, m), 7.32 (2H, d), 7.49 (2H, d), 8.04 (d), 8.22 (s), 8.52 (s); LRMS APCI m/z 658 [M+H]+ 55%
110 1335312
105 'Η NMR (400MHz, CDCI3) δ: -0.17 (3Η, s), -0.06 (3Η, s), 0.76 (9Η, s), 1.01 (3Η, s), 1.03 (3Η, s), 2.59-2.83 (4Η, m), 3.56-3.68 (2Η, dd), 4.45-4.49 (2H, m), 4.64-4.67 (1H, m), 6.84-6.86 (1H, m), 6.95 (8H, m), 7.55-7.57 (2H, m), 8.17 (d), 8.63 (s); LRMS ESI m/z 615[M+H]+ 19% 106 nH NMR (400MHz, CDCI3) δ: -0.16 (3H, s), -0.06 (3H, s), 0.77 (9H, s), 1.00 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.57-2.85 (4H, m), 2.53-3.67 (2H, dd), 4.40 (2H, m), 4.64-4.67 (1H, m), 6.80 (1H,m), 6.96 (1H, m), 7.02 (7H, m), 7.32-7.34 (2H, m), 8.17 (d), 8.74 (s); LRMS APCI m/z 674 [M+H]+ 52% 107 7H NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.26 (3H, s),.-0.10 (3H, s), 0.72 (9H, s), 0.93 (3H, s), 0.95 (3H, s), 2.49-2.79 (4H, m), 3.46-3.47 (2H, m), 4.33 (2H, s), 4.58-4.61 (1H, m), 6.72-7.48 (15H, m), 8.04 (1H, d), 8.21 (s), 8.52 (s); LRMS APCI m/z 682 [M+H]+ 72% 108 /αχ 1H NMR (400MHz, CD3〇D) δ: -.024 PH, s), -0.08 (3h, s)，0.74 (9H, s), 0.99 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2.59-2.87 (4H, m), 3.47 (2H, m), 4.23 (2H, s), 4.62-4.65 (1H, m), 6.65 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.90-6.95 (1H, m), 7.01-7.07 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.14-7.24 (2H, m), 8.05 (1H, d), 8.22 (s), 8.53 (s); LRMS APCI m/z 640 [M+H]+ 43% 111 1335312 109 NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0·24 83% \^S (3H, s), -0.08 (3H, s), 0.73 (9H, s), 1.00 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.45-1.56 (2H, m), 2.01-2.04 (2H, m), 2.53-2.84 (8H, m), 3.38 (2H, s), 3.58 (1H, s), 4.60-4.63 (1H, m), 6.73 (1H, d), 6.85 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 7.05-7.14 (3H, m), 8.04 (1H, d), 8.24 (s), 8.53 (s); LRMS APCI m/z 598 [M+H]+ 110 Ή NMR (400MHz, CD3OD) δ: -0.18 (3H, s), -0.02 (3H, s), 0.80 (9H, s), 1.05 (3H, s), 1.07 (3H, s), 2.61-2.91 (4H, m), 3.08 (3H, s), 3.55 (2H, d), 4.45 (2H, s), 4.66 (2H, dd), 6.79 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.15-7.25 (3H, m), 7.45 (2H, d), 7.85 (2H, d), 8.10 (1H, d), 8.28 (s), 8.60 (s); LRMS APCI m/z 668 [M+H]+ - _製備111至119 將1-(3-—甲基胺基丙基)_3_乙基碳化二醯亞胺鹽酸(4〇 毫克，205微莫耳)加入至製備42(1〇〇毫克，2〇6微莫耳）、幾 5基笨并三。坐水合物(32毫克，2〇5微莫耳）及三乙胺(〇55微 升，412微莫耳)在二氣甲院(2毫升）中的溶液，接著為胺⑽5 微莫耳）’並在至温下搜拌該混合物丨8小時。然後在真空中 移除/今劑且以醋酸乙自旨稀釋殘餘物、以碳酸氫鈉溶液⑼ 毫升）及鹽水(20毫升）清洗、乾燥（Na2S〇4)及在直空中濃 1〇縮，以留下-懸浮红乙基峻(x3)中的薄膜’以獲得一海綿 狀物質。 112 1335312
編號 〇1 資料 產率 111 0 LRMS ESI m/z 590 pvi+H]" 81% 112 LRMS APCI m/z 582 [M+H]^ 74% 113 .0 LRMS APCI m/z 554 [Μ+ΗΓ 94% 114 、HN LRMS APCI m/z 658 [M+H]" 87% 115 LRMS APCI m/z 604 [Μ+ΗΓ 83% 116 χ^) LRMS APCI m/z 602 [M+H]T 89% 117 LRMS APCI m/z 591 [M+H]" 74% 118 a、 LRMS APCI m/z 620 [M+H]" 90% 119 LRMS APCI m/z 669 [M+Hf 80% 120* xo LRMS APCI m/z 602 {M+Hf 92% 121* LRMS APCI m/z 620 [M+H]" 38% *無從二乙基醚蒸發 113 1335312 製備m:N_{5•[⑽_2_{2_[3_(1(W·三環& 丨戰7*]十二 -2(7)，3,5-三烯_10_幾基）苯基]_Μ_^基己基胺基η (三 級丁基二甲基矽烷氧基）乙基]-2-羥基笨基丨曱醯胺
以 10-ν、/-三環[6·3.ι·0*2,7*]十二 _2(7 Λ3,5-二稀’使用類 似於製備69的方法來製備標題化合物。 LRMS APCI m/z 628 [M+H]+ 10 製備123:3-m⑽-2-(三級丁基二甲基砂燒氧基)_2_(3_甲 醯基胺基-4-羥基苯基）乙基胺基]-2-甲基丙基卜N[2(5_氣 -2-羥基苯基）乙基]苯甲醯胺
以2-(2_胺基乙基)-4-氣酚’使用類似於製備69的方法來 製備標題化合物。 LRMS APCI m/z 640 [M+H]+ 15 劁備124至128 將該胺(412微莫耳）加入至製備42(200毫克，412微莫 114 耳）、羥基苯并三唑水合物(63毫克，412微莫耳）、1(3二甲 基胺基丙基)·3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸(79毫克，412微莫耳) 與三乙胺_毫升，824微莫耳)在二氯甲烧(2毫升）中的混 合物，並在室溫下攪拌該混合物18小時。然後，在真空中 移除溶劑及以醋酸乙s旨稀釋殘餘物，以碳酸氫鈉溶液(3χ2〇 毫升)及鹽水(㈣毫升)清洗，絲(MgSa〇。利用色層分析 法在石夕凝膠上純化粗產物物f，以99 7 : Q 3的三氣甲烧： 0.88氨沖提。在減壓下蒸發適當_分及殘餘物及在真空 中濃縮’將所產生的白色海錦狀物質懸浮在二乙基 中及蒸發。
0 編號 Qi 資料 產率 ΊΖ4 ^X^LCH3 ch3 Τη NMR (400MHz, CDCI3) δ: -0.23 (3H, s), -0.09 (3H, s), 0.69 (9H, s), 1.07 (3H, s), 1.08 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.60-2.82 (4H, m), 2.98 (2H, t). 3.64-3.73 (2H, m), 4.61-4.65 (1H, m), 6.39 (1H, m), 6.84-7.42 (10H, m), 7.80 (1H, s), 8.24 (1H, s), 9.70-9.80 (m); LRMS APCl m/z 619 [M+H]+ ~63%~ _ 1 - 1335312
125 Cl 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ: -0.23 (3H, s), -0.09 (3H, s), 0.70 (9H, s), 1.02 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.60-2.79 (4H, m), 3.09-3.12 (2H, t), 3.74-3.79 (2H, m), 4.58-4.60 (1H, m), 6.35-6.39 (1H, m), 6.88 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.20-7.34 (4H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.24 (1H, s), 9.76 (1H, s); LRMS APCI m/z 624 [M+H]+ 70% 126 ch3 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ： -0.22 (3H, s), -0.09 (3H, s), 0.71 (9H, s), 1.20 (3H, s), 1.22 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.61-2.78 (4H, m), 3.00 (2H, t), 3.56-3.60 (2H, m), 4.59-4.62 (1H, m), 6.39-6.43 (1H, m), 6.86 (1H, d), 6.96-7.07 (3H, m), 7.16 (1H, s), 7.28-7.33 (2H, m), 7.42 (1H, d), 7.77 (1H, s), 8.24 (1H, s), 9.65 (1H, s); LRMS APCI m/z618[M+H]+ 96% 127 J0TCH3 1H NMR (400MHz, CDCI3) δ: -0.23 (3H, s), -0.09 (3H, s), 0.70 (9H, s), 1.04 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.33 (3H, s) , 2.61-2.76 (4H, m), 2.88-2.92 (2H, t) , 3.67-3.74 (2H, m), 4.57-4.60 (1H, m), 6.25-6.29 (1H, m), 6.88 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.09-7.33 (7H, m), 7.75 (1H, s), 8.23 (1H, s), 9.82 (1H, s); LRMS APCI m/z 604 [M+H]+ 73% 116 ~l28~ -~~~---- fP^i NMR (400MHz, CDCI3) δ: -0_23 19% -------- (3H, s), -0.10 (3H, s), 0.68 (9H, s), 1.03 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.59-2.76 (4H, m), 3.42-3.48 (2H, m), 3.80-3.94 (2H, m), 4.58-4.61 (1H, m), 6.30-6.34 (1H, m), 6.89 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.23-7.60 (6H, m), 7.75 (1H, s), 7.77 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.18 (1H, d), 9.77 (1H, s); LRMS APCI m/z 640 [M+H]+ t備129 . 3-(2-側氧-丙基)苯甲酸甲基酯 0 h3c丫^0A〇，ch3 在100 C下’於氮氣中，將甲醇化三丁基錫（80.3毫升， 5 279毫莫耳）、3-溴笨甲酸甲酯（53·5克，249毫莫耳）、醋酸異 @稀醋（39·4毫升，3別毫莫耳）、醋酸纪(11)(2.6克，11.6毫莫 • 及二鄰甲笨基膦(7.1克，23.2毫莫耳)-起在甲苯(350毫 升）中攪拌18小時。在冷卻後，以氟化鉀溶液(4M，毫升) 處理該反應錢拌2小時。以另-甲苯(2GG毫升)來稀釋所得 10的混合物及將其過濾過塞里塑料®，以醋酸乙酯洗滌過濾 墊。分離有機相，乾燥(硫酸鈉）及在真空減低。利用色層分 析法純化殘餘物，以10 : 9〇至2〇 : 8〇的醋酸乙酯：戊烷沖 提，可提供標題化合物(45.3克），如為一橙色油。 4 NMR(4〇〇 MHz，CDC13) δ: 2.18(3H，s)，3.75(2H， s) ’ 3.91(3H，s)，7.43-7.37(2H，m) ’ 7.87(1H，s)，7.95-7.93 117 15 1335312 (1H，d) ; LRMS ESI m/z 215 [M+Na]+ ’ 191 [M-Η]·。 製備130 : 3_[(2R)_2-((1R)小苯基乙基胺基）丙基]苯甲酸甲 基醋鹽酸
以製備129’使用類似於製備19的方法來製備標題化合 物’可提供標題化合物(27.3克），如為一無色晶狀固體。 ’H NMR(400 MHz，CD3OD) δ: 1.17-1.16(3H，d)， 1.7Μ·69(3Η，d)，2.71-2.65(1H，dd)，3·25-3·19(1Η，m)， 3.43-3.38(1H，dd)，3.90(3H，s)，4.68-4.63(lH ’ q)， 7.35-7.33(lH，d)，7.45-7.42(lH，dd)，7·55-7.49(5Η，m)， 7.75(1H，s)，7·92_7·90(1Η，d)。 製備131 : {3-[(2R)-2-胺基丙基]苯基}醋酸甲酯
以製備130,使用類似於製備20的方法來製備標題化合 物’可提供標題化合物（8.48克），如為一淡黃色油。 NMR(400 MHz，CDC13) δ: 1.14-1.12(3H，d)， 2.64-2·59(1Η，dd)，2·78-2·73(1Η，dd)，3.26-3·17(1Η，m)， 3·90(3Η，s)，7.38-7·34(2Η，m)，7.90-7.87(2Η，m) ; LRMS ESI m/z 194 [M+H]+ 製備132:3-((2R)-2-三級丁氧基羰基胺基丙基)苯甲酸甲基酯 118 1335312 Η Η
〇，CH3 將製備131(5.00克，26·0毫莫耳）' 二羧_酸二三級丁酯 (6.22克，28.5毫莫耳)及碳酸氫鈉(4.35克，52毫莫耳)之混合 物授拌在1,4-二》号β山（1〇〇毫升）與水（1〇毫升）之混合物中2〇 5 小時。移除溶劑及將物質分佈在醋酸乙酯（200毫升)與氫氯 酸(2Μ，100毫升)之間，以鹽水（1〇〇毫升）清洗有機物及乾燥 (MgS〇4)。移除溶劑，遺留下一白色固體(7.12克，93%)。
'H NMR(400 MHz，CD3〇D) δ: 1·09(3Η，d)，1.35(9H， s) ’ 2.73-2.79(2H ’ m)，3.76-3.83(1H，m)，3.89(3H，s)， 10 6·54(1Η ’ d)，7.26-7.46(2H，m)，7.84-7.87(2H，m) ; LCMS
Rt 4.53分鐘m/z 294 [M+H]+ 製備133 : 3-((2R)-2-三級丁氧基羰基胺基丙基）苯甲酸 βτΗν〇ΛΗ 授拌製備132(7.10克，24.3毫莫耳)與氫氧化鐘（ι.〇〇Μ， 15 50.0毫升，50.0毫莫耳)在四氫呋喃（1〇〇毫升）中的混合物2〇 小時。以醋酸乙酯（250毫升）來稀釋該反應混合物且以氩氣 酸(2Μ)酸化至pH 2。以醋酸乙醋（150毫升）再萃取水相，以 鹽水(300毫升）清洗結合的有機物及乾燥(MgS〇4)。過淚及 移除溶劑，可提供5.53克(82%)的標題化合物。 20 NMR(400 MHz，CD3〇D) δ: 1·1〇(3Η，d)，1·36(9Η， s)，2·82-2·81(2Η，m)，3.77-3.84(1Η，m)，7.35-7·45(2Η， m)，7·84-7.89(2Η，m) ; LRMS APCI m/z 278 [Μ-Η]- 119 丄功312 製傷134:3-((2R)-2·三級丁氧基羰基胺基丙基)苯甲酸苄基酯
將在水（10毫升）中的碳酸鉋(6.50克，19.8毫莫耳)加入 至在N，N-二曱基曱醯胺(50毫升）中的製備133(5 5〇克，19 8 毫莫耳)溶液’且在室溫下攪拌所得的混合物丨小時。然後， 加入节基漠(3.42克，19.8毫莫耳)及攪拌該混合物20小時。 加入醋酸乙酯（50毫升）及過濾該懸浮液，以飽和的鹽水（100 毫升）清洗濾出液及乾燥(MgS04)。過濾及移除溶劑，遺留 下7·20克的標題化合物。 咕 NMR(400 MHz，CD3OD) δ: 1.09(3H，d)，1.32(9Η， s)，2.74(2Η，d)，2.75-2.83(1Η，m)，5.34(2Η，s)， 7.29_7.40(4Η，m)，7·43·7.47(3Η，m)，7.85-7.90(2Η，m); LRMS APCI m/z 270 [M-BOC]+ 製備135 : 3-((2R)-2-胺基丙基)苯曱酸苄基酯
以三氟醋酸(35毫升）來處理製備134(7.20克，19.0毫莫 耳），且遺留該混合物攪拌20小時。在真空中移除三氟醋酸 及加入二氯甲烷（175毫升）。以飽和的碳酸氫鈉（150毫升）來 鹼化該混合物且以氫氧化鈉（1M，50毫升）清洗。以鹽水（150 20 毫升）清洗結合的有機物及乾燥(MgS04)，以遺留下一棕色 油（3.70克，72%)。 4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ: 1·04(3Η，d) ’ 2,66(2H， 120 1335312
d)，3.05(1H，dt)，5·33(2Η ’ s)，7·28-7.44(7Η，m)，7.86-7.90 (2H，m) ; LRMS APCI m/z 270 [M+H]+ 製備136 : 3-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-苄氧基-3-曱醯基胺基苯 基)-2-(三級丁基二甲基矽烷氧基）乙基胺基]丙基}笨曱酸苄 基酯
將製備135(3.70克，13.8毫莫耳)及製備12(3.20克，6.9 毫莫耳）加熱至90°C 26小時。冷卻該混合物及以二氯曱烷 (100毫升)稀釋。以飽和碳酸氫鈉(200毫升)清洗有機物及在 真空中濃縮。利用色層分析法純化(χ2)該粗產物物質，以〇: 100至40 : 60的醋酸乙醋：庚烧沖提，以產生2.〇克（52%)的 標題化合物。LRMS APCI m/z 270 [M+H]+ 製備137 : 3-{(2R)-2-[(2R)-2-(三級丁基二曱基矽烷氧基)·2_ (3-曱醯基胺基-4-羥基苯基）乙基胺基]丙基}苯曱酸
在60psi/RT下，氫化在甲醇（1〇〇毫升）中的製備136(2〇 克’ 3.1毫莫耳)及鈀在碳上（10%，205毫克)20小時。加入在 曱醇中的氨溶液(2M，50毫升）及攪拌該混合物2分鐘。然 121 1335312 後，將該混合物過濾過輔助過濾器，以在曱醇中的氨溶液 (2M，250毫升）清洗其，及濃縮所產生的有機物，以產生一 暗綠色固體。利用色層分析法純化粗產物物質，以1〇〇: 〇 : 0至75 : 20 : 5的二氯曱烷：甲醇：〇88氨沖提，可產生標 5 題化合物’如為一暗綠色固體（131毫克）。 ]H >iMR(400 MHz，DMSO-d6) δ: ·0.18(3Η，s)，_〇.〇6 (3Η，s)，0.77(9Η ’ s)，〇.89(3Η，d)，2.61-2.68(2Η，m)， 2·65-2·73(2Η ’ m) ’ 2.80-2.86(1Η，m)，4.56-4·60(ΐΗ，m)， 6·75(1Η，d)，6·81(1Η，dd)，7.83(2Η，d)，7.70-7·75(2Η， 10 m)，8.00(d)，8.25(s)，9.53(s) ; LRMS APCI m/z 473 [Μ+Η]+ 製備138 : 3-{(2R)-2-[(2R)-2-(三級丁基二甲基石夕院氧基)_2_ (3 -甲酿基胺基-4-輕基苯基）乙基胺基]丙基卜N-[2-(4-經基 苯基)-2-曱基丙基]苯曱醯胺
15 以4-(2-胺基-1,1-二曱基乙基）酚鹽酸(Acta Chem. Scand. 8，1203，1207 ; 1954)，使用類似於製備27的方法來製備 標題化合物》 !H NMR(400 MHz » CD3〇D) δ: -〇.24(3H > s) > -0.08(3H > s)，0.76(9H，s)，0.99(3H ’ d)，1.28(6H，s)，2.54-2.92(5H， 20 m)，3.46(2H，s)，4·60-4·63(1Η，m)，6.66-6.70(3H，m) ’ 6.77-6.80(lH，dd)，7.20-7.34(4H，m)，7.45(1H，s)，7.50(1H， 122 ⑴ 5312 d) ’ 7.92_7·93(1Η，d)，8.21(s)，8.55(s); LRMS APCI m/z 620 [M+H]+ 製備139 : (2E)-3-[3-(2-側氧丙基)苯基]丙烯酸甲基酯
在迴流下，在氮大氣氛中，加熱3_溴苯基丙酮(5〇 〇克， 235毫莫耳）、丙烯酸甲酯（40.4克，469毫莫耳）、醋酸鈀 (11)(7.9克，35.2毫莫耳）、三鄰甲苯基膦(214克，7〇.4毫莫 耳)及二乙胺(82毫升)在乙腈（9〇〇毫升）中的溶液16小時。將 s玄反應混合物冷卻至室溫及在真空中移除溶劑。利用快速 管柱層析法純化，以90 : 10至70 : 30的戊烷：醋酸乙酯沖 k，以提供標題化合物，如為一橙色油（54J克）。 H NMR(400 MHz，CD3OD) δ: 2.15(3H，s)，3·70(2Η， s) ’ 3·77(3Η，s)，6.43-6.39(1Η，d)，7·20_7·18(1Η，d)， 7.34-7.31(2Η，t)，7.41-7·39(1Η，d)，7·66-7·62(1Η，d); LRMS ESI : m /ζ 241 [M+Na]+，217 [M-Η]·。 製備140 : 3-[3-(2-侧氧丙基)苯基]丙酸甲酉旨
根據使用於製備26的程序，使用製備139來製備，以提 供該標題化合物，如為一橙色油。 *Η NMR(400 MHz，CD3〇D) δ: 2_14(3Η，s)，2.64-2.60 (2Η，t)，2·96-2·92(2Η ’ t)，3·66(5Η，s)，7.05-7.04(2Η， d) ’ 7.11-7_09(1Η ’ d) ’ 7.27-7·23(1Η，q) ; LRMS ESI m/z 243 123 1335312 [M+Na]+，219 [M-Η]·。 製備141 : [3-((2R)-2-{[(lR)-l-苯基-乙基]胺基}丙基）苯基] 丙酸曱酯鹽酸
根據使用於製備19的程序，使用製備140來製備，以提 供標題化合物，如為一白色晶狀固體。 !H NMR(400 MHz，CD3〇D) δ: 1.18-1.16(3H，d)， 1.71-1.69(3H，d)，2.62-2.56(3H，m)，2.89-2.85(2H，t)， 3.20-3·12(1Η ’ m) ’ 3.34-3.29(1H，m)，3.61(3H，s)， 4.64-4.59(1H ’ q)，6.92-6.91(2H，d)，7·12-7·10(1Η，d)， 7.23-7.19(lH，t)，7.54-7·47(5Η，m) ; LRMS ESI m/z 326 [M+H]+。 製備142 : 3-{3-[(2R)-2-((lR)-l-苯基乙基胺基）丙基]苯基卜
攪拌在1，4-二十山（40毫升）與水（4〇毫升）中的製備 141(3.25克’ 8.98毫莫耳)與氫氧化納(5M，9 〇毫升，45 〇毫 莫耳）18小時。在真空中移除溶劑，並將物質溶解在水中， 以氫氯酸(2M)酸化至pH 6，讓其固化超過18小時。過濾掉 固體及在真空（1.G克’ 36%)中乾燥。濃縮滤出液 ，加入四 氫吱喃及過濾該混合物。蒸發濾出液，以遺留一懸浮在二 124 1335312 乙基醚（χ3)中的海綿狀物質，以產生一無色海綿狀物質 (1.96克，70%)。 NMR(400 MHz ’ CD3〇D) δ: 1.13(3H，d)，1·62(3Η， d) ’ 2.42(2Η，t)，2.55-2·64(1Η，m) ’ 2·84(2Η，t)，3.08-3.42 5 (2Η，m)，4.46-4·52(1Η’ m)，6·86(1Η，d)，6.98(1Η，s)，7·11-7.22 (2Η，m)，7·45-7.52(5Η，m) ; LCMS APCI m/z 312 [Μ+Η]+ 製備 143 : 1-(3,4-二氫-1H-異喳啉·2-基)-3_{3_[(2R)-2-((lR)- 1-苯基乙基胺基）丙基]苯基丨丙-丨—酮
° 以2_氯―1，3-二甲基咪唑啉六氟磷酸鹽（1.75克，6.27毫莫耳) 來處理在二氯曱烷(8〇毫升）中的製備142(1.95克，6 27毫莫 耳）、三乙胺(2.62毫升，19.0毫莫耳），遺留所產生的溶液並攪 拌3小時。移除溶劑及將殘餘物混於醋酸乙醋中，以飽和的碳 酸氫鈉(3x20毫升）、鹽水(3x20毫升）清洗及乾燥(Na2S04)。 15在過濾及移除溶劑後，利用色層分析法純化物質，以99.7 : 0 · 〇·3至96.7 : 3 : 0.3的二氯甲烷：甲醇：〇 88氨沖提。從二 乙基喊蒸發出產物(χ3)，以產生一半固體(2·3克，86%)。 'Η NMR(400 MHz > CDC13) δ: 0.88(3H > d) > 1.30(3H » d) ’ 2.42-2.50(lH ’ m)，2.64-2.98(8H，m)，3.55-3_62(lH， m) ’ 3.78-3.96(2H，m)，4.51(1H，s).，4.72(1H，s)， 6.88-7.38(13H，m) ; LCMS APCI m /z 427 [M+H]+ 製備144:3-[3-((2R)-2-胺基丙基)苯基]-i_(3,4·二氫_1H_異喳 琳-2-基)丙小嗣 125
加熱在乙醇(40毫升）中的製備143(2.20克，5.16毫莫 耳）、甲酸銨（1_63克，26.0毫莫耳）及氫氧化鈀(500毫克）， 且在70°C下攪拌4小時。將該混合物過濾過辅助過濾器及移 5 除溶劑。利用色層分析法來純化物質，以99.7 : 0 : 0.3至 94.7 :5: 0.3的二氯曱烷：甲醇：0.88氨沖提，以從二乙基 醚蒸發(x3)產生一無色油（1.26克，76%)。 NMR(400 MHz，CDC13) δ:旋轉異構體 1.10/1.11 (3Η，2x d)，2·43·2.48(1Η，m)，252·62-2.76(3Η，m)， 10 2.78-2·86(2Η，m)，2·96-3·02(2Η，m)，3.08-3.18(1Η，m)， 3.58(1Η，t)，3.81(1Η，t)，4.53/4.73(2Η，2xs)，6.98-7.24(8Η， m) ； LCMS APCI m /z 323 [M+H]+ 製傷145 : N-{2-苄氧基-5-[(lR)-l-(三級丁基二甲基矽烷氧 基）-2-((lR)-2-{3-[3-(3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基)-3-側氧-丙 15 基]苯基}-1-曱基乙基胺基）乙基]苯基}甲醯胺
以製備144及製備12，使用類似於製備136的方法來製 備標題化合物(216毫克，67%)。 2〇 ’HNMR^OOMHz，CD3OD)5:旋轉異構體_0·19(3Η， s) ’ -0.01(3H，s) ’ 0.82(9H，s)，0.98-1.04(3H，s)，2.48-2.96 1335312 (11H，m)，3.57-3.62/3.72-3.76(2H，m)，4.53-4·70(3Η，m)， 5.18(2H，m)，6·87-6·97(3Η，m)，6·99·7·18(7Η，m)， 7.28-7.39(3H，m)，7.45-7.60(2H，m)，8.20(d)，8.31(d); LCMS APCI m /z 707 [M+H]+ 5 製備146:N-{5-[(lR)-l-(三級丁基二甲基矽烷氧基)-2-((lR)- 2-{3-[3-(3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基）-3-側氧-丙基]苯基}-l-甲基乙基胺基）乙基]-2-羥基苯基}曱醯胺 t
使用來自製備145的醯胺及描述於製備15的方法來製 10 備，以產生一棕色海綿狀物質（280毫克，100%)。 4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ:旋轉異構體-0.14(3H， s)，-0.03(3H，s)，0·84(9Η，s)，1·08-1·12(3Η，m)，2.54-3.20
(11H，m)，3.60-3.65/3.74-3.77(2H，2x t)，4.56-4.66(2H， 2x s)，4.78-4.84(lH，m)，6.80-7.24(lH，m)，8.10(s)，8.3 l(s); 15 LCMS APCI m /z 617 [M+H]+ 實例1 : N-苄基-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基-4-羥基苯 基)-2-羥乙基胺基]-2-甲基丙基}苯基）乙醯胺
127 1335312
將製備15(24毫克，40微莫耳）、蛾酸(0_5毫升）、四氫呋 喃（5毫升)及水(0.5毫升)加熱至90°C 18小時。加入另一液份 的蟻酸(0.5亳升)及四氫呋喃(5毫升），並繼續加熱另外18小 時。移除溶劑及利用色層分析法純化產物（0-10%在二氣甲 烷中的甲醇+0.3%的氨）。將產物溶解在甲醇中（x3)及蒸發 (10毫克）。 NMR(CD3OD，400 ΜΗζ) δ: 1.05-1.09(6H，m)， 2.69-2.78(2H，m)，2.78-2·83(1Η，m)，2·87-2·93(1Η，m)， 3.53(2H，s)，4·35(2Η，s)，4.65(1H，dd)，6.82-6.86(lH， m)，6.99(1H，dd)，7·03_7·06(1Η，m)，7.13-7.28(7H，m)， 8.08(d)，8.28(s)，8.55(s)，8.61(s) ; MS (APCI) m /z 476 [M+H] ; HRMS C28H33N304 476.2544 [M+H]+ 實測值 476.2533。 實例2 : N-(3,4-二甲基苄基)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-甲醯基胺基 -4·羥基-苯基)_2-羥乙基胺基]-2-甲基丙基}苯基）乙醯胺
使用來自製備16的醯胺及描述於實例1的方法來製備。 】H NMR(CD3〇D，400 ΜΗζ) δ: 1.05-1.08(6H，m)， 2·18(3Η，s)，2.19(3H，s)，2.67-2·94(4Η，m)，3.52(2H， s)，4·27(2Η，s)，4.62(1H，dd)，4.65(1H，dd)，6.81-7.06(6H， m)，7.12-7.24(3H，m)，8.07(d)，8.27(s)，8.55(s)，8.61(s)。 128 1335312 MS (APCI) m/z 504 [M+H]. ; HRMS C30H37N3〇4 504.2857 [M+H]+ 實測值504.2842。 實例 3 : N-[4-(二甲基胺基）苄基]_2_{3_[(2r)_2_({(2R)-2- [3-(曱醯基胺基)-4-經基苯基]-2-經乙基}胺基）丙基]苯基} 5 乙酿胺
在室溫下’攪拌在四氫呋喃（2毫升）中之製備27的產物 (131毫克，〇_21毫莫耳)與三乙胺三氟化氫〇6微升，010毫 莫耳）的混合物3天。然後，在真空中濃縮該混合物及利用 10管柱層析法在石夕凝膠上純化殘餘物，以1〇〇 : : 〇至90 : 10 : 1的二氣甲烷：甲醇：0.88氨沖提，可獲得標題化合物，如 為一掠色海綿狀物質’產率36%，18毫克。 巾 NMR(400 MHz，CDC13) δ: l.〇7(3H，m)，2·57(1Η， dd)，2.67-2.76(2Η，m)，2.85-2.99(2Η，m)，2·87(6Η，s)， 15 3·47(1Η ’ m) ’ 4·23(2Η，s)，4.68(1Η，dd)，6.67-6·71(2Η， m) ’ 6·77-6·79(2Η ’ d)，6.90(1Η，m)，6.97-7.70(m，6Η)， 7.97(d) > 8.27(s) > 8.35(s) ； LRMS APCI m/z 619 [M+H]* 實例4 $ 12 可使用類似於描述在實例3的方法來製備下列通式所 20顯示的下列化合物。在室溫下，以1-1.1當量的三乙胺三氟 化氫來處理適當的起始物質18-72小時。 129 1335312
ΗΝγΗ Ο
编號 Qi 資料 產率 4 丫 3 TH NMR (400MHz, CD3CI3) 5: 1.00 (3H, d), 2.09 (3H, s), 2.55 (1H, dd), 2.64-2.71 (2H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 3.13 (m, 1H), 3.49 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.64-4.69 (1H, m), 6.76 (1H, d), 6.89 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.06 (1H, m), 7.09-7.19 (4H, m), 7.45 (2H, d), 7.99 (d), 8.03 (s), 8.28 (s), 8.35 (s); LRMS APCI m/z 517 [M-H]' 17% 5 ^jO1" 'H NMR (400MHz, CD3CI3) δ: 1.09 (3H, d), 2.60 (1H, dd). 2.74-2.82 (2H, m), 2.90-2.96 (1H, m), 3.00-3.08 <1H, m), 3.53 <2H, s), 4.40 (2H, s), 4.61 (1H, dd), 6.78 (1H, d), 6.91 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.08-7.10 (1H, m), 7.12-7.25 (3H, m), 7.29 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.99 (d), 8.28 (s), 8.56 ⑻ LRMS APCI m/z 503 [M-Η]· 12% *6 p-o~- ~m—f 7H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.05, 1.07 (3H, d), 2.54-3.06 (5H, m), 3.53 {2H, s), 4.40 (2H, s), 4.60-4.65 (1H, m), 6.80-7.42 (14H, m), 8.00 (1H, s), 8.27 (s), 8.59 (s); LRMS APCI m/z 554 [M+H]+ 10% *7 <?H3 J^Y〇H ，N^^chs Ή NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.07,1.08pH,d),2.14(6H，s),2.54-3.02 (5H, m), 3.47 (2H, s), 4.18 (2H, m), 4.56-4.64 (1H, m) 6.76-7.22 (8H, m), 7.97 (1H, s), 8.27 (s), 8.56 (s); LRMS APCI m/z 506 [M+H]+ 31% 130 1335312
*8 'Η NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.96, 0.97 (3H, d), 2.42-2.84 (5H, m), 3.46 (2H, s), 4.54-4.60 (1H, m), 4.78 (2H, s), 6.76-7.40 (8H, m), 7.66-7.74 (3H, m), 7.85-7.91 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.27 (s), 8.54 (s); LRMS APCI m/z 528 [M+H]+ 38% *9 wc, ηΗ NMR (400MHz, CD3OD) 6: 1.07, 1.08 (3H, d), 2.58-3.00 (5H, m), 3.51 (2H, s), 4.29 (2H, s), 4.58-4.64 (1H, m), 6.71-7.23 (9H, m), 7.96 (1H, s), 8.28 (s), 8.56 (s); LRMS APCI m/z 512 [M+H]+ 25% *10 'H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.09, 1.10 (3H, d), 2.58-3.04 (5H, m), 3.52 (2H, s), 4.32 (2H, s), 4.60-4.64 (1H, m), 7.05-7.24 (8H, m), 7.97 (1H, s), 8.29 (s), 8.57 (s); LRMS APCI m/z 546 [M+H]+ 24% *11 1H NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 1.02, 1.04 (3H, d), 2.54-2.94 (5H, s), 3.52 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.55^.60 (1H, m), 6.76-7.29 (9H, m), 7.53-7.61 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.28 (s), 8.55 (s); LRMS APCI m/z 528 [M+H]+ 30% *12 i^· 1H NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 1.05, 1.06 (3H, d), 2.46-2.98 (5H, m), 3.51 (2H, s), 4.36 (2H, s), 4.52-4.60 (1H, m), 6.75-7.25 (10H, m), 7.39-7.47 (4H, m), 7.96 (1H, s), 8.27 (s), 8.54 (s); LRMS APCI m/z 554 [M+H]+ 35% *在利用管柱層析法於石夕凝膠上純化(以90 : 10 : 1的二氣甲烷：甲醇：0.88氨 沖提)之前，將粗產物化合物與2M的曱醇氨共沸。此接著進一步在甲醇(χ3) 及二乙基醚(x3)中共沸，以獲得想要的產物，如為一白色固體。 131 1335312 實例13至23 可使用類似於描述在實例3的方法來製備下列通式所 顯示的下列化合物。在室溫下，以1-1.1當量的三乙胺三氟 化氫來處理適當的起始物質18-72小時。
0 編號 Qi 資料 產率 13 士 1Η NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 1.09, 1.10 (3Η, 2xs), 1.14, 1.16 (3Η, 2xs), 2.76-3.04 (6H, m), 3.56 (2H, m), 4.67 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 7.02 (1H, m), 7.20-7.28 (4H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.60-7.67 (2H, m), 8.12 (1H, d), 8.29 (s), 8.64 (s); LRMS ESI m/z 534 [M+Naf 65% 14 'H NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 1.06 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.70-3.02 (6H, m), 3.51 (2H, t), 4.62-4.68 (1H, m), 6.79-6.81 (1H,m),6.82-6_87@H,m),7.01-7.07 (1H, m), 7.31-7.39 (2H, m), 7.69 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.29 (s), 8.63* (s); LRMS APCI m/z 520 [M+H]+ 90% *15 -~ΗΝ—’ 'H NMR (400MHz, CD30D) δ： 1.06 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.72-2.98 (4H, m), 4.58-4.67 (3H, m), 6.77-7.00 (4H, m), 7.16-7.73 (10H, m), 8.04 (1H, s), 8.27 (s), 8.59 (s); LRMS APCI m/z 554 [M+H]+ 39% 132 1335312
16 \ JH NMR (400MHz, CD3〇D) 5: 1.06 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.72-3.00 (4H, m), 4.54-4.70 (3Ht m), 6.78-6.86 (3H, m), 6.97-6.99 (1H, d), 7.34-7.58 (8H, m), 7.71-7.76 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.27 (s). 8.59 (s); LRMS APCI m/z 554 [M+H]+ 41% *17 η^ύ^υ^〇η HN 八〆^^CH3 I ηΗ NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 1.09 (3H, s), 1.16 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.75-3.06 (6H, m), 3.45-3.51 (2H, m), 4.66-4.71 (1H, m), 6.53 (1H, s), 6.83-6.88 (3H, m), 7.02-7.04 (1H, m), 7.32-7.41 (2H, m), 7.63-7.68 (2H, m), 8.11 (s), 8.29 (s), 8,63 (s); LRMS APCI m/z 520 [M+旷 40% *18 jCC°h i 'H NMR (400MHz, CD3OD) δ： 1.06 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.71-3.00 (6H, m), 3.47-3.56 (2H, m), 4.64-4.69 (1H, m), 6.63-6.65 (1H, m), 6.83-7.39 (6H, m), 7.60-7-69 (2H, m), 8.09 (1H. s), 8·29 (s), 8.63 (s); LRMS APCI m/z 506 [M+H 广 43% *19 TO? HO ^ NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.09 (3H, s), 1.14 (3H, s), 2.77-3.00 (4H, m), 4.63-4.67 (1H, m), 4.98 (2H, s), 6.38-6.40 (1H, m), 6.81-6.83 (1H, m), 7.12-7.14 (1H, d), 7.26-7.48 (5H, m), 7.70-7.78 (4H, m), 8.06 (1H, s), 8.28 (s), 8.60 (s); LRMS APCI m/z 528 [M+H]+ 33% 133 '20
Ή NMR (400MHz, GD3〇D) δ: 1.09 48% (3H, s), 1.15 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.75-3.00 (4H, m), 4.37-4.46 (2H, m)t 4.64-4.82 (1H, m), 6.79-6.82 (1H, m). 6.91 (2H, s), 6.97-7.01 (1H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.68-7.74 (2H, m), 8.05 (1H, S), 8.28 ⑻，8.61 (s); LRMS APCI m/z 506 [M+Hf 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.13 20% (3H, s), 1.18 (3H, s), 2.80-3.06 (4H, m), 4.52 (2H, m), 4.64-4.77 (1H. m), 6.82-6.84 (1H, m), 7.00-7.25 (3H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.73-7.78 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.29 (s), 8.62
OH ⑻;LRMS APCI m/z 546 [M+H]+ 1H NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 1.07 (3H, s), 1.13 (3H, s)t 2.73-2.98 (4H, m)( 4.63-4.76 (3H, m), 6.75-6.78 (1H, m), 6.95-7.05 (3H, m), 7.33-7.40 (3H, m), 7.60-7.80 (5H, m), 8.04 (1H, s), 8.26 (s), 8.60 (s); 62%
OH
LRMS APCI m/z 528 [M+H] 'H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.07 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.33 (6H, s), 2.74-2.96 (4H, m), 3.52 (2H, s), 4.56-4.70 (2H, m), 6.72-6.74 (1H( d), 6.82-6.84 (1H, d), 7.04 (1H, m), 7.20-7.36 (4H, m), 7.49-7.57 (2H, m) 8.06 (1H, s), 8.29 (s), 8.63 (s)； LRMS APCI m/z 520 [M+H] + 35% 實例14 :為在純化之前與2]^甲醇氨共沸。 *在利用管柱層析法於石夕凝膠上純化(以90 : 10 : 1的二氣甲烷：甲醇： 0·88氨沖提)之前’將粗產物化合物與2M的甲醇氨共沸。此接著在甲醇(χ3) 及二乙基趟(χ3)中進一步共沸，以獲得想要的產物，如為一白色固體。 1335312 實例24至27 可使用類似於描述在實例3中的方法來製備下列通式 所顯示的下列化合物。在室溫下，以1-1.1當量的三乙胺三 氟化氫來處理適當的起始物質18-72小時。
編號 〇1 資料 產率 24 /=\ P-CHj 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.01 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.63-2.87 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.38 (2H, s), 4.56-4.60 (1H, m), 6.78-6.80 (1H, m), 6.94-6.97 (1H, m), 7.00-7.02 (1H, m), 7.11-7.20 (4H, m), 7.26-7.29 (2H, m), 7.87-7.89 (2H, d), 7.98-7.99 (d), 8.21 (s), 8.54 (s); LRMS ESI m/z 534 [M+H]· 75% 25 HO 'H NMR (400MHz, CDCI3) δ: 0.96-1.04 (9H, m), 2.60-2.88 (4H, m), 3.16-3.33 (2H„ m), 3.66, 3.79 (2H, 2xs), 4.61, 4.66 (2H, 2xs), 4.64, 4.79 (1H, m), 6.56 (1H, m), 6.73-6.79 (2H, m), 6.92-7.19 (6H, m), 7.98 (1H, m), 8.23 (s), 8.65 (s); LRMS APCI m/z 554 [M+H]+ 41% 26 i ^ NMR (400MHz, CDCI3) δ： 0.98 (3H, s), 1.00 PH, s), 2.61-2.84 (4H, m), 3.48 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.54-4.57 (1H, m), 6.75-6.77 (3H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.08-7.18 (6H, m), 7.33-7.40 (4H, m), 7.98 (s), 8.21 (s), 8.56 (s); LRMS ESI m/z 568 [M+H]+ 93%
135 5 1335312 27 ίΗ NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.05 44% (3H, s), 1.08 (3H, s). 2.66-2.93 (4H, Cl m), 3.52 (2H, m), 4.34 (2H, s), 4.61 (1H, m), 6.81 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.99-7.22 (6H, m), 8.06 (1H, d), 8.28 (s), 8.61 (s); LRMS APCI m/z 526 [M+H]+ 實例28: N-金剛烷基_2· {3-[(2R)-2-({(2R)-2-[3-(曱醯基胺基) 苯基]-2-羥乙基}胺基）丙基]苯基丨乙醯胺
5 在40°C下’加熱在甲醇(5毫升)與水（1.5毫升）中之製備 34的產物(500毫克，0.81毫莫耳)與氟化銨(2〇〇毫克，5.4毫 莫耳）的混合物18小時。然後，在真空中濃縮該反應混合 物’利用管柱層析法在矽凝膠上純化殘餘物，以9〇 : 1〇 : 0.1的二氯甲烷：曱醇：0.88氨沖提，以獲得標題化合物， 10 如為一海綿狀物質，產率84%，347毫克。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ: 1.05-1.10(m，3H)， 1.64-1·74(6Η，m)，1.98-2.03(9H，m)，2.36-2.98(5H，m)， 3.36(2H，s)，4.46-4.60(1H，m) ’ 6.46-7.20(6H，m) ’ 7.96(1H， s)，8.28(s)，8.56(s) ; LRMS ESI m/z 506 [M+H]+ 15 實例29 : N-(3,4-二曱基苄基)-2-{3-[2-({(2R)-2-[3-(甲醯基胺 基)-4-經基苯基]-2-羥乙基}胺基）乙基]苯基丨乙醯胺 136 1335312
從製備102的產物，使用類似於實例4-12的方法來製備 標題化合物，如為一固體。 】H NMR(400 MHz，CD3OD) : 2.20(6H，m)，3·00(2Η， 5 m)，3.18(2H，m)，3·28(2Η，m)，3·56(2Η，s)，4·28(2Η， s)，4.81(1H，m)，6·81(1Η，d)，6·98(2Η，m)，7.05(2H， m)，7.20(4H，m)，7.30(1H，t)，8.10(s)，8.30(s); LRMS ESI 476 [M+H]+ 實例30至37 10 可使用類似於描述在實例3中的方法來製備下列通式 所顯示的下列化合物。在室溫下，以1-1.1當量的三乙胺三 氟化氫來處理適當的起始物質18-72小時。
OH
Ο 編號 Qi 資料 產率 30 1H NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 0.94 (3Η, s), 0.97 (3Η, s), 2.33 (3H, s), 2.56-2.81 (4H, m), 3.43 (2H, s), 4.21 (2H, s), 4.52-4.55 (1H, m), 6.73 (1H, m), 6.89-6.95 (2H, m), 7.03-7.13 (7H, m), 7.98 (d), 8.19 (s), 8.52 (s); LRMS ESI m/z 522 [M+H]' 26% 137 1335312
31 ,j〇^F 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.99 (3H, s), 1.01 (3H, s), 2.60-2.85 (4Η· m), 3.49 (2H, s), 4.36 (2H, s), 4.54-4.59 (1H, m), 6.75 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 7.08-7.18 (3H, m), 7.31 (2H, d), 7.48 (2H, d), 8.00 (d), 8.22 (s), 8.64 (s); LRMS APCI m/z 544 [M+H]+ 27% 32 ,j(T 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.97 (3H, s), 1.00 (3H, s), 2.59-2.86 (4H, m), 3.48 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.53-4.56 (1H, m), 6.74 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.98 (1H, bd), 7.08-7.17 (3H, m), 7.29 (2H, d), 7.55 (2H, d), 8.00 (1H, d), 8.22 (s), 8.64 (s); LRMS ESI m/z 501 [M+H]+ 38% 33 1H NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 1.00 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2.62-2.86 (4H, m), 3.47 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.55-4.58 (1H, m), 6.82 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.14-7.23 (5H, m), 7.29 (1H, s), 7.31 (1H, s), 8.07 (1H, dO, 8.29 (s), 8.64 (s); LRMS APCI m/z 560 [M+H]+ 49% 34 'H NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 0.93 (3H, s), 0.96 (3H, s), 2.51-2.83 (4H, m), 3.47 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.52-4.55 (1H, m), 6.73-6.76 (3H, m), 6.90-6.97 (2H, m), 7.04-7.06 (2H, m), 7.12-7.14 (2H, m), 7.20-7.33 (5H, m), 7.99 (1H, bs), 8.21 (s), 8.54 (s); LRMS APCI m/z 568 [M+H]+ 82% 138 1335312 35 1H NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 0.99 (3Η, s), 1.01 (3Η, s), 2.61-2.86 (4H, m), 3.47 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.55-4.58 (1H, m), 6.64-6.66 (1H, m), 6.75-6.79 (1H, m), 6.92-7.16 (8H, m), 7.99 (1H, d), 8.22 (s), 8.54 (s); LRMS APCI m/z 526 [M+Hf 50% 36 'H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.02 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.44-1.55 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 2.52-2.87 (8H, m), 2.39 (2H, s), 3.55-3.61 (1H, m), 4.56-4.59 (1H, m), 6.76 (1H, d), 6.93-6.98 (2H, m), 7.07-7.16 (3H, m), 8.00 (1H, d), 8.23 (s), 8.55 (s); LRMS APCI m/z 486 [M+H]+ 40% 37 1H NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 1.06 (3H, s), 1.08 (3H, s), 2.67-2.95 (4H, m), 3.07 (3H, s), 3.56 (2H, s), 4.45 (2H, s), 4.60 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.14-7.25 (4H, m), 7.44 (2H, d), 7.84 (2H, d), 8.06 (1H, d), 8.28 (s), 8.61 (s)； LRMS APCI m/z 554 [M+H]+ 實例30至37 在室溫下，攪拌在四氫呋喃（5毫升）中之適當的醯胺、 三乙胺三氟化氫（1當量）2天。然後，在真空中濃縮該混合 5 物，以曱醇氨處理殘餘物及蒸發（x3)，以遺留一混於90: 10: 1的二氣曱烷：甲醇：0.88氨中之海綿狀物質，過濾，然後 利用管柱層析法在矽凝膠上純化，以90: 10: 1的二氯曱烷； 曱醇：0.88氨沖提，以獲得標題化合物，如為一薄膜，將
139 1335312 其溶解在曱醇中及蒸發(x3)，然後懸浮在二乙基醚中及蒸發 (χ3)，以產生一白色固體。
0 編號 Qi 資料 產率 38 'H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.07 (3H, s), 1.14 (3H, s), 2.73-3.00 (6H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 4.65-4.70 (1H, m), 6.83 (1H, d), 7.01-7.05 (1H, m), 7.16-7.40 (7H, m), 7.61-7.67 (2H, m), 8.09 (1H, d), 8.29 (s), 8.63 (s); LRMS APCI m/z 476 [M+H]+ 52% 39 rH NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.94-1.34 (11H, m), 1.58-1.80 (6H, m), 2.74-3.00 (4H, m), 3.14-3.30 (2H, m), 4.65-4.69 (1H, m), 6.83 (1H. d), 7.02-7.06 (1H, m), 7.32-7.31 (2H, m), 7.37-7.73 (2H, m), 8.07 (1H, d), 8.30 (s), 8.63 (s); LRMS APCI m/z 468 [M+H]+ 65% 40 .0 'H NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 1.09 (3H, s), 1.11 (3H, s), 1.46-1.80 (6H, m), 2.76-2.95 (4H, m), 3.35 (2H, bs), 3.69 (2H, bs), 4.62-4.65 (1H, m), 6.82 (1H, d), 6.99-7.02 (1H, m), 7.18-7.30 (3H, m), 7.33-7.37 (1H, m), 8.04 (1H, s), 8.29 (s), 8.63 (s); LRMS APCI m/z 438 [M+H]+ 69%
140 1335312
41 F F ηΗ NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.04 (3H, s), 1.11 (3H, s), 2.69-3.03 (6H, m), 3.47-3.67 (2H, m), 4.63-4.67 (1H, m), 6.82 (1H, d), 7.00-7.06 (1H, m), 7.30-7.64 (8H, m), 8.08 (1H, s), 8.29 (s), 8.63 (s); LRMS APCI m/z 542 [M+H]+ 52% 42 nH NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.05 (3H, s), 1.13 (3H, s), 1.88-1.98 (2H, m), 2.64-2.80 (4H, m), 2.89-3.00 (2H, m), 3.38-3.46 (2H, m), 4.63-4.67 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.98-7.08 (1H, m), 7.10-7.30 (5H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.62-7.70 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.27 (s), 8.61 (s); LRMS APCI m/z 488 [M+H]+ 59% 43 jr^) ίΗ NMR (400MHz, CD3〇D) 5: 1.06 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.71-3.04 (8H, s), 4.50-4.80 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.96-7.06 (1H, m), 7.11-7.20 (4H, m), 7.31-7.42 (2H, m), 7.68-7.71 (2H, m), 8.06 (1H, d), 8.27 (s), 8.61 (s); LRMS APCI m/z 488 [M+H]+ 56% 44 X) 1H NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 1.04 (3H, s), 1.11 (3H, s), 2.70-2.97 (4H, m), 3.06 (2H, t), 3.71 (2H, t), 4.64-4.68 (1H, m), 6.82-6.86 (1H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.19-7.38 (4H, m), 7.61-7.64 (2H, m), 7.72 (1H, t), 8.08 (1H, s), 8.28 (s), 8.45 (1H, d), 8.63 (s); LRMS APCI m/z 477 [M+H]+ 62% 141 1335312
45 j〇r。、 1H NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 1.05 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.70-3.00 (6H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.63-4.66 (1H, m), 6.80-6.86 (3H, m), 7.00-7.06 (1H, m), 7.12 (2H, d), 7.30-7.39 (2H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.29 (s), 8.63 (s)； LRMS APCI m/z 506 [M+H]+ 28% 46 r^/SO?NHJ Ή NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.13 (3H, s), 1.18 (3H, s), 2.75-3.06 (6H, m), 3.62 (2H, t), 4.68-4.75 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.37-7.45 (4H, m), 7.62-7.70 (2H, m), 7.80 (2H, d), 8.12 (1H, s), 8.30 (s), 8.64 (s); LRMS APCI m/z 555 [M+H]+ 27% 47 xo 1H NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 1.14-1.24 (6H, m), 2.80-3.06 (7H, m), 3.80-3.84 (1H, bs), 3.93-3.97 (1H, bs), 4.55-4.59 (1H, bs), 4.68-4.73 (1H, m), 6.87 (1H, dd), 7.00-7.15 (3H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.82-7.87 (1H, m), 8.09 (1H, s), 8.28 (s), 8.63 (s); LRMS APCI m/z 488 [M+H]+ 57% 48 ，i9 ^ NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1.14 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.74 (6H, s), 2.07 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.76-3.10 (4H, m), 4.56 (1H, bs), 4.64-4.72 (1H, m), 6.84 (1H, d), 7.03 (1H, d), 7.31-7.39 (2Ht m), 7.58-7.62 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.30 (s), 8.63 (s); LRMS APCI m/z 506 [M+H]+ 8% 142 1335312 49 I ^ NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 1.00-1.08 (6Η, m), 2.00 (1Η, d), 2.26-2.38 (1H, m), 2.63-3.30 (7H, m), 3.40-3.58 (2H, m), 4.46-4.56 (1H, d), 4.60-4.68 (1H, m), 6.58-6.68 (2H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 6.96-7.34 (7H, m), 8.08 (1H, s), 8.30 (s), 8.63 (s); LRMS APCI m/z 514 [M+H]+ 19% 50 'H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.10 (3H, s), 1.14 (3H, s), 2.27-3.00 (6H, m), 3.57-3.60 (2H, t), 4.63-4.71 (1H, m), 6.71 (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.99-7.09 (3H, m), 7.32-7.39 (2H, m),7.61-7.67 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.29 (s), 8.63 (s); LRMS APCI m/z 526 [M+H]+ 17%
實例51至55 可使用類似於描述在實例3中的方法來製備下列通式 所顯示的下列化合物。在室溫下，以1-1.1當量的三乙胺三 5 氟化氫來處理適當的起始物質18-72小時。
0 143 1335312
編號 Qi 資料 產率 51 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ： 1.CM (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.69-3.01 (6H, m), 3.52-3.55 (2H, m), 4.62-4.66 (1H, m), 6.82-6.84 (1H, m), 6.95-7.10 (4H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.28 (s), 8.63 (s); LRMS APCI m/z 504 [M+H]+ 81% 52 Cl NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.04 (3H, s), 1.11 (3H, s), 2.69-2.96 (4H. m), 3.01-3.08 (2H, m), 3.61-3.66 (2H, m), 4.62-4.65 (1H, m), 6.82 (1H, d), 7.00-7.03 (1H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.28-7.40 (4H, m), 7.61-7.65 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.28 (s), 8.63 (s)； LRMS APCI m/z 510 [M+H]+ 79% 53 'H NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.05 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.71-2.79 (2H, m), 2.95-3.01 (4h, rti), 3.43-3.49 (2H, m), 4.64^.67 91H, m), 6.83 (1H, d), 6.95-6.97 (3H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.67-7.73 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.29 (s)( 8.63 (s); LRMS APCI m/z 504 [M+H]+ 96% 54 NMR (400MHz, CD3OD) δ： 1.04 (3H, s), 1.11 (3H, S), 2.27 (3H, s), 2.69-2.98 (6H, m), 3.54-3.60 (2H, m), 4.62-4.65 (1H, m), 6.82 (1H, d), 7.00-7.14 (5H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.59-7.67 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.29 (s), 8.62 (s); LRMS APCI m/z 504 [M+H]+ 86% 144 76%1335312 55
Ή NMR (400MHz, CD3〇D) δ: 1.04 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.68-3.02 (4H, m), 3.62-3.97 (2H, m), 3.70-3.74 (2H, m), 4.64-4.68 (1H, m), 6.83 (1H, d), 7.02 (1H, d), 7.34-7.48 (6H, m), 7.62 (1H, s), 7.65-7.67 (1H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.20 (1H. d), 8.29 (s), 8.62 (s); LRMS APCI m/z 526 [M+H]+ 實例56 : 3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-曱醯基胺基-4-羥基苯基)-2-羥 乙基胺基]丙基}-N-[2-(4-羥基苯基)-2-甲基丙基]苯曱醯胺 ?Η LI 9 f Μ ch3 l!^J HHaC CH3 ΗΝ. Η 5 從製備138的產物，使用類似於實例38-50的方法來製 備標題化合物，如為一棕色玻璃(35毫克，31%)。
4 NMR(400 MHz，CD3OD) δ: 1.03(3H，d)，1.27(6H， s)，2.56-2.90(4Η，m)，3·45(2Η，s)，4.55-4·58(1Η，m)， 6.67-6·72(3Η，m)，6·85-6·87(1Η，m)，7·19-7_26(5Η，m)， 10 7·38(1Η，s)，7.43(1H，d)，7.91(d)，8.21(s)，8.51(s); LRMS APCI m/z 506 [M+H]+ 實例 57 : N-{5-[(lR)-2-((lR)-2-{3-[3-(3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基)-3-側氧丙基]苯基}-l-甲基乙基胺基)-1-羥乙基]-2-羥 基苯基}甲醯胺 145 1335312
從製備138的產物，使用類似於實例38-50的方法來製 備標題化合物，如為一棕色玻璃(35毫克，31%)。 NMR(400 MHz，CD3OD) δ: 1.00-l.〇5(3H , m)， 5 2.48-2.92(llH，m)，3·59(1Η，t)，3_73(1H，t)，4.54-4·65(3Η， m)，6.75-7· 18(10H，m)，7.97(s)，8.28(d)，8.56(d) ; LRMS APCI m/z 502 [M+H]+ 式（1)之化合物作為強效性β2同效劑因此調節平滑肌 鬆弛的能力可藉由在天竺鼠氣管條的電場刺激收縮上，測 10 量β2腎上腺素激導性受體刺激的效應來測量。 天竺鼠氣普 利用C〇2窒息來殺死雄性的唐金哈特利 (Dunkin-Hartley)天竺鼠(475-525克），並從大腿動脈驅血及 分離氣管。從每隻動物獲得四個製備品，立即開始喉下解 15 剖並取出2.5公分長的氣管。藉由相對於氣管肌肌肉來切割 軟骨來打開該氣管塊，然後橫切3-4個軟骨環寬。使用棉線 繫過上下軟骨帶，將所產生的長條製備品懸浮在5毫升的器 官槽中。在包含3 μΜ的吲哚美辛（西格瑪17378)、1 μΜ的胍 乙咬（西格瑪G8520)及10 μΜ的胺酿心安（Atenolol)(西格瑪 20 A7655)之經改質的克列伯氏侖爵（Krebs Ringer)緩衝液（西 格瑪（Sigma)K0507)中，於施加1克的起始張力前，在37°C 下加熱並供應95% 〇2/5% C02的氣體20分鐘，以平衡該長條 146 1335312 (未繃緊）。在它們以15分鐘的間隔再繃緊（至1克）兩次期 間，讓該製備品進一步平衡30-45分鐘。經由與資料收集系 統連結的標準等比例轉換器（isometric transducers)(輝瑞 (Pfizer)定製設計）來記錄及監視張力改變。在保持張力平衡 5 後，使用下列參數讓該組織接受電場刺激(EFS):每2分鐘 傳導10秒，脈衝寬度〇_1微秒，1〇赫茲及連續遍及實驗長度 僅僅最大電壓(25伏特）。在氣管中的後神經節膽驗激素性神 經之EFS會造成平滑肌單相收縮’並記錄牽搦高度。遍及該 實驗’藉由蠕動泵系統(幫浦流速7.5毫升/分鐘)讓器官槽持 10續佈滿上述描述的克列伯氏余爵緩衝液，除了當加入根據 本發明之β2同效劑時；然後’當累積注入該槽時停止該泵， 及在到達最大反應後於清洗出時期再次啟動。 效力及功效之评估的實驗方法 在保持EFS平衡後，停止蠕動泵，以單一劑量3〇() ηΜ 15的異丙[去甲]腎上腺素（西格瑪15627)“灌注”該些製備品，以 就抑制能收縮的EFS反應來建立一最大反應。然後，洗掉異 丙[去甲]腎上腺素超過40分鐘。在恢復灌注及洗出後，使用 半對數增加量的濃度，漸增、大量加入至該槽，以在全部 組織上進行對異丙[去甲]腎上腺素的標準曲線（異丙[去甲] 2〇腎上腺素曲線丨）。所使用的濃度範圍為Γ·9至le/3e-6Me在異 丙[去甲]腎上腺素曲線的最後處，在開始異丙[去甲]腎上腺 素(作為内部對照）或根據本發明之β2同效劑的第二次曲線 刖，再次清洗該些製備品4〇分鐘。以EFS反應的抑制百分比 來表不β2同效劑反應。藉由將該抑制表示為在曲線1中由異 147 1335312 丙[去甲]腎上腺素所誘發的最大抑制之百分比來標準化β2 同效劑之資料。根據本發明之β2同效劑的EC5〇值指為在產 生最大效應一半時所需之化合物濃度。然後’根據本發明 之β2同效劑的資料可由（EC5〇 p2同效劑)/(EC5〇異丙[去甲]腎 5上腺素）的比率定義而表示為相對於異丙[去甲]腎上腺素的 效力。 經β-2調節的性之註實 使用上述方法來証實試驗化合物的β2同效劑活性；但 是’在建構根據本發明的02同效劑之曲線前，以3〇〇ηΜ的ICI 10 118551(選擇性的β2拮抗劑，其可在該試驗化合物劑量反應 曲線的向右偏移中造成經β-2調節的效應之情況）預先培養 (最少45分鐘)該些製備品。 根據另一個替代實例，亦可藉由測量對β2受體產生最 大效應一半(ECso)所需之根據本發明的化合物濃度來測量 15式（1)之化合物的β2受體之同效劑效力。 化合物之劁, 在4%DMS0中，將化合物的10 mM/100% DMSO(二曱 基亞礙)貯存稀釋至所需要的頂端劑量。使用此頂端劑量來 建構10點半對數稀釋曲線，全部皆在4%的DMSO中。在每 20個實驗中及對在每片板上的對照井使用異丙[去甲]腎上腺 素（西格瑪，1-5627)作為標準。資料表示為異丙[去曱]腎上 腺素反應°/〇。 細胞培養 在達爾貝扣斯(Dulbeccos)MEM/NUT MIX F12(吉普扣 148 1335312 (Gibco)，21331-020)中，生長重組表現人類β2腎上腺素激 導性受體的CHO(中國倉鼠卵巢)細胞(從寇畢卡(Kobilka)等 人，PNAS84 : 46-50，1987 ;及布維爾（Bouvier)等人，Mol Pharmacol 33 : 133-1391988 CHOh02)，以 10。/。的胚胎牛血 5 清（西格瑪，F4135，批號90K8404 Exp 09/04)、2mM的麵酿 胺酸（西格瑪，G7513)、500微克/毫升的遺傳黴素 (geneticin)(西格瑪，G7034)及10微克/毫升的嘌呤黴素（西格 瑪，P8833)補充。播種細胞以提供用來試驗之約90%的群集。 試驗方法 10 將25微升/井的每種化合物劑量傳至CAMP-迅速板 (FlasHplate)®(NEN，SMP004b)，以 1%的DMSO作為基礎對 照及100nM的異丙[去甲]腎上腺素作為最大對照。加入25 微升/井的PBS，以1 : 2稀釋。胰蛋白酶化(0.25%的西格瑪， T4049)細胞，以PBS(吉普扣，14040-174)清洗及再懸浮於刺 15 激緩衝液(NEN，SMP004b)中，以提供lxl〇6細胞/毫升 (ΙΉ01ιΒ2 〇以50微升/井的化合物來培養細胞1小時。然後， 藉由加入100微升/井包含0.18 uCi/毫升的125I-cAMP(NEN， NEX-130)之偵測緩衝液(NEN，SMP004b)來溶解細胞，及 在室溫下培養板子另外2小時。使用脫普康（Topcount) 2〇 NXT(博克（Packard))來定量黏結至迅速板®的125i_caMP 量，正常計數效率1分鐘。劑量反應資料表示為異丙[去甲] 腎上腺素活性％，及使用四參數S形擬合來擬合。 因此’已發現闡明在上述實例1至57之根據本發明的式 (1)之化合物顯示出低於5nM的β2 cAMP EC5Q。 149 1335312
I：圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 150

Claims (1)

  1. 第94108791號專利申請案申請專利範圍修正本 十、申請專利範圍： ! "7^ 公告本
    或其醫藥上可接受的鹽， 其中((：Η2)η-(：(=0)(^基團在間或對位置處； -R1及R2各自獨立地選自於Η及c「c4烷基； -η為0、1 或2 ; -Q1為
    該基團可選擇性地係由一碳原子橋接； R3
    *-NR8-Q2-A ； 151 1335312 p為1或2 ; q為1或2 ; Q2為CrC4伸烷基； R8為Η或CrC4烷基； A為吡啶基、C3-C1()環烷基(該環烷基的2或3個碳原子可選擇性由 1、2、3或4個CrC4烷基橋接，且該伸炫基架橋選擇性地為支鏈 的）、四氫旅喃基、°底咬基、四氫嚷旅喃基、
    -R3、R4、R5、R6及R7係獨立地為Η、C丨-C4炫基、OR9、SR9、 R5 或 R7 SOR9、S02R9、齒基、C02R9、CF3、CN、OCF3、S02NR9R10、 CONR9R1()、NR9R1G、NHCOR10及選擇性以1至3個OR9、齒基及 CrC4烷基的基團取代之苯基； -R9及R10係獨立地為Η或CrC4院基；及 *代表羰基的接附位置。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Qi 為*-NH-Q2-A基團；且A為環己基或金剛炫基。 3.如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Ql 152 1335312
    為*-NH-Q2-A基團，其中A可為下列基團： R3 R4
    R7 R6 R3至R7有至少2個為Η。 4.如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Qi 為*-NH-Q2-A基團，且A可為下列基團： R3 R4
    其中R3、R4、R5、R6及R7係獨立地為η、OH、CH3、OCH3、OCF3、 OCH2-CH3、SCH3、N(CH3)2、N(C=0)CH3、C(=0)NH2、COOCH3、 SC^CH3、S〇2NH2、CN、鹵基、CF3或選擇性以OH取代的苯基。 5·如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中a可 為下列基團：
    R7 R6 其中R3至R7之一為OH或以OH取代的苯基。 153 1335312 6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A為 選擇性以0H取代的萘基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Q2 可為-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-C(CH3)2-或-C(CH3)2-。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Q2 為-CH〗-〇 9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中Q1 為
    R3、R4、R5 及 R6 為 Η。
    10. 如申請專利範圍第1項的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 為Η或CrC4烷基及R2為CrC4烷基。 11. 如申請專利範圍第10項的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 為Η或CH3及R2為Η或CH3。 12. 如申請專利範圍第1項的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中η為0 或1。 13. —種如申請專利範圍第1項的化合物或其醫藥上可接受的鹽之 154 1335312 (R，R)立體異構物。 14. 如申請專利範圍第1項的化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中 (<：Η2)η-(：(=0)(^基團位在間位。 15. —種用於治療經β2腎上腺素能受體（P2_adrenoreceptor)調節之疾 病的藥學組成物，其包含一有效量之如申請專利範圍第1項之化合 物或其醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接受的賦型劑或添加劑。
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