JP4033892B2 - アドレナリン受容体として有用なホルムアミド誘導体 - Google Patents
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Description
で示されるβ2アゴニスト、該誘導体の製造方法、該誘導体を含有する組成物及び該誘導体の使用に関する。
US2003/0229058は、式:
しかし、上記ホルムアミド誘導体のいずれも、例えばアレルギー性及び非アレルギー性気道疾患のようなβ2仲介疾患及び/又は状態の治療に効果的な薬物として、特に吸入経路によって、それらを用いることを可能にする薬理学的プロフィルを示していない。
上記式中、(CH2)n−C(=O)Q1基は、メタ又はパラ位置に存在する、
R1とR2は、独立的に、HとC1−C4アルキルから選択される;
nは、0、1又は2であり;
Q1は、
R3、R4、R5、R6及びR7は、同じ又は異なるものであり、H、C1−C4アルキル、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、ハロ、CN、CO2R9、CF3、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10並びに、OR9、ハロ及びC1−C4アルキルから選択される1〜3個の基で任意に置換されるフェニルから選択される;
R9とR10は、同じ又は異なるものであり、H又はC1−C4アルキルから選択される、★は、該カルボニル基への付着点を表す。
下記において、例えば以下の構造:
式(1):
で示される対応エステルから、エステルから酸を製造するための、当業者に周知の任意の方法に従って、該分子の残部を変更することなく、製造することができる。例えば、該エステルを、場合によっては溶媒又は溶媒混合物(例えば、水、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン/水)の存在下、20℃〜100℃に含まれる温度における、1〜40時間の期間にわたる、酸又は塩基水溶液(例えば、塩化水素、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム)による処理によって加水分解することができる。或いは、該エステルがベンジル基である場合には、該エステルを、1〜4気圧の水素下、20℃〜50℃に含まれる温度の、例えば(メタノール、エタノール又はメタノール中2Mアンモニア)のような適当な溶媒中、適当な触媒(例えば、炭素付きパラジウム、又は炭素付き水酸化パラジウム)の存在下で、1〜48時間水素化することができる。
で示されるアミンと、式(6):
典型的な手段では、式(5)アミンを、場合によっては、溶媒又は溶媒混合物(例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル)中で、場合によっては、適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム)の存在下、80℃〜120℃に含まれる温度において、式(6)臭化物と、12〜48時間反応させる。
式(5)アミン[式中、R1はMeであり、R2はHである]は、式(7):
で示されるケトンとの反応によって、単一ジアステレオマーとして製造することができる。
で示される対応する酸のエステル化によって得ることができる。
典型的な手段では、式(10)酸を、式:RaOH[式中、Raは上記で定義したとおりである]で示されるアルコール溶媒と、例えば塩化水素のような酸の存在下、10℃〜40℃に含まれる温度(室温)において8〜16時間反応させる。或いは、式(10)酸を塩基(例えば、炭酸セシウム又は炭酸カリウム)と反応させて、例えばN,N−ジメチルホルムアミドのような、適当な溶媒中で、アルキルハライド(例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル)によって、10℃〜40℃に含まれる温度(室温)において1〜20時間処理する。
式(5)アミン[式中、R1とR2は両方ともC1−C4アルキルである]は、下記スキーム:
に従って製造することができる。
典型的な手段では、上記方法を用いて、式(11)エステルを「活性化」アルキル(例えば、R2MgBr、R2MgCl又はR2Liのような有機金属アルキル)と反応させて、対応する式(12)第3級アルコールを得る。
に従って製造することができる。
典型的な手段では、上記方法を用いて、式(13)エステルを「活性化」アルキル(例えば、R2MgBr、R2MgCl又はR2Liのような有機金属アルキル)と反応させて、対応する式(14)第3級アルコールを得る。
典型的な手段では、適当な溶媒(例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル)中の式(16)オレフィン溶液を、場合によっては高圧(例えば、60psi)の水素雰囲気下、室温〜60℃の温度において、パラジウム触媒(例えば、炭素付き10%パラジウム)によって処理して、8〜24時間撹拌する。
典型的な手段では、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン)中、適当なパラジウム触媒(例えば、式Pd(PPh3)4で示されるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、式Pd(OAc)2P(o−Tol)3で示されるパラジウムアセテート/トリ−オルト−トリルホスフィン、又は式dppf(PdCl2)で示される(ジフェニルホスフィノ)フェロセニルパラジウムクロリド)の存在下、場合によっては、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で、アリールハライド(17)をビニルエステル(例えば、アクリル酸メチル)と、40℃〜110℃の温度において8〜24時間カップリングさせる。
或いは、式(1)化合物は、式(6)臭化物と、式(18):
典型的な手段では、式(18)アミンを式(6)臭化物と、場合によっては、溶媒又は溶媒混合物(例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル)の存在下、場合によっては、適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム)の存在下で、80℃〜120℃に含まれる温度において12〜48時間反応させる。
式(19)酸[式中、R1とR2は両方ともC1−C4アルキルである]は、該酸の形成の前又は後に適当なアミン保護基P1を組み込むエステル(5):
から、エステルから酸を製造するための、当業者に周知の任意の方法に従って、該分子の残部を変更することなく、製造することができる。例えば、該エステルを、場合によっては溶媒又は溶媒混合物(例えば、水、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン/水)の存在下、20℃〜100℃に含まれる温度における、1〜40時間の期間にわたる、酸又は塩基水溶液(例えば、塩化水素、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム)による処理によって加水分解することができる。
に従って製造することができる。
典型的な手段では、好ましくは、式(20)酸をエステルの存在下で対応するアルコール(21)に還元する。これは、アシルイミダゾール又は混合無水物を形成し、続いて、ホウ水素化ナトリウム又は他の適当な還元剤によって還元することによって、行なうことができる。
下記置換基を含有する、式(1)化合物の亜群が好ましい:
好ましくは、Q1は、基★−NH−Q2−A[式中、Aはシクロヘキシル又はアダマンチルである]である。
好ましくは、Q1は、
好ましくは、Q1は、基★−NH−Q2−Aであり、この場合、Aは、
好ましい実施態様では、Aは、
好ましくは、Aは、OHで置換されたナフチルである。
上記化合物群では、下記置換基が特に好ましい:
Q2は、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH2−C(CH3)2−又は−C(CH3)2−であり、好ましくは、−CH2−又は−(CH2)2−である。
nは0又は1である。
R1はCH3であり、R2はCH3であり、nは0又は1である。
特に好ましいのは、以下の実施例の項に記載するような、式(1)化合物である、即ち、下記化合物:
N−ベンジル−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(2−ナフタレン−1−イルエチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
N−[2−(2,6−ジメチルフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−[2−(2,3−ジメチルフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピルベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−フェネチル−ベンズアミド;
N−シクロヘキシルメチル−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−[5−((1R)−2−{1,1−ジメチル−2−[3−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル]エチルアミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−インダン−2−イルベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−スルファモイルフェニル)エチル]ベンズアミド;
N−(4−ジメチルアミノベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[5−(2−{(1R)−2−[3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボニル)−フェニル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
N−(4−アセチルアミノベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
4−{[2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセチルアミノ]メチル}ベンズアミド;
N−アダマンタン−1−イル−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(6−ヒドロキシ−ナフタレン−2−イルメチル)ベンズアミド;
N−(3,6−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]エチル}フェニル)アセトアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)ベンズアミド;
N−アダマンタン−1−イル−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[5−(2−{2−[3−(10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0★2,7★]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−カルボニル)フェニル]−1,1−ジメチルエチルアミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)アセトアミド;
4−{[2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−アセチルアミノ]メチル}安息香酸メチルエステル;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)アセトアミド;
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−N−エチル−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(2−ヒドロキシナフタレン−1−イルメチル)アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イルメチル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド;
N−(4−シアノ−ベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−フェニル)−N−(4−メチルスルファニル−ベンジル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−フェニル)−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド;
N−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−ベンズアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)−アセトアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピル]−ベンズアミド;
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピル]−ベンズアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;及び
N−{5−[(1R)−2−((1R)−2−{3−[3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−3−オキソプロピル]フェニル}−1−メチルエチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−ヒドロキシフェニル}ホルムアミド
である。
式(1)化合物の製薬的に受容される塩は、式(1)化合物の酸付加塩と塩基塩を包含する。
(i)式(1)化合物を望ましい酸若しくは塩基と反応させる;
(ii)望ましい酸若しくは塩基を用いて、式(1)化合物の適当な前駆物質から酸−若しくは塩基−不安定な保護基を除去する、又は適当な環状前駆物質、例えばラクトン若しくはラクタムを開環する;或いは
(iii)適当な酸若しくは塩基との反応によって又は適当なイオン交換カラムを用いて、式(1)化合物の1つの塩を他の塩に転化させる。
(solvate)」なる用語は、本発明の化合物と1つ以上の製薬的に受容される溶媒分子、例えばエタノールの化学量論量とを含む分子複合体を表すために、本明細書で用いられる。「水和物」なる用語は、前記溶媒が水であるときに、用いられる。
本発明の化合物は、上記で定義したような式(1)化合物、以下で定義するような、その全ての多形及び晶癖、そのプロドラッグ及び立体異性体(光学異性体、幾何異性体及び互変異性形を包含する)並びに同位体標識式(1)化合物を包含する。
(i)式(1)化合物がカルボン酸官能基(−COOH)、そのエステルを含有する場合には、例えば、式(1)化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1−C8)アルキルによって置換されている化合物;
(ii)式(1)化合物がアルコール官能基(−OH)、そのエーテルを含有する場合には、例えば、式(1)化合物のアルコール官能基の水素が(C1−C6)アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物;及び
(iii)式(1)化合物が第1級若しくは第2級アミノ官能基(−NH2若しくは−NHR、この場合RはHではない)、そのアミドを含有する場合には、例えば、場合に応じて、式(1)化合物のアミノ官能基の水素の1つ若しくは両方が(C1−C10)アルカノイルによって置換されている化合物
を包含する。
さらに、ある一定の式(1)化合物は、それ自体で、他の式(1)化合物のプロドラッグとして作用することができる。式(1)化合物の代謝産物、即ち、薬物の投与時にin vivoで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物の幾つかの例は、(i)式(1)化合物がメチル基を含有する場合には、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH);(ii)式(1)化合物がアルコキシ基を含有する場合には、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH);(iii)式(1)化合物が第3級アミノ基を含有する場合には、その第2級アミノ誘導体(−NR1R2→−NHR1若しくは−NHR2);(iv)式(1)化合物が第2級アミノ基を含有する場合には、その第1級アミノ誘導体(−NHR1→−NH2);(v)式(1)化合物がフェニル部分を含有する場合には、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH);及び(vi)式(1)化合物がアミド基を含有する場合には、そのカルボン酸誘導体(−CONH2→−COOH);を包含する。
個々のエナンチオマーの製造/単離のための慣用的手法は、適当な光学的純粋な前駆物質からのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いる、ラセメート(又は塩若しくは誘導体のラセメート)の分割を包含する。
で示される(R,R)立体異性体が、一般に、好ましい。
式(1)化合物、それらの製薬的に受容される塩及び/又は誘導形は、β2受容体が関与する、又はこの受容体のアゴニズムが利益を誘導しうる、非常に多くの障害、特に、アレルギー性及び非アレルギー性気道疾患の療法及び予防に、しかしまた、例えば、非限定的に、神経系の疾患、早産、うっ血性心不全、うつ病、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障のような、他の疾患の治療と、胃液酸度の低下が有利であるような状態、特に、胃潰瘍及び消化性潰瘍形成の治療にも適している、貴重な薬剤学的に活性な化合物である。
錠剤はまた、一般に、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物のような滑沢剤も含有することができる。滑沢剤は、一般に、錠剤の0.25〜10重量%、好ましくは0.5〜3重量%を占める。
典型的な錠剤は、約80%までの薬物、約10〜約90重量%の結合剤、約0〜約85重量%の希釈剤、約2〜約10重量%の崩壊剤、及び約0.25〜約10重量%の滑沢剤を含有する。
ヒト又は獣医学用の消耗性経口フィルムは、典型的に、柔軟な、水溶性若しくは水膨潤性の薄フィルム投与形であり、迅速溶解性又は粘膜付着性であることができ、典型的に、式(1)化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、柔軟剤(plasticiser)、安定剤若しくは乳化剤、粘度調節剤及び溶剤を含むことができる。製剤の幾つかの成分は、2つ以上の機能(more than one function)を果たすことができる。
非経口溶液の調製に用いる式(1)化合物の溶解性は、例えば、溶解性強化剤の組み入れのような、適当な処方技術の使用によって、高めることができる。
本発明の化合物は、例えば、座薬、ペッサリー又は浣腸剤の形態で、直腸から又は膣から投与することができる。カカオ脂が伝統的な座薬基剤であるが、種々な代替物を適切であるとして用いることができる。
本発明の他の実施態様によると、式(1)化合物類、又はそれらの製薬的に受容される塩、誘導形若しくは組成物は、患者に共投与されるべき、1種類以上の付加的治療剤との組み合わせとして用いて、非限定的に、(i)気管支収縮、(ii)炎症、(iii)アレルギー、(iv)組織破壊、(v)例えば息切れ、咳のような徴候及び症状、を包含する、病態生理学的に関連する疾患過程の治療のような、幾らかの特に望ましい治療最終結果を得ることもできる。第2及びそれ以上の付加的治療剤がさらに、式(1)化合物類、又はそれらの製薬的に受容される塩、誘導形若しくは組成物であること、又は当該技術分野に知られた、1種類以上のβ2アゴニストであることが可能である。より典型的には、第2及びそれ以上の付加的治療剤は、異なる種類の治療剤から選択されるであろう。
式(1)化合物(単数又は複数)と治療剤(単数又は複数)との該組み合わせの、治療を必要とする患者への同時投与、この場合には、このような成分を一緒に処方して、該成分を実質的に同時に前記患者に放出する単一投与形にする、
式(1)化合物(単数又は複数)と治療剤(単数又は複数)との該組み合わせの、治療を必要とする患者への実質的同時投与、この場合には、このような成分を相互から切り離して処方して、前記患者によって実質的に同時に服用され、前記成分が実質的に同時に前記患者に放出される、別々の投与形にする、
式(1)化合物(単数又は複数)と治療剤(単数又は複数)との該組み合わせの、治療を必要とする患者への連続投与、この場合には、このような成分を相互から切り離して処方して、前記患者によって各投与間に有意な時間間隔を置いて連続的な時間に服用され、前記成分が実質的に異なる時間に前記患者に放出される、別々の投与形にする、及び
式(1)化合物(単数又は複数)と治療剤(単数又は複数)との該組み合わせの、治療を必要とする患者への連続投与、この場合には、このような成分を一緒に処方して、前記患者によって同じ及び/又は異なる時点に、同時に、連続的に及び/又は重複して投与されたときに、前記成分を制御式に放出する単一投与形にする、
以上の場合に、各部分は同じ経路でも、異なる経路でも投与されることができる。
(a)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
(b)LTB4、LTC4、LTD4及びLTE4のアンタゴニストを含めた、ロイコトリエン・アンタゴニスト(LTRAs)、
(c)H1及びH3アンタゴニストを含めた、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、
(d)うっ血除去薬用のα1−及びα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経様作用薬、
(e)ムスカリンM3受容体アンタゴニスト又は抗コリン作用薬;
(f)PDE阻害剤、例えば、PDE3、PDE4及びPDE5阻害剤、
(g)テオフィリン、
(h)クロモグリク酸ナトリウム、
(i)COX阻害剤、非選択性と選択性の両方のCOX−1又はCOX−2阻害剤(NSAIDs)、
(j)経口及び吸入グルココルチコステロイド、
(k)内因炎症性存在に対して活性なモノクローナル抗体、
(l)抗腫瘍壊死因子(anti−TNF−α)剤、
(m)VLA−4アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
(n)キニン−B1−及びB2−受容体アンタゴニスト、
(o)免疫抑制剤、
(p)マトリックス・メタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害剤、
(q)タキキニンNK1、NK2及びNK3受容体アンタゴニスト、
(r)エラスターゼ阻害剤、
(s)アデノシンA2a受容体アゴニスト、
(t)ウロキナーゼの阻害剤、
(u)ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト、
(v)NFκβ経路のモジュレーター、例えばIKK阻害剤、
(w)サイトカイン・シグナル伝達経路のモジュレーター、例えばp38MAPキナーゼ又はsykキナーゼ、
(x)粘液溶解薬又は鎮咳剤として分類されうる作用剤
(y)抗生物質、
(z)HDAC阻害剤、及び
(aa)PI3キナーゼ阻害剤。
型、病因又は病原に拘らず喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって惹起される内因性喘息、環境的要因によって惹起される外因性喘息、未知又は不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物又はウイルス感染によって惹起される感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、幼児ゼイゼイ症候群及び気管支梢炎から成る群から選択されるメンバーである喘息;
慢性又は急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫;
型、病因又は病原に拘らず閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫又はCOPDに関連した若しくは関連しない呼吸困難を包含するCOPD、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬物療法の結果として生じた気道過敏症の悪化、及び肺高血圧症に関連した気道疾患から成る群から選択されるメンバーである閉塞性又は炎症性気道疾患;
型、病因又は病原に拘らず気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性又は連鎖球菌性気管支炎、及び肺胞性気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎;
急性肺損傷;
型、病因又は病原に拘らず気管支拡張症、特に、円柱性気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞状気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症
から成る群から選択される、疾患、障害及び状態の治療に用いるための式(1)化合物類、又はそれらの製薬的に受容される塩、誘導形又は組成物にも関する。
製造例1:(3-エトキシカルボニルメチルフェニル)酢酸エチルエステル
以下に示す一般式で示される下記化合物を、製造例26生成物と適当なアミンから、製造例27に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。反応をtlc分析によってモニターして、室温において18〜72時間撹拌した。
製造例29:4−(アミノメチル)ベンズアミドは、WO 02085860 p239に記載されているように製造することができる。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、製造例42生成物と適当なアミンから、製造例27に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。反応をTLC分析によってモニターして、室温において18〜72時間撹拌した。
製造例62:ジエチルエーテル(x3)と共にさらに共沸蒸留して、目的生成物を得た。
製造例68:6−(アミノメチル)−2−ナフタレノールは、US 20040204455,p19に記載されているように製造することができる。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、製造例42生成物と適当なアミンから、製造例69に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。反応をTLC分析によってモニターして、室温において18〜72時間撹拌した。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、製造例87生成物と適当なアミンから、製造例27に関して記載した方法と同様な方法を用いて製造した。反応をtlc分析によってモニターして、室温において18〜72時間撹拌した。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、製造例87生成物と適当なアミンから、製造例27に関して記載した方法と同様な方法を用いて製造した。反応をtlc分析によってモニターして、室温において18〜72時間撹拌した。
ジクロロメタン(2ml)中の製造例42(100mg,206μmol)と、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(32mg,205μmol)と、トリエチルアミン(0.55μl,412μmol)との溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(40mg,205μmol)を加え、続いて、アミン(205μmol)を加えて、混合物を室温において18時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)とブライン(20ml)で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、フィルムを得て、これをジエチルエーテル(x3)中に懸濁させて、フォームを得た。
ジクロロメタン(2ml)中の製造例42(200mg,412μmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(63mg,412μmol)と、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(79mg,412μmol)と、トリエチルアミン(0.11ml,824μmol)の混合物に、アミン(412μmol)を加えて、混合物を室温において18時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム溶液(3x20ml)とブライン(3x20ml)で洗浄して、乾燥させた(MgSO4)。粗物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:0.88アンモニア(99.7:0.3)で溶出した。適当な画分を減圧下で蒸発させて、残渣を真空濃縮して、得られた白色フォームをジエチルエーテル(x3)中に懸濁させ、蒸発させた。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、実施例3に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。適当な出発物質を1〜1.1当量のトリエチルアミン・トリヒドロフルオリドによって室温において18〜72時間処理した。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、実施例3に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。適当な出発物質を1〜1.1当量のトリエチルアミン・トリヒドロフルオリドによって室温において18〜72時間処理した。
★粗化合物を2Mメタノール性アンモニアと共に共沸蒸留してから、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(90:10:1)によって溶出した。これに続いて、メタノール(x3)及びジエチルエーテル(x3)中で共沸蒸留して、目的生成物を白色固体として得た。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、実施例3に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。適当な出発物質を1〜1.1当量のトリエチルアミン・トリヒドロフルオリドによって室温において18〜72時間処理した。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、実施例3に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。適当な出発物質を1〜1.1当量のトリエチルアミン・トリヒドロフルオリドによって室温において18〜72時間処理した。
テトラヒドロフラン(5ml)中の適当なアミド、トリエチルアミン・トリヒドロフルオリド(1当量)を室温において2日間撹拌した。次に、この混合物を真空濃縮して、残渣をメタノール性アンモニアによって処理して、蒸発させて(x3)、フォームを得て、これをジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(90:10:1)中に入れ、濾過して、次に、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(90:10:1)で溶出して、標題化合物をフィルムとして得て、これをメタノール中に溶解し、蒸発させ(x3)、次に、ジエチルエーテル中に懸濁させ、蒸発させて(x3)、白色固体を得た。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、実施例3に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。適当な出発物質を1〜1.1当量のトリエチルアミン・トリヒドロフルオリドによって室温において18〜72時間処理した。
雄、Dunkin-Hartleyモルモット(475〜525g)をCO2窒息によって殺して、大腿動脈と気管からの瀉血を単離する。各動物から喉頭直下の切開から開始して、2.5cm長さの気管を取り出して、4標本を得る。気管筋肉に向い合った軟骨を切断することによって、該気管片を開き、次に、横断面を、3〜4個の軟骨環幅に切断する。得られたストリップ標本を、上方と下方の軟骨帯を通して結んだ木綿糸を用いて、5ml器官浴中に吊るす。これらのストリップを、3μMインドメタシン(Sigma 17378)、10μMグアネチジン(Sigma G8520)及び10μMアテノロール(Sigma A7655)を含有する改変Krebs Ringerバッファー(Sigma K0507)中で20分間、平衡させ、張力を与えずに維持し、37℃において加熱し、95%O2/5%CO2によってガス処理してから、1gの初期張力を与える。これらの標本をさらに30〜45分間平衡させ、この時間中に、これらに15分間間隔で2回、再度張力(1gに)を与える。張力の変化を記録して、データ収集システム(Pfizerで特別注文)に結合した標準アイソメトリック・トランスデューサーによってモニターする。張力平衡後に、組織を電界刺激(EFS)に下記パラメーター:2分間毎に10sトレイン、0.1msパルス幅、10Hzとジャストマキシマル電圧(25Volt)、実験の長さを通して連続的、を用いて、さらす。気管における神経節後のコリン作用性神経のEFSは、平滑筋の単相収縮をもたらし、単収縮高さを記録する。蠕動ポンプ系(ポンプ流量7.5ml/分)を用いて、器官浴を上記Krebs Ringerバッファーによって実験を通して絶えず潅流する、但し、本発明によるβ2アゴニストを加えるときを除く、この場合には、浴への累積投与の時間のためにポンプを停止し、最大反応に達した後にウォシュアウト期間のために再び始動させる。
EFSへの平衡後に、蠕動ポンプを停止し、標本を300nMイソプレナリン(Sigma 15627)の単回量によって「プライムして(primed)」、収縮性EFS反応の阻害に関して最大反応を確立する。次に、イソプレナリンを40分間の期間にわたってウォッシュアウトする。プライミングとウォッシュアウト回収の後で、濃度の半対数増分を用いる、浴への累積ボラス添加によって、イソプレナリンの基準曲線を全ての組織に対して実行する(イソプレナリン曲線1)。用いる濃度範囲は、1e−9〜1e/3e−6Mである。イソプレナリン曲線の最後に、標本を40分間再びウォッシュアウトしてから、イソプレナリン(内部対照として)又は本発明によるβ2アゴニストのいずれかに対する第2曲線を開始する。β2アゴニスト反応は、EFS反応の阻害%として表現する。曲線1にイソプレナリンによって誘導される最大阻害%として阻害を表現することによって、β2アゴニストのデータを標準化する。本発明によるβ2アゴニストのEC50値は、半最大効果を生ずるために必要な、化合物の濃度を意味する。次に、本発明によるβ2アゴニストのデータを、比率(EC50β2アゴニスト)/(EC50イソプレナリン)によって定義される、イソプレナリンに対する相対効力として表現する。
試験化合物のβ2アゴニスト活性を、上記プロトコールを用いて確認するが、
本発明によるβ2アゴニストの曲線を構成する前に、標本を300nM ICI 118551(選択的β2アンタゴニスト)と共にプレインキュベートする(少なくとも45分間)、これは、β2仲介効果の場合には、試験化合物の用量反応曲線の右方向シフトを生じる。
化合物の10mM/100%DMSO(ジメチルスルホキシド)ストックを4%DMSO中で必要な最高用量にまで希釈する。この最高用量を用いて、全て4%DMSO中で、10点半対数希釈曲線を構成する。全ての実験における基準として及び各プレートの対照穴のために、イソプレナリン(Sigma,I-5627)を用いた。データはイソプレナリン反応の%として表現した。
ヒトβ2アドレナリン受容体を組み換え的に発現するCHO(チャイニーズ・ハムスター卵巣)細胞(Kobilka et al.,PNAS 84:46-50,1987 and Bouvier et al.,Mol Pharmacol 33:133-139 1988 CHOhβ2から)を、10%ウシ胎児血清(Sigma,F4135,Lot 90K8404 Exp 09/04)と、2mMグルタミン(Sigma,G7513)と、500μg/mlゲネチシン(Sigma G7034)と、10μg/mlプロマイシン(Sigma,P8833)を補充したDulbeccos MEM/NUT MIX F12(Gibco,21331-020)中で増殖させた。細胞を、試験のために約90%集密度を与えるように接種した。
25μl/穴の各化合物用量をcAMP-Flashplate(登録商標)(NEN,SMP004B)中に、基底対照としての1%DMSOと、最高対照としての100nMイソプレナリンと共に移した。これを25μl/穴のPBSの添加によって1:2に希釈した。細胞をトリプシン処理し(0.25% Sigma,T4049)、PBS(Gibco,14040-174)で洗浄し、刺激バッファー(NEN,SMP004B)中に再懸濁させ、1x106細胞/mlCHOhβ2を得た。化合物を50μl/穴の細胞と共に1時間インキュベートした。次に、0.18μCi/mlの125I−cAMP(NEN,NEX-130)を含有する100μl/穴の検出バッファー(NEN,SMP004B)の添加によって、細胞を溶解して、プレートを室温においてさらに2時間インキュベートした。Flashplate(登録商標)に結合した125I−cAMP量を、Topcount NXT(Packard)、標準カウンティング効率を用いて、1分間定量した。用量−反応データを%イソプレナリン活性として表現して、4パラメーター・シグモイド・フィットを用いてフィットを行った。
Claims (20)
- 一般式(1):
上記式中、(CH2)n−C(=O)Q1基は、メタ又はパラ位置に存在する、
R1とR2は、独立的に、HとC1−C4アルキルから選択される;
nは、0、1又は2であり;
Q1は、
R3、R4、R5、R6及びR7は、同じ又は異なるものであり、H、C1−C4アルキル、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、ハロ、CO2R9、CF3、CN、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10並びに、OR9、ハロ及びC1−C4アルキルから選択される1〜3個の基で任意に置換されるフェニルから選択される;
R9とR10は、同じ又は異なるものであり、H又はC1−C4アルキルから選択される、★は、該カルボニル基への付着点を表す。 - Q1が、★−NH−Q2−A(式中、Aはシクロヘキシル又はアダマンチルである)で示される基である、請求項1記載の化合物。
- Aが、任意にOHで置換されるナフチルである、請求項1記載の化合物。
- Q2が、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH2−C(CH3)2−又は−C(CH3)2−である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- Q2が、−CH2−である、請求項7記載の化合物。
- R1がH又はC1−C4アルキルであり、R2がC1−C4アルキルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R1がH又はCH3であり、R2がH又はCH3である、請求項10記載の化合物。
- nが0又は1である、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の(R,R)立体異性体。
- (CH2)n−C(=O)Q1基がメタ位置に存在する、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- 下記化合物:
N−ベンジル−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(2−ナフタレン−1−イルエチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
N−[2−(2,6−ジメチルフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−[2−(2,3−ジメチルフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピルベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−フェネチル−ベンズアミド;
N−シクロヘキシルメチル−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−[5−((1R)−2−{1,1−ジメチル−2−[3−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル]エチルアミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−インダン−2−イルベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−スルファモイルフェニル)エチル]ベンズアミド;
N−(4−ジメチルアミノベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[5−(2−{(1R)−2−[3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボニル)−フェニル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
N−(4−アセチルアミノベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
4−{[2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセチルアミノ]メチル}ベンズアミド;
N−アダマンタン−1−イル−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(6−ヒドロキシ−ナフタレン−2−イルメチル)ベンズアミド;
N−(3,6−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]エチル}フェニル)アセトアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)ベンズアミド;
N−アダマンタン−1−イル−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[5−(2−{2−[3−(10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0★2,7★]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−カルボニル)フェニル]−1,1−ジメチルエチルアミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)アセトアミド;
4−{[2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−アセチルアミノ]メチル}安息香酸メチルエステル;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)アセトアミド;
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−N−エチル−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(2−ヒドロキシナフタレン−1−イルメチル)アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イルメチル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド;
N−(4−シアノ−ベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−フェニル)−N−(4−メチルスルファニル−ベンジル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−フェニル)−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド;
N−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−ベンズアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)−アセトアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピル]−ベンズアミド;
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピル]−ベンズアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;及び
N−{5−[(1R)−2−((1R)−2−{3−[3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−3−オキソプロピル]フェニル}−1−メチルエチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−ヒドロキシフェニル}ホルムアミド
から成る群から選択される、請求項1記載の化合物。 - N−(5−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物。
- 2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アセトアミド、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物。
- 2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イルメチル)アセトアミド、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物。
- 2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物。
- N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド、又はその製薬的に受容される塩若しくは溶媒和物。
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