JP2008056680A - アドレナリン受容体として有用なホルムアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
で示されるβ2アゴニスト、該誘導体の製造方法、該誘導体を含有する組成物及び該誘導体の使用に関する。
若干の背景情報を与えるために、簡単な概要のみを含めることにする。
支拡張を生じる。したがって、機能的アンタゴニストとして、β2アゴニストは、ロイコトリエンD4(LTD4)、アセチルコリン、ブラディキニン、プロスタグランジン、ヒスタミン及びエンドテリンを包含する、全ての気管支収縮性物質の効果を防止し、逆転さ
せることができる。β2受容体は気道中に非常に広く分布しているので、β2アゴニストは、喘息に関与する、他の種類の細胞に影響を及ぼすこともできる。例えば、β2アゴニストがマスト細胞を安定させうることが報告されている。β2アゴニストが、アレルゲン、労作及び冷気によって誘発される気管支収縮を阻止する方法は、気管支収縮性物質の放出を抑制することであると考えられる。さらに、β2アゴニストは、ヒト気道におけるコリン作用性神経伝達を抑制して、結果として、コリン−反射性(cholinergic-reflex)気管支収縮の寛解を生ずることができる。
US2003/0229058は、式:
しかし、上記ホルムアミド誘導体のいずれも、例えばアレルギー性及び非アレルギー性気道疾患のようなβ2仲介疾患及び/又は状態の治療に効果的な薬物として、特に吸入経路によって、それらを用いることを可能にする薬理学的プロフィルを示していない。
上記式中、(CH2)n−C(=O)Q1基は、メタ又はパラ位置に存在する、
R1とR2は、独立的に、HとC1−C4アルキルから選択される;
nは、0、1又は2であり;
Q1は、
R3、R4、R5、R6及びR7は、同じ又は異なるものであり、H、C1−C4アルキル、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、ハロ、CN、CO2R9、CF3、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10並びに、OR9、ハロ及びC1−C4アルキルから選択される1〜3個の基で任意に置換されるフェニルから選択される;
R9とR10は、同じ又は異なるものであり、H又はC1−C4アルキルから選択される、★は、該カルボニル基への付着点を表す。
下記において、例えば以下の構造:
式(1):
N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩)によって、場合によっては、触媒(例えば、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物又は1-ヒドロキシ−7−
アザベンゾトリアゾール)の存在下、及び場合によっては、第3級アミン塩基(例えば、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン)の存在下で
行なわれる。この反応は、例えばピリジン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン又は酢酸エチルのような、適当な溶媒中で、10℃〜40℃に含まれる温度(室温)において1〜24時間の期間にわたって行なうことができる。
で示される対応エステルから、エステルから酸を製造するための、当業者に周知の任意の方法に従って、該分子の残部を変更することなく、製造することができる。例えば、該エステルを、場合によっては溶媒又は溶媒混合物(例えば、水、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン/水)の存在下、20℃〜100℃に含まれる温度における、1〜40時間の期間にわたる、酸又は塩基水溶液(例えば、塩化水素、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム)による処理によって加水分解することができる。或いは、該エステルがベンジル基である場合には、該エステルを、1〜4気圧の水素下、20℃〜50℃に含まれる温度の、例えば(メタノール、エタノール又はメタノール中2Mアンモニア)のような適当な溶媒中、適当な触媒(例えば、炭素付きパラジウム、又は炭素付き水酸化パラジウム)の存在下で、1〜48時間水素化することができる。
で示されるアミンと、式(6):
典型的な手段では、式(5)アミンを、場合によっては、溶媒又は溶媒混合物(例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル)中で、場合によっては、適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム)の存在下、80℃〜120℃に含まれる温度において、式(6)臭化物と、12〜48時間反応させる。
開示される方法に従って製造することができる。
式(5)アミン[式中、R1はMeであり、R2はHである]は、式(7):
Third Edition by T.W.Greene and P.G.Wuts, John Wiley and Sons Inc.,1999 に見出
される方法のような、窒素保護基を切断するための標準方法を用いて、(R)又は(S)エナンチオマーのいずれかとして製造することができる。
で示されるケトンとの反応によって、単一ジアステレオマーとして製造することができる。
/P(o−Tol)3)で示されるトリ−オルト−トリルホスフィン)の存在下で、式:Bu3SnOMeで示されるトリ−n−ブチルスズ・メトキシドによる酢酸イソプロペニルの処理によって現場で(in-situ)形成されるスズ・エノラートと、反応させる。好ま
しくは、この反応は、80℃〜110℃に含まれる温度において6〜16時間行なわれる。
で示される対応する酸のエステル化によって得ることができる。
典型的な手段では、式(10)酸を、式:RaOH[式中、Raは上記で定義したとおりである]で示されるアルコール溶媒と、例えば塩化水素のような酸の存在下、10℃〜40℃に含まれる温度(室温)において8〜16時間反応させる。或いは、式(10)酸を塩基(例えば、炭酸セシウム又は炭酸カリウム)と反応させて、例えばN,N−ジメチル
ホルムアミドのような、適当な溶媒中で、アルキルハライド(例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル)によって、10℃〜40℃に含まれる温度(室温)において1〜20時間処
理する。
式(5)アミン[式中、R1とR2は両方ともC1−C4アルキルである]は、下記スキーム:
に従って製造することができる。
典型的な手段では、上記方法を用いて、式(11)エステルを「活性化」アルキル(例えば、R2MgBr、R2MgCl又はR2Liのような有機金属アルキル)と反応させて、対応する式(12)第3級アルコールを得る。
に従って製造することができる。
典型的な手段では、上記方法を用いて、式(13)エステルを「活性化」アルキル(例えば、R2MgBr、R2MgCl又はR2Liのような有機金属アルキル)と反応させて、対応する式(14)第3級アルコールを得る。
典型的な手段では、適当な溶媒(例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル)中の式(16)オレフィン溶液を、場合によっては高圧(例えば、60psi)の水素雰囲気下、室温〜60℃の温度において、パラジウム触媒(例えば、炭素付き10%パラジウム)によって処理して、8〜24時間撹拌する。
典型的な手段では、適当な溶媒(例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン)中、適当なパラジウム触媒(例えば、式Pd(PPh3)4で示されるテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、式Pd(OAc)2P(o−Tol)3で示されるパラジウムアセテート/トリ−オルト−トリルホスフィン、又は式dppf(PdCl2)で示される(ジフェニルホスフィノ)フェロセニルパラジウムクロリド)の存在下、場合によっては、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で、アリールハライド(17)をビニルエステル(例えば、アクリル酸メチル)と、40℃〜110℃の温度において8〜24時間カップリングさせる。
或いは、式(1)化合物は、式(6)臭化物と、式(18):
典型的な手段では、式(18)アミンを式(6)臭化物と、場合によっては、溶媒又は溶媒混合物(例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル)の存在下、場合によっては、適当な塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム)の存在下で、80℃〜120℃に含まれる温度において12〜48時間反応させる。
ンゾトリアゾール)の存在下、及び場合によっては第3級アミン塩基(例えば、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン)の存在下で行なわれる。この反応は、例えば、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン又は酢酸エチルのような、適当な溶媒中で、10℃〜40℃に含まれる温度(室温)において1〜24時間の期間行なうことができる。
式(19)酸[式中、R1とR2は両方ともC1−C4アルキルである]は、該酸の形成の前又は後に適当なアミン保護基P1を組み込むエステル(5):
から、エステルから酸を製造するための、当業者に周知の任意の方法に従って、該分子の残部を変更することなく、製造することができる。例えば、該エステルを、場合によっては溶媒又は溶媒混合物(例えば、水、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン/水)の存在下、20℃〜100℃に含まれる温度における、1〜40時間の期間にわたる、酸又は塩基水溶液(例えば、塩化水素、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム)による処理によって加水分解することができる。
に従って製造することができる。
典型的な手段では、好ましくは、式(20)酸をエステルの存在下で対応するアルコール(21)に還元する。これは、アシルイミダゾール又は混合無水物を形成し、続いて、ホウ水素化ナトリウム又は他の適当な還元剤によって還元することによって、行なうことができる。
タルイミド基を、標準保護基除去を用いて除去することができる。式25で示されるアミンを、前記で略述した条件を用いて、式6臭化物と反応させて、式1化合物を得ることができる。
John Wiley and Sons Inc.,1999)によって、及びP.J.Kocienski(Protecting Groups, Georg Thieme Verlag,1994)によって記載されている方法のような、保護及び脱保護の方法
を用いることができる。
下記置換基を含有する、式(1)化合物の亜群が好ましい:
好ましくは、Q1は、基★−NH−Q2−A[式中、Aはシクロヘキシル又はアダマンチルである]である。
好ましくは、Q1は、
好ましくは、Q1は、基★−NH−Q2−Aであり、この場合、Aは、
基である。
好ましい実施態様では、Aは、
好ましくは、Aは、OHで置換されたナフチルである。
上記化合物群では、下記置換基が特に好ましい:
Q2は、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH2−C(CH3)2−又は−C(CH3)2−であり、好ましくは、−CH2−又は−(CH2)2−である。
nは0又は1である。
R1はCH3であり、R2はCH3であり、nは0又は1である。
特に好ましいのは、以下の実施例の項に記載するような、式(1)化合物である、即ち、下記化合物:
N−ベンジル−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(2−ナフタレン−1−イルエチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
N−[2−(2,6−ジメチルフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3
−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−[2−(2,3−ジメチルフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピルベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−フェネチル−ベンズアミド;
N−シクロヘキシルメチル−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−[5−((1R)−2−{1,1−ジメチル−2−[3−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル]エチルアミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−インダン−2−イルベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−スルファモイルフェニル)エチル]ベンズアミド;
N−(4−ジメチルアミノベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[5−(2−{(1R)−2−[3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボニル)−フェニル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
N−(4−アセチルアミノベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−
(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
4−{[2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセチルアミノ]メチル}ベンズアミド;
N−アダマンタン−1−イル−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(6−ヒドロキシ−ナフタレン−2−イルメチル)ベンズアミド;
N−(3,6−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]エチル}フェニル)アセトアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)ベンズアミド;
N−アダマンタン−1−イル−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[5−(2−{2−[3−(10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0★2,7★]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−カルボニル)フェニル]−1,1−ジメチルエチルアミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)アセトアミド;
4−{[2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−アセチルアミノ]メチル}安息香酸メチルエステル;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)アセトアミド;
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−N−エチル−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミ
ノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(2−ヒドロキシナフタレン−1−イルメチル)アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イルメチル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド;
N−(4−シアノ−ベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−フェニル)−N−(4−メチルスルファニル−ベンジル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−フェニル)−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド;
N−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−ベンズアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)−アセトアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピル]−ベンズアミド;
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−
ヒドロキシエチルアミノ]−プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピル]−ベンズアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;及び
N−{5−[(1R)−2−((1R)−2−{3−[3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−3−オキソプロピル]フェニル}−1−メチルエチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−ヒドロキシフェニル}ホルムアミド
である。
式(1)化合物の製薬的に受容される塩は、式(1)化合物の酸付加塩と塩基塩を包含する。
可能である。
照のこと。
(i)式(1)化合物を望ましい酸若しくは塩基と反応させる;
(ii)望ましい酸若しくは塩基を用いて、式(1)化合物の適当な前駆物質から酸−若しくは塩基−不安定な保護基を除去する、又は適当な環状前駆物質、例えばラクトン若しくはラクタムを開環する;或いは
(iii)適当な酸若しくは塩基との反応によって又は適当なイオン交換カラムを用いて、式(1)化合物の1つの塩を他の塩に転化させる。
(solvate)」なる用語は、本発明の化合物と1つ以上の製薬的に受容される溶媒分子、例
えばエタノールの化学量論量とを含む分子複合体を表すために、本明細書で用いられる。「水和物」なる用語は、前記溶媒が水であるときに、用いられる。
本発明の化合物は、上記で定義したような式(1)化合物、以下で定義するような、その全ての多形及び晶癖、そのプロドラッグ及び立体異性体(光学異性体、幾何異性体及び互変異性形を包含する)並びに同位体標識式(1)化合物を包含する。
、「プロモエティー」として当業者に知られた、ある一定の部分と置換することによって製造することができる。
(i)式(1)化合物がカルボン酸官能基(−COOH)、そのエステルを含有する場合には、例えば、式(1)化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1−C8)アルキルによって置換されている化合物;
(ii)式(1)化合物がアルコール官能基(−OH)、そのエーテルを含有する場合には、例えば、式(1)化合物のアルコール官能基の水素が(C1−C6)アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物;及び
(iii)式(1)化合物が第1級若しくは第2級アミノ官能基(−NH2若しくは−NHR、この場合RはHではない)、そのアミドを含有する場合には、例えば、場合に応じて、式(1)化合物のアミノ官能基の水素の1つ若しくは両方が(C1−C10)アルカノイルによって置換されている化合物
を包含する。
さらに、ある一定の式(1)化合物は、それ自体で、他の式(1)化合物のプロドラッグとして作用することができる。式(1)化合物の代謝産物、即ち、薬物の投与時にin vivoで形成される化合物も、本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物の幾つ
かの例は、(i)式(1)化合物がメチル基を含有する場合には、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH);(ii)式(1)化合物がアルコキシ基を含有する場合には、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH);(iii)式(1)化合物が第3級アミノ基を含有する場合には、その第2級アミノ誘導体(−NR1R2→−NHR1若しくは−NHR2);(iv)式(1)化合物が第2級アミノ基を含有する場合には、その第1級アミノ誘導体(−NHR1→−NH2);(v)式(1)化合物がフェニル部分を含有する場合には、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH);及び(vi)式(1)化合物がアミド基を含有する場合には、そのカルボン酸誘導体(−CONH2→−COOH);を包含する。
(1)化合物では、プロトン互変異性の形態、又は芳香族部分を含有する化合物では、いわゆる原子価互変異性の形態をとりうる。その結果として、単一化合物が2種類以上(more than one type)の異性を示すことが可能である。
個々のエナンチオマーの製造/単離のための慣用的手法は、適当な光学的純粋な前駆物質からのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いる、ラセメート(又は塩若しくは誘導体のラセメート)の分割を包含する。
94)を参照のこと。
で示される(R,R)立体異性体が、一般に、好ましい。
与えることができるので、状況によっては好ましいと考えられる。
式(1)化合物、それらの製薬的に受容される塩及び/又は誘導形は、β2受容体が関
与する、又はこの受容体のアゴニズムが利益を誘導しうる、非常に多くの障害、特に、アレルギー性及び非アレルギー性気道疾患の療法及び予防に、しかしまた、例えば、非限定的に、神経系の疾患、早産、うっ血性心不全、うつ病、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患、乾癬、増殖性皮膚疾患、緑内障のような、他の疾患の治療と、胃液酸度の低下が有利であるような状態、特に、胃潰瘍及び消化性潰瘍形成の治療にも適している、貴重な薬剤学的に活性な化合物である。
複数)以外のいずれの成分をも表すために用いられる。賦形剤の選択は、例えば、特定の投与形式、溶解性と安定性に対する賦形剤の影響、及び投与形の性質のような要因に大きく依存する。
出すことができる。
体製剤、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、卵型剤(ovule)、スプレー及び液体製剤
を包含する。
いることもできる。
nised starch)及びアルギン酸ナトリウムを包含する。一般に、崩壊剤は、投与形の1〜
25重量%、好ましくは5〜20重量%を占めるであろう。
こともできる。
錠剤はまた、一般に、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物のような滑沢剤も含有することができる。滑沢剤は、一般に、錠剤の0.25〜10重量%、好ましくは0.5〜3重量%を占める。
典型的な錠剤は、約80%までの薬物、約10〜約90重量%の結合剤、約0〜約85重量%の希釈剤、約2〜約10重量%の崩壊剤、及び約0.25〜約10重量%の滑沢剤を含有する。
ヒト又は獣医学用の消耗性経口フィルムは、典型的に、柔軟な、水溶性若しくは水膨潤性の薄フィルム投与形であり、迅速溶解性又は粘膜付着性であることができ、典型的に、式(1)化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保湿剤、柔軟剤(plasticiser)
、安定剤若しくは乳化剤、粘度調節剤及び溶剤を含むことができる。製剤の幾つかの成分は、2つ以上の機能(more than one function)を果たすことができる。
化剤、保存剤、唾液分泌刺激剤、冷却剤、共溶媒(油を包含する)、皮膚軟化剤(emollient)、充填剤(bulking agent)、消泡剤、界面活性剤及び味遮蔽剤を包含する。
乾燥若しくは真空化によって行なわれることができる。
えば高エネルギー分散物と浸透性(osmotic)及び被覆粒子のような、他の適当な放出技術
は、Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al(2001)に見出されることができる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO 00/35298に
記載されている。
非経口溶液の調製に用いる式(1)化合物の溶解性は、例えば、溶解性強化剤の組み入れのような、適当な処方技術の使用によって、高めることができる。
として、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、又は例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質を混合した、混合成分粒子として)の形態で乾燥粉末吸入器から、或いはエアロゾル・スプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、微細ミストを発生させるために電気流体力学を用いるアトマイザー)又はネブライザーから、例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタン若しくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンのような、適当な噴射剤を用いて又は用いずに投与することもできる。鼻腔内使用のためには、粉末は、生体接着剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを含むことができる。
液を含有する。
本発明の化合物は、例えば、座薬、ペッサリー又は浣腸剤の形態で、直腸から又は膣から投与することができる。カカオ脂が伝統的な座薬基剤であるが、種々な代替物を適切であるとして用いることができる。
本発明の他の実施態様によると、式(1)化合物類、又はそれらの製薬的に受容される塩、誘導形若しくは組成物は、患者に共投与されるべき、1種類以上の付加的治療剤との組み合わせとして用いて、非限定的に、(i)気管支収縮、(ii)炎症、(iii)ア
レルギー、(iv)組織破壊、(v)例えば息切れ、咳のような徴候及び症状、を包含する、病態生理学的に関連する疾患過程の治療のような、幾らかの特に望ましい治療最終結果を得ることもできる。第2及びそれ以上の付加的治療剤がさらに、式(1)化合物類、又はそれらの製薬的に受容される塩、誘導形若しくは組成物であること、又は当該技術分野に知られた、1種類以上のβ2アゴニストであることが可能である。より典型的には、第2及びそれ以上の付加的治療剤は、異なる種類の治療剤から選択されるであろう。
せて」なる用語は、下記を意味し、下記に関連し、及び下記を包含するように意図される:
式(1)化合物(単数又は複数)と治療剤(単数又は複数)との該組み合わせの、治療を必要とする患者への同時投与、この場合には、このような成分を一緒に処方して、該成分を実質的に同時に前記患者に放出する単一投与形にする、
式(1)化合物(単数又は複数)と治療剤(単数又は複数)との該組み合わせの、治療を必要とする患者への実質的同時投与、この場合には、このような成分を相互から切り離して処方して、前記患者によって実質的に同時に服用され、前記成分が実質的に同時に前記患者に放出される、別々の投与形にする、
式(1)化合物(単数又は複数)と治療剤(単数又は複数)との該組み合わせの、治療を必要とする患者への連続投与、この場合には、このような成分を相互から切り離して処方して、前記患者によって各投与間に有意な時間間隔を置いて連続的な時間に服用され、前記成分が実質的に異なる時間に前記患者に放出される、別々の投与形にする、及び
式(1)化合物(単数又は複数)と治療剤(単数又は複数)との該組み合わせの、治療を
必要とする患者への連続投与、この場合には、このような成分を一緒に処方して、前記患者によって同じ及び/又は異なる時点に、同時に、連続的に及び/又は重複して投与されたときに、前記成分を制御式に放出する単一投与形にする、
以上の場合に、各部分は同じ経路でも、異なる経路でも投与されることができる。
は組成物と組み合わせて用いることができる、他の治療剤の適当な例は、非限定的に、下記を包含する:
(a)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
(b)LTB4、LTC4、LTD4及びLTE4のアンタゴニストを含めた、ロイコトリエン・アンタゴニスト(LTRAs)、
(c)H1及びH3アンタゴニストを含めた、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、
(d)うっ血除去薬用のα1−及びα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経様作用薬、
(e)ムスカリンM3受容体アンタゴニスト又は抗コリン作用薬;
(f)PDE阻害剤、例えば、PDE3、PDE4及びPDE5阻害剤、
(g)テオフィリン、
(h)クロモグリク酸ナトリウム、
(i)COX阻害剤、非選択性と選択性の両方のCOX−1又はCOX−2阻害剤(NSAIDs)、
(j)経口及び吸入グルココルチコステロイド、
(k)内因炎症性存在に対して活性なモノクローナル抗体、
(l)抗腫瘍壊死因子(anti−TNF−α)剤、
(m)VLA−4アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
(n)キニン−B1−及びB2−受容体アンタゴニスト、
(o)免疫抑制剤、
(p)マトリックス・メタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害剤、
(q)タキキニンNK1、NK2及びNK3受容体アンタゴニスト、
(r)エラスターゼ阻害剤、
(s)アデノシンA2a受容体アゴニスト、
(t)ウロキナーゼの阻害剤、
(u)ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト、
(v)NFκβ経路のモジュレーター、例えばIKK阻害剤、
(w)サイトカイン・シグナル伝達経路のモジュレーター、例えばp38MAPキナーゼ又はsykキナーゼ、
(x)粘液溶解薬又は鎮咳剤として分類されうる作用剤
(y)抗生物質、
(z)HDAC阻害剤、及び
(aa)PI3キナーゼ阻害剤。
チカゾン・プロピオネート、シクレゾニド(ciclesonide)及びモメタゾン・フロエートを
包含するグルココルチコステロイド、特に、全身副作用の低い吸入グルココルチコステロイドとの組み合わせ、又は特にイプラトロピウム塩、即ち、臭化物、チオトロピウム塩、即ち、臭化物、オキシトロピウム塩、即ち、臭化物、ペレンゼピン及びテレンゼピンを包含するムスカリンM3受容体アンタゴニスト若しくは抗コリン作用薬との組み合わせが、さらに好ましい。
型、病因又は病原に拘らず喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって惹起される内因性喘息、環境的要因によって惹起される外因性喘息、未知又は不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物又はウイルス感染によって惹起される感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、幼児ゼイゼイ症候群及び気管支梢炎から成る群から選択されるメンバーである喘息;
慢性又は急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫;
型、病因又は病原に拘らず閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫又はCOPDに関連した若しくは関連しない呼吸困難を包含するCOPD、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬物療法の結果として生じた気道過敏症の悪化、及び肺高血圧症に関連した気道疾患から成る群から選択されるメンバーである閉塞性又は炎症性気道疾患;
型、病因又は病原に拘らず気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性又は連鎖球菌性気管支炎、及び肺胞性気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎;
急性肺損傷;
型、病因又は病原に拘らず気管支拡張症、特に、円柱性気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞状気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症
から成る群から選択される、疾患、障害及び状態の治療に用いるための式(1)化合物類、又はそれらの製薬的に受容される塩、誘導形又は組成物にも関する。
組成物の有効量によって、ヒトを含めた哺乳動物を治療するための特に興味深い方法を提供する。より精確には、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるβ2仲介疾患及び/又は状態、特に、上記に列挙した疾患及び/又は状態を治療するための特に興味深い方法であって、式(1)化合物、又はその製薬的に受容される塩及び/又は誘導形の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
製造例1:(3-エトキシカルボニルメチルフェニル)酢酸エチルエステル
溶解して、この溶液を塩化アセチル(2.5ml)によって滴下処理した。この反応混合物を還流下で18時間撹拌してから、冷却させ、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル(100ml)中に
入れて、炭酸水素ナトリウム溶液(3x50ml)とブライン(3x50ml)によって抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、残渣をペンタンと共に摩砕して、該生成物(11.8g)を得た。
によって滴下処理した。この反応混合物を還流下で18時間撹拌してから、冷却させ、濃縮して、低量にした。この反応混合物をトルエン(125ml)で希釈して、生じたスラリーを
濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を水中に入れ、炭酸水素ナトリウムによって、中性pHにまで塩基性化した。この混合物を酢酸エチル(200ml)によって希釈して、有機層を
分離して、炭酸水素ナトリウム溶液(5x30ml)とブライン(50ml)で洗浄した。一緒にした水性抽出物を6M塩酸でpH3に酸性化して、ジエチルエーテル(3x30ml)で抽出した。有機層を一緒にして、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をペンタンと共に摩砕して、無色固体(10.8g)を得た。
ラヒドロフラン(300ml)中の製造例2(11.6g,51mmol)(International Journal of Peptide
and Protein Research,1987,29(3),331)の撹拌溶液に、窒素下、0℃において滴加した
。この反応を室温にまで一晩温度上昇させ、濃厚な白色沈殿を形成させた、次に、水(50ml)と2N塩酸(80ml)を注意深く加えた。水相を酢酸エチル(2x300ml)で抽出して、一緒に
した有機層をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除
去して、標題化合物を金色油状物(11.2g)として得た。
)酢酸
温までに温度上昇させた。4時間後に、反応混合物を氷上に注入して、固体炭酸ナトリウムによって塩基性化した。この溶液を酢酸エチル(2x500ml)で抽出して、一緒にした有機
抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、標題化合物を無色固体(19.0g)として
得た。
で飽和させ、得られた溶液を16時間、加熱還流した。この混合物を真空濃縮して、酢酸エチル(200ml)と5%炭酸ナトリウム水溶液(200ml)を加えた。有機相をブライン(100ml)
で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣を強カチオン交換樹脂(メタノールと、次に、メタノール中アンモニアの2M溶液)によって精製して、黄色油状物(2.68g)を得た。
一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を炭酸ナトリウム溶液で処理して、酢酸エチル(3x30ml)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(3x20ml)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜80%酢酸エチル)によって精製して、無色油状物を得て、これをジエチルエーテル(x3)中に溶解して、蒸発させた(10.1g)
。
0ml)及び水(8ml)をRTにおいて18時間撹拌した。溶媒を除去して、該物質を水中に溶
解して、冷却し、塩酸(2M)でpH3に酸性化した。該生成物を酢酸エチル(3x30ml)で抽出し、有機層をブライン(3x30ml)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。得られた油状物をジエチルエーテル中に溶解し、蒸発させて、無色ガム(7.0g)を得た。
アミン(1.30ml,9.76mmol)を加えて、得られた溶液をRTにおいて18時間撹拌した。溶
媒を除去し、粗物質を酢酸エチル(50ml)中に入れ、水(30ml)、炭酸ナトリウム溶液(2x30ml)、ブライン(30ml)、塩酸(0.5M,2x30ml)及びブライン(30ml)で洗浄してから、乾燥させ
た(Na2SO4)。得られた白色固体をジエチルエーテルと共に摩砕した(3.1g)。
理して、得られた溶液をRTにおいて18時間撹拌させた。溶媒を除去して、化合物をメタノール(x2)中に再溶解して、蒸発させ、次に、得られたガムをジエチルエーテル(x2)中に懸濁させ、蒸発させて、白色固体(2.7g)を得た。mp(酢酸エチル−メタノール)214〜216(分解)℃。
t−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]フェニル}ホルムアミド
−ブチルジメチルシリルクロリド(3.50g,23.2mmol)と、イミダゾール(1.90g,27.9mmol)と、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(40mg,330μmol)とを加えた。得られた溶液をRTに
おいて一晩撹拌して、溶媒を除去し、生成物を酢酸エチル(70ml)中に入れた。有機層を水(100ml)で洗浄し、水層を酢酸エチル(20ml)で抽出した。一緒にした有機層を塩酸(2M.50ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。粗物質をクロマトグラフィ
ー(ペンタン中5〜25%酢酸エチル)によって精製して、無色油状物(5.7g)を得た。
ノフェニル)-2-(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(3,4−ジクロロベンジル)アセトアミド
いて24時間撹拌した。冷却した後に、該物質をメタノール中に溶解して、蒸発させ、該物質をジエチルエーテル中に懸濁させ、沈殿を濾別した。濾液を蒸発させ、物質をクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜5%メタノール)によって精製してから、ジエチルエーテル(x3)中に懸濁させ、蒸発させて、フォーム(425mg)を得た。
ノフェニル)-2-(tert−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)エチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(3,4−ジメチルベンジル)アセトアミド
]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド
に懸濁させ、蒸発させて、フィルム(24mg)を得た。
プロピル}フェニル)−N−(3,4−ジメチルベンジル)アセトアミド
アセチル(0.7ml,9.3mmol)を、窒素下、0℃において徐々に加えて、反応を室温に5時間
の期間にわたって徐々に温度上昇させた。溶媒を真空除去して、残留油状物をジクロロメタン中に再溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物を無色油状物(20.6g)として得た。
、イソプロペニルアセテート(10.8ml,98mmol)と、酢酸パラジウム(II)(750mg,3.30mmol)と、トリ−オルト−トリルホスフィン(2.0g,6.5mmol)とを、トルエン(75ml)中で10
0℃において5時間撹拌した。冷却後に、反応を酢酸エチル(150ml)と4Mフッ化カリウ
ム水溶液(90ml)によって希釈して、15分間撹拌した。混合物をArbocel(登録商標)に
通して濾過して、有機相を分離して、真空濃縮した。次に、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジエチルエーテル:ペンタン(0:100〜25:75)によって、次にジクロロメタンによって溶出して、標題化合物を淡黄色油状物として94%収率で得た(12.6g)。
ルベンジルアミン(4.8ml,37.2mmol)と、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(11.6g,56mmol)と、酢酸(2.2ml,38mmol)との溶液を、室温において48時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)を加えてクエンチして、発泡が止むまで撹拌さ
せた。水相を分離し、ジクロロメタン(100ml)で抽出した。一緒にした有機溶液を次に、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール:アンモニア(99:1:0.1〜9
5:5:0.5)で溶出して、ジアステレオマー(R,R主要)の4:1混合物を淡黄色油状物(8.71g)として得た。塩化水素(メタノール中1M溶液40ml,40mmol)による処理と
、続いての3回連続結晶化(ジイソプロピルエーテル/メタノール)によって、標題化合物を白色結晶質固体として50%収率(5.68g)で得た。
ル付き20%水酸化パラジウム(2.00g)の存在下で75℃に加熱した。90分間後に、反
応混合物を室温に冷却して、Arbocel(登録商標)に通して濾過して、濾液を真空濃縮し
た。残渣をジクロロメタン(100ml)と0.88アンモニア(100ml)とに分配して、相を分離した。水相をジクロロメタン(100ml)によって抽出して、一緒にした有機溶液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させて、真空濃縮して、標題化合物を無色油状物として定量的収量(4.78g)で得た。
物を真空濃縮して、水性残渣を2M塩酸でpH2に酸性化した。この混合物を次に酢酸エチル(3x75ml)で抽出して、一緒にした有機溶液をブライン(100ml)で洗浄して、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物を黄色油状物として82%収率(6.50g)で得た。
00ml)中で一緒に、室温において10分間撹拌した。次に、ベンジルアルコール(2.2ml,21.5mmol)を加えて、混合物を室温において18時間撹拌した。次に、この反応混合物をジクロロメタン(50ml)で希釈して、炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)とブライン(100ml)で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物を透明油状物として50%収率(4.16g)で得た。
キサン中4M、5.43ml,21.72mmol)を加えて、得られた溶液を室温において72時間撹拌
した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解して、炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)とブライン(50ml)で洗浄した。次に、該有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物を黄色油状物として93%収率(2.85g)で得た。
ロキシベンゾトリアゾール水和物(32mg,206μmol)と、1−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(40mg,206μmol)と、トリエチルアミン(58μl,412μmol)との混合物を、室温において10分間撹拌した。次に、4−(ジメチルアミノ)ベンジルアミン(31mg,206μmol)を加えて、混合物を室温において20時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム」溶液(20ml)とブライン(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物を褐色ガムとして10%収率(131mg)で得た。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、製造例26生成物と適当なアミンから、製造例27に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。反応をtlc分析によってモニターして、室温において18〜72時間撹拌した。
製造例29:4−(アミノメチル)ベンズアミドは、WO 02085860 p239に記載されているように製造することができる。
。次に、1M塩酸(90ml)を該反応混合物に加えて、メタノールを真空下で除去した。得られた沈殿を濾別して、水(20ml)とエタノール/ジエチルエーテル(20:80)の混合物で洗浄して、標題化合物を固体として91%収率(11.8g)で得た。
マンチルアミン(5.44g,36.0mmol)とトリエチルアミン(15ml,108mmol)とを加えた。次に、2-クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリジニウム・ヘキサフルオロホスフェート(10.0g,36.0mmol)を加えて、混合物を室温において2時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄
して、有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)で溶出して、該生成物をフォームとして定量的収率(17.6g)で得た。
)−4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]プロピル}−フェニル)-N−1−アダマンチルアセトアミド
2R)−2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド
、この反応混合物を0℃に再冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液によって徐々にクエンチした。該有機溶液をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣の黄色油状物を次に、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:ペンタン:メタノール(90:5:5)で溶出して、淡黄色油状物を83%収率(13.26g)で得た。
、クロロアセトニトリル(6.63ml,105mmol)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、温度を10℃未満に維持しながら、濃硫酸(25ml)を加えた。得られた溶液を1時間撹拌させ、次に、氷上に注入して、固体の炭酸カリウムの添加によって塩基性化した。生成物を酢酸エチル(2x500ml)で抽出して、一緒にした有機溶液を水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物を橙色固体として定量的収率(16.08g)で得た
。
濾過した。濾液を真空濃縮し、水酸化ナトリウム水溶液(1M,450ml)を用いて塩基性化して、ジクロロメタン(2x500ml)で抽出した。一緒にした有機溶液をブライン(50ml)で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物を黒色油状物として96%収率(23g)で得た。
ジカーボネート(5.26g,24mmol)で処理して、20時間撹拌した。この反応混合物を水(50ml)で洗浄して、一緒にした有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗物質を、カチオン交換カラム(メタノール、続いてメタノール中2Mアンモニア)を用いて精製し、続いて、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで溶出して、標題化合物を褐色油状物として定量的収率(7.23g)で得
た。
、トリエチルアミン(3.3ml,24mmol)との溶液を、100psi一酸化炭素下で100℃に5時間加熱した。次に、冷却した反応混合物をArbocel(登録商標)に通して濾過し、濾
液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)とブライン(2x50ml)で洗浄した。次に、有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、暗色油状物を得た。この油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサン:酢酸エチル(100:0〜84:16)で溶出して、標題化合物を淡黄色油状物
として61%収率(2.81g)で得た。
ホルミルアミノ)フェニル]−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]−2−メチルプロピル}ベンゾエート
抽出した。一緒にした有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)と、ブライン(2x50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、橙色油状物を得た。この油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:ヘキサン(50:50)によって、続いて、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜98:2)によって溶出した。適当な分画を減圧下で蒸発させて、残渣をさらにシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール(100:0〜98:2)によって溶出し
て、黄色ガムを得た。このガムをジエチルエーテル(x3)と共に共沸蒸留して、標題化合物を黄色ガムとして20%収率(0.83g)で得た。
してから、2時間の期間をかけて室温に温度上昇させた。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)でクエンチし、有機層を分離した。該有機溶液をブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、淡褐色固体を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル:ペンタン(20:80〜33:67)によって溶出して、標題化合物を無色固体として60%(鉱油中分散液)収率(0.28g)で得
た。
物を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をカチオン交換樹脂を用いて精製して、メタノールによって、次にメタノール中1Mアンモニアによって溶出して、標題化合物を無色油状物として得た。
液を、トリエチルアミン(3.1ml,22mmol)とジ−tert−ブチルジカーボネート(4.40g,20mmol)によって処理して、得られた溶液を室温において1.5時間撹拌した。この反応混合物を次に、2M塩酸(30ml)、水(30ml)によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮し、標題化合物を無色固体として定量的収率(6.43g)で得た。
溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル:ペンタン(25:75)で溶出して、標題化合物を淡ピンク色結晶質固体とし
て定量的収率(0.73g)で得た。
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.6g,29.2mmol)と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.95g,29.2mmol)との溶液を、室温において3
0分間撹拌してから、0.88アンモニア(6ml)を加えた。得られた懸濁液を室温におい
て2時間撹拌した。次に、この反応混合物を濾過して、濾液を水(80ml)で希釈して、酢酸エチル(4x80ml)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(2x50ml)とブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、橙色油状物を得た。該油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)で溶出して、標題化合物をピンク色固体として37%収率(1.83g)で得た。
、27.1ml,27.1mmol)を滴加して、得られた溶液を還流下で16時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却して、6N塩酸(20ml)で処理し、還流下でさらに30分間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を強カチオン交換樹脂を用いて精製して、メタノールによって、続いて、メタノール中2Mアンモニアによって溶出して、橙色油状物を得た。次に、この油状物をメタノール中1M塩化水素(20ml)で処理して、反応混合物を真空濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として定量的収量(1.12g)で得た。
様な方法を用いて、標題化合物を製造した。
によってpHをpH9に調節して、酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。一緒にした有機溶液をブライン(20ml)で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5〜90:10:1)で溶出して、標題化合物をピンク色固体とし
て23%収率(0.19g)で得た。
カゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、メタノール:ジクロロメタン(2:98〜5:95)で溶出して、標題化合物を無色固体として74%収率(0.53g)で得た。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、製造例42生成物と適当なアミンから、製造例27に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。反応をTLC分析によってモニターして、室温において18〜72時間撹拌した。
製造例62:ジエチルエーテル(x3)と共にさらに共沸蒸留して、目的生成物を得た。
製造例68:6−(アミノメチル)−2−ナフタレノールは、US 20040204455,p19に記載されているように製造することができる。
(1H−ベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(78mg,0.21mmol)と、トリエチルアミン(35μl,0.4mmol)との混合物に、4-(2-アミノ−1,1−ジメチルエチル)フェノール塩酸塩(Acta Chem.Scand.8,1203,1207:1954)(41mg,0.21mmol)を加えて、該混合物を室温において18時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3x20ml)とブライン(3x20ml)で洗浄した。次に、該有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物を褐色フォームとして54%収率で得た。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、製造例42生成物と適当なアミンから、製造例69に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。反応をTLC分析によってモニターして、室温において18〜72時間撹拌した。
温に冷却し、真空濃縮した。次に、反応混合物をトルエン(125ml)で希釈し、得られたス
ラリーを濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣を水中に入れ、炭酸水素ナトリウムでpHが中性になるまで塩基性化した。この混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、有機層を分
離して、炭酸水素ナトリウム溶液(5x30ml)とブライン(50ml)で洗浄した。一緒にした水性抽出物を6M塩酸でpH3に酸性化して、ジエチルエーテル(3x30ml)で抽出した。一緒にした有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮した。残渣をペンタンと共に摩砕して、標題化合物を無色固体として27%収率(10.8g)で得た。
ウムクロリド(テトラヒドロフラン中3M溶液51ml,153mmol)を滴加した。次に、この反応を室温に一晩温度上昇させて、濃厚な白色沈殿を形成させてから、水(50ml)と2N塩酸(80ml)を注意深く加えた。水層を分離して、酢酸エチル(2x300ml)で抽出した。一緒にした
有機溶液をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物を金色油状物として定量的収量(11.2g)で得た。
応混合物を室温にまで徐々に温度上昇させた。4時間後に、反応混合物を氷上に注入して、固体炭酸ナトリウムで塩基性化した。この溶液を酢酸エチル(2x500ml)で抽出して、一
緒にした有機抽出物溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物を無色固体として96%収率(19.0g)で得た。
素ガスで飽和させた。得られた溶液を16時間加熱還流させた。該混合物を真空濃縮して、残渣を酢酸エチル(200ml)と5%炭酸ナトリウム水溶液(200ml)とに分配した。有機相をブライン(100ml)で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空濃縮した。残渣を
強カチオン交換樹脂によって精製して、メタノールによって、続いてメタノール中2Mアンモニア溶液によって溶出して、標題化合物を黄色油状物として67%収率(2.68g)で得
た。
化ナトリウム溶液(4.6ml,23mmol)を加えて、混合物を室温において18時間撹拌した。この反応混合物を次に、真空濃縮して、残渣を水中に溶解して、2M塩酸でpH3に酸性化した。次に、この混合物を酢酸エチル(3x30ml)で抽出して、一緒にした有機溶液をブライン(3x30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して、油状物を得た。次に、この油状物をジエチルエーテルと共に共沸蒸留して、標題化合物を無色ガムとして99%収率(7.0g)で得た。
温において18時間撹拌した。この反応混合物を次に、真空濃縮して、残渣をジクロロメタン(100ml)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(300ml)で塩基性化した。有機層を分離して、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、標題化合物を黄色油状物として76%収率で得た。
において16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチル(100ml)と水(100ml)とに分配した。有機相を分離して、ブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン:酢酸エチル(75:25〜67:33)で溶出して、標題化合物を無色油状物として75%収
率(6.50g)で得た。
よって処理して、得られた懸濁液を室温において16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)を加えて、有機層を分離した。該有機溶液をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空濃縮して、黄色油状物を得た。該油状物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ペンタン:酢酸エチル(75:25〜67:33)で溶出して、標題化合物を無色油状物として38%収率(2.80g)で得た。
渣を酢酸エチル(50ml)と1N水酸化ナトリウム水溶液(50ml)とに分配した。有機層を分離し、ブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール:0.880アンモニア(98:2:0〜95:5:0.5)で溶出して、標題化合物を無色油状物として70%収率(1.70g)で得た。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、製造例87生成物と適当なアミンから、製造例27に関して記載した方法と同様な方法を用いて製造した。反応をtlc分析によってモニターして、室温において18〜72時間撹拌した。
ウム(II)(98mg,0.4mmol)と、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(30ml,172mmol)とを還流下で16時間加熱した。次に、この反応混合物を室温に冷却して、沈殿を濾別した。次に、該固体をジクロロメタン中に溶解して、活性炭を加えて、溶液をCelite(登録商標)に通して濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣を熱ジクロロメタン/メタノールから再結晶して、標題化合物を黄色固体として55%収率(3.5g)で得た。
液を真空濃縮して、標題化合物を黄色固体として52%収率(1.7g)で得た。
物(6ml,123.6mmol)を加えて、混合物を還流下で4時間加熱した。次に、この反応混合物
を室温に冷却して、濾過した。濾液を真空濃縮して、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:1)によって溶出して、標題化合物を57%収率(1.4g)で得た。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、製造例87生成物と適当なアミンから、製造例27に関して記載した方法と同様な方法を用いて製造した。反応をtlc分析によってモニターして、室温において18〜72時間撹拌した。
ジクロロメタン(2ml)中の製造例42(100mg,206μmol)と、ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物(32mg,205μmol)と、トリエチルアミン(0.55μl,412μmol)との溶液に、1
−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(40mg,205μmol)を加え、続いて、アミン(205μmol)を加えて、混合物を室温において18時間撹拌した
。次に、溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)とブライン(20ml)で洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、フィルムを得て、これをジエチルエーテル(x3)中に懸濁させて、フォームを得た。
6.3.1.0★2,7★]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−カルボニル)フェニル]−1,1−ジメチルエチルアミノ}−1-(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)エチル]−2−ヒドロキシフェニル}ホルムアミド
ジクロロメタン(2ml)中の製造例42(200mg,412μmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物(63mg,412μmol)と、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(79mg,412μmol)と、トリエチルアミン(0.11ml,824μmol)の混合物に、アミン(412μmol)を加えて、混合物を室温において18時間撹拌した。次に、溶媒を真
空下で除去して、残渣を酢酸エチルで希釈して、炭酸水素ナトリウム溶液(3x20ml)とブライン(3x20ml)で洗浄して、乾燥させた(MgSO4)。粗物質をシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:0.88アンモニア(99.7:0.3)で溶出した。適当な画分を減圧下で蒸発させて、残渣を真空濃縮して、得られた白色フォームをジエチルエーテル(x3)中に懸濁させ、蒸発させた。
、100℃において、トルエン(350ml)中で18時間撹拌した。冷却後に、この反応をフ
ッ化カリウム溶液(4M,560ml)で処理し、2時間撹拌した。得られた混合物をさらなるトルエン(200ml)で希釈し、Celite(登録商標)に通して濾過し、該フィルターパッドを酢酸
エチルで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で減量した(reduced in vacuo)。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル:ペンタン(10:90〜20:80)によって溶出して、標題化合物(45.3g)を橙色油状物として得た。
MgSO4)。溶媒を除去して、白色固体(7.12g,93%)を得た。
媒を除去して、標題化合物(5.53g,82%)を得た。
、乾燥させた(MgSO4)。濾過し、溶媒を除去して、標題化合物(7.20g)を得た。
。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(150ml)で塩基性化して、水酸化ナトリウム(1M,50ml)で洗浄した。一緒にした有機層をブライン(150ml)で洗浄し、乾燥させて(MgSO
4)、褐色油状物(3.70g,72%)を得た。
て加熱した。この混合物を冷却させ、ジクロロメタン(100ml)で希釈した。有機相を飽和
炭酸水素ナトリウム(200ml)で洗浄し、真空濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(x2)
によって精製して、酢酸エチル:ヘプタン(0:100〜40:60)で溶出して、標題化合物(2.0g,52%)を得た。
ニルオキシ)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ]プロピル}安息香酸
濾過し、これをメタノール中アンモニア溶液(2M,250ml)で洗浄して、得られた有機相を濃縮して、暗緑色固体を得た。粗物質をクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(100:0:0〜75:20:5)で溶出して、標題化合物を暗緑色固体(131mg)として得た。
ニルオキシ)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ]プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピル]ベンズアミド
レート
ジオキサン(40ml)と水(40ml)中で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、該物質を水中に溶解し、塩酸(2M)でpH6に酸性化した、これは18時間にわたって凝固した。該固体を濾別し、真空下で乾燥させた(1.0g,36%)。濾液を濃縮して、テトラヒドロフランを加えて、混合物を濾過した。濾液を蒸発させて、フォームを得て、これをジエチルエーテル(x3)中に懸濁させて、無色フォーム(1.96g,70%)を得た。
酢酸エチル中に入れ、飽和炭酸水素ナトリウム(3x20ml)、ブライン(3x20ml)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。濾過し、溶媒を除去した後に、物質をクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(99.7:0:0.3〜96.7:3:0.3)で溶出した。生成物をジエチルエーテル(x3)から蒸発させて、半固体(2.3g,86%)を得た。
混合物をフィルターエイドに通して濾過し、溶媒を除去した。物質をクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(99.7:0:0.3〜94.7:5:0.3)で溶出して、無色油状物を得て、これをジエチルエーテル(x3)から蒸発させた(1.26g,76%)。
コートを加えて、加熱をさらに18時間続けた。溶媒を除去して、生成物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0〜10%メタノール+0.3%アンモニア)によって精製し
た。該生成物をメタノール(x3)中に溶解して、蒸発させた(10mg)。
シエチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド
・トリヒドロフルオリド(16μl,0.10mmol)との混合物を、室温において3日間撹拌した。次に、この混合物を真空濃縮して、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(100:0:0〜90:10:1)によって溶出して、標題化合物を褐色フォームとして36%収率(18mg)で得た。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、実施例3に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。適当な出発物質を1〜1.1当量のトリエチルアミン・トリヒドロフルオリドによって室温において18〜72時間処理した。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、実施例3に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。適当な出発物質を1〜1.1当量のトリエチルアミン・トリヒドロフルオリドによって室温において18〜72時間処理した。
★粗化合物を2Mメタノール性アンモニアと共に共沸蒸留してから、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(90:10:1)によって溶出した。これに続いて、メタノール(x3)及びジエチルエーテル(x3)中で共沸蒸留して、目的生成物を白色固体として得た。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、実施例3に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。適当な出発物質を1〜1.1当量のトリエチルアミン・トリヒドロフルオリドによって室温において18〜72時間処理した。
混合物を真空濃縮して、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(90:10:0.1)によって溶出して
、標題化合物をフォームとして84%収率(347mg)で得た。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、実施例3に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。適当な出発物質を1〜1.1当量のトリエチルアミン・トリヒドロフルオリドによって室温において18〜72時間処理した。
テトラヒドロフラン(5ml)中の適当なアミド、トリエチルアミン・トリヒドロフルオリ
ド(1当量)を室温において2日間撹拌した。次に、この混合物を真空濃縮して、残渣をメタノール性アンモニアによって処理して、蒸発させて(x3)、フォームを得て、これをジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(90:10:1)中に入れ、濾過して、次に、
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(90:10:1)で溶出して、標題化合物をフィルムとして得て、こ
れをメタノール中に溶解し、蒸発させ(x3)、次に、ジエチルエーテル中に懸濁させ、蒸発させて(x3)、白色固体を得た。
以下に示す一般式で示される下記化合物を、実施例3に関して述べた方法と同様な方法を用いて製造した。適当な出発物質を1〜1.1当量のトリエチルアミン・トリヒドロフルオリドによって室温において18〜72時間処理した。
雄、Dunkin-Hartleyモルモット(475〜525g)をCO2窒息によって殺して、大腿動脈と
気管からの瀉血を単離する。各動物から喉頭直下の切開から開始して、2.5cm長さの気管を取り出して、4標本を得る。気管筋肉に向い合った軟骨を切断することによって、該気管片を開き、次に、横断面を、3〜4個の軟骨環幅に切断する。得られたストリップ標本を、上方と下方の軟骨帯を通して結んだ木綿糸を用いて、5ml器官浴中に吊るす。これらのストリップを、3μMインドメタシン(Sigma 17378)、10μMグアネチジン(Sigma G8520)及び10μMアテノロール(Sigma A7655)を含有する改変Krebs Ringerバッフ
ァー(Sigma K0507)中で20分間、平衡させ、張力を与えずに維持し、37℃において加
熱し、95%O2/5%CO2によってガス処理してから、1gの初期張力を与える。これらの標本をさらに30〜45分間平衡させ、この時間中に、これらに15分間間隔で2回、再度張力(1gに)を与える。張力の変化を記録して、データ収集システム(Pfizer
で特別注文)に結合した標準アイソメトリック・トランスデューサーによってモニターす
る。張力平衡後に、組織を電界刺激(EFS)に下記パラメーター:2分間毎に10sトレイン、0.1msパルス幅、10Hzとジャストマキシマル電圧(25Volt)、実験の長さを通して連続的、を用いて、さらす。気管における神経節後のコリン作用性神経のEFSは、平滑筋の単相収縮をもたらし、単収縮高さを記録する。蠕動ポンプ系(ポンプ流量7.5ml/分)を用いて、器官浴を上記Krebs Ringerバッファーによって実験を通して絶えず潅流する、但し、本発明によるβ2アゴニストを加えるときを除く、この場合には、浴への累積投与の時間のためにポンプを停止し、最大反応に達した後にウォシュアウト期間のために再び始動させる。
EFSへの平衡後に、蠕動ポンプを停止し、標本を300nMイソプレナリン(Sigma 1
5627)の単回量によって「プライムして(primed)」、収縮性EFS反応の阻害に関して最
大反応を確立する。次に、イソプレナリンを40分間の期間にわたってウォッシュアウトする。プライミングとウォッシュアウト回収の後で、濃度の半対数増分を用いる、浴への累積ボラス添加によって、イソプレナリンの基準曲線を全ての組織に対して実行する(イ
ソプレナリン曲線1)。用いる濃度範囲は、1e−9〜1e/3e−6Mである。イソプレナリン曲線の最後に、標本を40分間再びウォッシュアウトしてから、イソプレナリン(内部対照として)又は本発明によるβ2アゴニストのいずれかに対する第2曲線を開始する。β2アゴニスト反応は、EFS反応の阻害%として表現する。曲線1にイソプレナリンによって誘導される最大阻害%として阻害を表現することによって、β2アゴニストのデータを標準化する。本発明によるβ2アゴニストのEC50値は、半最大効果を生ずるために必要な、化合物の濃度を意味する。次に、本発明によるβ2アゴニストのデータを、比率(EC50β2アゴニスト)/(EC50イソプレナリン)によって定義される、イソプレナリンに対する相対効力として表現する。
試験化合物のβ2アゴニスト活性を、上記プロトコールを用いて確認するが、
本発明によるβ2アゴニストの曲線を構成する前に、標本を300nM ICI 118551(選択的β2アンタゴニスト)と共にプレインキュベートする(少なくとも45分間)、これは、β2仲介効果の場合には、試験化合物の用量反応曲線の右方向シフトを生じる。
化合物の10mM/100%DMSO(ジメチルスルホキシド)ストックを4%DMSO中で必要な最高用量にまで希釈する。この最高用量を用いて、全て4%DMSO中で、10点半対数希釈曲線を構成する。全ての実験における基準として及び各プレートの対照穴のために、イソプレナリン(Sigma,I-5627)を用いた。データはイソプレナリン反応の%として表現した。
ヒトβ2アドレナリン受容体を組み換え的に発現するCHO(チャイニーズ・ハムスター卵巣)細胞(Kobilka et al.,PNAS 84:46-50,1987 and Bouvier et al.,Mol Pharmacol 33:133-139 1988 CHOhβ2から)を、10%ウシ胎児血清(Sigma,F4135,Lot 90K8404 Exp
09/04)と、2mMグルタミン(Sigma,G7513)と、500μg/mlゲネチシン(Sigma G7034)と、10μg/mlプロマイシン(Sigma,P8833)を補充したDulbeccos MEM/NUT MIX F12(Gibco,21331-020)中で増殖させた。細胞を、試験のために約90%集密度を与えるように接種した。
25μl/穴の各化合物用量をcAMP-Flashplate(登録商標)(NEN,SMP004B)中に、基底対照としての1%DMSOと、最高対照としての100nMイソプレナリンと共に移した。これを25μl/穴のPBSの添加によって1:2に希釈した。細胞をトリプシン処理し(0.25% Sigma,T4049)、PBS(Gibco,14040-174)で洗浄し、刺激バッファー(NEN,SMP004B)中に再懸濁させ、1x106細胞/mlCHOhβ2を得た。化合物を50μl/穴の細胞と共に1時間インキュベートした。次に、0.18μCi/mlの125I−cAMP(NEN,NEX-130)を含有する100μl/穴の検出バッファー(NEN,SMP004B)の添加によって、細胞を溶解して、プレートを室温においてさらに2時間インキュベートした。Flas
hplate(登録商標)に結合した125I−cAMP量を、Topcount NXT(Packard)、標準
カウンティング効率を用いて、1分間定量した。用量−反応データを%イソプレナリン活性として表現して、4パラメーター・シグモイド・フィットを用いてフィットを行った。
Claims (20)
- 一般式(1):
上記式中、(CH2)n−C(=O)Q1基は、メタ又はパラ位置に存在する、
R1とR2は、独立的に、HとC1−C4アルキルから選択される;
nは、0、1又は2であり;
Q1は、
R3、R4、R5、R6及びR7は、同じ又は異なるものであり、H、C1−C4アル
キル、OR9、SR9、SOR9、SO2R9、ハロ、CO2R9、CF3、CN、OCF3、SO2NR9R10、CONR9R10、NR9R10、NHCOR10並びに、OR9、ハロ及びC1−C4アルキルから選択される1〜3個の基で任意に置換されるフェニルから選択される;
R9とR10は、同じ又は異なるものであり、H又はC1−C4アルキルから選択される、★は、該カルボニル基への付着点を表す。 - Q1が、★−NH−Q2−A(式中、Aはシクロヘキシル又はアダマンチルである)で示される基である、請求項1記載の化合物。
- Aが、任意にOHで置換されるナフチルである、請求項1記載の化合物。
- Q2が、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−CH2−C(CH3)2−又は−C(CH3)2−である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- Q2が、−CH2−である、請求項7記載の化合物。
- R1がH又はC1−C4アルキルであり、R2がC1−C4アルキルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R1がH又はCH3であり、R2がH又はCH3である、請求項10記載の化合物。
- nが0又は1である、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の(R,R)立体異性体。
- (CH2)n−C(=O)Q1基がメタ位置に存在する、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- 下記化合物:
N−ベンジル−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホル
ミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(2−ナフタレン−1−イルエチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
N−[2−(2,6−ジメチルフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−[2−(2,3−ジメチルフェニル)エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピルベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−メトキシフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−フェネチル−ベンズアミド;
N−シクロヘキシルメチル−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−[5−((1R)−2−{1,1−ジメチル−2−[3−(ピペリジン−1−カルボニル)フェニル]エチルアミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(3−トリフルオロメチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(3−フェニルプロピル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−インダン−2−イルベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(2−ピリジン−2−イルエチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−スルファモイルフェニル)エチル]ベンズアミド;
N−(4−ジメチルアミノベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[5−(2−{(1R)−2−[3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−
2−カルボニル)−フェニル]−1,1−ジメチル−エチルアミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−2,5−ジメチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エチル]ベンズアミド;
N−(4−アセチルアミノベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
4−{[2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセチルアミノ]メチル}ベンズアミド;
N−アダマンタン−1−イル−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(2−ヒドロキシ−ナフタレン−1−イルメチル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(6−ヒドロキシ−ナフタレン−2−イルメチル)ベンズアミド;
N−(3,6−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}ベンズアミド;
N−(3,4−ジメチルベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]エチル}フェニル)アセトアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピル]ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)ベンズアミド;
N−アダマンタン−1−イル−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[5−(2−{2−[3−(10−アザ−トリシクロ[6.3.1.0★2,7★]ドデカ−2(7),3,5−トリエン−10−カルボニル)フェニル]−1,1−ジメチルエチルアミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−ヒドロキシフェニル]ホルムアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロ
キシビフェニル−3−イルメチル)アセトアミド;
4−{[2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−アセチルアミノ]メチル}安息香酸メチルエステル;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4−トリフルオロメトキシ−ベンジル)アセトアミド;
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−N−エチル−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンジル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(2−ヒドロキシナフタレン−1−イルメチル)アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−(3,5−ジクロロ−2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イルメチル)アセトアミド;
2−(3−{(2R)−2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド;
N−(4−シアノ−ベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−フェニル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−フェニル)−N−(4−メチルスルファニル−ベンジル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−フェニル)−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アセトアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イルメチル)アセトアミド;
N−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−ベンズアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)
−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(4’−ヒドロキシビフェニル−3−イルメチル)−アセトアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピル]−ベンズアミド;
N−(2−クロロ−4−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{(2R)−2−[(2R)−(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]プロピル}フェニル)アセトアミド;
N−[2−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)−エチル]−3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}−ベンズアミド;
3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−プロピル}−N−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチルプロピル]−ベンズアミド;
2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)−N−(テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)アセトアミド;
N−(5−クロロ−2−ヒドロキシベンジル)−2−(3−{2−[(2R)−2−(3−ホルミルアミノ−4−ヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ]−2−メチルプロピル}フェニル)アセトアミド;及び
N−{5−[(1R)−2−((1R)−2−{3−[3−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−3−オキソプロピル]フェニル}−1−メチルエチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−ヒドロキシフェニル}ホルムアミド
から成る群から選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜15のいずれかに記載の、式(1)で示される化合物又はその製薬的に受容される塩若しくは誘導形の少なくとも有効量を含む薬剤組成物。
- 薬剤として用いるための、請求項1〜15のいずれかに記載の、式(1)で示される化合物、又はその製薬的に受容される塩若しくは誘導形若しくは組成物。
- 下記:
型、病因又は病原に拘らず喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支IgE仲介喘息、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって惹起される内因性喘息、環境的要因によって惹起される外因性喘息、未知又は不顕性原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物又はウイルス感染によって惹起される感染性喘息、非アレルギー性喘息、初期喘息、幼児ゼイゼイ症候群及び気管支梢炎から成る群から選択されるメンバーである喘息;
慢性又は急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、及び気腫;
型、病因又は病原に拘らず閉塞性又は炎症性気道疾患、特に、慢性好酸性肺炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺気腫又はCOPDに関連した若しくは関連しない呼吸困難を包含するCOPD、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするCOPD、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、他の薬物療法の結果として生じた気道過敏症の悪化、及び肺高血圧症に関連した気道疾患から成る群から選択されるメンバーである閉塞性又は炎症性気道疾患;
型、病因又は病原に拘らず気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌性又は連鎖球菌性気管支炎、及び肺胞性気管支炎から成る群から選択されるメンバーである気管支炎;
急性肺損傷;
型、病因又は病原に拘らず気管支拡張症、特に、円柱性気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞性気管支拡張症、乾性気管支拡張症及び濾胞状気管支拡張症から成る群から選択されるメンバーである気管支拡張症
から成る群から選択される、疾患、障害及び状態の治療に用いるための薬物の製造への、請求項1〜15のいずれかに記載の式(1)で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、誘導形若しくは組成物の使用。 - 請求項1〜15のいずれかに記載の式(1)で示される化合物又はその製薬的に受容される塩、誘導形若しくは組成物の有効量で哺乳動物を治療することを含む、β2アゴニストによる、ヒトを含めた哺乳動物の治療方法。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物と、下記:
(a)5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤又は5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、
(b)LTB4、LTC4、LTD4及びLTE4のアンタゴニストを含めた、ロイコトリエン・アンタゴニスト(LTRAs)、
(c)H1及びH3アンタゴニストを含めた、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、
(d)うっ血除去薬用のα1−及びα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経様作用薬、
(e)ムスカリンM3受容体アンタゴニスト又は抗コリン作用薬;
(f)PDE阻害剤、例えば、PDE3、PDE4及びPDE5阻害剤、
(g)テオフィリン、
(h)クロモグリク酸ナトリウム、
(i)COX阻害剤、非選択性と選択性の両方のCOX−1又はCOX−2阻害剤(NSAIDs)、
(j)経口及び吸入グルココルチコステロイド、
(k)内因炎症性存在に対して活性なモノクローナル抗体、
(l)抗腫瘍壊死因子(anti−TNF−α)剤、
(m)VLA−4アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
(n)キニン−B1−及びB2−受容体アンタゴニスト、
(o)免疫抑制剤、
(p)マトリックス・メタロプロテアーゼ(MMPs)の阻害剤、
(q)タキキニンNK1、NK2及びNK3受容体アンタゴニスト、
(r)エラスターゼ阻害剤、
(s)アデノシンA2a受容体アゴニスト、
(t)ウロキナーゼの阻害剤、
(u)ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばD2アゴニスト、
(v)NFκβ経路のモジュレーター、例えばIKK阻害剤、
(w)サイトカイン・シグナル伝達経路のモジュレーター、例えばp38MAPキナーゼ又はsykキナーゼ、
(x)粘液溶解薬又は鎮咳剤として分類されうる作用剤
(y)抗生物質、
(z)HDAC阻害剤、及び
(aa)PI3キナーゼ阻害剤
から選択される他の治療剤(単数又は複数)との組み合わせ。
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