PT1730103E - Derivados formamida uteis como adrenoceptores - Google Patents

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PT1730103E
PT1730103E PT05708714T PT05708714T PT1730103E PT 1730103 E PT1730103 E PT 1730103E PT 05708714 T PT05708714 T PT 05708714T PT 05708714 T PT05708714 T PT 05708714T PT 1730103 E PT1730103 E PT 1730103E
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formylamino
hydroxyethylamino
phenyl
methylpropyl
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Mark Edward Bunnage
Kim James
Alan Daniel Brown
David Anthony Price
Russell Andrew Lewthwaite
Paul Alan Glossop
Charlotte Alice Louise Lane
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Pfizer
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Description

1 ΡΕ1730103
DESCRIÇÃO "DERIVADOS FORMAMIDA ÚTEIS COMO ADRENOCEPTORES"
Esta invenção diz respeito a agonistas β2 de fórmula geral:
OH
O na qual R1, R2, n e Q1 têm os significados indicados mais adiante, e a processos para a preparação de, composições contendo e as utilizações de tais derivados.
Adrenoceptores são membros da grande superfamília de receptores acoplados a proteína G. A subfamília de adrenoceptores é ela própria dividida em duas subfamílias α e β sendo a subfamíla β composta por pelo menos 3 subtipos de receptores: βΐ, β2 e β3. Estes receptores apresentam padrões de expressão diferencial em tecidos de vários sistemas e órgãos de mamíferos. Os receptores β2 adrenérgicos (β2) são principalmente expressos em células musculares lisas (e.g. músculos vasculares, bronquiais, uterinos ou intestinais) , enquanto que os receptores β3 adrenérgicos são principalmente expressos em tecidos de 2 ΡΕ1730103 gordura (portanto os agonistas β3 podiam potencialmente ser úteis no tratamento das obesidade e diabetes) e os receptores βΐ adrenérgicos são principalmente expressos em tecidos cardíacos (portanto os agonistas βΐ são principalmente utilizados como estimulantes cardíacos). A patofisiologia e tratamentos de doenças das vias respiratórias tem sido extensivamente revista na literatura (para referência ver Barnes, P.J. Chest, 1997, 111:2, pp 17S-26S e Bryan, S.A. et al, Expert Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, pp25-42) e portanto apenas um breve resumo será aqui incluido para proporcionar informação antecedente.
Glucocorticosteróides, anti-leucotrienos, teofi-lina, cromonas, anticolinérgico e agonistas β2 constituem classes de fármacos que são correntemente utilizados para tratar doenças das vias respiratórias alérgicas e não alérgicas tais como asma e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias (COPD). As directivas de tratamento para doenças incluem agonistas β2 inalados tanto de acção curta como prolongada. Os agonistas β2 de ataque rápido, acção curta, são utilizados para "auxiliar" a broncodilatação, enquanto que as formas de acção prolongada proporcionam alívio sustentado e são utilizadas como terapia de manutenção.
Broncodilatação é mediada através de agonismo do adrenoceptor β2 expresso nas células musculares lisas das 3 ΡΕ1730103 vias respiratórias, que resulta na relaxação e por conseguinte broncodilatação. Deste modo, como antagonistas funcionais, os agonistas β2 podem prevenir e reverter os efeitos de todas as substâncias broncoconstritoras, incluindo leucotrieno D4 (LTD4), acetilcolina, bradicinina, prostaglandinas, histamina e endotelinas. Visto que os receptores β2 estão assim largamente distribuídos na via respiratória, os agonistas β2 podem também afectar outros tipos de células que desempenham um papel na asma. Por exemplo, tem sido relatado que agonistas β2 podem estabilizar mastócitos. A inibição da libertação de substâncias broncoconstritoras pode ser como os agonistas β2 bloqueiam a broncoconstrição induzida por alergénios, exercício e ar frio. Para além disso, os agonistas β2 inibem a neurotransmissão colinérgica na via aérea humana, que pode resultar em bronconstrição de reflexo colinérgico reduzida.
Para além das vias respiratórias, tem sido também estabelecido que os adrenoceptores β2 são também expressos em outros órgãos e tecidos e deste modo os agonistas β2, tais como os descritos na presente invenção, podem ter aplicação no tratamento de outras doenças tais como, mas não limitado às do sistema nervoso, parto prematuro, insuficiência cardíaca congestiva, depressão, doenças da pele inflamatórias e alérgicas, psoríase, doenças proliferativas da pele, glaucoma e em estados onde existe uma vantagem no abaixamento da actividade gástrica, particularmente na ulceração gástrica e péptica. 4 ΡΕ1730103
Contudo, numerosos agonistas β2 estão limitados na sua utilização à sua baixa selectividade ou efeitos secundários adversos induzidos por exposição sistémica elevada e principalmente mediada através da acção em adrenoreceptores β2 expressa fora das vias respiratórias (tremor muscular, taquicardia, palpitações, agitação). Existe portanto uma necessidade quanto a agentes melhorados nesta classe.
Consequentemente, existe ainda uma necessidade para novos agonistas β2 que possam ter um perfil farmacológico apropriado, por exemplo em termos de potência, selectividade, farmacocinética ou duração de acção. Neste contexto, a presente invenção diz respeito a novos agonistas de β2.
Foram já descritos vários derivados de formamida. Por exemplo, US2004/0006102 revela compostos activos como agonistas β2, de fórmula:
US2003/0229058 revela agonistas β2 selectivos de fórmula : ΡΕ1730103 5 R13
EP-A-1235787 revela agonistas β2 de fórmula (I): (L) p (X) q (I). CH 686 869 A revela β2 agonistas contendo o fragmento estrutural que se segue: ' 'e+4 para a ES-A-2 005 492 revela a processo preparação de
c>H
OCff.
Contudo, nenhum dos derivados formamida anteriores mostrou um perfil farmacológico permitindo que sejam utilizados como fármacos eficazes no tratamento de doenças 6 ΡΕ1730103 e/ou estados mediados por β2, tais como doenças alérgicas e não alérgicas das vias respiratórias; em particular pela via de inalação. A invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (1):
em que o grupo (CH2) n-C(=0)Q1 está na posição meta ou para, R1 e R2 são independentemente seleccionados a partir de H e Ci-C4 alquilo; n representa 0, 1 ou 2; Q1 representa um grupo seleccionado a partir de, R3 R4
em que p representa 1 ou 2 e q representa 1 ou 2, sendo o referido grupo facultativamente ligado em ponte através de um átomo de carbono, 7 ΡΕ1730103 R3
e um grupo *-NR8-Q2-A, em que Q2 representa um Ci -c4 alquileno, R8 representa H ou C1-C4 alquilo e A representa piridilo, C3-C 10 cicloalquilo, sendo 0 referido cicloalquilo facultativamente ligado em ponte através de um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3 ou 4, átomos de carbono, tetra-hidropiranilo, piperidinilo, tetra-hidrotiopiranilo ou um grupo
R3, R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de H, Ci-C4 alquilo, OR9, SR9, SOR9, S02R9, halo, CN, C02R9, CF3, OCF3, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 e fenilo facultativamente substituído com 1 a 3 grupos seleccionados a partir de OR9, halo e C1-C4 alquilo representam o R9 e R10 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de H ou C1-C4 alquilo e os * ponto de ligação ao grupo carbonilo; 8 ΡΕ1730103 ou, se apropriado, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus isómeros, tautómeros, solvatos ou variações isotópicas.
Os compostos de fórmula (1) são agonistas dos receptores β2, que são particularmente úteis para 0 tratamento de doenças e/ou estados mediados por β2, mostrando uma potência excelente, em particular quando administradas através da via de inalação.
Na fórmula geral aqui anteriormente referida (1), Ci-C4 alquilo e C1-C4 alquileno significam um grupo de cadeia linear ou ramificado contendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. Isto também se aplica se eles transportam substituintes ou ocorrem como substituintes de outros radicais, por exemplo em radicais 0-(C1-C4) alquilo, radicais S-(C1-C4) alquilo etc.... Exemplos de radicais (Ci — C4) alquilo adequados são metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo. . . . Exemplos de radicais 0-(C1-C4) alquilo adequados são metoxi, etoxi, n-propiloxi, iso-propiloxi, n-butiloxi, iso-butiloxi, sec-butiloxi e tert-butiloxi....
Os C3-C10 cicloalquilo, em que 2 átomos de carbono ou mais estão facultativamente ligados em ponte através de um ou mais átomos de carbono, incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo, adamantilo, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, 9 ΡΕ1730103 biciclo[2.2.2]octano . Grupos cicloalquilo preferidos são ciclo-hexilo e adamantilo.
Finalmente, halo significa um átomo de halogéneo seleccionado a partir do grupo constituido por fluoro, cloro, bromo e iodo em particular fluoro ou cloro.
No gue se segue, a ligação livre no grupo fenilo tal como na estrutura a seguir,
significa gue o fenilo pode estar substituído na posição meta ou para.
Os compostos da fórmula (1)
podem ser preparados utilizando procedimentos convencionais tais como pelos métodos ilustrativos seguintes nos guais Q1, Q2, R1, R2, A e n são tal como previamente definidos para os compostos da fórmula (1) a menos gue de outro modo estabelecido. 10 ΡΕ1730103
Os derivados amida da fórmula (1) podem ser preparados por meio de acoplamento de um ácido de fórmula (2) :
com uma amina de fórmula NHR8-Q2-A (3) ,
O acoplamento é geralmente levado a cabo num excesso da referida amina como receptor de ácido, com um agente de acoplamento convencional (e.g. hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N,N' -diciclo-hexilcarbodiimida ou hexafluorofosfato de O-(lH-benzo-triazol-l-il)-N, Ν,Ν', Ν' -tetrametilurónio), facultativamente na presença de um catalisador (e.g. hidrato de 1-hidroxi-benzotriazole ou l-hidroxi-7-azabenzotriazole), e facultativamente na presença de uma base amina terciária (e.g. N-metilmorfolina, trietilamina ou diisopropiletilamina). A reacção pode ser realizada num solvente adequado tal como piridina, dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dimetilsul-fóxido, diclorometano ou acetato de etilo, e a temperatura 11 ΡΕ1730103 compreendida entre 10°C e 40°C (temperatura ambiente) durante um período de 1-24 horas. A referida amina (3), (3'), (3") ou (3"') está ou comercialmente disponível ou pode ser preparada através de métodos convencionais bem conhecidos dos peritos na especialidade (e.g. redução, oxidação, alquilação, acoplamento mediado por metal de transição, protecção, desprotecção etc...) a partir de material comercialmente disponível. O ácido de fórmula (2) pode ser preparado a partir do éster correspondente de fórmula (4):
em que Ra representa um grupo protector de ácido adequado , preferencialmente um grupo benzilo ou um grupo (C1-C4) alquilo, que inclui, mas não está limitado a, metilo e etilo, de acordo com qualquer método bem conhecido dos peritos na especialidade para preparar um ácido a partir de um éster, sem modificação do resto da molécula. Por exemplo, o éster pode ser hidrolisado por meio de tratamento com ácido ou base aquosos (e.g. cloreto de hidrogénio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio), facultativamente na presença de um solvente ou mistura de solventes (e.g. água, 1,4-dioxano, 12 ΡΕ1730103 tetra-hidrofurano/água), a uma temperatura compreendida entre 20°C e 100°C, durante um período de 1 a 40 horas. Alternativamente, se o éster é um grupo benzilo, o éster pode ser hidrogenado na presença de um catalisador adequado (e.g. paládio em carbono, ou hidróxido de paládio em carbono) num solvente adequado (metanol, etanol, amoníaco 2M em metanol) a uma temperatura compreendida entre 20°C e 50°C durante 1-48 h a 1-4 atmosferas de hidrogénio. O éster de fórmula (4) pode ser preparado por meio de reacção de uma amina de fórmula (5) :
O em que Ra e n são tal como previamente definidos, com um brometo de fórmula (6) :
OH
Br(6)
Num procedimento típico, a amina de fórmula (5) é feita reagir com um brometo de fórmula (6) facultativamente na presença de um solvente ou mistura de solventes (e.g. dimetilsulfóxido, tolueno, N,N- dimetilformamida, acetoni-trilo), facultativamente na presença de uma base adequada 13 ΡΕ1730103 (e.g. trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio) a uma temperatura compreendida entre 80 °C e 120°C, durante 12 a 48 horas. O brometo de fórmula (6) pode ser preparado de acordo com o método revelado em "Organic Process Research and Development 1998, 2, 96-99". A amina de fórmula (5) , onde R1 representa Me e R2 representa H, pode ser preparada sob a forma de enantiómero quer (R) quer (S) a partir da amina protegida correspondente de fórmula (7) :
Rc
O em que Ra e n são tal como previamente definidos e Rb e Rc representam quaisquer substituintes adequados de modo que HNRbRc seja uma amina quiral (por exemplo, Rb pode ser hidrogénio e Rc pode ser α-metilbenzilo) , desde que as ligações entre N e Rb e N e Rc possam ser facilmente clivadas de modo a originar a amina livre de fórmula (5) utilizando metodologia padrão para a clivagem de grupos protectores de azoto, tais como os encontrados no livro de texto Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição por T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1999. 14 ΡΕ1730103 A amina de fórmula (7) pode ser preparada sob a forma de um diastereómero único por meio de reacção de uma amina de fórmula HNRbRc com uma cetona de fórmula (8):
O em que Ra, Rb, Rc e n são tal como previamente definidos.
Num procedimento típico, a reacção da cetona de fórmula (8) com a amina de fórmula HNRbRc conduz a um intermediário quiral que é por sua vez reduzido através de um agente de redução adequado (e.g. cianoboro-hidreto de sódio de fórmula NaCNBH3 ou triacetoxiboro-hidreto de sódio de fórmula Na(OAc) 3BH) facultativamente na presença de um agente de secagem (e.g. crivos moleculares, sulfato de magnésio) e facultativamente na presença de um catalisador ácido (e.g. ácido acético) de modo a originar a amina de fórmula (7) sob a forma de uma mistura de diastereómeros. A reacção é geralmente feita num solvente tal como tetra-hidrofurano ou diclorometano a uma temperatura compreendida entre 20°C e 80°C durante 3 a 72 horas. 0 produto resultante é, em seguida, convertido no sal hidrocloreto ou nitrato e selectivamente cristalizado a partir de um solvente adequado ou mistura de solventes (e.g. isopro-panol, acetato de etilo, etanol, metanol, éter diisopropí- 15 ΡΕ1730103 lico ou éter diisopropílico/metanol) de modo a originar (7) sob a forma de um diastereómero único. A cetona de fórmula (8) onde n=l pode ser preparada por meio de acoplamento mediado por paládio de um haleto de arilo de fórmula (9):
O em que Ra é tal como previamente definido e Hal representa um átomo de halogéneo, que inclui, mas não está limitado a bromo e iodo, com um enolato ou equivalente de enolato.
Num procedimento típico, o haleto de arilo de fórmula (9) é feito reagir com um enolato de estanho gerado in situ por meio de tratamento de acetato de isopropenilo com metóxido de tri-n-butilestanho de fórmula BusSnOMe na presença de um catalisador de paládio adequado (acetato de paládio/tri-orto-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc)2/P(o-Tol)3) num solvente não polar (e.g. tolueno, benzeno, hexa-no) . Preferencialmente, a reacção é levada a cabo a uma temperatura compreendida entre 80°C e 110°C durante 6 a 16 horas. 0 haleto de arilo de fórmula (9) pode ser obtido por meio de esterificação do ácido correspondente de fórmula (10) : 16 ΡΕ1730103
Hal
OH O (10) em que Hal é tal como previamente definido, de acordo com qualquer método bem conhecido dos peritos na especialidade para preparar um éster a partir de um ácido, sem modificação do resto da molécula.
Num procedimento típico, o ácido de fórmula (10) é feito reagir com um solvente alcoólico de fórmula RaOH, em que Ra é tal como previamente definido, na presença de um ácido tal como cloreto de hidrogénio a uma temperatura entre 10°C e 40°C (temperatura ambiente) durante 8 a 16 horas. Alternativamente, o ácido de fórmula (10) é feito reagir com uma base (por exemplo carbonato de césio ou potássio) e tratado com um haleto de alquilo (por exemplo iodeto de metilo, brometo de benzilo) num solvente apropriado tal como N, iV-dimetilformamida a uma temperatura entre 10°C e 40°C (temperatura ambiente) durante 1 a 20 h. 0 ácido de fórmula (10) é um produto comercial. A amina de fórmula (5), onde R' e R2 representam ambos Ci~C4 alquilo, pode ser preparada de acordo com o esquema seguinte: 17 ΡΕ1730103
(5) em que R1, R2 e Ra são tal como previamente definidos.
Num procedimento típico, o éster de fórmula (11) é feito reagir com um alquilo "activado" (alquilo organometálico tal como R2MgBr, R2MgCl ou R2Li) de modo a originar o álcool terciário correspondente de fórmula (12) utilizando o método anteriormente descrito. 0 referido álcool terciário de fórmula (12) é, em seguida, tratado com um alquil-nitrilo (e.g. acetonitrilo, cloroacetonitrilo) na presença de um ácido (e.g. ácido sulfúrico, ácido acético) de modo a originar um intermediário protegido que é por sua vez clivado utilizando metodologia padrão para a clivagem de um grupo protector de azoto tais como os mencionados em livros de texto. 0 aminoácido resultante é, em seguida, esterificado utilizando o método aqui descrito de modo a originar a amina de fórmula (5).
Alternativamente, a amina de fórmula (5), onde R1 18 ΡΕ1730103 e R2 representam ambos Ci-C4 alquilo e n=0, pode ser preparada de acordo com o esquema seguinte:
Esquema 2
H2N
O ÒRa R1 R2 (5) em que R1, R2 e Ra são tal como previamente definidos.
Num procedimento típico, o éster de fórmula (13) é feito reagir com um alquilo "activado" (alquilo organo-metálico tal como R2MgBr, R2MgCl, ou R2Li) de modo a originar o álcool terciário correspondente de fórmula (14) utilizando o método anteriormente descrito. 0 referido álcool terciário de fórmula (14) é, em seguida, tratado com alquil-nitrilo (e.g. acetonitrilo, cloroacetonitrilo) na presença de um ácido (e.g. ácido sulfúrico, ácido acético) de modo a originar um intermediário protegido que é por sua vez clivado utilizando metodologia padrão para a clivagem de um grupo protector de azoto tal como os mencionados em livros de texto de modo a originar a bromo-amina (15). 19 ΡΕ1730103 A bromo-amina resultante (15) é tratada com um catalisador de paládio adequado (e.g. [1,1'-bis(difenilfos-fino)ferroceno]dicloropaládio(II), acetato de l,l'-bis(di-fenilfosfino)ferroceno]paládio(II), tris(dibenzilidenoace-tona)dipaládio(0), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil- dicloropaládio(II)) sob uma atmosfera de monóxido de carbono utilizando RaOH como solvente (e.g. MeOH, EtOH, álcool benzilico), ou alternativamente utilizando um co-solvente tal como DMF, a temperatura (100°C) e pressão (100 psi) elevadas de modo a originar o éster de fórmula (5). A cetona de fórmula (8) onde n=2 pode ser preparada por meio de redução de um alqueno de fórmula (16)
Num procedimento tipico, uma solução da olefina de fórmula (16) num solvente adequado (e.g. metanol, etanol, acetato de etilo) é tratada com um catalisador de paládio (e.g. paládio a 10% em carvão vegetal) e agitada sob uma atmosfera de hidrogénio, facultativamente a pressão elevada (e.g. 60 psi), a temperatura entre temperatura ambiente e 60°C durante 8-24 horas. O alqueno de fórmula (16) pode ser preparado por meio de acoplamento mediado por paládio de uma olefina activada com um haleto de arilo de fórmula (17) 20 ΡΕ1730103 h3c ο
Hal (17)
Num procedimento típico, o haleto de arilo (17) é acoplado com um éster de vinilo (e.g. acrilato de metilo) na presença de um catalisador de paládio adequado (e.g. tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) de fórmula Pd(PPh3)4, acetato de paládio/tri-orto-tolilfosfina de fórmula Pd (OAc) 2/P (o-Tol)3 ou cloreto de (difenilfosfino)ferro-cenil-paládio de fórmula dppfPdCl2) num solvente adequado (e.g. acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, tolueno), facultativamente na presença de a base tal como trietilamina a uma temperatura entre 40°C e 110°C durante 8 a 24 horas. A cetona de fórmula (17) é um produto comercial.
Alternativamente a composto de fórmula (1) pode ser preparado por meio de reacção de um brometo de fórmula (6) e uma amina de fórmula (18):
O onde R1, R2, Q1 e n são tal como previamente definidos para os compostos da fórmula (1) a menos que de outro modo estabelecido. 21 ΡΕ1730103
Num procedimento típico, a amina de fórmula (18) é feita reagir com um brometo de fórmula (6) facultativamente na presença de um solvente ou mistura de solventes (e.g. dimetilsulfóxido, tolueno, N,N- dimetilformamida, acetonitrilo), facultativamente na presença de uma base adequada (e.g. trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio) a uma temperatura compreendida entre 80°C e 120°C, durante 12 a 48 horas. A amida de fórmula (18) pode ser preparada por meio de acoplamento de um ácido de fórmula (19) incorporando um grupo protector de amina adequado PI: Pí
H (19) R1 R2 (CH2)n
com uma amina de fórmula NHR8-Q2-A (3),
0 acoplamento é geralmente levado a cabo num excesso da referida amina como receptor de ácido, com um agente de acoplamento convencional (e.g. hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ou N, Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida), facultativamente na presença de um 22 ΡΕ1730103 catalisador (e.g. hidrato de 1-hidroxibenzotriazole ou 1-hidroxi-7-azabenzotriazole), e facultativamente na presença de uma base amina terciária (e.g. iV-metilmorf olina, tri-etilamina ou diisopropiletilamina). A reacção pode ser realizada num solvente adequado tal como piridina, N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, dimetilsulfóxido, di-clorometano ou acetato de etilo, e a temperatura compreendida entre 10°C e 40°C (temperatura ambiente) durante um período de 1-24 horas. A referida amina (3), (3'), (3") e (3"') está ou comercialmente disponível ou pode ser preparada através de métodos convencionais bem conhecidos dos peritos na especialidade (e.g. redução, oxidação, alquilação, acoplamento mediado por metal de transição, protecção, desprotec-ção etc...) a partir de material comercialmente disponível. O ácido de fórmula (19) pode ser preparado a partir do éster correspondente de fórmula (5). O ácido de fórmula (19) , onde R1 e R2 representam ambos C1-C4 alquilo, pode ser preparado a partir do éster (5) incorporando um grupo protector de amina adequado Pl quer antes quer depois da formação da formação do ácido:
O R1 R2 23 ΡΕ1730103 em que Ra representa um grupo protector de ácido adequado, preferencialmente um grupo (C1-C4) alquilo, que inclui, mas não está limitado a, metilo e etilo, de acordo com qualquer método bem conhecido dos peritos na especialidade para preparar um ácido a partir de um éster, sem modificação do resto da molécula. Por exemplo, o éster pode ser hidro-lisado por meio de tratamento com ácido ou base aquosos (e.g. cloreto de hidrogénio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio), facultativamente na presença de um solvente ou mistura de solventes (e.g. água, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano/água), a uma temperatura compreendida entre 20°C e 100°C, durante um período de 1 a 40 horas. A amina de fórmula (5), onde R1 e R2 representam ambos H, pode ser preparada de acordo com o esquema seguinte:
Esquema 3
em que R1, R2 e Ra são tal como previamente definidos. 24 ΡΕ1730103
Num procedimento típico, o ácido de fórmula (20) é preferencialmente reduzido até ao álcool correspondente (21) na presença do éster. Isto pode ser conseguido por meio de formação do acil-imidazole ou anidrido misto e subsequente redução com boro-hidreto de sódio ou outro agente de redução adequado. O referido álcool primário de fórmula (21) é, em seguida, convertido num grupo separável tal como mesilato, tosilato, brometo ou iodeto e deslocado com um nucleófilo amina apropriado. O nucleófilo preferido é um ião azeto que pode, em seguida, ser reduzido até à amina primária através de hidrogenação ou trifenilfosfina. Nucleófilos arterna-tivos podem incluir amoníaco ou alquilaminas tais como benzilamina ou alilamina e subsequente clivagem do grupo alquilo de modo a fornecer a amina.
Alternativamente, a amida de fórmula 22, pode ser preparada tal como descrito anteriormente utilizando reacções padrão de formação de ligação amida. O composto de fórmula 22 pode, em seguida, ser feito reagir com uma 25 ΡΕ1730103 vinilamina protegida (e.g. N-vinilftalimida) na presença de um catalisador adequado (e.g. acetato de paládio(II)) e uma fosfina (e.g. trifenilfosfina, tri-orto-tolilfosfina) na presença de uma base (e.g. N, N-diisopropiletilamina) num solvente (e.g. N,N-dimetilformamida, acetonitrilo) a uma temperatura compreendida entre 20°C e 120°C e durante 1 a 48 horas. 0 alqueno de fórmula 23 pode, em seguida, ser reduzido até um alcano de fórmula 24 utilizando condições padrão de hidrogenação e o grupo protector ftalimida removido utilizando remoção padrão de grupo protector. A amina de fórmula 25 pode ser feita reagir com um brometo de fórmula 6 de modo a originar um composto de fórmula 1 utilizando condições descritas anteriormente.
Para alguns dos passos do processo da preparação dos compostos de fórmula (1) aqui anteriormente descrito, pode ser necessário proteger potenciais funções reactivas que não se deseja que reajam, e clivar os referidos grupos de protecção em consequência. Em tal caso, qualquer radical de protecção compatível pode ser utilizado. Em particular, podem ser utilizados métodos de protecção e desprotecção tais como os descritos por T. W. Greene e P. G. M. Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons Inc., 1999) ou por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994).
Todas as reacções anteriores e as preparações de novos materiais de partida utilizados nos métodos anteriores são convencionais e apropriados reagentes e condi- 26 ΡΕ1730103 ções de reacção para a sua realização ou preparação bem como procedimentos para isolamento do produto desejado serão bem conhecidos dos especialistas na técnica com referência a precedentes da literatura e aos exemplos e preparações aqui apresentados.
De igual modo, os compostos de fórmula (1) assim como intermediários para a sua preparação podem ser purificados de acordo com vários métodos bem conhecidos, tais como por exemplo cristalização ou cromatografia. São preferidos subgrupos de compostos de fórmula (1) contendo os seguintes substituintes:
Preferencialmente Q1 representa um grupo *-NH-Q2-A, em que A representa ciclo-hexilo ou adamantilo.
Preferencialmente, Q1 representa ou
em que R3, R4, R5 e R6 representam H. ΡΕ1730103 27
Preferencialmente Q1 representa R3 R4
R3
em que um de R3 a R6 representa OH e os outros representam H.
Preferencialmente, Q1 representa um grupo *-NH-Q2-A, em que A representa um grupo
em que R3, R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de H, C1-C4 alquilo, OR9, SR9, SOR9, S02R9, halo, CN, C02R9, CF3, OCF3, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 e fenilo facultativamente substituído com 1 a 3 grupos seleccionado a partir de OR9, halo e C1-C4 alquilo desde que pelo menos 2 de R3 a R7 sejam iguais a H; em que R9 e R10 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de H ou C1-C4 alquilo.
More preferencialmente, Q1 representa um grupo *-NH-Q2-A, em que A representa um grupo 28 ΡΕ1730103
em que R3, R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de H, OH, CH3, OCH3, OCF3, OCH2-CH3, SCH3, N(CH3)2, N(C=0)CH3, C(=0)NH2 , COOCH3, so2ch3, so2nh2, halo, CN, CF3 e fenilo facultativamente substituido com OH desde que pelo menos 2 de R3 a R7 sejam iguais a H.
Num modelo de realização preferido, A representa um grupo
em que um de R3 a R7 representa OH ou fenilo substituido com OH.
Num modelo de realização preferido, A representa um grupo
em que um de R3 a R7 representa OH ou fenilo substituido 29 ΡΕ1730103 com OH e os outros são seleccionados a partir de H, Cl ou CH3 desde que pelo menos 2 de R3 a R7 sejam H.
Preferencialmente A representa naftilo facultativamente substituído com OH.
Preferencialmente, A representa naftilo substituído com OH.
Nos grupos anteriores de compostos, os substi-tuintes seguintes são particularmente preferidos: Q2 representa -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-C (CH3) 2- ou -C(CH3)2-, preferencialmente -CH2- ou -(CH2)2. R1 representa H ou Ci-C4 alquilo e R2 representa C1-C4 alquilo. More preferencialmente, R1 representa H ou CH3 e R2 representa H ou CH3. n representa 0 ou 1. R1 representa H e R2 representa CH3 e n representa 0 ou 1. R1 representa CH3, R2 representa CH3 e n representa 0 ou 1.
Particularmente preferidos são os compostos da fórmula (1) tal como descrito na secção dos Exemplos aqui a seguir, i.e. : iV-Benzil-2- (3 — {2 — [ (2R) -2- (3-formilamino-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N- (3,4-Dimetilbenzil)-2-(3—{2—[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida; 30 ΡΕ1730103 Ν- [2 - (4-Clorofenil)etil]— 3 —{2 —[(23)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida; N-[2 - (2-Clorofenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida; 3 — { 2 — [ (23) -2- (3-Formilamino-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N- (2-naftalen-l-iletil)benzamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N-[2-(4-metilfenil)etil]-benzamida; N- [2-(2,6-Dimetilfenil)etil]—3—{2—[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropilJbenzamida; N- [2 - (2,3-Dimetilfenil) etil]-3-{2-[ (23) -2- (3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropilbenzamida; 3 —{2 — [ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-2,3-dimetil-fenil)etil]benzamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-metilpropil}-N- [2-(4-metoxifenil)etil]-benzamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino] -2-metilpropil} -IV-fenetil-benzamida; N-Ciclo-hexilmetil-3-{ 2- [ (2.R) -2- (3-formilamino-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida; N- [5-((13)— 2 —{1,l-Dimetil-2-[3-(piperidino-l-carbonil)-fenil]etilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida; 3 —{2 —[(23)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-metilpropil}-N- [2-(3-trifluorometilfenil)-etil]benzamida; 31 ΡΕ1730103 3 —{2 — [ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-metilpropil}-N-(3-fenilpropil)benzamida; 3 —{2 — [ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino] -2-metilpropil} -iV-indan-2-ilbenzamida; 3 —{2 — [ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-metilpropil}-N-(2-piridin-2-iletil)benzamida; 3 —{2 — [ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-sulfamoilfenil)etil]-benzamida; N-(4-Dimetilaminobenzil)-2-(3 —{ (2R)-2-[ (2R)-2-(3-formil-amino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-acetamida; N- [5 - (2 —{ (1R)-2-[3-(3,4-Di-hidro-lH-isoquinolino-2-carbo-nil)-fenil]-1,1-dimetil-etilamino}-1-hidroxietil) -2-hidroxifenil]formamida; 3 —{2 —[ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N- (4'-hidroxibifenil-3-ilmetil)benzamida ; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-2,5-dimetil-fenil)etil]benzamida; 3 —{2 — [ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-etil]benzamida; N- (4-Acetilaminobenzil)-2-(3 —{ (2R)-2-[(2R)-2-(3-formil-amino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-acetamida; 4-{ [2- (3 —{ (2R)-2-[ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetilamino]metil}benzamida; 32 ΡΕ1730103 N-Adamantan-l-il-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxife-nil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N- (2-hidroxi-naftalen-l-ilmetil)-benzamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N- (4-hidroxi-3,5-dimetilbenzil)-benzamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N- (6-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-benzamida; N- (3,6-Dicloro-2-hidroxibenzil)— 3 —{2 —[(2R)-2-(3-formil-amino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil }benzamida; N-(3,4-Dimetilbenzil)-2-(3 —{2 —[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]etil}fenil)acetamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N- [2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N- (4'-hidroxibifenil-4-ilmetil)benzamida; N- Adamantan-l-il-2-(3 —{ (2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetamida; N- [5-(2 —{2 —[3-(10-Aza-triciclo[6.3.1.0*2,7*]dodeca-2 (7),3,5-trieno-10-carbonil)fenil]-1,1-dimetiletilamino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]-formamida; 2- (3 —{ (2R)-2-[ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-3-ilmetil)acetamida; 33 ΡΕ1730103 Éster de metilo de ácido 4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilami no-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fe-nil)-acetilamino]metil}benzóico; 2- (3-{ (2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-trifluorome-toxi-benzil)acetamida; N- (2-Cloro-4-hidroxibenzil)-W-etil-2-(3 —{ (2R)-2-[(2R)-2-(3 formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil }fenil)acetamida; N- (2-Cloro-4-hidroxibenzil)-2-(3 —{ (2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)acetamida; 2 - (3 —{ (2R)-2-[ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N- (4-hidroxi-3,5-dimetil-benzil)acetamida; 2- (3-{ (2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N- (2-hidroxinaftalen-1-ilmetil)acetamida; N- (5-Cloro-2-hidroxibenzil)-2-(3 —{ (2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}-fenil)acetamida; N- (3,5-Dicloro-2-hidroxibenzil)-2-(3 —{ (2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil) acetamida; 2-(3-{(2R)-2-[(2F)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(6-hidroxinaftalen-2-ilmetil)acetamida; 2-(3 — { (2R)-2-[ (2F)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-4-ilmetil)acetamida; 34 ΡΕ1730103 N- (4-Ciano-benzil)-2-(3 —{2 —[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)-acetamida; 2 — (3—{2 — [ (2i^) 2 — (3-Formilamino-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-fenil)-N- (4-metanossulfonil-benzil)-acetamida; 2-(3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-fenil)-N-(4-metilsulfanil-benzil)-acetamida; 2-(3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-fenil)-N-(4-trifluorometil-benzil)-acetamida; 2-(3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}fenil)-N- (4'-hidroxi-bifenil-4-ilmetil)acetamida; N- [2-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-etil]— 3 —{2 —[(2R)-2-(3 — formil-amino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-benzamida; 2-(3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-3-ilmetil)-acetamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietil-amino]-propil}-N- [2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]-benzamida; N- (2-Cloro-4-hidroxibenzil)-2-(3 —{ (2R)-2-[(2R)-(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}-fenil)acetamida; N- [2-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-etil]— 3 —{2 —[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida; 35 ΡΕ1730103 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino]-propil}-N- [2-(4-hidroxifenil)-2-metilpro-pil]benzamida; 2-(3—{2—[(2R)-2-(3-Fomilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(tetra-hidro-tiopiran-4-il)acetamida; N- (5-Cloro-2-hidroxibenzil)-2-(3 —{2 —[ (2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida; e, N- { 5- [ (1R) -2 - ( (1R) -2 -{3 - [3 - (3,4-Di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-3-oxopropil]fenil}-1-metiletilamino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida.
De acordo com um aspecto da presente invenção, os compostos de fórmula (1) em que o grupo (0112)11-0(=0)01 está na posição meta ou para são geralmente preferidos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) incluem os seus sais com bases e de adição de ácidos.
Sais de adição de ácidos adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais acetato, adipato, aspartato, benzoato, be-silato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluoro-fosfato, hibenzato, hidrocloreto/cloreto, hidrobrometo/bro-meto, hidroiodeto/iodeto, hidrogenofosfato, isetionato, D- 36 ΡΕ1730103 e L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsul-fato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/di-hidrogeno-fosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, D- e L-tartarato, l-hidroxi-2-naftoato, tosilato e xinafoato.
Sais com bases adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietil-amina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Podem também ser formados hemi-sais de ácidos e bases, por exemplo, sais hemi-sulfato e de hemicálcio.
Para uma revisão sobre os sais adequados, ver "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) .
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (1) podem ser preparados através de um ou mais de três métodos: (i) por meio de reacção do composto de fórmula (1) com o ácido ou base desejado; (ii) por meio de remoção de um grupo de protecção instável a ácidos ou bases de um precursor adequado do composto de fórmula (1) ou por meio 37 ΡΕ1730103 de abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, utilizando o desejado ácido ou base; ou (iii)por meio de conversão de um sal do composto de fórmula (1) noutro por meio de reacção com um ácido ou base apropriado ou por meio de uma coluna de permuta iónica adequada.
Todas as três reacções são tipicamente levadas a cabo em solução. 0 sal resultante pode separar-se por precipitação e ser recolhido por meio de filtração ou pode ser recuperado por meio de evaporação do solvente. 0 grau de ionização no sal resultante pode variar desde completamente ionizado até quase não ionizado.
Os compostos da invenção podem existir em formas quer não solvatadas quer solvatadas. 0 termo 'solvato' é aqui utilizado para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solventes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. 0 termo 'hidrato' é empregue quando o referido solvente é água.
Estão incluídos dentro do âmbito da invenção complexos tais como clatratos, complexos de inclusão fármaco-hospedeiro em que, em contraste com os solvatos anteriormente mencionados, o fármaco e hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequio-métricas. Estão também incluídos complexos do fármaco 38 ΡΕ1730103 contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes pode ser ionizados, parcialmente ionizados, ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, ver J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (Agosto 1975).
Doravante todas as referências a compostos de fórmula (1) incluem referências a seus sais, solvatos e complexos e a solvatos e complexos de seus sais.
Os compostos da invenção incluem compostos de fórmula (1) tal como aqui anteriormente definido, incluindo todos os seus polimorfos e hábitos cristalinos, seus pró-fármacos e isómeros (incluindo isómeros ópticos, geométricos e tautoméricos) tal como mais adiante definido e compostos de fórmula (1) marcados isotopicamente.
Tal como indicado, os chamados 'pró-fármacos' dos compostos de fórmula (1) estão também dentro do âmbito da invenção. Deste modo certos derivados de compostos de fórmula (1) que podem ter por si mesmo pouca ou nenhuma actividade farmacológica podem, quando administrados no ou sobre o corpo, ser convertidos nos compostos de fórmula (1) tendo a actividade desejada, por exemplo, por meio de clivagem hidrolitica. Tais derivados são referidos como 'pró-fármacos'. Informação adicional sobre a utilização de pró-fármacos pode ser encontrada em 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi 39 ΡΕ1730103 e W. Stella) e 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceu-tical Association).
Pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos por meio de substituição das funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de fórmula (1) com certas porções conhecidas dos especialistas na técnica como 'pró-porções' tal como descrito, por exemplo, em "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Alguns exemplos de pró-fármacos de acordo com a invenção incluem: (i) onde o composto de fórmula (1) contém uma funcionalidade ácido carboxilico (-COOH), um seu éster, por exemplo, um composto em que o hidrogénio da funcionalidade ácido carboxilico do composto de fórmula (1) está substituída por (Ci-Cs) alquilo; (ii) onde o composto de fórmula (1) contém uma funcionalidade álcool (-0H), um seu éter, por exemplo, a composto em que o hidrogénio da funcionalidade álcool do composto de fórmula (1) está substituída por (Ci-Ce)alcanoiloximetilo; e (iii) onde o composto de fórmula (1) contém uma funcionalidade amino primário ou secundário (-NH2 ou -NHR onde R φ H) , uma sua amida, por exemplo, a composto em que, se for o caso, um ou mais hidrogénios da funcionalidade amino do composto 40 ΡΕ1730103 de fórmula (1) está/estão substituída(s) por (Ci — Cio) alcanoí lo.
Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de pró-fármaco podem ser encontrados nas referências anteriormente mencionadas.
Para além disso, certos compostos de fórmula (1) podem por si mesmo actuar como pró-fármacos de outros compostos de fórmula (1).
Estão também incluídos dentro do âmbito da invenção metabolitos de compostos de fórmula (1) , isto é, compostos formados in vivo após administração do fármaco. Alguns exemplos de metabolitos de acordo com a invenção incluem (i) onde o composto de fórmula (1) contém um grupo metilo, um seu derivado hidroximetilo (-CH3 -> -CH2OH) : (ii) onde o composto de fórmula (1) contém um grupo alcoxi, um seu derivado hidroxi (-OR -► -OH) ; (iii) onde o composto de fórmula (1) contém um grupo amino terciário, um seu derivado amino secundário (-NÍ^R2 - -NHR1 ou -NHR2) ; (iv) onde o composto de fórmula (1) contém um grupo amino secundário, um seu derivado primário (-NHR1 -NH2) ; 41 ΡΕ1730103 (v) onde ο composto de fórmula (1) contém uma porção fenilo, um seu derivado fenol (-Ph -► -PhOH) ; e (vi) onde o composto de fórmula (1) contém um grupo amida, um seu derivado ácido carboxilico (-CONH2 - COOH).
Compostos de fórmula (1) contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir sob a forma de dois ou mais estereoisómeros. Onde um composto de fórmula (1) contém um grupo alquenilo ou alquenileno, são possiveis isómeros cis/trans (ou Z/E) . Onde isómeros estruturais são interconvertiveis através de uma barreira de baixa energia, pode ocorrer isomerismo tautomérico ('tautomerismo'). Este pode tomar a forma de tautomerismo protónico em compostos de fórmula (1) contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto, ou oxima, ou o chamado tautomerismo de valência em compostos que contêm uma porção aromática. Dai resulta que um composto único pode apresentar mais do que um tipo de isomerismo.
Estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção todos ou estereoisómeros, isómeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos de fórmula (1), incluindo compostos que apresentam mais do que um tipo de isomerismo, e suas misturas um ou mais deles. Estão também incluídos sais de adição de ácidos ou com bases em que o contraião é opticamente activo, por exemplo, d-lactato ou I-lisina, ou racémico, por exemplo, dl-tartarato ou dl-arginina. 42 ΡΕ1730103
Os isómeros cis/trans podem ser separados por meio de técnicas convencionais bem conhecidas dos especialistas na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fraccionada. Técnicas convencionais para a preparação/isola-mento de enantiómeros individuais incluem sintese quiral a partir de um precursor adequado opticamente puro ou resolução do racemato (ou o racemato de uma sal ou derivado) utilizando, por exemplo, cromatografia liquida de alta pressão (CLAR) quiral.
Alternativamente, o racemato (ou um precursor racémico) pode ser feito reagir com um composto opticamente activo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o composto de fórmula (1) contém uma porção acidica ou básica, um ácido ou base tal como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por meio de cromatografia e/ou cristalização fraccionada e um ou ambos dos diastereoisómeros convertido (s) no(s) enantiómero(s) puro(s) correspondente(s) através de meios bem conhecidos de um especialista.
Os compostos quirais da invenção (e seus precursores quirais) podem ser obtidos em forma enantiomeri-camente enriquecida utilizando cromatografia, tipicamente CLAR, numa resina assimétrica com uma fase móvel constituída por um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo desde 0 até 50% em volume de isopropanol, tipi- 43 ΡΕ1730103 camente desde 2% até 20%, e desde 0 até 5% em volume de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concentração do eluido proporciona a mistura enriquecida.
Conglomerados estereoisoméricos podem ser separados por meio de técnicas convencionais conhecidas dos especialistas na técnica - ver, por exemplo, "Stereoche-mistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
De acordo com um aspecto da presente invenção, é geralmente preferido o estereoisómero (R,R) da fórmula a seguir, em que R1 representa hidrogénio e R2 representa Ci-C4 alquilo, preferencialmente metilo, e n e Q1 são tal como definido anteriormente:
A presente invenção inclui todos os compostos de fórmula (1) marcados isotopicmente farmaceuticamente aceitáveis em que um ou mais átomos estão substituídos por átomos tendo o mesmo número atómico, mas uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa que predomina na natureza. 44 ΡΕ1730103
Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, tais como 2H e 3H, carbono , tais como UC, 13C e 14c, cloro como 36C1, flúor, tal como 18F, iodo, tais como 123I e azoto , tais como 13n e 1SN, oxigénio, tais como o LO τ—1 180, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.
Certos compostos marcados isotopicamente de fórmula (1), por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioactivo, são úteis em estudos de distribuição de fármacos e/ou substrato em tecidos. Os isótopos radio-activos tritio, i.e. 3H, e carbono-14, i.e. 14C, são particularmente úteis para esta finalidade tendo em vista a sua facilidade de incorporação e prontidão dos meios de detecção. A substituição com isótopos mais pesados tais como Demétrio, i.e. 2H, pode proporcionar certa vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, semi-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos, e deste modo podem ser preferidos em algumas circunstâncias. A substituição com isótopos emissores de posi-trões, tais como 310, 18F, 150 e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Positrões (TEP) para examinar a ocupação de receptor de substrato.
Os compostos de fórmula (1) marcados isotopi- 45 ΡΕ1730103 camente podem geralmente ser preparados por meio de técnicas convencionais conhecidas dos especialistas na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações que se seguem utilizando reagentes apropriados marcados isotopicamente em vez do reagente não marcado previamente empregue.
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode estar substituído isotopicamente, e.g. D2O, d6~acetona, d6-DMS0.
Os compostos de fórmula (1) , seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas, são compostos farmaceuticamente activos valiosos, que são adequados para a terapia e profilaxia de numerosos distúrbios nos quais o receptor β2 está envolvido ou nos quais o agonismo deste receptor pode induzir beneficio, em particular as doenças alérgicas e não alérgicas das vias respiratórias mas também no tratamento de outras doenças tais como, mas não limitado às do sistema nervoso, parto prematuro, insuficiência cardíaca congestiva, depressão, doenças da pele inflamatórias e alérgicas, psoríase, doenças proliferativas da pele, glaucoma e em estados onde existe uma vantagem no abaixamento da actividade gástrica, particularmente na ulceração gástrica e péptica.
Os compostos da invenção destinados à utilização farmacêutica podem ser administrados sob a forma de 46 ΡΕ1730103 produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, sob a forma de blocos sólido, pós, ou películas através de métodos tais como precipitação, cristalização, secagem por congelação, secagem por pulverização, ou secagem por evaporação. A secagem por freguência de microondas ou rádio pode ser utilizada para esta finalidade.
Eles podem ser administrados sós ou em combinação com um ou mais de outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais de outros fármacos (ou sob a forma de uma gualguer combinação deles). Geralmente, eles poderão ser administrados sob a forma de uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "excipiente" é aqui utilizado para descrever qualquer ingrediente diferente do composto(s) da invenção. A escolha do excipiente dependerá em grande extensão de factores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
As composições farmacêuticas adequadas para a administração de compostos da presente invenção e métodos para a sua preparação serão prontamente evidentes para os especialistas na técnica. Tais composições e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19a. Edição (Mack Publishing Company, 1995). 47 ΡΕ1730103
Os compostos da invenção pode ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver deglutição, de modo que o composto entre no tracto gastrointestinal, ou pode ser empregue administração bucal ou sublingual através da qual o composto entra na corrente sanguinea directamente a partir da boca.
Formulações adequadas para administração oral incluem formulações sólidas tais como comprimidos, cápsulas contendo particulados, líquidos, ou pós, pastilhas (incluindo as de enchimento líquido), pastilhas elásticas, multi-e nano-particulados, géis, solução sólida, lipossoma, películas, óvulos, pulverizações e líquido formulações.
Formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas moles ou duras e tipicamente compreendem um suporte, por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, metilce-lulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsio-nantes e/ou agentes de suspensão. Formulações líquidas podem também ser preparadas por meio da reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de uma saqueta.
Os compostos da invenção podem também ser utilizados em formas de dosagem de dissolução rápida, desintegração rápida tais como as descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, por Liang e Chen (2001) . 48 ΡΕ1730103
Para formas de dosagem em comprimidos, dependendo da dose, o fármaco pode constituir desde 1% em peso até 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente desde 5% em peso até 60% em peso da forma de dosagem. Para além do fármaco, os comprimidos geralmente contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem amidoglicolato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirro-lidona, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxi-propilcelulose substituída com alquilo inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá desde 1% em peso até 25% em peso, preferencialmente desde 5% em peso até 20% em peso da forma de dosagem.
Os ligantes são geralmente utilizados para proporcionar qualidades coesivas a uma formulação de comprimido. Ligantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietilenoglicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Comprimidos podem também conter diluentes, tais como lactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por pulverização, anidra e semelhantes), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sor-bitol, celulose microcristalina, amido e di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico.
Os comprimidos podem também facultativamente 49 ΡΕ1730103 compreender agentes tensoactivos, tais como laurilsulfato de sódio e polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silicio e talco.
Quando presentes, os agentes tensoactivos podem compreender desde 0,2% em peso até 5% em peso do comprimido, e os deslizantes podem compreender desde 0,2% em peso até 1% em peso do comprimido.
Os comprimidos também geralmente contêm lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil-fumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com laurilsulfato de sódio. Os lubrificantes geralmente compreendem desde 0,25% em peso até 10% em peso, preferencialmente desde 0,5% em peso até 3% em peso do comprimido.
Outros ingredientes possiveis incluem anti-oxidantes, corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes que mascaram o sabor.
Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% de fármaco, desde cerca de 10% em peso até cerca de 90% em peso de ligante, desde cerca de 0% em peso até cerca de 85% em peso de diluente, desde cerca de 2% em peso até cerca de 10% em peso de desintegrante, e desde cerca de 0,25% em peso até cerca de 10% em peso de lubrificante.
As misturas para comprimidos pode ser comprimidas 50 ΡΕ1730103 directamente ou por meio de rolo de modo a formar comprimidos. As misturas para comprimido ou porções de misturas podem alternativamente ser granuladas húmidas, secas, ou fundidas, congeladas fundidas, ou extrudidas antes da formação dos comprimidos. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; pode também ser mesmo encapsulada. A formulação de comprimidos é discutida em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, por H. Lieberman e L. Lachman (Mareei Dekker, New York, 1980).
As peliculas orais consumáveis para utilização humana ou veterinária são tipicamente formas de dosagem em pelicula fina flexíveis solúveis água ou intumesciveis em água que podem ser de dissolução rápida ou mucoadesivas e tipicamente compreendem um composto de fórmula (1), um polimero formador de pelicula, um ligante, um solvente, um humectante, um plastificante, um estabilizador ou emulsi-onante, um agente modificador de viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem desempenhar mais do que uma função. O composto de fórmula (1) pode ser solúvel ou insolúvel em água. Um composto solúvel em água tipicamente compreende desde 1% em peso até 80% em peso, mais tipicamente desde 20% em peso até 50% em peso, dos solutos. Os compostos menos solúveis podem compreender uma proporção maior da composição, tipicamente até 88% em peso dos 51 ΡΕ1730103 solutos. Alternativamente, o composto de fórmula (1) pode estar na forma de pérolas multiparticuladas. 0 polímero formador de película pode ser selec-cionado a partir de polissacáridos naturais, proteínas, ou hidrocolóides sintéticos e está tipicamente presente na gama de 0,01 até 99% em peso, mais tipicamente na gama de 30 a 80% em peso.
Outros ingredientes possíveis incluem anti-oxidantes, corantes, aromatizantes e potenciadores de aroma, conservantes, agentes estmuladores salivares, agentes de arrefecimento, co-solventes (incluindo óleos), emolientes, agentes de volume, agentes anti-formação de espuma, surfactantes e agentes que mascaram o sabor.
Películas de acordo com a invenção são tipicamente preparadas por meio de secagem por evaporação de películas aquosas finas revestidas num suporte de protecção destacável ou papel. Isto pode ser feito num forno ou túnel de secagem, tipicamente um revestidor-secador combinado, ou por meio de secagem por congelação ou submissão a vácuo.
As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. Formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direccionada e programada. 52 ΡΕ1730103
Formulações de libertação modificada adequadas para os fins da invenção estão descritas na Patente US No. 6,106,864. Pormenores de outras tecnologias de libertação adequadas tais como dispersões de alta energia e osmóticas e partículas revestidas podem também ser encontradas em Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, por Verma et al (2001) . A utilização de pastilha elástica para conseguir libertação controlada está descrita em WO 00/35298.
Os compostos da invenção podem também ser administrados directamente na corrente sanguínea, nos músculos, ou num órgão interno. Meios adequados para administração parentérica incluem intravenoso, intraarterial, intrape-ritoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniano, intramuscular e subcutâneo. Dispositivos adequados para administração parentérica incluem injectores de agulha (incluindo microagulha) , injectores sem agulha e técnicas de infusão.
As formulações parentéricas são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, hidratos de carbono e agentes tampão (preferencialmente para um pH de desde 3 até 9) , mas, para algumas aplicações, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca para ser utilizada em conjunção com um veículo adequado tal como água estéril, sem pirogénio. 53 ΡΕ1730103 A preparação de formulações parentéricas sob condições estéreis, por exemplo, por meio de liofilização, pode ser prontamente realizada utilizando técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas dos especialistas na técnica. A solubilidade de compostos de fórmula (1) utilizados na preparação de soluções parentéricas pode ser aumentada através da utilização de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes potencia-dores da solubilidade.
As formulações para administração parentérica podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. Formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direccionada e programada. Deste modo os compostos da invenção pode ser formulados, sob a forma de um sólido, semi-sólido, ou liquido tixotrópico para administração como um depósito implantado que proporciona libertação modificada do composto activo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos com fármaco e microesferas de ácido poli(dl-láctico-coglicólico)(PGLA). espumas,
Os compostos da invenção podem também ser administrados topicamente à pele ou mucosa, isto é, dermicamente ou transdermicamente. Formulações tipicas para esta finalidade incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós de polvilhar, adesivos, 54 ΡΕ1730103 películas, emplastros para a pele, discos, implantes, esponjas, fibras, ligaduras e microemulsões. Podem também ser utilizados lipossomas. Suportes típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol. Podem ser incorporados potenciadores de penetração - ver, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 por Finnin e Morgan (Outubro 1999) .
Outros meios de administração tópica incluem administração por electroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injecção com microagulha ou sem agulha (e.g. Powderject™, Bioject™, etc.).
Formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. Formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direc-cionada e programada.
Os compostos da invenção podem também ser administrados intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (quer sozinho, sob a forma de uma mistura, por exemplo, numa mistura seca com lactose, quer como partícula de componentes misturados, por exemplo, misturado com fosfolípidos, tais como fosfatidileolina) a partir de um inalador de pó seco ou como uma pulverização de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferencialmente um atomizador 55 ΡΕ1730103 utilizando electro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina) , ou nebulizador, com ou sem a utilização de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3, 3, 3-heptafluoropropano. Para utilização intrana-sal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosano ou ciclodextrina. 0 recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador, ou nebulizador contém a solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo adequado para a dispersão, solubilização, ou libertação estendida do ingrediente activo, um propulsor(es) como solvente e um surfactante facultativo, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico, ou um ácido oligoláctico.
Antes da utilização numa formulação em pó seco ou suspensão, o produto fármaco é micronizado até uma dimensão adequada para administração por inalação (tipicamente menos do que 5 micrones) . Isto pode ser conseguido através de qualquer método de fragmentação apropriado, tal como moagem por jacto em espiral, moagem por jacto em leito fluido, processamento de fluidos supercriticos de modo a formar nanopartícuias, homogeneização a pressão elevada, ou secagem por pulverização.
As cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), blisters e cartuchos para utilização num inalador ou insuflador podem ser formuladas 56 ΡΕ1730103 de modo a conterem uma mistura em pó do o composto da invenção, uma base em pó adequada tal como lactose ou amido e um modificador de desempenho tal como 1-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma do mono-hidrato, preferencialmente a última. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glucose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e tre-halose.
Uma formulação em solução adequada para utilização num atomizador utilizando electro-hidrodinâmica de modo a produzir uma névoa fina pode conter desde 1 yg até 20 mg do composto da invenção por actuação e volume de actuação pode variar desde 1 μΐ até 100 μΐ. Uma formulação tipica pode compreender a composto de fórmula (1), propilenoglicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Podem ser utilizados solventes alternativos que em vez de propilenoglicol incluem glicerol e polietilenoglicol.
Pode ser adicionados aromas adequados, tais como mentol e levomentol, ou edulcorantes, tais como sacarina ou sacarina sódica, a estas formulações da invenção destinadas a administração inalada/intranasal.
Formulações para administração inalada/intranasal podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada utilizando, por exemplo, PGLA. Formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direccionada e programada. 57 ΡΕ1730103
No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que administra uma quantidade medida. Unidades de acordo com a invenção são tipicamente adaptadas para administrar uma dose medida ou "puff" contendo desde 0,001 mg até 10 mg do composto de fórmula (1) . A dose diária total estará tipicamente na gama de 0,001 mg a 40 mg que pode ser administrada numa dose única ou, mais habitualmente, sob a forma de doses divididas ao longo do dia.
Os compostos de fórmula (1) são particularmente adequados para administração por inalação.
Os compostos da invenção pode ser administrados rectalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, pessário, ou enema. A manteiga de cacau é uma base de supositórios tradicional, mas podem ser utilizadas várias alternativas conforme apropriado.
Formulações para administração rectal/vaginal podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. Formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direccionada e programada.
Os compostos da invenção podem também ser administrados directamente ao olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em solução salina estéril, isotónica, de pH ajustado. 58 ΡΕ1730103
Outras formulações adequadas para administração ocular e aural incluem pomadas, implantes biodegradáveis (e.g. esponjas de gel absorvível, colagénio) e não biodegradáveis (e.g. silicone), discos, lentes e sistemas particulados ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico de ligação cruzada, álcool polivinílico, ácido hialurónico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietil-celulose, ou metilcelulose, ou um polímero heteropolis-sacárido, por exemplo, goma de gelano, pode ser incorporado em conjunto com um conservante, tal como cloreto de ben-zalcónio. Tais formulações podem também ser administradas por meio de iontoforese.
Formulações para administração ocular/aural podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. Formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direccionada e programada.
Os compostos da invenção pode ser combinados com entidades macromoleculars solúveis, tais como ciclodextrina e seus derivados adequados ou polímeros contendo polietilenoglicol, a fim de melhorar a sua solubilidade, velocidade de dissolução, mascaramento do sabor, biodis-ponibilidade e/ou estabilidade para utilização em quaisquer dos modos administração anteriormente mencionados.
Os complexos de fármaco-ciclodextrina, por exem- 59 ΡΕ1730103 pio, mostraram ser geralmente úteis para a maior parte das formas de dosagem e vias de administração. Podem ser utilizados tanto complexos de inclusão como de não inclusão. Como alternativa à complexação directa com o fármaco, a ciclodextrina pode ser utilizada como um aditivo auxiliar, i.e., como um suporte, diluente, ou solubi-lizador. São mais comummente utilizadas para estes fins alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, exemplos das quais podem ser encontrados nos Pedidos de Patente Internacional Nos. WO 91/1172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
Visto que pode ser desejável administrar uma combinação de compostos activos, por exemplo, com a finalidade de tratar uma doença ou estado particular, está dentro do âmbito da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um composto de acordo com a invenção, pode ser convenientemente combinada na forma de um estojo ("kit") adequado para co-administração das composições.
Deste modo o estojo ("kit") da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém um composto de fórmula (1) de acordo com a invenção, e meios para separadamente reter as referidas composições, tais como um recipiente, garrafa dividida, ou embalagem de folha dividida. Um exemplo de tal estojo ("kit") é uma embalagem blister familiar utilizada para embalar comprimidos, cápsulas e semelhantes. 60 ΡΕ1730103 O estojo ("kit") da invenção é particularmente adequado para administração de diferentes formas de dosagem, por exemplo parentéricas, para administração das composições separadas com intervalos de dosagem diferentes, ou para titulação das composições separadas uma contra a outra. Para auxiliar a observância, o estojo ("kit") compreende tipicamente directivas para administração e pode ser fornecido com um chamado auxiliar de memória.
Para administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção está tipicamente na gama de 0,001 mg a 5000 mg dependendo, certamente, do modo de administração. Por exemplo, uma dose diária intravenosa pode apenas requerer desde 0,001 mg até 4 0 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou divididas e pode, à discrição do médico, cair fora da gama tipica aqui apresentada.
Estas dosagens são baseadas num indivíduo humano médio tendo um peso de cerca de 65 kg a 7 0 kg. O médico será capaz de determinar prontamente as doses para indivíduos cujo peso cai fora desta gama, tais como crianças e os idosos.
Para evitar as dúvidas, referências aqui a "tratamento" incluem com referências a tratamento curativo, paliativo e profiláctico.
De acordo com outro modelo de realização da 61 ΡΕ1730103 presente invenção, os compostos da fórmula (1) , ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou composições, podem também ser utilizados como uma combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para serem co-administrados a um paciente de modo a obter algum resultado terapêutico final particularmente desejado tal como o tratamento de processos de doença relevantes patofisiologicamente incluindo, mas não limitados a (i) broncoconstrição, (ii) inflamação, (iii) alergia, (iv) destruição de tecidos, (v) sinais e sintomas tais como dispneia, tosse. 0 segundo e mais agentes terapêuticos adicionais podem também ser um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável, formas derivadas ou suas composições, ou um ou mais agonistas β2 conhecidos na técnica. Mais tipicamente, o segundo e mais agentes terapêuticos adicionais serão seleccionados a partir de uma classe diferente de agentes terapêuticos.
Tal como utilizados aqui, os termos "co-administração", "co-administrados" e "em combinação com", referindo-se aos compostos de fórmula (1) e um ou mais outros agentes terapêuticos, têm intenção de significar, e referem e incluem o seguinte: • administração simultânea de tal combinação de composto(s) de fórmula (1) e agente(s) terapêutico (s) a um paciente com necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados em conjunto numa forma individual de dosagem que 62 ΡΕ1730103 liberta os referidos componentes em substancialmente o mesmo tempo no referido paciente, • administração substancialmente simultânea de tal combinação de composto (s) de fórmula (1) e agente (s) terapêutico (s) a um paciente com necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados separadamente uns dos outros em formas de dosagem separadas que são tomadas em substancialmente o mesmo tempo pelo referido paciente, em consequência do que os referidos componentes são libertados em substancialmente o mesmo tempo no referido paciente, • administração sequencial de tal combinação de composto(s) de fórmula (1) e agente(s) terapêutico (s) a um paciente com necessidade de tratamento, quando tais componentes são formulados separadamente uns dos outros em formas de dosagem separadas que são tomadas em tempos consecutivos pelo referido paciente com um intervalo de tempo significativo entre cada administração, em consequência do que os referidos componentes são libertados a tempos substancialmente diferentes ao referido paciente; e • administração sequencial de tal combinação de composto(s) de fórmula. (1) e agente(s) terapêutico (s) a um paciente com necessidade de trata- 63 ΡΕ1730103 mento, quando tais componentes são formulados em conjunto numa forma individual de dosagem que liberta o referido componentes numa maneira controlada em consequência do que eles são administrados concorrentemente, consecutivamente, e/ou com sobreposição no mesmo e/ou diferentes tempos pelo referido paciente, onde cada parte pode ser administrada quer pela mesma quer por uma via diferente.
Exemplos adequados de outros agentes terapêuticos que podem ser utilizados em combinação com o(s) composto(s) de fórmula (1), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou composições, incluem, mas não estão por nenhum meio limitados a: (a) Inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas da proteina activadora da 5-lipoxigenase (FLAP), (b) Antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4, (c) Antagonistas de receptores de histamina incluindo antagonistas Hl e H3, (d) Agentes simpatomiméticos vasoconstrictores ago-nistas de cp- e a.2-adrenoceptores para utilização descongestionante, (e) Antagonistas de receptores muscarinicos M3 ou agentes anticolinérgicos, 64 ΡΕ1730103 (f) Inibidores de PDE, e.g. inibidores de PDE3, PDE4 e PDE5, (g) Teofilina, (h) Cromoglicato de sódio, (i) Inibidores de COX tanto inibidores não selectivos como selectivos de COX-1 ou COX-2 (NSAID), (j) Glucocorticosteróides orais e inalados, (k) Anticorpos monoclonais activos contra entidades inflamatórias endógenas, (l) Agentes factor de necrose anti-tumoral (anti-TNF-a) , (m) Inibidores de moléculas de adesão incluindo antagonistas de VLA-4, (n) Antagonistas de receptores de quinina Bi e B2, (o) Agentes imunosuppressores, (p) Inibidores de metaloproteases de matriz (MMP), (q) Antagonistas de receptores de taquicinina NKi, NK2 e NK3, (r) Inibidores de elastase, (s) Agonistas de receptores de adenosina A2a, (t) Inibidores de urocinase, (u) Compostos que actuam nos receptores de dopamina, e.g. agonistas D2, (v) Moduladores da via de NFkP, e.g. inibidores IKK, (w) Moduladores de vias que de sinalização de cito-quina tais como cinase p38 MAP ou cinase syk, (x) Agentes que podem ser classificados como mucoli-ticos ou anti-tússicos, (y) Antibióticos, 65 ΡΕ1730103 (ζ) ΗDAC inibidores, e, (aa) Inibidores de cinase P13.
De acordo com a presente invenção, são preferidas as combinações dos compostos de fórmula (1) com :
Antagonistas H3,
Antagonistas de receptores muscarinicos M3, Inibidores de PDE4,
Glucocorticosteróides,
Agonistas de receptores de adenosina A2a, Moduladores de vias que de sinalização de cito-quina tais como cinase p38 MAP ou cinase syk, ou, Antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4.
De acordo com a presente invenção, são também preferidas as combinações dos compostos de fórmula (1) com: glucocorticosteróides, em particular glucocorticosteróides inalados com efeitos secundários sistémicos reduzidos, incluindo prednisona, pre-dnisolona, flunisolida, acetoneto de triamcino-lona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida, e furoato de mometasona, ou
Antagonistas de receptores muscarinicos M3 ou agentes anticolinérgicos incluindo em particular 66 ΡΕ1730103 sais de ipratrópio, nomeadamente brometo, sais de tiotrópio, nomeadamente brometo, sais de oxitró-pio, nomeadamente brometo, perenzepina, e telen-zepina.
Deve ser tido em consideração que todas as referências aqui a tratamento incluem tratamento curativo, paliativo e profiláctico. A descrição, que se segue, diz respeito às aplicações terapêuticas para as quais os compostos de fórmula (1) podem ser utilizados.
Os compostos de fórmula (1) têm a capacidade de interagir com o receptor β2 e deste modo têm uma larga gama de aplicações terapêuticas, tal como descrito também a seguir, devido ao papel essencial que o receptor β2 desempenha na fisiologia de todos os mamíferos.
Portanto, um outro aspecto da presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula (1), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou composições, para utilização no tratamento de doenças, distúrbios, e estados nos quais o receptor β2 está envolvido. Mais especificamente, a presente invenção diz também respeito aos compostos de fórmula (1), ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, formas derivadas ou composições, para utilização no tratamento de doenças, distúrbios, e estados seleccionado a partir do grupo constituído por: 67 ΡΕ1730103 • asma de qualquer tipo, etiologia, ou patogénese, em particular asma que é um membro seleccionado a partir do grupo constituido por asma atópica, asma não atópica, alérgica, asma atópica mediada por IgE, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrinseca causada por perturbações patofisiológicas, asma extrinseca causada por factores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou não evidente, asma não atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma induzida por alergénios, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, fúngica, protozoária, ou virai, asma não alérgica, asma incipiente, síndroma da criança sibilante e bronquiolite, • broncoconstrição crónica ou aguda, bronquite crónica, obstrução das vias respiratórias pequenas, e enfisema, • doenças obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias de qualquer tipo, etiologia, ou patogénese, em particular uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias que é um membro seleccionado a partir do grupo constituído por pneumonia eosinofílica crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) , COPD que inclui bronquite crónica, enfisema pulmonar ou dispneia 68 ΡΕ1730103 associada ou não associada com COPD, COPD que é caracterizada obstrução irreversível, progressiva, das vias respiratórias, síndroma da dificuldade respiratória em adultos (ARDS), exacerbação da hiper-reactividade das vias respira tórias consequente a terapia com outros fármacos e doença das vias respiratórias que está associada com hipertensão pulmonar, • bronquite de qualquer tipo, etiologia, ou pato- génese, em particular bronquite que é um membro seleccionado a partir do grupo constituído por bronquite aguda, bronquite laringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite cruposa, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite esta-filocócica ou estreptocócica e bronquite vesicular, • lesão pulmonar aguda, • bronquiectase de qualquer tipo, etiologia, ou patogénese, em particular bronquiectase que é um membro seleccionado a partir do grupo constituído por bronquiectase cilíndrica, bronquiectase sacu-lada, bronquiectase fusiforme, bronquiectase capilar, bronquiectase cística, bronquiectase seca e bronquiectase folicular. 69 ΡΕ1730103
Ainda um outro aspecto da presente invenção diz também respeito à utilização dos compostos de fórmula (1), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou composições, no fabrico de um fármaco tendo uma actividade agonista de β2. Em particular, a presente invenção diz respeito à utilização dos compostos de fórmula (1) , ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formas derivadas ou composições, no fabrico de um fármaco para o tratamento de doenças e/ou estados mediados por β2, em particular as doenças e/ou estados listados anteriormente.
Como consequência, a presente invenção proporciona um método particularmente interessante para tratar um mamífero, incluindo um ser humano, com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1) , ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, forma derivada ou composição. Mais precisamente, a presente invenção proporciona um método particularmente interessante para o tratamento de doenças e/ou estados mediados por β2 num mamífero, incluindo um ser humano, em particular as doenças e/ou estados listados anteriormente, compreendendo administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1) , seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas.
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos da fórmula (1): 70 ΡΕ1730103
Preparação 1: Ester de etilo do ácido (3-etoxicarbo-nilmetilfenil)acético
Ácido 2,2'-(1,3-fenileno)diacético (10,0 g, 51 mmol) foi dissolvido em etanol (100 mL) e a solução tratada, gota a gota, com cloreto de acetilo (2,5 mL). A mistura reaccional foi agitada ao refluxo durante 18 horas antes de ser deixada arrefecer e concentrada in vácuo. O residuo foi retomado em acetato de etilo (100 mL) e extraido com solução de bicarbonato de sódio (3 x 50 mL) e salmoura (3 x 50 mL) . A fase orgânica foi seca (MgSCg), concentrada in vacuo e o residuo triturado com pentano de modo a produzir o produto (11,8 g). ^RMN (CDCls, 400 MHz) δ: 1,31 (6H, t) , 3,65 (4H, s) , 4,20 (4H, q), 7,24-7,36. (4H, m); EMBR IEP m/z 251 [M+H]+
Preparação 2: Ácido (3-etoxicarbonilmetilfenil)acético
Uma solução da preparação 1 (44,3 g, 177 mmol) e ácido 2,2(1,3-fenileno)diacético (59,2 g, 308 mmol) em etanol (24 mL) e dioxano (290 mL) foi tratada, gota a gota, com ácido cloridrico (12 M, 4,9 mL, 58,8 mmol). A mistura reaccional foi agitada ao refluxo durante 18 horas antes de 71 ΡΕ1730103 ser deixada arrefecer e concentrada até volume reduzido. A mistura reaccional foi diluída com tolueno (125 mL) e a lama resultante filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo retomado em água e basificado com bicarbonato de sódio até pH neutro. A mistura foi diluída com acetato de etilo (200 mL) e a camada orgânica foi separada e lavada com solução de bicarbonato de sódio (5 x 30 ml) e salmoura (50 mL). Os extractos aguosos combinados foram acidificados até pH 3 com ácido clorídrico 6M e extraídos com éter dietílico (3 x 30 mL) . Os extractos orgânicos foram combinados, secos (MgS04) e concentrados in vacuo. O resíduo foi triturado com pentano de modo a produzir um sólido incolor (10,8 g). 1HRMN (CD30D, 400 MHz) δ: 1,25 (3H, t) , 3,60 (2H, m) , 3,63 (2H, m) , 4,15 (2H, q) , 7,18-7,32 (4H, m) ; EMBR IEP m/z 245 [M+Na]+
Preparação 3: Ácido [3-(2-hidroxi-2-metilpropil)fenil]-acético o ch3
Cloreto de metilmagnésio (51 mL de uma solução 3M em tetra-hidrofurano, 153 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada da preparação 2 (11,6 g, 51 mmol) (International Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29(3), 331) em tetra-hidrofurano (300 mL) a 0°C sob azoto. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro com a formação 72 ΡΕ1730103 de um precipitado espesso e, em seguida, foram cuidadosamente adicionados água (50 mL) e ácido clorídrico 2N (80 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 300 mL) e os extractos orgânicos combinados lavados com salmoura (50 mL) , secos (sulfato de sódio), e o solvente removido in vacuo de modo a fornecer o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo dourado (11,2 g). ^RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,22 (6H, s) , 2,75 (2H, s) , 3,63 (2H, s), 7,12-7,30 (4H, m); EMBR IEP m/z 209 [M+H]+
Preparação 4: Ácido (3-{2-[(cloroacetil)amino]-2-metilpro- piljfenil)acético
Cl 2-Cloroacetonitrilo (8,8 mL, 140 mmol) foi adicionado a uma solução da preparação 3 (16,0 g, 70 mmol) em ácido acético (33 mL) e arrefecido até 0°C. A solução resultante foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (33 mL) e deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. Depois de 4 horas a mistura reaccional foi vertida sobre gelo e basificada com carbonato de sódio sólido. A solução foi extraída com acetato de etilo (2 x 500 mL) e os extractos orgânicos combinados secos (MgSCh) e concentrados in vacuo de modo a originar o produto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor (19,0 g). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,36 (6H, s) , 3,02 (2H, s) , 3,62 (2H, s), 3,95 (2H, s) , 6,19 (1H, m) , 7,06-7,31 (4H, m) ; EMBR IEP m/z 282 [M-H]" 73 ΡΕ1730103
Preparação 5: Éster de metilo de ácido [3-(2-amino-2-metilpropil)fenil]acético ch3 H3C CH3L J 0
Uma solução da preparação 4 (5,1 g, 18 mmol) , tioureia (1,6 g, 21 mmol) e ácido acético (18 mL) em etanol (80 mL) foi aquecida até refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e filtrada e o filtrado concentrado in vacuo. O residuo foi dissolvido em etanol (150 mL), saturado com gás cloreto de hidrogénio e a solução resultante aquecida até refluxo durante 16 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e acetato de etilo (200 mL) e solução aquosa de carbonato de sódio a 5% (200 mL) adicionados. A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL) , seca (MgS04) e concentrada in vacuo. 0 residuo foi purificado por meio de resina de permuta catiónica forte (metanol e, em seguida, uma solução de amoníaco 2M em metanol) de modo a originar um óleo amarelo (2,68 g). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,14 (6H, s) , 2,68 (2H, s) , 3,62 (2H, s), 3,69 (3H, s) , 7,08-7,16 (3H, m) , 7,23-7,27 (1H, m); EMBR IEP m/z 222 [M+H]+
Preparação 6: Éster de metilo de ácido [3-(2-tert-buto-xicarbonilamino-2-metilpropil)fenil]acético 74 ΡΕ1730103
Uma solução de dicarboxilato de di-tert-butilo (8,19 g, 38,0 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adicionada a uma solução da preparação 5 (8,4 g, 38,0 mmol) e trietilamina (5,2 mL, 38,0 mmol) em diclorometano (60 mL) a 0-5°C. A mistura foi deixada aquecer até à TA e agitada de um dia para o outro. 0 solvente foi removido e o resíduo tratado com solução de carbonato de sódio e extraído com acetato de etilo (3 χ 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 20 mL) e secas (Na2SC>4) . O produto foi purificado por meio de cromato-grafia (acetato de etilo 0-80% em hexano) de modo a produzir um óleo incolor que foi dissolvido em éter dietílico (x3) e evaporado (10,1 g) 1HRMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,26 (6H, s) , 1,46 (9H, s) , 2,97
(2H, s), 3,60 (2H, s), 3,68 (3H, s) , 4,26 (1H, s lg) , 7,05-7,07 (2H, m) , 7,13-7,17 (1H, m) , 7,22-7,26 (1H, m) ; EMBR IEP m/z 344 [M+Na]+
Preparação 7: Ácido [3-(2-tert-butoxicarbonilamino-2- metilpropil)fenil]acético
solução de
Preparação 6 (7,45 g, 23,0 mmol) 75 ΡΕ1730103 hidróxido de sódio (5M, 4,6 mL, 115 iranol), dioxano (30 mL) e água (8 mL) foram agitados à TA durante 18 h. O solvente foi removido e o material dissolvido em água, arrefecido e acidificado até pH 3 com ácido clorídrico (2M). O produto foi extraído com acetato de etilo (3 x 30 mL) , e os extractos orgânicos lavados com salmoura (3 x 30 mL) e secos (Na2SC>4) . O óleo resultante foi dissolvido em éter dietílico e evaporado de modo a produzir uma goma incolor (7,0 g) . 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,23 (6H, s) , 1,48 (9H, s) , 2,96 (2H, s), 3,57 (2H, s) , 7,04-7,06 (2H, m) , 7,11-7,13 (1H, m) , 7,18-7,22 (1H, m); EMBR IQPA m/z 308 [M+H]+
Preparação 8: Éster de tert-butilo de ácido (2-{3-[(3,4-diclorobenzilcarbamoil)metil]fenil}-l,1-dimetil-etil)car-bâmico
3, 4-Diclorobenzilamina (1,30 mL, 9,76 mmol) foi adicionada a uma solução da preparação 7 (3,00 g, 9,76 mmol), hidrato de hidroxibenzotriazole (1,50 g, 9,76 mmol), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,87 g, 9,76 mmol) e trietilamina (4,07 mL, 11:2 mmol) e a solução resultante foi agitada à TA durante 18 h. O solvente foi removido e o material bruto retomado em acetato de etilo (50 mL) e lavado com água (30 mL), solução 76 ΡΕ1730103 5 (6H, s) , 1,45 (9H, s) , cu ,97 (1H, s lg), 4,34 (2H, d) , 5 ,78 dd) , 7 ,04 (1H, s) , 7,07- •7 ,09 7,22 (1H, d), 7,27 (1H, d), de carbonato de sódio (2 x 30 clorídrico (0,5 M, 2 x 30 m seguida, seco (Na2S04) · O s triturado com éter dietílico ^RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,: (2H, s), 3,62 (2H, s) , 4,22 (1H, s lg) , 6,99-7,01 (1H, (1H, d), 7,12-7,14 (1H, d), 7,32 (1H, d); EMBR IQPA m/z 465 [M+H]+ mL), salmoura (30 ml), ácido .) e salmoura (30 mL) e, em )lido branco resultante foi 3,1 g) .
Preparação 9: Ester de tert-butilo de ácido (2—{3—[(3,4— dimetilbenzilcarbamoil)metil]fenil}-l,1-dimetil-etil)car-bâmico h3c h3c
CH3 OHsC CHj
CHS ch3
Preparado utilizando o ácido da Preparação 7 e o método descrito para a Preparação 8 e 3,4-dimetilbenzil-amina. ^RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,19 (6H, s), 1,46 (9H, s) , 2,20 (6H, d), 2,95 (2H, s), 3,59 (2H, s), 4,15 (1H, s lg), 4,32 (2H, d), 5,59 (1H, s lg) , 6, 86-6, 93 (2H, m) , 7,02-7,06 (3H, m) , 7 ,13-7,15 (1H, d), 7,23-7,27 (1H, m); EMBR IQPA m/z 425 [M+H]+
Preparação 10: 2-[3-(2-Amino-2-metilpropil)fenil]-N-(3,4- diclorobenzil)acetamida 77 ΡΕ1730103
ci ci
Preparação 8 (3,0 g, 6,50 mmol) em dioxano (5 mL) foi tratada com cloreto de hidrogénio (4M em dioxano, 20 mL) e a solução resultante deixada em agitação à TA durante 18 h. O solvente foi removido e o composto re-dissolvido em metanol (x2) e evaporado,, em seguida, a goma resultante suspensa em éter dietilico (x2) e evaporada de modo a produzir um sólido branco (2,7 g). pf (acetato de etilo-metanol) 214-216. (dec)°C. 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,33 (6H, s) , 2,90 (2H, s) , 3,59 (2H, s), 4,35 (2H, s) , 7,13-7,19 (3H, m) , 7,24-7,27 (1H, m) , 7,31-7,38 (2H, m) , 7,42 (1H, d); EMBR IEP m/z 365 [M+H]+
Preparação 11: 2-[3-(2-Amino-2-metilpropil)fenil]-N- (3,4- dimetilbenzil)acetamida
3 3
Preparada utilizando a amida da Preparação 9 e o método descrito para a Preparação 10. "HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,32 (6H, s) , 2,21 (6H, s) , 2,89 (2H, s), 3,56 (2H, s), 4,29 (2H, s) , 6, 95-7,05 (3H, m) , 7,14-7,16 (2H, m) , 7,24-7,26 (1H, m) , 7,31-7,35 (1H, m) ; EMBR IEP m/z 325 [M+H]+ 78 ΡΕ1730103
Preparação 12: N- {2-Benziloxi-5-[(1R)-2-bromo-l-(tert-bu-tildimetil-silaniloxi)etil]feniljformamida
A uma solução de IV-[2-benziloxi-5-(2-bromo-l-hidroxietil)fenil]formamida (Organic Process Research and Development 1998, 2, 96-99) (4,12 g, 11,8 mmol) em N,N- dimetilformamida (25 mL) à TA sob N2 foi adicionado cloreto de tert-butildimetilsililo (3,50 g, 23,2 mmol), imidazole (1,90 g, 27,9 mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (40 mg, 330 pmol). A solução resultante foi agitada à TA de um dia para o outro, o solvente foi removido e o produto retomado em acetato de etilo (70 mL) . Os extractos orgânicos foram lavados com água (100 mL), e o extracto aquoso extraído com acetato de etilo (20 mlmL Os extractos orgânicos combinados foram lavados com ácido clorídrico (2M, 50 ml) , salmoura (100 mL) e secos (MgS04) . O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (acetato de etilo 5-25% em pentano) de modo a produzir um óleo incolor (5,7 g). ^RMN (CDCI3 , 4 0 0 MH z) δ : - 0, 08 a -0 , 05 (3H, m) , 0, 09- -0, 11 (3H, s) , 0, 89- 0, 90 (9H, m) r 3,38- -3, 55 (2H, m) , 3, 78- -3, 84 (1H, m) , 5, 06- 5, 11 (2H, m) r 6, 90- -6, 97 (1H, m) , 7, 03- -7, 12 (1H, m) , 7, 24 (m) , 7,36- -7, 43 (5H, - m) r ~ 7, 67- 7, 78 (m ) , 7,88 (d) , 8, . 74 (d) ; EMBR IQPA m/z 464/466 [M+H]+ 79 ΡΕ1730103
Preparação 13: 2-(3-{2-[(2R) -2-(4-Benziloxi-3-formilamino- fenil)-2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)etilamino]-2-metilpropiljfenil)-N- (3,4-diclorobenzil)acetamida
Preparação 12 (500 mg, 1,08 mmol) e preparação 10 (780 mg, 216 mmol) foram aquecidas e agitadas a 90°C durante 24 h. Depois de arrefecimento o material foi dissolvido em metanol e evaporado, o material foi suspenso em éter dietilico e o precipitado separado por filtração. O filtrado foi evaporado e o material purificado por meio de cromatografia (metanol 0-5% em diclorometano) e, em seguida, suspenso em éter dietilico (x3) e evaporado de modo a produzir uma espuma (425 mg). ^RMN (CD3 OD, 400 MHz) 1 δ: -0, 20 a CD \—1 O 1 (3H , m) , -0, 04 a 0, 00 (3H, m) , 0,7 8-0, 81 (! 9H, m) , \—1 1 \—1 0 V \—1 , 03 (3H, m) , 1,05 (3H, s lg) , 2, 62-2 ,74 (3H, m) , 2,83 -2,88 (1H, m) , 3, 52 (2H, d) r 4,31 (2H, s) , 4, 1 00 KO 71 (1H, m) , 5 ,17- 5,19 (2H, m) , 7, 00· -7,23 (7H, m) , - 7, 29-7, 41 (5H, m) , 7 ,44- 7,49 (2H, m) , 8, 57 (s) ; EMBR IEP m/ z 748 [M+H]+; EMAR C41H51CI2N3O4SÍ 748,3099 [M+H]+ encontrado 748,3066. 80 ΡΕ1730103
Preparação 14: 2- (3-{2- [ (2R) -2- (4-Benziloxi-3-formilamino- fenil)-2-(tert-butil-dimetilsilaniloxi)etilamino]-2-metilpropiljfenil)-N- (3,4-dimetilbenzil)acetamida
Preparado utilizando a amida da Preparação 13, o brometo da Preparação 12 e o método descrito para a Preparação 11. ^RMN (CDC13, 400 MHz) δ: -0,17, -0,16 (3H, 2x s), -0,05 a -0,01 (3H, m), 0,78-0,82 (9H, m) , 0,97-1,01 (6H, m), 2,19 (3H, s) , 2,20 (3H, s) , 2,56- -2, 90 (4H, m) , 3, 54- -3, 63_(2H, m) , 4,28- -4,35 (2H, m) , 4, 67- 4,74 (1H, m) , 5,06- -5,09 (2H, m) , 5,58- 5, 62 e 5, 99-6, 03 (1H , m) , 6, 87- -7,25 (9H, m) , 7,35- 7,44 (5H, m) , 7, 68- •7,79 (1H, m) , 8,30 (d) , 8,43 (d), 8,71 (s) , 8,74 (s) ; EMBR IEP m/z 748 [M+H]+; EMAR C43H57N3O4SÍ 708,4191 [M+H]+ encontrado 708,4156.
Preparação 15: W-Benzil-2-(3-{2-[(2R)-2-(tert-butildimetil-silaniloxi)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)etilamino]-2-metilpropil)fenil)acetamida
81 ΡΕ1730103
Preparação 13 (100 mg, 134 pmol) e paládio em carbono (10%, 20 mg) em metanol (10 mL) foram hidrogenados a 50 psi/TA durante 6 h. A mistura foi filtrada através de um 'adjuvante de filtração' e o solvente removido. O material foi suspenso em solução de hidrogenocarbonato de sódio e extraido com acetato de etilo (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio, salmoura (2 x mL) e seca (Na2SC>4) . O material re sultante foi suspenso em éter dietil: ico (x3) e evaporado de modo a produzir uma peli cul a (24 mg) • 1HRMN (CD; sOD, 400 MHz) δ: -0 ,19 ( 3H, s), -0, 02 (3H, s) , 0, 79 (9H, s) , 1,04 (3H, s) , 1,07 (3H, s) , 2, 62- 2,89 (4H, m) r 3,48- 3,56 (2H, dd) , 4 ,35 (2H, s) , 4,61 (1H, s ig), 4, 69- 4,72 (1H, m) , 5, 17 -5, 19 (2H, m) , 6, 79-6, 85 (1H, m) , 6, 91- 6, 94 (1H, m) , 7,04 -7, 06 (1H, m) , 7,11-7, 28 (7H, m) , 8, 12 (1H, d) , 8,27, 8,59 (1H, 2x s) r · EMBR IEP m/z 590 [M+H]+; EMAR C34H47N3O4SÍ 590,3402 [M+H]+ encontrado 590,3409.
Preparação 16: 2-(3-{2-[(2R)-2-(tert-Butildimetilsila- niloxi)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)etilamino]-2-metilpropil}fenil)-N- (3,4-dimetilbenzil)acetamida
CH3 CH3 82 ΡΕ1730103
Preparado utilizando a amida da Preparação 14 e o método descrito para a Preparação 15. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia (metanol 0-3,5% em diclorometano + 0,3% de amoniaco) de modo a produzir uma espuma (85 mg). 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: -0,20 a -18 (3H, m) , -0,03-0,00 (3H, m) , 0,79-0,81 (9H, m) , 1,02-1,05 (6H, m) , 2,19 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,61-2,73 (3H, m) , 2,83-2,88 (1H, m) , 3,46 (2H, dd) , 4,27 (2H, s) , 4,65 (1H, dd) , 6, 78-7,22 (8H, m) , 8,12 (d), 8,27 (s) , 8,59 (s) ; . EMBR IEP m/z 618 [M+H]+; EMAR C36H51N3O4S1 618,3722 [M+H]+ encontrado 618,3701. Preparação 17: (3-Bromofenil)acetato de metilo
Cloreto de acetilo (0,7 mL, 9,3 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de ácido (3-bromofe-nil)acético (20,0 g, 93 mmol) em metanol (500 mL) a 0°C sob azoto e a reacção foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente ao longo de um período de 5 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o óleo residual foi re-dissolvido em diclorometano, seco sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo incolor (20,6 g). XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ: 3,59 (2H, s) , 3,70 (3H, s) , 83 ΡΕ1730103 7,17-7,24 (2Η, m) , 7,37-7,45 (2H, m) ; EMBR IEP m/z 253 [M+Na]+
Preparação 18: [3-(2-0xopropil)fenil]acetato de metilo
Metóxido de tributilestanho (28,3 mL, 98 inmol), o produto da preparação 17 (15,0 g, 65 mmol), acetato de isopropenilo (10,8 mL, 98 mmol), acetato de paládio(II) (750 mg, 3,30 mmol) e tri-orto-tolilf osf ina (2,0 g, 6,5 mmol) foram agitados em conjunto em tolueno (75 mL) a 100°C durante 5 horas. Depois de arrefecimento, a reacção foi diluida com acetato de etilo (150 mL) e solução aquosa 4M de fluoreto de potássio (90 mL) , e agitada durante 15 minutos. A mistura foi filtrada através de Arbocel® e a fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo. O resíduo foi, em seguida, purificado por meio de croma-tografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com éter dietílico:pentano, 0:100 a 25:75, seguido por diclorometano de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo amarelo-pálido com 94% de rendimento (12,6 g). XH RMN (400 MHz, CDC13) : δ: 2,15 (3H, s) , 3,61 (2H, s) , 3,69 (5H, s), 7,10-7,13 (2H, m) , 7,19 (1H, d), 7,30 (1H, t); EMBR IEP: m/z 229 [M+Na]+
Preparação 19: Hidrocloreto de [3-((2K)-2-{[(lR)-l-fenil-etil]aminojpropil)-fenil]acetato de metilo 3ΡΕ1730103 84
HCI
"CH
O CH, CH,
Uma solução do produto da preparação 18 (8,5 g, 41,2 mmol), (R)-a-metil-benzilamina (4,8 mL, 37,2 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (11,6 g, 56 mmol) e ácido acético (2,2 mL, 38 mmol) em diclorometano (400 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reaccional foi temperada por meio de adição de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (200 mL) e deixada em agitação até cessar a efervescência. A fase aquosa foi separada e extraída com diclorometano (100 mL) . A solução orgânica combinada foi, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. Purificação por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco, 99:1:0,1 a 95:5:0,5, deu origem a uma mistura de diastereómeros 4:1 (R,R mais abundante), sob a forma de um óleo amarelo-pálido (8,71 g). Tratamento com cloreto de hidrogénio (40 mL de uma solução 1M em metanol, 40 mmol) seguido por três cristalizações sucessivas (éter diisopropílico/metanol) deu origem ao composto em epígrafe, sob a forma de um sólido cristalino com 50% de rendimento, 5,68 g. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ: 1,18 (3H, d), 1,68 (3H, d), 2, 60-2, 66 (1H, m) , 3,15-3,26 (1H, m) , 3,25-3, 30 (1H, m) , 3,31 (3H, s), 3,62 (2H, s) , 4,59 (1H, q) , 6, 99-7,02 (2H, m), 7,17 (1H, m), 7,25-7,28 (1H, m) , 7,48-7,52 (5H, m) EMBR IEP m/z 312 [M+H]+ 85 ΡΕ1730103
Preparação 20: {3-[(2Λ)-2-Aminopropil]fenil}acetato de metilo
Uma solução do produto da preparação 19 (7,69 g, 2 2 mmo1) e formato de amónio (6,94 g, 110 inmol) foi aquecida até 7 5 ° C na presença de hidróxido de paládio 20%
em carvão vegetal (2,00 g) . Depois de 90 minutos a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de Arbocel® e o filtrado concentrado in vacuo. O residuo foi partilhado entre diclorometano (100 mL) e amoniaco 0, 88 (100 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraida com diclorometano (100 mL) e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo de modo a proporcionar o composto em epigrafe, sob a forma de um óleo incolor com rendimento quantitativo (4,78 g). ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) : δ: 1,06 (3H, d), 2,57-2,67 (2H, m) , 3,05-3,12 (1H, m) , 3,63 (2H, s) , 3,67 (3H, s) , 7,09- 7,13 (3H, m), 7,23-7,27 (1H, t); EMBR IEP m/z 208 [M+H]+
Preparação 21: (3-{ (2.R)-2-[ (tert-Butoxicarbonil) amino] pro- pil}fenil)acetato de metilo
86 ΡΕ1730103 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto da preparação 20 e dicarboxilato de di-tert-butilo, utilizando um método semelhante ao da preparação 6, sob a forma de um óleo amarelo com 97% de rendimento. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3C13) : δ: 1,07 (3H, d), 1,43 (9H, s) , 2,61 (1H, dd) , 2,81 (1H, dd) , 3,60 (2H, s) , 3,69 (3H, s) , 3,89 (1H, s lg) , 4,36 (1H, s lg) , 7,06-7,19 (3H, m) , 7,22-7,27 (1H, m); EMBR IQPA m/z 306 [M-H]-
Preparação 22: Ácido (3-{(2r)-2-[(tert-Butoxicarbonil)ami-no]propil}fenil)acético
v -Cr -NH Λ XK /V -OH
Uma mistura da preparação 21 (8,31 g, 27,1 mmol) e solução de hidróxido de lítio (1 M em água, 54 mL, 54 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, concentrada in vacuo e o resíduo aquoso foi acidificado até pH 2 com 2M ácido clorídrico. A mistura foi, em seguida, extraído com acetato de etilo (3x 75 mL) e a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo com 82% de rendimento (6,50 g) ΧΗ RMN (400 MHz), CD3C13) : δ: 1,07 (3H, d), 1,40 (9H, s) , 2,61 (1H, dd) , 2,77-2,88 (1H, s lg) , 3,62 (2H, s) , 3,89 87 ΡΕ1730103 (1Η, s lg) , 4,39 (1H, s lg), 7,07-7,16 (3H, m), 7,22-7,27 (1 H, m); EMBR IQPA m/z 292 [M-H]
Preparação 23 : (3-{(2R)-2-[(tert-Butoxicarbonil)amino]pro- pil} fenil)acetato de benzilo
0 produto da preparação 22 (6,30 g, 21,5 mmol), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (4,14 g, 21,5 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (3,30 g, 21,5 mmol) e trietilamina (4,85 mL, 43 mmol) foram agitados em conjunto em diclorometano (100 mL) durante 10 minutos à temperatura ambiente. Álcool benzílico (2,2 mL, 21,5 mmol) foi, em seguida, adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com diclorometano (50 mL), lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) e salmoura (100 mL) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo transparente com 50% de rendimento, 4,16 g. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3CI3) : δ: 1,04 (3H, d), 1,44 (9H, s) ,
2,59 (1H, dd) , 2,81 (1H, dd) , 3,64 (2H, s) , 3,87 (1H, s lg) , 4,34 (1H, s lg) , 5,13 (2H, s) , 7,07-7,11 (2H, m) , 7,13 (1H, d lg), 7,22-7,27 (1H, m) , 7,29-7,38 (5H, m) ; EMBR IQPA m/z 382 [M-H]- ΡΕ1730103
Preparação 24: benzilo {3-[(2R)-2-Aminopropil]fenil}acetato de
HjN CH, 0
Cloreto de hidrogénio (4M em dioxano, 5,43 mL, 21,72 mmol) foi adicionado a uma solução do produto da preparação 23 (4,16 g, 10,86 mmol) em dioxano (50 mL) e a solução resultante agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução de hidro-genocarbonato de sódio (50 mL) e salmoura (50 mL) . A solução orgânica foi, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo amarelo com 93% de rendimento (2,85 g). ΧΗ RMN (400 MHz, CD3C13) : δ: 1,09 (3H, d), 1,55 (2H, s lg) , 2,48 (1H, dd) , 2,66 (1H, dd) , 3,10-3,18 (1H, m) , 3,65 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,09-7,13 (2H, m), 7,14-7,18 (1H, d lg), 7,24-7,38 (6H, m); EMBR IQPA m/z 284 [M-H]“
Preparação 25: (3—{(2R)-2-[((2R)-2-[4-(Benziloxi)-3-(for-milamino)fenil]-2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxijetil)-amino]-propil}fenil)acetato de benzilo
o 89 ΡΕ1730103 0 composto em epígrafe foi preparado a partir dos produtos da preparação 12 e preparação 24, utilizando um método semelhante ao da preparação 13, sob a forma de um óleo castanho com 25% de rendimento EMBR IQPA m/z 667 [M+H]+
Preparação 26: Ácido {3-[(2R)-2-({(2R)-2-{[tert-butil(di-metil)silil]oxi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]etil}-amino)propil]fenil}acético
0 produto da preparação 25 (851 mg, 1,27 mmol) e Pd a 10%/C (50 mg) foram suspensos em metanol e a mistura foi agitada sob 60 psi de gás hidrogénio, à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, filtrada através de Filter aid® e o filtrado foi concentrado in vacuo de modo a proporcionar o produto em epígrafe, sob a forma de uma espuma castanha com 94% de rendimento, 580 mg. XH RMN (400 MHz, CDCl3) : δ: CT) o o 1 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,12,1,24 (3H, 2xd), 2,07-2,82 (2H, m) , 2,99 (1H, dd) , 3,18 (1H, dd) , 3,60 (2H, r s), 4,16-4,22 (1H, m), 4, 97- -5, 07 (1H, m) , 6,87 (1H, d), 6, 99-7,32 (6H, m) , 7,93 (s) , 8,17 (d), 8,33 (s); EMBR IQPA m/z 487 [M+H]‘ 90 ΡΕ1730103
Preparação 27: 2-{3-[ (2Λ)-2-({ (2J?)-2-{ [tert-Butil (dimetil)-silil]oxi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]etil}amino)-propil]fenil}-W- [4-(dimetilamino)benzil]acetamida
Uma mistura do produto da preparação 26 (100 mg, 206 pmol), hidrato de hidroxibenzotriazole (32 mg, 206 pmol), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida (40 mg, 206 pmol) e trietilamina (58 pL, 412 pmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. 4-(Dimetilami-no)benzilamina (31 mg, 206 pmol) foi, em seguida, adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. 0 solvente foi, em seguida, removido in vacuo e o residuo foi diluido com diclorometano, lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e salmoura (20 mL), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de uma goma castanha com 10% de rendimento, 131 mg. 1ti RMN (400 MHz , CD3CI3) : 0,17 (3H, s), 0,00 (3H, s) , 0,83 (9H, s), 1,08 (3H, m) , 2 , 80-3, 00 (10H, m) , 3, 47 (1H, m) , 3,66 (2H, m) , 4,23 (2H, m) , 5,48 (1H, m) , 6, 66 (1H, d) , 6,70-7,23 (10H, m), 7,97 (m) , 8,27 (s) ; EMBR IQPA m/z 504 [M+H] “ 91 ΡΕ1730103
Preparações 28 a 29
Os compostos que se seguem, da fórmula geral mostrada a seguir foram preparados a partir do produto da preparação 26 e a amina apropriada, utilizando um método semelhante ao descrito para preparação 27. As reacções foram monitorizadas através de análise por ccf e foram agitados à temperatura ambiente durante 18-72 horas.
No. Qi Dados Rendi- mento 28 zx °K O EMBR IQPA m/z 632 [M-H]" 99% 29 EMBR IQPA m/z 6618 [M-H]' 99%
Preparação 28: N-[4-(aminometil)fenil]acetamida pode ser preparada tal como descrito em J. Med. Chem, 46, 3116; 2003
Preparação 29: 4-(aminometil)benzamida pode ser preparada tal como descrito em WO 02085860 p239 92 ΡΕ1730103
Preparação 30 : Ácido [3-((2R)-2-{[(1J?)-1-feniletil]amino}-propil)fenil]acético
Solução de hidróxido de litio (1M em água, 90 mL, 90 inmol) foi adicionada a uma solução do produto da preparação 19 (13,50 g, 43,5 mmol) em metanol (200 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Ácido clorídrico 1M (90 mL) foi, em seguida, adicionado à mistura reaccional e o metanol removido in vacuo. O precipitado resultante foi separado por filtração e lavado com água (20 mL) e uma mistura de etanol/éter dietílico, 20:80, de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido com 91% de rendimento, 11,8 g ΧΗ RMN (400 MHz, CD30D) δ: 1,16 (3H, d), 1,62 (3H, d) , 2, 66-2,62 (1H, m), 3,13- 3,26 (2H, m) , 3,46 (2H, s), 4,48- 4, 56 (1H, q) , 6,92 (1H, d) , 7,19 (1H, s), 7,18- 7,22 (2H, m) , 7,45-7,52 (5H, m); EMBR IEP m/z 298 [M+H]
Preparação 31: N-1-Adamanti1-2-[3-((2R)-2-{[(IR)-1-feniletil] aminojpropil)fenil]acetamida ch.
93 ΡΕ1730103 1-Adamantilamina (5,44 g, 36,0 mmol) e trietil-amina (15 mL, 108 mmol) foram adicionadas a uma solução do produto da preparação 30 (10,7 g, 36,0 mmol) em dicloro-metano (200 mL). Hexafluorofosfato de 2-cloro-l,3-dimetil-imidazolínio (10,0 g, 36,0 mmol) foi, em seguida, adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi lavada com água e a solução orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. Purificação do resíduo por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88, 95:5:0,5, proporcionou o produto, sob a forma de uma espuma com rendimento quantitativo, 17,6 g. ΧΗ RMN (400 MHz, CD30D) δ: 0,89 (3H, d), 1,35 (3H, d), 1, 65-1,75 (6H, m) , 1,98 (6H, m) , 2,04 (3H, m) , 2,37-2,42 (1H, dd), 2,65-2,74 (1H, m) , 2, 95- •3, 00 (1H, dd) , 3,36 (2H,
s), 3,98 (1H, q) , 6,89 (1H, d), 6,98 (1H, s) , 7,09 (1H, d), 7,17 (1H, t), 7,22-7,27 (1H, m) , 7,30-7,38 (4H, m) ; EMBR IEP m/z 431 [M+H]+
Preparação 32: N-l-Adamantil-2-{3-[(2R)-2-aminopropil]- fenil}-acetamida
H,N O composto em epígrafe foi preparado a partir da preparação 31, utilizando um método semelhante ao da preparação 20, sob a forma de um sólido com 92% de rendimento. 94 ΡΕ1730103 RMN (400 ΜΗζ, CD3OD) δ: 1,09 (3Η, d), 1, 66-1,72 (6Η; m) ; 2,00 (6Η, m) , 2,03 (3H, m) , 2,58-2,70 (2H, m) , 3,10-3,16 (1H, q), 3,40 (2H, s), 7,05-7,28 (4H, m); EMBR IEP m/z 327 [M+H]+
Preparação 33: 2-(3-{(2R)-2-[((2R)-2-[3-(Acetilamino)-4- (benziloxi)fenil]-2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxijetil)-amino]propil}-fenil)-W-l-adamantilacetamida
Uma mistura dos produtos da preparação 12 (696 mg, 1,5 mmol) e preparação 32 (978 mg, 3,0 mmol) em diclo- rometano (0,5 mL) foi aquecida a 90°C durante 5 minutos deixando que o diclorometano se evaporasse. A mistura reaccional foi, em seguida, aquecida, soba forma de um fundido, a 90°C durante 18 horas antes de arrefecimento até à temperatura ambiente. O produto bruto foi, em seguida, purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica, eluindo com diclorometanormetanol:amoníaco 0,88, 98:2:0,2, de modo a proporcionar o composto em epigrafe, sob a forma de uma espuma pálida com 59% de rendimento, 630 mg. RMN (400 ΜΗζ, CD3OD) δ: -0,18 (3H, s), 0,00 (3H, s) , 0,83 (9H, s), 1,05-1,08 (d, 3H) , 1, 66-1,72 (6H, m) , 2,00 95 ΡΕ1730103 (6H, m) , 2,02 (3H, m) , 2, 52- -2,71 (3H, m) , 2,84- •2, 96 (2H m) , 3, 36- 3, 41 (2H, m) , 4, . 68 -4,72 (1H, m) , 5,20 (2H, s) 6, 92- -7,18 (6H, m) , 7,30- -7, 50 (5H, m) , 8,22 (m) , 8,36 (s) 8,54 (s) ; EMBR IEP m/z 7 10 [M+H] +
Preparação 34: W-Adamantan-l-il-2-(3-{2-[(2R)-2-({(2R)-2-(tert-butildimetilsilaniloxi)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)etilamino]propil}fenil)acetamida
HaC CH, HO'
HN^^H T 0 0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto da 33, utilizando um método semelhante ao da preparação 20, sob a forma de uma espuma transparente com rendimento quantitativo. 1RMN (400 MHz, CD30) δ -0 ,17 (3H, s) , 0, 00 (3H, s) , 0,83 (9H, s) , 1,04- -1,06 (d, 3H) , 1, 69- -1,70 (6H, m) , 2 ,00 (6H, m) r 2,03 (3H, m) , 2,52' -2 ,70 (3H, m) , 2, 88- 2, 94 (2H, m) , 3, 37- -3, 38 (2H, m) , 4, 64 -4 , 69 (1H, - m) , 6, 92- '7, 18 (6H, m) , 8, 00 (1H, d) , 8,30 (s) , 8, 56 (s) ; EMBR IEP m/ z 620 [M+H]+
Preparação 35:1-(3-Bromofenil)-2-metilpropan-2-ol)
Br H,C CH, 96 ΡΕ1730103
Brometo de metilmagnésio (solução 3M em éter dietilico, 51,6 mL, 155 iranol) foi lentamente adicionado a uma solução de 1-(3-bromo-fenil)propan-2-ona (15,0 g, 70 mmol) em éter dietilico seco (200 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, re-arrefecida até 0°C e lentamente temperada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A solução orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O óleo residual amarelo foi, em seguida, purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica eluindo com diclorometano:penta-normetanol, 90:5:5, de modo a proporcionar um óleo amarelo pálido com 83% de rendimento, 13,26 g. ^MN (400 MHz, CDCls) δ 1,22 (6H, s), 1,42 (1H, s lg) , 2,74 (2H, s), 7,15 (2H, m) , 7,40 (2H, m)
Preparação 36: N- [2-(3-Bromofenil)-1,1-dimetiletil]-2-clo-roacetamida
Cloroacetonitrilo (6,63 mL, 105 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do produto da preparação 35 (12,0 g, 52,0 mmol) em ácido acético (25 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi arrefecida até 0°C e foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (25 mL) enquanto a temperatura foi mantida abaixo de 10°C. A solução resultante foi deixada em agitação durante 1 hora e 97 ΡΕ1730103 foi, em seguida, vertida sobre gelo e basificada por meio da adição de carbonato de potássio sólido. 0 produto foi extraído com acetato de etilo (2 χ 500 mL) e a solução orgânica combinada foi lavada com água (50 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo cor-de-laranja com rendimento quantitativo, 16,08 g. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,37 (6H, s) , 3,02 (2H, s) , 3,94 (2H, s), 6,17 (1H, s lg), 7,08-7,03 (1H, d), 7,10-7,13 (1H, t), 7,26 (1H, s), 7,39-7,32 (1H d,); EMBR IEP m/z 306 [M+H]+; Microanálise: C^HisBrClNO requer: C 47,32; H 4,96; N 4,60; encontrado C 47,26; H 4,87; N 4,65
Preparação 37: 2-(3-Bromofenil)-1,1-dimetiletilamina
Uma solução do produto da preparação 36 (32,0 g 105 mmol), tioureia (9,60 g, 126 mmol) e ácido acético (50 mL) em etanol (250 mL) foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vacuo, basificado utilizando solução aquosa de hidróxido de sódio (1M, 450 mL) e extraído com diclorometano (2 x 500 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo preto com 96% de rendimento, 23 g. 98 ΡΕ1730103 ΧΗ RMN (400 ΜΗζ, CDC13) δ: 1,12 (6Η, s), 1,84 (2Η, s lg) ,
2,62 (2H, s), 7,16-7,08 (2H, m) , 7,36-7,32 (2H, m) ; EMBR IEP m/z 228 [M+H]+
Preparação 38: Ester de tert-butilo de ácido [2-(3-bro-mofenil)-1,1-dimetiletil]carbâmico
Br
0 produto da preparação 37 (5,0 g, 22 mmol) foi tratado com dicarbonato de di-tert-butilo (5,26 g, 24 mmol) em diclorometano (50 mL) e agitado durante 20 horas. A mistura reaccional foi lavada com água (50 mL) e a solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado utilizando uma coluna de permuta catiónica (metanol seguido por amoníaco 2M em metanol), seguido por purificação por meio de cromatografia de coluna "flash" sobre gel de sílica eluindo com diclorometano de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo castanho com rendimento quantitativo, 7,23 g. XH RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,27 (6H, s) 1,50 (9H, s) , 2,97 (2H, s), 4,24 (1H, s lg), 7,05 (1H, d), 7,15-7,11 (1H, t), 7,30 (1H, s), 7,35 (1H, d); EMBR IEP m/z 350 [M+NH4] +
Preparação 39: 3-{2-[(tert-Butoxicarbonil)amino]-2-metil-propiljbenzoato de benzilo 99 ΡΕ1730103 ο
Uma solução do produto da preparação 38 (3,9 g, 12 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalá- dio(II) (1,00 g, 1,3 mmol) e trietilamina (3,3 mL, 24 mmol) em álcool benzílico (60 mL) foi aquecida até 100°C sob 100 psi de monóxido de carbono durante 5 horas. A mistura reaccional arrefecida foi, em seguida, filtrada através de Arbocel® e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) e salmoura (2 x 50 mL). A solução orgânica foi, em seguida, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo de modo a originar um óleo escuro. Este óleo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com hexano:acetato de etilo 100:0 a 84:16, de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo amarelo-pálido com 61% de rendimento, 2,81 g. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,25 (6H, s) , 1,45 (9H, s) , 3,05. (2H, s), 4,22 (1H, s lg) , 5,35 (2H, s) , 7,32-7,48 (7H, m) , 7,86 (1H, s) , 7, 93-7, 97 (1H, m)
Preparação 40: Hidrocloreto de 3-(2-amino-2-metilpropil)-benzoato de benzilo
100 ΡΕ1730103 O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto da preparação 39, utilizando um método semelhante ao da preparação 24, sob a forma de um sólido branco com 91% de rendimento. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,33 (6H, s) , 2,98 (2H, s) , 5,37 (2H, s), 7,31-7,53 (7H, m) , 7,93 (1H, s) , 8,00-8,04 (1H, m) ; EMBR IQPA m/z 284 [M+H] +
Preparação 41: 3-{2-[((2R)—2—[4-(Benziloxi)-3-(formilami- no)fenil]-2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxijetil)amino]-2-metilpropiljbenzoato de benzilo
Uma mistura do produto da preparação 40 (1,81 g, 6,38 mmol), preparação 12 (2,96 g, 6,38 mmol) e carbonato de potássio (1,76 g, 12,8 mmol) em dimetilsulfóxido (10 mL) foi aquecida a 95°C durante 40 horas. A mistura reaccional arrefecida foi, em seguida, diluída com água (250 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL.). A solução orgânica combinada foi lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) e salmoura (2 x 50 mL) , seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo de modo a originar um óleo cor-de-laranja. Este óleo foi purificado por meio de 101 ΡΕ1730103 cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com diclorometano:hexano, 50:50, seguido por diclorometa no :metanol, 100:0 a 98:2. As fracções apropriadas foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo foi adicionalmente purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com diclorometano:metanol, 100:0 a 98:2, de modo a originar uma espuma amarela. A goma foi azeotropada com éter dietílico (x3) de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de uma espuma amarela com 20% de rendimento, 0,83 g. RMN (4 00 MH z, CDC13) : δ: -0,15 a - 0,17 (3H, m) , - 1 O O 00 (3H, S) , 0,' 79- 0,82 (9H, s) , 1,01 (3H, s) , 1,04 (3H, s), 2, 62- 2,86 (4H, m) , 4, 66- -4,74 (1H, m) , 5,06 -5, 07 (2H, m) , 5,36 (2H, s: ) , 6, 88 (1H, d), 7,01- 7,05 (1H, m) , 7,27- -7,50 (12H, m) , 7, 74 (1H, m) , 7,87- -7, 96 (2H, m) , 8,39 (s) , 8,40 (s) , 8,76 (s ) , 8,78 (s) ; EMBR IQPA m/ z 667 [M+H]
Preparação 42: Ácido 3-[2-({(2R)-2-{[tert-butil(dimetil)-silil]oxi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]etiljamino)-2-metilpropil]benzóico
O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto da preparação 41, utilizando um método semelhante 102 ΡΕ1730103 ao da 26. O produto bruto foi, em seguida, azeotropado com éter dietilico (x3) de modo a proporcionar o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido amarelo-pálido com 97% de rendimento. RMN (400 MHz, CD3OD) δ: -0,12 (3H, s), 0,05 (3H, s) , 0,81 (9H, s) , 1,24 (6H, s) , 2, 98 (2H, dd), 3,26-3,30 (2H, m) , 4, 91 (1H, t) , 6, 89 (1H, - d) , 7,02 (1H, m) , 7,37- •7,49 (2H, m) , 7,85 (1H, s lg) , v, 93-7,96 (1H, d), . 8,11 (s, 1H) , 8,32 (s) , 8, 61 (s) ; EMBR IEP m/z 4 ,87 [M+H]"
Preparação 43: (4-Hidroxi-2,5-dimetilfenil)acetonitrilo
Uma solução de (4-metoxi-2,5-dimetilfenil)acetonitrilo (0,5 g, 2,9 mmol) em diclorometano (10 mL) foi arrefecida até -80°C e tratada com tribrometo de boro (1M em diclorometano, 14,3 mL, 14,3 mmol). A mistura reaccional foi agitada a -80°C durante mais 30 minutos e, em seguida, foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de um periodo de 2 horas. A mistura reaccional foi temperada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e a camada orgânica foi separada. A solução orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo de modo a proporcionar um sólido castanho-pálido. Purificação por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica, eluindo com acetato de 103 ΡΕ1730103 etilo:pentano 20:80 a 33:67, proporcionou o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor em dispersão a 60% em óleo mineral produção, 0,28 g. RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,13 (3H, s) , 2,23 (3H, s) , 3,66 (2H, s), 6,60 (1H, s), 6,98 (1H, s) ; EMBR IEP m/z 160 [M-H] "
Preparação 44: (4-Hidroxi-2,3-dimetil-fenil)acetonitrilo
CH,
OH O composto em epígrafe foi preparado a partir de (4-metoxi-2,3-dimetilfenil)acetonitrilo utilizando um método semelhante ao da preparação 43, sob a forma de um sólido incolor com 94% de rendimento. RMN (400 MHz, CDC13) δ: 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 3,62 (2H, s), 6,64 (1H, d), 7,03 (1H, d); EMBR IQPA m/z 160 [M- ΗΓ
Preparação 45: (4-Hidroxi-3-metlfenil)acetonitrilo ÇH,
•OH 0 composto em epígrafe foi preparado a partir de (4-metoxi-3-metilfenil)acetonitrilo utilizando um método semelhante ao da preparação 43, sob a forma de um sólido amarelo-pálido. 104 ΡΕ1730103 RMN (400 MHz, CDC13) δ: 2,25 (3H, s) , 3, 65 (2H, s), 4,98 (1H, s ig), 6,76 (1H, d), 7,01 (1H, d) , 7,07 (1H, s); EMBR IEP m/z 146 [M-H] -
Preparação 46: 4-(2-Aminoetil)-2,5-dimetilfenol
Uma solução do produto da preparação 43 (0,28 g, 1,74 mmol) em etanol (15 mL) foi hidrogenada a 60 psi sobre Raney Nickel® (0,1 g, 50% p/p) durante 16 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, filtrada e o solvente foi removido in vacuo. O residuo foi purificado utilizando uma resina de permuta catiónica, eluindo com metanol e, em seguida, amoniaco 1M em metanol de modo a proporcionar o composto em epigrafe, sob a forma de um óleo incolor. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,11 (3H, s) , 2,19 (3H, s) , 2,63-2,67 (2H, m) , 2,72-2,76 (2H, m) , 6,54 (1H, s), 6,81 (1H, s); EMBR IEP m/z 166 [M+H]+
Preparação 47: 4-(2-Amino-etil)-2,3-dimetil-fenol
HjN. ÇH, CM, ΌΗ O composto em epigrafe foi preparado a partir do 105 ΡΕ1730103 produto da preparação 44 utilizando um método semelhante ao
da preparação 46, sob a forma de um sólido incolor com 95% de rendimento. RMN (400 MHz, CDC13) δ: 6,78 (1H, d) , 6,55 (1H, d) , 2, 75-2, 68 (4H, m) , 2,19 (3H, s), 2,12 (3H, s); EMBR IQPA m/z 166 [M+H]+
Preparação 48: 4-(2-Aminoetil)-2-metilfenol
O composto em epigrafe foi preparado a partir do produto da preparação 45, utilizando um método semelhante ao da preparação 46, sob a forma de um óleo incolor. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,15 (3H, s) , 2, 60-2, 64 (2H, m) , 2,79-2,83 (2H, m) , 6,66 (d, 1H) , 6,82 (1H, d), 6,90 (1H, s); EMBR IEP m/z 152 [M+H]+
Preparação 49: (3-Iodobenzil)carbamato de tert-butilo
Uma suspensão de hidrocloreto de 3-iodobenzil-amina (4,95 g, 18,4 mmol) em diclorometano (100 mL) foi tratada com trietilamina (3,1 mL, 22 mmol) e dicarbonato de di-tert-butilo (4,40 g, 20 mmol) e a solução resultante 106 ΡΕ1730103 agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, lavada com ácido clorídrico 2M (30 mL), água (30 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor com rendimento quantitativo, 6,43 g. ^RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 4,21-4,30 (2H, m) , 4,79-4, 89 (1H, s lg) , 7,06 (1H, dd) , 7,25 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,63 (1H, s); EMBR IEP m/z 332 [M-H]"
Preparação 50: [(4'-Hidroxibifenil-3-il)metil]carbamato de tert-butilo
Uma solução do produto da preparação 49 (0,75 g, 2,25 mmol), ácido 4-hidroxifenilborónico (0,62 g, 4,50 mmol) e cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenil-paládio(II) (0,11 g, 0,14 mmol) em N,N-dimetilformamida (14 mL) foi tratada com solução aquosa 2M de carbonato de sódio (4 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 16 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com acetato de etilotpentano, 25:75, de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido cristalino cor-de-rosa pálido com rendimento quantitativo, 0,73 g. 107 ΡΕ1730103 RMN (400 ΜΗζ, CDC13) δ: 1,47 (9Η, s) , 4,33-4,41 (2Η, m) , 4,87-4, 94 (1Η, s lg) , 6,89 (2H, d), 7,21 (1H, d), 7,37 (1H, dd) , 7,43-7,45 (4H, m); EMBR IEP m/z 298 [M-H]'
Preparação 51: Hidrocloreto de 3'-(aminometil)bifenil-4-ol
OH 0 produto da preparação 50 (0,73 g, 2,43 mmol) foi tratado com ácido clorídrico 4M em dioxano (6,1 mL, 24,3 mmol) e a solução resultante deixada em agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, concentrada in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor. ΧΗ RMN (400 ΜΗζ, CD3OD δ: 4,17 (2H, s), 6,87 (2H, d), 7,34 (1H, d), 7,45-7,50 (3H, m) , 7,61 (1H, d), 7,65 (lh, s) ; EMBR IEP m/z 198 [M-H]"
Preparação 52: 2-Hidroxi-l-naftamida
H2N
Uma solução de ácido 2-hidroxi-l-naftóico (5,0 g, 26,6 mmol), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,6 g, 29,2 mmol), e 1-hidroxibenzotri- 108 ΡΕ1730103 azole (3,95 g, 29,2 mmol) em tetra-hidrofurano (70 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de amoniaco 0,88 (6 mL) . A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, filtrada, e o filtrado foi diluido com água (80 mL) e extraido com acetato de etilo (4 x 80 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavadas com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL) , secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo de modo a originar um óleo cor-de-laran j a. Purificação do óleo por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica, eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,880, 95:5:0,5, proporcio nou o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido cor-de-rosa com 37% de rendimento, 1,83 g. ^RMN (400 MHz, CDC13) δ: 6,11-6,35 (2H, s lg) , 7,17 (1H, d), 7,36 (1H, dd) , 7,54 (1H, dd) , 7,79 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,22 (1H, d), 11,70-11,88 (1H, s lg); EMBR IEP m/z 186 [M-H] ”
Preparação 53: 3,5-Dicloro-N-etil-2-hidroxibenzamida.
O composto em epígrafe foi preparado a partir de ácido 3,5-dicloro-2-hidroxibenzóico e etilamina, utilizando um método semelhante ao da preparação 52, de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido amarelo-pálido. 109 ΡΕ1730103 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,28 (3H, t) , 3,47-3,54 (2H, m) , 6, 29-6, 36 (1H, s lg) , 7,27 (1H, d), 7,48 (1H, d); EMBR IEP m/z 232 [M-H]"
Preparação 54: Hidrocloreto de 4-(aminometil)-2,6-dimetil-fenol
Uma solução de borano em tetra-hidrofurano (1M em tetra-hidrofurano, 27,1 mL, 27,1 mmol) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo (1,0 g, 6,79 mmol) em tetra-hidrofurano (70 mL) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, tratada com ácido clorídrico 6N (20 mL) e aquecida sob refluxo durante mais 30 minutos. A mistura reaccional foi, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado utilizando uma resina de permuta catiónica forte eluindo com metanol seguido por amoníaco 2M em metanol, de modo a originar um óleo cor-de-laranja. Este óleo foi, em seguida, tratado com cloreto de hidrogénio 1M em metanol (20 mL) e a mistura reaccional foi concentrado in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido amarelo-pálido com rendimento quantitativo, 1,12 g. 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 2,22 (6H, s) , 3,75 (2H, s) , 6,90 (2H, s) . 110 ΡΕ1730103
Preparação 55: Hidrocloreto de 2-(aminometil)-4-clorofenol
0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 5-cloro-2-hidroxibenzonitrilo, utilizando um método semelhante ao descrito para preparação 54. 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 4,08 (2H, s) , 6,87 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,35 (1H, s); EMBR IQPA m/z 156 [M-H]"
Preparação 56: Hidrocloreto de 4'-(aminometil)bifenil-4-ol
0 composto em epígrafe foi preparado a partir de 4'-hidroxibifenil-4-carbonitrilo, utilizando um método semelhante ao da preparação 54. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,10 (s, 2H) , 6,83 (d, 2H) , 7,44- 7,46 (m, 4H), 7,60 (d, 2H).
Preparação 57: 1-(Aminometil)-2-naftol
HjN 111 ΡΕ1730103
Uma solução de borano em tetra-hidrofurano (19,23 mL de uma solução 1M, 19,23 mmol) foi adicionada, gota a gota, a uma solução da amida da preparação 52 (0,90 g, 4,81 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) e a reacção foi, em seguida, aquecida sob refluxo durante 2 horas. A solução foi arrefecida, tratada com ácido clorídrico 6M (10 mL) e aquecida sob refluxo durante mais 2 horas. A suspensão resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e o pH foi ajustado para pH 9 por meio de adição de amoníaco 0,88 e extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. Purificação do resíduo por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88, 95:5:0,5 a 90:10:1, proporcionou o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido cor-de-rosa com 23% de rendimento, 0,19 g. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,41 (2H, s) , 7,07 (1H, d), 7,23 (dd, 1H) , 7,43 (1H, dd) , 7,66 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,87 (1H, d); EMBR IEP m/z 174 [M+H]+
Preparação 58: 2,4-Dicloro-6-[(etilamino)metil]fenol
Cl
HO
,CH,
Cl 112 ΡΕ1730103
Uma solução do produto da preparação 53 (0,77 g, 3,29 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) foi arrefecida até 0°C e tratada com complexo de borano-tetra-hidrofurano (1M em tetra-hidrofurano, 9, 9 mL, 9, 9 mmol) . A solução resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 20 minutos e foi, em seguida, aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até 0°C e temperada por meio de adição de metanol. A solução resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 2 horas e foi, em seguida, concentrada in vacuo. O residuo foi dissolvido em diclorometano (40 mL) e lavado com água (2 x 10 mL), salmoura (10 mL), seco sobre sulfato de sódio e reduzido in vacuo de modo a originar um óleo incolor. Purificação do óleo por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica, eluindo com metanol:diclorometano, 2:98 a 5:95 proporcionou o composto em epigrafe, sob a forma de um sólido incolor com 74% de rendimento, 0,53 g. 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,17 (3H, t) , 2,72 (2H, q) , 3,98 (2H, s), 6,86 (1H, d), 7,23 (1H, d).
Preparações 59 a 68
Os compostos que se seguem, da fórmula geral mostrada a seguir foram preparados a partir do produto da preparação 42 e a amina apropriada, utilizando um método semelhante ao descrito para preparação 27. As reacções foram monitorizadas através de análise por CCF e foram agitados à temperatura ambiente durante 18-72 horas. ΡΕ1730103 113
114 ΡΕ1730103 (continuação)
No . Qi Dados Rendi mento 61 —HN— EMBR IQPA m/z 668 [M+H]+ 88% 62 1 EMBR IQPA m/z 668 [M+H]+ 48% 63 H’CY'W'0H 1 EMBR IQPA m/z 634 [M+H]+ 77% 64 f EMBR IQPA m/z 620 [M+H]+ 96% 65 ocr HO EMBR IQPA m/z 642[M+H]+ 91% 66 j£r EMBR IQPA m/z 620 [M+H]+ 95% 67 EMBR IQPA m/z 660 [M+H]+ 89% 68 ,oar EMBR IQPA m/z 642 [M+H]+ 91%
Preparação 60: purificado por meio de cromatografia de coluna utilizando um cartucho Redisep® de 12 g, eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88, 96:4:0,3
Preparação 62: foi adicionalmente azeotropado com éter dietílico (x3) de modo a proporcionar o produto desejado 115 ΡΕ1730103
Preparação 68: 6-(aminometil)-2-naftalenol pode ser prepa rado tal como descrito em US20040204455, pl9
Preparação 69: 3-[2-({(2R)-2-{[tert-Butil(dimetil)silil]- oxi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]etiljamino)-2— metilpropil]-N- [2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida
Hidrocloreto de 4-(2-amino-l,1-dimetiletil)fenol (Acta Chem. Scand. 8, 1203, 1207; 1954), (41 mg, 0,21 mmol) foi adicionado a uma mistura do produto da preparação 42 (100 mg, 0,21 mmol), hexafluorofosfato de 0-(lH-benzo-triazol-l-il) -N, N, N, Ν'-tetrametilurónio (78 mg, 0,21 mmol) e trietilamina (35 pL, 0,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) e a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. O solvente foi, em seguida, removido in vacuo e o resíduo foi retomado em acetato de etilo e lavado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3x 20 mL) e salmoura (3x 20 mL) . A solução orgânica foi, em seguida, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de uma espuma castanha com 54% de rendimento. EMBR IQPA m/z 634 [M+H]+ 116 ΡΕ1730103
Preparações 70 a 76
Os compostos que se seguem, da fórmula geral mostrada a seguir foram preparados a partir do produto da preparação 42 e a amina apropriada, utilizando um método semelhante ao descrito para preparação 69. As reacções foram monitorizadas através de análise por CCF e foram agitadas à temperatura ambiente durante 18-72 horas.
HN. M
No . Qi Dados Rendi mento 70 *—HN— EMBR IQPA m/z 668 [M+H]+ 96% 71 r CHj EMBR IQPA m/z 620 [M+H]+ 89% 72 τχτ HO EMBR IQPA m/z 642[M+H]+ 84% 73 ccr· EMBR IQPA m/z 626 [M+H]+ 96% 74 EMBR IQPA m/z 660 [M+H]+ 83% 75 EMBR IQPA m/z 642 [M+H]+ 99% 76 »K><> EMBR IQPA m/z 668 [M+H]+ 80% 117 ΡΕ1730103
Preparação 77: 2,2'-(1,3-Fenileno)diacetato de dietilo
Cloreto de acetilo (12,5 mL, 175 mmol) foi adici- onado a uma suspensão de ácido 2,2'-(1,3-fenileno)diacético (50,0 g, 260 mmol) em etanol (500 mL) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A reacção foi, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi partilhado entre solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (300 mL) e acetato de etilo (500 mL). A fase orgânica foi separada e lavada com água (200 mL) e salmoura (300 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo amarelo-pálido com rendimento quantitativo, 63,5 g. ^RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,31 (6H, t) , 3,65 (4H, s), 4,20 (4H, q) , 7,24-7,36 (4H, m) ; EMBR IEP m/z 251 [M+H] +
Preparação 78: Éster de etilo do ácido [3-(2-oxo-propil)-fenil]-acético
Uma solução do diéster da preparação 77 (44,3 g, 177 mmol) e ácido 2,2'-(1,3-fenileno)diacético (59,2 g, 308 118 ΡΕ1730103 mmol) em etanol (24 mL) e dioxano (290 mL) foi tratada, gota a gota, com ácido clorídrico 12M (4,9 mL, 58,8 mmol). A mistura reaccional foi agitada sob refluxo durante 18 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. A mistura reaccional foi, em seguida, diluída com tolueno (125 mL) e a lama resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi retomado em água e basificado com bicarbonato de sódio até pH neutro. A mistura foi diluída com acetato de etilo (200 mL) e a camada orgânica foi separada e lavada com solução de hidrogenocarbonato de sódio (5x 30 mL) e salmoura (50 mL) . Os extractos aquosos combinados foram acidificados até pH 3 com ácido clorídrico 6M e extraídos com éter dietílico (3x 30 mL). A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. Trituração do resíduo com pentano proporcionou o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor com 27% de rendimento, 10,8 g. ^RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,25 (3H, t) , 3,60 (2H, m) , 3,63 (2H, m), 4,15 (2H, q), 7,18-7,32 (4H, m); EMBR IEP: m/z 245 [M+Na]+
Preparação 79: Ácido [3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-acético
Cloreto de metilmagnésio (51 mL de uma solução 3M em tetra-hidrofurano, 153 mmol) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada do produto da preparação 78 119 ΡΕ1730103 (11,6 g, 51 mmol) (International Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29(3), 331) em tetra-hidrofurano (300 mL) a 0°C. A reacção foi, em seguida, deixada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro com a formação de um precipitado espesso e, em seguida, foram cuidadosamente adicionados água (50 mL) e ácido cloridrico 2N (80 mL) . A camada aquosa foi separada e extraida com acetato de etilo (2x 300 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) , seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo de modo a proporcionar o composto em epigrafe, sob a forma de um óleo dourado com rendimento quantitativo, 11,2 g. 1HRMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,22 (6H, s), 2,75 (2H, s) , 3,63 (2H, s), 7,12-7,30 (4H, m); EMBR IEP m/z 209 [M+H]+
Preparação 80: Ácido {3-[2-(2-cloro-acetilamino)-2-metil-propil]-fenil}-acético
H
2-Cloroacetonitrilo (8,8 mL, 140 mmol) foi adicionado a uma solução dos produtos da preparação 79 (16,0 g, 70 mmol) em ácido acético (33 mL) . A solução resultante foi arrefecida até 0°C, tratada com ácido sulfúrico concentrado (33 mL) , e a mistura reaccional deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. Depois de 4 horas, a mistura reaccional foi vertida sobre gelo e basifiçado com carbonato de sódio sólido. A solução 120 ΡΕ1730103 foi extraída com acetato de etilo (2x 500 mL) e a solução dos extractos orgânicos combinados foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo de modo a proporcionar o produto em epígrafe, sob a forma de um sólido incolor com 96% de rendimento 19,0 g. 1HRMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,36 (6H, s) , 3,02 (2H, s) , 3,62 (2H, s), 3,95 (2H, s) , 6,19 (1H, m) , 7,06-7,31 (4H, m) ; EMBR IEP m/z 282 [M-H]'
Preparação 81: Éster de metilo de ácido [3-(2-amino-2-metil-propil)-fenil)-acético
Uma solução do produto da preparação 80 (5,1 g, 18 mmol), tioureia (1,6 g, 21 mmol) e ácido acético (18 mL) em etanol (80 mL) foi aquecida sob refluxo 16 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi dissolvido em metanol (150 mL) e saturado com gás cloreto de hidrogénio. A solução resultante foi aquecida até refluxo durante 16 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo partilhado entre acetato de etilo (200 mL) e solução aquosa de carbonato de sódio ci 5 % (200 mL) . A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL) , seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por meio de resina de permuta catiónica forte, eluindo com 121 ΡΕ1730103 metanol seguido por solução de amoníaco 2M em metanol de modo a proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo com 67% de rendimento, 2,68 g. ^RMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,14 (6H, s) , 2,68 (2H, s) , 3,62 (2H, s), 3,69 (3H, s) , 7,08-7,16 (3H, m) , 7,23-7,27 (1H, m); EMBR IEP m/z 222 [M+H]+
Preparação 82 : (3-{2-[(tert-Butoxicarbonil)amino]-2—metil- propiljfenil)acetato de metilo
HjC HjC
O. CHj O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto da preparação 81, utilizando um método semelhante ao da preparação 4 9, de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo incolor com 81% de rendimento. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,25 (6H, s) , 1,45 (9H, s) , 2,95 (2H, s), 3,60 (2H, s) , 3,70 (3H, s) , 4,25 (1H, s lg) , 7,02-7,06 (2H, m), 7,15 (1H, d), 7,25 (1H, m); EMBR IEP m/z 344 [M+Na]+
Preparação 83: Ácido (3-{2-[(fcerfc-butoxicarbonil)amino]-2-metilpropiljfenil)acético
122 ΡΕ1730103
Solução de hidróxido de sódio 5M (4,6 mL 23 mmol) foi adicionada a uma solução do produto da preparação 82 (7,45 g, 23 mmol) em dioxano (30 mL) e água (8 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, concentrada in vacuo e o residuo foi dissolvido em água e acidificado até pH 3 com ácido cloridrico 2M. A mistura foi, em seguida, extraída com acetato de etilo (3 x 30 mL) e a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 x 30 mL) , seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo de modo a originar um óleo. Este óleo foi, em seguida, azeotropado com éter dietílico de modo a proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de uma goma incolor com 99% de rendimento, 7,0 g. 1HRMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,25 (6H, s) , 1,50 (9H, s) , 2,95 (2H, s), 3,55 (2H, s) , 3,65 (s, 1H) , 7,05 (2H, m) , 7,10 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,25 (1H, m)
Preparação 84: (3-{2-[(fcerfc-Butoxicarbonil)amino]-2-metil-propiljfenil)acetato de benzilo
Carbonato de césio (6,03 g, 18,6 mmol) foi adicionado a uma solução do produto da preparação 83 (5,7
g, 18,6 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A 123 ΡΕ1730103 mistura reaccional foi, em seguida, concentrada in vacuo e o residuo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (80 mL) , tratado com brometo de benzilo (3,18 g, 18,6 mmol) e agitado durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi, em seguida, filtrada e concentrada in vacuo e o residuo foi dissolvido em acetato de etilo (60 mL) , lavado com salmoura (60 mL), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado in vacuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo amarelo-pálido com 76% de rendimento, 5,6 g. 1HRMN (CDC13, 400 MHz) δ: 1,25 (6H, s), 1,49 (9H, s) , 2,98 (2H, s), 3,65 (2H, s) , 4,30 (s, 1H) , 5,14 (2H, s) , 7,06 -
7,10 (2H, d), 7,15-7,20 (1H, m) , 7,22-7,39 (6H, m) ; EMBR IEP m/z 396 [M-H]~
Preparação 85: [3-(2-Amino-2-metilpropil)fenil]acetato de benzilo
Ácido trifluoroacético (30 mL) foi adicionado ao produto da preparação 84 (5,6 g, 14,1 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, concentrada in vacuo e o resíduo foi diluído com diclorometano (100 mL) e basificado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (300 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo de 124 ΡΕ1730103 modo a proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo com 76% de rendimento. 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) 5: 1,10 (6H, s) , 1,50 (9H, s) , 2,64 (2H, s), 3,66 (2H, s) , 5,13 (2H, s) , 7,07 -7,12 (2H, d), 7,14-7,18 (1H, m) , 7,22-7,38 (6H, m) ; EMBR IEP m/z 298 [M+H]+
Preparação 86: (3-{2-[ ((2J?) -2-[4- (Benziloxi) -3- (formil- amino)fenil]-2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxijetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetato de benzilo
O composto em epígrafe foi preparado a partir dos produtos da preparação 12 e preparação 85, utilizando um método semelhante ao da preparação 13, com 55% de rendimento . 1H RMN (4 00 MHz, CDCI3) δ: - O CM O (3H, m) , CD O O 1 (3H, s) , 0, 78 (9H, s) , 0, 92 (3H, s) , 0, 95 (3H, s) , 2,53- •2,77 (4H, m) r 3, 57 (2H, s) , 4, 61- -4, 68 (1H, m) , 5, 01 -5, 02 (2H, m) , 5, 06 (2H, s) , 6, 84- 6, 87 (1H, m) , 6,97-7 , 36 (14H, m), 7 , 62- 7, 70 (1H, m) , 8,33- -8,35 (1H, m) , 8,34 (s) , 8, 67 (s) , 8,70 (s); EMBR IEP m/z 681 [M+H] 125 ΡΕ1730103
Preparação 87: Ácido {3-[2-({(2R)-2-{[tert-butil(dimetil)-silil]oxi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]etiljamino)-2-metilpropil]fenil}acético
0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto da preparação 86, utilizando um método semelhante ao da preparação 26, com 93% de rendimento. ΧΗ RMN (4 0 0 MHz, CDC13) δ : O O (3H, s) , 0 LO O (3H, s) , 0,88 ( 9H, s) , 1, ( OO (3H, s ) , 0 \—1 (3H, s) , 2, 58- OO 00 CM (4H, m) , 3, 58 (2H, s) , 4,64- 4, 67 (1H, m) , 6, 88 -6 ,90 (1H, m) , 6, 95 -6, , 98 (1H, m) , 7,07- 7, 27 (5H, m) , co 0 1 •8, 05 (d) , 8,25 (s) , 9, , 55 (s lg); EMBR IEP m/: s 501 [M+H] -
Preparação 88: 2-Cloro-W-etil-5-hidroxibenzamida
0 composto em epígrafe foi preparado a partir de ácido 2-cloro-5-hidroxibenzóico e etilamina, utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação 52,, sob a forma de um sólido incolor. 126 ΡΕ1730103 ^RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,22 (3H, t) , 3,42-3,49 (2H, m) , 6, 48-6, 52 (1H, m) , 6,80 (1H, dd) , 7,13 (1H, d), 7,38 (1H, d); EMBR IEP m/z 200 [M+H]+
Preparação 89: 4-Cloro-3-[(etilamino)metil]fenol
O composto em epígrafe foi preparado a partir do produto da preparação 88 utilizando o método da preparação 57, sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,15 (3H, t) , 2,68 (2H, q) , 3,79 (2H, s), 6, 67-6, 70 (1H, m) , 6,84 (1H, d), 7,16 (1H, d).
Preparação 90: 4-{[tert-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-cloro- benzaldeido
α CH.CH. o—a—^-ch3 CHjCH,
Uma solução de 2-cloro-4-hidroxibenzaldeído (5,0 g, 32 mmol), cloreto de tert-butil(dimetil)sililo (5,3 g, 35 mmol), imidazole (2,9 g, 45 mmol) e N,N-dimetil-aminopiridina (10 mg) em N, iV-dimetilformamida (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) . A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL) , seca sobre 127 ΡΕ1730103 sulfato de sódio e concentrada in vacuo. Purificação por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica, eluin-do com pentano:acetato de etilo, 75:25 a 67:33, proporcionou o composto em epigrafe, sob a forma de um óleo incolor com 75% de rendimento, 6,50 g. 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,25 (6H, s) , 0,97 (9H, s) , 6,80 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 7,84 (1H, d), 10,32 (1H, s)
Preparação 91: N- (4-{[fcert-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-clo-robenzil)prop-2-en-l-amina
Uma solução do aldeido da preparação 90 (6,50 g 24,0 mmol) e alilamina (1,51 g, 26,4 mmol) em diclorometano (60 mL) foi tratada com triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,6 g, 35,6 mmol) e a suspensão resultante agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi adicionada solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e a camada orgânica separada. A solução orgânica foi lavada com salmoura (50 mL) , seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo de modo a originar um óleo amarelo. Purificação do óleo por meio de cromatograf ia de coluna sobre gel de silica, eluindo com pentano:acetato de etilo 75:25 a 67:33, proporcionou o composto em epigrafe, sob a forma de um óleo incolor com 38% de rendimento, 2,80 g. 128 ΡΕ1730103 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,19 (6H, s) , 0, 97 (9H, s), 1,84 (1H, s lg) , 3,26 (2H, d) , 3, 81 (2H, s) , 5, 12 (1H, dd), 5,20 (1H, dd) , 5, 88-5, 98 (1H, m) , 6 ,71 (1H, dd) , 6, 85-6, 86 (1H, d), 7,24 (1H, d); EMBR IEP m/z 312 [M+H] +
Preparação 92: benzil)amina (4-{[tert-Butil(dimetil)silil]oxi}-2-cloro- ~yj a /ΟΗ,ΟΗ, o—a—^-ch, CHjCHj
Uma solução do produto da preparação 91 (2,8 g, 9,0 mmol), ácido dimetilbarbitúrico (7,0 g, 45 mmol) e tetraquis (trifenilfosf ina) paládio (0) (0,10 g, 0,08 inmol) em diclorometano (80 mL) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A solução arrefecida foi, em seguida, concentrada in vacuo e o residuo foi partilhado entre acetato de etilo (50 mL) e solução aquosa IN de hidróxido de sódio (50 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. Purificação do residuo por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica, eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,880, 98:2:0 a 95:5:0,5, proporcionou o composto em epígrafe, sob a forma de um óleo incolor com 70% de rendimento, 1,70 g. 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ:0,19 (6H, s) , 0,97 (9H, s) , 1,89 (2H, s), 3,85 (2H, s) , 6,70 (1H, dd) , 6, 85-6, 86 (1H, dd) , 7,21 (1H, d) 129 ΡΕ1730103
Preparações 93 a 95
Os compostos que se seguem, da fórmula geral mostrada a seguir foram preparados a partir do produto da preparação 87 e a amina apropriada, utilizando um método semelhante ao descrito para preparação 27. As reacções foram monitorizadas através de análise por ccf e foram agitadas à temperatura ambiente durante 18-72 horas.
130 ΡΕ1730103
Preparação 96: 2-{3-[2-({ (2J?)-2-{ [tert-Butil (dimetil) si- lil]oxi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]etiljamino)-2-metilpropil]fenil}-W- (2-cloro-4-hidroxibenzil)acetamida 131 ΡΕ1730103
0 composto em epígrafe foi preparado a partir dos produtos das preparações 87 e 92 utilizando um método semelhante ao da preparação 27, sob a forma de uma espuma castanha com 62% de rendimento.
XH RMN (400 MHz, CD30D δ: -0,19 (3H, s) , cn o o 1 (3H, s), 0,79 (9H, s), 1,01-1,10 (6H, m) , 2,62-2,76 (3H, m) , 2,85 (1H, m) , 3,37-3, 92 (2H, m) , 4,34 (2H, s) , 4, 66 (1H, m), 6, 62 (1H, m) , 6,78-6,82 (2H, m), 6, 91 (1H, m) ; 7,02-7,23 (5H, m), 8,09-8,11 (1H, m) , 8,27 (s) , 8,59 (s) ; EMBR IQPA m/z 640 [M+H]
Preparação 97: 2-(3-Bromofenil)-N- (3,4-dimetilbenzil)ace- tamida
*χχχ' O composto em epígrafe foi preparado a partir de 3,4-dimetilbenzilamina e ácido 3-bromofenilacético, utilizando um método semelhante ao da preparação 27, sob a forma de um sólido branco com 93% de rendimento. RMN (400 MHz, CDC13) δ: 2,20 (6H, s), 3,50 (2H, s) , 4,30 (2H, d), 5,80 (1H, s lg) , 7, 60-7,80 (7H, m) ; EMBR IEP 332 [M] + 132 ΡΕ1730103
Preparação 98: N-(3,4-Dimetilbenzil)-2-{3-[(£7)-2-(1,3-dio-xo-1,3-di-hidro-2Jí-isoindol-2-il) vinil] feniljacetamida
0 produto da preparação 97 (5,0 g, 15 mmol), N- vinilftalimida (2,62 g, 15,1 mmol), tri-orto-tolilfosfina (473 mg, 1,55 mmol), acetato de paládio (II) (98 mg, 0,4 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (30 mL, 172 mmol) em acetonitrilo (35 mL) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente e o precipitado foi separado por filtração. 0 sólido foi, em seguida, dissolvido em diclo-rometano, foi adicionado carvão vegetal activado, e a solução foi filtrada através de Celite®. 0 filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi re-cristalizado a partir de diclorometano/metanol quentes de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido amarelo com 55% de rendimento, 3,5 g. RMN (4 00 MHz, CDC13) δ: 2,20 (6H, s) , 3, 80 (2H, s) , 4,30 (2H, d) r 6,0 (1H , s lg) , 6,90 (2H, m) , 7,01 (1H, m) , 7,18 (1H, m) r 7,26-7, 40 (4H, m) , 7, ,5 6-7 , 61 (1H, m) , 7,75 (2 H, m) , 7,8 8 (2H, m)
Preparação 99: N- (3,4-Dimetilbenzil)-2-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2.ff-isoindol-2-il) etil] feniljacetamida 133 ΡΕ1730103
0 produto da preparação 98 (3,3 g, 7,7 mmol) e paládio a 10% em carbono (1 g) foram suspensos em etanol e a mistura foi agitada sob 50 psi de gás hidrogénio, à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, filtrada através de Arbocel®, lavagem com etanol, e o filtrado foi concentrado in vacuo de modo a proporcionar o produto em epígrafe, sob a forma de um sólido amarelo com 52% de rendimento, 1,7 g. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ: 2,20 (6H, s) , 2,95 (2H, t) , 3,60 (2H, s), 3,90 (2H, t) , 4,39 (2H, d), 5,95 (1H, s lg) , 6,90-7,20 (8H, m), 7,60-7,70 (3H, m)
Preparação 100: 2-[3-(2-Aminoetil)fenil]-N- (3,4-dimetilben-zil)-acetamida
Mono-hidrato de hidrazina (6 mL, 123,6 mmol) foi adicionado a uma suspensão do produto da preparação 99 (3,5 g, 8,2 mmol) em etanol (125 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. 134 ΡΕ1730103 0 filtrado foi concentrado in vacuo e o residuo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica, eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88, 95:5:1 de modo a proporcionar o composto em epígrafe com 57% de rendimento, 1,4 g. RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,18 (6H, s), 2,73 (2H, m) , 2,86 (2H, m) , 3,50 (2H, s) , 4,25 (2H, s) , 6, 87-7,25 (7H, m) ; EMBR IEP 297 [M+H]+
Preparação 101: 2-(3-{2-[ ((2J?)-2-[4-(Benziloxi)-3-(formil- amino)fenil]-2-{[tert-butil(dimetil)silil]oxijetil)ami-no]etil}fenil)-N-(3,4-dimetilbenzil)acetamida
O composto em epígrafe foi preparado a partir dos produtos da preparação 12 e preparação 100, utilizando um método semelhante ao da preparação 33, sob a forma de um óleo amarelo com 37% de rendimento. RMN (400 MHz, CD3OD) δ: -0,18 (3H, s) , -0,03 (3H, s) 0, 80 (9H, s) , 2,20 (6H, m) , 2,80 (4H, m) , 3, 40 (2H, m) 3, 50 (2H, s) , 4,25 (2H, s) , 4,76 (1H, m) , 5, 18 (2H, s) 6, 85- •7,45 (15H, m) , 8,23 (s), 8,30 (s) ; EMBR IEP 680 [M+H] 135 ΡΕ1730103
Preparação 102: 2-{3-[2-({(2R)-2-{[tert-butil(dimetil)si- lil]oxi}-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]etiljamino)-etil]fenil}-W-(3,4-dimetilbenzil)acetamlda
0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto da preparação 101, utilizando um método semelhante ao da preparação 20, sob a forma de uma espuma branca com 83% de rendimento. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ: - -0,18 (3H, s), LO O o 1 (3H, s) , 0, 81 (9H, s) , 2,18 (6H, m) , 2,80 (4H, m) , 3,29 (2H, m) , 3, 51 (2H, s) , 4,25 (2H, s) , 4,70 (1H, m) , 6, 80 (1H, d) , 6, 91- 7,20 (9H, m) , 8,03 (s) , 8,25 (s); EMBR IEP 590 [M+H] +
Preparações 103 a 110
Os compostos que se seguem, da fórmula geral mostrada a seguir foram preparados a partir do produto da preparação 87 e a amina apropriada, utilizando um método semelhante ao descrito para preparação 27. As reacções foram monitorizadas através de análise por ccf e foram agitadas à temperatura ambiente durante 18-72 horas. ΡΕ1730103 136
ΡΕ1730103 137 (continuação)
ΡΕ1730103 138 (continuação)
139 ΡΕ1730103 (continuação)
Preparações 111 a 119
Hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (40 mg, 205 pmol) foi adicionado a uma solução da preparação 42 (100 mg, 206 pmol), hidrato de hidroxi-benzotriazole (32 mg, 205 ymol) e trietilamina (0,55 pL, 412 pmol) em diclorometano (2 mL) seguido pela amina (205 pmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi, em seguida, removido in vacuo e o residuo foi diluido com acetato de etilo, lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e salmoura (20 mL) , seco (Na2S04) e concentrado in vacuo a fim de deixar uma película que foi suspensa em éter dietí-lico (x3) de modo a proporcionar uma espuma. 140 ΡΕ1730103
No . Qi Dados Rendi mento 111 EMBR IEP m/z 590 [M+H]+ 81% 112 EMBR IQPA m/z 582 [M+H]+ 74% 113 \ o EMBR IQPA m/z 554 [M+H]+ 94% 114 F F EMBR IQPA m/z 658 [M+H]+ 87% 115 ^hn^^JO EMBR IQPA m/z 604 [M+H]+ 83% 116 EMBR IQPA m/z 602 [M+H]+ 89% 117 ΗΚΓ N EMBR IQPA m/z 591 [M+H]+ 74% 118 [TV0'^ EMBR IQPA m/z 620 [M+H]+ 90% 119 /γ50,^ ''ΉΝ''"'---'K^í' EMBR IQPA m/z 669 [M+H]+ 80% 120* XO EMBR IQPA m/z 602 [M+H]+ 92% 121* EMBR IQPA m/z 620 [M+H]+ 38% * sem evaporação do éter dietílico 141 ΡΕ1730103
Preparação 122: W-{5-[(2R)-2-{2-[3-(10-Aza-triciclo- [6.3.1.0*2,7*]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carbonil)fenil]-1,l-dimetiletilamino}-l-(fcert-butildimetilsilaniloxi)etil]-2-hidroxifenil}formamida
0 composto em epígrafe foi preparado com 10-aza-triciclo[6.3.1.0*2,7*]dodeca -2 (7),3,5-trieno, utilizando um método semelhante ao da preparação 69. EMBR IQPA m/z 628 [M+H]+
Preparação 123: 3-{2-[(2R)-2-(tert-Butildimetilsilaniloxi)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)etilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(5-cloro-2-hidroxifenil)etil]benzamida
o O composto em epígrafe foi preparado com 2-(2- 142 ΡΕ1730103 aminoetil)-4-clorofenol, utilizando um método semelhante ao da preparação 69. EMBR IQPA m/z 640 [M+H]+
Preparações 124 a 128 A amina (412 pmol) foi adicionada a uma mistura da preparação 42 (200 mg, 412 ymol) , hidrato de hidr- oxibenzotriazole (63 mg, 412 ymol), hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (79 mg, 412 ymol) e trietilamina (0,11 mL, 824 ymol) em diclorometano (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 solvente foi, em seguida, removido in vacuo e o residuo foi diluido com acetato de etilo, lavado com solução de hidrogenocarbonato de sódio (3x 20 mL) e salmoura (3x 20 mL) , seco (MgS04) . O material bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica, eluindo com diclorometano:amoníaco 0,88, 99,7:0,3. As fracções apropriadas foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo concentrada in vacuo, a espuma branca resultante foi suspensa em éter dietílico (x3) e evaporada.
o ΡΕ1730103 143
ΡΕ1730103 144 (continuação)
ΡΕ1730103 145 (continuação)
P reparação 12 9: pil)benzóico
Ester de metilo de ácido 3-(2-oxo-pro-
o
Metóxido de tributilestanho (80,3 mL, 279 mmol), 3-bromobenzoato de metilo (53,5 g, 249 mmol), acetato de isopropenilo (39,4 ml, 358 mmol), acetato de paládio(II) (2,6 g, 11,6 mmol) e tri-orto-tolilf osf ina (7,1 g, 23,2 mmol) foram agitados em conjunto em tolueno (350 mL) a 100°C sob azoto durante 18 horas. Depois de arrefecimento, a reacção foi tratada com solução de fluoreto de potássio (4M, 560 ml) e agitada durante 2 horas. A mistura 146 ΡΕ1730103 resultante foi diluída com mais tolueno (200 mL) e filtrada através de Celite ®, lavando a almofada de filtração com acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, seca (sulfato de sódio) e reduzida in vacuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia eluindo com acetato de etilo:pentano 10:90 a 20:80 de modo a originar o composto em epígrafe (45,3 g) , sob a forma de um óleo cor-de-laranj a. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ: 2,18 (3H, s) , 3,75 (2H, s) , 3,91 (3H, s), 7,43-7,37 (2H, m) , 7,87 (1H, s) , 7, 95-7, 93 (1H, d); EMBR IEP m/z 215 [M+Na]+, 191 [M-H]".
Preparação 130: Hidrocloreto de éster de metilo de ácido 3-[(2R)-2-((IR)—1—feniletilamino)propil]benzóico
O composto em epígrafe foi preparado com a preparação 129, utilizando um método semelhante ao da preparação 19, de modo a originar o composto em epígrafe (27, 3 g), sob a forma de um só 0 Ό •H 1—1 crist alino incolor. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1 , 17-1 ,16, (3H, d) , 1,71- -1, 69 (3H, d), 2,71-2,65 (1H, dd) , 3,25- -3,19 (1H, m) , 3,43- -3,38 (1H, dd) , 3,90 (3H, s) , 4, 68- 4, 63 (1H, q), 7,35- 7,33 (1H, d), 7,45-7,42 (1H, dd) , 7,55- -7,49 (5H, m) , 7,75 (1H, s) , 7,92-7,90 (1H, d). ΡΕ1730103 147
Preparação 131: metilo {3—[(2R)-2-aminopropil]fenil}acetato de o
0 composto em epígrafe foi preparado com a preparação 130, utilizando um método semelhante ao da preparação 20, de modo a originar o composto em epígrafe
(8,48 g) , sob a forma de um óleo amarelo-pálido. RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,14-1,12 (3H, d), 2, 64-2,59 (1H, dd) , 2,78-2,73 (1H, dd) , 3,26-3,17 (1H, m), 3,90 (3H, s), 7,38- 7,34 (2H, m), 7,90-7,87 (2H, m); EMBR IEP m/z 194 [M+H]+.
Preparação 132: Éster de metilo de ácido 3-((2R)-2-tert-butoxicarbonilaminopropil)benzóico
hctI T 3 CH, O
,ch5
Uma mistura da preparação 131 (5,00 g, 26,0 mmol), dicarboxilato de di-tert-butilo (6,22 g, 28,5 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (4,35 g, 52 mmol) foram agitados numa mistura de 1,4-dioxano (100 mL) e água (10 mL) durante 20 h. O solvente foi removido e o material partilhado entre acetato de etilo (200 mL) e ácido clorídrico (2M, 100 mL), os extractos orgânicos foram lavados com salmoura (100 mL) e secos (MgS04) . Remoção do solvente deixou um sólido branco (7,12 g, 93%). 148 ΡΕ1730103 H RMN (400 ΜΗζ, CD3OD) δ: 1,09 (3Η, d), 1,35 (9Η, s) 2,73-2,79 (2Η, m) , 3, 76-3, 83 (1H, m) , 3,89 (3H, s) , 6,54 (1H, d), 7,26-7,46 (2H, m) , 7, 84-7, 87 (2H, m) ; CLEM Rt 4,53 min m/z 294 [M+H]+
Preparação 133: Ácido 3-((2R)-2-tert-butoxicarbonilamino-propil)benzóico o
Uma mistura da preparação 132 (7,10 g, 24,3 mmol) e hidróxido de litio (1,00 M, 50,0 mL, 50,0 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi agitada durante 20 h. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (250 mL) e acidificada até pH 2 com ácido clorídrico (2M) . A fase aquosa foi re-extraída com acetato de etilo (150 mL) e os extractos orgânicos combinados lavados com salmoura (300 mL) e secos (MgS04) . Filtração e remoção do solvente deu origem a 5,53 g (82%) do composto em epígrafe. ΧΗ RMN (400 ΜΗζ, CD3OD) δ: 1,10 (3H, d), 1,36 (9H, s) , 2,82-2,81 (2H, m) , 3, 77-3, 84 (1H, m) , 7,35-7,45 (2H, m) , 7,84-7,89 (2H, m); EMBR IQPA m/z 278 [M-H]"
Preparação 134: Éster de benzilo de ácido 3-((2R)-2-tert-butoxicarbonilaminopropil)benzóico o
149 ΡΕ1730103
Carbonato de césio (6,50 g, 19,8 mmol) em água (10 mL) foi adicionado a uma solução da preparação 133 (5,50 g, 19,8 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Brometo de benzilo (3,42 g, 19,8 mmol) foi, em seguida, adicionado e a mistura agitada durante 20 h. Acetato de etilo (50 mL) foi adicionado e a suspensão filtrada, o filtrado foi lavado com salmoura saturada (100 mL) e seco (MgS04) . Filtração e remoção do solvente deixou 7,20 g do composto em epigrafe. RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,09 (3H, d), 1,32 (9H, s), 2,74 (2H, d), 2,75-2,83 (1H, m) , 5,34 (2H, s), 7,29-7,40 (4H, m) , 7,43-7,47 (3H, m) , 7,85-7, 90 (2H, m); EMBR IQPA m/z 270 [M-BOC]+
Preparação 135: Éster de benzilo de ácido 3-((2R)-2-amino-propil)benzóico
H,N
Preparação 134 (7,20 g, 19,0 mmol) foi tratada com ácido trifluoroacético (35 mL) e a mistura deixada em agitação durante 20 h. O ácido trifluoroacético foi removido in vacuo e diclorometano (175 mL) adicionado. A mistura foi basificada com hidrogenocarbonato de sódio sat. (150 mL) e lavada com hidróxido de sódio (1M, 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (150 mL) e secos (MgS04) a fim de deixar um óleo castanho (3,70 g, 72%). 150 ΡΕ1730103 XH RMN (400 ΜΗζ, CD3OD) δ: 1,04 (3Η, d), 2,66 (2Η, d), 3,05 (1H, dt), 5,33 (2H, s) , 7,28-7,44 (7H, m) , 7,86-7, 90 (2H, m); EMBR IQPA m/z 270 [M+H]+
Preparação 136: Éster de benzilo de ácido 3-{(2R)-2—[(2R)-2—(4—benziloxi—3—formilaminofenil)—2—(tert—butildimetil— silaniloxi)etilamino]propil}benzóico
Preparação 135 (3,70 g, 13,8 mmol) e preparação 12 (3,20 g, 6,9 mmol) foram aquecidas até 90°C durante 26 h. A mistura foi deixada arrefecer e diluída com diclorometano (100 mL) . Os extractos orgânicos foram lavadas com hidrogenocarbonato de sódio sat. (200 mL) e concentrados in vacuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia (x2), eluindo com acetato de eti-lo:heptano 0:100 a 40:60 de modo a produzir 2,0 g (52%) do composto em epígrafe. EMBR IQPA m/z 270 [M+H]+
Preparação 137: Ácido 3-{(2R) —2—[(2R)—2—(tert-butildimetil-silaniloxi)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)etilamino]pro-piljbenzóico 151 ΡΕ1730103
Preparação 136 (2,0 g, 3,1 mmol) e paládio em carbono (10%, 205 mg) em metanol (100 mL) foram hidroge-nados a 60 psi/TA durante 20 h. Uma solução de amoníaco em metanol (2M, 50 mL) foi adicionada e a mistura deixada em agitação durante 2 min. A mistura foi, em seguida, filtrada através de um adjuvante de filtração, que foi lavado com solução de amoníaco em metanol (2M, 250 mL) , e os extractos orgânicos combinados concentrados de modo a produzir um sólido verde-escuro. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia, eluindo com diclorometano:meta-nolramoníaco 0,88 100:0:0 a 75:20:5 de modo a produzir o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido verde-escuro (131 mg). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: -0,18 (3H, s) , -0,06 (3H, s) , 0,77 (9H, s) , 0,89 (3H, d) , 2, 61- -2, 68 (2H, m) , 2,65-2,73 (2H, m) , 2,80- -2,86 (1H, m) , 4,56- '4, 60 (1H, m) , 6,75 (1H, d) , 6, 81 (1H, dd) , 7,83 (2H, d) , 7, 70 -7,75 (2H, m) , 8,00 (d) , 8,25 (s) , 9, 53 (s) ; EMBR IQPA m/ z 473 [M+H]+
Preparação 138: 3-{(2R)-2-[(2R)-2-(tert-Butildimetilsila- niloxi)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)etilamino]propil}-N- [2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida ΡΕ1730103 152
0 composto em epígrafe foi preparado com hidro-cloreto de 4-(2-amino-l,1-dimetiletil)fenol (Acta Chem. Scand. 8, 1203, 1207; 1954), utilizando um método semelhante ao da preparação 27.
RMN (4 00 MHz, CD3OD) δ: - CM o (3H, s) r 00 0 0 1 (3H, s) ; 0, 76 (9H, s) , 0, 99 (3H, d) , 1,28 (6H, s) r 2,54- 2, 92 (5H, m) r 3,46 (2H, s) , 4, 60- 4, 63 (1H, m) , 6, 66- -6, 70 (3H, m) , 6, 77· -6, 80 (1H, dd) , 7,20 -7,34 (4H, - m) , 7, 45 (1H, s) , 7,50 (1H, d) , 7,92- 7, 93 (1H, d) , 8,21 (s) , 8,55 (s) ; EMBR IQPA m/z 620 [M+H]
Preparação 139: (2E)-3-[3-(2-Oxopropil)fenil]acrilato de metilo o
Uma solução de 3-bromofenilacetona (50,0 g, 235 mmol), acrilato de metilo (40,4 g, 469 mmol), acetato de paládio(II) (7,9 g, 35,2 mmol), tri-orto-tolilfosfina (21,4 g, 70,4 mmol) e trietilamina (82 mL) em acetonitrilo (900 mL) foi aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente removido in vacuo. 153 ΡΕ1730103
Purificação por meio de cromatografia de coluna "flash" eluindo com pentano:acetato de etilo 90:10 a 70:30 deu origem ao composto em epigrafe sob a forma de um óleo cor-de-laranja (54,3 g). RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,15 (3H, s), 3,70 (2H, s), 3,77 (3H, s), 6, 43-6, 39 (1H. d), 7,20-7,18 (1H, d), 7,34-7,31 (2H, t), 7,41-7,39 (1H, d), 7,66-7,62 (1H. d); EMBR IEP : m/z 241 [M+Na]+, 217 [M-H]".
Preparação 140: 3-[3-(2-Oxopropil)fenil]propanoato de metilo
Preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação 26 utilizando preparação 139 de modo a originar o composto em epigrafe sob a forma de um óleo cor-de-laranj a. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,14 (3H, s) , 2, 64-2, 60 (2H, t) , 2, 96-2, 92 (2H, t) , 3,66 (5H, s) , 7,05-7,04 (2H, d), 7,11-7,09 (1H, d), 7,27-7,23 (1H, q) ; EMBR IEP m/z 243 [M+Na]+, 219 [M-H]'.
Preparação 141: Hidrocloreto de [3-((2J?)-2-{[(lR)-l-fenil-etil]aminojpropil)fenil]propanoato de metilo
o'** ΡΕ1730103 154
Preparado de acordo com o procedimento utilizado para a preparação 19, utilizando preparação 140 de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de um sólido cristalino. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1, 18- 1,16 (3H, d), 1, r 71- -1, 69 (3H , d), 2, , 62 -2,56 (3H, m) , 2, .89- -2,85 (2H, t), 3i ,20- -3, 12 (1H . m), 3, . 34· -3,29 (1H, m) , 3, 61 (3H, s), 4,64- -4, 59 (1H. q), 6, 92-6, 91 (2H, d) , 7,12- -7, 10 (1H, d), 7,23- -7, 19 (1H, t), 7,54-7, 47 (5H, m) ; EMBR IEP m/: z 326 [M+H]+.
Preparação 142: Ácido 3-{3-[(2Λ)-2-((1K)-1-feniletilamino)-propil]fenilj-propiónico
Preparação 141 (3,25 g, 8,98 mmol) e hidróxido de sódio (5M, 9,0 mL, 45,0 mmol) foram agitados em 1,4-dioxano (40 mL) e água (40 mL) durante 18 h. O solvente foi removido in vacuo e o material dissolvido em água, acidificado até pH 6 com ácido clorídrico (2M) e solidificou ao longo de 18 h. O sólido foi separado por filtração e seco in vacuo (1,0 g, 36%). O filtrado foi concentrado e tetra-hidrofurano adicionado e a mistura filtrada. O filtrado foi evaporado a fim de deixar uma espuma que foi suspensa em éter dietílico (x3) de modo a produzir uma espuma incolor (1,96 g, 70%) . RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,13 (3H, d), 1,62 (3H, d), 2,42 (2H, t), 2,55-2, 64 (1H, m) , 2,84 (2H, t) , 3, 08-3, 42 (2H, 155 ΡΕ1730103 m) , 4,46-4,52 (1H. m) , 6,86 (1H, d), 6,98 (1H, s) , 7,11- 7,22 (2H, m), 7,45-7,52 (5H, m); CLEM IQPA m/z 312 [M+H]+
Preparação 143: 1-(3,4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-3-{3- [(2R)-2-((1J?)-l-feniletilamino)propil]fenil}propan-l-ona
Preparação 142 (1,95 g, 6,27 mmol), trietilamina (2,62 mL, 19,0 mmol) em diclorometano (80 mLO foram tratadas com hexafluorofosfato de 2-cloro-l,3-dimetilimi-dazolina (1,75 g, 6,27 mmol) e a solução resultante deixada em agitação durante 3 h. O solvente foi removido e o residuo retomado em acetato de etilo e lavado com hidroge-nocarbonato de sódio sat. (3 x 20 mL), salmoura (3 x 20 mL) e seco (Na2S04) . Depois de filtração e remoção do solvente o material foi purificado por meio de cromatografia, eluindo com diclorometanormetanol:amoníaco 0,88 99,7:0:0,3 a 96,7:3:0,3. O produto foi evaporado a partir éter dietilico (x3) de modo a produzir um semi-sólido (2,3 g, 86%) . RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,88 (3H, d), 1,30 (3H, d), 2, 42-2,50 (1H. m) , 2,64- 2, 98 (8H, m) , 3,55-3,62 (1H, m), 3, 78-3,96 (2H, m) , 4,51 (1H, s) , 4,72 (1H, s), 6, 88-7,38 (13H, m); CLEM IQPA m/z 427 [M+H]+.
Preparação 144: 3-[3-((2R) -2-Aminopropil)fenil]-1-(3,4-di- hidro-lH-isoquinolin-2-il)propan-l-ona 156 ΡΕ1730103 ο
Preparação 143 (2,20 g, 5,16 mmol), formato de amónio (1,63 g, 26,0 mmol) e hidróxido de paládio (500 mg) em etanol (40 mL) foram aquecidos e agitados a 70°C durante 4 h. A mistura foi filtrada através de um adjuvante de filtração e o solvente removido. O material foi purificado por meio de cromatografia, eluindo com diclorometano:meta-nol:amoníaco 0,88 99,7:0:0,3 a 94,7:5:0,3 de modo a produzir um óleo incolor que foi evaporado a partir de éter dietilico (x3) (1,26 g, 76%). ΧΗ RMN (400 MHz, CDCl3) δ: rotâmeros 1,10/1,11 (3H, 2x d), 2,43-2,48 (1H, m) , 2, 62-2,76 (3H, m) , 2,78-2,86 (2H, m) , 2, 96-3, 02 (2H, m) , 3,08-3,18 (1H, m) , 3,58 (1H, t) , 3,81 (1H, t), 4,53/4,73 (2H, 2x s), 6,98-7,24 (8H, m); CLEM IQPA m/z 323 [M+H]+
Preparação 145: W-{2-Benziloxi-5-[(IR)-1-(tert-butildime-tilsilaniloxi) -2- ( (1R) -2-{3- [3- (3, 4-di-hidro-l.ff-isoqui-nolin-2-il)-3-oxo-propil]fenil}-l-metiletilamino)etil]fe-nil}formamida
O composto em epígrafe foi preparado com prepa- 157 ΡΕ1730103 ração 144 e preparação 12, utilizando um método semelhante ao da preparação 136 (216 mg, 67%) .
ΧΗ RMN (400 MHz, CD30D) δ: rotâmeros - 0,19 (3H, s) , \—1 0 V O 1 (3H, s) , o, 82 (9H, s) , 0,98-1,04 (3H, s), 2 ,48- 2, 96 (11H, m) , 3,57-3, 62/3, 72- 3,76 (2H, m) , 4,53- -4,70 (3H, m) , 5, 18 (2H, m) , 6, 87-6, 97 (3H, m) , 6,99 -7,18 (7H, m) , 7,28 -7,39 (3H, m) , 7, 45-7, 60 (2H, m) , 8,20 (d) , 8,31 (d) ; CLEM IQPA m/z 707 [M+H]+
Preparação 146: W-{5-[ (1J?)-1-(tert-Butildimetilsilaniloxi)-2- ( (IR) -2- (3- [3- (3, 4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) -3-oxo-propil]fenil}-l-metiletilamino)etil]-2-hidroxifenil}formam! da
Preparado utilizando a amida da preparação 145 e o método descrito para preparação 15 de modo a produzir uma espuma castanha (280 mg, 100%). ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ: rotâmeros -0,14 (3H, s) , -0,03 (3H, s), 0,84 (9H, s) , 1,08-1,12 (3H, m) , 2,54-3,20 (11H, m) , 3, 60-3, 65/3, 74-3, 77 (2H, 2x t) , 4,56-4,66 (2H, 2x s) , 4,78-4,84 (1H, m) , 6, 80-7,24 (1H, m) , 8,10 (s) , 8,31 (s) ; CLEM IQPA m/z 617 [M+H]+
Exemplo 1: N-Benzil-2-(3-{2-[ (2J?)-2-(3-formilamino-4-hidro-xifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamida 158 ΡΕ1730103
Preparação 15 (24 mg, 40 ymol), ácido fórmico (0,5 mL) , tetra-hidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) foram aquecidos até 90°C durante 18 h. Foram adicionadas mais partes alíquotas ácido fórmico (0,5 mL) e tetra-hidrofurano (5 mL) e o aquecimento continuou durante mais 18 h. 0 solvente foi removido e o produto purificado por meio de cromatografia (metanol 0-10% em diclorometano + 0,3% de amoníaco). O produto foi dissolvido em metanol (x3) e evaporado (10 mg). 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,05-1,09 (6H, m) , 1 cn CM •2,78 (2H, m) , 2 , 78-2,83 (1H, m) , 2,87-2,93 (1H, m) , 3,53 (2H, s) , 4,35 (2H, s), 4,65 (1H, dd) , 6,82-6,86 (1H, m) , 6, 99 (1H, dd) , 7, 03-7, 0 6 (1H, m), 7,13-7,28 (7H, m) , 8,08 (d) , 8,28
(s), 8,55 (s), 8,61 (s); EM (IQPA) m/z 476 [M+H]+; EMAR C28H33N3O4 476, 2544 [M+H]+ encontrado 476, 2533.
Exemplo 2: N-(3,4-Dimetilbenzil)-2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formil-amino-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxietilaminol-2-metilpropil}-fenil)acetamida
159 ΡΕ1730103
Preparada utilizando a amida da Preparação 16 e o método descrito para o Exemplo 1. ^RMN (CD3OD, 400 MHz) δ : 1,05-1, 08 (6H, m), 2,18 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2, 67-2,94 (4H, m) , 3,52 (2H, s), 4,27 (2H, s), 4,62 (1H, dd) , 4,65 (1H, dd), 6,81-7,06 (6H, m) , 7,12- 7,24 (3H, m) , 8,07 (d), 8,27 (s) , 8,55 (s) , 8,61 (s) . EM (IQPA) M/Z 504 [M+H]+; EMAR C30H37N3O4 504,2857 [M+H] + ENCONTRADO 504,2842.
Exemplo 3: N-[4-(dimetilamino)benzil]-2-{3-[(2R)-2-({(2R)~ 2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)pro-pil]fenil} acetamida
r*
Uma mistura do produto da preparação 27, (131 mg, 0,21 mmol) e tri-hidrofluoreto de trietilamina (16 pL, 0,10 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura foi, em seguida, concentrada in vacuo e o residuo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica, eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88, 100:0:0 a 90:10:1 de modo a proporcionar o composto em epígrafe, sob a forma de uma espuma castanha com 36% de rendimento, 18 mg. ΧΗ RMN (400 MHz, CD3CI3) δ: 1,07 (3H, m) , 2 ,57 (1H, dd) , 2,67-2, 76 (2H, m) , 2,85- -2,99 (2H, m) , 2, 87 (6H, s) , 3,47 (1H, m) , 4,23 (2H, s), 4,68 (1H, dd) , 6, , 67- 6,71 (2H, m) , 160 ΡΕ1730103 6, 77-6, 79 (2Η, d), 6,90 (1H, m) , 6, 97-7,70 (m, 6H) , 7,97 (d), 8,27 (s), 8,35 (s); EMBR IQPAm/z 619 [M+H]'
Exemplos 4 a 12
Os compostos que se seguem, da fórmula geral mostrada a seguir foram preparados utilizando um método semelhante ao descrito para exemplo 3. O material de partida apropriado foi tratado com 1-1,1 eq de tri-hidrofluoreto de trietilamina à temperatura ambiente durante 18-72 horas.
ΡΕ1730103 161 (continuação)
ΡΕ1730103 162 (continuação)
163 ΡΕ1730103 (continuação)
No. Qi Dados Rendi mento *11 ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1 ,02, 30% \\ T 1,04 (3H, d), 2,54-2,94 (5H, s) , 3,52 (2H, s), 4,45 (2H, S) , 4,55-4, 60 (1H, m) , 6,76- 7,29 (9H, m), 7,53-7,61 (3H, m), 7, 96 (1H, s), 8,28 (s), 8,55 (s) ; EMBR IQPA m/z 528 [M+H]+ *12 ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1 ,05, 35% j-Q-Çh* 1,06 (3H, d), 2,46-2,98 (5H, m) , 1 3,51 (2H, s), 4,36 (2H, s) , 4,52-4, 60 (1H, m) , 6,75- 7,25 (10H, m), 7,39-7,47 (4H, m) , 7,96 (1H, s), 8,27 (s), 8,54 (s); EMBR IQPA m/z 554 [M+H]~ h * compostos brutos foram azeotropados com amoníaco metanólico 2M antes de purificação por meio de crornatografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88 90:10:1. Isto foi seguido por outras azeotropias em metanol (x3) e éter dietílico (x3) de modo a proporcionar produtos desej ados, sob a forma de sólidos brancos
Exemplos 13 a 23
Os compostos que se seguem, da fórmula geral mostrada a seguir foram preparados utilizando um método 164 ΡΕ1730103 semelhante ao descrito para exemplo 3. 0 material de partida apropriado foi tratado com 1-1,1 eq de tri-hidrofluoreto de trietilamina à temperatura ambiente durante 18-72 horas.
ΡΕ1730103 165 (continuação)
ΡΕ1730103 166 (continuação)
ΡΕ1730103 167 (continuação)
168 ΡΕ1730103
Exemplo 14: foi azeotropado com amoníaco metanólico 2M antes de purificação. * compostos brutos foram azeotropados com amoníaco metanólico 2M antes de purificação por meio de cromato-grafia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com dicloro-metano:metanol:amoníaco 0,88 90:10:1. Isto foi seguido por outras azeotropias em metanol (x3) e éter dietílico (x3) de modo a proporcionar produtos desejados, sob a forma de sólidos brancos
Exemplos 24 a 27
Os compostos que se seguem, da fórmula geral mostrada a seguir foram preparados utilizando um método semelhante ao descrito para o exemplo 3. O material de partida apropriado foi tratado com 1-1,1 eq de tri-hidro-fluoreto de trietilamina à temperatura ambiente durante 18-72 horas.
ΡΕ1730103 169
170 ΡΕ1730103 (continuação)
Exemplo 28: N-l-Adamantil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-[3-(formil-amino)fenil]-2-hidroxietil}amino)propil]fenil}acetamida
HO
τ
Uma mistura do produto da preparação 34 (500 mg, 0,81 mmol) e fluoreto de amónio (200 mg, 5,4 mmol) em metanol (5 mL) e água (1,5 mL) foi aquecida a 40°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88, 90:10:0,1, de modo a proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma com 84% de rendimento, 347 mg. 1R RMN (400 MHz, CD30D) δ: 1,05-1,10 (m, 3H) , 1,64-1,74 171 ΡΕ1730103 (6H, m) , 1, 98- 2,03 (9H, m) , 2, 36- 2, 98 (5H, m) , 3,36 (2H s) , 4,46- 4, 60 (1H, m) , 6, 46 -7, 20 (6H, m) , 7,96 (1H, s) 8,28 (s) , 8,56 (s) ; EMBR IEP m/z 506 [M+H]+
Exemplo 29: N- (3,4-Dimetilbenzil)-2-{3-[2-({(2R)-2-[3- (formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)etil]fe-nil}acetamida
0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto da preparação 102, utilizando um método semelhante ao dos exemplos 4-12, sob a forma de sólido. XH RMN (400 MHz, CD3OD) 2,2 0 (6H, m) , 3,00 (2H, m) , 3, 18 (2H, m) , 3,28 (2H, m) , 3,56 (2H, s), 4,28 (2H, s) , 4,81 (1H, m) , 6,81 (1H, d), 6,98 (2H , m) , 7,05 (2H, m) , 7,20 (4H, m), 7,30 (1H, t), 8,10 (s), 8,30 (s); EMBR IEP 476 [M+H]+ Exemplos 30 a 37
Os compostos que se seguem, da fórmula geral mostrada a seguir foram preparados utilizando um método semelhante ao descrito para o exemplo 3. O material de partida apropriado foi tratado com 1-1,1 eq de tri-hidrofluoreto de trietilamina à temperatura ambiente durante 18-72 horas. 172 ΡΕ1730103
No . Qi Dados Rendi- mento 30 ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0, 94 26% (3H, s) , 0, 97 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,56-2,81 (4H, m), 3,43 (2H, s), 4,21 (2H, s), 4,52-4,55 (1H, m) , 6,73 (1H, m), 6,89-6,95 (2H, m), 7,03-7,13 (7H, m) , 7,98 (d) , 8,19 (s), 8,52 (s); EMBR IEP m/ z 522 [M+H]' 31 XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0, 99 27% F (3H, s), 1,01 (3H, s), 2,60- 2,85 I (4H, m) , 3,49 (2H, s), 4,36 (2H, s), 4,54-4,59 (1H, m) , 6,75 (1H, d), 6,92 (1H, dd) , 6,98 (1H, d) , 7,08-7,18 (3H, m) , 7,31 (2H, d) , 7,48 (2H, d) , 8,00 (d), 8,22 (s), 8,64 (s); EMBR IQPA m/z 544 [M+H]+ 32 XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0, 97 38% .^oCN (3H, s), 1,00 (3H, s), 2,59- 2,86 (4H, m), 3,48 (2H, s), 4,34 (2H, s), 4,53-4,56 (1H, m) , 6,74 (1H, d), 6,92 (1H, d), 6,98 (1H, d lg), 7,08-7,17 (3H, m), 7,29 (2H, d), 7,55 (2H, d), 8,00 (1H, d), 8,22 (s), 8,64 (s); EMBR IEP m/z 501 [M+H]+ ΡΕ1730103 173 (continuação)
174 ΡΕ1730103 (continuação)
No . Qi Dados Rendi mento 36 ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,02 40% U (3H, s), 1,04 (3H, s), 1,44- -1,55 (2H, m) , 2, 00-2,04 (2H, m) , 2,52 -2,87 (8H, m) , 2,39 (2H, s) , 3,55 -3,61 (1H, m), 4,56- -4,59 (1H, m) , 6,7 6 (1H, d), 6, 93- -6, 98 (2H, m) , 7,07- -7,16 (3H, m) , 8,00 (1H, d), 8,2 3 (s) , 8 , 55 (s) ; EMBR IQPA m/z 486 [M+H]+ 37 ΧΗ RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,06 (3H, s), 1,08 (3H, s), 2, 67- -2, 95 (4H, m) , 3,07 (3H, s), 3,56 (2H, s) , 4,45 (2H, s), 4,60 (1H, dd) , 6, 81 (1H, d) , 6,98 ( 1H, dd) , 7,04 (1H, d), 7,14-7,25 (4H, m) , 7,44 (2H, d), 7,84 (2H, d) , 8,06 (1H, d), 8,2 8 (s) , 8 , 61 (s) ; EMBR IQPA m/z 554 [M+H]+
Exemplos 38 a 46
As amidas apropriadas, tri-hidrofluoreto de tri-etilamina (1 equivalente) em tetra-hidrofurano (5 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi, em seguida, concentrada in vacuo e o residuo tratada com amoníaco metanólico e evaporado (x3) a fim de deixar uma espuma que foi retomada em diclorometano:metanol:amo- 175 ΡΕ1730103 níaco 0,88, 90:10:1, filtrada, em seguida, purificada por meio de cromatografia de coluna sobre gel de silica, eluindo com diclorometano:metanol:amoníaco 0,88, 90:10:1 de modo a proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de uma película que foi dissolvida em metanol e evaporado (x3), em seguida, suspensa em éter dietílico e evaporada (x3) de modo a produzir um sólido branco.
ΡΕ1730103 176 (continuação)
ΡΕ1730103 177 (continuação)
178 ΡΕ1730103 (continuação)
No . Qi Dados Rendi mento 46 XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,13 27% ^ws°2nh2 (3H, s) , 1,18 (3H , s) , 2,75- 3,06 (6H, m) , 3, 62 (2H , t) , 4, 68- 4,75 (1H, m) , 6, 85 (1H d), 7,03 (1H, d) , 7,37- 7,45 (4H m) , 7, 62- 7,70 (2H, m) , 7,80 (2H d), 8,12 (1H, s) , 8,30 (s) , 8 ,64 (s); EMBR IQPA m/z 555 ;m+h] + 47 XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1 ,14- 57% xo 1,24 (6H, m) , 2,80-3,06 (7H, m) , 3, 80 -3,84 (1H , s ig), 3, 93- 3, 97 (1H, s ig), 4,55-4,50 (1H , s ig), 4,68-4, 73 (1H, m) , 6, 87 (1H, dd) , 7 , 00- 7,15 (3H, m) , 7,20 -7,30 (2H, m) , 7,82- 7,87 (1H, m) , 8,09 (1H s) , 8,28 (s) , 8, 63 (s) ; EMBR IQPA m/ z 488 [M+H]+ 48 XH RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1, 14 8% (3H, s) , 1,19 (3H s) , 1,74 (6H, s) , 2,07 (3H, s) , 2,15 (6H, s) , 2,76 -3,10 (4H , m) , 4,56 (1H, s ig), 4,64-4, 72 (1H, m) , 6, 84 (1H, d) , 7,03 (1H , d), 7,31- 7,39 (2H, m) , 7,58 -7,62 (2H, m) , 8,11 (1H, s) , 8,30 (s), 8 , 63 (s) ; EMBR IQPA m/ z 506 [M+H]+ 179 ΡΕ1730103
Exemplos 51 a 55
Os compostos que se seguem, da fórmula geral mostrada a seguir foram preparados utilizando um método semelhante ao descrito para o exemplo 3. 0 material de 180 ΡΕ1730103 partida apropriado foi tratado com 1-1,1 eq de tri-hidro-fluoreto de trietilamina à temperatura ambiente durante 18-72 horas.
ΡΕ1730103 181
182 ΡΕ1730103
Exemplo 56: 3-{ (2R) -2- [ (2J?) -2- (3-Formilamino-4-hidroxife- nil)-2-hidroxietilamino]propil}-N- [2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida
0 composto em epígrafe foi preparado a partir do produto da preparação 138, utilizando um método semelhante ao dos exemplos 38-50, sob a forma de um vidro castanho (35 mg, 31%)
RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,03 (3H, d) , 1,27 (6H, s) , 2,56- 2,90 (4H, m) , 3,45 (2 H, s) , 4,55-4,58 (1H, m) , 6, 67- 6, 72 (3H, m) , 6, 85-6,87 (1H, m) , 7,19-7,26 (5H, m) , 7,38 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7 , 91 (d) , 8,21 (s) , 8,51 (s); EMBR IQPA m/z 506 [M+H]+
Exemplo 57: N-{5-[(1K)-2-((IR)-2-{3-[3-(3,4-Di-hidro-ltf-isoquinolin-2-il)-3-oxopropil]fenil}-l-metiletilamino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida
O composto em epígrafe foi preparado a partir do 183 ΡΕ1730103 produto da preparação 138, utilizando um método semelhante ao dos exemplos 38-50, sob a forma de um vidro castanho (35 mg, 31%) ΧΗ RMN (400 MHz, CD30D) δ: 1, 00-1,05 (3H, m) , 2,48-2,92 (11H, m) , 3,59 (1H, t) , 3,73 (1H, t) , 4,54-4, 65 (3H, m) , 6,75-7,18 (10H, m) , 7,97 (s) , 8,28 (d), 8,56 (d); EMBR IQPA m/z 502 [M+H]+ A capacidade dos compostos da fórmula (1) para actuarem como agonistas β2 potentes mediando portanto a relaxação dos músculos lisos pode ser determinada através da medida do efeito de estimulação dos receptores beta-2 adrenérgicos na contracção estimulada por campo eléctrico de tiras da traqueia de porquinhos-da-índia.
Traqueia de porquinho-da-índia
Porquinhos-da-índia machos, Dunkin-Hartley (475-525 g) são mortos através de asfixia com CO2 e exsanguinação a partir da artéria femoral e a traqueia é isolada. São obtidas quatro preparações de cada animal, iniciando a dissecação imediatamente abaixo da laringe e tomando 2,5 cm de comprimento de traqueia. O bocado de traqueia é aberto cortando a cartilagem oposta ao músculo traqueal, em seguida são cortadas secções transversas, 3-4 anéis de cartilagem de largura. As preparações da tira resultantes são suspensas em 5 ml de banhos de órgãos utilizando linhas de algodão atadas através das bandas superior e inferior da cartilagem. As tiras são equili- 184 ΡΕ1730103 bradas, sem tensão, durante 20 minutos num tampão Krebs Ringer modificado (Sigma K0507) contendo Indometacina 3 μΜ (Sigma 17378), Guanetidina 10 μΜ (Sigma G8520) e Atenolol 10 μΜ (Sigma A7655), aquecidas a 37°C e gasificadas com 95% de 02/5% de C02, antes de aplicar uma tensão inicial de 1 g. As preparações são deixadas equilibrar durante mais 30-45 minutos, tempo durante o qual elas são novamente submetidas a tensão (até 1 g) duas vezes com intervalos de 15 minutos. As alterações na tensão são registadas e monitorizadas através de transdutores isométricos padrão acoplados a um sistema de recolha de dados (concebidos à vontade do utilizador na Pfizer). A seguir ao equilíbrio da tensão, os tecidos são submetidos a estimulação por campo eléctrico (EFS) utilizando os seguintes parâmetros: séries de 10 s de 2 em 2 minutos, impulsos 0,1 ms de extensão, 10 Hz e voltagem até precisamente ao máximo (25 Volts) continuamente ao longo do da duração da experiência. EFS dos nervos pós-gangliónicos colinérgicos na traqueia resulta em contracções monofásicas do músculo liso e a altura dos espasmos é registada. Os banhos de órgão são constantemente submetidos a perfusão com o tampão Krebs Ringer anteriormente descrito por meio de um sistema de bomba peristáltica (caudal da bomba 7,5 ml/minuto) ao longo da experiência, com a excepção de, quando um agonista beta-2 de acordo com a presente invenção é adicionado, a bomba é, em seguida, parada durante o tempo da dosagem cumulativa para o banho e iniciada novamente depois da resposta máxima ser atingida durante o período de exaustão. 185 ΡΕ1730103
Protocolo experimental para avaliação da potência e eficácia A seguir ao equilíbrio para a EFS, a bomba peristáltica é parada e as preparações 'aprontadas' com uma dose única de 300 nM de isoprenalina (Sigma 15627) para estabelecer a resposta máxima em termos de inibição da resposta contráctil a EFS. A isoprenalina é, em seguida, exausta ao longo de um período de 40 minutos. A seguir á recuperação do aprontamento e exaustão, é levada a cabo uma curva padrão para a isoprenalina em todos os tecidos (Curva de Isoprenalina 1) por meio de adição de bólus, cumulativa, ao banho utilizando incrementos semi-log na concentração. A gama de concentrações utilizada é le“9 a le/3e"6 M. No fim da curva de isoprenalina as preparações são lavadas novamente durante 40 minutos antes de começar uma segunda curva, tanto para a isoprenalina (como controlo interno) como para um agonista beta-2 de acordo com a presente invenção. As respostas a agonista beta-2 são expressas como percentagem de inibição da resposta a EFS. Dados para agonista beta-2 são normalizados através da expressão da inibição como uma percentagem da inibição máxima induzida por isoprenalina na Curva 1. O calor CE50 para agonista beta-2 de acordo com a presente invenção refere-se à concentração de composto necessária para produzir metade do efeito máximo. Dados para agonistas beta-2 de acordo com a presente invenção são, em seguida, expressos como potência relativa para isoprenalina definida pela relação (CE5o de agonista beta-2)/(CE50 de Isoprenalina). 186 ΡΕ1730103
Confirmação da actividade funcional mediada por beta-2 A actividade agonista de beta-2 dos compostos de teste é confirmada utilizando o protocolo anterior, contudo, antes da construção da curva para o agonista de beta-2 de acordo com a presente invenção, as preparações são pré-incubadas (durante um minimo de 45 minutos) com ICI 118551 300 nM (um antagonista selectivo de β2) que resulta no caso de um efeito mediado por beta-2 num desvio para a direita da curva de resposta à dose do composto de teste.
De acordo com outra alternativa, a potência agonista para o receptor β2 dos compostos da fórmula (1) pode também ser determinada pela medida da concentração de composto de acordo com a presente invenção necessária para produzir metade do efeito máximo (CE50) para o receptor β2.
Preparação de Composto "Stock" 10 mM/100% de DMSO (dimetilsulfóxido) de composto é diluido até à dose superior requerida em DMSO a 4%. Esta dose superior é utilizada para construir uma curva de diluição semi-log de 10 pontos, todos em DMSO a 4%. Isoprenalina (Sigma, 1-5627) foi utilizados como padrão em todas as experiências e para cavidades de controlo em cada placa. Dados foram expressos como % de resposta à Isoprenalina. 187 ΡΕ1730103
Cultura de Células Células de CHO (Ovário de "Hamster" Chinês) que expressam recombinantemente o receptor adrenérgico humano β2 (de Kobilka et al., PNAS 84: 46-50, 1987 e Bouvier et al., Mol Pharmacol 33: 133-139 1988 CHOhp2) são desen volvidas em Dulbeccos MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 21331-020) suplementado com soro fetal bovino a 10% (Sigma, F4135, Lot 90K8404 Exp 09/04), glutamina 2 mM (Sigma, G7513), 500 yg/ml de geneticina (Sigma, G7034) e 10 yg/ml de puromicina (Sigma, P8833). As células foram semeadas de modo a originar cerca 90% de confluência para o teste. Método de Ensaio
I-cAMP 25 μΐ/cavidade de cada dose de composto foram transferidos para dentro de uma cAMP-Flashplate® (NEN, SMP004B) , com 1% de DMSO como controlos basais e Isopre-nalina a 100 nM como controlos máximos. Isto foi diluído 1:2 por meio da adição de 25 μΐ/cavidade de PBS. As células foram tripsinizadas (0,25% Sigma, T4049), lavadas com PBS (Gibco, 14040-174) e ressuspensas em tampão de estimulação (NEN, SMP004B) de modo a originar lxlO6 células/ml de CHOhB2. Os compostos foram incubados com 50 μΐ/cavidade de células durante 1 hora. As células foram, em seguida, lisadas por meio da adição de 100 μΐ/cavidade de tampão de detecção (NEN, SMP004B) contendo 0,18 yCi/ml de 125I-cAMP (NEN, NEX-130) e as placas foram incubadas à temperatura ambiente durante mais 2 horas. A quantidade de 125 ΡΕ1730103 ligado à Flashplate® foi quantificada utilizando um Topcount NXT (Packard), eficiência de contagem normal durante 1 minuto. Os dados de resposta à dose foram expressos como % da actividade da Isoprenalina e ajustados utilizando um ajustamento sigmóide de quatro parâmetros.
Constatou-se, deste modo, que os compostos de fórmula (1) de acordo com a presente invenção que estão ilustrados nos exemplos 1 a 57 anteriores mostram uma CE50 de β2 cAMP abaixo de 5 nM.
Lisboa, 14 de Julho de 2010

Claims (18)

  1. ΡΕ1730103 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula geral (1), OH
    o^H em que o grupo (CH2) n-C(=0)Q1 está na posição meta ou para, R1 e R2 são independentemente seleccionados a partir de H e Ci-C4 alquilo; n representa 0, 1 ou 2; Q1 representa um grupo seleccionado a partir de, R3 R4 R5 (CH2)p N"(CH2)g 'R6 em que p representa 1 ou 2 e q representa 1 ou 2, sendo o referido grupo facultativamente ligado em ponte através de um átomo de carbono, R3
    2 ΡΕ1730103 e um grupo *-NR8-Q2-A, em que Q2 representa um Ci-C4 alquileno, R8 representa H ou C1-C4 alquilo e A representa piridilo, C3-C10 cicloalquilo, sendo o referido cicloalquilo facultativamente ligado em ponte através de um ou mais, preferencialmente 1, 2, 3 ou 4, átomos de carbono, tetra-hidropiranilo, piperidinilo, tetra-hidrotiopiranilo ou um grupo
    R3, R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de H, Ci~C4 alquilo, OR9, SR9, SOR9, S02R9, halo, CN, C02R9, CF3, OCF3, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 e fenilo facultativamente substituído com 1 a 3 grupos seleccionados a partir de OR9, halo e Ci-C4 alquilo R9 e R10 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de H ou Ci-C4 alquilo e os * representam o ponto de ligação ao grupo carbonilo; ou, se apropriado, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus isómeros, tautómeros, solvatos ou variações isotópicas. 3 ΡΕ1730103
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q1 representa um grupo *-NH-Q2-A, em que A representa ciclo-hexilo ou adamantilo.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q1 representa um grupo *-NH-Q2-A, em que A representa um grupo
    R5 em que R3, R1, R2, R3 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de H, C1-C4 alquilo, OR9, SR9, SOR9, S02R9, halo, CN, C02R9, CF3, OCF3, S02NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 e fenilo facultativamente substituído com 1 a 3 grupos seleccionados a partir de OR9, halo e C1-C4 alquilo desde que pelo menos 2 de R3 a R7 sejam iguais a H; em que R9 e R10 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de H ou C1-C4 alquilo.
    R5 1 Um composto de acordo com a reivindicação 3, 2 em que Q1 representa um grupo *-NH-Q2-A, em que A repre 3 senta um grupo 4 ΡΕ1730103 em que R3, R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e são seleccionados a partir de H, OH, CH3, OCH3, OCF3, OCH2-CH3, SCH3, N(CH3)2, N(C=0)CH3, C(=0)NH2, COOCH3, S02CH3 S02NH2, CN, halo, CF3, e fenilo facultativamente substituído com OH.
  4. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que A representa um grupo
    em que um de R3 a R7 representa OH ou fenilo substituído com OH.
  5. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que A representa naftilo facultativamente substituído com OH.
  6. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que Q2 representa -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-C (CH3)2- ou -C (CH3) 2- .
  7. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 7, em que Q2 representa -CH2-.
  8. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Q1 representa 5 ΡΕ1730103
    em que R3, R4, R5 e R6 representam H.
  9. 10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R1 representa H ou C1-C4 alquilo e R2 representa C1-C4 alquilo.
  10. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 10, em que R1 representa H ou CH3 e R2 representa H ou CH3.
  11. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1 a 11, em que n representa 0 ou 1.
  12. 13. O estereoisómero (R,R) de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
  13. 14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o grupo (CH2) n-C(=0)Q1 está na posição meta ou para.
  14. 15. Um composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado a partir do grupo constituído por 6 ΡΕ1730103 N-Benzil-2-(3 —{2 —[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N- (3,4-Dimetilbenzil)-2-(3 —{2 —[ (2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida; N- [2-(4-Clorofenil)etil]— 3 —{2 —[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropiljbenzamida; N- [2 - (2-Clorofenil)etil]— 3 —{2 —[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropiljbenzamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N- (2-naftalen-l-iletil)benzamida 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N- [2-(4-metilfenil)etil]benza-mida; N- [2-(2,6-Dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4 hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida; N-[2-(2,3-Dimetilfenil)etil]-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4 hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropilbenzamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N- [2-(4-hidroxi-2,3-dimetil-fenil)etil]benzamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]-benzamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N-fenetil-benzamida; N-Ciclo-hexilmetil-3-{2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxi-fenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}benzamida; 7 ΡΕ1730103 Ν-[5-((IR)— 2 —{1,l-Dimetil-2-[3-(piperidino-l-carbonil)-fenil]etilamino}-l-hidroxietil)-2-hidroxifenil]formamida; 3 —{2 — [ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(3-trifluorometilfenil)-etil]benzamida; 3 —{2 — [ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-metilpropil}-N-(3-fenilpropil)benzamida; 3 —{2 — [ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino] -2-metilpropil} -iV-indan-2-ilbenzamida; 3 —{2 — [ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-metilpropil}-N-(2-piridin-2-iletil)benzamida; 3 —{2 — [ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-sulfamoilfenil)etil]-benzamida; N- (4-Dimetilaminobenzil)-2-(3 —{ (2R)-2-[ (2R)-2-(3-formil-amino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-acetamida; N- [5 - (2 —{ (1R)-2-[3-(3,4-Di-hidro-lH-isoquinolino-2-carbo-nil)-fenil]-1,1-dimetil-etilamino}-1-hidroxietil) -2-hidroxifenil]formamida; 3 —{2 — [ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N- (4'-hidroxibifenil-3-ilmetil)benzamida ; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-2,5-dimetil-fenil)etil]benzamida; 3 —{2 — [ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-etil]benzamida; ΡΕ1730103 N- (4-Acetilaminobenzil)-2-(3-{ (2R)-2-[(2R)-2-(3-formil-amino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-acetamida; 4-{ [2- (3 —{ (2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)acetilamino]metil}benzamida; IV-Adamantan-l-il-3-{2- [ (2R) -2- (3-formilamino-4-hidroxife-nil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropilJbenzamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N- (2-hidroxi-naftalen-l-ilmetil)-benzamida; 3 —{2 — [ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N- (4-hidroxi-3,5-dimetilbenzil)- benzamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N- (6-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)-benzamida; N- (3,6-Dicloro-2-hidroxibenzil)— 3 —{2 —[(2R)-2-(3-formil-amino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil Jbenzamida; N- (3,4-Dimetilbenzil)-2-(3 —{2 —[(2R)-2-(3 — formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]etil}fenil)acetamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida; 3-{2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-N-(4'-hidroxibifenil-4-ilme-til)benzamida; IV-Adamantan-l-il-2- (3 — { (2R) -2- [ (2R) -2- (3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil]fenil)acetamida; 9 ΡΕ1730103 Ν- [5-(2 —{2 —[3-(10-Aza-triciclo[6.3.1.0*2,7*]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carbonil)fenil]-1,1-dimetiletilamino}-1 hidroxietil)-2-hidroxifenil]-formamida; 2- (3 —{ (2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-3-ilmetil)acetamida; Éster de metilo de ácido 4-{[2-(3-{2-[(2R)-2-(3-formilami no-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil) -acetilamino]metiljbenzóico; 2-(3 — { (2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-trifluorome-toxi-benzil)acetamida; N- (2-Cloro-4-hidroxibenzil)-N-etil-2-(3-{ (2R)-2-[(2R)-2-(3 formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metil-propiljfenil)acetamida; N- (2-Cloro-4-hidroxibenzil)-2-(3-{ (2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)acetamida; 2- (3-{ (2R)-2-[ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilamino]propil]fenil)-N- (4-hidroxi-3,5-dimetil-benzil)acetamida; 2- (3-{ (2R)-2-[ (2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(2-hidroxinaftalen-1-ilmetil)acetamida; N- (5-Cloro-2-hidroxibenzil)-2-(3 —{ (2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}-fenil)acetamida; N- (3,5-Dicloro-2-hidroxibenzil)-2-(3-{ (2F)-2-[ (2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fe-nil)acetamida; 10 ΡΕ1730103 2-(3-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(β-hidroxinaftalen-2-ilmetil)acetamida; 2- (3-{ (2.R) -2- [ (2R) -2- (3-Formilamino-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4'-hidroxibifenil-4-ilmetil)acetamida; N- (4-Ciano-benzil) -2- (3 — {2 — [ (2.R) -2- (3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-fenil)-acetamida; 2 — (3—{2 — [ (2.R) 2 — (3-Formilamino-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-fenil)-N- (4-metanossulfonil-benzil)-acetamida; 2-(3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-fenil)-N- (4-metilsulfanil- benzil)-acetamida; 2-(3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}-fenil)-N- (4-trifluorometil-benzil)-acetamida; 2-(3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil }fenil)-iV-(4' -hidroxi-bifenil-4-ilmetil)acetamida; N- [2- (5-Cloro-2-hidroxifenil)-etil]— 3 —{2 —[(2R)-2-(3-formil-amino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}-benzamida; 2 — (3—{2 — [ (2.R) —2 — (3-Formilamino-4-hidroxifenil) -2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}fenil)-N- (4'-hidroxibifenil-3-ilmetil)-acetamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -propil}-N- [2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]-benzamida; 11 ΡΕ1730103 N- (2-Cloro-4-hidroxibenzil)-2-(3-{ (2R)-2-[(2R)-(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]propil}-fenil)acetamida; N- [2-(5-Cloro-2-hidroxifenil)-etil]— 3 —{2 —[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropiljbenzamida; 3 —{2 —[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -propil}-N- [2-(4-hidroxifenil)-2-metilpro-pil]benzamida; 2-(3 —{2 —[(2R)-2-(3-Fomilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] -2-metilpropil}fenil)-N- (tetra-hidro-tiopiran-4-il)acetamida; N- (5-Cloro-2-hidroxibenzil)-2-(3 —{2 —[(2R)-2-(3-formilamino 4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metilpropil}fenil)-acetamida; e, N- {5 - [ (1R) -2 - ( (IR) — 2 — { 3 — [3- (3, 4-Di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-3-oxopropil]fenil}-1-metiletilamino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida. 16. N-(5-Cloro-2-hidroxibenzil)-2-(3—{(2R)-2-[(2R)-2-(3-formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino] propil } fenil) acetamida ou um seu sal ou solvato farma ceuticamente aceitável. 17. 2 —(3 —{(2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidro xifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4-hidroxi-3,5 dimetilbenzil) acetamida ou um seu sal ou solvato farma ceuticamente aceitável. 12 ΡΕ1730103 18 . 2-(3-{ (2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidro- xifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(6-hidroxi-naftalen-2-ilmetil)acetamida ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. 19. 2-(3 —{ (2R)-2-[(2R)-2-(3-Formilamino-4-hidro-xifenil)-2-hidroxietilamino]propil}fenil)-N-(4'-hidroxi-bifenil-4-ilmetil)acetamida ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. 20. N-[2-(4-Clorofenil)etil]-3-{2 - [ (2R)-2- (3- formilamino-4-hidroxifenil)-2-hidroxietilamino]-2-metil-propiljbenzamida ou um seu sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável.
  15. 21. Uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (1) tal como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou forma derivada.
  16. 22. Um composto da fórmula (1) tal como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, forma derivada ou composição, para utilização como medicamento.
  17. 23. A utilização de um composto da fórmula (1) tal como descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, forma deri- 13 ΡΕ1730103 vada ou composição, no fabrico de um fármaco para o tratamento de doenças, distúrbios, e estados seleccionados a partir do grupo constituído por: • asma de qualquer tipo, etiologia, ou patogénese, em particular asma que é um membro seleccionado a partir do grupo constituído por asma atópica, asma não atópica, alérgica, asma atópica mediada por IgE, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por perturbações patofisiológicas, asma extrínseca causada por factores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou não evidente, asma não atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercício, asma induzida por alergénios, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, fúngica, protozoária, ou virai, asma não alérgica, asma incipiente, síndroma da criança sibilante e bronquiolite, • broncoconstrição crónica ou aguda, bronquite crónica, obstrução das vias respiratórias pequenas, e enfisema, • doenças obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias de qualquer tipo, etiologia, ou patogénese, em particular uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias que é um 14 ΡΕ1730103 membro seleccionado a partir do grupo constituído por pneumonia eosinofílica crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) , COPD que inclui bronquite crónica, enfisema pulmonar ou dispneia associada ou não associada com COPD, COPD que é caracterizada obstrução irreversível, progressi va, das vias respiratórias, síndroma da dificuldade respiratória em adultos (ARDS), exacerbação da hiper-reactividade das vias respiratórias consequente a terapia com outros fármacos e doença das vias respiratórias que está associada com hipertensão pulmonar, • bronquite de qualquer tipo, etiologia, ou pato-génese, em particular bronquite que é um membro seleccionado a partir do grupo constituído por bronquite aguda, bronquite laringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite cruposa, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite esta-filocócica ou estreptocócica e bronquite vesicular, • lesão pulmonar aguda, • bronquiectase de qualquer tipo, etiologia, ou patogénese, em particular bronquiectase que é um membro seleccionado a partir do grupo constituído por bronquiectase cilíndrica, bronquiectase sacu- 15 ΡΕ1730103 lada, bronquiectase fusiforme, bronquiectase capilar, bronquiectase cística, bronquiectase seca e bronquiectase folicular.
  18. 24. Combinação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 com outro (s) agente (s) terapêutico (s) seleccionado(s) a partir de: (a) Inibidores de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas da proteína activadora da 5-lipoxigenase (FLAP), (b) Antagonistas de leucotrieno (LTRA) incluindo antagonistas de LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4, (c) Antagonistas de receptores de histamina incluindo antagonistas Hl e H3, (d) Agentes simpatomiméticos vasoconstrictores ago-nistas de αχ- e a.2-adrenoceptores para utilização descongestionante, (e) Antagonistas de receptores muscarínicos M3 ou agentes anticolinérgicos, (f) Inibidores de PDE, e.g. inibidores de PDE3, PDE4 e PDE5, (g) Teofilina, (h) Cromoglicato de sódio, (i) Inibidores de COX tanto inibidores não selectivos como selectivos de COX-1 ou COX-2 (NSAID), (j) Glucocorticosteróides orais e inalados, (k) Anticorpos monoclonais activos contra entidades inflamatórias endógenas, 16 ΡΕ1730103 (l) Agentes factor de necrose anti-tumoral (anti-TNF- a), (m) Inibidores de moléculas de adesão incluindo antagonistas de VLA-4, (n) Antagonistas de receptores de quinina Bi e B2, (o) Agentes imunosuppressores, (p) Inibidores de metaloproteases de matriz (MMP), (q) Antagonistas de receptores de taquicinina NKi, NK2 e NK3, (r) Inibidores de elastase, (s) Agonistas de receptores de adenosina A2a, (t) Inibidores de urocinase, (u) Compostos que actuam nos receptores de dopamina, e.g. agonistas D2, (v) Moduladores da via de NFkP, e.g. inibidores IKK, (w) Moduladores de vias que de sinalização de cito-quina tais como cinase p38 MAP ou cinase syk, (x) Agentes que podem ser classificados como mucoli-ticos ou anti-tússicos, (y) Antibióticos, (z) HDAC inibidores, e, (aa) Inibidores de cinase P13. Lisboa, 14 de Julho de 2010 1 ΡΕ1730103 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * US2GS3Q229858A * EP 1235787 A * CHS88SSSA * ES 2005432 A * USS196884A » WO Õ0SS2S® A * WO 911172 A « WOS402518A * WQ3SSS149A * WO 02G8588G A » US 20049204455 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * Barões. PJ, Cftest 1397. voi. 111 (2). 17S-25S « Brs>a&, S,A> et sti 3fa£s 2..·0 χ,οί §ili 25-42 « Qrgsnsc Procêss 1333, *<á, 2, 35-39 « T. W. Ofsefs»; P G. Wuts, 7-”'õ5ec^ .¾ Gro<Jps >n OrgSRte STtíSiesis. JsSvps -Wáisy arai Sors i«c, TS89 » P. J. K«ci®tssifei, Prstedsns gpffiips,: Georg 7h«ms : Vdítag, 1394 '» Stah5 5 Wsfmwíh. M3!xa?c*f -sf Ptisfossocisigcsi ScíIís’ Prapertass, Setessim. ma Uss. Wiiey-VOH. 2332 t HafebttMt J Pfism :&&.· AMsést í875, ye&. 64: .· 1263-1285 * T. Migfsjcfsi; W. Stoiía, Psmsuíçs Novel DeS»^·' Syslsovs ACS Sysripasííír.i Seoes, toí, 14 * Cosners m DiXíg Qe&go, Pftfg&raon :PiP8SS,:ipf'; * : í-i eí Pmámçi,. Éssvsm, 1SSS * E. L. EfesS, StsreoíAefTsisíry sí Ofgssoic G^ropaends. Wfièv. 1334 » ftemiostctfs Píísmscesjissí Sdsra®s. Jtàask- Pé*·» Isshfeg Gc^p^yv 1?335 * Ltog asaá Cíien, Qs^ídr? « rftersfstiAíFsí- s«& 1&91. vd, 11 m. 931-98« * H. UebimXA x L. LacfHaan. PbsnrsacsftítKsl Oos-sge Fsjtíssí Tabteís, Mares? Defefeír» V38Si; voi. f «: Verms st si. Psanracáe^fea# F*é$w*# 2001 ,wsi 25(2), 1-14 «" Fínolrs; Morgan, d:,^amlSs!;: Ç,;cSjfeeí 1393, voi, 58(10),955-355 * teísws^isfíaf Jmmsst of Psptids ms'. fístám-ssafcf 1367. vOí,29í3í, 335 * J. K4&tí. C*wv. 2003, vai 46, 311« "· AçfeCfteoi SOatvf, 5354, v»í. S 1203,12373 : Kstílka si si pms. 1957, vd. 54. 45-50 »: Bouvisr «í ai 4-feí PSjamBCafí 1988,· vd .33,133-139'
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