CN102448978A - 新颖的糖皮质激素受体激动剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的式(I)的糖皮质激素受体激动剂及其制备方法和中间体。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物、其与一种或多种其他治疗剂的组合及其用于治疗多种炎症和过敏性疾病、障碍和病症的用途。
Description
本发明涉及新颖的糖皮质激素受体激动剂及其药学上可接受的盐或该糖皮质激素受体激动剂或盐的药学上可接受的溶剂合物、其制备方法和中间体。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物、其与一种或多种其他治疗剂的组合(combination)及其在治疗多种炎症和过敏性疾病、障碍和病症中的用途。
糖皮质激素受体激动剂是治疗一组广泛的炎症和免疫疾病必不可少的有效抗炎药。首批引入疗法的化合物衍生自天然皮质类固醇氢化可的松。核心分子的一级结构修饰目的在于增加对矿质类固醇皮质激素受体中糖皮质激素的敏感性。基于结构-活性关系的更好理解，下一代化合物展示了更高的受体亲和力和由此更高的效力。就典型应用的糖皮质激素而言，通过药物靶向、例如通过吸入或皮肤施用皮质类类固醇制剂取得了其他进展。近期研发集中于通过将代谢不稳定官能团引入活性分子以在局部施用后将系统性接触减少到最低限度，从而使不良反应得到了最佳可能的减少。对治疗靶组织的高度亲和力被视为提高靶内效力和作用期限、同时通过减缓再分布入体循环限制靶外系统效果的属性。
糖皮质激素受体激动剂用于控制炎症和过敏性疾病例如哮喘、阻塞性气道疾病、鼻炎、炎性肠病、银屑病、湿疹等。已经推向市场的糖皮质激素的实例包括：
这些化合物结合并且活化广泛细胞类型中的糖皮质激素受体。活化受体结合核活化或抑制具有关键调节功能的基因转录中的糖皮质激素响应元件。特别地，这些化合物通过预防炎症白细胞例如嗜酸细胞和中性白细胞募集至炎症部位并且还抑制炎症介体从白细胞和组织细胞中形成和释放对炎性疾病有效。
由于首批糖皮质激素的销售，所以提出了具有不同结构的大量皮质类固醇例如WO 02/00679中所述下式的化合物：
其中R是在环系上具有3-15个原子的一价环状有机基团。
其他实例包括WO 2002/12266中所述的下式的化合物：
其中R1是烷基或卤代烷基，R2表示-C(＝O)-芳基或-C(＝O)-杂芳基，R3是H、甲基或亚甲基，R4和R5相同或不同且各自表示H或卤素。
其他实例包括WO 2005/005451中所述的下式的化合物：
其中X是O或S，R1可以表示(未)取代的芳基或杂芳基，R2是H、甲基或亚甲基，R3和R4相同或不同且各自表示H、卤素或亚甲基。
最终，其他实例包括WO 2007/099548中所述的下式的化合物：
其中
可以是直接键；Z表示O或S；R4选自：
条件是当R4表示部分(C)时，Z是S；R1是H、甲基或亚甲基；R2和R3相同或不同且各自独立地表示H、卤素或甲基；R5可以是，例如芳基或杂芳基环，其未被取代或被卤素、OH、(C1-C3)烷基、-O-(C1-C3)烷基、(C3-C13)环烷基取代，其中烷基或环烷基可以任选包含1个以上不饱和单元和或可以具有一个或多个掺入其中的杂原子，且在每种情况中任选具有一个或多个H原子，其被卤素、OH、(C1-C3)烷基、-O-(C1-C3)烷基或(C3-C13)环烷基替代。
然而，对改进的糖皮质激素受体激动剂仍然存在需求，这些糖皮质激素受体激动剂例如在功效、作用期限、治疗指数、药代动力学、药物/药物相互作用和/或副作用方面可以具有最适合的药理学特性。
在本文上下文中，提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：
R1和R2彼此独立地选自H、F、Cl和甲基；
R选自-CH2-OH、-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-O-CH2F、-S-CH2F、-O-CH2Cl和-S-CH2Cl；
X是直接键或表示选自-O-、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-、-O-CH2和-CH2-O-的部分；
Ar1表示苯基或吡啶；
Ar2表示选自苯基、吡啶、哒嗪、吡嗪和嘧啶的芳基；
R3是H或OH；
R4是H或OH；且
R5选自H、CN、卤素、(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基、-CONR7R8、-SO2NR7R8和NHSO2CH3；
R6是H或CH3；且
R7和R8相同或不同且独立地选自H和(C1-C4)烷基。
除非本文另有定义，否则本发明涉及的科学和技术术语具有本领域技术人员通常所理解的含义。
术语“卤素”表示选自氟、氯、溴和碘的卤原子。更优选卤素表示氟或氯原子。
术语“(C1-C4)烷基”单独或在组合中意指式CnH2n+1的无环饱和烃基，其可以是直链或支链的且包含1、2、3或4个碳原子。这种基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
优选包含下列取代基或下列取代基组合的式(I)化合物的小组：
-R1和R2独立地选自H、F和Cl；更优选R1是F或Cl且R2是H或F；甚至更优选R1是F且R2是H或F。
-R选自-CH2-OH、-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-S-CH2F、-O-CH2F和-S-CH2Cl；更优选R选自-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-S-CH2F和-O-CH2F；甚至更优选R是-O-CH2F。
-Ar1是苯基且Ar2选自苯基、吡啶、哒嗪和吡嗪和嘧啶；更优选Ar1是苯基且Ar2是苯基或吡啶；甚至更优选Ar1和Ar2都是苯基。
-X是直接键或表示选自-O-、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-和-O-CH2的部分；更优选X是-O-。
-R3是H。
-R4优选是OH，且在该情况中，所述羟基基团优选在相对于X为间位或对位的位置上。
-R5选自H、CN、卤素、-S-(C1-C4)烷基、-CONR7R8，其中R7和R8相同或不同且独立地选自H和CH3；更优选R5选自H、CN、F、Cl、-S-CH3、-CONH2和-CON(CH3)2；甚至更优选R5选自H、F、Cl和-S-CH3；仍然更优选R5是H、Cl或-S-CH3；仍然更优选R5是Cl。
根据另一个实施方案，优选式(Ia)的糖皮质激素受体激动剂的小组：
或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：
R2是H或F；
R选自-CH2-OH、-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-O-CH2F、-S-CH2F、-O-CH2Cl和-S-CH2Cl；
X是直接键或表示选自-O-、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-、-O-CH2和-CH2-O-的部分；
Ar1表示苯基或吡啶；
Ar2表示选自苯基、吡啶、哒嗪、吡嗪和嘧啶的芳基；
R3是H或OH；
R4是H或OH；且
R5选自H、CN、卤素、(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基、-CONR7R8、-SO2NR7R8和NHSO2CH3；
R6是H或CH3；且
R7和R8相同或不同且独立地选自H和(C1-C4)烷基。
根据另一个实施方案，进一步优选式(Ib)的糖皮质激素受体激动剂的小组：
或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：
R2是H或F；
R选自-CH2-OH、-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-S-CH2F和-S-CH2Cl；
X是直接键或表示选自-O-、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-和-O-CH2的部分；
R3是H或OH；
R4是H或OH；
R5是H、Cl或-S-CH3；且
R6是H或CH3。
根据另一个实施方案，甚至进一步优选式(Ic)的糖皮质激素受体激动剂的小组：
或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：
R2是H或F；
R选自-CH2-OH、-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-S-CH2F和-S-CH2Cl；
X是直接键或表示选自-O-、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-和-O-CH2的部分；
R4是H或OH；且
R5是H或Cl。
根据另一个实施方案，进一步优选式(Id)的糖皮质激素受体激动剂的小组：
或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：
R2是H或F；
R选自-CH2-OH、-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-S-CH2F、-O-CH2F和-S-CH2Cl；
X是直接键或表示选自-O-、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-和-O-CH2的部分；
R3是H或OH；
R4是H或OH；
R5是H、Cl或-S-CH3；且
R6是H或CH3。
根据另一个实施方案，甚至进一步优选式(Ie)的糖皮质激素受体激动剂的小组：
或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：
R2是H或F；
R选自-CH2-OH、-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-S-CH2F、-O-CH2F和-S-CH2Cl；
X是直接键或表示选自-O-、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-和-O-CH2的部分；
R4是H或OH；且
R5是H或Cl。
根据另一个实施方案，甚至进一步优选式(If)的糖皮质激素受体激动剂的小组：
或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：
R2是H或F；
R选自-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-S-CH2F和-O-CH2F；
X是直接键或表示选自-O-和-S-的部分；
R4是OH；且
R5是Cl。
根据另一个实施方案，甚至进一步优选式(Ig)的糖皮质激素受体激动剂的小组：
或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R4是OH且R5是Cl。
本发明由此覆盖下列优选化合物：
(6α，11β，17α)-17-[(4-苄基苯甲酰基)氧基]-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，17α)-17-[(联苯-4-基羰基)氧基]-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代-17-{[4-(苯基硫基)苯甲酰基]氧基}雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代-17-[(4-苯氧基苯甲酰基)氧基]雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代-17-({4-[(苯基硫基)甲基]苯甲酰基}氧基)雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羟基-17-({4-[(4-羟基苄基)硫基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-17-[(联苯-4-基羰基)氧基]-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-3-氧代-17-{[4-(苯基硫基)苯甲酰基]氧基}雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-17-[(4-苄基苯甲酰基)氧基]-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-[(4-{[3-(甲基硫基)-苯基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羟基-17-[(4-{[(4-羟基苯基)硫基]甲基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-[(3-氯-4-羟基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-3-氧代-17-[(4-苯氧基苯甲酰基)氧基]雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-({4-[(3-羟基苯基)硫基]-苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-{[4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-{[4-(3-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-({4-[(4-羟基苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-{[3-羟基-4-(苯基硫基)苯甲酰基]氧基}-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-17-({4-[(3-氯-4-羟基苯基)硫基]-苯甲酰基}氧基)-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-[(2-羟基-4-苯氧基苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-苄基苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-{[3-(甲基硫基)苯基]硫基}苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(苯基硫基)苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-苯氧基苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(3-氯-4-羟基苯氧基)-苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-[(3-氯-4-羟基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(苯基硫基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-苯氧基苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)-硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(苯基硫基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氯甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(苄基氧基)苯甲酸(6α，11β)-6，9-二氟-11，21-二羟基-3，20-二氧代孕甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(苄基氧基)苯甲酸(11β)-9-氟-11，21-二羟基-3，20-二氧代孕甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-[(3-羟基-4-苯氧基苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-17-{[4-(4-氯-3-羟基苯氧基)-苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-({4-[(2-羟基苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-({4-[(6-羟基吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}-氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-17-{[4-(3-氯-4-羟基苯氧基)-苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-[(4-氯-3-羟基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-17-({4-[(4-氯-3-羟基苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，16α，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-[(4-{[4-(甲基硫基)苯基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-({4-[3-(甲基硫基)苯氧基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-({4-[4-(甲基硫基)苯氧基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-[(4-{[3-(甲基硫基)苯基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-[(4-{[4-(甲基硫基)苯基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-({4-[3-(甲基硫基)苯氧基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-({4-[4-(甲基硫基)苯氧基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-({4-[4-(甲基硫基)苯氧基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯；
4-[(4-氯-3-羟基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-17-[(4-{[(3-氯-4-羟基苯基)硫基]甲基}苯甲酰基)氧基]-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-{[(3-氯-4-羟基苯基)硫基]甲基}苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-{[(3-氯-4-羟基苯基)硫基]甲基}苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-[({6-[(6-羟基吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
6-[(6-羟基吡啶-3-基)氧基]烟酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
6-[(6-羟基吡啶-3-基)氧基]烟酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-({4-[(6-羟基哒嗪-3-基)氧基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-[(6-羟基哒嗪-3-基)氧基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-[(6-羟基哒嗪-3-基)氧基]苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-({4-[(5-羟基吡嗪-2-基)氧基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-[(5-羟基吡嗪-2-基)氧基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-[(5-羟基吡嗪-2-基)氧基]苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-17-{[4-(3-氰基-4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-(3-氰基-4-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(3-氰基-4-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-17-{[4-(4-氰基-3-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-(4-氰基-3-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(4-氰基-3-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-17-{[4-(3-氨基甲酰基-4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-(3-氨基甲酰基-4-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(3-氨基甲酰基-4-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-17-{[4-(4-氨基甲酰基-3-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-(4-氨基甲酰基-3-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(4-氨基甲酰基-3-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-17-({4-[3-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基苯氧基]苯甲酰基}氧基)-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-[3-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基苯氧基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-[3-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基苯氧基]苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-17-({4-[4-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基苯氧基]苯甲酰基}氧基)-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-[4-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基苯氧基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；和
4-[4-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基苯氧基]苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯。
本发明更优选的糖皮质激素受体激动剂是：
(11β，17α)-17-{[4-(4-氯-3-羟基苯氧基)-苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯；和
(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯。
本发明最优选的糖皮质激素受体激动剂是(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯和(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯。
可以按照各种方式、使用常规方法，例如通过下列示例性方法制备本发明式(I)的化合物，其中除非另有陈述，否则R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R、X、Ar1和Ar2如上述对式(I)化合物所定义。但本领域技术人员可以理解其他途径同样是切实可行的。
可以根据如下合成路线1或合成路线3制备式(I)的化合物：
其中Y是O或S，W是氯或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)。
根据合成路线1，可以通过使式(II)或(III)的化合物与适合的式(V)的活化羧酸反应制备式(IV)的化合物。这典型地是酰氯或活化羧酸酯(优选O-(7-氮杂苯并三唑-1-基))。
通过使用过量的式(V)的活化羧酸或化学计算量的式(V)的活化羧酸、在碱例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或吡啶的存在下和在适合的溶剂(例如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)的存在下且在环境温度下便利地进行(II)或(III)至(IV)的反应。
最终，通过使式(IV)的化合物与适合的烷基化试剂例如溴乙腈、在碳酸氢钠的存在下和适合的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下、在冰温或环境温度下制备式(I)的化合物，其中R是-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-O-CH2F或-S-CH2F。或者，可以通过与适合的烷基化试剂例如作为通过反应混合物鼓泡的气体或作为在2-丁酮中的溶液的溴氟甲烷或溴氯甲烷在N，N-二异丙基乙胺的存在下和在适合的溶剂例如乙腈的存在下、在冰温或环境温度下反应由式(IV)的化合物制备式(I)的化合物。
式(V)的酰氯典型地通过用草酰氯在二氯甲烷中、在催化量的二甲基甲酰胺的存在下进行处理、然后真空浓缩由相应的羧酸前体制备，且典型地不经纯化使用。式(V)的活化的羧酸酯典型地通过用N，N-二异丙基乙胺和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′四甲基脲六氟磷酸盐在二甲基甲酰胺中进行处理由相应的羧酸前体制备，且不经分离或纯化使用。
羧酸前体是商购的，或者当不是商购的时，羧酸前体典型地如下制备：
当X是直接键时：
羧酸前体可以由适当取代的式Ar2-OH或Ar2-SH的苯酚或苯硫酚(其中Ar2如式(I)中所定义)和式NC-Ar1-F的取代的4-氟苯甲腈(其中Ar1如式(1)中所定义)在适合的碱例如碳酸铯、添加剂例如2-羟基苯甲醛肟和氧化铜(I)和适合的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈的存在下制备。然后可以用强碱、典型地是氢氧化钠或氢氧化钾在适合的溶剂、典型地是乙醇或甲醇水溶液中将由此得到的取代的苯甲腈类水解成羧酸。
或者，羧酸前体可以由适当取代的式Ar2-OH或Ar2-SH的苯酚或苯硫酚和式OHC-Ar1-F的取代的4-氟苯甲醛在适合的碱例如碳酸铯和适合的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈的存在下制备。然后可以用叔丁基过氧化氢和氯化铜(I)在适合的溶剂、典型地是苯甲腈中将由此得到的取代的苯甲醛类氧化成羧酸。
或者，羧酸前体可以由适当取代的式Ar2-OH或Ar2-SH的苯酚或苯硫酚和式NC-Ar1-I的取代的4-碘苯甲腈在磷酸三钾、碘化铜(I)和N，N，N-三丁基丁-1-铵溴化物的存在下、在适合的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中制备。
或者，羧酸前体可以由适当取代的式Ar2-OH或Ar2-SH的苯酚或苯硫酚和式MeO2C-Ar1-B(OH)2的4-取代的芳基硼酸在碘化铜(I)和2，2′-联吡啶的存在下、在适合的溶剂例如二甲亚砜中制备。然后可以通过氢氧化锂在适合的溶剂例如THF/水或二噁烷/水处理将由此得到的取代的苯甲酸甲酯类水解成羧酸。
当X是包含CH2基团时：
羧酸前体可以通过使适当取代的式Ar2-OH或Ar2-SH的苯酚或苯硫酚或适当取代的式Ar1-OH或Ar1-SH的苯酚或苯硫酚与适当取代的苄基溴在适合的碱例如碳酸铯或三乙胺和适合的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的二噁烷溶液中反应制备。
在不是商购的时，可以通过用硫氰酸钠在适合的溶剂例如乙酸中处理由适当取代的苯基化合物制备式Ar2-OH和Ar2-SH的取代的苯硫酚类。可以通过用适合的还原剂例如氢化铝锂在适合的溶剂例如THF中处理将由此得到的硫氢酸盐还原成苯硫酚类。
可以全部通过氧化裂解反应由化合物(VI)制备化合物(III)(合成路线2)。典型地，在环境温度下用碳酸钾的甲醇溶液处理化合物(VI)，使空气通过该反应混合物鼓泡2小时。酸性后处理后，通过过滤分离化合物，典型地不经进一步纯化使用。
根据合成路线3，可以通过使式(VI)的化合物与过量的式(VII)的芳基原酸酯、典型地在酸例如对甲苯磺酸的存在下、在适合的溶剂例如甲苯或1，4-二噁烷中、在升高的温度下反应制备式(I)的化合物，其中R是-CH2-OH。
式(VII)的芳基原酸酯是商购的，或者当不是商购的时，可以通过使适合的原酸酯苯酚例如4-(三甲氧基甲基)苯酚与适当取代的苄基溴在适合的碱例如碳酸铯和适合的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下反应制备式(VII)的芳基原酸酯。
或者，可以通过使适合的原酸酯溴化物例如1-溴-4-(三甲氧基甲基)苯和式Ar2-OH或Ar2-SH的适合的苯酚或苯硫酚、在磷酸三钾、碘化铜(I)和N，N，N-三丁基丁-1-铵溴化物的存在下、在适合的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中反应制备式(VII)的芳基原酸酯类。
式(V)的化合物是商购的，或者它们可以容易地根据化学文献(例如，参见JOC 1961 p2863-2867、JACS 1958 p6464-6465、JOC 1961p2426-2431、FR1215564、US3053832、GB926472、Chemistry & Industry(London，United Kingdom)(1960)，p.1163-4和US3049556)中的教导制备。
就上文所述式(I)的化合物的制备方法的一些步骤而言，可能需要保护不期望发生反应的潜在反应性官能团，并随后裂解所述保护基。在这样的情况下，可以使用任意相容的保护基。可以使用特定的保护和脱保护方法例如T.W.GREENE(Protective Groups in OrganicSynthesis，A.Wiley-Interscience Publication，1981)或P.J.Kocienski(Protecting groups，Georg Thieme Verlag，1994)中所描述的那些方法。
所有上述反应和上述方法中使用的新原料的制备均是常规的，并且其实施或制备的适宜的试剂和反应条件以及分离期望产物的方法是本领域技术人员参照在先文献和其中的实施例和制备而众所周知的。
此外，可以根据各种众所周知的方法例如结晶或色谱法纯化式(I)的化合物和用于其制备的中间体。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括其碱式盐。适合的碱式盐由形成无毒性盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、环匹罗司乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐最终还可以包括其酸式盐。还可以形成酸和碱的半盐例如半硫酸盐和半钙盐。
就有关适合的盐的综述而言，参见Stahl和Wermuth，Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use(Wiley-VCH，2002)。
可以通过三种方法的一种或多种制备式(I)的化合物的药学上可接受的盐：
(i)通过使式(I)的化合物与期望的酸或碱反应；
(ii)通过从式(I)的化合物的适合的前体中除去酸-或碱-不稳定的保护基或通过使用期望的酸或碱使适合的环状前体例如内酯或内酰胺开环；或
(iii)通过与适合的酸或碱反应或通过适合的离子交换柱将式(I)化合物的一种盐转化成另一种盐。
全部三种反应典型地在溶液中进行。得到的盐可以沉淀出来且通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂回收。得到盐中的电离度可以从完全电离到几乎不电离之间改变。
本发明的化合物可以以完全非晶形到完全晶体的一系列固态形式存在。术语“非晶形”意指物质缺乏分子水平上的长程有序的状态，并且根据温度的不同，可以显示固体或液体物理特性。典型地，这种物质不会得到特征性X-射线衍射图案，并且尽管显示固体特性，但是更多地在形式上被描述为液体。在加热时，发生从固体到液体之间的改变，其特征在于状态改变，典型地是二级的(“玻璃化转变”)。术语“晶体”意指固相，其中物质具有分子水平上的规则有序的内部结构并且得到具有确定峰的特征性X-射线衍射图案。这种物质在充分加热时也显示液体特性，但从固体到液体之间的改变的特征在于相变，典型地是一级的(“熔点”)。
本发明的化合物及其盐还可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。本文所用的术语“溶剂合物”描述了包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子配合物。在所述溶剂是水时使用术语“水合物”。
目前用于有机水合物的可接受的分类系统是定义分离位置、通道或金属-离子配位水合物的系统—参见K.R.Morris的Polymorphismin Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain，Marcel Dekker，1995)。分离位置水合物是这样的水合物，其中水分子通过居间有机分子避免彼此直接接触。在通道水合物中，水分子位于晶格通道内，其中它们与其他水分子相邻。在金属-离子配合水合物中，水分子与金属离子键合。
当溶剂或水紧密结合时，该配合物将具有充分确定的与湿度无关的理想配比。然而，当溶剂或水结合较弱时，同样在通道溶剂合物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量将依赖于湿度和干燥条件。在这种情况中，非-理想配比将会是正常的。
本发明范围内还包括多-成分复合物(不是盐和溶剂合物)，其中药物和至少一种其他成分以理想配比或非-理想配比量存在。这种类型的配合物包括笼形包合物(药物-客体包合络合物)和共结晶。后者典型地定义为彼此通过非共价相互作用结合的中性分子成分的结晶复合物，但也可以是中性分子与盐的复合物。共结晶可以通过熔化结晶、从溶剂中重结晶或共同物理研磨成分制备—参见O.Almarsson和M.J.Zaworotko的Chem Commun，17，1889-1896(2004)。就多-成分复合物的一般综述而言，参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
当接触适宜的条件时，本发明的化合物还可以以介晶态存在(介晶相或液晶)。介晶态是真晶态与真液态(熔化或溶液)之间的中间体。将作为温度改变结果产生的介晶现象描述为“热致的”，并且将因添加第二种成分例如水或另一种溶剂的结果描述为“感胶离子的”。将具有形成感胶离子介晶相潜能的化合物描述为“两亲的”并且由具有离子(例如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非-离子(例如-N-N+(CH3)3)极性头基团组成。就更多信息而言，参见N.H.Hartshorne和A.Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope，第4版(Edward Arnold，1970)。
下文涉及的本发明所有化合物包括其盐、溶剂合物、多-成分复合物和液晶、其盐的多-成分复合物和液晶。
本发明的化合物包括如上文所定义的式(I)的化合物，包括如下文所定义的其所有的多晶型物和结晶习性、其前体药物和异构体(包括旋光、几何和互变异构体)和同位素标记的式(I)的化合物。
正如所示的，所谓本发明化合物的“前体药物”也属于本发明范围。因此，一些自身几乎没有或没有药理学活性的式(I)的化合物的衍生物在给药入身体或其上时可以被转化成具有期望活性的式(I)的化合物，例如通过水解裂解。这种衍生物称作“前体药物”。有关前体药物应用的其他信息可以在Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)中找到。
例如，可以通过如H.Bundgaard在Design of Prodrugs(Elsevier，1985)中所述用本领域技术人员公知称作“前-结构部分”的一些结构部分替代存在于式(I)的化合物上适宜的官能团生产本发明的前体药物。
本发明前体药物的一些实例在其中式(I)的化合物包含醇官能团(-OH)时包括其醚，例如其中式(I)化合物的醇官能团的氢被(C1-C6)烷酰氧基甲基替代的化合物。
上述实例和其他前体药物类型实例上的替代基团的其他实例可以在上述参考文献中找到。
此外，一些式(I)的化合物自身可以作为其他式(I)的化合物的前体药物起作用。
本发明范围内还包括式(I)的化合物的代谢物，即在给药时在体内形成的化合物。本发明代谢物的一些实例包括：
(i)其中式(I)的化合物包含甲基、其羟基甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)；
(ii)其中式(I)的化合物包含苯基结构部分、其苯酚衍生物(-Ph→-PhOH)；和
(iii)其中式(I)的化合物包含硫化物、其亚砜衍生物(-SPh→-S(O)Ph)。
包含一个或多个不对称碳原子的式(I)的化合物可以作为两种或多种立体异构体存在。如果结构异构体可通过低能障互变，则可以出现互变体的异构现象(“互变异构现象”)。在包含例如亚氨基、酮基或肟基的式(I)的化合物中可以采取质子互变异构形式或在包含芳香结构部分的化合物中可以采取所谓的价键互变异构形式。结果是单一化合物可以显示一种以上类型的同分异构现象。本发明范围内包括式I化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变体形式，包括显示一种以上类型同分异构现象的化合物及其一种或多种的混合物。还包括酸加成或碱加成盐，其中抗衡离子是旋光的，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸或外消旋的例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
制备/分离各对映异构体的常规技术包括例如使用手性高效液相色谱法(HPLC)由适当光学纯的前体手性合成或拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。
或者，可以使外消旋物(或外消旋前体)与适宜的旋光化合物例如醇或就式(I)化合物包含酸性或碱性结构部分而言是碱或酸例如1-苯基乙胺或酒石酸反应。可以通过色谱法和/或分级结晶分离得到的非对映异构体混合物，并且通过本领域技术人员众所周知的方式将一种或两种非对映异构体转化成相应的纯对映异构体。
可以使用色谱法、典型地是HPLC得到富含对映异构体形式的本发明手性化合物(及其手性前体)，其中该方法使用具有流动相的不对称树脂进行，所述流动相由烃、典型地是庚烷或己烷组成，其包含0-50％体积的异丙醇、典型地是2％-20％和0-5％体积的烷基胺、典型地是0.1％的二乙胺。洗脱液浓度提供了富含的混合物。
当任何外消旋物结晶时，两种不同类型晶体是可能的。第一种类型是上文涉及的外消旋化合物(真外消旋物)，其中产生包含等摩尔量两种对映异构体的晶体的一种均匀形式。第二种类型是外消旋混合物或聚集物，其中产生各自包含单一对映异构体的等摩尔量的两种形式晶体。
尽管外消旋混合物中存在的两种晶体形式具有相同的物理特性，但是它们可能比真外消旋物具有不同的物理特性。可以通过本领域技术人员公知的常规技术分离外消旋混合物—例如，参见E.L.Eliel和S.H.Wilen的Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley，1994)。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式(I)的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但原子量或质量数不同于实际占主流的原子量或质量数的原子替代。
适合于本发明化合物中包含的同位素实例包括氢同位素例如2H和3H；碳例如11C、13C和14C；氯例如36Cl；氟例如18F；碘例如123I和125I；氮例如13N和15N；氧例如15O、17O和18O；磷例如32P；和硫例如35S。
一些同位素标记的式(I)的化合物例如掺入放射性同位素这样的化合物用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于其掺入和备用检测方式的便利性，放射性同位素氚、即3H和碳-14、即14C特别用于该目的。
被重同位素例如氘、即2H取代可以提供一些因代谢稳定性较高而导致的治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低，且由此在一些情况中是优选的。
被正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代可以用于检验底物受体存留期间的正电子发射体层摄影(PET)研究。
一般可以通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与附带实施例和制备中所述那些相同的方法、使用适宜的同位素标记的试剂替代未标记的在先使用的试剂制备同位素标记的式(I)的化合物。
本发明药学上可接受的溶剂合物包括这样的化合物，其中结晶溶剂可以被同位素取代例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
应评价式(I)的化合物的生物药剂学特性例如溶解度和溶液稳定性(通过的pH)、渗透性等，以选择治疗提出的适应征的最适宜的剂型和给药途径。
指定药物应用的本发明化合物可以作为结晶或非晶形产物给予。例如，可以通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥这样的方法得到它们，为固体填充物、粉末或薄膜。微波或射频干燥可以用于该目的。
可以将它们单独或与本发明的一种或多种其他化合物或与一种或多种其他药物(或作为其任意组合)联合给药。一般而言，可以将它们作为混合了一种或多种药学上可接受赋形剂的制剂给予。本文所用的术语“赋形剂”描述了非本发明化合物的任意成分例如稀释剂、载体和佐剂。赋形剂的选择在很大程度上依赖于例如具体给药方式、赋形剂对溶解性和稳定性的效果和剂型的性质这样的因素。
适合于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员而言显而易见。这种组合物及其制备方法可以在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack PublishingCompany，1995)中找到。
可以口服给予本发明的化合物。口服给药可以包括吞咽，以便化合物进入胃肠道和/或口含、舌或舌下给药，通过这种方式化合物从口腔中直接进入血流。
适合于口服给药的制剂包括固体、半固体和液体系统例如片剂；包含多-或纳米-颗粒的软或硬胶囊、液体或粉末；锭剂(包括填充液体的)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；薄膜；阴道环；喷雾剂；和口含/粘膜粘着贴剂。
液体制剂包括混悬液、溶液、糖浆剂和酏剂。这种制剂可以用作软或硬胶囊的填充剂(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)且典型地包含载体例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适宜的油和一种或多种乳化剂和/或混悬剂。还可以通过例如从小药囊中再溶解固体制备液体制剂。
本发明的化合物还可以用于速溶、速崩剂型，例如Liang和Chen在Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986(2001)中所述这样的剂型。
就片剂剂型而言，根据剂量的不同，药物可以占到剂型的1重量％-80重量％，更典型地占剂型的5重量％-60重量％。除药物外，片剂一般还包含崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠。一般而言，崩解剂占剂型的1重量％-25重量％，优选占剂型的5重量％-20重量％。
粘合剂一般用于赋予片剂粘合特性。适当的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以包含稀释剂例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和二水合磷酸二钙。
片剂还可以任选地包含表面活性剂例如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80；和助流剂例如二氧化硅和滑石粉。如果存在，则表面活性剂可以占片剂的0.2重量％-5重量％，且助流剂可以占片剂的0.2重量％-1重量％。
片剂一般还包含润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酰醇富马酸钠和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占片剂的0.25重量％-10重量％、优选0.5重量％-3重量％。
其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和味道掩蔽剂。
典型片剂包含至多约80％的药物、约10重量％-约90重量％的粘合剂、约0重量％-约85重量％的稀释剂、约2重量％-约10重量％的崩解剂和约0.25重量％-约10重量％的润滑剂。
可以将片剂掺合物直接压制或通过滚筒压制成片剂。可以选择对片剂掺合物或部分掺合物进行湿法、干法或熔化制粒、熔化冷凝或挤压，然后压片。最终制剂可以包含一层或多层并且可以对其进行包衣或不包衣；甚至可以对其进行包囊。
在H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷(Marcel Dekker，New York，1980)中讨论了片剂。
可消耗的人或兽用口腔膜剂典型地是柔软的水溶性或水可溶胀的薄膜剂型，其可以快速溶解或粘膜粘着并且典型地包含式I的化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改变剂和溶剂。一些制剂成分可以执行一种以上功能。
式(I)的化合物可以是水溶性的或不溶性的。水溶性化合物典型地占溶质的1重量％-80重量％、更典型地20重量％-50重量％。较低溶解性的化合物可以占组合物的较大比例。典型地至多占溶质的88重量％。或者，式(I)的化合物可以是多颗粒珠形式。
成膜聚合物可以选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体并且典型地占0.01-99重量％、更典型地30-80重量％。
其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂和味道强化剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂和味道掩蔽剂。
典型地通过将涂敷在可剥离裱褙支持物或纸上的含水薄膜蒸发干燥制备本发明的薄膜。该方法可以在干燥箱或通道、典型地是复合涂布干燥器内或通过冷冻干燥或真空处理进行。
可以将用于口服给药的固体制剂配制成速释和/或缓释制剂。缓释制剂包括延缓-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和程序释放制剂。
用于本发明目的适当的缓释制剂描述在美国专利No.6,106,864中。其他适当的释放技术例如高能分散和渗透和包衣颗粒的详细内容在Verma等人(2001)的Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14中找到。口香糖在实现控释中的应用描述在WO 00/35298中。
还可以将本发明的化合物直接给药入血流、肌肉或内脏器官。胃肠外给药的适合方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下。用于胃肠外给药的适合装置包括针头(包括显微操作针)注射器、无针头注射器和输注技术。
胃肠外制剂典型地是水溶液，其可以包含赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选3-9的pH)，但就一些应用而言，可以将它们更适合地配制成无菌的非水溶液或干燥形式以便与适当的媒介物例如无菌无热原水结合使用。
在无菌条件下制备胃肠外制剂、例如通过冻干易于使用本领域技术人员众所周知的标准制药技术进行。
可以通过使用适宜的制剂技术例如掺入提高溶解度的试剂增加用于制备胃肠外溶液的式(I)的化合物的溶解度。
可以将用于胃肠外给药的制剂配制成速释和/或缓释制剂。缓释制剂包括延缓-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和程序释放制剂。因此，可以将本发明的化合物配制成混悬液或固体、半固体或触变性液体以便作为提供活性化合物缓释的植入长效制剂给药。这种制剂的实例包括涂敷药物的支架和包含载有药物的聚(dl-乳-共乙醇)酸(PGLA)微球的半固体和混悬液。
还可以通过局部、表皮(内)或透皮对皮肤或粘膜给予本发明的化合物。用于该目的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂、撒粉、敷料、泡沫、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳。还可以使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透促进剂—例如，参见Finnin和Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。
局部给药的其他方式包括通过电穿孔、离子透入法、超声透入疗法、超声促渗和显微操作针或无针头(例如PowderjectTM，BiojectTM等)注射递送。
可以将用于局部给药的制剂配制成速释和/或缓释制剂。缓释制剂包括延缓-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和程序释放制剂。
还可以通过鼻内或通过吸入给予本发明的化合物，典型地是来自干粉吸入器的干粉形式(单独、作为例如在含有乳糖的干燥掺合物中的混合物或作为混合成分颗粒，例如混有磷脂类例如磷脂酰胆碱)；作为来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电流体动力学产生细微雾的雾化器)或喷洒器的喷雾剂，其中使用或不使用适宜的抛射剂例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷；或作为滴鼻剂。就鼻内应用而言，粉末可以包含生物粘附剂例如脱乙酰壳多糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器包含本发明化合物的溶液或混悬液，其包含例如乙醇、含水乙醇或用于分散、增溶活性成分或延长活性成分释放的适宜的可替代选择试剂、作为溶剂的抛射剂和任选的表面活性剂例如三油酸山梨坦、油酸或寡乳酸。
在用于干粉或混悬液制剂前，将药物产品微粉化成适合于吸入递送的大小(典型地小于5微米)。可以通过任何适宜的粉碎方法实现这一目的，例如螺旋气流粉碎、流化床气流粉碎、超临界流体加工以形成纳米粒、高压匀化或喷雾干燥。
可以将用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩包和药筒配制成包含本发明化合物、粉末基质例如乳糖或淀粉和性能改变剂例如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可以是无水的或一水合物形式，优选后者。其他适宜的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用电流体动力学产生细微雾的雾化器的适宜的溶液制剂可以包含每次驱动1μg至20mg的本发明化合物，且驱动体积可以在1μl至100μl之间改变。典型制剂可以包含式I的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以使用的非丙二醇的可替代选择溶剂包括甘油和聚乙二醇。
可以将适宜的矫味剂例如薄荷醇和左薄荷脑或甜味剂例如糖精或糖精钠加入到指定用于吸入/鼻内给药的本发明那些制剂中。
可以使用例如PGLA将用于吸入/鼻内给药的制剂配制成速释和/或缓释制剂。缓释制剂包括延缓-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和程序释放制剂。
就干粉吸入器和气雾剂而言，通过递送计量用量的阀门测定单元剂量。本发明的装置典型地准备给予计量剂量或包含0.001mg至10mg式(I)化合物的“喷出烟雾”。总每日剂量典型在0.001mg至40mg，可以将其以单剂量或更通常在全体作为分次剂量给予。
可以通过直肠或阴道给予本发明的化合物，例如以栓剂、阴道栓或灌肠剂形式。可可脂是传统的栓剂基质，但如果适合，可以使用各种可替代选择。
可以将用于直肠/阴道给药的制剂配制成释和/或缓释制剂。缓释制剂包括延缓-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和程序释放制剂。
还可以将本发明的化合物直接对眼或耳给药，典型地以在等渗、pH-调节的无菌盐水中的微粉化混悬液或溶液滴剂形式。适合于眼和耳给药的前通过制剂包括软膏剂、凝胶、生物可降解(例如可吸收凝胶海绵、胶原蛋白)和不能生物降解的(例如硅氧烷)植入物、糯米纸囊剂、透镜和颗粒或囊泡系统例如类脂质体或脂质体。可以将聚合物例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维质聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素或杂多糖聚合物例如琼脂糖树胶与防腐剂例如苯扎氯铵一起掺入。还可以通过离子透入法递送这种制剂。
可以将用于眼/耳给药的制剂配制成速释和/或缓释制剂。缓释制剂包括延缓-、持续-、脉冲-、受控-、靶向和程序释放制剂。
本发明式(I)的化合物特别适合于鼻部、吸入和局部给药。
可以将本发明的化合物与可溶性大分子本体例如环糊精及其适宜的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物合并，以改善其用于任意上述给药方式的溶解性、溶出速率、味道掩蔽、生物利用度和/或稳定性。
例如，发现药物-环糊精复合物一般用于大部分剂型和给药途径。可以使用包合和非包合复合物。作为与药物直接复合的可替代选择，可以将环糊精用作辅助添加剂即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的是α-、β和γ-环糊精，其实例可以在国际专利申请号WO91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到。
因为期望给予活性化合物的组合，例如目的在于治疗特定疾病或病症，所以在本发明范围内，可以便利地将两种或多种药物组合物(其中至少一种包含本发明的化合物)合并在适合于共同给予所述组合物的试剂盒形式中。
因此，本发明的试剂盒包含两种或多种单独的药物组合物(其中至少一种包含本发明的式(I)的化合物)和用于分别保留所述组合物的用具例如容器、分开的瓶或分开的箔袋。这种试剂盒的实例是用于包装片剂、胶囊等的熟知的泡罩包。
本发明的试剂盒特别适合于给予不同剂型，例如口服和胃肠外剂型，以便在不同剂量间隔给予单独的组合物或逐步交替递增各组合物。为了有助于依从性，试剂盒典型地包含用于给药的说明书并且可以配备所谓的记忆辅助器。
就对人体患者给药而言，本发明化合物的总每日剂量典型地在0.001mg至5000mg，优选0.01mg至1000mg，这当然取决于给药方式。例如，口服给药或静脉内、肌内、关节内或关节周给药可能需要0.01mg至1000mg、优选0.01mg至100mg的总每日剂量。可以以单剂量或分次剂量给予总每日剂量，并且在临床医师的慎重考虑下，可以超出本文指定的典型范围。
这些剂量基于具有约60kg至70kg重量的平均人体受试者。临床医师能够便利地确定其重量超过该范围的受试者例如婴儿和中老年者用的剂量。
为避免疑虑，本文涉及的“治疗”包括治愈、减轻和预防性治疗。
式(I)的化合物具有与糖皮质激素受体相互作用的能力且由此具有如下所述的广泛的治疗应用，这是因糖皮质激素受体在所有哺乳动物生理上起作用的主要作用所致。
因此，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，它们用于治疗或预防涉及糖皮质激素受体的疾病、障碍和病症。本发明还涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物在制备治疗其中涉及糖皮质激素受体的疾病、障碍和病症的药物中的用途。本发明还涉及使用糖皮质激素受体激动剂治疗包括人的哺乳动物的方法，所述方法包括使用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物治疗所述哺乳动物。
这种疾病、障碍和病症的实例包括皮肤病例如湿疹、银屑病、皮炎、瘙痒(pruritis)和超敏反应；鼻、喉和肺的炎症性疾病例如鼻炎、窦炎、哮喘、鼻息肉、慢性阻塞性肺病(COPD)和纤维化；肠的炎症性疾病例如炎性肠病、克罗恩病和溃疡性结肠炎；和自身免疫病例如类风湿性关节炎、多发性硬化和播散性红斑狼疮；眼病例如肺感染性炎症(结膜炎)。所述化合物还具有如下应用：癌症(例如神经胶质瘤和前列腺癌)、获得性免疫缺乏综合征、骨关节炎、脓毒性休克、移植物排斥、肺气肿(尤其是具有COPD的患者)、局部缺血后损害、肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征、预防冠状动脉血管成形术后再狭窄、史-约综合征、HELLP综合征(重度先兆子痫的变化形式)、肺炎、慢性活动型肝炎、血液病、肾病和急性脊髓损伤。
优选本发明的化合物用于治疗：
-皮肤病例如湿疹、银屑病、皮炎、瘙痒和超敏反应；
-鼻、咽喉和肺的炎症性疾病，例如鼻炎、窦炎、哮喘、鼻息肉、慢性阻塞性肺病(COPD)和纤维化；
-肠的炎症性疾病，例如炎性肠病、克罗恩病和溃疡性结肠炎；
-自身免疫病，例如类风湿性关节炎；和
-眼病，例如结膜炎。
用本发明化合物治疗的皮肤病可以具有无论何种类型、病因或发病机制，特别是湿疹、银屑病、特应性皮炎、神经性皮炎、瘙痒和超敏反应。
用本发明化合物治疗的鼻炎可以是季节性过敏性鼻炎或全年性过敏性鼻炎。
用本发明化合物治疗的窦炎可以具有无论何种类型、病因或发病机制，特别是选自如下成员的窦炎：化脓性或非化脓性窦炎、急性或慢性窦炎和筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎或蝶窦炎。
无论何种类型、病因或发病机制的哮喘，特别是选自如下成员的哮喘：特应性哮喘、非特应性哮喘、过敏性哮喘、特应性支气管IgE-介导的哮喘、支气管哮喘、特发性气喘、真气喘、因病理生理性紊乱导致的内源性哮喘、因环境因素导致的外源性哮喘、未知或隐性原因的特发性气喘、非特应性哮喘、支气管炎性气喘、支气管炎性气喘、运动诱发哮喘、变应原诱发的哮喘、冷空气诱发的哮喘、职业性哮喘、因细菌、真菌、原生动物或病毒感染导致的感染性气喘、非过敏性哮喘、初期哮喘、喘鸣性婴儿综合征和支气管炎(bronchiolytis)。
无论何种类型、病因或发病机制的阻塞性或炎症性气道疾病，特别是选自如下成员的阻塞性或炎症性气道疾病：慢性嗜酸粒细胞性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括慢性支气管炎、肺气肿与COPD相关或无关的呼吸困难的COPD、特征在于不可逆的进行性气道阻塞的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、随其他药物疗法发生的气道高反应性加剧和与肺动脉高压相关的气道疾病。
无论何种类型、病因或发病机制的纤维化，特别是与炎症性气道疾病相关的肺纤维化。
无论何种类型、病因或发病机制的肠的炎症性疾病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病。
最终，无论何种类型、病因或发病机制的自身免疫病，特别是类风湿性关节炎、多发性硬化和播散性红斑狼疮。
甚至更具体地说，本发明的化合物更特别地用于治疗哮喘、COPD、过敏性鼻炎、鼻息肉、克罗恩病、湿疹和银屑病。
根据本发明的另一个实施方案，还可以将本发明的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物与一种或多种其他治疗剂联用，以对患者共同给药，得到一些特别期望的治疗最终效果，例如治疗病理生理相关的疾病过程包括、但不限于(i)支气管收缩；(ii)炎症；(iii)过敏反应；(iv)组织破坏；(v)体征和症状例如气绝、咳嗽。第二种和更多其他治疗剂也可以是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物或一种或多种本领域公知的糖皮质激素受体激动剂。更典型地，第二种和更多治疗剂选自不同类治疗剂。
本文所用的意指本发明化合物与一种或多种其他治疗剂的术语“共同给药”、“共同给予”和“与......联用”指定意指且确实意指并且包括如下情况：
-对需要治疗的患者同时给予这种式(I)化合物与治疗剂的组合，此时将上述成分共同配制成单一剂型，其基本上同时对所述患者释放所述成分；
-对需要治疗的患者同时给予这种式(I)化合物与治疗剂的组合，此时将上述成分分别配制成单独的剂型，其基本上同时被所述患者摄入，此时所述成分在基本上相同的时间对所述患者释放；
-对需要治疗的患者依次给予这种式(I)化合物与治疗剂的组合，此时将上述成分分别配制成单独的剂型，其基本上被所述患者连续摄入，但在每次给药之间有明显的时间间隔，此时所述成分在基本上不同相同的时间对所述患者释放；和
-对需要治疗的患者依次给予这种式(I)化合物与治疗剂的组合，此时将上述成分共同配制成单一剂型，其以受控方式释放所述成分，此时它们同时、连续和/或重叠地在同时和/或不同时间对所述患者给药；
其中可以通过相同或不同途径给予各部分。
可以与本发明化合物或药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物联用的其他治疗剂的适当的实例包括但绝不限于：
(a)5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂；
(b)白三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮抗剂；
(c)白三烯C4合酶抑制剂；
(d)组胺受体拮抗剂，包括H1、H3和H4拮抗剂；
(e)用于减充血用途的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药；
(f)PDE抑制剂，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制剂；
(g)茶碱；
(h)色甘酸钠；
(i)COX抑制剂，选自非选择性和选择性COX-1或COX-2抑制剂(NSAID)；
(j)前列腺素受体拮抗剂和前列腺素合酶，包括hPGDS抑制剂；
(k)毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱药；
(l)β2-肾上腺素受体激动剂；
(m)对内源性促炎实体例如IgE、IL3、IL4、IL9、IL10、IL13、IL17A、GMCSF及其受体的单克隆抗体；
(n)抗-肿瘤坏死因子(抗-TNF-α)剂；
(o)粘着分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；
(p)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；
(q)免疫抑制剂，包括IgE途径抑制剂和环孢菌素；
(r)基质金属蛋白酶(MMP)包括MMP9和MMP12抑制剂；
(s)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂；
(t)蛋白酶抑制剂，例如弹性酶抑制剂、包括中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂；
(u)腺苷A2a受体激动剂和A2b拮抗剂；
(v)尿激酶抑制剂；
(w)对多巴胺受体起作用的化合物，包括D2激动剂；
(x)NFκβ途径调节剂，包括IKK抑制剂；
(y)细胞因子信号传导途径调节剂，包括p38MAP激酶、PI3激酶、JAK激酶、syk激酶、EGFR、MK-2、fyn激酶或ITK；
(z)可以被分类为粘液溶解药或镇咳药的药剂；
(aa)增强或再致敏对吸入皮质类固醇的响应的药剂，例如大环内酯类似物和PI3Kδ或AKT1，2，3抑制剂；
(bb)对可以居留呼吸道的微生物有效的抗生素和抗病毒药；
(cc)HDAC激活剂；
(dd)CXCR1、CXCR2和CXCR3拮抗剂；
(ee)整联蛋白拮抗剂；
(ff)趋化因子和趋化因子受体拮抗剂；
(gg)上皮钠通道(ENaC)阻滞剂或上皮钠通道(ENaC)抑制剂；
(hh)CRAC离子通道阻滞剂或CRAC抑制剂；
(ii)P2Y2激动剂和其他核苷酸受体激动剂；
(jj)P2X7拮抗剂；
(kk)VAP1抑制剂；
(ll)血栓素抑制剂；
(mm)烟酸；和
(nn)粘着因子，包括VLAM、ICAM和ELAM。
根据本发明，优选式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物与如下成分的组合：
-毒蕈碱M3受体激动剂或抗胆碱药，例如异丙托铵盐，即溴化物；噻托溴铵盐，即溴化物；氧托品盐，即溴化物，曲司氯铵(trospium)盐；阿地溴铵(aclidinium)盐；哌仑西平(perenzepine)；和替仑西平；
-β2-肾上腺素受体激动剂，例如麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素、奥西那林、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、异他林、妥布特罗(tolobuterol)、卡莫特罗、沙丁胺醇、特布他林、班布特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、妥洛特罗、福莫特罗、沙美特罗和描述在WO 05/080313、WO 05/080324和WO 05/092840中所述的激动剂；
-PDE4抑制剂、特别是吸入的PDE4抑制剂；
-茶碱；
-组胺受体拮抗剂，包括H1和H3拮抗剂，例如氯雷他定和美沙吡林；或
-腺苷A2a受体激动剂，例如描述在WO 01/94368中的激动剂。
根据一个优选的方面，本发明的化合物可以与另一种治疗剂联用，所述另一种治疗剂选自β2-肾上腺素受体激动剂和抗胆碱药。另一个优选的方面包括本发明化合物与β2-肾上腺素受体激动剂和抗胆碱药的三元组合。
下面是示例本发明的非限制性实施例：
实施例
制备1
(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸
用碳酸钾(3.89g，28.10mmol)处理(6α，11β)-6，9-二氟-11，17，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(4.98g，12.60mmol)在甲醇(290mL)中的混悬液。使空气通过得到的混悬液鼓泡2小时。在环境温度搅拌18小时后，真空浓缩该反应混合物，将残余物溶于水(100mL)。用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取得到的溶液，然后通过添加盐酸(2N水溶液)至pH为约4.5酸化，导致标题化合物沉淀，过滤出来，为淡黄色固体，2.88g，60％收率。
用乙酸乙酯(4x 50mL)萃取滤液，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩，又得到一批标题化合物，为黄色固体，1.67g，35％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.92(s，3H)，1.27-1.39(m，1H)，1.52(s，3H)，1.45-1.68(m，4H)，1.98-2.09(m，2H)，2.26-2.32(m，1H)，2.43-2.58(m，2H)，4.14-4.19)(m，1H)，4.97(br s，1H)，5.33-5.34)(m，1H)，5.58-5.75(m，1H)，6.12(m，1H)，6.30(dd，1H)，7.28(m，1H)，12.30(br s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 383[M+H]+381[M-H]-
制备2
(6α，11β，17α)-17-[(4-苄基苯甲酰基)氧基]-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸
按照制备5的方法通过用草酰氯在二氯甲烷中、在催化量的二甲基甲酰胺的存在下进行处理、然后真空浓缩由4-苄基苯甲酸制备4-苄基苯甲酰氯，且不经分离或纯化使用。
将制备1中得到的(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(205mg，0.54mmol)在二氯甲烷(9mL)中的混悬液冷却至0℃，用三乙胺(150μL，1.08mmol)处理。在0℃滴加4-苄基苯甲酰氯(240mg，1.04mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，然后将该反应混合物温热至环境温度。在环境温度搅拌18小时后，用二氯甲烷(10mL)稀释该反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL，水溶液)、水(5mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。将得到的黄色固体溶于丙酮(10mL)，用二乙胺(277μL，2.68mmol)处理，在环境温度搅拌。在环境温度搅拌42小时后，真空浓缩该混悬液，将残余物溶于水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)洗涤。通过添加盐酸(2N水溶液)将水相酸化至pH 2，用乙酸乙酯(20mL)萃取。合并有机相，真空浓缩，通过硅胶快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸(1∶0∶0改变至40∶9∶1，体积)洗脱，得到标题化合物，为黄色泡沫，98mg，32％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.04(s，3H)，1.54(s，3H)，1.42-1.63(m，2H)，1.66-1.78(m，2H)，1.88-1.98(m，1H)，2.15-2.36(m，3H)，2.56-2.72(m，1H)，2.81-2.89(m，1H)，4.01(s，2H)，4.27-4.32(m，1H)，5.52-5.53(m，1H)，5.59-5.78(m，1H)，6.14(m，1H)，6.34(dd，1H)，7.17-7.24(m，3H)，7.27-7.33(m，3H)，7.40-7.42(m，2H)，7.77-7.80(m，2H)ppm。
LRMS(API)：m/z 577[M+H]+575[M-H]-
LRMS(ESI)：m/z 577[M+H]+575[M-H]-
制备3
(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸(carbothioic S-acid)
用1，1′-羰基二咪唑(1.07g，6.60mmol)处理(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸[Phillipps等人，Journal of Medicinal Chemistry，1994，3717-3729页](1.20g，3.30mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液。将得到的溶液在环境温度搅拌1.5小时，然后使硫化氢通过该溶液鼓泡5分钟。在环境温度搅拌10分钟后，将该溶液倾入盐酸(2N水溶液，50mL)，然后用水(30mL)稀释。过滤得到的混悬液，收集白色固体，将其混悬于甲醇(50mL)，真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体，1.20g，96％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.89(s，3H)，1.29-1.45(m，2H)，1.52(s，3H)，1.50-1.68(m，3H)，1.81-1.87(m，1H)，2.00-2.13(m，2H)，2.33-2.49(m，3H)，2.61-2.70(m，1H)，3.19(s，1H)，4.15-4.21(m，1H)，5.30(m，1H)，6.03(m，1H)，6.24(dd，1H)，7.31(d，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 381[M+H]+
制备4
(11β，17α)-17-[(4-苄基苯甲酰基)氧基]-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸
根据制备5的方法，通过用草酰氯在二氯甲烷中、在催化量的二甲基甲酰胺的存在下进行处理、然后真空浓缩由4-苄基苯甲酸制备4-苄基苯甲酰氯，且不经分离或纯化使用。
将制备3中得到的(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸(313mg，0.82mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混悬液冷却至0℃，用三乙胺(288μL，2.06mmol)处理。将得到的溶液在0℃搅拌，用4-苄基苯甲酰氯(418mg，1.81mmol)在二氯甲烷(10mL，2分钟内)中的溶液处理。将得到的溶液温热至环境温度。搅拌18小时后，用二氯甲烷(20mL)稀释该溶液，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL，水溶液)、盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。将得到的黄色固体溶于丙酮(10mL)，用二乙胺(341μL，0.33mmol)处理。在环境温度搅拌18小时后，将得到的溶液混悬于盐酸(1N水溶液，30mL)，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸洗脱(1∶0∶0∶0至0∶55∶14∶1，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体，304mg，54％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.02(s，3H)，1.36-1.47(m，2H)，1.54(s，3H)，1.61-1.71(m，1H)，1.83-2.14(m，4H)，2.31-2.52(m，3H)，2.62-2.71(m，1H)，2.88-2.97(m，1H)，4.01(s，2H)，4.29-4.34(m，1H)，5.47-5.48(m，1H)，6.05(m，1H)，6.27-6.30(m，1H)，7.18-7.35(m，6H)，7.42-7.44(m，2H)，7.80-7.83(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 575[M+H]+
制备5
4-[(苯基硫基)甲基]苯甲酰氯
用二甲基甲酰胺(100μL)处理4-[(苯基硫基)甲基]苯甲酸[DeGraw，Journal of Medicinal Chemistry，1984，376-380](159mg，0.65mmol)在二氯甲烷(2.2mL)中的溶液，冷却至0℃。用草酰氯(62μL，0.72mmol)处理得到的溶液，使其温热至环境温度。搅拌3小时后，真空浓缩该溶液，得到标题化合物，为奶油色固体，156mg，91％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.32(s，2H)，7.18-7.22(m，1H)，7.28-7.36(m，4H)，7.46-7.49(m，2H)，7.85-7.88(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 259[M-Cl+OMe]+(在甲醇中制备的样品)
制备6
4-[(4-甲氧基苄基)硫基]苯甲腈
将1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(137mg，0.68mmol)加入到4-巯基苯甲腈(128mg，0.95mmol)在二甲基甲酰胺(3.2mL)中的溶液中，然后添加碳酸铯(329mg，1.01mmol)。将该溶液在80℃加热6小时，然后在环境温度搅拌12小时。将得到的溶液倾入水(10mL)，用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩，得到标题化合物，为淡黄色半固体，定量收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.74(s，3H)，4.34(s，2H)，6.88-6.92(m，2H)，7.34-7.37(m，2H)，7.48-7.51(m，2H)，7.72-7.75(m，2H)ppm。
LRMS(API)：m/z 256[M+H]+
制备7-9
通过与制备6所述方法类似的方法、使用适合的原料、在碳酸铯的存在下制备下列化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。正如所述的，通过硅胶快速柱色谱法进行纯化。
制备10
4-[(4-甲氧基苄基)硫基]苯甲酸
向制备6中得到的4-[(4-甲氧基苄基)硫基]苯甲腈(259mg，1.01mmol)在乙醇(8mL)和水(4mL)中的溶液中加入氢氧化钠(413mg，10.30mmol)。将得到的溶液回流加热5小时，然后在环境温度搅拌8小时。将得到的溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液(20mL，水溶液)，用乙酸乙酯萃取(2x 30mL)。通过添加盐酸(2N水溶液)将水性萃取物酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯萃取(2x 40mL)。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩，得到标题化合物，为粉红色固体，184mg，66％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.74(s，3H)，4.30(s，2H)，6.87-6.91(m，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.41-7.44(m，2H)，7.82-7.85(m，2H)，12.86(br s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 273[M-H]-
LRMS(API)：m/z 273[M-H]-
制备11-15
通过与制备10所述方法类似的方法、使用适合的原料、在氢氧化钠的存在下制备下列化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。通过硅胶快速柱色谱法纯化化合物13。
制备16
4-[(4-羟基苄基)硫基]苯甲酸
用冰冷却制备10中得到的4-[(4-甲氧基苄基)硫基]苯甲酸(182mg，0.66mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，然后滴加三溴化硼(282μL，2.98mmol)。将该反应体系缓慢温热至环境温度，搅拌12小时，然后用冰冷却。加入冰(15mL)，将该混合物温热至环境温度，过滤出得到的固体。将该固体在氢氧化钠(2.5N水溶液，6mL)中剧烈搅拌3小时。过滤该反应混合物，通过添加盐酸(2N水溶液)将滤液酸化至pH 1。用乙酸乙酯(4x 20mL)萃取得到的溶液。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩，通过硅胶快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯∶庚烷洗脱(0∶1至1∶0，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为粉红色固体，129mg，75％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.23(s，2H)，6.69-6.73(m，2H)，7.19-7.23(m，2H)，7.36-7.40(m，2H)，7.81-7.84(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 261[M+H]+259[M-H]-
制备17-19
通过与制备16所述方法类似的方法、使用适合的原料、在三溴化硼的二氯甲烷溶液的存在下制备下列化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。正如所述的，通过硅胶快速柱色谱法进行纯化。
制备20
4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酸
在氮气气氛中将制备15中得到的4-[4-(苄基氧基)-3-氯苯氧基]苯甲酸(500mg，1.41mmol)在二氯甲烷(18mL)中的混悬液冷却至-60℃(丙酮/固体CO2)，然后滴加三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，2.96mL，2.96mmol)。将反应温度温热至-40℃4小时，然后用水(5mL)在-10℃使反应停止。将该反应混合物温热至环境温度，用二氯甲烷(50mL)、水(10mL)和盐酸(0.2N水溶液，5mL)稀释。分离各层，用二氯甲烷(2x20mL)萃取水层。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸洗脱(200∶0∶1至190∶10∶1，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为固体，330mg，89％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.94-6.99(m，3H)，7.05-7.07(m，1H)，7.12(d，1H)，8.06-8.09(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 263[M-H]-
制备21
4-{[(4-羟基苯基)硫基]甲基}苯甲酸
在环境温度用三乙胺(718μL，5.13mmol)处理4-巯基苯酚(334mg，2.57mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(600mg，2.60mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的溶液。搅拌6小时后，将得到的溶液倾入饱和氯化铵溶液(40mL，水溶液)，用乙酸乙酯(3x 40mL)萃取。用盐水(60mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到淡黄色固体。将该残余物溶于四氢呋喃(20mL)和1，4-二噁烷(5mL)的混合物，用水(4mL)和氢氧化锂(2.19g，51.20mmol)处理。将得到的溶液加热至60℃1小时，然后冷却至环境温度。在环境温度搅拌18小时后，真空浓缩该溶液，将残余物溶于水(20mL)，冷却至0℃，通过添加乙酸将溶液的pH调节至5.5。过滤得到的混悬液，得到白色固体，将其溶于甲醇(50mL)，真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体，612mg，87％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.03(s，2H)，6.70-6.74(m，2H)，7.12-7.16(m，4H)，7.76-7.78(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 261[M+H]+
制备22
4-{[6-(苄基氧基)吡啶-3-基]氧基}苯甲酸
向制备8中得到的4-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]苯甲腈(475mg，2.06mmol)在甲苯(10mL)中的混悬液中加入苯甲醇(235μL，2.27mmol)、氢氧化钾(231mg，4.12mmol)和1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(27mg，103μmol)。将该溶液在100℃加热24小时，然后在环境温度加热60小时。加入苯甲醇(214μL，2.07mmol)，将该溶液在100℃加热24小时。加入氢氧化钾(231mg，4.12mmol)，将该溶液在100℃加热24小时。用水(5mL)稀释该溶液，在100℃加热24小时，然后在环境温度加热24小时。真空浓缩该溶液，用氢氧化钠水溶液(1M，5ml)稀释，在100℃加热60小时。冷却至环境温度后，将得到的混合物倾入水(10mL)，用二氯甲烷(2x 20mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯∶庚烷∶乙酸洗脱(10∶90∶1至80∶20∶1，体积，梯度洗脱)，得到白色固体。使残余物从热乙酸乙酯∶庚烷(1∶1)中结晶，得到标题化合物，为白色结晶固体，56mg，9％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：5.35(s，2H)，6.97-7.03(m，3H)，7.30-7.42(m，3H)，7.45-7.49(m，2H)，7.63(dd，1H)，7.91-7.95(m，2H)，8.09(d，1H)，12.77(br s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 322[M+H]+
制备23
3-甲氧基-4-苯氧基苯甲腈
向4-氟-3-甲氧基苯甲腈(500mg，3.00mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中加入苯酚(305mg，3.24mmol)、2-羟基苯甲醛肟(89mg，0.65mmol)、碳酸铯(2.11g，6.49mmol)和氧化铜(I)(23mg，0.16mmol)。给该反应混合物脱气，在80℃加热24小时，然后在环境温度搅拌36小时。将该溶液倾入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)，通过添加盐酸(0.2N水溶液)酸化至pH 2。用乙酸乙酯萃取(50mL)水相，用饱和碳酸氢钠溶液(30ml，水溶液)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯∶庚烷洗脱(0∶1至2∶8，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体，422mg，58％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.93(s，3H)，6.86-6.88(m，1H)，7.01-7.04(m，2H)，7.14-7.22(m，3H)，7.36-7.41(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 226[M+H]+
制备24
4-[(2-甲氧基苯基)硫基]苯甲腈
通过与制备23所述方法类似的方法、使用4-氟苯甲腈和2-甲氧基苯硫醇作为原料、氧化铜(I)、2-羟基苯甲醛肟和碳酸铯的乙腈溶液制备标题化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。通过硅胶快速柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷∶庚烷3∶7洗脱，得到标题化合物，56％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.83(s，3H)，7.01-7.05(m，2H)，7.11-7.14(m，2H)，7.44-7.51(m，4H)ppm。
(ESI)：m/z 242[M+H]+
制备25
4-[3-(苄基氧基)-4-氯苯氧基]苯甲腈
给制备43中得到的3-(苄基氧基)-4-氯苯酚(900mg，3.80mmol)、4-碘苯甲腈(878mg，3.84mmol)、磷酸三钾(1.63g，7.67mmol)、碘化铜(I)(73mg，384μmol)和N，N，N-三丁基丁-1-铵溴化物(124mg，384μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(19mL)中的溶液脱气，在110℃加热5天。冷却至环境温度后，将得到的溶液倾入水(200mL)，通过添加盐酸(2N水溶液)酸化至约pH 3，用乙酸乙酯萃取(3x 100mL)。用盐水(3x300mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯∶庚烷洗脱(1∶7，体积)，得到标题化合物，为无色固体，600mg，47％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.13(s，2H)，6.60-6.63(m，1H)，6.68-6.69(m，1H)，6.94-6.97(m，2H)，7.34-7.44(m，6H)，7.57-7.61(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 334[M-H]-
制备26
4-{[(4-乙酰氧基苯基)硫基]甲基}苯甲酸
将制备21中得到的4-{[(4-羟基苯基)硫基]甲基}苯甲酸(140mg，0.54mmol)混悬于吡啶(209μL，2.58mmol)和乙酐(203μL，2.15mmol)。在环境温度搅拌18小时后，用二甲基甲酰胺(0.5mL)处理得到的混悬液。搅拌24小时后，用水(2mL)稀释得到的混悬液，通过添加浓盐酸酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取(4x 10mL)。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩，得到标题化合物，为奶油状固体，192mg，定量收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.26(s，3H)，4.32(s，2H)，7.06-7.10(m，2H)，7.36-7.39(m，2H)，7.44-7.47(m，2H)，7.85-7.89(m，2H)，12.05(br s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 301[M-H]-
制备27-33
通过与制备26所述方法类似的方法、使用适合的原料和乙酐、在吡啶的存在下制备下列化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。正如所述的，通过硅胶快速柱色谱法进行纯化。
制备34
4-[(3-羟基苯基)硫基]苯甲醛
给碳酸钾(1.31g，9.48mmol)在二甲基甲酰胺(6mL)中的混悬液脱气3次，然后添加3-巯基苯酚(500μL，4.90mmol)和4-氟苯甲醛(500μL，4.74mmol)。给该反应混合物脱气2次，然后在环境温度搅拌16小时。用乙酸乙酯(30mL)稀释得到的混悬液，通过添加盐酸(1N水溶液，6mL)酸化至约pH 2。用乙酸乙酯萃取水相(2x 30mL)，用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(5∶1，体积)，得到标题化合物，为油状物，747mg，69％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.87-6.92(m，2H)，6.96-6.98(m，1H)，7.30-7.41(m，3H)，7.83-7.85(m，2H)，9.84(s，1H)，9.94(s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 231[M+H]+
制备35
4-[(3-氯-4-羟基苯基)硫基]苯甲醛
通过与制备34所述方法类似的方法、使用制备68中得到的对-氟苯甲醛和2-氯-4-巯基苯酚作为原料、在碳酸钾的存在下制备标题化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。得到标题化合物，收率为72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.83(br s，1H)，7.11(d，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.40(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.72-7.75(m，2H)，9.92(s，1H)ppm。
(ESI)：m/z 263[M-H]-265[M+H]+
制备36
乙酸5-甲酰基-2-(苯基硫基)苯酯
将碳酸钾(1.58g，11.40mmol)加入到DMF(7mL)中，脱气3次，然后添加苯硫酚(800μL，7.82mmol)。然后给该混合物脱气1分钟，然后添加制备31中得到的乙酸2-氟-5-甲酰基苯酯(1.30g，5.70mmol)。给该混合物脱气3次，在环境温度搅拌48小时。用乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)稀释得到的混悬液，通过添加盐酸(0.2N水溶液)酸化至pH 2。用乙酸乙酯萃取水相(2x 50mL)，用水(2x 100mL)洗涤合并的有机萃取物，真空浓缩。将残余物溶于吡啶(1mL，3.00mmol)和二氯甲烷(5mL)，在环境温度、在氮气气氛中搅拌。滴加乙酐(443μL，4.70mmol)，将该反应体系在环境温度搅拌2.5小时。用水(50mL)稀释该混悬液，通过添加盐酸(2N水溶液)酸化至pH 2。用乙酸乙酯萃取水相(3x 50mL)，用盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到标题化合物，为油状物，480mg，31％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.37(s，3H)，7.02(d，1H)，7.42-7.46(m，3H)，7.50-7.59(m，4H)，9.91(s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 273[M+H]+
制备37
4-[(3-乙酰氧基苯基)硫基]苯甲酸
将用氯化铜(I)(6.5mg，66μmol)处理制备27中得到的乙酸3-[(4-甲酰基苯基)硫基]苯酯(300mg，1.10mmol)在乙腈(11mL)中的溶液，冷却至0℃。用叔丁基过氧化氢(70％的水溶液，0.2mL，1.54mmol)处理得到的溶液。搅拌24小时后，真空浓缩得到的溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL，水溶液)处理残余物，然后通过添加盐酸(2N水溶液)酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取(3x 50mL)。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱(140∶60∶1，体积)，得到标题化合物，为油状物，200mg，63％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.30(s，3H)，7.11-7.14(m，1H)，7.23-7.24(m，1H)，7.27-7.29(m，2H)，7.33-7.36(m，1H)，7.39-7.43(m，1H)，7.97-8.00(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 287[M-H]-
制备38-39
通过与制备37所述方法类似的方法、使用适合的原料和叔丁基过氧化氢、在氯化铜(I)的存在下制备下列化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。
制备40
4-{[3-(甲基硫基)苯基]硫基}苯甲酸甲酯
用2，2′-联吡啶(51mg，0.32mmol)、然后用3-(甲基硫基)苯硫醇[Rumpf P.，Bulletin de la societe Chimique de France，1940，632-634页](1.00g，6.40mmol)和水(7mL)处理[4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(2.30g，12.80mmol)和碘化铜(I)(61mg，0.32mmol)在二甲亚砜(30mL)中的混悬液。搅拌得到的溶液，同时对空气开放，加热至100℃。加热16小时后，使得到的溶液冷却至环境温度，用盐酸(1N水溶液，75mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3x 50mL)。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(19∶1至1∶1，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体，1.25g，67％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.49(s，3H)，3.85(s，3H)，7.24-7.27(m，1H)，7.30-7.36(m，4H)，7.39-7.44(m，1H)，7.89-7.92(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 291[M+H]+
制备41
4-{[3-(甲基硫基)苯基]硫基}苯甲酸
用水(15mL)、然后用一水合氢氧化锂(3.50g，81.80mmol)处理制备40中得到的4-{[3-(甲基硫基)苯基]硫基}苯甲酸甲酯(1.25g，4.30mmol)在四氢呋喃(50mL)和1，4-二噁烷(15mL)中的溶液。搅拌得到的混悬液，加热至60℃ 1.5小时，冷却至环境温度后，真空浓缩。将残余物混悬于水(40mL)，冷却至0℃，通过添加乙酸将pH调整至5.5。过滤得到的混悬液，收集白色固体，用水(40mL)洗涤，混悬于甲醇(40mL)，真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体，1.19g，100％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.49(s，3H)，7.22-7.25(m，1H)，7.29-7.34(m，4H)，7.39-7.43(m，1H)，7.88-7.91(m，2H)，13.03(br s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 275[M-H]-
制备42
3-(苄基氧基)-4-苯氧基苯甲酸苄酯
向制备18中得到的3-羟基-4-苯氧基苯甲酸(400mg，1.74mmol)在无水二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(666μL，3.82mmol)和溴甲基苯(217μL，1.82mmol)。在环境温度搅拌20小时后，用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(666μL，3.82mmol)和溴甲基苯(217μL，1.82mmol)处理该溶液，在环境温度搅拌20小时。再加入溴甲基苯(413μL，3.46mmol)，将该反应混合物在环境温度搅拌60小时。加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(605μL，3.47mmol)和溴甲基苯(413μL，3.46mmol)，将该溶液在环境温度搅拌24小时。用水(20mL)稀释该反应体系，用乙酸乙酯萃取(20mL)。用乙酸乙酯萃取水相(3x20mL)，用水(3x 80mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(95∶5，体积)，得到标题化合物，为无色固体，700mg，98％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.19(s，2H)，5.39(s，2H)，7.01-7.04(m，3H)，7.14-7.18(m，1H)，7.28-7.49(m，12H)，7.72(dd，1H)，7.80(d，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 409[M-H]-
制备43
3-(苄基氧基)-4-氯苯酚
向冰冷却的4-氯苯-1，3-二醇(6.00g，20.80mmol)在2-丙酮(25mL)中的溶液中逐步加入碳酸钾(11.50g，83.00mmol)。滴加溴甲基苯(4.04mL，34.00mmol)，然后在氮气气氛中将该反应混合物温热至环境温度。在环境温度搅拌84小时后，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。用乙酸乙酯萃取水相(100mL)，用盐水(200mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(6∶1，体积)，得到标题化合物，为淡橙色油状物，5.43g，55％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.12(s，2H)，6.38(dd，1H)，6.51(d，1H)，7.22(d，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.46-7.48(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 233[M-H]-
制备44-45
通过与制备43所述方法类似的方法、使用适合的原料和在2-丙酮中加热至回流的溴甲基苯、在碳酸钾的存在下制备下列化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。
制备46
3-(苄基氧基)-4-苯氧基苯甲酸
向制备42中得到的3-(苄基氧基)-4-苯氧基苯甲酸苄酯(700mg，1.70mmol)在乙醇(15mL)和水(15mL)中的混悬液中加入氢氧化钠(614mg，15.30mmol)。将得到的混悬液回流加热4小时，然后冷却至环境温度。加入水(50mL)，通过添加盐酸(2N水溶液，25mL)酸化该混合物，然后用乙酸乙酯萃取(50mL)。用乙酸乙酯萃取水相(3x 50mL)，用水(150mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(9∶1，体积)，得到标题化合物，为无色固体，533mg，98％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.19(s，2H)，6.99-7.04(m，3H)，7.13-7.18(m，1H)，7.28-7.39(m，7H)，7.71-7.74(m，1H)，7.79-7.80(m，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 319[M-H]-
制备47
(11β，17α)-17-{[4-(4-乙酰氧基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸
通过滴加乙酐(394μL，4.17mmol)处理4-(4-羟基苯氧基)苯甲酸(240mg，1.04mmol)在吡啶(404μL，4.99mmol)中的溶液。在环境温度搅拌45分钟后，用水(40mL)稀释该溶液，通过添加浓盐酸酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取(2x 50mL)。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(5.2mL)，用二甲基甲酰胺(4μL)处理，冷却至0℃。用草酰氯(305μL，3.50mmol)处理得到的溶液，温热至环境温度。在环境温度搅拌12小时后，真空浓缩该溶液，然后用丙酮(4mL)稀释。在2分钟内将该溶液滴加至冷却的(0℃)(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸[Phillipps等人，Journal of Medicinal Chemistry，1994，3717-3729页](303mg，0.83mmol)和吡啶(84μL，1.04mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中。将该反应体系在环境温度搅拌6小时，然后冷却至0℃，然后添加二乙胺(258μL，2.50mmol)。将该反应体系在环境温度搅拌12小时，真空浓缩，用乙酸乙酯(20mL)稀释。用水(30mL)稀释有机萃取物。通过添加盐酸(2N水溶液)将水性萃取物酸化至pH 1，用乙酸乙酯萃取(2x 50mL)。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱(80∶20∶100∶1，体积)，得到标题化合物，为白色固体，313mg，49％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.16(s，3H)，1.47-1.68(m，2H)，1.58(s，3H)，1.75-1.82(m，2H)，1.90-1.96(m，1H)，2.01-2.12(m，1H)，2.24-2.32(m，1H)，2.31(s，3H)，2.40-2.57(m，3H)，2.62-2.70(m，1H)，2.97-3.05(m，1H)，4.46-4.49(m，1H)，6.16(m，1H)，6.38(dd，1H)，6.95-6.99(m，2H)，7.02-7.05(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.24(d，1H)，7.89-7.93(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)619[M+H]+617[M-H]-
制备48
(11β，17α)-17-{[4-(4-乙酰氧基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯
向制备47中得到的(11β，17α)-17-{[4-(4-乙酰氧基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(313mg，0.51mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(50mg，0.59mmol)和溴乙腈(36μL，0.54mmol)。在环境温度搅拌12小时后，用碳酸氢钠(30mg，0.36mmol)和溴乙腈(18μL，0.27mmol)处理该溶液。将得到的混合物在环境温度搅拌7小时，然后加入水(5mL)和盐酸(2N水溶液，50μL)，然后用乙酸乙酯萃取(3x 15mL)。用水(50mL)洗涤合并的有机级分，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到标题化合物，为油状物，402mg，定量收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.13(s，3H)，1.51-1.84(m，3H)，1.62(s，3H)，1.91-2.07(m，3H)，2.32(s，3H)，2.25-2.32(m，1H)，2.39-2.72(m，4H)，3.01-3.08(m，1H)，4.48-4.52(m，1H)，4.63-4.67(m，1H)，4.90-4.94(m，1H)，6.16(s，1H)，6.36-6.39(m，1H)，6.97-7.01(m，2H)，7.02-7.07(m，2H)，7.09-7.13(m，2H)，7.22-7.25(m，1H)，7.88-7.92(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)658[M+H]+
制备49-52
通过与制备48所述方法类似的方法、使用适合的原料和溴乙腈、在碳酸氢钠的存在下制备如下所示的下列通式化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。正如所述的，通过硅胶快速柱色谱法进行纯化。
制备53
(11β，17α)-17-{[4-(3-乙酰氧基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯
向制备29中得到的4-(3-乙酰氧基苯氧基)苯甲酸(355mg，1.30mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入草酰氯(250μL，2.90mmol)和1滴二甲基甲酰胺。在环境温度搅拌3小时后，真空浓缩该溶液。将残余物溶于丙酮(3mL)，滴加到冷却的(0℃)(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸[Phillipps等人，Journal of Medicinal Chemistry，1994，3717-3729页](360mg，0.99mmol)在丙酮(3mL)中的混悬液中。通过滴加吡啶(96μL，1.19mmol)处理得到的混悬液，在环境温度搅拌17小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。用水(2x 50mL)、盐水(2x 50mL)洗涤有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。将残余物混悬于丙酮(10mL)，滴加二乙胺(511μL，4.94mmol)。将该溶液保持在环境温度搅拌17小时，然后真空浓缩。将残余物溶于二甲基甲酰胺(2mL)，用碳酸氢钠(300mg，3.57mmol)和滴加溴乙腈(354μL，5.08mmol)处理。在环境温度搅拌20小时后，用乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL，水溶液)稀释该溶液。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机级分，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(3∶1，体积)，得到标题化合物，为白色固体，440mg，68％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.13(s，3H)，1.59(s，3H)，1.49-1.84(m，4H)，1.89-2.07(m，2H)，2.28(s，3H)，2.25-2.33(m，1H)，2.40-2.71(m，4H)，3.01-3.08(m，1H)，4.49-4.52(m，1H)，4.65(d，1H)，4.92(d，1H)，6.16(m，1H)，6.38(dd，1H)，6.81-6.82(m，1H)，6.90-6.95(m，2H)，7.00-7.03(m，2H)，7.23(d，1H)，7.35-7.39(m，1H)，7.89-7.93(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)658[M+H]+
制备54-55
通过与制备53所述方法类似的方法、使用适合的原料和(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸[Phillipps等人，Journal of Medicinal Chemistry，1994，3717-3729页]、然后与溴乙腈反应制备如下所示的下列通式化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。
通过用草酰氯在二氯甲烷中、在催化量的二甲基甲酰胺的存在下进行处理由相应的羧酸前体制备酰氯，且不经分离或纯化使用。
制备56
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-3-氧代-17-{[4-(苯基硫基)苯甲酰基]氧基}雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸
用乙基二异丙基胺(1.12mL，6.40mmol)、然后用o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(1.12g，2.94mmol)处理4-(苯基硫基)苯甲酸(605mg，2.63mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。在环境温度搅拌10分钟后，用制备3中得到的(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸(1.00g，2.63mmol)处理得到的溶液。在环境温度搅拌18小时后，用盐酸(2N水溶液，20mL)稀释得到的溶液，用乙酸乙酯萃取(2x 20mL)。用盐酸(2N水溶液，10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸洗脱(1∶0∶0∶0至100∶90∶10∶1，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体，300mg，19％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.02(s，3H)，1.36-1.48(m，2H)，1.54(s，3H)，1.63-1.72(m，1H)，1.83-1.90(m，1H)，1.95-2.11(m，3H)，2.29-2.38(m，2H)，2.43-2.58(m，1H)，2.62-2.71(m，1H)，2.89-2.96(m，1H)，4.28-4.33(m，1H)，5.48-5.49(m，1H)，6.04(m，1H)，6.27(dd，1H)，7.28-2.36(m，3H)，7.44-7.53(m，5H)，7.79-7.82(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 593[M+H]+
制备57
(11β，17α)-17-{[4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸
将制备33中得到的4-(4-乙酰氧基-3-氯苯氧基)苯甲酸(330mg，0.97mmol)在二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液冷却至0℃，用o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(388mg，1.02mmol)和乙基二异丙基胺(372μL，2.14mmol)处理。将该混悬液在1小时内温热至环境温度，用制备3中得到的(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸(370mg，0.97mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液处理。在环境温度搅拌18小时后，加入盐水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)。通过添加盐酸(2N水溶液)将水相酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取(2x 20mL)。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，通过与二甲苯一起共沸真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶乙酸(40∶50∶10∶1，体积)改变成二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1，体积)、然后乙酸乙酯∶丙-2-醇∶乙酸(1∶0∶0至85∶10∶5，体积，梯度洗脱)进行洗脱。将残余物溶于甲醇(7.80mL)和水(1.75mL)，用碳酸氢钠(70mg，0.83mmol)处理。在环境温度搅拌4小时后，用碳酸氢钠(10mg，0.12mmol)处理得到的溶液，在环境温度搅拌3小时。通过添加盐酸(0.2N水溶液)将该反应混合物中和至pH 7，干燥(硫酸镁和硫酸钠)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱(80∶20∶100∶1，体积)，得到标题化合物，为固体，62mg，20％收率。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ：1.15(s，3H)，1.65(s，3H)，1.51-1.65(m，2H)，1.73-1.81(m，1H)，1.95-2.13(m，3H)，2.20-2.37(m，1H)，2.42-2.69(m，3H)，2.75-2.83(m，1H)，2.96-3.04(m，1H)，4.42-4.46(m，1H)，6.14(m，1H)，6.36(dd，1H)，6.89-6.92(m，1H)，6.97-7.02(m，3H)，7.09(d，1H)，7.46(d，1H)，7.94-7.98(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 625[M-H]-
制备58
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-3-氧代-17-[(4-苯氧基苯甲酰基)氧基]雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸
用4-甲基吗啉(271μL，2.41mmol)、然后用1，1′-羰基双(1H-咪唑)(391mg，2.41mmol)处理4-苯氧基苯甲酸(352mg，1.61mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(8mL，无水)中的溶液。在氮气气氛中在环境温度下搅拌2.5小时后，再加入4-甲基吗啉(271μL，2.41mmol)和1，1′-羰基双(1H-咪唑)(391mg，2.41mmol)。在氮气气氛中在环境温度下搅拌2小时后，用制备3中得到的(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸(612mg，1.61mmol)处理得到的溶液。在环境温度搅拌5天后，用盐酸(0.5N水溶液，25mL)稀释得到的溶液，用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用(甲醇∶乙酸乙酯∶乙酸 20∶80∶1)：己烷洗脱(1∶9改变成7∶3，体积)，得到标题化合物，为白色固体，477mg，52％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.02(s，3H)，1.33-1.57(m，2H)，1.54(s，3H)，1.62-1.71(m，1H)，1.83-1.93(m，1H)，1.96-2.06(m，2H)，2.07-2.16(m，1H)，2.30-2.39(m，2H)，2.42-2.58(m，1H)，2.62-2.72(m，1H)，2.90-2.99(m，1H)，4.28-4.34(m，1H)，5.46-5.48(m，1H)，6.04(m，1H)，6.26(dd，1H)，7.09-7.13(m，4H)，7.23-7.27(m，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.43-7.49(m，2H)，7.88-7.92(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 577[M+H]+575[M-H]-
制备59
(11β，17α)-17-({4-[(4-乙酰氧基苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸
向冰冷却的制备30中得到的4-[(4-乙酰氧基苯基)硫基]苯甲酸(160mg，698μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(292μL，1.68mmol)、然后加入o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(292mg，768μmol)。在氮气气氛中在环境温度下搅拌1小时后，用(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸[Phillipps等人，Journal ofMedicinal Chemistry，1994，3717-3729页](254mg，698μmol)处理得到的溶液。在环境温度搅拌18小时后，用水(50mL)稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL)。用乙酸乙酯萃取水相(3x 50mL)。用盐水(3x100mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷∶乙醇∶乙酸洗脱(150∶8∶1，体积)，得到标题化合物，为无色固体，153mg，35％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(s，3H)，1.41-1.79(m，4H)，1.57(s，3H)，1.89-2.53(m，6H)，2.32(s，3H)，2.61-2.70(m，1H)，2.86-3.00(m，1H)，4.43-4.46(m，1H)，6.15(m，1H)，6.37-6.40(m，1H)，7.12-7.28(m，5H)，7.47-7.50(m，2H)，7.76-7.78(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 635[M+H]+
制备60-61
通过与制备59所述方法类似的方法、使用适合的原料、在N-乙基-N-异丙基丙-2-胺，o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐和(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸[Phillipps等人，Journal of Medicinal Chemistry，1994，3717-3729页]的存在下制备如下所示的下列通式化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。
制备62
(11β，17α)-17-({4-[(4-乙酰氧基-3-氯苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸
根据制备5的方法，通过用草酰氯在二氯甲烷中、在催化量的N，N-二甲基甲酰胺的存在下进行处理、然后真空浓缩由4-[(4-乙酰氧基-3-氯苯基)硫基]苯甲酸(在制备39中得到)制备乙酸2-氯-4-{[4-(氯羰基)苯基]硫基}苯酯，且不经分离或纯化使用。
用冰冷却(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸[Phillipps等人，Journal of Medicinal Chemistry，1994，3717-3729页](335mg，919μmol)在丙酮(6mL)中的混悬液，用吡啶(140μL，1.70mmol)、然后通过滴加在二氯甲烷(4mL)中的乙酸2-氯-4-{[4-(氯羰基)苯基]硫基}苯酯(528mg，1.40mmol)处理。将得到的溶液温热至环境温度，搅拌18小时。用冰冷却该反应混合物，加入N-乙基乙胺(285μL，2.76mmol)。在温热至环境温度后，将该反应混合物搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，用盐酸(2N水溶液)酸化至pH 4。用乙酸乙酯萃取水相(2x 40mL)，用盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱(80∶20∶100∶1至60∶20∶100∶1，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体，225mg，37％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.16(s，3H)，1.58(s，3H)，1.47-1.69(m，2H)，1.74-1.82(m，2H)，1.89-1.96(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)，2.21-2.30(m，1H)，2.37(s，3H)，2.37-2.57(m，3H)，2.61-2.72(m，1H)，2.97-3.05(m，1H)，4.47-4.50(m，1H)，6.16(br s，1H)，6.39(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.22-7.24(m，3H)，7.36(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.83-7.85(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 669[M+H]+
制备63
(11β，17α)-17-{[3-(苄基氧基)-4-苯氧基苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯
向冰冷却的制备46中得到的3-(苄基氧基)-4-苯氧基苯甲酸(313mg，977μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(409mg，1.08mmol)、然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(408μL，2.34mmol)。在环境温度搅拌1小时后在5分钟期限内加入(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸[Phillipps等人，Journal of Medicinal Chemistry，1994，3717-3729页](356mg，977μmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。在环境温度搅拌18小时后，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释得到的溶液。用乙酸乙酯萃取水相(3x 50mL)。用水(3x 150mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。将残余物溶于二甲基甲酰胺(4mL)，用冰冷却，然后添加溴乙腈(80μL，1.20mmol)和碳酸氢钠(132mg，1.58mmol)。将该反应混合物温热至环境温度，在氮气气氛中搅拌18小时，然后用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。用乙酸乙酯萃取水相(3x 20mL)，用盐水(3x80mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯∶庚烷洗脱(1∶1，体积)，得到标题化合物，为无色固体，351mg，51％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.13(s，3H)，1.59(s，3H)，1.50-1.86(m，4H)，1.92-2.07(m，2H)，2.27-2.35(m，1H)，2.40-2.59(m，3H)，2.64-2.72(m，1H)，3.00-3.07(m，1H)，4.50-4.52(m，1H)，4.65(d，1H)，4.92(d，1H)，5.11(s，2H)，6.16(m，1H)，6.38(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.98-7.01(m，2H)，7.12-7.38(m，9H)，7.52-7.54(m，1H)，7.64(m，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 706[M+H]+
制备64-65
通过与制备63所述方法类似的方法、使用适合的原料和(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸[Phillipps等人，Journal of Medicinal Chemistry，1994，3717-3729页]、然后与溴乙腈反应制备如下所示的下列通式化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。
通过用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺和o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐在二甲基甲酰胺中处理由相应的羧酸前体制备活化的酸，且不经分离或纯化使用。
制备66
1-(苄基氧基)-4-(三甲氧基甲基)苯
用碳酸铯(4.69g，14.40mmol)、然后用(溴甲基)苯(570μL，4.79mmol)处理4-(三甲氧基甲基)苯酚[Ramig K，Englander M，Kallashi F，Livchits L，Zhou J，Tetrahedron Letters，2002，7731-7734页](950mg，4.79mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。在环境温度搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL，水溶液)稀释得到的混悬液，用乙酸乙酯萃取(2x 50mL)。用盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(9∶1至4∶6，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体，512mg，37％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.03(s，9H)，5.13(s，2H)，7.04-7.08(m，2H)，7.34-7.44(m，5H)，7.47-7.50(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 257[M-OCH3]+
制备67
硫氰酸3-氯-4-羟基苯酯
在30分钟内将溴(900μL，18.00mmol)在乙酸(7mL)中的溶液滴加到用水浴冷却的(至23℃)2-氯苯酚(1.80mL，17.40mmol)和硫氰酸钠(5.00g，62.00mmol)在乙酸(7mL)中的混悬液中。将该反应体系在环境温度搅拌1小时45分钟，然后添加水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)。将得到的固体混悬液通过C盐过滤，用乙酸乙酯∶水(1∶1，150mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机萃取物，通过小二氧化硅垫过滤，真空浓缩。将残余物溶于甲醇(100mL)，与环己烷(50mL)一起共沸，然后真空浓缩。将残余物溶于叔丁基甲基醚(100mL，加入二氯甲烷(100mL)。过滤出固体混悬液，真空浓缩滤液，得到标题化合物，为黄色固体，2.11g，65％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.10(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.60(d，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 183[M-H]-
制备68
2-氯-4-巯基苯酚
向冰冷却的制备67中得到的硫氰酸3-氯-4-羟基苯酯(2.11g，11.40mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中滴加氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1M，60mL，60mmol)。将该反应混合物在1小时内缓慢温热至环境温度，在环境温度再搅拌4小时。用冰冷却该反应混合物，通过滴加水∶四氢呋喃(1∶1，20mL)处理，通过添加盐酸(1N水溶液，35mL)酸化至pH 1。用乙酸乙酯萃取(3x 70mL)得到的溶液。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，真空浓缩，得到标题化合物，为橙色油状物，1.61g，定量收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.91(d，1H)，7.16(dd，1H)，7.33(d，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 159[M-H]-
制备69
(11β，16α，17α)-9-氟-11，17-二羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸
用碳酸钾(4.30g，31.10mmol)处理地塞米松(5.50g，14.01mmol)在甲醇(200mL)中的混悬液。将得到的混悬液在环境温度搅拌3小时，同时通过空气鼓泡，该混悬液缓慢变成淡黄色溶液。将该溶液再搅拌15小时，对空气开放。然后真空浓缩至小体积，缓慢加入盐酸(2N水溶液)(50mL)、然后加入水(200mL)。将沉淀的固体在环境温度搅拌2小时。然后通过过滤收集固体，抽干，得到标题化合物，为白色固体，5.30g，99％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.88(d，3H)，1.02(s，3H)，1.01-1.10(m，2H)1.31-1.42(m，1H)，1.51(s，3H)，1.52-1.57(m，1H)，1.59-1.70(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)，1.97-2.07(m，2H)，2.26-2.43(m，2H)，2.59-2.69(m，1H)，2.79-2.89(m，1H)，4.11-4.19(m，1H)，5.24(bs，1H)，6.02(s，1H)，6.23(dd，1H)，7.31(d，1H)，12.30(br s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 377[M-H]-
制备70
(11β，16α，17α)-9-氟-11，17-二羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸
用1，1′-羰基二咪唑(857mg，5.28mmol)处理制备69中得到的(11β，16α，17α)-9-氟-11，17-二羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(1.00g，2.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。将该反应混合物在环境温度搅拌2小时。然后逐步加入固体硫化锂，添加完成后，将该反应混合物在环境温度再搅拌30分钟。将该反应混合物倾入冰/盐酸(2N水溶液)混合物(100mL)，通过过滤收集沉淀的固体，抽干，得到标题化合物，为白色固体，980mg，91％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.83(d，3H)，0.98(s，3H)，1.01-1.18(m，2H)，1.31-1.46(m，1H)，1.51(s，3H)，1.60-1.81(m，3H)，1.98-2.14(m，2H)，2.29-2.45(m，2H)，2.59-2.69(m，1H)，2.87-2.96(m，1H)，4.16(bs，1H)，6.02(s，1H)，6.24(dd，1H)，7.31(d，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 393[M-H]-
制备71
4-氯-3-甲氧基苯硫醇
在氮气气氛中向室温的镁(366mg，15mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中加入碘晶体。然后在30分钟内滴加在无水四氢呋喃(9mL)中的3-溴-5-氯苯甲醚(3.00g，13.5mmol)。然后将得到的黑色溶液回流加热90分钟。将该反应混合物冷却至室温，在环境温度搅拌1小时。然后加入硫(360mg，0.83mmol)。注意随颜色从黑色改变成灰色溶液放热。将该反应混合物搅拌1小时，然后保持静置16小时(便利)。将该反应混合物回流加热1小时，然后冷却回室温，然后倾入冰(20g)/水(20mL)/氯化氢(37％水溶液)(5mL)溶液。用叔丁基甲基醚(2x 50mL)萃取该水溶液，然后合并有机层，用氢氧化钠(10％水溶液)(3x 30mL)洗涤。用氯化氢(37％水溶液)(5-10mL)处理合并的水性萃取物，白色固体出现。然后用叔丁基甲基醚(3x 50mL)重新萃取水层，干燥(硫酸钠)合并的有机层，真空蒸发，得到标题化合物，为淡黄色油状物，1.19g，60％收率。
1H NMR(DMSO-d6)δ：3.82(s，3H)，5.62(br s，1H)，6.86(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.26(d，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 172.79[M{35Cl}-H]-，174.76[M{37Cl}-H]-
制备72
4-[(4-氯-3-甲氧基苯基)硫基]苯甲腈
向室温的4-氟苯甲腈(820.0mg，6.8mmol)在无水乙腈(14mL)中的溶液中加入碳酸铯(4440mg，13.6mmol)、salox(196mg，1.43mmol)、氧化铜(1)(53.7mg，0.37mmol)和制备71中得到的4-氯-3-甲氧基苯硫醇(1190mg，6.81mmol)，在氮气气氛中将得到的混悬液回流加热16小时。该反应混合物的颜色随时间的推移从红色改变成橙色。然后将该反应混合物冷却至室温，注意到固体。用水(50mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释该反应混合物。加入氯化氢(0.2N水溶液)至pH达到5-6。分离各层。用乙酸乙酯重新萃取水层(2x 50mL)。合并有机层，干燥(硫酸镁)，真空蒸发，得到白色固体。将其溶于热甲醇(500mL)，通过过滤除去任意不溶性物质。冷却后，标题化合物结晶，为白色固体(685mg)。真空蒸发母液，然后通过硅胶柱色谱法纯化，用庚烷-庚烷∶乙酸乙酯95∶5洗脱，得到标题化合物，为白色固体，总计1.28g，93％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.90(s，3H)，7.05-7.08(m，2H)，7.18-7.21(m，2H)，7.42(d，1H)，7.50-7.54(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 275.8[M+H]+
制备73
4-[(4-氯-3-甲氧基苯基)硫基]苯甲酸
向室温的制备72中得到的4-[(4-氯-3-甲氧基苯基)硫基]苯甲腈(1.28g，4.64mmol)在乙醇/水(5mL/25mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1.80g，45mmol)，将得到的溶液回流加热16小时。将该反应混合物冷却至室温，然后滴加盐酸(浓溶液)(3.8mL)以中和该溶液，得到乳白色混悬液。用乙酸乙酯萃取该溶液(3x 200mL)。合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤，真空蒸发，得到标题化合物，为黄色粉末，1.25g，91％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.85(s，3H)，7.03(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.51(d，1H)，7.86-7.89(m，2H)，12.96(br s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 293[M{35Cl}-H]-，295[M{37Cl}-H]-
制备74
4-[(4-氯-3-羟基苯基)硫基]苯甲酸
向室温的溴化氢(33％的乙酸溶液)(100mL)、乙酸(10mL)和水(10mL)的溶液中加入制备73中得到的4-[(4-氯-3-甲氧基苯基)硫基]苯甲酸(4.00g，14mmol)，将得到的溶液在135℃加热16小时。该溶液的颜色现在为深棕色。停止加热，将该反应混合物冷却至室温，然后真空蒸发溶剂，得到棕色固体。将其溶于甲醇(10mL)，滴加水(100mL)，得到紫色沉淀。将其过滤，风干，得到标题化合物，为紫色固体，3.57g，94％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.91(dd，1H)，7.01(d，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.41(d，1H)，7.85-7.91(m，2H)，10.55(brs，1H)，12.98(br s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 278.73[M{35Cl}-H]-，280.66[M{37Cl}-H]-
制备75
4-[(3-乙酰氧基-4-氯苯基)硫基]苯甲酸
将制备74中得到的4-[(4-氯-3-羟基苯基)硫基]苯甲酸(2.09g，7.45mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混悬液冷却至5℃，用吡啶(3.01mL，37.20mmol)、然后用乙酐(1.05mL，11.20mmol)处理。搅拌深紫色溶液，将其在6小时内温热至环境温度。真空除去溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯(50mL)与盐酸(2N水溶液)(50mL)之间。用乙酸乙酯萃取水层(1x 30mL)。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空除去溶剂，得到标题化合物，为紫色固体，2.32g，96％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.33(s，3H)，7.36-7.41(m，3H)，7.45(d，1H)，7.66(d，1H)，7.90-7.94(m，2H)，12.95(brs，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 321[M-H]-
制备76
4-(4-氯-3-碘苯氧基)苯甲腈
向室温的4-氯-3-碘-苯酚(1.00g，3.93mmol)和4-氟苯甲腈(428mg，3.94mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.54g，4.72mmol)，将得到的溶液在80℃在氮气气氛中搅拌2小时。然后将该反应混合物冷却至室温，在环境温度搅拌16小时。使该反应混合物分配在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间。用乙酸乙酯萃取水层(2x 40mL)，干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤，真空蒸发。通过ISCO色谱法纯化粗物质(80g硅胶柱)，用100％庚烷-庚烷/乙酸乙酯4∶1洗脱，得到标题化合物，为白色固体，610mg，44％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.00-7.05(m，3H)，7.47(d，1H)，7.57(d，1H)，7.63-7.67(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 356[M+H]+
制备77
4-(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酸
将制备76中得到的4-(4-氯-3-碘苯氧基)苯甲腈(5.13g，14.4mmol)、氢氧化钾(1.62g，28.9mmol)、2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(1.23g，2.89mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.83g，1.44mmol)在1，4-二噁烷/水(3∶1，40mL)中在90℃搅拌16小时。然后将该反应混合物冷却至室温，然后用水(30mL)稀释，然后添加氢氧化钠(11.5g，289mmol)。然后将得到的溶液回流加热16小时。然后将该反应混合物冷却至室温，然后通过C盐过滤，用乙酸乙酯(2x 500mL)洗涤。然后通过添加盐酸(2N水溶液)酸化水层(用通用试纸至pH 1)，导致形成淡棕色混悬液。然后将水层萃取入乙酸乙酯(2x 300mL)，合并有机萃取物，干燥(硫酸镁)，过滤，真空蒸发，得到棕色固体。TLC显示酸和伯酰胺的混合物。然后将固体溶于乙醇(50mL)和水(100mL)、然后添加氢氧化钠(11.5g，289mmol)，再将该反应混合物回流加热16小时。然后将该反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(2x 500mL)洗涤。然后通过添加盐酸(2N水溶液)酸化水层(用通用试纸至pH 1)，导致混浊沉淀形成。然后将水层萃取入乙酸乙酯(2x 300mL)，合并有机萃取物，用盐水(1x 600mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空蒸发，得到棕色固体。然后通过硅胶快速色谱法纯化粗固体(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到淡棕色固体，然后从乙酸乙酯/庚烷中研磨，得到为黄白色微晶固体的标题靶物2.80g，73％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.55(dd，1H)，6.65(d，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.37(d，1H)，7.91-7.98(m，2H)，10.48(s，1H)，12.85(s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 265[M+H]+
制备78
4-(3-乙酰氧基-4-氯苯氧基)苯甲酸
通过与制备75所述方法类似的方法、使用制备77中得到的4-(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酸作为原料和乙酐、在吡啶的存在下制备下列化合物，得到浅褐色固体，68％收率。通过监测反应TLC或LCMS分析。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.35(s，3H)，6.89-6.95(m，2H)，7.05-7.09(m，2H)，7.45(d，1H)，8.09-8.13(m，2H)ppm
LRMS(ESI)：m/z 305[M-H]-
制备79
4-[4-(甲基硫基)苯氧基]苯甲腈
向室温的4-(甲基硫基)苯酚(1.74g，12.4mmol)和4-氟苯甲腈(1.5g，12.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中加入碳酸铯(4.2g，13mmol)，给得到的混悬液脱气10min。然后在氮气气氛中将该反应体系加热至80℃过夜。通过滴加盐酸(2N水溶液)酸化该反应混合物(pH 2/3)，然后将该反应体系倾入水(20mL)，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并有机相，用水(2x 50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到粗物质，为淡橙色油状物，2.98g，100％收率。不再进行纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.50(s，3H)，6.97-7.02(m，4H)，7.30(d，2H)，7.59(d，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 242[M+H]+
制备80-81
通过与制备79所述方法类似的方法、使用适合的原料和4-氟苯甲腈、在碳酸铯的存在下制备下列化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。
制备82
4-[4-(甲基硫基)苯氧基]苯甲酸
向室温的制备79中得到的4-[4-(甲基硫基)苯氧基]苯甲腈(2.98g，12.4mmol)在乙醇(20mL)和水(20mL)中的混悬液中加入氢氧化钠(4.46g，111mmol)。将得到的混合物在氮气气氛中加热至100℃72小时。观察到乳白色混悬液，在加热时澄清。用水(50mL)稀释该反应混合物，通过添加盐酸(2N水溶液)酸化至pH 2/3。然后将该溶液转入分液漏斗，用乙酸乙酯萃取(3x 100mL)。合并有机萃取物，用水(20mL)洗涤，然后干燥(硫酸镁)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体，3.2g，99％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.42(s，3H)，6.99-7.03(m，2H)，7.05-7.09(m，2H)，7.33-7.38(m，2H)，7.90-7.95(m，2H)ppm。未见酸质子
LRMS(ESI)：m/z 259[M-H]-
制备83-84
通过与制备82所述方法类似的方法、使用适合的原料、在氢氧化钠的存在下制备下列化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。
制备85
4-(4-乙酰氧基-3-氯苯氧基)苯甲酸(11β，16α，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯
将来自制备33的4-(4-乙酰氧基-3-氯苯氧基)苯甲酸(472mg，1.54mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液冷却至5℃，用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.59mL，3.41mmol)、然后用o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(673mg，1.77mmol)逐步处理。将该溶液在氮气气氛中搅拌30分钟，然后逐步加入制备69中得到的(11β，16α，17α)-9-氟-11，17-二羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(607mg，1.54mmol)。将该反应混合物温热至环境温度，搅拌1小时，然后用溴氟甲烷溶液(33％w/v的2-丁酮溶液，2.40mL，3.84mmol)处理。将该反应混合物在环境温度搅拌15小时，然后分配在乙酸乙酯(60mL)与盐酸(2N水溶液)(50mL)之间。用乙酸乙酯萃取水层(2x 30mL)。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱(100∶0至80∶20，体积，梯度洗脱)。通过硅胶快速柱色谱法第二次纯化得到的产物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱(100∶0至85∶15，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色泡沫，238mg，22％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.95(d，3H)，1.11(s，3H)，1.26-1.35(m，1H)，1.42-1.52(m，1H)，1.53(s，3H)，1.83-2.00(m，3H)，2.17-2.30(m，2H)，2.36(s，3H)，2.35-2.41(m，1H)，2.42-2.58(m，1H)，2.62-2.73(m，1H)，3.36-3.46(m，1H)，4.29(b s，1H)，5.55(d，1H)，5.92(s，1H)，6.05(d，2H)，6.27(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.20(dt，2H)，7.33(d，1H)，7.39(d，1H)，7.44(d，1H)7.93(dt，2H)ppm。
LRMS(ES I)：m/z 715[M+H]+
制备86
(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(4-乙酰氧基-3-氯苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯
通过与制备85所述方法类似的方法、使用(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11，17-二羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(Journal of Organic Chemistry(1986)，51(12)，2315-28)和制备33中得到的4-(4-乙酰氧基-3-氯苯氧基)苯甲酸作为原料、在o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐的存在下制备标题化合物。通过监测反应TLC或LCMS分析，得到白色泡沫，32％收率。通过硅胶快速色谱法进行纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.91(d，3H)，1.09(s，3H)，1.28-1.37(m，1H)，1.53(s，3H)，1.53-1.70(m，1H)，1.76-1.83(m，1H)，1.87-1.98(m，1H)，2.17-2.25(m，1H)，2.26-2.37(m，2H)，2.35(s，3H)，2.52-2.71(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，4.23-4.31(m，1H)，5.58-5.77(m，1H)，5.64(d，1H)，5.74(dd，1H)，5.91(dd，1H)，6.15(s，1H)，6.33(dd，1H)，7.17(dd，1H)，7.20(dt，2H)，7.30(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.43(d，1H)，7.94(dt，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 717[M+H]+
实施例1
(6α，11β，17α)-17-[(4-苄基苯甲酰基)氧基]-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯
将制备2中得到的(6α，11β，17α)-17-[(4-苄基苯甲酰基)氧基]-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(366mg，0.64mmol)和碳酸氢钠(86mg，1.00mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混悬液冷却至0℃，用溴乙腈(221μL，3.17mmol)处理。将得到的混悬液温热至环境温度。搅拌18小时后，用溴乙腈(200μL，2.87mmol)处理该混悬液。再搅拌24小时后，用溴乙腈(200μL，2.87mmol)处理该混悬液。再搅拌48小时后，将该混悬液倾入饱和碳酸氢钠溶液(10mL，水溶液)，用乙酸乙酯萃取(3x 10mL)。通过添加盐酸(2N水溶液)将合并的有机级分酸化至pH 4，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(1∶0至1∶1，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体，52mg，13％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.02(s，3H)，1.54(s，3H)，1.48-1.64(m，2H)，1.69-1.80(m，2H)，1.93-2.01(m，1H)，2.18-2.36(m，3H)，2.59-2.74(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，4.01(s，2H)，4.28-4.33(m，1H)，5.06(d，2H)，5.67-5.69(m，1H)，5.60-5.77(m，1H)，6.15(s，1H)，6.35(dd，1H)，7.18-7.33(m，6H)，7.42-7.45(m，2H)，7.78-7.81(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 616[M+H]+
实施例2
(6α，11β，17α)-17-[(联苯-4-基羰基)氧基]-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯
用冰冷却制备1中得到的(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(259mg，0.68mmol)在丙酮(5mL)中的混悬液，用联苯-4-羰基氯(151mg，0.70mmol)和吡啶(55μL，0.68mmol)处理。将得到的溶液在搅拌的同时温热至环境温度4小时，然后通过添加盐酸(2N水溶液)酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取(4x10mL)。用盐酸(2N水溶液，15mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。用碳酸氢钠(58mg，0.69mmol)和溴乙腈(110μL，1.58mmol)处理冰冷却的残余物在N，N-二甲基甲酰胺(22mL)中的溶液。将得到的混悬液温热至环境温度，搅拌3天。用碳酸氢钠(55mg，0.65mmol)和溴乙腈(110μL，1.58mmol)处理该混悬液，在环境温度搅拌4.5小时，然后再加入溴乙腈(110μL，1.58mmol)。在环境温度搅拌18小时后，用盐酸(2N水溶液，7mL)和水(8mL)处理该混悬液，用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。用饱和碳酸氢钠溶液(50mL，水溶液)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(1∶0至0∶1，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体，86mg，21％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.05(s，3H)，1.55(s，3H)，1.51-1.66(m，2H)，1.73-1.85(m，2H)，1.99-2.07(m，1H)，2.24-2.37(m，3H)，2.62-2.77(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，4.32-4.37(m，1H)，5.10(d，2H)，5.70-5.72(m，1H)，5.61-5.78(m，1H)，6.16(m，1H)，6.37(dd，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.43-7.54(m，3H)，7.73-7.76(m，2H)，7.88-7.91(m，2H)，7.95-7.97(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 602[M+H]+
实施例3-6
通过与实施例2所述方法类似的方法、使用适合的原料和制备1中得到的(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸、然后与溴乙腈反应制备如下所示的下列通式化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。
酰氯是商购的和通过与制备5所述方法类似的方法制备(通过用草酰氯的二氯甲烷溶液在催化量的二甲基甲酰胺的存在下处理、然后真空浓缩)由需要的羧酸前体制备，且不经分离或纯化使用。制备16得到实施例6中的羧酸前体。
实施例7-10
通过与实施例2所述方法类似的方法、使用适合的原料和(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸[Phillipps等人，Journal of Medicinal Chemistry，1994，3717-3729页]、然后与溴乙腈反应制备如下所示的下列通式化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。
酰氯是商购的和通过与制备5所述方法类似的方法制备(通过用草酰氯的二氯甲烷溶液在催化量的二甲基甲酰胺的存在下处理、然后真空浓缩)由需要的羧酸前体制备，且不经分离或纯化使用。制备41得到实施例10中的羧酸前体。
实施例11
(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羟基-17-[(4-{[(4-羟基苯基)硫基]甲基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯
将制备26中得到的4-{[(4-乙酰氧基苯基)硫基]甲基}苯甲酸(77mg，0.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液冷却至0℃，用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(108μL，0.62mmol)、然后用o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(108mg，0.28mmol)处理。搅拌1小时后，用制备1中得到的(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(97mg，0.25mmol)处理得到的混悬液，温热至环境温度。搅拌18小时后，用盐酸(1N水溶液，10mL)处理得到的混悬液。通过过滤收集得到的固体，用水(4x 5mL)洗涤，混悬于甲苯，真空浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(0.75mL)，冷却至0℃，用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(31μL，0.18mmol)、然后用溴乙腈(13μL，0.18mmol)处理。搅拌18小时后，用碳酸氢钠(31mg，0.37mmol)、水(0.1mL)和甲醇(1mL)处理得到的溶液。搅拌4天后，用水(10mL)稀释该混悬液，用乙酸乙酯萃取(4x 5mL)。干燥(硫酸镁)合并的有机相，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯∶庚烷洗脱(1∶1，体积)，得到标题化合物，为白色固体，72mg，43％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.03(s，3H)，1.54(s，3H)，1.48-1.65(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)，1.94-2.02(m，1H)，2.18-2.36(m，3H)，2.48-2.82(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，4.11(s，2H)，4.30-4.34(m，1H)，5.07(d，2H)，5.68-5.69(m，1H)，5.60-5.78(m，1H)，6.15(s，1H)，6.34-6.37(m，1H)，6.67-6.70(m，2H)，7.14-7.18(m，2H)，7.31-7.34(m，1H)，7.38-7.40(m，2H)，7.74-7.77(m，2H)，9.56(s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 664[M+H]+
实施例12
4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯
将制备33中得到的4-(4-乙酰氧基-3-氯苯氧基)苯甲酸(330mg，0.97mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液冷却至0℃，用o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(388mg，1.02mmol)、然后用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(372μL，2.14mmol)处理。将该混悬液在1小时之内温热至环境温度，然后用制备3中得到的(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸(370mg，0.97mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液处理。将该反应混合物搅拌18小时后，加入盐水(15mL)和乙酸乙酯(20mL)。通过添加盐酸(2N水溶液)将水相酸化至pH 4，用乙酸乙酯萃取(2x 20mL)。干燥(硫酸钠)合并的有机萃取物，与二甲苯一起共沸，真空浓缩。将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，冷却至0℃，用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(40μL，0.23mmol)、然后用溴乙腈(17μL，0.26mmol)处理。在氮气气氛中搅拌24小时后，用碳酸氢钠(90mg，1.10mmol)、水(0.33mL)和甲醇(1.4mL)处理得到的溶液。搅拌54小时后，用水(50mL)稀释该反应混合物，通过添加盐酸(2N水溶液)酸化至pH 7，用乙酸乙酯萃取(4x 50mL)。干燥(硫酸镁)合并的有机相，真空浓缩，与二甲苯一起共蒸发。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(7∶3至1∶1，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为固体，16mg，5％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.09(s，3H)，1.59(s，3H)，1.47-1.66(m，2H)，1.75-1.82(m，1H)，1.88-1.98(m，2H)，2.12-2.28(m，2H)，2.39-2.71(m，4H)，3.03-3.10(m，1H)，3.52(d，1H)，3.83(d，1H)，4.51-4.55(m，1H)，5.82-5.88(m，1H)，6.16-6.17(m，1H)，6.39(dd，1H)，6.90-6.93(m，1H)，6.94-6.97(m，2H)，7.04-7.07(m，2H)，7.24(d，1H)，7.89-7.93(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 666[M+H]+664[M-H]-
实施例13
4-[(3-氯-4-羟基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯
将制备39中得到的4-[(4-乙酰氧基-3-氯苯基)硫基]苯甲酸(800mg，2.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液冷却至5℃，在氮气气氛中搅拌，然后用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(950μL，5.45mmol)、然后用o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(1.05g，2.77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液处理。在5℃搅拌30分钟后，用制备3中得到的(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸(943mg，2.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液处理得到的溶液。在环境温度搅拌3小时后，用盐酸(2N水溶液，50mL)稀释得到的溶液，用乙酸乙酯(50mL)萃取。用乙酸乙酯萃取水性萃取物(2x 20mL)，用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到黄色油状物。将其溶于乙酸乙酯(24mL)，过滤出得到的白色固体沉淀。真空浓缩有机滤液，得到黄色泡沫(1.25g，1.82mmol)，将其溶于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(318μL，1.82mmol)。将得到的溶液在氮气气氛中冷却至5℃，用溴乙腈(127μL，1.82mmol)处理，在环境温度搅拌20分钟，然后添加甲醇(15mL)和饱和碳酸氢钠溶液(水溶液，15mL)。将该浓稠混悬液在环境温度搅拌1.5小时，然后用盐酸(1N水溶液，100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。分离各层，用乙酸乙酯萃取水层(2x 50mL)。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(1∶0至0∶1，体积，梯度洗脱)，得到黄色泡沫。通过硅胶快速柱色谱法纯化，用甲苯∶丙酮洗脱(1∶0至1∶1，体积，梯度洗脱)，得到黄白色泡沫。再进行分离(Chiralpak IA柱(250x 20mm i.d.)，流速18mL/min，环境温度，洗脱液：MeOH/EtOH 1∶1，样品溶解度：在5mLMeOH/EtOH(1∶1)中200mg，最大注射体积：500μL)，得到标题化合物，为黄白色固体，81mg，10％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.98(s，3H)，1.36-1.53(m，2H)，1.53(s，3H)，1.67-1.76(m，1H)，1.84-1.98(m，2H)，2.02-2.13(m，2H)，2.30-2.38(m，2H)，2.44-2.60(m，1H)，2.62-2.71(m，1H)，2.85-2.93(m，1H)，3.96(d，1H)，4.05(d，1H)，4.31-4.34(m，1H)，5.60-5.61(m，1H)，6.05(m，1H)，6.27(dd，1H)，7.08(d，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.31-7.36(m，2H)，7.54(d，1H)，7.76-7.79(m，2H)10.80(br s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 682[M+H]+
实施例14
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-3-氧代-17-[(4-苯氧基苯甲酰基)氧基]雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯
通过与实施例13所述方法类似的方法、使用4-苯氧基苯甲酸作为原料和(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸[Phillipps等人，Journal of Medicinal Chemistry，1994，3717-3729页]、然后与溴乙腈反应制备标题化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。得到标题化合物，收率为67％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.04(s，3H)，1.54(s，3H)，1.39-1.58(m，2H)，1.69-1.79(m，2H)，1.86-2.01(m，2H)，2.10-2.18(m，1H)，2.27-2.40(m，2H)，2.47-2.73(m，2H)，2.85-2.93(m，1H)，4.27-4.33(m，1H)，5.07(m，2H)，5.58-5.59(m，1H)，6.05(m，1H)，6.27(dd，1H)，7.09-7.14(m，4H)，7.23-7.28(m，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.86-7.90(m，2H)ppm。
(ESI)：m/z 600[M+H]+
实施例15
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-({4-[(3-羟基苯基)硫基]-苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯
用碳酸氢钠(70mg，0.83mmol)处理制备54中得到的(11β，17α)-17-({4-[(3-乙酰氧基苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯(129mg，0.19mmol)在甲醇(10mL)和水(0.5mL)中的溶液，在环境温度搅拌20小时。用盐水(5mL)稀释得到的混悬液，用乙酸乙酯(30mL)萃取。通过添加盐酸(2N水溶液)将水层酸化至pH 4，用乙酸乙酯萃取(2x 20mL)。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙酸洗脱(80∶20∶0-280∶120∶1体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体，27mg，22％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(s，3H)，1.48-1.82(m，3H)，1.57(s，3H)，1.91-2.07(m，2H)，2.21-2.29(m，1H)，2.36-2.56(m，4H)，2.62-2.70(m，1H)，2.99-3.06(m，1H)，4.43-4.45(m，1H)，4.66(d，1H)，4.89(d，1H)，6.18(s，1H)，6.35-6.38(m，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.00-7.03(m，2H)，7.16-7.25(m，4H)，7.76-7.79(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 632[M+H]+
实施例16-20
通过与实施例15所述方法类似的方法、通过用碳酸氢钠和水的甲醇溶液处理适合的原料制备如下所示的下列通式化合物(在实施例18-20中加入四氢呋喃作为共溶剂)。通过TLC或LCMS分析监测反应。
实施例21
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-[(2-羟基-4-苯氧基苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯
用草酰氯(233μL，2.76mmol)和二甲基甲酰胺(50μL)处理制备28中得到的2-乙酰氧基-4-苯氧基苯甲酸(350mg，1.29mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。在环境温度搅拌1小时后，真空浓缩该溶液。将残余物溶于丙酮(3mL)，滴加到冷却的(0℃)(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸[Phillipps等人，Journal ofMedicinal Chemistry，1994，3717-3729页](335mg，0.92mmol)在丙酮(3mL)中的混悬液中。通过滴加吡啶(89μL，1.10mmol)处理得到的混悬液，搅拌20小时，然后滴加二乙胺(475μL，4.60mmol)。将该溶液在环境温度搅拌17小时，然后用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。用水(50mL)、盐水(2x 50mL)洗涤有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。将残余物溶于二甲基甲酰胺(4mL)，用碳酸氢钠(82mg，978μmol)处理，滴加溴乙腈(68μL，978μmol)。在环境温度搅拌20小时后，用乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL，水溶液)稀释该溶液。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。将残余物溶于甲醇(2mL)和水(250μL)，用碳酸氢钠(252mg，3.00mmol)处理。在环境温度搅拌20小时后，用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释该溶液。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。使残余物从甲醇(10ml/g)中重结晶，得到标题化合物，为无色结晶固体，170mg，30％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.13(s，3H)，1.59(s，3H)，1.50-1.74(m，3H)，1.78-1.86(m，1H)，1.91-1.97(m，1H)，2.01-2.09(m，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.39-2.58(m，3H)，2.63-2.71(m，1H)，3.01-3.09(m，1H)，4.50-4.52(m，1H)，4.67(d，1H)，4.92(d，1H)，6.16(m，1H)，6.37-6.40(m，1H)，6.45-6.51(m，2H)，7.04-7.07(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.37-7.42(m，2H)，7.64(d，1H)，10.40(s，1H)ppm。
LRMS(ESI)616[M+H]+
实施例22
4-苄基苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯
用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(98μL，0.56mmol)和水(0.3mL)处理制备4中得到的(11β，17α)-17-[(4-苄基苯甲酰基)氧基]-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸(129mg，0.22mmol)在乙腈(4mL)中的溶液，冷却至0℃。使溴氟甲烷通过得到的混悬液鼓泡7分钟。将得到的混悬液转入密封试管，加热至50℃ 18小时，然后用盐酸(0.5N水溶液，15mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2x 15mL)。用盐水(15mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体，122mg，90％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.07(s，3H)，1.44-1.80(m，3H)，1.58(s，3H)，1.89-2.00(m，2H)，2.08-2.18(m，1H)，2.22-2.31(m，1H)，2.39-2.56(m，2H)，2.62-2.70(m，2H)，3.04-3.12(m，1H)，4.03(s，2H)，4.51-4.55(m，1H)，5.64(dd，1H)，6.01(dd，1H)，6.16(m，1H)，6.39(dd，1H)，7.15-7.31(m，8H)，7.87-7.90(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 607[M+H]+
实施例23
4-{[3-(甲基硫基)苯基]硫基}苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯
用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(224μL，1.28mmol)、然后用o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(224mg，0.59mmol)处理制备41中得到的4-{[3-(甲基硫基)苯基]硫基}苯甲酸(145mg，0.53mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液，在环境温度搅拌10分钟。用制备3中得到的(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸(200mg，0.53mmol)处理得到的溶液，在环境温度搅拌18小时。加入盐酸(2N水溶液，10mL)和水(10mL)，通过过滤收集得到的固体，用水(10mL)洗涤。将粗固体溶于甲醇(20mL)，真空浓缩，通过硅胶快速柱色谱法纯化，用庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶乙酸洗脱(400∶80∶20∶1至80∶20∶1，体积，梯度洗脱)，得到中间体，为白色固体。将该固体(120mg)溶于乙腈(3mL)和水(250μL)，冷却至0℃，然后用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(98μL，0.56mmol)处理。使溴(氟)甲烷通过该溶液鼓泡4分钟，然后将该反应混合物转入密封试管，加热至75℃1小时。将该反应混合物冷却至环境温度，用盐酸(0.5M水溶液，15mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2x 15mL)。用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(9∶1改变成0∶1，体积，梯度洗脱)，然后从庚烷和乙酸乙酯混合物(4∶1之比)中重结晶，得到标题化合物，为白色固体，61mg，17％收率，(与乙酸乙酯的4∶3的溶剂合物)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.97(s，3H)，1.16(t，乙酸乙酯)，1.36-1.53(m，2H)，1.53(s，3H)，1.68-1.76(m，1H)，2.01(s，乙酸乙酯)，1.84-1.95(m，2H)，2.04-2.12(m，2H)，2.32-2.38(m，2H)，2.45-2.71(m，2H)，2.49(s，3H)，2.86-2.93(m，1H)，4.05(q，乙酸乙酯)，4.30-4.34(m，1H)，5.57-5.59(m，1H)，5.81-5.88(m，1H)，5.93-6.00(m，1H)，6.05(s，1H)，6.27(dd，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.31-7.37(m，5H)，7.40-7.44(m，1H)，7.80-7.84(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 671[M+H]+
实施例24
4-(苯基硫基)苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯
将制备56中得到的(11β，17α)-9-氟-11-羟基-3-氧代-17-{[4-(苯基硫基)-苯甲酰基]氧基}雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸(150mg，0.25mmol)在2-丁酮(1mL)中的混悬液冷却至0℃，用溴(氟)甲烷在2-丁酮中的溶液(1M，1mL，1mmol)、然后用碘化钠(150mg，0.80mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(50μL，0.38mmol)处理。将得到的混悬液在0℃搅拌5分钟，然后温热至环境温度。在环境温度搅拌2小时后，用乙酸乙酯(5mL)稀释得到的混悬液，用亚硫酸氢钠(10％w/v水溶液，5mL)、盐酸(2M溶液，5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。干燥(硫酸镁)有机相，真空浓缩。使残余物从乙酸乙酯和庚烷混合物(1∶1)中重结晶，得到标题化合物，为白色固体，80mg，51％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.97(s，3H)，1.36-1.54(m，2H)，1.54(s，3H)，1.68-1.76(m，1H)，1.84-1.96(m，2H)，2.04-2.12(m，2H)，2.31-2.39(m，2H)，2.44-2.72(m，2H)，2.86-2.94(m，1H)，4.29-4.35(m，1H)，5.55-5.57(m，1H)，5.84(dd，1H)，5.97(dd，1H)，6.05(m，1H)，6.27(dd，1H)，7.30-7.34(m，3H)，7.47-7.54(m，5H)，7.79-7.82(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 625[M+H]+
实施例25-26
通过与实施例24所述方法类似的方法、使用适合的原料和溴(氟)甲烷、在碘化钠的存在下制备如下所示的下列通式化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。对标题化合物不进行纯化。
实施例27
4-[(3-氯-4-羟基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯
将制备39中得到的4-[(4-乙酰氧基-3-氯苯基)硫基]苯甲酸(800mg，2.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液冷却至5℃，在氮气气氛中搅拌，然后用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(950μL，5.45mmol)、然后用o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(1.05g，2.77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液处理。在5℃搅拌30分钟后，加入制备3中得到的(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸(943mg，2.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液。在环境温度搅拌3小时后，用盐酸(2N水溶液，50mL)稀释得到的溶液，用乙酸乙酯(50mL)萃取。用乙酸乙酯萃取水相(2x 20mL)，用盐水(30mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，得到黄色油状物。将其与乙酸乙酯(24mL)一起研磨，过滤出得到的白色固体沉淀。真空浓缩有机滤液，得到黄色泡沫(1.25g，1.82mmol)，将其溶于N，N-二甲基甲酰胺(750μL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(318μL，1.82mmol)。在氮气气氛中将得到的溶液冷却至5℃，用溴氟甲烷的2-丁酮溶液(1.42M，1.28mL，1.82mmol)处理。将得到的溶液在环境温度搅拌30分钟，然后添加甲醇(15mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL，水溶液)。将该反应体系在环境温度搅拌1小时，然后用盐酸(1N水溶液，100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。用乙酸乙酯萃取水层(2x 50mL)。用盐水(100mL)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(1∶0至0∶1，体积，梯度洗脱)，得到白色泡沫。通过硅胶快速柱色谱法纯化该物质，用甲苯∶丙酮洗脱(1∶0至7∶3，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色泡沫，70mg，8％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.97(s，3H)，1.36-1.51(m，2H)，1.53(s，3H)，1.67-1.76(m，1H)，1.83-1.94(m，2H)，2.03-2.14(m，2H)，2.31-2.38(m，2H)，2.44-2.59(m，1H)，2.62-2.71(m，1H)，2.86-2.92(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，5.55-5.56(m，1H)，5.80-5.87(m，1H)，5.92-6.00(m，1H)，6.05(m，1H)，6.27(dd，1H)，7.09(d，1H)，7.20-7.23(m，2H)，7.31-7.37(m，2H)，7.55(d，1H)，7.77-7.80(m，1H)，10.82(br s，1H)ppm。
LRMS(API)：m/z 675[M+H]+
实施例28
4-(苯基硫基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯
将制备56中得到的(11β，17α)-9-氟-11-羟基-3-氧代-17-{[4-(苯基硫基)苯甲酰基]-氧基}雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸(78mg，130μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液冷却至0℃，用碳酸氢钠(59mg，700μmol)、然后用溴乙腈(46μL，660μmol)处理。将得到的反应混合物温热至环境温度，搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(4x 10mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(1∶1，体积)，得到标题化合物，为白色固体，13mg，49％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.99(s，3H)，1.36-1.53(m，2H)，1.53(s，3H)，1.68-1.77(m，1H)，1.84-1.94(m，2H)，2.03-2.15(m，2H)，2.30-2.38(m，2H)，2.45-2.60(m，1H)，2.62-2.71(m，1H)，2.86-2.94(m，1H)，3.95-4.08(m，2H)，4.30-4.36(m，1H)，5.60-5.61(m，1H)，6.05(s，1H)，6.27(dd，1H)，7.30-7.34(m，3H)，7.48-7.55(m，5H)，7.79-7.82(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 632[M+H]+
实施例29
4-苯氧基苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)-硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯
通过与实施例28所述方法类似的方法、使用制备58中得到的化合物作为原料、在碳酸氢钠和溴乙腈的存在下制备标题化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。得到标题化合物，收率为72％，不进行纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.00(s，3H)，1.54(s，3H)，1.37-1.56(m，2H)，1.70-1.77(m，1H)，1.86-1.96(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.33-2.39(m，2H)，2.46-2.61(m，1H)，2.63-2.75(m，1H)，2.88-2.95(m，1H)，3.96-4.09(m，2H)，4.30-4.36(m，1H)，5.61-5.62(m，1H)，6.05(m，1H)，6.27(dd，1H)，7.09-7.15(m，4H)，7.24-7.28(m，1H)，7.33(d，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.89-7.93(m，2H)ppm。
(ESI)：m/z 616[M+H]+
实施例30
4-(苯基硫基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氯甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯
根据制备5、通过用草酰氯在二氯甲烷中、在催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在下进行处理、然后真空浓缩由4-(苯基硫基)苯甲酸制备4-(苯基硫基)苯甲酰氯，且不经分离或纯化使用。
用三乙胺(674μL，4.82mmol)处理制备3中得到的(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸(612mg，1.61mmol)和4-(苯基硫基)苯甲酰氯(600mg，2.40mmol)在二氯甲烷(25mL)中的混悬液。将该溶液在环境温度搅拌2小时，然后用二氯甲烷(25mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL，水溶液)稀释。用盐水(20mL)洗涤有机相，在4天内干燥(硫酸钠)，然后真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用己烷∶(甲醇∶乙酸乙酯∶乙酸 20∶80∶1)洗脱(2∶8至7∶3，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为黄白色固体，844mg，82％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.98(s，3H)，1.35-1.55(m，2H)，1.53(s，3H)，1.68-1.76(m，1H)，1.82-2.14(m，4H)，2.30-2.38(m，2H)，2.44-2.59(m，1H)，2.62-2.70(m，1H)，2.87-2.94(m，1H)，4.31-4.34(m，1H)，5.14(s，2H)，5.58-5.59(m，1H)，6.04(m，1H)，6.27(dd，1H)，7.29-7.33(m，3H)，7.47-7.55(m，5H)，7.78-7.82(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 641[M+H]+
实施例31
4-(苄基氧基)苯甲酸(6α，11β)-6，9-二氟-11，21-二羟基-3，20-二氧代孕甾-1，4-二烯-17-基酯
用水合4-甲基苯磺酸(10mg，50μmol)处理制备66中得到的(6α，11β)-6，9-二氟-11，17，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(69mg，0.17mmol)和1-(苄基氧基)-4-(三甲氧基甲基)苯(250mg，0.87mmol)在甲苯(2mL)和1，4-二噁烷(1mL)中的混悬液，加热至80℃。18小时后，将该溶液冷却至环境温度，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。将残余物混悬于乙酸(4mL)，用水(100μL)处理。在环境温度搅拌18小时后，用水(10mL)稀释该溶液，用乙酸乙酯(10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(19∶1至1∶4，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体，10mg，10％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.94(s，3H)，1.54(s，3H)，1.42-1.77(m，4H)，1.80-1.91(m，1H)，2.17-2.38(m，3H)，2.58-2.72(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，4.20-4.21(m，2H)，4.28-4.34(m，1H)，5.10(t，1H)，5.21(s，2H)，5.56-5.58(m，1H)，5.60-5.77(m，1H)，6.15(m，1H)，6.33-6.36(m，1H)，7.16-7.19(m，2H)，7.31-7.47(m，6H)，7.80-7.84(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z＝607[M+H]+
实施例32
4-(苄基氧基)苯甲酸(11β)-9-氟-11，21-二羟基-3，20-二氧代孕甾-1，4-二烯-17-基酯
用制备66中得到的1-(苄基氧基)-4-(三甲氧基甲基)苯(100mg，0.25mmol)和水合4-甲基苯磺酸(27mg，140μmol)处理(11β)-9-氟-11，17，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(181mg，0.48mmol)和硫酸钠(340mg)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬液，加热至80℃。在8小时期限内每隔2小时再加入1-(苄基氧基)-4-(三甲氧基甲基)苯(50mg，0.13mmol)。18小时后，加入水合4-甲基苯磺酸(5mg，26μmol)，将该溶液在80℃加热14小时，然后添加1-(苄基氧基)-4-(三甲氧基甲基)苯(400mg，1.00mmol)。在80℃加热13小时后，加入水合4-甲基苯磺酸(27mg，140μmol)，将该溶液在80℃加热15小时。将该溶液冷却至环境温度，用碳酸氢钠溶液(2mL，水溶液)稀释，用乙酸乙酯(10mL)萃取。干燥(硫酸镁)有机相，真空浓缩。将残余物混悬于乙酸(8mL)，用水(400μL)处理。在环境温度搅拌18小时后，用水(20mL)稀释该溶液，用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。干燥(硫酸镁)有机相，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用甲苯∶乙酸乙酯洗脱(7∶14，体积)，得到标题化合物，为玻璃状物，20mg，7％收率。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.02(s，3H)，1.46-2.07(m，6H)，1.59(s，3H)，2.28-2.36(m，1H)，2.41-2.56(m，2H)，2.63-2.71(m，2H)，2.91-2.98(m，1H)，4.33-4.35(m，2H)，4.51-4.53(m，1H)，5.13(s，2H)，6.17(m，1H)，6.38-6.41(m，1H)，6.97-7.01(m，2H)，7.15-7.43(m，6H)，7.87-7.90(m，2H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z＝589[M+H]+
实施例33
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-[(3-羟基-4-苯氧基苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯
将制备63中得到的(11β，17α)-17-{[3-(苄基氧基)-4-苯氧基苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯(50mg，71μmol)在二氯甲烷(5mL，无水)中的溶液冷却至-40℃(乙腈/固体CO2)，在氮气气氛中搅拌，然后滴加三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，80μL，80μmol)。将反应温度维持在-40℃3小时，然后在-40℃用甲醇(5mL)使反应停止。将该反应混合物温热至环境温度，用二氯甲烷(20mL)和盐水(20mL)稀释。用二氯甲烷(2x 20mL)萃取水相。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱(7∶1，体积)，得到标题化合物，为无色固体，27mg，62％收率。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：1.18(s，3H)，1.67(s，3H)，1.57-1.70(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，2.28-2.36(m，1H)，2.45-2.51(m，2H)，2.57-2.72(m，1H)，2.77-2.86(m，1H)，3.02-3.09(m，1H)，4.40-4.44(m，1H)，4.94-4.95(m，2H)，6.15(m，1H)，6.34-6.37(m，1H)，6.90(d，1H)，7.01-7.04(m，2H)，7.14-7.18(m，1H)，7.36-7.48(m，4H)，7.54(m，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 616[M+H]+
实施例34-37
通过与实施例33所述方法类似的方法、用适合的原料和三溴化硼在二氯甲烷中处理制备如下所示的下列通式化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。
实施例38
4-[(4-氯-3-羟基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯
将来自制备C的4-[(3-乙酰氧基-4-氯苯基)硫基]苯甲酸(500mg，1.55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液冷却至5℃，用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.59mL，3.41mmol)、然后逐步用o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(648mg，1.70mmol)处理。将该溶液在氮气气氛中搅拌15分钟，然后逐步加入制备3中得到的(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸(589mg，1.55mmol)。将该反应混合物温热至环境温度，搅拌15小时。然后用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.30mL，1.70mmol)、然后用溴乙腈(0.16mL，2.31mmol)处理。将该反应混合物在环境温度再搅拌30分钟，然后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和甲醇(20mL)处理。将该混合物再搅拌15小时。然后使该反应混合物分配在乙酸乙酯(100mL)与盐酸(2N水溶液)(100mL)之间。用乙酸乙酯萃取水层(1x 50mL)，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩至干，通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用庚烷∶乙酸乙酯洗脱(100∶0至50∶50，体积，梯度洗脱)。通过硅胶快速柱色谱法纯化得到的产物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱(100∶0至70∶30，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为淡粉色固体，148mg，14％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.99(s，3H)，1.35-1.50(m，2H)，1.54(s，3H)，1.68-1.78(m，1H)，1.83-1.96(m，2H)，2.03-2.14(m，2H)，2.31-2.39(m，2H)，2.44-2.60(m，2H)，2.62-2.72(m，1H)，2.84-2.95(m，1H)，3.98-4.09(m，2H)，4.33(b s，1H)，5.61(d，1H)，6.05(s，1H)，6.28(dd，1H)，6.93(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.44(d，1H)，7.82(d，2H)，10.54(brs，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 682[M+H]+
实施例39
(11β，17α)-17-({4-[(4-氯-3-羟基苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯
通过与实施例38所述方法类似的方法、使用(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(Phillipps等人，Journal of Medicinal Chemistry，1994，3717-3729页)和制备75中得到的4-[(3-乙酰氧基-4-氯苯基)硫基]苯甲酸作为原料、在o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐的存在下制备如上所示的通式化合物。通过监测反应TLC或LCMS分析。正如所述的，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到标题化合物，为白色泡沫，25％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.03(s，3H)，1.41-1.56(m，2H)，1.54(s，3H)，1.67-1.77(m，2H)，1.85-1.99(m，2H)，2.07-2.16(m，1H)，2.25-2.32(m，1H)，2.34-2.41(m，1H)，2.46-2.59(m，2H)，2.63-2.73(m，1H)，2.83-2.92(m，1H)，4.29(b s，1H)，5.06(d，2H)，5.57(d，1H)，6.05(s，1H)，6.28(dd，1H)，6.91(dd，1H)，7.03(s，1H)，7.33(d，1H)，7.36(d，2H)，7.43(d，1H)，7.80(d，1H)，10.52(br s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 666[M+H]+
实施例40
4-(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯
将制备78中得到的4-(3-乙酰氧基-4-氯苯氧基)苯甲酸酯(140mg，0.46mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液冷却至5℃，用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.17mL，1.00mmol)、然后逐步用o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(191mg，0.50mmol)处理。将该溶液在氮气气氛中搅拌30分钟，然后逐步加入制备3中得到的(11β，17α)-9-氟-11，17-二羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧S-酸(174mg，0.46mmol)。将该反应混合物温热至环境温度，搅拌1小时。然后用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.17mL，1.00mmol)、然后用溴氟甲烷溶液(33％w/v的2-丁酮溶液，1.60mL，2.50mmol)处理。将该反应混合物在环境温度搅拌15小时，然后使该反应混合物分配在乙酸乙酯(60mL)与2N盐酸(2N水溶液)(50mL)之间。用乙酸乙酯萃取水层(2x 30mL)，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩至干。将残余物溶于甲醇(5mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)处理，将该反应体系在环境温度搅拌45分钟。真空除去溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯(20mL)与2N盐酸(2N水溶液)(20mL)之间。用乙酸乙酯萃取有机层(2x 20mL)，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱(100∶0至75∶25，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色泡沫，24mg，44％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.98(s，3H)，1.36-1.56(m，2H)，1.55(s，3H)，1.69-1.78(m，1H)，1.84-1.98(m，2H)，2.04-2.16(m，2H)，2.32-2.40(m，2H)，2.45-2.62(m，1H)，2.62-2.72(m，1H)，2.86-2.96(m，1H)，4.33(b s，1H)，5.55(d，1H)，5.86(q，1H)，5.98(q，1H)，6.05(s，1H)，6.28(dd，1H)，6.57(dd，1H)，6.67(d，1H)，7.17(dt，2H)，7.33(d，1H)，7.38(d，1H)，7.92(dt，2H)，10.46(br s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 659[M+H]+657[M-H]-
实施例41-42
通过与实施例38所述方法类似的方法、使用制备78中得到的4-(3-乙酰氧基-4-氯苯氧基)苯甲酸作为原料、在o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐的存在下制备如下所示的下列通式化合物。通过TLC或LCMS分析监测反应。正如所述的，通过硅胶快速色谱法进行纯化。
实施例43
4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，16α，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯
用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)处理制备70中得到的(11β，16α，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基(230mg，0.32mmol)在甲醇(10mL)中的溶液，将该反应体系在环境温度搅拌15分钟。再加入2mL饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物搅拌15分钟，截止到此时，反应进行完成。真空除去溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯(50mL)与盐酸(2N水溶液)(50mL)之间。用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶0至80∶20，体积，梯度洗脱)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，187mg，86％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.94(d，3H)，1.10(s，3H)，1.26-1.35(m，1H)，1.42-1.52(m，1H)，1.53(s，3H)，1.83-2.00(m，3H)，2.17-2.30(m，2H)，2.34-2.42(m，1H)，2.42-2.58(m，1H)，2.62-2.73(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，4.29(bs，1H)，5.55(d，1H)，5.91(s，1H)，6.05(d，2H)，6.27(dd，1H)，6.97(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.07(dt，2H)，7.20(d，1H)，7.32(d，1H)7.87(dt，2H)，10.21(br s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 671[M-H]-
实施例44
(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯
通过与实施例42所述方法类似的方法、使用制备80中得到的(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(4-乙酰氧基-3-氯苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯作为原料、在碳酸氢钠水溶液的存在下制备如下所示的下列通式化合物。使用溴氟甲烷溶液(33％w/v的2-丁酮溶液)进行烷基化。通过TLC或LCMS分析监测反应。正如所述的，通过硅胶快速柱色谱法进行纯化，得到标题化合物，为白色泡沫，70％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.03(s，3H)，1.41-1.56(m，2H)，1.54(s，3H)，1.67-1.77(m，2H)，1.85-1.99(m，2H)，2.07-2.16(m，1H)，2.25-2.32(m，1H)，2.34-2.41(m，1H)，2.46-2.59(m，2H)，2.63-2.73(m，1H)，2.83-2.92(m，1H)，4.29(b s，1H)，5.06(d，2H)，5.57(d，1H)，6.05(s，1H)，6.28(dd，1H)，6.91(dd，1H)，7.03(s，1H)，7.33(d，1H)，7.36(d，2H)，7.43(d，1H)，7.80(d，1H)，10.52(br s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 673[M-H]-
实施例45
(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯
将制备33中得到的4-(4-乙酰氧基-3-氯苯氧基)苯甲酸(370mg，1.21mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液冷却至5℃，用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.46mL，2.72mmol)、然后用o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(530mg，1.39mmol)逐步处理。将该溶液在氮气气氛中搅拌30分钟，然后逐步加入(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11，17-二羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(Journal of Organic Chemistry(1986)，51(12)，2315-28)(480mg，1.21mmol)。将该反应混合物温热至环境温度，搅拌1小时。然后用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.46mL，2.72mmol)、然后用溴乙腈(0.17mL，2.42mmol)处理该混合物。再用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.46mL，2.72mmol)和溴乙腈(0.17mL，2.42mmol)处理该反应混合物，在环境温度再搅拌1小时。然后使该反应混合物分配在乙酸乙酯(40mL)与盐酸(2N水溶液)(30mL)之间。用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机萃取物，真空浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱(100∶0至75∶25，体积，梯度洗脱)。通过硅胶快速柱色谱法第二次纯化得到的产物，用二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱(100∶0至75∶25，体积，梯度洗脱)，得到标题化合物，为淡黄色泡沫，80mg，5％收率。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.89(d，3H)，1.08(s，3H)，1.27-1.35(m，1H)，1.53(s，3H)，1.53-1.67(m，1H)，1.71-1.78(m，1H)，1.86-1.98(m，1H)，2.13-2.21(m，1H)，2.23-2.35(m，2H)，2.52-2.70(m，1H)，3.28-3.38(m，1H)，4.22-4.29(m，1H)，5.06(s，2H)，5.57-5.77(m，1H)，5.67(d，1H)，6.15(s，1H)，6.33(dd，1H)，6.97(dd，1H)，7.01-7.09(m，3H)，7.19(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.87(dt，2H)，10.23(br s，1H)ppm。
LRMS(ESI)：m/z 682[M+H+]680[M-H]-
实施例46-49
通过与实施例45所述方法类似的方法、(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11，17-二羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(Journal of Organic Chemistry(1986)，51(12)，2315-28)和适合的原料在o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐的存在下制备如下所示的下列通式化合物。使用溴氟甲烷溶液(33％w/v的2-丁酮溶液)进行烷基化。通过TLC或LCMS分析监测反应。正如所述的，通过硅胶快速柱色谱法进行纯化。
实施例50-53
通过与实施例45所述方法类似的方法、(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11，17-二羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸(Journal of Organic Chemistry(1986)，51(12)，2315-28)和适合的原料在o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐的存在下制备如下所示的下列通式化合物。使用溴氟甲烷溶液(33％w/v的2-丁酮溶液)进行烷基化。通过TLC或LCMS分析监测反应。正如所述的，通过半制备型HPLC对少量粗物质进行纯化，由此回收的收率不反映粗反应收率。
半制备型HPLC条件：柱是phenomenex luna 5微米柱。用C18 100埃芯填充。尺寸＝150x 21.2。将检测设定在254nm且PC运行控制Gilson系统(液体操作器和泵)的trilution 2.1软件。在全部情况中使用的梯度如下：0-2.5min＝95％水溶液(0.05％甲酸水溶液)。2.5-17.5min＝95％水溶液-95％有机溶液(0.05％甲酸的乙腈溶液)。17.5-22.5min＝95％有机溶液。
还可以使用与上述那些方法类似的方法制备下列化合物：
4-[(4-氯-3-羟基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-17-[(4-{[(3-氯-4-羟基苯基)硫基]甲基}苯甲酰基)氧基]-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-{[(3-氯-4-羟基苯基)硫基]甲基}苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-{[(3-氯-4-羟基苯基)硫基]甲基}苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-[({6-[(6-羟基吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}羰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
6-[(6-羟基吡啶-3-基)氧基]烟酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
6-[(6-羟基吡啶-3-基)氧基]烟酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-({4-[(6-羟基哒嗪-3-基)氧基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-[(6-羟基哒嗪-3-基)氧基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-[(6-羟基哒嗪-3-基)氧基]苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-({4-[(5-羟基吡嗪-2-基)氧基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-[(5-羟基吡嗪-2-基)氧基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-[(5-羟基吡嗪-2-基)氧基]苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-17-{[4-(3-氰基-4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-(3-氰基-4-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(3-氰基-4-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯
(11β，17α)-17-{[4-(4-氰基-3-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-(4-氰基-3-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(4-氰基-3-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-17-{[4-(3-氨基甲酰基-4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-(3-氨基甲酰基-4-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(3-氨基甲酰基-4-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-17-{[4-(4-氨基甲酰基-3-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-(4-氨基甲酰基-3-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(4-氨基甲酰基-3-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-17-({4-[3-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基苯氧基]苯甲酰基}氧基)-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-[3-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基苯氧基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-[3-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基苯氧基]苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-17-({4-[4-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基苯氧基]苯甲酰基}氧基)-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-[4-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基苯氧基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；和
4-[4-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基苯氧基]苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯。
体外药理学活性
在用于预测体内抗炎活性的糖皮质激素激动剂活性体外试验和分离白细胞TNF-α释放试验中评价式(I)的化合物的药理学活性
在用MMTV-荧光素酶报道基因构建体稳定转染的人软骨肉瘤细胞系SW1353中测定糖皮质激素受体(GR)激动剂效力。SW1353天然表达人GR，在结合糖皮质激素激动剂时活化MMTV启动子内的糖皮质激素应答元件，从而驱动荧光素酶基因表达。
将冷冻的SW1353细胞在DMEM培养基中恢复，该培养基不含丙酮酸钠或酚红、补充了2mM L-谷氨酰胺、1μg/ml胰岛素、2mg/ml乳清蛋白水解物和0.5μg/ml抗坏血酸盐。将细胞以约5000个细胞/孔(35μl/孔)接种在384-孔澄清底部的组织培养物处理的培养板上。制备在类固醇稀释剂(含有2.5％(v/v)DMSO和0.05％(v/v)普卢兰尼克洗涤剂的PBS)中的类固醇剂量-响应稀释液，向每个孔中加入5μl。用类固醇稀释剂将体积制成50μl/孔。阳性对照孔包含1μM地塞米松。将培养板在37℃、在加湿孵育箱中空气/5％CO2气氛中孵育18小时，然后向每个孔中加入Britelite试剂(10μl；Perkin-Elmer)。将每一培养板在黑暗中孵育2分钟，使用LJL Biosystems Analyst发光计对发光定量。测试化合物数据(表示为地塞米松阳性对照百分比)用于构建剂量响应曲线，从其中估计EC50值。得到如下数据：
| 实施例No. | GR激动剂EC50(nM) | 实施例No. | GR激动剂EC50(nM) |
| 1 | 22.3 | 28 | 37.3 |
| 2 | 115 | 29 | 78.4 |
| 3 | 50.5 | 30 | 20.6 |
| 4 | 23.6 | 31 | 102 |
| 5 | 33.3 | 32 | 36.0 |
| 6 | 23.5 | 33 | 68.3 |
| 7 | 39.9 | 34 | 100 |
| 8 | 25.0 | 35 | 75.2 |
| 9 | n/a* | 36 | 16.3 |
| 10 | 62.1 | 37 | 39.7 |
| 11 | 30.2 | 38 | 54.7 |
| 12 | 117 | 39 | 44.1 |
| 13 | 80.9 | 40 | 31.2 |
| 14 | 23.9 | 41 | 7.73 |
| 15 | 35.1 | 42 | 24.4 |
| 16 | 24.0 | 43 | 26.4 |
| 17 | 37.9 | 44 | 6.70 |
| 18 | 34.9 | 45 | 21.3 |
| 19 | 44.8 | 46 | 44.3 |
| 20 | 39.2 | 47 | 25.2 |
| 21 | 49.0 | 48 | 14.2 |
| 22 | 69.9 | 49 | 90.8 |
| 23 | 52.5 | 50 | 11.5 |
| 24 | 25.8 | 51 | 8.70 |
| 25 | 19.8 | 52 | 6.05 |
| 26 | 42.6 | 53 | 11.8 |
| 27 | 43.3 |
*n/a＝未得到
还通过测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)从脂多糖(LPS)刺激的分离的人外周血单核细胞(PBMC)中释放抑制评价化合物对人白细胞的抗炎活性。
使用乙二胺四乙酸(EDTA)作为抗凝血药采集来自健康不含药供体的外周静脉血。为了PBMC制备，用无菌磷酸缓冲盐水按1∶1稀释血样，然后使用ACCUSPINTM System-Histopaque
-1077管(Sigma-Aldrich，St Louis，MO)分离，以400g离心35分钟。使软层细胞进入PBS，以200g离心10分钟，重新混悬于PBMC测定缓冲液(Hanks平衡盐溶液，0.28％[w/v]4-[2-羟乙基]-1-哌嗪乙磺酸[HEPES]，0.01％[w/v]低-内毒素牛血清清蛋白[BSA]。进行差别白细胞计数并且用PBMC测定缓冲液将PBMC稀释成1x 106淋巴细胞/ml。
将测试化合物溶于DMSO，用PBMC测定缓冲液稀释(DMSO终浓度1％)以覆盖适宜的浓度范围，例如0.001nM-10000nM。将测试化合物溶液或媒介物样品(20μl)加入96-孔组织培养物处理的培养板(Corning)并且将PBMC(160μl)加入到各孔中。将测定混合物在37℃、在含有补充了5％CO2的空气气氛的加湿孵育箱中孵育1h，然后加入LPS(20μl100ng/ml PBMC)。将培养板放回孵育箱再经过18小时，然后离心，然后回收上清液样品。使用酶联免疫吸附测定(ELISA)(Invit rogen试剂盒编号CHC-1754；Invitrogen Carlsbad，CA)并且按照制造商的说明测定样品中的TNF-α。构建剂量响应曲线，从其中计算IC50值。得到如下数据：
体内药理学活性
在例如如下所述的一种肺部炎症体内模型中评价药理学活性。该方法的主要目的在于确定式(I)的化合物在通过气管直接给药入肺的抗炎活性。
将测试化合物溶解或制备成在包含0.5％(w/v)Tween-80的磷酸缓冲盐水中的细混悬液，得到一定剂量水平范围。将雄性CD Sprague-Dawley大鼠(300-450g)随机分成n＝6的研究组，然后在具有在3l/min O2中5％异氟烷的麻醉室内简单麻醉。使用汉密尔顿氏注射器将测试化合物制剂之一或剂量媒介物(100μl)直接注入每一麻醉大鼠的气管。然后使动物从麻醉中恢复。根据研究设计的不同，动物接受单剂量的化合物或每日处理一次，连续进行4天。给药后4天(或反复剂量研究中的最终剂量后4小时)，将大鼠放入室(300x 300x 450mm)，该室连接有设定在最大潮气量和速率(5ml，160次冲击/min)的超声雾化器和小啮齿动物通风机。将溶于盐水、预温热至37℃的10ml 1mg/mlLPS(Sigma-Aldrich，L2630)雾化到室中。15分钟后，关闭通风机和雾化器，使动物保留在室内再呼吸潮气15分钟，然后使其返回至居住笼中。
LPS处理结束后4小时，最终用1ml/kg Pentoject IP麻醉动物。给气管插管，用包含2.6mM EDTA的4x 2.5ml PBS灌洗肺，收集灌洗液。将1ml支气管肺泡灌洗液(BAL)加入到125μl 40％牛血清清蛋白(BSA)中，使用Advia 120血液病学系统(Siemens)测定细胞计数。在反复剂量研究中，从每只大鼠采集最终血样，制备血浆，并测定血清中皮质酮和血浆中ACTH的浓度。皮质酮和ACTH水平与体重改变和切除的肾上腺和胸腺重量一起用于评价糖皮质激素激动剂全身效应。在一些研究中，对单独组大鼠给予已知的糖皮质激素激动剂丙酸氟替卡松作为阳性对照。
构建用于LPS-诱导的肺中性白细胞抑制和糖皮质激素激动剂全身效应的每种标记的单独剂量响应曲线。从拟合曲线中估计半数最大有效剂量(ED50)值。
Claims (29)
1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中：
R1和R2彼此独立地选自H、F、Cl和甲基；
R选自-CH2-OH、-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-O-CH2F、-S-CH2F、-O-CH2Cl和-S-CH2Cl；
X是直接键或表示选自-O-、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-、-O-CH2和-CH2-O-的部分；
Ar1表示苯基或吡啶；
Ar2表示选自苯基、吡啶、哒嗪、吡嗪和嘧啶的芳基；
R3是H或OH；
R4是H或OH；且
R5选自H、CN、卤素、(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基、-CONR7R8、-SO2NR7R8和NHSO2CH3；
R6是H或CH3；且
R7和R8相同或不同且独立地选自H和(C1-C4)烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R1是F且R2是H或F。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R是-O-CH2F。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中Ar1和Ar2都是苯基。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R3是H。
6.权利要求1-7任一项的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R4是OH。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中所述OH基团在相对于X为间位或对位的位置上。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中R5是H、Cl或-S-CH3。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其中X是-O-。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有式(Ia)：
其中：
R2是H或F；
R选自-CH2-OH、-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-O-CH2F、-S-CH2F、-O-CH2Cl和-S-CH2Cl；
X是直接键或表示选自-O-、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-、-O-CH2和-CH2-O-的部分；
Ar1表示苯基或吡啶；
Ar2表示选自苯基、吡啶、哒嗪、吡嗪和嘧啶的芳基；
R3是H或OH；
R4是H或OH；且
R5选自H、CN、卤素、(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基、-CONR7R8、-SO2NR7R8和NHSO2CH3；
R6是H或CH3；且
R7和R8相同或不同且独立地选自H和(C1-C4)烷基。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有式(Ib)：
其中：
R2是H或F；
R选自-CH2-OH、-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-S-CH2F和-S-CH2Cl；
X是直接键或表示选自-O-、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-和-O-CH2的部分；
R3是H或OH；
R4是H或OH；
R5是H、Cl或-S-CH3；且
R6是H或CH3。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有式(Ic)：
其中：
R2是H或F；
R选自-CH2-OH、-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-S-CH2F和-S-CH2Cl；
X是直接键或表示选自-O-、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-和-O-CH2的部分；
R4是H或OH；且
R5是H或Cl。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有式(Id)：
其中：
R2是H或F；
R选自-CH2-OH、-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-S-CH2F、-O-CH2F和-S-CH2Cl；
X是直接键或表示选自-O-、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-和-O-CH2的部分；
R3是H或OH；
R4是H或OH；
R5是H、Cl或-S-CH3；且
R6是H或CH3。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有式(Ie)：
其中：
R2是H或F；
R选自-CH2-OH、-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-S-CH2F、-O-CH2F和-S-CH2Cl；
X是直接键或表示选自-O-、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CH2-和-O-CH2的部分；
R4是H或OH；且
R5是H或Cl。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有式(If)：
其中：
R2是H或F；
R选自-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-S-CH2F和-O-CH2F；
X是直接键或表示选自-O-和-S-的部分；
R4是OH；且
R5是Cl。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，所述化合物具有式(Ig)：
其中R4是OH且R5是Cl。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其选自：
(6α，11β，17α)-17-[(4-苄基苯甲酰基)氧基]-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，17α)-17-[(联苯-4-基羰基)氧基]-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代-17-{[4-(苯基硫基)苯甲酰基]氧基}雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代-17-[(4-苯氧基苯甲酰基)氧基]雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羟基-3-氧代-17-({4-[(苯基硫基)甲基]苯甲酰基}氧基)雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羟基-17-({4-[(4-羟基苄基)硫基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-17-[(联苯-4-基羰基)氧基]-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-3-氧代-17-{[4-(苯基硫基)苯甲酰基]氧基}雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-17-[(4-苄基苯甲酰基)氧基]-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-[(4-{[3-(甲基硫基)-苯基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，17α)-6，9-二氟-11-羟基-17-[(4-{[(4-羟基苯基)硫基]甲基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-[(3-氯-4-羟基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-3-氧代-17-[(4-苯氧基苯甲酰基)氧基]雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-({4-[(3-羟基苯基)硫基]-苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-{[4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-{[4-(3-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-({4-[(4-羟基苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-{[3-羟基-4-(苯基硫基)苯甲酰基]氧基}-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-17-({4-[(3-氯-4-羟基苯基)硫基]-苯甲酰基}氧基)-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-[(2-羟基-4-苯氧基苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-苄基苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-{[3-(甲基硫基)苯基]硫基}苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(苯基硫基)苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-苯氧基苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(3-氯-4-羟基苯氧基)-苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-[(3-氯-4-羟基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(苯基硫基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-苯氧基苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)-硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(苯基硫基)苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氯甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(苄基氧基)苯甲酸(6α，11β)-6，9-二氟-11，21-二羟基-3，20-二氧代孕甾-1，4-二烯-17-基酯；
4-(苄基氧基)苯甲酸(11β)-9-氟-11，21-二羟基-3，20-二氧代孕甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-[(3-羟基-4-苯氧基苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-17-{[4-(4-氯-3-羟基苯氧基)-苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-({4-[(2-羟基苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-9-氟-11-羟基-17-({4-[(6-羟基吡啶-3-基)氧基]苯甲酰基}-氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(11β，17α)-17-{[4-(3-氯-4-羟基苯氧基)-苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-[(4-氯-3-羟基苯基)硫基]苯甲酸(11β，17α)-17-{[(氰基甲基)硫基]羰基}-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(11β，17α)-17-({4-[(4-氯-3-羟基苯基)硫基]苯甲酰基}氧基)-9-氟-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酸(11β，16α，17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-基酯；
(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-[(4-{[4-(甲基硫基)苯基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-({4-[3-(甲基硫基)苯氧基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-({4-[4-(甲基硫基)苯氧基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-[(4-{[3-(甲基硫基)苯基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-[(4-{[4-(甲基硫基)苯基]硫基}苯甲酰基)氧基]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-({4-[3-(甲基硫基)苯氧基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯；
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-({4-[4-(甲基硫基)苯氧基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯；和
(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-({4-[4-(甲基硫基)苯氧基]苯甲酰基}氧基)-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其为(11β，17α)-17-{[4-(4-氯-3-羟基苯氧基)-苯甲酰基]氧基}-9-氟-11-羟基-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氰基甲酯。
19.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其为(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(3-氯-4-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯。
20.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，其为(6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(4-氯-3-羟基苯氧基)苯甲酰基]氧基}-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17-羧酸氟甲酯。
21.药物组合物，包含有效量的如权利要求1-20任一项中所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
22.权利要求21的药物组合物，还包含一种或多种选自如下的其他治疗剂：
(a)5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂；
(b)白三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮抗剂；
(c)白三烯C4合酶抑制剂；
(d)组胺受体拮抗剂，包括H1、H3和H4拮抗剂；
(e)用于减充血用途的α1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药；
(f)PDE抑制剂，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制剂；
(g)茶碱；
(h)色甘酸钠；
(i)COX抑制剂，选自非选择性和选择性COX-1或COX-2抑制剂(NSAID)；
(j)前列腺素受体拮抗剂和前列腺素合酶，包括hPGDS抑制剂；
(k)毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱药；
(l)β2-肾上腺素受体激动剂；
(m)对内源性促炎实体例如IgE、IL3、IL4、IL9、IL10、IL13、IL17A、GMCSF及其受体的单克隆抗体；
(n)抗-肿瘤坏死因子(抗-TNF-α)剂；
(o)粘着分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；
(p)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；
(q)免疫抑制剂，包括IgE途径抑制剂和环孢菌素；
(r)基质金属蛋白酶(MMP)包括MMP9和MMP12抑制剂；
(s)速激肽NK1、NK2和NK3受体拮抗剂；
(t)蛋白酶抑制剂，例如弹性酶抑制剂、包括中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂；
(u)腺苷A2a受体激动剂和A2b拮抗剂；
(v)尿激酶抑制剂；
(w)对多巴胺受体起作用的化合物，包括D2激动剂；
(x)NFκβ途径调节剂，包括IKK抑制剂；
(y)细胞因子信号传导途径调节剂，包括p38MAP激酶、PI3激酶、JAK激酶、syk激酶、EGFR、MK-2、fyn激酶或ITK；
(z)可以被分类为粘液溶解药或镇咳药的药剂；
(aa)增强或再致敏对吸入皮质类固醇的响应的药剂，例如大环内酯类似物和PI3Kδ或AKT1，2，3抑制剂；
(bb)对可以居留呼吸道的微生物有效的抗生素和抗病毒药；
(cc)HDAC激活剂；
(dd)CXCR1、CXCR2和CXCR3拮抗剂；
(ee)整联蛋白拮抗剂；
(ff)趋化因子和趋化因子受体拮抗剂；
(gg)上皮钠通道(ENaC)阻滞剂或上皮钠通道(ENaC)抑制剂；
(hh)CRAC离子通道阻滞剂或CRAC抑制剂；
(ii)P2Y2激动剂和其他核苷酸受体激动剂；
(jj)P2X7拮抗剂；
(kk)VAP1抑制剂；
(ll)血栓素抑制剂；
(mm)烟酸；和
(nn)粘着因子，包括VLAM、ICAM和ELAM。
23.权利要求21的药物组合物，还包含β2-肾上腺素受体激动剂和/或抗胆碱药。
24.权利要求1-20任一项中所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，用作药物。
25.权利要求1-20任一项中所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，用于治疗其中涉及糖皮质激素受体的疾病、障碍和病症。
26.权利要求1-20任一项中所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物，用于治疗选自如下的疾病、障碍和病症：皮肤病例如湿疹、银屑病、皮炎、瘙痒和超敏反应；鼻、喉和肺的炎症性疾病例如鼻炎、窦炎、哮喘、鼻息肉、慢性阻塞性肺病(COPD)和纤维化；肠的炎症性疾病例如炎性肠病、克罗恩病和溃疡性结肠炎；和自身免疫病例如类风湿性关节炎；和眼病例如结膜炎。
27.权利要求1-20任一项中所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物在制备用于治疗选自如权利要求26中所定义的疾病、障碍和病症的药物中的用途。
28.使用糖皮质激素受体激动剂治疗包括人的哺乳动物的方法，所述方法包括使用有效量的如权利要求1-20任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或该化合物或盐的药学上可接受的溶剂合物治疗所述哺乳动物。
29.用于制备权利要求1的化合物的中间体，所述中间体具有式(IV)：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Ar1和Ar2如权利要求1中所定义且Y是O或S。
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