TW201107343A - Novel glucocorticoid receptor agonists - Google Patents

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TW201107343A
TW201107343A TW099117234A TW99117234A TW201107343A TW 201107343 A TW201107343 A TW 201107343A TW 099117234 A TW099117234 A TW 099117234A TW 99117234 A TW99117234 A TW 99117234A TW 201107343 A TW201107343 A TW 201107343A
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hydroxy
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Paul Alan Glossop
David Simon Millan
David Anthony Price
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Pfizer Ltd
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Description

201107343 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本本發明係關於新穎糖皮質激素受體激動劑及其醫藥學 上可接受之鹽或該等糖皮質激素受體激動劑或鹽之醫藥學 上可接受之溶劑合物、其製備方法及中間物，本發明亦係 關於含有此等化合物之醫藥組合物、其與一或多種其他治 療劑之組合’以及其用於治療許多發炎性及過敏性疾病、 病症及病狀之用途。 【先前技術】 糖皮質激素受體激動劑為對廣泛系列之發炎性及免疫性 病症之治療不可或缺的有效诮炎藥。最初引入療法中之化 合物衍生自天然皮質類固醇氫皮質酮。對核心分子之最初 結構修飾旨在使對糖皮質激素之選擇性增加，超過對礦物 類皮質固醇受體之選擇性。基於對結構_活性關係之更透 徹理解，下一代化合物呈現更高受體親和性且因而效力更 高。對於局部施用之糖皮質激素，藉由藥物靶向，例如藉 由吸入或經皮膚施用皮質類固醇製劑來達成進一步進展。 近期開發集中於藉由向活性分子中引入代謝不穩定之官能 基以在局部施用後使全身性曝露最小化來儘可能地減少不 利影響。對治療標靶組織之親和性較高被認為是可增強中 靶（〇n-target)功效及提高作用持續時間，同時藉由減緩進 入全身循環中的再分配來限制脫靶（off_target)全身效應的 性質》 糖皮質激素受體激動劑用於處置發炎性及過敏性病狀， 148243.doc 201107343 例如’哮喘、阻塞性氣道疾病1炎、發炎性腸病、牛皮 癬、濕疹等。已市售之糠皮質激素之實例包括：
F
氣替卡松(F丨uticasone propionate) (Flovent™，Fi〇naseTM)
莫米松（Mometasone) (Nasonsx™，Asmari6xTM)。 此等化合物在廣泛範圍之細胞類型中結合且活化糖皮質 激素又胆·活化之文體結合細胞核中之糖皮質激素反應元 件，從而活化或抑制具有關鍵調節功能之基因的轉錄。詳 言之，此等化合物由於可防止向發炎部位募集發炎性白血 球（諸如嗜伊紅血球及嗜中性白血球）並且亦抑制白血球及 組織細胞之發炎性介體的形成及釋放而有效地用於發炎性 疾病。 自第一批皮質類固醇上市起，已提出許多具有不同結構 之皮質類固醇’諸如W〇 〇2/〇〇679中所述之下式化合物： 148243.doc 201107343
其中R為在環系統中具有3至15個原子的單價環狀有機基。 其他實例包括如W0 2002/1 2266中所述之下式化合物：
其中Rl為烷基或_烷基；R2表示_C( = 0)_芳基或_c( = 〇)雜 芳基；R3為H、曱基或亞甲基；且以與尺5相同或不同，且 各表示Η或鹵素。 其他實例包括如WO 2005/005451中所述之下式化合物：
148243.doc •6· 201107343 為Η、甲基或亞甲基；且心與尺4相同或不同，且各表八 Η、鹵素或甲基。 最後，其他實例包括如WO 2007/099548中所述之下气化 合物：
其中=可為雙鍵；Ζ表示〇或S ; R4係選自：
〇—(C)m,—R?
Q (C) ， 其限制條件為當I表示部分（C)時，則2為§ ;尺1為11、甲基 或亞曱基；R2與R3相同或不同，且各自獨立地表示h、鹵 素或曱基；且Rs可能為例如未經取代或經鹵素' 〇H、 CO烷基、-CKCVC3)烷基、（C3_Cn)環烷基取代之芳基或 雜環，其中烷基或環烷基可視情況含有一或多個不飽和度 及/或可具有一或多個併入其中之雜原子，且在所有情= 下視情況具有一或多個Η原子被齒素、〇H、（Ci_C3)烷 基、-chcvcj烷基或（c3-c13)環烷基置換。 然而，仍需要例如就效力、作用持續時間、治療指數、 藥物動力學、藥物/藥物相互作用及/或副作用而言具有最 148243.doc 201107343 適當之藥理學概況的改良型糖皮質激素受體激動劑。 【發明内容】 本文提供一種式（I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或鹽之醫藥學上可 接受之溶劑合物，其中： R1及R2彼此獨立地選自Η、F、C1及甲基； R 係選自-(^112-01-1、-0-(^1"12-01^、-8-(]；112-01^、_〇-CH2F、-S-CH2F、-0-CH2Cl及-S-CH2C1 ; X為直接鍵或表示選自-〇、-S-、-CH2-S-、_s_ch2_ 、-CH2-、-0-CH2及-ch2-o-之部分；
Ar1表示苯基或D比啶；
Ar表示選自苯基、。比η定、建嗪、„比嗪及。密唆之芳基； R3為Η或OH ; R4為Η或ΟΗ ;且 R5 係選自 Η、CN、鹵素、（Cl_c4)烷基、_S_(C1_C4)烷 基、-CONR7R8、-S02NR7R8及NHS02CH3 ; R6為Η或CH3 ;且 R7與R8相同或不同，且獨立地選自h&(Ci_C4)烷基。 除非本文中另外定義’否則所使用之與本發明相關之科 148243.doc -8- 201107343 學及技術術語具有一般熟習此項技術者通常所理解之含 義。 術語「函素」表示選自由氣、氯、漠及碘組成之群的齒 素原子。鹵素更佳表示氟或氣原子。 單獨或在組合中之術語「(Ci-c4)烷基」意謂式Cnii2n+1之 非環狀飽和烴基，其可為直鏈或分支鏈且含有丨、2、3或4 個碳原子。該等基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 含有以下取代基或以下取代基之組合的式（1)化合物之子 群較佳： _ R1及R2獨立地選自H、F&C1 ; R1為1；或(：：1且112為11或17更 佳；R1為F且R2為Η或F還佳。 • R 係選自-(：]«2-0^1、-0-(：112-€1^、-8-€：112-〇^、_8- CH2F、-〇-CH2F& -S-CH2C1 ; R更佳係選自-〇-CH2-CN、 -s-ch2-cn、-S-CH2F及-0-CH2F; R還佳為-〇-CH2F。
Ar為本基且Ar2係選自苯基、吼α定、噠^秦及d比嗓及。密 °定；Ar1為苯基且Ar2為苯基或咐<啶更佳；Ar1及Ar2均為苯 基還佳。 -X為直接鍵或表示選自-0-、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-、 -CH2·及-〇-ch2之部分；χ更佳為-Ο-。 -R3 為 Η。 "r4較佳為〇Η且在該情況下，該羥基較佳相對於X處於 間位或對位。 -r5係選自 Η、CN、_ 素、-SKiVCd烷基、-CONR7R8， 148243.doc 201107343 其中R7與R8相同或不同且獨立地選自Η及CH3 ; R5更佳係 選自 Η、CN、F、C卜-S-CH3、_c〇NH2及-CON(CH3)2 ; 還佳係選自Η、F、Cl及-S-CH3 ; Μ仍更佳為η、Ci或_s_ CH3 ; R5仍更佳為ci。 根據另一實施例，糖皮質激素受體激動劑之子群較佳為 式（la):
或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥學上可接 受之溶劑合物，其中： R2為Η或F ; R 係選自-CH2-OH、-O-CH2-CN、-S-CHyCN、_〇_ CH2F、-S-CH2F、-〇-CH2Cl及-S-CH2C1 ; X為直接鍵或表示選自_〇_、-S-、-CH2-S-、-S-CH2-、 -ch2-、-o-ch2及-CH2_0-之部分；
Ar表示苯基或吼e定；
Ar2表示選自苯基' D比咬、健嗪、„比嗪及嘧咬之芳基； R3為Η或OH ; R4為Η或ΟΗ ;且 R5係選自Η、CN、鹵素、（Cl-C4)烷基、烷 基、-c〇NR7R8、-S02NR7R8及NHS02CH3 ; 148243.doc ·10· 201107343 R6為Η或CH3 ;且 R7與R8相同或不同’且獨立地選自H及（CrCJ烷基。 根據另一實施例，更佳糖皮質激素受體激動劑之子群更 佳為式（lb): 〇
R" (lb) 或其省藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥學上可接 受之溶劑合物，其中： R2為Η或F ;
S-CH2-CN、-S-CH2F R係選自-CH2-〇h、-〇_ch2-CN.、-! 及-S-CH2C1 ; X為直接鍵或表示選自_〇 -CH2-及-O-CH2之部分； R3為Η或OH ; R4為Η或ΟΗ ; -S-、-CH2-S-、-S-CH2-、 R5為 Η、Cl或-S-CH3 ;且 R6為 H或 CH3。 根據另一實施例 式（Ic): 糖皮質激素受體激動劑之子群更佳為 148243.doc 201107343
或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥學上可接 受之溶劑合物，其中： R2為Η或F ; R係選自-CH2-OH、-o-ch2-cn、-S-CH2-CN ' -S-CH2F 及-S-CH2C1 ; x為直接鍵或表示選自-ο-、-s-、-CH2-S-、-S-CH2-、 -CH2-及-0-CH2之部分； R4為H或OH ;且 R5為Η或Cl。 根據另一實施例，糖皮質激素受體激動劑之子群更佳為 式（Id):
或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥學上可接 受之溶劑合物，其中： R2為Η或F ; 148243.doc •12· 201107343 R 係選自-CH2-OH、-O-CH2-CN ' -S-CH2-CN ' -S- CH2F、-0-CH2F及-S-CH2C1 ; x為直接鍵或表示選自-o-、-s-、-CH2-S-、-S-CH2-、 -CH2-及-o-ch2之部分； R3為H或OH ; R4為Η或OH ; R5為 Η、Cl或-S-CH3 ;且 R6 為 H或 CH3。 根據另一實施例，糖皮質激素受體激動劑之子群更佳為 式（Ie):
或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥學上可接 受之溶劑合物，其中： R2為Η或F ; R 係選自-CH2-OH、-O-CH2-CN ' -S-CH2-CN ' -S-CH2F、-0-CH2F及-S-CH2C1 ; X為直接鍵或表示選自-〇-、-s-' -CH2-S-、-S-CH2-、 -CH2-及-o-ch2之部分； R4為Η或OH ;且 r5為η或α。 148243.doc -13- 201107343 根據另一實施例’糖皮質激素受體激動劑之子群更佳為 式（if):
或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥學上可接 受之溶劑合物，其中： R2為Η或F ; R係選自-O-CH2-CN、-S-CH2-CN、-S-CH2F及-〇_ch2f ; X為直接鍵或表示選自-〇-及_s_之部分； R4為OH ;且 R5 為 CM。 根據另一實施例’糖皮質激素受體激動劑之子群更佳為 式（Ig):
或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥學上可接 受之溶劑合物，其中R4為OH且R5為C1。 因此本發明涵蓋以下較佳化合物： 148243.doc •14_ 201107343 (6α，11β，17α)-17-[(4_苯甲基苯甲醯基）氧基]·6,9_二氟 羥基-3-側氧基雄固_ι，4_二烯-17_甲酸氰基甲酯； 聯苯_4_基羰基）氧基]6,9二氟j經 基-3-側氧基雄固-i，4-二烯-17_曱酸氰基曱酯； (611^17«)-6,9-二氟_11_經基_3_側氧基_17{[4(苯硫 基）苯甲醯基]氧基}雄固_丨，4_二烯_17甲酸氰基曱酯；瓜 (6〇1，110，17〇〇-6,9-二氟_11_經基_3_側氧基_17_[(4_笨氧基 苯曱醯基）氧基]雄固-1，4_二稀_17_甲酸氰基甲酯； (6α,11β,17α)-6,9-^ ^ ^-17-({4-[( ^ 基）甲基]苯甲醯基丨氧基）雄固-丨，4二烯_17曱酸氰基曱 酯； 土 (6α,11β，17α)-6,9- —氟·lu 經基 _17七4_[(4 經基苯甲基） 硫基]笨甲醯基}氧基）_3_側氧基雄固二稀_17_甲酸氛基 曱酯； -基羰基）氧基]-9-氟-11-羥基_3-側 氧基雄固-1，4-二烯_17•曱酸氰基曱酯； (llp，17a)-9-n經基_3•側氧基·17_{[4 (苯硫基）笨甲 酿基]氧基}雄固]，4-二稀]7-甲酸氰基甲酷； (11β，17α)-17-[(4-笨曱基笨甲醯基）氧基]_9_氣_u_經基_ 側氧基雄固-1,4-二烯-17_甲酸氰基曱酯； #(liP’17a)_9-氟·11-經基·17_[(Μ[3_(曱硫基）-苯基]硫基} 苯曱醯基）氣基]側氧基雄固-μ-二稀_17-曱酸氮基甲 酯； (6α，11β，17α)-6,9-二 148243.doc -15- 201107343 甲基}苯甲酿基）氧基]·3-側氧基雄固-1，4-二烯_17_甲酸氰A 甲酯； 1 心(3-氣I羥基苯氧基）苯甲酸⑴[(氰基甲基） 硫基]幾基}-9_氟]r經基_3_側氧基雄固 4-[(3-氣-4-赵苯基）硫基]苯甲酸⑴ρ，ΐ7α)-ΐ7_川氛基甲 基）硫基]幾基經基·3_側氧基雄固m 酯； (ηβ，叫9-氟·η·經基_3_側氧基_17_[(4·苯氧基苯甲酿 基）氧基]雄固-1，4-二烯-17_甲酸氰基甲酯； ⑴β，17α)-9-氣-U-經基_17·({4·[(3經苯基）硫基卜苯甲醯 基}氧基）-3·侧氧基雄固^二稀七甲酸氰基w ; ⑽周冬氟-㈣基]7侧4_經基苯氧基）苯甲酿 基]氧基}-3·側氧基雄固十心二烯·17_甲酸氰基甲酿； (11β，17α)-9-1 -U·經基_17 {[4 (3經基苯氧基）苯曱醯 基]氧基}-3-側氧基雄〜紅稀答甲酸氰基甲酿； (1ΐΡ’17α)冬氣·Π·經基-l7-({4-[(4-經苯基）硫基]笨甲醯 基}氧基）-3-侧氧基雄固H_i7_曱酸氰基甲^ (11β，17α)-9-氟-11-經其 1Λ? fr 羥基-17-U3_羥基_4_(苯硫基 基]氧基}-3_側氧基雄固#二稀-Π-甲酸氛基甲醋； (11β，17α) 17·({4-[(3_氣經笨基）硫基卜笨曱酿基}氧 基)冬氣-η-經基，基雄固_μ·二稀_17•甲 酯； τ (11β’17α) 9氟-11·鉍基]7_[(2_羥基_4苯氡基苯曱醯基) 氧基]-3-側氧基雄固姑二烯·17_曱酸氰基曱酯； 148243.doc -16· 201107343 4-苯曱基苯曱酸 亂-17-{[(氟曱基）硫基]羰 基}-11-羥基-3-側氧基雄固·丨，4-二烯酯. 4-{[3-(甲硫基）苯基]硫基丨笨 i 本甲酸（11β，17α)-9-氟-17- {[(氟甲基）硫基]羰基}-11_羥基鈿A a 側氧基雄固-1，4-二烯-17- 酯； 4-(苯硫基）苯甲酸（11β，叫9_氟_17_⑽甲基）硫基]幾 基}-11-羥基-3-側氧基雄固_Μ_二烯_17-酯； 4-苯氧基苯甲酸⑴ρ，17α)_9_氟_17{[(1曱基）硫基]叛 基}-11-羥基-3-側氧基雄固4,4-二烯_17-酯； 4_(3_氣_4_經基苯氧基）-苯曱酸⑴β，17α)-9-氣-17-{[(氟 甲基）硫基m基hi-經基·3_側氧基雄固_Μ二稀-17醋； 4-[(3-氣-4-羥笨基）硫基]苯甲酸（1ιρΐ7α)_9氟_17_{[(氟 曱基）硫基]羰基卜11-羥基_3_側氧基雄固_Μ_二烯_17酯； 4-(苯硫基）苯甲酸（11β，17α)_17_{[(氰基曱基）硫基]羰基 9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固- L4-二烯_17_酯； 4-苯氧基苯甲酸（11β，17α)_17气[(氰基甲基硫基]羰基卜 9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固_Μ_二烯_17_酯； 4-(苯硫基）苯甲酸（11β，17α)_17_{[(氯曱基）硫基]羰基卜9_ 氟-11-羥基-3-側氧基雄固- i，4_二烯-17-酯； 4-(苯甲氧基）苯甲酸（6α，11β)-6,9-二氟-11,21-二羥基-3,20-二侧氧基孕留-L4·二烯_17_酯； 4-(苯曱氧基）苯甲酸（11β)-9-氟-11，21·二羥基-3,20-二側 氧基孕留-1,4-二晞_ΐ7-酯； (11β，17α)-9·氟-π·羥基·17_[(3·羥基_4·苯氧基苯甲醯基） 148243.doc •17- 201107343 氧基]-3-側氧基雄固Μ.二烯·i'甲酸氰基甲酯； (11β’17α)-ΐ7_{[4_(4氣·3經基苯氧基）·苯曱醯基]氧基卜 9_氟_11_羥基-側氧基雄固-1，4-二烯-17-曱酸氰基甲酯； (11β，17ο〇·9备U_經基_17({4[(2經苯基）硫基]苯甲醢 基}氧基）-3-侧氧基雄固u，4_二烯· 17_曱酸氰基曱酯； (11β，17α)-9-氟-U_經基·17 ({4_[(6 經基。比。定 _3 基）氧基] 笨甲醯基}-氧基)_3·側氧基雄固二烯_17_甲酸氰基曱 酯； (11β，17α)-17-{[4-(3·氯-4-經基苯氧基）_苯甲醯基]氧基}_ 9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固_丨，4_二烯'甲酸氰基甲酯； 4-[(4-氣-3-羥笨基）硫基]苯曱酸 基）硫基]羰基}-9-氟-11-羥基_3_側氧基雄固_丨，4二烯_ΐ7· 酯； (11β’17α)-17-({4-[(4-氣·3-羥苯基）硫基]苯甲醯基}氧 基）-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固_i，4_二烯_17_曱酸氰基甲 酯； 4-(4-氣-3-羥基苯氧基）苯甲酸（1ιρ，17α)_9_氟_17 {[(氟曱 基）硫基]羰基}-11-羥基-3-側氧基雄固_丨,4_二烯_17-酯； (6α，11β，16α’17α)-17-{[4-(4-氣 _3_羥基苯氧基）苯曱醯基] 氧基}-6,9-一氟-11-羥基-16-曱基_3-側氧基雄固二烯_ 17-甲酸氟甲酯； (6α，11 β，16α，17α)-17· {[4-(4-氯 _3-經基苯氧基）苯甲醯基] 氧基}-6,9-二氟-11-羥基-16-甲基側氧基雄固。，一二烯_ 17-曱酸氰基甲酯； 148243.doc •18· 201107343 4-(3-氣-4-羥基苯氧基）苯甲酸（11β,16α，17α)_9_氟_17_ {[(氟甲基）硫基]羰基}-ll-羥基-16-曱基_3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-酯； (6α，11 β，16α，17α)-17-{[4-(3-氣-4-羥基苯氧基）苯曱醯基] 氧基}-6,9-二氟-11-羥基-16-曱基-3-側氧基雄固4,4-二烯-17-甲酸氟曱酯； (6α，11 β，16α，17α)-17-{[4-(3-氣-4-羥基苯氧基）苯曱醯基] 氧基}-6,9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-側氧基雄固_丨，4_二烯-17-曱酸氰基曱酯； (6α，11β，16α，17α)-6,9-二氟-11-羥基 _16 曱基 _17_[(4 {[4_ (曱石度基）本基]硫基}本曱酿基）氧基]側氧基雄固_ι,4_二 烯-17-曱酸氰基甲酯； (6α，11β，16α，17α)-6,9-二氟-11-羥基 _16 甲基 _17 ({4 [3_ (曱硫基）笨氧基]笨曱酿基丨氧基）-3-側氧基雄固_Μ_二烯_ 17-曱酸氰基曱酯； (6〇1，11戸，16〇1，17〇〇-6,9-二氟-11-羥基__16_曱基_17_({4_[4_ (甲硫基）苯氧基]笨甲酿基}氧基）-3-側氧基雄二烯-17-甲酸氰基曱酯； ~ (6«，110，16«，17(1)-6,9-二氟-11-羥基-16-甲基_17_[(4_{[3_ . (曱硫基）苯基]硫基}苯甲醯基）氧基]-3、側氧基雄固i 4二 烯-17-曱酸氰基曱酯； (6α,11β，16α，17α)-6,9-二氟-11-羥基、16 甲基·[(4 {[4 (曱硫基）苯基]硫基}苯甲醯基）氧基]-3-側氧基雄固丨4_二 烯-17-甲酸氟曱酯； 148243.doc -19- 201107343 (6〇1’1邛，16〇1，17€〇-6,9-二氟_11_羥基_16_甲基_17七4[3 (甲硫基）苯氧基]苯甲醯基}氧基）_3_侧氧基雄二烯i 17-甲酸氟曱酯； ^ (6〇1，110’16(1，17〇〇-6’9-二氟_11_羥基_16_甲基_17_“4_[4 (曱硫基）苯氧基]苯甲醯基}氧基）-3_側氧基雄固_丨，4_二烯i 17-曱酸氟甲酯； (6«，11戸，16〇1，17〇〇-6,9-二氟-11_羥基_16_曱基_17_({4_[4 (曱硫基）苯氧基]苯曱醯基}氧基）_3_側氧基雄固_丨，4_二烯_ 17-曱酸氟曱酯； 4_[(4·氣_3_羥苯基）硫基]苯曱酸（1ιρ，17α)_9_氟_17七（氟 曱基）硫基]数基}-11-羥基-3-側氧基雄固_1>4_二烯·17酽. 4-(4-氣-3-羥基苯氧基）苯曱酸（11β，17α)_17」[(氰基曱基） 硫基]数基}-9-氟-11-經基-3-側氧基雄固_丨，4_二稀_17_酯. (11β，17α)-17-[(4-{[(3-氣-4-羥苯基）硫基]甲基}苯曱醯 基）氧基]-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固_丨，4_二烯-17_曱酸氰 基甲酯； 4-{[(3-氯-4-羥苯基）硫基]曱基}苯甲酸（1ιρ，17α)_9_氟· 17-{[(氟曱基）硫基]羰基}-11_羥基-3-側氧基雄固_i，4_二烯_ 17-酯； 4-{[(3-氣-4-羥苯基）硫基]曱基}苯甲酸^ ^,17〇1)_17_ {[(氰基曱基）硫基]獄基}-9-氟-11-經基_3_側氧基雄固_丨，心 二烯-17-酯； (11β，17α)-9-氟-11-羥基-17-[({6-[(6-羥基吼啶-3_ 基）氧 基]。比咬-3-基}裁基）氧基]-3-側氧基雄固_1，4_二稀_i7_甲酸 148243.doc •20· 201107343 氰基甲酯； 6-[(6-經基口比 甲基）《m基MH經基-3,氧基雄固-M_n 酯； 6-K6-經基吼咬-3-基）氧基]終鹼酸⑴β，ΐ7α)9氟_17_ {[(氟曱基）硫基]叛基}-11-經基-3-側氧基雄固],4_二稀·17_ 酯； (IWHcOHU·羥基-17_({4.經基嗔嗓_3基）氧基] 苯甲醯基}氧基）-3-側氧基雄固二烯_17_甲酸氰基甲 酯； 4-[(6-羥基璉嗪-3-基）氧基]笨甲酸（110，17以)_17气[(氰基 甲基）硫基]羰基}-9·氟-11-羥基_3_側氧基雄固_丨，4_二烯_17_ 酯； 4-[(6-羥基噠嗪-3-基）氧基]苯甲酸（1ιρ,17α) 9_氟_17_ {[(氟甲基）硫基]羰基}-11-羥基-3-側氧基雄固_Μ_二烯_17_ 酯； (11β，17α)-9-氟-11-羥基-ΐ7-({4-[(5-羥基吡嗪_2_基）氧基] 本甲酿基}軋基）-3 -側氧基雄固_ 1，4_二稀_ 1 7_曱酸氰基甲 酯； 4-[(5-羥基-比嗪-2-基）氧基]苯甲酸（up，〗 [(氰基 甲基）硫基]羰基}-9-氟-11-羥基_3_側氧基雄固_丨，4-二烯_17_ 酯； 4-[(5-羥基吼嗪-2-基）氧基]苯曱酸（11(317〇〇_9_氟_17_ {[(氟甲基）硫基]截基}-11-經基-3-側氧基雄固_i，4_二烯_17_ 148243.doc -21- 201107343 酯； (11β，17α)-17-{[4-(3-氰基-4 -經基苯氧基）苯甲醯基]氧 基}-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固_1，4-二烯-17-甲酸氰基曱 酯； 4-(3 -氰基-4-經基苯氧基）苯曱酸（11 β，pa)-1 7-{[(氰基曱 基）硫基]羰基}-9-氟-11-經基-3-側氧基雄固_1，4_二稀_17_ 酯； 4-(3-氰基-4-羥基苯氧基）苯甲酸（11戸，17〇1)_9_氟_17_{[(氟 甲基）硫基]裁基}-11-經基-3-側氧基雄固-ΐ，4-二稀旨； (11β，17α)-17-{[4-(4-氰基-3-羥基苯氧基）苯曱醯基]氧 基}-9 -氟-11-經基-3-側氧基雄固-1，4 -二稀-17 -曱酸氰基甲 酯； 4-(4-氰基-3-羥基苯氧基）苯甲酸（ιΐβ，17α)_17」[(氰基曱 基）硫基]叛基}-9-氟-11-經基-3-側氧基雄固_1，4_二稀-17_ 酯； 4-(4-氰基-3-羥基苯氧基）苯甲酸（110，17〇1)_9_氟_17_{[(氟 曱基）硫基]羰基}-11-羥基-3-側氧基雄固_丨，4_二烯_17_酯； (11β，17α)-17-{[4-(3-胺曱醯基_4-羥基苯氧基）苯曱醯基] 氧基}-9-氟-11-經基-3-側氧基雄固，4·二稀_17_甲酸氰基 曱酯； 4-(3-胺甲醯基-4-羥基笨氧基）苯甲酸（Up,17a)_17_([(氰 基曱基）硫基]羰基}-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固_丨，4_二烯_ 17-酯； 4-(3-胺曱醯基-4-羥基笨氧基）苯甲酸（110，17〇1)_9_氟_17· 148243.doc •22· 201107343 {[(氣曱基）硫基]叛基}-11-經基_3•側氧基雄固_m_二稀_17_ 酯； (11β，17α)-17-{[4_(4-胺甲醯基_3_經基苯氧基）苯曱酿基] 氧基}冬氟-11·羥基-3-側氧基雄固-Μ-二烯-17_曱酸氰基 甲酯； 4-(4-胺甲醯基-3-羥基笨氧基）笨曱酸（ηρ，ΐ7α)_ι7{[(氰 基甲基）硫基]羰基}-9-氟-U_羥基_3_側氧基雄固_14_二烯_ 17-酯； 4-(4-胺甲醯基-3-羥基苯氧基）笨曱酸（11(3，17〇〇9_氟_17_ {[(氟曱基）硫基]羰基}-11-羥基_3_側氧基雄固_丨，4_二烯_17_ 酯； (110，17〇〇-17-({4-[3-(二曱基胺曱醯基）_4_羥基苯氧基]笨 甲酿基}氧基）-9-氟-11-經基-3-側氧基雄固_丨，4_二稀_} 7_曱 酸氰基甲酯； 4-[3-(二甲基胺曱醯基）-4-羥基苯氧基]苯曱酸（11β17α)_ 17-{[(氰基曱基）硫基]羰基} -9-氟-11 -羥基_3_側氧基雄固_ 1,4-二烯-17-酯； 4-[3-(二甲基胺甲醯基）-4-羥基苯氧基]苯曱酸（11β，17α)_ • 9-氟-17- {[(氟曱基）硫基]幾基}-11-經基_3_側氧基雄固_ 1,4_ -一稀-1 7 ** 醋， (11 β，1 7α)-17-({4-[4-(二曱基胺曱醯基）-3-經基苯氧基]苯 曱醯基}氧基）-9-氟-11-羥基-3·側氧基雄固- ΐ，4-二烯_17_甲 酸氰基甲酯； 4-[4-(二曱基胺甲醯基）-3-羥基苯氧基]苯甲酸（Up，17a)_ 148243.doc •23- 201107343 1 7- {[(亂基甲基）硫基]幾基} -9-氟-11 -經基-3 -側氧基雄固_ 1，4-二烯-17-酯；及 4_[4-(二甲基胺甲醯基）-3-羥基苯氧基]苯甲酸（η|3,17α)_ 9 -氟-17-{[(敗甲基）硫基]幾基-經基_3_側氧基雄固·ι ‘ 二烯-17-酯。 更佳本發明糖皮質激素受體激動劑為： (110，17€〇-17-{[4-(4-氣-3-羥基苯氧基）_笨甲醯基]氧基卜 9-氟-11-羥基-側氧基雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基甲酯； (6〇1，110，16〇(，17〇〇-17-{[4-(3-氯-4-羥基苯氧基）苯甲醯基] 氧基}-6,9-二氟-11-羥基-ΐ6_甲基·3_側氧基雄固-二烯-17-甲酸氟甲酯；及 (6(1，1^，16〇1，17〇〇-17-{[4-(4-氯-3-羥基苯氧基）苯曱醯基] 氧基}-6,9-二氟-11-羥基-16_曱基_3_側氧基雄固-丨，^二烯_ 17-甲酸氟甲酯。 最佳本發明糖皮質激素受體激動劑為（6α，1ιρ，16α，ΐ7α)· 17-{[4-(3-氣-4-經基苯氧基）苯甲醯基]氧基μ，9_二氣七· 經基-16 -甲基- -3-側氧基雄 jfi .咕 11 « a & m
曱酸氟曱酯。
對式（I)化合物所定義。 疋，丹Y丨紫非另外說明，否則Rl、 民、R、R、X、Ar1及Ar2如上文針 但熟習此項技術者應瞭解，其他途 148243.doc •24· 201107343 徑可能同樣適用。 式⑴化合物可根據如下之流程1或流程3製備： 流程1
其中Y為Ο或S，且W為氣或0-(7-氮雜笨并三唑_丨_基）。 根據流程卜式（IV)化合物可藉由使式（11)或式（ΠΙ)之化 合物與式（V)之適合活化羧酸反應來製備。此化合物通常 為羧酸氣化物或活化羧酸酯（較佳為〇_(夂氮雜苯并彡峻-1-酯））。 (Π)或（III)與（IV)之反應宜在存在諸如三乙胺、Ν，少>異 148243.doc •25- 201107343 丙基乙胺或μ之鹼且存在適合溶劑（例如㈣、n，n•二 甲基曱醯胺或二氣甲烷)的情況下，在環境溫度下，使用 過量式（v)之活化羧酸或化學計量的式（v)之活化羧酸來實 現。 最後，藉由在碳酸氫鈉及適合溶劑（諸如N，N二曱基甲 醯胺）存在下，在冰溫度下或在環境溫度下，使式（ιν)化合 物與適合烷化劑（諸如溴乙腈）反應來製備式⑴化合物其 中 R 為-0-CH2-CN、-S-CH2-CN、-〇-CH2F 或-S-CH2F。或 者，可藉由在N，N-二異丙基乙胺及適合溶劑（諸如乙腈）存 在下，在冰溫度或在環境溫度下，使式（IV)化合物與適合 院化劑（諸如溴氟甲烷或溴氣甲烷，以氣體形式鼓泡通過 反應混合物，或以2-丁酮溶液形式）反應來製備式（1)化合 物。 式（V)之酸氣化物通常係藉由在二氯曱烷中在催化量之 二甲基甲醯胺存在下用草醯氣處理相應叛酸前驅物，接著 在真空中濃縮而製得’且通常不經純化即使用。式（V)之 活化羧酸酯通常係藉由在二曱基曱醯胺中用N，N-二異丙基 乙胺及六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N'，N'-四甲 基錁處理相應羧酸前驅物而製得且不經分離或純化即使 用。 羧酸前驅物係自市面購得，或者，當市面無法購得時， 通常如下製備羧酸前驅物： 當X為直接鍵時： 敌酸前驅物可在適合驗（諸如碳酸絶）、添加劑（諸如2_經 148243.doc -26- 201107343 基苯甲醛肟及氧化銅⑴）及適合溶劑（諸如N,N_二曱基曱醯 胺或乙腈）存在下自式心2_〇1^或Ar2_sH之經適當取代之苯 酚或苯硫酚(其中Ar、式⑴中所定義式Nc_Arl_F之經取 代之4-氟苯甲腈（其中Ari如式⑴中所定義）製得。由此獲得 之左取代之苯曱腈可接著在適合溶劑（通常為乙醇或甲醇 水溶液）中利用強鹼（通常為氫氧化鈉或氫氧化鉀）水解成羧 酸。 或者，羧酸則驅物可在適合鹼（諸如碳酸铯）及適合溶劑 (諸如N，N-二曱基曱醯胺或乙腈）存在下自式Ar2-OH或Ar2-SH之經適當取代之苯酚或苯硫酚及式〇HC_Arl_F之經取代 之4-氟苯曱醛製得。由此獲得之經取代之苯甲醛可接著在 適合溶劑（通常為乙腈）中藉由第三丁基過氧化氫及氣化銅 ⑴氧化成羧酸。 或者，缓酸前驅物可在碟酸三钟、麟化銅（I)及溴化 N，N，N-三丁基丁 -1-銨存在下在適合溶劑（諸如N，N_二甲基 甲酿胺）中自式Ar2-OH或Ar2-SH之經適當取代之苯酚或苯 硫酚及式NC-Ar^-I之經取代之4-碘苯甲腈製得。 或者，羧酸前驅物可在碘化銅（I)及2,2，-聯吡啶存在下在 適合溶劑（諸如二曱亞颯）中自式Ar2-〇H或Ar2-SH之經適當 取代之笨齡·或苯硫盼及式MeC^C-Ar^-Bi^OHh之4-經取代之 芳基蝴酸製得。由此獲得之經取代之笨甲酸甲酯接著可藉 由在諸如THF/水或二噁烷/水之適合溶劑中用氫氧化鋰處 理而水解成羧酸。 當X含有CH2基團時： 148243.doc •27· 201107343 羧s文則驅物可藉由在諸如碳酸鉋或三乙胺之適合鹼及諸 如一噁烷或N，N-二甲基甲醯胺之適合溶劑存在下使式Αγ2_ OH或Ar2-SH之經適當取代之苯酚或苯硫酚或者式Αγ1_〇η 或Ar -SH之經適當取代之苯酚或苯硫酚與經適當取代之溴 甲苯反應來製得。 s市面無法購得Αι·2·〇η& Ar2_SH之經取代之苯硫酚時， 其可藉由在諸如乙酸之適合溶劑中用硫氰酸鈉處理由適當 取代之苯基化合物製得。由此獲得之硫氰酸酯可藉由在諸 如THF之適合溶劑中用諸如氫化鋁鋰之適合還原劑加以處 理而還原成苯硫酚。 化合物（ΙΠ)均可利用氧化分裂反應自化合物（VI)製得（流 程圖2)。通常，在甲醇中在環境溫度下用碳酸鉀處理化合 物（vi)，且使空氣鼓泡通過反應混合物2小時。酸處理 後’藉由過濾分離化合物，且通常不經進一步純化即使 用0 流程2
148243.doc -28- (III) (VI) 201107343 流程3
根據流程3 ’通常可藉由在諸如對曱苯績酸之酸存在 下’在諸如甲苯或1，4-二噁烷之適合溶劑中，在高溫下使 式（VI)化合物與過量式（VII)之芳基原酸酯反應來製備式⑴ 化合物，其中R為ch2-oh。 式（VII)之芳基原酸酯可購自市面，或當市面無法購得 時’可藉由在諸如碳酸铯之適合鹼及諸如N，N_二曱基曱醯 胺之適合溶劑存在下使諸如4-(三甲氧基曱基）苯酚之適合 原酸酿苯酚與經適當取代之溴甲苯反應來製備式（νπ)之芳 基原酸S旨。 或者’式（VII)之芳基原酸酯可藉由在鱗酸三鉀、峨化銅 (I)及漠化Ν，Ν，Ν-三丁基丁-丨_銨存在下在諸如Ν，Ν_二曱基 曱醯胺之適合溶劑中使諸如1-溴-4-(三甲氧基甲基）苯之適 合原酸醋溴化物與式Αγ2_〇η或Ar2-SH之適合苯酚或苯硫酚 反應來製備。 式（V)化合物可購自市面，或根據化學文獻中所教示容 148243.doc 29· 201107343 易地製得（參看例如JOC 1961第2863-2867頁、JACS 1958 第 6464-6465 頁、JOC 1961 第 2426-2431 頁、FR1215564、 US3053832、GB926472、Chemistry & Industry (London, United Kingdom)(1960)，第 1163-4 頁及 US3049556)。 對於上文所描述之製備式（I)化合物之方法的一些步驟而 言，可能需要保護不希望反應之潛在反應性官能基，且隨 後使該等保護基分解。在該種情況下，可使用任何相容性保 護基。詳言之，可使用諸如T.W. GREENE(/Voieciive .Growps in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) ^ P. J. Kocienski {Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)所描述之保護及去保護方法。 所有上述反應及上述方法中所使用之新穎起始物質之製 備為習知的，且熟習該項技術者參考文獻先例及其中之實 例及製備將熟知用於其執行或製備之適當試劑及反應條件 以及用於分離所要產物之程序。 同樣，式（I)化合物以及用於製備其之中間物可根據各種 熟知方法加以純化，諸如結晶或層析。 式（I)化合物之醫藥學上可接受之鹽包括其鹼鹽。適合鹼 鹽由可形成無毒鹽之驗形成。實例包括銘鹽、精胺酸鹽、 苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、 甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡曱胺鹽、乙醇胺鹽、鉀 鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅鹽。 式（I)化合物之醫藥學上可接受之鹽最終亦可包括其酸 鹽。亦可形成酸及鹼之半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。 148243.doc -30- 201107343 關於適合鹽之回顧，參看Stahl及Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH，2002)。 式（I)化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由以下三種方法 中之一或多者來製備： ⑴使式⑴化合物與所要酸或鹼反應； (Π)藉由使用所要酸或鹼移除式⑴化合物之適合前驅物的 酸或驗不穩定性保護|，或使例如内西旨或内酿胺之適 合環狀前驅物進行開環；或 (m)藉由與適當酸或鹼反應或利用適合離子交換管柱將式 (I)化合物之一種鹽轉化為另一種鹽。 所有三種反應通常在溶液中進行。所得鹽可沈殿析出』 藉由過遽來收集，或可藉由蒸發溶劑來回收。所得鹽中4 電離程度可在完全電離與幾乎不電離之間變化。 本發明化合物可以介於完全非晶形至完全結晶範圍… =續體形式存在。術語『非晶形』係指如下之狀態: 物貝在分子層級上缺乏長程有序性，且可視溫度而定呈趕 固體或液體之物理特性。通當 唆射円宏e由4物質不產生獨特X射讀 力^案，且更正式地描述為液體⑽管呈現固體特性）。 加…後，固體性質即變為液體 離變化，m 難質’此變化之特徵在於取 :“為二階狀態變化（『玻璃態化』） 曰曰』係指如下之固相：物質 内部結構且產生且右M ^ I級上具有規則有序之 唆八有確峰值的獨特X射線姑射F1 $ ^ 專物質當充分加熱時亦將呈現液 :1:射圖案^ 體性為，但自固體至液體 148243.doc 201107343 之變化的特徵在於相變，通常為一階相變（『熔點』）。 本發明化合物及其鹽亦可以非溶合及溶合形式存在。術 S吾『溶劑合物』在本文中用於描述包含本發明化合物及一 或多種醫藥學上可接受之溶劑分子（例如乙醇）的分子複合 物。當該溶劑為水時，採用術語『水合物』。 當前所接受之有機水合物之分類系統為定義為分離位點 水合物、通道水合物或金屬離子配位水合物之系統，參看 K. R. M〇rriSiP〇lym〇rphism u pharmaceuticai s〇nds (H. G· Bmtain編，Marcel Dekker，1995)。分離位點水合物 為藉由插入有機分子使水分子彼此分離而不直接接觸的水 合物。在通道水合物中，水分子處於晶格通道中其在該 等通道中緊挨著其他水分子。在金屬_離子配位水合物 中’水分子結合金屬離子。 田心劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關的充 刀固疋之化學計量。然而當溶劑或水微弱結合時（如在通 (·办劑σ物及吸濕性化合物中），水/溶劑含量將視濕度及 乾燥條件而疋。在該等情況下，以非化學計量為準。 本發明範疇内亦包括多組分複合物（除鹽及溶劑合物 外），其中藥物及至少一種其他組分以化學計量或非化學 計，存在。此類型複合物包括寵形物（藥物宿主包合物）及 共-體。後者通常定義為經由非共價相互作用結合在一起 之中性分子組分之晶體複合物，但亦可能為中性分子與鹽 之複。物。可藉由熔融結晶、藉由自溶劑再結晶或藉由以 物理方式將組分一起研磨來製備共晶體，參看㈤爪 M8243.doc •32· 201107343 ^imdrsson^M. J. Zaworotko
Commun, 17, 1889-1896, (2004)。關於多組分複合物之一般評論，參看】抑訂⑺ 64 (8)，1269-1288，Haleblian (1975年 8 月）。 當經過適合條件時，本發明化合物亦可呈介晶態（介晶 相或液晶）存在。介晶態為介於真正結晶態與真正液態（熔 融物或溶液）之間的令間態。因溫度變化而引起的介晶現 象稱為『熱致性』，且因添加第二組分（諸如水或另一溶劑） 而引起的介晶現象稱為『溶致性』。可能形成溶致性介晶 相的化合物描述為『兩親媒性』且由具有離子（諸如_c〇〇-
Na+、-COCTK+或-S〇3-Na+)或非離子（諸如 _N-N+(CH3)3)極性 頭端基團之分子組成。關於更多資訊參看N Η Hartshorne 及 a. stuart 之 Crysta丨s ㈣如 p〇丨
MiCr〇Scope，第 4版（EdwarclArn〇ld, ι97〇)。 下文中提及本發明化合物均包括提及其鹽、溶劑合物、 多組分複合物及液晶，α及其鹽之溶劑合物、多組分複合 物及液晶。 13 本發明化合物包括如上文所^義的式⑴化合物包括如 下文中所疋義之其所有多晶形物及晶體慣態、其前藥及異 構體(包括光學異構體、幾何異構體及互 以： 同位素標記之式⑴化合物。 及‘、·工 备如所指出，本發明化合物之所謂『前藥』亦在本發明範 .内。因而’本身可能具有很小或不具藥理活性的式⑴化 合物之某些衍生物在投入體内或投與身體上時可藉由例如 水解分裂轉化成具有所要活性之式⑴化合物。該等衍生物 148243.doc •33· 201107343 稱為『前藥』。關於使用前藥之其他資訊可在Pro-drugs as
Novel Delivery Systems，第 14卷，ACS Symposium Series (T. Higuchi及 W. Stella)及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press，1987 (E. B· Roche編，American Pharmaceutical Association)中獲得。 本發明之前藥例如可藉由將式（I)化合物中所存在之適當 官能基置換為熟習該項技術者已知為『前體部分』之某些 部分（如 H. Bundgaard 之「Design of pr〇drugs」（Elsevier, 1985)中所述）來製造。 右式⑴化合物含有醇官能基（-OH)，則本發明前藥之一 些實例包括其醚，例如式⑴化合物之醇官能基之氫經（Ci_ c6)烷醯氧基曱基置換的化合物。 根據上述實例及其他前藥類型之實例的置換基團之其他 實例可在上述參考文獻中獲得。 此外’某些式（I)化合物本身可充當其他式⑴化合物之前 藥。 本發明範疇内亦包括式⑴化合物之代謝物，亦即，投與 藥物後在活體内形成的化合物。本發明之代謝產物之一些 實例包括： ⑴若式⑴化合物含有甲基’則為其羥曱基衍生物 (-CH3^-CH2OH)； (ii) 若式⑴化合物含有苯基部分，則為其苯酚衍生物 (-Ph + -PhOH);及 (iii) 若式⑴化合物含有硫，則為其亞砜衍生物（_sph今 148243.doc -34- 201107343 -S(O)Ph)。 含有一或多個不對稱碳原子的式⑴化合物可以兩種或兩 種以上立體異構體形式存在。若結構異構體可經由低能障 互相轉化，則可能發生互變異構現象（『互變現象』）。例 如，在含有亞胺基、酮基或肟基之式⑴化合物中，此可採 取貝子互變異構形式，或在含有芳族部分之化合物中可採 取所謂價互變異構形式。由此得出結論單一化合物可展現 一種以上類型之異構現象。本發明範疇内包括式〗化合物 之所有立體異構體、幾何異構體及互變異構形式，包括展 現種以上類型之異構現象之化合物及其中一或多者之混 合物。亦包括平衡離子具光學活性之酸加成鹽或鹼鹽，例 如心乳酸鹽或/-離胺酸鹽；或外消旋體，例如以_酒石酸鹽 或¢//-精胺酸鹽。 用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合 光學純前驅物對掌性合成或使用（例如）對掌性高壓液相層 析法（HPLC)解析外消旋體（或鹽或衍生物之外消旋體）。 或者，可使外消旋體（或外消旋前驅物）與適合光學活性 化&物（例如，與醇；或在式⑴化合物含有酸性或鹼性部 分情況下，與鹼或酸，諸如卜苯乙胺或酒石酸）反應。所得 非對映體混合物可藉由層析法及/或分步結晶法來分離， 且藉由熟習此項技術者所熟知之方法使非對映異構體中之 一者或兩者轉化為相應純對映異構體。 可使用層析法（通常為HPLC)在不對稱樹脂上藉由由烴 (通常為庚炫*或己烷）組成之移動相（含有0至50體積％異丙 148243.doc -35- 201107343 醇’通常為2體積％至20體積％ ;及〇至5體積％之烷基胺， 通常為0.1體積％之二乙胺）來獲得呈對映異構體增濃形式 的本發明對掌性化合物（及其對掌性前驅物）。濃縮溶離液 提供經增濃之混合物。 當任何外消旋體結晶時，可能形成兩種不同類型的晶 體。第一種類型為上文所提及之外消旋化合物（真正外消 方疋體）’其中產生含有等莫耳量之兩種對映異構體的一種 均質晶體形式。第二種類型為外消旋混合物或聚結物，其 中產生等莫耳量之兩種各包含單一對映異構體的晶體形 式。 雖然呈現外消旋混合物之兩種晶體形式具有相同物理七 貝，但疋與真正外消旋體相比，其可能具有不同的物理七 質。外消旋混合物可由熟習此項技術者已知之習知技術身 分離，參看例如 Ε· L. Eliel 及 S. η. Wilei^Stere〇chemistr of Organic Compounds (Wiley, 1994) 〇 本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之式(】 化合物’其中-或多個原子被置換為具有相同原子數，令 原子質量或質量數不同於在自然界中占多數之原子質量3 質量數的原子。 適合包合於本發明化合物中之同位素的實例包括氫同伯 素，諸如2H及3H;碳同位素，諸如nc、13c及氣同伯 素’諸如36C1 ;氟同位素，諾丨8 京渚如F ,碘同位素，諸如⑴ 及1 ;氮同位素，諸如13N；9丨.结η ]7 18 如Μ Ν，氧同位素，諸如丨5〇、 】7〇及丨80;磷同位素，諸32 Ρ，及&同位素，諸如35S。 148243.doc -36- 201107343 某些經同位素標記之式（i)化合物（例如，併有放射性同 位素的彼等物）適用於藥物及/或受質組織分佈研究中。放 射性同位素氚（亦即3H)及碳-14(亦即14C)由於其易於併入及 現成偵測方式而尤其適用於此目的。 經諸如氘（亦即，2H)之較重同位素取代可能獲得由較大 代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體内半衰期增加 或劑量需求減少’且因此可能在一些情況下較佳。 以正電子發射同位素（諸如nc、〗8F、h〇及nN)取代可適 用於正電子發射斷層攝影術（PET)研究，以檢查受質受體 佔用率。 經同位素標記之式（1)化合物一般可藉由熟習此項技術者 =知之習知技術製備，或使用適當同位素標記試劑替代先 月Ά用之非標記試劑、藉由與隨附實例及製備中所 似方法製備。 本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶化溶劑可 經同位素取代的溶劑合物(例如，⑽、^•丙 DMSO)。 6- =式⑴化合物之生物醫藥學性質，諸如溶解 滲透性等，以便針對治療所提 應症選擇最適當劑型及投藥路徑。 適 預期用於醫藥用途之本發明化合物可曰 物形式投藥。其可藉由諸如沈殿…二或非晶形產 乾燥或基發乾之方加 、、”日以乾燥、嘴霧 .、、、I乾各之方法例如以固體栓塞、 獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。’劑或薄獏形式 I48243.doc -37- 201107343 一其可單獨投藥，或與-或多種本發明之其他化合物或與 或多種其他藥物（或呈其任何組合形式）組合投藥。一般 而言，其將以調配物形式聯合一或多種醫藥學上可接受之 賦形齊ϋ投藥。術語『賦形劑』在本文中用於描述=本 發明化合物以外之任何成分，諸如稀釋劑、載劑及佐劑。 賦形劑之選擇將在很大程度上視諸如特定投藥模式、賦形 劑對溶解度及穩定性之影響及劑型性質之因素而定。 適用於遞送本發明化合物之醫藥組合物及其製備方法對 於熟習此項技術者將顯而易見。該等組合物及其製備方法 可在例如 Remington，s Pharmaceutical Sciences 第 ^版 (Mack Publishing Company, 1995)中獲得。 本發明化合物可經口投藥。經口投藥可包括吞咽以便 化合物進入胃腸道；及/或經頰、經舌或舌下投與，化合 物藉此直接自口進入血流。 適合經口投藥之調配物包括固體、半固體及液體系統， 諸如錠劑；含有多微粒或奈米微粒、液體或粉末之軟或硬 膠囊；口含劑（包括填充液體之口含劑）；口嚼劑；凝膠； 快速分散劑型；薄膜；卵狀劑；喷霧；及頰/黏膜黏附貼 片。 液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配 物可用作軟膠囊或硬膠囊（例如由明膠或羥丙基甲基纖維 素製成）中之填充物且通常包含載劑（例如水、乙醇、聚乙 二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合油）及一或多種乳化劑 及/或懸浮劑。亦可藉由復原例如來自藥囊之固體來製備 148243.doc -38· 201107343 液體調配物。 本發明化合物亦可用於快速溶解、快速崩解之劑型中， 諸如彼等在Liang 及Chen 之 Expert Opinion in Therapeutic Patents，11 (6)，981-986,（2001)中所述之劑型。 對於錠劑劑型而言，視劑量而定，藥物可占劑型之i重 量％至80重量％，更通常占劑型之5重量％至6〇重量％。除 藥物外，錠劑一般亦含有崩解劑。崩解劑之實例包括羥基 乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聯羧 曱纖維素鈉、父聯聚乙烯η比η各嗣、聚乙稀。比0各σ定酮 '曱基 纖維素、微晶纖維素、經低碳烷基取代之羥丙基纖維素、 澱粉、預膠凝澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將占劑 型之1重量°/〇至25重量％ ’較佳為5重量。/。至2〇重量％。 黏合劑一般用於賦予錠劑調配物黏聚性。適合黏合劑包 括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然膠及合成膠、 聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基曱 基纖維素。錠劑亦可含有諸如乳糖（單水合物、噴霧乾燥 之單水合物、無水物及其類似物）、甘露糖醇、木糖醇、 右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷 酸氫二鈣之稀釋劑。 鍵劑亦可視情況包含表面活性劑（諸如月桂基硫酸鈉及 聚山梨醇酯80)及助流劑（諸如二氧化矽及滑石）^若存在， 則表面活性劑可占錠劑之〇·2重量％至5重量％，且助流劑 可占錠劑之〇. 2重量％至1重量0/〇。 鍵:劑一般亦含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 148243.doc -39· 201107343 脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉，及硬脂酸鎂與月桂基硫酸 鈉之混合物。潤滑劑一般占錠劑之0.25至1 〇重量％，較佳 為〇·5至3重量％。 其他可能成分包括抗氧化劑、著色劑、芳香劑、防腐劑 及掩味劑。 例示性錠劑含有多達約80重量％藥物、約1〇重量％至約 90重量％黏合劑、約〇重量％至約85重量％稀釋劑、約2重 量％至約10重量％崩解劑，及約〇_25重量％至約1〇重量％潤 滑劑。 錠劑摻合物可直接或藉由滾筒壓縮形成錠劑。或者，可 在製錠之前對錠劑摻合物或摻合物之部分進行濕式造粒、 乾式造粒或炫融造粒、㈣凝結或擠壓。最終調配物可包 含-或多個層且可經包衣或不經包衣；其甚至可經囊封。 在 Η. Lieberman及 L_ LachmaniPharmaceuticai D〇sage
Forms:侧ets，第 i卷，（M^De^ NW，测） 中論述錠劑之調配。 供人類或動物使用之可消耗經口薄膜通常為柔勃、水溶 性或遇水膨脹薄膜劑型，其可快速溶解或㈣ 通常包括式I化合物、簿膜花；士、瓦人 寻膘形成聚合物、黏合劑、溶劑、 濕潤劑、增㈣、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑及溶劑。 該調配物之一些組分可執行一種以上功能。 式(:：合物可曰為水溶性或水不溶性二溶性化合物通 占冷之i重以至80重量％，更通常為2〇重量％至⑽ 里％。不太溶解之化合物可占組合物之較大比例，通常多 148243.doc 201107343 達溶質之88重量％ 式.0 或者 式（I)化合物可呈多微粒珠粒形 成膜聚合物可 存在量通常在〇. 量％範圍内。 選自天然多醣、蛋白質或合成水膠體，且 01至99重量％範圍内，更通常在刊至肋重 :可能成分包括抗氧化劑1色劑、芳香劑及香味增 軟二i防腐劑 '唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、 人W增積劑、消泡劑、界面活性劑及掩味劑。 本發明薄料常係藉由將塗料㈣落襯底W物或紙 之水性核4發乾燥而製備。此舉可在乾燥烘箱或乾燥 隨道（通常為組合式塗佈乾燥器）中進行，或者藉由冷康乾 燥或抽真空來進行。 用於經口投藥之固體調配物可調配成立即及/或改進釋 放型。改進釋放調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈 衝釋放型、控制釋放型、乾向釋放型及程式化釋放型。 適用於本發明目的之改進釋放調配㈣述於美國專利第 ^㈣續卜其他適合釋放技術㈣如高能分散液及渗 透及包衣粒子）之詳情可在Verma等人，pharmaceuticai Technology On-line，25(2)，M4 (2〇〇1)中獲得。在〜〇 00/35298中描述使用口嚼錠來達成控制釋放。 本發明化合物亦可直接投與血流、肌肉或體内器官中。 適合非經腸投藥方式包括靜脈内、動脈内、腹膜内、勒 内、心室内、尿道内、胸骨内、頭顱内、肌肉内、滑膜内 及皮下。適合之非經腸投藥裝置包括針（包括微針）注射 148243.doc •41 201107343 器、無針注射器及輸液技術。 非經腸調配物通常為水溶液，其可含有諸如鹽碳水化 合物及緩衝劑（較佳達到pH 3至9)之賦形劑，但對於一些應 用而§ ’其可更適當地調為無菌非水性溶液或乾燥形 式，以便聯合諸如無菌無熱原質水之適合媒劑一起使用。 例如，可使用熟習此項技術者所熟知之標準醫藥技術容 易地在無菌條件下藉由冷凍乾燥製備非經腸調配物。 可使用適當調配技術（諸如併入溶解度增強劑）來增加用 於製備非經腸溶液之式（I)化合物的溶解度。 可將用於非經腸投藥之調配物調配成立即及/或改進釋 放型。改進釋放調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈 衝釋放型、控制釋放型 '靶向釋放型及程式化釋放型。因 而，本發明化合物可調配為懸浮液或固體、半固體或觸變 性液體以供以植入式藥物儲槽形式投藥，從而改進活性化 合物之釋放。該等調配物之實例包含塗覆藥物之血管支架 以及包含裝載藥物之聚（以_乳酸-乙醇酸）共聚物（PGLA)微 球體的半固體及懸浮液。 本發明化合物亦可局部、經皮（内）或經皮投與皮膚或黏 膜°用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、 溶液、乳膏、軟膏、粉劑、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼 片、粉片、植入劑、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使 用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白 石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透增強劑’參 看例如，Finnin及Morgan之J Pharm Sci, 88 (1〇)，955-958 148243.doc ·42· 201107343 (1999年 10月）。 其他局私藥方式包括藉由電穿孔、離子導人療法超 曰波藥物透入療法、超音波電滲法及微針或無針“列如 P〇Wderjecr、Bi〇jectTM 等）注射進行遞送。 用於局部投藥之調配物可調配成立即及/或改進釋放 里改進釋放調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈衝 釋放型、控制釋放型1向釋放型及程式化釋放裂。 本啦月化口物亦可經鼻内或藉由吸入來投藥，通常呈來 自乾燥粕末吸入器之乾燥粉末(單獨，或作為混合物，例 如與乳糖之乾燥摻合物，或料混合組絲子，例如與諸 如鱗脂醯膽驗之璘脂混合）之形式，作為來自加壓容器、 泉喷射益、霧化器（較佳為利用電流體動力學產生精細 薄霧之霧化器）或哈靈+ 務裔之虱洛膠喷霧，可使用或不使用 適合推進劑，諸如1彳彳？ ’H2-四氟乙烷或mm%七氟丙 烧，或作為滴鼻劑。讲你畠 ^ 對於鼻内使用而言，粉末可包含生物 黏著劑’例如聚㈣胺糖或環构精。 加壓容器、泵、咕44·。。 喷射益、務化器或喷霧器含有本發明化 物之岭·液或懸浮液’其包含例如乙醇、乙醇水溶液或用 於活ί生物虞之分散、增溶或延長釋放的適合替代劑、作為 :劑之推進劑及視情況可選界面活性劑，諸如脫水山梨糖 醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。 、在：於乾叙或懸汙液調配物之前’將藥物產物微粉化至 適口藉由吸入遞送之尺寸（通常小於5微米）。此舉可藉由任 ° k田私碎方法達成，諸如螺旋嘴射研磨、流化床喷射研 148243.doc -43- 201107343 磨、用於形成奈米顆粒之招酢炅 <超&界流體處理、高壓均質化或 喷霧乾燥。 用於吸入器或吹入哭夕 器之勝囊（例如由明膠或羥丙基甲基 纖維素製成）、發泡藥及渡筒可經調配以含有本發明化合 物、適合之粉末基質(諸如乳糖或澱粉)及效能改進劑(諸如 /白胺I f路糖醇或硬脂酸鎂)之粉末混合物。乳糖可為 無水物或呈單水合物形式，較佳為後者。其他適合賦形劑 包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果 糖、蔗糖及海藻糖。 用於利用電机體動力學產生精細薄霧之霧化器之適合溶 液調配物每次致動可含有1 μδ至20 mg本發明化合物，且 致動體積可自1 μΐ至100 μ1變化。典型調配物可包含式！化 &物丙一醇、無菌水、乙醇及氣化鈉。可替代丙二醇使 用之替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。 可向彼等預期用於吸入/鼻内投藥之本發明調配物中添 加適& ^香W丨（諸如薄何醇及左薄荷醇（lev〇menth〇l))或甜 味劑（諸如糖精或糖精鈉）。 可使用例如PGLA將用於吸入/鼻内投藥之調羿物調配成 立即及/或改進釋放型。改進釋放調配物包括延遲釋放 型、持續釋放型、脈衝釋放型、控制釋放型、靶向釋放型 及程式化釋放型。 在乾粉吸入器及氣溶膠之情況下，由遞送計量之量之閥 門來決定劑量單位。根據本發明之單位通常經配置以投與 含有0.001 mg至1〇 mg式⑴化合物的計量之劑量或「噴吹 I48243.doc -44- 201107343 量（PUff)」。每曰總劑量通常將在〇.〇(H mg至40 mg範圍 内其可以單_人劑量投與，或更通常以分次劑量全天投 與。 本發明化合物可以例如栓劑、子宮托㈣腸劑形式經直 腸投與或經陰道投與。可可脂緩衝劑為習用栓劑基質，但 適當時可使用各種替代物。 用於經直腸/經陰道投藥之調配物可調配成立即及/或改 進釋放型。改進釋放調配物包括延遲釋放型、持續釋放 ^•脈衝釋放型、控制釋放型、乾向釋放型及程式化釋放 型。 本發明化合物亦可直接投與至眼睛或耳朵，通常呈在等 張、pH值經調整之無菌生理鹽水中之微米化懸浮液或溶液 滴劑的形式。適合眼及耳投藥之其他調配物包括軟膏、凝 膠、生物可降解（例如可吸收凝膠海綿、膠原蛋白）及非生 物可降解（例如聚矽氧）植入物、粉片、透鏡及微粒或囊狀 系統（諸如微滲體或脂質體諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯 醇、玻糖醛酸、纖維素聚合物（例如羥丙基甲基纖維素、 羥乙基纖維素或甲基纖維素）或雜多醣聚合物（例如結冷膠 (gelan gum))之聚合物可與諸如氯化苯甲烴銨之防腐劑一 起併入。該等調配物亦可藉由離子導入療法遞送。 用於經眼/經耳投藥之調配物可調配成立即及/或改進釋 放型。改進釋放調配物包括延遲釋放型、持續釋放型、脈 衝釋放型、控制釋放型、無向釋放型或程式化釋放型。 本發明之式（I)化合物尤其適合經鼻、吸入及局部投藥。 148243.doc -45- 201107343 本發明化合物可與可溶性巨分子實體(諸如環糊精及盆 適合衍生物或含有聚乙二醇之聚合物)組合，以便"： 溶解度、溶解速率、掩味性、生物可⑽及/或穩定^，、 以供用於任何上述投藥模式。 :列如，發現藥物-環糊精複合物一般適用於多數劑型及 投藥途徑。包合複合物與非包合複合物均可使用。作為 藥物直接複合之替代方案，環糊精可用作輔助添加劑，'，'，亦 即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用於此等目的者為α_' β·及γ_環糊精，其實例可在國際專利申請案第 91/um、醫94/〇2518及 W0 98/55l48號中獲得。 由於可能需要投與活性化合物之組合，例如出於治療特 定疾病或病狀之目Μ，因此在本發明料内宜將兩種或兩 種以上醫藥組合物(其中至少一者含有本發明化合物)組 合，呈適合共同投與組合物之套組形式。 因而，本發明之套組包含兩種或兩種以上分開的醫藥組 合物（其中至少一種含有本發明之式（I)化合物）以及分開保 留該等組合物之構件，諸如容器、分裝瓶或分裝箔袋。該 種套組之-實例為用於封裝錠劑、膠囊及類似物之熟知發 泡包裝。 本發明之套組尤其適用於例如經口及非經腸投與不同劑 型，以不同給藥間隔投與獨立組合物，或彼此相互滴定該 獨立組合物。為了有助於順應性，該套組通常包含投藥指 導’且可能提供所謂記憶輔助。 投與人類患者時，本發明化合物之總日劑量通常在 148243.doc •46、 201107343 0.001 mg至5000 mg範圍内，較佳在〇 ’較佳在0·01 mg至1000 mg範圍
依單次劑量或分次劑量投與，且可能根據醫師之選擇而超 出本文中所指定之典型範圍。 此等劑置係基於體重為約6〇 kg至70 kg之平均人類個 體。醫師將容易確定體重超過此範圍之個體（諸如嬰兒及 老人）的劑量。 為避免疑義，本文中提及「治療」之處包括提及治癒 性、緩解性及預防性治療。 式（I)化合物能夠與糖皮質激素受體相互作用，且進而如 下文之進一步描述，因為糖皮質激素受體在所有哺乳動物 之生理機能中起著不可或缺的作用，所以式（1)化合物具有 廣泛範圍之治療應用。 因而，本發明係關於式（I)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽或該等化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其係 用於治療或預防涉及糖皮質激素受體之疾病、病症及病 狀。本發明進一步係關於式（I)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽或該等化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物的用 途’其係用於製造供治療涉及糖皮質激素受體之疾病、病 症及病狀的藥物。本發明亦進一步係關於用糖皮質激素受 體激動劑治療哺乳動物（包括人類）的方法，包括以有效量 的式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該等化合物或鹽 148243.doc -47· 201107343 之醫藥學上可接受之溶劑合物治療該哺乳動物。 該等疾病、病症及病狀之實例包括皮膚病，諸如濕療、 牛皮癬、皮炎、瘙癢及過敏性反應；鼻、咽喉及肺部之發 炎性病狀’諸如鼻炎、鼻竇炎、哮喘、鼻息肉、慢性阻塞 性肺病（COPD)及纖維化；腸之發炎性疾病，諸如發炎性 腸病、克羅恩氏病（Crohn’s disease)及潰癌性結腸炎；自體 免疫疾病，諸如類風濕性關節炎；多發性硬化及播散性紅 斑狼瘡；眼病，諸如非感染性炎症（結膜炎）。該等化合物 亦可用於癌症（例如神經膠質瘤及前列腺癌）、獲得性免疫 缺乏症候群、骨關節炎、敗血性休克、移植排斥、肺氣腫 (尤其患有COPD之患者）、缺企後病變、肺高壓、急性呼 吸窘迫症候群、預防冠狀血管成形術後再狹窄、史蒂芬強 生症候群（Stevens-Johnson syndrome)、HELLP 症候群（嚴重 先兆子癇之變異形式）、肺炎、慢性活動性肝炎、血液學 病症、腎病及急性脊髓損傷。 本發明化合物較佳用於治療： _皮膚病，諸如濕疹、牛皮癖、皮炎、瘙癢及過敏性反 應， -鼻、咽喉及肺部之發炎性病狀，諸如鼻炎、鼻竇炎、 哮喘、鼻息肉、慢性阻塞性肺病（c〇pD)及纖維化； -腸之發炎性疾病，諸如發炎性腸病、克羅恩氏病及潰 瘍性結腸炎； -自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎；及 -眼病，諸如結膜炎。 148243.doc •48· 201107343 本發月化σ物可治療之皮膚病可能為任何類型、病因戍 發病機制’特定言之，濕疹、牛皮癖、過敏性皮炎、神經 f·生皮乂、瘙疼及過敏性反應。 本發明化合物可治療之鼻炎可能為季節性過敏性鼻炎或 常年性過敏性鼻炎。 本發明化合物可治療之鼻竇炎可能為任何類型、病因或 發病機制，特定言之，作為選自由化膿性或非化膿性鼻竇 乂急I·生或陵性鼻竇炎及篩竇炎、額竇炎、上頜竇炎或蝶 竇炎組成之群之—員的鼻竇炎。 本發月化s物可治療之哮喘可能為任何類型、病因或發 病機制，特定言之，作為選自由以下組成之群之一員的哮 而異位丨生孝％、非異位性哮喘、過敏性哮喘、異位性支 氣g IgE介導之哮喘、支氣管哮喘、本質性哮喘、真性哮 而由病理生理性障礙引起之内因性哮喘、由環境因素引 起之外因性哮喘、病因未知或不明顯之本質性哮喘 '非異 f性哮喘、支氣管炎性哮喘、氣腫性哮喘、運動誘導之哮 而過敏原誘導之哮喘、冷空氣誘導之哮喘、職業性哮 而由’”田菌、真菌、原生動物或病毒感染引起之感染性哮 %、非過敏性幸喘、初期哮喘、喘鳴嬰兒症候群及細支氣 管炎。 本發明化合物可治療之阻塞性或發炎性氣道疾病可能為 任何類型、病因或發病機制，特定言…為選自由以下 組成之群之—員的阻塞性或發炎性氣道錢：慢性嗜伊紅 血球性肺炎、慢性阻塞性肺病（c〇pD)、包括與c〇pD相關 I48243.doc •49· 201107343 或‘，，、關之Κ |·生支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難的C〇pD、特 徵為不可逆進行性氣管阻塞的COPD、成人呼吸箸迫症候 群(ARDS)、#他藥物療法所繼發之氣管過度反應之加劇 及與肺高壓相關之氣道疾病。 本發明化合物可治療之纖維化可能為任何類型、病因或發 病機制特疋5之，與發炎性氣道疾病相關之肺纖維化。 本發明化合物可治療之腸之發炎性疾病可能為任何類 型、病因或發病機制，特^言之，潰癌性結腸炎及克羅恩 氏病。 最後，本發明化合物可治療之自體免疫疾病可能為任何 類型、病原或發病機制，特定言之，類風濕性關節炎、多 發性硬化及播散性紅斑狼瘡。 更特定言之’本發明化合物更特別適用於治療哮喘、 COPD、過敏性鼻炎、鼻息肉、克羅恩氏病、濕疹及牛皮 癖。 根據本發明之另一實施例，本發明化合物或其醫藥學上 可接受之鹽或該等化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合 物亦可以與一或多種其他治療劑之組合形式使用以便共同 投與患者，從而獲得一些特別需要之最終治療結果，諸如 治療病理生理相關性疾病過程，包括（但不限於）（丨）支氣管 收縮、（11)炎症、（出）過敏症、（iv)組織破壞、（v)諸如氣 喘、咳嗷之病徵及症狀。第二及更多其他治療劑亦可為式 ⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之醫藥 學上可接受之洛劑合物，或此項技術已知之一或多種糖皮 148243.doc •50· 201107343 質激素受體激動劑。第二及更多治療劑更通常將選自不同 類別之治療劑。 如本文所用’提及本發明化合物及一或多種其他治療劑 之術語「共同投與」及「組合」意欲意謂且係指並包括以 下含義： -式（I)化合物與治療劑之此種組合同時投與需要治療之 患者，當該等組分一起調配成單—劑型時，該劑型實 質上同時釋放該等組分至該患者； _式⑴化合物與治療劑之此種組合實質上同時投與需要 治療之患者，當該等組分彼此分開調配成獨立劑型 夺°玄者貫貝上同時服用該等劑型，藉此使該等組 分實質上同時釋放至該患者； _式⑴化合物與治療劑之此種組合依序投與需要治療之 患者，當該等組分彼此分開調配成獨立劑型時，由該 患者在每次投藥之間以相當長的時間間隔連續服用該 等劑型，藉此使該等組分在實質上不同之時間時釋放 至該患者；及 -式（I)化合物與治療劑之此種組合依序投與需要治療之 患者，當該等組分一起調配成單一劑型時，該劑型以 控制方式釋放該等組分，藉此使該等組分同時、連續 及/或重疊地在相同及/或不同時間時投與該患者； 其中各部分可藉由相同或不同途徑投藥。 可與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該等化合 物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物組合使用的其他治療 148243.doc •51 201107343 劑之適合實例包括但決不限於： (a) 5-脂肪加氧酶（5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活化蛋 白（FLAP)拮抗劑； (b) 白三烯拮抗劑（LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD4及 LTE4之拮抗劑； (c) 白三烯C4合成酶抑制劑； (d) 組織胺受體拮抗劑，包括HI、H3及H4拮抗劑； (e) 用於解充血用途之〜及％腎上腺素受體激動劑血 管收縮劑擬交感神經劑； (f) PDE抑制劑，包括PDE3、PDE4及PDE5抑制劑； (g) 茶驗； (h) 色甘酸鈉； (i) 選自非選擇性及選擇性COX-1或COX-2抑制劑之 COX抑制劑（NSAID); (j) 前列腺素受體拮抗劑及前列腺素合成酶抑制劑，包括 hPGDS； (k) 蕈毒鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼劑； (l) β2腎上腺素受體激動劑； (m) 對内源促發炎性實體具活性之單株抗體，包括 IgE、IL3、IL4、IL9、IL10、IL13、IL17A、 GMCSF及其受體； (η) 抗腫瘤壞死因子（抗TNF-α)藥劑； (〇) 黏著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑； (p) 激肽B,&B2受體拮抗劑； 148243.doc •52- 201107343 (q)免疫抑制劑，包括igE路徑抑制劑及環孢靈； ⑴基質金屬蛋白酶（MMP)抑制劑，包括MMP9及 MMP12 ； (s) 速激肽NK!、NK2及NK3受體拮抗劑； ⑴蛋白酶抑制劑，諸如彈性蛋白酶抑制劑，包括嗜 中性白血球彈性蛋白酶抑制劑； (u) 腺苷A2a受體激動劑及A2b拮抗劑； (v) 尿激酶抑制劑； (w) 作用於多巴胺受體之化合物，包括〇2激動劑； (X) NFk0路徑調節劑，包括ΙΚΚ：抑制劑； (y) 細胞因子信號傳導路徑調節劑，包括p3 8 MAP激 酶、PI3激酶、JAK激酶、Syk激酶、EGFR、MK-2、fyn激酶或ITK ; (z) 可歸類為化痰劑或止咳劑之藥劑； (aa)可增強或重新激活對吸入之皮質類固醇之反應的 藥劑’諸如大環内酯類似物及ΡΙ3Κδ或AKT1、 ΑΚΤ2、ΑΚΤ3之抑制劑； (bb)有效對抗可移生於呼吸道之微生物的抗生素及抗 病毒劑； (cc) HDAC活化劑； (dd) CXCR1、CXCR2 及 CXCR3拮抗劑； (ee)整合素拮抗劑； (ff) 趨化細胞素及趨化細胞素受體拮抗劑； (gg)上皮鈉通道（ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道（ENaC)抑 148243.doc -53- 201107343 制劑； (hh) CRAC離子通道阻斷劑或CRAC抑制劑； (ii) P2Y2激動劑及其他核苷酸受體激動劑； (jj) P2X7拮抗劑； (kk) VAP1抑制劑； (11) 血栓素抑制劑； (mm)於酸；及 (nn) 黏著因子，包括VLAM、ICAM及ELAM。 根據本發明，式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該 等化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物與以下各物之 組合較佳： -簟毒鹼M3受體激動劑或抗膽鹼劑，諸如異丙托銨鹽 (即溴化異丙托銨）、噻托銨鹽（即溴化噻托銨）、氧托 敍鹽（即漠化氧托銨）、曲斯敍（trospium)鹽、阿地銨 (aclidinium)鹽、α底侖西平（perenzepine)及替侖西平 (telenzepine)； -β2-腎上腺素受體激動劑，諸如麻黃素（ephedrine)、腎 上腺素（adrenaline)、異丙腎上腺素（isoprenaline)、間 經異丙腎上腺素（metaproterenol)、苯腎上腺素 (phenylephrine)、苯丙醇胺、。比布特羅（pirbuterol)、 茶丙喘寧（reproterol)、經苯0底σ定曱醇（rimiterol)、新 異丙腎上腺素、妥布特羅（tolobuterol)、卡莫特羅 (carmoterol)、舒喘寧（albuterol)、間經異丁腎上腺素 (terbutaline)、班布特羅（bambuterol)、非諾特羅 148243.doc -54- 201107343 (fenoterol)、沙 丁胺醇（salbutamol)、妥布特羅（tulobuterol)、 福莫特羅（formoterol)、沙美特羅（salmeterol)以及其 鹽，及 WO 05/080313、WO 05/080324及 WO 05/092840 中所述之激動劑； -PDE4抑制劑，特定言之吸人型PDE4抑制劑； - 余驗， -組織胺受體拮抗劑，包括H1及H3拮抗劑，諸如洛拉 他定（loratadine)及美沙 °比林（methapyrilene);或 -腺苷A2a受體激動劑，諸如WO 01/94368中所述之激 動劑。 根據一較佳態樣，本發明化合物可與選自β2-腎上腺素 受體激動劑及抗膽鹼劑之另一治療劑組合。另一較佳態樣 包括本發明化合物與β2 -腎上腺素受體激動劑及抗膽驗劑 之三成分組合。 【實施方式】 以下非限制性實例說明本發明。 實例 製備1 (6<^，110，17〇〇-6,9-二氟-11，17-二羥基-3-側氧基雄固-1，4-二 烯-17-曱酸
148243.doc -55- 201107343 用碳酸鉀（3.89 g，28.10 mmol)處理（6α,11β)-6,9-二氟_ 11，17,21-三羥基孕甾-Μ_ 二烯 _3,2〇_ 二酮（498 g，ι26〇 mmol)之曱醇（290 mL)懸浮液。空氣鼓泡通過所得懸浮液2 小時。在環境溫度下攪拌18小時後，在真空中濃縮反應混 合物且將殘餘物溶解於水（1〇〇 mL)中。所得溶液用乙酸乙 S旨（3x75 mL)萃取，且接著藉由添加鹽酸（2 n水溶液）酸化 至約pH 4.5，從而使標題化合物沈澱，濾出淺黃色固體， 2.88 g，產率 60%。 濾液用乙酸乙酯（4x50 mL)萃取，且乾燥（硫酸鎂）所合併 之有機萃取物並且在真空中濃縮，獲得另—份黃色固體狀 標題化合物，1.67 g，產率35%。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.92 (s, 3Η), 1.27-1.39 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.45-1.68 (m, 4H), 1.98-2.09 (m, 2H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.43-2.58 (m, 2H), 4.14-4.19)(m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 5.33-5.34)(m, 1H), 5.58-5.75 (m, 1H), 6.12 (m，1H)，6.30 (dd，1H)，7.28 (m，1H)，12.30 (br s，1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 383 [M+H]+ 381 [M-H]' 製備2 (6〇1,11泛，17〇〇-17-[(4-苯曱基苯曱醯基）氧基】-6,9-二氟-11_羥 基_3_側氧基雄固-1，4_二烯-17-甲酸
148243.doc -56- 201107343 4-本甲基苯甲醯氯係按照製備5之方法，藉由在二氣甲 在催化量之二甲基甲醯胺存在下用草醯氣處理4-苯甲 基本甲酸，接著在真”濃縮而製得，且不經分離或純化 即使用。 將如製備1中所獲得之(秕"β，Πα)妙二氣_U，17_二超 基-3-側氧基雄固n17•甲酸(2〇5mg，〇 54—之 二氯甲烧（9 mL)懸浮液冷卻至代，且用三乙胺（15〇叫， 1.08 mmol)處理。在〇 c逐滴添加4苯甲基苯曱醯氣（mo mg 1.04 mmol)之二氯甲貌mL)溶液，且接著使反應混 合物升溫至環境溫度。在環境溫度下攪拌】8小時之後反 應混合物用二氯甲烷（1〇 mL)稀釋，且用飽和碳酸氫鈉溶 液（5 mL，水溶液）、水（5 mL)洗滌，乾燥（硫酸鎂）並在真 空中濃縮。所得黃色固體溶解於丙酮（1〇 mL)中，且用二 乙胺（277 μί，2.68 mmol)處理並在環境溫度下攪拌。在環 境溫度下攪拌42小時後，在真空中濃縮懸浮液且將殘餘物 溶解於水（10 mL)中’並用乙酸乙酯（1〇 mL)洗滌。藉由添 加鹽酸（2 N水溶液）將水相酸化至pH 2，且用乙酸乙酯（2〇 mL)萃取。合併有機相，在真空中濃縮且在矽膠上藉由急 驟管柱層析，用乙酸乙酯：甲醇：乙酸（丨：〇:〇變成4〇:9:1， 以體積計）溶離加以純化，獲得黃色泡沫狀標題化合物， 98 mg，產率 32%。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.42-1.63 (m，2H)，1.66-1.78 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 1H), 2.15-2.36 (m, 3H), 2.56-2.72 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 1H), 148243.doc -57- 201107343 4.01 (s, 2H), 4.27-4.32 (m, 1H), 5.52-5.53 (m, 1H), 5.59-5.78 (m, 1H)} 6.14 (m, 1H), 6.34 (dd, 1H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 2H) ppm ° LRMS (API): m/z 577 [M+H]+ 575 [M-H]' LRMS (ESI): m/z 577 [M+H]+ 575 [M-H]' 製備3 (11贤，17**)-9-氟-11，17-二經基-3-側氧基雄固-1，4_二稀-17_ 硫代甲S-酸
用 1，1’-幾基二咪0坐（1.07 g，6.60 mmol)處理（ιΐβ，ΐ7α)-9· 氟-11，17-二羥基-3-側氧基雄固- ΐ，4-二烯-17-甲酸[Phillipps 等人，Journal of Medicinal Chemistry, 1994 ,第 3717-3729 頁](1·20 g ’ 3.30 mmol)之二曱基曱醯胺（30 mL)溶液。所 得溶液在環境溫度下攪拌丨·5小時，接著使硫化氫鼓泡通 過該溶液5分鐘。在環境溫度下攪拌1〇分鐘後，將溶液傾 入鹽酸（2 Ν水溶液，50 mL)中，且接著用水（30 mL)稀釋。 過遽所得懸浮液以收集白色固體，將其懸浮於甲醇（5〇 mL)中並在真空中濃縮，獲得白色固體狀標題化合物， 1.20 g，產率 96%。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (s, 3Η), 1.29-1.45 148243.doc •58- 201107343 (m，2H), 1.52 (s，3H)，1.50-1.68 (m，3H)，1.81-1.87 (m， 1H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.33-2.49 (m, 3H), 2.61-2.70 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 6.24 (dd, 1H)，7.31 (d，1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 381 [M+H] + 製備4 (1ΐρ,17α)-17-[(4_苯甲基苯甲醯基）氧基]-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-硫代甲S-酸
4-苯曱基笨曱醯氣係按照製備5之方法，藉由在二氣甲 烧中在催化量之二曱基曱醯胺存在下用草醯氣處理4-苯曱 基苯甲酸’接著在真空中濃縮而製得，且不經分離或純化 即使用。 如製備3中所獲得之（11β，17α)_9_氟_丨117_二羥基_3_側氧 基雄固-1,4-一烯-17-硫代曱 S-酸（313 mg，0.82 mmol)之二 氯甲烧（25 mL)懸浮液冷卻至〇。〇，且用三乙胺（288 pL， 2.06 mmol)處理。所得溶液在攪拌，且用4_苯甲基苯甲 醯氣（418 11^，1.81111111〇1)之二氣甲烷（1〇11：^，經2分鐘）溶 液處理。使所得溶液升溫至環境溫度。攪拌1 8小時後，用 二氣曱烷（20 mL)稀釋該溶液，且用飽和碳酸氫鈉溶液（3〇 mL水’合液）、鹽水（30 mL)洗滌，並乾燥（硫酸鈉）並且在 148243.doc -59- 201107343 真空中濃縮。所得黃色固體溶解於丙綱（ι〇叫中，且用 一乙胺（341 pL，〇.33 mm〇1)處理。在環境溫度下攪拌a小 時後，將所得溶液懸浮於鹽酸（1 ^^水溶液，3〇爪“中，且 用乙酸乙醋萃取（3x30 mL)。所合併之有機萃取物用鹽水 (30 mL)洗滌，乾燥（硫酸鈉），且在真空中濃縮。在矽膠上 藉由急驟管柱層析，用庚烷：乙酸乙酯：甲醇：乙酸 (1:0:0:0至0:55:14:1，以體積計，梯度溶離）溶離來純化殘 餘物獲知'白色固體狀標題化合物’ 304 mg，產率54%。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 (s, 3Η), 1.36-1.47 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.61-1.71 (ra, 1H), 1.83-2.14 (m, 4H), 2.31-2.52 (m, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 4.29-4.34 (m, 1H), 5.47-5.48 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27-6.30 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 6H), 7.42- 7.44 (m，2H)，7.80-7.83 (m，2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 575 [M+H] + 製備5 4-[(苯硫基）曱基]苯甲醯氣
用二甲基曱醯胺（100 μϊ〇處理4-[(苯硫基）甲基]苯曱酸 [DeGraw, Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 376-380] (159 mg，0.65 mmol)之二氣甲炫< (2.2 mL)溶液且冷卻至 〇°C。所得溶液用草醯氯（62 pL，0·72 mmol)處理且升溫至 148243.doc -60- 201107343 環境溫度。攪拌3小時後，溶液在真空中濃縮，獲得奶白 色固體狀標題化合物，1 5 6 m g，產率91 〇/0。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.32 (s, 2Η), 7.18-7.22 (m, 1Η), 7.28-7.36 (m, 4Η), 7.46-7.49 (m，2Η), 7.85-7.88 (m，2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 259 [M-Cl + OMer(在曱醇中製備之樣品） 製備6 4-[(4·甲氧基苯甲基）硫基】苯甲腈
向4 -疏基苯曱腈（128 mg，0.95 mmol)之二曱基曱醯胺 (3.2 mL)溶液中添加1-(溴曱基）_4_曱氧基苯（137 mg，0.68 mmol) ’接著添加碳酸绝（329 mg，1·〇ΐ mm〇i)。溶液在 8〇°C下加熱6小時，接著在環境溫度下攪拌12小時。將所 得溶液傾入水（10 mL)中，且用乙酸乙酯（2xl〇 mL)萃取。 乾燥（硫酸鎂）所合併之有機萃取物，且在真空中濃縮，以 定量產率獲得淺黃色半固體狀標題化合物。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.74 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.72-7.75 (m, 2H) ppm ° LRMS (API)： m/z 256 [M+H] + 製備7至9 148243.doc •61- 201107343 以下化合物係藉由類似於製備6所述之方法在碳酸鉋存 在下使用適當起始物質製得。藉由TLC或LCMS分析監控 反應。在陳述時，純化係在石夕膠上藉由急驟管柱層析進 行。 編號 結構 名稱及NMR 產率 (經純化） LRMS 7 0 4-[4-(苯曱氧基)-3-氣苯氧基]苯 曱腈 起始物質：製備45中所獲得之4-氟 苯丙腈及4-(苯曱氧基)-3-氣苯酚. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.24 (s，2H)，7.08-7.11 (m, 2H)， 7.16 (dd, 1H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H)，7.83-7.86 (m, 2H) ppm。 89% (是） (ESI): m/z 335 [M+H]+ 8 〇 0 Cl 4-[(6-氣"比啶-3-基)氧基】苯曱腈 起始物質：4-氟苯曱腈及6-氣》比 啶-3-酚 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.23-7.27 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 7.88-7.92 (m，2H), 8.36-8.37 (m，1H) ppm。 50% (是） (ESI): m/z 231 [M+H]+ 9 \ S 0 HO 4-[(4-羥苯基)硫基]-苯甲腈 起始物質：4-氟苯甲腈及4-M基 苯紛 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.91-6.95 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.68-7.72 (m，2H), 10.07 (s，1H) ppm。 56% (否） (ESI): m/z 226 [M-H]· 製備10 4-[(4-曱氧基苯甲基）硫基]苯甲酸 148243.doc 62- 201107343
HO
向製備6中所獲得之4_[(4_曱氧基苯甲基）硫基]苯曱腈 (259 mg，1.01 mmol)於乙醇（8 mL)及水（4 mL)中之溶液中 添加氫氧化鈉（413 mg ’ 10.30 mmol)。所得溶液在回流下 加熱5小時，接著在環境溫度下攪拌8小時。將所得溶液傾 入飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL，水溶液）中，且用乙酸乙酯 (2x30 mL)萃取。藉由添加鹽酸（2 N水溶液）將萃取物水溶 液酸化至pH 3，接著用乙酸乙酯（2χ4〇 m 崎斤合併之有機萃取物，且在真空中濃縮，獲得= 色固體狀標題化合物，184 mg，產率66%。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.74 (s, 3H), 4.30 (s 2H) 以7-6.91 (m，2H)，7·32_7·37 (m，2H)，7 4i 7 44 …，2叫 7.82-7.85 (m，2H)，12.86 (brS，lH)ppm。 LRMS (ESI): m/z 273 [M-H]- LRMS (API)： m/z 273 [M-H]' 製備11至15 以下化合物係藉由類似於製 表備10所描述之方法在氫氧化 鈉存在下使用適當起始物質 巧買裊件。蜡由TLC或IXMS分析 監控反應。在矽膠上藉由各 猎由急称官柱層析純化化合物13。 148243.doc •63· 201107343 編號 結構 名稱及NMR 產率 LRMS 11 0S HO 4-[(4-羥苯基)硫基]苯甲酸 起始物質：製備9中所獲得之化 合物 *H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 6.90-6.94 (m, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.40-7.44 (m5 2H), 7.86-7.89 (m，2H) ppm 0 87% (ESI): m/z 245 [M-H]' 12 HO—^ Q-°x ά 3-曱氧基-4-苯氧基苯甲酸 起始物質：製備23中所獲得之化 合物 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.95 (s, 3H), 6.86-6.91 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.66-7.76 (m, 2H) ppm » 88% (ESI): m/z 243 [M-Η]' 13 〇 eft b 4-[3-(苯曱氧基)-4-氣苯氧基]-苯 曱酸 起始物質：製備25中所獲得之化 合物 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.22 (s, 2H), 6.71 (dd, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.08-7.09 (m, 1H), 7.34-7.47 (m, 5H), 7.51 (d, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 12.72 (br s, 1H) ppm o 47% (ESI): m/z 353 [M-Η]' 14 /—Ο S 苯甲氧基)苯基1硫基}-苯 甲酸 起始物質··製備44中所獲得之化 f物。採用曱醇作為反應溶劑。 HNMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ: 5.10 7·0^7.05 (m, 2H), 7.15-7¾ 7.H>> 7.38-7.42 (m, 1H), 7.52-/.55 (m5 iH)s 7.95-7.98 (m, 2H) ppm。 99% (ESI): m/z 335 [M-Η]" 148243.doc •64- 201107343 15 HO-/ 4-【4-(未甲氧基)-3-氣苯氧基】·笨 82% ] (ESI): m/z 甲酸 354 [M+H]+ 〇 起始物質：製備7中所獲得之化 352 [M-H]' Μ π 合物 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.24 (s, 2Η), 7.00-7.04 (m, 2H), )=7 7.11-7.15 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.50-7.52 〇 (m, 2H), 7.94-7.97 (m, 2H), 12.83 (br s, 1H) ppm ° 製備16 4-[(4-羥基苯甲基）硫基】苯甲酸 Η0γ^^ 0 在冰上冷卻製備10中所獲得之4_[(4_曱氧基苯曱基）硫基] 苯甲酸（182 mg，0.66 mmol)之二氣甲烷（2 mL)溶液，接著 逐滴添加三溴化硼（282 pL，2.98 mmol)。反應緩慢升溫至 環境溫度，且攪拌12小時，接著在冰±冷卻。添加冰（15 mL)，且使混合物升溫至環境溫度，接著濾出所得固體。 固體在氫氧化鈉溶液（2_5 溶液，6 mL)中劇烈攪拌3小 時。過濾反應混合物，且藉由添加鹽酸（2 N水溶液）將濾液 酸化至pH i。所得溶液用乙酸乙酷（4χ2〇 mL)萃取。乾燥 «酸鎂)所合併之有機萃取物’在真空中濃縮且在矽膠上 藉由急驟管柱層析’用乙酸乙酯：庚烷(0:1至1:0，以體積 -十梯度冷離）洛離來純化，獲得粉紅色固體狀標題化合 物，129 mg，產率 75〇/〇。 148243.doc •65- 201107343 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.23 (s, 2H), 6 69-6 73 (m，2H)，7.19-7.23 (m，2H)，7.36-7.40 (m，2H), 7.81-7.84 (m，2H) ppm ° LRMS (ESI): m/z 261 [M+H]+ 259 [M-H]' 製備17-19 以下化合物係藉由類似於製備16所描述之方法在三漠化 硼之二氯曱烧溶液存在下使用適當起始物質製得。藉由 TLC或LCMS分析監控反應。在陳述時，純化係在碎膠上 藉由急驟管柱層析進行。 編號 結構 名稱及NMR 產率 LRMS 17 F 4-氟-3-經基苯甲搭 起始物質：4-氟-3-甲氧基笨 甲醛 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.46 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H) 7.44-7.48 (m，1H)，7.55-7.57 (m: lH)，9_92(s，lH)ppm。 38% (ESI): m/z 282 2[M+H]+ 18 H〇_tx 0 ύ 3-羥基-4-苯氧基苯甲酸 起始物質：製備12中所獲得之 化合物 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.94-6.98 (m，3H)，7.09-7.13 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.41-7.44 (m，1H)，7.56-7.57 (m’ 1H), 9.94 (br s，1H) ppm。 ’ 64% (經純化） (ESI): m/z 229 [M-Η]· 19 Q HO S 4-[(2-羥苯基)硫基卜苯甲腈 起始物質：製備24中所獲得之 化合物 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.00-7.05 (m, 1H), 7.07-7.10 (m 2H)，7.12-7.14 (m，1H)，7.44: 7.53 (m, 4H) ppm « 97% (ESI): m/z 226 [M-Η]' 148243.doc -66- 201107343 製備20 4-(3-氯-4-羥基苯氧基）苯甲酸
0 製備15中所獲得之4-[4-(笨甲氧基）_3_氣苯氧基]苯曱酸 (500 mg，1.41 mmol)之二氣甲烷（18 mL)懸浮液在氮氣下 冷卻至-60°C (丙酮/固體C〇2)，接著逐滴添加三漠化硼（1 M 二氣曱烧之>谷液’ 2.96 mL，2.96 mmol)。反應溫度升溫 至-40°C，歷經4小時’接著在_10〇C用水（5 mL)淬滅。反應 混合物升溫至環境溫度’且用二氯甲烷（50 mL)、水（1〇 mL)及鹽酸（0.2 N水溶液，5 mL)稀釋。分離各層且用二氯 曱烷（2x20 mL)萃取水層。乾燥（硫酸鎂）所合併之有機萃取 物且在真空中濃縮。在矽膠上藉由急驟管柱層析，用二氣 曱烷：甲醇：乙酸（200:0:1至190:10:1，以體積計，梯度溶 離）溶離來純化殘餘物，獲得固體狀標題化合物， mg，產率 89%。 NMR (400 MHz，CDC13) δ: 6.94-6.99 (m，3H)，7.05-7 07 (m，1Η)，7.12 (d, 1Η)，8.06-8.09 (m，2Η) ppm。 LRMS (ESI): m/z 263 [M-H]_ 製備21 4-{[(4-羥苯基）硫基】甲基}苯甲酸 148243.doc -67- 201107343
HO
OH 在環境溫度下’用三乙胺（？18 μχ, 5.13 _〇i)處理^酼 基苯酚（334 mg’ 2.57 _〇丨）及4_(溴曱基）苯甲酸曱醋（6〇〇 mg ’ 2.60 _〇1)之1>4_二。惡烧（2〇社）溶液。攪拌6小時 後，將所得溶液傾入飽和氯化銨溶液（4〇 ，水溶液） 中，且用乙酸乙酯（3x40 mL)萃取。所合併之有機萃取物 用鹽水（60 mL)洗滌，乾燥（硫酸鈉）且在真空中濃縮，獲得 淺黃色固體。此殘餘物溶解於四氫呋喃（2〇 〇11〇與1，4-二噁 烷（5 mL)之混合物中，且用水（4 mL)及氫氧化鋰（2 19 g， 51.20 mmol)處理。所得溶液加熱至6〇<t歷經丨小時且接 著冷卻至環境溫度。在環境溫度下攪拌i 8小時後，溶液在 真二中濃縮。殘餘物溶解於水（2〇 mL)中，冷卻至〇°c且藉 由添加乙酸將溶液之pH值調節至5.5。過濾所得懸浮液， 獲得白色固體，將其溶解於曱醇（5〇 mL)中，且在真空中 濃縮’獲付白色固體狀標題化合物，612 mg，產率87%。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.03 (s5 2Η), 6.70-6.74 (m，2Η)，7.12-7.16 (m，4Η)，7.76-7.78 (m，2Η) ppm。 LRMS (ESI): m/z 261 [M+H] + 製備22 4_{[6-(苯甲氧基）吼啶-3-基]氧基}苯甲酸 148243.doc -68- 201107343
OH 向製備8中所獲得之心“…氣。比啶_3基）氧基]苯甲腈（475 mg，2.06 mm〇i)之甲苯（1〇 mL)懸浮液中添加苯基甲醇（235 叫’ 2.27 mm〇i)、氫氧化鉀（231呵，4 12顏〇丨）及 1，4,7，10，13，16-六氧雜環十八烷（2711^,1〇3^1111〇1)。該溶 液在100t下加熱24小時且接著在環境溫度下加熱6〇小 時。添加笨基甲醇（214 μ[，2.07 mmol)且在1〇〇。〇加熱溶 液24小時。添加氫氧化鉀（231 mg，4.12 mm〇l)且在10(TC 加熱溶液24小時。用水（5 mL)稀釋該溶液且在i〇〇t>c加熱 24小時’並且接著在環境溫度下加熱溶液24小時。在真空 中濃縮溶液且用氫氧化鈉水溶液（1 M，5 mL)稀釋，並且 在l〇〇°C加熱60小時。冷卻至環境溫度後，將所得混合物 傾入水（10 mL)中且用二氣曱烷（2x2〇 mL)萃取。乾燥（硫酸 鎮）所合併之有機萃取物且在真空中濃縮。在矽膠上藉由 急驟管柱層析，用乙酸乙酯：庚烷：乙酸（1〇:9〇:1至 80:20:1，以體積計，梯度溶離）溶離來純化殘餘物，獲得 白色固體。此殘餘物自熱乙酸乙酯：庚烷（1:1)中結晶，獲 得白色結晶固體狀標題化合物，56 mg，產率9%。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.35 (s, 2Η), 6.97-7.03 (m, 3H), 7.30-7.42 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.63 (dd 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 12.77 (br s, 1H) ppm ° 148243.doc -69- 201107343 LRMS (ESI): m/z 322 [M+H] + 製備23 3-甲氧基-4-苯氧基苯曱腈 〇
向4-氟-3 -曱氧基苯甲腈（500 mg，3.00 mmol)之乙腈（8 mL)溶液中添加苯盼（3〇5 mg，3 ·24 mmol)、2-經基苯甲酿 肟（89 mg，0.65 mmol)、碳酸铯（2·11 g，6_49 mmol)及氧 化銅（1)(23 mg，〇· 16 mmol)。使反應混合物脫氣且在8〇。〇 加熱24小時’接著在環境溫度下攪拌36小時。接著，將溶 液傾入水（100 mL)及乙酸乙酯（50 mL)中，且藉由添加鹽酸 (0.2 N水溶液）酸化至pH 2。水相用乙酸乙醋（5〇 mL)萃 取，且所合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液（3〇 mL，水溶 液）洗滌，乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮。在石夕膠上藉由条 驟管柱層析’用乙酸乙酯：庚烷（0:1至2:8，以體積計，梯 度溶離）溶離來純化殘餘物’獲得白色固體狀標題化人 物，422 mg，產率 58%。 ]Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.93 (s, 3Η), 6.86-6.88 (m, 1Η), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H), 7.36-7.41 (m, 2H) ppm 〇 LRMS (ESI): m/z 226 [M+H] + 製備24 148243.doc -70- 201107343 4-[(2-曱氧基苯基）硫基】苯甲腈
藉由類似於製備23所述之方法，使用4_氟苯甲腈及2甲 氧基笨硫酚作為起始物質、氧化銅（〗）、2_羥基苯甲路肪及 碳酸铯在乙腈中製備標題化合物。藉由TLc或LCMS分析 監控反應。在石夕朦上藉由急驟管柱層析，用二氣甲院：庚 烧3.7 >谷離進行純化’獲得標題化合物，產率5 6 %。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 3.83 (s, 3Η), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.11-7.14 (m，2H)，7.44-7.51 (m，4H) ppm。 (ESI): m/z 242 [M+H] + 製備25 4-[3-(苯曱氧基）-4-氣苯氧基】苯甲腈
將製備43中所獲得之3_(苯曱氧基）_4_氣笨酚（9〇〇 mg， 3 · 80 mmol)、4-峨苯甲腈（878 mg，3.84 mmol)、破酸三鉀 (163 g，7.67 mmol)、蛾化銅（1)(73 mg，384 μηιοί)及溴化 Ν，Ν，Ν-三丁 基丁烷_卜銨（124 mg，384 μηιοί)之ν，Ν-二曱基 甲酿胺（19 mL)溶液脫氣，且在u(TC加熱5天。冷卻至環 境溫度後，將所得溶液傾入水（200 mL)中，藉由添加鹽酸 148243.doc -71- 201107343 (2 N水溶液）酸化至約pH 3，且用乙酸乙酯（3x100 mL)萃 取。所合併之有機萃取物用鹽水（3x300 mL)洗滌，乾燥（硫 酸鎂）’且在真空中濃縮。在矽膠上藉由急驟管柱層析， 用乙酸乙酯：庚烷（1:7 ’以體積計）溶離來純化殘餘物，獲 得無色固體狀標題化合物，600 mg，產率47%。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.13 (s, 2Η), 6.60-6.63 (m, 1H), 6.68-6.69 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 2H), 7.34-7.44 (m, 6H)，7.57-7.61 (m，2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 334 [M-H]' 製備26 4-{[(4-乙醯氧基苯基）硫基]甲基}苯甲酸
將製備21中所獲得之4-{[(4-羥苯基）硫基]甲基}苯曱酸 (MO mg，0.54 mmol)懸浮於吡啶（209吣，2 58職〇1)及乙 酸酐（203 pL，2.15 mmol)中。在環境溫度下攪拌18小時 後，用二曱基曱醯胺（0.5 mL)處理所得懸浮液。攪拌以小 時後’用水（2 mL)稀釋所得懸浮液’藉由添加濃鹽酸酸化 至pH 2且用乙酸乙酯（4x10 mL)萃取。乾燥（硫酸鎂）所合併 之有機萃取物，且在真空中濃縮，獲得奶白色固體狀標題 化合物，192 mg，定量產率。 !Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.26 (s, 3H), 4.32 (s 2H) 148243.doc -72· 201107343 7.06-7.10 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.85-7.89 (m, 2H), 12.05 (br s, 1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 301 [M-H] — 製備27至33 以下化合物係藉由類似於製備26所述之方法在吡啶存在 • 下使用適當起始物質及乙酸酐製得。藉由TLC或LCMS分 析監控反應。在陳述時，純化係在碎膠上藉由急驟管柱層 析進行。 編號 結構 名稱及NMR 產率 (純化?） LRMS 27 S 0 乙酸3-[(4-甲酿基苯基）硫基] 苯酯 起始物質··製備34中所獲得之 化合物 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.31 (s，3Η)，7.14-7.17 (m, 1 Η), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H), 9.94 (s, 1H) ppm。 64% (是） (ESI): m/z 273 [M+H]+ 28 Ογ〇Η VT 〇 ό 2-乙醯氧基-4-苯氧基苯曱酸 起始物質：2-乙醯氧基-4-苯氧 基苯甲酸(Ungnade H, Ortega I, Journal of Organic Chemistry, 2002，第 1475-1483 頁） 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.32 (s, 3H), 6.67 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 8.09 (d，1H) ppm。 99% (否） (ESI): m/z 271 [M-H]' 148243.doc -73- 201107343 29 ΟγΟΗ φ ά0 ο人 4-(3-乙醯氧基苯氧基)苯甲酸 起始物質：4-(3-羥基苯氧基)苯 曱酸 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.30 (s, 3H), 6.84-6.85 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 8.09-8.12 (m，2H) ppm。 99% (否） (ESI): m/z 271 [M-H]' 30 ο Q S 4-[(4·乙醯氧基笨基)硫基]-苯 曱酸 起始物質：製備11中所獲得之 化合物 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.33 (s，3Η)，7.15-7.18 (m，2Η)， 7.21-7.24 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 2H)，7.95-7.98 (m，2H) ppm。 91% (否） (ESI): m/z 287 [M-Η]' 31 F 0 乙酸2-氟-5-甲醯基苯酯 起始物質：製備17中所獲得之 化合物 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.38 (s, 3H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H)，9.95 (s，1H) ppm。 80% (是） (ESI): m/z 183 [M+H]+ 32. Λ J—O CI 乙酸2-氣-4-[(4-甲醯基苯基)-硫 基]苯酯 起始物質：製備35中所獲得之 化合物 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.38 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.77-7.80 (m, 2H), 9.95 (s, 1H) ppm。 100% (是） (ESI): m/z 307 [M+H]+ 33 >-0 CI 4-(4-乙醯氧基-3-氣苯氧基)苯 曱酸 起始物質：製備20中所獲得之 化合物 'H NMR (400 MHz, CDCh) δ: 2.38 (s, 3H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H)，8.10-8.14 (m，2H) ppm。 85% (否） (ESI): w/z 305 [M-Η]- 148243.doc -74- 201107343 製備34 4-[(3-羥苯基）硫基]苯甲醛
將碳酸鉀（1.31 g，9.48 mmol)之二曱基曱醯胺（6 mL)懸 浮液脫氣3次，接著添加3_酼基笨酚（5〇〇叫，4.90 mm〇i) 及4-氟苯曱路（500 μΕ ’ 4_74 mmol)。將反應混合物脫氣2 -人’接著在環境溫度下授拌16小時。所得懸浮液用乙酸乙 酯（30 mL)稀釋，且藉由添加鹽酸（1 n水溶液，6 mL)酸化 至約pH 2。水相用乙酸乙酯（2x30 mL)萃取，且所合併之 有機萃取物用鹽水（2〇 mL)洗蘇，乾燥（硫酸鎮）並在真空中 濃縮。在矽膠上藉由急驟管柱層析，用庚烷：乙酸乙醋 (5:1 ’以體積計）溶離來純化殘餘物，獲得油狀標題化合 物，747 mg，產率 69%。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.87-6.92 (m, 2Η), 6.96- 6.98 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.83-7.85 (m, 2H), 9.84 (s，1H)，9.94 (s, 1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 231 [M+H] + 製備35 4-[(3-氣-4-羥苯基）硫基】苯甲醛
148243.doc -75- 201107343 藉由類似於製備34所述之方法，使用對氟苯甲醛及製備 68中所獲得之2-氣-4-巯基苯酚作為起始物質在碳酸鉀存在 下製備標題化合物。藉由TLC或LCMS分析監控該反應。 獲付標題化合物，產率為72%。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.83 (br s5 1H), 7.11 (d, 1H), 7.17-7.20 (m，2H)，7.40 (dd，1H)，7.57 (d，1H)，7.72-7.75 (m，2H)，9.92 (s，1H) ppm。 (ESI)： m/z 263 [M-H]'265 [M+H] + 製備36 乙酸5-甲醯基-2-(苯硫基）苯酯
向DMF(7 mL)中添加碳酸鉀（1.58 g，11.40 mmol)，且脫 氣3次，接者添加苯硫酌'(800 μΙ_/，7·82 mmol)。混合物隨 後脫氣1分鐘，接著添加如製備3 1中所獲得之乙酸2-氟-5-曱醯基苯酯（1.30 g ’ 5.70 mmol)。將混合物脫氣3次，且在 環境溫度下攪拌48小時。所得懸浮液用乙酸乙酯（50 mL) 及水（100 mL)稀釋，且藉由添加鹽酸（0.2 N水溶液）酸化至 pH 2。水相用乙酸乙酯（2x50 mL)萃取，且所合併之有機 萃取物用水（2x100 mL)洗滌’並在真空中濃縮。將殘餘物 溶解於0比0定（1 mL ’ 3.00 mmol)及二氯曱烧（5 mL)中，且在 148243.doc -76- 201107343 環境溫度下在氮氣下攪拌。逐滴添加乙酸酐（443 ，4 70 mmol)且反應在環境溫度下攪拌25小時。懸浮液用水（5〇 mL)稀釋且藉由添加鹽酸（2 N水溶液）酸化至pH 2。水相用 乙酸乙酯（3x50 mL)萃取，且所合併之有機萃取物用鹽水 (50 mL)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且在真空中濃縮，獲得油狀標 題化合物，480 mg，產率3 1 %。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.37 (s, 3Η), 7.02 (d, 1H), 7.42-7.46 (m，3H), 7.50-7.59 (m，4H)，9.91 (s，1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 273 [M+H] + 製備37 4-[(3-乙醯氧基苯基）硫基】苯甲酸
OH 用氣化銅（1)(6.5 mg，66 μιηοΐ)處理製備27中所獲得之乙 酸3-[(4-曱醯基苯基）硫基]苯酯（3〇〇 mg，j 1〇 之乙 腈（11 mL)溶液，且冷卻至〇t：。用第三丁基過氧化氫（7〇% 水溶液，0.2 mL，1_54 mmol)處理所得溶液。攪拌24小時 後，在真空中濃縮所得溶液，且用飽和碳酸氫鈉水溶液 (50 mL，水溶液）處理殘餘物，接著藉由添加鹽酸（2 N水溶 液）S艾化至pH 2，且用乙酸乙酯（3χ5〇 mL)萃取。乾燥（硫酸 鎂）所合併之有機萃取物且在真空中濃縮。在矽膠上藉由 急驟管柱層析’用庚燒：乙酸乙醋：乙酸（140:60:1，以體 積計）溶離來純化殘餘物，獲得油狀標題化合物，200 148243.doc •77· 201107343 mg，產率 63%。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.30 (s, 3H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H)，7.39-7.43 (m，1H)，7.97-8.00 (m，2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 287 [M-H]' 製備38至39 以下化合物係藉由類似於製備37所述之方法，使用適當 起始物質及第三丁基過氧化氫，在氯化銅（I)存在下製得。 藉由TLC或LCMS分析監控反應。 編號 結構 名稱及NMR 產率 LRMS 38 HO—^ Q-v S 0 d 3-乙醯氧基-4-(苯硫基)-苯甲酸 起始物質：製備36中所獲得之 化合物 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.35 (s, 3H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 2H) ppm。 45% (ESI): m/z 287 [M-H]' 39 Λ y—o ci 4-[(4-乙醯氧基-3-氣苯基)-硫基】 苯曱酸 起始物質：製備32中所獲得之 化合物 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.38 (s, 3H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H) ppm ° 73% (ESI): m/z 321 [M-Η]' 製備40 4-{[3-(甲硫基）苯基】硫基}苯f酸甲酯 〇
148243.doc •78· 201107343 依序用2,2'-聯吡啶（51 mg，〇_32 mm〇i)及3-(曱硫基）苯硫 酴[Rumpf p.，Bulletin de la societe Chimique de France, 1940，第 632-634 頁](1.00 g , 6 4〇 mm〇1)及水（7 mL)處理 [4-(甲氧羰基）苯基]@朋酸（23〇 128〇 】nni〇1)及碘化銅 (1)(61 mg，0.32 mmol)之二甲亞石風（3〇 懸浮液。所得溶 液敞露於空氣，同時加以攪拌且加熱至1 〇〇t。加熱丨6小 時後’使所得溶液冷卻至環境溫度，且用鹽酸（1 N水溶 液’ 75 mL)稀釋，並且用乙酸乙酯（3x5〇 mL)萃取。所合 併之有機萃取物用水（50 mL)、鹽水（50 mL)洗滌，乾燥（硫 酸鈉）且在真空中濃縮。在矽膠上藉由急驟管柱層析，用 庚院：乙酸乙酯（19:1至1:1 ’以體積計，梯度溶離）溶離來 純化殘餘物，獲得白色固體狀標題化合物，1.25 g，產率 67%。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.49 (s, 3H)S 3.85 (s5 3H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 4H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 291 [M+H] + 製備41 4-{[3-(甲硫基）苯基I硫基}苯甲酸
依序用水（15 mL)及單水合氫氧化鋰（3.50 g，81.80 mmol)處理製備40中所獲得之4-{[3-(曱硫基）苯基]硫基}苯 148243.doc •19· 201107343 曱酸曱酯（1.25 g，4.30 mmol)於四氫呋喃（5〇瓜“及込肛二 噁烷（1 5 mL)中之溶液。攪拌所得懸浮液且加熱至6〇<>c歷 經1.5小時，並且在冷卻至環境溫度後在真空中濃縮。將 殘餘物懸浮於水（40 mL)中，且冷卻至〇β(：並且藉由添加乙 酸將pH值調節至5.5。過濾所得懸浮液以收集白色固體， 用水（40 mL)洗滌，懸浮於甲醇（4〇 mL)中並在真空中濃 縮，獲得白色固體狀標題化合物，l.19g，產率1〇〇%。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.49 (s, 3Η), 7.22-7 25 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 4H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.88-7.91 (m，2H)，13.03 (br s，1H) ppm 〇 LRMS (ESI): m/z 275 [M-H]' 製備42 3-(苯甲氧基）-4-苯氧基苯甲酸苯甲醋
向製備18中所獲得之3·經基苯氧基苯甲酸（4〇〇叫 1.74 mmol)之無水二甲基甲醯胺（8 mL)溶液中添加乙基_ N異丙基丙-2-胺（666 μι ’ 3.82 mmol)及溴曱基苯⑺7 KL，K82 mmol)。在環境溫度下攪拌2〇小時後，用N_乙 基善異丙基丙_2-胺（666叫’ 3.82 mmol)及漠甲基苯（217 gL，i.82 mmol)處理該溶液，且在環境溫度下攪拌小
時。再添加溴甲基苯（413 ιιΤ，3 “ 丨、Q 土枣μί，3.46 mmol)，且在環境溫度 148243.doc 201107343 下攪拌反應混合物60小時。添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺 (60 5 aL，3.47 mmol)及溴曱基苯（413 ，3.46 mmol)，且 在環境溫度下攪拌溶液24小時。反應用水（20 mL)稀釋， 接著用乙酸乙酯（20 mL)萃取。水相用乙酸乙酯（3x20 mL) 萃取’且所合併之有機萃取物用水（3x8〇 mL)洗滌，乾燥 (硫酸鎂）並在真空中濃縮。在矽膠上藉由急驟管柱層析， 用庚烧：乙酸乙酯（95:5 ’以體積計）溶離來純化殘餘物， 獲得無色固體狀標題化合物，700 mg，產率98%。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.19 (s, 2Η), 5.39 (s, 2H), 7.01-7.04 (m, 3H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.28-7.49 (m, 12H), 7.72 (dd, 1H)，7.80 (d, 1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 409 [M-H]' 製備43 3_(苯甲氧基）-4-氣苯酚 oS1。1 向 4 氣笨-1，3 -一盼（6·〇〇 g，2080 mm〇i)之 2_ 丙酮（25 mL)冰冷溶液中分批添加碳酸鉀（11 5〇 g，83 〇〇 。 逐滴添加漠甲基苯（4.04 mL’ 34.00 _〇1)，接著在氮氣下 使反應混合物升溫至環境溫度。在環境溫度下攪拌84小時 後，添加水（100 mL)及乙酸乙酯（1〇〇 mL)。水相用乙酸乙 醋（100 mL)萃取，且所合併之有機萃取物用鹽水（_ ‘) 洗務，乾燥（硫酸鎂）並在真空中濃缩。在石夕膠上藉由急驟 148243.doc •81· 201107343 管柱層析，用庚烷：乙酸乙酯（6:1，以體積計）溶離來純化 殘餘物，獲得淺橙色油狀標題化合物，5.43 g，產率 5 5%。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.12 (s, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H)，7.46-7.48 (m, 2H) ppm ° LRMS (ESI): m/z 233 [M-H]' 製備44至45 以下化合物係藉由類似於製備43所述之方法，使用適當 起始物質及溴曱基苯在碳酸鉀存在下於2-丙酮中回流加熱 而製得。藉由TLC或LCMS分析監控反應。 編號 結構 名稱及NMR 產率 LRMS 44 Nv h (Τ 4-{丨2-(苯甲氧基)苯基】硫基}苯 甲腈 起始物質：製備19中所獲得 之化合物 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.07 (s, 2H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.12-7.29 (m, 7H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.52-7.54 (m, 1H) ppm ° 73% (未進行 純化） 45 HO 4-(苯甲氧基)-3-氣苯酚 起始物質：2-氣苯-1，4-二酚 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 5.09 (s, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.06 (d, 1H),7.32-7.36 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 9.40 (br s, 1H) ppm ° 35% (ESI): m/z 233 [M-Η]' 製備46 3-(苯曱氧基）-4-苯氧基苯曱酸 148243.doc -82- 201107343
向製備42中所獲得之3-(苯甲氧基）-4-苯氧基苯曱酸苯曱 S曰（700 mg，1·7〇 mm〇1)於乙醇（15 mL)及水（15 mL)中之懸 浮液中添加氫氧化鈉（614 mg，15 3〇 mm〇1)。所得懸浮液 在回流下加熱4小時，接著冷卻至環境溫度。添加水（5〇 mL) ’且藉由添加鹽酸n水溶液，25 mL)酸化混合物， 接著用乙酸乙酯（50 mL)萃取。水相用乙酸乙酯（3χ5〇 mL) 萃取’且所合併之有機萃取物用水〇5〇 mL)洗滌，乾燥（硫 酸鎂）並在真空中濃縮。在矽膠上藉由急驟管柱層析，用 庚烷：乙酸乙酯（9:1，以體積計）溶離來純化殘餘物，獲得 無色固體狀標題化合物，533 mg，產率98 %。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 5.19 (s, 2Η), 6.99-7.04 (m, 3H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 7H)S 7.71-7.74 (m, 1H), 7.79-7.80 (m, 1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 319 [M-H]' 製備47 (11於，17〇〇-17-{[4-(4-乙醯氧基苯氧基）苯甲醯基]氧基}-9-氟-11_羥基-3-側氧基雄固-1，4-二烯-17-甲酸
148243.doc •83· 201107343 用逐滴添加之乙酸針（394 μΐ^’ 4.17 mmol)處理4-(4-經基 本氧基）本甲酸（240 mg，1.04 mmol)之'!比 〇定（404 μι，4.99 mmol)溶液。在環境溫度下攪拌45分鐘後，用水（4〇 mL)稀 釋該溶液’藉由添加濃鹽酸酸化至pH 2，且用乙酸乙醋 (2x50 mL)萃取。所合併之有機萃取物用鹽水（2〇 mL)洗 滌，乾燥（硫酸鎂），且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二 氣曱烧（5.2 mL)中，用二曱基曱醢胺（4 μ[)處理，且冷卻 至0 C。用草醯氣（305 μί，3.50 mmol)處理所得溶液，且 使其升溫至環境溫度。在環境溫度下攪拌12小時後，在真 空中濃縮該溶液，接著用丙酮（4 mL)稀釋。此溶液經2分 鐘逐滴添加至（11β，17α)-9-氟-11，17-二羥基_3·侧氧基雄固_ 1，4-二烯-17-曱酸[Phillipps 等人，J〇urnal 〇f Medieinai Chemistry, 1994,第 3717·3729 頁](3〇3 mg，〇 83 随叫及 吡啶（84 μί，1.04 mmol)之丙酮（6 mL)冷卻懸浮液（〇。〇 中。反應在環境溫度下攪拌6小時，接著冷卻至〇t，接著 添加二乙胺（258 μί，2.50 mmol)。反應在環境溫度下攪拌 12小時，且在真空中濃縮，接著用乙酸乙酯（2〇爪“稀 釋。有機萃取物用水（30 mL)洗滌。藉由添加鹽酸水溶 液）將萃取物水溶液酸化至pH〗，且接著用乙酸乙酯（2χ5〇 mL)萃取。乾燥（硫酸鈉）所合併之有機萃取物且在真空中 濃縮。在矽膠上藉由急驟管柱層析，用庚烷：二氣甲烷： 乙酸乙酯：乙酸（80:20:100:1，以體積計）溶離來純化殘餘 物，獲得白色固體狀標題化合物，313 mg，產率49%。、 NMR (400 MHz, CDC13) δ: l.l6 (s, 3Η), l.47-1.68 (m> 148243.doc •84- 201107343 2H), 1.58 (s, 3H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.31 (s> 3H), 2.40-2.57 (m, 3H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.97-3.05 (m3 ih), 4.46-4.49 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.38 (dd, lH)j 6.95-6.99 (m, 2H), 7.02-7.05 (m, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.8 9 - 7 _ 9 3 ( m，2 H) p p m 〇 LRMS (ESI) 619 [M+H]+ 617 [M-H]' 製備48 (lip，17a)-17-U4-(4-乙醯氧基苯氧基）笨甲醯基】氧基卜％ 氟-11-羥基-3·側氧基雄固-14-二烯_17_甲酸氰基甲酯
向製備47中戶斤獲得之（11ρ，17α)_17俱(4_乙酿氧基苯氧 基）苯曱醯基]氧基}冬氟-li_經基_3-側氧基雄固_Μ二稀_ I7-甲酸⑴3 mg，〇·5ΐ _〇1)之二曱基曱醯胺（3 溶液 中添加碳酸氫鈉（50 mg，0·59匪〇1)及溴乙腈（36叫，〇 54 mmol)。在環境溫度下攪拌12小時後，用碳酸氫鈉 mg，0.36賴〇1)及溴乙腈〇8吣，〇 27纏〇1)處理該溶 液。所得混合物在環境溫度下攪拌7小時，接著添加水（5 mL)及鹽酸（2 N水溶液，5〇叫），且接著用乙酸乙酯（his mL)萃取。所合併之有機部分用水（50 mL)洗滌，乾燥（硫 148243.doc -85· 201107343 酸鎂）且在真空中濃縮，獲得油狀標題化合物，402 mg， 定量產率。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s, 3H), 1.51-1.84 (ms 3H), 1.62 (s, 3H), 1.91-2.07 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25-2.32 (m5 1H), 2.39-2.72 (m5 4H), 3.01-3.08 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.63-4.67 (m, 1H), 4.90-4.94 (m, 1H), 6.16 (s，1H), 6.36-6.39 (m, 1H)，6.97-7.01 (m，2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.22-7.25 (〇ι, 1H), 7.88-7.92 (m，2H) ppm。 LRMS (ESI) 658 [M+H] + 製備49至52 具有下文所示之通式的以下化合物係藉由類似於製備4 8 所述之方法在碳酸氫鈉存在下使用適當起始物質及漠乙腈 而製得。藉由TLC或LCMS分析監控反應。在陳述時，純 化係在矽膠上藉由急驟管柱層析進行。
148243.doc .86· 201107343 編號 Y 名稱及NMR 產率 (純化） LRMS 49 \ (llp，17a)-17-({4-[(4-乙醯氧基苯基） 75% (ESI): m/z )—\ 硫基]•苯甲酿基}氧基)-9-氣-11-經 (是） 674 W 基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-曱酸 [M+H]+ Η 氰基曱酯 起始物質：製備59中所獲得之化 合物 〇 w *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.12 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.39-2.58 (m, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H)，7.76-7.80 (m, 2H) ppm。 50 V〇 0 (11β，17α)-17-({4-[(4-乙醢氧基-3-氣 80% (ESI): m/z 苯基)硫基]-苯曱醯基}氧基)-9-氟- (否） 708 11-羥基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17- [M+H]+ ci-〇 甲酸氰基曱酯 起始物質：製備62中所獲得之化 s 合物 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.12 P (s, 3H), 1.47-1.67 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.89-2.04 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.36-2.56 (m, 3H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 4.47-4.50 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.35-6.38 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.52-7.53 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 2H) ppm 0 148243.doc 87- 201107343 51
Ο
52
(lip，17c〇-17-({4-[4-(苯甲氧基)-3-氣苯氧基]苯甲醯基}氧基)-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-曱 酸氰基甲酯 起始物質：製備60中所獲得之化 合物 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s, 3Η), 1.48-1.73 (m, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.91-2.07 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.40-2.71 (m, 4H), 3.01-3.08 (m, 1H), 4.49-4.53 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 5.16'(s, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 2H) ppm。 (lip，17o〇-17-[(4-{[6-(苯甲氧基）-比 啶-3-基]氧基}苯甲醯基)氧基]-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基曱酯 起始物質：製備61中所獲得之化 合物 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.49-2.07 (m, 6H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.40-2.57 (m, 3H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.88-7.92 (m，2H)，7_98 (d，1H) ppm。 57%(是) 55%(否） (ESI): m/z 740 [M+H]+ (ESI): m/z 707 [M+H]+ 製備53(11衫，17〇〇-17-{[4-(3-乙醯氧基苯氧基）苯甲醯基]氧基}-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固-1，4-二烯-17-曱酸氰基曱酯 148243.doc 88- 201107343
向製備29中所獲得之乙醯氧基笨氧基）苯甲酸叩 mg，⑶mmol)之二氯甲烧（5 mL)溶液中添加草酿氣⑽ μι- 2.90賴❶丨…滴二甲基甲贐胺。在環境溫度下攪掉3 小時後，在真空中濃縮溶液。將殘餘物溶解於丙酮（3 mL) 中，且逐滴添加至（11β，17α)-9_氟·1U17_二羥基·％側氧基 雄固-1，4-二烯-17-甲酸[Phillipps 等人，J〇_ai 〇f Medicinal Chemistry, 1994 ^ % 3717-3729 I ](36〇 mg , 〇>99 mmol)之丙酮（3 mL)冷卻懸浮液（(rc)中。藉由逐滴添加。比 啶（96 μΐ，1.19 mmol)處理所得懸浮液，且在環境溫度下 攪拌17小時，接著用乙酸乙酯（5〇 mL)稀釋。有機萃取物 用水（2x50 mL)、鹽水（2x50 mL)洗滌，乾燥（硫酸鈉）且在 真空中濃縮。將殘餘物懸浮於丙酮（丨〇 mL)中，且逐滴添 加二乙胺（511 pL，4.94 mmol)。在環境溫度下攪拌該溶液 1 7小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二甲基甲醯 月欠（2 mL)中’且用碳酸氫納（3〇〇 mg ’ 3 _57 mmol)及逐滴添 加之溴乙腈（354 μι ’ 5·08 mmol)加以處理。在環境溫度下 攪拌20小時後’用乙酸乙酯（5〇 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液 (50 mL，水溶液）稀釋該溶液。有機部分用水（5〇 、鹽 水（50 mL)洗滌’乾燥（硫酸鈉）且在真空中濃縮。在矽膠上 148243.doc •89· 201107343 藉由急驟管柱層析，用庚烷：乙酸乙酯（3 :丨，以體積計）溶 離來純化殘餘物，獲得白色固體狀標題化合物，44〇 ， 產率68°/p 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s> 3H)S 1.59 (s> 3H)} 1.49-1.84 (m, 4H), 1.89-2.07 (m, 2H)5 2.28 (s, 3H), 2.25- 2.33(m，lH)，2.40-2.71(m，4H)，3.01-3.08(m，1H) 4 49-4.52 (m，1H)，4.65 (d，1H)，4.92 (d，1H)，6.16 (m，1H), 6 38 (dd, 1H), 6.81-6.82 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.〇〇-7.〇3 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H) ppm。 LRMS (ESI) 658 [M+H] + 製備54至55 具有下文所示之通式的以下化合物係藉由類似於製備53 所述之方法，使用適當起始物質及（11β，17α)_9_氣·u，17_ 二羥基-3-側氧基雄固-1，4-二烯-17-甲酸[Phillipps等人，
Journal of Medicinal Chemistry, 1994，第 3 717-3 729 頁]， 接著與溴乙腈反應而製得。藉由TLC或LCMS分析監控反 應。 酸氣化物係藉由在二氣曱烷中在催化量之二甲基甲醯胺 存在下用草醯氯處理相應羧酸前驅物而製得，且不經分離 或純化即使用。 148243.doc •90- 201107343
編號 Υ —---是赞及NMR 產率 LRMS 54 0 人 乙醯氧基苯基)硫 基】-苯甲酿基}氧基)-9-氟-11-羥基-3-側 氧基雄固-1，4·二烯_17_甲酸氰基甲酯 ，始物質·製備37中所獲得之化合物 H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.12 (s, 3Η)，1.48-1.85 (m，4Η)，1.59 (s，3Η)， 1.90-2.05 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.39-2.72 (m, 4H), 3.01-3.08 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.62-4.66 (d, 1H), 4.90-4.94 (d, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.39- 6.40 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 4H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.39- 7.43 (m, 1H), 7.79-7.81 (m, 2H) ppm ° 28% (ESI): m/z 674 [M+H]+ 55 Q (llp，17o〇-17-{[3-乙醢氧基-4-(苯硫基） 苯甲酿基】-氧基}-9- IL-11-羥基-3-側氧 基雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基甲酯 起始物質：製備38中所獲得之化合物 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.10 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.46-1.66 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.84-2.02 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30-2.55 (m, 3H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 4.45-4.48 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.87 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.35-6.38 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.37-7.60 (m, 7H) ppm。 17% (ESI): m/z 674 [M+H]+ 製備56(1ΐρ，17α)_9_氟-11-羥基-3-側氧基-17-{丨4-(苯硫基）苯甲醯 基]氧基}雄固-1,4-二烯-17-硫代甲S-酸 148243.doc •91· 201107343
SO 依序用乙基二異丙基胺（112 mL，6.40 mmol)及六氟鱗 氮雜苯并三唑q•基）_N，N，N，,N，_四曱基錁（112 g， 2.94 mmol)處理4_(苯硫基）苯曱酸（6〇5 mg，2.63 mmol)之 一曱基甲醯胺（4 mL)溶液。在環境溫度下攪拌1〇分鐘後， 用製備3中所獲得之（1邛，17〇〇-9-氟-11，17-二羥基-3-侧氧基 雄固_1，4-二烯·17_硫代曱s-酸（1.00 g，2.63 mmol)處理所 得心液。在環境溫度下攪拌18小時後，用鹽酸（2 N水溶 液，20 mL)稀釋所得溶液且用乙酸乙酯（2χ2〇 mL)萃取。 所。併之有機萃取物用鹽酸（2 N水溶液，丨〇 mL)、鹽水（i 〇 mL)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且在真空中濃縮。在矽膠上藉由 急驟管柱層析，用庚烷：乙酸乙酯：曱醇：乙酸（1 :〇:〇:〇 至100.90:10:1，以體積計，梯度溶離）溶離來純化殘餘 物’獲付白色固體狀標題化合物，3〇〇 mg，產率1 9〇/〇。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ： ι.〇2 (Sj 3Η)5 1.36-1.48 (m, 2Η), 1.54 (s, 3Η), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.95-2.11 (m5 3H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.43-2.58 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.89-2.96 (m5 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.48-5.49 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.28- 2.36 (m, 3H)，7.44-7.53 (m，5H)，7.79-7.82 (m，2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 593 [M+H] + 148243.doc •92- 201107343 製備57 (1ΐΡ，17α)-17·{[4_(3_氣_4-羥基苯氧基）苯甲醯基】氧基}-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固_M_二烯·17硫代甲s酸
將製備33中所獲得之4_(4_乙醯氧基_3_氯苯氧基）苯子酸 (330 mg，0.97 mmol)之二甲基甲醯胺（6 mL)溶液冷卻至 0C，且用六氟磷酸〇_(7·氮雜苯并三唑· 甲基錁（388 mg，1.02 mmol)及乙基二異丙基胺（372 μί， 2.14 mmol)處理。該懸浮液經〗小時升溫至環境溫度，且用 製備3中所獲得之氟-u，n_二羥基_3_側氧基雄 固-1，4-二烯-17-硫代甲 S-酸（370 mg，〇_97 mmol)之 Ν,Ν-二 甲基甲醯胺（6 mL)溶液處理。在環境溫度下攪拌18小時 後’添加鹽水（15 mL)及乙酸乙酯（2〇 mL)。藉由添加鹽酸 (2 N水溶液）將水相酸化至pH 4 ’且用乙酸乙酯（2χ2〇 萃取。乾燥（硫酸鈉）所合併之有機萃取物，且在真空中藉 由與二甲苯一起共沸而濃縮。在矽膠上藉由急驟管杈層 析，用庚烷：乙酸乙酯：二氣曱烷：乙酸（40:50·· 1 〇· j，以 體積計）依序變成二氣曱炫：乙酸乙酯（1:1，以體積計）及 乙酸乙酯：丙-2-醇：乙酸（1:0:〇至85:10:5，以體積計，梯 度溶離）溶離來純化殘餘物。將殘餘物溶解於甲醇（7 8〇 148243.doc -93- 201107343 mL)及水（1.75 mL)中，且用碳酸氫鈉（70 mg，0.83 mmol) 處理。在環境溫度下攪拌4小時後，用碳酸氫鈉（〗〇 mg， 0.12 mmol)處理所得溶液且在環境溫度下攪拌3小時。藉由 添加鹽酸（0.2 N水溶液）將反應混合物中和至pH 7，乾燥 (硫酸鎮及硫酸鈉）且在真空中濃縮。在矽膠上藉由急驟 官柱層析，用庚烷：二氯甲烷：乙酸乙酯：乙酸 (80:20:100:1 ’以體積計）溶離來純化殘餘物，獲得固體狀 標題化合物，62 mg，產率20%。 !H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ: 1.15 (s, 3Η), 1.65 (s, 3H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.95-2.13 (m, 3H), 2.20-2.37 (m, 1H), 2.42-2.69 (m, 3H), 2.75-2.83 (m, 1H), 2.96-3.04 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 3H), 7.09 (d, 1H)，7.46 (d，1H), 7.94-7.98 (m，2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 625 [M-H]· 製備58 (llp，17a)-9-氟-11-羥基-3-側氧基_17_[(4_苯氧基苯甲醯基） 氧基】雄固-1,4-二烯-17-硫代甲S-酸
依序用4-甲基嗎琳（271 μι，2.41 mm〇i)及i，r_羰基雙 (1H-咪唑）（391 mg，2.41 mmol)處理4_苯氧基苯甲酸（352 148243.doc •94· 201107343 mg，1.61 mmol)之N,N_二甲基乙醯胺（8 mL，無水）溶液。 在環境溫度下於氮氣下攪拌2 5小時後，再添加4_甲基嗎啉 (271 pL，2.41 mmol)&1,1，-羰基雙（1H_ 咪唑）（391 2·41 mmol)。在環境溫度下於氮氣下攪拌2小時後，用製備 3中所獲付之（11β，ΐ7α)-9 -氟-11，17-二經基-3-側氧基雄固_ 1,4-一烯-17-硫代曱S-酸（612 mg，1.61 mmol)處理所得溶 液。在環境溫度下攪拌5天後，用鹽酸（0.5 N水溶液，25 mL)稀釋所得溶液且用乙酸乙酯（3χ2〇 mL)萃取。所合併之 有機萃取物用水（20 rnL)、鹽水（2〇 mL)洗蘇，乾燥（硫酸 鈉）且在真空中濃縮。在矽膠上藉由急驟管柱層析，用（甲 醇：乙酸乙酯：乙酸20:80:1):己烷（1:9變成7:3，以體積 計）溶離來純化殘餘物，獲得白色固體狀標題化合物，477 mg，產率 52%。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 (s, 3H), 1.33-1.57 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.42-2.58 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.90-2.99 (m, 1H), 4.28-4.34 (m, 1H), 5.46-5.48 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.26 (dd, 1H), 7.09-7.13 (m, 4H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.32-7.35 (m，1H)，7.43-7.49 (m, 2H)，7.88-7.92 (m，2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 577 [M+H]+ 575 [M-H]' 製備59 (llp，17o〇-17-({4-[(4-乙酼氧基苯基）硫基】苯甲醯基}氧基）-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-甲酸 148243.doc -95- 201107343
向製備30中所獲得之4-[(4-乙醯氧基苯基）硫基]苯曱酸 (160 mg ’ 698 μιηοΐ)之N，N-二甲基曱醯胺（5 mL)冰冷溶液 中依序添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（292 gL，1.68 mmol) 及六氟磷酸〇·(7·氮雜苯并三唑-i_基）_N，N，N，，N，·四曱基 錄（292 mg ’ 768 μιηοΐ)。在環境溫度下於氮氣下攪拌丨小時 後，用（11β，17α)-9-氟·11，17-二經基-3-側氧基雄固_i，4_二 稀-17-曱酸[Phillipps 等人，journal 〇f Medicinal Chemistry， 1994，第 3717-3729 頁](254 mg，098 μιηοΐ)處理所得溶 液。在環境溫度下攪拌丨8小時後，用水（5〇 mL)稀釋該溶 液且用乙酸乙醋（50 mL)萃取。水相用乙酸乙酯（3 x5〇 mL) 萃取。所合併之有機萃取物用鹽水（3x100 mL)洗滌，乾燥 (硫酸鎂）且在真空中濃縮。在矽膠上藉由急驟管柱層析， 用二氣曱烷：乙醇：乙酸（150:8:1，以體積計）溶離來純化 殘餘物’獲得無色固體狀標題化合物，丨53 mg，產率 35%。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.12 (Sj 3Η), 1.41-1.79 (m, 4Η), 1.57 (s, 3H), 1.89-2.53 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.86-3.00 (m, 1H), 4.43-4.46 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 7.12-7.28 (m, 5H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 2H) ppm ° 148243.doc -96· 201107343 LRMS (ESI): m/z 635 [M+H] + 製備60至61 具有下文所示之通式的以下化合物係藉由類似於製備59 所述之方法，使用適當起始物質在N-乙基-N-異丙基丙-2-胺、六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν,Ν，Ν’,Ν’-四曱基 銶及（11β,17ο〇-9-氟-11,17-二羥基-3-側氧基雄固-1，4-二烯-17-曱酸[Phillipps 等人，Journal of Medicinal Chemistry， 1994，第3717-3729頁]存在下製得。藉由丁1^或！^]\48分析 監控反應。
編號 R 名稱及NMR 產率 LRMS 60 ό Τ (1ΐρ，17α)-17-({4-[4-(苯甲氧基)-3-氣苯氧 基]苯曱醯基}氧基)-9-氟-11-羥基-3-側氧 基雄固-1,4-二烯-17-甲酸 起始物質：製備15中所獲得之化合物。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.15 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.46-1.68 (m, 3H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.90-2.07 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.39-2.58 (m, 3H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.97-3.07 (m, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 2H) ppm 〇 88% (ESI): m/z 699 [M-H]. m/z 701 [M+H]+ 148243.doc •97- 201107343 61 (llp，17«)-17-丨(4-{丨6-(苯甲氧基啶-3- 70% (ESI): m/z UL 基】氧基}苯甲醯基)-氧基】-9-氟-11-羥基- 668 3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-甲酸 [M+H]+ XJ0 起始物質：製備22中所獲得之化合物。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.14 (s, φ 3H), 1.58 (s, 3H), 1.40-1.66 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.38-2.54 (m, 3H), 2.61-2.71 (tn, 1H), 2.96-3.06 (m, 1H), 4.42-4.45 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.15 (m, 1H), 6.35-6.38 (m, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 4H), 7.45-7.47 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.97-7.98 (m, 1H) ppm。 製備62 (1ΐρ，17α)-17-({4-[(4-乙醯氧基-3-氣苯基）硫基】苯甲酿基} 氧基）-9-氟-11-羥基_3_側氧基雄固-ΐ，4-二烯-17-甲酸
乙酸2-氯-4- { [4-(氣羰基）苯基]硫基}苯酯係按照製備5之 方法’藉由在二氣曱烷中在催化量之Ν,Ν — 二甲基曱醯胺存 在下用草醯氯處理4-[(4-乙醯氧基-3-氣苯基）硫基]苯曱酸 (在製備39中獲得）接著在真空中濃縮而製得，且不經分離 或純化即使用。 將（11β，17α)-9-氟-11，17-二羥基-3-側氧基雄固- ΐ，4·二稀-17-甲酸[Phillipps 等人，journai 〇f Medicinal Chemistry, 1994，第 3717-3729 頁](335 mg，919 μιηοΐ)之丙酮（6 mL)懸 浮液在冰中冷卻’且依序用。比咬（140 pL，1.70 mmol)及逐 148243.doc -98- 201107343 滴添加之乙酸2-氯-4-{[4-(氯羰基）笨基]硫基}笨酿（528 mg，1·40 mmoi)之二氣甲烷（4 mL)溶液處理。使所得溶液 升溫至環境溫度且攪拌1 8小時。反應混合物在冰上冷卻且 添加N-乙基乙胺（285 pL，2_76 mmol)。升溫至環境溫度 後，授拌反應混合物1小時’接著用乙酸乙酯（2〇 mL)及水 (20 mL)稀釋，並且用鹽酸（2 N水溶液）酸化至pH 4。水相 用乙酸乙酯（2x40 mL)萃取’且所合併之有機萃取物用鹽 水（50 mL)洗滌’乾燥（硫酸鈉）並在真空中濃縮。在石夕膠上 藉由急驟管柱層析’用庚烷：二氣曱烷：乙酸乙酯：乙酸 (80:20:100:1至60:20:100:1 ’以體積計，梯度溶離）溶離來 純化殘餘物，獲得白色固體狀標題化合物，225 mg，產率 3 7%。 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.16 (s, 3Η), 1.58 (s, 3Η), 1.47-1.69 (m, 2Η), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.37 (>, 3H), 2.37- 2.57 (m, 3H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 4.47- 4.50 (m, 1H), 6.16 (br s, 1H), 6.39 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.22-7.24 (m, 3H), 7.36 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.83-7.85 (m, 2H) ppm o • LRMS (ESI): m/z 669 [M+H] + 製備63 (UP47CXM7-U3·(苯甲氧基）_4_苯氧基苯甲磕基】氧基卜9· 氟-11-羥基-3-側氧基雄固-1，4-二烯-17_甲酸氰基甲酯 148243.doc •99· 201107343
向製備46中所獲得之3_(苯甲氧基）_4_苯氧基苯曱酸（3i3 mg，977 μηιοί)之N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)冰冷溶液中依 序添加六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑四曱 基錁（409 mg，1.08 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（408 pL，2_34 mmol)。在環境溫度下攪拌丨小時後，經$分鐘之 時段添加（11β，17α)-9-氟-U，17-二羥基·3·側氧基雄固-14- 二稀-17-甲酸[Phillipps 等人，J〇urnal 〇f Medicinal Chemistry，1994,第 3717-3729 頁](356 mg, 977 μιηοΐ)之二 甲基曱醯胺（3 mL)溶液。在環境溫度下攪拌18小時後，用 水（50 mL)及乙酸乙酯（5〇 mL)稀釋該所得溶液。水相用乙 酸乙.醋（3x50 mL)萃取《所合併之有機萃取物用水（3χ15〇 mL)洗滌’乾燥（硫酸鎂）且在真空中濃縮。將殘餘物溶解 於二曱基曱酿胺（4 mL).中且在冰上冷卻，接著添加溴乙腈 (80 μί ’ 1.20 mmol)及碳酸氫鈉（132 mg，1.58 mmol)。反 應混合物升溫至環境溫度且在氮氣下攪拌丨8小時，接著用 水（20 mL)及乙酸乙酯（2〇 mL)稀釋。水相用乙酸乙酯（3χ2〇 mL)萃取’且所令併之有機萃取物用鹽水（3χ8〇 mL)洗滌， 乾燥（硫酸鎮）並在真空中濃縮。在矽膠上藉由急驟管柱層 析’用乙酸乙酯：庚烷（1:丨，以體積計）溶離來純化殘餘 148243.doc •100· 201107343 物，獲得無色固體狀標題化合物，35丨mg，產率5 1%。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.50- 1.86 (m, 4H), 1.92-2.07 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.40-2.59 (m, 3H), 2.64-2.72 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 4.50- 4.52 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.12-7.38 (m, 9H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.64 (m, 1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 706 [M+H] + 製備64至65 具有下文所示之通式的以下化合物係藉由類似於製備63 所述之方法，使用適當起始物質及（11β，17α)-9-氟-11,17-二羥基-3-側氧基雄固-1，4-二烯-17-曱酸[Phillipps等人， Journal of Medicinal Chemistry，1994，第 3717-3729頁]，接 著與溴乙腈反應而製得。藉由TLC或LCMS分析監控反應。 活化酸係藉由在二曱基曱醯胺中用N-乙基-N-異丙基丙· 2-胺及六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν',Ν’-四甲 基錁處理相應羧酸前驅物而製得且不經分離或純化即使 用。
148243.doc •101· 201107343 編號 Y 名稱及NMR 產率 LRMS 64 〇9 (1ΐρ,17α)-17-({4-[3-(苯甲氧基)-4-氣 苯氧基]苯曱醯基}氧基)-9-氟-11-羥 基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-甲酸 氰基甲酯 起始物質：製備13中所獲得之化合 物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s, 3Η), 1.59 (s, 3H), 1.50-1.85 (m, 4H), 1.92-2.08 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.40-2.61 (m, 3H), 2.68-2.71 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 4.50-4.53 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.9.1 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.31-7.42 (m, 6H), 7.87-7.90 (m, 2H) ppm 〇 49% (ESI): m/z 738 [M-H]-740 [M+H]+ 65 X) (lip，17a)-17-[(4-{[2-(苯甲氧基）苯 基]硫基}苯曱醯基)氧基]-9-氟-11-羥 基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-曱酸 氰基曱酯 起始物質：製備14中所獲得之化合 物。 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.12 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.48-1.83 (m, 4H), 1.91-2.05 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.39-2.56 (m, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 4.48-4.50 (m, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.16 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 4H), 7.22-7.28 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 2H) ppm 0 定量 (未經 純化） 製備661-(苯甲氧基）-4-(三甲氧基甲基）苯
148243.doc •102· 201107343 依序用碳酸絶（4.69 g，14.40 μι ’ 4.79 mmol)處理 4-ί 三甲 ϋ mmol)及（溴甲基）苯（wo
Letters，2002，第 773 1-7734 頁](950
甲基甲醯胺（1 0 mL)溶液。在環境溫度下攪拌2小時後，用 飽和碳酸氫鈉溶液（50 mL ,水溶液）稀釋所得懸浮液且用 乙酸乙酯（2x50 mL)萃取。用鹽水（5〇 mL)洗滌所合併之有 機萃取物，乾燥（硫酸鎂），且在真空中濃縮。在矽膠上藉 由急驟管柱層析，用庚烷：乙酸乙酯（9·丨至4:6，以體積 。十，梯度/谷離）浴離來純化殘餘物，獲得白色固體狀標題 化合物，5 12 mg，產率37%。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.03 (s, 9H), 5.13 (s, 2H), 7.04-7.08 (m5 2H), 7.34-7.44 (m, 5H), 7.47-7.50 (m, 2H) ppm 〇 LRMS (ESI):m/z 257 [M-OCH3] + 製備67 硫氰酸3-氣-4-經基苯g旨
經30分鐘向在水浴中冷卻（至23。〇之2_氣苯酚（ι 8〇 mL ’ 17.40 mmol)及硫氰酸鈉（5 〇〇 g，62.00 mmol)之乙酸 (7 mL)懸浮液中逐滴添加溴（9〇〇叫，18 〇〇 mmol)之乙酸（7 mL)溶液。在環境溫度下攪拌反應1小時45分鐘，接著添加 148243.doc 103- 201107343 水（75 mL)及乙酸乙酯（75 mL)。所得固體懸浮液通過石夕藻 土過濾’且用乙酸乙酯：水（1:1，150 mL)洗務。乾燥（硫 酸鎂）有機萃取物，通過小二氧化矽襯墊過濾且在真空中 濃縮。將殘餘物溶解於甲醇（100 mL)中且與環己燒（5〇 mL) 一起共沸，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於第三丁基 甲基醚（100 mL)中且添加二氣甲烷〇 00 mL)。濾去固體懸 浮物，且在真空中濃縮濾液，獲得黃色固體狀標題化合 物，2.11 g，產率 65%。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.10 (d, 1Η), 7.42 (dd5 1H), 7.60 (d，1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 183 [M-H]' 製備68 2-氯-4-巯基苯酚
Cl
HO °製備67中所獲得之硫氰酸3 -氣-4-羥苯酯（2.11 3-氣·4-羥苯酯（2.11 g，
148243.doc >酉旨（3x70 mL)萃取。乾燥 且在真空中濃縮，獲得橙 •104· 201107343 色油狀標題化合物，1 · 61 g，定量產率。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 6.91 (d, lH), 7.16 (dd 1H) 7.33 (d，1H) ppm ° LRMS (ESI): m/z 159 [M-H]' 製備69 (11β，16α，17α)-9-氟-11，17-二經基-16·甲基 _3_側氧基雄固 _ 1,4-二烯-17-甲酸
。所得懸浮液 在環境溫度下攪拌3小時同時鼓泡通過空氣，且該懸浮液 緩慢變成淺黃色溶液。在敞露於該氛圍的情況下再攪拌該 溶液15小時。接著在真空中濃縮至較小體積，且依序緩慢 添加鹽酸（2 N水溶液）（50 mL)及水（2〇〇 mL)。沈澱之固體 在環境溫度下攪拌2小時。接著藉由過濾收集固體且吸 乾獲知白色固體狀標題化合物，5 ·3 0 g，產率99%。 H NMR (400 MHz, DMS〇-d6) δ: 0.88 (d, 3H), l.〇2 (Sj 3H) ^01-1.10 (m, 2H) 1.31-1.42 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), i.52. 1,57 (m, 1H)s ^59-1.70 (m, iH), 1.75-1.83 (m, lH), i 9l 2.07 (m，2H)，2.26-2.43 (m, 2H), 2.59-2.69 (m，1H), 2 79 2·89 (m，ih)，4.11-4.19 (m，1H)，5.24 (bs，1H)，6.02 (s 148243.doc 201107343 1H)’ 6.23 (dd，1Η)’ 7·31 (d，1H)，12.30 (br s，1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 377 [M-H]-製備70 (11β，16α,17 α)-9-氟-11,17-二經基-16-·曱基-3·侧氧基雄固 _ 1,4-二烯-17-硫代甲S-酸
用1，Γ-羰基二咪唑（857 mg ’ 5_28 mmol)處理製備69中所 獲得之（11β，16α，17α)-9-氟-11，17-二羥基-16-曱基侧氧基 雄固-1,4-二稀-17 -曱酸（1.00 g’ 2.64 mmol)之 Ν，Ν-二甲基 曱醯胺（10 mL)溶液。在環境溫度下攪拌反應混合物2小 時。接者分批添加固體硫化裡’且添加完畢後在環境溫度 下再攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物傾注在冰/鹽 酸（2 N水溶液）混合物（100 mL)上’且藉由過濾收集沈澱之 固體且吸乾，獲得白色固體狀標題化合物，980 mg，產率 91%。 丨H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.83 (d，3H)，0.98 (s，3H)， 1.01-1.18 (m, 2H), 1.31-1.46 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.60-1.81 (m, 3H), 1.98-2.14 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 2H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.87-2.96 (m, 1H), 4.16 (bs, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.24 (dd，1H), 7.31 (d, 1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 393 [M-H]* 148243.doc •106- 201107343 製備71 4-氯-3-甲氧基苯硫紛
在氮氣氣圍下’向鎂（366 mg ’ 1 5 mmol)之無水四氫吱 喃（2 mL)室溫溶液中添加磁晶體。接著，經3 〇分鐘逐滴添 加3-/臭-5-氣本甲喊（3·〇〇 g，135 mmol)之無水四氫0夫喃（9 mL)溶液。接著，將所得黑色溶液加熱至回流，歷時9〇分 鐘。將反應混合物冷卻至室溫且在環境溫度下攪拌1小 時。接著添加硫（360 mg, 0.83 mmol)。觀察到放熱’以及 溶液自黑色變成灰色。攪拌反應混合物1小時，接著靜置 1 6小時（在方便的情況下）^將反應混合物加熱至回流歷時1 小時，接著冷卻至室溫，接著傾注入冰（2〇 8)/水（2〇 mL)/ 氯化氫（3 7%水溶液）（5 mL)溶液中。水溶液用第三丁基曱 基醚（2x50 mL)萃取，接著合併有機層，且用氫氧化鈉 (10%水溶液）（3x30 mL)洗滌。用氣化氫（37%水溶液）（51〇 mL)處理所合併之萃取物水溶液，且出現白色固體。接 著’用第三丁基曱基醚（3x5 0 mL)再萃取該水溶液，且乾 燥（硫酸鈉）所合併之有機物’並且在真空中蒸發，獲得淡 黃色油狀標題化合物，1.1 9 g，產率6 〇 %。 H NMR (DMSO-d6) δ: 3.82 (s, 3H), 5.62 (br s, 1H), 6 86 (dd，1H)，7.10 (d，1H)，7.26 (d，1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 172.79 [M{35C1}-H]-，174.76 [M{37C1}-H]. 148243.doc •107- 201107343 製備72 4-[(4-氣-3-甲氧基苯基）硫基】苯甲腈
〇、
CI 向4-氟苯甲腈（820.0 mg ’ 6.8 mmol)之無水乙腈（14 mL) 室溫溶液中添加碳酸鉋（4440 mg，13.6 mmol)、沙洛克斯 (salox)(196 mg，1.43 mmol)、氧化銅（1)(53.7 mg，0.37 mmol)及製備71中所獲得之4·氣_3-甲氧基苯硫酚（l l9〇 mg，6.81 mm〇l)，且所得懸浮液在氮氣氛圍下加熱至回 流，歷時16小時。反應混合物隨時間過去自紅色變成橘 色。接著，反應混合物冷卻至室溫且觀察到固體。用水 (50 mL)及乙酸乙酯（30 mL)稀釋反應混合物。添加氣化氫 (0.2 N水溶液）直至PH值變為5_6。且分離各層。用乙酸乙 醋（2x50 mL)再萃取水溶液。合併有機層，乾燥（硫酸鎂）且 在真空中蒸發，獲得白色固體。將此固體溶解於熱甲醇 (500 mL)中，並藉由過濾移除任何不溶物質。冷卻後，標 題化合物呈白色固體形式結晶(685 mg”在真：中落發： 液，接著在矽膠上藉由管柱層析’用庚烷至庚烷：乙酸乙 醋95:5溶離來純化，獲得白色固體狀標題化：物，：共 1.28 g，產率 93%。 ^ 7.05-7.08 (m, -7.54 (m, 2H) 4 (40G MHz，CDC13) δ: 3.9G (s，3H)， 2Η)，7.18-7.21 (m，2Η)，7·42 (d，1Η)，7.50 ppm o 148243.doc -108- 201107343 LRMS (ESI): m/z 275.8 [M+H] + 製備73 4-[(4_氣-3-甲氧基苯基）硫基】苯甲酸
向製備72中所獲得之4-[(4-氯-3-曱氧基苯基）硫基]苯曱 腈（1_28 g ’ 4.64 mmol)之乙醇/水（5 mL/25 mL)室溫溶液中 添加氫氧化鈉（1·80 g ’ 45 mmol) ’且將所得溶液加熱至回 流’歷時1 6小時。反應混合物冷卻至室溫，接著逐滴添加 鹽酸（濃溶液）(3.8 mL)以中和溶液，獲得乳白色懸浮液。 用乙酸乙酯（3x200 mL)萃取此溶液。合併有機層，乾燥（硫 酸鎮）’過濾且在真空中蒸發，獲得黃色粉末狀標題化合 物，1.25 g，產率 91%。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.85 (s, 3Η), 7.03 (dd 1H), 7.26 (d, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.86- 7.89 (m, 2H), 12.96 (br s, 1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 293 [M{35C1}-H]-，295 [M{37C1}-H]- 製備74 4-[(4 -氣-3-經苯基）硫基】苯甲酸
148243.doc -109- 201107343 向溴化氫（33。/。’乙酸溶液）（1〇〇 mL)於乙酸（10 mL)及水 (10 mL)中之室溫溶液中添加製備73中所獲得之4_[(4_氣_3_ 曱氧基苯基）硫基]苯甲酸（4.00 g，14 mmol)，且所得溶液 在135°C加熱16小時。溶液之顏色現呈暗褐色。停止加 熱’且使反應混合物冷卻至室溫，接著在真空中蒸發溶 劑’獲得褐色固體。將此固體溶解於甲醇（丨〇 mL)中，且 逐滴添加水（100 mL)，獲得紫色沈澱物。過濾此沈澱物， 且在空氣下乾燥，獲得紫色固體狀標題化合物，357 g， 產率94%。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.91 (dd, 1Η), 7.01 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.85-7.91 (m, 2H), 10.55 (br s，1H)，12.98 (br s，1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 278.73 [M{35C1}-H].，280.66 [M{37C1}-H]- 製備75 4-[ (3-乙醢氧基-4-氣苯基）硫基】苯甲酸
將製備74中所獲得之4_[(4_氣·3_經苯基）硫基]苯甲酸 a〇9 g ’ 7.45 mmol)之二氯甲烷（25 mL)懸浮液冷卻至 5 C且依序用咕。定（3.01 mL , 37 2〇 mm〇1)及乙酸野（】〇5 mL，HJO mm〇i)處理。攪拌該暗紫色溶液，且經6小時使 其升溫至環境溫度《•在真空中移除溶劑且殘餘物在乙酸乙 醋（50 mL)與鹽酸（2 N水溶液）（5〇虹）之間分配。用乙酸乙 148243.doc •110- 201107343 酯（1x30 mL)萃取水層。乾燥（硫酸鎂）所合併之有機萃取 物，且在真空中移除溶劑，獲得紫色固體狀標題化合物， 2.32 g，產率 96%。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.33 (s, 3H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 12.95 (br s，1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 321 [M-H]' 製備76 4-(4-氣-3·碘苯氧基）苯甲腈
向4-氣-3-碘-苯酚（1.00 g，3·93 mm〇1)及4_氟笨甲腈（428 mg，3.94 mmol)之無水N，N_二曱基曱醯胺（3〇 mL)室溫溶 液中添加碳酸鏑（1.54 g，4.72 mmol)，且在8〇 °c在氮氣下 授拌所得溶液2小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且在 環境溫度下攪拌16小時。使反應混合物在乙酸乙酯（5 〇 mL)與水（50 mL)之間分配。用乙酸乙酯（2χ4〇 mL)萃取水 層，且乾燥（硫酸鎂）所合併之有機物，過攄並在真空中蒸 發。粗物質藉由ISCO層析法（8〇 g二氧化矽濾筒），用1〇〇0/〇 庚烧至庚烧/乙酸乙醋4:1溶離來純化’獲得白色固體狀標 題化合物，61 0 mg，產率44%。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.00-7.05 (m, 3H), 7.47 (d, 1H)，7.57 (d，1H), 7.63-7.67 (m，2H) ppm。 148243.doc ,,, 201107343 LRMS (ESI): m/z 356 [M+H] + 製備77 4-(4-氣-3-羥基苯氧基）苯甲酸
將製備76中所獲得之4-(4-氯-3-碘苯氧基）苯曱腈（513 g ’ 14.4 mmol)、氫氧化鉀（1.62 g，28·9 mm〇1)、2 二第 三-丁基膦基-2，，4，，6，-三異丙基聯苯（1.23 g，2.89 mmol)及 雙（二亞苯曱基丙酮）鈀（〇)(〇.83 g, 1.44 mmol)在9〇°c下於 I，4-二噁烷/水（3:1，40 mL)中攪拌16小時。接著，反應混 合物冷卻至室溫，接著用水（30 mL)稀釋，接著添加氫氧 化鈉（11.5 g，289 mmol)。接著在回流下加熱所得溶液16 小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，接著通過矽藻土過 濾並且用乙酸乙酯（2x500 mL)洗滌。接著藉由添加鹽酸（2 N水溶液）酸化水層（至pH丨，藉由廣用試紙指示），從而形 成淡棕色懸浮液。接著在乙酸乙酯（2χ3〇〇 mL)中萃取水 層，且合併有機萃取物，乾燥（硫酸鎂），過濾並且在真空 中蒸發，留下褐色固體。TLC指示酸與一級醯胺之混合 物。接著，將固體溶解於乙醇（5〇mL)及水（1〇〇mL)中接 著添加氫氧化鈉（11.5 g，289 mmol)，且反應混合物在回 流下再加熱16小時。反應混合物接著冷卻至室溫，接著用 乙酸乙酯（2x500 mL)洗滌。接著藉由添加鹽酸（2 N水溶液） 酸化水層（至pH丨，藉由廣用試紙指示），從而形成雲狀沈 148243.doc •112- 201107343 澱物。接著在乙酸乙酯（2x300 mL)中萃取水層，且合併有 機萃取物’用鹽水（1x600 mL)洗蘇，乾燥（硫酸鎖），過濾 且在真空中蒸發’留下褐色固體。接著藉由矽膠急驟層析 法（溶離劑：乙酸乙酯）純化粗產物固體，獲得淺掠色固 體’接著在乙酸乙醋/庚炫中濕磨，獲得灰白色微晶固體 ' 狀標題標的物，2.80 g，產率73°/。。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.55 (dd, 1Η), 6.65 (d 1H)，7.05-7.1Mm，2H)，7.37 (d，1H)，7 917 % (m，2H)’’ 10.48 (s，1H), 12.85 (s，1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 265 [M+H] + 製備78 4-(3-乙醯氧基-4-氣笨氧基）苯甲酸
述之方法，在吡啶存 '輕基苯氧基）苯甲酸 色固體，產率68%。 以下化合物係藉由類似於製備75所 在下使用製備77中所獲得之4-(4,氣、3 作為起始物質及乙酸酐製得，獲得米 藉由TLC或LCMS分析監控反應。 】H NMR (400 MHz，CDC13) δ: 2.35 , (S，3Η)，6.89-6.95 (m 2H), 7.05-7.09 (m，2H), 7.45 (d，m 、， ’ 8.09-8.13 (m 2H) ppm o 、5 n) LRMS (ESI): m/z 305 [M-H] 148243.doc •113· 201107343 製備79 4·Η-(甲硫基）苯氧基】苯甲腈
向4-(曱硫基）苯盼（1.74 g，12.4 mmol)及4 -氟苯甲腈（1 5 g’ Π·4 mmol)之N，N-二曱基甲醯胺（25 mL)室溫溶液中添 加碳酸铯（4.2 g，13 mmol)，且將所得懸浮液脫氣1〇分 鐘。接著在氮氣下將反應加熱至8(TC隔夜。藉由逐滴添加 鹽酸（2 N水溶液）酸化（PH 2/3)反應混合物，接著將反應物 傾入水（20 mL)中且用乙酸乙酯（3x20 mL)萃取。合併有機 物，用水（2X5〇 mL)洗滌，乾燥（硫酸鎂），過濾並且在真空 中濃縮，獲得淺橙色油狀粗物質，2.98 g，產率1〇〇%。此 物質不經進一步純化即採用。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 2.50 (s, 3Η), 6.97.? 〇2 4Η)，7.30 (d，2Η)，7.59 (d，2Η) ppm。 ’ 叫 LRMS (ESI): m/z 242 [M+H] + 製備80至81 以下化合物係藉由類似於製備79所诚夕 之·方"》去*使^用、商Α法己 藉由TLC或 始物質及4-氟苯曱腈在碳酸鉋存在下製彳曰 ^ § ^ LCMS分析監控反應。 148243.doc -114- 201107343 編號 結構 名稱及NMR 產率 LRMS 80 N II σ 4-{[4-(甲硫基)苯基】硫基}苯甲腈 起始物質：4-(甲基毓基)苯酚 白色固體 65% (在矽膠上藉 由管柱層 析，用庚 烷：乙酸乙 酯3:1溶離來 純化） 81 Ν II Φ 9" /s 4-[3-(曱硫基)苯氧基]苯曱腈 起始物質：3-(甲基巯基)苯酚 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.49 (s, 3H), 6.88 (2 χ dd, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.15 (2 x dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H) ppm。 白色固體 71% (在矽膠上藉 由管柱層析 純化，用庚 烷：二氣甲 烷1:1溶離） (ESI): m/z 242 [M+H]+ 製備82 4-[4-(曱硫基）苯氧基】苯曱酸
向製備79中所獲得之4-[4-(曱硫基）苯氧基]苯曱腈（2.98 g，12.4 mmol)於乙醇（20 mL)及水（20 mL)中之室溫懸浮液 中添加氫氧化鈉（4.46 g，111 mmol)。所得混合物在氮氣 下加熱至100°C歷時72小時。觀察到白色乳狀懸浮液，在 加熱後即變澄清。用水（50 mL)稀釋反應混合物，藉由添 加鹽酸（2 N水溶液）酸化至pH 2/3。接著將溶液轉移至分液 漏斗，且用乙酸乙酯（3x100 mL)萃取。合併有機萃取物， 用水（20 mL)洗滌，接著乾燥（硫酸鎂），過濾且在真空中濃 -115- 148243.doc 201107343 縮，獲得淺黃色固體狀標題化合物，3.2 g，產率99%。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.42 (s, 3Η), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.90-7.95 (m，2H) ppm。未見酸質子。 LRMS (ESI): m/z 259 [M-H]' 製備83至84 以下化合物係藉由類似於製備82所述之方法使用適當起 始物質在氫氧化鈉存在下製得。藉由TLC或LCMS分析監 控反應。 編號 結構 名稱及NMR 產率 LRMS 83 ΗΟγΟ 4-{[4-(甲硫基)苯基]硫基}苯 曱酸 白色固體 68% (ESI): m/z 275 V 起始物質：製備80中所獲得 之4-{[4-(曱硫基）苯基]硫基} 苯曱腈。 *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5: 2.49 (s, 3H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.81-7.84 (m，2H)，12.82 (brs，1H) ppm。 (粗製化合 物用二氯曱 烷濕磨） [M-H]' 84 HO 丫 0 ό y pr° /s 4-[3-(甲硫基)苯氧基]苯甲酸 起始物質：製備81中所獲得 之4-[3-(曱硫基）苯氧基]苯曱 腈。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 2.48 (s, 3H), 6.85 (2 x dd, 1H), 6.99 (t, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.11 (2x dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.93-7.96 (m, 2H), 12.83 (s, 1H) ppm。 白色固體 96% (粗製化合 物用二氣曱 烷濕磨） (ESI): m/z 261 [M+H]+ 製備85 4-(4-乙醯氧基-3-氣苯氧基）苯甲酸（110，16〇1，17〇〇-9-氟-17-{[(氟甲基）硫基】羰基）-11-羥基-16-甲基-3-側氧基雄固-1,4- 148243.doc -116- 201107343 二烯-17-酯。
將來自製備33之4-(4-乙醯氧基-3-氣苯氧基）笨甲酸（472 mg，1.54 mmol)之N，N-二曱基甲醯胺（6 mL)溶液冷卻至 5°C，且依序用N-乙基·Ν_異丙基丙-2-胺（0.59 mL，3.41 mmol)及六氟填酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）_N，N，N，，N,_w 曱基錄（673 mg ’ 1.77 mmol)分批處理。溶液在氮氣氛圍 下攪拌30分鐘，接著分批添加製備69中所獲得之 (110，16«，17〇〇-9-氟-11，17_二羥基_16_曱基_3_側氧基雄固_ 1，4-二烯-17-曱酸（607 mg，1.54 mmol)。使反應混合物升 溫至環境溫度，且攪拌丨小時，並且接著用溴氟曱烷溶液 (33% W/V2-丁酮溶液，2_40mL，3.84mm〇1)處理。反應混 合物在環境溫度下攪拌15小時，接著在乙酸乙酯（6〇 mL) 與鹽酸（2 N水溶液）（50 mL)之間分配。水層用乙酸乙酯 (x3 0 mL)卞取，且乾燥（硫酸錢）所合併之有機萃取物，並 且在真空中濃縮至乾燥。殘餘物在料上藉由急驟管柱層 析二用二氣甲院：乙酸乙s旨（1G㈣至8〇:2()，以體積計梯 度溶離）溶離來純化。所獲得之產物切膠上藉由急驟管 f層析’用二氯甲院：乙酸乙醋（100:0至85:15，以體積 心梯度溶離）溶離進行n純化，獲得白色泡沐狀標 148243.doc -117- 201107343 題化合物，23 8 mg，產率22°/〇。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.95 (d, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.26-1.35 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.83-2.00 (m, 3H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.42-2.58 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.05 (d, 2H), 6.27 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.20 (dt, 2H), 7.33 (d, 1H)，7.39 (d，1H)，7.44 (d, 1H) 7.93 (dt，2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 715 [M+H] + 製備86 (6α,1ΐρ，16α,17ο〇-17-{[4-(4-乙醯氧基-3-氣苯氧基）苯甲醯 基】氧基}-6,9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-側氧基雄固-Μ-二 烯-17-甲酸氟曱酯
標題化合物係藉由類似於製備85所述之方法’使用 (6〇1，110，16〇1，17〇1)-6,9-二氟-11，17-二羥基-16-曱基-3-侧氧基 雄固-1，4-二烯-17-曱酸（Journal of Organic Chemistry (1986)，51(12)，2315-28)及製備33中所獲得之4-(4-乙醯氧 基-3-氣苯氧基）苯曱酸作為起始物質在六氟磷酸0·(7-氮雜 苯并三唑-1-基）-N，N，N，，N，-四曱基錁存在下製得。藉由TLC 148243.doc -118- 201107343 或LCMS分析監控反應，獲得白色泡沫，產率32%。在矽 膠上藉由急驟層析進行純化。 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.91 (d, 3Η), ι.〇9 (s, 3Η), 1.28-1.37 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.53-1.70 (m, iH), 1.76-1.83 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, iH), 2.26- 2.37 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.52-2.71 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 5.58-5.77 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.74 (dd, 1H), 5.91 (dd, 1H), 6.15 (s5 lH)j 6.33 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.20 (dt, 2H), 7.30 (dd, lH), 7.38 (d 1H)，7.43 (d，1H), 7.94 (dt，2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 717 [M+H] + 實例1 (6α，1ΐρ，17α)-17-[(4-苯甲基苯甲醯基）氧基丨_6,9_二氟_u羥 基-3-側氧基雄固-M-二烯-17·甲酸氰基甲醋
將製備2中所獲得之（6〇1，110，17〇〇-17_[(4_苯甲基苯甲酿 基）氧基]-6,9-二氟-11-羥基-3-側氧基雄固-丨，4_二稀·甲 酸（366 mg，0.64 mmol)及碳酸氫鈉（86 mg，1.00 mm〇^ 於 N，N-二甲基曱醯胺（2.5 mL)中之懸浮液冷卻至〇〇c，且用漠 乙腈（221 pL ’ 3.17 mmol)處理。使所得懸浮液升溫至室 148243.doc -119· 201107343 溫。攪拌18小時後，用溴乙腈（200 pL，2.87 mmol)處理懸 浮液。再攪拌24小時後，用溴乙腈（200 gL，2.87 mmol)處 理懸浮液。再攪拌48小時後，將懸浮液傾入飽和碳酸氫鈉 溶液（10 mL ’水溶液）中，且用乙酸乙酯（3xl〇 mL)萃取。 藉由添加鹽酸（2 N水溶液）將所合併之有機部分酸化至pH 4，且用水（50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌並乾燥（硫酸鎂），並 且在真空中濃縮。在矽膠上藉由急驟管柱層析，用庚烷： 乙酸乙酯（1:0至1:1，以體積計，梯度溶離）溶離來純化殘 餘物，獲得白色固體狀標題化合物，52 mg，產率13%。 4 顧R (400 MHz，DMS0-d6) δ: L()2 (s，3H)，〖54 (s, 3H)， 1.48-1.64 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 2H)5 〇1 (〇1? 1Η)> 2.18-2.36 (m，3H)，2.59-2.74 (m，1H)，2.86-2.93 (m，1H)， 4.01 (s5 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.06 (d, 2H)3 5.67-5.69 (m, lH)，5.60-5.77 (m，lH)，6.15(s，lH)，6.35(dd，lH)，7.18-7.33 (m，6H), 7.42-7.45 (m，2H)，7.78-7.81 (m，2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 616 [M+H] + 實例2 (6a，llp，17a)-17-【（聯苯-4-基羰基）氧基卜69二氟u羥基 3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基甲輯
148243.doc •120· 201107343 將製備i中所獲得之（^…^^二氟七^二羥 基-3-側氧基雄固_M_二烯_17_甲酸（259丨叫，〇 68 _〇ι)之 丙酮（5 mL)懸浮液在冰上冷卻，且用聯苯基_4_羰基氣〇51 mg ’ 0.70 mmo丨）及吡咬（55卟，〇 68咖叫處理。所得溶 液在攪拌下經4小時升溫至環境溫度，接著藉由添加鹽酸 (2 N水溶液）酸化至pH 2，且用乙酸乙酯（4χΐ〇爪乙）萃取。 所合併之有機萃取物用鹽酸（2 N水溶液’ 15 mL)及鹽水（5〇 mL)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且在真空中濃縮。殘餘物之N，N_ 二甲基曱醯胺（22 mL)冰冷溶液用碳酸氫鈉（58 mg，〇 69 mmol)及溴乙腈（丨10叫，！ 58 mm〇i)處理。使所得懸浮液 升溫至％境溫度且攪拌3天。用碳酸氫鈉（55 mg , 〇 65 mmol)及溴乙腈（11〇叫’ 1.58 mmol)處理懸浮液，且在環 境溫度下攪拌4.5小時，此段時間之後再添加溴乙腈（11〇 gL，1.58 mm〇l)。在環境溫度下攪拌18小時後，用鹽酸（2 N水溶液，7 mL)及水（8 mL)處理懸浮液且用乙酸乙酯 (3x20 mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液（5〇 mL，水溶液）、 鹽水（50 mL)洗務所合併之有機層，乾燥（硫酸鎮）且在真空 中漢縮。在石夕膠上藉由急驟管柱層析，用庚烧：乙酸乙酯 (1:0至0:1 ’以體積計’梯度溶離）溶離來純化殘餘物，獲 得白色固體狀標題化合物，86mg，產率21%。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.05 (s, 3Η), 1.55 (s, 3H), 1.51-1.66 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.24-2.37 (m, 3H), 2.62-2.77 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 5.10 (d, 2H), 5.70-5.72 (m, 1H), 5.61- 148243.doc •121- 201107343 1H)，7.32-7.35 (m， 2H), 7.88-7.91 (m, 5 78 (m，1Ή)，6.16 (m，1H)，6.37 (dd, 1H)’ 7.43-7.54 (m， 3H)，7.73-7.76 (m， 2H)，7.95-7.97 (m，2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 6〇2 [M+H] + 實例3至6 具有下文所示之通式的以下化合物係藉由類似於實例2 所述之方法，使用適當起始物質及製備丨中所獲得之 (6«，110，17幻-6,9_二氟_11，17_二羥基_3_側氧基雄固_1，4_二 烯-17-甲酸，接著與溴乙腈反應而製得。藉由TLc或lcms 分析監控反應。 酸氣化物為市售或藉由類似於製備5所述之方法製得（在 二氯甲烧中在催化量之二甲基曱醯胺存在下用草醯氯處理 相應羧酸前驅物’接著在真空中濃縮’且不經分離或純化 即使用）。實例6中之叛酸前驅物如製備16中所獲得。
148243.doc -122- 201107343 編號 Ζ 名稱及NMR 產率 LRMS 3 SX) (6(1，11^，17<1)-6,9-二氟-11-經基-3-側氧 基-l7-{[4_(苯硫基)本甲酿基】氧基}雄 固-1,4-二烯-17-甲酸氰基甲酯 起始物質：4-(苯硫基)苯曱酸 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: l.〇2 (s，3Η)，1.54 (s, 3Η)，1.48-1.64 (m， 2H)，1.68-1.81 (m, 2H)，1.93-2.01 (m， 1H)，2.16-2.36 (m，3H)，2.59-2.73 (m’ 1H)，2.86-2.93 (m，1H)，4.27-4.33 (m’ 1H)，5.07 (d，2H)，5.67-5.68 (m，1H)’ 5.59-5.76 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.34 (dd, 1H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.47-7.53 (m, 5H), 7.76-7.80 (m, 2H) ppm。 67% (ESI): m/z 634 [M+H]+ 678 [M+ 甲酸根]+ 4 〇JO 今 (6α，11β，17α)-6,9-二氟-11-羥基-3-¾^ 基-17-[(4-苯氧基苯甲酿基）氧基]雄 固-1,4-二烯-17-甲酸氰基甲酯 起始物質：4-苯氧基苯曱酸 'Η NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: l.〇3 (s，3Η)，1.54 (s，3Η)，1.49-1 ·61 (m 2H)，1.70-1.82 (m, 2H)，1.93-2.02 (m’ 1H)，2.18-2.37 (m, 3H)，2.60-2.75 (m’ 1H)，2.87-2.95 (m，1H)，4.27-4.33 (m’ 1H), 5.08 (d，2H)，5.68-5.69 (m，1H)’ 5.60-5.78 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 6 34 (dd, 1H), 7.09-7.14 (m，4H)，7.23-7.33 (m，2H)，7.44-7.49 (m，2H)，7.86-7.90 (m, 2H) ppm ° 48% (ESI): m/z 618 [M+H]+ 5 P (6<*，11衫，17€1)-6,9-二氟-11-經基-3-側氧 基-lHH-[(苯硫基)曱基丨苯甲醯基}氧 基)雄固-1,4-二稀-17-甲酸氰基曱酯 起始物質：4-[(苯硫基）甲基]苯甲酸 [DeGraw， Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 376-380] ]Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.49-1.65 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.17-2.36 (m, 3H), 2.57-2.75 (m, 1H), 2.85-2.94 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.28-4.34 (m, 1H), 5.07 (d, 2H), 5.68-5.69 (m, 1H), 5.59-5.78 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.52-7.54 (m, 2H)，7.77-7.79 (m，2H) ppm。 64% (ESI): m/z 648 [M+H]+ 148243.doc -123- 201107343 39% (ESI): m/z 664 [M+H]+ (API): m/z 662 [M- Η]' (6α，11 β，17α)-6,9-二氟-11-羥基-17-((4-【(4-羥基苯甲基)硫基1苯甲醯基}氧 基)-3-侧氧基雄固-1,4-二烯-17-曱酸 氰基甲酯 起始物質：製備16中所獲得之化合物 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.03 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.17-2.36 (m, 3H), 2.56-2.75 (m, 1H)S 2.85-2.94 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.29-4.34 (m, 1H), 5.07 (d, 2H), 5.68-5.69 (m, 1H), 5.60-5.78 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.68-6.72 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.46-7.49 (m5 2H), 7.73-7.76 (m, 2H), 9.39 (s, 1H) ppm。 實例7至l〇 具有下文所示之通式的以下化合物係藉由類似於實例2 所述之方法，使用適當起始物質及 二羥基-3-側氧基雄固-1，4-二烯-17-曱酸[phillipps等人，
Journal of Medicinal Chemistry, 1994，第 3717-3729頁]， 接著與溴乙腈反應而製得。藉由TLC或LCMS分析監控反 應0 酸氣化物為市售或藉由類似於製備5所述之方法製得（在 二氯甲烧中在催化量之二曱基曱醯胺存在下用草醯氯處理 相應羧酸前驅物’接著在真空中濃縮，且不經分離或純化 即使用）。實例10中之羧酸前驅物如製備41中所獲得。
148243.doc -124· 201107343 編號 Z 名稱及NMR 產率 LRMS 7 (11β，17α)-17-[(聯苯-4-基羰基）氧基卜9-亂-11-輕基-3-側氧基雄固-1,4-二稀-17-甲 酸氰基甲酯 起始物質：聯苯基-4-曱酸 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.15 (s, 3Η), 1.61 (s, 3H), 1.51-1.87 (m, 4H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.31-2.60 (m, 3H), 2.62-2.73 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 1H), 4.53-4.57 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.41 (dd, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.59-7.62 (m, 2H), 7.66-7.69 (m, 2H)，8_00-8_03 (m，2H) ppm。 33% (ESI): m/z 584 [M+H]+ 8 sJ〇 (11β，17α)-9-氟-11-羥基-3-側氧基-17-{[4-(苯硫基)苯甲醯基1氧基}雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基曱酯 起始物質：4-(苯硫基)苯曱酸 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.12 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.48-1.83 (m, 4H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.39-2.58 (m, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 4.47-4.52 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.38 (dd, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.75-7.79 (m, 2H) ppm 0 15% (ESI): m/z 616 [M+H]+ 9 (1印，17〇〇-17-[(4-苯甲基苯甲醯基)氧基】-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17- 曱酸氰基甲酯 起始物質：4-笨曱基笨曱酸 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.12 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.50-1.83 (m, 4H), 1.90-2.06 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.40-2.71 (m, 4H), 3.00-3.08 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.49-4.53 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.40 (dd, 1H), 7.15-7.31 (m, 8H)，7.84-7.87 (m, 2H) i?pm。 3% (ESI): m/z 598 [M+H]+ 148243.doc 125- 201107343 10 (11β，17α)-9-氟-11-羥基-17-丨(4-{[3-(甲硫 30% (ESI): m/z 基)-苯基1硫基)苯甲醯基)氧基】-3-側氧基 662 Xj 雄固-1,4-二烯-17-曱酸氰基甲酯 [M+H]+ 起始物質：製備41中所獲得之化合物 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.12 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.48-1.84 (m, 4H), 1.90-2.06 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.40-2.57 (m, 3H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.39 (dd, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 2H) ppm。 實例11 (6<*，110，17<*)-6,9-二氟-11-羥基-17-[(4-{[(4-羥苯基）硫基]甲 基}苯甲醯基）氧基]-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基 甲酯
將製備26中所獲得之4-{ [(4-乙醯氧基苯基）硫基]甲基}苯 甲酸（77 mg，0.26 mmol)之Ν,Ν-二曱基曱醯胺（1 mL)溶液 冷卻至〇°C，且依序用N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（108 μί， 0.62 mmol)及六氟磷酸〇_(7·氮雜苯并三唑·ι_基）_ Ν,Ν，Ν’，Ν’-四甲基錁（108 mg，0.28 mmol)處理。攪拌1小時 後，用製備1中所獲得之（6α，11β，17α)-6,9-二氟-11,17-二羥 基-3-側氧基雄固-ΐ，4-二稀-17-曱酸（97 mg，0.25 mmol)處 I48243.doc -126- 201107343 理所得懸浮液，且使其升溫至環境溫度。授拌叫、時後， 用鹽，（1 N水溶液’ 1G mL)處理所得懸浮液。藉由過遽收 集所得固體且用水（4x5 mL)洗務，懸浮於甲苯中並在真空 中濃縮。將殘餘物溶解於N，N_二甲基甲醯胺（〇75 mL)中， 冷卻至G C且依序用N-乙基·Ν·異丙基丙_2·胺（31 pL，〇· 18 mmol)及溴乙腈（丨3 ，〇·ΐ8 mmol)處理。攪拌丨8小時後， 用碳酸氫鈉（31 mg，〇.37 mmol)、水（〇」mL)及甲醇（l mL) 處理所得溶液。攪拌4天後，用水（1 〇 mL)稀釋懸浮液且用 乙酸乙酯（4x5 mL)萃取。乾燥（硫酸鎂）所合併之有機相且 在真空中/辰縮。在石夕膠上藉由急驟管柱層析，用乙酸乙 醋：庚院（1:1，以體積計）溶離來純化殘餘物，獲得白色固 體狀標題化合物，72 mg，產率43%。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.03 (s, 3Η), 1.54 (s, 3H), 1.48-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.18-2.36 (m, 3H), 2.48-2.82 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.30-4.34 (m, 1H), 5.07 (d, 2H), 5.68-5.69 (m, 1H), 5.60-5.78 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.67-6.70 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.38-7.40 (m，2H)，7.74-7.77 (m，2H)，9.56 (s, 1H) ppm 〇 LRMS (ESI)： m/z 664 [M+H] + 實例12 4-(3-氯-4-羥基苯氧基）苯甲酸（llp，17ot)-17-{[(氰基甲基）硫 基】羰基丨-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-酯 148243.doc -127- 201107343
將製備33中所獲得之4-(4-乙醯氧基-3-氣苯氧基）苯曱酸 (330 mg，0.97 mmol)之N，N-二曱基甲醯胺（6 mL)溶液冷卻 至〇°C ’且依序用六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑-丨_基）_ Ν，Ν，Ν’，Ν·-四甲基錁（388 mg，1.02 mmol)及 N-乙基-N-異丙 基丙-2-胺（372 pL，2.14 mmol)處理。懸浮液經1小時升溫 至環境溫度’接著用製備3中所獲得之（ιΐβ，ΐ7α)-9-氟- 11，17-二羥基-3-側氧基雄固- ΐ，4-二烯-17-硫代曱S-酸（370 mg，0.97 mmol)之Ν,Ν-二曱基曱醯胺（6 mL)溶液處理。授 拌反應混合物1 8小時後’添加鹽水（1 5 mL)及乙酸乙醋（20 mL)。藉由添加鹽酸（2 N水溶液）將水相酸化至pH 4，且用 乙酸乙酯（2x20 mL)萃取。乾燥（硫酸鈉）所合併之有機萃取 物’與二曱苯一起共沸且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於 N，N-二曱基甲醯胺（ι·〇 mL)中，冷卻至〇°c且依序用N-乙 基-N-異丙基丙-2-胺（40 μ!^，0.23 mmol)及漠·乙腈（17 pL， 0.26 mmol)處理。在氮氣下攪拌24小時後，用碳酸氫鈉（90 mg ’ 1.10 mm〇l)、水（0.3 3 mL)及曱醇（1.4 mL)處理所得溶 液。攪拌54小時後，用水（50 mL)稀釋反應混合物，藉由 添加鹽酸（2 N水溶液）酸化至pH 7且用乙酸乙酯（4x50 mL) 萃取。乾燥（硫酸鎂）所合併之有機物，且在真空中與二曱 148243.doc -128- 201107343 苯共同蒸發而濃縮。在矽膠上藉由急驟管柱層析，用庚 烷：乙酸乙酯（7:3至1:1，以體積計，梯度溶離）溶離來純 化殘餘物，獲得固體狀標題化合物，16 mg，產率5%。 H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.09 (s, 3H), 1.59 (s 3H), 1.47-1.66 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.12-2.28 (m, 2H), 2.39-2.71 (m, 4H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3-52 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 4.51-4.55 (m, 1H), 5.82-5.88 (m, 1H), 6.16-6.17 (m, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.94-6.97 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.89-7.93 (m，2H) ppm ° LRMS (ESI): m/z 666 [M+H]+ 664 [M-H]' 實例13 4·[(3-氣-4-羥苯基）硫基】苯甲睃（11ρ，17α)_17川氰基甲基） 硫基】羰基卜9-氟-11-羥基_3-側氧基雄固_ΐ，4-二烯-17-酯
將1備39中所獲得之心[(4-乙醯氧基-3-氣苯基）硫基]苯 曱酸（8 〇 〇 mg，2.48 mmol)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（8 mL)溶液
冷卻至5 °P ’且在氮氣下攪拌’接著依序用N-乙基-N-異丙 一 2胺（950 μ[ , 5.45 mmol)及六氟磷酸〇-(7-氮雜笨并 三0坐_ 1 -其、\ 土） ，N，N，N’-四甲基錄（1 〇5 g，2.77 mmol)之 Ν,Ν- 148243.doc •129· 201107343 二甲基甲醯胺（2 mL)溶液處理。在5°c攪拌3〇分鐘後，用 製備3中所獲得之（110，17(31)_9_氟_11，17_二羥基_3_側氧基雄 固-1,4-二烯-17-硫代甲 s-酸（943 mg，2.48 mmol)之 N，N-二 甲基甲醯胺（1.5 mL)溶液處理所得溶液。在環境溫度下攪 拌3小時後，用鹽酸（2 N水溶液，50 mL)稀釋所得溶液且 用乙酸乙酯（50 mL)萃取。萃取物水溶液用乙酸乙酯（2χ2〇 mL)萃取’且所合併之有機萃取物用鹽水（3〇 mL)洗滌，乾 燥（硫酸鎂）並在真空中濃縮，獲得黃色油。將此油溶解於 乙酸乙酯（24 mL)中，且濾去所得白色固體沈澱物。有機 濾液在真空中濃縮，獲得黃色泡沫〇 25 g，j 82 mm〇1)， 接著將其溶解於N，N-二曱基甲醯胺（6 mL)及N-乙基-N-異 丙基丙-2-胺（318 pL，1.82 mmol)中。所得溶液在氮氣下冷 卻至5。(：，用溴乙腈（127叫，182 mm〇1)處理且在環境溫 度下攪拌20分鐘，接著添加甲醇〇5 mL)及飽和碳酸氫鈉 浴液（水溶液，15 mL)。稠懸浮液在環境溫度下攪拌丨.5小 時，接著用鹽酸（1 N水溶液，1〇〇 mL)及乙酸乙酯（1〇〇 mL) 稀釋。分離各層，且用乙酸乙酯（2χ5〇 mL)萃取水溶液。 所合併之有機相用鹽水（100 mL)洗滌，乾燥（硫酸鎂），且 在真空中濃縮。殘餘物,在矽膠上藉由急驟管柱層析，用庚 烷.乙魷乙酯（1: 〇至〇: 1 ,以體積計’梯度溶離）溶離來純 化，獲得黃色泡沫。此泡沫在矽膠上藉由急驟管柱層析， 用曱笨·丙酮（1: 〇至1:1，以體積計，梯度溶離）溶離來純 化，獲得灰白色泡沫。進一步分離（Chiralpak IA管柱（内徑 25 0x20 mm)，流速18 mL/min ’環境溫度，溶離劑： 148243.doc -130- 201107343
MeOH/EtOH 1:1 ’ 樣本溶解.200 mg溶解於5 mL MeOH/EtOH (1:1)中’最大注射體積.500 μί) ’獲得灰白色固體狀標 題化合物，8 1 mg，產率1 〇%。 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 (Sj 3H) 1 36-1 53 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.44-2.60 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.96 (d, 1H) 4.05 (d, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 5.60-5.61 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H) 10.80 (br s, 1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 682 [M+H] + 實例14 (llp，17«)-9-氟-11-經基·3_側氧基·17_[(4苯氧基苯甲醯基） 氧基]雄固-1，4-二烯-17-曱酸氰基曱酯
”標題化合物係藉由類似於實例13所述之方法，使用‘苯 氧基苯曱酸作為起始物質及⑴Μ7α)_9_1-η，17二羥基_ 3側氧基雄固_ι,4-二烯·17_甲酸[philHpps等人，
Med1Clnai Chemistry，1994 ’ 第 頁]，接著與溴乙 148243.doc •131- 201107343 腈反應而製得。藉由TLC或LCMS分析監控反應。獲得標 題化合物，產率為67%。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (s, 3Η), 1.54 (s5 3H), 1.39-1.58 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 2H), 2.47-2.73 (m, 2H), 2.85-2.93 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 5.58-5.59 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.86-7.90 (m，2H) ppm。 (ESI): m/z 600 [M+H] + 實例15 (1ΐρ，17α)-9-氟-11-羥基-17-({4-[(3-羥苯基）硫基]-苯甲醯 基}氧基）-3-側氧基雄固-1，4-二烯-17-甲酸氰基甲酯
用碳酸氫納（70 mg，0.83 mmol)處理製備54中所獲得之 (110，17(1)-17-({4-[(3-乙醯氧基苯基）硫基]苯曱醯基}氧基）_ 9-IL-11-經基-3-側氧基雄固-1,4 -二稀-17-曱酸氰基曱醋 (129 mg ’ 0.19 mmol)於曱醇（10 mL)及水（ο」mL)中之溶 液’且在環境溫度下攪拌20小時。所得懸浮液用鹽水（5 mL)稀釋且用乙酸乙酯（30 mL)萃取。藉由添加鹽酸（2 ^^水 148243.doc •132· 201107343 溶液）將水層酸化至pH 4，且用乙酸乙酯（2χ2〇 mL)萃取。 乾燥（硫酸鱗）所合併之有機萃取物且在真空中濃縮。在石夕 膝上藉由急驟管柱層析，用二氣曱燒：乙酸乙酯：乙酸 (80:20:0至280:120:1，以體積計，梯度溶離）溶離來純化殘 餘物，獲得白色固體狀標題化合物，27 mg，產率22〇/〇。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.12 (s, 3H), 1.48-1.82 (m, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.91-2.07 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.36-2.56 (m, 4H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.99-3.06 (m5 1H), 4.43-4.45 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.35-6.38 (m5 1H)5 6.89-6.92 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.16-7.25 (m，4H)，7.76-7.79 (m，2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 632 [M+H] + 實例16至20 具有下文所示之通式的以下化合物係藉由類似於實例i5 所述之方法，在甲醇溶液（在實例18至2〇中添加四氫呋喃 作為共溶劑）中用碳酸氫鈉及水處理適當起始物質而製 得°藉由TLC或LCMS分析監控反應。
148243.doc -133· 201107343 編號 Z 名稱及NMR 產率 LRMS 16 〇χτΟΗ ◊ (11β，17α)-9-氟-ΐι_ 羥基-ΐ7-{【4·(4-羥 基苯氧基)苯甲醯基]氧基}·3-側氧基 雄固-1，4-二稀-17·甲酸氰基甲酯 起始物質：製備48中所獲得之化合 物。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.19 (s, 3Η), 1.48-1.67 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.91-2.10 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.39-2.58 (m, 4H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.95-3.07 (m, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.45-4.47 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.38-6.41 (m, 1H), 6.86-6.92 (m, 6H), 7.27-7.30 (m, IH), 7.86-7.89 (m, 2H) ppm。 29% (ESI): m/z 616 [M+H]+ 17 OH (llp，17a)-9-氟-11-羥基-17-{【4·(3-羥 基苯氧基)苯甲醯基1氧基}-3-側氧基 雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基曱酯 起始物質：製備53中所獲得之化合 物。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.49-1.84 (m, 4H), 1.91-2.07 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.40-2.58 (m, 3H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 4.46-4.49 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.17 (m, 1H), 6.36-6.39 (m, 1H), 6.56-6.60 (m, 2H), 6.68-6.71 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H) ppm。 24% (ESI): m/z 616 [M+H]+ 18 XT ΐ3 (llp,17a)-9-氟-11-羥基-17-({4-[(4-羥 苯基)琉基]苯甲醯基丨氧基)-3-側氧基 雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基甲酯 起始物質：製備49中所獲得之化合 物。 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.12 (s, 3H), 1.47-1.67 (m, 1H), 1.59 (s5 3H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 3H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.41-2.56 (m, 3H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 6.19 (m, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H) ppm。 75% (ESI): m/z 632 [M+H]+ 148243.doc •134· 201107343 19 (11β，17α)-9·氟-11-羥基-17-{[3-羥基· 47% (ESI): XJ 4-(苯硫基)苯曱醯基]氧基}-3-側氧基 m/z 632 丁 雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基曱酯 [M+H]+ ^V〇h 起始物質：製備55中所獲得之化合 物。 V *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s, 3Η), 1.59 (s, 3H), 1.49-1.85 (m, 4H), 1.91-2.07 (m, 2H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.40-2.57 (m, 3H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.01-3.12 (m, 1H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.36-6.39 (m, 1H), 6.98 (br s, 1H), 7.20-7.31 (m, 6H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.55-7.56 (m，1H) ppm 〇 20 fXX： (llp，17o〇-17-({4-[(3-氣-4-羥苯基)硫 57% (ESI): 基】-苯甲醯基}氧基)-9-氟-11-羥基-3- m/z 666 側氧基雄固-1,4-二烯-17-曱酸氰基 [M+H]+ 甲酯 V 起始物質：製備50中所獲得之化合 物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.12 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.47-1.83 (m, 3H), 1.90-2.05 (m, 3H), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.41-2.57 (m, 3H), 2.63-2.72 (m, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.34 (br s, 1H), 6.39-6.42 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 3H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.76-7.79 (m，2H) ppm。 實例21 (11β，17α)-9-氟-11-羥基-17-[(2-羥基-4-苯氧基苯甲醯基）氧 基】-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基曱酯
148243.doc -135- 201107343 用草醯氣（233 pL，2.76 mmol)及二甲基曱醯胺（5〇叫）處 理製備28中所獲得之2-乙醯氧基_4_苯氧基苯甲酸（35〇 mg，1.29 mm〇l)之二氣甲烷（5 mL)溶液。在環境溫度下攪 拌1小時後，在真空中濃縮溶液。將殘餘物溶解於丙酮（3 mL)中，且逐滴添加至。”^〜分^氟^^^二羥基-^側氧 基雄固-1，4-二烯-17-甲酸[Phillipps 等人，J〇urnal 〇f
Medicinal Chemistry，1994，第 3717-3729 頁](335 mg，0.92 mmol)之丙酮（3 mL)冷卻懸浮液（〇。〇中。用逐滴添加之吡 啶（89 μί，1.10 mm〇l)處理所得懸浮液，且攪拌2〇小時， 接著逐滴添加二乙胺（475 bL ’ 4.60 mmol)。在環境溫度下 攪拌溶液17小時，接著用乙酸乙酯（5〇 mL)及水（5〇 mL)稀 釋。用水（50 mL)、鹽水（2x50 mL)洗滌有機萃取物，乾燥 (硫@文鈉）且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二甲基曱醢胺 (4 mL)中’且用碳酸氫鈉（82 mg，978 μπιοί)及逐滴添加之 溴乙腈（68 pL，978 μιηοΐ)處理。在環境溫度下攪拌2〇小時 後，用乙酸乙酯（50 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液（5〇 mL，水 溶液）稀釋該溶液。用水（50 mL)、鹽水（50 mL)洗滌有機萃 取物’乾燥（硫酸鈉）且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲 醇（2 mL)及水（250 中，且用碳酸氫鈉（252 mg，3.00 mmol)處理。在環境溫度下攪拌20小時後，用乙酸乙酯（5〇 mL)及水（50 mL)稀釋該溶液。用水（5〇 mL)、鹽水（50 mL) 洗滌有機萃取物’乾燥（硫酸鈉）且在真空中濃縮。殘餘物 自甲醇（10 mL/g)中再結晶’獲得無色結晶固體狀標題化合 物，170 mg，產率 30%。 148243.doc -136· 201107343 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s, 3H)? 1.59 (s, 3H), 1.50-1.74 (m, 3H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.39-2.58 (m, 3H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.37-7.42 (m，2H), 7.64 (d, 1H)，10.40 (s, 1H) ppm。 LRMS (ESI) 616 [M+H] + 實例22 4-苯甲基苯甲酸（11?，17〇1)_9_氟_17_{[(氟甲基）硫基】羰基卜 11-幾基-3-側氧基雄固-i，4-二稀-17-酯
F
用N_乙基-N-異丙基丙-2-胺（98叫，0.56 mmol)及水（0.3 mL)處理製備4中所獲得之（1邛，17〇〇_17_[(4_苯曱基苯甲醯 基）氧基]-9-氟羥基_3_側氧基雄固_丨，4_二烯-17_硫代甲 S-酸（129 mg，0.22 mmol)之乙腈（4 mL)溶液，且冷卻至 〇 C ° >臭氟甲烷鼓泡通過所得懸浮液7分鐘。所得懸浮液轉 移至密封管中，且加熱至50°C歷時1 8小時，接著用鹽酸 (〇·5 N水溶液’ 15 mL)稀釋並且用乙酸乙酯（2x15 mL)萃 取。所合併之有機萃取物用鹽水（15 mL)洗滌’乾燥（硫酸 148243.doc -137- 201107343 鈉）且在真空中濃縮，產生白色固體狀標題化合物，122 mg，產率 90%。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.07 (s，3H)，1.44-1.8〇(m， 3H)，1.58 (s，3H)，1.89-2.00 (m，2H)，2.08-2.18 (m，1H)， 2.22-2.31 (m, 1H), 2.39-2.56 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 3.04-3.12 (m，1H)，4.03 (s，2H)，4.51-4.55 (m，1H)，5.64 (dd，1H)，6.01 (dd，1H)，6.16 (m，1H)，6.39 (dd，1H)，7.15_ 7.31 (m，8H)，7.87-7.90 (m，2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 607 [M+H] + 實例23 4-{丨3-(甲硫基）苯基】硫基}苯甲酸（ιιρ，ΐ7α)-9-氟-17-{[(氟甲 基）硫基]羰基}-11-羥基-3-側氧基雄固-1，4·二烯-17-酯
依序用Ν-乙基-Ν-異丙基丙-2-胺（224 μί，1.28 mmol)及 /、氣構酸o-(7-氛雜本弁三。坐-i_基）_n，n，N’，N’_四曱其 錁（224 mg，0.59 mmol)處理製備q中所獲得之4气[3_(曱硫 基）本基]硫基}本甲酸（145 mg，0.53 mmol)之二甲基甲酿 胺（3 mL)溶液，並且在環境溫度下攪拌1〇分鐘。所得溶液 用製備3中所獲得之（11 β，17α)-9-氟-11，17-二羥基_3_側氧基 0.53 mmol)處理且 雄固-1，4-二烯-17-硫代甲S-酸（200 mg 148243.doc -138· 201107343 在環境溫度下攪拌18小時。添加鹽酸（2 N水溶液，i〇 mL) 及水（10 mL)，且藉由過濾收集所得固體並且用水〇〇爪[) 洗滌。將粗產物固體溶解於甲醇（2〇 mL)中，在真空中濃 縮且在矽膠上藉由急驟管柱層析，用庚烷：乙酸乙酯：甲 醇：乙酸（400:80:20:1至80:20:1，以體積計，梯度溶離）溶 離來純化，獲得白色固體狀中間物。將此固體（l2〇 mg)溶 解於乙腈（3 mL)及水（25〇瓜）中，且冷卻至〇。〇 ,接著用N_ 乙基-N-異丙基丙-2-胺（98 μί，0.56 mmol)處理。溴（氟）甲 烷鼓泡通過該溶液4分鐘，接著將反應混合物轉移至密封 管中且加熱至75。(：歷時丨小時。使反應混合物冷卻至環境 溫度，用鹽酸（G.5 Μ水溶液，15 mL)稀釋且用乙酸乙醋 (2x15 mL)萃取。所合併之有機萃取物用鹽水（3〇 洗 滌，乾燥（硫酸鈉），且在真空中濃縮。殘餘物在矽膠上藉 由急驟管柱層析’用庚烷：乙酸乙酯(9:1變成〇:1，以體積 計，梯度溶離）溶離來純化，接著自庚烷與乙酸乙酯之混 合物（4··1比率）中再結晶，獲得白色固體狀標題化合物，μ mg，產率17%’（與乙酸乙酯之4:3溶劑合物）。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.97 (s，3H)，1.16 (t 乙 酸乙醋），L36-L53 (m，2H)，h53 (s, 3Η)，ι 68 ι 76，（％ 1H)，2.01 (s，乙酸乙醋），U4] 95 (m，2H)，2 〇4 2 ㈤， 2H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.45-2.71 (m, 2H), 2.49 (S} 3H)! 2.86-2.93 (m，1H)，4.05 (q，乙酸乙醋），4 3〇_4 34 (m，叫， 5.57-5.59 (m，1H)，5.81-5.88 (m，1H)，5.93-6.00 (m，1H)， 6.05 (s，1H)，6.27 (dd，1H)，7.24-7.27 (m, ih), 7 31· 148243.doc -139· 201107343 7.37(m, 5H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H) ppm 〇 LRMS (ESI): m/z 671 [M+H] + 實例24 4-(苯硫基）苯甲酸（ΐΐρ,ιπ)·9-!^7]【（氟甲基）硫基】幾 基}-11-羥基-3-側氧基雄固-1，4-二稀-17_酯
將製備56中所獲得之（iipjh)·9·氟·u_羥基_3_側氧基_ 17-{[4-(苯硫基）-苯甲醯基]氧基}雄固_U4-二烯_ΐ7·硫代甲 S-酸（150 mg，0.25 mmol)之2-丁酮（1 mL)懸浮液冷卻至 (TC，且依序用溴（氟）甲烷之2-丁 g同溶液（1 M，丨爪乙，i mmol)及碘化鈉（150 mg，〇.8〇 mm〇1)&N乙基專異丙基 丙-2-胺（50叫’ 0.38 mmol)處理。所得懸浮液在〇(}(：：攪拌5 分鐘，接著升溫至環境溫度，在環境溫度下攪拌2小時 後，用乙酸乙酯（5 mL)稀釋所得懸浮液，且用亞硫酸氫鈉 (10% w/v水溶液，5 mL)、鹽酸（2 M溶液，5 mL)、水0 mL)及鹽水（5 mL)洗滌。乾燥（硫酸鎂）有機相且在真空中 濃縮。殘餘物自乙酸乙酯與庚烷之混合物（1:1)中再結晶， 獲得白色固體狀標題化合物，80 mg，產率5 1%。 :0 97 (s, 3H), 1.36-1.54 (m，1H)，1.84-1.96 (m， 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (m5 2H), 1.54 (s, 3H), 1.68-1.76 148243.doc •140- 201107343 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2H), 2.86-2.94 (m, 1H), 1H), 5.84 (dd, 1H), 5.97 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 2.31-2.39 (m, 2H), 2.44-2.72 (m, 4.29-4.35 (m, 1H), 5.55-5.57 (m, (dd, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27 (dd, 7.47-7.54 (m, 5H), 7.79-7.82 (m, 2H) ppm ° LRMS (ESI): m/z 625 [M+H] + 實例25至26 具有下文所示之通式的以下化合物係藉由類似於實例24 所述之方法使用適當起始物質及溴（氟）曱烷在碘化鈉存在 下製得。藉由TLC或LCMS分析監控反應。未對標題化合 物進行純化。
編號 Z 名稱及NMR 產率 LRMS 25 α ό τ 4-苯氧基苯甲酸(11β,17α)-9-氟-17-{[(氟甲基)硫基]羰基}-11-羥基-3-側氧 基雄固-1,4-二烯-17-酯 起始物質：製備58中所獲得之化合 物。 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.37-1.56 (m, 2H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 2H), 2.45-2.72 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 5.56-5.57 (m, 1H), 5.82-5.89 (m, 1H), 5.94-6.02 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.10-7.15 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 2H) ppm。 98% (ESI): m/z 609 [M+H]+ 148243.doc •141- 201107343
實例27
4-(3-氣-4-羥基笨氧基）·苯甲酸 (11β，17«)·9· &-17-{丨(氟甲基)硫基]羰 基}-11-經基-3-側氧基雄固-ΐ，4-二稀-17-酯 起始物質：製備57中所獲得之化合 物。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.07 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.46-1.68 (m, 2H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.89-2.03 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.35-2.57 (m, 2H), 2.58-2.72 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 1H), 4.48-4.57 (m, 1H), 5.58-7.78 (m, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.94-6.09 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H)，6.94-6.97 (m，2H)，7.04-7.08 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.91-7.94 (m, 2H) ppm。 4 [(3氣4_經笨基）硫基]苯甲酸（lip，17a)-9-H-17-{[(氣甲 基）硫基浪基卜11-經基-3-側氧基雄固-1，4·二稀-17-酯
將製備39中所獲得之4·[(4乙醯氧基氣苯基）硫基]苯 曱S夂（800 mg，2.48 mmol)之Ν，Ν-二曱基曱醯胺（8 mL)溶液 冷部至5C ’且在氮氣下攪拌，接著依序用N-乙基-N-異丙 基丙-2-胺（950 ’ 5.45 六氣稱@曼〇_(7_氮雜苯并 二嗤-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基銶（i 〇5 g，2 77 mm〇1)之N，N_ 一曱基曱醯胺（2 mL)溶液處理。在5。〇攪拌3〇分鐘後，添 加製備3中所獲得之（11β，17α)_9_氟-u，i7_二羥基_3側氧基 148243.doc -142- 201107343 雄固-1，4-二烯_17_硫代甲s_酸（943叫，μ匪叫之NN_ -甲基甲醯胺（1.5 mL)溶液。在環境溫度下授拌3小時後， 用鹽酸（2 Ν水溶液，5GmL)稀釋所得溶液且用乙酸乙醋⑼ 叫萃取。水溶液用乙酸乙酯（2x2()机）萃取，且所合併之 有機萃取物用鹽水（3G mL)洗務，乾燥（硫酸鎮）並在真空中 濃縮，獲得黃色油。此油與乙酸乙醋（24 mL)—起濕磨， ^慮去所得白色固體沈澱物。有機遽液在真空中濃縮，獲 仔黃色泡珠（1.25 g ’ 1.82 _ο1)，該泡珠溶解於N，N•二甲 基甲醯胺⑽叫及N.乙基_N_異丙基丙冬胺（318叫， 1-82 mmol)中。所得溶液在氮氣下冷卻至代，且用溴氟甲 燒之2-T酮溶液（1.42 M，h28社，l82 _Qi)處理。所 得溶液在環境溫度下搜拌3Q分鐘，接著添加曱醇（i5叫 及飽和碳酸氫鈉溶液（15 mL，水溶液反應在環境溫度 下授拌1小時，接著用鹽酸（1 Ν水溶液，⑽mL)及乙酸乙 醋（100mL)稀釋。用乙酸乙醋（2x5〇mL)萃取水層。所合併 之有機相用鹽水（100 mL)洗滌，乾燥（硫酸鎂），且在真空 中濃縮。殘餘物在矽膠上藉由急驟管柱層析用庚烷：乙 酸乙至0:1 ’以體積計，梯度溶離）溶離來純化，獲 侍白色泡沫。此泡沫在矽膠上藉由急驟管柱層析用曱 苯：丙酮（1:0至7:3，以體積計，梯度溶離）溶離來純化獲 得白色泡沫狀標題化合物，7〇 mg，產率8〇/〇。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.97 (s, 3Η), 1.36-1.51 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.44-2.59 (m, 148243.doc -143· 201107343 1H). 2.62-2.71 (m, 1H), 2.86-2.92 (m, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 5.55-5.56 (m, 1H), 5.80-5.87 (m, 1H), 5.92-6.00 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H)，10.82 (br s，1H) ppm。 LRMS (API): m/z 675 [M+H] + 實例28 4-(苯硫基）苯甲酸（llp，17c〇-17-{[(氰基甲基）硫基】羰基}-9-說-11-經基-3 -側氧基雄固_1，4 -二稀-17·醋
將製備56中所獲得之（11 β，1 7α)-9-氟-11 _羥基_3_側氧基_ 17-{[4-(苯硫基）笨曱醯基]-氧基}雄固-1，4-二稀-17-硫代曱 S-酸（78 mg ’ 130 μηιοί)之Ν，Ν-二曱基甲醯胺（！ mL)溶液冷 卻至〇C，且依序用碳酸氫納（59 mg，700 μπιο 1)及漠乙腈 (46 μΐ^ ’ 660 μιηοΐ)處理。所得反應混合物升溫至環境溫度 且搜拌16小時’接著用水（1〇 mL)稀釋並且用乙酸乙酯 (4x10 mL)萃取。乾燥（硫酸鎂）所合併之有機相且於真空中 濃縮。在石夕膠上藉由急驟管柱層析，用庚烷：乙酸乙酯 (1:1，以體積計）溶離來純化殘餘物，獲得白色固體狀標題 化合物，13 mg，產率49%。 148243.doc •144· 201107343 [H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.99 (s? 3H), 1-36-1.53 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.30-2.38 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.95-4.08 (m, 2H), 4.30-4.36 (m, 1H), 5.60-5.61 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.30-7.34 (m, 3H), 7.48-7.55 (m, 5H), 7.79-7.82 (m, 2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 632 [M+H] + 實例29 彳-苯氧基苯甲酸^^^“卜”-川氰基甲基卜硫基丨羰基卜^ 氟-11-經基-3-側氧基雄固-1，4_二稀_17_酯
標題化合物係藉由類似於實例28所述之方法使用製備58 中所獲得之化合物作為起始物質在㈣氫減紅猜存在 下製得。藉由TLC或LCMS分析監控反應。獲得標題化合 物’產率為72% ’且未進行純化。 NMR (400 MHz，DMS0-d6) s:【〇〇 (s，3H),】54 (s肩， 1- 37-1.56 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, lH)5 1.86-1.96 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 2H), 2.46-2.61 (m, 1H), 2- 63-2.75 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, iH), 3.96-4.09 (m, 2H), 14S243.doc -145- 201107343 4.30-4.36 (m, 1H), 5.61-5.62 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.33 (d, 1H)，7.44-7.50 (m，2H)，7.89-7.93 (m，2H) ppm。 (ESI): m/z 616 [M+H] + 實例30 4-(苯硫基）苯甲酸（11β，17α)-17·{【（氣甲基）硫基】羰基}-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固-1，4-二烯-17-酯
4-(苯硫基）苯曱醯氣係按照製備5，藉由在二氯甲烷中在 催化量之N，N-二曱基曱醯胺存在下用草醯氯處理4-(苯硫 基）苯曱酸，接著在真空中濃縮而製得，且不經分離或純 化即使用。 用三乙胺（674 pL，4.82 mmol)處理製備3中所獲得之 (11戸，17〇〇-9-氟-11，17-二經基-3-側氧基雄固_1，4-二稀_17- 硫代曱S-酸（612 mg，1.61 mmol)及4 —(苯硫基）苯曱醯氣 (600 mg，2.40 mmol)之二氣曱烷（25 mL)懸浮液。溶液在 環境溫度下攪拌2小時，接著用二氣甲烷（25 mL)及飽和碳 酸氫鈉溶液（20 mL，水溶液）稀釋。有機相用鹽水（2〇 mL) 洗滌，且乾燥（硫酸鈉）4天以上，接著在真空中濃縮。在矽 膠上藉由急驟管柱層析，用己烷：（甲醇：乙酸乙酯：乙 148243.doc •146· 201107343
餘物，獲得灰白色固體狀標題化合物，844 mg，產率 82%。 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 〇.98 (Sj 3Η) 1 35-1 55 (m, 2Η), 1.53 (s, 3Η), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.82-2.14 (m, 4H)，2.30-2.38 (m, 2H)，2.44-2.59 (m，1H)，2 62_2 7〇 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.58-5.59 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.47-7.55 (m, 5H)，7.78-7.82 (m，2H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 641 [M+H] + 實例31 4-(苯甲氧基）苯甲酸（6α，11β)-6,9-二氟二羥基_3,2〇_ 二側氧基孕留-1,4-二烯-17-酯
用4-曱基苯石黃酸水合物（10 mg ’ 50 μιηοΐ)處理（6α,11β)- 6,9-二氟-11,17,21-三羥基孕留-1,4-二烯-3,20-二酮（69 mg，0.1 7 mmol)及製備66中所獲得之1-(笨曱氧基）_4_(三甲 氧基曱基）苯（250 mg’ 0_87 mmol)於曱笨（2 mL)及1，4-二嗯 烷（1 mL)中之懸浮液’且加熱至80°C。18小時後，溶液冷 148243.doc -147- 201107343 卻至環境溫度，用水（10 mL)稀釋且用乙酸乙酯（10 mL)萃 取。有機相用鹽水（10 mL)洗滌，乾燥（硫酸鎂）且在真空中 濃縮。殘餘物懸浮於乙酸（4 mL)中且用水（1〇〇 pL)處理。 在環境溫度下攪拌18小時後’用水（1〇 mL)稀釋該溶液且 用乙酸乙酯（10 mL)萃取。有機相用鹽水（10 mL)洗滌，乾 燥（硫酸鎂）且在真空中濃縮。在矽膠上藉由急驟管柱層 析’用庚烷：乙酸乙酯（19:1至1:4，以體積計，梯度溶離） 溶離來純化殘餘物’獲得白色固體狀標題化合物，1 〇 mg，產率 10%。 'H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ: 0.94 (s，3H)，1.54 (s，3H)， 1.42-1.77 (m, 4Η), 1.80-1.91 (m> 2.17-2.38 (m, 3H), 2.58-2.72 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, ih), 4.20-4.21 (m, 2H), 4.28-4.34 (m, 1H)，5.10 (t, 1H)，5.21 (s，2H), 5.56-5.58 (m， 1H), 5.60-5.77 (m, 1H), 6.15 (m, ih), 6.33-6.36 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.31-7.47 (m5 7.80-7.84 (m, 2H) ppm o LRMS (ESI): m/z=607 [M+H] + 實例32 4-(苯甲氧基）苯甲酸（11β)-9-氟·u，21_二羥基_3,2〇_二側氧 基孕留-1，4-二烯-17-酯 148243.doc -148- 201107343
用製備66中所獲得之1-(苯曱氧基）-4-(三曱氧基曱基）苯 (100 mg，0.25 mmol)及4-曱基苯磺酸水合物（27 mg，14〇 4111〇1)處理（110)-9-氟-11，17,21-三經基孕甾_1，4_二稀_3,2〇-一 嗣（181 mg，0.48 mmol)及硫酸納（340 mg)之 N，N -二曱基 曱醯胺（2 mL)懸浮液，且加熱至80。(：。經8小時之時段， 每2小時再添加1-(苯甲氧基）_4-(三曱氧基曱基）苯（5〇 mg， 0.13 mmol)。18小時後，添加4-甲基苯磺酸水合物（5 mg， 26 μπιοί)且溶液在80°C加熱14小時，接著添加ι_(苯甲氧 基）-4-(三甲氧基甲基）苯（400 mg，！ 〇〇 mm〇1)。在8〇它加 熱13小時後，添加4-曱基苯磺酸水合物（27 mg，14〇 且在80°C加熱該溶液15小時。溶液冷卻至環境溫度，用碳 酸氫鈉溶液（2 mL，水溶液）稀釋且用乙酸乙酯（1〇爪“萃 取。乾燥（硫酸鎂）有機相且在真空中濃縮。殘餘物懸浮於 乙酸（8社）中且用水（_叫)處理。在環境溫度下檀掉18 小時後’用水（2G mL)稀釋該溶液且用乙酸乙自旨（3><2()叫 萃取。乾燥(硫酸鎂)有機相且在真空中濃縮。在石夕膠上藉 由急驟管柱層析，用甲I r赌 Τ本_乙酸乙如（7:14，以體積計）溶離 來純化殘餘物，獲得破璃狀標題化合物，20 mg，產率 I48243.doc -149- 201107343 NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.02 (s, 3H), 1.46-2.07 (m 6H)，1.59 (s，3H), 2.28-2.36 (m，1H)，2.41-2.56 (m，2H) 2.63-2.71 (m，2H)，2.91-2.98 (m，1H), 4.33-4.35 (m，2H) 4.51-4.53 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.17 (m, 1Η), 6.38-6.41 (m，1H)，6.97-7.01 (m，2H)，7.15-7.43 (m，6H)，7.87-7 90 (m, 2H) ppm 〇 LRMS (ESI): m/z=589 [M+H] + 實例33 (1ΐρ，17α)-9-氟-11-羥基-l7-[(3-羥基_4_苯氧基苯甲醢基）氧 基】-3-側氧基雄固-l，4-二烯-17-曱酸氰基甲醋
將製備63中所獲得之（1ΐβ，17α)·17_{[3_(苯甲氧基）4·笨 氧基苯曱醯基]氧基}-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固_丨，4_二 烯-17-甲酸氰基甲酯（50 mg，71 μίη〇1)之二氣曱烷（5 無水）溶液冷卻至-4(TC(乙腈/固體c〇2)，且在氮氣下攪 拌，接著逐滴添加三溴化硼（1 M二氣甲烷溶液，8〇 pL， 80 μηιοί)。反應溫唐扃·4〇°π雒牲1丄n生.& _ .
取水相。乾燥（硫酸鎂）所合併之有機萃取物且在真空中濃 148243.doc •150- 201107343 縮。在石夕膠上藉由急驟管柱層析’用二氣甲烷：乙酸乙醋 (7:1，以體積計）溶離來純化殘餘物，獲得無色固體狀標題 化合物，27 mg，產率62%。 !H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 1.18 (s, 3Η), 1.67 (s 3Η) 1.57-1.70 (m，2Η)，1.81-1.89 (m，2Η)，2.00-2.〇8 (m’ 2Η), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 2H), 2.57-2.72 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 4.40-4.44 (m> 1H), 4.94-4.95 (tn, 2H), 6.15 (m, 1H), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.90 (d5 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, iH), 7.36-7.48 (m，4H)，7.54 (m，1H) ppm。 LRMS (ESI)： m/z 616 [M+H] + 實例34至37 具有下文所示之通式的以下化合物係藉由類似於實例33 所述之方法藉由在二氣曱烧中用三溴化硼處理適當起始物 質而製得。藉由TLC或LCMS分析監控反應。
148243.doc • 151· 201107343 編號 Z 名稱及NMR 產率 LRMS 34 O^^OH (llp，17a)-17-U4-(4-氣-3-羥基苯氧 基)·苯甲酿基]氧基}-9-氟-11-經基-側 氧基雄固-1，4-二稀-17-甲酸氰基甲酯 起始物質：製備64中所獲得之化合 物。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s, 3H), 1.49-1.85 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.92-2.07 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.40-2.71 (m, 4H), 3.01-3.09 (m, 1H), 4.49-4.52 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 6.57-6.60 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.89-7.93 (m，2H) ppm。 42% (ESI): m/z 650 [M+H]+ 35 ：30 (lip，17«)-9-氟-11-羥基·17·({4·丨(2-羥 苯基)硫基]苯甲醯基}氧基)-3-側氧基 雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基甲酯 起始物質：製備65中所獲得之化合 物。 ^NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.10 (s, 3Η), 1.46-1.65 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.87-2.04 (m, 2H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.38-2.55 (m, 3H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.97-3.04 (m, 1H), 4.44-4.46 (m, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.33-6.36 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 3H), 7.24 (d, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H) ppm » 20% (ESI): m/z 632 [M+H]+ 36 fNyOH 〇XJ (lip，17a)-9-敦-11-羥基-17-({4-【(6-羥 基nt啶-3-基)氧基】苯甲醯基}-氧基)-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基 甲酯 起始物質：製備52中所獲得之化合 物。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s, 3H), 1.49-1.68 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.91-2.07 (m, 2H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.40-2.57 (m, 3H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H) ppm。 29% (ESI): m/z 617 [M+H]+ 148243.doc •152· 201107343 37
(11β,17α)-17_{[4-(3-氣-4-羥基苯氧 基)_苯曱酿基]氧基}·9-敗-11-經基-3-側氧基雄固_1，4-二烯-17-甲酸氰 基甲酯 起始物質：製備51中所獲得之化合 物。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1.13 (s, 3Η), 1.49-1.73 (m, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.76-1.84 (m, 1H), 1.91-2.07 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.39-2.71 (m, 4H), 3.01-3.08 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 5.61 (br s, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.90-6.96 (m, 3H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H) ppm 〇 22% (ESI): rn/z 650 [M+H]+ 實例38 4-[(4-氣-3-羥苯基）硫基]苯甲酸（11β，17 α)-17-{[(氰基曱基） 硫基]幾基}-9 -氟-11-經基-3-側氧基雄固- ΐ，4-二稀-17-醋
將來自製備C之4-[(3-乙醯氧基·4_氣苯基）硫基]苯曱酸 (500 mg，1.55 mmol)之Ν，Ν-二甲基曱醯胺（6 mL)溶液冷卻 至5 C，且依序用N-乙基-N-異丙基丙，2-胺（0.59 mL·，3.41 mmol)及六氟磷酸〇-(7_氮雜苯并三唑_丨_基）_nn，n,，n,四曱 基銀（648 mg，UOnrn。!）分批處理。溶液在氮氣氛圍下授 拌15分鐘，接著分批添加製備3中所獲得之（11^7^_9_氟_ 呈基-3-側氧基雄固h_17u^s,(589 mg，i.55 mmGl)。使反應混合物升溫至環境溫度且授掉 148243.doc -153· 201107343 15小時。接著依序用N_乙基_N_異丙基丙-2_胺（〇3〇 ， 1.70 mmol)及溴乙腈（0·16 mL，2·3ΐ mmol)處理混合物。反 應混合物在環境溫度下再攪拌3〇分鐘，且接著用飽和碳酸 氫鈉水溶液（10 mL)及曱醇（2〇 mL)處理。再攪拌混合物15 小時。反應混合物接著在乙酸乙g旨（1〇〇 mL)與鹽酸（2 n水 溶液）（100 mL)之間分配。用乙酸乙酯（lx5〇 mL)萃取水 層，且乾燥（硫酸鎂）所合併之有機萃取物，並且在真空中 濃縮至乾燥。殘餘物在矽膠上藉由急驟管柱層析，用庚 烷：乙酸乙醋（1〇〇:〇至50:50,以體積計，梯度溶離）溶離 來純化。所獲得之產物在矽膠上藉由急驟管柱層析，用二 氣甲烧：乙酸乙醋（100:0至70:3〇，以體積計，梯度溶離 洛離進行第二次純化，獲得淺粉紅色固體狀標題化合物， 148 mg，產率 14%。 咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 〇 99 (s，3H)，i 351 5〇 (m，2H)，1.54 (s，3H)，1.68-1.78 (m, 1H), l 83 l 96 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.3l-2.39 ^ 2H), 2.44-2.6〇 (m 2H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 2H)，4,33 (bs，1H), 5.61 (d，1H)，6 〇5 (s, m)，6 以㈣, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.05 (d5 lH), 7.31-7.38 (m, 2H), 744 (d，1H)，7.82 (d，2H)，10.54 (brs，1H)ppme ’ · LRMS (ESI): m/z 682 [M+H] + 實例39 (11点，17〇;)·17-({4·[(4-氯-3-經笨基）硫基]苯曱酿基}氧基卜 9-氣-11-經基-3-側氧基雄固-i，4_二烯_17_甲酸氰基甲醋 148243.doc -154· 201107343
具有上文所示之通式的此種化合物係藉由類似於實例38 所述之方法，使用（110，17〇1)_9_氟_11，17_二羥基_3_側氧基 雄固-1，4-二烯 _17_ 曱酸（philHpps等人，J〇urnal 〇f Medicinai
Chemistry，1994，第3717-3729頁）及製備75中所獲得之4- [(3-乙醢氡基_4-氣笨基）硫基]苯曱酸作為起始物質，在六 氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-卜基）_Ν，Ν,Νι，Ν，_四甲基錁存在 下製得。藉由TLC或LCMS分析監控反應。當陳述時，純 化係在矽膠上藉由急驟層析進行，獲得白色泡沫狀標題化 合物，產率2 5 %。 'H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 1.03 (s, 3H), 1.41-1.56 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.85-1.99 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.46-2.59 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 5.06 (d, 2H), 5.57 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.43 (d, 1H)，7.80 (d, 1H), 10.52 (br s, 1H) ppm。 LRMS (ESI): m/z 666 [M+H]. 實例40 4-(4-氣-3-羥基苯氧基）苯甲酸（llp，i7o〇-9-氟-17-{[(氟甲基) 硫基]羰基卜11-羥基-3-侧氧基雄固-1,4-二烯-17-酯 148243.doc -155· 201107343
將製備78中所獲得之4-(3-乙醯氧基-4-氣苯氧基）苯甲酸 (140 mg，0.46 mmol)之 Ν,Ν-二曱基曱醯胺（2.5 mL)溶液冷 卻至5°C，且依序用N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.17 mL， 1.00 mmol)及六氟磷酸〇_(7·氮雜苯并三唑小基）_ Ν，Ν，Ν’，Ν·-四曱基錁（191 mg，0.50 mmol)分批處理。溶液 在氮氣氛圍下攪拌30分鐘’接著分批添加製備3中所獲得 之（11β，17α)-9-氟_11，17-二羥基-3-側氧基雄固·ι，4-二烯-17-曱硫代S-酸（174 mg，0.46 mmol)。使反應混合物升溫 至裱境溫度，且攪拌卜j、時，並且接著依序用N_乙基_N_異 丙基丙-2-胺（0.17 mL，1.00 mmol)及溴氟甲烷溶液（33% w/v 2-丁酮溶液，ι·6〇 mL，2.50 mmol)處理。反應混合物 在環境溫度下攪拌15小時，接著在乙酸乙酯（6〇爪“與之N 鹽酸（2 N水溶液）（50 mL)之間分配。用乙酸乙酯（2χ3〇 mL) 萃取水層，且乾燥（硫酸鎂）所合併之有機萃取物，並且在 真空中濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於甲醇（5 mL)中，且用 飽和碳酸氫鈉水溶液（2 mL)處理，並且在環境溫度下攪拌 反應45刀|里在真空中移除溶劑且使殘餘物在乙酸乙酯 (20 mL)與2 N鹽酸（2 N水溶液）（2〇叫之間分配。用乙酸 乙酯（2x20 mL)萃取水層，且乾燥（硫酸鎂）所合併之有機萃 取物’並且在λ空中濃縮至乾g。殘#物在石夕膠上藉由急 148243.doc •156- 201107343 驟管柱層析，用二氣甲烷：乙酸乙酯（100:0至75:25，以體 積計’梯度溶離）溶離來純化，獲得白色泡沫狀標題化合 物，24 mg，產率 44%。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 (s, 3Η), 1.36-1.56 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.69-1.78 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 2H), 2.32-2.40 (m, 2H), 2.45-2.62 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.86-2.96 (m, 1H), 4.33 (bs, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.86 (q, 1H), 5.98 (q, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.57 (dd5 1H), 6.67 (d, 1H), 7.17 (dt, 2H), 7.33 (d, 1H)，7.38 (d, 1H)，7.92 (dt，2H)，10.46 (br s，1H) ppm。 LRMS (ESI)： m/z 659 [M+H]+ 657 [M-H]' 實例41至42 具有下文所示之通式的以下化合物係藉由類似於實例3 8 所述之方法，使用製備78中所獲得之4_(3_乙醯氧基_4_氣 苯氧基）苯曱酸及適當起始物質，在六說磷酸〇_(7^氣雜苯 并三唑-i-基）-N，N,N，，N，-四甲基錁存在下製得。藉由tlc或 LCMS分析監控反應。當陳述時，純化係在矽膠上藉由急 驟層析進行。 & π 1
I48243.doc -157- 201107343 編號 Z 名稱及NMR 產率 LRMS 41 且R表示F。 (6α，1ΐρ，16α，17α)-17-{[4-(4-氣-3-羥基苯氧基)苯甲醯基]氧基}-6,9-二氣-11-經基-16-曱基-3-側氧基 雄固-1，4-二烯-17-甲酸氟甲酯 起始物質：（6〇1，1氓16〇1，17〇〇-6,9-二氟-11，17-二羥基-16-甲基-3-側 氧基雄固-1,4-二烯-17-曱酸 P〇uma] of Organic Chemistry (1986)，51(12),2315-28)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.99 (d, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.25-1.39 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.77-1.95 (m, 4H), 2.31-2.51 (m, 5H), 3.39-3.48 (m, 1H), 4.39-4.47 (m, 1H), 5.32-5.49 (m, 2H), 5.58-5.80 (m, 1H), 5.98 (brd, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.56-6.59 (m, 1H), 6.71-6.72 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H). 7.90-7.92 (m, 2H) ppm o 白色固體， 10% (藉由半製 備型HPLC 純化） (ESI): m/z 676 [M+H]+ 42 OH 且R表示CN。 (6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(4-氣-3- 羥基苯氧基)苯甲醯基]氧基}-6,9-二氣-11-經基-16-甲基-3-側氧基 雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基甲酯 起始物質：（6α，11β，16α，17α)-6,9-二氟-11,17-二羥基-16-甲基-3-側 氧基雄固-1,4-二烯-17-曱酸 (Journal of Organic Chemistry (1986), 51(12)，2315-28)，以溴乙 腈作為親電子劑。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.97 (d, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.23-1.29 (m, 1H), 1.34-1.40 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.73-1.98 (m, 4H), 2.15-2.17 (m, 1H), 2.30-2.52 (m, 4H), 3.36-3.43 (m, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.32-5.49 (m, 1H), 6.38-6.41 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.00 (dt, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.89 (dt, 2H) ppm o 白色固體 2% (藉由半製 備型HPLC 純化） (ESI): m/z 683 [M+H]+ 148243.doc 158- 201107343 實例43 4-(3-氯-4-羥基苯氧基）笨甲酸（11於，16〇[，17〇[)_9_氟_17_{[(氟 甲基）硫基]羰基}-11·羥基_16_甲基_3_側氧基雄固^4二烯_ 17·酯
用碳酸氫納水溶液（2 mL)處理製備70中所獲得之 (11β，16α，17α)-9-氟-17_{[(氟曱基）硫基]羰基卜n_羥基_16_ 曱基-3-側氧基雄固_M_二稀_17_基（23〇呵，〇 32 _〇1)之 曱醇（10 mL)溶液，且在環境溫度下攪拌反應15分鐘。再 添加2 mL飽和碳酸氫鈉水溶液，且攪拌混合物^分鐘到 該時間時反應已進行完畢。在真Μ移除溶劑且殘餘物在 乙酸乙醋（50 mL)與鹽酸（2 Ν水溶液）(5()叫之間分配。用 乙酸乙醋（2x20 mL)萃取水層，且乾燥（硫酸錢）所合併之有 機萃取物並且在真空中濃縮至乾燥。殘餘物在妙膠上藉 由急驟管柱層析’用二氣曱& :乙酸乙醋（1()㈣至8〇以， 以體積計’梯度溶離）溶離來純化，獲得白色泡沫狀標題 化合物，1 87 mg，產率86%。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ： 〇.94 (d? 3Η), 1.10 (s, 3Η) 1.26-1.35 (m, 1Η), 1.42-1.52 (m, iH)s 1.53 (s, 3Η), 1 83 2.00 (m, 3Η), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.42 148243.doc -159- 201107343 2.58 (m，1H)，2.62-2.73 (m，1H) 3 ^ . h j-36-3.45 (m5 in), 4.29 (bs, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.91 (s, lH) 6 Os ^ ¢).05 (d, 2H), 6.27 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.04 (d, lH), 7 〇7 r . J, /.U7 (dtj 2H), 7.20 (d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.87 (dt, 2H), i〇.21 (b s» 1H) ppm 0 LRMS (ESI): m/z 671 [M-H]' 實例44 (6(*,11口，16〇1,17€1)-17-{[4-(3-氣-4_經美贫备* &巻·苯氧基）苯甲醯基】氧 基卜M·二氟經基-16-甲基·3,氧基雄固十4二浠-17· 甲酸氟甲酯
具有下文所示之通式的以下化合物係藉由類似於實例42 所描述之方法’使用製備80中所獲得之(6α，11β，16α，17α)_ 17,似醯氧基_3_氣苯氧基)笨甲酿基]氧基}妙二氟_ 11-經基也甲基·3_側氧基雄固n_i7_甲酸I甲醋作 為起始物質，在碳酸氫鈉水溶液存在下製得。藉由似或 CMS刀析監控反應。當陳述時，純化係在碎膠上藉由魚 驟層析進行，獲得白色泡沫狀標題化合物，產率7〇%。 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.03 (s, 3H), 1.41-1.56 2H), 1.54 (s, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.85-1.99 (m, 2H)，2.07-2.16 (m, 1H)，2.25-2.32 (m，1H)，2.34-2.41 (m， 148243.doc 201107343 1H), 2.46-2.59 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 1H), 4.29 (bs, 1H), 5.06 (d, 2H), 5.57 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.28 (dd, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.52 (br s, 1H) ppm o LRMS (ESI): m/z 673 [M-H]· 實例45 (6«1，11?，16€1，17€〇-17-{【4-(3-氣-4-羥基苯氧基）苯甲醯基]氧 基}-6,9-·一氣-11-經基-16-甲基-3-側氧基雄固-1，4-二稀-17_ 甲酸氰基甲酯
將製備33中所獲得之4-(4-乙醯氧基-3 -氣苯氧基）苯曱酸 (3 70 mg，1.21 mmol)之N，N-二甲基甲醯胺（6 mL)溶液冷卻 至5°C，且依序用N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.46 mL，2.72 mmol)及六氟碟酸〇-(7-氮雜苯并三嗤-1-基）_n,N，N，，N，-四甲 基錁（53 0 mg ’ 1.39 mmol)分批處理。溶液在氮氣氛圍下攪 拌 30 分鐘，接著分批添加（6α，11β，l6α,17α)-6,9-二氟-ll，17-二羥基-16-甲基-3-側氧基雄固-l，4-二烯-17-曱酸（Journal of Organic Chemistry (1986), 51(12), 2315-28)(480 mg > 148243.doc -161- 201107343 mmol)。使反應混合物升;盈至環境溫度且授摔工小時。 接著依序用Ν-乙基-N-異丙基丙_2_胺（〇 46祉，2 π _⑷ 及>臭乙腈（0.17 mL，2.42 mmol)處理混合物。再用n_乙其· N-異丙基丙-2-胺（0.46 mL，2.72麵。丨）及溴乙猜（Ο% mL ’ 2.42 _D處理反應混合物，且在環境溫度下再授摔 1小時。反應混合物接著在乙酸乙S|(4G mL)與鹽酸（2 N水 溶液）⑼mL)之間分m酸乙醋（2χ3〇叫萃取水層， 且乾燥（硫酸鎂）所合併之有機萃取物，並且在真空中濃縮 至乾燥。殘餘物在矽膠上藉由急驟管柱層析，用二氣甲 烷：乙酸乙醋(1〇〇:〇至75:25,以體積計’梯度溶離)溶離 來純化。所獲得之產物在矽膠上藉由急驟管柱層析，用二 氣甲燒：乙酸乙醋（100:0至75:25，以體積計，梯度溶離） 溶離進行第二次純化，獲得淺黃色泡沐狀標題化合t物，80 mg，產率5%。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.89 (d, 3Η), ι.〇8 (s 3Η) 1-27-1.35 (m, 1Η), 1.53 (s, 3H), 1.53-1.67 (m, 1H)/i.71! 1.78 (m，1H)，1.86-1.98 (m，1H)，2.13-2.21 (m，1H) 2 23_ 2.35(m，2H)，2.52-2.70 (m，lH)，3.28-3.38 (m，1H)，4 22_ 4-29 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.57-5.77 (m, 1H), 5.67 (d, 1H) 6.15 (s, 1H), 6.33 (dd5 1H), 6.97 (dd, 1H)5 7.〇i.7.〇9 (m^ 3H)，7.19 (d，1H)，7.30 (dd，1H)，7.87 (dt，2H)，10.23 (br s， 1H) ppm. LRMS (ESI): m/z 682 [M+H+] 680 [M-H]' 實例46至49 148243.doc -162- 201107343 具有下文所示之通式的以下化合物係藉由類似於實例45 所述之方法，使用（6〇1,110,16〇1，17〇1)-6,9-二氟-11，17-二羥 基-16-甲基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-曱酸（Journal of Organic Chemistry (1986)，5 1 (12), 23 15-28)及適當起始物 質，在六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-卜基）-Ν,Ν,Ν'ν-四曱 基錁存在下製得。藉由TLC或LCMS分析監控反應。當陳 述時，純化係在矽膠上藉由急驟層析進行。
編號 Ζ 名稱及NMR 產率 LRMS 46 S 0 、s (6α，11β，16α，17α)-6,9-二氟-11-經 基-16-曱基-17-[(4-{[4-(曱硫基)苯 基I硫基}苯甲醯基)氧基]-3-側氧基 雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基甲酯 起始物質：製備83中所獲得之4-{[4-(曱硫基)苯基]硫基}笨甲酸 'Η NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 0.82-0.84 (m, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.22-1.27 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.54- 1.60 (m, 1H), 1.67-1.71 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H), 2.09-2.12 (m, 1H), 2.19-2.30 (2H, m), 2.25-2.66 (m, 1H), 3.25-3.27 (m, 1H), 4.20-4.22 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.55- 5.71 (m, 2H), 6.10 (m, 1H), 6.30 (dd, 1H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.72-7.75 (m，2H) ppm。 黃色固體 6% (經純化） (ESI): m/z 694 [M+H]+ 148243.doc -163- 201107343 47 48 49
ga，llp，16a，17a)-6,9-二氟-11-羥 警·16-甲基-17-({4-[3-(甲硫基)苯氧 基】苯甲醯基}氧基)-3-側氧基雄固-1，4-二稀-17·甲酸氰基甲酯 ，始物質：製備84中所獲得之4-p-(甲硫基)笨氧基]苯甲酸。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0- 85-0.87 (m, 3Η), 1.04 (s, 3H), 1- 22-1.31 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1-57 (t, 1H), 1.71 (t, 1H), 1.88 (q, 1H), 2.12-2.16 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.54-2.60 (m,lH), 3.28-3.30 (m, 4H), 4.21-4-24 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.55-5.72 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.30 (dd, 1H)，6.82-6.85 (m, 1H)，6.98 (t, 1H)， 7.07-7.11 (m5 3H), 7.26 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.85-7.86 (m, 2H) J2E01 白色固 體。43% 經純化） (ESI): m/z 678 [M+H]+
(6α，1ΐρ，16α，17α)_6,9-二氟-11-趣 基-16-甲基-17-({4-[4-(甲硫基)苯氧 基1苯甲醯基}氧基)-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基曱酯 起始物質：製備82中所獲得之4-[4-(曱硫基)苯氧基]苯甲酸。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.86 (d5 3H), 1.04 (s, 3H), 1.22-1.30 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.58 (q, 1H), 1.71 (d, 1H), 1.87 (q, 1H), 2.11-2.16 (ms 1H), 2.21-2.29 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 3H), 4.19-4.24 (m, 1H), 5.03 (d, 2H), 5.54-5.71 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.04-7.07 (m, 3H), 7.26 (dd, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 2H) ppm 白色.固體 5% (經純化） (ESI): m/z 678 [M+H]+ //
(6α，1ΐρ，16α，17α)-6,9-二氟-U_ 羥 基-16-甲基-17-[(4-{[3-(甲硫基)苯 基1硫基}苯甲醯基)氧基1-3-側氧基 雄固-1，4-二稀-17-甲酸氰基甲酷 起始物質：製備41中所獲得之4-,{[3-(曱硫基)本基]硫基}苯曱酸。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.82-0.85 (m, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.22-1.30 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.57 (t, 1H), 1.69 (d, 1H), 1.87 (qs 1H), 2.10-2.16 (1H, m), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.54-2.63 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 5.55-5.52 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.29 (dd, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H) ppm °_ 白色固體 71% (經純化） (ESI): m/z 694 [M+H]+ 148243.doc -164- 201107343 實例50至53 具有下文所示之通式的以下化合物係藉由類似於實例45 所述之方法，使用（6〇1，110，16〇1，17〇〇-6,9-二氟-11，17-二羥 基-16-曱基-3-側氧基雄固-1，4-二烯-17-曱酸（Journal 〇f Organic Chemistry (1986)，51 (12)，23 15-28)及適當起始物 質’在六氟磷酸〇-(7-氮雜笨并三唑-1-基）-N，N，N’，N'-四甲 基錁存在下製得。使用溴氟甲烷溶液（33% w/v 2- 丁酮溶 液）達成烷基化。藉由TLC或LCMS分析監控反應。當陳述 時’藉由對少量粗物質進行半製備型HPLC而加以純化， 因此回收產率並不反映粗反應產率。 半製備型HPLC條件：管柱為phenomenex luna 5微米管 柱。填充有C 18 1 00 A核心。尺寸=1 50x2 1 ·2。偵測設定在 254 nm處’且pc運行trilution 2.1軟體來控制Gilson系統 (液體處理器及泵）。在所有情況下使用之梯度如下：〇_2.5 分鐘=95%水溶液（0 05〇/〇甲酸水溶液）。2 5_17_5分鐘=95% 水溶液至95°/。有機物（〇 〇5%曱酸乙腈溶液）。17.5-22.5分鐘= 95%有機物。
148243.doc -165- 201107343 編號 Z 名稱及NMR 產率 LRMS 50 s 0 、s (6α，11β，16α，17α)-6,9-二氟-11-羥 基-l6·曱基-17_ί(4·{[4-(曱硫基)苯 基】琉基}苯曱醯基)氧基1-3·側氧基 雄固-1,4-二稀-17-甲酸氟甲酯 起始物質：製備83中所獲得之4-{[4-(曱硫基)苯基]硫基}笨甲酸。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.97 (d, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.26-1.37 (m, 3H),1.50(t, 1H),1.55 (s, 3H), 1.77-1.94 (m, 4H), 2.29-2.50 (m, 7H), 3.39-3.48 (m, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H), 5.32-5.48 (m, 1H), 5.44-6.07 (m, 3H), 6.44 (dd, 1H), 6.46 (t, 1H), 7.10-7.14 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 2H) ppm。 白色固體 14% (經純化） (ESI): m/z 687 [M+H]+ 51 ί6α，1ΐρ，16α，17α)-6,9-二氟-11-羧 基-16-甲基-17-({4-[3_(曱硫基）苯 白色固體 8% (ESI): m/z 671 Q 0 /s 氧基]苯曱醯基}氧基)_3_側氧基雄 固-1,4-二稀-17-甲酸氟曱酯 起始物質：製備84中所獲得之4-[3-(曱硫基)苯氧基]苯甲酸。 rH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.99 (d, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.26-1.39 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.77-1.94 (m, 4H), 2.32-2.50 (m, 6H), 3.41-3.48 (m, 1H), 4.41-4.47 (m, 1H), 5.32-5.49 (m, 2H), 5.48-6.07 (m, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.43-6.45 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.91-6.92 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H) ppm ° (經純化） [M+H]+ 52 (6a，llp，16ot，17a)-6,9-二氟-11-羥 基-16-曱基-17-({4-【4-(曱硫基）苯 白色固體 6% (ESI): m/z 671 Q 0。 氧基]苯甲醯基}氧基)-3-側氧基雄 固-1,4-二烯-17-甲酸氟曱酯 起始物質：製備82中所獲得之4-[4-(曱硫基)苯氧基]苯曱酸。 rH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.99 (ds 3H), 1.16 (s, 3H), 1.26-1.33 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.76-1.94 (m, 4H), 2.29-2.50 (m, 6H), 3.40-3.48 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 5.32-5.49 (m, 2H), 5.44-5.57 (d, 1H), 5.94-6.07 (d, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.95-6.99 (m, 3H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H)，7.88-7.90 (m，2H) ppm。 (經純化） [M+H]+ 148243.doc -166- 201107343 53 h Λ Λ / (6α，11β，16α，17α)-6,9-二氟-11·經 基-16·甲基-17·({4-[4-(甲硫基）苯 氧基】苯甲醢基}氧基)-3-側氧基雄 固-1,4-二稀-17-甲酸氟甲酯 起始物質：製備41中所獲得之4_ {[3-(曱硫基)苯基]硫基}苯甲酸。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.97 (d, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.26-1.38 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.76-1,94 (m, 4H), 2.28-2.52 (m, 7H), 3.39-3.48 (m, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 5.32-5.49 (m, 2H), 5.44-5.57 (m, 1H), 5.98 (br d, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H)! 6.45 (s, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H) 7.17-7.20 (m, 2H), 7.21-7.26 (m’ 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.77-7.80 (m，2H) ppm ° 白色固體 14% (經純化） (ESI): m/z 687 [M+H]+ 亦可使用類似於上文所述之程序製備以下化合物： 4-[(4-氣-3-羥苯基）硫基]苯甲酸（Up，17a)_9氟-[(氟 曱基）硫基]羰基}-11-羥基-3-側氧基雄固二稀-17_醋； 4-(4-氯-3-羥基苯氧基）苯甲酸ρΐβ」π)] 7气[(氰基曱基） 硫基]羰基}-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固_丨，4_二稀_丨7_酯， (11β，17α)-17-[(4-{[(3-氣-4-羥苯基）硫基]甲基}苯甲醯 基）氧基]-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固二烯_17_甲酸氰 基曱酯； 4-{[(3-氯-4-羥苯基）硫基]甲基}苯曱酸 氟甲基 ）硫基]羰基 }-11_羥基 _3_側氧基雄固-丨，4-二烯_ 17-酯； 4-{[(3-氣-4-羥苯基）硫基]甲基}苯曱酸（1ιρ，ΐ7α)_ΐ7_ {[(氛基甲基）硫基]幾基}冬氟•經基_3_側氧基雄m 二烯-17-酯； (np，17c〇-9-氟·11·經基-17_[({6_[(6_ 經基吼咬 _3_ 基）氧 148243.doc 167- 201107343 .基]吡啶_3_基}羰基）氧基]_3_側氧基雄固-1，4-二烯-17-曱酸 氰基曱酯； 6-[(6-羥基吼啶-3-基）氧基]菸鹼酸（1ιρ，17α)·ΐ7_{[(氰基 曱基）硫基]羰基}-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固二烯_17_ 酯； 6-[(6-羥基。比啶-3-基）氧基]菸鹼酸（11ρ，17α) 9氟_17_ {[(氟曱基）硫基]羰基}-11-羥基-3-側氧基雄固二稀_17_ 酯； (11β，17〇〇-9-氟-11-羥基-17-({4-[(6_羥基噠嗪_3_基）氧基] 本甲醯基}氧基）-3 -側氧基雄固-1，4_二稀_ΐ7_曱酸氛基甲 m ； 4-[(6-羥基噠嗪-3·基）氧基]苯甲酸（11(3，17〇1)_17_{[(氰基 甲基）硫基]羰基}-9-氟-11-羥基-3·側氧基雄固二烯_17_ 酯； 4-[(6-羥基噠嗪-3 -基）氧基]苯曱酸（Up，17a)_9_氟_17_ {[(敗甲基）硫基]幾基}-11-經基-3-側氧基雄固_ι，4_二稀 酯； (11β，17α)-9-氟-11-羥基-l7-({4-[(5-羥基吡嗪_2_基）氧基] 苯甲醯基}氧基）-3-側氧基雄固- ΐ，4·二稀_17_曱酸氰基甲 酯； 4-[(5-羥基叱嗪-2-基）氧基]苯甲酸（110，17〇〇_17_{[(氰基 曱基）硫基]羰基}-9-氟-11-羥基_3_側氧基雄固_丨，4_二稀_17_ 酯； 4-[(5 -經基°比嗓-2-基）氧基]苯曱酸⑴β，17α)_9·氟_17_ 148243.doc 168- 201107343 {[(氟曱基）硫基]羰基卜11-羥基_3_側氧基雄固-14—二烯17 酯； 〇1β，17α)-17-{[4-(3-氰基·4_羥基苯氧基）苯甲醯基]氧 基}-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固_Μ_二烯_17_曱酸氰基甲 酯； 4-(3-氰基-4-羥基笨氧基）苯曱酸（1ιρ，17α)17_{[(氰基曱 基）硫基]羰基}-9-氟-11-羥基_3_側氧基雄固_丨，4-二烯 酯； 4-(3-氰基-4-羥基苯氧基）苯甲酸（11(3，17〇[)_9_氟_17-{[(氟 曱基）硫基]羰基}-11-羥基-3-側氧基雄固_Μ_二烯_17酯； (11β，17α)-17-{[4-(4-氰基_3_羥基苯氧基）笨甲醯基]氧 基}-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固_Μ_二烯_17_曱酸氰基甲 酯； 4-(4-氰基-3-羥基苯氧基）苯甲酸（11ρ，17α)17_{[(氰基甲 基）硫基]羰基}-9-氟-11-羥基_3·側氧基雄固14-二烯_l7-酯； 4-(4-氰基-3-羥基苯氧基）苯甲酸（1邛，17〇1)_9_氟_17_{[(氟 甲基）硫基]羰基}-11-羥基-3-側氧基雄固_i，4_二烯_17_酯； (11β，17α)-17-{[4-(3-胺甲醯基_4_羥基苯氧基）苯曱醯基] 氧基}-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固^，仁二烯_17_甲酸氰基 曱酯； 4-(3-胺甲醯基-4-羥基苯氧基）笨甲酸（11β，17α)17_{[(氰 基曱基）硫基]羰基}-9-氟-11-羥基_3_側氧基雄固_丨，4_二烯_ 17-酯； 148243.doc 169· 201107343 4-(3-胺曱醯基-4-羥基苯氧基）苯曱酸（丨邓，17〇1)_9_氟_17_ {[(氟曱基）硫基]叛基}-11-羥基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17- 酯； (110，17〇〇-17-{[4-(4-胺曱醢基_3-羥基苯氧基）苯曱醯基] 氧基}-9-|l-11-經基-3-側氧基雄固- i，4-二烯_i7 -曱酸氰基 甲酯； 4-(4-胺甲醯基-3-經基苯氧基）苯曱酸（ιΐβ，17α)_17_([(氰 基曱基）硫基]羰基}-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固_丨，4_二稀_ 17-酯； 4-(4-胺曱醯基-3-羥基苯氧基）苯曱酸（1 ΐβ，17α)_9_氟_17_ {[(敗甲基）硫基]幾基}-11-經基-3-側氧基雄固_ι，4_二烯_ΐ7_ 酯； (11β，17α)-17-({4-[3-(二甲基胺曱醯基）_4·羥基苯氧基]笨 甲醯基}氧基）-9 -氟-11-經基-3-側氧基雄固·ι，4_二歸_17_甲 酸氰基曱酯； 4-[3-(二甲基胺甲醯基）-4-羥基苯氧基]苯甲酸（J jpj 7α)_ 17_{[(氰基甲基）硫基]幾基}-9-氟-11-經基_3_側氧基雄固_ 1，4-二烯-17-酯； 4-[3-(二曱基胺甲醯基）-4-羥基苯氧基]苯曱酸（1ιρ，17α)_ 9-氟-17-{[(氟甲基）硫基]羰基}-11_羥基_3_側氧基雄固_1 4_ 二烯-17-酯； (11β，17ο〇-17-({4-[4-(二曱基胺曱醯基）_3_羥基苯氧基]苯 曱醯基}氧基）-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固·Μ_二稀_17•甲 酸氰基甲酯； 148243.doc •170· 201107343 4-[4-(二甲基胺曱醯基）-3-羥基苯氧基]苯甲酸— 17-{[(氰基甲基）硫基]羰基}-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固_ 1，4-二烯-17-酯；及 4-[4-(二甲基胺曱醯基）-3-經基苯氧基]苯曱酸Q 9-氟-17-{[(氟曱基）硫基]羰基}-i 1-羥基_3_側氧基雄固_丨，4_ 二稀-17 -S旨。 活體外藥理學活性 在活體外糖皮質激素激動劑活性檢定及分離白血球TNF_ α釋放檢定（其預示活體内消炎活性）中評定式⑴化合物之 藥理學活性。 在經MMTV螢光素酶報導基因構築體穩定轉染之人類軟 骨肉瘤細胞株SW13 53令測定糖皮質激素受體（GR)激動劑 之效力。S W1 3 5 3天然表現人類GR，其結合糖皮質激素激 動劑後即活化MMTV啟動子内之糖皮質激素反應元件，從 而驅動螢光素酶基因之表現。 使冷;東之S W1 3 5 3細胞在不含丙酮酸納或盼紅且補充有2 mM L-麵酿;胺酸、1 pg/mL騰島素、2 mg/mL乳白蛋白-水 解物（lactalbumin hydrosylate)及 0.5 pg/mL 抗壞血酸的 DMEM培養基中復活。細胞以約5〇〇〇個細胞/孔（35微升/ 孔）接種在透明底部且經組織培養物處理之384孔培養盤 中。在類固醇稀釋劑（含2.5% 〇/v)DMSO及0.05% (v/v)氧化 異丙烯（pluronic)清潔劑之PBS)中製備類固醇劑量-反應稀 釋液，且向各孔中添加5 pL。用類固醇稀釋劑將體積補足 至50微升/孔。陽性對照孔含有1 μΜ地塞米松。培養盤在 148243.doc -171- 201107343 37°C下在空氣/5% C02氛圍中在含濕氣培育箱中培育約18 小時，接著向各孔中添加Britelite試劑（10 μΐ ; Perkin-Elmer)。 各培養盤在暗處培育2分鐘，且使用LJL Biosystems Analyst光度計定量螢光。測試北合物之數據（表示為地塞 米松陽性對照之百分比）係用於作出劑量反應曲線，根據 該曲線估計EC5〇值。已獲得以下數據： 實例編號 GR 激動劑 EC50 (nM) 實例編號 GR 激動劑 EC50(nM) 1 22.3 28 37.3 2 115 29 78.4 3 50.5 30 20.6 4 23.6 31 102 5 33.3 32 36.0 6 23.5 33 68.3 7 39.9 34 100 8 25.0 35 75.2 9 n/a* 36 16.3 10 62.1 37 39.7 11 30.2 38 54.7 12 117 39 44.1 13 80.9 40 31.2 14 23.9 41 7.73 15 35.1 42 24.4 16 24.0 43 26.4 17 37.9 44 6.70 18 34.9 45 21.3 19 44.8 46 44.3 20 39.2 47 25.2 21 49.0 48 14.2 22 69.9 49 90.8 23 52.5 50 11.5 24 25.8 51 8.70 25 19.8 52 6.05 26 42.6 53 11.8 27 43.3 #11^=未測得 148243.doc -172- 201107343 亦藉由測定對腫瘤壞死因子_a(TNF_a)自脂多糖（Lps)所 刺激之分離人類周邊單核細胞（PBMC)釋放的抑制來評估 該等化合物在活體外對抗人類白血球之消炎活性。 使用乙二胺四乙酸（EDTA)作為阻凝劑自健康未經藥物治 療之供體收集周邊靜脈血。為了製備PBMC，用無菌磷酸 鹽緩衝鹽水1:1稀釋血液樣本，且接著使用accuspinTM SyStem-HiSt〇paqUe®-1077管（Sigma_Aldrich,以 L〇uis，m〇) 在400 g下離心35分鐘加以分離。將白血球層細胞移入pBS 中，在200 g下離心10分鐘且再懸浮於pBMC檢定緩衝液 (Hanks Balanced Salt Solution、0.28% [w/v] 4-[2-羥乙基]_ 1-哌嗪乙續酸[HEPES]、0.01% [w/v]低内毒素牛血清白蛋 白[BSA])中。進行白血球差示計數，且pBMC在pBMc檢定 緩衝液中稀釋至1 X 1 〇6個淋巴細胞/毫升。 將測試化合物溶解於DMS0中，且在PBmc檢定緩衝液 中稀釋（最終DMSO濃度1%)，涵蓋適當濃度範圍’例如 0.001 nM至10000 nM。將測試化合物溶液或媒劑樣本（2〇 μΐ)添加至經組織培養物處理之96孔培養盤（corning)中且 向各孔中添加PBMC(160 μΐ)。檢定混合物在37〇c下在含有 補充5% C〇2之空氣氛圍的含濕氣培育箱中培育丄小時，接 著添加LPS(20 μΐ 1〇〇 ng/mL，對於PBMC)。將培養盤放回 培育箱中再歷時18小時，且接著離心，接著回收上清液樣 本。使用1¾聯免疫吸附檢定（ELISA)(Invitrogen第CHC_ 1754號套組；invitrogen carisbad，CA)且按照製造商說明 書來測定樣本中之TNF-α。作出劑量反應曲線，根據該曲 148243.doc -173- 201107343 線計算ic5〇值。已獲得以下數據： 實例編號 抑制TNF-α釋放之 ICso(nM) 實例編號 抑制TNF-α釋放之 ICso(nM) 1 0.095 28 0.231 2 0.373 29 0.156 3 0.143 30 0.256 4 0.154 31 0.152 5 0.152 32 0.506 6 0.207 33 0.212 7 0.555 34 0.278 8 0.292 35 0.099 9 0.210 36 0.167 10 0.826 37 0.201 11 0.735 38 0.755 12 0.345 39 0.615 13 0.799 40 0.053 14 0.234 41 0.032 15 0.164 42 0.443 16 0.067 43 0.060 17 0.157 44 0.029 18 0.138 45 0.155 19 0.300 46 0.372 20 0.290 47 0.731 21 0.656 48 0.090 22 0.087 49 0.738 23 0.536 50 0.052 24 0.117 51 0.057 25 0.026 52 0.033 26 0.177 53 0.086 27 0.326 活體内藥理學活性 可在諸如下文所述之肺炎之活體内模型中評定藥理學活 性。此程序之主要目標在於測定式（I)化合物經由氣管直接 投與肺中時的消炎活性。 將測試化合物溶解於含0.5% (w/v)Tween-80之鱗酸鹽缓 148243.doc -174- 201107343 衝'水中’或製備成在含0.5% (w/v)Tween-80之鱗酸鹽緩 衝鹽水中之精細懸浮液，以便提供一定範圍之劑量濃度。 將雄性CD Sprague-Dawley大鼠（300-450 g)隨機分配至 之研究組中’且接著在麻醉室中用在3 1/min 〇2中之5%異 銳燒短暫麻醉。使用Hamilton注射器向每個已麻醉之大鼠 氣管内直接注射測試化合物調配物或給藥媒劑（1〇〇 μ1)中 之 °接著使動物自麻醉劑恢復知覺。視研究設計而定， 動物接受單次劑量化合物，或連續4天每天治療一次。給 藥後4小時（或在重複給藥研究中，在最終給藥後4小時）， 將大鼠置於連接至設定在最大潮氣量及速率（5毫升， 次/分鐘）之超音波噴霧器及小型齧齒動物呼吸器的腔室 (300x300x450 _)中。將 10 mL 1 mg/mL lps (Sigma-
Aldrich，L2630)溶解於鹽水中’預升溫至37^，向該腔室 中喷霧。1 5分鐘後，關閉呼吸器及喷霧器，且動物留在腔 室中再呼吸該霧15分鐘，接著放回圈養籠中。 LPS處理結束後4小時，動物最終以！ mL/kg pent〇ject腹 膜内麻醉。將導管插入氣管，且用4χ2 5 〇^含2 6 mM EDTA之PBS灌洗肺部，並且收集灌洗液。向125 μι 4〇%牛 也清白蛋白（BSA)中添加1 mL支氣管肺泡灌洗液（BAL), 且使用Advia 1 20血液學系統（Siemens)測定細胞計數。在 重複給藥研究中，自每個大鼠收集末梢血液樣本，製備血 漿’且測疋血 >月中之皮質酮濃度及血漿中之Acth漠度。 皮質酮及ACTH含量以及體重變化、所解剖之腎上腺及胸 腺之重量係用於評定全身性糖皮質激素激動效應。在一些 148243.doc •175- 201107343 研究中，向各別組大鼠投與 替卡松作為陽性對照。 已知糖皮質激素激動劑丙酸氟 作出對LPS誘導之肺嗜中性白血球之抑制作用及全身性 糖皮質激素激動效應之各標記的各別劑量反應曲線。根據 擬合曲線估計半最大有效劑量（ED5〇)值。 148243.doc -176-

Claims (1)

  1. 201107343 七、申請專利範圍： 1 · 一種式⑴化合物：
    (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，或該化合物或鹽之醫藥學上 可接受之溶劑合物，其中： R1及R2彼此獨立地選自Η、F、C1及甲基； R係選自-(^2-〇只、-〇-(：112-€>7、-3-(：112-0^、-〇-CH2F、-S-CH2F、-〇_Ch2C1 及 _S_CH2C1 ; X為直接鍵或表示選自-〜、-^、/]^』-、』-^^-、-CH2-、-〇-CH2&_CH2_〇_之部分； Ar表不本基或定； Ar表示選自笨基、吡啶、噠嗪、吡嗪及嘧啶之芳基； R3 為 Η 或 OH ; ^ R4為Η或〇Η R5係選自Η 基、-conr7r8 R6為η或ch3 ;且 、⑶、自素、（Cl_C4)烧基、_s_(Ci C4)炫 、-S〇2NR7R8及 NHS〇2cH3 ; :且 R7與R8相同或.尤η 7 β "同，且獨立地選自Η及烷具 2.如请求項！之化合物或其醫藥 （π收基。 合物或鹽之醫藥Μ 、干。妾又之鹽，或該化 樂于上可接受之溶劑合物，其令〜且 148243.doc 201107343 R2為Η或ρ。 3. 如請求们之化合物或其醫 合物或鹽之醫藥學上可接了接又之鹽，或該化 ch2f〇 了接又之溶劑合物，其中尺為-〇- 4. 如請求項丨之化合物 〜4丹邊樂學上可接 合物或鹽之醫藥學上按又之鹽，或该化 均為苯基。 接又之溶劑合物’其中“及W 5 _如明求項1之化合物或 合物或鹽之料學上可J予上可接受之鹽，或該化 (请樂子上可接受之 6. 如請求項⑴中任 /其中汉為11。 越，D物或其醫藥學上可接受之 ^ 次该化合物或鹽之H越iSi , 中A0h。 上可接受之溶劑合物，其 7. 如請求項6之化合物或 . 请樂予上可接受之鹽，或該化 合物或鹽之醫藥學上可接 ,B #^ ^ 之/合劑合物，其中該OH基團 相對於X處於間位或對位。 8·如請求項丨之化合物或其 ^ . 樂予上可接受之鹽，或該化 合物或鹽之醫藥學上可接 0 按又之〉谷劑合物，其中R5為H、 C1 或-S-CH3。 9.如請求項i之化合物或其 人^丄 酋樂干上可接受之鹽，或該化 合物或鹽之醫藥學上可桩a七·+ 斗、 了接又之溶劑合物，其中X為-0-。 1 〇.如蜎求項丨之化合物或其 人k 酋头予上可接受之鹽，或該化 合物或鹽之醫藥學上 r接受之溶劑合物，其具有式 (la): 148243.doc 201107343
    其中： R2為Η或F ; R係選自-CH2-0H、-0-CH2-CN、-S-CH2-CN、-0-CH2F、-S-CH2F、-〇-CH2Cl及-S-CH2C1 ; x為直接鍵或表示選自-o-、-s-、-ch2-s-、-s-ch2-、-ch2-、-o-ch2及-ch2-o-之部分； Ar1表示苯基或。比咬； Ar2表示選自苯基、。比咬、噠噪、〇比嗓及喷咬之芳基； R3為Η或OH ; R4為Η或ΟΗ ;且 R5係選自Η、CN、鹵素、（CVCO烷基、-S^CVCd烷 基、-CONR7R8、-so2nr7r8及nhso2ch3 ; R6為Η或CH3 ;且 R與R8相同或不同，且獨立地選自Η及（(^-(^4)烧基。 11.如請求項丨之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化 合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其具有式 (lb)： " 148243.doc •3- 201107343
    其中： R2為Η或F ; R係選自-CH2-OH、-0-CH2-CN、-S-CH2-CN、-S-CH2F 及-S-CH2C1 ; x為直接鍵或表示選自-〇-、-s-、-ch2-s-、-s-ch2-、-ch2-及-o-ch2之部分； R3為H或OH ; R4為Η或OH ; R5為 Η、Cl 或-S-CH3 ;且 R6 為 H或 CH3。 12.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化 合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其具有式 (Ic):
    其中： R2為Η或F ; 148243.doc 201107343 R係選自-ch2-oh、-0-CH2-CN、-s-ch2-cn、-s-ch2f 及-s-ch2ci ; x為直接鍵或表示選自-〇-、-s-、-ch2-s-、-s-ch2-、-ch2-及-o-ch2 之部分； R4為H或OH ;且 R5為Η或CM。 1 3.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化 合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其具有式 (Id):
    (Id) 其中I R2為Η或F ; R 係選自-CH2-OH、-o-ch2-cn、-S-CH2-CN、-S-CH2F、-0-CH2F及-S-CH2C1 ; x為直接鍵或表示選自-〇-、-s-、-ch2-s-、-s-ch2-、-ch2-及-o-ch2 之部分； R3為H或OH ; R4為Η或OH ; R5 為 Η、Cl或-S-CH3 ;且 R6為 H或 CH3。 148243.doc 201107343 1 4.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化 合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其具有式 (Ie):
    其中： R2為Η或F ; R 係選自-CH2-OH、-0-CH2-CN、-S-CH2-CN、-S-CH2F、-0-CH2F及-S-CH2C1 ; x為直接鍵或表示選自-〇-、-s-、-ch2-s-、-s-ch2-、-ch2-及-o-ch2 之部分； R4為H或OH ;且 R5為H或Cl。 15.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化 合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其具有式 (If): 148243.doc 201107343
    其中： R2為Η或F ; R 係選自-0-CH2-CN、-S-CH2-CN ' -S-CH2F 及-O- ch2f ； X為直接鍵或表示選自-o-及-s-之部分； R4為OH ;且 R5為 Cl。 1 6.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化 合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其具有式 (Ig):
    (Ig) 其中R4為OH且R5為C1。 1 7.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化 合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其係選自： (6〇1,110,17〇〇-17-[(4-苯曱基苯曱醯基）氧基]-6,9-二氟- 148243.doc 201107343 11-羥基-3-侧氧基雄固-i，4_二烯47-甲酸氰基甲酯； (6〇1，110，17〇〇-17-[(聯苯-4_基羰基）氧基]_6,9-二氟-11_ 經基-3-側氧基雄固-14 —二烯_17_曱酸氰基甲酯； (6〇1，110，17〇〇-6,9-二氟_11_羥基_3_側氧基_17_{[4-(苯硫 基）苯曱酿基]氧基}雄固-丨，4_二烯_17_甲酸氰基曱酯； (6〇1，110，17〇〇-6,9-二氟_11_羥基-3_側氧基_17_[(4-苯氧 基苯甲醯基）氧基]雄固-L4-二烯_17_曱酸氰基甲酯； (6α，11β，17α)-6,9-二氟 _u-羥基 _3-側氧基 _17_({4_[(苯 硫基）曱基]苯甲醯基}氧基）雄固_i，4_二烯4 7_曱酸氰基甲 酯； (6α，11β，17α)-6,9-二氟-11-羥基 _17_({4_[(4_ 羥基笨曱 基）硫基]苯甲醯基}氧基）_3_側氧基雄 固-1，4-二烯-17曱酸 氰基曱酯； (11β’17α)-17-[(聯苯-4-基羰基）氧基]_9_氟-羥基_3_ 側氧基雄固-1,4-二烯-17-甲酸氰基甲酯； (11β，17α)-9-氟-11-羥基_3_側氧基_17气[4_(苯硫基）苯甲 醯基]氧基}雄固·1，4-二烯-17-甲酸氰基曱酯； (11β，17α)-17-[(4-苯甲基苯甲醯基）氧基]_9_氟_u羥基_ 3-側氧基雄固-i，4-二烯·17-甲酸氰基.甲酯； (11β，17ο〇-9-氟-11·經基 _17_[(4_{[3_(曱硫基）苯基]硫 基}苯甲醯基）氧基]-3-側氧基雄固_Μ_二稀·17_曱酸氛基 甲酯； 二 經基·17_[(4{[(4_經苯基）硫 基]甲基}苯曱醯基）氧基]冬側氧基雄固·^心：稀^-甲 148243.doc •8- 201107343 酸氰基甲酯； 4-(3-氣-4-羥基苯氧基）苯甲酸（110，17〇〇_17_{[(氰基甲 基）硫基]羰基卜9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固-丨，4·二烯-17_ 酯； 4-[(3-氣-4-羥苯基）硫基]苯甲酸（11ρ，17α)17{[(氰基甲 基）硫基]羰基}-9-氟_1卜羥基_3_側氧基雄固_丨，4_二烯_17_ 酯； (11β，17α)-9-氟-U_羥基_3_側氧基_〗7_[(4_苯氧基苯甲 醯基）氧基]雄固-1，4-二烯_17_曱酸氰基曱酯； (11β，17α)-9_ 氟 _11_經基-17-({4-[(3-經苯基）硫基]-苯甲 醯基}氧基）-3-側氧基雄固_丨，4二稀_丨7-甲酸氰基甲酯； (11β’17α)-9-氟_u•經基_17 {[4_(4經基苯氧基）苯曱醯 基]氧基}-3-側氧基雄固.M.二稀_17曱酸氰基甲醋； (11β’17α)-9-氟·u_經基_17_{[4(3經基苯氧基）苯甲醯 基]氧基}-3-側氡基雄固十心二稀七·曱酸氰基甲酿； (11β，17α)-9-氟·u_經基_17({4[(4-經苯基）硫基]苯甲 酸基}氧基）-3,氧基雄固」，4•二烯_17曱酸氰基甲醋； ⑴P’17a)_9-H經基-17-U3-經基-4-(苯硫基）苯甲醯 基]氧基} 3側氧基雄固心曱酸氰基甲醋； (β’ ）17 氯-4-羥苯基）硫基]-苯曱醯基}氧 基）-9-氟-11-羥基_3_你丨翁# 土 J側虱基雄固-1，4-二烯-17-曱酸氰美甲 酯； 叫經基]7_[(2·經基_4_ 基）氧基]-3-側氧某炝m T & 基邊固-1，4-二烯_17_曱酸氰基曱酯； 148243.doc 201107343 4-苯曱基苯曱酸（1叩，17〇〇_9_氟_17_{[(氟甲基）硫基]羰 基}-11_經基-3-側氧基雄固_1，4_二稀-17-酯； 4-{[3-(曱硫基）苯基]硫基}苯曱酸（110,17〇1)_9_氟_17_ {[(氟曱基）硫基]羰基}-11-羥基_3_側氧基雄固4,4-二烯_ 17-酯； 4-(苯硫基）苯甲酸（11|3，17〇1)_9_氟_17_{[(氟甲基）硫基] 羰基}-11-羥基-3-側氧基雄固-1,4-二烯-17_酯； 4-苯氧基苯曱酸（110，17〇〇_9_氟_17_{[(氟曱基）硫基]羰 基}-11-羥基-3-側氧基雄固_ι，4-二烯-17-酯； 4-(3-氣-4-羥基苯氧基）·苯曱酸（11(3，17〇1)_9_氟_17_{[(氟 曱基）硫基]幾基}-11-經基-3 -側氧基雄固二婦_i7_ 酯； 4-[(3-氯-4-羥苯基）硫基]苯曱酸〇 ^，17〇1)_9氟_17_ {[(氟曱基）硫基]羰基}-11-羥基-3-側氧基雄固_1，4_二烯-17-酯； 4-(苯硫基）苯甲酸（110，17〇1)-17-{[(氰基曱基;)硫基]羰 基}-9 -氟-11-經基-3-側氧基雄固- i，4-二烯_i7-g旨； 4-苯氧基苯甲酸（110，17〇〇-17-{[(氰基甲基）_硫基]羰 基}-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固- l，4-二烯-17-酯； 4-(苯硫基）苯甲酸（ιΐβ，ΐ7α)-17-{[(氣甲基）硫基]羰基 9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固-l，4-二烯-π-酯； 4-(苯曱氧基）苯甲酸（6〇1，110)_6,9-二氟-11，21-二羥基-3,20-二側氧基孕留-14-二烯-π-酯； 4-(苯甲氧基）苯甲酸（11β)-9-氟-ΐι，21·二羥基_3,20_二 148243.doc -10- 201107343 側氧基孕留-1，4 -二稀_ 1 7 _酉旨； (11β’17α)-9-氟—u_經基_17[(3_經基_4苯氧基苯甲酿 基)氧基]-3-側氧基雄固]，4_二烯_ΐ7·甲酸氰基甲酯； (11β，17α) 17-{[4-(4·氣·3_經基苯氧基）苯曱醯基]氧 基）9氟11㉟基-側氧基雄固-1，4-二烯-1 7-甲酸氰基曱 酯； (11β，17α)-9-氟·U，經基·17_({4_[(2經苯基）硫基]苯甲 酉血基}氧基）-3-側氧基雄固十心二烯_17-甲酸氛基甲酯； (11β，17α)冬氟]κ經基]7_({4 [(6_經基吼咬_3基）氧 基]苯甲酿基}-氧基）·3_側氧基雄固^，心工稀-^-曱酸氰 基曱酯； (11β’17ο〇-17-{[4-(3-氣-4-羥基苯氧基）_苯曱醯基]氧 基}-9-氣-11-經基-3·側氧基雄固]，4_二稀_17-甲酸氰基甲 酯； 4-[(4-氣-3-羥苯基）硫基]笨甲酸（1ιβ，ΐ7α)_ΐ7_{[(氰基曱 基）硫基]羰基}-9-氟-11-羥基_3_側氧基雄固_丨，4_二烯_17_ 酯； (110，17(1)-17-({4-[(4-氣-3-經笨基）硫基]苯甲醯基}氧 基）-9-氟-11-羥基-3-側氧基雄固二烯_17_甲酸氰基曱 酯； 4-(4-氣-3-羥基苯氧基）笨曱酸（11β,17α>9_氟_17_忖（氟 曱基）硫基]羰基}-11-羥基_3_側氧基雄固4 +二烯_17_ 酯； (6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(4-氯 _3_ 羥基苯氧基）苯曱醯 148243.doc •11· 201107343 基]氧基}-6,9-二氟-11·羥基·16•甲基_3_侧氧基雄固- I〆、 二烯-17-甲酸氟曱酯； (6α’11β，16α，17α)-17-{[4-(4-氣-3-羥基苯氧基）苯曱醯 基]氧基}-6,9-二氟-11-羥基·16_甲基_3·側氧基雄固^，馭 二烯-17·曱酸氰基曱酯； ’ 4-(3-氣-4-羥基苯氧基）笨曱酸（11β，16α，Πα)9氟 {[(氟曱基）硫基]羰基}-11-羥基_16_曱基側氧基雄固 1，4 -二稀-17 - Θ旨， (6(1’1邛，16«，17«)-17-{[4-(3_氣_4_羥基笨氧基）苯曱醯 基]氧基}-6,9-二氟-11-羥基_16-曱基_3•側氧基雄固 <，々_ 二烯-17-曱酸氟曱酯； (6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(3-氣-4-羥基笨氧基）苯甲醯 基]氧基卜6,9-二氟-11-羥基·16_曱基_3_側氧基雄固4 + 二烯-17-甲酸氰基甲酯； (6〇1’110，16(1，17(1)-6,9_二氟_11_羥基_16_甲基_17_[(4_ {[4-(甲硫基）苯基]硫基}苯曱酿基）氧基]_3_側氧基雄固_ 1，4·二烯-17-甲酸氰基曱酯； (6α,11β,16α,17α)-6,9-一 H-11-經基-ΐβ_ 曱基 ((斗[3 (曱硫基）苯氧基]苯曱酿基}氧基）_3_側氧基雄固--二 烯-17-曱酸氰基甲酯； ^ (6〇1，11戸，16€1，17〇〇-6,9-二氟-11-羥基_16_曱基_17_({4[4· (曱硫基）苯氧基]苯甲醯基}氧基）·3-側氧基雄固。，‘二 烯-17-曱酸氰基曱酯； (6α，11β，16α，17ο〇-6,9-二氟-11·羥基 _16 甲基 _17 [(心 148243.doc •12· 201107343 {[3-(甲硫基）苯基]硫基}苯曱酸基）氧基]_3-側氧基雄固 1，4-二烯-17-曱酸氰基甲酯； (6α，11β，16α，17α)-6,9-二默-11-經基-16·甲基 {[4-(甲硫基）苯基]硫基}苯甲醯基）氧基]-3-側氧基雄固 1,4-二烯-17-曱酸氟曱酯； (6〇1，11戸，16〇(，17〇〇-6,9-二氟-11-羥基-16-曱基_17_^4_[3 (甲硫基）苯氧基]苯曱醯基}氧基）-3-側氧基雄固_丨，4_二 烯-17-甲酸氟曱酯； (6α，11β，16α，17α)-6,9-二氟-11-羥基-16-甲基 _17_“4 [4 (曱硫基）苯氧基]苯甲醯基}氧基）_3_側氧基雄固_丨，4_二 烯-17-甲酸氟甲酯；及 (6〇1，113，16«，17〇〇-6,9-二氟_11_羥基_16_曱基_17_({4[4 (曱硫基）苯氧基]苯曱醯基}氧基）·3_側氧基雄固-丨，4-二 稀-17 -曱酸氟曱醋。 18. 如請求項丨之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化 合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其為⑴ 17-{[4-(4_氣_3_羥基笨氧基)·苯曱醯基]氧基卜9_氟]1羥 基-側氧基雄固-1，4-二烯-π-甲酸氰基曱略^ 19. =項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或該化 =鹽之…上可接受之溶則合物，其為 ^αΊ1β,16α,17α)-17-{[4-(3-^-4-ΜΧ^ . 氧基卜Μ_二氣16 ^本氣基）苯甲酿基] 烯17田 &基_16-甲基側氣基雄固-Μ•二 烯_17-曱酸氟曱酯。 2〇·如請求項丨之化合物或其 」接欠之鹽，或該化 148243.doc •13· 201107343 合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物，其為 (6α，11β，16α，17α)-17-{[4-(4-氣-3-經基苯氧基）苯曱醯基] 氧基}-6,9-二氟-11-羥基-16-甲基-3-側氧基雄固_154_二 烯-17-甲酸氟曱酯。 21_ —種醫藥組合物’其包含有效量之如請求項1至2〇中任 一項所描述之式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該 化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物及一或多種醫 藥學上可接受之賦形劑。 22.如請求項21之醫藥組合物，其進一步包含一或數種選自 以下之其他治療劑： (a) 5-脂肪加氧酶（5-LO)抑制劑或5_脂肪加氧酶活化 蛋白（FLAP)拮抗劑； (b) 白二稀拮抗劑（LTRA) ’ 包括 LTB4、LTC4、LTD4 及LTE4之拮抗劑； (c) 白三稀C4合成酶抑制劑； (d) 組織胺受體拮抗劑’包括HI、H3及H4拮抗劑； (e) 用於解充血用途之〇ti及&腎上腺素受體激動劑血 管收縮劑擬交感神經劑； (f) PDE抑制劑’包括PDE3、叩以及pDE5抑制劑； (g) 茶鹼； (h) 色甘酸納； (i) 選自非選擇性及選擇性COX-】或C0X_2抑制劑之 COX抑制劑（NSAID); (j) 前列腺素受體拮抗劑及前列腺素合成酶抑制劑， 148243.doc •14· 201107343 包括hPGDS ; (k) 蕈毒驗M3受體拮抗劑或抗膽鹼劑； (l) P2腎上腺素受體激動劑； (m) 對内源促發炎性實體具活性之單株抗體，包括 IgE、IL3、IL4、IL9、IL10、IL13、IL17A、GMCSF 及 其受體； (η) 抗腫瘤壞死因子（抗TNF-α)藥劑； (〇)黏著分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑； (P)激肽心及心受體拮抗劑； (q) 免疫抑制劑，包括igE路徑抑制劑及環孢靈 (cyclosporine)； (r) 基質金屬蛋白酶（MMP)抑制劑，包括MMP9& MMP12 ； (s) 速激肽NK〗、受體拮抗劑； (t) 蛋白酶抑制劑，諸如彈性蛋白酶抑制劑，包括嗜 中性白血球彈性蛋白酶抑制劑； (u) 腺苷A2a受體激動劑及A2b拮抗劑； (v) 尿激酶抑制劑； (w) 作用於多巴胺受體之化合物，包括〇2激動劑； (X) NFicp路徑調節劑’包括IKK抑制劑： (y)細胞因子信號傳導路徑調節劑，包括p38 MAp激 轉、PI3 激酶、JAK激酶、Syk激酶、EGFR_、MK-2、fyn 激酶或ITK ; (ζ) 可歸類為化痰劑或止咳劑之藥劑； 148243.doc 201107343 (aa)可增強或重新激活對吸入之皮質類固醇之反應的 藥劑，諸如大環内酯類似物及ΡΙ3Κδ或AKT1、AKT2、 ΑΚΤ3之抑制劑； (bb)有效對抗可移生於呼吸道之微生物的抗生素及抗 病毒劑； (cc) HDAC活化劑； (dd) CXCR1、CXCR2及 CXCR3 拮抗劑； (ee)整合素拮抗劑； (ff) 趨化細胞素及趨化細胞素受體拮抗劑； (gg)上皮鈉通道（ENaC)阻斷劑或上皮鈉通道（ENaC) 抑制劑； (hh) CRAC離子通道阻斷劑或CRAC抑制劑； (ii) P2Y2激動劑及其他核苷酸受體激動劑； (jj) P2X7拮抗劑； (kk) VAP1抑制劑； (11) 血栓素抑制劑； (mm)於酸；及 (nn)黏著因子，包括VLAM、ICAM及ELAM。 23 .如請求項2 1之醫藥組合物，其進一步包含β2腎上腺素受 體激動劑及/或抗膽鹼劑。 24. 如請求項1至5及8至20中任一項之式（I)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之 溶劑合物，其係用作藥物。 25. 如請求項1至5及8至20中任一項之式（I)化合物或其醫藥 148243.doc -16- 201107343 學上可接受之鹽，或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之 溶劑合物，其係用於治療涉及糖皮質激素受體之疾病、 病症及病狀。 26. 27. 28. 如請求項1至5及8至20中任一項之式（I)化合物或其醫藥 學上可接受之鹽’或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之 溶劑合物，其係用於治療選自由下列組成之群的疾病、 病症及病狀：皮膚病，諸如濕疹、牛皮癖、皮炎、瘙癢 及過敏性反應；鼻子、喉嚨及肺之發炎性病狀諸如鼻 炎、鼻竇炎、哮喘、鼻息肉、慢性阻塞性肺病（C〇 p⑺及 纖維化；腸發炎性疾病，諸如發炎性腸病、克羅恩氏病 (Cr〇hn«s disease)及潰瘍性結腸炎；及自體免疫疾病諸 如類風濕性關郎炎；及眼病，諸如結膜炎。 一種如請求項U20中任—項之式⑴化合物或其醫藥學 上可接爻之鹽’或該化合物或鹽之醫藥學上可接受之溶 劑合物的用途，其係用；^製造#、、a $ M 於表过供療選自如請求項26中 疋之群之疾病、病症及病狀的藥物。 種中間物，其適用於製備如請 式（IV): 衣備沒°月衣項1之化合物且具有 YH
    148243.doc 17· (IV) 201107343 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Ar1 及 Ar2如請求項 1 中所定義，且Y為O或S。 148243.doc • 18* 201107343 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    148243.doc
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