PT2651902T - Enonas tricíclicas de pirazolilo e pirimidinilo como moduladores de inflamação antioxidantes - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

ENONAS TRICÍCLICAS DE PIRAZOLILO E PIRIMIDINILO COMO MODULADORES DE INFLAMAÇÃO ANTIOXIDANTES I. Campo da Invenção A presente invenção refere-se geralmente aos campos de biologia e medicina. Mais particularmente, refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento e prevenção de doenças tais como aquelas associadas com estresse oxidativo e inflamação. II. Descrição de Técnica Relacionada A atividade anti-inflamatória e antiproliferativa do triterpenoide, de ocorrência natural, ácido oleanólico, foram melhoradas por modificações quimicas. Por exemplo, ácido 2-ciano-3, 12-diooxooleana-l,9(11)-dien-28-oico (cDDO) e compostos relacionados foram desenvolvidos (Honda et ai., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda et al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda, et al., 2002; Suh et al. 1998; Suh et al., 1999; Place et al., 2003; Liby et al., 2005). O metil éster, bardoxolona-metilo (cDDO-Me), está atualmente sendo avaliado em experiências clinicas de fase II para o tratamento de nefropatia diabética e doença renal crónica.

Análogos triterpenoides sintéticos de ácido oleanólico foram mostrados serem inibidores de processos inflamatórios celulares, tais como a indução por IFN-γ de sintase de óxido nítrico induzível (iNOS) e de COX-2 em macrófagos de camundongo. Veja Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), e Honda et al. (2002), que são todos incorporados aqui por referência. Derivados sintéticos de outro triterpenoide, ácido betulínico, também mostraram inibir processos inflamatórios celulares, embora estes compostos tenham sido menos extensivamente caracterizados (Honda et al., 2006). A farmacologia destas moléculas triterpenoite sintéticas é complexa. Os compostos derivados de ácido oleanólico mostraram afetar a função de múltiplos alvos de proteína e desse modo modulam a atividade de diversas importantes séries de reação de sinalização celular relacionadas a estresse oxidativo, controle do ciclo celular, e inflamação (por exemplo, Dinkova-Kostova et al., 2005; Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008; Liby et al., 2007a). Derivados de ácido betulínico, Embora tenham mostrados comparáveis propriedades anti-inflamatórias, também parecem ter significantes diferenças em sua farmacologia comparado aos compostos derivados de OA (Liby et al., 2007b) .

Em geral, não é certo que os materiais triterpenoides de partida empregues até esta data têm propriedades ideais para todas as aplicações em comparação com outros materiais de partida possíveis. Além disso, é frequentemente necessário sintetizar derivados triterpenoides de materiais de partida de produto natural. A produção de materiais de partida triterpenoides altamente purificados pode ser cara, e os materiais de planta que são as fontes finais destes compostos podem variar em bisponibilidade, incluindo devido a condições de inverno adversas, doença, e outros fatores ambientais. Devido ao fato de que os perfis de atividade biológica de derivados triterpenoides conhecidos variam, e com vistas na ampla variedade de doenças que podem ser tratadas ou prevenidas com compostos tendo potentes efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, e alto grau de necessidades médicas inadequadas representadas nesta variedade de doenças, é desejável sintetizar novos compostos com diversas estruturas que podem ter perfis de atividade biológica melhorados para o tratamento de uma ou mais indicações. Portanto, um projeto de compostos antioxidantes/anti-inflamatórios seletivos, potentes que podem ser facilmente sintetizados de simples materiais de partida é uma meta desejável. WO 2009/146216 A2 descreve derivados de ácido oleanólico útil como moduladores de inflamação antioxidante.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece novos compostos, incluindo enonas triciclicas de pirazolilo e pirimidinilo com propriedades anti-inflamatórias e/ou antioxidantes, composições farmacêuticas dos mesmos, métodos para o seu fabrico, e métodos para seu uso.

Em um aspeto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula:

em que: os átomos rotulados 1 e 2 são conectados ou por uma ligação dupla ou uma ligação dupla epoxidada; n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; X é -CN, -CF3, ou -C(0)Ra, em que Ra é -OH, alcóxi (cs6), alquilomino (c<6), dialquilomino (c<6>, ou -NHS (0) 2-alquilo (ci-4);

Ri e R2 são cada qual independentemente hidrogénio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquilo <c<i2), alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2), arilO(C<i2), aralquilo (C<i2), heteroarilo (C<i2>, heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2>, alcóxi (c<i2>, arilóxi (c<i2>, aralcóxi (c<i2), heteroarilóxi <c<i2), acilóxi (c<i2>, alquilomino (c<i2), dialquilomino (c<i2>, arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2>, heteroarilomino (c<i2>, amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou

Ri e R2 são empregues juntos e são alcanodiilo (c<i2), alcenodiilo (c<i2>, alcoxidiilo (c<i2), alquilominodiilo (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R3 é ausente, hidrogénio; ou alquilo (c<i2>, alquenilo (c<i2>, alquinilo (c<i2), arilo (c<i2), aralquilo (c<i2>, heteroarilo <c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2> ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou R3 é empregue junto com R4 como fornecido abaixo; contanto que R3 é ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faz parte de uma ligação dupla; R4 é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ciano, ou oxo; ou alquilo (c<i2), alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2>, arilo (c<i2), aralquilo (c<i2), heteroarilo <c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2), alcóxi (c<i2>, arilóxi (c<i2>, aralcóxi <c<i2), heteroarilóxi (c<i2), acilóxi <c<i2), alquilomino (c<i2) t dialquilomino (c<i2), arilomino (c<i2>, aralquilomino (c<i2) r heteroarilomino (c<i2), amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou R4 é empregue junto com ou R3 ou R5 como fornecido abaixo; R.5 é ausente, hidrogénio; ou alquilo (C<i2), alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2), arilO(C<i2), aralquilo (C<i2), heteroarilo (C<i2>, heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2> ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou Rs é empregue junto com R4 como fornecido abaixo; contanto que R5 seja ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; e

Rg é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ciano, ou oxo; ou alquilo (c<i2), alquenilo (C<i2), alquinilo (C<i2), arilO(c<i2), aralquilo (c<i2), heteroarilo (c<i2>, heterocicloalquilo <c<i2), acilO(c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi (c<i2), aralcóxi (c< 12>, heteroarilóxi (c<i2), acilóxi <c<i2), alquilomino <c<i2), dialquilomino (c<i2), arilomino (c<i2>, aralquilomino (c<i2) t heteroarilomino (c<i2), amido (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; contanto que quando R3 e R4 sejam empregues juntos, o composto seja também definido pela fórmula Ia:

em que R7 é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquilo (c<i2), alquenilo (c<i2), alquinilo (C<i2 >, arilO(c<i2), aralquilo (c<i2), heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c£i2) r acilO(c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi <c<i2), aralcóxi (c<i2), heteroarilóxi (c<i2), acilóxi (c<i2), alquilomino <cái2) r dialquilomino (c<i2) λ arilomino <c<i2), aralquilomino <c<i2) t heteroarilomino (c<i2), amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou contanto que quando R4 e Rs forem empregues juntos, o composto seja também definido pela fórmula Ib:

em que Rs é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquilo (c<i2), alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2), arilO(c<i2), aralquilo (c<i2), heteroarilo <c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi (C<i2>, aralcóxi <c<i2), heteroarilóxi (c<i2), acilóxi (c<i2>, alquilomino (c<i2), dialquilomino (c<i2>, arilomino (c<i2>, aralquilomino <c<i2), heteroarilomino(c<i2), amido (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautómero do mesmo.

Em algumas formas de realização, os compostos são também definidos pela fórmula: 6

Hi Ho

/ T T \ em que: n é 1 ou 2; X é -CN, -CF3, ou —C (0) Ra, em que Ra é -OH, alcóxi(c<6), alquilomino (C<6), dialquilomino (c<6), ou -NHS (0) 2-alquilo (ci-4);

Ri e R2 são cada qual independentemente hidrogénio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquilo (c<i2), alquenilo (c<i2>, alquinilo (c<i2), arilO(c<i2>, aralquilo (c<i2), heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c<i2>, acilo (c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi (c<i2>, aralcóxi (c<i2>, heteroarilóxi (c<i2>, acilóxi (c<i2>, alquilomino (c<i2), dialquilomino (c<i2>, arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2), heteroarilomino <c<i2), amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou

Ri e R2 são empregues juntos e são alcanodiilo (c<i2>, alcenodiilo (c<i2), alcoxidiilo (c<i2>, alquilominodiilo (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R3 é ausente, hidrogénio; ou alquilo (c<i2>, alquenilo <c<i2), alquinilo (c<i2), arilo (c<i2), aralquilo (C<i2), heteroarilo <c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(C<i2) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; contanto que R3 é ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faz parte de uma ligação dupla; R5 é ausente, hidrogénio; ou alquilo (C<i2>, alquenilo (c<i2>, alquinilo (c<i2), arilO(c<i2>, aralquilo (c<i 2 >, heteroarilo (c<i 2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2> ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; contanto que R5 seja ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; e "D ^ Á Vi ί HrArran i d h ί Hrnvi πτη-ΐ-η^ /-νπ-. alquilo (c<i2>, alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2>, arilO(c<i2), aralquilo (c<i2), heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c<i2) t acilO(c<i2), alcóxi (c<i2>, arilóxi (c<i2), aralcóxi <c<i2>, hetero-arilóxi (c<i2), acilóxi (c<i2) , alquilomino (c<i2) , dialquilomino (c<i2), arilomino (cái2), aralquilomino (c<i2) r heteroarilomino (c<i2), amido (c<i2)í ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautómero do mesmo.

Em algumas formas de realização, os compostos são também definidos pela fórmula:

(III), em que:

Ri e R2 são cada qual independentemente hidrogénio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquilo (C<i2), alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2), arilO(c<i2>, aralquilo (c<i2 >, heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2>, alcóxi <c<i2), arilóxi (c<i2>, aralcóxi (c<i2), heteroarilóxi (c<i2>, acilóxi (c<i2>, alquilomino (c<i2), dialquilomino <c<i2), arilomino (c<i2>, aralquilomino (c<i2), heteroarilomino <c<i2), amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou

Ri e R2 são empregues juntos e são alcanodiilo <c<i2), alcenodiilo (c<i2), alcoxidiilo (c<i2>, alquilominodiilo (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R3 é ausente, hidrogénio; ou alquilo (c<i2), alquenilo (c<i2>, alquinilo (c<i2), arilO(c<i2>, aralquilo (c<i2>, heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; contanto que R3 é ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faz parte de uma ligação dupla; R5 é ausente, hidrogénio; ou alquilo (C<i2>, alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2), arilO(C<i2), aralquilo <c<i2), heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(C<i2) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; contanto que R5 seja ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; e

Rg é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquilo (c<i2), alquenilo (c<i2>, alquinilo (C<i2>, arilO(c<i2), aralquilo (c<i2), heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilo (c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi (c<i2), aralcóxi (c<i2), hetero-arilóxi (c<i2>, acilóxi (c<i2), alquilomino (c<i2), dialquilomino (c<i2>, arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (c<i2>, amido (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautómero do mesmo.

Em algumas formas de realização, os compostos são também definidos pela fórmula:

(IV), em que:

Ri e R.2 são cada qual independentemente hidrogénio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquilo (c<i2>, alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2), arilo (c<i2), aralquilo <c<i2), heteroarilo (c<i2>, heterocicloalquilo (c<i2), acilo (c<i2>, alcóxi <c<i2), arilóxi <c<i2), aralcóxi (c<i2), heteroarilóxi <c<i2), acilóxi <c<i2), alquilomino (c<i2), dialquilomino (c<i2>, arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (c<i2>, amido (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R3 é hidrogénio; ou alquilo <c<i2), alquenilo (c<i2>, alquinilo (c<i2), arilo (c<i2), aralquilo (C<i2>, heteroarilo <c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; e

Rg é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquilo (c<i2), alquenilo <c<i2), alquinilo <c<i2 >, arilO(c<i2), aralquilo (c<i2), heteroarilo (c<i2>, heterocicloalquilo <c<i2), acilo (c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi <c<i2), aralcóxi (c<i2>, heteroarilóxi (c<i2), acilóxi (c<i2), alquilomino (c<i2) r dialquilomino (c<i2), arilomino (C<i2), aralquilomino (C<i2), heteroarilomino (c<i2), amido <c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautómero do mesmo .

Em algumas formas de realização, os compostos são também definidos pela fórmula:

(V) , em que:

Ri e R2 são cada qual independentemente hidrogénio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquilo (c<i2>, alquenilo (c<i2>, alquinilo (c<i2), arilO(C<i2), aralquilo (C<i2), heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2), alcóxi (c<i2>, arilóxi (c<i2), aralcóxi (c<i2), heteroarilóxi <c<i2), acilóxi (c<i2), alquilomino (c<i2), dialquilomino <c<i2), arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2), heteroarilomino <c<i2), amido (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou

Ri e R2 são empregues juntos e são alcanodiilo (c<i2>, alcenodiilo (c<i2), alcoxidiilo <c<i2), alquilominodiilo (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R5 é hidrogénio; ou alquilo <c<i2), alquenilo (c<i2), alquinilo (C<i2), arilO(C<i2), aralquilo (c<i2 >, heteroarilo (C<i2>, heterocicloalquilo(c<i2>, acilO(c<i2) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; e

Re é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquilo (c<i2>, alquenilo (c<i2>, alquinilo ;c<i2>, arilo (c<i2), aralauilo ικηι. heteroarilo ír<i 2» . heterooi acilO(c<i2), alcóxi (c<i2>, arilóxi (c<i2), aralcóxi (c<i2), hetero-arilóxi (c<i2> , acilóxi (c<i2) λ alquilomino (c<i2) r dialquilomino (c<i2> í arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2) r heteroarilomino (c<i2), amido (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautómero do mesmo.

Em algumas formas de realização, os compostos são também definidos pela fórmula:

(VI), em que:

Ri e R2 são cada qual independentemente hidrogénio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquilo <c<i2), alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2), arilO(c<i2), aralquilo (c<i2>, heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c<i2>, acilO(c<i2), alcóxi (c<i2>, arilóxi (c<i2), aralcóxi (c<i2), heteroarilóxi (c<i2>, acilóxi (c<i2), alquilomino (c<i2), dialquilomino (c<i2), arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (c<i2>, amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R4 é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquilo (c<i2), alquenilo (c<i2), alquinilo (C<i2), arilO(c<i2), aralquilo (c<i2), heteroarilo (c<i2>, heterocicloalquilo (c<i2), heteroarilóxi (c<i2) í acilóxi <c<i2), alquilomino (c<i2) , dialquilomino(c<i2), arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (c<i2) f amido (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos;

Re é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquilo (c<i2>, alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2), arilO(c<i2), aralquilo (c<i2>, heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2), alcóxi (c<i2>, arilóxi (c<i2), aralcóxi (c<i2), heteroarilóxi (c<i2), acilóxi (c<i2), alquilomino (c<i2), dialquilomino (c<i2>, arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (C<i2), amido (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautómero do mesmo.

Em algumas formas de realização, os átomos rotulados 1 e 2 são ligados por uma ligação dupla. Em algumas formas de realização, os átomos rotulados 1 e 2 são ligados por uma ligação dupla epoxidada. Em algumas formas de realização, n é 1. Em algumas formas de realização, n é 2. Em algumas formas de realização, m é 0. Em algumas formas de realização, m é 1. Em algumas formas de realização, X é -CN. Em algumas formas de realização, X é -CF3. Em algumas formas de realização, X é hidrogénio.

Em algumas formas de realização, Ri ou R2 é alquilo(c<8> ou alquilo substituída<c<8) . Em algumas formas de realização, Ri ou R2 é alquilo (C<8) . Em algumas formas de realização, Ri ou R2 é metilo. Em algumas formas de realização, Ri e R2 são cada qual metilo. Em algumas formas de realização, Ri é metilo e R2 é hidrogénio. Em algumas formas de realização, Ri ou R2 é etilo. Em algumas formas de realização, Ri é etilo e R2 é hidrogénio. Em algumas formas de realização, Ri ou R2 é hidrogénio. Em algumas formas de realização, Ri e R2 são cada qual hidrogénio. Em algumas formas de realização, Ri e R2 são empregues juntos e são alcanodiilo (c<8> . Em algumas formas de realização, Ri e R2 são empregues juntos e são 1,4-butanodiilo. Em algumas formas de realização, Ri ou R2 é arilO(c<8>. Em algumas formas de realização, Ri ou R2 é fenilo. Em algumas formas de realização, Ri é fenilo e R2 é hidrogénio. Em algumas formas de realização, Ri ou R2 é aralquilo(c<8> . Em algumas formas de realização, Ri ou R2 é benzilo. Em algumas formas de realização, Ri é benzilo e R2 é hidrogénio. Em algumas formas de realização, Ri e R2 são cada qual benzilo.

Em algumas formas de realização, R3 é ausente. Em algumas formas de realização, R3 é hidrogénio. Em algumas formas de realização, R3 é alquilo (c<8 >, arilO(c<8), acilO(C<8), alcóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos. Em algumas formas de realização, R3 é alquilo (c<4> ou alquilo substituída(c<4) . Em algumas formas de realização, R3 é alquilo(c<4> . Em algumas formas de realização, R3 é metilo. Em algumas formas de realização, R3 é arilO(c<8> ou arilo substituída(c<8) . Em algumas formas de realização, R3 é arilO(c<8>. Em algumas formas de realização, R3 é fenilo.

Em algumas formas de realização, R4 é hidrogénio. Em algumas formas de realização, R4 é oxo. Em algumas formas de realização, R4 é alquilo(c<8>, arilO(C<8), acilo(C<8), alcóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos. Em algumas formas de realização, R4 é alquilO(c<6) ou alquilo substituída(c<6> . Em algumas formas de realização, R4 é alquilo(c<6> . Em algumas formas de realização, R4 é metilo, isopropilo, t-butilo, ou ciclopropilo. Em algumas formas de realização, FU é haloalquilo (c<6> · Em algumas formas de realização, FU é trifluorometilo. Em algumas formas de realização, R4 é alcóxi(c<6>. Em algumas formas de realização, FU é metóxi ou etóxi. Em algumas formas de realização, FU é arilO(c<8> ou arilo substituída<c<s> . Em algumas formas de realização, FU é fenilo, clorofenilo, metilfenilo, ou metoxifenilo. Em algumas formas de realização, FU é heteroarilo (c<8> . Em algumas formas de realização, R4 é piridinilo ou pirimidinilo. Em algumas formas de realização, R4 é acilO(c<6> ou acilo substituída(c<6> . Em algumas formas de realização, R4 é etoxicarbonilo.

Em algumas formas de realização, Rs é ausente. Em algumas formas de realização, R5 é hidrogénio. Em algumas formas de realização, R5 é alquilo (C<8>, arilO(c<8>, acilO(C<8), alcóxi(c<8) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos. Em algumas formas de realização, R5 é alquilO(c<6) ou alquilo substituída(c<6> . Em algumas formas de realização, R5 é alquilo (c<6> . Em algumas formas de realização, R5 é metilo, ciclo-hexilo, ou t-butilo. Em algumas formas de realização, Rs é alquilo substituída(c<4> · Em algumas formas de realização, Rs é 2-hidroxietilo ou 2,2,2-trifluoroetilo. Em algumas formas de realização, Rs é arilO(c<8> ou arilo substituída(c<8> . Em algumas formas de realização, Rs é arilO(c<8>. Em algumas formas de realização, Rs é fenilo. Em algumas formas de realização, Rs é acilO(c<8> ou acilo substituída(c<8> . Em algumas formas de realização, Rs é acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ou fenilcarbonilo.

Em algumas formas de realização, R6 é hidrogénio. Em algumas formas de realização, R6 é ciano. Em algumas formas de realizaçao, R.6 é halo. Em algumas formas de realização, Re é cloro ou bromo. Em algumas formas de realização, R6 é alquilO(c<6) ou alquilo substituída(c<6) . Em algumas formas de realização, R6 é alquilo(c<6) . Em algumas formas de realização, R6 é metilo, isopropilo ou ciclo-hexilo. Em algumas formas de realização, R6 é arilo (c<8), heteroarilo (c<8) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos. Em algumas formas de realização, R6 é arilo(c<io). Em algumas formas de realização, R6 é fenilo, metilfenilo ou naftilo. Em algumas formas de realização, R6 é arilo substituída(c<8>. Em algumas formas de realização, R6 é clorofenilo, fluorofenilo ou metoxifenilo. Em algumas formas de realização, R6 é heteroarilo(c<8> . Em algumas formas de realização, R6 é piridinilo, pirimidinilo, metilpirazolilo, dimetilisoxazolilo, metiltriazolilo, ou metiltetrazolilo. Em algumas formas de realização, R6 é aralquilo (c<i2) ou aralquilo substituída <c<i2) . Em algumas formas de realização, R6 é benzilo. Em algumas formas de realização, R6 é amidO(c<8). Em algumas formas de realização, R6 é fenilcarbonilomino. Em algumas formas de realização, R6 é alquinilo (c<8> . Em algumas formas de realização, R6 é etinilo. Em algumas formas de realização, R6 é acilO(c<8>. Em algumas formas de realização, R6 é aminocarbonilo ou dimetilominocarbonilo. Em algumas formas de realização, Rõ é alcóxi(c<8). Em algumas formas de realização, Rõ é metóxi. Em algumas formas de realização, átomo de carbono 10 está na configuração R. Em algumas formas de realização, átomo de carbono 10 está na configuração S. Em algumas formas de realização, átomo de carbono 5 está na configuração R. Em algumas formas de realização, átomo de carbono 5 está na configuração S.

Em algumas formas de realização, R7 ou Rs é hidrogénio. Em algumas formas de realização, R7 ou Rs é halo. Em algumas formas de realização, R7 ou Rs é bromo. Em algumas formas de realização, R7 ou Rs é arilO(c<8>. Em algumas formas de realização, R7 ou Rs é fenilo.

Em algumas formas de realização, os compostos são também definidos como:

Em algumas formas de realizaçao, os compostos sao também definidos como:

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos das fórmulas :

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos das fórmulas:

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos da fórmula:

(VII), em que:

Ri e R.2 são cada qual independentemente: hidroqénio, hidróxi ou amino; ou alquilo (c<i2), alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2>, arilO(c<i2)í aralquilo (c<i2), heteroarilo (c<i2>, heterocicloalquilo (c<i2) i acilo (c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi (C<i2), aralcóxi (c<i2), heteroarilóxi (c<i2), acilóxi (c<i2>, alquilomino (c<i2), dialquilomino (c<i2), arilomino (c<i2>, aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (c<i2), amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou

Ri e R2 são empregues juntos e são alcanodiilo <c<i2), alcenodiilo (c<i2), arenodiilo <c<i2), alcoxidiilo (c<i2), alqueniloxidiilo (c<i2), alquilominodiilo (c<i2) alquenilominodiilo (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R3 é: hidrogénio, hidróxi ou amino, ou alquilo (c<i2), alquenilo (c<i2), alquinilo (C<i2), arilo (c<i2) r aralquilo (c<i2>, heteroarilo (c<i2>, heterocicloalquilo (c<i2) r acilo (c<i2>, alcóxi (c<i2>, arilóxi (c<i2>, aralcóxi (c<i2> r heteroarilóxi (c<i2), acilóxi (c<i2), alquilomino (c<i2) t dialquilomino (c<i2), arilomino <c<i2) r aralquilomino (c<i2>, heteroarilomino (c<i2), amido (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; e R4 é: hidrogénio; ou alquilo (c<i2), alquenilo (c<i2>, alquinilo (c<i2), arilo (c<i2), aralquilo (c<i2>, heteroarilo (c<i2), acilO(c<i2) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautómero do mesmo.

Em algumas formas de realização, Ri ou R2 é alquilo (c<8> ou alquilo substituída(c<8) · Em algumas formas de realização, Ri e R2 são alquilo(c<8) · Em algumas formas de realização, Ri e R2 são metilo. Em algumas formas de realização, R3 é hidrogénio. Em algumas formas de realização, R4 é arilO(c<8> ou arilo substituída(c<8> . Em algumas formas de realização, R4 é arilO(c<8). Em algumas formas de realização, R4 é fenilo. Em algumas formas de realização, R4 é alquilO(c<6> ou alquilo substituída<c<6) . Em algumas formas de realização, R4 é alquilo (c<6> . Em algumas formas de realização, R4 é t-butilo. Em algumas formas de realização, átomo de carbono 10 está na configuração R. Em algumas formas de realização, átomo de carbono 10 está na configuração S. Em algumas formas de realização, átomo de carbono 5 está na configuração R. Em algumas formas de realização, átomo de carbono 5 está na configuração S.

Em algumas formas de realização, os compostos são também definidos como:

Em outro aspecto, a invenção fornece compostos da fórmula:

em que:

Ri e R2 são cada qual independentemente: hidrogénio, hidróxi ou amino; ou alquilo (c<i2), alquenilo (c<i2), alquinilo (C<i2 >, arilO(c<i2)f aralquilo (c<i2), heteroarilo (c<i2>, heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi (c<i2>, aralcóxi (c<i2), heteroarilóxi (c<i2), acilóxi (c<i2>, alquilomino (c<i2), dialquilomino (c<i2), arilomino (c<i2>, aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (c<i2), amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou

Ri e R2 são empregues juntos e são alcanodiilo (c<i2) r alcenodiilo (c<i2), arenodiilo <c<i2), alcoxidiilo (c<i2) > alqueniloxidiilo (c<i2), alquilominodiilo (c<i2), alquenilominodiilo (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; e R.3, R4, Rs e R.6 são cada qual independentemente: hidrogénio, hidróxi ou amino, ou alquilo (c<i2), alquenilo (C<i2), alquinilo (C<i2), arilO(c<i2), aralquilo (c<i2), heteroarilo <c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi (c<i2>, heteroarilóxi (c<i2), acilóxi (c<i2>, alquilomino (c<i2), dialquilomino (c<i2), arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (c<i2), amido (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; e ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautómero do mesmo.

Em algumas formas de realização, Ri ou R2 é alquilo <c<8) ou alquilo substituída(c<8> . Em algumas formas de realização, Ri e R2 são alquilo (c<8> . Em algumas formas de realização, Ri e R2 são metilo. Em algumas formas de realização, R4, Rs e R6 são hidrogénio. Em algumas formas de realização, R3 é hidróxi. Em algumas formas de realização, R4 é alcóxi (c<6> ou alcóxi substituído(c<6> . Em algumas formas de realização, R4 é alcóxi substituído(c<6> · Em algumas formas de realização, R4 é metoximetóxi. Em algumas formas de realização, átomo de carbono 10 está na configuração R. Em algumas formas de realização, átomo de carbono 10 está na configuração S. Em algumas formas de realização, átomo de carbono 5 está na configuração R. Em algumas formas de realização, átomo de carbono 5 está na configuração S.

Em algumas formas de realização, os compostos são também definidos como:

Em outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo o composto de acordo com qualquer das fórmulas descritas aqui e um excipiente. Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas são também definidos como: a) o composto de acordo com qualquer das fórmulas descritas aqui; b) um isômero ótico do composto, em que o isômero ótico é o enantiômero do composto; e c) um excipiente.

Em algumas formas de realização, a relação da quantidade de composto para a quantidade de isômero ótico é aproximadamente 1:1. Em algumas formas de realização, a relação da quantidade de composto para a quantidade de isômero ótico é aproximadamente 5:1. Em algumas formas de realização, a relação da quantidade de composto para a quantidade de isômero ótico é aproximadamente 10:1. Em algumas formas de realização, a relação da quantidade de composto para a quantidade de isômero ótico é aproximadamente 20:1.

Outros objetivos, aspectos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada. Deve ser entendido, entretanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, ao mesmo tempo em que indicando formas de realização específicas da invenção, são mencionados a título de ilustração apenas, visto que várias mudanças e modificações dentro do espirito e escopo da invenção tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica a partir desta descrição detalhada. Observe que simplesmente por que um composto particular é atribuído a uma fórmula genérica particular não significa que ele não pode pertender à outra fórmula genérica.

DESCRIÇÃO DE FORMAS DE REALIZAÇÃO ILUSTRATIVAS São descritos aqui novos compostos e composições com propriedades antioxidantes e/ou anti-inflamatórias, métodos para sua fabrico, e métodos para seu uso, incluindo o tratamento e/ou prevenção de doença. I. Definições

Quando usado no contexto de um grupo químico, "hidrogénio" significa -H; "hidróxi" significa -OH; "oxo" significa =0; "halo" significa independentemente -F, -Cl, -Br ou -I; "amino" significa -NH2; "hidroxiamino" significa -NHOH; "nitro" significa -NO2; imino significa =NH; "ciano" significa -CN; "isocianato" significa -N=C=0; "azido" significa -N3; em um contexto monovalente "fosfato" significa -0P(0)(OH)2 ou uma forma desprotonada dos mesmos; em um contexto divalente "fosfato" significa -0P(0)(0H)0-ou uma forma desprotonada dos mesmos; "mercapto" significa -SH; "tio" significa =S; "sulfonilo" significa -S(0)2-; e "sulfinilo" significa -S(0)-.

No contexto de fórmulas químicas, um símbolo "-" significa uma ligação simples, "=" significa uma ligação dupla; e "=" significa ligação tripla. Uma "ligação dupla epoxidada"

A representa o grupo: ^. 0 símbolo "----" representa uma ligação opcional, que se presente é simples ou dupla. 0 símbolo "==" representa uma ligação simples ou uma ligação dupla. Desse modo, por exemplo, uma estrutura

inclui as estruturas

Como será entendido por uma pessoa versada na técnica, nenhum tal átomo de anel faz parte de mais de uma ligação dupla. 0 símbolo "'ΛΛΛ", quando traçado perpendicularmente através de uma ligação indica um ponto de ligação do grupo. É observado que o ponto de ligação é tipicamente apenas identificado desta maneira para grupos maiores a fim de auxiliar o leitor a identificar rapidamente e não ambiguamente um ponto de ligação. 0 símbolo " " significa uma ligação simples onde o grupo ligado à extremidade grossa da cunha está "fora da página." 0 símbolo " ""W" significa uma ligação simples onde o grupo ligado à extremidade grossa da cunha está "dentro da página". 0 símbolo " i/w\. " significa uma ligação simples onde a conformação (por exemplo, R ou S) ou a geometria é indefinida (por exemplo, E ou Z).

Qualquer valência indefinida sobre um átomo de uma estrutura mostrada neste pedido implicitamente representa um átomo de hidrogénio ligado ao átomo. Quando um grupo "R" é representado como um "grupo flutuante" em um sistema de anel, por exemplo, na fórmula:

então R pode substituir qualquer átomo de hidrogénio ligado a quaisquer dos átomos de anel , incluindo um hidrogénio representado, envolvido, ou expressamente definido, contanto que uma estrutura estável seja formada. Quando um grupo "R" é representado como um "grupo flutuante" em um sistema de anel fundido, como, por exemplo, na fórmula:

r então R pode substituir qualquer hidrogénio ligado a quaisquer dos átomos de anel de qualquer dos anéis fundidos a menos que de outro modo especificado. Hidrogénios substituíveis incluem hidrogénios representados (por exemplo, um hidrogénio ligado ao nitrogénio na fórmula acima), hidrogénios envolvidos (por exemplo, um hidrogénio da fórmula acima que não é mostrado, porém entendido estar presente), hidrogénios expressamente definidos, e hidrogénios opcionais cuja presença depende da identidade de um átomo de anel (por exemplo, um hidrogénio ligado ao grupo X, quando X é igual a -CH-) , contanto que uma estrutura estável seja formada. No exemplo representado, R pode residir no anel de 5 ou 6 membros do sistema de anel fundido . Na fórmula acima, uma letra subscrita "y" imediatamente após o grupo "R" entre parênteses, representa uma variável numérica. A menos que de outro modo especificado, esta variável pode ser 0, 1, 2, ou qualquer número inteiro maior que 2, apenas limitada pelo número máximo de átomos de hidrogénio substituíveis do anel ou sistema de anel.

Para os grupos e classes abaixo, uma seguinte subscrição entre parênteses também define o grupo/classe como segue: "(Cn)" define o número exato (n) de átomos de carbono no grupo/classe. "(c^n)" define o número máximo (n) de átomos de carbono que podem ser no grupo/classe, com o o número mínimo tão pequeno quanto possível para o grupo em questão, por exemplo, entende-se que o número mínimo de átomos de carbono no grupo "alquenilo <c<8)" ou a classe "alceno (c<8>" é dois. Por exemplo, "alcóxi (c<io)" designa aqueles grupos alcóxi que têm de 1 a 10 átomos de carbono (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, ou qualquer faixa derivável inclusa (por exemplo, 3 a 10 átomos de carbono) . (cn-n') define ambos os números o mínimo (n) e o máximo (n') de átomos de carbono no grupo. Similormente, "alquilo(C2-io)" designa aqueles grupos alquilo que têm de 2 a 10 átomos de carbono (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, ou qualquer faixa derivável inclusa (por exemplo, 3 a 10 átomos de carbono)). 0 termo "saturado" como usado aqui significa o composto ou grupo desse modo modificado não tem nenhuma ligação dupla carbono-carbono e nenhuma tripla carbono-carbono, exceto como mencionado abaixo. O termo não exclui ligações múltiplas de carbono-heteroátomo, por exemplo, uma ligação dupla de carbono-oxigénio ou uma ligação dupla carbono-nitrogénio. Além disso, não exclui uma ligação dupla carbono-carbono que pode ocorrer como parte de tautomerismo ceto-enol ou tautomerismo imina/enamina. O termo "alifático" quando usado sem o modificador "substituído" significa que o composto/grupo desse modo modificado é um composto ou grupo hidrocarboneto acíclico ou cíclico, porém não aromático. Em compostos/grupos alifáticos, átomos de carbono podem ser ligados entre si em cadeias lineares, cadeias ramificadas, ou anéis não aromáticos (alicíclicos). Compostos/grupos alifáticos podem ser saturados, isto é, ligados por ligações simples (alcanos/alquilo) , ou insaturado, com uma ou mais ligações duplas (alcenos/alquenilo) ou com uma ou mais ligações triplas (alquinas/alquinilo) . Quando o termo "alifático" é usado sem o modificador "substituído" apenas átomos de carbono e hidrogénio estão presentes. Quando o termo é usado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(cH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, ou -S(O)2NH2. 0 termo "alquilo" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um monovalente saturado alifático grupo com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, e nenhum átomo exceto carbono e hidrogénio. Desse modo, como usado aqui cicloalquilo é um subgrupo de alquilo. Os grupos -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr), -CH(cH3)2 (iso-Pr), —CH(CH2) 2 (ciclopropilo) , -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu) , -CH(CH3) CH2CH3 ( sec-butilo) , -CH2CH(CH3)2 (iso-butilo) , —C ((3H3) 3 (terc-butilo), -CH2C(cH3)3 (neo-pentilo) , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, e ciclo-hexilmetilo são exemplos não limitantes de grupos alquilo. 0 termo "alcanodiilo" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo alifático saturado divalente, com um ou dois áromo(s) de carbono saturado(s) como o(s) ponto (s) de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, nenhuma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, e nenhum átomo exceto carbono e hidrogénio. Os grupos, -CH2- (metileno), -CH2CH2-, -CH2C(cH3) 2CH2-, -CH2CH2CH2-, e

são exemplos não limitantes de grupos alcanodiilo. 0 termo "alquilideno" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se ao grupo divalente =CRR' em que R e R' são independentemente hidrogénio, alquilo, ou R e R' são empregues juntos para representar um alcanodiilo que tem pelo menos dois átomos de carbono. Exemplos não limitantes de grupos alquilideno incluem: =CH2, =CH (GH2CH3) , e =C(cH3)2. Quando qualquer destes termos é usado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(cH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, ou -S (0)2NH2. Os seguintes grupos são exemplos não limitantes de grupos alquilo substituídos: -CH2OH, -CH2C1, -CF3, -CH2CN, -CH2C(0)0H, -CH2C (0) OCH3, -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)CH3, -CH2OCH3, -CH20C(0) CHs, -CH2NH2, -CH2N(cH3) 2, e -CH2CH2C1. 0 termo "haloalquilo" é um subgrupo de alquilo substituída, em que um ou mais hidrogénios foram substituídos com um halo grupo e nenhum outro átomo, com exceção de carbono, hidrogénio e halogénio estão presentes. 0 grupo -CH2C1 é um exemplo não limitante de um haloalquilo. Um "alcano" refere-se ao composto H-R, em que R é alquilo. 0 termo "fluoroalquilo" é um subgrupo de alquilo substituída, em que um ou mais hidrogénios foram substituídos com um grupo fluoro e nenhum outro átomo, com exceção de carbono, hidrogénio e flúor está presente. Os grupos, -CH2F, -CF3, e -CH2CF3 são exemplos não limitantes de grupos fluoroalquilo. Um "alcano" refere-se ao composto H-R, em que R é alquilo. 0 termo "alquenilo" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo alifático insaturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, nenhuma ligação tripla carbono-carbono, e nenhum átomo exceto carbono e hidrogénio. Exemplos não limitantes de grupos alquenilo incluem: -CH=CH2 (vinilo), -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (alilo), -CH2CH=CHCH3, e —CH=CH—C6H5. 0 termo "alcenodiilo" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo alifático insaturado divalente, com dois átomos de carbono como pontos de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, nenhuma ligação tripla carbono-carbono, e nenhum átomo exceto carbono e hidrogénio. Os grupos, -CH=CH-, -CH=C(cH3) CH2-, -CH=CHCH2-, e -

, são exemplos não limitantes de grupos alcenodiilo. Quando estes termos são usados com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(cH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, ou —S (0) 2NH2. Os grupos, -CH=CHF, -CH=CHC1 e -CH=CHBr, são exemplos não limitantes de grupos alquenilo substituídos. Um "alceno" refere-se ao composto H-R, em que R é alquenilo. 0 termo "alquinilo" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo alifático insaturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e nenhum átomo exceto carbono e hidrogénio. Como usado aqui, o termo alquinilo não exclui a presença de uma ou mais ligações duplas carbono-carbono não aromáticas. Os grupos, -C=CH, -C=CCH3, e -CH2C=CCH3, são exemplos não limitantes de grupos alquinilo. Quando alquinilo é usado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(cH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, ou - S (0) 2NH2. Um "alquina" refere-se ao composto H-R, em que R é alquinilo. 0 termo "heteroarilo" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo aromático monovalente com um átomo de carbono aromático ou átomo de nitrogénio como o ponto de ligação, o referido átomo de carbono ou átomo de nitrogénio fazendo parte de uma ou mais estruturas de anel aromáticas em que pelo menos um dos átomos de anel é nitrogénio, oxigénio ou enxofre, e em que o grupo heteroarilo consiste em nenhum átomo exceto carbono, hidrogénio, nitrogénio aromático, oxigénio aromático e enxofre aromático. Como usado aqui, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquilo, arilo, e/ou aralquilo (permissão da limitação do número de carbono) ligados ao anel aromático ou sistema de anel aromático. Se mais de um anel estiverem presentes, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Exemplos não limitantes de grupos heteroarilo incluem furanilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo (Im), isoxazolilo, metilpiridinilo, fenilpiridinilo, oxazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, triazinilo, tetrazolilo, tienilo, e triazolilo. 0 termo "heteroarenodiilo" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo aromático divalente, com dois átomos de carbono aromáticos, dois átomos de nitrogénio aromáticos, ou um átomo de carbono aromático e um átomo de nitrogénio aromático como os dois pontos de ligação, os referidos átomos fazendo parte de uma ou mais estrutura (s) aromática (s) de anel em que pelo menos um dos átomos de anel é nitrogénio, oxigénio ou enxofre, e em que o grupo divalente consiste em nenhum átomo exceto carbono, hidrogénio, nitrogénio aromático, oxigénio aromático e enxofre aromático. Como usado aqui, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquilo, arilo, e/ou aralquilo (permissão de limitação do número de carbono) ligados ao anel aromático ou sistema de anel aromático. Se mais de um anel estiverem presentes, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Exemplos não limitantes de grupos heteroarenodiilo incluem:

Quando estes termos são usados com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(cH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, ou -S (0) 2NH2. Um "areno" refere-se ao composto H-R, em que R é arilo. 0 termo "aralquilo" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se ao grupo monovalente -alcanodiilo-arilo, em que os termos alcanodiilo e arilo são cada qual usado de uma maneira consistente com as definições fornecidas acima. Exemplos não limitantes de aralquilos são: fenilmetilo (benzilo, Bn) e 2-fenil-etilo. Quando o termo é usado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogénio do alcanodiilo e/ou do arilo foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, —N (cH3 ) 2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, ou -S(0)2NH2. Exemplos não limitantes de aralquilos substituídos são: (3-clorofenil)-metilo, e 2-cloro-2-fenil-et-l-ilo. 0 termo "heteroarilo" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo aromático monovalente com um átomo de carbono aromático ou átomo de nitrogénio como o ponto de ligação, o referido átomo de carbono ou átomo de nitrogénio fazendo parte de uma ou mais estruturas de anel aromáticas em que pelo menos um dos átomos de anel é nitrogénio, oxigénio ou enxofre, e em que o grupo heteroarilo consiste em nenhum átomo exceto carbono, hidrogénio, nitrogénio aromático, oxigénio aromático e enxofre aromático. Como usado aqui, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquilo, arilo, e/ou aralquilo ( permissão de limitação do número de carbono) ligados ao anel aromático ou sistema de anel aromático. Se mais de um anel estiverem presentes, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Exemplos não limitantes de grupos heteroarilo incluem furanilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo (Im), isoxazolilo, metilpiridinilo, oxazolilo, fenilpiridinilo, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, triazinilo, tetrazolilo, thiazolilo, tienilo, e triazolilo. 0 termo "heteroarenodiilo" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo aromático divalente, com dois átomos de carbono aromáticos, dois átomos de nitrogénio aromáticos, ou um átomo de carbono aromático e um átomo de nitrogénio aromático como os dois pontos de ligação, os referidos átomos fazendo parte de uma ou mais estrutura(s) de anel aromática(s) em que pelo menos um dos átomos de anel é nitrogénio, oxigénio ou enxofre, e em que o grupo divalente consiste em nenhum átomo exceto carbono, hidrogénio, nitrogénio aromático, oxigénio aromático e enxofre aromático. Como usado aqui, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquilo, arilo, e/ou aralquilo (permissão de limitação do número de carbono) ligados ao anel aromático ou sistema de anel aromático. Se mais de um anel estiverem presentes, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Exemplos não limitantes de grupos heteroarenodiilo incluem:

Quando estes termos são usados com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -0CH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(cH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, ou -S(0)2NH2. 0 termo "heterocicloalquilo" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo monovalente não aromático com um átomo de carbono ou átomo de nitrogénio como o ponto de ligação, o referido átomo de carbono ou átomo de nitrogénio fazendo parte de uma ou mais estruturas de anel não aromáticas em que pelo menos um dos átomos de anel é nitrogénio, oxigénio ou enxofre, e em que o grupo heterocicloalquilo consiste em nenhum átomo exceto carbono, hidrogénio, nitrogénio, oxigénio e enxofre. Como usado aqui, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquilo (permissão de limitação do número de carbono) ligados ao anel ou sistema de anel. Se mais de um anel estiverem presentes, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos. Exemplos não limitantes de heterocicloalquilo grupos incluem aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetra- hidrofuranilo, tetra-hidrotiofuranilo, tetra-hidropiranilo, e piranilo. Quando o termo "heterocicloalquilo" usado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -nh2, -no2, -co2h, -C02CH3, -CN, -sh, -och3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(cH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, ou -S(0)2NH2. 0 termo "acilo" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se ao grupo -C(0)R, em que R é um hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou heteroarilo, como aqueles termos são definidos acima. Os grupos, -CHO, -C(0)CH3 (acetilo, Ac), -C(0)CH2CH3, -C (0) CH2CH2CH3, -C(0) CH(cH3) 2, -C(0)CH(cH2)2, -C(0)C6H5, -C(0)C6H4CH3, -C(0)CH2C6H5, —C(0)(imidazolilo) são exemplos não limitantes de grupos acilo. Um "tioacilo" é definido de uma maneira análoga, exceto que o átomo de oxigénio do grupo -C(0)R foi substituído com um átomo de enxofre, -C(S)R. Quando qualquer destes termos são usados com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogénio (incluindo o átomo de hidrogénio diretamente ligado ao grupo carbonilo ou tiocarbonilo) foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(cH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, ou -S(0)2NH2. Os grupos, -C(0)CH2CF3, -CO2H (carboxilo) , -CO2CH3 (metilcarboxilo) , -CO2CH2CH3, -C(0)NH2 (carbamoíla) , e -CON(cH3) 2, são exemplos não limitantes de grupos acil substituídos. 0 termo "alcóxi" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se ao grupo -OR, em que R é um alquilo, como aquele termo é definido acima. Exemplos não limitantes de grupos alcóxi incluem: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3) 2, -OCH(CH2) 2, -O-ciclopentilo, e -O-ciclo-hexilo. Os termos "alquenilóxi", "alquinilóxi", "arilóxi", "aralcóxi", "heteroarilóxi", e "acilóxi", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se a grupos, definido como -OR, em que R é alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, e acilo, respectivamente. 0 termo "alcoxidiilo" refere-se ao grupo divalente -O-alcanodiilo-, -O-alcanodiilo-O-, ou -alcanodiilo-O-alcanodiilo-. 0 termo "alquiltio" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se ao grupo -SR, em que R é um alquilo, como aquele termo é definido acima. Quando qualquer destes termos é usado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(cH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, ou -S(0)2NH2. 0 termo "álcool" corresponde a um alcano, como definido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio foi substituído com um hidróxi grupo. 0 termo "alquilomino" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se ao grupo -NHR, em que R é um alquilo, como aquele termo é definido acima. Exemplos não limitantes de alquilomino grupos incluem: -NHCH3 e -NHCH2CH3. 0 termo "dialquilomino" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se ao grupo -NRR', em que R e R' podem ser os grupos alquilo iguais ou diferentes, ou R e R' podem ser empregues juntos para representar um alcanodiilo. Exemplos não limitantes de grupos dialquilomino incluem: -N(CH3)2, -N(CH3) (CH2CH3) , e IV- pirrolidinyl. Os termos "alcóxiamino", "alquenilomino", "alquinilomino", "arilomino", "aralquilomino", "heteroarilomino", e "alquilsulfonilomino" quando usado sem o modificador "substituído", refere-se a grupos, definido como -NHR, em que R é alcóxi, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, e alquilsulfonilo, respectivamente. Um exemplo não limitante de um grupo arilomino é -NHC6H5. 0 termo "amido" (acilomino) , quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo -NHR, em que R é acilo, como aquele termo é definido acima. Um exemplo não limitante de um grupo amido é -NHC(0)CH3. 0 termo "alquilimino" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se ao grupo divalente =NR, em que R é um alquilo, como aquele termo é definido acima. 0 termo "alquilominodiilo" refere-se ao grupo divalente -NH-alcanodiilo-, -NH-alcanodiilo-NH-, ou -alcanodiilo-NH-alcanodiilo-. Quando qualquer destes termos é usado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(cH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, ou -S (0) 2NH2. Os grupos -NHC(0)0CH3 e -NHC(0)NHCH3 são exemplos não limitantes de grupos amido substituídos.

Os termos "alquilsulfonilo" e "alquilsulfinilo" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se aos grupos -S(0)2R e -S(0)R, respectivamente, em que R é um alquilo, como aquele termo é definido acima. Os termos "alquenilsulfonilo", "alquinilsulfonilo", "arilsulfonilo", "aralquilsulfonilo", e "heteroarilsulfonilo", são definidos de uma maneira análoga. Quando qualquer destes termos é usado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(cH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, OU -S(0)2NH2.

Como usado aqui, um "auxiliar quiral" refere-se a um grupo quiral removível que é capaz de influenciar a estereosseletividade de uma reação. Pessoas versadas na técnica são familiares com tais compostos, e muitos são comercialmente disponíveis. 0 uso da palavra "um, uma (a)" ou "um, uma (an)," quando usado em conjunto com o termo "compreendendo" nas reivindicações e/ou na especificação pode significar "um," porém é também consistente com o significado de "um ou mais," "pelo menos um," e "um ou mais de um."

Em todo este pedido, o termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui a inerente variação de erro para o dispositivo, um método sendo empregue para determinar o valor, ou a variação que existe entre os indivíduos de estudo.

Os termos "compreender," "ter" e "incluir" são verbos de ligação de terminação aberta. Quaisquer formas ou tempos de um ou mais destes verbos, tais como "compreende, " "compreendendo," "tem," "tendo," "inclui" e "incluindo," são também de terminação aberta. Por exemplo, qualquer método que "compreende," "tem" ou "inclui" uma ou mais etapas não está limitado a possuir apenas aquelas uma ou mais etapas e também abrange outras etapas não listadas. 0 termo "eficaz," como aquele termo é usado na especificação e/ou reivindicações, significa adequado para obter um resultado desejado, esperado, ou pretendido. 0 termo "hidrato" quando usado como um modificador para um composto significa que o composto tem menos de um (por exemplo, hemi-hidrato) , um (por exemplo, mono-hidrato) , ou mais de uma (por exemplo, di-hidrato) molécula de água associada com cada molécula de composto, tais como em formas sólidas do composto.

Como usado aqui, o termo "IC50" refere-se a uma dose inibitória que é 50% da resposta máxima obtida. Esta medida quantitativa indica quanto de um fármaco particular ou outra substância (inibidor) é necessário para inibir um determinado processo biológico, bioquímico ou químico (ou componente de um processo, isto é, uma enzima, célula, receptor celular ou micro-organismo) pela metade.

Um "isômero" de um primeiro composto é um composto separado em que cada molécula contém os mesmos átomos constituintes como o primeiro composto, porém onde a configuração daqueles átomos em três dimensões difere.

Como usado aqui, o termo "paciente" ou "indivíduo" refere-se a um organismo mamífero vivo, tal como um humano, macaco, vaca, ovelha, cabra, cão, gato, camundongo, rato, cobaia, ou espécies transgénicas dos mesmos. Em certas formas de realização, um paciente ou indivíduo é um primata. Exemplos não limitantes de indivíduos humanos são adultos, jovens, crianças e fetos.

Como geralmente usado aqui "farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos, órgãos, e/ou fluidos corpóreos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outros problemas ou complicações comensurados com uma relação beneficio/risco razoável. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" significa sais de compostos da presente invenção que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido acima, e que possuem a atividade farmacológica desejada. Tais sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similores; ou com ácidos orgânicos tais como ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 3-fenilpropiônico, 4,4'-metilenobis(ácido 3-hidróxi-2-eno-l-carboxílico), ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido acético, ácidos alifático mono- e dicarboxílicos, ácidos alifático sulfúricos, ácidos aromáticos sulfúricos, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido carbónico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclopentanepropiônico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucoeptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroxinaftoico, ácido lático, ácido laurilsulfúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácidos alcanoicos substituídos por fenilo, ácido propiônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido butilocético terciário, ácido trimetilocético, e similores. Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição de base que podem ser formados quando prótons acidicos presentes são capazes de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. Bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, IV-metilglucamina e similores. Deve ser reconhecido que o ânion ou cátion particular que faz parte de qualquer sal desta invenção não é crítico, contanto que o sal, como um todo, é farmacologicamente aceitável. Exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis e seus métodos de preparação e uso são apresentados em Handbook de Pharmaceutical Salts: Properties, e Use (P. H. Stahl &amp; C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002). "Prevenção" ou "prevenir" inclui: (1) inibir o início da doença em um indivíduo ou paciente que pode estar em risco e/ou predisposto à doença, porém ainda não experimenta ou apresenta qualquer ou toda a patologia ou sintomatologia da doença, e/ou (2) retardando o início da patologia ou sintomatologia de uma doença em um indivíduo ou paciente que pode estar em risco e/ou predisposto à doença, porém ainda não experimenta ou apresenta qualquer ou toda a patologia ou sintomatologia da doença. "Profármaco" significa um composto que é convertível in vivo metabolicamente em um inibidor de acordo com a presente invenção. O próprio profármaco pode ou não também ter atividade com respeito a uma determinada proteína alvo. Por exemplo, um composto compreendendo um grupo hidróxi pode ser administrado como um éster que é convertido por hidrólise in vivo para o composto hidróxi. Ésteres adequados que podem ser convertidos in vivo em compostos hidróxi incluem acetatos, citratos, lactatos, fosfatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilotos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-P-hidroxinaftoato, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos, quinatos, ésteres de aminoácidos, e similores. Similormente, um composto compreendendo um grupo amina pode ser administrado como uma amida que é convertida por hidrólise in vivo no composto de amina. 0 termo "saturado" quando se referindo a um átomo significa que o átomo é conectado a outros átomos apenas por meios de ligações simples.

Um "estereoisômero" ou "isômero ótico" é um isômero de um determinado composto em que os mesmos átomos são ligados aos mesmos outros átomos, porém onde a configuração daqueles átomos em três dimensões difere. "Enantiômeros" são estereoisômeros de um determinado composto que são imagens de espelho um do outro, como as mãos esquerda e direita. "Diastereômeros" são estereoisômeros de um determinado composto que não são enantiômeros. Moléculas quirais contêm um centro quiral, também referido como um estereocentro ou centro estereogénico, que é qualquer ponto, embora não necessariamente um átomo, em uma molécula transportando grupos tal que uma alternação de quaisquer dois grupos leva a um estereoisômero. Em compostos orgânicos, um centro quiral é tipicamente um átomo de carbono, fósforo ou enxofre, embora seja também possivel para outros átomos ser estereocentros em compostos orgânicos e inorgânicos. Uma molécula pode ter múltiplos estereocentros, dando-lhe muitos estereoisômeros. Em compostos cujo estereoisomerismo é devido a centro estereogénicos tetraédricos (por exemplo, carbono tetraédrico) , um número total de estereoisômeros hipoteticamente possíveis não excederá 2n, onde n é o número de estereocentros tetraédricos. Moléculas com simetria frequentemente têm menos do que o número máximo possível de estereoisômeros. Uma mistura de 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racêmica. Alternativamente, uma mistura de enantiômeros pode ser enantiomericamente enriquecida de modo que um enantiômero está presente em uma quantidade maior do que 50%. Tipicamente, enantiômeros e/ou diasterômeros podem ser resolvidos ou separados usando técnicas conhecidas na arte. Contempla-se que para qualquer estereocentro ou eixo de quiralidade para o qual a estereoquímica não foi definida, que o estereocentro ou eixo de quiralidade possa estar presente em sua forma R, forma S, ou como uma mistura das formas R e S, incluindo misturas racêmicas e não racêmicas. Como usado aqui, uma frase "substancialmente livre de outros estereoisômeros" significa que a composição contém < 15%, mais preferivelmente < 10%, ainda mais preferivelmente ^ 5%, ou o mais preferivelmente ^ 1% de outro estereoisômero(s). "Quantidade eficaz," "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade farmaceuticamente eficaz" significa que a quantidade que, quando administrada a um indivíduo ou paciente para tratar uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença. "Tratamento" ou "tratar" inclui (1) inibir a doença em um indivíduo ou paciente experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença (por exemplo, interrompendo também o desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia), (2) melhorar uma doença em um indivíduo ou paciente que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença (por exemplo, revertendo a patologia e/ou sintomatologia), e/ou (3) realizando qualquer decréscimo mensurável em uma doença em um indivíduo ou paciente que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença.

Outras abreviações usadas aqui são como segue: DMSO, sulfóxido de dimetilo; NO, óxido nítrico; iNOS, sintase de óxido nítrico induzível; COX-2, ciclooxigenase-2; FBS, soro bovino fetal; IFNÀ ou IFN-λ, interferon-λ; TNFa ou TNF-a, fator-a de necrose de tumor; IL-ΐβ, interleucina-ΐβ; HO-1, heme oxigenase induzível.

As definições acima substituem qualquer definição conflitante em qualquer das referências que são incorporadas aqui por referência. 0 fato de que certos termos são definidos, entretanto, não deve ser considerado como indicativo de que qualquer termo que não é definido é indefinido. De preferência, todos os termos usados são acreditados descreverem a invenção em termos tais que alguém de experiência ordinária possa apreciar o escopo e prática da presente invenção. II. Compostos e Métodos Sintéticos

Os compostos fornecidos pela presente invenção são mostrados acima na seção de sumário da invenção e nas reivindicações abaixo. Eles podem ser feitos usando os métodos delineados na seção de Exemplos. Estes métodos podem ser também modificados e otimizados usando os princípios e técnicas de química orgânica quando aplicados por uma pessoa versada na técnica. Tais princípios e técnicas são ensinadas, por exemplo, in March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, e Structure (2007), que é incorporado aqui por referência.

Compostos empregues em métodos da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono ou nitrogénio assimetricamente substituídos, e podem ser isolados de forma oticamente ativa ou racêmica. Desse modo, todas as formas quirais, diastereoméricas, forma racêmica, forma epimérica, e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são pretendidas, a menos que a forma estereoquímica ou isomérica específica é especificamente indicada. Compostos podem ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros simples, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Em algumas formas de realização, um diastereômero simples é obtido. Os centros quirais dos compostos da presente invenção podem ter a configuração S ou a R, como definido pelas IUPAC 1974 Recommendations. Por exemplo, misturas de estereoisômeros podem ser separadas usando as técnicas ensinadas na seção de Exemplos abaixo, bem como modificações dos mesmos. Átomos compondo os compostos da presente invenção são destinados a incluir todas as formas isotópicas de tais átomos. Os compostos da presente invenção incluem aqueles com um ou mais átomos que foram isotopicamente modificados ou enriquecidos, em particular aqueles com isótopos farmaceuticamente aceitáveis ou aqueles úteis para pesquisa farmacêutica. Isótopos, como usados aqui, incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atómico, porém diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogénio incluem deutério e trítio, e isótopos de carbono incluem 13C e 14C. Similormente, é contemplado que um ou mais átomo (s) de carbono de um composto da presente invenção possam ser substituídos por um átomo de silício. Além disso, é contemplado que um ou mais átomos de oxigénio de um composto da presente invenção podem ser substituídos por um átomo de enxofre ou selênio.

Compostos da presente invenção podem também existir em forma de profármaco. Visto que profármacos são conhecidos realçarem numerosas qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabrico, etc.), os compostos empreques em alguns métodos da invenção podem, se desejado, ser liberados na forma de profármaco. Desse modo, a invenção contempla profármacos de compostos da presente invenção, bem como métodos de liberação de profármacos. Os profármacos dos compostos empregues na invenção podem ser preparados modificando grupos funcionais presentes no composto, de tal maneira que as modificações sejam separadas, ou em manipulação de via ou in vivo, para o composto origem. Consequentemente, os profármacos incluem, por exemplo, compostos descritos aqui, em que um grupo hidróxi, amino, ou carbóxi é ligado a qualquer grupo que, quando o profármaco é administrado a um indivíduo, cliva-se para formar um hidróxi, amino, ou ácido carboxílico, respectivamente.

Deve ser reconhecido que o ânio ou cátio particular que faz parte de qualquer sal desta invenção não é criticai, contanto que o sal, como um todo, seja farmacologicamente aceitável. Exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis e seus métodos de preparação e use são apresentados no Handbook de Pharmaceutical Salts: Properties, e Use (2002), que é incorporado aqui por referência.

Deve ser também reconhecido que os compostos da presente invenção incluem aqueles que foram também modificados para compreender substituintes que são convertíveis em hidrogénio in vivo. Isto inclui aqueles grupos que podem ser convertiveis em um átomo de hidrogénio por métodos enzimológicos ou químicos incluindo, porém não limitados à hidrólise e hidrogenólise. Exemplos incluem grupos hidrolizáveis, tais como grupos acilo, grupos tendo um grupo oxicarbonilo, resíduos de aminoácido, resíduos de peptídeo, o-nitrofenilsulfenilo, trimetilsililo, tetra-hidropiranilo, difenilfosfinilo, e similores. Exemplos de grupos acilo incluem formilo, acetilo, trifluoroacetilo, e similores. Exemplos de grupos que têm um grupo oxicarbonilo incluem etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (-C (0) OC (cH3) 3) , benziloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, β- (p-toluenossulfonil)etoxicarbonilo, e similores. Resíduos de aminoácido adequados incluem, porém não estão limitados a, resíduos de Gly (glicina), Ala (alanina), Arg (arginina), Asn (asparagina), Asp (ácido aspártico), Cys (cisteína), Glu (ácido glutâmico), His (histidina), Ile (isoleucina), Leu (leucina), Lys (lisina), Met (metionina), Phe (fenilolanina), Pro (prolina) , Ser (serina), Thr (treonina), Trp (triptofano), Tyr (tirosina), Vai (valina), Nva (norvalina), Hse (homoserina), 4-Hyp (4-hidroxiprolina), 5-Hyl (5-hidroxilisina), Orn (ornitina) e β-Ala. Exemplos de resíduos de aminoácido adequados também incluem resíduos de aminoácido que são protegidos com um grupo de proteção. Exemplos de grupos de proteção adequados incluem aqueles tipicamente empregues em síntese de peptídeo, incluindo grupos acilo (tais como formilo e acetilo) , grupos arilmetoxicarbonilo (tais como benziloxicarbonilo e p-nitrobenziloxicarbonilo), grupos terc-butoxicarbonilo (-C (0) OCtctb) 3) , e similores. Resíduos de peptídeo adequados incluem resíduos de peptídeo compreendendo dois a cinco resíduos de aminoácido. Os resíduos destes aminoácidos ou peptídeos podem estar presente em configurações estereoquímicas da forma-D, uma forma-L ou misturas das mesmas. Além disso, um residuo de aminoácido ou peptideo pode ter um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de resíduos de aminoácido adequados tendo um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Vai, Met, Ser, Lys, Thr e Tyr. Resíduos de peptideo tendo um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de peptideo que têm um ou mais resíduos de aminoácido constituintes que têm um átomo de carbono assimétrico. Exemplos de grupos de proteção de aminoácido adequados incluem aqueles tipicamente empregues em síntese de peptideo, incluindo grupos acilo (tais como formilo e acetilo), grupos arilmetoxicarbonilo (tais como benziloxicarbonilo e p-nitrobenziloxicarbonilo) , grupos terc-butoxicarbonilo (-C (0) 0C(cH3) 3) , e similores. Outros exemplos de substituintes "convertíveis em hidrogénio in vivo" incluem grupos hidrogenolizáveis redutivamente elimináveis. Exemplos de grupos hidrogenolizáveis redutivamente elimináveis adequados incluem, porém não estão limitados a, grupos arilsulfonilo (tais como o-toluenossulfonilo); grupos metilo substituídos por fenilo ou benzilóxi (tais como benzilo, tritilo e benziloximetilo); grupos arilmetoxicarbonilo (tais como benziloxicarbonilo e o-metóxi-benziloxicarbonilo); e grupos haloetoxicarbonilo (tais como β,β,β-tricloroetoxicarbonilo e β-iodoetoxicarbonilo).

Compostos da invenção podem também ter a vantagem de que eles podem ser mais eficazes do que, ser menos tóxicos do que, ser de ação mais longa do que, ser mais potentes do que, produzir menos efeitos colaterais do que, ser mais facilmente absorvidos do que, e/ou ter um melhor perfil farmacocinético (por exemplo, biodisponibilidade oral maior e/ou menor depuração) do que, e/ou ter outras propriedades farmacológicas, físicas, ou químicas úteis sobre os compostos conhecidos na técnica anterior, se para uso nas indicações estabelecidas aqui ou de outra maneira. III. Atividade Biológica

Resultados de ensaio para a supressão de produção de NO induzida por IFNy são mostrados para diversos dos compostos da presente invenção na Tabela 1 abaixo. Na coluna direita desta Tabela sob o cabeçalho RAW264.7, os resultados são comparados àqueles de metilo de bardoxolona (RTA 402). Os resultados do NQOl-ARE Luciferase Repórter Assay são mostrados na última coluna. Detalhes com respeito a ambos os ensaios são fornecidos na seção Exemplos. Exceto para aquelas fórmulas rotuladas "quiral," cada composto representado na Tabela 1 é racêmico. Para os compostos racêmicos, uma estrutura molecular mostrada é a fórmula de um dos dois enantiômeros. Para aquelas fórmulas rotuladas "quiral," a fórmula molecular mostra o estereoisômero predominante presente.

Tabela 1. Supressão de Produção de NO Induzido por IFNÀ.

IV. Doenças Associadas com Inflamação e/ou Estresse oxidativo

Inflamação é um processo biológico que fornece resistência a infecções ou organismos parasiticos e o reparo de tecido danificado. A inflamação é comumente caracterizada por vasodilotação localizada, vermelhidão, inchação, e dor, um recrutamento de leucócitos para o sitio de infecção ou dano, produção de citocinas inflamatórias, tais como TNF-a e IL-1, e produção de espécies de nitrogénio ou oxigénio reativo tais como peróxido de hidrogénio, superóxido e peroxinitrito. Nos últimos estágios de inflamação, remodelagem de tecido, angiogénese, e formação de cicatriz (fibrose) podem ocorrer como parte do processo de cicatrização de ferimento, sob circunstâncias normais, uma resposta inflamatória é regulada e temporária e é resolvida em um estilo orquestrado assim que a infecção ou dano comportar-se adequadamente. Entretanto, inflamação aguda pode tornar-se excessiva e desafiadora da vida se mecanismos regulatórios falharem. Alternativamente, a inflamação pode tornar-se crónica e causar dano de tecido cumulativo ou complicações sistémicas. Com base pelo menos na evidência apresentada acima, os compostos desta invenção podem ser usados no tratamento ou prevenção de inflamação ou doenças associadas com inflamação.

Muitas doenças humanas séries e intratáveis envolvem a desregulação de processos inflamatórios, incluindo doenças tais como câncer, aterosclerose, e diabetes, que não foram tradicionalmente consideradas como condições inflamatórias. No caso de câncer, processos inflamatórios estão associados com formação de tumor, progressão, metástase, e resistência à terapia. A aterosclerose, durante muito tempo considerada como um distúrbio de metabolismo de lipídeo, é agora entendida ser primariamente uma condição inflamatória, com macrófagos ativados que desempenham um importante papel na formação e eventual ruptura de piadas ateroscleróticas. A ativação de séries de reação de sinalização inflamatórias foi também mostrada desempenhar um papel no desenvolvimento de resistência à insulina, bem como no dano de tecido periférico associado com hiperglicemia diabética. Produção excessiva de espécies de oxigénio reativo e espécies de nitrogénio reativo, tais como superóxido, peróxido de hidrogénio, óxido nítrico, e peroxinitrito é uma marca de condições inflamatórias. Evidência de produção de peroxinitrito desregulada foi reportada em uma ampla variedade de doenças (Szabo et al., 2007; Schulz et ai., 2008; Forstermann, 2006; Pali, 2007).

Doenças autoimunes, tais como artrite reumatóide, lupus, psoríase, e esclerose múltipla, envolvem ativação inapropriada e crónica de processos inflamatórios em tecidos afetados, originados da disfunção de auto versus não-autorreconhecimento e mecanismos de resposta no sistema imune. Em doenças neurodegenerativas, tais como doenças de Alzheimer e Parkinson, dano neural está correlacionado com ativação de microglias e níveis elevados de proteínas proinflamatórias, tais como óxido nítrico sintase induzível (iNOS). Falência de órgão crónico, tal como falência renal, falência cardíaca, falência do fígado, e doença pulmonar obstrutiva crónica está intimamente associada com a presença de estresse oxidativo crónico e inflamação, levando ao desenvolvimento de fibrose e eventual perda de função de órgão. Estresse oxidativo em células endoteliais vasculares, que revestem vasos sanguíneos maiores e menores, podem levar à disfunção endotelial e é acreditada ser um importante fator contribuidor no desenvolvimento de doença cardiovascular sistémica, complicações de diabetes, doença renal crónica e outras formas de falência de órgão, e um número de outras doenças relacionadas com envelhecimento incluindo doenças degenerativas do sistema nervoso central e da retina.

Muitos outros distúrbios envolvem estresse oxidativo e inflamação em tecidos afetados, incluindo doença do intestino inflamatória; doenças da pele inflamatórias; mucosite relacionada com terapia de radiação e quimioterapia; doenças dos olhos, tais como uveíte, glaucoma, degeneração macular, e várias formas de retinopatia; falência e rejeição a transplante; dano de reperfusão-isquemia; dor crónica; condições degenerativas dos ossos e articulações que incluem osteoartrite e osteoporose; asma e fibrose cística; distúrbios de ataques apopléticos; e condições neuropsiquiátricas incluindo esquizofrenia, depressão, distúrbio bipolar, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbios de déficit de atenção, distúrbios de espectro de autismo, e distúrbios de alimentação, tais como anorexia nervosa. Desregulação de séries de reação de sinalização inflamatórias é acreditada ser um principal fator na patologia de doenças de emaciação muscular incluindo distrofia muscular e várias formas de caquexia.

Uma variedade de distúrbios agudos desafiadores da vida também envolvem a sinalização inflamatória desregulada, incluindo falência de órgão aguda envolvendo o pâncreas, rins, fígado, ou pulmões, infarto do miocárdio ou síndrome coronária aguda, acidente vascular cerebral, choque séptico, trauma, queimaduras severas, e anafiloxia.

Muitas complicações de doenças infecciosas também envolvem a desregulação de respostas inflamatórias. Embora uma resposta inflamatória possa matar patógenos invasores, uma resposta inflamatória excessiva pode também ser bastante destrutiva e em alguns casos pode ser uma fonte primária de dano em tecidos infectados. Além disso, uma resposta inflamatória excessiva pode também levar a complicações sistémicas, devido à superprodução de citocinas inflamatórias, tais como TNF-α e IL-1. Isto é acreditado ser um fator em mortalidade originada de influenza severa, síndrome respiratória aguda severa, e sepse. A expressão aberrante ou excessivade iNOS ou ciclooxigenase-2 (COX-2) foi envolvida na patogénese de muitos processos de doença. Por exemplo, é claro que NO é um potente mutágeno (Tamir e Tannebaum, 1996), e que o óxido nítrico pode também ativar COX-2 (Salvemini et al., 1994) . Além disso, existe um aumento acentuado em iNOS em tumores de cólon de rato induzidos por carcinógeno, azoximetano (Takahashi et al., 1997). Uma série de análogos triterpenoides sintéticos de ácido oleanólico foi mostrado ser potentes inibidores de processos inflamatórios celulares, tais como a indução por IFN-λ de óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e de COX-2 em macrófagos de camundongo. Veja Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), e Honda et al. (2002), que sao todos incorporados aqui por referência.

Em um aspecto, compostos descritos aqui são caracterizados por sua capacidade de inibir a produção de óxido nítrico em células RAW 264,7 derivadas de macrófago, induzidas pela exposição a λ-interferon. Eles são também caracterizados por sua capacidade de induzir a expressão de propriedades antioxidantes, tal como NQOl e reduzem a expressão de proteínas proinflamatórias, tais como COX-2 e óxido nítrico sintase induzível (iNOS). Estas propriedades são relevantes para o tratamento de uma ampla disposição de doenças e distúrbios que envolvem estresse oxidativo e desregulação de processos inflamatórios que incluem o câncer, complicações de exposição corporal localizada ou total à radiação de ionização, mucosite que resulta de terapia de radiação, doenças autoimunes, doenças cardiovasculares, que incluem aterosclerose, dano de reperfusão-isquemia, falência de orgão aguda e crónica que inclui falência renal e falência cardíaca, doenças respiratórias, diabetes e complicações de diabetes, alergias severas, rejeição a transplante, doença de enxerto versus hospedeiro, doenças neurodegenerativas, doenças do olho e retina, dor aguda e crónica, doenças ósseas degenerativas que incluem osteoartrite e osteoporose, doenças do intestino inflamatórias, dermatite e outras doenças de pele, sepse, queimaduras, distúrbios de ataques apopléticos, e distúrbios neuropsiquiátricos.

Sem ser ligado por teoria, uma ativação da série de reação de Keapl/Nrf2/ARE antioxidante/anti-inflamatória a ser envolvida em ambas as propriedades anti-inflamatórias e anticarcinogénicas dos compostos discritos aqui.

Em outro aspecto, compostos descritos aqui podem ser usados para tratar um indivíduo que tem uma condição causada por níveis elevados de estresse oxidativo em um ou mais tecidos. 0 estresse oxidativo resulta de níveis anormalmente elevados ou prolongados de espécies de oxigénio reativo, tais como superóxido, peróxido de hidrogénio, óxido nítrico, e peroxinitrito (formados pela reação de superóxido e óxido nítrico). 0 estresse oxidativo pode ser acompanhado por inflamação aguda ou crónica. 0 estresse oxidativo pode ser causado por disfunção mitocondrial, por ativação de células imunes, tais como macrófagos e neutrófilos, por exposição aguda a um agente externo, tal como radiação de ionização ou um agente de quimioterapia citotóxico (por exemplo, doxorubicina) , por trauma ou outro dano de tecido agudo, por isquemia /reperfusão, por circulação pobre ou anemia, por hipoxia ou hiperoxia localizada ou sistémica, por níveis elevados de citocinas inflamatórias e outras proteínas relacionadas com inflamação, e/ou por outros estados fisiológicos anormais, tais como hiperglicemia ou hipoglicemia.

Em modelos animais de muitas tais condições, expressão de estimulação de heme oxigenase (HO-1) induzível, um gene alvo da série de reação Nrf2, foi mostrado ter um significante efeito terapêutico, que inclui modelos de infarto do miocárdio, falência renal, falência e rejeição de transplante, acidente vascular cerebral, doença cardiovascular, e doença autoimune (por exemplo, Sacerdoti et al.r 2005; Abraham &amp; Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse e Choi, 2005; Morse e Choi, 2002) . Esta enzima rompe-se livre heme em ferro, monóxido de carbono (CO), e biliverdina (que é subsequentemente convertido na potente molécula antioxidante, bilirubina).

Em outro aspecto, compostos desta invenção podem ser usados na prevenção ou tratamento de dano de tecido ou falência de órgão, aguda e crónica, que resulta de estresse oxidativo exacerbado por inflamação. Exemplos de doenças que se incluem nesta categoria incluem: falência cardíaca, falência de fígado, falência e rejeição a transplante, falência renal, pancreatite, doenças pulmonares fibróticas (fibrose cística e COPD, entre outras), diabetes (incluindo complicações), aterosclerose, dano de reperfusão-isquemia, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença autoimune, autismo, degeneração macular, e distrofia muscular. Por exemplo, no caso de autismo, estudos sugerem que estresse oxidativo aumentado no sistema nervoso central pode contribuir para o desenvolvimento da doença (Chauhan e Chauhan, 2006) .

Evidência também liga o estresse oxidativo e a inflamação ao desenvolvimento e patologia de muitos outros distúrbios do sistema nervoso central, que incluem distúrbios psiquiátricos, tais como psicose, maior depressão, e distúrbio bipolar; distúrbios de ataques apopléticos, tais como epilepsia; dor e síndromes sensoriais tais como hemicraine, dor neuropática ou tinido; e síndromes comportamentais, tais como os distúrbios de déficit de atenção. Veja, por exemplo, Dickerson et al., 2007; Hanson et al. , 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; Mclver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003, que são todos incorporados aqui por referência. Por exemplo, níveis elevados de citocinas inflamatórias, incluindo TNF, interferon-λ, e IL-6, estão associados com enfermidade mental maior (Dickerson et ai., 2007). Ativação microglial foi também ligada à enfermidade mental maior. Portanto, a subregulação de citocinas inflamatórias e a inibição da ativação excessiva de microglia podem ser benéficas em pacientes com esquizofrenia, depressão maior, distúrbio bipolar, distúrbios de espectro de autismo, e outros distúrbios neuropsiquiátricos.

Consequentemente, em patologias envolvendo estresse oxidativo sozinho ou estresse oxidativo exacerbado por inflamação, o tratamento pode compreender administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção, tais como aqueles descritos acima ou em toda esta especificação. 0 tratamento pode ser administrado preventivamente, antecipadamente de um estado previsível de estresse oxidativo (por exemplo, transplante de órgão ou a administração de terapia de radiação para um paciente de câncer) , ou pode ser administrado terapeuticamente em contextos que envolvem estresse oxidativo estabelecido e inflamação.

Os compostos descritos aqui podem ser de um modo geral aplicados ao tratamento de condições inflamatórias, tais como sepse, dermatite, doença autoimune e osteoartrite. Em um aspecto, os compostos desta invenção podem ser usados para tratar dor inflamatória e/ou dor neuropática, por exemplo, induzindo Nrf2 e/ou inibindo NF-kB.

Em algumas formas de realização, os compostos descritos aqui podem ser usados no tratamento e prevenção de doenças tais como câncer, inflamação, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, autismo, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doenças autoimuneas, tais como artrite reumatoide, lúpus, doença de Crohn e psoríase, doença do intestino inflamatória, todas as outras doenças cuja patogénese acredita-se envolver produção excessiva de óxido nítrico ou prostaglandinas, e patologias envolvendo estresse oxidativo apenas ou estresse oxidativo exacerbado por inflamação.

Outro aspecto de inflamação é a produção de prostaglandinas inflamatórias, tais como prostaglandina E. Estes moléculas promovem a vasodilotação, extravasamento de plasma, dor localizada, temperatura elevada, e outros sintomas de inflamação. A forma induzivel da enzima COX-2 está associada com sua produção, e níveis elevados de COX-2 são encontrados em tecidos inflamados. Consequentemente, a inibição de COX-2 pode aliviar muitos sintomas de inflamação e diversos importantes fármacos anti-inflamatórios (por exemplo, ibuprofeno e celecoxibe) agem inibindo a atividade de COX-2. Recente pesquisa, entretanto, demonstrou que uma classe de prostaglandinas de ciclopentenona (CyPGs) (por exemplo, 15-deóxi prostaglandina J2, a.k.a. PGJ2) desempenha um papel na estimulação das resolução orquestrada de inflamação (por exemplo, Rajakariar et ai., 2007). COX-2 está também associada com uma produção de prostaglandinas de ciclopentenona. Consequentemente, inibição de COX-2 pode interferer com a resolução total de inflamação, potencialmente promovendo a persistência de células imunes ativadas em tecidos e levando à inflamação "latente", crónica. Este efeito pode ser responsável pela incidência aumentada de cardiovascular doença em pacientes usando inibidores seletivos de COX-2 durante longos períodos de tempo.

Em um aspecto, os compostos descritos aqui podem ser usados para controlar a produção de citocinas proinflamatórias dentro da célula seletivamente ativando resíduos de cisteína regulatórios (RCRs) sobre proteínas que regulam a atividade de fatores de transcrição sensíveis a redox. A ativação de RCRs por cyPGs foi mostrada iniciar um programa de pró-resolução, em que a atividade do antioxidante e fator de transcrição citoprotetor Nrf2 é potentemente induzida e as atividades dos fatores de transcrição pró-oxidantes e proinflamatórios NF-κΒ e os STATs são suprimidas. Em algumas formas de realização, isto aumenta a produção de moléculas antioxidantes e redutivas (NQ01, H0-1, S0D1, λ-GCS) e diminui o estresse oxidativo e a produção de moléculas pró-oxidantes e proinflamatórias (iNOS, COX-2, TNF-α). Em algumas formas de realização, os compostos desta invenção podem causar as células que hospedam o evento inflamatório reverterem para um estado não inflamatório, promovendo a resolução de inflamação e limitando o dano de tecido excessivo para o hospedeiro. V. Formulações Farmacêuticas e Vias de Administração

Os compostos da presente invenção podem ser administrados por uma variedade de métodos, por exemplo, oralmente ou injeção (por exemplo, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, etc. ) . Dependendo da via de administração, um composto ativo pode ser revestido em um material para proteger o composto da ação de ácidos e outras condições naturais que podem inativar o composto. Eles podem também ser administrados por perfusão/infusão continua de uma doença ou sítio de ferimento.

Para administrar o composto terapêutico por outra que não a administração parenteral, pode ser necessário revestir o composto com, ou coadministrar o composto com um material para prevenir sua inativação. Por exemplo, um composto terapêutico pode ser administrado a um paciente em veiculo apropriado, por exemplo, lipossomas, ou um diluente. Diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem salina e soluções tampão aquosas. Os lipossomas incluem emulsões CGF água-em-óleo-em-água, bem como, lipossomas conventionais (Strejan et al., 1984). 0 composto terapêutico pode também ser administrado parenteralmente, intraperitonealmente, intraespinhalmente, ou intracerebralmente. Dispersões podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, e misturas dos mesmos e em óleos. Sob condições ordinárias de armazenagem e uso, estas preparações podem conter um preservativo para impedir o crescimento de micro-organismos.

Composições farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis (onde solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação de improviso de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Veja, por exemplo, o Pedido de Patente dos Estados Unidos por J. Zhang, entitulada "Amorfous Solid Dispersions of CDDO-Me for Delayed Release Oral Dosage Compositions," depositada em 13 de fevereiro de 2009, que é incorporada aqui por referência. Em todos os casos, uma composição deve ser estéril e deve ser fluida para a extensão em que exista fácil seringabilidade. Deve ser estável sob as condições de fabrico e armazenagem e deve ser preservada contra a ação de contaminação de micro-organismos, tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (tais como, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e similores), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido, no caso de dispersão, e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, e similores. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio, ou poliálcoois tais como manitol e sorbitol, na composição. Absorção prolongada das composições injetáveis pode ser realizada incluindo na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina.

Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando o composto terapêutico na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, disperses são preparadas incorporando o composto terapêutico em um veículo estéril que contém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação preferidos são secagem por vácuo e secagem por congelamento que produzem um pó do ingrediente ativo (isto é, um composto terapêutico) mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução previamente filtrada estéril dos mesmos. 0 composto terapêutico pode ser oralmente administrado, por exemplo, com um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável. 0 composto terapêutico e outros ingredientes podem também ser incluídos em uma cápsula de gelatina de casca dura ou macia, prensados em comprimidos, ou incorporados diretamente na dieta do indivíduo. Para a administração terapêutica oral, um composto terapêutico pode ser incorporado com excipientes e usados na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers, e similores. A percentagem do composto terapêutico nas composições e preparações pode, de fato, ser variada. A quantidade do composto terapêutico em tais composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem adequada seja obtida. É especialmente vantajoso formular composições parenterais em forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem como usada aqui se refere a unidades fisicamente discretas ajustadas como dosagens unitárias para os indivíduos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto terapêutico calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. A especificação para as formas unitárias de dosagem da invenção é ditada por e diretamente dependente de (a) as características únicas do composto terapêutico e o efeito terapêutico particular a ser obtido, e (b) as limitações inerentes na técnica de composição de tal composto terapêutico para o tratamento de uma condição selecionada em um paciente. 0 composto terapêutico pode também ser administrado topicamente à pele, olho, ou mucosa. Alternativamente, se a liberação local para os pulmões for desejada, o composto terapêutico pode ser administrado por inalação em uma formulação de pó seco ou aerossol.

Compostos ativos são administrados em uma dosagem terapeuticamente eficaz suficiente para tratar uma condição associada com uma condição em um paciente. Por exemplo, a eficácia de um composto pode ser avaliada em um sistema de modelo animal que pode ser preditivo de eficácia no tratamento da doença em humanos, tais como os sistemas modelo mostrados nos exemplos e desenhos. A quantidade de dosagem real de um composto da presente invenção ou composição compreendendo um composto da presente invenção administrada a um indivíduo pode ser determinada por fatores físicos e fisiológicos, tais como idade, sexo, peso corporal, severidade de condição, um tipo de doença que está sendo tratado, intervenções terapêuticas anteriores ou concomitantes, idiopatia do indivíduo e pela via de administração. Estes fatores podem ser determinados por um médico versado. 0 médico responsável pela administração tipicamente determinará a concentração de ingrediente (s) ativo(s) em uma composição e a(s) dose(s) apropriada(s) para o paciente individual. A dosagem pode ser ajustada pelo medico individual no evento de qualquer complicação.

Uma quantidade eficaz tipicamente variará de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 750 mg/kg, de cerca de 100 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, de cerca de 1,0 mg/kg a cerca de 250 mg/kg, de cerca de 10,0 mg/kg a cerca de 150 mg/kg em uma ou mais administrações de dose diárias, durante um ou diversos dias (dependendo do curso do modo de administração e os fatores descritos acima). Outras faixas de dose adequadas incluem 1 mg a 10000 mg por dia, 100 mg a 10000 mg por dia, 500 mg a 10000 mg por dia, e 500 mg a 1000 mg por dia. Em algumas formas de realização particulares, uma quantidade é menor do que 10.000 mg por dia com uma faixa de 750 mg a 9000 mg por dia. A quantidade eficaz pode ser menor do que 1 mg/kg/dia, menor do que 500 mg/kg/dia, menor do que 250 mg/kg/dia, menor do que 100 mg/kg/dia, menor do que 50 mg/kg/dia, menor do que 25 mg/kg/dia ou menor do que 10 mg/kg/dia. Ela pode ser alternativamente na faixa de 1 mg/kg/dia a 200 mg/kg/dia. Por exemplo, com respeito ao tratamento de pacientes diabéticos, uma dosagem unitária pode ser uma quantidade que reduz a glicose sanguínea em pelo menos 40% quando comparado a um indivíduo não tratado. Em outra forma de realização, uma dosagem unitária é uma quantidade que reduz a glicose sanguínea para um nível que é ± 10% do nível de glicose sanguínea de um indivíduo não diabético.

Em outros exemplos não limitantes, uma dose pode também compreender de cerca de 1 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 5 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 10 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 50 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 100 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 200 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 350 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 500 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 1 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 5 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 10 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 50 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 100 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 200 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 350 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 500 miligrama/kg/peso corporal, a cerca de 1000 mg/kg/peso corporal ou mais por administração, e qualquer faixa derivável daqui. Nos exemplos não limitantes de uma faixa derivável dos números listados aqui, uma faixa de cerca de 5 mg/kg/peso corporal a cerca de 100 mg/kg/peso corporal, cerca de 5 micrograma/kg/peso corporal a cerca de 500 miligrama/kg/peso corporal, etc., pode ser administrada, com base nos números descritos acima.

Em certas formas de realização, uma composição farmacêutica da presente invenção pode compreender, por exemplo, pelo menos cerca de 0,1% de um composto da presente invenção. Em outras formas de realização, um composto da presente invenção pode compreender entre cerca de 2% a cerca de 75% do peso da unidade, ou entre cerca de 25% a cerca de 60%, por exemplo, e qualquer faixa derivável daqui.

Doses únicas ou múltiplas dos agentes são contempladas. Intervalos de tempo desejados para liberação de múltiplas doses podem ser determinadas por alguém versado na técnica empregando não mais do que a experimentação de via. Como um exemplo, os indivíduos podem ser administrados duas doses diárias em aproximadamente 12 horas de intervalo. Em algumas formas de realização, um agente é administrado uma vez ao dia. 0(s) agente(s) pode(m) ser administrado(s) em uma escala de via. Como usado aqui uma escala de via refere-se a um período de tempo designado predeterminado. A escala de via pode abranger períodos de tempo que são idênticos ou que diferem em comprimento, tão longos quando a escala é predeterminada. Por exemplo, uma escala de via pode envolver a administração duas vezes ao dia, todo dia, a cada dois dias, a cada três dias, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, uma base semanal, uma base mensal ou qualquer número de dias estabelecido ou semanas entre eles. Alternativamente, uma escala de via predeterminada pode envolver a administração em uma base de duas vezes ao dia durante a primeira semana, seguida por uma base diária durante diversos meses, etc. Em outras formas de realização, a invenção prove que o(s) agente(s) podem ser tomados oralmente e que o tempo de que é ou não dependente da ingestão de alimento. Desse modo, por exemplo, um agente pode ser tomado toda manhã e/ou a cada noite, independente de quando o indivíduo alimentou-se ou alimentar-se-á. VI. Terapia de Combinação

Além de serem usados como uma monoterapia, os compostos da presente invenção podem também encontrar uso em terapias de combinação. Terapia de combinação eficaz pode ser obtida com uma única composição ou formulação farmacológica que inclui ambos os agentes, ou com duas composições ou formulações distintas, administradas ao mesmo tempo, em que uma composição inclui um composto desta invenção, e o outro inclui o(s) segundo(s) agente(s). Alternativamente, uma terapia pode preceder ou seguir o outro tratamento de agente por intervalos variando de minutos a meses.

Exemplos não limitantes de tal terapia de combinação incluem combinação de um ou mais compostos da invenção com outro agente anti-inflamatório, um agente quimioterapêutico, terapia de radiação, um antidepressante, um agente antipsycótico, um anticonvulsivante, um estabilizador de humor, um agente anti-infeccioso, um agente anti-hipertensivo, um agente redutor de colesterol ou outro modulator de lipídeos sanguíneos, um agente para promoção de perda de peso, um agente antitrombótico, um agente para tratar ou prevenir eventos cardiovasculares, tais como infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, um agente antidiabético, um agente para reduzir rejeição a transplante ou doença de enxerto versus hospedeiro, um agente antiartrítico, um agente analgésico, um agente antiasmático ou outro tratamento para doenças respiratórias, ou um agente para o tratamento ou prevenção de distúrbios da pele. Os compostos da invenção podem ser combinados com agentes designados para melhorar uma resposta imune do paciente ao câncer, incluindo (porém não limitados to) vacinas de câncer. Veja Lu et al. (2011), que é incorporado aqui por referência. VII. Exemplos

Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar as formas de realização preferidas da invenção. Deve ser apreciado por aqueles versados na técnica que as técnicas descritas nos exemplos que seguem representem as técnicas descritas pelo inventor para funcionar bem na prática da invenção, e desse modo pode ser considerado constituir modos preferidos para sua prática. Entretanto, aqueles versados na técnica devem, levando em consideração a presente invenção, apreciar que muitas mudanças possam ser feitas nas formas de realização especificas que são descritas e ainda obter um resultado igual ou similor, sem afastar-se do espirito e escopo da invenção. Métodos e Materiais

Produção de óxido nítrico e viabilidade celular.

Macrófagos de camundongo RAW264,7 foram semeados em placas de 96 cavidades a 30.000 células/cavidade triplicadas em RPMI1640 + 0,5% FBS e incubadas a 37°C com 5% de CO2. No dia seguinte, as células foram pretratadas com DMSO ou fármaco (faixa de dose de 0 a 200 nM) durante 2 horas, e em seguida tratadas com IFNy de camundongo recombinante (R&amp;D Systems) durante 24 horas. A concentração de óxido nítrico em média foi determinada usando o sistema reagente Griess (Promega). A viabilidade celular foi determinada usando o reagente WST-1 (Roche). Os valores IC50 foram determinados com base na supressão de produção de óxido nítrico induzida por IFNy normalizada para viabiliade celular.

Ensaio Repórter de NQOl-ARE Luciferase. Este ensaio prove avaliação quantitative da atividade endógena do fator de transcrição Nrf2 em células mamíferas cultivadas. A expressão de vaga-lume luciferase de plasmídeo repórter de NQOl-ARE luciferase é controlada por ligação de Nrf2 a uma sequência realçadora específica correspondendo ao elemento de resposta antioxidante (ARE) que foi identificado na região promotora do gene NADPH humano:quinona oxidorredutase 1 (NQOl) (Xie et al., 1995). 0 plasmideo foi construído por inserção de uma sequência: 5'- CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3' (SEQ ID NO:1)

Abrangendo o NQ01-ARE humano no vetor pLuc-MCS usando os sítios de clonagem HindIII/Xhol (GenScript Corp., Piscataway, NJ) . 0 ensaio é realizado em células HuH7 mantidas em DMEM (Invitrogen) suplementadas com 10% de FBS e 100U/ml (cada) de penicilina e estreptomicina. Para o ensaio, as células são semeadas em places de 96 cavidades a 17.000 células por cavidade. Vinte e quatro horas depois, as células são cotransfectadas com 50 ng cada de plasmíneo repórter de NQOl-ARE e plasmídeo pRL-TK usando reagente de transfecção Lipofectamina 2000 (Invitrogen). O plasmídeo pRL-TK constitutivamente expressa Renilla luciferase e é usado como um controle interno para a normalização de níveis de transfecção. Trinta horas após a transfecção, as células são tratadas com compostos (em concentrações que variam de 0 a 1 μΜ) durante dezoito horas. A atividade de vaga-lume e Renilla luciferase é ensaiada por Dual-Glo Luciferase Assay (Promega Corp., Madison, WI) , um sinal de luminescência é medido em um luminômetro L-Max II (Molecular Devices). A atividade de vaga-lume luciferase é normalizada para a atividade de Renilla, e a indução duplicada sobre um controle de veículo (DMSO) de atividade de vaga-lume normalizada é calculada. A duplicação de indução em concentração de 62,5 nM é usada para comparar as potências relativas de compostos para induzir a atividade transcricional de Nrf2. Veja Xie T, Belinsky M, Xu Y, Jaiswal AK. ARE- e TRE-mediated regulation of gene expression. Response to xenobiotics e antioxidants. J Biol Chem. (1995) 270(12):6894-6900, que é incorporado aqui por referência. Sínteses de Certos Compostos AIM Sintéticos da Presente Invenção

Esquema 1(a):

Esquema 1(b):

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 1(a) e 1(b): (a) Etil vinil cetona , Et3N, THF, 81%; (b) (S)- f enilolanina, CSA, DMF, TA a 70°C, 5 d, 45%; (c) NaBTU,

EtOH, 0 °C, 1 hora, 90%; (d) MOMC1, i-Pr2NEt, CH2C12, 3 d, 90%; (e) (i) Li, t-BuOH, NH3, THF, refluxo, 2 horas (ii)

Mel, THF, -78 °C, 2 horas, 28%; (f) Etileno glicol, 10-CSA, ciclo-hexano, -H20, 66%; (g) PDC, 95%; (h) HC02Et, NaOMe, 0°C a rt, 90%; (i) MeNHNH2, EtOH, 60°C, 2 horas, quantitativo; (j) HC1 a 3 N (aq) , MeOH, TA, 3 horas, 59%; (k) (i) LDA, THF, -78°C, 45 minutos; (ii) TsCN, -78°C, 45 minutos, 77%; (1) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 55°C, 12 horas, 23% TX63342; 9% TX63341.

Esquema 2:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 2: (a) NaBH4, EtOH, 0°C, 92%; (b) MOM-C1, i-Pr2NEt, TA, 78%; (c) KOt-Bu, t-BuOH, Mel, 43%; (d) Etileno glicol, p-TsOH»H20, tolueno, -H20, 99%; (e) H2, 10% Pd/C, EtOH, 99%; (f) MOM-

Cl, i-Pr2NEt, TA, 12 horas, quantitativo; (g) (i) LDA, THF, -78°C, 30 minutos; (ii) TsCN, -78°C, 30 minutos, 66%; (h) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 3 horas, 0°C; (ii) piridina, 60°C, 4 horas, 86%; (i) HC1 a 3 N (aq), THF, TA, 2 d, 68%.

Esquema 3:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 3: (a) PDC, 93% de produção; (b) HCChEt, NaOMe, 0°C a TA, quantitativo; (c) MeNHNH2, EtOH, 60°C, 2 horas, 97%; (d) HC1 a 3 N (aq) ,

MeOH, TA, 3 horas, 86%; (e) (i) LDA, THF, -78°C, 45 minutos; (ii) TsCN, -78 °C, 45 minutos, 44%; (f) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, 0°C; (ii) piridina, 55°C, TX63432: 29%, TX63445: 4%.

Esquema 4:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 4: (a)

Ciclo-hexilhidrazina-HCl, Et3N, EtOH, 15 minutos, 36%; (b) HC1 a 3 N (aq) , MeOH, rt, 3 horas, 98% de produção; (c) LDA, TsCN, THF, -78°C, 1,5 hora, 46% de produção; (d) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 55°C, 16 horas, 59% de produção.

Esquema 5:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 5: (a) t-

BuNHNH2-HCl, Et3N, EtOH, refluxo, 5 horas; TA, 12 horas, 35% de composto 36; 36% de composto 37; (b) HC1 a 1 N (aq),

MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 90%; (d) NH2OH-HCI, 50°C, 12 horas, quantitativo; (e) NaOMe, 55 °C, 5,5 horas; TA, 12 horas, 59%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, tempo; (ii) piridina, 50 °C, 12 horas, 56%.

Esquema 6:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 6: (a) HC1 a 1 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, 86%; (b) HCCbEt, NaOMe, TA, 12 horas, 83%; (c) NH2OH-HCI, 50°C, 12 horas, quantitativo; (d) NaOMe, 55°C, 5,5 horas; TA, 12 horas, 80%; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C, tempo; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 67%.

Esquema 7:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 7: (a) (2,2,2-trifluoroetilo)hidrazina, EtOH, 60°C, 2 horas, 70% (b) HC1 a 3 N (aq) , MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 96%; (d) NH20H-HC1, 50°C, 12 horas, 93%; (e) NaOMe, 50 °C, 6 horas, 52%; (f) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 12 horas, 54%.

Esquema δ :

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 8: (a)

Fenilhidrazina-HCl, Na0Ac-3H20, EtOH, 70°C, 12 horas, 35% de composto 51; 51% de composto 52; (b) HC1 a 1 N (aq) ,

MeOH, TA, 12 horas, 92%; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 97%; (d) NH2OH-HCI, 50 °C, 12 horas, 91%; (e) NaOMe, 55°C, 5,5 horas; TA, 12 horas, 80%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, 0°C, tempo; (ii) piridina, 50 °C, 12 horas, 3%.

Esquema 9:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 9: (a) HC1 a 1 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, 92%; (b) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 95%; (c) NH2OH-HCI, 50°C, 12 horas, 76%; (d) NaOMe, 55 °C, 5,5 horas; TA, 12 horas, 79%; (e) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, tempo; (11) piridina, 50°C, 12 horas, 24%.

Esquema 10:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 10: (a) hidrazina, EtOH, r.t, 1 hora; 60°C, 1 hora, 82%; (b) HC1 a 1 N (aq) , MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 99%; (d) NH20H-HC1, 50°C, 12 horas, 97%; (e) NaOMe, 55 °C, 5,5 horas; TA, 12 horas, 83%; (f) (i) DDQ, benzeno, refluxo, 4,5 horas, 43%.

Esquema 11:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 11: (a)

AcCl, NaHCOs (aq), THF, 0°C, 1 hora, 16%.

Esquema 12:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 12: (a)

AcCl, NaHCOs (aq), THF, 0°C, 1 hora, 24%.

Esquema 13:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 13: (a) 2-

hidraziniletanol, EtOH, 60°C, 2 horas, 93% (b) HC1 a 3N (aq), MeOH, TA, 12 horas, 62%; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 91%; (d) NH2OH-HCI, 50°C, 12 horas, quantitativo; (e) NaOMe, 50 °C, 6 horas, quantitativo; (f) (i) perbrometo de brometo de piridinio, dioxano, TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 12 horas, 5%.

Esquema 14:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 14: (a) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoina, CH2CI2, TA, 3 horas, 54% (b) ácido fenilborônico, Pd(OAc)2, PlmP, K3PO4, DME, 85°C, 9 horas, 53%; (c) HC1 a 3 N (aq) , MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (d) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 92%; (e) NH2OH-HCI, 50 °C, 12 horas, 96%; (f) NaOMe, 50°C, 6 horas, 75%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 69%.

Esquema 15:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 15 (a) (i) 1, 3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 12 horas, 6%.

Esquema 16:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 16: (a) ácido arilborônico, Pd(OAc)2, Ph3P, K3PO4, DME, 85°C, 9 horas, Produções; (b) HC1 a 3 N (aq) , MeOH, TA, 12 horas, Produções; (c) HCChEt, NaOMe, TA, 12 horas, Produções; (d) NH2OH-HCI, 50°C, 12 horas, Produções; (e) NaOMe, 50°C, 6 horas, Produções; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 12 horas, Produções.

Esquema 17:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 17: (a) ácido 3- ou 4-piridinilborônico, Pd(0Ac)2, ΡϊρΡ, K3PO4, DME, 85°C, 9 horas, 83a: 26%, 83b: 49%; (b) HC1 a 3 N (aq) ,

MeOH, TA, 12 horas, 84a: 97%, 84b: quantitativo; (c) HCChEt, NaOMe, TA, 12 horas, 85a: quantitativo, 85b: quantitativo; (d) NH2OH-HCI, 50°C, 12 horas, 86a: quantitativo, 86b: quantitativo; (e) NaOMe, 50°C, 6 horas, 87a: quantitativo, 87b: quantitativo; (f) (i) Br2, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, TX63503: 31%, TX63505: 27%.

Esquema 18(a):

Esquema 18(b):

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 18(a) &amp; (b): (a) KOt-Bu, t-BuOH, 1,4-dibromobutano, 45 °C, 78%; (b) H2, 20% Pd(OH)2, EtOH, 31%; (c) Etileno glicol, p-Ts0H*H20, tolueno, -H2O, quantitativo; (d) PDC, 45 °C, 73%; (e) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 99%; (f) MeNHNH2, EtOH, TA - 60 °C, 75%; (g) HC1 a 1 N (aq) , MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (h) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, quantitativo; (i) NH2OH-HCI, 50°C, 12 horas, 96%; (j)

NaOMe, 50 °C, 6 horas, quantitativo; (k) (i) 1,3-dibromo- 5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 12 horas, 38%.

Esquema 19:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 19: (a) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, CH2CI2, ΤΑ, 2 horas, 62%; (b) ácido fenilborônico, Pd(0Ac)2, Ph3P, K3PO4, DME, 85°C, 12 horas, 73%; (c) HC1 a 1 N (aq) , MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (d) HCChEt, NaOMe, TA, 12 horas, 47%; (e) NH2OH-HCI, 50°C, 12 horas, quantitativo; (f) NaOMe, 50 °C, 6 horas, quantitativo; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, 0°C; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 37% .

Esquema 20(a):

Esquema 20(b):

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 20: (a) (i) fenilhidrazina, tolueno, 75°C; (ii) Ts0H*H20, tolueno, 80°C, 3 d; (b) HC1 a 1 N (aq) , MeOH, TA, 12 horas, 50: 17%, 101: 52%; (c) HCChEt, NaOMe, TA, 12 horas, quantitativo; (d) NH2OH-HCI, 50 °C, 12 horas, 89%; (e) NaOMe, 55°C, 6 horas, TA, 12 horas, 89%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 30 minutos; (11) piridina, 50°C, 12 horas, 28%.

Esquema 21(a):

Esquema 21(b):

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 21(a) e (b): (a) (i) NH2OH-HCI, TEA, EtOH, H20, TA, 16 horas; (ii)

NaOMe, MeOH, THF, TA; (b) MeNHNH2, EtOH, refluxo, 16 horas; (c) PhCOCl, TEA, EtOAc; (d) HC1 a 3 N (aq) , THF, TA; (e) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas; (f) NH20H-HC1, 50°C, 12 h; (g)

NaOMe, 50 °C, 6 horas, (h) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 12 h.

Esquema 22(a):

Esquema 22(b):

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 22 (a) &amp; (b) : (a) Li, NH3, -78°C, 45 minutos, 23%; (b) Etileno glicol, p-TsOH ·Η2<0, benzeno, H2O, 75%; (c) PDC, MgSCh, CH2CI2, 2 d, TA, 90%; (d) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 96%; (e) MeNHNtb, EtOH, 60°C, 2 horas, 85%; (f) 1,3-dibromo-5,5- dimet ilhidantoína, CH2CI2, TA, 3 horas, 64%; (g) ácido f enilborônico, PPh4, Pd(OAc)2, K3PO4, DME, 85°C, 16 horas, 53%; (h) HC1 a 3 N (aq) , MeOH, TA, 12 horas, 91%; (i) HC02Et, NaOMe, ΤΑ, 12 horas, 96%; (j) NH2OH-HCl, 50°C, 12 horas, quantitativo; (k) NaOMe, 50°C, 6 horas, quantitativo; (1) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 28%.

Esquema 23(a):

Esquema 23(b):

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 23(a) e (b): (a) (i) Etil vinil cetona , Et3N, MeCN, TA, 12 h; (ii) pirrolidina, benzeno, -H2O, 48 h, 41%; (b) NaBTU, EtOH, 0°C, 45 minutos, 56%; (c) Li, NH3, -78°C, 45 minutos, 28%; (d) etileno glicol, p-Ts0H»H20, benzeno, -H2O, 62%; (e) PDC, MgS04, CH2CI2, 2 d, TA, 92%; (f) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, quantitativo; (g) MeNHNíb, EtOH, 60°C, 2 horas, 79%; (h) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, CH2CI2, TA, 3 horas, 74%; (i) ácido f enilborônico, PPh4, Pd(0Ac)2, K3PO4, DME, 85°C, 16 horas, 63%; (j) HC1 a 3 N (aq) , MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (k) HCChEt, NaOMe, TA, 12 horas, 95%; (1) NH2OH-HCI, 50°C, 12 horas, quantitativo; (m) NaOMe, 50°C, 6 horas, quantitativo; (n) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoina, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 33%.

Esquema 24:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 24: (a) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, CH2CI2, TA, 3 h; (b) (i) ácido fenilborônico, Pd(0Ac)2, PI13P, K3P04, DME, 85°C, 9 h; (ii) HC1 (aq), MeOH; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, quantitivo; (d) NH20H-HC1, 50°C, 12 horas, 94%; (e) NaOMe, 50°C, 6 horas, 94%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 52%.

Esquema 25:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 25: (a) boronato de isopropenil pinacol, Pd(II), 16 horas, 141a: 41%, 141b: 40%; (b) H2, 10% Pd/C, 142a: 99%, 141b: 93%; (c) HC1 a 3 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, 142a: 99%, 141b: 93%; (d) HCChEt, NaOMe, TA, 12 horas, 144a: quantitativo, 144b: quantitativo; (e) NH2OH-HCI, 50°C, 12 horas, 145a: quantitativo, 145b: 87%; (f) NaOMe, 50°C, 6 horas, 146a: 99% 141b: 97%; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 12 horas, TX63547: 15% TX63591: 13%.

Esquema 26:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 26: (a) éster de pinacol de ácido benzilborônico, Pd(dppf)CÍ2, K2CO3, dioxano, 100°C, 16 horas, 47%; (b) HC1 a 1 N (aq) , MeOH, rt, 16 horas, 90%; (c) HCChEt, NaOMe, TA, 12 horas, quantitativo; (d) NH2OH-HCI, 50°C, 12 horas, 97%; (e)

NaOMe, 50°C, 6 horas, 32%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 36%.

Esquema 27:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 27: (a) HC1 a 3 N (aq) , MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (b) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 99%; (c) NH2OH-HCI, 50°C, 12 horas, 98%; (d) NaOMe, 50°C, 6 horas, quantitativo; (e) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 38%.

Esquema 28(a):

Esquema 28(b):

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 28(a) &amp; (b): (a) Acrilomida, Et3N, 85°C, 16 horas, 96% ; (b) AcOH, 160°C (micro-onda), 1 hora, 73%; (c) NaH, Mel, DMF, THF, 0°C à TA, 2 horas, 68%; (d) H2, PtCh, AcOH, H2O, rt, 16 horas; (e) TPAP, NMO, peneiras moleculares 4 À, CH2CI2, rt, 1 hora, 79% 2 etapas; (f) HC02Et, NaOMe, 0°C a rt, 3 h; (g)

MeNHNH2, EtOH, 60°C, 3 horas, 93% 2 etapas; (h) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, CH2CI2, rt, 5 h, 49%; (i)

ácido f enilborônico, Pd(0Ac)2, Ph3P, K3PO4, DME, 110°C (micro-onda), 2,5 h, 95%; (j) (i) LDA, THF, -78°C, 30 minutos; (ii) PhSeCl, -78°C, 1 hora, 45%; (k) H2O2, EtOAc, THF, rt, 30 minutos, 90%; (1) I2, piridina, CCI4, TA a 65 °C, 41 h, 60%; (m) Zn(cN)2, Pd(Ph3P)4, DMF, 80°C, 20 min, 89%.

Esquema 29:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 29: (a) IBX.

Esquema 30:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 30: (a)

PhCOCl, iPr2Net, MgBr2, CH2CI2, rt, 16 horas; (b) NH2NH2, EtOH, 63°C, 1 hora, 38% 2 etapas; (c) HC1 a 1 N (aq), MeOH, rt, 16 horas, quantitativo; (d) HCCkEt, NaOMe, TA, 12 horas, 84%; (e) NH2OH-HCI, 50°C, 12 horas, 84%; (f) NaOMe, 50°C, 6 horas, quantitativo; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 12 horas, 28%.

Esquema 31:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 31: (a) amidina substituída, piperidina, iPrOH, 85°C, tubo selado, 2 d; (b) HC1 a 3 N (aq) ; (b) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas; (c) NH2OH-HCI, 50 °C, 16 horas; (d) NaOMe, 50°C, 6 h; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 16 h.

Esquema 32(a):

Esquema 32(b):

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 32: (a) (Me0)2C0, NaH, THF, refluxo, 3 horas, 87%; (b) acetamidina- HC1, piperidina, i-PrOH, refluxo, 2 d, 62%; (c) TÍ20, Et3N, CHCI3, 0°C, 2 horas, 83%; (d) ácido fenilborônico, PPfu, Pd (OAc) 2, K3PO4, DME, 85°C, 16 horas, 83%; (e) HC1 a 3 N (aq) , MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (f) HCChEt, NaOMe, TA, 12 horas, quantitativo; (g) NH2OH-HCI, 50°C, 12 horas, quantitativo; (h) NaOMe, 50°C, 6 horas, quantitativo; (i) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 12 horas, 67%.

Esquema 33:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 33: (a) (i) ureia, dioxano, refluxo, 3 d; (ii) MeOH, NaOMe, refluxo, 3 d; (b) HC1 a 1 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, 71% 2 etapas; (c) HC02Et, NaOMe, TA a 50°C, 49%; (c) NH20H-HC1, 50°C, 12 h; (d) NaOMe, 50°C, 6 horas, 15% 2 etapas; (e) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 31%.

Esquema 34:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 35: (a) acetamidina-HCl, piperidina, i-PrOH, refluxo, 2 d, 48%; (b) HC1 a 3 N (aq), MeOH, TA, 16 horas, 94%; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas, 90%; (d) NH2OH-HCI, 50°C, 16 horas, 98%; (e)

NaOMe, TA, 48 h, 80%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoina, DMF, 0°C, 1 hora; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas, 51%.

Esquema 35:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 35: (a) acetamidina-HCl, piperidina, i-PrOH, 85 °C, 4 d, 60%; (b) HC1 a 3 N (aq), MeOH, TA, 16 horas, 95%; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas, 91%; (d) NH20H-HC1, 50°C, 16 horas, 89%; (e) NaOMe, TA, 16 horas, quantitativo; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimet ilhidantoína, DMF, 0°C, 1 hora; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas, 36%.

Esquema 36:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 36: (a) (i) BzCl, MgBr2-Et20, DIPEA, DCM, 16 horas; (ii) PhNHNH2, EtOH, 80°C, 16 horas; (b) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas; (c) NH2OH- HC1, 50 °C, 16 horas; (d) NaOMe, MeOH, THF, TA, 16 horas; (e) (i) 1, 3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C, 1 hora; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas, 36%.

Esquema 37:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 37(a) &amp; (b): (a) KOt-Bu, t-BuOH, Mel, 55%; (b) H2, 10% Pd/C, EtOAc, 12 horas, 99%; (c) (i) etileno glicol, p-Ts0H»H20, tolueno, - H20; (ii) PDC, CH2CI2, TA, 22 h, 73%; (d) HC02Et, NaOMe, 0°C a TA, 1 hora, quantitativo; (e) MeNHNH2, EtOH, 65°C, 4 horas, 27%; (f) 1 N HCl(aq), THF, TA, 24 h, 90%; (g) (i) LDA, THF, -78 °C, 30 minutos; (ii) TsCN, -78°C, 30 minutos, 80%; (h) (i) 1,3—dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C a TA, 2 horas; (ii) piridina, 60°C, 12 horas, 46%.

Esquema 38:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 38: (i) H2, 10% Pd/C, THF, 0 °C a TA, 4 d; (ii) NaOMe, MeOH, TA, 12 horas, 42%; (b) etileno glicol, p-TsOH'tbO, tolueno, H2O, 100%; (c) TBAF*H20, THF, TA, 3 d, 94%; (d) PDC, CH2CI2, TA, 12 horas, 100%; (e) HCChEt, NaOMe, 0 °C a TA, 2 horas, 100%; (f) (i) MeNHNH2, EtOH, 65°C, 12 horas, 83%; (ii) 1 N HCl(aq), THF, TA, 3 d, 83%; (g) HC02Et, NaOMe, 0 °C a TA, 2 horas, 100%; (h) NH2OH-HCI, 60°C, 12 horas, 100%; (i) NaOMe, 50 °C, 6 horas, 100%; (j) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, 0 °C a r.t, 2 horas; (ii) piridina, 60°C, 2 horas, 20%.

Esquema 39(a):

Esquema 39(b):

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 39(a) &amp; (b): (a) (i) hexametildisilozano, Nal, TMSC1, MeCN, TA, 12 h; (ii) Pd (OAc) 2, MeCN, TA, 12 horas, 79%; (b) (i) KHMDS, THF, 0 °C, 30 minutos; (ii) Mel, 0°C, 30 minutos, 81%; (c) H2, 10% Pd/C, THF, TA, 3 horas, 99%; (d) metiletildioxolano, etileno glicol, p-TsOH, CH2CI2, TA, 2 d, 99%; (e) TBAF, THF, TA, 4 d, 89%; (f) PDC, CH2CI2, TA, 12 horas, 90%; (g) HCChEt, NaOMe, 0 °C a TA, 2 horas, quantitativo; (h) (i)

MeNHNH2, EtOH, 65°C, 12 h; (ii) 1 N HCl(aq), THF, TA, 2 d, 76%; (i) HC02Et, NaOMe, 0°C a TA, 2 horas, 96%; (j) NH2OH- HC1, 60°C, 12 horas, 91%; (k) NaOMe, 50°C, 6 horas, 71%; (1) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60°C, 5 h, 71%.

Esquema 40:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 40: (a) TMS- acetileno, Cul, TEA, dioxano, 80°C, 16 horas, 3%; (b) HCl(aq), THF, 3day, 98%; (c) HC02Et, NaOMe, 0°C a TA, 2 horas, quantitativo; (d) NH2OH-HCI, 60°C, 12 horas, quantitativo; (e) NaOMe, 50°C, 6 horas, 50%; (f) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60 °C, 5 h, 55%.

Esquema 41:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 41: (a)

Zn(CN)2, dppf, NaC03, Pb(OAc)2, DMAc, 120°C, 16 horas, 80%; (b) HCl(aq), MeOH, 16hr, 96%; (c) HC02Et, NaOMe, 0 °C a TA, 16 horas, quantitativo; (d) NH2OH-HCI, 50°C, 16 horas, quantitativo; (e) NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 6 horas, 100% como mistura; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, TX63613: 39%, TX63619: 8%.

Esquema 42:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 42: (a) HC1,

MeOH, 60°C, 16 horas, quantitativo; (b) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas, quantitativo; (c) NH2OH-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, quantitativo; (d) NaOEt, THF, MeOH, 50°C, 6 horas, 100% como mistura; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas, TX63630: 37%, TX63631: 13%.

Esquema 43:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 43: (a) TMSN3, Bu2SnO, Tolueno, 110°C; (b) RX, K2C03, DMF; (c) HC1, THF; (d) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas; (e) NH20H-HC1, EtOH, THF, H20, 5 00 C; ( (f) NaOMe, THF, MeOH, 50°C; (g) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60 °C, 16 horas.

Esquema 44:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 44: (a) NH2OH, EtOH, 50°C, 16 horas; (b) dimet ilocetal de dimetilocetamida, dioxano, 60°C, 2 horas, 96%; (c) HC1, THF, 2 dias, quantitativo; (d) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas, quantitativo; (e) NH2OH-HCl, EtOH, THF, H20, 50°C, 16 horas, 77%; ( (f) NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 3 horas, 98%; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60°C, 4 horas, 78%.

Esquema 45:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 45: (a)

Ac20, Piridina, 110°C, 3 horas; (b) HCl(aq), THF, 2 dias, 34%; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas, 99%; (d) NH20H-HC1, EtOH, THF, H20, 50 °C, 16 horas, 28%; ( (e) NaOMe, THF,

MeOH, 50°C, 3 horas, 100%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimet ilhidantoina, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60 °C, 4 horas, 60%.

Esquema 46:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 46: (a) dimetilocetal de dimetilformamida, 80°C, 16 horas; (b) MeNHNH2, AcOH, Dioxano, 80°C, 2 horas; (c) HC1 (aq), THF, quantitativo; (d) HCChEt, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 97%; (e) NH2OH-HCI, EtOH, H20, 5 00 C a TA, 16 horas, 79%; (f)

NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 3 horas, 77%; (g) (i) 1,3-dibromo- 5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60°C, 4 horas, 84%.

Esquema 47:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 47: (a) KOH,

EtOH, H2O, 3 dias, quantitativo; (b) dimetilocetal de dimetilocetamida, dioxano, 80°C, 2 horas; (c) NH2OH-HCI, TEA, AcOH, Dioxano, 80°C, 3 horas, 58%; (d) HC1 (aq), THF, quantitativo; (e) HCCtEt, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 97%; (f) NH2OH-HCI, EtOH, THF, H20, 50 °C, 16 horas, 94%; (g)

NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 3 horas, 79%; (h) (i) 1,3-dibromo- 5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60 °C, 6 horas, 71%

Esquema 48:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 48: (a) R- B(OH)2, K3P04, Pd(PPh3)4, dimetoxietano, 80°C, 16 horas.

Esquema 49:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 49: (a) PhMgBr, THF, 0°C à TA, 16 horas; (b) HC1 (aq) , THF, TA, 16 horas, em seguida 60°C, 4 horas, 93%; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas, 97%; (d) NH2OH-HCI, TEA, AcOH, Dioxano, 50°C, 4 horas, 98%; (e) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 16 horas, 83%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55 °C, 5 horas, 90%

Esquema 50:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 50: (a) NCS, DCM, TA, 4 dias; (b) HC1 (aq) , THF, TA, 3 horas, 76%; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas, 91%; (d) NH20H-HC1, EtOH, H20, 50°C, 16 horas, 50%; (e) NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 16 horas; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55°C, 5 horas, 60%.

Esquema 51:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 51: (a) HC1 (aq) , THF, TA, 3 horas; (b) (Boc)20, DMAP, TEA, dioxano, H20, TA, 16 horas, (c) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas; (d) NH2OH-HCI, TEA, EtOH, H20, Py-Ts, 50°C, 4 horas; (e) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 16 horas, 78%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimet ilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55°C, 5 horas, 12,5%.

Esquema 52:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 52: (a)

BzCl, NaHCOs (aq), THF, 0°C, 47%.

Esquema 53:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 53: (a)

BzCl, NaHCOs (aq), THF, 0°C, 47%.

Esquema 54:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 54: (a) (MeO) 2C0, NaH, THF, refluxo, 3 horas, 87%; (b) MeNHNH2,

EtOH, 60°C, 16 horas, (c) HC1 (aq) , MeOH, 16 horas, 100%; (d) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas, 100%; (e) NH20H-HC1, EtOH, 50°C, 16 horas, 100%; (f) NaOMe, MeOH, 50°C, 9 horas, 99%; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55 °C, 5 horas, 9%.

Esquema 55a:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 55(a) e (b): (a) Mel, K2CO3, DMF. 16 horas, 64%; (b) HC1 (aq) , MeOH, 16 horas, 100%; (c) HCChEt, NaOMe, TA, 16 horas, 100%; (d) NH2OH-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, 100%; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50°C, 6 horas, 100%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5- 144 dimet ilhidantoína, DMF, 0°C à ΤΑ, 2 horas; (ii) piridina, 55 °C, 5 horas, 15%.

Esquema 56:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 56: (a) IBX, DMF, 65°C, 6 horas, 308: 60%, TX63804: 3%.

Esquema 57:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 57: (a) I2, THF, Piridina, 60°C, 16 horas, 100%; (b) FS02CF2C02Me, Cul, HMPA, DMF, 70 °C, 6 horas, 63%.

Esquema 58(a): 145

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 58 (a) e (b) : (a) 3-aminopirazol, (Ts0)20, tolueno, refluxo, 16 horas, 310a: 49%, 310b: 6,7%; (b) HC1 (aq) , MeOH, 311a: 100%, 311b: 90%; (c) HC02Et, NaOMe, TA; (d) NH20H-HC1, 146

EtOH, 50°C; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50°C; (f) (i) 1,3-dibromo- 5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à ΤΑ, 2 horas; (ii) piridina, 55°C, 5 horas, TX63617: 33%, e TX63627: 17%, TX63615: 24%; (g) PhB(OH)2, Pd(PPh3)4, DME, K3P04, 90°C, 16 horas, 26%.

Esquema 59:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 59: (a) HC1 (aq), Me OH; (b) HC02Et, NaOMe, TA; (c) NH20H-HC1, EtOH, 5 0°C; (d) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55 °C, 5 horas, TX63606: 69%, TX63649: 2%.

Esquema 60:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 60: (a) R- 147 B(OH)2, K3PO4, Pd (PPh3) 4, DME, 80°C, 16 horas.

Esquema 61:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 61: (a) R- B(OH)2, K3PO4, PPh3, Pd (OAc) 2 OU Pd (PPh3) 4, DME, 80°C, 16 horas; (b) HC1 (aq), MeOH; (c) HC02Et, NaOMe, TA; (d) NH2OH-HCl, EtOH, 50°C; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55 °C, 5 horas.

Esquema 62:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 62: (a) IBX, DMSO, 65 °C, 7 horas, 43%; (b) I2, Piridina, THF, 60°C, 30

1 /1 Q horas, 100%; (c) FS02CF2C02Me, Cul, HMPA, DMF, 70°C, 6 horas, 42%.

Esquema 63:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 63: (a) Zn(CN)2, dppf, Na2CC>3, Pd(OAc)2 DMA, 120°C, 16 horas, 90%; (b) HC1 (aq), THF, MeOH, 3 dias, 99%; (c) HC02Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas; (d) NH20H-HC1, EtOH, THF, H20, 50°C, 16 horas, 100%; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C, 4 horas, 72%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55 °C, 5 horas, 74%.

Esquema 64:

1 /1 Q

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 64: (a) TMSN3, Bu2SnO, tolueno, 130°C, 16 horas, 43%; (b) HC1 (aq), THF, 16 horas, 97%; (c) HC02Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 100%; (d) NH2OH-HCI, EtOH, THF, 50°C, 16 horas, 90%; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C, 4 horas, 86%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55°C, 5 horas, 70%.

Esquema 65:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 65: (a) AC2O, Piridina, 110°C, 3 horas; (b) HC1 (aq), THF, 3 dias,

1 RD 20%; (c) HC02Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 100%; (d) NH2OH- HC1, EtOH, 50°C, 4 horas, em seguida TsOH, benzeno, refluxo, 7 horas, 47%; (e) NaOMe, THF/EtOH, 50°C, 4 horas, 100%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55°C, 5 horas, 46%.

Esquema 66:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 66: (a) KOH,

EtOH, H20, 4 dias, 100%; (b) dimetilocetal de dimetilocetamida, 80°C, 3 horas; (c) NH20H-HC1, TEA, AcOH, 80°C, 2 horas, 69%; (d) HC1 (aq) , THF, 4 dias, 97%; (e) HC02Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 100%; (f) NH20H-HC1, EtOH, 50°C, 4 horas, em seguida TsOH, benzeno, refluxo, 7 horas, 100%; (g) NaOMe, THF/EtOH, 50°C, 4 horas, 77%; (h) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55 °C, 5 horas, 79%.

Esquema 67:

1 RI

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 67: (a) oxalato de dietilo, NaH, THF, refluxo, 16 horas, 100%; (b)

MeNHNH2, EtOH, 60°C, 16 horas, 19%; (c) HC1 (aq) , THF, 16 horas, 73%; (d) HCCtEt, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 100%; (e) NH2OH-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, 100%; (f) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C, 6 horas, 100%; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55°C, 5 horas, 80%; (h) (C0C1)2, THF, TA, 3 horas, 35%.

Esquema 68:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 68: (a) n- 1

BuLi, DIPA, BnBr, THF, -78°C a TA, 45%; (b) H2, Pd/C, THF, 48 horas; (c) HC02Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 98%; (d) NH2OH-HCl, EtOH, 50 °C, 16 horas, 100%; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50°C, 9 horas, 100%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimet ilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, 39%.

Esquema 69:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 69: (a) KHMDS, THF, BnBr, -60°C a TA, 15%; (b) H2, Pd/C, THF, 48 horas; (c) HC02Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 95%; (d) NH20H-HC1, EtOH, 50 °C, 16 horas, 100%; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50°C, 9 horas, 98%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimet ilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, 28%.

Esquema 70: 1

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 70: (a) DIPA, n-BuLi, THF, Ph2ICl, -78°C a TA, 31%; (b) H2, Pd/C, THF, 48 horas; (c) HCChEt, NaOMe, THF, TA, 16 horas; (d) NH2OH-HCI, EtOH, 50 °C, 16 horas; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50°C, 9 horas, 91%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60 °C, 4 horas, 79%.

Esquema 71:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 71: (a) carbonato de dimetilo, NaH, THF, refluxo, 16 horas; (b) cloridrato de acetimidamida, piperidina, iPrOH, refluxo, 48 horas, 42%; (c) POCI3, DMF, 140°C, 3 horas, 100%; (d) 1 c: /1

NaOMe, MeOH, 50°C, 3 horas, 44%; (e) HCChEt, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 100%; (f) NH2OH-HCl, EtOH, 50°C, 16 horas, 100%; (g) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C, 9 horas, 100%; (h) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas, 30%.

Esquema 72:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 72: (a) cloridrato de ciclopropanocarboximidamida, piperidina, iPrOH, 90°C, 72 horas, 77%; (b) HC1 (aq) , MeOH, iPrOH, TA, 16 horas, 94%; (c) POCI3, DIPEA, benzeno, 80°C, 16 horas, 94%; (d) NaOMe, MeOH, 50°C, 2 horas, 100%; (e) HC02Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 100%; (f) NH2OH-HCI, EtOH, 50°C, 2 horas, em seguida TA, 16 horas, 90%; (g) NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 41%; (h) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 3 horas, 23%.

Esquema 73:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 73: (a) cloridrato de 2,2-dimetilpropionamidina, piperidina, nBuOH, 100°C, 72 horas, 60%; (b) POCI3, DIPEA, benzeno, 90°C, 2 horas, em seguida TA, 16 horas, 93%; (c) NaOMe, MeOH, 50°C, 2 horas, 100%; (d) HC1 (aq), MeOH, iPrOH, TA, 16 horas, 92%; (e) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 97%; (f) NH2OH-HC1, EtOH, 50°C, 2 horas, em seguida TA, 16 horas, 100%; (g) NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 50%; (h) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 2 horas, 38%.

Esquema 74:

1 rí:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 74: (a)

Tioureia, KO-tBu, EtOH, refluxo, 16 horas, 87%; (b) Mel, K2CO3, DMF, TA, 2 horas, 100%; (c) PhB(OH)2, Pd(PPh3)4,

Cu (I) 2-carboxiloto de tiofeno, THF, refluxo, 16 horas, 40%; (d) HC1 (aq) , MeOH, iPrOH, TA, 16 horas, 100%; (e) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 100%; (f) NH20H-HC1, EtOH, 50 °C, 16 horas, 98%; (g) NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 16 horas, 50%; (h) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, 62%.

Esquema 75 (a):

Esquema 75 (b):

Ί R7

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 75 (a) e (b) : (a) CICH2COOH, HC1, H20, 100°C, 6 horas, 93%; (b) POCI3, DIPEA, 90°C, 16 horas, 90%; (c) NaOMe, MeOH, 50°C, 1 hr, 401a: 65%, 401b: 5,5%; (d) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 100%; (e) NH2OH-HCl, EtOH, 50°C, 16 horas, 100%; (f)

NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 6 horas, 100%; (g) (i) 1,3-dibromo- 5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, 40%.

Esquema 76:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 76: (a) R- B(OH)2, PPh3, K3P04, Pd (OAc) 2, DMF, DME, 90°C, 16 horas; (b) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (c) NH2OH-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas; (d) NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 16 horas; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas.

Esquema 77:

1 SR

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 77: (a)

Zn(CN)2, dppf, Na2CC>3, DMAc, 120°C, 16 horas, 40%; (b) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (c) NH20H-HC1, EtOH, 50°C, 16 horas, 30%; (d) TEA, MeCN, 85°C, 16 horas; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, 41%.

Esquema 78:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 78: (a) P0C13, DIPEA, benzeno, 90°C, 4 horas; (b) RR'NH, DIPEA, iPrOH, 90°C, 48 horas; (c) HC1 (aq), MeOH, TA, 16 horas (d) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (e) NH20H-HC1, EtOH,

IRQ 50°C, 16 horas, 30%; (f) NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 16 horas; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à ΤΑ, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas.

Esquema 79:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 79: (a) Na,

EtOH, 50 °C, 3 horas, 35%; (b) HC02Et, Na, EtOH, TA, 16 horas, 92%; (c) NH20H-HC1, EtOH, 50°C, 16 horas, 30%; (d)

NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 16 horas; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimet ilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas, 12%.

Esquema 80:

1 an

Reagentes e condiçoes que pertencem ao Esquema 80: (a)

PhB (OH) 2, PPh3, K3P04, Pd(OAc)2, DMF, DME, 90°C, 16 horas, 67%; (b) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (c) NH2OH-HCI,

EtOH, 50°C, 16 horas; (d) NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 16 horas; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas, 69%.

Esquema 81:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 81: (a)

EtONa, EtOH, TA, 16 horas; (b) HC1 (aq) , MeOH, TA, 16 horas, 84%; (c) HC02Et, NaOEt, EtOH, Benzeno, TA, 16 horas, 96%; (d) NH20H-HC1, EtOH, 50°C, 2 horas, em seguida TA, 16 horas; (e) NaOEt, EtOH, MeOH, TA, 16 horas; (f) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 1 hora; (ii) piridina, 50 °C, 2 horas, 48%.

Esquema 82: U1

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 82: (a)

MgBr2-Et20, DIPEA, DCM, em seguida BzCl, TA, 16 horas, 27%; (b) NHNH2-H2O, EtOH, 65°C, 1 hora em seguida TA 5 dias; (c) HC1 (aq), MeOH, TA, 16 horas; (d) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (e) NH20H-HC1, EtOH, H20, TA, 16 horas, 34%; (f)

NaOMe, MeOH, THF, TA, 16 horas; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimet ilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60°C, 3 horas, 43%.

Esquema 83:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 83: (a) AC2O, NaOAc, TA, 3 dias, 31%.

Esquema 84:

1 i~. J

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 84: (a)

Etilo cloroformiato, NaHCCb, TA, 16 horas, 76%.

Esquema 85:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 85: (a)

MgBr2-Et20, DIPEA, DCM, em seguida ácido 2-piridina carboxilico, cloridrato de cloreto, TA, 16 horas; (b) NHNH2-H2O, EtOH, TA, 16 horas em seguida 70°C, 1 hora; (c) HC1 (aq), MeOH, TA, 16 horas, 94%; (d) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 96%; (e) NH2OH-HCI, EtOH, H20, TA, 16 horas, 85%; (f) NaOMe, MeOH, THF, TA, 16 horas, 99%; (g) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60 °C, 3 horas, 16%.

Esquema 86:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 86: (a)

Accufluor, MeCN, 80°C, 2 horas, em seguida TA, 3 dias, 14%. 1 a -3

Esquema 87:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 87: (a)

MeOTf, TEA, DCM, TA, 16 horas, 444: 33%, 445: 10%; (b) HC1 (aq), MeOH, TA, 16 horas, 93%; (c) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 72%; (d) NH2OH-HCI, EtOH, H20, 50°C, 2 horas em seguida TA, 16 horas; (e) NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C, 1 hora; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas, 31%.

Esquema 88:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 88: (a) HC1 (aq), MeOH, THF, TA, 16 horas, 89%; (b) HC02Et, NaOMe,

MeOH, TA, 16 horas; (c) NH20H-HC1, EtOH, H20, 50°C, 16 horas, 85%; (d) NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 96%; (e) (i) 1 a /1 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 1 hora; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, 39%.

Esquema 89 (a):

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 89 (a) e (b): (a) 2-Metil-l,3-ciclo-hexano-diona, l-hexeno-3-ona, i a r

Et3N, MeCN, ΤΑ 16 horas; (b) (S) -fenilolanina, CSA, MeCN, TA a 70 °C, 48 horas, 70%; (c) NaBH4, EtOH, 0°C, 15 min em seguida AcOH, ΤΑ, 1 hora, 96%; (d) 3,4-di-hidro-2H-pirano,

TsOH, CH2CI2, 0°C à TA, 16 horas, 46%; (e) Li, NH3, -78°C, 45 minutos, 68%; (f) p-toluenossulfonato de piridinio,

EtOH, 70°C, 6 horas em seguida TA 16 horas; (g) Etileno glicol, TsOH, benzeno, refluxo, 16 horas; (h) PDC, MgS04, DCM, TA 24 hr, 67%; (i) HC02Et, Benzeno, em seguida NaOMe,

MeOH, 0 °C a rt, 16 horas, 97%; (j) MeNHNH2, EtOH, 50°C, 16 horas, 78%; (k) HC1 (aq) , MeOH, TA, 16 horas; (1) HC02Et,

NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 98%; (m) NH2OH-HCl, EtOH, H20, 50 °C, 16 horas, 93%; (n) NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 83%; (o) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C, 1 hora; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas, 30%.

Esquema 90:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 90: (a) hidroxicloreto de benzamidina, piperidina, iPrOH, 85°C, 96 hr; (b) HC1 (aq) , MeOH, THF, TA, 16 horas; (c) HC02Et, Benzeno, em seguida NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (d) NH2OH-HC1, EtOH, H20, 50 °C, 16 horas; (e) NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 52%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C, 1 hora; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, 79%. Λ fl fl

Esquema 91:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 91: (a) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DCM, TA, 30 minutos, 58%; (b) ácido f enilborônico, Pd(PPh3)4, K3PO4, DME, 80°C, 16 horas, 41%; (c) HC1 (aq), MeOH, THF, TA, 16 horas, 92%; (d) HCChEt, Benzeno, em seguida NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (e) NH2OH-HCI, EtOH, H20, 50 °C, 16 horas; (f) NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 1 hora; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, 30%.

Esquema 92:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 92: (a) N2H4-HCI, TEA, AcOH, dioxano, em seguida 276, 70°C, 3 λ an horas, 96%; (b) NaH, DMF, em seguida iPrl, 16 horas, 79%; (c) HC1 (aq), THF, TA, 48 horas, 97%; (d) HC02Et, THF em seguida NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 98%; (e) NH2OH-HCI, EtOH, H20, 50°C, 3 horas, 100%; (f) NaOMe, MeOH, THF, 50°C, 3 horas, 72%; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina, DMF, 0°C, 1,5 h; (ii) piridina, 60 °C, 4 horas, 69%.

Esquema 93:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 93: (a) H2O2 (aq), CH3CN, TA, 16 horas, 85%.

Esquema 94:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 94: (a) H2O2, MeCN, TA, 16 horas, 10%.

Esquema 95:

1 fiR

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 95: (a) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DCM, 0°C, 0,5 h, 485: 55%, 486: 14%; (b) HC02Et, benzeno em seguida NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 78%; (c) NH2OH-HCI, EtOH, H2O, 50°C, 2 horas, em seguida TA 16 horas; (d) NaOMe, MeOH, THF, TA, 16 horas, 81%; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 1,0 h; (ii) piridina, 50°C, 2 horas, 27%.

Esquema 96:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 96: (a)

NaOEt, EtOH, 80°C, 48 horas, 92%; (b) HC1 (aq), EtOH, TA, 16 horas, 99%; (c) HC02Et, benzeno, em seguida NaOEt, EtOH, TA, 16 horas; (d) NH2OH-HCl, EtOH, 50°C, 2 horas, em

UQ seguida ΤΑ, 16 horas, 88%; (e) NaOEt, EtOH, TA, 72 horas, 96%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 1 hora; (ii) piridina, 50 °C, 2 horas, 31%.

Esquema 97:

Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 97: (a) (i) carbonato de dimetilo, NaH, THF, 80°C, 16 horas; (ii) acetato de formamidina, piperidina, iPrOH, 80°C, 48 horas, 16%; (b) POC13, DMF, DIPEA, 90°C, 2 horas, 86%; (c) NaOMe,

MeOH, 60 °C, 16 horas, 88%; (d) HC1, MeOH, TA, 16 horas, 99%; (e) HCCbEt, NaOMe, benzeno, MeOH, TA, 48 horas, 82%; (f) NH2OH-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, 95%; (g) NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 88%; (h) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, 0°C à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 2 horas, 30%. Síntese e Caracterização de derivados AIM sintéticos

Composto 2: Etil vinil cetona (8,0 g, 95 mmol) foi apreendido em THF (75 mL) e o Composto 1 (10 g, 79 mmol) e trietilomina (8,37 g, 82 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10 a 20% de EtOAc em 1 π π hexanos) para fornecer o composto 2 (13,5 g, 81%) como um óleo. m/z 211 [M+H]+.

Composto 3: 0 composto 2 (13,5 g, 64,2 mmol) foi apreendido em DMF (600 mL) , a (S)-fenilolanina (10,63 g, 64 mmol) e ácido D-canforsulfônico (735 g, 32 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 d, em seguida aquecida para 70°C durante 1 dia. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com NaHCCg saturado (aq), e extraída com éter, em seguida secada com Na2SC>4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 3 (5,51 g, 45%) como um óleo. m/z 193 [M+H] + .

Composto 4: Uma solução de NaBH4 (0,296 g, 7,8 mmol) em etanol (40 mL) foi adicionada a uma solução a 0°C de composto 3 (5,51 g, 28,6 mmol) em etanol (100 mL). A reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e saciada com ácido acético (2,9 mL) . A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 5 min, em seguida concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 20 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 4 (5,0 g, 90%) como um óleo. m/z 195 [M+H]+.

Composto 5: O composto 4 (3,05 g, 15,6 mmol) foi apreendido em CH2CI2, em seguida i-Pr2EtN e MOMC1 foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com HC1 a 0,1 N e salmoura, em seguida secado com Na2S04, e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 5 (3,35 g, 90%) como um líquido amarelo pálido: m/z 239 [M+H]+. 1 Ί1

Composto 6: Uma solução de composto 5 (3,0 g, 12,6 mmol) e t-BuOH (965 mg, 13 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada a -78°C à solução de arame de litio (0,44 g, 64 mmol) em NH3 liquido (50 mL). A mistura foi agitada ao refluxo durante 2 horas e resfriada para -78 °C. Uma solução de iodeto de metilo (9,5 g, 67 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 2 horas e saciada com água (2 mL) , em seguida lentamente aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi extraída com éter, em seguida lavada com água e salmoura, secada com MgSCg e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 15 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 6 (0,90 g, 28%) como um óleo. m/z 255 [M+H]+.

Composto 7: Uma mistura de composto 6 (0,90 g, 3,5 mmol), etileno glicol, e ácido canforsulfônico em ciclo-hexano foi aquecida ao refluxo durante 16 h com remoção azeotrópica de água. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, lavada com NaHC03 saturado e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 20 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 7 (0,59 g, 66%) como um óleo. m/z 255 [M+H]+.

Composto 8: O composto 7 (190 mg, 0,75 mmol) foi apreendido em CH2CI2 e dicromato de piridínio e MgS04 foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de celita, eluída com EtOAc/CH2Cl2 (1/3), e concentrada para fornecer o composto 8 (180 mg, 95 %) como um sólido, m/z 253 [M+H]+.

Composto 9: O composto 8 (120 mg, 0,48 mmol) foi apreendido em formiato de etilo e resfriado para 0°C, em seguida 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram

1 TO adicionados e a reação aquecida para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, diluída com t-BuOMe e HC1 a 1 N, e extraída com EtOAc, em seguida lavada com água, secada com MgSCh, e concentrada para fornecer o composto 9 (120 mg, 90%) como um sólido, m/z 281 [M+H]+.

Compostos 10 e 11: Uma mistura de 9 (120 mg, 0,43 mmol) e metil hidrazina (35 mg, 0,7 mmol) em etanol (15 mL) foi aquecida para 60°C durante 2 horas A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi filtrado através de um tampão curto de sílica (eluído com EtOAc) e concentrado para fornecer 10 e 11 (125 mg, quantitativo) como um óleo. m/z 291 [M+H]+.

Compostos 12 e 13: A mistura de compostos 10 e 11 (0,40 g, 1,4 mmol) foi apreendida em metanol, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada com NaHCCh saturado e extraída com éter, em seguida secada com MgSCh e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15 % de EtOAc em hexanos) para fornecer os compostos 12 e 13 (0,20 g, 59 %) como um sólido, m/z 247 [M+H]+.

Compostos 14 e 15: Uma solução de compostos 12 e 13 (0,20 g, 0,81 mmol) em THF foi adicionada a -78°C à solução de LDA (2,0 equiv. ) em THF. A reação foi agitada a -78°C durante 45 minutos, em seguida uma solução de solução de TsCN (1,5 equiv.) em THF foi adicionada. A reação foi agitada a -78°C durante mais 45 minutos, em seguida saciada com HC1 a 1 N (aq) e aquecida para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com éter, em seguida lavada com água e salmoura, secada com MgSCh, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por

Ί T'S cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer os compostos 14 e 15 (170 mg, 77 %) como um sólido, m/z 272 [M+H]+.

Compostos TX63341 e TX63342: A mistura de compostos 14 e 15 (170 mg, 0,63 mmol) foi dissolvida em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionado, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 55°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com t-BuOMe e lavada com água, em seguida secada com MgSCg e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63342 (39 mg, 23 %) como um sólido. ΤΗ RMN (400 MHz, dô-DMSO) 58,44 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H), 3,78 (s, 3H) , 2,69 (dd, 1H, J = 5,6, 15,7

Hz), 2,46 (ddd, 1H, J = 6,9, 11,6, 15,9 Hz), 2,16 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 1,82 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,13 (s, 3H) ; m/z 270 [M+H]+, e TX63341 (15 mg, 9%) como um sólido. !H RMN (500 MHz, CDC13) 58,30 (s, 1H) , 7,31 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H, J = 4,8, 15,7 Hz), 2,53 (ddd, 1H, J = 6,0, 12,3, 15,6 Hz), 2,27 (d, 1H, J = 11,9

Hz), 1,95 (dd, 1H, J = 5,6, 13,3 Hz), 1,77 (m, 1H) , 1,53 (s, 3H), 1,31 (s, 6H); m/z 270 [M+H]+.

Composto 17: O composto 16 (10 g, 56 mmol) foi apreendido em etanol, resfriado para 0°C, e uma solução de NaBH4 em etanol adicionada. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas, e saciada com ácido acético. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi filtrado através de um tampão curto de sílica (eluído com 30 % de EtOAc em hexanos) e concentrado para fornecer 17 (9,3 g, 92 %) como 1 ΊΔ um líquido viscoso.

Composto 18: 0 composto 17 (9,3 g, 52 mmol) foi apreendido em CH2CI2, em seguida i-Pr2EtN e M0MC1 foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com HC1 a 0,1 N e salmoura, em seguida secado com Na2SC>4 e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 18 (9,0 g, 78 %) como um líquido amarelo pálido: m/z 225 [M+H]+.

Composto 19: O composto 18 (3,5 g, 16 mmol) foi apreendido em t-BuOH, e uma solução de KOt-Bu em THF foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min, resfriada para 10°C, e iodometano foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente durante 30 min e saciada com água. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com Na2S04 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 19 (1,7 g, 43 %) como um líquido amarelo pálido: m/z 253 [M+H]+.

Composto 20: Uma mistura de composto 19 (4,31 g, 17,1 mmol), etileno glicol, e hidrato de ácido p- toluenossulfônico em tolueno foi aquecida ao refluxo durante a noite com remoção azeotrópica de água. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 saturado e salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer 20 (4,26 g, 99 %) como um sólido, m/z 253 [M+H]+.

Composto 21: O composto 20 (4,65 g, 18,4 mmol) foi apreendido em EtOH sob N2 e Pd/C a 10% adicionado. O frasco

1 Ί R foi rigorosamente purgado com H2 e agitado durante 4 d em temperatura ambiente adicionando mais uma porção de Pd/C a 10% após 3 d. A mistura de reação foi filtrada através de celita, eluida com metanol, e concentrada para fornecer o composto 21 (4,63 g, 99 %) como um sólido, m/z 255 [M+H]+.

Composto 22: O composto 21 (58 mg, 0,28 mmol) foi apreendido em CH2CI2, em seguida i-Pr2EtN e MOMC1 foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 saturado e salmoura, em seguida secada com MgSCh e concentrada para fornecer o composto 22 (72 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 255 [M+H]+.

Composto 23: Uma solução de 22 (70 mg, 0,2 8 mmol) em THF foi adicionada a uma solução a -78°C de LDA (3,5 equiv.) em THF. A reação foi agitada a -78 °C durante 30 min, em seguida uma solução de TsCN (1,3 equiv.) em THF foi adicionada. A reação foi agitada a -78°C durante mais 30 min, em seguida saciada com NH4CI saturado (aq) e aquecida para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 23 (51 mg, 66 %) como um sólido branco, m/z 280 [M+H]+.

Composto TX63364: O composto 23 (48 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,6 equiv.) foi adicionada, e a reação agitada a 0°C durante 3 horas adicionando mais uma porção de 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,1 equiv.) após 2 horas. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer 1 na para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 4 horas, em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com HC1 a 1 N (aq), NaHC03 saturado e salmoura, em seguida secada com MgSCh e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63364 (41 mg, 86 %) como um sólido branco. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCls) 57, 94 (s, 1H),4,78 (d, 1H, J = 6,8

Hz), 4,65 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 3,44 (s, 3H) , 3,28 (dd, 1H, J = 4,3, 11,4 Hz), 2,00 (m, 1H) , 1,92 (m, 1H) , 1,59 (m, 3H) , 1,49 (m, 1H), 1,36 (m, 1H) , 1,24 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H), 1,13 (s, 3H); m/z 278 [M+H]+.

Composto TX63363: O composto TX63364 (28 mg, 0,10 mmol) foi apreendido em THF, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada 2 d em temperatura ambiente, e saciada com NaHC03 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63363 (16 mg, 68 %) como um sólido branco. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,06 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 3,45 (dd, 1H, J = 4,3, 11,6 Hz), 1,92 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,61 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); m/z 234 [M+H]+.

Composto 25: O composto 21 (2,56 g, 10,1 mmol) foi apreendido em CH2CI2 e dicromato de piridínio foi adicionado durante 10 min. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida aquecida para 45°C até o material de partida ser consumido, como reportado por cromatografia de camada fina. A mistura de reação foi filtrada através de celita, eluída com CH2CI2, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por 1 nn cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 25 (2,36 g, 93%) como um sólido, m/z 253 [M+H]+.

Composto 26: 0 composto 25 (2,95 g, 11,7 mmol) foi apreendido em formiato de etilo e resfriado para 0°C, em seguida metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foi adicionado e a reação aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e o pH ajustado para 7 com ácido acético. A mistura foi extraída com acetato de etilo e lavada com salmoura (aq), em seguida secada com MgSC>4 e concentrada para fornecer o composto 26 (3,27 g, quantitativo) como um sólido, m/z 281 [M+H]+.

Composto 27: Uma mistura de 26 (1,50 g, 5,35 mmol) e metil hidrazina (0,37 g, 8,03 mmol) em etanol (100 mL) foi aquecida para 60°C durante 2 horas A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc) para fornecer 27 (1,50 g, 97%) como um óleo. m/z 291 [M+H]+.

Composto 28: O composto 27 (1,50 g, 5,17 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada com NaHC03 saturado e extraída com éter, em seguida secada com MgSCd e concentrada para fornecer o composto 28 (1,10 g, 86%) como um sólido, m/z 247 [M+H]+.

Composto 29: Uma solução de 28 (1,10 g, 4,47 mmol) em THF foi adicionada a uma solução a -78 °C de LDA (1,6 equiv.) em THF. A reação foi agitada a -78°C durante 45 minutos, em seguida uma solução de TsCN (1,2 equiv.) em THF foi adicionada. A reação foi agitada a -78 °C durante mais 45 i η o minutos, em seguida saciada com HC1 a 1 N (aq) e aquecida para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com éter, secada com MgSCq e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 35 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 29 (0,53 g, 44 %) como um sólido, m/z 272 [M+H]+.

Compostos TX63432 e TX63445: O composto 29 (530 mg, 1,95 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 1 h) , como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, diluída com água, extraída com EtOAc, em seguida secada com MgS04 e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63432 (155 mg, 29%) como um sólido. ΤΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) 58,44 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,69 (dd, 1H, J=5,6, 15,7 Hz), 2,46 (ddd, 1H, J = 6,9, 11,6, 15,9 Hz), 2,16 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 1,82 (m, 2H), 1,40 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) , 1,13 (s, 3H) ; m/z 270 [M+H]+, e TX63445 (28 mg, 4 %) como um sólido. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,43 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,65 (d, 1H, J = 6,2, 16,1 Hz), 2,44 (ddd, 1H, J = 7,0, 11,8, 16,3 Hz), 2,15 (dd, 1H, J = 1,6, 12,1 Hz), 1,98 (dd, 1H, J = 7,1, 13,5 Hz), 1,87 (dq, 1H, J = 6,2, 12,0 Hz), 1,49 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); m/z 348, 350 (1:1) [M+H]+.

Composto 30: Uma solução de cloridrato de ciclo-hexil hidrazina (0,245 g, 1,5 eq) e trietil amina (165 mg, l,5eq) em EtOH (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante

1 ^ Q 15 min. Uma solução de composto 26 (0,3 g, 1,07 mmol) em

Et OH (5 mL) foi adicionada lentamente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi em seguida aquecida a 60°C 16 horas e em seguida concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (5 % a 35 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 30 (0,14 g, 36 %) como um sólido gomoso; m/z 359 [M+H]+.

Composto 31: Uma solução de composto 30 (0,14 g, 0,39 mmol) em MeOH foi tratada com HC1 a 3 N (aq) e agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi saciada por éter e NaHCCb saturado (aq) . A camada orgânica foi separada e secada com MgSCh, em seguida filtrada através de uma coluna curta (sílica gel, 15% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 31 (0,12 g, 98%) como um sólido, m/z 315 [M+H]+.

Composto 32: Uma solução de di-isopropilomida de lítio (LDA) foi preparada por adição de n-BuLi (1,6 M em hexano) à di-isopropilomina em THF a 0°C, agitando durante 30 min, e em seguida resfriando a reação para -78°C. Uma solução de composto 31 (0,12 g, 0,39 mmol) em THF foi adicionada gota a gota à solução de LDA. A reação foi agitada a -78°C durante 45 minutos, e em seguida uma solução de cianeto de p-toulenossulfonilo em THF foi adicionada. Após agitar 45 min, HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A mistura de reação foi extraída com éter, e os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre MgSCU, filtrados, e evaporados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 % a 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 32 (60 mg, 46 %) como um sólido; m/z 340 [M+H]+.

Composto TX63444: 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi i o n adicionado a uma solução de composto 32 (60 mg, 0,17 mmol) em DMF a 0°C. Após agitar durante 2 horas, piridina foi adicionada, e a mistura de reação foi aquecida para 55°C durante 16 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, MTBE foi adicionado, e a mistura foi lavada com água, em seguida secada com MgSCU e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 % a 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer TX63444 (35 mg, 59%) como um sólido. XH RMN (400 MHz, CDCI3) 58,53 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,04 (tt, 1H, J = 3,6, 11,7 Hz), 2,79 (dd, 1H, J = 5,2, 16,2 Hz), 2,56 (ddd, 1H, J = 6,9, 11,8, 15,9 Hz), 2,21 (dd, 1H, J = 2,4, 11,5 Hz), 2,15 (m, 2H), 1,88 (m, 4H) , 1,76 (m, 1H) , 1,66 (m, 2H) , 1,50 (s, 3H), 1,44 (m, 2H) , 1,29 (s, 3H) , 1,28 (m, 1H) , 1,24 (s, 3H); m/z 338 [M+H]+.

Compostos 33 e 34: Cloridrato de terc-butil hidrazina (0,125 g, 1,0 mmol) foi apreendido em etanol (25 mL) . Trietilomina (0,18 mL, 1,3 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Composto 26 (0,203 g, 0,72 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 5 h e em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com acetato de etilo (50 mL) e lavado com água (20 mL) e salmoura (10 mL) , em seguida secado com MgSCh e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer dois produtos, composto 33 (81 mg, 35 %, menos polar) e composto 34 (91 mg, 36 %, mais polar) como sólidos. Composto 33: m/z 333 [M+H]+. Composto 34: m/z 347 [M+H]+.

Composto 35: 0 composto 33 (81 mg, 0,24 mmol) foi

apreendido em metanol, e HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A 1 Q 1 mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo (50 mL) e lavado com NaHCCb saturado (aq) , em seguida secado com MgSC>4 e concentrado para fornecer o composto 35 (70 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 289 [M+H]+.

Composto 36: O composto 35 (70 mg, 0,24 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com KH2PO4 (aq) , em seguida secada com MgSC>4 e concentrada para fornecer o composto 36 (69 mg, 90 %) como um sólido, m/z 317 [M+H] + .

Composto 37: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 N (aq) foi adicionada ao Composto 36 (69 mg, 0,218 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi apreendido em acetato de etilo, em seguida secado com MgSCb e concentrado para fornecer o composto 37 (70 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 314 [M+H]+.

Composto 38: O composto 37 (70 mg, 0,224 mmol) foi dissolvido em uma mistura 3/1 de metanol/THF, e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante 5 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado (aq), e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com acetato de etilo e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado. O resíduo bruto foi

1 QO purificado por cromatografia de coluna (silica gel, 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 38 (41 mg, 59%) como um sólido, m/z 314 [M+H]+.

Composto TX63450: 0 composto 38 (41 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. Dibromodimetilidantoína foi adicionado, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCb e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63450 (23 mg, 56 %) como um sólido. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,58 (s, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 2,79 (dd, 1H, J = 5,7, 15,7 Hz), 2,56 (ddd, 1H, J = 7,3, 11,5, 15,8 Hz), 2,21 (dd, 1H, J = 2,6, 11,4 Hz), 1,87 (m, 2H) , 1,56 (s, 9H) , 1,49 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); m/z 312 [M+H]+.

Composto 39: O composto 34 (91 mg, 0,26 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo (50 mL) e lavada com NaHCCb saturado, em seguida secada com MgSCh e concentrada para fornecer o composto 39 (68 mg, 86 %) como um sólido, m/z 303 [M+H]+.

Composto 40: O composto 39 (68 mg, 0,22 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com KH2PO4 (aq), em seguida secada com MgSCb e concentrada para fornecer o composto 40 (62 mg, 83 %) como um sólido, m/z 331 [M+H]+.

Composto 41: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 N (aq) foi adicionada ao Composto 40 (62 mg, 0,19 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo foi apreendido em acetato de etilo, em seguida secado com MgSCu e concentrado para fornecer o composto 41 (66 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 328 [M+H]+.

Composto 42: 0 composto 41 foi dissolvido em uma mistura 3/1 de metanol/THF, e metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante 5 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com acetato de etilo e lavado com salmoura, em seguida secado com MgSCU e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 42 (49 mg, 80 %) como um sólido, m/z 328 [M+H]+.

Composto TX63451: O composto 42 foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min) , como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada 10/1 aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCq e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63451 (33 mg, 68 %) como um sólido. ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) 58,39 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 3,28 (dd, 1H, J = 3,8, 16,6 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 12,2, 16,5 Hz), 2,58 (dd, 1H, J = 3,7, 12,1

Hz), 1,71 (s, 9H), 1,44 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H) , 1,32 (s, 3H); m/z 326 [M+H]+.

Composto 43: Uma mistura de 26 (300 mg, 1,0 7 mmol) e (2,2,2-trifluoroetil)hidrazina (70% pura, 270 mg, 2,4 mmol) em etanol (25 mL) foi aquecida para 60°C durante 2 horas A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 45% de EtOAc em hexanos) para fornecer 43 (270 mg, 70 %) como um sólido, m/z 359 [M+H]+.

Composto 44: O composto 43 (0,27 g, 0,75 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo (2 x 25 mL) e lavada com NaHC03 saturado, em seguida secada com MgSC>4 e concentrada para fornecer o composto 44 (0,24 g, quantitativo) como um sólido, m/z 315 [M+H]+.

Composto 45: O composto 44 (0,24 g, 0,75 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com 1 q ς KH2PO4 (aq), em seguida secada com MgSCh e concentrada para fornecer o composto 45 (0,25 g, 96 %) como um sólido, m/z 343 [M+H]+.

Composto 46: Uma mistura de cloridrato de hidroxilomina e 45 (0,25 g, 0,73 mmol) em etanol foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo, em seguida secado com MgSCb e concentrado para fornecer o composto 46 (0,23 g, 93%) como um sólido, m/z 340 [M+H]+.

Composto 47: O composto 46 (0,23 g, 0,68 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1/1 de metanol/THF, e metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2PO4 saturado. A mistura foi extraída com acetato de etilo e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCh e concentrada para fornecer o composto 47 (0,12 g, 52 %) como um sólido, m/z 340 [M+H]+.

Composto TX63454: O composto 47 (0,12 g, 0,35 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63454 (65 mg, 54%) como um sólido. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,47 (s, 1H) , 7,22 (s, 1H), 4,65 (m, 2H) , 2,84 (dd, 1H, J = 5,7, 1 o a 16,2 Hz), 2,59 (ddd, 1H, J = 7,0, 11,9, 16,1 Hz), 2,21 (dd, 1H, J = 2,1, 11,9 Hz), 1,90 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); m/z 338 [M+H]+.

Compostos 48 e 49: Etanol foi adicionado a uma mistura de 26 (204 mg, 0,73 mmol), cloridrato de fenil hidrazina (132 mg, 0,92 mmol), e tri-hidrato de acetato de sódio (140 mg, 1,08 mmol) foi gradualmente aquecido para 65°C. A mistura de reação foi então agitada a 70°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com NaHCCb saturado, em seguida secada com MgSCU e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 48 (91 mg, 35 %, menos polar) e 49 (135 mg, 51 %, mais polar) como sólidos.

Composto 48: XH RMN (400 MHz, CDCI3) 57,62 (d, 2H, J = 8,5

Hz), 7,53 (s, 1H), 7,41 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 3,98 (m, 4H) , 2,80 (dd, 1H, J = 5,7, 15,9 Hz), 2,59 (ddd, 1H, J = 6,5, 11,6, 15,8 Hz), 2,36 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,77 (m, 4H) , 1,37 (s, 3H) , 1,09 (3H) , 0,98 (s, 3H); m/z 353 [M+H] + . Composto 49: ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58, 06 (s, 1H), 7,56 (m, 4H) , 7,46 (m, 1H) , 3,93 (m, 4H) , 2,98 (dd, 1H, J = 12,2, 16,7 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 4,0, 16,7 Hz), 2,32 (dd, 1H, J = 4,0, 12,2 Hz), 2,01 (m, 1H) , 1,91 (m, 2H), 1,68 (m, 1H) , 1,28 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H); m/z 367 [M+H]+.

Composto 50: O composto 48 (86 mg, 0,24 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo (50 mL) e lavada com NaHCCb saturado, em seguida secada com MgSC>4 e concentrada para fornecer o composto 50 (69 mg, 92 %) como um sólido, m/z 309 [M+H]+. 1 q n

Composto 51: 0 composto 50 (69 mg, 0,22 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com KH2PO4 (aq), em seguida secada com MgSCU e concentrada para fornecer o composto 51 (73 mg, 97 %) como um sólido, m/z 337 [M+H]+.

Composto 52: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 N (aq) foi adicionada ao Composto 51 (73 mg, 0,22 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi apreendido em acetato de etilo, em seguida secado com MgSCU e concentrado para fornecer o composto 52 (66 mg, 91%) como um sólido, m/z 334 [M+H]+.

Composto 53: O composto 52 (66 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em uma mistura 3/1 de metanol/THF , e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante 5 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2PO4 saturado, e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com acetato de etilo e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 53 (53 mg, 80%) como um sólido, m/z 334 [M+H]+.

Composto TX63455: O composto 53 (53 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação 1 « « agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. Após resfriamento em temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCb e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna repetida (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63455 (1,8 mg, 3 %) como um sólido. !H RMN (400 MHz, CDC13) 58,63 (s, 1H) , 7,66 (m, 3H) , 7,48 (m, 3H), 2,92 (dd, 1H, J = 4,8, 15,8 Hz), 2,67 (ddd, 1H, J = 6,5, 11,8, 15,8 Hz), 2,26 (dd, 1H, J = 2,4, 11,4 Hz), 1,97 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); m/z 332 [M+H] + .

Composto 54: 0 composto 49 (0,120 g, 0,33 mmol) foi apreendido em metanol (20 mL) , e HC1 a 1 N (aq, 2 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi apreendido em acetato de etilo (50 mL) e lavado com NaHCCb saturado (aq, 15 mL) , em seguida secado com MgSC>4 e concentrado para fornecer o composto 54 (97,3 mg, 92%) como um sólido.

Composto 55: 0 composto 54 (0,0973 g, 0,30 mmol) foi apreendido em formiato de etilo (5 mL), e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH, 0,4 mL, 7,1 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com KH2PO4 (aq) , em seguida secada com MgSC>4 e concentrada para fornecer o composto 55 (100,7 mg, 95 %) como um sólido, m/z 351 [M+H]+.

1 QQ

Composto 56: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 N (aq, 3,2 mL, 0,32 mL) foi adicionada ao Composto 55 (100,7 mg, 0,29 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanol/água (2 mL) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi apreendido em acetato de etilo, em seguida secado com MgSC>4 e concentrado para fornecer o composto 56 (75,4 mg, 76 %) como um sólido, m/z 348 [M+H]+.

Composto 57: O composto 56 (75,4 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em uma 3/1 mistura de metanol/THF (6 mL) , e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH, 0,24 mL, 4,3 mL) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante aproximadamente 5,5 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo (50 mL) e lavado com salmoura (10 mL) , em seguida secado com MgSCg e concentrado. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 57 (59,5 mg, 79%) como um sólido, m/z 348 [M+H]+.

Composto TX63456: 0 composto 57 (59,5 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DMF seco (1 mL) , e a solução foi resfriada para 0°C. Dibromodimetilidantoína (31 mg, 0,109 mmol) foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido, como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina (0,13 mL, 1,6 mmol) foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. Após resfriamento para em temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etilo (60 mL) e lavada com salmoura (10 mL) , em i q n seguida secada com Mg SO 4 e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer um sólido (29,9 mg). 0 resíduo purificado foi purificado novamente por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para um sólido. 0 sólido foi triturado com Et20/EtOAc para fornecer o composto TX63456 (14,3 mg, 24%) como um sólido. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,44 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7, 48-7, 68 (m, 5H) , 3,18 (dd, 1H, J = 8,0, 16,0

Hz), 3,02 (dd, 1H, J = 4,0, 16,0 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 4,0, 12,0 Hz), 1,56 (s, 3H) , 1,34 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H) ; m/z 346 [M+H]+.

Composto 58: O composto 26 (1,200 g, 4,28 mmol) foi apreendido em etanol (100 mL) . Hidrazina anidroso (0,36 mL, 11,5 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida 60°C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi triturado com éter/acetato de etilo para fornecer o composto 58 (0,965 g, 82%) como um sólido, m/z 277 [M+H]+.

Composto 59: 0 composto 58 (280 mg, 1,01 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. O resíduo foi extraído com acetato de etilo e lavado com NaHCCb saturado (aq), em seguida secado com MgSCh e concentrado para fornecer o composto 59 (245,2 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 233 [M+H]+.

Composto 60: O composto 59 (239 mg, 1,03 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura 1 Q 1 de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com KH2PO4 (aq) , em seguida secada com MgSC>4 e concentrada para fornecer o composto 63 (264 mg, 99%): m/z 261 [M+H]+.

Composto 61: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 N (aq) foi adicionada ao Composto 60 (260 mg, 1,00 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi apreendido em acetato de etilo, em seguida secado com MgSCg e concentrado para fornecer o composto 61 (248, 9 mg, 97 %) : m/z 258 [M+H]+.

Composto 62: O composto 61 (245 mg, 0,95 mmol) foi dissolvido em uma mistura 3/1 de metanol/THF, e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante 5 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2PO4 saturado, e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com acetato de etilo e lavado com salmoura, em seguida secado com MgSCU e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 62 (204 mg, 83%) como um sólido, m/z 258 [M+H]+.

Composto TX63467: Uma mistura de composto 62 (51 mg, 0,198 mmol) e DDQ (59 mg, 0,26 mmol) foi apreendida em benzeno (11 mL) . A mistura foi agitada ao refluxo durante 4,5 h. Após resfriamento para em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna três vezes (sílica gel, 1,5 % de MeOH em CH2CI2, 2 % de MeOH em CH2CI2 e EtOAc, respectivamente) para fornecer um sólido. O resíduo 100 purificado foi apreendido em acetato de etilo (40 mL) e lavado com NaHCCd saturado (aq), em seguida secado com

MgSCd e concentrado para fornecer o composto TX63467 (22 mg, 43 %) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 512,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,44 (s, 1H) , 2,68-2, 77 (m, 1H) , 2,45-2,58 (m, 1H) , 2,15-2,22 (m, 1H) , 1, 78-1, 92 (m, 2H) , 1,41 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,13 (s, 3H); m/z 256 [M+H]+.

Composto TX63462: TX63467 (12 mg, 0,047 mmol) foi apreendido em uma mistura de NaHC03 saturado (aq, 0,5 mL) e THF (1,5 mL) , e a mistura foi resfriada para 0°C. Cloroformiato de metilo (1 gota, excesso) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada 40 min a 0°C e em seguida mais cloroformiato de metilo (2 gotas, excesso) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada 20 minutos. A mistura de reação foi extraida com acetato de etilo (40 mL) e lavada com NaCl (aq, 10 mL), em seguida secada com MgSCd e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer TX63462 (2,3 mg, 16 %) como um sólido. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,57 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 4,10 (s, 3H), 2,90 (dd, 1H, J = 8,0, 16,0 Hz), 2,58- 2,68 (m, 1H), 2,19 (dd, 1H, J = 4,0, 12,0 Hz), 1,85-2,02 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H); m/z 314 [M+H]+.

Composto TX63463: TX63467 (12 mg, 0,047 mmol) foi apreendido em uma mistura de NaHC03 saturado (aq, 0,5 mL) e THF (1,5 mL) , e a mistura foi resfriada para 0°C. Cloreto de acetilo (1 gota, excesso) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada 40 min a 0°C. Em seguida mais cloreto de acetilo (2 gotas, excesso) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada mais 20 minutos. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo (40 mL) e lavada com NaCl

(aq, 10 mL) , em seguida secada com MgSCd e concentrada. O 1 Q3 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer TX63463 (3,3 mg, 24 %) como um sólido. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCls) 58,49 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 2,90 (dd, 1H, J = 4,0, 12,0 Hz), 2,69 (s, 3H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,19 (dd, 1H, J = 4,0, 12,0 Hz), 1,85-2, 02 (m, 2H), 1,54 (s, 3H) , 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); m/z 298 [M+H]+.

Composto 63: Uma mistura de 26 (300 mg, 1,07 mmol) e 2- hidraziniletanol (130 mg, 1,7 mmol) em etanol (5 mL) foi aquecida para 60 °C durante 2 horas A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 1 % de MeOH em EtOAc) para fornecer 63 (320 mg, 93 %) como um óleo. m/z 321 [M+H]+.

Composto 64: O composto 63 (0,32 g, 1,0 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo (2 χ 25 mL) e lavada com NaHC03 saturado, em seguida secada com MgSCg e concentrada para fornecer o composto 64 (0,17 g, 62 %) como um sólido, m/z 277 [M+H]+.

Composto 65: O composto 64 (0,17 g, 0,62 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com KH2PO4 (aq), extraída com acetato de etilo (2 χ 25 mL) e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 65 (0,17 g, 91%) como um sólido, m/z 305 [M+H] + . 1 Q /1

Composto 66: Uma mistura de cloridrato de hidroxilomina e 65 (0,17 g, 0,56 mmol) em etanol foi agitada durante a noite a 50 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água, extraído com acetato de etilo (2 χ 25 mL) e lavado com salmoura, secado com MgSCd e concentrado para fornecer o composto 66 (0,18 g, quantitativo) como um sólido, m/z 302 [M+H]+.

Composto 67: O composto 66 (0,18 g, 0,56 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1/1 de metanol/THF, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2PO4 saturado. A mistura foi extraída com acetato de etilo (2 χ 25 mL) e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCh e concentrada para fornecer o composto 67 (0,18 g, quantitativo) como um sólido, m/z 302 [M+H]+.

Composto TX63464: O c o mp osto 67 (0,18 g, 0,56 mm o 1) foi dissolvido em dioxano. Perbrometo de brometo de piridínio foi adicionado, e a reação agitada em temperatura ambiente durante 2 horas Piridina foi adicionada, e a mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 0 a 2 % de MeOH em EtOAc) para fornecer o composto TX63464 (10 mg, 5 %) como um sólido esbranquiçado. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,45 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,21 (m, 2H) , 4,01 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,81 (dd, 1H, J = 5,5, 16,1 Hz), 2,57 (ddd, 1H, J = 7,0, 11,8, 16,0 Hz), 2,21 (dd, 1H, J = 2,1, 11,7 Hz), 1,91 (m, 2H) , 1,51 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H); m/z 300 [M+H]+. 10ζ

Composto 68: 0 composto 27 (2,6 g, 9,0 mmol) foi apreendido em CH2CI2, e 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (1,7 g, 5,9 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi lavada com Na2CC>3 a IN, em seguida secada com MgSCh e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 35% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 68 (1,8 g, 54%) como um sólido gomoso. m/z 369, 371 (1:1) [M+H]+.

Composto 69: Uma mistura de composto 68 (1,3 g, 3,5 mmol), ácido fenilborônico (645 mg, 5,3 mmol), Ph3P (190 mg, 0,73 mmol), K3PO4 (2,24 g, 10,6 mmol) e DME (15 mL) foi vaporizada com N2 durante 10 minutos. Pd(OAc)2 (80 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e vaporização com N2 foi continuada durante 10 min. A reação foi aquecida para 85 °C durante 9 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 69 (0,69 g, 53%) como um sólido esbranquiçado, m/z 367 [M+H] + .

Composto 70: O composto 69 (0,69 g, 1,9 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo (2 χ 25 mL) e lavada com NaHC03 saturado, em seguida secada com MgSCh e concentrada para fornecer o composto 70 (0,64 g, quantitativo) como um sólido, m/z 323 [M+H]+.

Composto 71: O composto 70 (0,64 g, 1,9 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A 1 q a mistura de reação foi diluída com KH2PO4 (aq), extraída com acetato de etilo (2 χ 25 mL) e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCb e concentrada para fornecer o composto 71 (0,61 g, 92%) como um sólido, m/z 351 [M+H]+.

Composto 72: Uma mistura de cloridrato de hidroxilomina e 71 (0,61 g, 1,7 mmol) em etanol foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo, em seguida secado com MgSCh e concentrado para fornecer o composto 72 (0,58 g, 96%) como um sólido, m/z 348 [M+H]+.

Composto 73: O composto 72 (0,58 g, 1,7 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1/1 de metanol/THF, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado. A mistura foi extraída com acetato de etilo e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCq e concentrada para fornecer o composto 73 (435 mg, 75%) como um sólido, m/z 348 [M+H]+.

Composto TX63465: O composto 73 (435 mg, 1,25 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63465 (0,3 g, 69%) como um sólido. ΤΗ RMN (400 MHz, Ó6-DMSO) 58,51 (s,

1 QT 1H), 7,51 (m, 2H) , 7,44 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,55 (m 2H), 2,23 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 1,89 (dd, 1H, J = 5,0, 12,6 Hz), 1,82 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); m/z 346 [M+H]+.

Tabela 2. Compostos 74a-741 (Esquema 16).

Método geral A: O composto 68 (1,0 eq.) foi apreendido em DME (Veja a tabela 2 para a quantidade). PhB(OH)2 (Veja a tabela 2 para a quantidade), PI13P (0,2 eq.) e K3PO4 (3,0 eq. ) foram adicionados, e a mistura foi borbulhada com N2 durante 10 minutos. Pd(OAc)2 (Veja a tabela 2 para a

1QQ quantidade) foi adicionado e a mistura foi borbulhada com N2 durante 10 minutos. Em seguida a mistura foi agitada a 85°C durante 9 horas. A mistura de reação foi filtrada, concentrada. O residuo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer os correspondentes derivados:

Composto 74a: 0,23 g, 78 %: m/z 401, 403 (3:1) [M+H]+.

Composto 74b: 0,2 g, 68 %: m/z 401, 403 (3:1) [M+H]+.

Composto 74c: 0,23 g, 78 %: m/z 401, 403 (3:1) [M+H]+.

Composto 74d: 0,1051 g, 74 %: m/z 385 [M+H]+.

Composto 74e: 0,0992 g, 70 %: m/z 385 [M+H]+.

Composto 74f: 0,13 g, 64 %: m/z 381 [M+H]+.

Composto 74g: 0,2 g, 69 %: m/z 397 [M+H]+.

Composto 74h: 0,097 g, 67 %: m/z 381 [M+H]+.

Composto 74i: 0,0872 g, 58 %: m/z 397 [M+H]+.

Composto 74j: 0,13 g, 70 %: m/z 381 [M+H]+.

Composto 74k: 0,14 g, 48 %: m/z 397 [M+H]+.

Composto 741: 0,17 g, 71 %: m/z 385 [M+H]+.

Tabela 3. Compostos 75a-751 (Esquema 16).

1QQ

Método geral B: 0 composto

74 (Veja a tabela 3 para a quantidade) foi apreendido em metanol (Veja a tabela 3 para a quantidade), e HC1 (aq, Veja a tabela 3 para a quantidade) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo e lavado com NaHCCb saturado (aq), em seguida secado com MgSC>4 e concentrado para fornecer os correspondentes derivados:

Composto 75a: 210 mg, quantitativo: m/z 357, 359 (3:1) [M+H]+.

Composto 75b: 180 mg, quantitativo: m/z 357, 359 (3:1) [M+H]+.

Composto 75c: 180 mg, quantitativo: m/z 357, 359 (3:1) [M+H]+.

Composto 75d: 80,3 mg, 87 %: m/z 341 [M+H]+.

Composto 75e: 79,7 mg, 83 %: m/z 341 [M+H]+.

Composto 75f: 120 mg, quantitativo: m/z 337 [M+H]+.

Composto 75g: 180 mg, quantitativo: m/z 353 [M+H]+.

Composto 75h: 82,4 mg, 96 %: m/z 337 [M+H]+.

Composto 75i: 71,5 mg, 92 %: m/z 353 [M+H]+. o m

Composto 75j: 120 mg, quantitativo: m/z 337 [M+H]+. Composto 75k: 120 mg, 97 %: m/z 353 [M+H]+.

Composto 751: 150 mg, quantitativo: m/z 341 [M+H]+. Tabela 4. Compostos 76a-761 (Esquema 16).

ο η o Método geral C: 0 composto 75 (Veja a tabela 4 para a quantidade) foi apreendido em formiato de etilo (Veja a tabela 4 para a quantidade), e 30% de NaOMe em metanol (Veja a tabela 4 para a quantidade) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com KH2PO4 (aq), em seguida secada com MgSCq e concentrada para fornecer os correspondentes derivados:

Composto 76a: 220 mg, 97 %: m/z 385, 387 (3:1) [M+H]+.

Composto 76b: 180 mg, 94 %: m/z 385, 387 (3:1) [M+H]+.

Composto 76c: 180 mg, 94 %: m/z 385, 387 (3:1) [M+H]+.

Composto 76d: 93 mg, quantitativo: m/z 369 [M+H]+.

Composto 76e: 77,8 mg, 91 %: m/z 369 [M+H]+.

Composto 76f: 125 mg, 96 %: m/z 365 [M+H]+.

Composto 76g: 180 mg, 93 %: m/z 381 [M+H]+.

Composto 76h: 90,2 mg, quantitativo: m/z 365 [M+H]+.

Composto 76i: 75,8 mg, 99,6 %: m/z 381 [M+H]+.

Composto 76j: 120 mg, 92 %: m/z 365 [M+H]+.

Composto 76k: 125 mg, 97 %: m/z 381 [M+H]+.

Composto 761: 150 mg, 92 %: m/z 369 [M+H]+.

Tabela 5. Compostos 77a-771 (Esquema 16).

Método geral D: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 N (aq, Veja a tabela 5 para a quantidade) foi adicionada ao composto 76 (Veja a tabela 5 para a quantidade) . Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O residuo foi apreendido em acetato de etilo, em seguida secado com MgSCU e concentrado para fornecer os correspondentes derivados:

Composto 77a: 220 mg, quantitativo: m/z 382, 384 (3:1) [M+H]+.

Composto 77b: 180 mg, quantitativo: m/z 382, 384 (3:1) [M+H]+.

Composto 77c: 180 mg, quantitativo: m/z 382, 384 (3:1) [M+H]+.

Composto 77d: 84 mg, 92 %: m/z 366 [M+H]+.

Composto 77e: 72,1 mg, 94 %: m/z 366 [M+H]+.

Composto 77f: 125 mg, quantitativo: m/z 362 [M+H]+.

Composto 77g: 170 mg, 95 %: m/z 378 [M+H]+.

Composto 77h: 84,0 mg, 94 %: m/z 362 [M+H]+.

Composto 77i: 66,0 mg, 87 %: m/z 378 [M+H]+.

Composto 77j: 125 mg, quantitativo: m/z 362 [M+H]+.

Composto 77k: 130 mg, quantitativo: m/z 378 [M+H]+.

Composto 771: 150 mg, quantitativo: m/z 366 [M+H]+.

Tabela 6. Compostos 78a-781 (Esquema 16).

Método geral E: 0 composto 77 (Veja a tabela 6 para a quantidade) foi dissolvido em uma mistura 3/1 de metanol/THF, e 30 % de metóxido de sódio (Veja a tabela 6 para a quantidade) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante 5 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com acetato de etilo e lavado com salmoura, em seguida secado com MgSC>4 e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer os correspondentes derivados:

Composto 78a: 220 mg, quantitativo: m/z 382, 384 (3:1) [M+H]+.

Composto 78b: 170 mg, 95 %: m/z 382, 384 (3:1) [M+H]+.

Composto 78c: 180 mg, quantitativo: m/z 382, 384 (3:1) [M+H]+.

Composto 78d: 88 mg, quantitativo: m/z 366 [M+H]+.

Composto 78e: 93,4 mg, quantitativo: m/z 366 [M+H]+. Composto 78f: 120 mg, 96 %: m/z 362 [M+H]+.

Composto 78g: 170 mg, quantitativo: m/z 378 [M+H]+. Composto 78h: 71,5 mg, 86 %: m/z 362 [M+H]+.

Composto 78i: 72,0 mg, quantitativo: m/z 378 [M+H]+. Composto 78j: 110 mg, 88 %: m/z 362 [M+H]+.

Composto 78k: 130 mg, quantitativo: m/z 378 [M+H]+. Composto 781: 150 mg, quantitativo: m/z 366 [M+H]+. Tabela 7. Compostos de Esquema 16.

Método geral F: 0 composto 78 (Veja a tabela 7 para a quantidade) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. Dibromodimetilidantoína (Veja a tabela 7 para a quantidade ) foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina (Veja a tabela 7 para a quantidade ) foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCb e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer os correspondentes derivados: TX63485: 125 mg, 57 %: ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 58,53 (s, 1H) , 7, 20-7, 48 (m, 4H) , 3,81 (s, 3H) , 2,68 (dd, 1H, J = 12,0, 4,0 Hz), 2,51-2,61 (m, 1H), 2,24 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 1,82-1, 99 (m, 2H) , 1,55 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H); m/z 380, 382 (3:1) [M+H]+. TX63486: 89 mg, 53 %: XH RMN (400 MHz, CDCI3) 58,53 (s, 1H) , 7,48 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,66 (dd, 1H, J = 12,0, 4,0 Hz), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,24 (dd, 1H, J = 12,0, 2,0 Hz), 1, 82-1,99 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); m/z 380, 382 (3:1) [M+H] + . TX63491: 120 mg, 67 %: ϊΗ RMN (500 MHz, CDC13)58,56 (s, 1H) , 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H) , 7, 45-7,25 (m, 2H) , 3,67 (s, 3H), 2,60-2,39 (m, 2H) , 2,29-2,20 (m, 1H) , 1,91-1,85 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,31 (s, 3H); m/z 380, 382 (3:1) [M+H]+. TX63506: 22,5 mg, 26 %: ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 58,54 (s, 1H) , 7, 45-7,52 (m, 1H) , 7,10-7,18 (m, 2H) , 7, 04-7, 08 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H), 2,69 (dd, 1H, J = 12,0, 4,0 Hz), 2,52-2,62 (m, 1H), 2,24 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 1,83-1,98 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); m/z 364 [M+H]+. TX63507: 26, 9 mg, 37 %: ϊΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,54 (s, 1H) , 7,16-7,28 (m, 2H) , 7,28-7,30 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 2,66 (dd, 1H, J = 12,0, 4,0 Hz), 2,49-2,58 (m, 1H), 2,24 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 1,82-1,97 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); m/z 364 [M+H]+. TX63508: 40 mg, 34 %: ϊΗ RMN (400 MHz, DMSO) 58,52 (s, 1H), 7,16-7,45 (m, 4H) , 7,06 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,45-2,60 (m, 2H) , 2,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 1, 75-1,93 (m, 2H) , 1,45 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) , 1,14 (s, 3H); m/z 360 [M+H]+. TX63509: 35 mg, 21 %: *Η RMN (500 MHz, CDC13)58,57 (s, 1H) , 7,45 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H) , 7, 08-7,03 (m, 2H) , 3,85 (br s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H) ; m/z 376 [M+H] + . TX63512: 22,2 mg, 31 %: ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,55 (s, 1H) , 7,38 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 7,10-7,31 (m, 3H) , 3,81 (s, 3H) , 2,68 (dd, 1H, J = 12,0, 4,0 Hz), 2,53-2,62 (m, 1H) , 2,44 (s, 3H), 2,25 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 1,82-1,96 (m, 2H) , 1,55 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) ; m/z 360 [M+H]+. TX63513: 17,1 mg, 24 %: Ή RMN (400 MHz, CDC13) 58,55 (s, 1H), 7,43 (t, 1H, J = 12,0 Hz), 6,85-7,01 (m, 3H), 3,87 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H), 2,70 (dd, 1H, J = 12,0, 4,0 Hz), 2,52-2,62 (m, 1H), 2,25 (dd, 1H, J = 12,0, 2,0 Hz), 1,82-1,98 (m, 2H) , 1,56 (s, 3H), 1,31 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H); m/z 376 [M+H]+. TX63514: 60 mg, 55 %: ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO) 58,50 (s, 1H), 7, 29-7, 38 (m, 4H) , 3,75 (s, 3H) , 2,47-2,62 (m, 2H) , 2,37 (s, 3H), 2,23 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 1,76-1,93 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); m/z 381 [M+H]+. TX63515: 50 mg, 39 %: ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO) 58,50 (s, 1H), 7,38 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 1, 75-1, 93 (m, 2H) , 1,45 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) , 1,14 (s, 3H); m/z 376 [M+H]+. TX63519: 75 mg, 50 %: ΤΗ RMN (500 MHz, cfe-DMSO)58,51 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,49 (m, 1H) , 7, 43-7,34 (m, 2H) , 3,68 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); m/z 364 [M+H]+.

Composto 79a: Uma mistura de composto 68 (270 mg, 0,73 mmol), ácido 3-piridinilborônico (1,5 equiv.), PI13P (0,2 equiv.) , K3PO4 (3,0 equiv.) e DME foi vaporizada com N2 durante 10 minutos. Pd(OAc)2 (0,1 equiv.) foi adicionado e vaporização com N2 foi continuada durante 10 min. A reação foi aquecida para 85°C durante 9 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 79a (70 mg, 26 %) como um sólido, m/z 368 [M+H]+.

Composto 79b: 0 composto 68 (290 mg, 0,79 mmol) foi reagido com ácido 4-piridinilborônico empregando o mesmo procedimento usado para produzir 79a para fornecer 79b (140 mg, 49 %) como um sólido, m/z 368 [M+H]+.

Composto 80a: O composto 79a (70 mg, 0,19 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo (2 χ 25 mL) e lavada com NaHC03 saturado, em seguida secada com MgSCt e concentrada para fornecer o composto 80a (60 mg, 97%) como um sólido, m/z 324 [M+H]+.

Composto 80b: O composto 79b (140 mg, 0,38 mmol) foi submetido ao mesmo procedimento usado para preparar 80a para fornecer 80b (130 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 324 [M+H] + .

Composto 81a: O composto 80a (60 mg, 0,19 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30% de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com KH2PO4 (aq), extraída com acetato de etilo (2 χ 25 mL) e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCt e concentrada para fornecer o composto 81a (70 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 352 [M+H]+.

Composto 81b: O composto 80b (130 mg, 0,38 mmol) foi submetido ao mesmo procedimento usado para preparar 81a para fornecer 81b (135 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 352 [M+H] + .

Composto 82a: Uma mistura de cloridrato de hidroxilomina e 81a (70 mg, 0,19 mmol) em etanol foi agitada durante a noite a 50 °C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo, em seguida secado com MgSCh e concentrado para fornecer o composto 82a (70 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 349 [M+H]+.

Composto 82b: O composto 81b (135 mg, 0,38 mmol) foi submetido ao mesmo procedimento usado para preparar 82a para fornecer 82b (135 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 349 [M+H]+.

Composto 83a: O composto 82a (70 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1/1 de metanol/THF, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado. A mistura foi extraída com acetato de etilo e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCh e concentrada para fornecer o composto 83a (70 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 349 [M+H]+.

Composto 83b: O composto 82b (135 mg, 0,38 mmol) foi submetido ao mesmo procedimento usado para preparar 83a para fornecer 83b (135 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 349 [M+H] + .

Composto TX63503: 0 composto 83a (65 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. Br2 foi adicionado, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 35 % de EtOAc em hexanos com 0,5% de Et3N) para fornecer o composto TX63503 (20 mg, 31 %) como um sólido esbranquiçado. XH RMN (400 MHz, CDCls) 58,69 (dd, 1H, J= 1,5, 4,8 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,53 (s, 1H), 7,69 (td, 1H, J = 1,8, 7,9 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 4,9, 7,3 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,70 (dd, 1H, J = 4,8, 16,0 Hz), 2,58 (ddd, 1H, J = 6,8, 11,6, 15,9 Hz), 2,25 (dd, 1H, J = 1,9, 11,9 Hz), 1,92 (m, 2H) , 1,56 (s, 3H), 1,31 (s 3H), 1,26 (s, 3H); m/z 347 [M+H]+.

Composto TX63505: O composto 83b (135 mg, 0,3 8 mmol) foi submetido ao mesmo procedimento usado para preparar TX63503 para fornecer TX63505 (35 mg, 27 %) como um sólido. ΤΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) 58,71 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 8,51 (s, 1H) , 7,51 (d, 2H, J = 4,5 Hz), 3,85 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); m/z 347 [M+H]+.

Composto 84: O composto 18 (1,04 g, 4,64 mmol) foi apreendido em t-BuOH e adicionado a uma solução de KOt-Bu em t-BuOH. A reação foi agitada durante 5 min em temperatura ambiente e 1,4-dibromobutano foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 80 min, em seguida aquecida para 45°C até o material de partida ser consumido, como reportado por cromatografia de camada fina. A mistura de reação foi concentrada, diluída com água, e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatograf ia de coluna (sílica gel, 10 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 84 (1, 006 g, 78 %) como um óleo. m/z 279 [M+H]+.

Composto 85: O composto 84 (1,561 g, 5,61 mmol) foi apreendido em Et OH sob N2 e 20 % de Pd (OH) 2 adicionados. O frasco agitador Parr foi rigorosamente purgado com H2 e carregado a 3,79 Kg/cm2 (54 psi) . O frasco foi agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel 6 a 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 85 (0,493 g, 31 %) como um óleo. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 54, 72 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,59 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 3,38 (s, 3H) , 3,11 (dd, 1H, J = 4,2, 11,6 Hz), 2,76 (dt, 1H, J = 5,9, 15,0 Hz), 2,44 (td, 1H, J = 7,5, 13,0 Hz), 2,32 (td, 1H, J = 3,4, 15,0 Hz), 2,22 (ddd, 1H, J = 2,9, 5,8, 13,8 Hz), 1,87 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,50 (m, 8H), 1,30 (m, 3H), 1,12 (s, 3H).

Composto 86: Uma mistura de composto 85 (46 0 mg, 1,6 4 mmol), etileno glicol, e hidrato de ácido p- toluenossulfônico em tolueno foi aquecida ao refluxo durante a noite com remoção azeotrópica de água. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 saturado e colocada em salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 86 (497 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 263 (M-H2O+I).

Composto 87: O composto 86 (497 mg, 1,64 mmol) foi apreendido em CH2CI2 e dicromato de piridínio foi adicionado durante 10 min. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida aquecida para 45 °C até o material de partida ser consumido, como reportado por cromatografia de camada fina. A mistura de reação foi filtrada através de celita, eluída com CH2CI2, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 87 (359 mg, 73%) como um sólido, m/z 279 [M+H]+.

Composto 88: 0 composto 87 (352 mg, 1,26 mmol) foi apreendido em formiato de etilo e resfriado para 0°C, em seguida 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados e a reação aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e o pH ajustado para 7 com ácido acético. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCU e concentrada para fornecer o composto 88 (384 mg, 99 %) como um sólido, m/z 307 [M+H]+.

Composto 89: Uma mistura de 88 (227 mg, 0,74 mmol) e metil hidrazina (2,7 equiv.) em etanol (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, em seguida aquecida para 60°C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi triturado com éter/EtOAc para fornecer 89 (176 mg, 75 %) como um sólido, m/z 317 [M+H]+.

Composto 90: 0 composto 89 (93 mg, 0,29 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, extraída com EtOAc e lavada com NaHC03 saturado (aq), em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 90 (83 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 273 [M+H]+.

Composto 91: 0 composto 90 (80 mg, 0,2 9 mmol) foi apreendido em formiato de etilo e resfriado para 0 °C, em seguida 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados e a reação aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com KH2PO4 (aq), extraída com EtOAc, em seguida secada com

MgSC>4 e concentrada para fornecer 91 (89 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 301 [M+H]+.

Composto 92: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 N (aq) foi adicionada ao Composto 91 (87 mg, 0,29 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi apreendido em EtOAc, em seguida secado com MgSCb e concentrado para fornecer o composto 92 (83 mg, 96%) como um sólido, m/z 298 [M+H]+.

Composto 93: O composto 92 (77 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em uma mistura 3/1 de metanol/THF, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado (aq), e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 93 (81 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 298 [M+H]+.

Composto TX63487: O composto 93 (81 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido, como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63487 (29 mg, 38%) como um sólido. !H RMN (400 MHz, CDC13) 58,45 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,78 (dd, 1H, J = 4,8, 14,9 Hz), 2,55 (ddd, 1H, J = 7,5, 11,6, 15,3 Hz), 2,33 (dd, 1H, J = 2,8, 10,9 Hz), 2,27 (m, 1H) , 1,83 (m, 5H) , 1,63 (m, 3H) , 1,44 (s, 3H), 1,27 (m, 1H); m/z 296 [M+H]+.

Composto 94: O composto 89 (159 mg, 0,50 mmol) foi apreendido em CH2CI2, e 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada. A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 saturado (aq) e salmoura, em seguida secada sobre MgS04 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 94 (123 mg, 62 %) como um sólido, m/z 395, 397 (1:1) [M+H]+.

Composto 95: Uma mistura de composto 94 (121 mg, 0,31 mmol), ácido fenilborônico (56 mg, 0,46 mmol), Ph3P (18 mg, 0,0 7 mmol), K3PO4 (210 mg, 0,9 9 mmol) e DME (10 mL) foi vaporizada com N2 durante 10 minutos. Pd(OAc)2 (16 mg, 0,07 mmol) foi adicionado e vaporização com N2 foi continuada durante 10 min. A reação foi aquecida para 85 °C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de MgSCh e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 95 (88 mg, 73 %) como um sólido branco, m/z 393 [M+H]+.

Composto 96: O composto 95 (84 mg, 0,21 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com NaHC03 saturado, em seguida secada com MgSCç e concentrada para fornecer o composto 96 (79 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 349 [M+H]+.

Composto 97: 0 composto 96 (75 mg, 0,21 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com KH2PO4 (aq), em seguida secada com MgSCb e concentrada para fornecer o composto 97 (38 mg, 47 %) como um sólido, m/z 377 [M+H]+.

Composto 98: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 N (aq) foi adicionada ao Composto 97 (38 mg, 0,10 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi apreendido em acetato de etilo, em seguida secado com MgSCb e concentrado para fornecer o composto 98 (38 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 374 [M+H]+.

Composto 99: O composto 98 (38 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em uma mistura 3/1 de metanol/THF, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram

adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com acetato de etilo e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50 % de

EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 99 (40 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 374 [M+H]+.

Composto TX63504: 0 composto 99 (40 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoina foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido, como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSC>4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63504 (14 mg, 37%) como um sólido. RMN (400 MHz, CDC13) 58,52 (s, 1H), 7,50 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,67 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 2,56 (m, 1H), 2,40 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 2,28 (m, 1H), 1,84 (m, 5H), 1,65 (m, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,28 (m, 1H); m/z 372 [M+H]+.

Composto 48 e 100: O composto 26 (100 mg, 0,36 mmol) foi apreendido em tolueno (10 ml), pulverizado com N2 durante 5 min, e fenilhidrazina (38 μΐ, 0,38 mmol) foi adicionada. O frasco foi selado e a reação agitada a 75°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. 0 resíduo foi apreendido em tolueno (10 mL) e hidrato de ácido p-toluenossulfônico (12 mg, 0,06 mmol) foi adicionado, em seguida a mistura foi pulverizada com N2 durante 3 min. A reação foi agitada a 80°C durante a noite, em seguida em temperatura ambiente durante 3d. A mistura de reação foi concentrada para fornecer uma mistura de Compostos 48 e 100: m/z 353 [M+H]+.

Compostos 50 e 101: A mistura de compostos 48 e 100 foi apreendida em metanol, e HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (50 mL) e lavada com NaHC03 saturado, em seguida secada com MgSCg e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10 a 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 50 (19 mg, 17%) e Composto 101 (57,1 mg, 52 %) como sólidos: m/z 309 [M+H]+.

Composto 102: 0 composto 101 (50,4 mg, 0,16 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com KH2PO4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 102 (61,4 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 337 [M+H]+.

Composto 103: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 N (aq) foi adicionada ao Composto 102 (61,4 mg, 0,16 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo foi apreendido em EtOAc, em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 103 (48,5 mg, 89%) como um sólido, m/z 334 [M+H]+.

Composto 104: O composto 103 (47,5 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em uma mistura 3/1 de metanol/THF, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 55°C durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com salmoura, em seguida secado com MgSCg e concentrado. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 104 (42,5 mg, 89%) como um sólido, m/z 334 [M+H]+.

Composto TX63524: O composto 104 (42,5 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto TX63524 (11,8 mg, 28 %) como um sólido. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,60 (m, 3H) , 7,57 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 2,86 (ddd, 1H, J = 1,1, 5,7, 15,9 Hz), 2,65 (ddd, 1H, J = 6,7, 12,0, 16,1 Hz), 2,32 (dd, 1H, J = 1,9, 11,9 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); m/z 332 [M+H]+.

Composto 105: O composto 26 (0,282 g, 1,0 mmol) foi apreendido em cloridrato de hidroxilomina a 0,1 M em 9:1 de Et0H/H20 (11 mL, 1,1 mmol) e trietilomina (0,15 mL, 1,1 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura de reação foi brevemente aquecida para 45 °C e foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida para 60 °C brevemente, para garantir a ciclização e foi em seguida concentrada, diluída com EtOAc, secada sobre MgS04, filtrada e concentrada em um vidro, m/z [M+H]+ 278,1 A uma solução do intermediário acima (305 mg, 1,1 mmol) em THF e MeOH (2:1), 30% de NaOMe (8 eq) foram adicionados, e a solução foi aquecida a 50°C durante 6 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2PO4 (sat.) e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 105 (0,297 g) . m/z [M+H]+ 278,1. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte.

Composto 106: O composto 105 (0,297 g, 1,1 mmol) foi apreendido em EtOH (20 mL) e metilhidrazina (0,15 g, 3,26 mmol) foi adicionada como uma solução em EtOH (1 mL) gota a gota em temperatura ambiente. A reação foi aquecida durante a noite e mais seis horas ao refluxo. A mistura de reação foi resfriada e concentrada. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 18 g) usando 3:1, em seguida 1:1, Hexanos/EtOAc como eluente. Composto 106 (62 mg, 18 %) foi obtido como um vidro, m/z [M+H]+ 306,2.

Composto 107: O composto 106 (0,062 g, 0,20 mmol) foi dissolvido em EtOAc (7 mL) . Trietilomina (0,06 mL, 0,4 mmol) foi adicionada seguida por adição de cloreto de benzoíla (0,069 g, 0,49 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com solução de NaHC03 aquosa saturada (10 mL), secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para um óleo escuro para fornecer 107 (0,1145 g) que foi usado sem outra purificação, m/z [M+H]+ 410,3.

Composto 108: Uma solução de 107 (114,5 mg, 0,28 mmol) em MeOH (5 mL) foi tratada com HC1 a 3N (aq) , agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, extraída com EtOAc (2x25 mL) e NaHC03 saturado (aq) . A camada orgânica foi secada com MgSCb, concentrada para fornecer 108 (57 mg, 57%). m/z [M+H] + 366,2.

Composto 109: A uma solução de 108 (57 mg, 0,16 mmol) em 2 mL de HCOOEt em TA, 3 0% de NaOMe em MeOH (6 eq) foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com solução de KH2P04 saturada. A mistura foi extraída com EtOAc (2x25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 109 (63 mg) que foi usado sem outra purificação, m/z [M+H]+ 394,2.

Composto 110: A uma solução de 109 (0,063 g, 0,16 mmol) em 2 mL de EtOH, sal de NH2OH· HC1 (2 eq) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 110 (0,0613 g) que foi usado sem outra purificação, m/z [M+H]+ 391,2.

Composto 111: A uma solução de composto 110 (0,0613 g, 0,16 mmol) em THF e MeOH (2:1), 3 0 % de NaOMe (8 eq) foram adicionados, e a solução foi aquecida a 50 °C durante 6 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2PO4 (sat.) e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 111 (0, 0493 g) que foi usado sem outra purificação, m/z [M+H] + 391,2 .

Composto TX63531: A uma solução de 111 (0,0493 g, 0,13 mmol) em 1 mL de DMF a 0°C, 1,3-dibromo-5,5- dimetilidantoina (0,55 eq) foi adicionada, e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (30 eq) foi adicionada, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 2:1 de DCM/EtOAc para fornecer TX63531 (5, 8 mg, 11 %). RMN (500 MHz, CDC13) 58, 44 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 4,3 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,54 (br s, 1H), 7,51 (m, 2H), 3,73 (s, 3H) , 2,60 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 1,79-1,66 (m, 2H), 1,49 (s, 3H) , 1,36 (s, 3H) , 1,07 (s, 3H) ; m/z [M+H]+ 389,2.

Composto TX63524: O composto 104 (42,5 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCU e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63524 (11,8 mg, 28 %) como um sólido. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 7,60 (m, 3H) , 7,57 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,45 (m, 2H) , 2,86 (ddd, 1H, J = 1,1, 5,7, 15,9 Hz), 2,65 (ddd, 1H, J = 6,7, 12,0, 16,1 Hz), 2,32 (dd, 1H, J = 1,9, 11,9 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) . m/z 332 [M+H]+.

Composto 112: Uma solução de 17 (6,4 g, 36 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada a -78°C à solução de lítio (2 equiv.) em NH3 líquido (10 mL). A reação foi agitada a -78 °C durante 45 minutos, saciada com NH4CI (10 g) , e aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer 112 (1,5 g, 23 %) como um óleo. m/z 183 [M+H]+.

Composto 113: Uma mistura de composto 112 (1,5 g, 8,2 mmol) , etileno glicol, e hidrato de ácido p-toluenossulfônico em benzeno foi aquecida ao refluxo durante 4 h com remoção azeotrópica de água. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, lavada com água, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer 113 (1,4 g, 75 %) como um óleo. m/z 227 [M+H] + .

Composto 114: O composto 113 (1,4 g, 6,2 mmol) foi apreendido em CH2CI2 (100 mL) , em seguida MgS04 (150 mg) e PDC (2 equiv.) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 d. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de sílica (eluída com CH2CI2) e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 114 (1,25 g, 90 %) como um sólido branco, m/z 225 [M+H]+.

Composto 115: O composto 114 (1,25 g, 5,57 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada com KH2PO4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com água, secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 115 (1,35 g, 96 %) como um sólido, m/z 253 [M+H]+.

Composto 116: Uma mistura de composto 115 (1,35 g, 5,35 mmol) e metil hidrazina (1,6 equiv.) em etanol foi aquecida para 60°C durante 2 horas A mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc) para fornecer 116 (1,2 g, 85 %) como um sólido, m/z 263 [M+H]+.

Composto 117: 0 composto 116 (1,2 g, 4,6 mmol) foi apreendido em CH2CI2 e 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,55 equiv.) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi lavada com Na2CC>3 a 1 N e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10 a 30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 117 (1,0 g, 64 %) como um sólido, m/z 341, 343 (1:1) [M+H]+.

Composto 118: Uma mistura de composto 117 (1,0 g, 2,9 mmol), ácido f enilborônico (1,25 equiv.), PI13P (0,3 equiv.), K3PO4 (3 equiv.) e DME foi vaporizada com N2 durante 10 minutos. Pd(OAc)2 (0,15 equiv.) foi adicionado e vaporização com N2 foi continuada durante 10 min. A reação foi aquecida para 85°C durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10 a 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 118 (0,53 g, 53 %) como um óleo. m/z 339 [M+H]+.

Composto 119: O composto 118 (0,53 g, 1,6 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi diluída com NaHC03 saturado e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) , em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 119 (0,42 g, 91 %) como um sólido, m/z 295 [M+H]+.

Composto 120: 0 composto 119 (0,42 g, 1,4 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada com KH2PO4 (ag) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgSCb e concentrada para fornecer o composto 120 (0,44 g, 96 %) como um sólido, m/z 323 [M+H]+.

Composto 121: Uma mistura de cloridrato de hidroxilomina e 120 (0,44 g, 1,4 mmol) em etanol foi agitada durante a noite a 50 °C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc, em seguida lavado com salmoura, secado com MgS04, e concentrado para fornecer o composto 121 (445 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 320 [M+H]+.

Composto 122: O composto 121 (445 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1/1 de metanol/THF, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 122 (440 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 320 [M+H]+.

Composto TX63540: 0 composto 122 (440 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15 a 35% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63540 (120 mg, 28%) como um sólido. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,55 (s, 1H), 7,50 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 7,45 (m, 1H) , 7,35 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,51 (ddt, 1H, J = 1,7, 5,7, 12,3 Hz), 1,89 (m, 1H) , 1,77 (m, 1H) , 1,48 (s, 3H); m/z 318 [M+H]+.

Composto 123: O composto 1 (30,0 g, 238 iranol) foi suspenso em acetonitrilo e a mistura resfriada para 0°C. Etil vinil cetona (25 g, 297 mmol) e trietil amina (53 ml, 380 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi apreendido em EtOAc e lavado com KH2PO4 (aq) e salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado. O resíduo foi apreendido em benzeno (250 mL) , pirrolidina (5,0 ml, 60 mmol) foi adicionada, e a reação foi aquecida ao refluxo durante 48 h com remoção azeotrópica de água. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi apreendido em EtOAc, lavado com NaHC03 saturado e salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 20% de EtOAc em hexanos) para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi cristalizado de t-BuOMe frio (50 mL) para fornecer 123 (18,59 g, 41 %) como um sólido branco.

Composto 124: Uma solução de NaBH4 (0,64 g, 17 mmol) em etanol (100 mL) foi adicionada a uma solução a 0°C de composto 123 (12, 97 g, 67,5 mmol) em etanol (100 mL) . A reação foi agitada a 0°C durante 45 e saciada com ácido acético (7,7 mL, 135 mmol). A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h, em seguida concentrada. 0 resíduo foi diluído com 10 % de NH4OH (aq) e extraído com EtOAc, em seguida secado com MgSCg e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 124 (7,28 g, 56 %) como um sólido amarelo claro, m/z 195 [M+H]+.

Composto 125: Uma solução de 124 (6,1 g, 31 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada a -78°C à solução de lítio (2 equiv.) em NH3 líquido (10 mL). A reação foi agitada a -78 °C durante 45 minutos, saciada com NH4CI (10 g) , e aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 125 (1,7 g, 28 %) como um óleo. m/z 197 [M+H]+.

Composto 126: Uma mistura de composto 125 (1,7 g, 8,7 mmol) , etileno glicol, e hidrato de ácido p- toluenossulfônico em benzeno foi aquecida ao refluxo durante 4 h com remoção azeotrópica de água. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, lavada com água, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 126 (1,3 g, 62 %) como um óleo. m/z 241 [M+H]+.

Composto 127: O composto 126 (1,3 g, 6,2 mmol) foi apreendido em CH2CI2 (100 mL) , em seguida MgS04 (150 mg) e PDC (2 equiv.) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2d. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de sílica (eluído com CH2CI2) e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 127 (1,18 g, 92 %) como um sólido branco, m/z 239 [M+H]+.

Composto 128: 0 composto 127 (0,67 g, 2,8 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada com KH2PO4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com água, secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 128 (0,75 g, quantitativo) como um sólido, m/z 267 [M+H]+.

Composto 129: Uma mistura de composto 128 (0, 75 g, 2,8 mmol) e metil hidrazina (1,6 equiv.) em etanol foi aquecida para 60 °C durante 2 horas A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc) para fornecer 129 (613 mg, 79 %) como um sólido, m/z 277 [M+H]+.

Composto 130: O composto 129 (0,61 g, 2,2 mmol) foi apreendido em CH2CI2 e 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,55 equiv.) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi lavada com Na2C03 a 1 N e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10 a 30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 130 (580 mg, 74 %) como um sólido, m/z 355, 357 (1:1) [M+H]+.

Composto 131: Uma mistura de composto 130 (0,58 g, 1,6 mmol), ácido f enilborônico (1,25 equiv.), PI13P (0,3 equiv.), K3PO4 (3 equiv.) e DME foi vaporizada com N2 durante 10 minutos. Pd(OAc)2 (0,15 equiv.) foi adicionado e vaporização com N2 foi continuada durante 10 min. A reação foi aquecida para 85 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10 a 30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 131 (360 mg, 63 %) como um sólido esbranquiçado, m/z 353 [M+H]+.

Composto 132: O composto 131 (0,33 g, 0,94 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi diluída com NaHC03 saturado e extraída com EtOAc (2 x 25 mL) , em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 132 (300 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 309 [M+H]+.

Composto 133: O composto 132 (0,30 g, 0,94 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada com KH2PO4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 133 (300 mg, 95 %) como um sólido, m/z 337 [M+H]+.

Composto 134: Uma mistura de cloridrato de hidroxilomina e 133 (0,30 g, 0,89 mmol) em etanol foi agitada durante a noite a 50 °C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc, em seguida lavado com salmoura, secado com MgS04, e concentrado para fornecer o composto 134 (300 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 334 [M+H]+.

Composto 135: O composto 134 (0,30 g, 0,89 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1/1 de metanol/THF, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCA e concentrada para fornecer o composto 135 (300 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 334 [M+H]+.

Composto TX63541: O composto 135 (0,30 g, 0,89 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas) , como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15 a 35% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63541 (97 mg, 33%) como um sólido. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,53 (s, 1H), 7,51 (m, 2H) , 7,45 (tt, 1H, J = 2,1, 7,3 Hz), 7,35 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,61 (m, 3H), 2,15 (dt, 1H, J=2,l, 12,7 Hz), 2,04 (m, 1H) , 1,75 (qd, 1H, J = 6,6, 12,7 Hz), 1,50 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); m/z 332 [M+H]+.

Compostos TX63791 e TX63792: Os enantiômeros de composto TX63541 (488,9 mg) foram separados usando HPLC quiral (cHIRALPAK ΙΑ, 5μ, 30 x 2 50 mm, 2:50:50 de

EtOH/EtOAc/Hexano) para fornecer dois picos resolvidos de cavidade. Um é em 3,98 min, que forneceu TX63791 (206,2 mg, 99,6% ee) . ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,50 (s, 1H) , 7,48 (m, 2H), 7,42 (m, 1H) , 7,32 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,59 (m, 3H) , 2,12 (t, 1H, J = 12,6 Hz), 2,01 (m, 1H) , 1,73 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J = 6,0 Hz). E outro é em 5,04

min, que forneceu TX63792 (220, 7 mg, 99,8 % ee) . ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 58,50 (s, 1H) , 7,48 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,59 (m, 3H), 2,12 (t, 1H, J= 12,6 Hz), 2,01 (m, 1H) , 1,73 (m, 1H) , 1,47 (s, 3H) , 1,30 (d, 3H, J = 6,0 Hz).

Composto 136a-b: O composto 48 (0,360 g, 1,02 mmol) foi apreendido em DCM (30 mL) em temperatura ambiente. Ν,Ν'-Dibromodimetilidantoína (0,169 g, 0,59 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até a secura e o resíduo cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 24 g) usando 10% de EtOAc/Hexanos para fornecer 136b (0, 1057 g) , m/z 433,0, [M+H]+; e 136a (0,1141 g) . m/z 389,0, [M+H]+.

Composto 137: A mistura de 136a (105,7 mg) e 136b (114,1 mg) foi apreendida em DME. PhB(OH)2 (1,5 eq), Ph3P (0,2 eq.) e K3PO4 (3,0 eq.) foram adicionados, e a mistura foi borbulhada com N2 durante 10 minutos. Pd(OAc)2 (0,1 eq) foi adicionado e a mistura foi borbulhada com N2 durante 10 minutos. Em seguida a mistura foi agitada a 85°C durante 9 h. A mistura de reação foi filtrada, concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer os correspondentes produtos acoplados cruzados como uma mistura (a: 81,6 mg, b: 37,4 mg), que foi apreendida em MeOH e HC1 (aq, 3N) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com NaHC03 saturado (aq) , em seguida secado com MgSCb e concentrado para fornecer 137 (108,9 mg), m/z [M+H]+ 385,1.

Composto 138: O composto 137 (0,116 g, 0,30 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com KH2PO4 (aq), extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCb e concentrada para fornecer o composto 138 (134,2 mg, 100%). m/z [M+H]+ 413,1.

Composto 139: Uma mistura de cloridrato de hidroxilomina e 117 (0,134 g, 0,33 mmol) em EtOH foi agitada durante a noite a 50 °C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc, em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 139 (124,9 mg, 94 %), m/z [M+H]+ 410,2.

Composto 140: O composto 139 (0, 1249 g, 0,31 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1/1 de MeOH/THF, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 140 (119,5 mg, 94 %), m/z [M+H]+ 410,2.

Composto TX63544: O composto 140 (0,1195 g, 0,29 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5-30% de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto TX63544 (60,9 mg, 52%). Ή RMN (500 MHz, CDCI3) 58,60 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 5H) , 7,26-7,21 (m, 3H) , 7,15-7,13 (m, 2H) , 2,80 (dd, 1H, J = 5,1, 16,4 Hz), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,28 (dd, 1H, J = 2,1, 11,6 Hz), 1, 98-1, 86 (m, 2H) , 1,60 (s, 3H) , 1,29 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H); m/z [M+H]+ 408,2.

Composto 141a: Uma mistura de composto 68 (0,23 g, 0,62 mmol), boronato de isopropenil pinacol (1,25 equiv.), PI13P (0,3 equiv.), K3PO4 (3 equiv.) e DME foi vaporizada com N2 durante 10 minutos. Pd(OAc)2 (0,15 equiv.) foi adicionado e a vaporização com N2 foi continuada durante 10 min. A reação foi aquecida para 85°C durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O residuo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (silica gel, 10 a 30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 141a (85 mg, 41 %) como um sólido, m/z 331 [M+H]+.

Composto 142a: O composto 141a (85 mg, 0,26 mmol) foi apreendido em THF sob N2 e Pd/C a 10 % adicionado. O frasco foi rigorosamente purgado com H2 e agitado durante 2 d em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para fornecer o composto 142a (85 mg, 99%) como um sólido, m/z 333 [M+H]+.

Composto 143a: O composto 142a (85 mg, 0,26 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi diluida com NaHCCb saturado e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) , em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 143a (70 mg, 95%) como um sólido, m/z 289 [M+H]+.

Composto 144a: O composto 143a (70 mg, 0,2 4 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30 % de metóxido de

sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada com KH2PO4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 144a (80 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 317 [M+H]+.

Composto 145a: Uma mistura de cloridrato de hidroxilomina e 144a (80 mg, 0,24 mmol) em etanol foi agitada durante a noite a 50 °C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc, em seguida lavado com salmoura, secado com MgS04, e concentrado para fornecer o composto 145a (80 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 314 [M+H]+.

Composto 146a: 0 composto 145a (80 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1/1 de metanol/THF, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 146a (75 mg, 99 %) como um sólido, m/z 314 [M+H]+.

Composto TX63547: 0 composto 146a (75 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15 a 35 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63547 (11 mg, 15 %) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 58,50 (s, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,05 (septet, 1H, J = 7,0 Hz), 2,84 (ddd, 1H, J = 7,0, 11,7, 15,7 Hz), 2,58 (ddd, 1H, J = 7,0, 11,7, 15,7 Hz), 2,16 (dd, 1H, J = 2,1, 11,9 Hz), 1,88 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,32 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,29 (s, 3H) , 1,29 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,24 (s, 3H); m/z 312 [M+H]+.

Composto 141b: O composto 68 (0,371 g, 1,00 mmol), K2CO3 (0,417 g, 3,02 mmol), pinacol éster de ácido 1-ciclo- hexenilborônico (0,269 g, 0,23 mmol) e dioxano (15 mL) foram misturados e a reação foi vaporizada com N2 durante 2-3 minutos. Pd(dppf)Cl2 (0,079 g, 0,097 mmol) foi adicionado e a reação foi vaporizada com N2 durante cerca de 5 minutos. O frasco foi firmemente selado e aquecido a 100 °C durante a noite com agitação. A reação foi resfriada e concentrada até a secura. O resíduo foi dividido entre EtOAc (100 mL) e solução de NaHC03 aquosa saturada (30 mL), as camadas foram separadas, e a camada orgânica secada sobre MgSCh, filtrada e concentrada para um óleo. O óleo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 19 g) usando 20 % de EtOAc/Hexano para fornecer 141b (151 mg, 40 %) como um sólido branco/vítreo. m/z [M+H]+ 371,2.

Composto 142b: O composto 141b (0,147 g, 0,40 mmol) foi apreendido em EtOH (20 mL), e o frasco foi inundado com gás de nitrogénio. Pd/C a 10 % (0,035 g) foi adicionado e o frasco foi evacuado e inundado com H2 três vezes e foi agitado durante a noite mais 6 horas sob um balão de H2 em temperatura ambiente. O catalisador foi filtrado e o filtrado concentrado fornece 142b (139 mg, 93 %) como um vidro/espuma clara, m/z [M+H]+ 373,1.

Composto 143b: O composto 142b (0,139 g, 0,37 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para 37a para fornecer 143b (110,6 mg, 92 %) como um vidro/sólido. m/z [M+H] + 329.1.

Composto 144b: O composto 143b (0,1106 g, 0,34 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para 143a para fornecer 144a (128 mg, qunatitative). m/z [M+H]+ 357,1.

Composto 145b: O composto 144b (0,128 g, 0,36 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para 144a para fornecer 145a (111,4 mg, 89%) como uma espuma, m/z [M+H] + 354.1.

Composto 146b: O composto 145b (0,1114 g, 0,32 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para 145a para fornecer 146a (111,7 mg, 97 %) como uma espuma não totalmente branca, m/z [M+H]+ 354,0.

Composto TX63591: O composto 146b (0,111 g, 0,31 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para 146a para fornecer TX63547 e cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 12 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc e foi cromatograf ado uma segunda vez em sílica gel (230 a 400 malhas, 8 g) usando 5 % de metil terc-butiléter em DCM para fornecer TX63591 (14 mg, 12 %) . Ή RMN (500 MHz, CDCI3) 58,45 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,82 (dd, 1H, J = 15, 5 Hz), 2,51-2,62 (m, 2H), 2,12 (dd, 1H, J = 10, 2,5 Hz), 1,74-1,89 (m, 7H) , 1,50-1, 58 (m, 3H) , 1,46 (s, 3H) , 1,29-1,37 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).

Composto 147: O composto 68 (0,151 g, 0,41 mmol), K2CO3 (0,176 g, 1,29 mmol), éster de pinacol de ácido benzilborônico (0,176 g, 0,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,038 g, 0,0046 mmol) e dioxano (8 mL) foram reagidos sob nitrogénio a 90 °C durante 1,5 horas e em seguida durante a noite a 100°C. Mais Pd(dppf)Cl2 (0,041 g, 0,005 mmol) foi

adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120 °C durante a noite e purificada por cromatografia em silica gel (230 a 400 malhas, 9,9 g) eluindo com 5:1 de hexanos/EtOAc, em seguida 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer 147 como uma mistura com bromopirazol de partida desalogenado como um óleo, (0, 0736 g), m/z [M+H]+ 381,1.

Composto 148: 0 composto 147 (73,6 mg, 0,19 mmol) foi apreendido em MeOH, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) e lavada com NaHCCb saturado, em seguida secada com MgSC>4 e concentrada para fornecer o composto 148 (58,8 mg) como um sólido, m/z 337,1 [M+H]+.

Composto 149: O composto 148 (58,8 mg, 0,18 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com KH2PO4 (aq), extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 149 (74 mg) como um sólido. Este foi usado diretamente na etapa seguinte.

Composto 150: Uma mistura de cloridrato de hidroxilomina e 149 (74 mg, 0,2 mmol) em EtOH foi agitada durante a noite a 50 °C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc, em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 150 (71 mg) como um sólido, m/z 362,1 [M+H]+.

Composto 151: O composto 150 (71 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1/1 de MeOH/THF, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 11 g) usando 50% de hexanos/EtOAc para fornecer 151 (23 mg) como um sólido, m/z [M+H]+ 362, 1.

Composto TX63550: O composto 151 (23 mg, 0,063 mmol) foi

dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. Br2 foi adicionado, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 malhas, 7 g) usando 50 % de hexanos/EtOAc para fornecer TX63550 (8,3 mg) . ΧΗ RMN (500 MHz, CDCls) 58,45 (s, 1H) , 7,28 (dd, 2H, J = 7,3, 7,5

Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 3,90 (s, 2H), 3,65 (s, 3H) , 2,57 (dd, 1H, J = 5,9, 15,8 Hz), 2,35 (m, 1H) , 2,14 (dd, 1H, J = 1,9, 11,8 Hz), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,20 (s, 3H); m/z [M+H]+ 360,1.

Composto 152: O composto 130 (355 mg, 1,28 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi diluída com NaHC03 saturado e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) , em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 152 (305 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 233 [M+H]+.

Composto 153: 0 composto 152 (305 mg, 1,28 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada com KH2PO4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 153 (330 mg, 99 %) como um sólido, m/z 261 [M+H]+.

Composto 154: Uma mistura de cloridrato de hidroxilomina e 153 (330 mg, 1,27 mmol) em etanol foi agitada durante a noite a 50 °C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc, em seguida lavado com salmoura, secado com MgS04, e concentrado para fornecer o composto 154 (320 mg, 98 %) como um sólido, m/z 258 [M+H] + .

Composto 155: O composto 154 (320 mg, 1,24 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1/1 de metanol/THF, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 155 (320 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 258 [M+H]+.

Composto TX63551: O composto 155 (320 mg, 1,24 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15 a 35% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63551 (120 mg, 38%) como um sólido. ΧΗ RMN (500 MHz, CDCI3) 58,46 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H, J = 6,3, 16,0 Hz), 2,57 (m, 2H), 2,09 (dt, 1H, J = 1,8, 12,4 Hz), 2,02 (dd, 1H, J = 7,1, 13,7 Hz), 1,74 (m, 1H) , 1,44 (s, 3H), 1,31 (d, 3H, J = 6,7 Hz); m/z 256 [M+H]+.

Composto 156: Uma solução de composto 1 (2,50 g, 19,8 mmol) e acrilomida (2,15 g, 30,2 mmol) em Et3N (50 mL) foi aquecida a 85°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e o sólido marrom isolado por filtração. O sólido bruto foi triturado com EtOAc para fornecer 156 (3, 77 g, 96 %) como um sólido marrom claro, m/z 198 [M+H]+.

Composto 157: O composto 156 (3,75 g, 19,0 mmol) foi apreendido em HOAc (37,5 mL), dividido em 3 porções iguais e selado em frascos de micro-ondas. Cada frasco foi aquecido para 160 °C durante 1 hora no micro-ondas. As misturas de reação foram combinadas, diluídas com EtOH (20 mL) , e aquecidas até o refluxo durante 20 min, em seguida resfriadas para a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado lavado com EtOAc para fornecer 157 (2,48 g, 73 %) como um sólido marrom claro, m/z 180 [M+H]+.

Composto 158: NaH (1,0 equiv.) foi adicionado a uma solução a 0°C de 157 (1,5 g, 8,4 mmol) em DMF/THF (2,3/1, 30 mL) e a mistura agitada durante 45 min. Mel (1,5 equiv.) foi adicionado e a reação aquecida para a temperatura ambiente. Após 1,5 h em temperatura ambiente a reação foi saciada com NH4CI saturado e extraída com CH2CI2, em seguida lavada com água, secada com MgSCg e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 158 (1,1 g, 68 %) como um sólido amarelo claro, m/z 194 [M+H]+.

Composto 159: O composto 158 (600 mg, 3,1 mmol) foi apreendido em AcOH/água (19/1, 12 mL) sob N2 e PtC>2 (120 mg) adicionado. O frasco foi rigorosamente purgado com H2 e agitado durante 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de celita, eluída com EtOAc, e concentrada. O resíduo bruto foi apreendido em CH2CI2, secado com MgS04, e concentrado para fornecer o composto 159 (864 mg, quantitativo) como um óleo viscoso, m/z 198 [M+H]+.

Composto 160: TPAP (107 mg, 0,30 mmol) foi adicionado a uma mistura em temperatura ambiente de composto 159 (864 mg, 3,1 mmol), NMO (770 mg, 6,6 mmol), e peneiras moleculares 4 À (2 g) em CH2CI2 (40 mL) . A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de sílica, eluída com acetona/CH2Cl2 (1/1, 100 mL) e concentrada. O resíduo foi apreendido em CH2CI2, lavado com HC1 a 1 N (aq) e água, em seguida secado com MgSCq e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 0 a 50 % de acetona em hexanos) para fornecer 160 (480 mg, 79 %) como um sólido branco, m/z 196 [M+H]+.

Composto 161: O composto 160 (120 mg, 0,61 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, resfriado para 0°C, e 25% de metóxido de sódio (25% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante lha 0°C, em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi saciada com HC1 a 12 N (0,55 mL) e extraída com CH2CI2, em seguida secada com MgSCh e concentrada para fornecer o composto bruto 161: m/z 224 [M+H] +.

Composto 162: Uma mistura de composto bruto 161 e metil hidrazina (52 pL, 0,98 mmol) em etanol (6,1 mL) foi aquecida para 60 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 0 a 10 % de MeOH em CH2CI2) para fornecer 162 (134 mg, 93 %) como um óleo. m/z 234 [M+H] +.

Composto 163: Uma solução de 1,3-dibromo-5,5- dimetilidantoína (107 mg, 0,37 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionada em temperatura ambiente à solução de composto 162 (134 mg, 0,57 mmol) em CH2CI2 (3 mL) . A reação foi agitada durante 5 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia de coluna sucessiva, primeiro diretamente carregada (sílica gel, 0 a 70% de acetona em hexanos), em seguida (sílica gel, 0 a 5% de MeOH em CH2CI2) para fornecer 163 (87 mg, 49 %) como um óleo. m/z 312, 314 (1:1), [M+H]+.

Composto 164: Uma mistura de composto 163 (87 mg, 0,28 mmol), ácido 3-fenilborônico (1,5 equiv.), PI13P (0,2 equiv.), K3PO4 (3,0 equiv.) e DME foi vaporizada com N2 durante 10 minutos. Pd(0Ac)2 (0,1 equiv.) foi adicionado e a vaporização com N2 foi continuada durante 10 min. O frasco de reação foi selado e aquecido para 110 °C durante 2,5 h no micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 0 a 65 % de acetona em hexanos) para fornecer o composto 164 (82 mg, 95 %) como um sólido branco, m/z 310 [M+H]+.

Composto 165: Uma solução de LDA (2,0 equiv.) em THF foi adicionada a -78°C à solução de 164 (40 mg, 0,13 mmol) em THF (1,3 mL). A reação foi agitada a -78°C durante 30 min, em seguida uma solução de PhSeCl (3 equiv.) em THF (0,4 mL) foi adicionada. A reação foi agitada a -78°C durante mais 1 h, em seguida saciada com NH4C1 saturado (aq) e aquecida para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc, em seguida lavada com água, secada com MgSCq e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 165 (27 mg, 45 %) como um sólido amarelo, m/z 466 [M+H]+.

Composto 166: 0 composto 165 (27 mg, 0,058 mmol) foi apreendido em EtOAc/THF (3/1, 1,2 mL) , e H2O2 (30 %, 5 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com Na2S03 saturado (aq) e água, em seguida secada com MgS04 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 0 a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 166 (16 mg, 90%) como um sólido branco, m/z 308 [M+H]+.

Composto 167: Iodo (2 equiv.) foi adicionado em temperatura ambiente à solução de composto 166 (14,2 mg, 0,046 mmol) em piridina/CCl4 (1/2, 0,69 mL) . A mistura de reação foi agitada durante 5 h em temperatura ambiente, em seguida durante 16 h a 50°C, e finalmente durante 20 h a 65 °C. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com Na2S03 saturado (aq) , água, e salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 0 a 100 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 167 (12 mg, 60 %) como um sólido amarelo, m/z 434 [M+H]+.

Composto TX63568: 0 composto 167 (11 mg, 0,036 mmol),

Zri(cN)2 (3 equiv.) e Pd(PPh3)4 (0,2 equiv.) foram apreendidos em DMF desgaseifiçado (0,5 mL) . O frasco foi purgado com N2, selado e a reação agitada durante 20 min a 80 °C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, em seguida secada com MgSCg e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 0 a 50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63568 (7, 5 mg, 89 %) como um sólido amarelo claro. RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,08 (s, 1H) , 7,49 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 2,8, 13,2 Hz), 3,80 (s, 3H) , 3,12 (s, 3H), 2,72 (ddd, 1H, J = 1,3, 6,6, 16,4 Hz), 2,63 (ddd, 1H, J = 6,6, 11,4, 16,3 Hz), 2,30 (m, 1H) , 2,00 (m, 1H) , 1,35 (s, 3H); m/z 333 [M+H]+.

Composto 169: O composto 25 (0,294 g, 1,17 mmol) foi apreendido em DCM (50 mL). MgBr-Et20 (0,777 g, 3,0 mmol) e iPr2EtN (0,4 mL, 2,3 mmol) foram adicionados sequencialmente e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante cerca de 15 minutos, gradualmente tornando-se laranja. Cloreto de benzoíla (0,342 g, 2,43 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi saciada por adição de solução de NaHC03 aquosa saturada, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada sobre MgSC>4, filtrada e concentrada para um óleo para fornecer 168 bruto. O resíduo foi apreendido em EtOH (25 mL) e tratado com mono-hidrato de hidrazina (0,63 g, 12,6 mmol) em EtOH e a mistura foi aquecida a 63°C durante cerca de 1 hora e foi em seguida concentrada para um óleo amarelo. O óleo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 15 g) usando 50% de

EtOAc/Hexano para produzir 169 (158 mg, 38 %) como um óleo quase claro, m/z [M+H]+ 353,1.

Composto 170: O composto 169 (0,158 g, 0,45 mmol) foi apreendido em MeOH, e HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com NaHC03 saturado (aq) , em seguida secado com MgSCg e concentrado para fornecer o composto 170 (174 mg, quantitativo) como um óleo. m/z [M+H]+ 309,0.

Composto 171: O composto 170 (0, 169 g, 0,55 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com KH2PO4 (aq) , em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 171 (154,8 mg, 84 %). m/z [M+H]+ 337,0.

Composto 172: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 N (aq) foi adicionada ao Composto 171 (0,1548 g, 0,46 mmol). Uma mistura de 9:1 de EtOH/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi apreendido em EtOAc, em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 172 (128 mg, 83%) como um sólido amarelo claro. m/z [M+H]+ 334,0.

Composto 173: O composto 172 (0, 128 g, 0,38 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 3:1 de MeOH/THF, e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante 5 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com salmoura, em seguida secado com MgSC>4 e concentrado. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto 173 (129 mg, quantitativo) como um sólido/vidro amarelo, m/z [M+H]+ 334,0.

Composto TX63579: Uma mistura de composto 173 (0,129 g,

0,39 mmol) e DDQ (1,3 eq) foi apreendida em benzeno. A mistura foi agitada ao refluxo durante 4,5 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 11 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer TX63579 (35,47 mg, 27 %). XH RMN (500 MHz, cfe-DMSO) 513,05 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,47 (dd, 2H, J = 7,4, 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 5,5, 15,8 Hz), 2,76-2,69 (m, 1H) , 2,26 (d, 1H) , 1, 98-1,86 (m, 2H) , 1,45 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) , 1,15 (s, 3H); m/z [M+H]+ 332, 0.

Composto 174: Uma solução de cloridrato de acetamida (0,68 g, 7,2 mmol) e piperidina (0,60 g, 7,0 mmol) em i-PrOH (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, em seguida Composto 26 (0,20 g, 0,71 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 3 d, em seguida concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatograf ia de coluna (sílica gel, 5 a 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 174 (0,12 g, 56%) como um sólido, m/z 303 [M+H] +.

Composto 175a: Hemissulfato de O-metilisoureia (0,946g, 7,7 mmol) e piperidina (0,58 g, 6,8 mmol) foram apreendidos em iPrOH (15 mL) , e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 15 min. Composto 174 (0,212 g, 0,76 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e em seguida aquecida ao refluxo durante 4 d. O iPrOH foi substituído com n-BuOH e mais hemissulfato de 0-metilisoureia (0,432 g, 3,5 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc (80 mL) e lavado com NaHCCb aq. saturado (15 mL) , e salmoura (15 mL) , em seguida secado com MgSCq e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 20 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer uma mistura de três componentes (364 mg): m/z 319,2 [M+H] + .

Tabela 8: Compostos 175b-175o (Esquema 31).

Método geral F: 0 composto 174 (Veja a tabela 8 para a quantidade), amidina substituída (Veja a tabela 8 para a quantidade) e piperidina (Veja a tabela 8 para a quantidade) foram apreendidos em i-PrOH (10 mL) , e a mistura foi agitada a 85 °C durante 48 h em um tubo selado. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com CHCI3 e lavado com NH4CI (aq, 10 %), salmoura, em seguida secado com MgSCq e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc/Hexanos ou MeOH/CHCl3) para fornecer os correspondentes derivados:

Composto 175b: 0,12 g, 56 %: m/z 303 [M+H]+.

Composto 175c: 0,2282 g, 63 %: m/z 331 [M+H]+.

Composto 175d: 0,233 g, 75 %: m/z 289 [M+H]+.

Composto 175e: 0,307 g, 75 %: m/z 365 [M+H]+.

Composto 175f: 0,190 g, 52 %: m/z 345 [M+H]+.

Composto 175g: 0,337 g, 88 %: m/z 357 [M+H]+.

Composto 175h: 0,2 g, 40 %: m/z 399, 401 (3:1) [M+H]+.

Composto 175i: 1,38 g, >100 %: m/z 399/401 (39/14 %) [M+H]+, 155/157 (100/36%).

Composto 175j: 0,164 g, 39 %: m/z 379 [M+H]+.

Composto 175k: 0,161 g, 32 %: m/z 395 [M+H]+.

Composto 1751: 0, 92 g, >100 %: m/z 386 (93 %) [M+H]+, 143 (64 %) e 126 (100 %) .

Composto 175m: 0,172 g, 44 %: m/z 366 [M+H]+.

Composto 175n: 1,05 g, >100 %: m/z 366 (83 %) [M+H]+ e 190 (100 %) .

Composto 175o: 0,38 g, 95%: m/z 366 (100 %) [M+H]+.

Composto 176a: 0 composto 175a (0,364 g) foi apreendido em MeOH, e HC1 (aq, 1 N) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. 0 resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com NaHC03 saturado (aq) , em seguida secado com MgSC/ e concentrado para fornecer uma mistura (0,336 g): m/z 275 [M+H]+.

Tabela 9: Compostos 176b-176o (Esquema 31).

Método geral G: 0 composto 175b-o (Veja a tabela 9 para a quantidade) foi apreendido em solvente (Veja a tabela 9 para a quantidade), e HC1 (aq) (Veja a tabela 9 para a quantidade) foi adicionado. A mistura foi agitada sob N2 em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi em seguida concentrada. 0 resíduo foi basificado com NH4OH (aq., 10%) para pH~9-10, extraído com CHCI3 e lavado com

NaCl saturado (aq) , em seguida secado com MgSC>4 e concentrado para fornecer os correspondentes derivados:

Composto 176b: 0,14 g, quantitativo: m/z 259 [M+H]+.

Composto 176c: 0,176 g, 89 %: m/z 287 [M+H]+.

Composto 176d: 0,184 g, 93 %: m/z 245 [M+H]+.

Composto 176e: 0,287 g, quantitativo: m/z 321 [M+H]+.

Composto 176f: 0,139 g, 84 %: m/z 301 [M+H]+.

Composto 176g: 0,191 g, 65 %: m/z 313 [M+H]+.

Composto 176h: 0,155 g, 87 %: m/z 355, 357 (3:1) [M+H]+.

Composto 176i: 0,32 g, 73 %: m/z 355/357 (100/74 %) [M+H]+.

Composto 176j: 0,139 g, 96 %: m/z 335 [M+H]+.

Composto 176k: 0,127 g, 88 %: m/z 351 [M+H]+.

Composto 1761: 0,37 g, 92 %: m/z 342 (100 %), [M+H]+.

Composto 176m: 0,174 g, 100 %: m/z 322 [M+H]+.

Composto 176n: 0,27 g, 66 %: m/z 322 (100 %), [M+H]+.

Composto 176o: 0,24 g, 72 %: m/z 322 (100 %), [M+H]+.

Composto 177a: 0 composto 176a (0,336 g, 1,2 mmol) foi apreendido em formiato de etilo (20 mL), e 30% de NaOMe em

MeOH (1,56 mL, 28,4 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com KH2PO4 (aq), em seguida secada com MgSCd e concentrada para fornecer o composto 177a (0,152 g, 66% durante 3 etapas): m/z 303 [M+H]+.

Tabela 10: Compostos 177b-o (Esquema 31).

Método geral H: 0 composto 176b-o (Veja a tabela 10 para a quantidade) e formiato de etilo (Veja a tabela 10 para a quantidade) foram apreendidos em benzeno (Veja a tabela 10 para a quantidade) , e 30% de NaOMe em MeOH (Veja a tabela 10 para a quantidade) foram adicionados. A mistura foi agitada sob N2 em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi em seguida concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com KH2P04 saturado (aq) , NaCl saturado (aq), em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer os correspondentes derivados:

Composto 177b: 0,13 g, 92 %: m/z 287 [M+H]+.

Composto 177c: 0,206 g, quantitativo: m/z 315 [M+H]+.

Composto 177d: 0,194 g, 95 %: m/z 273 [M+H]+.

Composto 177e: 0,248 g, 84 %: m/z 349 [M+H]+.

Composto 177f: 0,162 g, quantitativo: m/z 329 [M+H]+.

Composto 177g: 0,228 g, quantitativo: m/z 329 [M+H]+.

Composto 177h: 0,166 g, 99 %: m/z 397, 399 (3:1) [M+H]+.

Composto 177i: 0,32 g, 91 %: m/z 383/385 (100/42 %), [M+H]+.

Composto 177j: 0,134 g, 89 %: m/z 363 [M+H] + .

Composto 177k: 0,156 g, quantitativo: m/z 379 [M+H]+.

Composto 1771: 0,38 g, 94 %: m/z 392 (13 %) [M+Na]+ e 370 (100 %) [M+H] +.

Composto 177m: 0,137 g, 83 %: m/z 350 [M+H]+.

Composto 177n: 0,35 g, >100 %: m/z 350 (100 %) [M+H]+.

Composto 177o: 0,22 g, 82 %: m/z 350 (100 %) [M+H]+.

Composto 178a: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 N (5,5 mL, 0,55 mmol) foi adicionada ao Composto 177a (0,152 g, 0,5 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo foi apreendido em EtOAc, em seguida secado com MgSCb e concentrado. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto 178a (18 mg, 12%): m/z 300 [M+H]+.

Tabela 11: Compostos 178b-178o (Esquema 31).

Método geral I: 0 composto 177b—o (Veja a tabela 11 para a quantidade) foi apreendido em EtOH (Veja a tabela 11 para a quantidade), e cloridrato de hidroxilomina (Veja a tabela 11 para a quantidade) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite a 50 °C sob N2. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi apreendido em EtOAc e lavado com NaHC03 saturado (aq), NaCl saturado (aq), em seguida secado com MgSC>4 e concentrado para fornecer os correspondentes derivados:

Composto 178b: 0,13 g, quantitativo: m/z 284 [M+H]+. Composto 178c: 0,183 g, 96 %: m/z 312 [M+H]+.

Composto 178d: 0,168 g, 88 %: m/z 270 [M+H]+.

Composto 178e: 0,247 g, quantitativo: m/z 346 [M+H]+. Composto 178f: 0,167 g, quantitativo: m/z 326 [M+H]+. Composto 178g: 0,175 g, 85 %: m/z 338 [M+H]+.

Composto 178h: 0,149 g, 90 %: m/z 380, 382 (3:1) [M+H]+.

Composto 178i: 0,31 g, -100 %: m/z 380/382 (100/63 %) [M+H]+.

Composto 178j: 0,152 g, quantitativo: m/z 360 [M+H]+.

Composto 178k: 0,146 g, quantitativo: m/z 376 [M+H]+.

Composto 1781: 0,37 g, -100 %: m/z 367 (100 %), [M+H]+.

Composto 178m: 0,111 g, 82 %: m/z 347 [M+H]+.

Composto 178n: 0,24 g, 83 %: m/z 347 (100 %), [M+H]+.

Composto 178o: 0,097 g, 45 %: m/z 347 (100 %), [M+H]+.

Composto 179a: 0 composto 178a (18 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 3:1 de MeOH/THF (1,6 mL), e 30 % de metóxido de sódio (0,066 mL, 1,18 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 55°C durante 5,5 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2PO4 saturado, e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com salmoura, em seguida secado com MgSCf e concentrado para fornecer o composto 179a (13,3 mg, 74%).

Tabela 12: Compostos 179b-179o (Esquema 31).

Método geral J: 0 composto

178b-o (Veja a tabela 12 para a quantidade) foi apreendido em MeOH (Veja a tabela 12 para a quantidade), e 30% de NaOMe em MeOH (Veja a tabela 12 para a quantidade) foram adicionados. A mistura foi agitada sob N2 a 50°C durante 2 horas, em seguida em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo foi apreendido em EtOAc e lavado com NaHC03 saturado (aq), NaCl saturado (aq), em seguida secado com MgSCq e concentrado para fornecer os correspondentes derivados:

Composto 179b: 0,13 g, quantitativo: m/z 284 [M+H]+.

Composto 179c: 0,141 g, 77 %: m/z 312 [M+H]+.

Composto 179d: 0,128 g, 76 %: m/z 270 [M+H]+.

Composto 179e: 0,225 g, 92 %: m/z 346 [M+H]+.

Composto 179f: 0,123 g, 81 %: m/z 326 [M+H]+.

Composto 179g: 0,140 g, 80 %: m/z 338 [M+H]+.

Composto 179h: 0,137 g, 92 %: m/z 380, 382 (3:1) [M+H]+.

Composto 179i: 0,21 g, 68 %: m/z 380/382 (100/52 %) [M+H]+.

Composto 179j: 0,119 g, 90 %: m/z 360 [M+H]+.

Composto 179k: 0,123 g, 91 %: m/z 376 [M+H]+.

Composto 1791: 0,31 g, 82 %: m/z 367 (100 %) [M+H]+.

Composto 179m: 0,080 g, 72 %: m/z 347 [M+H]+.

Composto 179n: 0,25 g, >100 %: m/z 347 (100 %) [M+H]+.

Composto 179o: 0,063 g, 65 %: m/z 347 (100 %) [M+H]+.

Composto TX63528: 0 c omp o s t o 179cL (13,3 mg, 0, 044 mmo 1) foi dissolvido em DMF seco (0,26 mL), e a solução foi resfriada para 0°C. Dibromodimetilidantoína (8,0 mg, 0,028 mmol) foi adicionada, e a reação agitada a 0 °C até o material de partida ser consumido como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina (0,034 mL, 0,416 mmol) foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50 °C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCb e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto TX63528 (6,5 mg, 50%). m/z 298 [M+H]+.

Tabela 13: Compostos de Esquema 31.

Método geral ^K: 0 composto 179b-o (Veja a tabela 13 para a quantidade) foi dissolvido em DMF seco (10 mL) , e a solução foi resfriada para 0°C sob N2. Dibromodimetilidantoína (DBDMH) (Veja a tabela 13 para a quantidade) foi adicionada, e a reação agitada a 0°C durante 2 horas. Piridina (Veja a tabela 13 para a quantidade) foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 16 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com NaHC03 saturado (aq), KH2P04 saturado (aq), NaCl saturado (aq), em seguida secado com MgSCh e concentrado para fornecer os correspondentes derivados:

Composto TX63468: 65 mg g, 51 %: RMN (400 MHz, CDC13) 58,88 (s, 1H), 8,44 (s, 1H) , 3,00 (dd, 1H, J = 6,3, 17,2

Hz), 2,85 (ddd, 1H, J = 7,6, 11,4, 17,2 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,21 (dd, 1H, J = 2,2, 12,5 Hz), 2,06 (m, 1H) , 1,96 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,33 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H) ; m/z 282 [M+H]+.

Composto TX63534: 53 mg, 3 8 %: ΤΗ RMN (50 0 MHz, CDC13) δ 8,88 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) , 3,18-3,27 (m, 1H) , 3,00 (dd,

1H, J = 15,0, 10,0 Hz), 2,81-2,91 (m, 1H), 2,24 (dd, 1H, J = 10,0, 5,0 Hz), 2,03-2, 09 (m, 1H) , 1,90-2,01 (m, 1H) , 1,48 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); m/z 310 [M+H]+.

Composto TX63542: 56,8 mg, 54 %: ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) 59, 04 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,55 (br s, 1H) , 3,02 (dd, 1H, J = 6,1, 17,5 Hz), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,20 (dd, 1H, J = 1,8, 12,6 Hz), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,93 (dddd, 1H, J = 6,5, 12,0, 12,3, 12,6 Hz), 1,45 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,23 (s, 3H); m/z 268 [M+H]+.

Composto TX63552: 114 mg, 51 %: ΤΗ RMN (50 0 MHz, CDCI3) 58, 95 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 8,43 (m, 2H) , 7,50 (m, 3H) , 3,03 (dd, 1H, J = 6,1, 17,5 Hz), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,25 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); m/z 344 [M+H]+.

Composto TX63561: 5 4 mg, 4 4 %: ΤΗ RMN (50 0 MHz, CDCI3) 58,81 (s, 1H), 8,44 (s, 1H) , 2,95 (dd, 1H, J = 6,0, 17,3

Hz), 2,80 (dddd, 1H, J = 7,3, 8,8, 8,9, 11,4 Hz), 2,20 (dd,

1H, J = 1,9, 12,5 Hz), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,91 (dddd, 1H, J = 6,4, 12,3, 12,5, 12,6 Hz), 1,43 (s, 3H) , 1,39 (s, 9H) , 1,28 (s, 3H), 1,23 (s, 3H); m/z 324 [M+H]+.

Composto TX63567: 52 mg, 38 %: ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) 58, 70 (s, 1H), 8,67 (s, 1H) , 3,12 (dd, 1H, J = 6,1, 18,1

Hz), 2,96 (dddd, 1H, J = 7,5, 9,1, 9,3, 10,9 Hz), 2,23 (dd,

1H, J = 2,1, 12,8 Hz), 2,12-2,08 (m, 1H), 1,98 (dddd, 1H, J = 6,6, 12,6, 13,0, 13,3 Hz), 1,49 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H); m/z 336 [M+H]+.

Composto TX63582: 4 7 mg, 3 5 %: TH RMN (50 0 MHz, CDCI3) 58,90 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 5,8, 17,4 Hz), 2,92- 2,85 (m, 1H), 2,24 (dd, 1H, J = 1,8, 12,5 Hz), 2,08-2,04 (m, 1H), 2,01-1,93 (m, 1H) , 1,51 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H); m/z 378, 380 (100 %:38 %) [M+H]+.

Composto TX63612: 140 mg, 6 7 %: ϊΗ RMN (50 0 MHz, CDC13) δ 8,88 (s, 1H), 8,66 (s, 1H) , 7,79-7,81 (m, 1H) , 7,51-7,54 (m, 1H), 7,39-7, 42 (m, 2H) , 3,08 (dd, 1H, J = 20, 5 Hz), 2,90-2,97 (m, 1H), 2,28 (dd, 1H, J = 15, 2,5 Hz), 1,95-2,11 (m, 2H), 1,53 (s, 3H) , 1,32 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) ; m/z 378/380 (100/39 %) [M+H]+.

Composto TX63583: 3 0 mg, 3 5 %: ΤΗ RMN (50 0 MHz, CDCI3) 58, 95 (s, 1H), 8,56 (s, 1H) , 8,23 (br s, 2H), 7, 44-7,30 (m, 2H) , 3,04-3,01 (m, 1H) , 2,91-2,84 (m, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 2.25 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 2,07-1, 95 (m, 2H), 1,51 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); m/z 358 [M+H]+.

Composto TX63590: 47 mg, 38 %: ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,43 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H, j = 20,0, 5,0 Hz), 2, 85-2, 95 (m, 1H) , 2,28 (dd, 1H, J = 10,0, 5,0

Hz), 1,94-2,13 (m, 2H) , 1,54 (s, 3H) , 1,35 (s, 3H) , 1,29 (s, 3H); m/z 374 [M+H]+.

Composto TX63628: 70 mg. 23 %: Ή RMN (500 MHz, CDCI3)

58.93 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 3,09 (dd, 1H, J = 6,2, 6,1 Hz), 2,93 (m, 1H), 2,86 (s, 3H) , 2,28 (dd, 1H, J = 1,8, 1,8 Hz), 2,03 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,35 (s, 3H) , 1,29 (s, 3H); m/z 365 (100 %) [M+H]+.

Composto TX63586: 21 mg, 26 %: Ή RMN (500 MHz, CDCI3) 59,69 (s, 1H), 8,91 (dt, 1H, J = 1,5, 8,0 Hz), 8,86 (s, 1H) , 8,75 (dd, 1H, J = 1,0, 4,8 Hz), 8,63 (s, 1H) , 7,62 (dd, 1H, J = 5,0, 7,9 Hz), 3,08 (dd, 1H, J = 6,0, 17,9 Hz), 2.93 (dddd, 1H, J = 7,3, 9,0, 9,0, 11,0 Hz), 2,25 (dd, 1H, J = 2,3, 12,6 Hz), 2,11-2,06 (m, 1H), 2,02-1,94 (dddd, 1H, J = 6,5, 12,5, 12,9, 13,5 Hz), 1,52 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H); m/z 345 [M+H]+.

Composto TX63636: 120 mg, 51 %: ih RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,94 (s, 1H), 8,83 (d, 2H, J = 5,14), 8,68 (s, 1H) , 8,32 (d, 2H, J = 5,45), 3,12 (dd, 1H, J = 6,17, 11,64, 6,04 Hz), 3,02-2, 92 (m, 1H) , 2,30 (dd, 1H, J = 1,93, 10, 6, 2,03), 2,17-1,97 (m, 2H) , 1,57 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H); m/z 345 (100 %) [M+H]+.

Composto TX63641: 15 mg, 25 %: ih RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,98 (s, IH), 8,87 (s, IH), 8,76 (s, IH), 8,55 (d, IH, J = 7,7), 7,92 (t, IH, 7,2, 7,2), 7,49 (t, IH, J = 5,25, 5,7), 3,14 (dd, IH, J = 5,99, 12,01, 5,25 Hz), 3,04-2,91 (m, IH), 2,31 (d, IH, J = 11,88), 2,18-1,94 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,31 (s, 3H); m/z 345 (100 %), [M+H]+.

Composto 180: Uma solução de 25 (1,4 g, 5,5 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada a uma mistura ao refluxo de

carbonato de dimetilo (6 equiv.) e NaH (excesso) em THF (10 mL) . A reação foi agitada ao refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, saciada com KH2PO4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 180 (1,5 g, 87%) como um sólido, m/z 311 [M+H] + .

Composto 181: Uma solução de cloridrato de acetamida (5,3 g, 55 mmol) e piperidina (2,4 g, 28 mmol) em i-PrOH (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, em

seguida Composto 184 (1,5 g, 4,8 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 2 d, em seguida concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15 a 65 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 181 (0,95 g, 62 %) como um sólido, m/z 319 [M+H] + .

Composto 182: O composto 185 (468 mg, 1,47 mmol) foi apreendido em CHCI3 (15 mL) e a solução resfriada para 0°C. Trietilomina (1,5 equiv.) e Tf2<0 (1,1 equiv.) foram adicionados, e a reação foi agitada a 0°C durante 2 horas A mistura de reação foi lavada com água, secada com MgSCq, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 15 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 182 (548 mg, 83 %) como um sólido, m/z 451 [M+H]+.

Composto 183: Uma mistura de composto 182 (548 mg, 1,22 mmol), ácido fenilborônico (1,2 equiv.), PtmP (0,36 equiv.), K3PO4 (3 equiv.) e DME foi vaporizada com N2 durante 10 minutos. Pd(OAc)2 (0,18 equiv.) foi adicionado e a vaporização com N2 foi continuada durante 10 min. A reação foi aquecida para 85°C durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 35% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 183 (380 mg, 83 %) como um sólido esbranquiçado: m/z 379 [M+H]+.

Composto 184: O composto 183 (0,38 g, 1,0 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi diluída com NaHC03 saturado e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL), em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 184 (0,36 g, quantitativo) como um sólido, m/z 335 [M+H]+.

Composto 185: O composto 184 (0,36 g, 1,0 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada com KH2PO4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 184 (0,37 g, quantitativo) como um sólido, m/z 363 [M+H]+.

Composto 186: Uma mistura de cloridrato de hidroxilomina e 185 (0,37 g, 1,0 mmol) em etanol foi agitada durante a noite a 50 °C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc, em seguida lavado com salmoura, secado com MgS04, e concentrado para fornecer o composto 186 (0,37 g, quantitativo) como um sólido, m/z 360 [M+H]+.

Composto 187: O composto 186 (0,37 g, 1,0 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 2/1 de THF/metanol, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas. A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 187 (0,37 g, quantitativo) como um sólido, m/z 360 [M+H]+.

Composto TX63529: O composto 187 (0,37 g, 1,0 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (silica gel, 5 a 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63529 (0,24 g, 67 %) como um sólido branco. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) 58,86 (s, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,50 (s, 3H) , 2,88 (m, 1H) , 2,76 (dd, 1H, J = 5,8, 17,0 Hz, 1H) , 2,67 (s, 3H) , 2,36 (dd, 1H, J = 2,0, 12,4 Hz), 1,92 (m, 1H) , 1,83 (m, 1H) , 1,47 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); m/z 358 [M+H]+.

Composto 188: Uma mistura de composto 26 (148 mg, 0,53 mmol) e ureia (2 equiv.) em dioxano foi agitada ao refluxo durante 3 d. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi apreendido em MeOH, e 30% de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada ao refluxo durante 3 d, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, diluída com ácido acético (0,2 mL) e água (2 mL) , e concentrada. O resíduo foi diluído com HC1 a 1 N (aq) e extraído com EtOAc, em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer 188 como um óleo marrom, m/z 305 [M+H]+.

Composto 189: O composto 188 foi apreendido em MeOH, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada, extraída com EtOAc (50 mL) , e lavada com NaHC03 saturado, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 189 (98 mg, 71 %) como um sólido, m/z 261 [M+H]+.

Composto 190: O composto 189 (98 mg, 0,38 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida mais formiato de etilo (5 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida para 50°C durante 2 horas. A mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com KH2PO4 (aq), em seguida secada com MgSCq e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25-100 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto 190 (52, 7 mg, 49 %) como um sólido, m/z 289 [M+H]+.

Composto 191: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 N (aq.) foi adicionada ao Composto 190 (52,7 mg, 0,18 mmol). Uma mistura de 9:1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi apreendido em EtOAc, em seguida secado com MgSCU e concentrado para fornecer o composto 191 como um sólido, m/z 286 [M+H]+.

Composto 192: O composto 191 foi dissolvido em uma mistura de 3:1 de MeOH/THF, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 55 °C durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de HOAc e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10% de MeOH/CH2Cl2) para fornecer o composto 192 (7,8 mg, 15%) como um sólido, m/z 286 [M+H]+.

Composto TX63553: O composto 192 (7,8 mg, 0,027 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina. Piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50 °C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSC>4 e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 8 % de MeOH/CH2CI2), em seguida cromatogrfia de camada fina preparativa (sílica gel, EtOAc) para fornecer o composto TX63553 (2,4 mg, 31 %) como um sólido. XH RMN (500 MHz, CDCI3) 58,74 (s, 1H), 7,63 (s, 1H) , 7,23 (br s, 1H) , 2,84 (dd, 1H, J = 6,5, 16,6 Hz), 2,71-2,64 (m, 1H) , 2,14 (dd, 1H, J = 2,0, 12,5 Hz), 1,94-1,85 (m, 2H) , 1,47 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H), 1,19 (s, 3H); m/z 284 [M+H]+.

Composto 193: Uma solução de composto 129 (898 mg, 3,3 7 mmol), cloridrato de acetamida (3,2 g, 34 mmol), e piperidina (2,0 ml, 20 mmol) em i-PrOH (15 mL) foi aquecida ao refluxo durante 2 d, em seguida concentrada. O resíduo foi apreendido em CHCI3, lavado com 10 % de NH4OH (aq) e salmoura, em seguida secado com MgSC>4 e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (silica gel, 50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 193 (464 mg, 48 %) como um sólido, m/z 289 [M+H]+.

Composto 194: 0 composto 193 (464 mg, 1,61 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, diluída com 10% de NH4OH (aq), e extraída com CHCI3, em seguida lavada com salmoura, secada com MgSC>4, e concentrada para fornecer o composto 193 (371 mg, 94 %) como um sólido, m/z 245 [M+H]+.

Composto 195: O composto 194 (371 mg, 1,52 mmol) foi apreendido em benzeno (20 mL) , em seguida formiato de etilo (1,25 mL) e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada 16 h em temperatura ambiente, em seguida concentrada. A mistura foi diluída com KH2PO4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 194 (371 mg, 90 %) como um sólido, m/z 273 [M+H] + .

Composto 196: Uma mistura de cloridrato de hidroxilomina e 195 (371 mg, 1,36 mmol) em etanol foi agitada durante 16 h a 50 °C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com NaHC03 saturado (aq) e extraído com EtOAc, em seguida lavado com salmoura, secado com MgSC>4, e concentrado para fornecer o composto 196 (361 mg, 98 %) como um sólido, m/z 270 [M+H]+.

Composto 197: O composto 196 (361 mg, 1,34 mmol) foi dissolvido em metanol, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc, em seguida lavada com KH2P04 saturado e salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 197 (287 mg, 80%) como um sólido, m/z 270 [M+H]+.

Composto TX63554: O composto 197 (28 7 mg, 0,8 0 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 1 h), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc, em seguida lavada com KH2P04 saturado e salmoura, secada com MgS04, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63554 (145 mg, 51%) como um sólido. 1R RMN (500 MHz, CDC13) 58,89 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H), 2,96 (dd, 1H, J = 6,8, 17,5 Hz), 2,86 (ddd, 1H, J = 7,0, 10,9, 17,1 Hz), 2,74 (s, 3H) , 2,60 (qd, 1H, J = 6,7, 13,1 Hz), 2,15 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,33 (d, 3H, J = 6,7 Hz); m/z 268 [M+H]+.

Composto 198: Uma solução de composto 129 (33 0 mg, 1,2 4 mmol), cloridrato de acetamida (1,94 g, 12,4 mmol), e piperidina (0,74 ml, 7,5 mmol) em i-PrOH (10 mL) foi aquecida a 85 °C durante 4 d, em seguida concentrada. O resíduo foi apreendido em CHCI3, lavado com 10% de NH4OH (aq) e salmoura, em seguida secado com MgSCg e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 20% de EtOAc em hexanos) para fornecer 198 (260 mg, 60%) como um sólido, m/z 351 [M+H]+.

Composto 199: O composto 198 (260 mg, 0,74 mmol) foi apreendido em metanol, e HC1 a 3 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada 16 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, diluída com 10 % de NH4OH (aq), e extraída com CHCI3, em seguida lavada com salmoura, secada com MgSCg, e concentrada para fornecer o composto 199 (217 mg, 95 %) como um sólido branco, m/z 307 [M+H]+.

Composto 200: O composto 199 (217 mg, 0,71 mmol) foi apreendido em benzeno (20 mL), em seguida formiato de etilo (1,25 mL) e 30% de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada 16 h em temperatura ambiente, em seguida concentrada. A mistura foi diluída com KH2PO4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 200 (216 mg, 91 %) como um sólido, m/z 335 [M+H] +.

Composto 201: Uma mistura de cloridrato de hidroxilomina e 200 (216 mg, 0,65 mmol) em etanol foi agitada durante 4 h a 50 °C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com NaHC03 saturado (aq) e salmoura, secado com MgSC>4, e concentrado para fornecer o composto 200 (190 mg, 89%) como um sólido, m/z 332 [M+H]+.

Composto 202: 0 composto 201 (190 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em metanol, e 30% de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc, em seguida lavada com KH2P04 saturado e salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 201 (228 mg, quantitativo) como um sólido, m/z 332 [M+H]+.

Composto TX63569: O composto 202 (22 8 mg, 0,5 7 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 1 h), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc, em seguida lavada com KH2P04 saturado e salmoura, secada com MgS04, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63569 (68 mg, 36 %) como um sólido. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) 59,01 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,49 (m, 2H) , 7,55 (m, 3H) , 3,04 (dd, 1H, J = 6,5, 17,8 Hz), 2,94 (ddd, 1H, J = 7,3, 11,3, 17,8

Hz), 2,64 (qd, 1H, J = 6,7, 12,7 Hz), 2,22 (m, 2H) , 1,88 (m, 1H) , 1,51 (s, 3H), 1,37 (d, 3H, J = 6,7 Hz); m/z 330 [M+H]+.

Composto 203: O composto 25 (0,297 g, 1,18 mmol) foi apreendido em DCM (50 mL) e MgBr-Et20 (0, 776 g, 3,0 mmol) foi adicionado seguido por i-Pr2NEt (0,42 mL, 2,3 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante cerca de 40 minutos, tempo durante o gual a reação gradualmente tornou-se laranja. Cloreto de benzoila (0,347 g, 2,44 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução de NaHC03 aquosa saturada (10 mL) , as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada sobre MgSCt, filtrada e concentrada para um óleo avermelhado. 0 produto estava presente por análise espectral de massa, MS: m/z [M+H]+ 357,0. Este material bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. O resíduo foi apreendido em EtOH (16 mL), e gás de nitrogénio foi borbulhado através da solução durante 5 minutos. Fenilhidrazina (0,5 mL, 5,08 mmol) foi adicionado por seringa e o frasco firmemente selado foi aquecido durante a noite para 80 °C com agitação. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada até a secura, apreendida em EtOAc (80 mL) , lavada com KH2PO4 aquoso saturado (15 mL) e solução de NaHC03 aquosa saturada (15 mL) , secada sobre MgSCb, filtrada e concentrada para um óleo vermelho. O produto estava presente por espectrometria de massa, MS: m/z [M+H]+ 429,1. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. A mistura cetal crua foi apreendida em MeOH (20 mL) e HC1 a 1 N (4 mL) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida concentrada e o resíduo foi dividido entre EtOAc e NaHC03 aquoso saturado (20 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para um óleo vermelho/sólido. O óleo/sólido foi cromatografado 3 vezes sucessivas em sílica gel (230 a 400 malhas, 26 g) usando 20 % de hexanos/EtOAc para fornecer o isômero mais polar (203, 94,4 mg) com uma menor impureza menos polar. MS: m/z [M+H]+ 385,1.

Composto 204: O composto 203 (91 mg, 0,237 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com KH2PO4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida secada com MgSC>4 e concentrada para fornecer o composto 204 (90 mg). m/z [M+H]+ 413,1.

Composto 205: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 N (aq) foi adicionada ao Composto 203 (90 mg, 0,22 mmol) . Uma mistura de 9:1 de Et0H/H20 foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo foi apreendido em EtOAc, em seguida secado com MgS04 e concentrado. O resíduo foi cromatograf ado em sílica gel (230 a 400 malhas, 10 g) usando 20 % de hexanos/EtOAc como um vidro levemente amarelo para fornecer o composto 205 (22,8 mg), m/z [M+H] + 410,1.

Composto 206: O composto 205 (22,8 mg, 0,054 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 3:1 de MeOH/THF, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 55°C durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto 206 (22 mg) como uma espuma não totalmente branca. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte.

Composto TX63605: O composto 206 (22 mg, 0,038 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSC>4 e concentrada. O resíduo bruto foi cromatograf ado duas vezes em sílica gel usando 3:1 de hexanos/EtOAc em seguida purificado por cromatogrfia de camada fina preparativa usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer TX63605 (4,5 mg) como um vidro. ΧΗ RMN (500 MHz, CDCls) 57, 73-7, 76 (m, 2H) , 7,36-7,60 (m, 9H) , 3,00-3, 08 (m, 1H) , 2,85-2,95 (m, 1H) , 2,41-2,44 (m, 1H) , 1,92-2,10 (m, 2H) , 1,62 (s, 3H), 1,33 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H) ; m/z [M+H] + 408,1.

Composto 208: O composto 207 (4,0 g, 19 mmol) foi apreendido em t-BuOH, e uma solução de KOt-Bu em t-BuOH foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min e iodometano foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 45 min em temperatura ambiente, saciada com NH4C1 saturado (aq), e concentrada. A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 208 (2,5 g, 55%) como um líquido amarelo pálido: m/z 177 (M-CH3OCH2OH) .

Composto 209: 0 composto 208 (2,5 g, 10 mmol) foi

apreendido em EtOAc sob N2 e Pd/C a 10% adicionado. O frasco foi rigorosamente purgado com H2 e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para fornecer o composto 209 (2,5 g, 99 %) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 4,70 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,65 (t, 1H, J = 6 Hz), 3,38 (s, 3H), 2,58 (td, 1H, J = 7, 17 Hz), 2,25 (td, 1H, J = 7, 17 Hz), 1,91 (m, 3H) , 1,77 (m, 2H) , 1,53 (m, 1H), 1,23 (s, 6H), 1,10 (m, 1H), 1,01 (s, 3H) .

Composto 210: Uma mistura de composto 209 (2,5 g, 10 mmol), etileno glicol, e hidrato de ácido p-toluenossulfônico em tolueno foi aquecida ao refluxo durante 3 h com remoção azeotrópica de água. A mistura de reação foi resfriada para

a temperatura ambiente, lavada com NaHC03 saturado (aq) e salmoura, em seguida secada com MgSCd e concentrada. O resíduo bruto foi apreendido em CH2CI2 e PDC (1,5 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 22 h. A mistura de reação foi filtrada através de celita (eluída com CH2CI2) e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 210 (1,8 g, 73 %) como um óleo incolor. Ή RMN (500 MHz, CDCI3) δ 3,90 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,72 (m, 2H) , 1,49 (m, 1H) , 1,26 (m, 1H) , 1,25 (s, 3H) , 1,20 (s, 3H) , 0, 88 (s, 3H) ..

Composto 211: O composto 210 (0,81 g, 3,4 mmol) foi apreendido em formiato de etilo (8,2 mL) , resfriado para 0 °C, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em

MeOH, 9,6 mL) foram adicionados. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com t-BuOMe, resfriada para 0°C, e saciada com HC1 concentrado (4,25 mL). A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc, em seguida secada com MgSC>4 e concentrada para fornecer o composto 211 (0,92 g, quantitativo) como um óleo viscoso, m/z 267 [M+H]+.

Composto 212: Uma mistura de 211 (0,90 g, 3,4 mmol) e metilhidrazina (0,20 g, 4,4 mmol) em etanol (20 mL) foi aquecida para 65 °C durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50 a 75 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 212 (0,25 g, 27 %) como um óleo viscoso, m/z 277 [M+H]+.

Composto 213: O composto 212 (0,25 g, 0,91 mmol) foi

apreendido em THF, e HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 24 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada com NaHC03 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 213 (0,19 g, 90%) como um sólido, m/z 233 [M+H]+.

Composto 214: Uma solução de composto 213 (0,27 g, 1,2 mmol) em THF foi adicionada a -78°C à solução de LDA (2,5 equiv.) em THF. A reação foi agitada a -78 C durante 30 min, em seguida uma solução de TsCN (1,3 equiv.) em THF foi adicionada. A reação foi agitada a -78 °C durante mais 30 min, em seguida saciada com NH4C1 saturado (aq) e aquecida para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50 % de EtOAc em CH2CI2) para fornecer o composto 214 (0,24 g, 80%) como um sólido, m/z 258 [M+H]+.

Composto TX63436: O composto 214 (90 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C durante 1 hora, em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi agitada a 60°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etilo e lavada com HC1 a 1 N (aq), NaHC03 saturado (aq) , e salmoura, em seguida secada com MgSCb e concentrada. 0 resíduo bruto foi recristalizado de EtOAc para fornecer TX63436 (41 mg, 46%) como um sólido cristalino. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCls) 57,24 (s, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 3,91 (s, 3H), 2,95 (br t, 1H, J = 10 Hz), 2,82 (dd, 1H, J = 8, 15 Hz), 2,18 (dd, 1H, J = 10, 15 Hz), 1,81 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); m/z 256 [M+H]+.

Composto 216: Composto 215 (2,8 g, 9,5 mmol) foi apreendido em THF (75 mL) sob N2 e Pd/C a 10 % (0,25 g) adicionado. A reação foi resfriada para 0°C e o frasco foi rigorosamente purgado com H2. A reação foi agitada a 0°C durante 8 h, em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. O frasco foi novamente resfriada para 0 °C e mais uma porção de Pd/C a 10 % (0,20 g) foi adicionada. O frasco foi rigorosamente purgado com H2 e a reação foi agitada a 0 °C durante 8 h, em seguida agitada 3 d em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O resíduo foi apreendido em MeOH (50 mL) e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH, 0,5 mL) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrada. A mistura foi diluída com NH4C1 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida secada com MgS04 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 3 a 5% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 216 (1,18 g, 42%) como um óleo. m/z 297 [M+H]+.

Composto 217: Uma mistura de composto 216 (0,95 g, 3,2 mmol), etileno glicol, e hidrato de ácido p- toluenossulfônico em tolueno foi aquecida ao refluxo durante 3 h com remoção azeotrópica de água. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com NaHC03 saturado (aq), e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 217 (1,09 g, quantitativo) como um óleo. m/z 342 [M+H]+.

Composto 218: O composto 217 (1,33 g, 3,91 mmol) foi apreendido em THF, e hidrato de TBAF (1,1 equiv.) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 d, com mais porções de hidrato de TBAF (0,55 equiv.) sendo adicionadas após 8 e 24 h. A mistura de reação foi diluída com NaHC03 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 40 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 218 (0,83 g, 94 %) como um sólido, m/z 227 [M+H]+.

Composto 219: O composto 218 (0,83 g, 3,67 mmol) foi

apreendido em CH2CI2 e PDC (1,5 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de celita (eluída com CH2CI2) e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 219 (0,82 g, quantitativo) como um sólido, m/z 225 [M+H]+.

Composto 220: O composto 219 (0,80 g, 3,6 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, resfriado para 0°C, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas A mistura de reação foi saciada com NH4C1 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgSCh, e concentrada para fornecer o composto 220 (0,90 g, quantitativo) como um sólido, m/z 253 [M+H]+.

Composto 221: Uma mistura de 220 (0, 70 g, 2,8 mmol) e metilhidrazina (0,32 g, 6,9 mmol) em etanol (13 mL) foi aquecida para 65°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 80 a 100 % de EtOAc em hexanos) para fornecer um sólido esbranquiçado. O resíduo foi apreendido em THF, e HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 3 d em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada com NaHC03 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 221 (0,50 g, 83 %) como um sólido, m/z 219 [M+H]+.

Composto 222: O composto 221 (225 mg, 1,03 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, resfriado para 0°C, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas A mistura de reação foi saciada com KH2P04 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 222 (0,28 g, quantitativo) como um sólido, m/z 247 [M+H]+.

Composto 223: O composto 222 (0,28 g, 1,03 mmol) foi apreendido em uma mistura de 9/1 de etanol/água, e cloridrato de hidroxilomina foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 60°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo foi diluído com NaHC03 saturado (aq) e extraído com EtOAc, em seguida secado com MgSCd e concentrado para fornecer o composto 223 (0,26 g, quantitativo) como um sólido, m/z 244 [M+H]+.

Composto 224: O composto 223 (0,25 g, 1,03 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1/1 de metanol/THF, 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 224 (0,15 g, 60 %) como um sólido, m/z 244 [M+H]+.

Composto TX63533: O composto 224 (150 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C durante 1 hora, em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada 1 h. Em seguida, piridina foi adicionada, e a mistura de reação foi então agitada a 60°C durante 2 horas Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com HC1 a 1 N (aq), NaHC03 saturado (aq), e salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada. As frações aquosas combinadas foram extraídas com CHCI3, que foi secado com MgS04 e concentrado. O produto bruto combinado foi purificado por sucessiva cromatografia de coluna, primeiro (sílica gel, 50 % de EtOAc em CH2CI2), em seguida (sílica gel, 2 % de MeOH em CH2CI2) para fornecer TX63533 (30 mg, 20 %) como um sólido. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) 58,28 (s, 1H), 7,24 (s, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 2,95 (ddd, 1H, J = 6,2, 10,8, 13,9 Hz), 2,86 (qd, 1H, J = 6,5,

13,7 Hz), 2,73 (dd, 1H, J = 6,1, 13,9 Hz), 2,46 (dd, 1H, J = 10,8, 13,9 Hz), 1,36 (s, 3H) , 1,33 (d, 3H, J = 6,6 Hz); m/z 242 [M+H]+.

Composto 225: O composto 216 (0,61 g, 2,1 mmol) foi apreendido em MeCN, em seguida hexametildisilozano (10 equiv) e Nal (5 equiv.) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. O clorotrimetilsilono (5 equiv.) foi adicionado e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com NH4C1 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgSCq, e concentrada. O resíduo foi apreendido em EtOAc, filtrado através de uma almofada curta de sílica (eluída com EtOAc), e concentrado. O resíduo foi apreendido em MeCN, Pd(0Ac)2 (2 equiv.) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada curta de sílica (eluída com EtOAc), lavada com NaHC03 saturado (aq) e salmoura, secada com MgS04, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 225 (0, 48 g, 79%) como um sólido branco, m/z 295 [M+H]+ .

Composto 226: Uma solução de composto 225 (0,47 g, 1,6 mmol) em THF foi adicionada a uma solução a 0 °C de KHMDS (2 equiv.) em THF. A solução foi agitada a 0 °C durante 30 min, em seguida iodeto de metilo (4 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min, saciada com NH4C1 saturado (aq), e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatograf ia de coluna (sílica gel, 5 a 10 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 226 (0,40 g, 81 %) como um sólido branco, m/z 309 [M+H]+.

Composto 227: 0 composto 226 (0,39 g, 1,3 mmol) foi apreendido em THF sob N2 e Pd/C a 10 % adicionado. O frasco foi rigorosamente purgado com H2 e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para fornecer o composto 227 (0,39 g, 99%) como um óleo. m/z 311 [M+H]+.

Composto 228: O composto 227 (0,39 g, 1,3 mmol) foi apreendido em CH2C12 (2 ml), em seguida metiletildioxolano (3 ml), etileno glicol (1 gota), e ácido p- toluenossulfônico (cat.) foram adicionados. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 d, saciada com NaHC03 saturado (aq), e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgSCd, e concentrada para fornecer o composto 228 (0, 44 g, 99 %) como um óleo. m/z 355 [M+H]+.

Composto 229: 0 composto 228 (0,44 g, 1,3 mmol) foi apreendido em THF, e uma solução de TBAF em THF (1,0 M, 2 ml) foi adicionada. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 4 d, com porções de hidrato de TBAF (0,65 equiv.) sendo adicionadas após 24 e 48 h. A mistura de reação foi diluída com NaHC03 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 40 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 229 (0,27 g, 89 %) como um sólido, m/z 241 [M+H]+.

Composto 230: O composto 229 (0,27 g, 1,1 mmol) foi apreendido em CH2C12 e PDC (1,5 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de celita (eluída com CH2C12) e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 20 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 230 (0,24 g, 90 %) como um sólido, m/z 239 [M+H]+.

Composto 231: O composto 230 (0,23 g, 0,97 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, resfriado para 0 °C, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas A mistura de reação foi saciada com NH4C1 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 231 (0,29 g, quantitativo) como um sólido, m/z 267 [M+H]+.

Composto 232: Uma mistura de 231 (0,29 g, 0,97 mmol) e metilhidrazina (90 mg, 2,0 mmol) em etanol (0,5 mL) foi aquecida para 65 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 75 % de EtOAc em hexanos) para fornecer um sólido branco. O resíduo foi apreendido em THF, e HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2 d em temperatura ambiente. A mistura de reação foi saciada com NaHC03 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 232 (0,17 g, 76 %) como um sólido, m/z 233 [M+H]+.

Composto 233: O composto 232 (0,17 g, 0,73 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, resfriado para 0 °C, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi saciada com KH2P04 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 233 (0,19 g, 96 %) como um sólido, m/z 261 [M+H]+.

Composto 234: 0 composto 233 (0,19 g, 0,73 mmol) foi apreendido em uma mistura de 8/1 de etanol/água, e cloridrato de hidroxilomina foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 60°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com NaHC03 saturado (aq) e extraído com EtOAc, em seguida lavado com salmoura, secado com MgSCg, e concentrado para fornecer o composto 234 (0,17 g, 91 %) como um sólido amarelo pálido, m/z 258 [M+H]+.

Composto 235: O composto 234 (0,17 g, 0,66 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1/1 de metanol/THF, 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram

adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc em CH2CI2) para fornecer o composto 235 (0,12 g, 71 %) como um sólido branco, m/z 258 [M+H]+.

Composto TX63559: O composto 235 (0,12 g, 0,47 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C durante 1 hora, em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada 1 h. Em seguida, piridina foi adicionada, e a mistura de reação foi então agitada a 60°C durante 5 h. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50 % de EtOAc em CH2CI2) para fornecer TX63559 (85 mg, 71 %) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 58,29 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,95 (s, 3H) , 3,11 (dd, 1H, J = 6,3,

11,3 Hz), 2,67 (dd, 1H, J = 6,3, 13,8 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 11,4, 13,6 Hz), 1,40 (s, 6H) , 1,32 (s, 3H) ; m/z 256 [M+H]+.

Composto 236: A uma solução de 68 (260 mg, 0,70 mmol) em dioxano (4 mL) foram adicionados Et3N (0,5 mL) e Cul (6,7 mg, 0,035 mmol). Nitrogénio foi borbulhada através da mistura durante 15 min. TMS-acetileno (207 mg, 2,11 mmol) e (Ph3P)2PdCÍ2 (14,8 mg, 0,021 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida em um vaso selado a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada e concentrada. Cromatografia flash (20% de EtOAc/DCM) forneceu 9 mg (3 %) de 236 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 387,1 [M+H]+.

Composto 237: O composto 236 (30 mg, 0, 077 mmol) foi apreendido em THF (3 mL) e HC1 a 1 M (0,5 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 3 d, em seguida diluída com NaHC03 saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgS04 e concentrados para fornecer 26 mg (98 %) de 237 como um óleo. MS (APCI): m/z 343 [M+H]+.

Composto 238: Uma solução de 237 (26 mg, 0, 0 76 mmol) em formiato de etilo (3 mL) foi resfriada em um banho de gelo. NaOMe (0,2 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. A mistura foi saciada pela adição de KH2P04 aquoso saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (2x25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados para fornecer 26 mg (>100 %) do 238 como um óleo. MS (APCI): m/z 299 [M+H]+.

Composto 239: O composto 238 (0,076 mmol) foi apreendido em EtOH (3 mL) e água (0,5 mL) . Cloridrato de hidroxilomina (5,8 mg, 0,084 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 60 °C durante a noite. A solução foi resfriada e concentrada. O resíduo foi diluído com NaHC03 aquoso saturado (10 mL) e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados sobre MgS04, e concentrados para fornecer 27 mg (>100 %) de 239 como um sólido castanho amarelado. MS (APCI): m/z 296 [M+H]+.

Composto 240: O composto 239 (0,076 mmol) foi apreendido em THF (3 mL) e MeOH (1 mL) e NaOMe (0,1 g, 30% peso em MeOH) foram adicionados. A solução foi aquecida a 50°C durante 4 h, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. KH2P04 aquoso saturado (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados. Cromatografia flash (1:4 de EtOAc/DCM) forneceu 11 mg (50 %) de 240 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 296 [M+H]+.

Composto TX63651: O composto 240 (11 mg, 0,0,037 mmol) foi apreendido em DMF (2 mL) e resfriado em um banho de gelo. N, IV'-Dibromodimetilidantoína (6,4 mg, 0, 022 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 3 h a 0°C. Piridina (0,05 mL) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60°C durante a noite. Após resfriar, a solução foi concentrada sob vácuo para óleo marrom. Cromatografia flash (25% de EtOAc/Hexano) forneceu 6 mg (55 %) de TX63651 como um sólido branco. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,45 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,63 (s, 1H), 2,85-2, 78 (dd, 1H, J = 5,9, 11,5, 5,6 Hz), 2,61-2,52 (m, 1H) , 2,18-2,13 (dd, 1H, J = 1,9, 10,26, 1,9), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,92-180 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS (APCI): m/z 294 [M+H]+

Composto 241: O composto 68 (305 mg, 0,826 mmol) foi

dissolvido em DMAc (5 mL). A esta solução foram adicionados Zn(CN)2 (65 mg, 0,56 mmol), dppf (95 mg, 0,17 mmol) e Na2CC>3 (90 mg, 0,83 mmol). Nitrogénio foi borbulhado através da mistura durante 10 minutos. Pd(0Ac)2 (20 mg, 0,09 mmol) foi adicionado e nitrogénio foi borbulhado durante 10 minutos. A suspensão foi aquecida para 120°C durante 16 horas. A mistura de reação foi saciada com 25 mL de água e extraída com éter (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos foram concentrados, purificados sobre uma coluna de sílica gel, eluídos com 5-20% de EtOAc/Hexanos para fornecer 241 como um sólido esbranquiçado (0,21 g, 80% de produção). MS (APCI): [M+H]+ 316.

Composto 242: Uma solução de 241 (145 mg, 0,46 mmol) em MeOH (5 mL) foi tratada com HCl(aq) a 3 N (1,5 mL) , agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) e

NaHC03 saturado (aq> (15 mL) . A camada orgânica foi secada com MgSCq, concentrada para fornecer 241 como uma espuma (120 mg, 96 %). MS (APCI): [M+H]+ 272.

Composto 243: A uma solução de 242 (120 mg, 0,44 mmol) em 5 mL de HCOOEt em TA, 30 % de NaOMe em MeOH (0,5 g, 6 eq) foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH2P04 aquosa saturada. A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 243 (130 mg, 100 % de produção). MS (APCI): [M+H]+ 300.

Composto 244: A uma solução de 243 (130 mg, 0,44 mmol) em 5 mL de EtOH, sal de NH2OH· HC1 (62 mg, 2 eq) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 244 (130 mg, 100 %). MS (APCI) : [M+H]+ 297 .

Compostos 245 e 246: A uma solução de 244 (130 mg, 0,44 mmol) em 2 mL de THF e 1 mL de MeOH, 30 % de NaOMe (0,66 g, 8 eq) foram adicionados, e a solução foi aquecida a 50°C durante 6 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2PO4 (sat., 15 mL) e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer uma mistura de 245 e 246 (130 mg, 100 % de produção). MS (APCI): 297 [M+H]+ e 315. TX63613 e TX63619: A uma mistura de 245 e 246 (130 mg, 0,44 mmol) em 2 mL de DMF a 0°C, DBDMH (72 mg, 0,55 eq) foi adicionado, e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (1 g, 30 eq) foi adicionada, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 10-100% de EtOAc/Hexanos para coletar a primeira menos polar dicarbonitrilo TX63613 como um sólido esbranquiçado (50 mg, 39% de produção). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,36 (s, 1H), 3,98 (s, 3H) , 2,90 (dd, 1H, J = 15,

5 Hz), 2,64 (ddd, 1H, J = 15, 10, 5 Hz), 2,12 (d, 1H, J = 10 Hz), 1,98 (dd, 1H, J = 15, 5 Hz), 1,86 (ddd, 1H, J = 25, 15, 5 Hz), 1,45 (s, 3H) , 1,28 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) ; MS (APCI): [M+H]+ 295; seguida pela segunda mais polar carboxamida TX63619 como um sólido esbranquiçado (10 mg, 8 % de produção). ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,46 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,85 (dd, 1H, J = 15, 5 Hz), 2,62-2,66 (m, 1H) , 2,15 (d, 1H, J = 10 Hz), 1,89-1, 92 (m, 1H) , 1,71-1,84 (m, 1H) , 1,41 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H), 1,10 (s, 3H); MS (APCI): [M+H]+ 313.

Composto 247: O composto 241 (110 mg, 0,34 mmol) foi adicionado a 10 mL de MeOH saturado com HC1 e a mistura foi aquecida a 60°C durante 16 horas em um frasco selado. A mistura de reação foi concentrada, e saciada com K2CO3 (Cone., 25 mL), e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos foram secados com MgS04 e concentrados para fornecer 247 como um sólido branco (105 mg, 100 % de produção). MS (APCI): m/z [M+H]+ 305.

Composto 248: A uma solução de 247 (105 mg, 0,36 mmol) em 5 mL de HCOOEt em TA, 30 % de NaOMe em MeOH (0,2 g, 3 eq) foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH2P04 aquosa saturada. A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 247 (110 mg, 88% de produção). MS (APCI): m/z [M+H]+ 347.

Composto 249: A uma solução de 248 (110 mg, 0,32 mmol) em 5 mL de EtOH, sal de NH2OH· HC1 (50 mg, 2 eq) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 x 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 249 (110 mg, 100 %). MS (APCI) : m/z [M+H]+ 344 .

Composto 250 e 251: A uma solução de 248 (110 mg, 0,32 mmol) em 2 mL de THF e 1 mL de MeOH, NaOEt (40 mg de metal Na em 1 mL de EtOH, 5 eq) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 °C durante 6 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2PO4 (sat., 15 mL) e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer uma mistura de 250 e 251 (110 mg, 100% de produção). MS (APCI): m/z [M+H]+ 316 e 344.

Composto TX63630 e TX63631: A uma mistura de 250 e 251 (110 mg, 0,32 mmol) em 2 mL de DMF a 0°C, DBDMH (51 mg, 0,55 eq) foi adicionado, e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (1 g, 40 eq) foi adicionada, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 10-100 % de EtOAc/Hexanos para fornecer o etil éster menos polar TX63630 como um sólido esbranquiçado (40 mg, 37 % de produção) . ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,48 (s, 1H), 4, 40-4, 34 (q, 2H, J = 7,1, 7,2, 7,1 Hz), 4,15 (s, 3H), 3,10-3,00 (dd, 1H, J = 5,3, 12,32, 5,3 Hz), 2,75-2,63 (m, 1H), 2,18-2,12 (dd, 1H, J = 1,7, 10,49, 1,8), 2,01-1,93 (dd, 1H, J = 6,91, 6,44, 1,93), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,48 (s, 3H) , 1, 44-1,37 (t, 3H, J = 7,13, 7,08), 1,31 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) ; MS (APCI): m/z [M+H]+ 342. E o ácido mais polar TX63631 foi isolado como um sólido esbranquiçado (13 mg, 13 % de produção). XH RMN (500 MHz, DMSO) δ 13,40 (s, 1H) , 8,47 (s, 1H), 4,05 (s, 3H) , 2,92 (dd, 1H, J = 5,6, 11,8, 5,6 Hz), 2,63-2,54 (m, 1H) , 2,19-2,13 (m, 1H) , 1,95-1,88 (m, 1H), 1, 88-1, 75 (m, 1H) , 1,42 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H) , 1,13 (s, 3H); MS (APCI): m/z [M+H]+ 314.

Composto 252: A uma solução de 241 (160 mg, 0,51 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionada trimetilsililozida (0,13 mL,

1,01 mmol) seguida por óxido de dibutilestanho (13 mg, 0,051 mmol) . A mistura foi aquecida durante a noite em um banho de óleo a 110°C. A solução foi resfriada e transferida para um vaso de parede grossa. Mais porções de trimetilsililozida (0,13 mL) e óxido de dibutilestanho (13 mg) foram adicionadas e a solução foi aquecida durante a noite em um banho de óleo a 130 °C . Após resfriando, MeOH (5 mL) foi adicionado e a solução foi concentrada e secada sob vácuo para fornecer 0,26 g de 252 bruto como um sólido laranja, MS (APCI): m/z 359,1 [M+H]+.

Composto 253a: 0 composto 252 foi apreendido em DMF (5 mL), e carbonato de potássio (0,35 g, 2,55 mmol) foi adicionado seguido por iodeto de metilo (0,16 mL, 2,55 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo. Cromatografia flash (50% de EtOAc/Hexano) forneceu 112 mg (59%) de 253a como um sólido branco. MS (APCI): m/z 373, 1 [M+H] + .

Composto 254a: O composto 253a (108 mg, 0,2 9 mmol) foi apreendido em THF (4 mL) e HC1 a 1 Μ (1 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 3 d, diluída com NaHC03 saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 e concentrados para fornecer 95 mg (100%) de 254a como um sólido branco. MS (APCI): m/z 329,0 [M+H]+.

Composto 255a: Uma solução de 254a (95 mg, 0,29 mmol) em formiato de etilo (4 mL) foi resfriada em um banho de gelo. NaOMe (0,5 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. A mistura foi saciada pela adição de KH2P04 aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados para fornecer 100 mg (97 %) do 254a como um sólido branco. MS (APCI): m/z 357,0 [M+H]+.

Composto 256a: 0 composto 255a (100 mg, 0,2 8 mmol) foi apreendido em EtOH (2 mL) , THF (2 mL) , e água (0,5 mL) . Cloridrato de hidroxilomina (21 mg, 0,31 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min, em seguida aquecida a 50 °C durante a noite. A solução foi resfriada e concentrada. O resíduo foi diluído com NaHC03 aquoso saturado (20 mL) e extraído com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secados sobre MgSCb, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 97 mg (98%) de 256a como um sólido branco. MS (APCI): m/z 354,0 [M+H]+.

Composto 257a: O composto 256a (97 mg, 0,2 7 mmol) foi apreendido em THF (3 mL) e MeOH (1 mL) e NaOMe (0,5 g, 30% peso em MeOH) foram adicionados. A solução foi aquecida a 50°C durante 4 h, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. KH2P04 aquoso saturado (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos

combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSCb, e concentrados. Cromatografia flash (1:3 de EtOAc/DCM) forneceu 86 mg (89 %) de 257a como um sólido branco. MS (APCI): m/z 354,0 [M+H]+.

Composto TX63665: O composto 256a (86 mg, 0,24 mmol) foi apreendido em DMF (2 mL) e resfriado em um banho de gelo. N,N'-Dibromodimetilidantoína (42 mg, 0,15 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 2 horas a 0°C. Piridina

(0,3 mL) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60 °C durante 5 h. Após resfriamento, uma solução foi concentrada e secada sob vácuo para um sólido marrom claro.

Cromatografia flash (15% de EtOAc/DCM) forneceu 64 mg (74 %) de TX63665 como um sólido branco. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCls) δ 8,53 (s, 1H) , 4,46 (s, 3H) , 4,24 (s, 3H) , 3,15 (dd, 1H, J = 6,1, 17,1 Hz), 2,78 (m, 1H) , 2,24 (m, 1H) , 1, 87-2, 05 (m, 2H) , 1,55 (s, 3H) , 1,32 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H); MS (APCI): m/z 352,0 [M+H]+.

Composto 253b: O composto 252 (0,41 mmol) foi apreendido em DMF (3 mL) , e K2CO3 (0,28 g, 2,06 mmol) foi adicionado seguido por brometo de benzilo (0,1 mL, 0,82 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo. Cromatografia flash (30-50 % de EtOAc/Hexano) forneceu 47 mg (26 %) de 253b como espuma branca. MS (APCI): m/z 449,3 [M+H]+.

Composto 254b: O composto 253b (44 mg, 0,098 mmol) foi apreendido em THF (3 mL) e HC1 a 1 M (0,5 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 2 d, diluída com NaHC03 saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 e concentrados para fornecer 40 mg (100 %) de 254b como um sólido branco. MS (APCI): m/z 405, 3 [M+H] +.

Composto 255b: Uma solução de 254b (95 mg, 0,23 mmol) em THF (3 mL) e formiato de etilo (1 mL) foi resfriada em um banho de gelo. NaOMe (0,4 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e saciada pela adição de KH2P04 aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados para fornecer 105 mg (>100 %) de 255b como uma espuma branca. MS (APCI) : m/z 433,1 [M+H]+.

Composto 256b: O composto 255b (0,23 mmol) foi apreendido em EtOH (1 mL) , THF (3 mL), e água (0,5 mL) . Cloridrato de hidroxilomina (19 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 50 °C durante 4 h, em seguida resfriada e concentrada. O resíduo foi diluído com NaHCCb aquoso saturado (20 mL) e extraído com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 100 mg (100%) de 256b como um sólido branco. MS (APCI): m/z 430,2 [M+H]+.

Composto 257b: O composto 256b (100 mg, 0,23 mmol) foi suspenso em 3:1 de THF/MeOH (4 mL) e NaOMe (0,4 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado. A solução foi aquecida a 50 °C durante 4 h, em seguida resfriada e concentrada. KH2P04 aquoso saturado (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 70 mg (70 %) de 257b como espuma branca. MS (APCI): m/z 430,2 [M+H]+.

Composto TX63729: O composto 257b (70 mg, 0,16 mmol) foi apreendido em DMF (2 mL) e resfriado em um banho de gelo. N, iV'-Dibromodimetilidantoina (28 mg, 0, 098 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 90 min a 0°C. Piridina (0,3 mL) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60°C durante 3 horas. Após resfriamento, uma solução foi concentrada e secada sob vácuo para um sólido marrom claro. Cromatografia flash (5% de EtOAc/DCM) forneceu 55 mg (79%) de TX63729 como um sólido amarelo claro. XH RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,47 (s, 1H), 7,38 (m, 5H) , 5,81 (s, 2H) , 4,18 (s, 3H), 3,08 (ddd, 1H, J = 1,6, 6,0, 17,1 Hz), 2,73 (ddd, 1H, J = 7,1, 11,7, 18,7, Hz), 2,18 (dd, 1H, J = 2,1, 12,1 Hz), 1,81-1,99 (m, 2H) , 1,48 (s, 3H) , 1,27 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H); MS (APCI): m/z 428,2 [M+H]+.

Composto 253c: 252 bruto (0,41 mmol) foi apreendido em DMF (3 mL) , e K2CO3 (0,28 g, 2,05 mmol) foi adicionado seguido por iodeto de isopropilo (0,2 mL, 2,05 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,18 g de 253c impuro como um óleo marrom. MS (APCI): m/z 401,2 [M+H]+.

Composto 254c: 253c bruto (0,18 g) foi apreendido em THF (3 mL) e HC1 a 1 M (0,5 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 5 d, diluída com NaHC03 saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 e concentrados para fornecer 0,15 g de um óleo bruto. Cromatografia flash (30% de EtOAc/Hexano) forneceu 111 mg (76 %) de 254c como um óleo incolor. MS (APCI): m/z 357,2 [M+H]+.

Composto 255c: A solução 254c (0,11 g, 0,31 mmol) em THF (3 mL) e formiato de etilo (1 mL) foi resfriada em um banho de gelo. NaOMe (0,5 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e saciada pela adição de KH2P04 aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 113 mg (95 %) de 255c como uma espuma branca. MS (APCI) : m/z 385,1 [M+H]+.

Composto 256c: O composto 255c (113 mg, 0,2 9 mmol) foi apreendido em EtOH (1 mL) , THF (2 mL) , e água (0,5 mL) . Cloridrato de hidroxilomina (25 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 50°C durante 3 horas, em seguida resfriada e concentrada. 0 resíduo foi diluído com NaHCCb aquoso saturado (20 mL) e extraído com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 111 mg (99 %) de 256c como um sólido branco. MS (APCI): 382,2 [M+H]+.

Composto 257c: O composto 256c (111 mg, 0,2 9 mmol) foi suspenso em THF:MeOH (4 mL) e NaOMe (0,5 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado. A solução foi aquecida a 50 °C durante 4 h, em seguida resfriada e concentrada. KH2P04 aquoso saturado (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 112 mg (100 %) de 257c como uma espuma amarela clara. MS (APCI) : m/z 382,2 [M+H] +.

Composto TX63734: O composto 257c (111 mg, 0,2 9 mmol) foi apreendido em DMF (3 mL) e resfriado em um banho de gelo. N, IV'-Dibromodimetilidantoína (50 mg, 0,17 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 90 min. a 0°C. Piridina (0,5 mL) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60°C durante 4 h. Após resfriar, a solução foi concentrada e secada sob vácuo para fornecer 0,18 g de um sólido marrom claro. Cromatografia flash (5% de EtOAc/DCM) forneceu 75 mg (68 %) de TX63734 como um sólido amarelo claro. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 58,50 (s, 1H) , 5,16 (septet, 1H, J = 6,7 Hz), 4,22 (s, 3H), 3,13 (ddd, 1H, J = 1,3, 6,0, 17,1 Hz), 2,77 (ddd, 1H, J = 7,1, 11,7, 17,1 Hz), 2,22 (dd, 1H, J = 2,2, 12,1 Hz), 1,94 (m, 2H), 1,71 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 1,52 (s, 3H), 1,3 0 (s, 3H), 1,2 4 (s, 3H) ; MS (APCI): m/z 380,2 [M+H]+.

Composto 258: O composto 241 (115 mg, 0,36 mmol) foi suspenso em EtOH (2 mL) e hidroxilomina (70 mg, 50% solução em água) foi adicionada, aquecida a 50°C durante a noite, em seguida resfriada e concentrada para um sólido branco para fornecer 258. MS (APCI): m/z 349,1 [M+H]+.

Composto 259: O composto 258 (0,36 mmol) foi suspenso em dioxano (1 mL) e uma solução de dimet ilocetal de dimetilocetamida (146 mg, 1,09 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada e concentrada para um sólido amarelo. Cromatografia flash (20 % de EtOAc/DCM) forneceu 130 mg (96 %) de 259 como um sólido branco. MS (APCI) 373,1 [M+H]+.

Composto 260: O composto 259 (125 mg, 0,34 mmol) foi apreendido em THF (4 mL) e HC1 a 1 Μ (1 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 2 d, diluída com NaHC03 saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 e concentrados para fornecer 110 mg (100%) de 260 como um sólido branco. MS (APCI) : m/z 329,1 [M+H]+.

Composto 261: Uma solução de 260 (110 mg, 0,33 mmol) em THF (2 mL) e formiato de etilo (2 mL) foi resfriada em um banho de gelo. NaOMe (0,6 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e saciada pela adição de KH2P04 aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados para fornecer 120 mg (100 %) de 261 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 357,1 [M+H]+.

Composto 262: 0 composto 261 (119 mg, 0,33 mmol) foi suspenso em EtOH (2 mL) , THF (2 mL) , e água (0,5 mL) . Cloridrato de hidroxilomina (28 mg, 0,40 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, e em seguida aquecida a 50 °C durante a noite. A solução foi resfriada e concentrada. O resíduo foi diluído com NaHC03 aquoso saturado (20 mL) e extraído com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secados sobre MgS04, concentrados. Cromatografia flash (15 % de EtOAc/DCM) forneceu 90 mg (77 %) de 262 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 354,1 [M+H]+.

Composto 263: O composto 262 (90 mg, 0,25 mmol) foi suspenso em THF (3 mL) e MeOH (1 mL) e NaOMe (0,5 g, 30 % peso em MeOH) foram adicionados. A solução foi aquecida a 50 °C durante 3 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e concentrada. KH2P04 aquoso saturado (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSCb, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 88 mg (98 %) de 263 como um sólido amarelo claro. MS (APCI): m/z 354,1 [M+H]+.

Composto TX63723: O composto 263 (88 mg, 0,25 mmol) foi apreendido em DMF (2 mL) e resfriado em um banho de gelo. N,N'~Dibromodimetilidantoína (43 mg, 0,15 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 90 min. a 0°C. Piridina (0,4 mL) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60 °C durante 4 h. Após resfriamento, uma solução foi concentrada e secada sob vácuo para um sólido marrom claro. Cromatografia flash (5 % de EtOAc/DCM) forneceu 68 mg (78 %) de TX63723 como um sólido amarelo claro. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,41 (s, 1H) , 4,10 (s, 3H) , 3,02 (ddd, 1H, J = 1,3, 6,0, 17,3 Hz), 2,64 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,12 (dd, 1H, J = 2,1, 12,1 Hz), 1, 75-1, 94 (m, 2H) , 1,43 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H); MS (APCI) m/z 352,1 [M+H]+.

Composto 264: 252 bruto (0,41 mmol) foi apreendido em piridina (3 mL) , e anidrido acético (0,42 mL, 4,44 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida a 110 °C durante 3 horas, em seguida resfriada e concentrada. 0 resíduo foi diluído com NaHCCb saturado (20 mL) e extraído com EtOAc (2 x 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,35 g de um óleo marrom escuro. Cromatografia flash (1:1 de EtOAc/Hexano) forneceu 225 mg de 264 impuro como uma espuma branca. MS (APCI): m/z 373,1 [M+H]+.

Composto 265: 264 impuro (0,22 g, 0,59 mmol) foi apreendido em THF (3 mL) e HC1 a 1 M (0,5 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 2 d, diluída com NaHC03

saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 e concentrados para fornecer 0,20 g de uma espuma crua. Cromatografia flash (1:1 de EtOAc/Hexano) forneceu 66 mg (34 %) de 264 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 329,1 [M+H]+.

Composto 266: Uma solução de 265 (66 mg, 0,20 mmol) em THF (2 mL) e formiato de etilo (2 mL) foi resfriada em um banho de gelo. NaOMe (0,36 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e

agitada durante a noite. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, saciada pela adição de KH2P04 aquoso saturado (20 mL) , e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 71 mg (99 %) de 266 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 357,2 [M+H]+.

Composto 267: 0 composto 266 (71 mg, 0,20 mmol) foi apreendido em EtOH (1 mL) , THF (2 mL) , e água (0,5 mL) .

Cloridrato de hidroxilomina (17 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida durante a noite a 50 °C, em seguida resfriada e concentrada. O resíduo foi diluído com NaHCCb aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo. Cromatografia flash (1:1 de EtOAc/DCM) forneceu 20 mg (28 %) de 267 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 354,2 [M+H]+.

Composto 268: O composto 267 (20 mg, 0,057 mmol) foi apreendido em 1:1 de THF/MeOH (2 mL) e NaOMe (0,1 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado. A solução foi aquecida a 50 °C durante 6 h, em seguida resfriada e concentrada. KH2P04 aquoso saturado (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 20 mg (100 %) de 268 como uma espuma bege. MS (APCI) : m/z 354,1 [M+H]+.

Composto TX63735: O composto 268 (20 mg, 0,057 mmol) foi apreendido em DMF (2 mL) e resfriado em um banho de gelo. N,N'-Dibromodimetilidantoína (9,7 mg, 0,034 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 90 min. a 0°C. Piridina (0,1 mL) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60°C durante 4 h. Após resfriar, a solução foi concentrada e secada sob vácuo. Cromatografia flash (10 % de EtOAc/DCM) forneceu 12 mg (60%) de TX63735 como um sólido branco. XH RMN (400 MHz, CDC13) 58,46 (s, 1H) , 4,23 (s, 3H) , 3,06 (ddd, 1H, J- = 1,0, 6,0, 11,2 Hz), 2,75 (ddd, 1H, J = 7,2, 11,7, 17,1 Hz), 2,62 (s, 3H) , 2,19 (dd, 1H, J = 2,0, 12,1 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,50 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H); MS (APCI): m/z 352,1 [M+H]+.

Composto 269: A uma solução de 241 (0,47 g, 1,49 mmol) em EtOH (6 mL) foi adicionada água (3 mL) seguida por KOH (0,42 g, 7,45 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 d. Solução de KH2P04 saturada foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,50 g (100 %) de 269 como uma espuma branca. MS (APCI): m/z 334,2 [M+H]+.

Composto 270: DMA-dimetilocetal (2 mL) foi adicionado ao 269 (135 mg, 0,40 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 horas. A solução foi resfriada e concentrada para fornecer 270 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 403,3 [M+H]+ .

Composto 271: Cloridrato de hidroxilomina (36 mg, 0,52 mmol) foi suspenso em dioxano (1 mL) e Et3N (0,073 mL, 0,52 mmol) foi adicionado. A mistura foi tratada com som durante diversos minutos. Uma solução de 270 (0,40 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionada seguida por ácido acético (50 mg, 0,83 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante 1 hora, e em seguida mais cloridrato de hidroxilomina (5 mg) foi adicionado seguido por ácido acético (100 mg). A mistura foi aquecida a 80°C durante 3 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com NaHCCb saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 150 mg de uma espuma branca pegajosa. Cromatografia flash (25% de EtOAc/Hexano) forneceu 86 mg (58 %) de 271 como uma espuma branca. MS (APCI): m/z 373,2 [M+H]+.

Composto 272: O composto 271 (83 mg, 0,22 mmol) foi apreendido em THF (2 mL) e HC1 a 1 M (0,5 mL) foi adicionado. A solução foi agitada 2 d, em seguida diluída com NaHC03 saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 75 mg (100 %) de 272 como uma espuma branca. MS (APCI): m/z 329,1 [M+H]+.

Composto 273: O composto 272 (73 mg, 0,22 mmol) foi apreendido em THF (2 mL) e formiato de etilo (1 mL) e resfriado em um banho de gelo. NaOMe (0,4 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. A mistura resfriada em um banho de gelo, saciada pela adição de KH2PO4 aquoso saturado (10 mL) , e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 85 mg (>100 %) de 273 como um sólido amarelo claro. MS (APCI): m/z 357,1 [M+H]+.

Composto 274: O composto 273 (0,22 mmol) foi apreendido em THF (2 mL) , EtOH (1 mL) e água (0,5 mL) . Cloridrato de hidroxilomina (23 mg, 0,33 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 50 °C durante 3 horas. A solução foi resfriada e concentrada. O resíduo foi diluído com NaHCCh aquoso saturado (10 mL) e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL) , secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 80 mg (>100%) de 274 como uma espuma amarela clara. MS (APCI): m/z 354,1 [M+H]+.

Composto 275: O composto 274 (etapa 5) (0,22 mmol) foi apreendido em 2:1 de THF/MeOH (3 mL) e NaOMe (0,4 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado. A solução foi aquecida a 50°C durante 3 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e concentrada. KH2P04 aquoso saturado (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados para fornecer 78 mg de uma espuma amarela clara. Cromatografia flash (25 % de EtOAc/Hexano) forneceu 60 mg (77%) de 275 como uma espuma branca. MS (APCI): m/z 354,2 [M+H]+.

Composto TX63760: O composto 275 (59 mg, 0,17 mmol) foi

apreendido em DMF (2 mL) e resfriado em um banho de gelo. N, IV'-Dibromodimetilidantoina (29 mg, 0,10 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 90 min a 0°C. Piridina (0,3 mL) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60°C durante 4 horas. Após resfriamento, uma solução foi concentrada e secada sob vácuo para um sólido marrom claro. Cromatografia flash (5% de EtOAc/DCM) forneceu 49 mg (84 %) de TX63760 como um sólido branco. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,46 (s, 1H), 4,24 (s, 3H), 3,16 (dd, 1H, J= 5,8, 17,7Hz), 2,80 (ddd, 1H, J = 7,1, 11,6, 17,5 Hz), 2,48 (s, 3H), 2,19 (dd, 1H, J = 1,7, 12,1 Hz), 1,95 (m, 2H) , 1,50 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS (APCI): m/z 352,2 [M+H]+.

Composto 276: O composto 269 (29 mg, 0,087 mmol) foi suspenso em DMF-DMA (2 mL) e aquecido a 8 0 °C durante a noite. A solução foi resfriada e concentrada para fornecer 276 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 389,1 [M+H]+.

Composto 277: O composto 276 (0,087 mmol) foi apreendido em dioxano (1 mL) e HOAc (4 gotas) foi adicionado seguido por metil hidrazina (1 gota) . A solução foi aquecida a 80 °C durante 2 horas, em seguida resfriada e concentrada para fornecer o composto título 277 como um sólido esbranquiçado. MS (APCI): m/z 372,1 [M+H]+.

Composto 278: O composto 277 (0,087 mmol) foi apreendido em THF (3 mL) e HC1 a 1 M (0,5 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante a noite, diluída com NaHCCb saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 e concentrados para fornecer 28 mg (100 %) de 278 como um óleo amarelo claro. MS (APCI): m/z 328,1 [M+H]+.

Composto 279: O composto 278 (28 mg, 0,087 mmol) em formiato de etilo (2 mL) foi resfriado em um banho de gelo. NaOMe (0,15 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. A mistura foi saciada pela adição de KH2PO4 aquoso saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados para fornecer 30 mg (97 %) de 279 como um óleo. MS (APCI) : m/z 356,0 [M+H]+.

Composto 280: O composto 279 (30 mg, 0,084 mmol) foi apreendido em EtOH (3 mL) e água (0,5 mL). Cloridrato de hidroxilomina (9 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 60 °C durante a noite. A solução foi resfriada e concentrada. O resíduo foi diluído com NaHCCb aquoso saturado (10 mL) e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL) , secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 28 mg (94%) de 280 como uma espuma castanha. MS (APCI): m/z 353,0 [M+H]+.

Composto 281: O composto 280 (28 mg, 0,079 mmol) foi apreendido em 4:1 de THF/MeOH (2 mL) e NaOMe (0,15 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado. A solução foi aquecida a 50°C durante 4 h, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. KH2PO4 aquoso saturado (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados. Cromatografia flash (2-5 % de MeOH/CHCl3) forneceu 22 mg (79 %) de 280 como um vidro claro. MS (APCI) : m/z 353,0 [M+H]+.

Composto TX63714: O composto 281 (21 mg, 0,060 mmol) foi apreendido em DMF (2 mL) e resfriado em um banho de gelo. N,N'~Dibromodimetilidantoína (10,2 mg, 0,15 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 2 horas a 0°C. Piridina (0,1 mL) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60 °C durante 6 horas. Após resfriamento, uma solução foi concentrada e secada sob vácuo, para um sólido marrom claro. Cromatografia flash (100% de EtOAc) forneceu 15 mg (71 %) de TX63714 como espuma branca pegajosa. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,45 (s, 1H) , 8,04 (s, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 2,60 (m, 1H) , 2,48 (ddd, 1H, J = 6,6, 11,4, 16,1 Hz), 2,21 (dd, 1H, J = 2,0, 12,0 Hz), 1,78-1,97 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,27 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) ; MS (APCI): m/z 351,1 [M+H]+.

Composto TX63587: 0 composto TX63445 (0,052 g, 0,14 mmol), K3PO4 (0,086 g, 0,40 mmol), ácido 4-fenoxifenilborônico (0,047 g, 0,22 mmol) e dimetoxietano (6 mL) foram misturados e a mistura foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 minutos. Pd(PPh3)4 (0,014 g, 0,012 mmol) foi adicionado e a reação foi pulverizada durante mais 3 a 5 minutos. O frasco foi firmemente selado e aquecido a 80 °C durante a noite com agitação. A reação foi resfriada e concentrada até a secura. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 8g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer TX63587 (25,3 mg) como um sólido branco. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) 58,58 (s, 1H), 7,38 (dd, 2H, J = 7,6, 8,1 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,17 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,07 (d, 4H, J = 7,5

Hz), 3,83 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H, J = 6,0, 16,1 Hz), 2,52 (m, 1H), 2,21 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 1,92 (dd, 1H, J = 6,6, 13,4 Hz), 1,83 (dddd, 1H, J = 6,0, 12,5, 12,8, 12,8 Hz), 1,55 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); m/z [M+H]+ 438,0.

Composto TX63588: O composto TX63445 (0,054 g, 0,146 mmol), K3PO4 (0,090 g, 0,42 mmol), pinacol éster de ácido 1-metil-lH-pirazol-4-borônico (0,048 g, 0,23 mmol) e dimetoxietano (6 mL) foram misturados e a mistura foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 minutos. Pd(PPh3)4 (0,016 g, 0,014 mmol) foi adicionado e a reação foi pulverizada durante mais 3 a 5 minutos. O frasco foi firmemente selado e aquecido a 80 °C durante a noite com agitação. A reação foi deixada resfriar e foi concentrada até a secura. O resíduo foi cromatograf ado em sílica gel (230 a 400 malhas, 10 g) usando 50 a 100 % de EtOAc/Hexano para fornecer TX63588 (11,6 mg) como um sólido branco. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,47 (s, 1H), 7,57 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H), 2,68 (ddd, 1H, J = 1,1, 6,0, 15,8 Hz), 2,52 (dddd, 1H, J = 6,9, 7,9, 8,0, 11,6 Hz), 2,17 (dd, 1H, J = 1,9, 12,0 Hz), 1,92 (dd, 1H, J = 6,6, 13,5 Hz), 1,86 (m, 1H) , 1,49 (s, 3H), 1,26 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) ; m/z [M+H] + 350,0.

Composto TX63600: O composto TX63445 (0,049 g, 0,141 mmol), K3PO4 (0,091 g, 0,43 mmol), ácido naftaleno-2-borônico (0,042 g, 0,28 mmol) e dimetoxietano (7 mL) foram misturados e a mistura foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 minutos. Pd(PPh3)4 (0,014 g, 0,012 mmol) foi adicionado e a reação foi pulverizada durante mais 3 a 5 minutos. Em seguida o frasco foi firmemente selado e aquecido a 80 °C durante a noite com agitação. A reação foi resfriada e concentrada até a secura. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 10 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer TX63600 (23,2 mg) como um sólido esbranquiçado. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) 58,54 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,86-7,90 (m, 2H), 7,78 (br s, 1H) , 7, 54-7, 56 (m, 1H) , 7,42 (br d, 1H, J = 10 Hz), 7,25 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,70 (dd, 1H, J = 12,5, 5 Hz), 2,56- 2,63 (m, 1H) , 2,25 (dd, 1H, J = 12,5, 2,5 Hz), 1,85-1,95 (m, 2H), 1,55 (s, 3H) , 1,29 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H) ; m/z [M+H]+ 396, 1.

Composto TX63603: O composto TX63445 (0,051 g, 0,146 mmol), K3PO4 (0,093 g, 0,44 mmol), ácido naftaleno-l-borônico (0,053 g, 0,35 mmol) e dimetoxietano (7 mL) foram misturados e a mistura foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 minutos. Pd(PPh3)4 (0,018 g, 0,016 mmol) foi adicionado e a reação foi pulverizada durante mais 3 a 5 minutos. Em seguida o frasco foi firmemente selado e aquecido a 80 °C durante a noite com agitação. A reação foi resfriada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 10 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer TX63603 (17 mg) como uma mistura de atropisômeros de interconversão como um vidro amarelo. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) 58,58 (s, 1H) , 7,93-7,96 (m, 2H), 7,35-7,56 (m, 5H), 3,59 (s, 1,5H), 3,58 (s, 1,5H), 2,25-2,48 (m, 3H), 1,85-1,88 (m, 2H), 1,61 (s, 1,5H), 1,58 (s, 1,5H) , 1,28 (s, 1,5H) , 1,27 (s, 1,5H), 1,23 (s, 3H) ; m/z [M+H]+ 396,1.

Composto TX63625: O composto TX63445 (0,053 g, 0,152 mmol), K3PO4 (0,088 g, 0,42 mmol), ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borônico (0,042 g, 0,30 mmol) e dimetoxietano (6 mL) foram misturados e gás de nitrogénio foi borbulhado através da mistura agitada durante 3 a 5 minutos. Pd(PPh3)4 (0,014 g, 0,013 mmol) foi adicionado e gás de nitrogénio foi

borbulhado através da mistura agitada durante 3 a 5 minutos. O frasco foi firmemente selado e aquecido a 80 °C durante a noite com agitação. A reação foi resfriada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 8 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc seguido por cromatogrfia de camada fina preparativa usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer TX63625 (6,6 mg) como um sólido. XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,51 (s, 1H), 3,63 (s, 3H) , 2,49 (m, 1H) , 2,43 (m, 1H) , 2,36, 2,31 (s, s [1,5, 1,5] 3H) , 2,25 (m, 1H) , 2,20, 2,15 (s, s [1,5, 1,5] 3H), 2,1 (m, 2H) , 1,58 (s, 3H) , 1,31 (s, 3H) , 1,26 (s, 3H); m/z: [M+H]+ 365, 0.

Composto TX63637: 0 composto TX63445 (0,049 g, 0,141 mmol), K2CO3 (0,061 g, 0,44 mmol), ácido metilborônico (0,037 g, 0,64 mmol) e dioxano (8 mL) foram misturados e a mistura foi pulverizada com N2 durante 1 a 2 minutos. Pd(dppf)Cl2 (0,0167 g, 0,023 mmol) foi adicionado e a reação foi pulverizada durante mais 1 a 2 minutos. O frasco foi firmemente selado e aquecido a 90 °C durante a noite com agitação. A reação foi resfriada e concentrada até a secura. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 9 g) usando 50 % de hexanos/EtOAc e novamente cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 4 g) usando diclorometano/metil-t-butil éter/MeOH, 200/20/1 para fornecer TX63637 (20 mg) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,48 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H, J = 5,9, 15,6 Hz), 2,44 (m, 1H) , 2,16 (s, 3H) , 2,15 (m, 1H) , 1,82-1, 97 (m, 2H) , 1,49 (s, 3H) , 1,29 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) ; m/z: [M+H]+ 384, 0 .

Composto 282: Uma solução de 241 (175 mg, 0,55 mmol) em THF (5 mL) foi resfriada em um banho de gelo. PhMgBr (1,1 mL, 1,0 M em THF, 1,1 mmol) foi adicionado, e a solução foi agitada a 0 °C durante 1 hora, em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante a noite. Mais PhMgBr (1,1 mL) foi adicionado, e após 6 h outra porção de

PhMgBr (3,3 mL) foi adicionada. Após agitar durante a noite, mais uma porção de PhMgBr (3,3 mL) foi adicionada. Após agitar durante a noite, a solução foi resfriada em um banho de gelo e saciada pela lenta adição de HC1 a 1 M (5 mL) . A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada 1 h. HC1 a 6 M (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. Mais THF (5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 d. A mistura foi concentrada, neutralizada com NaHCCb sat., e extraída com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,40 g de um óleo. Cromatografia flash (30 % de EtOAc/Hexano) forneceu 0,21 g de uma espuma branca que foi uma mistura de 282 e 283 MS (APCI): m/z 395, 351 [M+H]+.

Composto 283: A mistura de 282 e 283 (0,21 g) foi apreendida em THF (4 mL) e HC1 a 1 Μ (1 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante a noite, e em seguida aquecida a 40 °C durante 6 horas. Após resfriar, a solução foi neutralizada com NaHC03 saturado (25 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,18 g (93 %) de 283 como espuma branca. MS (APCI): m/z 351,0 [M+H]+.

Composto 284: Uma solução de 283 (0, 18 g, 0,51 mmol) em formiato de etilo (3 mL) foi resfriada em um banho de gelo. NaOMe (0,9g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, saciada pela adição de KH2PO4 sat. (25 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 184 mg (97 %) de 284 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 379,0 [M+H]+.

Composto 285: O composto 284 (184 mg, 0,49 mmol) foi apreendido em Et OH (2 mL) , THF (5 mL) , e água (0,5 mL) . Cloridrato de hidroxilomina (37 mg, 0,53 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, e em seguida aquecida a 50°C durante 4 h. Mais cloridrato de hidroxilomina (10 mg) foi adicionado, e o aquecimento foi continuado durante a noite. A solução foi resfriada e concentrada. O residuo foi diluído com NaHCCb saturado (20 mL) e extraído com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 180 mg (98 %) de 285 como espuma branca. MS (APCI): m/z 376,0 [M+H]+.

Composto 286: O composto 285 (180 mg, 0,48 mmol) foi apreendido em 5:1 de THF/MeOH (6 mL) e NaOMe (0,9 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado. A solução foi aquecida a 50°C durante 4 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi concentrada, KH2P04 aquoso saturado (25 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados para fornecer 0,18 g de uma espuma amarela clara. Cromatografia flash (40% de EtOAc/Hexano) forneceu 150 mg (83 %) de 286 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 376,0 [M+H]+.

Composto TX63667: O composto 286 (150 mg, 0,40 mmol) foi apreendido em DMF (3 mL) e resfriado em um banho de gelo. N, iV'-Dibromodimetilidantoina (69 mg, 0,24 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 2 horas a 0°C. Piridina (0,5 mL) foi adicionada e a solução foi aquecida a 55 °C durante 5 h. Após resfriamento, uma solução foi concentrada e secada sob vácuo para um sólido marrom claro. Cromatografia flash (25% de EtOAc/Hexano) forneceu 135 mg (90 %) de TX63667 como espuma branca. ΤΗ RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,52 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,54 (m, 2H) , 4,06 (s, 3H), 2,24-2,38 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,69-1,83 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,27 (s, 3H) , 1,22 (s, 3H); MS (APCI): m/z 374,1 [M+H]+.

Composto 287: N-Clorosuccinimida (0,124 g. 0,93 mmol) foi adicionada a uma mistura agitada de 27 (0,235 g, 0,81 mmol) em diclorometano (10 mL) e a mistura foi agitada durante 4 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até a secura, e o resíduo apreendido em EtOAc (80 mL) , a solução foi lavada com solução de NaHC03 aquosa (20 mL) , uma camada orgânica foi secada MgSCU, filtrada e concentrada para fornecer 287 (347, 8 mg) como um vidro/sólido. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte, m/z [M+H]+ 325,0, 326,9.

Composto 288: O composto 287 (347, 8 mg, 1,07 mmol) foi

apreendido em MeOH, e HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc (50 mL) e lavado com NaHC03 saturado (aq), em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 288 (198 mg, 76 %), m/z: [M+H] + 280,9, 282,8.

Composto 289: O composto 288 (192 mg, 0,68 mmol) foi

apreendido em MeOH, e HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc (50 mL) e lavado com NaHC03 saturado (aq), em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 289 (189,8 mg, 91 %) . m/z [M+H] + 308,9.

Composto 290: 0 composto 289 (189, 8 mg, 0,61 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraida com EtOAc e lavada com KH2PO4 (aq), em seguida secada com MgSCh e concentrada. O resíduo foi cromatograf ado em sílica gel (230 a 400 malhas, 12 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer o composto 290 (92,8 mg, 50 %) como um sólido branco, m/z: [M+H]+ 305,9.

Composto 291: 0 composto 290 (89 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 3/1 de MeOH/THF, e metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante 5 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado (aq), e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto 291 (88,6 mg) como um vidro/espuma. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte.

Composto TX63604: O composto 291 (88,6 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. Dibromodimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCç e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto TX63604 (52,5 mg, 60%) como um sólido amarelo claro. XH RMN (500 MHz, CDCI3) 58,39 (s, 1H), 3,77 (s, 3H) , 2,65 (dd, 1H, J = 17,5, 7,5 Hz), 2,39-2,46 (m, 1H) , 2,11 (app d, 1H, J = 10 Hz), 1,94 (dd, 1H, J = 12,5, 7,5 Hz), 1,82 (ddd, 1H, J = 25, 12,5, 5

Hz), 1,45 (s, 3H), 1,24 (s, 3H) , 1,21 (s, 3H) ; m/z [M+H] + 303,9.

Composto 292: Uma solução de 106 (173 mg, 0,5 7 mmol) em

MeOH foi tratada com solução de HC1 a 3 N, agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) e solução de NaHC03 saturada (15 mL) . A camada orgânica foi secada com MgS04, concentrada para fornecer 292 que foi usado diretamente na etapa seguinte.

Composto 293: O composto 292 (assume 0,5 7 mmol da etapa anterior) foi apreendido em dioxano (10 mL) e água (6 mL) e resfriado para 0°C. Trietilomina (0,7 mL, 5 mmol), DMAP (0,013 g, 0,11 mmol), e B0C2O (0,167 g, 0,78 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi deixada lentamente aquecer para temperatura ambiente. Após 3 horas mais B0C2O (0,48 g, 2,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada até a secura e apreendida em MeCN. Mais DMAP catalítico e B0C2O (0,21 g, 1,0 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 50 °C. A mistura foi concentrada até a secura. EtOAc foi adicionado e o material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e novamente suspenso em THF (1 mL) . Mais B0C2O (0,71 g, 3,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 55°C durante a noite, em seguida aquecida a 65°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada até a secura e cromatografada em sílica gel (230 a 400 malhas, 12 g) usando 50 % de EtOAc/Hexano para fornecer o produto como uma mistura de 293 e produtos bis-Boc, 0,0471 g. MS: m/z [M+H]+ 362,1, 462,2.

Composto 294: A uma solução de 293 (47,1 mg, -0,11 mmol) em HCOOEt em TA, 30 % de NaOMe em MeOH (6 eq) foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH2P04 aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 294 (49,8 mg). MS (APCI): [M+H]+ 390,1.

Composto 295: A uma solução de 294 (0,0498 g, 0,128 mmol) em EtOH, sal de NtbOH-HCl (neutralizado com TEA) e solução de para-toluenossulfonato de piridínio em MeOH foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 4 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 295 (91 mg) como uma espuma (este total reflete combinação com um experimento anterior), m/z [M+H]+ 387,1.

Composto 296: A uma solução de 295 (0,091 g, 0,23 mmol) em THF e MeOH, 30% de NaOMe (8 eq) foram adicionados, e a solução foi aquecida a 50 °C durante 6 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2PO4 (sat., 15 mL) e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 296 (71 mg, 78 %) como uma espuma não totalmente branca, m/z [M+H]+ 387, 1

Composto TX63594: O composto 296 (0,071 g, 0,18 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. Dibromodimetilidantoina foi adicionada, e a reação agitada a 0°C durante 2 horas. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraida com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCR e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto TX63594 (8, 7 mg, 12,5%). Ή RMN (500 MHz, d6-DMSO) 58,42 (s, 1H) , 5,76 (s, 1H) , 3,58 (s, 3H) , 3,52-3,55 (m, 1H) , 2,31-2,36 (m, 1H) , 2,11-2,13 (m, 1H) , 1,75-1, 86 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H); m/z [M+H]+ 385,1.

Composto TX63642: O composto TX63467 (0,021 g, 0,082 mmol) foi apreendido em uma mistura de NaHCCb aquoso saturado (0,5 mL) e THF (2,0 mL) e foi resfriado em um banho de gelo. Uma solução de cloreto de benzoíla em THF foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante alguns minutos, após o que mais solução de cloreto de benzoíla foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante mais alguns minutos. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc (40 mL) e salmoura (2 mL) , as camadas foram separadas, uma camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para um óleo. O óleo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 8 g) usando 10:1 de hexanos/EtOAc. Composto TX63642 (14 mg) foi obtido como um vidro claro. XH RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,44 (s, 1H), 8,12-8,15 (m, 3H) , 7,68 (m, 1H) , 7,57 (m, 2H) , 2,96 (dd, 1H, J = 5,9, 16,7 Hz), 2,69 (m, 1H), 2,24 (dd, 1H, J = 2,0, 12,0 Hz), 1, 89-2, 03 (m, 2H) , 1,55 (s, 3H) , 1,34 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); m/z [M+H]+ 360,0, 255,9 (M-PhCO).

Composto TX63611: TX63579 (17 mg, 0,051 mmol) foi apreendido em uma mistura de NaHC03 saturado (aq, 0,5 mL) e THF (1,5 mL) , e a mistura foi resfriada para 0°C. Cloreto de acetilo (1 gota, excesso) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada 40 min a 0°C. Em seguida mais cloreto de acetilo (2 gotas, excesso) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada mais 20 minutos. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo (40 mL) e lavada com NaCl (aq, 10 mL) , em seguida secada com MgSCd e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer TX63611 (2,9 mg, 15 %) como um vidro claro. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,50 (s, 1H), 7,40-7,46 (m, 3H), 7,26-7,30 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,64-2, 73 (m, 1H) , 2, 46-2,55 (m, 1H) , 2,30-2,34 (m, 1H), 1, 82-1, 95 (m, 2H) , 1,56 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) , 1,23 (s, 3H); m/z 298 [M+H]+.

Composto 297: Uma solução de 25 (1,4 g, 5,5 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada a uma mistura ao refluxo de carbonato de dimetilo (6 equiv.) e NaH (excesso) em THF (10 mL) . A reação foi agitada ao refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, saciada com KH2PO4 (aq) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 297 (1,5 g, 87%) como um sólido, m/z 311 [M+H]+.

Composto 298: Uma mistura de 297 (1 g, 3,17 mmol), metil hidrazina (300 mg, 6,5 mmol), e EtOH (15 mL) foi aquecida a 60 °C durante 16 horas. O EtOH foi removido, e o produto bruto foi tratado com 20 mL de dietil éter. O precipitado foi coletado por filtração para fornecer 298 como um sólido branco (450 mg, 46 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 307.

Composto 299: Uma solução de 298 (190 mg, 1,2 mmol) em MeOH (5 mL) foi tratada com HCl(aq) a 3 N (2 mL) , e agitada em TA durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, extraída por EtOAc (2 χ 25 mL) e lavada com NaHC03 saturadO(aq) (20 mL) . A camada orgânica foi secada com MgSCt, e concentrada para fornecer 299 (165 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 263.

Composto 300: A uma solução de 299 (165 mg, 0,62 mmol) em 5 mL de HCOOEt em TA foram adicionados 30 % de NaOMe em MeOH (1,3 g, 10 eq) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH2PO4. A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 300 (180 mg, 100% de produção). MS: m/z [M+H]+ 291.

Composto 301: A uma solução de 300 (180 mg, 0,62 mmol) em 10 mL de EtOH foi adicionado NH2OH-HCI (95 mg, 2 eq) , e a mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 301 como um sólido (178 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 288.

Composto 302: A uma solução de 301 (178 mg, 0,62 mmol) em 2:1 de THF/MeOH (3 mL) foram adicionados 30 % de NaOMe (1,2 g, 10 eq) gota a gota, e a solução foi aquecida a 50 °C durante 9 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2PO4 sat. (25 mL) e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados com MgS04, concentrados para fornecer 302 como um produto sólido esbranquiçado (175 mg, 99 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 288.

Composto TX63676: A uma solução de 302 (175 mg, 0,61 mmol) em 2 mL de DMF a 0°C foi adicionada dibromodimetilidantoina (100 mg, 0,55 eq), e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (1 g) foi adicionada e a solução foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 20-55 % de EtOAc/Hexanos para coletar uma mistura de produto de cianoenona e cianocetona de partida (35 mg). Esta mistura (30 mg) foi misturada com DDQ (30 mg, 0,13 mmol) em 1 mL de benzeno, e aquecida até o refluxo durante 16 h. A mistura resultante foi dissolvida em 10 mL de EtOAc e lavada com NaHC03 saturado (2 χ 15 mL). A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 20-55 % de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63676 como um sólido esbranquiçado (15 mg, 9 % de produção) . ΤΗ RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,46 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,09 (m, 1H) , 1,95 (m, 2H), 1,66 (m, 1H) , 1,52 (s, 3H) , 1,39 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,19 (s, 3H); MS: m/z [M+H]+ 286.

Composto 303a-b: A uma mistura 298 (670 mg, 2,18 mmol) e K2CO3 (910 mg, 6,55 mmol) em 15 mL de DMF em TA foi adicionado Mel (625 mg, 4,4 mmol). A mistura foi agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi saciada com 100 mL de água e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 10-35 % de EtOAc/Hexanos para fornecer a mistura de 303a-b (450 mg). MS: m/z [M+H] + 321.

Composto 304a-b: Uma solução de 303a-b (450 mg, 1,4 mmol) em MeOH (10 mL) foi tratada com solução de HC1 a 3N (4 mL), e agitada em TA durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, extraída por EtOAc (2 χ 25 mL) e lavada com solução de NaHC03 saturada (20 mL) . A camada orgânica foi secada com MgSCh, e concentrada para fornecer uma mistura de 304a-b como um óleo (390 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 277.

Composto 305a-b: A uma solução de 304a-b (390 mg, 1,4 mmol) em 6 mL de HCOOEt em TA, foram adicionados 30 % de NaOMe em MeOH (1,5 g, 6 eq) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, em seguida vertida em água e acidificada com KH2PO4. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer uma mistura de 305a-b (425 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 305.

Composto 306a-b: A uma solução de 305a-b (425 mg, 1,4 mmol) em 10 mL de EtOH, foi adicionado sal de NH2OH· HC1 (195 mg, 2 eq) , e a mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer uma mistura de 306a-b como óleo (425 mg, 100 % de produção) . MS: m/z [M+H]+ 302.

Composto 307a-b: A uma solução de 306a-b (425 mg, 1,4 mmol) em 1:1 de THF/MeOH (4 mL), foram adicionados 30 % de NaOMe (2 g, 8 eq). A solução foi aquecida a 50°C durante 6 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2PO4 sat. (25 mL) e extraído com EtOAc (2 x 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados com MgS04, concentrados para fornecer uma mistura do 307a-b como óleo (425 mg, 100 % de produção) . MS: m/z [M+H]+ 302.

Compostos TX63691 e TX63692: A uma solução de 307a-b (425 mg, 1,4 mmol) em 3 mL de DMF a 0 °C foi adicionada

dibromodimetilidantoina (222 mg, 0,55 eq) , e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (2 g) foi adicionada, e a solução foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 10-50 % de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63691 como um sólido esbranquiçado. Rf = 0,5 (Hexano/EtOAc 1:3) (25 mg, 6 % de produção); XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,42 (s, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H), 2,84 (ddd, 1H, J = 1,4, 5,9, 15,2 Hz), 2,59 (m, 1H) , 2,11 (dd, 1H, J = 2,4, 11,7 Hz), 1,75-1,91 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,19 (s, 3H) ; MS: m/z [M+H]+ 300.

Eluição continuada forneceu uma espuma amarela, Rf = 0,25 (Hexano/EtOAc 1:3) (260 mg, 62 % de produção), MS: m/z [M+H]+ 302. Este material (260 mg) foi misturado com DDQ (200 mg, 0,88 mmol) em 10 mL de benzeno, e aquecido até o refluxo durante 16 h. A mistura resultante foi dissolvida em 25 mL de EtOAc e lavada com NaHC03 saturado (2 χ 25 mL). A camada orgânica foi concentrada, e o resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 20-60 % de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63692 (60 mg, 15 % de produção) como um sólido esbranquiçado. TH RMN ( 400 MHz, CDCI3) δ 8,34 (s, 1H), 3,30 (s, 3H) , 2,09 (m, 1H) , 1,73- 1,92 (m, 3H), 1,48 (s, 3H) , 1,42 (m, 1H) , 1,42 (s, 3H) , 1,21 (s, 6H); MS: m/z [M+H]+ 300.

Composto 308 e TX63804: Uma mistura de 70 (0, 48 g, 1,49 mmol) e IBX (1,67 g, 4 eq) em DMF (8 mL) foi aquecida para 65 °C durante 6 horas. A mistura de reação foi saciada com solução de NaHC03 saturada (25 mL), e extraída com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, e secados com MgS04. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 5 a 35% de EtOAc/Hexanos para fornecer o composto título como um sólido esbranquiçado, 308, Rf = 0,45 (Hexano/EtOAc 3:2) (286 mg, 60 % de produção), MS: m/z [M+H]+ 321. TX63804 foi também isolado como uma espuma amarela Rf = 0,35 (Hexano/EtOAc 3:2) (15 mg, 3 % de produção). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) 57, 73 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,39-7,51 (m, 5H), 56,08 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,75 (s, 3H), 2,63-2,75 (m, 2H) , 52,54 (q, 1H, J = 13,2 Hz), 1,53 (s, 3H), 1,20 (s, 6H); MS: m/z [M+H]+ 335.

Composto 309: A uma solução de 308 (286 mg, 0,89 mmol) em THF (5 mL) e piridina (0,22 g, 3 eq) foi adicionado iodo (0,46 g, 2 eq), e a solução foi aquecida a 60 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi saciada com solução de tiossulfato de sódio saturada (25 mL), e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados com MgS04. Após concentração em vácuo, 309 foi isolado como um sólido de cor clara (395 mg, 100 %), MS: m/z [M+H]+ 447.

Composto TX63803: Uma mistura de 309 (0,2 g, 0,45 mmol) e Cul (0,22 g, 2,5 eq) em DMF (5 mL) foi aquecida para 70°C. FS02CF2C02Me (1,3 g, 15 eq) e HMPA (1,4 g, 17 eq) foram adicionados sequencialmente, e a mistura foi aquecida a 70 °C durante 6 horas. A mistura de reação foi saciada com NH4C1 saturado (25 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados com MgS04. Após concentração em vácuo, cromatografia de sílica gel eluída com 5 a 35 % de

EtOAc/Hexanos forneceu TX63803 como um sólido branco (110 mg, 63 %). ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,31 (s, 1H) , 7,47 (m, 2H), 7,41 (m, 1H) , 7,32 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,66 (dd, 1H, J = 5,9, 16,1 Hz), 2,54 (ddd, 1H, J = 6,6, 11,2, 15,9

Hz), 2,21 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 1,86 (m, 2H) , 1,51 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS: m/z [M+H]+ 389.

Composto 310a-b: O composto 26 (0,72 g, 2,57 mmol), 3- aminopirazol (0,222 g, 2,67 mmol), hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,025 g, 0,12 mmol) e tolueno (70 mL) foram aquecidos ao refluxo com remoção de água empregando uma armadilha Dean-Stark . A mistura de reação foi refluxada durante a noite e foi resfriada e concentrada até a secura. O resíduo foi apreendido em EtOAc (80 mL), lavado com solução de NaHC03 aquosa saturada (15 mL) , e salmoura (15 mL), secado sobre MgSCq, filtrado e concentrado para um sólido amarelo. O sólido foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 16 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc. O produto (s) foi/foram obtidos como segue: 310a (410 mg, 49 %) - isômero não polar puro como um sólido branco, m/z [M+H]+ 328,0. 310b (56 mg, 6,7 %) - isômero polar puro como um vidro amarelo, MS: m/z [M+H]+ 328,0.

Composto 311a: O composto 311a (0,326 g, 1,15 mmol) foi

apreendido em MeOH, e HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (50 mL) e lavada com NaHC03 saturado, em seguida secada com MgS04 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto 311a (303,5 mg, 100 %). m/z [M+H]+ 283,9.

Composto 312a: O composto 311a (0,326 g, 1,15 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com KH2PO4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 311a (393 mg) . m/z [M+H]+ 312,0.

Composto 313a: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 N (aq) foi adicionada ao Composto 312a (0,393 g, 1,26 mmol) . Uma mistura de 9:1 de Et0H/H20 foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi apreendido em EtOAc, em seguida secado com MgSCq e concentrado para fornecer o composto 313a (352 mg) como um sólido amarelo claro, m/z [M+H]+ 309, 0 .

Composto 314a: O composto 313a (0,3518 g, 1,14 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 3:1 de MeOH/THF, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 55°C durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para 313a (351 mg) como um sólido amarelo. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte.

Composto TX63627 e TX63615: O composto 314a (0,204 g, 0,66 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min) , como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50 °C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 malhas, 18 g) usando 50% de hexanos/EtOAc para fornecer TX63627 (34,1 mg, 17%) como um sólido branco. ΧΗ RMN (500 MHz, CDCI3) 59,62 (s, 1H) , 8,42 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,28 (s, 1H) 3,06 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,38 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 2,12 (dd, 1H, 6,2, 5,9

Hz), 1,92 (m, 1H) , 1,84 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H) , 1,35 (s, 3H) . m/z: [M+H]+ 306,9. TX63615 (59,6 mg, 24 %) foi também isolado como um sólido branco. XH RMN (500 MHz, CDCI3) 5 9,58 (s, 1H), 8,38 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H), 3,04 (dd, 1H, J = 20, 5 Hz), 2,90-2,97 (m, 1H), 2,33 (d, 1H, J = 10 Hz), 2,08 (dd, 1H, J = 15, 5 Hz), 1,83-1, 92 (m, 1H) , 1,80 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); m/z [M+H]+ 384,9, 386,8.

Composto TX63626: O composto TX63615 (0,0486 g, 0,126 mmol), K3PO4 (0,086 g, 0,41 mmol), ácido fenilborônico (0,024 g, 0,20 mmol) e dimetoxietano (6 mL) foram misturados e gás de nitrogénio foi borbulhado através da mistura agitada durante 1 a 2 minutos. Pd(PPh3>4 (0,015 g, 0,012 mmol) foi adicionado e gás de nitrogénio foi borbulhado através da mistura agitada durante 1 a 2 minutos. O frasco foi firmemente selado e aquecido a 90°C durante a noite com agitação. A reação foi resfriada e concentrada até a secura. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 9,7 g) usando 50 % de

hexanos/EtOAc, seguido por uma segunda purificação em sílica gel usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer TX63626 (12, 8 mg, 26 %) como um sólido amarelado. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) 5 9, 75 (s, 1H) , 8,41 (d, 2H, J = 13,3 HZ), 8,03 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,6, 7,6 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 7,2, 7,6 Hz), 3,07 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,30 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 2,11 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (s, 3H); m/z: [M+H]+ 383,0.

Composto 311b: O composto 310b (0,0523 g, 0,16 mmol) foi apreendido em MeOH, e HC1 a 1 N (aq) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. A mistura de reação foi extraida com EtOAc (50 mL) e lavada com NaHCCb saturado, em seguida secada com MgSC>4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto 311b (40,7 mg, 90 %). m/z [M+H]+ 283,9.

Composto 312b: O composto 311b (0,0407 g, 0,144 mmol) foi apreendido em formiato de etilo, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com KH2PO4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 312b (42,2 mg), m/z [M+H]+ 312,0.

Composto 313b: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 N (aq) foi adicionada ao Composto 312b (0,0422 g, 0,136 mmol). Uma mistura de 9:1 de EtOH/íbO foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. 0 resíduo foi apreendido em EtOAc, em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 313b (43,7 mg) como um vidro amarelo, m/z [M+H]+ 309,0 .

Composto 314b: O composto 313b (0,0437 g, 0,14 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 3:1 de MeOH/THF, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 55°C durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto 314b (44,5 mg). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte.

Composto TX63617: 0 composto 314b (0,0445 g, 0,14 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoina foi adicionada, e a reação agitada a 0°C até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a 50 °C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgSCb e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 malhas, 10 g) usando 50% de hexanos/EtOAc, seguido por uma segunda purificação em sílica gel (230 a 400 malhas, 8 g) usando 1 % de metil-t-butiléter/DCM para fornecer TX63617 (18 mg, 33 %) como um sólido branco. XH RMN (500 MHz, CDCls) δ 8,96 (s, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 3,14 (dd, 1H, J = 16,4, 6,0 Hz), 2, 96-3, 03 (m, 1H) , 2,27 (dd, 1H, J = 11,9, 3,4 Hz), 2,00-2,11 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,23 (s, 3H) ; m/z: [M+H]+ 384, 9, 386,9.

Composto 316a-b: Uma solução de mistura ligeiramente impura de 130, 315 e uma impureza X (1,96 g, assume 5,21 mmol, com 130 como a fração majoritária) e HC1 a 3N (20 mL, 60 mmol) em 20 mL de MeOH foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A amostra foi concentrada, resfriada, basificada com NH4OH concentrado para um pH ~10 em seguida extraído com CHCI3. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 1,47 g (91 %) de uma mistura inseparável de 316a-b e X como sólido espumoso amarelo claro, que foi usado sem purificação.

Composto 317a-b e X: A uma solução em agitação de uma mistura ligeiramente impura de 316a—b e X (1,47 g, assume 4,73 mmol) e formiato de etilo (3,8 mL, 47,0 mmol) em 20 mL de benzeno foi adicionado gota a gota NaOMe, 30% peso de solução em MeOH (4,4 mL, 23,4 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 1,51 g (94%) de uma mistura inseparável de 317a-b e X como um sólido laranja, que foi usado sem purificação. MS (APCI) : m/z 387 (78 %) [M+H]+ e 339/341 (91/100 %) [M+H]+.

Composto 318a-b e X: Uma solução de uma mistura ligeiramente impura de 317a-b e X (1,51 g, assume 4,46 mmol) e cloridrato de hidroxilomina (0,47 g, 6,76 mmol) em 20 mL de etanol foi aquecida a 50°C sob N2 durante 16 horas. A amostra foi resfriada, concentrada e dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 1,47 g (98 %) de uma mistura inseparável de 318a—b e X como sólido espumoso marrom escuro, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 384 (79 %) [M+H]+ e 336/338 (90/100 %) .

Composto 319a-b e X: A uma solução em agitação de uma mistura ligeiramente impura de 318a-b e X (1,47 g assume 4,37 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 50 mL de MeOH foi adicionado gota a gota NaOMe, 30% peso de solução em MeOH (4,1 mL, 21,8 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado. A amostra foi cromatografada (silica gel, 50 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,81 g (55 %) de uma mistura inseparável de 319a-b e X como sólido espumoso amarelo claro. MS (APCI) m/z 336/338 (96/100 %) [M+H]+.

Composto TX63606 e TX63649: A uma solução em agitação a 0°C sob N2 de uma mistura de 319a-b e X (0,81 g, 2,40 mmol) em 10 mL de DMF, foi adicionada em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,38 g, 1,33 mmol). Após agitação a 0°C durante 1 hora, piridina (1,90 mL, 23,49 mmol) foi adicionada. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 16 horas. A amostra foi concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com soluções de KH2P04 saturada e NaCl saturada, secado (MgSC>4), filtrado e concentrado. A amostra foi cromatograf ada (silica gel, 50 % de

EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,56 g (69%) de TX63606 como sólido amarelo. ΧΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,36 (s, 1H) , 3,82 (s, 3H), 2,49-2,60 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 1H), 2,00- 2,06 (m, 2H), 1,66-1, 75 (m, 1H) , 1,39 (s, 3H) , 1,28 (br d, 3H, J = 5 Hz); MS (APCI) m/z 334/336 (95/100 %) [M+H]+.

Todas as frações impuras da cromatografia acima foram combinadas, concentradas e novamente cromatografadas (silica gel, 25 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,019 g (2 %) de TX63649 como sólido branco. XH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,21 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) , 2,51-2,63 (m, 2H) , 2,38 (m, 1H), 2,14 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 1,47 (s, 3H), 1,32 (d, 3H, J = 6,8 Hz); MS (APCI) m/z 334/336 (96/100 %) [M+H]+.

Composto TX63650 e TX63656: O composto TX63606 (0,102 g, 0,31 mmol), K3PO4 (0,190 g, 0,90 mmol), ácido 3- metilfenilborônico (0,065 g, 0,48 mmol) e dimetoxietano (7 mL) foram misturados e a solução foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 mins. Pd(PPh3)4 (0,022 g, 0,019 mmol) foi adicionado e a solução foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos. O frasco foi firmemente selado e aquecido a 80°C durante a noite com agitação. A reação foi deixada resfriar e concentrar até a secura. O resíduo foi cromatograf ado em sílica gel (230 a 400 malhas, 10 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer TX63650 (52 mg) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,48 (s, 1H), 7,34 (t, 1H, J = 7,6, 7,3 Hz), 7,22 (d, 1H, 7,7

Hz), 7,11 (d, 2H, 7,8 Hz), 3,77 (s, 3H), 2,53 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,28 (d, 3H, J = 6,8) ); m/z: [M+H]+ 346,1. TX63656 (2,9 mg) foi também isolado como um vidro amarelo; m/z [M+H]+ 344,0.

Composto TX63659 e TX63663: O composto TX63606 (0,141 g, 0,42 mmol), K3PO4 (0,27 g, 1,27 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (0,091 g, 0,65 mmol) e dimetoxietano (10 mL) foram misturados e a solução foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 mins. Pd(PPh3)4 (0,027 g, 0,023 mmol) foi adicionado e a solução foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos. O frasco foi firmemente selado e aquecido a 80 °C durante a noite com agitação. A reação foi resfriada, e o solvente foi decantado dos sólidos. O líquido foi concentrado para um resíduo que foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 14 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer TX63659 (42 mg) como uma espuma/vidro amarelo. ΧΗ RMN (500 MHz, CDCI3) 58,51 (s, 1H) , 7,47 (m, 1H) , 7,14 (m, 2H) , 7,06 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 2,58 (m, 3H) , 2,15 (m, 1H) , 2,07 (m, 1H) , 1,75 (m, 1H) , 1,50 (s, 3H), 1,33 (d, 3H) ; m/z: [M+H]+ 350,0; e TX63663 (6, 4 mg) como um vidro amarelo. RMN (500 MHz, CDCI3) 5 8,32 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 6,3, 7, 79, 7, 74), 7,15 (t, 1H, J = 8,49, 8,49), 7,12 (d, 1H, J = 7,67), 7,06- 7,02 (m, 1H), 3,85 (s, 3H) , 3,16-3,08 (m, 1H) , 2,83-2,75 (m, 1H), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,72 (s, 3H); m/z [M+H]+ 348,0 .

Composto TX63664: 0 composto TX63606 (0,1209 g, 0,36 mmol), K3PO4 (0,227 g, 1,07 mmol), ácido 3-metoxifenilborônico (0, 083 g, 0,55 mmol) e dimetoxietano (8 mL) foram misturados e a solução foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 mins. Pd(PPh3)4 (0,030 g, 0,026 mmol) foi adicionado e a solução foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos. O frasco foi firmemente selado e aquecido a 80 °C durante a noite com agitação. A reação resfriada e concentrada até a secura. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 15 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer TX63664 (34 mg) como um sólido branco. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,52 (s, 1H), 7,42 (t, 1H, J = 7, 83, 8, 06), 6,96 (d, 1H, J = 8,38), 6,92 (d, 1H, J = 7,58), 6,87 (s, 1H) , 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) , 2,67 (dd, 1H, J = 6, 46, 9, 77, 6,59 Hz), 2,62-2,54 (m, 2H) , 2,16 (t, 1H, J = 12,86, 12, 75), 2, 08-2, 00 (m, 1H), 1, 80-1,62 (m, 1H) , 1,50 (s, 3H) , 1,32 (d, 3H, J = 6,74); m/z: [M+H]+ 362,1.

Composto 320a: O composto 130 (0,450 g, 1,27 mmol), K3PO4 (0,86 g, 4,05 mmol), pinacol de éster de ácido 1- metilpirazol-4-borônico (0,554 g, 2,65 mmol) e dimetoxietano (20 mL) foram misturados e a mistura foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 mins. Pd(PPh3>4 (0,122 g, 0,11 mmol) foi adicionado e a reação foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos. O frasco foi firmemente selado e aquecido a 95 °C durante a noite com agitação. A reação foi resfriada e concentrada até a secura. O resíduo foi dividido entre EtOAc (100 mL) e solução de NaCl aquosa saturada (40 mL) , e a camada orgânica secada sobre MgSCd, filtrada e concentrada. O óleo resultante foi cromatograf ado em silica gel (230 a 400 malhas, 18 g) usando EtOAc como eluente para fornecer 320a (374,5 mg) como uma espuma/vidro amarelo, m/z [M+H]+ 357,1.

Composto 321a: 0 composto 320a (0,371 g, 1,04 mmol) foi apreendido em MeOH (15 mL) e HC1 a 1 N (5 mL) , e a mistura foi agitada 3 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada para remover MeOH e em seguida dividida entre EtOAc (80 mL) e NaHC03 aquoso saturado (15 mL) . A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para um sólido esbranquiçado (321a, 285 mg) . m/z: [M+H]+ 313,1.

Composto 322a: 0 composto 321a (0,285 g, 0,91 mmol) foi apreendido em formiato de etilo (30 mL) e 30 % de NaOMe em MeOH (1,1 mL, 5,9 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre KH2PO4 aquoso saturado (20 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada em um vidro (322a, 323 mg) . m/z: [M+H]+ 341,0 .

Composto 323a: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina (0,105 g, 1,52 mmol) foi adicionada a 322a (0,323 g, 0,95 mmol) em 10:1 de Et0H/H20 (22 mL) . A mistura foi aquecida brevemente para 50 °C e foi em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até a secura, dividida entre EtOAc (100 mL) e salmoura (20 mL) e a solução orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para uma espuma/sólido (323a, 289 mg), m/z: [M+H]+ 338,0.

Composto 324a: O composto 323a (0,289 g, 0,86 mmol) foi apreendido em 1:1 de MeOH/THF, (20 mL) e 30 % de NaOMe em MeOH (1,0 mL, 5,4 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi dividida entre KH2P04 saturado (20 mL) e EtOAc (100 mL), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtradas e concentradas para fornecer 324a (275 mg) como um vidro/espuma. m/z: [M+H]+ 338,0.

Composto TX63690: O composto 324a (0,275 g, 0,82 mmol) foi apreendido em benzeno (30 mL) e DDQ (0,220 g, 0, 969 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi brevemente aquecida para 45°C e um precipitado escuro formou-se. DCM (20 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e em seguida diluída com EtOAc (80 mL) e lavada com solução de NaHC03 aquosa saturada (2x20 mL) . A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado duas vezes em sílica gel (230 a 400 malhas) usando 50 % de EtOAc/DCM para fornecer um vidro. O vidro foi apreendido em etil éter (5 mL) e em repouso em temperatura ambiente um sólido formou-se e foi coletado por filtração, lavado com etil éter (1 mL) e secado em uma corrente de ar, para fornecer TX63690 (69 mg) como um sólido amarelo. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,46 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H), 7,46 (s, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 2,65 (m, 1H), 2,48-2,58 (m, 2H) , 1,99-2,12 (m, 2H) , 1,72 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,28 (d, 3H, J = 6,8 Hz); m/z: [M+H]+ 336,0 .

Composto 320b: 0 composto 130 (0,455 g, 1,28 mmol), K3PO4 (0,877 g, 4,14 mmol), ácido 2-fluorofenilborônico (0,343 g,

2,48 mmol), dimetoxietano (12 mL) e DMF (6 mL) foram misturados e a mistura foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 mins. Pd(PPhs)4 (0,126 g, 0,11 mmol) foi adicionado e a reação foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos. O frasco foi firmemente selado e aquecido a 95 °C durante 2 dias com agitação. A reação foi deixada resfriar e foi concentrada até a secura. 0 resíduo foi dividido entre EtOAc (100 mL) e água (20 mL) e lavado com NaCl aquoso saturado (20 mL), as camadas foram separadas, uma camada aquosa combinada foi lavada com EtOAc (50 mL) e as camadas orgânicas combinadas secadas sobre MgS04, filtradas, concentradas e o resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 19, 7 g) usando 40 % de EtOAc/Hexanos como eluente para fornecer 320b (134,6 mg) como um vidro claro, m/z: [M+H]+ 371,1.

Composto 321b: O composto 320b (0,1346 g, 0,36 mmol) foi apreendido em MeOH (20 mL) e HC1 a 1 N (3 mL) e a mistura foi agitada 3 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada para remover MeOH e em seguida dividida entre EtOAc (50 mL) e NaHC03 aquoso saturado. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para fornecer 321b (108 mg) como uma espuma/vidro. m/z: [M+H]+ 327,1.

Composto 322b: O composto 321b (0,108 g, 0,33 mmol) foi apreendido em formiato de etilo (10 mL) e 30 % de NaOMe em MeOH (0,4 mL, 2,1 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida dividida entre KH2PO4 aquoso saturado (10 mL) e EtOAc (80 mL). A camada orgânica foi extraída com salmoura (10 mL) e secada sobre MgS04, filtrada e concentrada em um vidro (322b, 111 mg), m/z: [M+H]+ 355,1.

Composto 323b: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 M em 9:1 de Et0H/H20 (6 mL) foi adicionada a 322b (0,111 g, 0,31 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada para remover etanol, dividida entre EtOAc (100 mL) e solução de NaCl aquosa saturada (10 mL) e a solução orgânica foi secada sobre MgSCh, filtrada e concentrada em um vidro (323b, 113 mg), m/z: [M+H]+ 352,1

Composto 324b: O composto 323b (0,113 g, 0,32 mmol) foi apreendido em 1:1 de MeOH/THF (6 mL) e 30 % de NaOMe em

MeOH (0,3 mL, 1,6 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada 3 dias em temperatura ambiente, em seguida dividida entre KH2P04 saturado (15 mL) e EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi secada sobre MgSCL, filtrada e concentrada para fornecer 324b (110,5 mg) como uma espuma, m/z: [M+H] + 352.1.

Composto TX63721: 0 composto 324b (0,1105 g, 0,31 mmol) foi apreendido em DMF (2 mL) e a mistura foi resfriada para 0 °C. N, iV'-Dibromodimetilidantoina (0,051 g, 0,18 mmol) foi adicionada e agitada até o material de partida ser consumido por cromatografia de camada fina. Piridina (0,2 mL, 2,4 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente, e foi em seguida aquecida a 60 °C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi resfriada e concentrada até a secura. O resíduo foi cromatograf ado em sílica gel (230 a 400 malhas, 16,6 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer TX63721 (45,7 mg) como uma espuma não totalmente branca. XH RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,48 (s, 1H) , 7,26-7, 43 (m, 4H) , 3,72 (s, 3H) , 2,47-2,57 (m, 3H) , 2,14 (m, 1H) , 1,95 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H), 1,45 (s, 3H) , 1,22 (d, 3H, J = 6,7 Hz); m/z: [M+H]+ 350.1.

Composto 320c: O composto 130 (0,450 g, 1,27 mmol), K3PO4 (0,866 g, 4,08 mmol), ácido 4-piridinaborônico (0,310 g, 2,58 mmol), dimetoxietano (12 mL) e DMF (6 mL) foram misturados e a mistura foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 mins. Pd(PPh3)4 (0,120 g, 0,10 mmol) foi adicionado e a reação foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos. Em seguida o frasco foi firmemente selado e aquecido a 95 °C durante a noite com agitação. A reação foi resfriada e concentrada até a secura. 0 resíduo foi dividido entre EtOAc (100 mL) e água (20 mL) e lavado com NaCl aquoso saturado (20 mL) , as camadas foram separadas, e as camadas aquosas combinadas foram lavadas com EtOAc (50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtradas e concentradas e o resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 20 g) usando 3 % de MeOH/EtOAc como eluente para fornecer 320c (404,4 mg) como uma espuma/sólido branco, m/z: [M+H]+ 354,1.

Composto 321c: O composto 320c (0,402 g, 1,14 mmol) foi apreendido em MeOH (25 mL) e HC1 a 1 N (6 mL) e a mistura foi agitada 3 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada para remover MeOH e foi em seguida dividida entre EtOAc (80 mL) e NaHC03 aquoso saturado (15 mL) . A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada em um vido/espuma (321c, 342 mg), m/z: [M+H]+ 310,0.

Composto 322c: O composto 321c (0,310 g, 1,0 mmol) foi apreendido em formiato de etilo (30 mL), e 30 % de NaOMe em MeOH (1,2 mL, 6,5 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre KH2PO4 aquoso saturado (40 mL) e EtOAc (100 mL) . A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtradas e concentradas em um vidro (322c, 330 mg), m/z: [M+H]+ 338,0.

Composto 323c: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 M em 9:1 de Et0H/H20 (17,6 mL) foi adicionada a 322c (0,330 g, 0,98 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada para remover etanol, dividida entre EtOAc (100 mL) e solução de NaHC03 aquosa saturada (20 mL) e a solução orgânica foi secada sobre MgSCh, filtrada e concentrada para uma espuma (323c, 321 mg), m/z: [M+H]+ 335,1.

Composto 324c: O composto 323c (0,321 g, 0,96 mmol) foi apreendido em 1:1 de MeOH/THF (20 mL) e 3 0 % de NaOMe em MeOH (1,0 mL, 5,4 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, e em seguida dividida entre KH2P04 saturado (20 mL) e EtOAc (150 mL) . A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para fornecer 324c (312 mg) como uma espuma. m/z: [M+H]+ 335,1.

Composto TX63720: 0 composto 324c (0,312 g, 0,93 mmol) foi apreendido em DCM (40 mL) . DDQ (0, 252 g, 1,11 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até a secura, dividida entre EtOAc (150 mL), e a camada orgânica lavada com solução de NaHC03 aquosa saturada (50 mL) . A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 20 g) usando 2% de MeOH/DCM como eluente para fornecer um óleo esverdeado. O óleo foi triturado com hexanos/Et20 para fornecer TX63720 (38,5 mg) como um sólido esbranquiçado. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,73 (bs, 2H) , 8,45 (s, 1H) , 7,29 (m, 2H), 3,85 (s, 3H) , 2,50-2, 70 (m, 3H) , 1,98-2,14 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,44 ppm(s, 3H) , 1,29 (d, 3H, J = 6,7 Hz); m/z: [M+H]+ 333,1.

Composto 320d: O composto 130 (0,450 g, 1,27 mmol), K3PO4 (0,873 g, 4,12 mmol), ácido 3-piridinaborônico (0,313 g, 2,61 mmol), dimetoxietano (12 mL) e DMF (6 mL) foram misturados e a mistura foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 mins. Pd(PPh3>4 (0,124 g, 0,11 mmol) foi adicionado e a reação foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos. O frasco foi firmemente selado e aquecido a 95°C durante a noite com agitação. A reação foi resfriada e concentrada até a secura. O resíduo foi dividido entre EtOAc (100 mL) e água (20 mL) e lavado com NaCl aquoso saturado (20 mL). As camadas aquosas combinadas foram lavadas com EtOAc (50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatograf ado em sílica gel (230 a 400 malhas, 20 g) usando 3% de MeOH/EtOAc como eluente para fornecer 320d (416 mg) como uma espuma/vidro branco, m/z: [M+H]+ 354,1.

Composto 321d: O composto 320d (0,413 g, 1,17 mmol) foi apreendido em MeOH (25 mL) e HC1 a 1 N (6 mL) e a mistura foi agitada 3 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada para remover MeOH e foi em seguida dividida entre EtOAc (80 mL) e NaHC03 aquoso saturado (15 mL) . A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada em um vidro/espuma (321d, 338 mg), m/z: [M+H] + 310,0.

Composto 322d: O composto 321d (0,303 g, 0,98 mmol) foi apreendido em formiato de etilo (30 mL) e 30 % de NaOMe em MeOH (1,2 mL, 6,5 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida dividida entre KH2PO4 aquoso saturado (40 mL) e EtOAc (100 mL) . A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre KH2PO4, filtradas e concentradas em um vidro (322d, 346 mg), m/z: [M+H]+ 338,0.

Composto 323d: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina a 0,1 M em 9:1 de Et0H/H20 (16 mL, 1,6 mmol) foi adicionada a 322d (0,346 g, 1,03 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada para remover etanol, dividida entre EtOAc (100 mL) e solução de NaHC03 aquosa saturada (20 mL) e a solução orgânica foi secada sobre MgSCg, filtrada e concentrada para uma espuma/sólido (323d, 299 mg), m/z: [M+H]+ 335,1.

Composto 324d: 0 composto 323d (0,289 g, 0,86 mmol) foi apreendido em 1:1 de MeOH/THF (20 mL) e 30% de NaOMe em MeOH (1,0 mL, 5,4 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, e foi em seguida dividida entre KH2P04 saturado (20 mL) e EtOAc (150 mL) . A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para fornecer 324d (307 mg) como uma espuma. m/z: [M+H]+ 335,1.

Composto TX63722: 0 composto 324d (0,307 g, 0,92 mmol) foi apreendido em DCM (40 mL) e DDQ (0,228 g, 1, 004 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e a camada orgânica lavada com solução de NaHCCb aquosa saturada (50 mL) , secada sobre MgSCg, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 18 g) usando 1,5 % de MeOH/DCM como eluente para fornecer um óleo esverdeado. O óleo foi triturado com hexanos/ Et2<3 para fornecer TX63722 (40,3 mg) como um sólido esbranquiçado. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,67 (m, 1H), 8,61 (bs, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 7,71 (m, 1H) , 7,49 (m, 1H), 3,80 (s, 3H) , 2,50-2,66 (m, 3H) , 1,97-2,14 (m, 2H), 1,73 (m, 1H) , 1,45 (s, 3H) , 1,28 (d, 3H, J = 6,8 Hz); m/z: [M+H]+ 333,1.

Composto 320e: O composto 130 (0,453 g, 1,28 mmol), K3PO4 (0,882 g, 4,16 mmol), ácido pirimidina-5-borônico (0,315 g, 2,6 mmol), dimetoxietano (12 mL) e DMF (6 mL) foram misturados e a mistura foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 mins. Pd(PPh3)4 (0,118 g, 0,10 mmol) foi adicionado a reação foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos. O frasco foi firmemente selado e aquecido a 95 °C durante a noite com agitação. A reação foi resfriada e concentrada até a secura. O resíduo foi dividido entre EtOAc (100 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada sobre MgSCU, filtrada e concentrada e o resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 18 g) usando 3 % de MeOH/EtOAc como eluente para fornecer 320e (333 mg) como um sólido esbranquiçado, m/z: [M+H]+ 355,2.

Composto 321e: O composto 320e (0,333 g, 0,94 mmol) foi apreendido em MeOH (25 mL) e HC1 a 1 N (6 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida concentrada para remover MeOH e dividida entre EtOAc (80 mL) e NaHC03 saturado aquoso. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para um sólido (321e, 280,9 mg), m/z: [M+H] + 311,2 .

Composto 322e: O composto 321e (0,2809 g, 0,91 mmol) foi apreendido em formiato de etilo (34 mL) e 30 % de NaOMe em MeOH (1,05 mL, 5,7 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada 3 dias em temperatura ambiente, em seguida dividida entre KH2PO4 aquoso saturado (20 mL) e EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi extraída com salmoura (10 mL), em seguida secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para um vidro (322e, 280 mg), m/z: [M+H]+ 339,1.

Composto 323e: Uma solução de cloridrato de hidroxilomina (0,15 g, 2,2 mmol) em 10:1 Et0H/H20 (22 mL) foi adicionada a 322e (0,280 g, 0,83 mmol) e a mistura foi agitada 3 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até a secura, e dividida entre EtOAc (100 mL) e solução de NaHCCb aquosa saturada (10 mL). A solução orgânica foi secada sobre MgSCd, filtrada e concentrada para um vidro que se solidificou em descanso. O sólido foi cromatograf ado em sílica gel (230 a 400 malhas, 11 g) usando EtOAc como eluente para fornecer 323e (180 mg). m/z: [M+H]+ 336,1.

Composto 324e: 0 composto 323e (0,180 g, 0,54 mmol) foi apreendido em 1:1 MeOH/THF (10 mL) e 30 % de NaOMe em MeOH (0,6 mL, 3,2 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida dividida entre KH2PO4 saturado (15 mL) e EtOAc (120 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaCl saturada aquosa, secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para fornecer 324e (189 mg) como uma espuma, m/z: [M+H]+ 336,1.

Composto TX63748: 0 composto 324e (0,189 g, 0,56 mmol) foi apreendido em DMF (2 mL) e a mistura foi resfriada para 0°C. Bromo (0,092 g, 0,58 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado e agitado até o material de partida ser consumido por cromatografia de camada fina. Piridina (0,45 mL, 5,6 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida para a temperatura ambiente, e em seguida aquecida a 60°C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada e concentrada até a secura. O resíduo foi dividido entre EtOAc (100 mL) e solução de NaHC03 aquosa saturada (50 mL) , as camadas separadas, uma camada orgânica secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para um sólido amarelo. O sólido foi triturado com etil éter e TX63748 (108 mg) foi coletado por filtração como um sólido amarelo claro. λΕ RMN (400 MHz, CDCI3) 59,25 (s, 1H), 8,74 (s, 2H) , 8,44 (s, 1H), 3,83 (s, 3H) , 2,59 (m, 3H) , 2,08 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H) , 1,45 (s, 3H), 1,29 (d, 3H, J = 6,7 Hz); m/z: [M+H]+ 334,1.

Composto 325: Uma solução de 132 (431 mg, 1,4 mmol) e IBX (1,6 g, 5,6 mmol) em DMSO (7 mL) foi aquecida a 65 °C durante 7 horas. A mistura foi saciada com 50 mL de água e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos de EtOAc foram concentrados, e purificados por cromatografia de coluna (silica gel, 5 - 25% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 325 como um sólido branco (189 mg, 43%). MS: m/z [M+H]+ 307.

Composto 326: Uma mistura de 325 (182 mg, 0,59 mmol), iodo (302 mg, 1,2 mmol) e piridina (145 mg, 1,8 mmol) em THF (3 mL) foi aquecida a 60°C durante 30 h. A mistura de reação foi saciada com tiossulfato de sódio (25 mL), extraída com EtOAc (2 x 25 mL) , lavada com água, secada com MgS04 e concentrada para fornecer 326 como um sólido de cor clara (258 mg, 100 %). MS: m/z [M+H]+ 433.

Composto TX63829: Uma mistura de 326 (254 mg, 0,58 mmol) e Cul (0,28 g, 1,4 mmol) em 5 mL de DMF foi aquecida para 70 °C. FS02CF2C02Me (1,7 g, 8,8 mmol) e HMPA (1,8 g, 10 mmol) foram adicionados sequencialmente, em seguida mantidos a 70°C durante 6 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5-25 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer TX63829 como um sólido amarelo claro (95 mg, 42 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,27 (s, 1H), 7,35-7, 48 (m, 3H) , 7,28-7, 32 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H), 2,49-2,65 (m, 3H) , 2,10 (dt, 1H, J = 2,0, 12,8 Hz), 1,95-2,02 (m, 1H), 1,64-1, 77 (m, 1H) , 1,44 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,8 Hz); MS: m/z [M+H]+ 375.

Composto 327: O composto 130 (0,54 g, 1,52 mmol) foi apreendido em DMA (6 mL) e cianeto de zinco (120 mg, 1,02 mmol), dppf (169 mg, 0,30 mmol), e carbonato de sódio (161 mg, 1,52 mmol) foram adicionados. Nitrogénio foi borbulhado através da mistura durante 10 min, em seguida Pd(OAc)2 (34 mg, 0,15 mmol) foi adicionado e o borbulhamento de nitrogénio foi continuado durante mais 10 min. A mistura foi em seguida aquecida a 120°C em um vaso selado durante a noite. Após resfriamento, água (25 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com éter (3x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer um semissólido marrom. Cromatografia flash (10 % de EtOAc/DCM) forneceu 0,41 g (90 %) de 327 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 302 [M+H]+.

Composto 328: O composto 327 (108 mg, 0,36 mmol) foi

apreendido em THF (4 mL) e HC1 a 1M (1 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 3 d, em seguida diluída com solução de NaHCCu saturada (20 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 e concentrados para fornecer 91 mg (99 %) de 328 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 257,9 [M+H]+.

Composto 329: Uma solução de 328 (90 mg, 0,35 mmol) em THF (2 mL) e formiato de etilo (2 mL) foi resfriada em um banho de gelo. NaOMe (0,6 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e saciada pela adição de KH2PO4 aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados para fornecer 105 mg (>100 %) de 329 como um sólido amarelo claro. MS (APCI) : m/z 286 [M+H]+.

Composto 330: O composto 329 (0,35 mmol) foi apreendido em EtOH (2 mL) , THF (2 mL), e água (0,5 mL) . Cloridrato de hidroxilomina (27 mg, 0,38 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, e em seguida aquecida a 50 °C durante a noite. Mais uma porção de cloridrato de hidroxilomina (5 mg) e o aquecimento foi continuado durante mais 4 horas a 50 °C. A solução foi resfriada e concentrada. O resíduo foi diluído com NaHCCb aquoso saturado (20 mL) e extraído com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 100 mg (100 %) de 330 como um sólido amarelo claro. MS (APCI): m/z 283 [M+H]+.

Composto 331: O composto 330 (100 mg, 0,35 mmol) foi suspenso em 3:1 THF/MeOH (4 mL) e NaOMe (0,6 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado. A solução foi aquecida a 50 °C durante 4 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi concentrada e KH2PO4 aquoso saturado (20 mL) foi adicionado. A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados. Cromatografia flash (10 % de EtOAc/DCM) forneceu 71 mg (72 %) de 331 como sólido branco. MS (APCI): m/z 283,1 [M+H]+.

Composto TX63725: O composto 331 (71 mg, 0,25 mmol) foi apreendido em DMF (2 mL) e resfriado em um banho de gelo. N, iV'-Dibromodimetilidantoina (43 mg, 0,15 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada 90 min a 0°C. Piridina (0,4 mL) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60°C durante 5 horas. Após resfriamento, uma solução foi concentrada e secada sob vácuo para um sólido marrom claro. Cromatografia flash (5 a 10 % de EtOAc/DCM) forneceu 52 mg (74 %) de TX63725 como um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,28 (s, 1H), 3,93 (s, 3H) , 2,81 (ddd, 1H, J = 1,2, 6,4, 17,2 Hz), 2,60 (m, 1H), 2,48 (m, 1H) , 1,92-2,06 (m, 2H), 1,67 (m, 1H) , 1,34 (s, 3H), 1,24 (d, 3H, J = 6,7

Hz); MS (APCI): m/z 281,1 [M+H]+.

Composto 332: 0 composto 327 (0,29 g, 0,96 mmol) foi apreendido em tolueno (5 mL) em um vaso de parede grossa. Trimetilsililozida (0,25 mL, 1,92 mmol) foi adicionado seguido por óxido de dibutilestanho (24 mg, 0,096 mmol). O vaso foi selado e aquecido durante a noite em um banho de óleo a 130°C. Após resfriamento, MeOH (5 mL) foi adicionado e a solução foi concentrada e secada sob vácuo para fornecer 0,45 g de um vidro amarelo. MS (APCI) : m/z 345 [M+H]+. Este material foi apreendido em DMF (5 mL), e K2CO3 (0,66 g, 4,81 mmol) foi adicionado seguido por iodeto de metilo (0,30 mL, 4,81 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, água (25 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,40 g de um óleo marrom. Cromatografia flash (50% de EtOAc/Hexano) forneceu 147 mg (43%) de 332 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 373,1 [M+H]+.

Composto 333: O composto 332 (177 mg, 0,49 mmol) foi apreendido em THF (4 mL) e HC1 a 1M (1 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 3 dias, diluída com NaHCCb saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 e concentrados para fornecer 150 mg (97%) de 333 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 315 [M+H]+.

Composto 334: Uma solução de 333 (95 mg, 0,29 mmol) em THF (2 mL) e formiato de etilo (2 mL) foi resfriado em um banho de gelo. NaOMe (0,85 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionada gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e saciada pela adição de KH2PO4 aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgSCq, e concentrados para fornecer 165 mg (100 %) de 334 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 343,1 [M+H]+.

Composto 335: O composto 334 (163 mg, 0,48 mmol) foi suspenso em EtOH (3 mL) , THF (3 mL) , e água (0,5 mL) .

Cloridrato de hidroxilomina (37 mg, 0,53 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, e em seguida aquecida a 50 °C durante a noite. A solução foi resfriada e concentrada. 0 resíduo foi diluído com NaHCCb aquoso saturado (20 mL) e extraído com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secada sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 145 mg (90 %) de 335 como um sólido branco. MS (APCI) : m/z 340,1 [M+H]+ .

Composto 336: O composto 335 (145 mg, 0,43 mmol) foi suspenso em THF (4 mL) e MeOH (1 mL) e NaOMe (0,8 g, 3 0 % peso em MeOH) foi adicionado. A solução foi aquecida a 50 °C durante 4 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e concentrada. KH2PO4 aquoso saturado (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 148 mg de uma espuma castanho amarelada. Cromatografia flash (1:3 EtOAc/DCM) forneceu 125 mg (86 %) de 336 como um sólido esbranquiçado. MS (APCI) : 340, 1 [M+H] +.

Composto TX63719: O composto 336 (125 mg, 0,3 7 mmol) foi apreendido em DMF (2 mL) e resfriado em um banho de gelo. N, IV'-Dibromodimetilidantoína (63 mg, 0,22 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada 2 horas a 0°C. Piridina (0,5 mL) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60°C durante 3 horas. Após resfriamento, uma solução foi concentrada e secada sob vácuo para um sólido marrom claro. Cromatografia flash (10 % de EtOAc/DCM) forneceu 87 mg (70 %) de TX63719 como um sólido amarelo claro. XH RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,46 (s, 1H) , 4,41 (s, 3H) , 4,20 (s, 3H) , 3,06 (dd, 1H, J = 6,3, 17,3 Hz), 2,75 (ddd, 1H, J = 7,2, 11,6, 17,6 Hz), 2,55 (m, 1H), 2,01-2,13 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J = 6,7 Hz); MS (APCI): 338,1 [M+H]+.

Composto 337: 332 bruto (1,29 mmol) foi apreendido em piridina (5 mL) , e anidrido acético (0,25 mL, 2,64 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida a 110 °C durante 3 horas, em seguida resfriada e concentrada. O resíduo foi diluído com NaHCCb saturado (20 mL) e extraído com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,40 g de 337 como um óleo marrom escuro. MS (APCI): m/z 359,2 [M+H]+.

Composto 338: 337 bruto (0,40 g, 1,12 mmol) foi apreendido em THF (5 mL) e HC1 a 1M (1 mL) foi adicionado. A solução foi agitada durante 3 dias, diluída com NaHCCb saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 e concentrados. Cromatografia flash (75 % de EtOAc/Hexano) forneceu 70 mg (20 %) de 338 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 315,1 [M+H]+.

Composto 339: Uma solução de 338 (69 mg, 0,22 mmol) em THF (2 mL) e formiato de etilo (1 mL) foi resfriada em um banho de gelo. NaOMe (0,4 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, saciada pela adição de KH2PO4 aquoso saturado (20 mL) , e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 75 mg (100 %) de 339 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 343,1 [M+H]+.

Composto 340: O composto 339 (75 mg, 0,22 mmol) foi apreendido em 3:1 THF/EtOH (4 mL). Hidroxilomina (34 mg, 50 % peso de solução em água) foi adicionada e a reação foi agitada durante 1 hora. Outra porção de hidroxilomina (34 mg) foi adicionada e a solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi aquecida a 50 °C durante 4 horas, em seguida resfriada e concentrada. O resíduo foi diluído com NaHC03 aquoso saturado (20 mL) e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secada sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 70 mg de uma espuma castanho amarelada. Este material foi suspenso em benzeno (3 mL) e p-TsOH (1 mg) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 70°C durante 8 horas. Após resfriamento, a solução foi diluída com NaHCCb aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 70 mg de uma espuma castanho amarelada. Cromatografia flash (1:2 EtOAc/DCM a 2:1 EtOAc/DCM)) forneceu 35 mg (47 %) de 340 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 340,1 [M+H]+.

Composto 341: O composto 340 (35 mg, 0,10 mmol) foi apreendido em THF (2 mL) e MeOH (1 mL) e NaOMe (0,2 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado. A solução foi aquecida a 50 °C durante 5 horas, em seguida resfriada e concentrada. KH2PO4 aquoso saturado (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 35 mg (100 %) de 341 como uma espuma castanho amarelada. MS (APCI) : m/z 340,1 [M+H]+.

Composto TX63857: O composto 341 (35 mg, 0,10 mmol) foi

apreendido em DMF (2 mL) e resfriado em um banho de gelo. N,N'~Dibromodimetilidantoína (17,7 mg, 0,062 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada 1 hora a 0°C. Piridina (0,2 mL) foi adicionado e a solução foi aquecida a 60°C durante 5 horas. Após resfriamento, a solução foi concentrada e secada sob vácuo. Cromatografia flash (20 % de EtOAc/DCM) forneceu 16 mg (46 %) de TX63857 como um sólido branco. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,43 (s, 1H) , 4,22 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H, J = 6,4, 17,2 Hz), 2,68-2,82 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,49-2,59 (m, 1H) , 2,00-2,13 (m, 2H) , 1,69-1, 84 (m, 1H), 1,43 (s, 3H) , 1,30 (d, 3H, J = 6,8 Hz); MS (APCI): m/z 338,0 [M+H]+.

Composto 342: O composto 327 (0,71 g, 2,36 mmol) foi suspenso em EtOH (10 mL) , e água (5 mL) foi adicionada

seguida por KOH (0,66 g, 11,8 mmol). A mistura foi agitada durante 4 dias, e em seguida vertida em KH2PO4 saturado (50 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL) , secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,75 g (100%) de 342 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 320,1 [M+H]+.

Composto 343: O composto 342 (380 mg, 1,19 mmol) foi adicionado a DMAc-DMA (3 mL) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 3 horas. A solução foi resfriada, concentrada, e secada sob vácuo para fornecer 343 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 389,1 [M+H]+.

Composto 344: cloridrato de hidroxilomina (124 mg, 1,78 mmol) foi suspenso em dioxano (4 mL) e Et3N (0,25 mL, 1,78 mmol) foi adicionado. A mistura foi tratada com som durante diversos minutos. Uma solução de 343 (1,19 mmol) em dioxano (4 mL) foi adicionada, seguida por ácido acético (0,36 g, 5,94 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 horas e deixada resfriar para a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com NaHCCb saturado (25 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL) , secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo. Cromatografia flash (5 a 20 % de EtOAc/DCM) forneceu 295 mg (69 %) de 344 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 359,1 [M+H]+.

Composto 345: O composto 344 (290 mg, 0,81 mmol) foi apreendido em THF (12 mL) e HC1 a 1M (3 mL) foi adicionado. A solução foi agitada 4 dias, em seguida diluída com NaHCCb saturado (25 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL) , secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 246 mg (97 %) de 345 como uma espuma branca. MS (APCI): m/z 315,0 [M+H]+.

Composto 346: O composto 345 (230 mg, 0,73 mmol) foi apreendido em THF (6 mL) e formiato de etilo (2 mL) e resfriado em um banho de gelo. NaOMe (1,3 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionada gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. A mistura resfriada em um banho de gelo, saciada pela adição de KH2PO4 aquoso saturado (30 mL) , e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL) , secados sobre MgSCh, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 250 mg (100 %) de 346 como um sólido amarelo claro. MS (APCI): m/z 343,0 [M+H]+.

Composto 347: O composto 346 (250 mg, 0,73 mmol) foi suspenso em THF (6 mL) , EtOH (3 mL) e água (0,5 mL) .

Cloridrato de hidroxilomina (76 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 3 horas. A solução foi resfriada e concentrada. O resíduo foi diluído com NaHCCb aquoso saturado (25 mL) e extraído com EtOAc (2 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL) , secados sobre MgSCq, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 250 mg (100 %) de 347 como uma espuma amarelo claro. MS (APCI): m/z 340,1 [M+H] + .

Composto 348: O composto 347 (0,73 mmol) foi apreendido em 3:1 THF/MeOH (8 mL) e NaOMe (1,3 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado. A solução foi aquecida a 50 °C durante 2 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e concentrada. KH2PO4 aquoso saturado (40 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL) , secada sobre MgS04, e concentrados para fornecer 250 mg de uma espuma amarelo claro. Cromatografia flash (10 a 15 % de EtOAc/DCM) forneceu 190 mg (77%) de 348 como uma espuma branca. MS (APCI): m/z 340,1 [M+H]+.

Composto TX63872: O composto 348 (190 mg, 0,56 mmol) foi apreendido em DMF (5 mL) e resfriado em um banho de gelo. N, iV'-Dibromodimetilidantoina (96 mg, 0,34 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada 2 horas a 0 °C. Piridina (1 mL) foi adicionado e a solução foi aquecida a 60 °C durante 3 horas. Após resfriamento, uma solução foi concentrada e secada sob vácuo para um sólido marrom claro. Cromatografia flash (5 % de EtOAc/DCM) forneceu 150 mg (79 %) de TX63872 como um sólido amarelo claro. ϊΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,42 (s, 1H) , 4,23 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J = 6,0, 17,2 Hz), 2, 75-2,86 (m, 1H) , 2, 48-2,60 (m, 1H) , 2,46 (s, 3H), 2,00-2,15 (m, 2H) , 1,69-1,83 (m, 1H) , 1,43 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J = 6,8 Hz); MS (APCI): m/z 338,0 [M+H]+.

Composto 349: Oxalato de dietilo (5 g, lOeq) foi adicionado a uma suspensão de NaH (0,51 g, 60 % em óleo) em THF (10 mL). Uma solução de 127 (0,8 g, 3,35 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada. Após refluxar durante 16 horas, a mistura foi resfriada, neutralizada com KH2PO4 saturado, e extraída com EtOAc (2 x 25 mL) . O EtOAc foi lavado com salmoura e secado com MgSCt para fornecer 349 (1, 1 g, 100 %) . MS: m/z [M+H]+ 311.

Composto 350: Uma mistura de 349 (1, 1 g, 3,35 mmol), hidrazina de metilo (310 mg, 6,7 mmol), e EtOH (15 mL) foi aquecida a 60 °C durante 16 horas. EtOH foi removido, e o produto bruto foi passado através de uma coluna de sílica gel empacotada curta, eluído com 50 % de EtOAc/Hexanos, para fornecer 350 como um sólido branco (220 mg, 19 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 349.

Composto 351: Uma solução do 350 (0,22 g, 0,63 mmol) em MeOH (5 mL) foi tratada com HCl(aq) a 3N (2 mL) , agitada em TA durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) e lavada com NaHC03 saturadO(aq) (25 mL) . A camada orgânica foi secada com MgS04, e concentrada para fornecer 351 como um sólido. (0,14 g, 73 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 305.

Composto 352: A uma solução de 351 (0,14 g, 0,46 mmol) em 5 mL de HCOOEt em TA foram adicionados 30 % de NaOMe em MeOH (0,4 g, 5 eq) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH2PO4 sat. A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 352 (155 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 333.

Composto 353: A uma solução de 352 (155 mg, 0,46 mmol) em 10 mL de EtOH foi adicionado NH2OH-HCI (75 mg, 2eq) , e a mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgSCh, concentrados em vácuo para fornecer 353 (155 mg, 100 %) . MS: m/z [M+H]+ 330.

Composto 354: A uma solução de 353 (155 mg, 0,46 mmol) em 2:1 THF/MeOH (3 mL) foi adicionado MeOH, 30 % de NaOMe (0,95 g, 10 eq), e a solução foi aquecida a 50 °C durante 6 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2PO4 saturado (25 mL) e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 354 (140 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+H] + 302 .

Composto 355: A uma solução de 354 (140 mg, 0,46 mmol) em 2 mL de DMF a 0 °C foi adicionado DBDMH (92 mg, 0,55 eq) , e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (0,4 g, 10 eq) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 25 a 100 % de EtOAc/Hexanos para fornecer 355 como um sólido esbranquiçado (110 mg, 80 % de produção). MS: m/z [M+H] + 300 .

Composto TX63655: A uma solução de 355 (110 mg, 0,36 mmol) em 5 mL de THF a 0 °C, foi adicionado (C0C1)2 (350 mg, 6 eq) e 1 gota de DMF, e a solução foi agitada durante 3 horas em TA. Após evaporação do solvente, um resíduo foi dissolvido em piridina (5 mL) , cloridrato de dimetilomina (450 mg, 10 eq) foi adicionado, e mistura foi agitada em TA durante 16 horas. Após evaporação da piridina, um produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica, eluido com 15 a 50 % de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63655 como um sólido esbranquiçado (40 mg, 35 % de produção). ΤΗ RMN (500 MHz, DMSO) 58,39 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,98 (s, 3H) , 2,93 (s, 3H), 2, 76-2,67 (m, 1H) , 2,46-2, 40 (m, 2H) , 2,20-2,05 (t, 1H, J = 2,37, 12,3, 12,5), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,65-1,60 (m, 1H) , 1,38 (s, 3H) , 1,20-1,12 (d, 3H, J = 6,61); MS: m/z [M+H]+ 327.

Composto 356: n-BuLi (1,6 M em hexano, 0,6 mL, 0,96 mmol) foi adicionado a DIPA (110 mg, 1,1 mmol) em THF (2 mL) a 0 °C, agitados durante 30 min, e em seguida a reação foi resfriada para -78 °C. O composto TX63570 (0,2g, 0,68 mmol) em 1 mL de THF foi adicionada gota a gota à solução de LDA. A reação foi agitada a -78 °C durante 2 horas e brometo de benzilo (65 mg, 1,1 eq) em 1 mL de THF foi adicionado. Após agitar durante 2 horas a 0 °C, a mistura foi agitada em TA durante a noite. HC1 a 1 N (2 mL) foi adicionado, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, 5 a 30 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 356 como um óleo (115 mg, 45 %). MS (APCI): m/z [M+H]+ 383.

Composto 357: O composto 356 (115 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL) com Pd/C a 10 % (65 mg) em TA. A mistura de reação foi tratado com um balão de hidrogénio e agitada durante dois dias, filtrada, e concentrada para fornecer 357, 105 mg. MS (APCI): m/z [M+H]+ 385.

Composto 358: A uma solução de 357 (105 mg, 0,27 mmol) em 5 mL de HCOOEt em TA, 30 % de NaOMe em MeOH (0,5 g, 10 eq) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH2PO4 aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgSCb, e concentrada em vácuo para fornecer 358 (110 g, 98 % de produção). MS (APCI): m/z [M+H]+ 413.

Composto 359: A uma solução de 358 (105 mg, 0,26 mmol) em 5 mL de EtOH, NH20H-sal de HC1 (85 mg, 2 eq) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 359 (110 mg, 100 %). MS (APCI): m/z [M+H]+ 410.

Composto 360: A uma solução 359 (110 mg, 0,26 mmol) em 2:1 THF/MeOH (3 mL), 30 % de NaOMe (0,5 g, 5 eq) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 °C durante 9 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2PO4 (sat., 15 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 360 (110 mg, 100% de produção). MS (APCI): m/z [M+H]+ 410.

Composto TX63607: A uma solução de 360 (110 mg, 0,26 mmol) em 2 mL de DMF a 0 °C, DBDMH (42 mg, 0,55 eq) foi adicionado, e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (1 g, 50 eq) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 5 a 30 % de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63607 como um sólido esbranquiçado (41 mg, 39 % de produção). λϋ RMN (500 MHz, CDC13) δ 8,45 (s, 1Η) , 7,45- 7,48 (m, 2H), 7,37-7, 42 (m, 1H) , 7, 23-7,30 (m, 4H) , 7,11- 7,19 (m, 3H), 3,76 (s, 3H) , 3,58 (br d, 1H, J=15 Hz), 3,07 (dd, 1H, J=15, 5 Hz), 2,84 (br d, 1H, J=10 Hz), 2,58 (dd, 1H, J=2 0, 5 Hz), 2,37-2, 44 (m, 1H) , 2,16-2,20 (m, 2H) , 1,70-1,79 (m, 1H), 1,46 (s, 3H); MS (APCI): m/z [M+H]+ 408.

Composto 361: Uma solução de KHMDS (658 mg, 3,3 0 mmol) em THF (6 mL) foi resfriada para -60 °C. Uma solução de TX63570 (482 mg, 1,65 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada gota a gota. A solução foi deixada aquecer lentamente para 0 °C e agitada 30 minutos. A solução foi novamente resfriada para -60 °C, e brometo de benzilo (0,30 mL, 2,47 mmol) foi adicionado. A solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 2 horas. NH4CI aquoso saturado (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraida com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados para fornecer 0,67 g de uma espuma crua. Cromatografia flash (10% de EtOAc/DCM) forneceu 120 mg (15 %) de 361 como uma espuma amarelo claro. MS (APCI): m/z 473,1 [M+H]+.

Composto 362: O composto 361 (120 mg, 0,25 mmol) foi

dissolvido em THF (15 mL) com Pd/C a 10 % (65 mg) em TA. A mistura de reação foi tratada com um balão de hidrogénio e agitada durante dois dias, filtrada, e concentrada para fornecer 362, 120 mg. MS (APCI): m/z [M+H]+ 475.

Composto 363: A uma solução de 362 (120 mg, 0,25 mmol) em 4 mL de HCOOEt em TA, 3 0 % de NaOMe em MeOH (0,3 g, 6 eq) foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH2PO4 aquoso saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 363 (120 mg, 95 % de produção). MS (APCI): m/z [M+H]+ 503.

Composto 364: A uma solução de 363 (120 mg, 0,23 mmol) em 5 mL de Et OH, NH2OH-HCI (85 mg, 2 eq) foi adicionado e aquecido a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraída com EtOAc (2 x 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrada em vácuo para fornecer 364 (120 mg, 100%) . MS (APCI) : m/z [M+H]+ 500.

Composto 365: A uma solução de 364 (120 mg, 0,23 mmol) em 2:1 THF/MeOH (3 mL), 30% de NaOMe (0,5 g, 5 eq) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 12 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2PO4 (sat., 15 mL) e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 365 (115 mg, 98% de produção) . MS (APCI) : m/z [M+H]+ 500.

Composto TX63601: A uma solução de 365 (115 mg, 0,23 mmol) em 2 mL de DMF a 0°C, DBDMH (38 mg, 0,55 eq) foi adicionado, e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (1 g, 55 eq) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel (5 a 30 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer TX63601 como um sólido esbranquiçado (31 mg, 28 % de produção). ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) 58,35 (s, 1H) , 7, 40-7, 48 (m, 3H) , 7,25- 7,31 (m, 5H) , 7,09-7,18 (m, 5H) , 6,91 (d, 2H, J=10 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,28 (d, 1H, 15 Hz), 3,18 (d, 1H, J=15 Hz), 2,92 (d, 1H, J=15 Hz), 2,62-2,69 (m, 2H) , 2,36-2,43 (m, 2H), 2,16 (dd, 1H, J=15, 5 Hz), 2,02-2,08 (m, 1H), 1,65 (s, 3H); MS (APCI): m/z [M+H]+ 498.

Composto 366: Uma solução de di-isopropilomina (0,30 mL, 2,15 mmol) em THF (2 mL) foi resfriada para -78°C, e BuLi (1,6 M em hexano, 1,35 mL, 2,15 mmol) foi adicionada gota a gota. A solução foi removida do banho de resfriamento e agitada 15 min. A solução foi novamente resfriada para -78°C e uma solução de TX63570 (0,21 g, 0,72 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada gota a gota. A solução foi agitada 15 min, em seguida transferida para um banho de gelo e agitada 30 minutos. A solução foi novamente resfriada para -78°C, e uma suspensão de cloreto de difeniliodônio (0,227 g, 0,72 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionada. A solução foi agitada 1 h a -78 °C, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada 3 horas. A solução foi saciada com NH4CI sat. aq. (20 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secados sobre MgS04, e concentrados para fornecer 0,33 g de um óleo marrom. Cromatograf ia flash (25 % de EtOAc/DCM) forneceu 80 mg (31 %) de 366 como espuma branca. MS (APCI): m/z 369 [M+H]+.

Composto 367: O composto 366 (76 mg, 0,019 mmol) foi apreendido em THF (5 mL) e Pd/C a 10 % (20 mg) foi adicionado sob nitrogénio. A mistura foi evacuada e purgada com H2 (3χ), e agitada sob um balão de H2 durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma frita fina, e o filtrado foi concentrado para fornecer 80 mg (>100 %) de 367 como uma espuma branca. MS (APCI): m/z 371,1 [M+H]+.

Composto 368: Uma solução de 367 (75 mg, 0,20 mmol) em formiato de etilo (5 mL) foi resfriado em um banho de gelo. NaOMe (0,55 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. A mistura foi saciada pela adição de KH2PO4 aquoso saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados para fornecer 90 mg (>100 %) de 368 como uma espuma castanho amarelada. MS (APCI): m/z 399 [M+H]+.

Composto 369: O composto 368 (0,20 mmol) foi apreendido em EtOH (3 mL) e água (0,5 mL) . Cloridrato de hidroxilomina (15 mg, 0,22 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 60 °C durante 3 horas. A solução foi resfriada e concentrada. O resíduo foi diluído com NaHCCb aquoso saturado (10 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL) , secada sobre MgS04, e concentrados para fornecer 90 mg (>100 %) de 369 como uma espuma castanho amarelada. MS (APCI): m/z 396 [M+H]+.

Composto 370: O composto 369 (0,20 mmol) foi apreendido em 2:1 THF:MeOH (3 mL) e NaOMe (0,3 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado. A solução foi aquecida a 50 °C durante 4 horas, e em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. KH2PO4 aquoso saturado (10 mL) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados. Cromatografia flash (1:2 EtOAc/DCM) forneceu 72 mg (91%) de 370 como um sólido esbranquiçado. MS (APCI): m/z 396,1 [M+H]+

Composto TX63629: O composto 370 (71 mg, 0,18 mmol) foi apreendido em DMF (2 mL) e resfriado em um banho de gelo. N, IV'-Dibromodimetilidantoína (31 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada 2 horas a 0°C. Piridina (0,2 mL) foi adicionado e a solução foi aquecida a 60°C durante 4 horas. Após resfriamento, a solução foi concentrada sob vácuo para um sólido marrom. Cromatografia flash (20 % de EtOAc/DCM) forneceu 56 mg (79 %) de TX63629 como um sólido amarelo pálido. MS (APCI): ΧΗ RMN (500 MHz, CDCls) δ 8,65 (s, 1H), 7,52-7,26 (m, 8H) , 7,14 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H), 3,68 (d, 1H, J = 13,6), 2,72 (m, 1H), 2,54- 2,39 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,46 (m, 1H); m/z 394, 1 [M+H]+.

Composto 371: Carbonato de dimetilo (3,lg, 10 eq) foi adicionado a uma suspensão de NaH (0,51 g, 60% em óleo) em THF (10 mL). Uma solução de 127 (0,8 g, 3,35 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada. Após refluxar durante 16 horas, a solução foi resfriada, neutralizada com KH2PO4 (cone.), e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . O EtOAc foi lavado com salmoura e secado com MgSCU para fornecer o composto bruto 371 (1 g, 100%). MS: m/z [M+H]+ 297.

Composto 372: Uma solução de cloridrato de acetimidamida (3,2 g, 10 eq) e piperidina (1,45 g, 5 eq) em 10 mL de i-PrOH foi agitada em TA durante 15 min. 371 bruto (1 g, 3,35 mmol) em 5 mL de 2-propanol foi adicionado lentamente, e agitado em TA durante 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante dois dias, em seguida concentrada. A mistura de reação foi misturada com éter (50 mL). 0 produto foi precipitado, filtrado e lavado com água, para fornecer 372 como um sólido esbranquiçado (425 mg, 42 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 305.

Composto 373: A uma suspensão de 372 (0, 4 g, 1,3 mmol) em oxicloreto de fósforo (10 mL, 107 mmol) foram adicionadas duas gotas de DMF em TA. A mistua resultante foi agitada a 140°C durante 3 horas. A mistura foi em seguida concentrada até a secura, diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com NaHC03 (50 mL) e água (50 mL) . A camada orgânica foi separada, secada (MgSOO e evaporada até a secura. O composto 373 foi obtido como um óleo amarelo bruto (385 mg, 100%) e foi usado sem outra purificação.

Composto 374: 30% de NaOMe (1,2 g, 5 eq) em MeOH foram adicionados gota a gota à solução agitada de 373 em MeOH seco (10 mL) . A solução foi aquecida a 50°C durante 3 horas. A mistura foi em seguida concentrada até a secura, diluída com EtOAc (35 mL) e lavada com KH2PO4 saturado (25 mL) , seguida por salmoura, secada (MgSO-i) e os solventes removidos. Purificação por cromatografia de coluna de sílica gel usando (5 a 40% de gradiente de EtOAc/Hexanos) forneceu 374 como um óleo (155 mg, 44% de produção) . MS: m/z [M+H]+ 275.

Composto 375: A uma solução de 374 (155 mg, 0,56 mmol) em 5 mL de HCOOEt foram adicionadas 30 % de NaOMe em MeOH (1 g, 10 eq) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH2PO4 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 375. (170 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 303.

Composto 376: A uma solução de 375 (170 mg, 0,56 mmol) em 10 mL de EtOH foi adicionado NH2<0H-sal de HC1 (80 mg, 2 eq), e a mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 376 (170 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 300.

Composto 377: A uma solução de 376 (170 mg, 0,56 mmol) em 2 mL de THF e 1 mL de MeOH foi adicionado 30 % de NaOMe (1 g, lOeq) , e a solução foi aquecida a 50 °C durante 9 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2PO4 saturado (15 mL) e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 377 (170 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+H] + 300.

Composto TX63646: A uma solução de 377 (170 mg, 0,56 mmol) em 2 mL de DMF a 0 °C, foi adicionado DBDMH (90 mg, 0,55 eq) , e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (1 g) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 15 a 40 % de EtOAc/Hexanos para coletar TX63646 como um sólido esbranquiçado (50 mg, 30 % de produção) . 1H RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,92 (s, 1H), 4,00 (s, 3H) , 2,80 (dd, 1H, J= 6,7, 18,3 Hz), 2,61 (s, 3H) , 2,52-2,60 (m, 2H) , 2,04-2,16 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (d, 3H, J= 6,7 Hz); MS: m/z [M+H]+ 398.

Composto 378: Em um frasco selável, uma solução de 371

impuro (bruto da etapa anterior, assume 3,36 mmol) em 20 mL de i-PrOH foi tratada com cloridrato de ciclopropanocarboximidamida sólido (4,05 g, 33,59 mmol) seguido por piperidina (1,7 mL, 17,2 mmol). A amostra foi lavada com N2, selada e aquecida (por meio de um aquecedor de bloco) a 90 °C durante 72 horas. A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04> , filtrado, concentrado e cromatograf ado (sílica gel, 50 % de

EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,85 g (77 %) de 378 como um sólido esbranquiçado. MS (APCI) m/z 331 (100 %) [M+H]+.

Composto 379: Uma solução de 378 (0,85 g, 2,58 mmol) em 10 mL de MeOH e HC1 a 3N (10 mL, 30 mmol) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A amostra foi concentrada, resfriada, basificada com 10% de solução de NH4OH aquosa em um pH ~ 9-10 e extraída com CHCI3. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 0,70 g (94 %) de 379 como um sólido esbranquiçado. MS (APCI) m/z 287 (100 %) [M+H] +.

Composto 380: A uma solução em agitação de 379 (0, 70 g, 2,43 mmol) e N,N-di-isopropiletilomina (0,47 mL, 2,70 mmol) em 24 mL de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) oxicloreto de fósforo (2,3 mL, 24,6 mmol). Após adição a amostra foi aquecida a 80 °C sob N2 durante 16 horas, resfriada, concentrada, em seguida cuidadosamente dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 0,69 g (94 %) de 380 como um sólido esbranquiçado. MS (APCI) m/z 305/307 (100/47 %) [M+H]+.

Composto 381: A solução em temperatura ambiente sob N2 de 380 (0,32 g, 1,07 mmol) em 10 mL de THF: MeOH (1:1) foi tratada com NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (2,0 mL, 10,7 mmol). A amostra foi aquecida a 50 °C durante 2 horas, resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04> , filtrado e concentrados para fornecer 0,34 g (>100 %) de sol. de 381 impuro como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação.

Composto 382: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 381 (0,34 g, assume 1,07 mmol) e formiato de etilo (9,0 mL, 111,0 mmol) em 10 mL de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (2,0 mL, 10,7 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCU) , filtrado e concentrado para fornecer 0,35 g (>100 %) de sol. de 382 impuro como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.

Composto 383: Uma solução de ligeiramente impuro 382 (0,35 g, assume 1,07 mmol) e cloridrato de hidroxilomina (0,11 g, 1,58 mmol) em 25 mL de EtOH foi aquecida a 50 °C sob N2 durante 2 horas em seguida temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi concentrada e dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 0,31 g (90 %) de sol. de 383 impuro como um sólido espumoso castanho amarelado, que foi usado sem purificação. MS (ES) m/z 326 (100 %) [M+H]+.

Composto 384: A uma solução em agitação de sol. de 383 impuro (0,31 g, 0,96 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 20 mL de MeOH foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (0,90 mL, 4,80 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCU) , filtrado, concentrado e cromatografado (silica gel, 30% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,13 g (41%) 384 como um sólido espumoso esbranquiçado.

Composto TX63761: A uma solução em agitação a 0°C sob N2 de 384 (0,13 g, 0,40 mmol) em 10 mL de DMF, foi adicionado em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoina (0,057 g, 0,20 mmol) . Após agitação a 0°C durante 1 hora, piridina (0,33 mL, 4,08 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 3 horas. A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHCCb saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com soluções de KH2PO4 saturada e NaCl saturada, secado (MgSCq) , filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 30 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,030 g (23 %) de TX63761 como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,88 (s, 1H) , 3,94 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H, J = 7,0, 18,2 Hz), 2,52 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,68 (dq, 1H, J= 6,5, 12,8 Hz), 1,38 (s, 3H), 1,29 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,10 (m, 2H), 1,02 (m, 2H); MS (APCI) m/z 324 (100 %) [M+H]+.

Composto 385: Em um frasco selável, uma solução de 371 (Bruto da etapa anterior, assume 4,20 mmol) em 15 mL de n-BuOH foi tratada com cloridrato de 2,2-dimetilpropionamidina sólido (5,0 g, 36,6 mmol) seguido por piperidina (2,1 mL, 21,2 mmol). A amostra foi lavada com N2, selada e aquecida (por meio de um aquecedor de bloco) a 100 °C durante 72 horas. A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,87 g (60 %) de 385 como um sólido gomoso castanho amarelado. MS (APCI) m/z 347 (100 %) [M+H]+.

Composto 386: Uma solução de 385 (0,87 g, 2,50 mmol) e N,N-di-isopropilet ilomina (0,48 mL, 2,76 mmol) em 10 mL de benzeno foram adicionados gota a gota (por meio de seringa) oxicloreto de fósforo (2,3 mL, 24,7 mmol) . Após adição a amostra foi aquecida a 90 °C sob N2 durante 2 horas em seguida temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi concentrada em seguida cuidadosamente dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCd) , filtrado e concentrado para fornecer 0,85 g (93 %) de 386 como um óleo amarelo claro, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 365/367 (100/38 %) [M+H]+.

Composto 387: Uma solução de 386 (0,42 g, 1,16 mmol) em 10 mL de MeOH foi tratada com NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (1,1 mL, 5,9 mmol) . A amostra foi lavada com N2, selada e aquecida a 80 °C durante 48 horas. A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCd) , filtrado e concentrado para fornecer 0,42 g (-100 %) de 387 como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.

Composto 388: Uma solução de 387 (0,42 g, 1,16 mmol) e HC1 a 3N (10 mL, 30 mmol) em 10 mL de MeOH foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A amostra foi concentrada, resfriada, basificada com 10% de solução de NH40H aquosa em um pH - 9-10 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSOO , filtrado e concentrado para fornecer 0,34 g (92 %) de 388 como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 317 (100%) [M+H]+.

Composto 389: A uma solução em agitação de 388 (0,34 g, 1,07 mmol) e formiato de etilo (10 mL, 124 mmol) em 10 mL de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (1,0 mL, 5,3 mmol) . A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04> , filtrado e concentrado para fornecer 0,36 g (97 %) de 389 como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 345 (100%) [M+H]+.

Composto 390: Uma solução de 389 (0,36 g, 1,04 mmol) e cloridrato de hidroxilomina (0,11 g, 1,58 mmol) em 10 mL de EtOH foi aquecida a 50°C sob N2 durante 2 horas, em seguida temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi concentrada e dividida entre EtOAc e solução de NaHCCb saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 0,59 g (>100%) de 390 como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.

Composto 391: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 390 (Bruto da etapa anterior, assume 1,04 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 10 mL de MeOH:THF (1:1) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (0,98 mL, 5,22 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04> , filtrado, concentrado e cromatografado (silica gel, 20 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,18 g (50 %) 391 como um óleo amarelo claro. MS (APCI) m/z 342 (100 %) [M+H]+.

Composto TX63853: A uma solução em agitação a 0°C sob N2 de 391 (0,18 g, 0,52 mmol) em 10 mL de DMF, foi adicionado em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoina (0,075 g, 0,26 mmol) . Após agitação a 0°C durante 1 hora, piridina (0,42 mL, 5,20 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 2 horas. A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04> , filtrado, concentrado e cromatograf ado (sílica gel, 20 % de

EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,068 g (38%) de TX63853 como um sólido amarelo claro. XH RMN (400 MHz, CDCI3) 58,60 (s, 1H) , 3,97 (s, 3H), 2,76 (dd, 1H, J = 6,4, 18,0 Hz), 2,51- 2,60 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H) , 1,60-1,75 (m, 1H) , 1,36 (s, 12H), 1,28 (d, 3H, J = 6,8 Hz); MS (APCI) m/z 340 (100 %) [M+H]+.

Composto 392: KOt-Bu (250 mg, leq) foi dissolvido em EtOH anidroso (20 mL) . Tioureia (1,7 g, 10 eq) e 371 (950 mg, 3,2 mmol) foi adicionado à solução de base. A mistura de reação foi refluxada durante 16 horas. O solvente concentrado sob vácuo até quase a secura e o resíduo foi redissolvido em água (10 mL) . A solução foi neutralizada com HC1 a 3 N, um precipitado foi coletado, lavado com água, e secado sob vácuo para fornecer 392 (900 mg, 87 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 323.

Composto 393: O composto 392 (900 mg, 2,79 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) , e K2CO3 (1,2 g, 3eq) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Mel (0,8 g, 2 eq) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada em TA durante 2 horas. A mistura de reação foi saciada com água (100 mL) e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e concentrada para fornecer 393 (975 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 351.

Composto 394: A uma mistura agitada de 393 (975 mg, 2,79 mmol) e Pd (PPh3> 4 (200 mg, 5 mol%) em THF (20 mL) sob nitrogénio, ácido fenilborônico (1 g, 3eq) e CuTC (1,8 g, 3,5 eq) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 16 horas. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatograf ia de coluna de sílica gel, eluído com 10 a 35% de EtOAc/Hexanos para fornecer 394 como um sólido (415 mg, 40 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 381.

Composto 395: Uma solução de 394 (455 mg, 1,2 mmol) em MeOH (10 mL) foi tratada com HC1 a 3 N(aq) (3 mL) , e agitada em TA durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, extraída por EtOAc (2 χ 25 mL) e lavada com NaHCCU saturado(aq> (25 mL) . A camada orgânica foi secada com MgSCU, e concentrada para fornecer 395 como um óleo (405 mg, 100% de produção). MS: m/z [M+H]+ 337.

Composto 396: A uma solução de 395 (405 mg, 1,2 mmol) em 5 mL de HCOOEt foram adicionados gota a gota 30 % de NaOMe em MeOH (1,3 g, 6 eq) . A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, em seguida vertida em água e acidificada com sat. KH2PO4. A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 396 (435 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+H] + 365.

Composto 397: A uma solução de 396 (435 mg, 1,18 mmol) em 20 mL de EtOH foi adicionado NH20H-sal de HC1 (170 mg, 2 eq) , e a mistura foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 397 (430 mg, 98 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 362.

Composto 398: A uma solução de 397 (430 mg, 1,18 mmol) em 2 mL de THF e 2 mL de MeOH foram adicionados 30 % de NaOMe (1,7 g, 8 eq) , e a solução foi aquecida a 50 °C durante 6 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2PO4 saturado (25 mL) e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados com MgS04, e purificados sobre uma coluna de silica gel, eluido com 15 a 45% de EtOAc/Hexanos para fornecer 398 como um sólido esbranquiçado (215 mg, 50 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 362.

Composto TX63666: A uma solução de 398 (210 mg, 0,58 mmol) em 2 mL de DMF a 0°C foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (95 mg, 0,55 eq) , e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (1 g) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluido com 15 a 45% de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63666 como um sólido esbranquiçado (130 mg, 62 % de produção). ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,76 (s, 1H), 7,58 (m, 5H) , 3,50 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,52-2,61 (m, 2H), 2,05- 2,20 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,34 (d, 3H, J= 6,6 Hz); MS: m/z [M+H]+ 360.

Composto 399: Uma mistura de 392 (2,6g, 8,06 mmol) e 8,1 g de ácido cloroacético (10 eq) foi aquecida a 100°C durante 1 hora, em seguida 10 mL de água foram adicionados e o aquecimento continuado durante mais 5 horas. HC1 concentrado (0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100°C durante 16 horas. A reação foi resfriada e 50 mL de água gelada foram adicionados. O precipitado foi coletado por filtração, e secado sob vácuo para fornecer 399 como um sólido esbranquiçado (2,1 g, 93% de produção). MS: m/z [M+H]+ 263.

Composto 400: Uma mistura de 399(2,03 g, 7,73 mmol) e di-isopropilet ilomina (1,01 g, 1 eq) em 10 mL de POCI3 foi aquecida a 90°C durante 16 horas. A reação foi saciada com gelo e o produto foi precipitado, filtrado e secado sob vácuo para fornecer 400 como um sólido marrom (2,1 g, 90% de produção). MS: m/z 299, 301 (3:2) [M+H]+.

Composto 401a-b: Uma solução de 400 (2,05 g, 6,85 mmol), NaOMe (1,85 g, 1,5 eq, 30 % em MeOH) e 25 mL de MeOH foram aquecidos a 50°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada, extraida com EtOAc (2x20 mL), lavada com água, e purificada sobre uma coluna de silica gel, com 10 a 15 % de eluição de EtOAc/Hexanos. O primeiro composto obtido foi 401a (1,3 g, 65% de produção), MS: m/z 295, 297 (3:1) [M+H]+. O segundo composto obtido foi 401b (110 mg, 5,5 % de produção), MS: m/z 291 [M+H]+.

Composto 402: A uma solução de 401a (130 mg, 0,44 mmol) em 5 mL de HCOOEt foram adicionados gota a gota 30% de NaOMe em MeOH (0,5 g, 6 eq) . A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, em seguida vertida em água e acidificada com KH2PO4. A mistura foi extraida com EtOAc (2 x 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 402 (140 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 319.

Composto 403: A uma solução de 402 (140 mg, 0,44 mmol) em 10 mL de EtOH foi adicionado NH20H-sal de HC1 (65 mg, 2 eq) , e a mistura foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 403 (138 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 316.

Composto 404: A uma solução de 403 (138 mg, 0,44 mmol) em 2 mL de THF e 1 mL de MeOH foram adicionados gota a gota 30 % de NaOMe (0,63 g, 8 eq) , e a solução foi aquecida a 50 °C durante 6 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2PO4 saturado (15 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 404 (136 mg, 100 % de produção) . MS: m/z [M+H] + 316 .

Composto TX63718: A uma solução de 404 (136 mg, 0,44 mmol) em 2 mL de DMF a 0°C foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (70 mg, 0,55 eq), e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (1 g) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 5 a 30% de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63718 como um sólido esbranquiçado (55 mg, 40 % de produção). ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,71 (s, 1H), 3,94 (s, 3H) , 3,92 (s, 3H), 2,67 (dd, 1H, J = 7,0, 17,5 Hz), 2,37- 2,51 (m, 2H), 1,95-2,06 (m, 2H), 1,62 (m, 1H),1,33 (s, 3H), 1,22 (d, 3H, J= 6,5 Hz); MS: m/z [M+H]+ 314.

Compostos TX63793 e TX63794: Os enantiômeros de composto TX63718 (32,7 mg) foram separados usando HPLC quiral (CHIRALPAK ΙΑ, 5μ, 30x250 mm, 2:50:50 EtOH/EtOAc/Hexano) para fornecer dois picos bem resolvidos. Um é a 4,04 minutos, que forneceu TX63793 (17,6 mg, >99,9 % ee). ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58, 79 (s, 1H) , 4,02 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H, J = 6,4, 18,0 Hz), 2,52 (m, 2H) , 2,09 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,41 (s, 3H) , 1,30 (d, 3H, J = 6,7 Hz). E o outro é a 4,66 minutos, que forneceu TX63794 (15,1 mg, 98,8 % ee) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58, 79 (s, 1H) , 4,02 (s, 3H) , 4,00 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H, J = 6,4, 18,0 Hz), 2,52 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J = 6,7 Hz).

Composto 405a: O composto 401b (0,25 g, 0,84 mmol) foi dissolvido em DME (6 mL) e DMF (3 mL) . A esta solução foi adicionado ácido piridin-3-ilborônico (125 mg, 1 mmol),

Ph3P (85 mg, 0,32 mmol) e K3PO4 (0,54 g, 2,54 mmol) . Nitrogénio foi borbulhado através da mistura durante 10 minutos. Pd(OAc)2 (35 mg, 0,16 mmol) foi adicionado e nitrogénio borbulhado durante mais 10 minutos. A suspensão foi aquecida para 90 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada, concentrada, e purificada sobre uma coluna de silica gel, eluido com 5 a 35 % de EtOAc/Hexanos para fornecer 405a como um sólido (0,28 g, 98 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 338.

Composto 405b: Ácido piridin-4-ilborônico (125 mg, 1 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 401b para fornecer 405bb (270 mg, 95 % de produção) . MS: m/z [M+H]+ 338.

Composto 405c: Ácido 2-metoxifenilborônico (155 mg, 1 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 401b para fornecer 405c (150 mg, 49 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 367.

Composto 405d: Ácido fenilborônico (155 mg, 1 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 401b para fornecer 405d (185 mg, 65 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 337.

Composto 405e: Ácido pirimidin-5-ilborônico (140 mg, 1,13 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 401b para fornecer 405e (185 mg, 58 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 339.

Composto 406a: A uma solução de 405a (280 mg, 0,82 mmol) em 10 mL de HCOOEt foram adicionados gota a gota 30 % de NaOMe em MeOH (6 eq) . A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, em seguida vertida em água e acidificada com KH2PO4. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgSCd, e concentrados em vácuo para fornecer 406a (300 mg). MS: m/z [M+H]+ 366.

Composto 406b: O composto 405b (270 mg, 0,82 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 406a para fornecer o composto título 406b (290 mg). MS: m/z [M+H]+ 366.

Composto 406c: 0 composto 405c (150 mg, 0,4 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 406a para fornecer o composto título 406c (120 mg). MS: m/z [M+H]+ 395.

Composto 406d: 0 composto 405d (185 mg, 0,51 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 406a para fornecer o composto título 406d (185 mg). MS: m/z [M+H]+ 365.

Composto 406e: O composto 405e (175 mg, 0,51 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 406a para fornecer o composto título 406e (185 mg). MS: m/z [M+H]+ 367.

Composto 407a: A uma solução de 406a (300 mg, 0,82 mmol) em 20 mL de EtOH foi adicionado NH20H-sal de HC1 (2 eq) , e a mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrada em vácuo para fornecer 407a (280 mg). MS: m/z [M+H]+ 363.

Composto 407b: O composto 406b (290 mg, 0,79 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 407a para fornecer o composto título 407b (290 mg). MS: m/z [M+H]+ 363.

Composto 407c: O composto 406c (120 mg, 0,3 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 407a para fornecer o composto título 407c (117 mg) . MS: m/z [M+H]+ 392.

Composto 407d: 0 composto 406d (130 mg, 0,34 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 407a para fornecer o composto titulo 407d (120 mg) . MS: m/z [M+H]+ 376.

Composto 407e: O composto 406e (185 mg, 0,5 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 407a para fornecer o composto titulo 407e (180 mg) . MS: m/z [M+H]+ 364.

Composto 408a: A uma solução de composto 407a (280 mg, 0,78 mmol) em 4 mL de THF e 2 mL de MeOH foram adicionados gota a gota 30% de NaOMe (8 eq) , e a solução foi aquecida a 50 °C durante 6 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com solução de KH2PO4 saturada (30 mL) e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 408a (220 mg). MS: m/z [M+H]+ 363.

Composto 408b: O composto 407b (290 mg, 0,79 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 408a para fornecer o composto titulo 408b (280 mg) . MS: m/z [M+H]+ 363.

Composto 408c: O composto 407c (117 mg, 0,3 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 408a para fornecer o composto titulo 408c (117 mg) . MS: m/z [M+H]+ 392.

Composto 408d: O composto 407d (120 mg, 0,32 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 408a para fornecer o composto titulo 408d (110 mg) . MS: m/z [M+H]+ 376.

Composto 408e: 0 composto 407e (180 mg, 0,5 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 408a para fornecer o composto título 408e (180 mg). MS: m/z [M+H]+ 364.

Composto TX63724: O composto 408a (0,19 g, 0,52 mmol) foi dissolvido em 2 mL de DMF a 0°C. Br2 (95 mg, 1,1 eq) foi adicionado, e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (2 mL) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 5 a 45 % de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63724 como um sólido esbranquiçado (45 mg, 24% de produção). XH RMN (400 MHz, CDC13) δ 9,60 (s, 1H) , 8,86 (s, 1H), 8,77 (m, 1H) , 8,67 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H, J= 4,9, 7,8 Hz), 4,06 (s, 3H), 2,82 (ddd, 1H, J= 1,1, 6,8, 18,7 Hz), 2,47-2,64 (m, 2H) , 2,03-2,13 (m, 2H) , 1,69 (m, 1H) , 1,40 (s, 3H) , 1,25 (d, 3H, J= 6,7 Hz); MS: m/z [M+H]+ 361.

Composto TX63728: O composto 408b (0,28 g, 0,77 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto TX63724 para fornecer TX63728 (25 mg, 9 %) . TH RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H) , 8,46 (bs, 2H) , 8,06 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H), 2,56 (dd, 1H, J = 5,9, 18,9 Hz), 2,22-2,35 (m, 2H), 1, 75-1, 87 (m, 2H) , 1,44 (m, 1H) , 1,13 (s, 3H) , 0,99 (d, 3H, J= 6,7 Hz); MS: m/z [M+H]+ 361.

Composto TX63727: A uma solução de composto 408c (0,117 g, 0,3 mmol) em 2 mL de DMF a 0 °C foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,55 eq) , e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (1 g) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluido com 5 a 30% de EtOAc/Hexanos para fornecer 45 (80 mg). λΗ RMN (400 MHz, CDC13) δ 8,97 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H, J= 1,8, 7,6 Hz), 7,42 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,85 (ddd, 1H, J= 1,0, 6,7, 18,5

Hz), 2,51-2,66 (m, 2H) , 2,07-2,17 (m, 2H) , 1,75 (m, 1H) , 1,43 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J = 6,7 Hz); MS: m/z [M+H]+ 390.

Composto TX63769: O composto 408d (110 mg, 0,29 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto TX63727 para fornecer TX63769 (75 mg, 69 %) . 2Η RMN (400 MHz, CDCI3) 59,00 (s, 1H) , 8,46 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 2,86 (ddd, 1H, J = 1,0, 6,8, 18,4 Hz), 2,59 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,45 (s, 3H) , 1,31 (d, 3H, J = 6,7 Hz); MS: m/z [M+H]+ 374.

Composto TX63757: O composto 408e (180 mg, 0,5 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto TX63724 para fornecer TX63757 (100 mg). Ή RMN (400 MHz, CDCI3) 59, 70 (s, 2H), 9,33 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,90 (ddd, 1H, J = 0,9, 6,6, 18,8 Hz), 2,63 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 1,33 (d, 3H, J= 6,8 Hz); MS: m/z [M+H]+ 362.

Composto 409: O composto 401b (515 mg, 1,75 mmol) foi dissolvido em DMAc (10 mL) . A esta solução foi adicionado Zn(cN)2 (135 mg, 1,15 mmol), dppf (200 mg, 0,36 mmol) e Na2C03 (190 mg, 1,75 mmol). Nitrogénio foi borbulhado através da mistura durante 10 minutos. Pd(OAc)2 (40 mg, 0,018 mmol) foi adicionado e nitrogénio borbulhado durante mais 10 minutos. A suspensão foi aquecida para 120°C durante 16 horas. A mistura de reação foi saciada com 50 mL de água e extraida com éter (2 χ 50 mL) . Os extratos orgânicos foram concentrados, e purificados sobre uma coluna de silica gel, eluido com 5 a 20% de EtOAc/Hexanos para fornecer 409 como um sólido esbranquiçado (0,2 g, 40 % de produção). MS (APCI): m/z [M+H]+ 286.

Composto 410: A uma solução de 409 (0,2 g, 0,7 mmol) em 10 mL de HCOOEt foram adicionados gota a gota 30 % de NaOMe em MeOH (6 eq) . A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, em seguida vertida em água e acidificada com KH2PO4. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 410 (220 mg) . MS: m/z [M+H]+ 361.

Composto 411: A uma solução de 410 (0,22 g, 0,7 mmol) em 20 mL de Et OH foi adicionado NH20H-sal de HC1 (2 eq) , e a mistura foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 411 (60 mg, 30 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 358.

Composto 412: Uma solução de 411 (60 mg, 0,17 mmol) e 1 mL de trietilomina em 2 mL de acetonitrilo foi aquecida a 85°C durante 16 horas. A mistura de reação foi bombeada sob vácuo até a secura para fornecer 412 (60 mg) . MS: m/z [M+H]+ 358.

Composto TX63730: A uma solução de composto 412 (60 mg, 0,17 mmol) em 1 mL de DMF a 0°C foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,55 eq) , e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (1 g) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 5 a 30% de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63730 (25 mg, 41%). *Η RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,83 (s, 1H) , 4,42 (m, 2H) , 4,03 (s, 3H) , 2,82 (m, 1H) , 2,45-2,63 (m, 2H), 2,10 (m, 1H) , 2,02 (dd, 1H, J = 2,7, 12,8 Hz), 1,70 (m, 1H), 1,39 (t, 3H, J= 7,1 Hz), 1,37 (s, 3H) , 1,25 (d, 3H, J= 6,7 Hz); MS: m/z [M+H]+ 356.

Composto 413: Uma solução de sl impuro 372 (1,39 g, assume 4,20 mmol) e IV, IV-di-isopropiletilomina (0,80 mL, 4,60 mmol) em 20 mL de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) oxicloreto de fósforo (4,0 mL, 42,9 mmol). Após adição a amostra foi aquecida a 90 °C sob N2 durante 4 horas, resfriada, concentrada, em seguida cuidadosamente dividida entre EtOAc e solução de NaHCCb saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado, concentrado e cromatografado (silica gel, 30 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,75 g (55%) de 413 como óleo amarelo claro. MS (APCI) m/z 323/325 [M+H]+ (100/91%) .

Composto 414a: Uma solução de 413 (0,44 g, 1,36 mmol), IV, IV-di-isopropiletilomina (1,00 mL, 5,74 mmol) e morfolina(0,24 mL, 2,75 mmol) em 10 mL de i-PrOH foi inundado com N2, selada e aquecida a 90 °C durante 48 horas. A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 0,50 g (98 %) de 414a como um sólido espumoso castanho amarelado claro, que foi usado sem purificação. MS (APCI): m/z 374 [M+H]+ (100 %).

Composto 415a: Uma solução de 414a (0,50 g, 1,34 mmol) e HC1 a 3 N (5 mL, 15 mmol) em 5 mL de MeOH foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A amostra foi concentrada, resfriada, basificada com 10 % de solução de NH40H aquosa em um pH ~ 9-10 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 0,37 g (84 %) de 415a como um sólido castanho amarelado, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 330 [M+H]+ (100 %) .

Composto 416a: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 415a (0,37 g, 1,12 mmol) e formiato de etilo (9,0 mL, 111,0 mmol) em 10 mL de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (1,0 mL, 5,3 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCb) , filtrado e concentrado para fornecer 0,45 g (>100 %) de ligeiramente impuro 416a como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.

Composto 417a: Uma solução de ligeiramente impuro 416a (0,45 g, assume 1,12 mmol) e cloridrato de hidroxilomina (0,12 g, 1,73 mmol) em 20 mL de EtOH foi aquecida a 50 °C sob N2 durante 2 horas, resfriada, concentrada e dividida entre CHCI3 e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCq) , filtrado e concentrado para fornecer 0,47 g (100 %) de um óleo amarelo escuro, que por TLC e MS foi uma mistura do desejado 417a e produto não desidratado. TLC (sílica gel, 50 % de EtOAc/Hexanos) 2 componentes; Rf = 0,47 e 0,12. MS (ES) m/z 355 (100 %) [M+H]+. Uma solução da mistura acima (toda a quantidade) e uma pitada de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico em 50 mL de benzeno foi aquecida a 90°C sob N2 durante 2 horas (TLC mostrou que nenhum componente inferior permaneceu). A amostra foi resfriada e concentrada para fornecer 0,77 g (>>100%) de 417a como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.

Composto 418a: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 417a (toda a quantidade de mistura crua da etapa anterior, assume 1,12 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 10 mL de MeOH foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (1,1 mL, 5,9 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 0,37 g (94%) de 418a como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação.

Composto TX63758: A uma solução em agitação a 0°C sob N2 de ligeiramente impuro 418a (0,37 g, 1,05 mmol) em 10 mL de DMF, foi adicionado em uma porção 1,3-dibromo-5,5- dimetilidantoína (0,15 g, 0,52 mmol). Após agitação a 0 °C durante 1 hora, piridina (1,0 mL, 12 mmol) foi adicionada. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 2 horas. A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSOO , filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 40% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,20 g (54 %) de TX63758 como um sólido amarelo claro. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,84 (s, 1H) , 3,84 (ddd, 2H, J = 2,9, 6,4, 11,3 Hz), 3,75 (ddd, 2H, J= 2,8, 6,6, 11,2 Hz), 3,43 (ddd, 2H, J = 2,4, 6,4, 13,1 Hz), 3,22 (ddd, 2H, J = 2,4, 6,5, 13,1 Hz), 2,68 (m, 2H) , 2,55 (m, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 2,11 (m, 2H), 1,69 (m, 1H) , 1,39 (s, 3H) , 1,29 (d, 3H, J = 6,7

Hz); MS (APCI) m/z 353 [M+H]+ (100 %).

Composto 414b: Uma mistura de 413 (0,38 g, 1,17 mmol), N,N-di-isopropiletilomina (0,72 mL, 4,13 mmol) e cloridrato de dimetilomina (0,11 g, 1,35 mmol) em 10 mL de n-BuOH foi inundado com N2, selada e aquecida a 90°C durante 16 horas. A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCU) , filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 30 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,25 g (64%) de 414b como um sólido ceroso branco. MS (APCI) m/z 332 [M+H]+ (100 %) .

Composto 415b: Uma solução de 414b (0,25 g, 0,75 mmol) e HC1 a 3N (6 mL, 18 mmol) em 10 mL de MeOH foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A amostra foi concentrada, resfriada, basificada com 10 % de solução de NH40H aquosa em um pH ~ 9-10 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCq) , filtrado e concentrado para fornecer 0,22 g (>100 %) de ligeiramente impuro 415b como um óleo amarelo claro, que foi usado sem purificação.

Composto 416b: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 415b (toda a quantidade da etapa anterior, assume 0,75 mmol) e formiato de etilo (6,1 mL, 75,5 mmol) em 10 mL de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (1,42 mL, 7,57 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre CHCI3 e solução de KH2P04 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 0,25 g (>100 %) de ligeiramente impuro 416b como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação.

Composto 417b: Uma solução de ligeiramente impuro 416b (toda a quantidade da etapa anterior, assume 0,75 mmol) e cloridrato de hidroxilomina (0, 080 g, 1,15 mmol) em 10 mL de Et OH foi aquecida a 50 °C sob N2 durante 2 horas, em seguida temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi concentrada e dividida entre CHCI3 e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCU) , filtrado e concentrado para fornecer 0,23 g (98 %) de um óleo amarelo, que por TLC e MS foi uma mistura do desejado 417b e produto não desidratado. TLC (sílica gel, 40 % de EtOAc/Hexanos) 2 componentes; Rf = 0,38 e 0,06. MS (APCI) m/z 331 (M+19, 70 %) e 313 (M+l, 100 %) . Uma solução da mistura acima (toda a quantidade) e uma pitada de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico em 50 mL de benzeno foram aquecida a 90 °C sob N2 durante 2 horas (TLC mostrou que nenhum componente inferior permaneceu). A amostra foi resfriada e concentrada e dividida entre CHCI3 e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCt) , filtrado e concentrado para fornecer 0,20 g (83%) 417b como um sólido espumoso amarelo claro, que foi usado sem purificação.

Composto 418b: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 417b (0,20 g, 0,63 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 10 mL de MeOH foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (1,2 mL, 6,4 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre CHCI3 e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSOO , filtrado e concentrado para fornecer 0,20 g (99 %) de ligeiramente impuro 418b como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.

Composto TX63774: A uma solução em agitação a 0 °C sob N2 de ligeiramente impuro 418b (0,20 g, 0,62 mmol) em 10 mL de DMF, foi adicionado em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,088 g, 0,31 mmol). Após agitação a 0°C durante 1 hora, piridina (0,50 mL, 6,18 mmol) foi adicionada. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 2 horas. A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre CHCI3 e solução de KH2PO4 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCg) , filtrado, concentrado e cromatografado (silica gel, 30 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,046 g (24 %) de TX63774 como um sólido amarelo claro. !H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,85 (s, 1H), 3,00 (s, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,54 (m, 1H) , 2,52 (s, 3H) , 2,10 (m, 2H) , 1,67 (s, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,29 (d, 3H, J = 6,7 Hz); MS (APCI) m/z 311 [M+H]+ (100 %).

Composto 414c: Uma mistura de 413 (0,44 g, 1,37 mmol), N,N-di-isopropiletilomina (0,26 mL, 1,49 mmol) e n-butilomina (0,70 mL, 7,08 mmol) em 5 mL de n-BuOH foi inundada com N2, selada e aquecida a 90 °C durante 48 horas. A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCg) , filtrado e concentrado para fornecer 0,59 g (>100 %) de ligeiramente impuro 414c como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 360 [M+H]+ (100 %) .

Composto 415c: Uma solução de ligeiramente impuro 414c (toda a quantidade da etapa anterior, assume 1,37 mmol) e HC1 a 3N (5 mL, 15 mmol) em 10 mL de MeOH foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A amostra foi concentrada, resfriada, basificada com 10 % de solução de NH4OH aquosa em um pH ~ 9 a 10 e extraída com CHCI3. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCg), filtrado e concentrado para fornecer 0,42 g (98 %) de ligeiramente impuro 415c como um óleo amarelo claro, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 316 [M+H]+ (100 %).

Composto 416c: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 415c (0,42 g, 1,34 mmol) e formiato de etilo (10,8 mL, 133,7 mmol) em 20 mL de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (1,25 mL, 6,66 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre CHCI3 e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 0,60 g (>100 %) de ligeiramente impuro 416c como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 344 [M+H]+ (100 %).

Composto 417c: Uma solução de ligeiramente impuro 416c (toda a quantidade da etapa anterior, assume 1,34 mmol) e cloridrato de hidroxilomina (0,24 g, 3,45 mmol) em 10 mL de EtOH foi aquecida a 50 °C sob N2 durante 2 horas, em seguida temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi concentrada e dividida entre CHCI3 e solução de NaHCCU saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCU) , filtrado e concentrado para fornecer 0,58 g (>100 %) de um óleo amarelo escuro, que por TLC e MS foi uma mistura do desejado 417c e produto não desidratado. TLC (silica gel, 50 % de EtOAc/Hexanos) 2 componentes; Rf = 0,42 e 0,06. MS (APCI) m/z 359 (M+19, 70 %) e 341 (M+l, 100%) . Uma solução da mistura acima (toda a quantidade) e uma pitada de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico em 50 mL de benzeno foi aquecida a 90°C sob N2 durante 2 horas (TLC mostrou que nenhum componente inferior permaneceu). A amostra foi resfriada e concentrada e dividida entre CHCI3 e solução de NaHCCb saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCb) , filtrado e concentrado para fornecer 0,46 g (-100 %) de 417c como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação. (APCI) m/z 341 [M+H]+ (100 %).

Composto 418c: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 417c (0,46 g, assume 1,34 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 10 mL de MeOH foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (1,25 mL, 6,66 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre CHCI3 e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCb) , filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 50 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,19 g (41 %) de 418c como óleo amarelo.

Composto TX63827: A uma solução em agitação a 0°C sob N2 de 418c (0,19 g, 0,55 mmol) em 10 mL de DMF, foi adicionado em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoina (0,078 g, 0,27 mmol) . Após agitação a 0°C durante 1 hora, piridina (0,44 mL, 5,44 mmol) foi adicionada. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 2 horas. A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCb) , filtrado, concentrado e cromatografado (silica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,079 g (43 %) de TX63827 como um sólido amarelo claro. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,91 (s, 1H), 4,39 (s, br, 1H), 3,49 (q, 1H, J= 7,2 Hz), 2,45-2,54 (m, 1H), 2,48 (s, 3H) , 2,28-2, 44 (m, 2H) , 2,08-2,17 (m, 1H) , 2,01 (dt, 1H, J = 2,4, 12,8 Hz), 1,68-1,81 (m, 1H) , 1,50-1,62 (m, 3H) , 1,31-1,45 (m, 2H) , 1,37 (s, 3H) , 1,26 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (APCI) m/z 339 (100%) [M+H]+.

Composto 414d: Uma mistura de 413 (0,40 g, 1,24 mmol) e metilomina, 2,0 M solução em THF (3,1 mL, 12,4 mmol) em 10 mL de i-PrOH foi inundado com N2, selada e aquecida a 90°C durante 48 horas. A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre CHCI3 e solução de NaHCCb saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCq) , filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 100 % de EtOAc) para fornecer 0,34 g (87 %) de 414d como um sólido branco. MS (APCI) m/z 318 [M+H]+ (100 %) .

Composto 415d: Uma solução de 414d (0,34 g, 1,08 mmol) e HC1 a 3N (6 mL, 18 mmol) em 12 mL de MeOH:THF (2:1) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A amostra foi concentrada, resfriada, basificada com 10% de solução de NH40H aquosa em um pH ~ 9 a 10 e extraída com CHCI3. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCq) , filtrado e concentrado para fornecer 0,26 g (87%) de ligeiramente impuro 415d como um sólido espumoso amarelo claro, que foi usado sem purificação.

Composto 416d: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 415d (0,26 g, 0,94 mmol) e formiato de etilo (7,6 mL, 94,1 mmol) em 10 mL de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30% peso de solução em MeOH (0,88 mL, 4,69 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 0,20 g (70 %) de ligeiramente impuro 416d como um sólido amarelo claro, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 302 [M+H]+ (100%).

Composto 417d: Uma solução de ligeiramente impuro 416d (0,20 g, 0,65 mmol) e cloridrato de hidroxilomina (0,069 g, 0,99 mmol) em 10 mL de EtOH foi aquecida a 50 °C sob N2 durante 2 horas, em seguida temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi concentrada e dividida entre CHCI3 e solução de NaHCCç saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 0,24 g (>100 %) de um sólido espumoso amarelo, que por TLC e MS foi uma mistura do desejado 417d e produto não desidratado. TLC (sílica gel, 5 % de MeOH/CHCls) 2 componentes; Rf = 0,44 e 0,13. MS (APCI) m/z 317 (M+19, 52 %) e 299 (M+l, 100 %) . Uma solução da mistura acima (toda a quantidade) e uma pitada de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico em 50 mL de benzeno foi aquecida a 90°C sob N2 durante 4 horas (TLC mostrou que nenhum componente inferior permaneceu). A amostra foi resfriada e concentrada e dividida entre CHCI3 e 10% de solução de NH4OH aquosa. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 0,20 g (>100 %) de ligeiramente impuro 417d como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 299 [M+H]+ (100 %).

Composto 418d: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 417d (0,20 g, assume 0,65 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 10 mL de MeOH foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (0,61 mL, 3,25 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre CHCI3 e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 0,17 g (89 %) de 418d como um sólido amarelo claro, que foi usado sem purificação.

Composto TX63852: A uma solução em agitação a 0 °C sob N2 de 418d (0,17 g, 0,58 mmol) em 10 mL de DMF, foi adicionado em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,083 g, 0,29 mmol). Após agitação a 0°C durante 1 hora, piridina (0,47 mL, 5,81 mmol) foi adicionada. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50 °C durante 2 horas. A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado, concentrado e cromatograf ado (sílica gel, 75 % de

EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,044 g (25 %) de TX63852 como um sólido amarelo claro. XH RMN (400 MHz, CDCI3) 58,93 (s, 1H), 4,48 (s, br, 1H), 3,05 (d, 3H, J = 4,4 Hz), 2,29-2,57 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,09-2,13 (m, 1H), 2,03 (t, 1H, J= 13,2 Hz), 1,68-1,82 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,28 (d, 3H, J= 6,8 Hz); MS (APCI) m/z 297 [M+H]+ (100 %).

Composto 419a-b: Uma solução de 400 (0,56 g, 1,87 mmol) e metal de Na (200 mg, 8,7 mmol) em 15 mL de EtOH foi aquecida a 50 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada, extraída com EtOAc (2x 25 mL) , lavada com água, e purificada sobre uma coluna de sílica gel. Dois compostos foram isolados com 10 a 15 % de eluição de EtOAc/Hexanos. O primeiro composto foi 419a (160 mg, 28 % de produção), MS: m/z [M+H]+ 309, 311 (3:1). O segundo composto foi 419b (210 mg, 35 % de produção) . MS: m/z [M+H]+ 319.

Composto 420: A uma solução de 419b (210 mg, 0,66 mmol) em 5 mL de HCOOEt em TA, uma solução de metal de Na (50 mg, 2,17 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH2PO4. A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrada em vácuo para fornecer 420 (210 mg, 92 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 347.

Composto 421: A uma solução de 420 (0,21 g, 0,6 mmol) em 13 mL de EtOH foi adicionado NH20H-sal de HC1 (2 eq) , e a mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um residuo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 χ 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 421 (210 mg). MS: m/z [M+H]+ 344.

Composto 422: A uma solução de 421 (0,21 g, 0,6 mmol) em 3 mL de THF e 1,5 mL de MeOH foram adicionados gota a gota 30 % de NaOMe (8 eq), e a solução foi aquecida a 50 °C durante 6 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2PO4 saturado (20 mL) e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 422 (200 mg). MS: m/z [M+H]+ 344.

Composto TX63736: A uma solução de 422 (200 mg, 0,58 mmol) em 2 mL de DMF a 0°C foi adicionado 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,55 eq), e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (1 g) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 5 a 30% de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63736 como um sólido esbranquiçado (23 mg, 12%) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58, 78 (s, 1H) , 4,44 (t, 2H, J = 7,1), 4,42 (t, 2H, J = 7,0), 2,74 (ddd, 1H, J = 0,9, 6,7, 17,9 Hz), 2,51 (m, 2H), 2,08 (m, 2H) , 1,69 (m, 1H) , 1,45 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,30 (d, 3H, J = 6,8 Hz); MS: m/z [M+H]+ 342.

Composto 423: O composto 419a (0,16 g, 0,51 mmol) foi dissolvido em DME (6 mL) e DMF (3 mL) . A esta solução foi adicionado ácido fenilborônico (80 mg, 0,65 mmol), Ph3P (85 mg, 0,32 mmol) e K3PO4 (0,33 g, 1,56 mmol). Nitrogénio foi borbulhado através da mistura durante 10 minutos. Pd(OAc)2 (35 mg, 0,16 mmol) foi adicionado e nitrogénio borbulhado durante mais 10 min. A suspensão foi aquecida para 90 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada, concentrada, e purificada sobre uma coluna de silica gel, eluido com 5 a 25% de EtOAc/Hexanos para fornecer 423 como um sólido (120 mg, 67 % de produção). MS: m/z [M+H]+ 351.

Composto 424: A uma solução de 423 (120 mg, 0,34 mmol) em 2.5 mL de HCOOEt foram adicionados gota a gota 30% de NaOMe em MeOH (6 eq) . A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, em seguida vertida em água e acidificada com KH2PO4. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 424 (130 mg). MS: m/z [M+H]+ 379.

Composto 425: A uma solução de 424 (130 mg, 0,34 mmol) em 6.5 mL de EtOH foi adicionado NíbOH-sal de HC1 (2 eq) , e a mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 425 (120 mg). MS: m/z [M+H]+ 376.

Composto 426: A uma solução de 425 (120 mg, 0,32 mmol) em 1.5 mL de THF e 0,75 mL de MeOH foram adicionados gota a gota 30% de NaOMe (8 eq), e a solução foi aquecida a 50 °C durante 6 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2PO4 saturado (20 mL) e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 426 (110 mg). MS: m/z [M+H]+ 376.

Composto TX63731: A uma solução de 426 (110 mg, 0,29 mmol) em 2 mL de DMF a 0°C foi adicionado 1,3-dibromo-5,5- dimetilidantoína (0,55 eq), e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (1 g) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 °C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 5 a 30% de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63731 (75 mg, 69 %). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 59, 02 (s, 1H), 8,46 (m, 2H), 7,50 (m, 3H) , 4,60 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,87 (ddd, 1H, J = 1,1, 6,8, 18,6), 2,61 (m, 2H) , 2,14 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,46 (s, 3H) , 1,46 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,32 (d, 3H, J = 6,8 Hz); MS: m/z [M+H]+ 374.

Composto 427: Uma solução de 413 (0,38 g, 1,17 mmol) em 20 mL de EtOH foi adicionado (gota a gota, por meio de seringa) etóxido de sódio, 21% peso de solução em EtOH (4,4 mL, 11,8 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas (TLC, sílica gel, 30% de EtOAc/Hexanos ainda mostraram material de partida não reagido) em seguida aquecida a 70 °C durante 8 horas. A amostra foi concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 0,52 g (>100%) de ligeiramente impuro 427 como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.

Composto 428: Uma solução de ligeiramente impuro 427 (0,52 g, assume 1,17 mmol) e HC1 a 3N (4 mL, 12 mmol) em 10 mL de MeOH foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A amostra foi concentrada, resfriada, basifiçada com 10 % de solução de NH4OH aquosa em um pH 9 a 10 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 30 % de

EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,28 g (84 %) de 428 como um sólido castanho amarelado.

Composto 429: A uma solução em agitação de 428 (0,28 g, 0,98 mmol) e formiato de etilo (9,0 mL, 111,0 mmol) em 10 mL de benzeno foram adicionados gota a gota (por meio de seringa) etóxido de sódio, 21 % peso de solução em EtOH (3,7 mL, 9,9 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 0,30 g (96 %) de ligeiramente impuro 429 como um sólido oleoso amarelo escuro, que foi usado sem purificação.

Composto 430: Uma solução de 429 (0,30 g, 0,94 mmol) e cloridrato de hidroxilomina (0,10 g, 1,44 mmol) em 10 mL de EtOH foi aquecida a 50°C sob N2 durante 2 horas, em seguida temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi concentrada e dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 0,30 g (>100 %) de ligeiramente impuro 430 como um sólido espumoso castanho amarelado, que foi usado sem purificação.

Composto 431: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 430 (toda a quantidade da etapa anterior, assume 0,94 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 10 mL de MeOH foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) etóxido de sódio, 21 % peso de solução em EtOH (3,5 mL, 9,4 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 0,28 g (95 %) de ligeiramente impuro 431 como um sólido amarelo-laranja, que foi usado sem purificação.

Composto TX63773: A uma solução em agitação a 0 °C sob N2 de ligeiramente impuro 431 (0,28 g, 0,89 mmol) em 10 mL de DMF, foi adicionado em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoina (0,13 g, 0,45 mmol). Após agitação a 0°C durante 1 hora, piridina (0,70 mL, 8,65 mmol) foi adicionada. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 2 horas. A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCd), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 30% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,14 g (48 %) de TX63773 como um sólido amarelo claro. RMN (400 MHz, CDCI3) 58,87 (s, 1H) , 4,40 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,75 (dd, 1H, J = 7,0, 18,5 Hz), 2,54 (s, 3H) , 2,52 (m, 2H), 2,03 (m, 2H) , 1,65 (m, 1H) , 1,38 (s, 3H) ,

1,37 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,27 (d, 3H, J = 6,7 Hz); MS (APCI) m/z 312 [M+H]+ (100 %).

Composto 432: 0 composto 127 (0, 964 g, 4,04 mmol) foi apreendido em DCM (100 mL) e MgBr2-Et20 (2,707 g, 10,5 mmol) e i-Pr2NEt (1,39 mL, 8,0 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante cerca de 30 min durante o qual a mistura de reação gradualmente tornou-se laranja. Em seguida, cloreto de benzoíla (1,17 g, 8,3 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi aquecida até o refluxo e a cor laranja gradualmente descarregou-se. A reação foi saciada adicionando solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa (100 mL) que foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e secada sobre MgSCb, filtrada e concentrada para um óleo. 0 óleo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 42 g) 10 % de EtOAc/Hexanos como eluente para produzir o produto 432 como um óleo quase claro (0,3 72 g, 2 7 %) . MS: m/z [M+H]+ 343,1.

Composto 433: 0 composto 432 (0,372 g. 1,09 mmol) foi apreendido em EtOH (40 mL) e mono-hidrato de hidrazina (0,244 g, 3,8 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 65 °C durante 1 hora e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. A mistura de reação foi concentrada até a secura e os voláteis residuais foram removidos sob vácuo para fornecer o produto 433 como um óleo/sólido (0,41 g) que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS: m/z [M+H]+ 339,1.

Composto 434: O composto 433 (0,41 g, 1,2 mmol) foi apreendido em MeOH (35 mL) e HC1 a 1 N (3 mL) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada para remover MeOH e foi em seguida dividida entre EtOAc (60 mL) e bicarbonato de sódio saturado aquoso. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada, e concentrada para fornecer 434 como um óleo/vidro (0,3266 g) . m/z [M+H]+ 295, 1.

Composto 435: O composto 434 (0,3266 g, 1,11 mmol) foi apreendido em formiato de etilo (50 mL) e 30 % de NaOMe em

MeOH (1,8 mL, 9,7 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e foi em seguida vertida em um funil separatório contendo KH2PO4 aquoso saturado (20 mL) e EtOAc (125 mL). A camada orgânica foi separada e secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para um óleo/vidro que continha uma grande quantidade de material de partida, e foi novamente submetida a formiato de etilo (30 mL) e 30 % de NaOMe em MeOH (1,2 mL, 6,48 mmol) durante a noite em temperatura ambiente. A reaçao foi conduzida como antes para fornecer o produto 435 como um vidro amarelo (0,247g, 70 % durante três etapas) . MS: m/z [M+H]+ 323,1.

Composto 436: Uma solução de 0,1 M cloridrato de hidroxilomina em 9:1 EtOH/água (12 mL, 1,2 mmol) foi adicionada a 435 (0,247 g, 0,77 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Na manhã seguinte a mistura foi aquecida para 50°C em um evaporador rotatório e concentrada até a secura. O resíduo bruto foi dividida entre EtOAc (100 mL) e bicarbonato de sódio saturado aquoso solução (15 mL) e a camada orgânica foi secada sobre MgSCg, filtrada e concentrada para um vidro. O vidro foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 8 g) usando 50 % de EtOAc/Hexanos como eluente para fornecer o produto 436 como um vidro (0, 0844 g, 34 %). MS: m/z [M+H]+ 320,1 .

Composto 437: Isoxazol 436 (0,0844 g, 0,26 mmol) foi apreendido em 1: IMeOH/THF, (10 mL) e 30% de NaOMe em MeOH (0,2 mL, 1,08 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e foi em seguida dividida entre KH2PO4 saturado (15 mL) e EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi separada e secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para fornecer o produto 437 como um vidro (0,085 g). MS: m/z [M+H]+ 320,1.

Composto TX63836: Cianocetona 437 (0,085 g, 0,26 mmol) foi apreendido em DMF (2,5 mL) e a mistura foi resfriada para 0°C. Dibromodimetilidantoína (0,048 g, 0,17 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1,75 h. Piridina anidrosa (0,25 mL, 3,1 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura e cromatografada em sílica gel (230 a 400 malhas, 6 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc como eluente para fornecer o produto TX63836 como um sólido esbranquiçado (0,0355 g, 43 % durante duas etapas). ΧΗ RMN (400 MHz, CDC13) 58,47 (s, 1H) , 7,42-7,50 (m, 5H) , 7,33-7,41 (m, 1H) , 2,91 (dd, 1H, J = 6,4, 16,4

Hz), 2, 70-2, 82 (m, 1H) , 2,51-2,62 (m, 1H) , 2,05-2,18 (m, 2H), 1,69-1,85 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,31 (d, 3H, J = 6,8 Hz);_MS: m/z [M+H]+ 318,0.

Composto TX63850: O composto TX63836 (0,015 g, 0,047 mmol) foi misturado com AC2O (2 mL) e NaOAc anidroso (0,013 g, 0,16 mmol) . A mistura foi agitada durante 3 dias em temperatura ambiente e foi em seguida concentrada até a secura e filtrada através de sílica gel (230 a 400 malhas, 1 g) usando 4:1 de hexanos/EtOAc para fornecer o produto TX63850 como um vidro (0,0052 g, 31 %). TH RMN (400 MHz, CDCI3) 58, 42 (s, 1H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,15-7,27 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,38-2,62 (m, 4H) , 1,90-2,10 (m, 2H) , 1,43 (s, 3H), 1,23 (d, 3H, J = 6,4 Hz);_MS: m/z [M+H]+ 360,1.

Composto TX63871: O composto TX63836 (0,015 g, 0,047 mmol) foi misturado com etilcloroformiato (1 mL) e NaHCCb sólido (0,056 g, 6,67 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até a secura e cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 4 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer o produto TX63871 como um sólido esbranquiçado (0,014 g, 76 %) . ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58, 72 (s, 1H) , 7, 65-7, 70 (m, 2H) , 7, 36-7, 45 (m, 3H) , 4,57 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 2,69-2,81 (m, 2H), 2,59-2,68 (m, 1H) , 2,18 (dd, 1H, J = 1,2, 12,4 Hz), 2,02-2,10 (m, 1H), 1,62-1, 74 (m, 1H) , 1,67 (s, 3H), 1,51 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,34 (d, 3H, J = 6,8

Hz); MS: m/z [M+H]+ 390,1.

Composto 438: O composto 127 (0,971 g, 4,1 mmol) foi apreendido em DCM (50 mL) e MgBr2-Et20 (2, 90 g, 11,2 iranol) e i-Pr2NEt (2,4 mL, 13,8 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante cerca de 30 min, tempo durante o qual a mistura gradualmente tornou-se laranja. Cloridrato de cloreto de ácido piridina-2-carboxílico (1,71 g, 9,6 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi saciada adicionando-se excesso de solução de bicarbonato de sódio saturado aquosa. A mistura de reação muito escura foi concentrada para remover DCM e EtOAc (250 mL) e excesso KH2P04 saturado foram adicionados. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSCb, e concentrada para fornecer 438 como óleo escuro (1,09 g) que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS: m/z [M+H]+ 344, 1.

Composto 439: 438 bruto (1,09 g. 3,2 mmol) foi apreendido em EtOH (100 mL) e metilhidrazina (1,306 g, 28,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida aquecida para 70°C, após o que mais EtOH foi adicionado e o aquecimento foi continuado a 70°C. A mistura de reação foi concentrada até a secura e o óleo escuro foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 40 g) usando 50% de hexanos/EtOAc e em seguida EtOAc como eluente para fornecer o produto 439 como um óleo amarelo/vidro (0,1453 g, 10% durante duas etapas). MS: m/z [M+H]+ 354,2.

Composto 440: 0 composto 439 (0,1453 g, 0,41 mmol) foi apreendido em MeOH (25 mL) e HC1 a 1 N (4 mL) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada para remover MeOH e foi em seguida dividida entre EtOAc (100 mL) e bicarbonato de sódio saturado aquoso. A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para fornecer 440 como óleo/vidro (0,1197 g, 94%). m/z [M+H]+ 310,1.

Composto 441: 0 composto 440 (0,1197 g, 0,39 iranol) foi apreendido em formiato de etilo (20 mL) e 30 % de NaOMe em MeOH (0,6 mL, 3,24 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada 3 dias em temperatura ambiente e foi em seguida vertida em um funil separatório contendo KH2P04 aquoso saturado (20 mL) e EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi separada e secada sobre MgSCb, filtrada e concentrada para fornecer 441 como um vidro laranja (0, 1267 g, 96 %) . MS: m/z [M+H]+ 338,1.

Composto 442: Uma solução de 0,1 M cloridrato de hidroxilomina em 9:1 EtOH/água (6 mL, 0,6 mmol) foi adicionada a 441 (0,1267 g, 0,37 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Na conclusão a mistura foi concentrada até a secura (T = 50 °C) e o resíduo foi dividido entre EtOAc (100 mL) e bicarbonato de sódio saturado aquoso solução (10 mL) . A solução orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para fornecer 442 como um vidro amarelo (0,1053 g, 85 %). MS: m/z [M+H]+ 335,1.

Composto 443: 0 composto 442 (0,1053 g, 0,31 mmol) foi apreendido em 1:1 MeOH/THF (10 mL) e 30 % de NaOMe em MeOH (0,25 mL, 1,35 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e foi em seguida dividida entre KH2PO4 saturado (15 mL) e EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada, secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para fornecer o produto 443 como um vidro (0,1022 g, 99 %). MS: m/z [M+H]+ 335,1.

Composto TX63851: O composto 443 (0,1022 g, 0,31 mmol) foi apreendido em DMF (2,5 mL) e a mistura foi resfriada para 0 °C. Br2 (0,055 g, 0,34 mmol) em DMF (0,3 mL) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1,75 h. Piridina anidrosa (0,25 mL, 3,1 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada até a secura e dividida entre EtOAc (80 mL) e bicarbonato de sódio saturado aquoso solução (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL) , secada sobre MgSCh, filtrada e concentrada para um óleo/vidro marrom. O óleo foi cromatografado em silica gel (230 a 400 malhas, 8 g) usando 50 % de hexanos/EtOAc como eluente e novamente cromatografado em silica gel (230 a 400 malhas, 6 g) usando 50 % de hexanos/EtOAc como eluente para fornecer o produto TX63851 (0,0163 g, 16 %). Ή RMN (400 MHz, CDC13) 58, 65 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,44 (s, 1H) , 7,72 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,17-7,24 (m, 1H) , 3,98 (s, 3H), 2,55-2, 75 (m, 2H) , 2,44-2, 55 (m, 1H) , 1,94-2,11 (m, 2H), 1,62-1,75 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,24 (d, 3H, J= 6,8 Hz); MS: m/z [M+H]+ 333,1.

Composto TX63849: 0 composto TX63690 (0,034 g, 0,10 mmol) foi apreendido em acetonitrilo (1 mL) e Accufluor (0,042 g, 0,126 mmol (com base em 3 mmol/g)) foi adicionada. A mistura foi agitada 2 horas a 80°C e em seguida 3 dias em temperatura ambiente. Mais Accufluor (0,046 g, 0,138 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante a noite a 80°C. A mistura de reação foi concentrada e cromatografada em silica gel (230 a 400 malhas, 6 g) usando EtOAc e em seguida 5% de THF/EtOAc como eluente. As frações contendo o produto foram cromatografadas novamente sobre silica gel (230 a 400 malhas, 2,8 g) usando 1,2% de MeOH /DCM como eluente para fornecer o produto TX63849 (0,005 g, 14 %). ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,29 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,72 (d, 1H, J = 14,0 Hz), 2,40-2,51 (m, 1H), 1,45-1,96 (m, 4H), 1,22 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,12 (s, 3H); MS: m/z [M+H]+ 352,1.

Composto 444 e 445: Uma solução de 181 (1,663 g, 5,223 mmol) e Et3N (1,0 mL, 5,94 mmol) em CHCI3 (50 mL) sob N2 foi resfriada para 0 °C e trifluorometanossulfonato de metilo (1,0 mL, 8,8 mmol) foi adicionado gota a gota. A solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite, em seguida lavada com NaHCCç saturado e solução de NaCl saturada, secada (MgSOO , filtrada e concentrada. Cromatografia (sílica gel, 70 % de EtOAc /Hexanos) produziu 444 (0,786 g, 33 %) como um sólido esbranquiçado; MS (APCI) m/z 333 (M+l, 100); e 445 (0,247 g, 10 %) como um óleo amarelo claro; MS (APCI) m/z 333 (100) [M+H]+.

Composto 446: Uma solução de 444 (0,786 g, 2,365 mmol) e HC1 a 3N (4 mL, 12 mmol) em 20 mL de MeOH: THF (1:1) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A solução foi concentrada, em seguida dividida entre CHCI3 e 10% de NH4OH aquoso. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 446 (0,633 g, 93%) como sólido branco espumoso. MS (APCI) m/z 289 (100 %) [M+H]+.

Composto 447: A uma solução de 446 (1,8 mL, 22,3 mmol) em benzeno (10 mL) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe (30% peso em MeOH, 2,0 mL, 10,7 mmol) sob N2. A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, e em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com KH2PO4 saturado e solução de NaCl saturada, secado (MgSCh), filtrado e concentrado para fornecer 447 (0,502 g, 72 %) como um sólido espumoso marrom claro. MS (APCI) m/z 317 (100 %) [M+H] +.

Composto 448: Uma solução de 447 (0,502 g, assume 1,585 mmol) em etanol (10 mL) foi tratada com cloridrato de hidroxilomina sólido (0,16 g, 2,30 mmol). A amostra foi aquecida a 50 °C sob N2 durante 2 horas e em seguida temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi concentrada, em seguida dividida entre CHCI3 e solução de NaHC03 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 448 (0,658 g, >100 %) como um sólido espumoso marrom claro. MS (APCI) m/z 314 (100 %) [M+H]+.

Composto 449: Uma solução de ligeiramente impuro 448 (0,658 g, assume 1,585 mmol) em MeOH (10 mL) foi tratada com NaOMe (30 % peso em MeOH, 1,48 mL, 7,89 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com soluções de NaCl saturadas, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 449 (0,578 g, >100 %) como um sólido espumoso amarelo. MS (APCI) m/z 314 (100 %) [M+H]+.

Composto TX63584: Dibromodimetilidantoina (0,272 g, 0,951 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de ligeiramente impuro 449 (0,578 g, assume 1,585 mmol) em DMF (10 mL) a 0 °C sob N2. Após agitação a 0 °C durante 1 hora, piridina (1,3 mL, 16,1 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A amostra foi concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) e em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com KH2PO4 saturado e solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia (silica gel, 2 % de MeOH/CHCl3) produziu TX63584 (0,151 g, 31 %) como sólido espumoso amarelo claro. !H RMN (500 MHz, CDCI3) 58,75 (s, 1H) , 3,51 (s, 3H) , 2,79 (dd, 1H, J= 6,1, 18,5 Hz), 2,57 (s, 3H), 2,46 (dddd, 1H, J = 7,4, 9,4, 9,4, 11,4 Hz), 2,06 (dd, 1H, J= 2,0, 12,8 Hz), 1,96 (dd, 1H, J = 7,3, 13,3 Hz), 1,76 (m, 1H) , 1,42 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,20 (s, 3H); MS (APCI) m/z 312 (100 %) [M+H]+ .

Composto 450: Uma solução de 445 (0,247 g, 0,742 mmol) e HC1 a 3 N (4 mL, 12 mmol) em 20 mL de MeOH: THF (1:1) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A solução foi concentrada, em seguida dividida entre CHCI3 e 10 % de NH4OH aquoso. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCb) , filtrado e concentrado para fornecer 450 (0,191 g, 89 %) como um óleo amarelo claro. MS (APCI) m/z 289 (100 %) [M+H]+.

Composto 451: A uma solução em agitação de 450 (0, 191 g, 661 mmol) e formiato de etilo (0,53 mL, 6,56 mmol) em benzeno (10 mL) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe (30 % peso em MeOH, 0,62 mL, 3,30 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04> , filtrado e concentrado para fornecer 451 (0,211 g, >100 %) como um óleo amarelo. MS (APCI) m/z 317 (100 %) [M+H]+.

Composto 452: Uma solução de 451 ligeiramente impuro (0,211 g, assume 0,661 mmol) em etanol (10 mL) foi tratada com cloridrato de hidroxilomina sólido (0,069 g, 0,99 mmol). A amostra foi aquecida a 50°C sob N2 durante 16 horas, resfriada para a temperatura ambiente, concentrada, e dividida entre EtOAc e NaHC03 saturado. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04> , filtrado e concentrado para fornecer 452 (0,176 g, 85%) como um óleo amarelo. MS (APCI) m/z 314 (100%) [M+H]+.

Composto 453: Uma solução de 452 (0,176 g, 0,561 mmol) em

MeOH (10 mL) foi tratada com NaOMe (30 % peso em MeOH, 0,53 mL, 2,82 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, e em seguida dividida entre EtOAc e KH2PO4 saturado. O extrato orgânico foi lavado com soluções de NaCl saturadas, secado (MgSC>4) , filtrado e concentrado para fornecer 453 (0,170 g, 96 %) como um sólido gomoso amarelo. MS (APCI) m/z 314 (100 %) [M+H]+.

Composto TX63595: Dibromodimetilidantoina (0,093 g, 0,325 mmol) foi adicionado à solução em agitação de 453 (0,170 g, 0,541 mmol) em DMF (10 mL) a 0°C sob N2. Após agitação a 0°C durante 1 hora, piridina (0,44 mL, 5,44 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 16 horas. A amostra foi concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e NaHCCh saturado. O extrato orgânico foi lavado com KH2PO4 saturado e solução de NaCl saturada, secado (MgSCM) , filtrado, e concentrado. Purificação por cromatografia (silica gel, 30% de EtOAc/Hexanos) produziu TX63595 (0,066 g, 39%) como um sólido espumoso esbranquiçado. 3H RMN (500 MHz, d6-DMSO) 58, 86 (s, 1H) , 3,96 (s, 3H), 2,80 (dd, 1H, J=17,5, 7,5 Hz), 2,56 (s, 3H), 2,48-2,54 (m, 1H), 2,12 (dd, 1H, J=12,5, 2,5 Hz), 1,98 (app dd, 1H, J=12,5, 7,5 Hz), 1, 78-1, 87 (m, 1H) , 1,43 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,21 (s, 3H) ; 13C RMN (125 MHz, CDCI3) 5

197,6, 169,1, 167,9, 165,8, 165,0, 114,8, 114,6, 111,5, 53, 9, 46, 1, 44,8, 42,8, 27, 1, 25,6, 25, 4, 21, 4, 17, 9 . MS (ES) m/z 312 (M+23, 100 %) e 312 (67 %) [M+H] + .

Composto 454: A uma suspensão em agitação a 0°C sob N2 de 1 (4,67 g, 37,02 mmol) em 70 mL de acetonitrilo foi adicionado gota a gota l-hexen-3-ona (5 g, 46 mmol, 90 + % estabilizado com ~ 0,6% de 4-metoxifenol) seguido por adição gota a gota de trietilomina (8,25 mL, 59,19 mmol). Todo o sólido ficou em solução até o término da adição de trietilomina adição. A solução amarela foi deixada lentamente aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi concentrada, dissolvida em EtOAc, lavada com NaHCCb saturado e soluções de NaCl saturadas, secado (MgSCU) , filtrado e concentrado para fornecer 8,85 g (>100 %) de 454 bruto como um líquido amarelo. MS (APCI) m/z 225 (17 %) [M+H]+.

Composto 455: A uma solução em agitação em temperatura ambiente sob N2 de 454 ligeiramente bruto (toda a quantidade do acima, assume 37,02 mmol) em 150 mL de acetonitrilo foi adicionado (R,S)-fenilolanina sólido (6,11 g, 36,99 mmol) seguido por adição de ácido (IR)-(+)-10-canforsulfônico sólido (4,30 g, 18,51 mmol). A amostra foi aquecida sob N2 a 70°C durante 48 horas, resfriada para a temperatura ambiente, em seguida filtrada. O sólido foi lavado com acetonitrilo fresca, um filtrado combinado foi concentrado, em seguida cuidadosamente dividido entre solução de NaHCCb saturada e dietil éter. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 50% de CHCI3 - 10 % de EtOAc - 40 % de hexanos). A separação foi pobre, todas as frações contendo um componente visível à UV (TLC, S1O2 [10 % de EtOAc - 40 % de hexanos - 50 % de CHCI3] , Rf ~ 0,45) foram combinadas e concentradas para fornecer 5,38 g (70 %) de 455 impuro como um líquido amarelo claro. (APCI) m/z 207 (100 %) [M+H]+.

Composto 456: A uma solução em agitação a 0°C sob N2 de 455 impuro (6,101 g, 29,575 mmol) em 100 mL de EtOH foi adicionado gota a gota uma solução ligeiramente turva de boroidreto de sódio (0,31 g, 8,19 mmol) em 50 mL de EtOH. Após ~ 15 min (nenhum material de partida permanece por TLC) , uma amostra fria foi saciada por adição gota a gota de ácido acético (3,4 mL, 59,4 mmol), agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida concentrada. O sólido gomoso amarelo claro resultante foi dissolvido em 200 mL de EtOAc contendo 5 mL de água, secado com excesso de NaHCCb sólido e filtrado para fornecer 5,92 g (96 %) de 456 impuro como um óleo amarelo claro. MS (APCI) m/z 209 (100 %) [M+H]+.

Composto 457: A uma solução em agitação a 0°C sob N2 de 456 ligeiramente impuro (5,92 g, 28,42 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-piran (3,6 mL, 39,6 mmol) em 100 mL de CH2CI2, foi adicionado em uma porção mono-hidrato de ácido p-tolueno-sulfônico sólido (0,50 g, 2,63 mmol). A amostra imediatamente escureceu (amarelo claro para marrom) e foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente durante a noite. A amostra escura foi concentrada, em seguida dividida entre hexanos e solução de NaHCCb saturada. O extrato orgânico foi lavado com soluções de KH2PO4 saturada e NaCl saturada, secado (MgSCb) , filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 20% de EtOAc em hexanos) para fornecer 3,868 g (46 %) de 457 como óleo amarelo claro. MS (APCI) m/z 293 (88 %) [M+H]+ e 191 (100 %) ·

Composto 458: Amónia líquida (~5 mL) foi condensada em um frasco de dois gargalos a -78°C. Arame de litio (0,185 g, 26,66 mmol, 2 eq) foi adicionado em pequenas porções. Após 45 minutos, um arame de litio foi dissolvido, em seguida uma solução de 457 (3,868 g, 13,227 mmol) em 15 mL de THF foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 45 min a -78°C em seguida cloreto de amónio sólido (5 g, 93 mmol) foi adicionado e a amónia foi deixada evaporar. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de água e extraído com EtOAc (2x) . A camada orgânica combinada foi concentrada e cromatografado (silica gel, 10% de EtOAc em hexanos) para fornecer 2,649 g (68 %) de 458 como óleo incolor MS (APCI) m/z 175 (100%) [M+H]+.

Composto 459: Uma solução de 458 (2,649 g, 8,997 mmol) e p- toluenossulfonato de piridinio (0,23 g, 0,92 mmol) em 50 mL de EtOH foi aquecida a 70°C sob N2 durante 6 horas, em seguida temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHCCç saturada. O extrato orgânico foi lavado com soluções de KH2PO4 saturada e NaCl saturada, secado (MgSCA) , filtrado e concentrado para fornecer 2,112 g (>100 %) de sl. de 459 bruto como óleo amarelo. MS (APCI) m/z 211 (24 %) [M+H]+ e 175 (100 %).

Composto 460: A solução sob N2 de sl. de 459 bruto (2,112 g, assume 8,997 mmol), etileno glicol (5,0 mL, 89,6 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,171 g, 0,899 mmol) em 100 mL de benzeno foi refluxada sob condições de Dean-Stark durante 16 horas. A amostra foi concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com soluções de KH2PO4 saturada e NaCl saturada, secado (MgS04> , filtrado e concentrado para fornecer 2,388 g (>100%) de 460 bruto, como óleo amarelo escuro. MS (APCI) m/z 255 (35 %) [M+H]+ e 175 (100 %).

Composto 461: A uma solução em agitação em temperatura ambiente de 460 ligeiramente bruto (2,388 g, assume 8,997 mmol) em 100 mL de CH2CI2 foi adicionado MgSCd sólido (1,08 g, 8,97 mmol), seguida por dicromato de piridinio sólido (6,77 g, 17,99mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, concentrada, suspensa em 100 mL de dietil éter, agitada em temperatura ambiente durante 30 min e filtrada. O filtrado foi concentrado e cromatografado (sílica gel, 30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 1,513 g (67 %) de 461 como sólido branco. MS (APCI) m/z 253 (79 %) [M+H]+ e 173 (100 %) .

Composto 462: A uma solução em agitação a 0°C sob N2 de 461 (1,513 g, 5,995 mmol) e formiato de etilo (5 mL, 62 mmol) em 10 mL de benzeno foram adicionados metóxido de sódio, 30 % peso de solução em metanol (6 mL, 32 mmol). A amostra foi deixada lentamente aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi dissolvida em EtOAc, lavada com soluções de KH2PO4 saturada e NaCl saturada, secada (MgSOO , filtrada e concentrada para fornecer 1,624 g (97 %) de 462 como sólido gomoso amarelo. MS (APCI) m/z 295 (100 %) [M+H]+.

Composto 463: Uma solução de 462 (1,206 g, 4,303 mmol) em EtOH (20 mL) foi tratada com metilhidrazina (0,46 mL, 8,65 mmol) . A amostra foi selada, aquecida a 50°C durante 16 horas, resfriada, concentrada, e em seguida dividida entre CHCI3 e 10% de NH4OH aquoso. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCq) , filtrado, concentrado e cromatografado (silica gel, 50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 463 (0, 989 g, 78%) como um sólido branco gomoso. MS (APCI) m/z 291 (100) [M+H]+.

Composto 464: Uma solução de 463 (0,320 g, 1,102 mmol) e HC1 a 3 N (4 mL, 12 mmol) MeOH/THF (1:1, 20 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A solução foi concentrada e em seguida dividida entre CHCI3 e 10% de NH4OH aquoso. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCq) , filtrado e concentrado para fornecer 464 (0,287 g, >100%) como um óleo amarelo claro. MS (APCI) m/z 247 (100 %) [M+H]+.

Composto 465: A uma solução em agitação em temperatura ambiente sob N2 de ligeiramente impuro 464 (0,287 g, assume 1,102 mmol) e formiato de etilo (0,89 mL, 11,02 mmol) em benzeno (10 mL) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe (30 % peso em MeOH, 1,0 mL, 5,5 mmol) . A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 465 (0,296 g, 98 %) como um óleo amarelo. MS (APCI) m/z 276 (100 %) e 275 (90 %) [M+H]+.

Composto 466: Uma solução de 465 (0,296 g, assume 1,077 mmol) em EtOH (10 mL) foi tratada com cloridrato de hidroxilomina sólido (0,12 g, 1,73 mmol). A amostra foi aquecida a 50 °C sob N2 durante 16 horas, resfriada, concentrada, em seguida dividida entre CHCI3 e 10 % de NH4OH aquoso. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 466 (0, 273 g, 93%) como um óleo amarelo escuro- marrom. MS (APCI) m/z 273 (100 %) e 272 (86 %) [M+H]+.

Composto 467: Uma solução de 466 (0,273 g, 1,006 mmol) em MeOH (10 mL) foi tratada com NaOMe (30% peso em MeOH, 0,94 mL, 5,01 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 467 (0,226 g, 83 %) como um sólido espumoso amarelo escuro. MS (APCI) m/z 273 (M+2, 100 %) e 272 (85 %) [M+H]+.

Composto TX63589: À solução em agitação a 0°C sob N2 de 467 (0,226 g, 0,834 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada em uma porção de 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina sólido (0,143 g, 0,500 mmol). Após agitação a 0°C durante 1 hora, piridina (0,68 mL, 8,41 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 16 horas. A amostra foi concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com KH2PO4 saturado e solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado, concentrado, em seguida cromatografado (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer TX63589 (0,068 g, 30%) como um sólido espumoso esbranquiçado. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,36 (s, 1H) , 7,06 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,74 (dd, 1H, J = 15,0, 5,0 Hz), 2,50-2,55 (m, 2H) , 2,19-2,31 (m, 2H) , 1,95 (app dd, 1H, J = 15,0, 5,0 Hz), 1,62-1,71 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 0,81 (t, 3H, J= 7,5 Hz); MS (APCI) m/z 270 (100%) [M+H]+.

Composto 468: Uma mistura de 462 (0,412 g, 1,471 mmol), cloridrato de benzamidina (2,3 g, 16,68 mmol) e piperidina (0,87 mL, 8,80 mmol) em 2-propanol (10 mL) foi aquecida em um frasco selado a 85 °C durante 96 horas. A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre CHCI3 e 10 % de NH4OH aquoso. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 468 (0, 910 g, >100 %) como um sólido marrom-amarelo, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 365 (100) [M+H]+.

Composto 469: Uma solução de ligeiramente impuro 468 (0,910 g, assume 1,471 mmol) e HC1 a 3 N (10 mL, 30 mmol) em MeOH/THF (1:1, 20 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A solução foi concentrada, em seguida dividida entre CHCI3 e 10% de solução de NH4OH aquosa. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 469 (0,778 g, >100%) como um sólido gomoso amarelo escuro, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 321 (100 %) [M+H]+.

Composto 470: A uma solução em agitação em temperatura ambiente sob N2 de ligeiramente bruto 469 (0,778 g, assume 1,471 mmol) e formiato de etilo (1,20 mL, 14,80 mmol) em benzeno (10 mL) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe (30 % peso em MeOH, 1,40 mL, 7,46 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCb) , filtrado e concentrado para fornecer 470 (0,684 g, >100 %) como um

óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 349 (100 %) [M+H]+.

Composto 471: Uma solução de ligeiramente impuro 470 (0,684 g, assume 1,471 mmol) em EtOH (10 mL) foi tratada com cloridrato de hidroxilomina sólido (0,15 g, 2,16 mmol). A amostra foi aquecida a 50 °C sob N2 durante 16 horas, resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 471 (0,639 g, >100%) como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.

Composto 472: Uma solução de ligeiramente impuro 471 (0,639 g, assume 1,471 mmol) em MeOH (20 mL) foi tratada com NaOMe (30 % peso em solução de MeOH (1,38 mL, 7,36 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com soluções de NaCl saturadas, secado (MgS04) , filtrado, concentrado e cromatografado (silica gel, 30% de

EtOAc/Hexanos) para fornecer 472 (0,267 g, 52%) como um sólido espumoso esbranquiçado. MS (APCI) m/z 368 (100 %) [M+Na]+ e 346 (45%) [M+H]+.

Composto TX63598: À solução em agitação a 0°C sob N2 de 472 (0,267 g, 0,773 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoina sólido (0,12 g, 0,42 mmol). Após agitação a 0°C durante 1 hora, piridina (0,63 mL, 7,79 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 16 horas. A amostra foi concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHCCb saturada. O extrato orgânico foi lavado com soluções de KH2PO4 saturada e NaCl saturada, secado (MgSCg) , filtrado, concentrado e cromatografado (silica gel, 30 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer TX63598 (0,209 g, 79 %) como um sólido espumoso esbranquiçado. ΤΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,96 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) , 8, 44-8, 46 (m, 2H) , 7,48-7,53 (m, 3H), 3,01 (dd, 1H, J = 20,0, 5,0 Hz), 2, 87-2, 94 (m, 1H), 2,59 (app dt, 1H, J= 12,5, 5,0 Hz), 2,41 (td, 1H, J= 12,5, 3,3 Hz), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,11-2,16 (m, 1H), 1,69-

1,86 (m, 2H), 1,46 (s, 3H) , 0,84 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (ES) m/z 366 (100 %) [M+H]+ e 344 (37 %) [M+H]+.

Composto 473: A uma solução em agitação de 463 (0,661 g, 2,2 75 mmol) em CH2CI2 (10 L) foi adicionado em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína sólido (0,36 g, 1,26 mmol) . A solução imediatamente tornou-se amarelo-laranja e todo o sódio entrou em solução. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos (TLC mostrou que nenhum material de partida restou), concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com soluções de KH2PO4 saturada e NaCl saturada, secado (MgSCb) , filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 473 (0,490 g, 58%) como óleo incolor MS (APCI) m/z 369/371 (100/64%) [M+H]+.

Composto 474: A uma mistura desgaseifiçada em agitação de 473 (0,490 g, 1,327 mmol), fosfato de potássio (0,85 g, 4,00 mmol) e ácido fenilborônico (0,24 g, 1,97 mmol) em DME (10 mL) foi adicionada em uma porção tetracis(trifenilfosfina)paládio sólido (0) (0,153 g, 0,132 mmol). A amostra foi desgaseificada aquecida a 80 °C sob N2 durante 16 horas, resfriada e filtrada por meio de uma almofada de Celita. O filtrado foi concentrado, dissolvido em EtOAc, lavado com NaOH a IN, soluções de KH2PO4 saturada e NaCl saturada, secado (MgSCq) , filtrado, concentrado e cromatografado (silica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 474 (0,201 g, 41%) como um sólido esbranquiçado. MS (APCI) m/z 367 (100%) [M+H]+.

Composto 475: Uma solução de 474 (0,201 g, 0,548 mmol) e HC1 a 3N (4 mL, 12 mmol) em MeOH (20 mL) foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A amostra foi concentrada em seguida cuidadosamente dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 475 (0,163 g, 92%) como um sólido espumoso esbranquiçado. MS (APCI) m/z 323 (100%) [M+H]+.

Composto 476: A uma solução em agitação de 475 (0,163 g, 0,505 mmol) e formiato de etilo (4,1 mL, 50,8 mmol) em benzeno (10 mL) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe (30% peso de solução em MeOH, 0,47 mL, 2,50 mmol). A amostra foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 476 (0,187 g, >100%) como um sólido gomoso amarelo, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 351 (100%) [M+H]+.

Composto 477: Uma solução de ligeiramente impuro 476 (0,187 g, assume 0,505 mmol) e cloridrato de hidroxilomina (0,53 g, 0,76 mmol) em EtOH (20 mL) foi aquecida a 50°C sob N2 durante 16 horas. A amostra foi resfriada, concentrada e dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCU) , filtrado e concentrado para fornecer 477 (0,181 g, >100%) como um óleo amarelo escuro-marrom, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 348 (100%) [M+H]+.

Composto 478: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 477 (0,181 g, assume 0,505 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em MeOH (20 mL) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe (30% peso de solução em MeOH, 0,47 mL, 2,50 mmol) . A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 478 (0,204 g, >100%) como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 348 (100%) [M+H]+.

Composto TX63599: A uma solução em agitação a 0 °C sob N2 de ligeiramente impuro 478 (0,204 g, assume 0,505 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoina (0,072 g, 0,252 mmol). Após agitação a 0°C durante 1 hora, piridina (0,63 mL, 7,79 mmol) foi adicionada. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 16 horas. A amostra foi concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com soluções de KH2P04 saturada e NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer TX63599 (0,052 g, 30% durante 4 etapas) como um sólido amarelo. ΧΗ RMN (500 MHz, CDCI3) δ 8,48 (s, 1H) , 7,45-7, 48 (m, 2H) , 7,39-7, 42 (m, 1H) , 7,31-7,33 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H), 2,53-2,65 (m, 3H), 2,35 (t, 1H, J = 12,5 Hz), 2,22-2,25 (m, 1H) , 1,95-1,99 (m, 1H) , 1,66-1, 70 (m, 2H) , 1,45 (s, 3H), 0,82 (t, 3 horas, J= 7,5 Hz); MS (APCI) m/z 346 (100%) [M+H] + .

Composto 479: Cloridrato de hidrazina (86 mg, 1,26 mmol) foi suspenso em dioxano (2 mL) e trietilomina (0,18 mL, 1,26 mmol) foi adicionada seguida por ácido acético (0,19 g, 3,15 mmol). A mistura foi tratada com som durante diversos minutos. Uma solução de 276 (0,24 g, 0,63 mmol) em dioxano (4 mL) foi adicionada, e a mistura foi aquecida a 70°C durante 3 horas. A mistura foi resfriada, diluída com NaHCCg saturado (20 mL), e extraída com EtOAc (2x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secada sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,215 g (96%) de 479 como um sólido branco. APCI MS: m/z 358,1 [M+H]+.

Composto 480: Hidreto de sódio (72 mg, 1,80 mmol) foi suspenso em DMF (2 mL) . Composto 479 (215 mg, 0,60 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Iodeto de isopropilo (0,30 mL, 3,01 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi saciada pela adição de NH4C1 saturado (20 mL), e extraída com EtOAc (2x50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secada sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer um óleo amarelo claro. Cromatografia flash (EtOAc) forneceu 190 mg (79%) de 480 como uma espuma branca. APCI MS: m/z 400,2 [M+H]+.

Composto 481: O composto 480 (185 mg, 0,46 mmol) foi apreendido em THF (4 mL) e HC1 a 1M (1 mL) foi adicionado. A solução foi agitada 2 d, em seguida diluída com NaHC03 saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secada sobre MgS04 e concentrados para fornecer 160 mg (97%) de 481 como uma espuma branca. APCI MS: m/z 356, 0 [M+H] + .

Composto 482: 0 composto 481 (160 mg, 0,45 mmol) foi apreendido em THF (4 mL) e formiato de etilo (1 mL) e resfriado em um banho de gelo. NaOMe (0,8 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite. A mistura foi saciada pela adição de KH2P04 aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2x50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secada sobre MgS04, e concentrados para fornecer 170 mg (98%) de 482 como um sólido branco. APCI MS: m/z 384,1 [M+H]+.

Composto 483: O composto 482 (170 mg, 0,44 mmol) foi apreendido em THF (4 mL) , EtOH (2 mL) , e água (0,5 mL) .

Cloridrato de hidroxilomina (46 mg, 0,66 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a 50°C durante 3 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após concentração, um resíduo foi diluído com NaHCCb aquoso saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (2x50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , secada sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 170 mg (100%) de 483 como um sólido esbranquiçado. APCI MS: m/z 381,1 [M+H]+.

Composto 484: O composto 483 (170 mg, 0,44 mmol) foi apreendido em THF (4 mL) e MeOH (2 mL) e NaOMe (0,8 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionada. A solução foi aquecida a 50 °C durante 3 horas, em seguida resfriada e concentrada. KH2PO4 aquoso saturado (20 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (2x50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secada sobre MgS04, e concentrada. Cromatografia flash (70% de

EtOAc/DCM) forneceu 121 mg (72%) de 484 como uma espuma branca. APCI MS: m/z 381,1 [M+H]+.

Composto TX63905: 0 composto 484 (120 mg, 0,32 mmol) foi apreendido em DMF (3 mL) e resfriado em um banho de gelo. N,N'~Dibromodimetilhidantoína (54 mg, 0,19 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 90 min. a 0°C. Piridina (0,5 mL) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60°C for 4 h. Após resfriamento, uma solução foi concentrada e secada sob vácuo para um sólido marrom claro. Cromatografia flash (3:1 EtOAc/DCM) forneceu 82 mg (69%) de TX63905 como um sólido amarelo claro. ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,50 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H), 4,52-4,63 (m, 1H) , 4,17 (s, 3H) , 3,08 (dd, 1H, J = 5,2, 17,2 Hz), 2,66-2, 77 (m, 1H) , 2,20 (dd, 1H, J = 2,0, 11,6 Hz), 1,80-1,99 (m, 2H), 1,58 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); APCI MS m/z 3 79,1 [M+H]+.

Composto TX63834: Uma solução de TX63465 (33 mg, 0,1 mmol) em MeCN (5 mL) foi tratada com 30% H2O2 (0,27 mL) , e agitada em TA durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (2x15 mL). A camada orgânica foi secada com MgSCh, e purificada por cromatografia de coluna (sílica gel, 5-25% de EtOAc/Hexanos) para fornecer TX63834 como sólido branco (30 mg, 85%). ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 57, 37-7, 49 (m, 3H) , 7,28-7,34 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,58 (dd, 1H, J= 5,6, 15,6 Hz), 2,36-2,54 (m, 2H), 1, 72-1,80 (m, 1H) , 1,58-1,70 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,15 (s, 3H); MS: m/z [M+H]+ 362.

Composto TX63848: Uma solução de TX64541 (80 mg, 0,24 mmol) em MeCN (7 mL) foi tratada com 30% H2O2 (0,63 mL) , agitada em TA durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (2x15 mL) . A camada orgânica foi secada com MgS04, e purificada por cromatograf ia de coluna (sílica gel, 5 a 35% de

EtOAc/Hexanos) para fornecer TX63848 como um sólido amarelo claro (8 mg, 10%). ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 57,26-7,54 (m, 5H) , 4,77 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,45-2,64 (m, 3H), 2,10- 2,24 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 3H) , 1,30 (s, 3H) ; MS: m/z [M+H]+ 348.

Compostos 485 e 486: A uma solução em agitação a 0 °C de 152 (0,37 g, 1,59 mmol) em 20 mL de CH2CI2 foi adicionada em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,23 g, 0,80 mmol). A amostra foi agitada durante 30 minutos, e enquanto ainda fria, saciada com solução de NaHC03 saturada (-100 mL). A amostra foi aquecida para a temperatura ambiente, concentrada em seguida extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCb) , filtrado e concentrada. A amostra foi cromatografada (sílica gel, 80% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 485 (0,27 g, 55%) como um sólido branco (MS [APCI] m/z 311/313 (M+l, 91/100%) e 486 (0,080 g, 14%) como um sólido branco. MS (APCI) m/z 359 (100%) [M+H]+..

Composto 487: A uma solução em agitação de 486 (0,080 g, 0,22 mmol) e formiato de etilo (1,8 mL, 22,3 mmol) em 10 mL de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe (30 % peso de solução em metanol, 0,42 mL, 2,24 mmol) . A amostra foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre CHCI3 e solução de KH2P04 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 487 (0,067 g, 78%) como sólido castanho amarelado, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 387 (100%) [M+H]+..

Composto 488: Uma solução de ligeiramente impuro 487 (0,067 g, 0,17 mmol) e cloridrato de hidroxilomina (0,018 g, 0,26 mmol) em 10 mL de etanol foi aquecida a 50 °C sob N2 durante 2 horas em seguida temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi concentrada e dividida entre CHCI3 e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 488 (0,067 g, -100%) como sólido castanho amarelado, que foi usado sem purificação.

Composto 489: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 488 (0,067 g, assume 0,17 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 10 mL de metanol: THF (1:1) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe (30 % peso de solução em metanol, 0,32 mL, 1,71 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre CHCI3 e solução de KH2P04 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 489 (0,054 g, 81%) como óleo amarelo, que foi usado sem purificação.

Composto TX63776: A uma solução em agitação a 0 °C sob N2 de ligeiramente impuro 489 (0,054 g, 0,14 mmol) em 5 mL de DMF, foi adicionada em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,020 g, 0,070 mmol). Após agitação a 0°C durante 1 hora, piridina (0,12 mL, 1,48 mmol) foi adicionada. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50 °C durante 2 horas. A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre CHCI3 e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCg) , filtrado, concentrado e cromatografado (silica gel, 100% de EtOAc) para fornecer TX63776 (0,014 g, 27%) como óleo amarelo. ΧΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 58,36 (s, 1H), [5,70 (s), 5,65 (s), 1H], [3,63 (s), 3,63 (s), 3H], 2,41 (m, 3H), 2,05 (app.dt, 2,2, 12,8, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), [1,53 (s), 1,52 (s), 3H], [1,50 (s), 1,49 (s), 3H], 1,37 (s, 3H), 1,21 (d, 3 horas, J= 6,8 Hz); MS (APCI) m/z 382 (100%) [M+H]+.

Composto 490: Uma solução de 386 (0,42 g, 1,16 mmol) em 10 mL de etanol foi tratada com etóxido de sódio, 21 % peso de solução em etanol (2,2 mL, 5,9 mmol). A amostra foi lavada com N2, selada e aquecida a 80 °C durante 48 horas. A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 490 (0, 40 g, -92%) como óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.

Composto 491: Uma solução de 490 (0,40 g, 1,07 mmol) e HC1 a 3 N (10 mL, 30 mmol) em 10 mL de etanol foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A amostra foi concentrada, resfriada, basificada com 10% de solução de NH4OH aquosa em um pH - 9-10 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSOO , filtrado e concentrado para fornecer 491 (0,35 g, 99%) como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 331 (100%) [M+H]+.

Composto 492: A uma solução em agitação de 491 (0,35 g, 1,06 mmol) e formiato de etilo (10 mL, 124 mmol) em 10 mL de benzeno foram adicionados gota a gota (por meio de seringa) etóxido de sódio, 21 % peso de solução em etanol (2,0 mL, 5,4 mmol) . A amostra foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 492 (0,38 g, -100%) como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 359 (100%) [M+H]+.

Composto 493: Uma solução de 492 (0,38 g, 1,06 mmol) e cloridrato de hidroxilomina (0,11 g, 1,58 mmol) em 10 mL de etanol foi aquecida a 50°C sob N2 durante 2 horas em seguida temperatura ambiente durante a noite. A amostra foi concentrada e dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCg) , filtrado e concentrado para fornecer 493 (0,33 g, 88%) como óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 378 (100%) e 356 (88%) [M+H]+.

Composto 494: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 493 (0,33 g, 0,93 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 20 mL de etanol foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) etóxido de sódio, 21% peso de solução em etanol (1,75 mL, 4,69 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 72 h, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSOO , filtrado, concentrados para fornecer 494 (0,32 g, 96 %) como um sólido espumoso amarelo escuro. MS (APCI) m/z 356 (100%) [M+H] + .

Composto TX63900: A uma solução em agitação a 0 °C sob N2 de 494 (0,32 g, 0,89 mmol) em 10 mL de DMF, foi adicionada em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,125 g, 0,44 mmol). Após agitação a 0°C durante 1 hora, piridina (0,72 mL, 8,90 mmol) foi adicionada. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50 °C durante 2 horas. A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04), filtrado, concentrado, cromatografado (sílica gel, 20% de EtOAc/hexanos) em seguida cristalizado a partir de hexanos frio para fornecer TX63900 (0, 097 g, 31%) como um sólido amarelo claro. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 58,85 (s, 1H) , 4,42 (q, 2 horas, J = 6,8 Hz), 2,53 (dd, 1H, J = 6,4, 18,4 Hz), 2,45-2,55 (m, 2H) , 1,98-2,10 (m, 2H) , 1,60-1, 73 (m, 1H) , 1,35 (s, 3H) , 1,35 (t, 3 horas, J = 7,2 Hz), 1,33 (s, 9H) , 1,26 (d, 3 horas, J = 6,8 Hz); MS (APCI) m/z 354 (100%) [M+H]+.

Composto 495: A uma solução em agitação em temperatura ambiente sob N2 de 127 (1, 00 g, 4,20 mmol) e carbonato de dimetilo (7,1 mL, 84,2 mmol) em 10 mL de THF foi adicionado porção a porção hidreto de sódio, 60% de dispersão em óleo mineral (0,67 g, 16,75 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida 80 °C durante a noite. A amostra foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada, em seguida dividida entre Et20 e KH2P04 aquoso saturado. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCq) , filtrado e concentrado para fornecer o intermediário ceto-éster (1,69 g, >100 como óleo amarelo escuro. Em um frasco selável, uma solução do intermediário (assume 4,20 mmol) em 10 mL de 2-propanol foi tratada com acetato de formamidina sólida (4,40 g, 42,26 mmol) seguida por piperidina (2,1 mL, 21,2 mmol). A amostra foi lavada com N2, selada e aquecida (por meio de um aquecedor de bloco) a 80 °C durante 72 horas. A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04> , filtrado, concentrado, em seguida cromatografado (sílica gel, 30-50% de EtOAc/ hexanos) para fornecer 495 (0,189 g, 16 %) como um sólido amarelo claro. MS (APCI) m/z 291 (100%) [M+H]+.

Composto 496: Uma solução de 495 (0,189 g, 0,652 mmol) e N,N-di-isopropiletilomina (0,125 mL, 0,718 mmol) em 10 mL de benzeno foram adicionados gota a gota (por meio de seringa) oxicloreto de fósforo (0,61 mL, 6,54 mmol). Após adição a amostra foi aquecida a 90 °C sob N2 durante 2 horas, resfriada, concentrada, em seguida cuidadosamente dividida entre EtOAc e solução de NaHCCb saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCb) , filtrado e concentrado para fornecer 496 (0,172 g, 86%) como um sólido castanho amarelado. MS (APCI) m/z 309/311 (100/42%) [M+H]+.

Composto 497: Uma solução de 496 (0,172 g, 0,558 mmol) em 10 mL de metanol foi tratada com metóxido de sódio, 30% peso de solução em solução de metanol (0,52 mL, 2,77 mmol). A amostra foi lavada com N2, selada e aquecida a 60 °C durante 16 horas. A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSOO , filtrado e concentrado para fornecer 497 (0,151 g, 88%) como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 305 (100%) [M+H]+.

Composto 498: Uma solução de 497 (0,151 g, 0,496 mmol) e HC1 a 3 N (4 mL, 12 mmol) em 20 mL de metanol foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas. A amostra foi concentrada, resfriada, basificada com 10% de solução de NH4OH aquosa em um pH ~ 9-10 e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 498 (0,128 g, 99%) como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 261 (100%) [M+H]+.

Composto 499: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 498 (0,128 g, 0,492 mmol) e formiato de etilo (4,0 mL, 50 mmol) em 10 mL de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) metóxido de sódio, 30 % peso de solução em metanol (0,46 mL, 52,45 mmol). A amostra foi agitada a temperatura ambiente sob N2 for 48 h, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado e concentrado para fornecer 499 (0,115 g, 82%) como sólido amarelo claro, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 289 (100%) [M+H]+.

Composto 500: Uma solução de ligeiramente impuro 499 (0,115 g, assume 0,401 mmol) e cloridrato de hidroxilomina (0,042 g, 0,604 mmol) em 10 mL de etanol foi aquecida a 50°C sob N2 durante 16 horas, resfriada, concentrada e dividida entre CHCI3 e solução de NaHCCb saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCd) , filtrado e concentrado para fornecer 500 (0,109 g, 95%) como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 286 (100%) [M+H]+.

Composto 501: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 500 (0,109 g, 0,381 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 10 mL de metanol foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) metóxido de sódio, 30 % peso de solução em metanol (0,36 mL, 1,92 mmol) . A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. 0 extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgS04) , filtrado e concentrado para fornecer 501 (0,096 g, 88%) como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação. MS (APCI) m/z 286 (100%) [M+H]+.

Composto TX63874: A uma solução em agitação a 0 °C sob N2 de ligeiramente impuro 501 (0,096 g, 0,338 mmol) em 10 mL de DMF, foi adicionada em uma porção 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína (0,048 g, 0,168 mmol). Após agitação a 0 °C durante 1 hora, piridina (0,27 mL, 3,34 mmol) foi adicionada. O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 2 horas. A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2PO4 saturada. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCl saturada, secado (MgSCh) , filtrado, concentrado e cromatografado (silica gel, 30% de EtOAc/hexanos) para fornecer TX63874 (0,028 g, 30%) como um sólido castanho amarelado. RMN (400 MHz, CDCI3) 58,81 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 3,99 (s, 3H), 2,81 (dd, 1H, J = 6,4, 18,4 Hz), 2,49- 2,64 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H) , 1,64-1, 77 (m, 1H) , 1,39 (s, 3H), 1,29 (d, 3 horas, J = 8,8 Hz); MS (APCI) m/z 284 (100%) [M+H]+.

Referências

As seguintes referências na medida em que elas fornecem detalhes de procedimento exemplares ou outros suplementares àqueles mencionados aqui, são especificamente incorporadas aqui por referência.

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LISTA DE SEQUÊNCIAS

<110> ANDERSON, ERIC BOSTON, GARY L. CAPRATHE, BRADLEY JIANG, XIN LEE, CHITASE ROARK, WILLIAM

H. VISNICK, MELEAN

<12 0> PYRAZOLYL AND PYRIMIDINYL TRICYCLIC ENONES AS

ANTIOXIDANT INFLAMMATION MODULATORS

<130> REAT.P0066WO

<140> UNKNOWN <141> 2011-12-19 <150> 61/424,601 <151> 2010-12-17 <16 0> 1

<170> Patentln version 3.5 <210> 1 <211> 26 <212> ADN <213> Homo sapiens <40 0> 1 cagtcacagt gactcagcag aatctg

Claims (23)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto da fórmula:

   (I) , em que: os átomos rotulados 1 e 2 são conectados ou por uma ligação dupla ou uma ligação dupla epoxidada; n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; X é -CN, -CF3, ou -C(0)Ra, em que Ra é -OH, alcóxi(C<6), alquilomino (c<6>, dialquilomino (C<6>, ou -NHS (0) 2-alquilo (ci-4>; Ri e R2 são cada qual independentemente hidrogénio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquilo <c<i2), alquenilo (c<i2>, alquinilo (c<i2), arilo (c<i2), aralquilo <c<i2), heteroarilo (c<i2>, heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2>, alcóxi <c<i2), arilóxi (c<i2>, aralcóxi (c<i2), heteroarilóxi (c<i2>, acilóxi (c<i2>, alquilomino (c<i2), dialquilomino (c<i2), arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2>, heteroarilomino (c<i2), amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, - C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou -S (0) 2NH2; ou Ri e R2 sao empregues juntos e sao alcanodiilo (c<i2>, alcenodiilo (c<i2), alcoxidiilo (c<i2>, alquilominodiilo (C<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, - C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou -S(0)2NH2 R3 é ausente, hidrogénio; ou alquilo <c<i2>, alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2), arilo (C<i2), aralquilo (c<i2>, heteroarilo (C<i2) , heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou - S (0) 2NH2, ou R3 é empregue junto com R4 como fornecido abaixo; contanto que R3 é ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faz parte de uma ligação dupla; R4 é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ciano, ou oxo; ou alquilo (c<i2), alquenilo <c<i2), alquinilo (C<i2), arilo (c<i2), aralquilo (c<i2), heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c<i2) , acilO(c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi (c<i2>, aralcóxi (c<i2> r heteroarilóxi (c<i2), acilóxi <c<i2), alquilomino (c<i2> > dialquilomino (c<i2), arilomino <c<i2), aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (c<i2), amido (C<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou - S (0) 2NH2 ou R4 é empregue junto com ou R3 ou R5 como fornecido abaixo; R5 é ausente, hidrogénio; ou alquilo (c<i2>, alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2), arilO(c<i2>, aralquilo <c<i2), heteroarilo <c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2> ou uma versão substituída de qualquer destes grupos em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou - S (0) 2NH2 ou R5 é empregue junto com R4 como fornecido abaixo; contanto que Rs seja ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; e R6 é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ciano, ou oxo; ou alquilo (C<12), alquenilo (C<12), alquinilo (C<i2), arilO(c<i2), aralquilo (c<i2), heteroarilo <c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilo (c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi <c<i2), aralcóxi (C<i2>, heteroarilóxi (c<i2), acilóxi (c<i2>, alquilomino <c<i2), dialquilomino (c<i2), arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2) < heteroarilomino (c<i2>, amido (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, —NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou - S(0)2NH2 contanto que quando R3 e R4 forem empregues juntos, o composto seja também definido pela fórmula Ia:

   (la) em que R7 é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquilo (c<i2>, alquenilo (c<i2>, alquinilo (c<i2), arilO(c<i2w aralquilo (C<i2), heteroarilo (c<i2>, heterocicloalquilo <c<i2), acilO(c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi <c<i2>, aralcóxi (c<i2), heteroarilóxi (c<i2>, acilóxi (c<i2>, alquilomino (c< 12) r dialquilomino (c<i2), arilomino (c<i2>, aralquilomino (c<i2) r heteroarilomino (c<i2), amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou -S(0)2NH2 ou contanto que quando FU e Rs sejam empregues juntos, o composto é também definido pela fórmula Ib:

   (Ib) em que Rs é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquilo (c<i2), alquenilo <c<i2), alquinilo (c<i2), arilO(c<i2w aralquilo (c<i2), heteroarilo <c<i2), heterocicloalquilo <c<i2), acilO(c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi (c<i2>, aralcóxi <c<i2), heteroarilóxi (c<i2), acilóxi <c<i2), alquilomino (c<i2) f dialquilomino (c<i2), arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2) f heteroarilomino (c<i2), amido <c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou - S(0)2NH2 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautómero do mesmo .
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, também definido pela fórmula:

   (II), em que: n é 1 ou 2; X é -CN, -CF3, ou —C (0) Ra, em que Ra é -OH, alcóxi(C<6), alquilomino (c<6>, dialquilomino (c<6>, ou -NHS (0) 2-alquilo (ci-4> ; Ri e R2 são cada qual independentemente hidrogénio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquilo (c<i2>, alquenilo (c<i2>, alquinilo (c<i2), arilo (c<i2>, aralquilo (c<i2>, heteroarilo (c<i2>, heterocicloalquilo (c<i2), acilO(C<i2), alcóxi <c<i2), arilóxi (C<i2>, aralcóxi (c<i2), heteroarilóxi (C<i2), acilóxi (C<i2), alquilomino (c<i2>, dialquilomino (c<i2>, arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (c<i2>, amido (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou -S (0) 2NH2 ou Ri e R2 são empregues juntos e são alcanodiilo (c<i2>, alcenodiilo (c<i2), alcoxidiilo (c<i2>, alquilominodiilo (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, - C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou -S(0)2NH2 R3 é ausente, hidrogénio; ou alquilo (c<i2>, alquenilo (c<i2>, alquinilo (c<i2), arilo (c<i2>, aralquilo (c<i2>, heteroarilo <c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 OU - S (0) 2NH2 contanto que R3 esteja ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado fizer parte de uma ligação dupla; R5 é ausente, hidrogénio; ou alquilo (c<i2>, alquenilo (C<i2), alquinilo (c<i2>, arilo (c<i2), aralquilo (c<i2>, heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou - S (0) 2NH2 contanto que R5 seja ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado fizer parte de uma ligação dupla; e R6 é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquilo (c<i2), alquenilo (c<i2), alquinilo (C<i2 >, arilO(C<i2), aralquilo (c<i2), heteroarilo <c<i2), heterocicloalquilo (C<i2), acilO(c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi <c<i2), aralcóxi (c<i2), hetero- arilóxi (c<i2), acilóxi (c<i2>, alquilomino (c<i2) , dialquilomino (c<i2) a arilomino (c<i2) > aralquilomino (c<i2) , heteroarilomino(c<i2), amido (C<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou - S(0)2NH2 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautómero do mesmo.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, também definido pela fórmula:

   (III) , em que: Ri e R2 são cada qual independentemente hidrogénio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquilo <c<i2), alquenilo <c<i2), alquinilo (c<i2), arilO(C<i2), aralquilo <c<i2), heteroarilo <c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilo (c<i2>, alcóxi <c<i2), arilóxi <c<i2), aralcóxi (c<i2), heteroarilóxi <c<i2), acilóxi <c<i2), alquilomino (c<i2), dialquilomino (c<i2>, arilomino <c<i2), aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (c<i2>, amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, - C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou -S(0)2NH2 ou Ri e R2 são empregues juntos e são alcanodiilo (c<i2>, alcenodiilo (c<i2), alcoxidiilo (c<i2>, alquilominodiilo (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, - C(0)NH2, -0C(0)CH3 OU -S(0)2NH2 R3 é ausente, hidrogénio; ou alquilo (c<i2>, alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2), arilO(c<i2>, aralquilo (c<i2), heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c<i2>, acilO(c<i2) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 OU - S (0) 2NH2 contanto que R3 é ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faz parte de uma ligação dupla; R5 é ausente, hidrogénio; ou alquilo (c<i2>, alquenilo <c<i2), alquinilo (c<i2), arilO(C<i2), aralquilo <c<i2), heteroarilo (C<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2> ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 OU - S (0) 2NH2 contanto que R5 seja ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; e R6 é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquilo (c<i2), alquenilo (c<i2>, alquinilo (c<i2>, arilO(c<i2>, aralquilo (c<i2), heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (C<i2), acilO(c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi (c<i2), aralcóxi (c<i2>, hetero-arilóxi (c<i2>, acilóxi (c<i2) , alquilomino <c<i2) , dialquilomino (c<i2) í arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (c<i2), amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou - S(0)2NH2 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautómero do mesmo.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, também definido pela fórmula:

   (IV), em que: Ri e R2 são cada qual independentemente hidrogénio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquilo <c<i2), alquenilo <c<i2), alquinilo (c<i2), aril0(c<i2), aralquilo (c<i2), heteroarilo <c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilo (c<i2>, alcóxi (c<i2>, arilóxi (c<i2>, aralcóxi (c<i2), heteroarilóxi (c<i2>, acilóxi (c<i2), alquilomino (c<i2), dialquilomino (C<i2), arilomino (c<i2>, aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (c<i2>, amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, - C02CH3, -CN, -SH, -0CH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, - C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou -S(0)2NH2 R3 é hidrogénio; ou alquilo (c<i2>, alquenilo(c<i2), alquinilo (c<i2), arilO(c<i2>, aralquilo (c<i2>, heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c<i2>, acilO(c<i2) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou - S(0)2NH2 e Rg é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquilo (c<i2), alquenilo (C<i2), alquinilo (c<i2>, arilo <c<i2), aralquilo (c<i2), heteroarilo (c<i2>, heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi (c<i2), aralcóxi (C<i2), hetero-arilóxi (c<i2>, acilóxi (c<i2), alquilomino (c<i2), dialquilomino (c<i2), arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (c<i2>, amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -0CH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CHs)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou -S(0)2NH2 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautómero do mesmo.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 3, também definido pela fórmula: Re

   (V), em que : Ri e R2 são cada qual independentemente hidrogénio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquilo (c<i2>, alquenilo <c<i2), alquinilo (c<i2>, arilO(c<i2>, aralquilo (c<i2>, heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c<i2>, acilO(c<i2), alcóxi (c<i2>, arilóxi (c<i2), aralcóxi (c<i2>, heteroarilóxi (c<i2>, acilóxi (c<i2), alquilomino (c<i2>, dialquilomino (c<i2>, arilomino <c<i2), aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (c<i2), amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, - C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou -S(0)2NH2ou Ri e R2 são empregues juntos e são alcanodiilo <c<i2), alcenodiilo (c<i2), alcoxidiilo <c<i2), alquilominodiilo (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, - C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou -S(0)2NH2 R5 é hidrogénio; ou alquilo <c<i2), alquenilo (c<i2>, alquinilo (c<i2), arilo(C<i2), aralquilo (C<i2>, heteroarilo (C<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilO(c<i2> ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, - F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou - S(0)2NH2e R6 é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquilo (c<i2), alquenilo (c<i2>, alquinilo (C<i2>, arilo (c<i2>, aralquilo (c<i2), heteroarilo (c<i2>, heterocicloalquilo (c<i2>, acilO(c<i2>, alcóxi (c<i2>, arilóxi (c<i2>, aralcdxi (c<i2>, hetero-arilóxi (c<i2), acilóxi (c<i2>, alquilomino <c<i2), dialquilomino (c<i2), arilomino <c<i2), aralquilomino <c<i2), heteroarilomino (c<i2), amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou - S(0)2NH2 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautómero do mesmo.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, também definido como:

   (VI) , em que: Ri e R2 são cada qual independentemente hidrogénio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquilo (c<i2>, alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2), arilo (c<i2>, aralquilo (c<i2>, heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo (c<i2), acilo (c<i2), alcóxi (C<i2), arilóxi (c<i2), aralcóxi (c<i2), heteroarilóxi (c<i2>, acilóxi (c<i2), alquilomino (c<i2), dialquilomino (c<i2>, arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2>, heteroarilomino (c<i2>, amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, - C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou -S(0)2NH2 R4 é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquilo (c<i2), alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2), arilO(c<i2), aralquilo (c<i2), heteroarilo (c<i2>, heterocicloalquilo (c<i2), acilo (c<i2), alcóxi (c<i2), arilóxi (c<i2), aralcóxi (C<i2>, heteroarilóxi (c<i2), acilóxi (c<i2), alquilomino (c<i2), dialquilomino (c<i2), arilomino (c<i2), aralquilomino (c<i2), heteroarilomino (c<i2), amido (c<i2>, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou - S(0)2NH2 Rg é hidrogénio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquilo (c<i2>, alquenilo (c<i2), alquinilo (c<i2>, arilo (c<i2), aralquilo (c<i2>, heteroarilo (c<i2), heterocicloalquilo ;c<i2) t acilo (c<i2>, alcóxi (c<i2>, arilóxi <c<i2), aralcóxi (C<i2>, heteroarilóxi (c<i2>, acilóxi (c<i2), alquilomino (c<i2)/ dialquilomino (c<i2) í arilomino (c<i2), aralquilomino <c<i2) 1 heteroarilomino (c<i2) ^ amido (c<i2), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - c (0) CH3, -N (CH3) 2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou -S(0)2NH2 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautómero do mesmo .
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que os átomos rotulados 1 e 2 são ligados por uma ligação dupla.
8. 8. Composto de acordo com uma das reivindicações 11 2 e 7, em que X é -CN. 9. 0 composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, em que Ri ou R2 é alquilo (c<s) . 10. o composto de acordo com a reivindicação 9, em que Ri e r2 são cada um metilo.
9. 11. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Ri é metilo e R2 é hidrogénio. 12. o composto de acordo com uma das reivindicações 1-3 e 7-11, em que R3 está ausente.
10. 13. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 e 6-12, em que R4 é hidrogénio.
11. 14. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 e 7-12, em que R4 é oxo.
12. 15. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 e 6-12, em que R4 é alquilo (c<s) , arilo (c<s) , acilo (c<s) , alcoxi (c<8) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, - C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -0C(0)CH3, ou -S(0)2NH2.
13. 16. Composto de acordo com uma das reivindicações 1-3 e 7-15, em que Rs está ausente.
14. 17. Composto de acordo com uma das reivindicações 1-3, 5 e 7-15, em que Rs é hidroqénio.
15. 18. Composto de acordo com uma das reivindicações 1-3, 5 e 7-15, em que R5 é alquilo (c<s) , arilo (c<s) , acilo (c<8> ou uma versão substituída de qualquer destes qrupos em que um ou mais átomos de hidroqénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2,- C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou -S(0)2NH2. 19. 0 composto de acordo com uma das reivindicações 1-18, em que R6 é hidrogénio.
16. 20. Composto de acordo com uma das reivindicações 1-19, em que R6 é halo.
17. 21. Composto de acordo com uma das reivindicações 1-19, em que R6 é alquilo (C6) ou alquilo substituído (C6) em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2 , -0C(0)CH3, ou -S(0)2NH2.
18. 22. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 21, em que R6 é arilo (c<s) , heteroarilo (c<s) ou uma versão substituída de qualquer um destes grupos em que um ou mais átomos de hidrogénio foram independentemente substituídos por - OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C (O) CH3, -N(CH3)2, - C(0)NH2, -0C(0)CH3 ou -S (O) 2NH2 .
19. 23. Composto de acordo com uma das reivindicações 1-18, em que Re é alcoxi (c<s) .
20. 24. Composto de acordo com a reivindicação 1, também definido como: / v PP / N-N n-N )—' N-N NCyUÇy /\H f /\H f /\H f ^ r Y- ^ P V N"N. Ν'-N n-N N-N /\H f /\H r /\H r ^ r O OH V- / / / N-N N"N N"N /\H r /\H f ^ f / / HN"N N"N __ N-N __ /\H , /\H , / H , / / / N'H n-n n-n ^ ^ / N-n _ / ncy^4/t^C^) np pTIVpp N-N7 __ N-N N„l/ Ncçty^p
21. 25. Composto de acordo com a reivindicação 1, também definido como:
22. 26. Composto da fórmula:
23. 28. Uma composição farmacêutica compreendendo: a) o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-27; b) um isómero ótico do composto, em que o isómero ótico é o enantiómero do composto; e c) um excipiente.