BR112013015241A2 - enonas tricíclicas de pirazolila e pirimidinila como moduladores de inflamação antioxidantes - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS DE ENONAS TRICÍCLICAS DE PIRAZOLILA E PIRIMIDINILA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. São descritos aqui novos moduladores de inflamação antioxidantes, incluindo aqueles da fórmula: (I), em que as variáveis são definidas aqui. São também fornecidas composições farmacêuticas, kits e artigos de fabricação compreendendo tais compostos. Métodos e intermediários úteis para a preparação dos compostos, e métodos de uso dos compostos e composições dos mesmos são também fornecidos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-
TOS DE ENONAS TRICÍCLICAS DE PIRAZOLILA E PIRIMIDINILA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA".
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO 5 O presente pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido Provisional dos Estados Unidos 61/424.601, depositado em 17 de dezembro de 2010, o teor do qual é incorporado aqui por referência. I. Campo da Invenção A presente invenção refere-se geralmente aos campos de biolo- gia e medicina. Mais particularmente, ela diz respeito a compostos, compo- sições e métodos para o tratamento e prevenção de doenças tais como a- quelas associadas com estresse oxidativo e inflamação. II. Descrição de Técnica Relacionada A atividade anti-inflamatória e antiproliferativa do triterpenoide, de ocorrência natural, ácido oleanólico, foi melhorada por modificações quí- micas. Por exemplo, ácido 2-ciano-3,12-diooxooleana-1,9(11)-dien-28-oico (CDDO) e compostos relacionados foram desenvolvidos (Honda et al., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda et al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda, et al., 2002; Suh et al. 1998; Suh et al., 1999; Place et al., 2003; Liby et al., 2005). O metil éster, bardoxolona-metila (CDDO-Me), está atualmente sendo avaliado em experiências clínicas de fase II para o trata- mento de nefropatia diabética e doença renal crônica. Análogos triterpenoides sintéticos de ácido oleanólico foram mostrados serem inibidores de processos inflamatórios celulares, tais como a indução por IFN-γ de sintase de óxido nítrico induzível (iNOS) e de COX-2 em macrófagos de camundongo. Veja Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), e Honda et al. (2002), que são todos incorporados aqui por referên- cia. Derivados sintéticos de outro triterpenoide, ácido betulínico, também mostraram inibir processos inflamatórios celulares, embora estes compostos tenham sido menos extensivamente caracterizados (Honda et al., 2006). A farmacologia destas moléculas triterpenoite sintéticas é complexa. Os com- postos derivados de ácido oleanólico mostraram afetar a função de múltiplos alvos de proteína e desse modo modulam a atividade de diversas importan- tes séries de reação de sinalização celular relacionadas a estresse oxidativo, controle do ciclo celular, e inflamação (por exemplo, Dinkova-Kostova et ai., 2005; Ahmad et a/., 2006; Ahmad et ai., 2008; Liby et a/., 2007a). Derivados 5 de ácido betulínico, Embora tenham mostrados comparáveis propriedades anti-inflamatórias, também parecem ter significantes diferenças em sua far- macologia comparado aos compostos derivados de OA (Liby et a/., 2007b). Em geral, não é certo que os materiais triterpenoides de partida empregados até esta data têm propriedades ideais para todas as aplicações 1O em comparação com outros materiais de partida possíveis.
Além disso, é frequentemente necessário sintetizar derivados triterpenoides de materiais de partida de produto natural.
A produção de materiais de partida triterpenoi- des altamente purificados pode ser cara, e os materiais de planta que são as fontes finais destes compostos podem variar em bisponibilidade, incluindo devido a condições de inverno adversas, doença, e outros fatores ambien- tais.
Devido ao fato de que os perfis de atividade biológica de derivados tri- terpenoides conhecidos variam, e com vistas na ampla variedade de doen- ças que podem ser tratadas ou prevenidas com compostos tendo potentes efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, e alto grau de necessidades médi- cas inadequadas representadas nesta variedade de doenças, é desejável sintetizar novos compostos com diversas estruturas que podem ter perfis de atividade biológica melhorados para o tratamento de uma ou mais indica- ções.
Portanto, um projeto de compostos antioxidantes/anti-inflamatórios seletivos, potentes que podem ser facilmente sintetizados de simples mate- riais de partida é uma meta desejável.
Sumário da invenção A presente invenção fornece novos compostos, incluindo enonas tricíclicas de pirazolila e pirimidinila com propriedades anti-inflamatórias e/ou antioxidantes, composições farmacêuticas dos mesmos, métodos para sua fabricação, e métodos para seu uso.
Em um aspecto da presente invenção são fornecidos compostos da fórmula:
(I}, em que: os átomos rotulados 1 e 2 são conectados ou por uma ligação dupla ou uma ligação dupla epoxidada; n é 1 ou 2; 5 m é O ou 1; X é -CN, -CF3, ou -C(O)Ra, em que Ra é -OH, alcóxi(cs6), alqui- lamino(Cs6), dialquilamino(css), ou -NHS(0)2-alquila(c 1-4); R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquila(cs12J. alquenila(cs12), alquinila(cs1 2), arila(cs12), aral- 1O quila(cs12), heteroarila(cs12), heterocicloalquila(cs12), acila(cs12), alcóxi(cs12), a ri- lóxi(cs12), aralcóxi(cs12), heteroarilóxi(cs12), acilóxi(cs12J. alquilamino(cs12), dial- quilamino(cs12), arilamino(cs1 2), aralquilamino(cs12), heteroarilamino(cs12), ami- do(cs12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou R1 e R2 são empregados juntos e são alcanodiila(cs1 2), alcenodii- la(cs12J. alcoxidiila(cs12), alquilaminodiila(cs12J, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R3 é ausente, hidrogênio; ou alquila<cs12J, alquenila<cs12J, alquini- la(cs12J, arila(cs12), aralquila(Cs12J. heteroarila(cs12). heterocicloalquila(cs12J, aci- la(cs12J ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou R3 é em- pregado junto com R4 como fornecido abaixo; contanto que R3 é ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faz parte de uma li- gação dupla; R4 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, c1ano, ou oxo; ou alqui- la(cs12), alquenila(cs12), alquinila(cs12), arila(cs12), aralquila(cs12J, heteroarila(cs12), heterocicloalquila(cs12), acila(cs12), alcóxi(cs12), arilóxi(cs12), aralcóxi(cs12), hete- roarilóxi(cs12J, acilóxi(cs12J. alquilamino(cs12J, dialquilamino(cs12J, arilaminO(Cs12J,
aralquilaminO(c~ 12 ), heteroarilamino(c~12), amido(c~12). ou uma versão substitu- ída de qualquer destes grupos; ou R4 é empregado junto com ou R3 ou Rs como fornecido abaixo; Rs é ausente, hidrogênio; ou alquila(c~12), alquenila(c~12), alquini- 5 la(c~ 12 ), arila(c~1 2 ), aralquila(c~12), heteroarila(c~12), heterocicloalquila(c~12), aci- la(c~12) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou Rs é em- pregado junto com R4 como fornecido abaixo; contanto que R5 seja ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; e R6 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ciano, ou oxo; ou alqui- la(c~12), alquenila(c~12), alquinila(cs12), arila(cs12), aralquila(cs12), heteroarila(c~12), heterocicloalquila(c~12), acila(c~12), alcóxi(c~12), arilóxi(c~12), aralcóxi(cs12), hete- roarilóxi(cs12), acilóxi(cs12), alquilamino(c~12), dialquilamino(c~12), arilamino(cs:12), aralquilamino(cs: 12), heteroarilamino(c~1 2 ), amido(c~12). ou uma versão substitu- ída de qualquer destes grupos; contanto que quando R3 e R4 sejam empregados juntos, o com- posto seja também definido pela fórmula la: Nr:{N N
X
I (CH0n (la) em que R7 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alqui- la(cs12), alquenila(cs:12), alquinila(Cs:12), arila(c~12), aralquila(c~12), heteroarila(cs:12J, heterocicloalquila(c~12), acila(c~12), alcóxi(cs:12), arilóxi(c~12), aralcóxi(c~12), hete- roarilóxi(cs:12), acilóxi(cs:12), alquilamino(cs:12), dialquilamino(c~12), arilamino(cs:12), aralquilamino(cs: 12), heteroarilamino(c~12), amido(c~1 2 ), ou uma versão substitu- ída de qualquer destes grupos; ou contanto que quando R4 e R5 forem empregados juntos, o com- posto seja também definido pela fórmula lb:
X o (lb) em que R8 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alqui- la(c:s:12), alquenila(c:s:12), alquinila(cs12), arila(c:s:12), aralquila(c:s:12), heteroarila(c:s:12), heterocicloalquila(c:s: 12), acila(c:s:12), alcóxi(c:s:12), arilóxi(c:s:12), aralcóxi(c:s:12), hete- roarilóxi(c:s:12), acilóxi(c:s:12), alquilamino(cs12), dialquilamino(cs12), arilamino(c:s:12), 5 aralquilamino(c:s:12), heteroarilamino(cs12), amido(c:s:12), ou uma versão substitu- ída de qualquer destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo. Em algumas modalidades, os compostos são também definidos pela fórmula: Rs
R \ N--N I ' ' ' '
X o (11), em que: n é 1 ou 2; X é -CN, -CF 3 , ou -C(O)Ra, em que Ra é -OH, alcóxi(c:s:6J, alqui- lamino(c:s:6), dialquilamino(c:s:6), ou -NHS(0)2-alquila(c1-4); R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquila(c:s:12), alquenila(c:s:12), alquinila(cs12), arila(c:s:12), aral- quila(cs12), heteroarila(c:s:12), heterocicloalquila(c:s:12), acila(c:s:12J, alcóxi(c:s:12), ari- lóxi(c:s:12J, aralcóxi(cs12), heteroarilóxi(c:s:12), acilóxi(c:s:12J, alquilamino(c:s:12), dial- quilamino(c:s:12J, arilamino(c:s:12J, aralquilamino(c:s:12), heteroarilamino(c:s:12J, ami- do(c:s:12J, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou R1 e R2 são empregados juntos e são alcanodiila(c:s:12), alcenodii- la(c:s:12J, alcoxidiila(c:s: 12), alquilaminodiila(c:s:12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R3 é ausente, hidrogênio; ou alquila(cs12), alquenila(cs12), alquini-
la(Cs12), arila(cs12), aralquila(Cs12), heteroarila(cs12), heterocicloalquila(cs::12), aci- la(cs12) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; contanto que 5 R3 é ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faz par- te de uma ligação dupla;
R5 é ausente, hidrogênio; ou alquila(cs12), alquenila(cs12), alquini-
la(cs::12). arila(cs12), aralquila(Cs12), heteroarila(cs12), heterocicloalquila(cs12), aci- la(cs::12l ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; contanto que 1O R5 seja ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; e R6 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquila(cs12),
alquenila(cs12), alquinila(cs::12), arila(cs12), aralquila(cs::12), heteroarila(cs12), hete- rocicloalquila(cs12), acila(cs12), alcóxi(cs12), arilóxi(cs12), aralcóxi(cs12), hetero-
arilóxi(cs::12), acilóxi(cs12J, alquilamino(cs12), dialquilamino(cs12J, arilamino(Cs12), aralquilamino(cs1 2), heteroarilamino(cs12), amido(cs12), ou uma versão substitu- ída de qualquer destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo.
Em algumas modalidades, os compostos são também definidos pela fórmula: R Rs 3"- 11 12 I N-~ '' ) ' 13 R6
(111), em que: R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, hidróxi,
halo, ou amino; ou alquila(Cs::12), alquenila(cs::12), alquinila(cs12), arila(cs12), aral- quila(cs::12), heteroarila(cs12), heterocicloalquila(cs12), acila(cs12), alcóxi(cs12), ari- lóxi(cs12), aralcóxi(cs12), heteroarilóxi(cs12). acilóxi(cs12), alquilamino(cs12), dial- quilamino(cs::12J, arilamino(cs::1 2), aralquilamino(cs12), heteroarilamino(cs12), ami- do(cs::12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou
R1 e R2 são empregados juntos e são alcanodiila(c:S 12), alcenodii- la(cs12), alcoxidiila(cs12), alquilaminodiila(cs12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R3 é ausente, hidrogênio; ou alquila(cs12), alquenila(cs1 2), alquini- 5 la(cs12), arila(cs12), aralquila(cs12), heteroarila(C:S12), heterocicloalquila(c:S12), aci- la(cs12) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; contanto que R3 é ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faz par- te de uma ligação dupla; Rs é ausente, hidrogênio; ou alquila(cs12), alquenila(cs12), alquini- 1O la(cs12), arila(C:S12), aralquila(cs12), heteroarila(cs12), heterocicloalquila(cs12), aci- la(cs12) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; contanto que R5 seja ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; e R6 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquila(cs12), alquenila(cs12), alquinila(C:S12), arila(cs12), aralquila(cs12), heteroarila(cs12), hete- rocicloalquila(cs12), acila(cs12), alcóxi(cs12), arilóxi(cs12), aralcóxi(cs12), hetero- arilóxi(cs12), acilóxi(cs12), alquilamino(cs12), dialquilamino(cs12), arilamino(cs12), aralquilamino(cs1 2), heteroarilamino(cs12), amido(cs12), ou uma versão substitu- ída de qualquer destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo. Em algumas modalidades, os compostos são também definidos pela fórmula:
NC o (IV), em que: R 1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquila(cs12), alquenila(cs12), alquinila(C:S12), arila(cs12), aral- quila(cs12), heteroarila(cs12), heterocicloalquila(cs12), acila(cs12), alcóxi(c:S12), ari-
lóxi(cs12), aralcóxi(cs12), heteroarilóxi(cs12), acilóxi(cs1 2), alquilamino(cs 12), dial- quilamino(cs12). arilamino(Cs12). aralquilamino(cs12), heteroarilamino(cs12), ami- do(cs12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R3 é hidrogênio; ou alquila(cs12), alquenila(cs12), alquinila(cs1 2), ari- 5 la(cs12), aralquila(cs12), heteroarila(cs12), heterocicloalquila(cs12), acila(cs12) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; e R6 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquila(cs 12 ), alquenila(cs12), alquinila(cs12), arila(cs12), aralquila(cs12), heteroarila(cs12). hete- rocicloalquila(cs12). acila(cs12). alcóxi(cs12), arilóxi(cs12), aralcóxi(cs1 2), hetero- 1O arilóxi(cs12). acilóxi(cs12), alquilamino(cs12), dialquilamino(cs12), arilamino(cs 12 ), aralquilamino(cs12), heteroarilamino(cs12). amido(cs12), ou uma versão substitu- ída de qualquer destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo. Em algumas modalidades, os compostos são também definidos pela fórmula:
NC o (V), em que: R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquila(cs12). alquenila(cs12), alquinila(cs12), arila(cs12), aral- quila(cs12), heteroarila(cs12), heterocicloalquila(cs12), acila(cs12), alcóxi(cs12), ari- lóxi(cs12). aralcóxi(cs12), heteroarilóxi(cs12), acilóxi(cs12), alquilamino(Cs12). dial- quilamino(cs12), arilamino(cs12), aralquilamino(cs12). heteroarilamino(cs12), ami- do(cs12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou R 1 e R2 são empregados juntos e são alcanodiila(cs12), alcenodii- la(cs12), alcoxidiila(cs1 2), alquilaminodiila(cs12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R 5 é hidrogênio; ou alquila(cs12), alquenila(cs12), alquinila(cs12), ari-
la(cs12), aralquila(cs12), heteroarila(cs12), heterocicloalquila(cs12), acila(cs12) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; e R6 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquila(cs12), alquenila(cs12), alquinila(cs12), arila(cs12), aralquila(cs1 2), heteroarila(cs 12), hete- 5 rocicloalquila(cs12), acila(cs12), alcóxi(cs12J, arilóxi(cs1 2), aralcóxi(cs1 2), hetero- arilóxi(cs12), acilóxi(cs12), alquilamino(cs12), dialquilamino(cs12), arilamino(cs 12), aralquilamino(c:S12), heteroarilamino(c::; 12), amido(C:S12), ou uma versão substitu- ída de qualquer destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo. 1O Em algumas modalidades, os compostos são também definidos pela fórmula:
NC o (VI), em que: R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquila(c::; 12), alquenila(cs12), alquinila(c::;1 2), arila(C:S12), aral- quila(C:S12), heteroarila(C:S12), heterocicloalquila(c:S12), acila(C:S12), alcóxi(c:S12), ari- lóxi(c:S12J, aralcóxi(c:S12), heteroarilóxi(c:S12), acilóxi(c::; 12), alquilamino(c:S12), dial- quilamino(c:S12), arilamino(cs12), aralquilamino(cs12), heteroarilamino(cs12), ami- do(cs12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R4 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquila(cs12). alquenila(cs 12J, alquinila(C:S12), arila(cs12), aralquila(cs12), heteroarila(cs12), hete- rocicloalquila(cs12), acila(cs12), alcóxi(c:S12), arilóxi(c:S12), aralcóxi(c::;12), heteroari- lóxi(cs12), acilóxi(cs12), alquilamino(cs12), dialquilamino(cs12), arilamino(cs12), a- ralquilaminO(Cs12), heteroarilamino(cs 12), amido(cs12), ou uma versão substituí- da de qualquer destes grupos; R6 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquila(c::;12), alquenila(c::; 12 ), alquinila(cs12), arila(cs12), aralquila(cs12). heteroarila(c:S12), hete-
rocicloalquila(c:s:1 2), acila(c:s:12), alcóxi(c:s:12), arilóxi(c:s:12), aralcóxi(c:s:12), heteroari- lóxi(cs12). acilóxi(cs12), alquilamino(cs12), dialquilamino(cs12), arilamino(c:s:12), a- ralquilamino(c:s:12), heteroarilamino(cs12). amido(Cs12). ou uma versão substituí- da de qualquer destes grupos; 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo.
Em algumas modalidades, os átomos rotulados 1 e 2 são ligados por uma ligação dupla.
Em algumas modalidades, os átomos rotulados 1 e 2 são ligados por uma ligação dupla epoxidada.
Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, m é O.
Em 1O algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, X é -CN.
Em ai- gumas modalidades, X é -CF 3. Em algumas modalidades, X é hidrogênio.
Em algumas modalidades, R1 ou Rz é alquila(c:s:a) ou alquila subs- tituída(csa)· Em algumas modalidades, R1 ou Rz é alquila(c:s:a)· Em algumas modalidades, R1 ou Rz é metila.
Em algumas modalidades, R1 e Rz são ca- da qual metila.
Em algumas modalidades, R1 é metila e R2 é hidrogênio.
Em algumas modalidades, R1 ou R2 é etila.
Em algumas modalidades, R1 é etila e R2 é hidrogênio.
Em algumas modalidades, R1 ou Rz é hidrogênio.
Em algumas modalidades, R1 e Rz são cada qual hidrogênio.
Em algumas mo- dalidades, R1 e R2 são empregados juntos e são alcanodiila(c:s:a)· Em algu- mas modalidades, R1 e R2 são empregados juntos e são 1 ,4-butanodiila.
Em algumas modalidades, R1 ou R2 é arila(csa)· Em algumas modalidades, R1 ou R2 é fenila.
Em algumas modalidades, R1 é fenila e Rz é hidrogênio.
Em algumas modalidades, R1 ou Rz é aralquila(css)· Em algumas modalida- des, R1 ou R2 é benzila.
Em algumas modalidades, R1 é benzila e Rz é hi- drogênio.
Em algumas modalidades, R1 e Rz são cada qual benzila.
Em algumas modalidades, R3 é ausente.
Em algumas modali- dades, R3 é hidrogênio.
Em algumas modalidades, R3 é alquila(csa), arila(csa), acila(c:s:a). alcóxi(csa) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos.
Em algumas modalidades, R3 é alquila(c:s:4) ou alquila substituída(cs4)· Em algumas modalidades, R3 é alquila(cs4)· Em algumas modalidades, R3 é me- tila.
Em algumas modalidades, R3 é arila(csa) ou arila substituída(c:s:a)· Em algumas modalidades, R3 é arila(c:s:a)· Em algumas modalidades, R3 é fenila.
Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio.
Em algumas moda- lidades, R4 é oxo.
Em algumas modalidades, R4 é alquila(c~a), arila(c~a), aci- la(c~a), alcóxi(c~a) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos.
Em algumas modalidades, R4 é alquila(c~s) ou alquila substituída(c~s)· Em algu- 5 mas modalidades, R4 é alquila<c~s)· Em algumas modalidades, ~ é metila, isopropila, t-butila, ou ciclopropila.
Em algumas modalidades, R4 é haloalqui- la(c~s)· Em algumas modalidades, R4 é trifluorometila.
Em algumas modali- dades, R4 é alcóxi(c~s)· Em algumas modalidades, R4 é metóxi ou etóxi.
Em algumas modalidades, R4 é arila(c~a) ou arila substituída(c~S)· Em algumas 1O modalidades, R4 é fenila, clorofenila, metilfenila, ou metoxifenila.
Em algu- mas modalidades, R4 é heteroarila<c~a)· Em algumas modalidades, R4 é piri- dinila ou pirimidinila.
Em algumas modalidades, R4 é acila(c~s) ou acila subs- tituída<c~s)· Em algumas modalidades, R4 é etoxicarbonila.
Em algumas modalidades, Rs é ausente.
Em algumas modali- dades, R5 é hidrogênio.
Em algumas modalidades, Rs é alquila(c~a), arila(c~a),
acila(c~a), alcóxi(c~a) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos.
Em algumas modalidades, R5 é alquila(c~s) ou alquila substituída(c~s)· Em algumas modalidades, R5 é alquila<c~s)- Em algumas modalidades, R5 é me- tila, ciclo-hexila, ou t-butila.
Em algumas modalidades, R5 é alquila substitu- ída<c~ 4 ). Em algumas modalidades, R5 é 2-hidroxietila ou 2,2,2-trifluoroetila.
Em algumas modalidades, Rs é arila(c~a) ou arila substituída(c~S)· Em algu- mas modalidades, R5 é arila(c~S)· Em algumas modalidades, R5 é fenila.
Em algumas modalidades, Rs é acila(c~a) ou acila substituída<c~s). Em algumas modalidades, R5 é acetila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, ou fenilcarbonila.
Em algumas modalidades, R6 é hidrogênio.
Em algumas moda- lidades, R6 é ciano.
Em algumas modalidades, R6 é halo.
Em algumas mo- dalidades, R6 é cloro ou bromo.
Em algumas modalidades, Rs é alquila(c~s)
ou alquila substituída(c~s)· Em algumas modalidades, Rs é alquila(c~s)· Em algumas modalidades, R6 é metila, isopropila ou ciclo-hexila.
Em algumas modalidades, R6 é arila(c~a), heteroarila(c:s:a) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos.
Em algumas modalidades, Rs é arila<c~1D)· Em al- gumas modalidades, R6 é fenila, metilfenila ou naftila.
Em algumas modali-
dades, R6 é arila substituída(cs:B)· Em algumas modalidades, R5 é clorofenila, fluorofenila ou metoxifenila. Em algumas modalidades, R6 é heteroarila(cs:B)· Em algumas modalidades, R6 é piridinila, pirimidinila, metilpirazolila, dimetili- soxazolila, metiltriazolila, ou metiltetrazolila. Em algumas modalidades, R6 é 5 aralquila(cs 12) ou aralquila substituída(cs12)· Em algumas modalidades, R6 é benzila. Em algumas modalidades, R6 é amido(csa)- Em algumas modalida- des, R6 é fenilcarbonilamino. Em algumas modalidades, R6 é alquinila(csa). Em algumas modalidades, R6 é etinila. Em algumas modalidades, R6 é aci- la(cs:BJ· Em algumas modalidades, R6 é aminocarbonila ou dimetilaminocar- 1O bonila. Em algumas modalidades, R6 é alcóxi(csa)- Em algumas modalida- des, R6 é metóxi. Em algumas modalidades, átomo de carbono 1O está na configuração R. Em algumas modalidades, átomo de carbono 1O está na configuração S. Em algumas modalidades, átomo de carbono 5 está na con- figuração R. Em algumas modalidades, átomo de carbono 5 está na configu- ração S. Em algumas modalidades, R7 ou R8 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R7 ou R8 é halo. Em algumas modalidades, Ry ou R8 é bromo. Em algumas modalidades, Ry ou Ra é arila(C:5B)· Em algumas modalidades, Ry ou R8 é fenila. Em algumas modalidades, os compostos são também definidos como:
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I N~N NC~/~fy o~N o . : :: H Em algumas modalidades, os compostos são também definidos como:
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NC o , ou Em outro aspecto, a invenção fornece compostos das fórmulas:
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NC NC NC NC o o o F o I o NC~N)lNH NC -?" N_.....- o ~ ~
I -N+ o>rf- o 'o- : H - H - , ou -- Em outro aspecto, a invenção fornece compostos das fórmulas:
I I ~ ~~~N 1 N-N ~ ~.i' ~ -.c 7 'C_J/ o : _ijo 0 H , H ,eo~ ~. Em outro aspecto, a invenção fornece compostos da fórmula:
NC o (VIl), em que:
R1 e R2 são cada qual independentemente: hidrogênio, hidróxi ou amino; ou alquila(cs:12), alquenila(cs:12), alquinila(cs:12J, arila(cs:12), aralquila<cs:12), heteroarila(cs:12J, heterocicloalquila(cs:12J, acila(cs:12J, alcóxi(cs:12), arilóxi(cs:12), 5 aralcóxi(cs:12), heteroarilóxi(cs:12), acilóxi(cs:12J, alquilamino(cs: 12), dialquilami- no(cs:12J, arilamino(cs:12J, aralquilamino(cs:12J, heteroarilamino(cs:12), amido<cs: 12J, ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou R1 e R2 são empregados juntos e são alcanodiila(cs: 12J, alcenodii- la(cs:12), arenodiila(cs:12), alcoxidiila(cs: 12), alqueniloxidiila(cs:1 2), alquil- 1O aminodiila(cs:12), alquenilaminodiila(cs:12), ou uma versão substituída de qual- quer destes grupos; R3 é: hidrogênio, hidróxi ou amino, ou alquila<cs:12J, alquenila(cs:12), alquinila(cs:12), arila<cs:12), aralquila(cs: 12J, heteroarila(cs:12), heterocicloalquila(cs:12), acila(cs:12), alcóxi(cs:12), arilóxi(cs: 12J, aralcóxi(cs:12J, heteroarilóxi(cs:12), acilóxi(cs:12J, alquilamino(cs:12), dialquilami- no(cs:12), arilamino(cs:12), aralquilamino(cs:12), heteroarilamino(cs:12), amido(cs:12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; e R4 é: hidrogênio; ou alquila(cs:12), alquenila(cs:12), alquinila(cs:12), arila(cs:12), aralquila(cs:12), heteroarila(cs:12), acila(cs:12J ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo.
Em algumas modalidades, R1 ou R2 é alquila(cs:a) ou alquila subs- tituída(cs:S)· Em algumas modalidades, R1 e R2 são alquila(cs:a)· Em algumas modalidades, R1 e R2 são metila.
Em algumas modalidades, R3 é hidrogê- nio.
Em algumas modalidades, R4 é arila(cs:a) ou arila substituída(cs:B)· Em algumas modalidades, R4 é arila(cs:S)· Em algumas modalidades, R4 é fenila.
Em algumas modalidades, R4 é alquila(cs:6) ou alquila substituída(cs:B)· Em algumas modalidades, R4 é alquila(cs:s)- Em algumas modalidades, R4 é t- butila.
Em algumas modalidades, átomo de carbono 1O está na configura-
ção R. Em algumas modalidades, átomo de carbono 1O está na configura- ção S. Em algumas modalidades, átomo de carbono 5 está na configuração R. Em algumas modalidades, átomo de carbono 5 está na configuração S.
Em algumas modalidades, os compostos são também definidos 5 como: o
NC Em outro aspecto, a invenção fornece compostos da fórmula: R3
NC o (VIII), em que: R 1 e R2 são cada qual independentemente: hidrogênio, hidróxi ou amino; ou alquila(c::o:12), alquenila(c::o:12), alquinila(c::o:12), arila(c::o:12), aralquila(c::o:12), heteroarila(c::o:12), heterocicloalquila(c~12), acila(c~12), alcóxi(c~12), arilóxi(c~ 1 2), aralcóxi(c~12), heteroarilóxi(c~12), acilóxi(c~12), alquilamino(c~12), dialquilami- no(c~12), arilamino(c~12), aralquilamino(c~12), heteroarilamino(c~12), amido(c::o: 12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou R 1 e R2 são empregados juntos e são alcanodiila(c~12), alcenodii- la(c~ 12 ), arenodiila(c~12), alcoxidiila(c~12), alqueniloxidiila(c~12), alquil- aminodiila(c~12), alquenilaminodiila(c~12), ou uma versão substituída de qual- quer destes grupos; e R 3 , R4, Rs e R6 são cada qual independentemente: hidrogênio, hidróxi ou amino, ou alquila(c~12), alquenila(c~12), alquinila(Cs12), arila(c~12), aralquila(c~12),
heteroarila(c<::12), heterocicloalquila(c<::12), acila(C<::12), alcóxi(cs12), arilóxi(cs1 2), heteroarilóxi(c<::12), acilóxi(cs12), alquilamino(c<::12), dialquilamino(cs1 2), arilami- no(cs12), aralquilamino(cs12), heteroarilamino(cs12), amido(cs12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; e 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo.
Em algumas modalidades, R1 ou R2 é alquila(csa) ou alquila subs- tituída(c<::B)· Em algumas modalidades, R1 e R2 são alquila(csB)· Em algumas modalidades, R1 e R2 são metila.
Em algumas modalidades, R4 , R5 e R6 são hidrogênio.
Em algumas modalidades, R3 é hidróxi.
Em algumas moda- 1O Iidades, R4 é alcóxi(cs6) ou alcóxi substituído(cs6). Em algumas modalidades, R4 é alcóxi substituído(cs6)· Em algumas modalidades, R4 é metoximetóxi.
Em algumas modalidades, átomo de carbono 1O está na configuração R.
Em algumas modalidades, átomo de carbono 1O está na configuração S.
Em algumas modalidades, átomo de carbono 5 está na configuração R.
Em algumas modalidades, átomo de carbono 5 está na configuração S.
Em algumas modalidades, os compostos são também definidos como:
Em outro aspecto, a invenção fornece composições farmacêuti- cas compreendendo o composto de acordo com qualquer das fórmulas des- critas aqui e um excipiente.
Em algumas modalidades, as composições far- macêuticas são também definidos como: a) o composto de acordo com qualquer das fórmulas descritas aqw; b) um isômero ótico do composto, em que o isômero ótico é o enantiômero do composto; e c) um excipiente.
Em algumas modalidades, a relação da quantidade de composto para a quantidade de isômero ótico é aproximadamente 1:1. Em algumas modalidades, a relação da quantidade de composto para a quantidade de isômero ótico é aproximadamente 5:1. Em algumas modalidades, a relação da quantidade de composto para a quantidade de isômero ótico é aproxima- damente 1O: 1. Em algumas modalidades, a relação da quantidade de com- posto para a quantidade de isômero ótico é aproximadamente 20:1. 5 Outros objetivos, aspectos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada. Deve ser entendido, entretanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, ao mesmo tempo em que indicando modalidades específicas da invenção, são mencionados a título de ilustração apenas, visto que várias mudanças e 1O modificações dentro do espírito e escopo da invenção tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica a partir desta descrição detalhada. Ob- serve que simplesmente por que um composto particular é atribuído a uma fórmula genérica particular não significa que ele não pode pertender à outra fórmula genérica.
DESCRIÇÃO DE MODALIDADES ILUSTRATIVAS São descritos aqui novos compostos e composições com propri- edades antioxidantes e/ou anti-inflamatórias, métodos para sua fabricação, e métodos para seu uso, incluindo o tratamento e/ou prevenção de doença. I. Definições Quando usado no contexto de um grupo químico, "hidrogênio" significa -H; "hidróxi" significa -OH; "oxo" significa =O; "halo" significa inde- pendentemente -F, -CI, -Br ou -1; "amino" significa -NH 2 ; "hidroxiamino" significa -NHOH; "nitro" significa -N0 2 ; imino significa =NH; "ciano" significa -CN; "isocianato" significa -N=C=O; "azido" significa -N3; em um contexto monovalente "fosfato" significa -OP(O)(OH)z ou uma forma desprotonada dos mesmos; em um contexto divalente "fosfato" significa -OP(O)(OH)O- ou uma forma desprotonada dos mesmos; "mercapto" significa -SH; "tio" signi- fica =S; "sulfonila" significa -S(O)z-; e "sulfinila" significa -S(O)-. No contexto de fórmulas químicas, um símbolo "-" significa uma ligação simples, "=" significa uma ligação dupla; e "::" significa ligação tripla. o Uma "ligação dupla epoxidada" representa o grupo: D. O símbolo "----" representa uma ligação opcional, que se presente é simples ou dupla. O símbolo"===" representa uma ligação simples ou uma ligação dupla. Desse modo, por exemplo, uma estrutura O inclui as estruturas O, O, 00 1 o~ , e ~ . Como será entendido por uma pessoa versada na téc- nica, nenhum tal átomo de anel faz parte de mais de uma ligação dupla. O 5 símbolo "JVV\. ", quando traçado perpendicularmente através de uma ligação indica um ponto de ligação do grupo. É observado que o ponto de ligação é tipicamente apenas identificado desta maneira para grupos maiores a fim de auxiliar o leitor a identificar rapidamente e não ambiguamente um ponto de ligação. O símbolo " ....... " significa uma ligação simples onde o grupo ligado à extremidade grossa da cunha está "fora da página." O símbolo "·"' 111" sig- nifica uma ligação simples onde o grupo ligado à extremidade grossa da cu- nha está "dentro da página". O símbolo "JVV\." significa uma ligação sim- ples onde a conformação (por exemplo, R ou S) ou a geometria é indefinida (por exemplo, E ou Z). Qualquer valência indefinida sobre um átomo de uma estrutura mostrada neste pedido implicitamente representa um átomo de hidrogênio ligado ao átomo. Quando um grupo "R" é representado como um "grupo flutuante" em um sistema de anel, por exemplo, na fórmula: Ro-~Y I _,'i então R pode substituir qualquer átomo de hidrogênio ligado a quaisquer dos átomos de anel , incluindo um hidrogênio representado, en- volvido, ou expressamente definido, contanto que uma estrutura estável seja formada. Quando um grupo "R" é representado como um "grupo flutuante" em um sistema de anel fundido, como, por exemplo, na fórmula: (R)y~::o~ ~ ){ ~N __,;X
H então R pode substituir qualquer hidrogênio ligado a quaisquer dos átomos de anel de qualquer dos anéis fundidos a menos que de outro modo especificado. Hidrogênios substituíveis incluem hidrogênios represen-
tados (por exemplo, um hidrogênio ligado ao nitrogênio na fórmula acima}, hidrogênios envolvidos (por exemplo, um hidrogênio da fórmula acima que não é mostrado, porém entendido estar presente), hidrogênios expressa- mente definidos, e hidrogênios opcionais cuja presença depende da identi- 5 dade de um átomo de anel (por exemplo, um hidrogênio ligado ao grupo X, quando X é igual a -CH-), contanto que uma estrutura estável seja formada.
No exemplo representado, R pode residir no anel de 5 ou 6 membros do sis- tema de anel fundido . Na fórmula acima, uma letra subscrita "y" imediata- mente após o grupo "R" entre parênteses, representa uma variável numéri- ca.
A menos que de outro modo especificado, esta variável pode ser O, 1, 2, ou qualquer número inteiro maior que 2, apenas limitada pelo número máxi- mo de átomos de hidrogênio substituíveis do anel ou sistema de anel.
Para os grupos e classes abaixo, uma seguinte subscrição entre parênteses também define o grupo/classe como segue: "(cn)" define o núme- ro exato (n) de átomos de carbono no grupo/classe. "(c:Sn)" define o número máximo (n) de átomos de carbono que podem ser no grupo/classe, com o o número mínimo tão pequeno quanto possível para o grupo em questão, por exemplo, entende-se que o número mínimo de átomos de carbono no grupo "alquenila(cssl" ou a classe "alceno(csaj" é dois.
Por exemplo, "alcóxi(cs10j" designa aqueles grupos alcóxi que têm de 1 a 1O átomos de carbono (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 1O, ou qualquer faixa derivável inclusa (por exemplo, 3 a 10 átomos de carbono). (cn-n') define ambos os números o mínimo (n) e o máximo (n') de átomos de carbono no grupo.
Similarmente, "alquila(c2-1o>" designa aqueles grupos alquila que têm de 2 a 1O átomos de carbono (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 1O, ou qualquer faixa derivável inclusa (por exemplo, 3 a 10 átomos de carbono)). O termo "saturado" como usado aqui significa o composto ou grupo desse modo modificado não tem nenhuma ligação dupla carbono- carbono e nenhuma tripla carbono-carbono, exceto como mencionado abai- xo.
O termo não exclui ligações múltiplas de carbono-heteroátomo, por e- xemplo, uma ligação dupla de carbono-oxigênio ou uma ligação dupla car- bono-nitrogênio.
Além disso, não exclui uma ligação dupla carbono-carbono que pode ocorrer como parte de tautomerismo ceto-enol ou tautomerismo imina/enamina.
O termo "alifático" quando usado sem o modificador "substituído" significa que o composto/grupo desse modo modificado é um composto ou 5 grupo hidrocarboneto acíclico ou cíclico, porém não aromático.
Em compos- tos/grupos alifáticos, átomos de carbono podem ser ligados entre si em ca- deias lineares, cadeias ramificadas, ou anéis não aromáticos (alicíclicos). Compostos/grupos alifáticos podem ser saturados, isto é, ligados por liga- ções simples (alcanos/alquila), ou insaturado, com uma ou mais ligações duplas (alcenos/alquenila) ou com uma ou mais ligações triplas (alqui- nas/alquinila). Quando o termo "alifático" é usado sem o modificador "substi- tuído" apenas átomos de carbono e hidrogênio estão presentes.
Quando o termo é usado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidro- gênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -CI, -Br, -1, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N<cH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ou -S(0)2NH2. O termo "alquila" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um monovalente saturado alifático grupo com um átomo de car- bono como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cí- clica ou acíclica, e nenhum átomo exceto carbono e hidrogênio.
Desse mo- do, como usado aqui cicloalquila é um subgrupo de alquila.
Os grupos -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr), -CH<cH3)2 (iso-Pr), -CH(cH2)2 (ci- clopropila), -CHzCHzCHzCH3 (n-Bu), -CH<cH3)CHzCH3 (sec-butila), -CHzCH(cH3h (iso-butila), -C(cH3)3 (terc-butila), -cH2C(cH3)3 (neo-pentila), ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e ciclo-hexilmetila são exemplos não limitantes de grupos alquila.
O termo "alcanodiila" quando usado sem o mo- dificador "substituído" refere-se a um grupo alifático saturado divalente, com um ou dois áromo(s) de carbono saturado(s) como o(s) ponto(s) de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, nenhuma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, e nenhum átomo exceto carbono e hidro- gento.
Os grupos, -CH 2- (metileno), -CH2CH2-, -CH2C(cH3)2CH2-. f::::!{ -cH2CH 2CH 2-, e 1 , são exemplos não limitantes de grupos alca-
nodiila.
O termo "alquilideno" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se ao grupo divalente =CRR' em que R e R' são independentemente hidrogênio, alquila, ou R e R' são empregados juntos para representar um alcanodiila que tem pelo menos dois átomos de carbono.
Exemplos n~o li- 5 mitantes de grupos alquilideno incluem: =CHz, =CH(cH 2 CH 3), e =C(cH 3)2. Quando qualquer destes termos é usado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -CI, -Br, -1, -NHz, -NOz, -COzH, -C0 2CH 3, -CN, -SH, -OCH 3, -OCHzCH3, -C(O)CH3, -N(cH3}2, -C(O)NHz, -OC(O)CH 3, ou -S(0)2NH 2 . 1O Os seguintes grupos são exemplos não limitantes de grupos alquila substitu- ídos: -CH20H, -CH2CI, -CF 3, -CH2CN, -CHzC(O)OH, -CH 2 C(O)OCH 3, -CHzC(O)NHz, -CHzC(O)CH3, -CHzOCH3, -CHzOC(O)CH3, -CHzNHz, -CH 2 N(cH3)z, e -CHzCHzCI.
O termo "haloalquila" é um subgrupo de alquila substituída, em que um ou mais hidrogênios foram substituídos com um halo grupo e nenhum outro átomo, com exceção de carbono, hidrogênio e halo- gênio estão presentes.
O grupo -CH 2 CI é um exemplo não limitante de um haloalquila.
Um "alcano" refere-se ao composto H-R, em que R é alquila.
O termo "fluoroalquila" é um subgrupo de alquila substituída, em que um ou mais hidrogênios foram substituídos com um grupo fluoro e nenhum outro átomo, com exceção de carbono, hidrogênio e flúor está presente.
Os gru- pos, -CH 2 F, -CF3, e -CHzCF 3 são exemplos não limitantes de grupos fluo- roalquila.
Um "alcano" refere-se ao composto H-R, em que R é alquila.
O termo "alquenila" quando usado sem o modificador "substituí- do" refere-se a um grupo alifático insaturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aro- mática, nenhuma ligação tripla carbono-carbono, e nenhum átomo exceto carbono e hidrogênio.
Exemplos não limitantes de grupos alquenila incluem: -CH=CH 2 (vinila}, -CH=CHCH3, -CH=CHCHzCH3, -CHzCH=CHz (alila}, -CH 2 CH=CHCH 3, e -CH=CH-C 6 H5 . O termo "alcenodiila" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo alifático insaturado divalente, com dois átomos de carbono como pontos de ligação, uma estru-
tura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono não aromática, nenhuma ligação tripla carbono- carbono, e nenhum átomo exceto carbono e hidrogênio.
Os grupos,
-CH=CH-, -CH=C(cH 3)CHr, -CH=CHCH2-, e --~~- I , são exemplos 5 não limitantes de grupos alcenodiila.
Quando estes termos são usados com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio foram inde- pendentemente substituídos por -OH, -F, -CI, -Br, -1, -NH 2, -N02, -C0 2H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(cH3}2, -C(O)NH2, -OC(O)CH 3, ou -S(0)2NH 2. Os grupos, -CH=CHF, -CH=CHCI e 1O -CH=CHBr, são exemplos não limitantes de grupos alquenila substituídos.
Um "alceno" refere-se ao composto H-R, em que R é alquenila.
O termo "alquinila" quando usado sem o modificador "substituí- do" refere-se a um grupo alifático insaturado monovalente com um átomo de carbono como o ponto de ligação, uma estrutura linear ou ramificada, ciclo, cíclica ou acíclica, pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e ne- nhum átomo exceto carbono e hidrogênio.
Como usado aqui, o termo alqui- nila não exclui a presença de uma ou mais ligações duplas carbono-carbono não aromáticas.
Os grupos, -C=CH, -C=CCH 3, e -CH2C:::CCH 3, são exem- plos não limitantes de grupos alquinila.
Quando alquinila é usado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio foram indepen- dentemente substituídos por -OH, -F, -CI, -Br, -1, -NH2, -N02, -C02H, -C0 2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(cH3}2, -C(O)NH2, -OC(O)CH 3, ou -S(0)2NH 2. Um "alquina" refere-se ao composto H-R, em que R é alquinila.
O termo "heteroarila" quando usado sem o modificador "substitu- ído" refere-se a um grupo aromático monovalente com um átomo de carbono aromático ou átomo de nitrogênio como o ponto de ligação, o referido átomo de carbono ou átomo de nitrogênio fazendo parte de uma ou mais estruturas de anel aromáticas em que pelo menos um dos átomos de anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo heteroarila consiste em nenhum áto- mo exceto carbono, hidrogênio, nitrogênio aromático, oxigênio aromático e enxofre aromático.
Como usado aqui, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquila, arila, e/ou aralquila (permissão da limitação do nú- mero de carbono) ligados ao anel aromático ou sistema de anel aromático.
Se mais de um anel estiverem presentes, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos.
Exemplos não limitantes de grupos heteroarila incluem furani- 5 la, imidazolila, indolila, indazolila (lm), isoxazolila, metilpiridinila, fenilpiridini- la, oxazolila, pirazolila, piridinila, pirrolila, pirimidinila, pirazinila, quinolila, qui- nazolila, quinoxalinila, triazinila, tetrazolila, tienila, e triazolila.
O termo "hete- roarenodiila" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo aromático divalente, com dois átomos de carbono aromáticos, dois 1O átomos de nitrogênio aromáticos, ou um átomo de carbono aromático e um átomo de nitrogênio aromático como os dois pontos de ligação, os referidos átomos fazendo parte de uma ou mais estrutura(s) aromática(s) de anel em que pelo menos um dos átomos de anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo divalente consiste em nenhum átomo exceto carbono, hi- drogênio, nitrogênio aromático, oxigênio aromático e enxofre aromático.
Como usado aqui, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos al- quila, arila, e/ou aralquila (permissão de limitação do número de carbono) ligados ao anel aromático ou sistema de anel aromático.
Se mais de um anel estiverem presentes, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos.
Exemplos não limitantes de grupos heteroarenodiila incluem:
+0!- , +Ô , +Ó , 1C0y e ~{-j+ Quando estes termos são usados com o modificador "substituí- do" um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituí- dos por -OH, -F, -CI, -Br, -1, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH 3, -OCH2CH3, -C(O)CH 3, -N(cH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ou - S(0)2NH 2. Um "areno" refere-se ao composto H-R, em que R é arila.
O termo "aralquila" quando usado sem o modificador "substituí- do" refere-se ao grupo monovalente -alcanodiila-arila, em que os termos alcanodiila e arila são cada qual usado de uma maneira consistente com as definições fornecidas acima.
Exemplos não limitantes de aralquilas são: fe- nilmetila (benzila, Bn) e 2-fenil-etila.
Quando o termo é usado com o modifi-
cador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio do alcanodiila e/ou do arila foram independentemente substituídos por -OH, -F, -CI, -Br, -1, -NH 2 , -NOz, -COzH, -COzCH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCHzCH3, -C(O)CH3, -N(cH3)z, -C(O)NHz, -OC(O)CH3, ou -S(O)zNHz.
Exemplos não limitantes 5 de aralquilas substituídos são: (3-clorofenil)-metila, e 2-cloro-2-fenil-et-1-ila.
O termo "heteroarila" quando usado sem o modificador "substitu- ído" refere-se a um grupo aromático monovalente com um átomo de carbono aromático ou átomo de nitrogênio como o ponto de ligação, o referido átomo de carbono ou átomo de nitrogênio fazendo parte de uma ou mais estruturas 1O de anel aromáticas em que pelo menos um dos átomos de anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo heteroarila consiste em nenhum áto- mo exceto carbono, hidrogênio, nitrogênio aromático, oxigênio aromático e enxofre aromático.
Como usado aqui, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquila, arila, e/ou aralquila ( permissão de limitação do nú- mero de carbono) ligados ao anel aromático ou sistema de anel aromático.
Se mais de um anel estiverem presentes, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos.
Exemplos não limitantes de grupos heteroarila incluem furani- la, imidazolila, indolila, indazolila (lm), isoxazolila, metilpiridinila, oxazolila, fenilpiridinila, piridinila, pirrolila, pirimidinila, pirazinila, quinolila, quinazolila, quinoxalinila, triazinila, tetrazolila, thiazolila, tienila, e triazolila.
O termo "he- teroarenodiila" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo aromático divalente, com dois átomos de carbono aromáticos, dois átomos de nitrogênio aromáticos, ou um átomo de carbono aromático e um átomo de nitrogênio aromático como os dois pontos de ligação, os referidos átomos fazendo parte de uma ou mais estrutura(s) de anel aromática(s) em que pelo menos um dos átomos de anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo divalente consiste em nenhum átomo exceto carbono, hi- drogênio, nitrogênio aromático, oxigênio aromático e enxofre aromático.
Como usado aqui, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos al- quila, arila, e/ou aralquila (permissão de limitação do número de carbono) ligados ao anel aromático ou sistema de anel aromático.
Se mais de um anel estiverem presentes, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos.
Exem-
-N -~ \: pios não limitantes de grupos heteroarenodiila incluem:
W N==='\ -~o~- ' N H e ~\~N/- . Quando estes termos são usados com o modificador "substituí- do" um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituí- dos por -OH, -F, -CI, -Br, -1, -NH2, -N0 2, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, 5 -OCH 3, -OCH2CH 3, -C(O)CH 3, -N<cH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ou - S(0)2NH2. O termo "heterocicloalquila" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se a um grupo monovalente não aromático com um áto- mo de carbono ou átomo de nitrogênio como o ponto de ligação, o referido 1O átomo de carbono ou átomo de nitrogênio fazendo parte de uma ou mais estruturas de anel não aromáticas em que pelo menos Ull) dos átomos de anel é nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que o grupo heterocicloalquila consiste em nenhum átomo exceto carbono, hidrogênio, nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Como usado aqui, o termo não exclui a presença de um ou mais grupos alquila (permissão de limitação do número de carbono) ligados ao anel ou sistema de anel.
Se mais de um anel estiverem presentes, os anéis podem ser fundidos ou não fundidos.
Exemplos não limitantes de heteroci- cloalquila grupos incluem aziridinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofuranila, tetra- hidropiranila, e piranila.
Quando o termo "heterocicloalquila" usado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio foram indepen- dentemente substituídos por -OH, -F, -CI, -Br, -1, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N<cH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ou -S(0)2NH2. O termo "acila" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se ao grupo -C(O)R, em que R é um hidrogênio, alquila, arila, aralqui- la ou heteroarila, como aqueles termos são definidos acima.
Os grupos, -CHO, -C(O)CH 3 (acetila, Ac), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3,
-C(O)CH 2 C6 H5 , -C(O)(imidazolila) são exemplos não limitantes de grupos acila.
Um "tioacila" é definido de uma maneira análoga, exceto que o átomo de oxigênio do grupo -C(O)R foi substituído com um átomo de enxofre, -C(S)R.
Quando qualquer destes termos são usados com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio (incluindo o átomo de hidro- 5 gênio diretamente ligado ao grupo carbonila ou tiocarbonila) foram indepen- dentemente substituídos por -OH, -F, -CI, -Br, -1, -NH 2, -N0 2, -C0 2H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(cH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH 3, ou -S(0)2NH2. Os grupos, -C(O)CH2CF3, -C02H (carboxila), -C02CH 3 (metilcarboxila), -C02CH2CH3, -C(O)NH2 (carbamoíla), e 1O -CON(cH 3)2, são exemplos não limitantes de grupos acil substituídos.
O termo "alcóxi" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se ao grupo -OR, em que R é um alquila, como aquele termo é defi- nido acima.
Exemplos não limitantes de grupos alcóxi incluem: -OCH 3, -OCH 2CH3, -OCH2CH 2CH3, -OCH(cH3)2, -OCH(cH2)2, -0-ciclopentila, e -0-ciclo-hexila.
Os termos "alquenilóxi", "alquinilóxi", "arilóxi", "aralcóxi", "heteroarilóxi", e "acilóxi", quando usado sem o modificador "substituído", refere-se a grupos, definido como -OR, em que R é alquenila, alquinila, ari- la, aralquila, heteroarila, e acila, respectivamente.
O termo "alcoxidiila" refe- re-se ao grupo divalente -0-alcanodiila-, -0-alcanodiila-0-, ou -alcanodiila-0-alcanodiila-. O termo "alquiltio" quando usado sem o modi- ficador "substituído" refere-se ao grupo -SR, em que R é um alquila, como aquele termo é definido acima.
Quando qualquer destes termos é usado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio foram inde- pendentemente substituídos por -OH, -F, -CI, -Br, -1, -NH2, -N02, -C02H, -C0 2CH 3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)CH3, -N(cH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH 3, ou -S(0)2NH 2. O termo "álcool" corresponde a um alcano, co- mo definido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio foi substituído com um hidróxi grupo.
O termo "alquilamino" quando usado sem o modificador "substi- tuído" refere-se ao grupo -NHR, em que R é um alquila, como aquele termo é definido acima.
Exemplos não limitantes de alquilamino grupos incluem: -NHCH 3 e -NHCH2CH 3. O termo "dialquilamino" quando usado sem o mo-
dificador "substituído" refere-se ao grupo -NRR', em que R e R' podem ser os grupos alquila iguais ou diferentes, ou R e R' podem ser empregados jun- tos para representar um alcanodiila.
Exemplos não limitantes de grupos di- alquilamino incluem: -N(cH 3)z, -N(cH3)(cH2CH 3), e N-pirrolidinyl.
Os termos 5 "alcóxiamino", "alquenilamino", "alquinilamino", "arilamino", "aralquilamino", "heteroarilamino", e "alquilsulfonilamino" quando usado sem o modificador "substituído", refere-se a grupos, definido como -NHR, em que R é alcóxi, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heteroarila, e alquilsulfonila, respectiva- mente.
Um exemplo não limitante de um grupo arilamino é -NHC 6 H5 . O termo "amido" (acilamino), quando usado sem o modificador "substituído", refere-se ao grupo -NHR, em que R é acila, como aquele termo é definido acima.
Um exemplo não limitante de um grupo amido é -NHC(O)CH 3. O termo "alquilimino" quando usado sem o modificador "substituído" refere-se ao grupo divalente =NR, em que R é um alquila, como aquele termo é defi- nido acima.
O termo "alquilaminodiila" refere-se ao grupo divalente -NH-alcanodiila-, -NH-alcanodiila-NH-, ou -alcanodiila-NH-alcanodiila-. Quando qualquer destes termos é usado com o modificador "substituído" um ou mais átomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -CI, -Br, -1, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH 2CH 3, -C(O)CH3, -N(cH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ou -S(0)2NH2. Os grupos -NHC(O)OCH 3 e -NHC(O)NHCH 3 são exemplos não limitantes de grupos amido substituídos.
Os termos "alquilsulfonila" e "alquilsulfinila" quando usado sem o modificador "substituído" ,refere-se aos grupos -S(O)zR e -S(O)R, respecti- vamente, em que R é um alquila, como aquele termo é definido acima.
Os termos "alquenilsulfonila", "alquinilsulfonila", "arilsulfonila", "aralquilsulfonila", e "heteroarilsulfonila", são definidos de uma maneira análoga.
Quando qual- quer destes termos é usado com o modificador "substituído" um ou mais á- tomos de hidrogênio foram independentemente substituídos por -OH, -F, -CI, -Br, -1, -NH 2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH 2CH 3, -C(O)CH 3, -N(cH 3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, ou -S(0)2NH2. Como usado aqui, um "auxiliar quiral" refere-se a um grupo qui-
ral removível que é capaz de influenciar a estereosseletividade de uma rea- ção.
Pessoas versadas na técnica são familiares com tais compostos, e muitos são comercialmente disponíveis.
O uso da palavra "um, uma (a)" ou "um, uma (an)," quando usa- 5 do em conjunto com o termo "compreendendo" nas reivindicações e/ou na especificação pode significar "um," porém é também consistente com o sig- nificado de "um ou mais," "pelo menos um," e "um ou mais de um." Em todo este pedido, o termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui a inerente variação de erro para o dispositivo, um método 1O sendo empregado para determinar o valor, ou a variação que existe entre os indivíduos de estudo.
Os termos "compreender," "ter" e "incluir" são verbos de ligação de terminação aberta.
Quaisquer formas ou tempos de um ou mais destes verbos, tais como "compreende," "compreendendo," "tem," "tendo," "inclui" e "incluindo," são também de terminação aberta.
Por exemplo, qualquer mé- todo que "compreende," "tem" ou "inclui" uma ou mais etapas não está limi- tado a possuir apenas aquelas uma ou mais etapas e também abrange ou- tras etapas não listadas.
O termo "eficaz," como aquele termo é usado na especificação e/ou reivindicações, significa adequado para obter um resultado desejado, esperado, ou pretendido.
O termo "hidrato" quando usado como um modificador para um composto significa que o composto tem menos de um (por exemplo, hemi- hidrato), um (por exemplo, mono-hidrato), ou mais de uma (por exemplo, di- hidrato) molécula de água associada com cada molécula de composto, tais como em formas sólidas do composto.
Como usado aqui, o termo "IC 50 " refere-se a uma dose inibitória que é 50% da resposta máxima obtida.
Esta medida quantitativa indica quanto de um fármaco particular ou outra substância (inibidor) é necessário para inibir um determinado processo biológico, bioquímica ou químico (ou componente de um processo, isto é, uma enzima, célula, receptor celular ou micro-organismo) pela metade.
Um "isômero" de um primeiro composto é um composto separa- do em que cada molécula contém os mesmos átomos constituintes como o primeiro composto, porém onde a configuração daqueles átomos em três dimensões difere. 5 Como usado aqui, o termo "paciente" ou "indivíduo" refere-se a um organismo mamífero vivo, tal como um humano, macaco, vaca, ovelha, cabra, cão, gato, camundongo, rato, cobaia, ou espécies transgênicas dos mesmos.
Em certas modalidades, um paciente ou indivíduo é um primata.
Exemplos não limitantes de indivíduos humanos são adultos, jovens, crian- 1O ças e fetos.
Como geralmente usado aqui "farmaceuticamente aceitável" re- fere-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosa- gem que são, dentro do escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos, órgãos, e/ou fluidos corpóreos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outros problemas ou complicações comensurados com uma relação benefí- cio/risco razoável. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" significa sais de compostos da presente invenção que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido acima, e que possuem a atividade farmacológica desejada.
Tais sais inclu- em sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como áci- do clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfóri- co, e similares; ou com ácidos orgânicos tais como ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 3-fenilpropiônico, 4,4'-metilenobis(ácido 3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]oct-2-eno- 1-carboxílico, ácido acético, ácidos alifático mono- e dicarboxílicos, ácidos alifático sulfúricos, ácidos aromáticos sulfúricos, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido canforsulfônico, ácido carbônico, ácido cinâmico, áci- do cítrico, ácido ciclopentanepropiônico, ácido etanossulfônico, ácido fumári- co, ácido glucoeptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroxinaftoico, ácido lático, ácido laurilsulfúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobenzenossulfônico, ácidos alcanoicos substituí- dos por fenila, ácido propiônico, ácido p-toluenossulfôníco, ácido pirúvico, 5 ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido butila- cético terciário, ácido trimetilacético, e similares.
Sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição de base que podem ser formados quando prótons acídicos presentes são capazes de reagir com bases inor- gânicas ou orgânicas.
Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de 1O sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio.
Bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dieta- nolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina e similares.
Deve ser reconhecido que o ânion ou cátion particular que faz parte de qualquer sal desta invenção não é crítico, contanto que o sal, como um todo, é farma- cologicamente aceitável.
Exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis e seus métodos de preparação e uso são apresentados em Handbook de Pharmaceutical Salts: Properties, e Use (P.
H.
Stahl & C.
G.
Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002). "Prevenção" ou "prevenir" inclui: (1) inibir o início da doença em um indivíduo ou paciente que pode estar em risco e/ou predisposto à doen- ça, porém ainda não experimenta ou apresenta qualquer ou toda a patologia ou sintomatologia da doença, e/ou (2) retardando o início da patologia ou sintomatologia de uma doença em um indivíduo ou paciente que pode estar em risco e/ou predisposto à doença, porém ainda não experimenta ou apre- senta qualquer ou toda a patologia ou sintomatologia da doença. "Profármaco" significa um composto que é convertível m vivo metabolicamente em um inibidor de acordo com a presente invenção.
O próprio profármaco pode ou não também ter atividade com respeito a uma determinada proteína alvo.
Por exemplo, um composto compreendendo um grupo hidróxi pode ser administrado como um éster que é convertido por hidrólise in vivo para o composto hidróxi.
Ésteres adequados que podem ser convertidos in vivo em compostos hidróxi incluem acetatos, citratos, lactatos,
fosfatos, tartaratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-~-hidroxinaftoato, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfo- natos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos, quinatos, ésteres de ami- 5 noácidos, e similares.
Similarmente, um composto compreendendo um gru- po amina pode ser administrado como uma amida que é convertida por hi- drólise in vivo no composto de amina.
O termo "saturado" quando se referindo a um átomo significa que o átomo é conectado a outros átomos apenas por meios de ligações simples.
Um "estereoisômero" ou "isômero ótico" é um isômero de um de- terminado composto em que os mesmos átomos são ligados aos mesmos outros átomos, porém onde a configuração daqueles átomos em três dimen- sões difere. "Enantiômeros" são estereoisômeros de um determinado com- posto que são imagens de espelho um do outro, como as mãos esquerda e direita. "Diastereômeros" são estereoisômeros de um determinado composto que não são enantiômeros.
Moléculas quirais contêm um centro quiral, tam- bém referido como um estereocentro ou centro estereogênico, que é qual- quer ponto, embora não necessariamente um átomo, em uma molécula transportando grupos tal que uma alternação de quaisquer dois grupos leva a um estereoisômero.
Em compostos orgânicos, um centro quiral é tipica- mente um átomo de carbono, fósforo ou enxofre, embora seja também pos- sível para outros átomos ser estereocentros em compostos orgânicos e inor- gânicos.
Uma molécula pode ter múltiplos estereocentros, dando-lhe muitos estereoisômeros.
Em compostos cujo estereoisomerismo é devido a centro estereogênicos tetraédricos (por exemplo, carbono tetraédrico), um número total de estereoisômeros hipoteticamente possíveis não excederá 2n, onde n é o número de estereocentros tetraédricos.
Moléculas com simetria frequen- temente têm menos do que o número máximo possível de estereoisômeros.
Uma mistura de 50:50 de enantiômeros é referida como uma mistura racê- mica.
Alternativamente, uma mistura de enantiômeros pode ser enantiome- ricamente enriquecida de modo que um enantiômero está presente em uma quantidade maior do que 50%. Tipicamente, enantiômeros e/ou diasterôme- ros podem ser resolvidos ou separados usando técnicas conhecidas na arte.
Contempla-se que para qualquer estereocentro ou eixo de quiralidade para o qual a estereoquímica não foi definida, que o estereocentro ou eixo de quira- 5 Iidade possa estar presente em sua forma R, forma S, ·ou como uma mistura das formas R e S, incluindo misturas racêmicas e não racêmicas.
Como u- sado aqui, uma frase "substancialmente livre de outros estereoisômeros" significa que a composição contém $; 15%, mais preferivelmente $; 10%, ain- da mais preferivelmente$; 5%, ou o mais preferivelmente $; 1% de outro es- 1O tereoisômero(s). "Quantidade eficaz," "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade farmaceuticamente eficaz" significa que a quantidade que, quando administrada a um indivíduo ou paciente para tratar uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença. "Tratamento" ou "tratar" inclui (1) inibir a doença em um indiví- duo ou paciente experimentando ou apresentando a patologia ou sintomato- logia da doença (por exemplo, interrompendo também o desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia), (2) melhorar uma doença em um indivíduo ou paciente que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintoma- tologia da doença (por exemplo, revertendo a patologia e/ou sintomatologia), e/ou (3) realizando qualquer decréscimo mensurável em uma doença em um indivíduo ou paciente que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença.
Outras abreviações usadas aqui são como segue: DMSO, sulfó- xido de dimetila; NO, óxido nítrico; iNOS, sintase de óxido nítrico induzível; COX-2, ciclooxigenase-2; FBS, soro bovino fetal; IFNÀ ou IFN-À, interferon-À; TNFa ou TNF-a, fator-a de necrose de tumor; IL-1~, interleucina-1~; H0-1, heme oxigenase induzível.
As definições acima substituem qualquer definição conflitante em qualquer das referências que são incorporadas aqui por referência.
O fato de que certos termos são definidos, entretanto, não deve ser considera- do como indicativo de que qualquer termo que não é definido é indefinido.
De preferência, todos os termos usados são acreditados descreverem a in- venção em termos tais que alguém de experiência ordinária possa apreciar o escopo e prática da presente invenção.
11. Compostos e Métodos Sintéticos 5 Os compostos fornecidos pela presente invenção são mostrados acima na seção de sumário da invenção e nas reivindicações abaixo. Eles podem ser feitos usando os métodos delineados na seção de Exemplos. Estes métodos podem ser também modificados e otimizados usando os princípios e técnicas de química orgânica quando aplicados por uma pessoa versada na técnica. Tais princípios e técnicas são ensinadas, por exemplo, in March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, e Structu- re (2007), que é incorporado aqui por referência. Compostos empregados em métodos da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono ou nitrogênio assimetricamente substituídos, e podem ser isolados de forma oticamente ativa ou racêmica. Desse modo, todas as formas quirais, diastereoméricas, forma racêmica, forma epimérica, e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são pretendidas, a menos que a forma estereoquímica ou isomérica específica é especifica- mente indicada. Compostos podem ocorrer como racematos e misturas ra- cêmicas, enantiômeros simples, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Em algumas modalidades, um diastereômero simples é obtido. Os centros quirais dos compostos da presente invenção podem ter a confi- guração Sou a R, como definido pelas IUPAC 1974 Recommendations. Por exemplo, misturas de estereoisômeros podem ser separadas usando as téc- nicas ensinadas na seção de Exemplos abaixo, bem como modificações dos mesmos. Átomos compondo os compostos da presente invenção são des- tinados a incluir todas as formas isotópicas de tais átomos. Os compostos da presente invenção incluem aqueles com um ou mais átomos que foram iso- topicamente modificados ou enriquecidos, em particular aqueles com isóto- pos farmaceuticamente aceitáveis ou aqueles úteis para pesquisa farmacêu- tica. Isótopos, como usados aqui, incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, porém diferentes números de massa.
A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem deutério e trítio, e isó- 13 14 topos de carbono incluem Ce C.
Similarmente, é contemplado que um ou mais átomo(s) de carbono de um composto da presente invenção pos- 5 sam ser substituídos por um átomo de silício.
Além disso, é contemplado que um ou mais átomos de oxigênio de um composto da presente invenção podem ser substituídos por um átomo de enxofre ou selênio.
Compostos da presente invenção podem também existir em forma de profármaco.
Visto que profármacos são conhecidos realçarem nu- 1O merosas qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação, etc.), os compostos empregados em alguns métodos da invenção podem, se desejado, ser liberados na forma de profármaco.
Desse modo, a invenção contempla profármacos de compos- tos da presente invenção, bem como métodos de liberação de profármacos.
Os profármacos dos compostos empregados na invenção podem ser prepa- rados modificando grupos funcionais presentes no composto, de tal maneira que as modificações sejam separadas, ou em manipulação de via ou in vivo, para o composto origem.
Consequentemente, os profármacos incluem, por exemplo, compostos descritos aqui, em que um grupo hidróxi, amino, ou carbóxi é ligado a qualquer grupo que, quando o profármaco é administrado a um indivíduo, cliva-se para formar um hidróxi, amino, ou ácido carboxílico, respectivamente.
Deve ser reconhecido que o ânio ou cátio particular que faz par- te de qualquer sal desta invenção não é crítica!, contanto que o sal, como um todo, seja farmacologicamente aceitável.
Exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis e seus métodos de preparação e use são a- presentados no Handbook de Pharmaceutica/ Salts: Properties, e Use (2002), que é incorporado aqui por referência.
Deve ser também reconhecido que os compostos da presente invenção incluem aqueles que foram também modificados para compreender substituintes que são convertíveis em hidrogênio in vivo.
Isto inclui aqueles grupos que podem ser convertíveis em um átomo de hidrogênio por métodos enzimológicos ou químicos incluindo, porém não limitados à hidrólise e hi- drogenólise.
Exemplos incluem grupos hidrolizáveis, tais como grupos acila, grupos tendo um grupo oxicarbonila, resíduos de aminoácido, resíduos de peptídeo, o-nitrofenilsulfenila, trimetilsilila, tetra-hidropiranila, difenilfosfinila, e 5 similares.
Exemplos de grupos acila incluem formila, acetila, trifluoroacetila, e similares.
Exemplos de grupos que têm um grupo oxicarbonila incluem e- toxicarbonila, terc-butoxicarbonila (-C(O)OC(cH 3)3), benziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, viniloxicarbonila, 13-(p- toluenossulfonil)etoxicarbonila, e similares.
Resíduos de aminoácido ade- 1O quados incluem, porém não estão limitados a, resíduos de Gly (glicina), Ala (alanina), Arg (arginina), Asn (asparagina), Asp (ácido aspártico), Cys (ciste- ína), Glu (ácido glutâmico), His (histidina), lle (isoleucina), Leu (leucina), Lys (lisina), Met (metionina), Phe (fenilalanina), Pro (prolina), Ser (serina), Thr (treonina), Trp (triptofano), Tyr (tirosina), Vai (valina), Nva (norvalina), Hse (homoserina), 4-Hyp (4-hidroxiprolina), 5-Hyl (5-hidroxilisina), Orn (ornitina) e 13-Aia.
Exemplos de resíduos de aminoácido adequados também incluem resíduos de aminoácido que são protegidos com um grupo de proteção.
E- xemplos de grupos de proteção adequados incluem aqueles tipicamente empregados em síntese de peptídeo, incluindo grupos acila (tais como formi- la e acetila), grupos arilmetoxicarbonila (tais como benziloxicarbonila e p- nitrobenziloxicarbonila), grupos terc-butoxicarbonila (-C(O)OC(cH 3)3), e simi- lares.
Resíduos de peptídeo adequados incluem resíduos de peptídeo com- preendendo dois a cinco resíduos de aminoácido.
Os resíduos destes ami- noácidos ou peptídeos podem estar presente em configurações estereoquí- micas da forma-O, uma forma-L ou misturas das mesmas.
Além disso, um resíduo de aminoácido ou peptídeo pode ter um átomo de carbono assimé- trico.
Exemplos de resíduos de aminoácido adequados tendo um átomo de carbono assimétrico incluem resíduos de Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Vai, Met, Ser, Lys, Thr e Tyr.
Resíduos de peptídeo tendo um átomo de carbono as- simétrico incluem resíduos de peptídeo que têm um ou mais resíduos de aminoácido constituintes que têm um átomo de carbono assimétrico.
Exem- plos de grupos de proteção de aminoácido adequados incluem aqueles tipi-
camente empregados em síntese de peptídeo, incluindo grupos acila (tais como formila e acetila), grupos arilmetoxicarbonila (tais como benziloxicar- bonila e p-nitrobenziloxicarbonila), grupos terc-butoxicarbonila (-C(O)OC(cH 3)3), e similares. Outros exemplos de substituintes "convertíveis 5 em hidrogênio in vivo" incluem grupos hidrogenolizáveis redutivamente eli- mináveis. Exemplos de grupos hidrogenolizáveis redutivamente elimináveis adequados incluem, porém não estão limitados a, grupos arilsulfonila (tais como o-toluenossulfonila); grupos metila substituídos por fenila ou benzi- lóxi (tais como benzila, tritila e benziloximetila); grupos arilmetoxicarbonila 1O (tais como benziloxicarbonila e o-metóxi-benziloxicarbonila); e grupos ha- loetoxicarbonila (tais como ~.~,~-tricloroetoxicarbonila e ~-iodoetoxica rbon ila).
Compostos da invenção podem também ter a vantagem de que eles podem ser mais eficazes do que, ser menos tóxicos do que, ser de ação mais longa do que, ser mais potentes do que, produzir menos efeitos colate- rais do que, ser mais facilmente absorvidos do que, e/ou ter um melhor perfil farmacocinético (por exemplo, biodisponibilidade oral maior e/ou menor de- puração) do que, e/ou ter outras propriedades farmacológicas, físicas, ou químicas úteis sobre os compostos conhecidos na técnica anterior, se para uso nas indicações estabelecidas aqui ou de outra maneira.
111. Atividade Biológica Resultados de ensaio para a supressão de produção de NO in- duzida por IFNy são mostrados para diversos dos compostos da presente invenção na Tabela 1 abaixo. Na coluna direita desta Tabela sob o cabeça- lho RAW264.7, os resultados são comparados àqueles de metila de bardo- xolona (RTA 402). Os resultados do NQ01-ARE Luciferase Repórter Assay são mostrados na última coluna. Detalhes com respeito a ambos os ensaios são fornecidos na seção Exemplos. Exceto para aquelas fórmulas rotuladas "quiral," cada composto representado na Tabela 1 é racêmico. Para os com- postos racêmicos, uma estrutura molecular mostrada é a fórmula de um dos dois enantiômeros. Para aquelas fórmulas rotuladas "quiral," a fórmula mo- lecular mostra o estereoisômero predominante presente.
Ta bea - de Pro duçao I 1 Supressao - de NO Induz1.d o por IFNA Com- Estrutura molecular MW RAW264,7 Ensaio de posto NQ01-ARE No. NO ICso Relativa Duplicação (nM) NO ICso de Indução a 62,5 nM
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H IV.
Doenças Associadas com Inflamação e/ou Estresse oxidativo Inflamação é um processo biológico que fornece resistência a in- fecções ou organismos parasíticos e o reparo de tecido danificado.
A infla- 5 mação é comumente caracterizada por vasodilatação localizada, vermelhi- dão, inchação, e dor, um recrutamento de leucócitos para o sítio de infecção ou dano, produção de citocinas inflamatórias, tais como TNF-a e IL-1, e pro- dução de espécies de nitrogênio ou oxigênio reativo tais como peróxido de hidrogênio, superóxido e peroxinitrito.
Nos últimos estágios de inflamação, 1O remodelagem de tecido, angiogênese, e formação de cicatriz (fibrose) po- dem ocorrer como parte do processo de cicatrização de ferimento. sob cir- cunstâncias normais, uma resposta inflamatória é regulada e temporária e é resolvida em um estilo orquestrado assim que a infecção ou dano comportar- se adequadamente.
Entretanto, inflamação aguda pode tornar-se excessiva e desafiadora da vida se mecanismos regulatórios falharem.
Alternativa- mente, a inflamação pode tornar-se crônica e causar dano de tecido cumula- tivo ou complicações sistêmicas.
Com base pelo menos na evidência apre- sentada acima, os compostos desta invenção podem ser usados no trata- mento ou prevenção de inflamação ou doenças associadas com inflamação.
Muitas doenças humanas séries e intratáveis envolvem a desre- gulação de processos inflamatórios, incluindo doenças tais como câncer, aterosclerose, e diabetes, que não foram tradicionalmente consideradas co- mo condições inflamatórias.
No caso de câncer, processos inflamatórios es- tão associados com formação de tumor, progressão, metástase, e resistên- cia à terapia.
A aterosclerose, durante muito tempo considerada como um distúrbio de metabolismo de lipídeo, é agora entendida ser primariamente uma condição inflamatória, com macrófagos ativados que desempenham um importante papel na formação e eventual ruptura de piadas ateroscleróticas.
A ativação de séries de reação de sinalização inflamatórias foi também mos-· trada desempenhar um papel no desenvolvimento de resistência à insulina, bem como no dano de tecido periférico associado com hiperglicemia diabéti- ca.
Produção excessiva de espécies de oxigênio reativo e espécies de nitro-
gênio reativo, tais como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico, e peroxinitrito é uma marca de condições inflamatórias.
Evidência de produção de peroxinitrito desregulada foi reportada em uma ampla variedade de doen- ças (Szabo et a/., 2007; Schulz et a/., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007). 5 Doenças autoimunes, tais como artrite reumatóide, lupus, psorí- ase, e esclerose múltipla, envolvem ativação inapropriada e crônica de pro- cessos inflamatórios em tecidos afetados, originados da disfunção de auto versus não-autorreconhecimento e mecanismos de resposta no sistema i- mune.
Em doenças neurodegenerativas, tais como doenças de Alzheimer e 1O Parkinson, dano neural está correlacionado com ativação de micróglias e níveis elevados de proteínas proinflamatórias, tais como óxido nítrico sintase induzível (iNOS). Falência de órgão crônico, tal como falência renal, falência cardíaca, falência do fígado, e doença pulmonar obstrutiva crônica está inti- mamente associada com a presença de estresse oxidativo crônico e infla- mação, levando ao desenvolvimento de fibrose e eventual perda de função de órgão.
Estresse oxidativo em células endoteliais vasculares, que reves- tem vasos sanguíneos maiores e menores, podem levar à disfunção endote- lial e é acreditada ser um importante fator contribuidor no desenvolvimento de doença cardiovascular sistêmica, complicações de diabetes, doença renal crônica e outras formas de falência de órgão, e um número de outras doen- ças relacionadas com envelhecimento incluindo doenças degenerativas do sistema nervoso central e da retina.
Muitos outros distúrbios envolvem estresse oxidativo e inflama-· ção em tecidos afetados, incluindo doença do intestino inflamatória; doenças da pele inflamatórias; mucosite relacionada com terapia de radiação e qui·· mioterapia; doenças dos olhos, tais como uveíte, glaucoma, degeneração macular, e várias formas de retinopatia; falência e rejeição a transplante; dano de reperfusão-isquemia; dor crônica; condições degenerativas dos os·- sos e articulações que incluem osteoartrite e osteoporose; asma e fibrose cística; distúrbios de ataques apopléticos; e condições neuropsiquiátricas incluindo esquizofrenia, depressão, distúrbio bipolar, distúrbio de estresst~ pós-traumático, distúrbios de déficit de atenção, distúrbios de espectro de autismo, e distúrbios de alimentação, tais como anorexia nervosa.
Desregu- lação de séries de reação de sinalização inflamatórias é acreditada ser um principal fator na patologia de doenças de emaciação muscular incluindo distrofia muscular e várias formas de caquexia. 5 Uma variedade de distúrbios agudos desafiadores da vida tam- bém envolvem a sinalização inflamatória desregulada, incluindo falência de órgão aguda envolvendo o pâncreas, rins, fígado, ou pulmões, infarto do mi- ocárdio ou síndrome coronária aguda, acidente vascular cerebral, choque séptico, trauma, queimaduras severas, e anafilaxia. 1O Muitas complicações de doenças infecciosas também envolvem a desregulação de respostas inflamatórias.
Embora uma resposta inflamató- ria possa matar patógenos invasores, uma resposta inflamatória excessiva pode também ser bastante destrutiva e em alguns casos pode ser uma fonte primária de dano em tecidos infectados.
Além disso, uma resposta inflama- tória excessiva pode também levar a complicações sistêmicas, devido à su- perprodução de citocinas inflamatórias, tais como TNF-a e IL-1. Isto é acre- ditado ser um fator em mortalidade originada de influenza severa, síndrome respiratória aguda severa, e sepse.
A expressão aberrante ou excessivade iNOS ou ciclooxigenase- 2 (COX-2) foi envolvida na patogênese de muitos processos de doença.
Por exemplo, é claro que NO é um potente mutágeno (Tamir e Tannebaum, 1996), e que o óxido nítrico pode também ativar COX-2 (Salvemini et a/., 1994). Além disso, existe um aumento acentuado em iNOS em tumores de cólon de rato induzidos por carcinógeno, azoximetano (Takahashi et a/., 1997). Uma série de análogos triterpenoides sintéticos de ácido oleanólico foi mostrado ser potentes inibidores de processos inflamatórios celulares, tais como a indução por IFN-À de óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e de COX-2 em macrófagos de camundongo.
Veja Honda et a/. (2000a); Honda et a/. (2000b), e Honda et a/. (2002), que são todos incorporados aqui por refe- rência.
Em um aspecto, compostos descritos aqui são caracterizados por sua capacidade de inibir a produção de óxido nítrico em células RAVJ
264,7 derivadas de macrófago, induzidas pela exposição a A-interferon.
Eles são também caracterizados por sua capacidade de induzir a expressão de propriedades antioxidantes, tal como NQ01 e reduzem a expressão de pro- teínas proinflamatórias, tais como COX-2 e óxido nítrico sintase induzível 5 (iNOS). Estas propriedades são relevantes para o tratamento de uma ampla disposição de doenças e distúrbios que envolvem estresse oxidativo e des- regulação de processos inflamatórios que incluem o câncer, complicações de exposição corporal localizada ou total à radiação de ionização, mucosite que resulta de terapia de radiação, doenças autoimunes, doenças cardio- 1O vasculares, que incluem aterosclerose, dano de reperfusão-isquemia, falên- cia de orgão aguda e crônica que inclui falência renal e falência cardíaca, doenças respiratórias, diabetes e complicações de diabetes, alergias seve- ras, rejeição a transplante, doença de enxerto versus hospedeiro, doenças neurodegenerativas, doenças do olho e retina, dor aguda e crônica, doenças ósseas degenerativas que incluem osteoartrite e osteoporose, doenças do intestino inflamatórias, dermatite e outras doenças de pele, sepse, queima- duras, distúrbios de ataques apopléticos, e distúrbios neuropsiquiátricos.
Sem ser ligado por teoria, uma ativação da série de reação de Keap1/Nrf2/ARE antioxidante/anti-inflamatória a ser envolvida em ambas as propriedades anti-inflamatórias e anticarcinogênicas dos compostos discritos aqw.
Em outro aspecto, compostos descritos aqui podem ser usados para tratar um indivíduo que tem uma condição causada por níveis elevados de estresse oxidativo em um ou mais tecidos.
O estresse oxidativo resulta de níveis anormalmente elevados ou prolongados de espécies de oxigênio rea-· tivo, tais como superóxido, peróxido de hidrogênio, óxido nítrico, e peroxini-· trito (formados pela reação de superóxido e óxido nítrico). O estresse oxida-- tivo pode ser acompanhado por inflamação aguda ou crônica.
O estresse oxidativo pode ser causado por disfunção mitocondrial, por ativação de célu- las imunes, tais como macrófagos e neutrófilos, por exposição aguda a um agente externo, tal como radiação de ionização ou um agente de quimiote- rapia citotóxico (por exemplo, doxorubicina), por trauma ou outro dano de tecido agudo, por isquemia /reperfusão, por circulação pobre ou anemia, por hipoxia ou hiperoxia localizada ou sistêmica, por níveis elevados de citocinas inflamatórias e outras proteínas relacionadas com inflamação, e/ou por ou- tros estados fisiológicos anormais, tais como hiperglicemia ou hipoglicemia. 5 Em modelos animais de muitas tais condições, expressão de es- timulação de hem e oxigenase (H0-1) induzível, um gene alvo da série de reação Nrf2, foi mostrado ter um significante efeito terapêutico, que inclui modelos de infarto do miocárdio, falência renal, falência e rejeição de trans- plante, acidente vascular cerebral, doença cardiovascular, e doença autoi- mune (por exemplo, Sacerdoti et ai., 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et a/., 2003; Liu et a/., 2006; lshikawa et a/., 2001; Kruger et a/., 2006; Satoh et a/., 2006; Zhou et ai., 2005; Morse e Choi, 2005; Morse e Choi, 2002). Esta enzima rompe-se livre heme em ferro, monóxido de carbo- no (CO), e biliverdina (que é subsequentemente convertido na potente molé- cuia antioxidante, bilirubina). Em outro aspecto, compostos desta invenção podem ser usados na prevenção ou tratamento de dano de tecido ou falência de órgão, aguda e crônica, que resulta de estresse oxidativo exacerbado por inflamação.
E- xemplos de doenças que se incluem nesta categoria incluem: falência cardí- aca, falência de fígado, falência e rejeição a transplante, falência renal, pan- creatite, doenças pulmonares fibróticas (fibrose cística e COPO, entre ou-· tras), diabetes (incluindo complicações), aterosclerose, dano de reperfusão-· isquemia, glaucoma, acidente vascular cerebral, doença autoimune, autismo, degeneração macular, e distrofia muscular.
Por exemplo, no caso de autiS·· mo, estudos sugerem que estresse oxidativo aumentado no sistema nervoso central pode contribuir para o desenvolvimento da doença (Chauhan E!
Chauhan, 2006). Evidência também liga o estresse oxidativo e a inflamação ao desenvolvimento e patologia de muitos outros distúrbios do sistema nervoso central, que incluem distúrbios psiquiátricos, tais como psicose, maior de- pressão, e distúrbio bipolar; distúrbios de ataques apopléticos, tais como epilepsia; dor e síndromes sensoriais tais como hemicraine, dor neuropática ou tinido; e síndromes comportamentais, tais como os distúrbios de déficit de atenção.
Veja, por exemplo, Dickerson et ai., 2007; Hanson et ai., 2005; Kendaii-Tackett, 2007; Lencz et a/., 2007; Dudhgaonkar et a/., 2006; Lee et a/., 2007; Morris et a/., 2002; Ruster et a/., 2005; Mclver et ai., 2005; Sarchi- 5 elli et a/., 2006; Kawakami et a/., 2006; Ross et a/., 2003, que são todos in- corporados aqui por referência.
Por exemplo, níveis elevados de citocinas inflamatórias, incluindo TNF, interferon-A, e IL-6, estão associados com en- fermidade mental maior (Dickerson et ai., 2007). Ativação microglial foi tam- bém ligada à enfermidade mental maior.
Portanto, a subregulação de citoci- 1O nas inflamatórias e a inibição da ativação excessiva de microglia podem ser benéficas em pacientes com esquizofrenia, depressão maior, distúrbio bipo- lar, distúrbios de espectro de autismo, e outros distúrbios neuropsiquiátricos.
Consequentemente, em patologias envolvendo estresse oxidati- vo sozinho ou estresse oxidativo exacerbado por inflamação, o tratamento pode compreender administrar a um indivíduo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto desta invenção, tais como aqueles descritos acima ou em toda esta especificação.
O tratamento pode ser administrado preventivamente, antecipadamente de um estado previsível de estresse oxi- dativo (por exemplo, transplante de órgão ou a administração de terapia de radiação para um paciente de câncer), ou pode ser administrado terapeuti- camente em contextos que envolvem estresse oxidativo estabelecido e in-· fiam ação.
Os compostos descritos aqui podem ser de um modo geral apli-· cados ao tratamento de condições inflamatórias, tais como sepse, dermatite, doença autoimune e osteoartrite.
Em um aspecto, os compostos desta in-- venção podem ser usados para tratar dor inflamatória e/ou dor neuropática, por exemplo, induzindo Nrf2 e/ou inibindo NF-KB.
Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui podem ser usados no tratamento e prevenção de doenças tais como câncer, infla- 3D mação, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, au- tismo, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doenças autoi- muneas, tais como artrite reumatoide, lúpus, doença de Crohn e psoríase,
doença do intestino inflamatória, todas as outras doenças cuja patogênese acredita-se envolver produção excessiva de óxido nítrico ou prostaglandinas, e patologias envolvendo estresse oxidativo apenas ou estresse oxidativo exacerbado por inflamação. 5 Outro aspecto de inflamação é a produção de prostaglandinas inflamatórias, tais como prostaglandina E.
Estes moléculas promovem a va- sodilatação, extravasamento de plasma, dor localizada, temperatura eleva- da, e outros sintomas de inflamação.
A forma induzível da enzima COX-2 está associada com sua produção, e níveis elevados de COX-2 são encon- 1O trados em tecidos inflamados.
Consequentemente, a inibição de COX-2 po- de aliviar muitos sintomas de inflamação e diversos importantes fármacos anti-inflamatórios (por exemplo, ibuprofeno e celecoxibe) agem inibindo a atividade de COX-2. Recente pesquisa, entretanto, demonstrou que uma classe de prostaglandinas de ciclopentenona (CyPGs) (por exemplo, 15- deóxi prostaglandina J2, a.k.a.
PGJ2) desempenha um papel na estimulação das resolução orquestrada de inflamação (por exemplo, Rajakariar et ai., 2007). COX-2 está também associada com uma produção de prostaglandi-· nas de ciclopentenona.
Consequentemente, inibição de COX-2 pode interfe-· rer com a resolução total de inflamação, potencialmente promovendo a per-· sistência de células imunes ativadas em tecidos e levando à inflamação "la·· tente", crônica.
Este efeito pode ser responsável pela incidência aumentada de cardiovascular doença em pacientes usando inibidores seletivos de COX.- 2 durante longos períodos de tempo.
Em um aspecto, os compostos descritos aqui podem ser usados para controlar a produção de citocinas proinflamatórias dentro da célula sele- tivamente ativando resíduos de cisteína regulatórios (RCRs) sobre proteínas que regulam a atividade de fatores de transcrição sensíveis a redox.
A ativa- ção de RCRs por cyPGs foi mostrada iniciar um programa de pró-resolução, em que a atividade do antioxidante e fator de transcrição citoprotetor Nrf2 é potentemente induzida e as atividades dos fatores de transcrição pró- oxidantes e proinflamatórios NF-KB e os STATs são suprimidas.
Em algumas modalidades, isto aumenta a produção de moléculas antioxidantes e reduti-
vas (NQ01, H0-1, SOD1, A-GCS) e diminui o estresse oxidativo e a produ- ção de moléculas pró-oxidantes e proinflamatórias (iNOS, COX-2, TNF-a). Em algumas modalidades, os compostos desta invenção podem causar as células que hospedam o evento inflamatório reverterem para um estado não 5 inflamatório, promovendo a resolução de inflamação e limitando o dano de tecido excessivo para o hospedeiro.
V.
Formulações Farmacêuticas e Vias de Administração Os compostos da presente invenção podem ser administrados por uma variedade de métodos, por exemplo, oralmente ou injeção (por e- 1O xemplo, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, etc.). Dependendo da via de administração, um composto ativo pode ser revestido em um material para proteger o composto da ação de ácidos e outras condições naturais que podem inativar o composto.
Eles podem também ser administrados por perfusão/infusão contínua de uma doença ou sítio de ferimento.
Para administrar o composto terapêutico por outra que não a administração parenteral, pode ser necessário revestir o composto com, ou coadministrar o composto com um material para prevenir sua inativação.
Por exemplo, um composto terapêutico pode ser administrado a um paciente em veículo apropriado, por exemplo, lipossomas, ou um diluente.
Diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem salina e soluções tampão aquosas.
Os lipossomas incluem emulsões CGF água-em-óleo-em-água, bem como, lipossomas conventionais (Strejan et ai., 1984). O composto terapêutico pode também ser administrado parente-· ralmente, intraperitonealmente, intraespinhalmente, ou intracerebralmente.
Dispersões podem ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, e misturas dos mesmos e em óleos.
Sob condições ordinárias de armazena- gem e uso, estas preparações podem conter um preservativo para impedir o crescimento de micro-organismos.
Composições farmacêuticas adequadas para uso injetável inclu- em soluções aquosas estéreis (onde solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para a preparação de improviso de soluções ou dispersões injetá- veis estéreis.
Veja, por exemplo, o Pedido de Patente dos Estados Unidos por J.
Zhang, entitulada "Amorfous Solid Dispersions of CDDO-Me for Dela- yed Release Oral Dosage Compositions," depositada em 13 de fevereiro de 2009, que é incorporada aqui por referência.
Em todos os casos, uma com- posição deve ser estéril e deve ser fluida para a extensão em que exista fácil 5 seringabilidade.
Deve ser estável sob as condições de fabricação e arma- zenagem e deve ser preservada contra a ação de contaminação de micro- organismos, tais como bactérias e fungos.
O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etano!, poliol (tais como, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e similares), misturas a- 1O dequadas dos mesmos, e óleos vegetais.
A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido, no caso de dispersão, e pelo uso de tensoativos.
A prevenção da ação de micro-organismos pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, feno!, ácido ascórbico, timerosal, e similares.
Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúca- res, cloreto de sódio, ou poliálcoois tais como manitol e sorbitol, na composi- ção.
Absorção prolongada das composições injetáveis pode ser realizada incluindo na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio ou gelatina.
Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando o composto terapêutico na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, como re-- querido, seguido por esterilização filtrada.
Geralmente, disperses são prepa-- radas incorporando o composto terapêutico em um veículo estéril que con-- tém um meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos da- queles enumerados acima.
No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação preferidos são se- cagem por vácuo e secagem por congelamento que produzem um pó do ingrediente ativo (isto é, um composto terapêutico) mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução previamente filtrada estéril dos mesmos.
O composto terapêutico pode ser oralmente administrado, por exemplo, com um diluente inerte ou um veículo comestível assimilável.
O composto terapêutico e outros ingredientes podem também ser incluídos em uma cápsula de gelatina de casca dura ou macia, prensados em comprimi- dos, ou incorporados diretamente na dieta do indivíduo.
Para a administra- S ção terapêutica oral, um composto terapêutico pode ser incorporado com excipientes e usados na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bu- cais, trociscos, cápsulas, elixíres, suspensões, xaropes, wafers, e similares.
A percentagem do composto terapêutico nas composições e preparações pode, de fato, ser variada.
A quantidade do composto terapêutico em tais 1O composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem adequada seja obtida.
É especialmente vantajoso formular composições parenterais em forma unitária de dosagem para facilidade de administração e uniformi- dade de dosagem.
A forma de unidade de dosagem como usada aqui se refere a unidades fisicamente discretas ajustadas como dosagens unitárias para os indivíduos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantida-· de predeterminada de composto terapêutico calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido . A especificação para as formas unitárias de dosagem da invenção é ditada por e diretamente dependente de (a) as características únicas do composto terapêutico e o efeito terapêutico particular a ser obtido, e (b) as limitações inerentes na técnica de composição de tal composto terapêutico para o tra- tamento de uma condição selecionada em um paciente.
O composto terapêutico pode também ser administrado topica- mente à pele, olho, ou mucosa.
Alternativamente, se a liberação local para os pulmões for desejada, o composto terapêutico pode ser administrado por inalação em uma formulação de pó seco ou aerossol.
Compostos ativos são administrados em uma dosagem terapeu- ticamente eficaz suficiente para tratar uma condição associada com uma condição em um paciente.
Por exemplo, a eficácia de um composto pode ser avaliada em um sistema de modelo animal que pode ser preditivo de eficácia no tratamento da doença em humanos, tais como os sistemas modelo mos-
..
trados nos exemplos e desenhos. A quantidade de dosagem real de um composto da presente in- venção ou composição compreendendo um composto da presente invenção administrada a um indivíduo pode ser determinada por fatores físicos e fisio- 5 lógicos, tais como idade, sexo, peso corporal, severidade de condição, um tipo de doença que está sendo tratado, intervenções terapêuticas anteriores ou concomitantes, idiopatia do indivíduo e pela via de administração. Estes fatores podem ser determinados por um médico versado. O médico respon- sável pela administração tipicamente determinará a concentração de ingre- 1O diente(s) ativo(s) em uma composição e a(s) dose(s) apropriada(s) para o paciente individual. A dosagem pode ser ajustada pelo medico individual no evento de qualquer complicação. Uma quantidade eficaz tipicamente variará de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 750 15 mg/kg, de cerca de 100 mg/kg a cerca de 500 mg/kg, de cerca de 1,O mg/kg a cerca de 250 mg/kg, de cerca de 10,0 mg/kg a cerca de 150 mg/kg em uma ou mais administrações de dose diárias, durante um ou diversos dias (dependendo do curso do modo de administração e os fatores descritos aci- ma). Outras faixas de dose adequadas incluem 1 mg a 10000 mg por dia, 20 100 mg a 10000 mg por dia, 500 mg a 10000 mg por dia, e 500 mg a 1000 mg por dia. Em algumas modalidades particulares, uma quantidade é menor do que 10.000 mg por dia com uma faixa de 750 mg a 9000 mg por dia. A quantidade eficaz pode ser menor do que 1 mg/kg/dia, menor do que 500 mg/kg/dia, menor do que 250 mg/kg/dia, menor do que 100 25 mg/kg/dia, menor do que 50 mg/kg/dia, menor do que 25 mg/kg/dia ou me-- nor do que 1O mg/kg/dia. Ela pode ser alternativamente na faixa de 11 mg/kg/dia a 200 mg/kg/dia. Por exemplo, com respeito ao tratamento de pa- cientes diabéticos, uma dosagem unitária pode ser uma quantidade que re- duz a glicose sanguínea em pelo menos 40% quando comparado a um indi- 30 víduo não tratado. Em outra modalidade, uma dosagem unitária é uma quan- tidade que reduz a glicose sanguínea para um nível que é± 10% do nível de glicose sanguínea de um indivíduo não diabético.
Em outros exemplos não limitantes, uma dose pode também compreender de cerca de 1 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 5 micro- grama/kg/peso corporal, cerca de 1O micrograma/kg/peso corporal, cerca de 50 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 100 micrograma/kg/peso corporal, 5 cerca de 200 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 350 microgra- ma/kg/peso corporal, cerca de 500 micrograma/kg/peso corporal, cerca de 1 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 5 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 1O miligrama/kg/peso corporal, cerca de 50 miligrama/kg/peso corporal, cer- ca de 100 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 200 miligrama/kg/peso cor- 1O poral, cerca de 350 miligrama/kg/peso corporal, cerca de 500 miligra- ma/kg/peso corporal, a cerca de 1000 mg/kg/peso corporal ou mais por ad- ministração, e qualquer faixa derivável daqui.
Nos exemplos não limitantes de uma faixa derivável dos números listados aqui, uma faixa de cerca de 5 mg/kg/peso corporal a cerca de 100 mg/kg/peso corporal, cerca de 5 micro- grama/kg/peso corporal a cerca de 500 miligrama/kg/peso corporal, etc., po- de ser administrada, com base nos números descritos acima.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica da pre- sente invenção pode compreender, por exemplo, pelo menos cerca de O, 1% de um composto da presente invenção.
Em outras modalidades, um com-· posto da presente invenção pode compreender entre cerca de 2% a cerca de 75% do peso da unidade, ou entre cerca de 25% a cerca de 60%, po1· exemplo, e qualquer faixa derivável daqui.
Doses únicas ou múltiplas dos agentes são contempladas.
Inter-- valos de tempo desejados para liberação de múltiplas doses podem ser de- terminadas por alguém versado na técnica empregando não mais do que a experimentação de via.
Como um exemplo, os indivíduos podem ser admi- nistrados duas doses diárias em aproximadamente 12 horas de intervalo.
Em algumas modalidades, um agente é administrado uma vez ao dia.
O(s) agente(s) pode(m) ser administrado(s) em uma escala de via.
Como usado aqui uma escala de via refere-se a um período de tempo designado predeterminado.
A escala de via pode abranger períodos de tem- po que são idênticos ou que diferem em comprimento, tão longos quando a escala é predeterminada.
Por exemplo, uma escala de via pode envolver a administração duas vezes ao dia, todo dia, a cada dois dias, a cada três di- as, a cada quatro dias, a cada cinco dias, a cada seis dias, uma base sema- nal, uma base mensal ou qualquer número de dias estabelecido ou semanas 5 entre eles.
Alternativamente, uma escala de via predeterminada pode envol- ver a administração em uma base de duas vezes ao dia durante a primeira semana, seguida por uma base diária durante diversos meses, etc.
Em ou- tras modalidades, a invenção prove que o(s) agente(s) podem ser tomados oralmente e que o tempo de que é ou não dependente da ingestão de ali- 1O menta.
Desse modo, por exemplo, um agente pode ser tomado toda manhã e/ou a cada noite, independente de quando o indivíduo alimentou-se ou ali- mentar-se-á.
VI.
Terapia de Combinação Além de serem usados como uma monoterapia, os compostos da presente invenção podem também encontrar uso em terapias de combi- nação.
Terapia de combinação eficaz pode ser obtida com uma única com- posição ou formulação farmacológica que inclui ambos os agentes, ou com duas composições ou formulações distintas, administradas ao mesmo tem- po, em que uma composição inclui um composto desta invenção, e o outro inclui o(s) segundo(s) agente(s). Alternativamente, uma terapia pode prece-· der ou seguir o outro tratamento de agente por intervalos variando de minu-· tos a meses.
Exemplos não limitantes de tal terapia de combinação incluem combinação de um ou mais compostos da invenção com outro agente anti·· inflamatório, um agente quimioterapêutico, terapia de radiação, um antide·- pressante, um agente antipsycótico, um anticonvulsivante, um estabilizador de humor, um agente anti-infeccioso, um agente anti-hipertensivo, um agen- te redutor de colesterol ou outro modulator de lipídeos sanguíneos, um agen- te para promoção de perda de peso, um agente antitrombótico, um agente para tratar ou prevenir eventos cardiovasculares, tais como infarto do mio- cárdio ou acidente vascular cerebral, um agente antidiabético, um agente para reduzir rejeição a transplante ou doença de enxerto versus hospedeiro,
um agente antiartrítico, um agente analgésico, um agente antiasmático ou outro tratamento para doenças respiratórias, ou um agente para o tratamen- to ou prevenção de distúrbios da pele.
Os compostos da invenção podem ser combinados com agentes designados para melhorar uma resposta imu- 5 ne do paciente ao câncer, incluindo (porém não limitados to) vacinas de cân- cer.
Veja Lu et ai. (2011 ), que é incorporado aqui por referência.
VIl.
Exemplos Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar as moda- lidades preferidas da invenção.
Deve ser apreciado por aqueles versados na 1O técnica que as técnicas descritas nos exemplos que seguem representem as técnicas descritas pelo inventor para funcionar bem na prática da invenção, e desse modo pode ser considerado constituir modos preferidos para sua prática.
Entretanto, aqueles versados na técnica devem, levando em consi- deração a presente invenção, apreciar que muitas mudanças possam ser feitas nas modalidades específicas que são descritas e ainda obter um resul- tado igual ou similar, sem afastar-se do espírito e escopo da invenção.
Métodos e Materiais Produção de óxido nítrico e viabilidade celular.
Macrófagos de camundongo RAW264,7 foram semeados em placas de 96 cavidades a 30.000 células/cavidade triplicadas em RPM11640 + 0,5% FBS e incubadas a 3rc com 5% de C02. No dia seguinte, as célu·· las foram pretratadas com DMSO ou fármaco (faixa de dose de O a 200 nM) durante 2 horas, e em seguida tratadas com IFNy de camundongo recombi-- nante (R&D Systems) durante 24 horas.
A concentração de óxido nítrico em média foi determinada usando o sistema reagente Griess (Promega). A via- bilidade celular foi determinada usando o reagente WST-1 (Roche). Os valo- res IC 50 foram determinados com base na supressão de produção de óxido nítrico induzida por IFNy normalizada para viabiliade celular.
Ensaio Repórter de NQ01-ARE Luciferase.
Este ensaio prove avaliação quantitative da atividade endógena do fator de transcrição Nrt2 em células mamíferas cultivadas.
A expressão de vaga-lume luciferase de plas- mídeo repórter de NQ01-ARE luciferase é controlada por ligação de Nrt2 a uma sequência realçadora específica correspondendo ao elemento de res- posta antioxidante (ARE) que foi identificado na região promotora do gene NADPH humano:quinona oxidorredutase 1 (NQ01) (Xie et a/., 1995). O plasmídeo foi construído por inserção de uma sequência: 5 5'- CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3' (SEQ ID N0:1) Abrangendo o NQ01-ARE humano no vetor pluc-MCS usando os sítios de clonagem Hindiii/Xhol (GenScript Corp., Piscataway, NJ). O ensaio é realizado em células HuH7 mantidas em DMEM (lnvitrogen) suple- mentadas com 10% de FBS e 100U/ml (cada) de penicilina e estreptomicina. 1O Para o ensaio, as células são semeadas em places de 96 cavidades a
17.000 células por cavidade. Vinte e quatro horas depois, as células são co- transfectadas com 50 ng cada de plasmíneo repórter de NQ01-ARE e plas- mídeo pRL-TK usando reagente de transfecção Lipofectamina 2000 (lnvitro- gen). O plasmídeo pRL-TK constitutivamente expressa Renilla luciferase e é usado como um controle interno para a normalização de níveis de transfec- ção. Trinta horas após a transfecção, as células são tratadas com compos- tos (em concentrações que variam de O a 1 1-JM) durante dezoito horas. A atividade de vaga-lume e Renílla luciferase é ensaiada por Duai-Gio Lucife- rase Assay (Promega Corp., Madison, Wl), um sinal de luminescência é medido em um luminômetro L-Max 11 (Molecular Devices). A atividade de vaga-lume luciferase é normalizada para a atividade de Renilla, e a indução duplicada sobre um controle de veículo (DMSO) de atividade de vaga-lume normalizada é calculada. A duplicação de indução em concentração de 62,5· nM é usada para comparar as potências relativas de compostos para induzir a atividade transcricional de Nrf2. Veja Xie T, Belinsky M, Xu Y, Jaiswal AK. ARE- e TRE-mediated regulation of gene expression. Response to xenobio·· tics e antioxidants. J Bíol Chem. (1995) 270(12):6894-6900, que é incorpo·· rado aqui por referência. Sínteses de Certos Compostos AIM Sintéticos da Presente Invenção Esquema 1 (a):
o o o ,.)(,_/~±ll,: J] a b c o'· •-./) 1 2 3 quirai·(S) OH o'"--oMe /f~ 1 d e 0~.0 _'-) 0), /,,J
I 4 5 6 OH o ~,~J, <o.__o·~,~~J 1 \H g \ p,cG I \_.o /\H -~ h 7 8 9 Esquema 1{b):
I ' I rV? -- j ~rV? ('W o~ o~ 10 11 12 13
NCW NCW
I 'N-N N-N --k
HO H + HO o
H --
I 14 15 TX63342 TX63341 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 1(a) e 1(b): (a) Etil vinil cetona , Et3 N, THF, 81%; (b) (S)-fenilalanina, CSA, DMF, TA a 70°C, 5 d, 45%; (c) NaBH4, EtOH, 0°C, 1 hora, 90%; (d) MOMCI, i-Pr2NEt, CH2Cb, 3d, 90%; (e) (i) Li, t-BuOH, NH 3 , THF, refluxo, 2 horas (ii) Mel, THF, -78 °C, 2 horas, 28%; (f) Etileno glicol, 10-CSA, ciclo-hexano, -H20, 66%; (g) PDC, 95%; (h) HC0 2 Et, NaOMe, ooc a rt, 90%; (i) MeNHNH 2 , EtOH, 60°C, 2 horas, quantitativo; (j) HCI a 3 N (aq), MeOH, TA, 3 horas, 59%; (k) (i) LDA., THF, -7SOC, 45 minutos; (ii) TsCN, -78°C, 45 minutos, 77%; (I) (i) 1,3- 1O dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (i i) piridina, 55°C, 12 ho- ras, 23% TX63342; 9% TX63341. Esquema 2:
om om o OH 0/"..0/ o fi) - a - b - c 16 17 18 racemic OJ)J 19
OMOM - d (pJ 20
OH - e (w 21
OH - f ow NCY 0/"..0/ 0/"..0/ 0/"..0/ OH - - )~!] - )j:J 9 h i HO I 8 22 23 TX63364 TX63363 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 2: (a) Na-- BH4, EtOH, 0°C, 92%; (b) MOM-CI, i-Pr2NEt, TA, 78%; (c) KOt-Bu, t-BuOH, Mel, 43%; (d) Etileno glicol, p-TsOH•H20, tolueno, -H 20, 99%; (e) H2, 10°A> Pd/C, EtOH, 99%; (f) MOM-CI, i-Pr2NEt, TA, 12 horas, quantitativo; (g) (i) LDA, THF, -78°C, 30 minutos; (ii) TsCN, -78°C, 30 minutos, 66%; (h) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetílhidantoína, DMF, 3 horas, ooc; (ii) piridina, 60°C, 4 horas, 86%; (i) HCI a 3 N (aq), THF, TA, 2 d, 68%. Esquema 3: OH o (~ a b o rfAyoH l~ 21 25 26
I I N-N .~ ;;tf c d e ( o H 27 28
NCW
I I I N-N N-N N-N HO o N:~ + N:~B'
H 29 TX63432 TX63445 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 3: (a) PDC, 1O 93% de produção; (b) HC0 2Et, NaOMe, ooc a TA, quantitativo; (c) MeNH-
NH 2 , EtOH, 60°C, 2 horas, 97%; (d) HCI a 3 N (aq), MeOH, TA, 3 horas, 86%; (e) (i) LDA, THF, -78°C, 45 minutos; (ii) TsCN, -78 °C, 45 minutos, 44%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, ooc; (ii) piridina, 55°C, TX63432: 29%, TX63445: 4%. 5 Esquema 4: o o oW w o N-N N-N ~ a b 0 Co H " ( o H 26 30 31 o o c
NCW HO ~
H N-N d NC~ o
H : N-N 32 TX63444 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 4: (a) Ciclo- hexilhidrazina-HCI, EhN, EtOH, 15 minutos, 36%; (b) HCI a 3 N (aq), MeOH, rt, 3 horas, 98% de produção; (c) LDA, TsCN, THF, -78°C, 1,5 hora, 46% de produção; (d) (i)1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 55°C, 16 horas, 59% de produção. Esquema 5: - a 26 33 N-N Y- N-N Y- Y- N-N ( @ - b OJjY - c HO~ - d 33 35 36 Y- Y- ~ - e Ncy+Y - f \~ HO~ 37 38
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 5: (a) t- BuNHNH2-HCI, Et3 N, EtOH, refluxo, 5 horas; TA, 12 horas, 35% de compos- to 36; 36% de composto 37; (b) HCI a 1 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, quanti- tativo; (c) HC0 2Et, NaOMe, TA, 12 horas, 90%; (d) NH 20H-HCI, 50°C, 12 5 horas, quantitativo; (e) NaOMe, 55 °C, 5,5 horas; TA, 12 horas, 59%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, tempo; (ii) piridina, 50 oc, 12 horas, 56%. Esquema 6: o ----- ----- HO~I".N ----- a b c O : N HA-- 40 o N,~l. I",N NC~O I I ".N e _______,.. O . N HO : N HA-- HA-- 41 42 TX63451 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 6: (a) HCI a 1 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, 86%; (b) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 83%; (c) NH 20H-HCI, 50°C, 12 horas, quantitativo; (d) NaOMe, 55°C, 5,5 horas; TA, 12 horas, 80%; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, tempo; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 67%. Esquema 7: o O~OH a b \__~ 26 43 44 HO:w rCF3 rCF3 N-N N-N ~ c d e
N 45 46 rCF3 rCF3 N-N N-N NC~ ");jY
HO H 47 TX63454
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 7: (a) (2,2,2-trifluoroetila)hidrazina, EtOH, 60°C, 2 horas, 70% (b) HCI a 3 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (c) HC0 2 Et, NaOMe, TA, 12 horas, 96%; (d) NH 2 0H-HCI, 50°C, 12 horas, 93%; (e) NaOMe, 50 °C, 6 horas, 52%; (f) 5 (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 12 horas, 54%. Esquema 8: o O~OH ------- (_~ a r+Y (~ + 26 48 o o o w HO;r;t/ N-N N-N N-N - o~ - b c ( 48 50 51 o o o - d ~ N, - ~ N-N - e
NCW HO =
H N-N - f );jY N-N 52 53 TX63455 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 8: (a) Feni-· lhidrazina-HCI, Na0Ac-3H 2 0, EtOH, 70°C, 12 horas, 35% de composto 51:. 51% de composto 52; (b) HCI a 1 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, 92%; (c) HC02 Et, NaOMe, TA, 12 horas, 97%; (d) NH 2 0H-HCI, 50°C, 12 horas, 91%; (e) NaOMe, 55°C, 5,5 horas; TA, 12 horas, 80%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5·- dimetilhidantoína, DMF, 0°C, tempo; (ii) piridina, 50 oc, 12 horas, 3%. Esquema 9:
o ~N - a - b HO~N (txrbN~ o~N\ 49 ~I ;5 b - c - d ---- e Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 9: (a) HCI a 1 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, 92%; (b) HC0 2 Et, NaOMe, TA, 12 horas, 95%; (c) NH 2 0H-HCI, 50°C, 12 horas, 76%; (d) NaOMe, 55 oc, 5,5 horas; TA, 12 horas, 79%; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, tem- 5 po; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 24%. Esquema 10: o~"" - a - b - c \_~ 26 58 59 ·:y N-NH N-NH N-NH N-Nr HO~ - ~ - e "W - d f
N - .
HO H 60 61 62 TX63467 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 10: (a) hi-· drazina, EtOH, r.t, 1 hora; 60°C, 1 hora, 82%; (b) HCI a 1 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (c) HC0 2 Et, NaOMe, TA, 12 horas, 99%; (d) NHzOH-· HCI, 50°C, 12 horas, 97%; (e) NaOMe, 55 °C, 5,5 horas; TA, 12 horas, 83%: (f) (i) DDQ, benzeno, refluxo, 4,5 horas, 43%. Esquema 11: o I }-o N~NH N~N N)~11 a N);jY TX63467 TX63462 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 11: (a) Ac- CI, NaHC03 (aq), THF, 0°C, 1 hora, 16%.
Esquema 12: o ~ N~N
NC a NC 1//
o o
TX63467 TX63463
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 12: (a) Ac- CI, NaHC0 3 (aq), THF, 0°C, 1 hora, 24%. Esquema 13:
o
0rt\roH a b c~ 26 63 ~H 64
HO;r;t/ N-N c d e
67 TX63464
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 13: (a) 2·· hidraziniletanol, EtOH, 60°C, 2 horas, 93% (b) HCI a 3N (aq), MeOH, TA, 12 horas, 62%; (c) HC0 2 Et, NaOMe, TA, 12 horas, 91%; (d) NH 2 0H-HCI, 50°C, 12 horas, quantitativo; (e) NaOMe, 50 °C, 6 horas, quantitativo; (f) (i) per-- brometo de brometo de piridínio, dioxano, TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 12 1O horas, 5%. Esquema 14:
I N-N - a 0r+YBr - b \__~ 27 68 69
I - c o~() - d - e 70 71
I I N-N N~ - ::w-o - f g 72 73 TX63465 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 14: (a) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, CH 2 Cb, TA, 3 horas, 54% (b) ácido fenilborô- nico, Pd(0Ac)2, Ph 3 P, K3P0 4 , DME, 85°C, 9 horas, 53%; (c) HCI a 3 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (d) HC0 2 Et, NaOMe, TA, 12 horas, 92%; (e) NH 2 0H-HCI, 50°C, 12 horas, 96%; (f) NaOMe, 50°C, 6 horas, 75%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 69%. Esquema 15: NC a NC HO o 62 TX63466 NC Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 15 (a) (i) 1O 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (i i) piridina, 50 o c, 12 horas, 6%. Esquema 16:
I N-N 0 r+Z(-sr a b ___.
\_~ 68 74a-l 75a-1
I c
HO ~R O~ ::- _____c!___ 76a-l 77a-l
I N-N a: TX63485 R=3-CI e --------- NC~R HO~ ~ ---- g b: TX63486 R=4-CI c: TX63491 R=2-CI d: TX63506 R=3-F e: TX63507 R=4-F f: TX63508 R=2-Me 78a-l g: TX63509 R=2-0Me h: TX63512 R=3-Me i: TX63513 R=3-0Me j: TX63514 R=4-Me k: TX63515 R=4-0Me 1: TX63519 R=2-F Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 16: (a) áci- do arilborônico, Pd(OAc)2, Ph 3 P, K3 P0 4 , DME, 85°C, 9 horas, Produções; (b) HCI a 3 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, Produções; (c) HC0 2Et, NaOMe, TA, 12 horas, Produções; (d) NH 20H-HCI, 50°C, 12 horas, Produções; (e) Na0- 5 Me, 50°C, 6 horas, Produções; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50 oc, 12 horas, Produções. Esquema 17:
I I N-N 0 ~sr \_~ ~ r+Y--c-;~..Y o~ 68 79a-b
I -- c
HO ~ O~ -- _:<.Y d 81a-b 82a-b ---- e f --------- a: TX63503 X=N, Y=CH b:TX63505 X=CH,Y=N 83a-b Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 17: (a) áci- do 3- ou 4-piridinilborônico, Pd(OAc)2, Ph 3 P, K3 P0 4 , DME, 85°C, 9 horas, 83a: 26%, 83b: 49%; (b) HCI a 3 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, 84a: 97°/c,, 84b: quantitativo; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 85a: quantitativo, 85b:
quantitativo; (d) NH 2 0H-HCI, 50°C, 12 horas, 86a: quantitativo, 86b: quanti- tativo; (e) NaOMe, 50°C, 6 horas, 87a: quantitativo, 87b: quantitativo; (f) (i) Br2 , DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, TX63503: 31%, TX63505: 27%. 5 Esquema 18(a): 0/'-..0/ 0/'-._0/ o~ - o~ a b ~ 18 84 85 - c O~OH 86 87 cu 88 Esquema 18(b):
I I N-N I - \o~ -- o~ HO~ f g 89 91
I I - i -- j NCrtY NC~~-; o ~
HOU H 92 93 TX63487 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 18(a) & (b): (a) KOt-Bu, t-BuOH, 1,4-dibromobutano, 45 °C, 78%; (b) H 2 , 20% Pd(OH) 2 , EtOH, 31 %; (c) Etileno glicol, p-TsOH•H 20, tolueno, -H 20, quantitativo; (d) PDC, 45 °C, 73%; (e) HC0 2 Et, NaOMe, TA, 12 horas, 99%; (f) MeNHNH 2 , EtOH, TA-+ 60 °C, 75%; (g) HCI a 1 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, quantitati- vo; (h) HC0 2 Et, NaOMe, TA, 12 horas, quantitativo; (i) NH 2 0H-HCI, 50°C, 12 horas, 96%; U) NaOMe, 50 o c, 6 horas, quantitativo; (k) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, ooc, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 12 horas, 38%. Esquema 19:
I I I o@ \_ f, - a co~'' - I ~H b c~o o 89 94 95
I - d HO Ou ~ - e 96 97 N-NI Ncyty-0 - f HOU - 9 98 99 TX63504 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 19: (a) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, CH 2Cb, TA, 2 horas, 62%; (b) ácido fenilbo- rônico, Pd(OAc)2, Ph 3 P, K3 P0 4 , DME, 85°C, 12 horas, 73%; (c) HCI a 1 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (d) HC0 2Et, NaOMe, TA, 12 horas, 47%; (e) NH 2 0H-HCI, 50°C, 12 horas, quantitativo; (f) NaOMe, 50 oc, 6 ho- ras, quantitativo; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, OoC; (ii) piri- dina, 50°C, 12 horas, 37%. Esquema 20(a): o o o OWOH (QY N-N lo A 26 a 100 + ( w 48 o b oq9 101 + 50 Esquema 20(b):
o o o 04? N-N N-N c HO~·::::---' d N~ o o
H 101 102 103 o N-N o N-N e NC~· ::::---' NC~·::::---' HO o o o
H H 104 TX63524 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 20: (a) (i) fenilhidrazina, tolueno, 75°C; (ii) TsOH•H 2 0, tolueno, 80°C, 3 d; (b) HCI a 1 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, 50: 17%, 101: 52%; (c) HC02 Et, NaOMe, TA, 12 horas, quantitativo; (d) NH 2 0H-HCI, 50°C, 12 horas, 89%; (e) NaOMe, 55°C, 6 horas, TA, 12 horas, 89%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 30 minutos; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 28%. Esquema 21 (a): 0 ~0H o a rAcN b \_~ (~ 26 105 106
I I c ~NH d ~NH e (~o~ o~ o~ 107 108 Esquema 21(b):
I N-N HO~~ -- - f g 109 110
I I N-N N-N N:~JD NC~NH HO~ O~ - h 111 TX63531
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 21 (a) e (b): (a) (i) NH 20H-HCI, TEA, EtOH, H20, TA, 16 horas; (ii) NaOMe, MeOH, THF, TA; (b) MeNHNH 2, EtOH, refluxo, 16 horas; (c) PhCOCI, TEA, EtOAc; (d) HCI a 3 N (aq), THF, TA; (e) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas; (f) NH 20H-HCI, 5 50°C, 12 h; (g) NaOMe, 50 oc, 6 horas, (h) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50 oc, 12 h. Esquema 22(a): om17
OH ~ 112 113 - f 114 115 116
I - 9 ------- h &v o A 117 118 119 Esquema 22(b): H0 ~ ~ k 0 ~
H 120 121
I N-N NC~ HO~ ~
H 122 TX63540 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 22 (a) & (b): (a) Li, NH 3, -78°C, 45 minutos, 23%; (b) Etileno glicol, p-TsOH•H 20, benze- no, H20, 75%; (c) PDC, MgS04, CH2Ch, 2 d, TA, 90%; (d) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 96%; (e) MeNHNH 2, EtOH, 60°C, 2 horas, 85%; (f) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, CH 2CI2, TA, 3 horas, 64%; (g) ácido fenilbo- rônico, PPh 4, Pd(OAc)2, K3P0 4, DME, 85°C, 16 horas, 53%; (h) HCI a 3 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, 91%; (i) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 96%; O)
NH 20H-HCI, 50°C, 12 horas, quantitativo; (k) NaOMe, 50°C, 6 horas, quanti- tativo; (I) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc, 2 horas; (ii) piridi- na, 50°C, 12 horas, 28%. Esquema 23(a): o o OH OH
/~-~ (~;~- r 'f)~.: o:ó a
OJ~~~~J b o~Ll 'v) c o"~'--'-,~· : H d
123 124 125 racêmico o P (tuy·~oH \ ~'-J 9 '.-0 :H
126 127 128 129 h
130 131
5 Esquema 23(b):
132 133 134
"Y'V~i-o 0~~/ r ,. I
\) o H . N-N - I NC 0-t-Z/'-./'"''' 135 TX63541 ) ·o~ e (racêmico, inclui dois isômeros) ~] o"' , ti --~ ! TX63791 e TX63792 ~~
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 23(a) e (b): (a) (i) Etil vinil cetona, Et3 N, MeCN, TA, 12 h; (ii) pirrolidina, benzeno, -H 20, 48 h, 41 %; (b) NaBH 4, EtOH, 0°C, 45 minutos, 56%; (c) Li, NH 3 , -78°C, 45 minutos, 28%; (d) etileno glicol, p-TsOH•H20, benzeno, -H20, 62%; (e) PDC, MgS04, CH2CI 2, 2 d, TA, 92%; (f) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, quantitativo; (g) MeNHNH 2, EtOH, 60°C, 2 horas, 79%; (h) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, CH2CI2, TA, 3 horas, 74%; (i) ácido fenilborônico, PPh4,
Pd(OAc)2, K3 P0 4 , DME, 85°C, 16 horas, 63%; O) HCI a 3 N (aq}, MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (k) HC0 2Et, NaOMe, TA, 12 horas, 95%; (I) NH 2 0H- HCI, 50°C, 12 horas, quantitativo; (m) NaOMe, 50°C, 6 horas, quantitativo; (n) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 5 50°C, 12 horas, 33%. Esquema 24: p r+Y (d;x~ a b 136b ------ d 137 138 e 140 TX63544 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 24: (a) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, CH 2 CI 2 , TA, 3 h; (b) (i) ácido fenilborônico, Pd(0Ac)2, Ph 3 P, K3P0 4 , DME, 85°C, 9 h; (ii) HCI (aq), MeOH; (c) HC0 2 Et, NaOMe, TA, 12 horas, quantitivo; (d) NH 2 0H-HCI, 50°C, 12 horas, 94%; (e) NaOMe, 50°C, 6 horas, 94%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 52%. Esquema 25: I I í N-N N-N N-N 'r.- J>-R /_,_~~~__;:>---sr a ~ 11 ~:7\_R b c o ( i : .o /\_:tx;t--.__/ -}Z, <-1-xt">68 \_o; \H 141a-b 142a-b
I I N--N N--N d Hüxt:r~R e N:~~f)'-R o- -;. . . . . .__.. . ,. . - f o /\H I H 143a-b 144a-b 145a-b
I N-N g NCy_ç·-,-1--Z-f'\.._R a:TX63547 R= i.Pr 1 1 1 b:rxs3591 R= ciclo-hexil o?~--.../ / \H 146a-b
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 25: (a) bo- ronato de isopropenil pinacol, Pd(ll), 16 horas, 141a: 41%, 141b: 40%; (b) H2, 10% Pd/C, 142a: 99%, 141b: 93%; (c) HCI a 3 N (aq), MeOH, TA, 12 5 horas, 142a: 99%, 141b: 93%; (d) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 144a: quantitativo, 144b: quantitativo; (e) NH 2 0H-HCI, 50°C, 12 hqras, 145a: quan- titativo, 145b: 87%; (f) NaOMe, 50°C, 6 horas, 146a: 99% 141b: 97%; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 12 horas, TX63547: 15% TX63591: 13%. Esquema 26:
I N-N 0 r+Z(-Br - - a b c~ o 68 147 148 - d - e 149 150 151 TX63550 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 26: (a) és- ter de pínacol de ácido benzílborôníco, Pd( dppf)CI 2, K2C0 3 , díoxano, 100°C, 16 horas, 47%; (b) HCI a 1 N (aq), MeOH, rt, 16 horas, 90%; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, quantitativo; (d) NH 2 0H-HCI, 50°C, 12 horas, 97%; (e) NaOMe, 50°C, 6 horas, 32%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetílhidantoína, DMF, ooc, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 36%. Esquema 27:
om
I - a b : H 130 152 153
I I I N-N N-N N-N c xtY \ ~ -
H -- d ::x:tY : H - e ):fi : H 154 155 TX63551 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 27: (a) HCI a 3 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (b) HC0 2 Et, NaOMe, TA, 12 horas, 99%; (c) NH 20H-HCI, 50°C, 12 horas, 98%; (d) NaOMe, 50°C, 6 ho- ras, quantitativo; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 ho- ras; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 38%. Esquema 28(a): o o o o ;ó a H2N~ b OJ:i) - c o
H 156 157 o OH o OJ:i) I d om I H e o& I H - f 158 159 160
I I iXJoH O N- o g
O t.fl N- N-N h
O JtrBr N- N-N
I H I H I H 161 162 163 Esquema 28(b): I j N-N ~ j PhSe~ ~ OJ_N0 'C___Y OJ_Nv 'C___Y iH I H 164 165 166 j j - I ~ ~J_N0 iH 167 'C___Y - m :&-o iH TX63568
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 28(a) & (b): (a) Acrilamida, Et3N, 85°C, 16 horas, 96% ; (b) AcOH, 160°C (micro-onda), 1 hora, 73%; (c) NaH, Mel, DMF, THF, ooc à TA, 2 horas, 68%; (d) H2, Pt0 2, AcOH, H20, rt, 16 horas; (e) TPAP, NMO, peneiras moleculares 4 A, CH2Cb, 5 rt, 1 hora, 79% 2 etapas; (f) HC0 2Et, NaOMe, ooc a rt, 3 h; (g) MeNHNH 2, EtO H, 60°C, 3 horas, 93% 2 etapas; (h) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, CH2Cb, rt, 5 h, 49%; (i) ácido fenilborônico, Pd(0Ac)2, Ph3P, K3P04, DME, 11 ooc (micro-onda), 2,5 h, 95%; O) (i) LDA, THF, -78°C, 30 minutos; (i i) Ph- SeCI, -78°C, 1 hora, 45%; (k) H20 2, EtOAc, THF, rt, 30 minutos, 90%; (I) b, piridina, CCI4, TA a 65 °C, 41 h, 60%; (m) Zn(cNb Pd(Ph 3P) 4 , DMF, 80°C, 20 min, 89%. Esquema 29:
I I I o DY-o
H 120 a ODY-o H TX63570 + o~ TX63578 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 29: (a) IBX. Esquema 30: o o (~ -~- (~ b ~ 25 168 169 - c ~ d HO~o - e 170 171 - f NCrlY-D - HO~ ~ g 172 173 TX63579 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 30: (a) Ph- COCI, tPr2Net, MgBr2, CH 2Cb, rt, 16 horas; (b) NH 2NH2, EtOH, 63°C, 1 hora, 38% 2 etapas; (c) HCI a 1 N (aq), MeOH, rt, 16 horas, quantitativo; (d) HC02Et, NaOMe, TA, 12 horas, 84%; (e) NH 20H-HCI, 50°C, 12 horas, 84%; (f) NaOMe, 50°C, 6 horas, quantitativo; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5-
dímetílhídantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (íi) pirídína, 50 °C, 12 horas, 28%. Esquema 31:
R 0 ~0H <__~ 174 a 175a-o b o~ 176a-o c d e 177a-o 178a-o
R a: N.AN b: TX63528 TX63468 R=OMe R=Me i: TX63612 j: TX63583 R=Ph(2-CI) R=Ph(3-Me) ::~ c: TX63534 R=i-Pr k: TX63590 R=Ph(4-0Me) d: TX63542 R=H 1: TX63628 R=4-thiazole(2-Me) e: TX63552 R=Ph m:TX63586 R=3-pyridyl f: TX63561 R=t-Bu n: TX63636 R=4-pyridyl g: TX63567 R=CF 3 o: TX63641 R=2-pyridyl 179a-o h: TX63582 R=Ph(4-CI) Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 31: (a) amí- dína substituída, píperidína, iPrOH, 85°C, tubo selado, 2 d; (b) HCI a 3 N (aq); (b) HC0 2 Et, NaOMe, TA, 16 horas; (c) NH 2 0H-HCI, 50°C, 16 horas; (d) NaOMe, 50°C, 6 h; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) píridína, 50°C, 16 h. Esquema 32(a): o o o N~N cW a 0WOMo Co H b 0 Co
WOH H 25 180 181 c d e 182 183 Esquema 32(b):
--f -- g
184 185 186
-- h - i
187 TX63529
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 32: (a) (Me0)2CO, NaH, THF, refluxo, 3 horas, 87%; (b) acetamidina-HCI, piperidi- na, i-PrOH, refluxo, 2 d, 62%; (c) Tf2 0, EbN, CHCb, 0°C, 2 horas, 83%; (d) ácido fenilborônico, PPh4, Pd(OAc)2, K3 P04, DME, 85°C, 16 horas, 83%; (e) HCI a 3 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, quantitativo; (f) HC02 Et, NaOMe, TA, 12 horas, quantitativo; (g) NH 2 0H-HCI, 50°C, 12 horas, quantitativo; (h) Na- OMe, 50°C, 6 horas, quantitativo; (i) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 12 horas, 67%. Esquema 33:
O~OH a b c~ 26 188 189 c d g
192
1O Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 33: (a) (i) ureia, dioxano, refluxo, 3 d; (ii) MeOH, NaOMe, refluxo, 3 d; (b) HCI a 1 N (aq), MeOH, TA, 12 horas, 71% 2 etapas; (c) HC0 2 Et, NaOMe, TA a 50°C, 49%; (c) NH 2 0H-HCI, 50°C, 12 h; (d) NaOMe, 50°C, 6 horas, 15% 2 etapas;
(e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 12 horas, 31%. Esquema 34:
a b
129 193 1194 N"' N c d ~ \~ : H
195 196 I N~N e
):JY : H
197 TX63554
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 35: (a) ace- tamidina-HCI, piperidina, í-PrOH, refluxo, 2 d, 48%; (b) HCI a 3 N (aq), Me- OH, TA, 16 horas, 94%; (c) HC0 2 Et, NaOMe, TA, 16 horas, 90%; (d) NH 2 0H-HCI, 50°C, 16 horas, 98%; (e) NaOMe, TA, 48 h, 80%; (f) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 1 hora; (ii) piridina, 50 oc, 16 ho- ras, 51%. Esquema 35: n ~ a b ~ ~ o~ ê H n 2 129 198 199 ./
~ c HO:DY Ny N
~ d ~ N~~ . H ' H
2 2 200 201 ./ ./
NY N Ny N
~ e
::w ê H ~ f
N:x:fr , H
202 TX63569
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 35: (a) ace- tamidina-HCI, piperidina, i-PrOH, 85 °C, 4 d, 60%; (b) HCI a 3 N (aq), MeOH, TA, 16 horas, 95%; (c) HC0 2 Et, NaOMe, TA, 16 horas, 91%; (d) NH 2 0H- HCI, 50°C, 16 horas, 89%; (e) NaOMe, TA, 16 horas, quantitativo; (f) (i) 1,3- 5 dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 1 hora; (ii) piridina, 50 oc, 16 ho- ras, 36%. Esquema 36: (~ o a o ~Ph Ph
H b HO :;itPh Ph .
H c 25 203 204 N:;;ttPh N:;;ttPh Ph Ph Ph 'N~N 'N~N ~-Ph d e
N ' - 205 206 TX63605 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 36: (a) (i) BzCI, MgBr2 -Et2 0, DIPEA, DCM, 16 horas; (ii) PhNHNH 2 , EtOH, 80°C, 16 horas; (b) HC0 2 Et, NaOMe, TA, 16 horas; (c) NH 2 0H-HCI, 50°C, 16 horas; (d) NaOMe, MeOH, THF, TA, 16 horas; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 1 hora; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas, 36%. Esquema 37: o as~o- a o~Jb- ---- ~'o- b o c 207 208 209 cM5 d c ~OH e c-&Pf 212 210 211 g h NCYMJ N- / o~ 213 214 TX63436
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 37(a) & (b): (a) KOt-Bu, t-BuOH, Mel, 55%; (b) H2 , 10% Pd/C, EtOAc, 12 horas, 99%; (c) (i) etileno glicol, p-Ts0H•H 20, tolueno, -H 2 0; (ii) PDC, CH 2 CI 2 , TA, 22 h, 73%; (d) HC0 2 Et, NaOMe, ooc a TA, 1 hora, quantitativo; (e) MeNHNH 2 , 5 EtOH, 65°C, 4 horas, 27%; (f) 1 N HCI(aq), THF, TA, 24 h, 90%; (g) (i) LDA, THF, -78°C, 30 minutos; (ii) TsCN, -78°C, 30 minutos, 80%; (h) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc a TA, 2 horas; (ii) piridina, 60°C, 12 horas, 46%. Esquema 38:
O~oes ~· ~'-- OJ:j:5'8S ----"-- ~TBS o~­ c
Af H \_o :H 215 216 217 218
- d o{jj - e o $r f ______,.. @/ - g
\_o ~ A \_o , H o . - : H
219 220 221
222 223 224 TX63533
1O Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 38: (i) H2 , 10% Pd/C, THF, ooc a TA, 4 d; (ii) NaOMe, MeOH, TA, 12 horas, 42%; (b) etileno glicol, p-Ts0H•H 2 0, tolueno, H2 0, 100%; (c) TBAF•H 2 0, THF, TA, 3 d, 94%; (d) PDC, CH 2Cb, TA, 12 horas, 100%; (e) HC0 2 Et, NaOMe, O oca TA, 2 horas, 100%; (f) (i) MeNHNH 2 , EtOH, 65°C, 12 horas, 83%; (ii) 1 N H- Cl(aq), THF, TA, 3d, 83%; (g) HC0 2 Et, NaOMe, O oca TA, 2 horas, 100%; (h) NH 2 0H-HCI, 60°C, 12 horas, 100%; (i) NaOMe, 50 oc, 6 horas, 100%; (j) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, O oc a r.t, 2 horas; (ii) piridina, 60°C, 2 horas, 20%. Esquema 39(a):
a b
216 225 226 c d e
227 228 229 g h
230 231 232
Esquema 39(b):
233 234 k
235 TX63559
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 39(a) & (b): (a) (i) hexametildisilazano, Nal, TMSCI, MeCN, TA, 12 h; (ii) Pd(0Ac)2, MeCN, TA, 12 horas, 79%; (b) (i) KHMDS, THF, O oc, 30 minutos; (ii) Mel, 5 0°C, 30 minutos, 81%; (c) H2, 10% Pd/C, THF, TA, 3 horas, 99%; (d) metile- tildioxolano, etileno glicol, p-TsOH, CH 2Cb, TA, 2 d, 99%; (e) TBAF, THF, TA, 4 d, 89%; (f) PDC, CH 2CI 2, TA, 12 horas, 90%; (g) HC02Et, NaOMe, O oc a TA, 2 horas, quantitativo; (h) (i) MeNHNH 2, EtOH, 65°C, 12 h; (ii) 1 N HCI(aq), THF, TA, 2 d, 76%; (i) HC0 2Et, NaOMe, ooc a TA, 2 horas, 96%; U) NH20H-HCI, 60°C, 12 horas, 91%; (k) NaOMe, 50°C, 6 horas, 71%; (I) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60°C, 5 h, 71%.
Esquema 40:
I ~Br 0(_~ a 68 236 237 e 238 239
I N-N Nc~ 1 ,;-~ :::o o :
H 240 TX63651 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 40: (a) TMS-acetileno, Cul, TEA, dioxano, 80°C, 16 horas, 3%; (b) HCI(aq), THF, 3day, 98%; (c) HC0 2 Et, NaOMe, ooc a TA, 2 horas, quantitativo; (d) NH 2 0H- 5 HCI, 60°C, 12 horas, quantitativo; (e) NaOMe, 50°C, 6 horas, 50%; (f) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60 °C, 5 h, 55%. Esquema 41:
I I I N-N N-N N-N o~" a b c r{YBr o r{YcN 0 (_~ (_~ 28 241 242
I I , 0~c, __ d_ _ ,~c"~_e__ 243 244
I N-N ":~c". 245 TX63613 TX63619 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 41: (a) Zn(cN)2, dppf, NaC0 3 , Pb(0Ac)2, DMAc, 120°C, 16 horas, 80%; (b) HCI(aq), MeOH, 16hr, 96%; (c) HC0 2 Et, NaOMe, O oc a TA, 16 horas, quantitativo; (d) NH 20H-HCI, 50°C, 16 horas, quantitativo; (e) NaOMe, THF, MeOH, 50°C,
6 horas, 100% como mistura; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, TX63613: 39%, TX63619: 8%. Esquema 42:
I I N-N N-N Or+Y-CN a HO~CO,Et c c~ 241 247 248
I I I
N ~co,Et . - N-N d N:wtoOEI N-N + N:w-COOH N-N 249 250 251
I e N:w-COOEt •N-N TX63630 TX63631 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 42: (a) HCI, 5 MeOH, 60°C, 16 horas, quantitativo; (b) HC0 2 Et, NaOMe, TA, 16 horas, quantitativo; (c) NH 20H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, quantitativo; (d) NaOEt, THF, MeOH, 50°C, 6 horas, 100% como mistura; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, TX63630: 37%, TX63631: 13%. Esquema 43:
I N-N r+Z(-cN a b 0 c~ 241 252 253a-c
I N-N NC~/- /" ,N.N'R ' N~N O ~ a: TX63665 R= Me b: TX63729 R= Bn 257a-c = c: TX63734 R iPr Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 43: (a) TMSN 3 , Bu 2 Sn0, Tolueno, 11 0°C; (b) RX, K2 C0 3 , DMF; (c) HCI, THF; (d)
HC0 2Et, NaOMe, TA, 16 horas; (e) NH20H-HCI, EtOH, THF, H20, 50°C; ((f) NaOMe, THF, MeOH, 50°C; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60 °C, 16 horas. Esquema 44: - a 241 260 261 262 - f 263 TX63723 5 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 44: (a) NH 20H, EtOH, 50°C, 16 horas; (b) dimetilacetal de dimetilacetamida, dioxa- no, 60°C, 2 horas, 96%; (c) HCI, THF, 2 dias, quantitativo; (d) HC02Et, Na- OMe, TA, 16 horas, quantitativo; (e) NH 20H-HCI, EtOH, THF, H20, 50°C, 16 horas, 77%; ( (f) NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 3 horas, 98%; (g) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60°C, 4 horas, 78%.
I N-N Oy b 252
O
W \_ 264 N-N -- 265 - c 266 267 -- f 268 TX63735
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 45: (a) Ac 20, Piridina, 110°C, 3 horas; (b) HCI(aq), THF, 2 dias, 34%; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas, 99%; (d) NH 20H-HCI, EtOH, THF, H20, 50°C, 16 ho- ras, 28%; ( (e) NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 3 horas, 100%; (f) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60 oc, 4 horas, 60%. Esquema 46:
I I N-N oQ:fc' a
O \_ ~o NH2 b Co H 241 269 270 ;;th'y
I I d e o iif-{Y o-N o-N \_ o
H 271 272 273
I I I N-N N-N ~-{Y 'cxJY-{"' NC~ 1 N O-N g o-N h /- o-N "Nff o ' H o H' 274 275 TX63760 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 46: (a) di- metilacetal de dimetilformamida, 80°C, 16 horas; (b) MeNHNH2, AcOH, Dio- 1O xano, 80°C, 2 horas; (c) HCI (aq), THF, quantitativo; (d) HC0 2Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 97%; (e) NH 20H-HCI, EtOH, H20, 50°C a TA, 16 horas, 79%; (f) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 3 horas, 77%; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60°C, 4 horas, 84%. Esquema 47:
I I a (-btk)--b- ~~Y-- 269 276 277
I I N-N N, ...- N-N N, ...- / N e ,- N f HO N,d N N,d -- . .
H H 278 280 281 TX63714
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 47: (a) KOH, EtOH, H20, 3 dias, quantitativo; (b) dimetilacetal de dimetilacetamida, dioxano, 80°C, 2 horas; (c) NH 20H-HCI, TEA, AcOH, Dioxano, 80°C, 3 ho- ras, 58%; (d) HCI (aq), THF, quantitativo; (e) HC0 2 Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 97%; (f) NH 2 0H-HCI, EtOH, THF, H20, 50°C, 16 horas, 94%; (g) Na- OMe, THF, MeOH, 50°C, 3 horas, 79%; (h) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60 °C, 6 horas, 71% Esquema 48: Me Me N~N wN )jYB' a N:~R TX63445 a: TX63587 R~~ r(Yo~ V ' ' TX63603 R o çc b: TX63588 R=~
N f"'',N-Me e: TX63625 R= J9 çTN c:TX63600 R="\..m f: TX63637 R = Me Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 48: (a) R- 1O B(OH)2, K3P04, Pd(PPh3)4, dimetoxietano, 80°C, 16 horas. Esquema 49:
I N-N orfYcN a c~ 241 282 283
I I c ... HO ~o - Ph d ~o N, Ph
H 284 285
I I N-N e NC~~-~O Nc~'//Ph 0 Ph -- o : o :
H H 286 TX63667 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 49: (a) PhMgBr, THF, ooc à TA, 16 horas; (b) HCI (aq), THF, TA, 16 horas, em se-
guida 60°C, 4 horas, 93%; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas, 97%; (d) NH 20H-HCI, TEA, AcOH, Dioxano, 50°C, 4 horas, 98%; (e) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 16 horas, 83%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55 oc, 5 horas, 90% 5 Esquema 50:
I I N-N (~ rtV a 0 ~CI b c~ 27 287 1 288
I N-N N~qgCI d HO~CI 289 290 N:w-CI
I I ---- ":Wc N-N N-N e 291 TX63604 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 50: (a) NCS, DCM, TA, 4 dias; (b) HCI (aq), THF, TA, 3 horas, 76%; (c) HC02Et, NaOMe, TA, 16 horas, 91 %; (d) NH 20H-HCI, EtOH, H20, 50°C, 16 horas, 50%; (e) NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 16 horas; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55°C, 5 horas, 60%. Esquema 51:
I N-N a b O rlYNH2 c~ 106 292 293 c 295 TX63594 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 51: (a) HCI (aq), THF, TA, 3 horas; (b) (Boc)20, DMAP, TEA, dioxano, H20, TA, 16 ho- ras, (c) HC0 2Et, NaOMe, TA, 16 horas; (d) NH20H-HCI, TEA, EtOH, H20,
Py-Ts, 50°C, 4 horas; (e) NaOMe, THF, MeOH, 50 oc, 16 horas, 78%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55°C, 5 horas, 12,5%. Esquema 52: N...-NH BzCI, NaHC0 3
NC o TX63467 TX63642 5 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 52: (a) Bz- CI, NaHC0 3 (aq), THF, 0°C, 47%. Esquema 53: AcCI, NaHC0 3 NC
NC o TX63579 TX63611 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 53: (a) Bz- CI, NaHC0 3 (aq), THF, 0°C, 47%. Esquema 54:
I a o r+ÍloMe __b_.,/ ~~o __c_.., (_~ \__~ 25 297 298
I I I HN-N HN-N HN-N o~o __d_.,"o~o ---o e I No;tf'/. ""' . o ---
H 299 300 301
I I )~ty~o HN-N __ 9 _.., );ty~o HN-N 302 TX63676 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 54: (a) (Me0)2CO, NaH, THF, refluxo, 3 horas, 87%; (b) MeNHNH2, EtOH, 60°C, 16 horas, (c) HCI (aq), MeOH, 16 horas, 100%; (d) HC0 2Et, NaOMe, TA, 16 horas, 100%; (e) NH 2 0H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, 100%; (f) NaOMe, Me- OH, 50°C, 9 horas, 99%; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55 °C, 5 horas, 9%. Esquema 55a:
I I rWo a N-N r+ZroM, 0 (~ (_~ 298 303a 303b / b + w~-N o o :
H 304a 304b N-N / c + HO:x;+t.O I o :
H 305a 305b Esquema 55b: d 306a 30Gb / e NC~~-N~ O o :
H 307a 307b
ANO TX63691 TX63692 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 55(a) e (b): (a) Mel, K2 C0 3 , DMF. 16 horas, 64%; (b) HCI (aq), MeOH, 16 horas, 100%; (c) HC0 2Et, NaOMe, TA, 16 horas, 100%; (d) NH 20H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, 100%; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50°C, 6 horas, 100%; (f) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55 °C, 5 horas, 15%. Esquema 56:
I I I ;;ttPh 0 __ ;;ttPh 0 N-N ' 4Y:Ph 0 a____ N-N 70 308 TX63804 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 56: (a) IBX, DMF, 65°C, 6 horas, 308: 60%, TX63804: 3%. Esquema 57:
I I I Ow-Ph___a- - '., . N-N ~~Ph N-N __b___ Fo:~Ph N-N 308 309 TX63803 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 57: (a) b, THF, Piridina, 60°C, 16 horas, 100%; (b) FS02CF 2C0 2Me, Cul, HMPA, DMF, 1O 70°C, 6 horas, 63%. Esquema 58(a): ~N JCN w w o NN
N N aWOH Co H a ( + ( 26 310a 310b
JCN JCN ;r;+! w w
JCN N N N N (
O N N b o H c
H d 310b 311b 312b Brb I
D N I N~N N N' \N 313b e )~tJ 314b ----":W TX63617
Esquema 58(b): N~ N~ N~ r+Y (~ b r+Y_c o~ __ H O ; WN"- o~ H, ~ d 310a 311a 312a Br N~ rr N~ N~ N:w NCW NCW 'N N NN N N N N N ~ e N, + o o o o
H H 313a 314a TX63627 TX63615 NCW N~ Br N r f N:w N N 'N N o o
H - g TX63615 TX63626 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 58 (a) e (b): (a) 3-aminopirazol, (Ts0)20, tolueno, refluxo, 16 horas, 310a: 49%, 310b: 6,7%; (b) HCI (aq), MeOH, 311a: 100%, 311b: 90%; (c) HC0 2 Et, NaOMe, TA; (d) NHzOH-HCI, EtOH, 50°C; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50°C; (f) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55°C, 5 horas, TX63617: 33%, e TX63627: 17%, TX63615: 24%; (g) PhB(OH)2, Pd(PPh3)4, DME, K3P04, 90°C, 16 horas, 26%. Esquema 59:
I N-N 0 ~Br+ Co ~H - a 130 315 316a 31Gb ----b +~&~
I I "N-N + N-N N-N HO~Br HOw-B~ N ~Br N o - 'o : H A o ' A ' H - 317a 317b 318a 318b N:~~. N:m-Br I I \. N-N "N-N N-N N-N N:~Br+ N:~B~ --- d ' H 319a : H 319a :H' H TX63606 TX63649
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 59: (a) HCI (aq), MeOH; (b) HC0 2 Et, NaOMe, TA; (c) NH 2 0H-HCI, EtOH, 50°C; (d) Na- OMe, THF/MeOH, 50 oc; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dímetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55 °C, 5 horas, TX63606: 69%, TX63649: 2%. Esquema 60:
I N~N a NC~Br + o~ ~ H TX63606 a: TX63650 R= Ph (3-Me) a: TX63656 R= Ph (3-Me) b TX63659 R = Ph (3-F) b TX63663 R = Ph (3-F) c: TX63664 R = Ph (3-0Me) Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 60: (a) R- B(OH)2, K3P04, Pd(PPh3)4, DME, 80°C, 16 horas. Esquema 61:
I N~N ------ a o@"-----'- : H 130 320a-f 321a-f
I I I HoXfY" N-N ----- N~)._R N~N : H 322a-f d :H 323a-f '_. :::ctt": H 324a-f a: TX63690 R= 4-pyrazole (1-Me) b: TX63721 R = Ph (2-F) c: TX63720 R= 4-pyridyl d: TX63722 R = 3-pyridyl e: TX63748 R= 5-pyrímidinyl Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 61: (a) R- 1O B(OH)2, K3P0 4, PPh 3, Pd(0Ac)2 ou Pd(PPh3)4, DME, 80°C, 16 horas; (b) HCI (aq), MeOH; (c) HC0 2 Et, NaOMe, TA; (d) NH 2 0H-HCI, EtOH, 50°C; (e) Na- OMe, THF/MeOH, 50 oc; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55 oc, 5 horas. Esquema 62:
a ------ 132 325
I ~ ~~ ~ b :_ H 326 TX63829 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 62: (a) IBX, DMSO, 65°C, 7 horas, 43%; (b) b, Piridina, THF, 60°C, 30 horas, 100%; (c) FS0 2 CF 2 C0 2 Me, Cul, HMPA, DMF, 70°C, 6 horas, 42%. Esquema 63:
I N-N ocet"' Co ~ H a ....
130 327 328 HOxttCN
I N-N c d .... ..... :- H 329 e 331 TX63725 5 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 63: (a) Zn(cN)2, dppf, Na 2 C0 3 , Pd(OAc)2 DMA, 120°C, 16 horas, 90%; (b) HCI (aq), THF, MeOH, 3 dias, 99%; (c) HC0 2 Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas; (d) NH 2 0H-HCI, EtOH, THF, H20, 50°C, 16 horas, 100%; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C, 4 horas, 72%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55 °C, 5 horas, 74%. Esquema 64:
a 327 332 333 c 334 335 e 336 TX63719 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 64: (a) TMSN 3 , Bu 2Sn0, tolueno, 130°C, 16 horas, 43%; (b) HCI (aq), THF, 16 ho- ras, 97%; (c) HC0 2 Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 100%; (d) NH 2 0H-HCI, EtOH, THF, 50°C, 16 horas, 90%; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C, 4 horas, 5 86%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55°C, 5 horas, 70%. Esquema 65: / N-N ~N,~/ O~ Nc:oN Co: 8 332 337 338 / ~off - c Nb~ : H N-N 339 340
I N-N - NC~ ff 0 e ~ N-N o ~ 8 341 TX63857 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 65: (a) Ac 20, Piridina, 11 0°C, 3 horas; (b) HCI (aq), THF, 3 dias, 20%; (c) HC0 2 Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 100%; (d) NH 2 0H-HCI, EtOH, 50°C, 4 horas, em seguida TsOH, benzeno, refluxo, 7 horas, 47%; (e) NaOMe, THF/EtOH, 50°C, 4 horas, 100%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à
TA, 2 horas; (ii) piridina, 55°C, 5 horas, 46%. Esquema 66:
I I ~o N-N a b c N~- oe({CN Co : H /M) \-o : H I 327 342 343 344 345 346
I N-N 1 N C x f t i,N/(' ~ o-N o - ' : H 347 348 TX63872 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 66: (a) KOH, EtOH, H20, 4 dias, 100%; (b) dimetilacetal de dimetilacetamida, 80°C, 5 3 horas; (c) NH 20H-HCI, TEA, AcOH, 80°C, 2 horas, 69%; (d) HCI (aq), THF, 4 dias, 97%; (e) HC0 2Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 100%; (f) NH 20H-HCI, EtOH, 50°C, 4 horas, em seguida TsOH, benzeno, refluxo, 7 horas, 100%; (g) NaOMe, THF/EtOH, 50°C, 4 horas, 77%; (h) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55 oc, 5 horas, 79%. Esquema 67:
I o o o N-N o{Í) a 0 ~C02Et b 0 -m-C02Et c Co ; H (o, H (o :H 127 349 350
I I I N-N N-N N-N 0 ~C02Et d HO~C02Et e ~C02Et
N : H : H o ' H 351 352 353
I I I N-N N-N N-N 2 N:xftC0 H g N:xftC02H h N : x f t C O N M e2 : H : H , H 354 355 TX63655 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 67: (a) oxa- lato de dietila, NaH, THF, refluxo, 16 horas, 100%; (b) MeNHNH2, EtOH,
60°C, 16 horas, 19%; (c) HCI (aq), THF, 16 horas, 73%; (d) HC0 2 Et, NaO- Me, THF, TA, 16 horas, 100%; (e) NH 20H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, 100%; (f) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C, 6 horas, 100%; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 55°C, 5 horas, 80%; 5 (h) (COCI)2, THF, TA, 3 horas, 35%. Esquema 68:
I I N-N N-N orttPh_a_ _ o!f{Ph __b_• H : H Ph/ TX63570 1 356 1 __c_ Ho:x=±Y'"--ct-•Nx±Y'h = H : H Ph/ Ph/ 358 359
I I N-N N-N __e_• )j:f-eh___ N::cerPh : H oH Ph/ Ph/ 360 TX63607 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 68: (a) n- Buli, DIPA, BnBr, THF, -78°C a TA, 45%; (b) H2 , Pd/C, THF, 48 horas; (c) HC0 2 Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 98%; (d) NH 20H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, 100%; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50°C, 9 horas, 100%; (f) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, 39%.
TX63570 361 362 363 364
I N-N __e_.:íftPh p~ --- Ph 365 TX63601
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 69: (a) KHMDS, THF, BnBr, -60°C a TA, 15%; (b) H2 , Pd/C, THF, 48 horas; (c) HC02 Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 95%; (d) NH 20H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, 100%; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50°C, 9 horas, 98%; (f) (i) 1,3- 5 dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, 28%. Esquema 70:
I I I o@Ph __b_._ 0JX/Pt N-N N-N ~Ph __a_ o~ H : H : H Ph Ph TX63570 366 367
I I __c --HOxt'l-Ph __ N~=ct?-Ph d_ _.
: H : H Ph Ph 368 369
I I N-N N-N __e_._ NC~Ph ---- ):jYPh 0 : f, Ph PhH 370 TX63629 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 70: (a) 01- PA, n-Buli, THF, Ph 2 1CI, -78°C a TA, 31%; (b) H2 , Pd/C, THF, 48 horas; (c) HC02 Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas; (d) NH 2 0H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50°C, 9 horas, 91 %; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60 °C, 4 horas, 79%. Esquema 71: a d e 376 377 TX63646
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 71: (a) car- bonato de dimetila, NaH, THF, refluxo, 16 horas; (b) cloridrato de acetimida- mida, piperidina, iPrOH, refluxo, 48 horas, 42%; (c) POCI 3 , DMF, 140°C, 3 horas, 100%; (d) NaOMe, MeOH, 50°C, 3 horas, 44%; (e) HC02 Et, NaOMe, 5 THF, TA, 16 horas, 100%; (f) NH 20H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, 100%; (g) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C, 9 horas, 100%; (h) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas, 30%. Esquema 72: b -c 371 378 y 379 y - d ~e~ )0) ~ ~ OMe HO OMe 0 ~ H H 380
NXN N~OMe ' H 383 384 TX63761 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 72: (a) clo- ridrato de ciclopropanocarboximidamida, piperidina, iPrOH, 90°C, 72 horas, 77%; (b) HCI (aq), MeOH, iPrOH, TA, 16 horas, 94%; (c) POCb, DIPEA, benzeno, 80°C, 16 horas, 94%; (d) NaOMe, MeOH, 50°C, 2 horas, 100%; (e) HC0 2 Et, NaOMe, THF, TA, 16 horas, 100%; (f) NH 2 0H-HCI, EtOH, 50°C, 2 horas, em seguida TA, 16 horas, 90%; (g) NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 41 %; (h) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 3 horas, 23%. Esquema 73:
c ~ 371 385
Í 386 í N"' N N"' N - d O~OMe ~OwOMe __!____ : H ' H 389 390 391 TX63853 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 73: (a) clo- ridrato de 2,2-dimetilpropionamidina, piperidina, nBuOH, 100°C, 72 horas, 60%; (b) POCb, DIPEA, benzeno, 90°C, 2 horas, em seguida TA, 16 horas, 93%; (c) NaOMe, MeOH, 50°C, 2 horas, 100%; (d) HCI (aq), MeOH, iPrOH, 5 TA, 16 horas, 92%; (e) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 97%; (f) NH 20H-HCI, EtOH, 50°C, 2 horas, em seguida TA, 16 horas, 100%; (g) Na- OMe, MeOH, TA, 16 horas, 50%; (h) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 2 horas, 38%. Esquema 74: 371 392 393 Ph Ph Ph N~N/ \_oo:r NAw' NAN/ 0 ~ H 0 d aro o :H e Ho:xJYo :H 393 395 396 397 398 TX63666 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 74: (a) Ti- oureia, KO-tBu, EtOH, refluxo, 16 horas, 87%; (b) Mel, K2C03, DMF, TA, 2 horas, 100%; (c) PhB(OH)2, Pd(PPh 3)4 , Cu(l) 2-carboxilato de tiofeno, THF,
refluxo, 16 horas, 40%; (d) HCI (aq), MeOH, iPrOH, TA, 16 horas, 100%; (e) HC0 2 Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 100%; (f) NH 2 0H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, 98%; (g) NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 16 horas, 50%; (h) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 16 5 horas, 62%.
b 392 399 400 OMe N~N ~ d c +o~ OMe : H 401b 401a 402 Esquema 75 (b): e 403 404 g TX63718 racêmico. inclui dois isômeros TX63793 e TX63794 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 75 (a) e (b): (a) CICH 2COOH, HCI, H20, 100°C, 6 horas, 93%; (b) POCb, DIPEA, 90°C, 16 horas, 90%; (c) NaOMe, MeOH, 50°C, 1 hr, 401a: 65%, 401b: 5,5%; (d) HC0 2 Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 100%; (e) NH 2 0H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, 100%; (f) NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 6 horas, 100%; (g) (i) 1,3- dibromo-5,5-dímetílhídantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (íí) pírídína, 50°C, 16 horas, 40%.
Esquema 76: 401b 405a-e 406a-e 407a-e 408a-e a: TX63724 R=: 3-Diridinila b: TX63728 R=: 4-piridinila c: TX63727 R=: Ph {2-0Me) d: TX63769 R=: Ph e: TX63757 R "'pirimidinila Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 76: (a) R- B(OH)2, PPh 3 , K3 P04, Pd(OAc)2, DMF, DME, 90°C, 16 horas; (b) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (c) NH 2 0H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas; (d) 5 NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 16 horas; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas. Esquema 77:
CI CN N~N a b c D:YOMe o . : oH 401b 409 410 d e 411 412 TX63730 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 77: (a) Zn(cN)2, dppf, Na 2 C0 3 , DMAc, 120°C, 16 horas, 40%; (b) HC0 2 Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (c) NH 2 0H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, 30%; (d) TEA, MeCN, 85°C, 16 horas; (e) (í) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, 41%. Esquema 78:
--- b
--- e
416a-d 417a-cl
N'~N _____§l_ NC= ~~)jL'NRR' O'l~, ~ H a: TX63758 R, R'= morfolino b: TX63774 R, R'= Me.
Me c: TX63827 R =H, R' =n-Bu 418a-d d: TX63852 R = H, R' = Me
Reagentes e .condições que pertencem ao Esquema 78: (a) PO- Cb, DIPEA, benzeno, 90°C, 4 horas; (b) RR'NH, DIPEA, iPrOH, 90°C, 48 horas; (c) HCI (aq), MeOH, TA, 16 horas (d) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (e) NH 20H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, 30%; (f) NaOMe, THF, Me- OH, 50°C, 16 horas; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas.
Esquema 79:
a
400 419b b c
419b OEt 420 OEt 421
Nj__N Nj__N d
):f:foEt : H e ):iYoEt : H 422 TX63736
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 79: (a) Na, EtOH, 50°C, 3 horas, 35%; (b) HC0 2Et, Na, EtOH, TA, 16 horas, 92%; (c)
NH 2 0H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, 30%; (d) NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 16 horas; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas, 12%. Esquema 80: Ph N.j_N a b c HO~OEt õ H 419a 423 424 .. 425 426 TX63731 5 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 80: (a) PhB(OH)2, PPh 3 , K3P04, Pd(0Ac)2, DMF, DME, 90°C, 16 horas, 67%; (b) HC0 2 Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (c) NH 2 0H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas; (d) NaOMe, THF, MeOH, 50°C, 16 horas; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 °C, 16 horas, 10 69%.
a 413 427 428 d 429 430 NJ_N N:x:tYOEt ; H 431 TX63773 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 81: (a) E- tONa, EtOH, TA, 16 horas; (b) HCI (aq), MeOH, TA, 16 horas, 84%; (c) HC0 2 Et, NaOEt, EtOH, Benzeno, TA, 16 horas, 96%; (d) NH 2 0H-HCI, EtOH,
50°C, 2 horas, em seguida TA, 16 horas; (e) NaOEt, EtOH, MeOH, TA, 16 horas; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 1 hora; (íi) piridina, 50 °C, 2 horas, 48%. Esquema 82: - b c 127 432 433 d e 434 435 436 )::f{O , é H 437 TX63836 5 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 82: (a) Mg- Br2-Et20, DIPEA, DCM, em seguida BzCI, TA, 16 horas, 27%; (b) NHNH 2- H20, EtOH, 65°C, 1 hora em seguida TA 5 dias; (c) HCI (aq), MeOH, TA, 16 horas; (d) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (e) NH 20H-HCI, EtOH, H20, TA, 16 horas, 34%; (f) NaOMe, MeOH, THF, TA, 16 horas; (g) (i) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60°C, 3 horas, 43%. Esquema 83: 0}- ):i9"-o :: H a N:xiY-0 :: H TX63836 TX63850 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 83: (a) Ac 20, NaOAc, TA, 3 dias, 31%. Esquema 84: o 1-oEt :r:rro N~NH N~N a N::ct)-Q
NC . o : H ~ H TX63836 TX63871
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 84: (a) Etila cloroformiato, NaHC0 3 , TA, 16 horas, 76%. Esquema 85: __,_ ~ (d/c __b_..(_@iJ __c--
I 127 438 439
I I I o@J--d-~ HOx&o--e-~,xtfiJ ' H ' H , H 440 441 442
I ):ifü cH 443 TX63851 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 85: (a) Mg- Br2-Et2 0, DIPEA, DCM, em seguida ácido 2-piridina carboxílico, cloridrato de cloreto, TA, 16 horas; (b) NHNH 2 -H 2 0, EtOH, TA, 16 horas em seguida 70°C, 1 hora; (c) HCI (aq), MeOH, TA, 16 horas, 94%; (d) HC0 2 Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 96%; (e) NH 2 0H-HCI, EtOH, H2 0, TA, 16 horas, 85%; (f) NaOMe, MeOH, THF, TA, 16 horas, 99%; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 60 °C, 3 horas, 16%. Esquema 86:
I N-N a NC
NC ~ :cCr'/ '.// N_....-
I -N o - .: o :: H - TX63690 TX63849 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 86: (a) Ac- cufluor, MeCN, 80°C, 2 horas, em seguida TA, 3 dias, 14%. Esquema 87:
a
181 445 c
444 446 447 e
448 449 TX63584
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 87: (a) Me- OTf, TEA, DCM, TA, 16 horas, 444: 33%, 445: 10%; (b) HCI (aq), MeOH, TA, 16 horas, 93%; (c) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 72%; (d) NH 20H- HCI, EtOH, H20, 50°C, 2 horas em seguida TA, 16 horas; (e) NaOMe, Me- 5 OH, TA, 16 horas; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 1 ho- ra; (ii) piridina, 50 oc, 16 horas, 31%. Esquema 88:
445 450 451
452 453 TX63595
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 88: (a) HCI (aq), MeOH, THF, TA, 16 horas, 89%; (b) HC02Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (c) NH 20H-HCI, EtOH, H20, 50°C, 16 horas, 85%; (d) NaOMe, Me- OH, TA, 16 horas, 96%; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 1 hora; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, 39%. Esquema 89 (a):
o o o o ):) a /:0 o~ 454 b 455 456 o f) d oi(C 457 e 458 o ODS : H g o~~ Co ~H ~ 459 460 461 Esquema 89 (b): 463 464 m 465 466
I I N~N N~N ___n_ _. )I/ __ )::tY =H o_ _.,.
~ H "--- "--- 467 TX63589 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 89 (a) e (b): (a) 2-Metil-1 ,3-ciclo-hexano-diona, 1-hexeno-3-ona, Et 3 N, MeCN, TA 16 ho- ras; (b) (S)-fenilalanina, CSA, MeCN, TA a 70°C, 48 horas, 70%; (c) NaBH 4 , EtOH, 0°C, 15 min em seguida AcOH, TA, 1 hora, 96%; (d) 3,4-di-hidro-2H- pirano, TsOH, CH 2Ch, ooc à TA, 16 horas, 46%; (e) Li, NH 3 , -78°C, 45 minu- tos, 68%; (f) p-toluenossulfonato de piridínio, EtOH, 70°C, 6 horas em segui- da TA 16 horas; (g) Etileno glicol, TsOH, benzeno, refluxo, 16 horas; (h)
PDC, MgS0 4 , DCM, TA 24 hr, 67%; (i) HC02 Et, Benzeno, em seguida Na- OMe, MeOH, ooc a rt, 16 horas, 97%; (j) MeNHNH 2 , EtOH, 50°C, 16 horas, 78%; (k) HCI (aq), MeOH, TA, 16 horas; (I) HC0 2 Et, NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 98%; (m) NH 2 0H-HCI, EtOH, H2 0, 50°C, 16 horas, 93%; (n) NaOMe, 5 MeOH, TA, 16 horas, 83%; (o) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 1 hora; (ii) piridina, 50 oc, 16 horas, 30%. Esquema 90: 471 Ph N~N _____. N:w '~H 472 TX63598 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 90: (a) hi- droxicloreto de benzamidina, piperidina, iPrOH, 85°C, 96 hr; (b) HCI (aq), MeOH, THF, TA, 16 horas; (c) HC0 2 Et, Benzeno, em seguida NaOMe, Me- OH, TA, 16 horas; (d) NH 2 0H-HCI, EtOH, H2 0, 50°C, 16 horas; (e) NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 52%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 1 hora; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, 79%. Esquema 91:
I oct9 \_o 'H -~ a 463 475 476
I I N N N~N ,:xf{'" --'-- N:~Ph ----"-g- ' H oH '-..__ ~ 477 478 TX63599
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 91: (a) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DCM, TA, 30 minutos, 58%; (b) ácido fenilbo- rônico, Pd(PPh 3)4, K3P04 , DME, 80°C, 16 horas, 41 %; (c) HCI (aq), MeOH, THF, TA, 16 horas, 92%; (d) HC0 2 Et, Benzeno, em seguida NaOMe, Me- 5 OH, TA, 16 horas; (e) NH 20H-HCI, EtOH, H20, 50°C, 16 horas; (f) NaOMe, MeOH, TA, 16 horas; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 1 hora; (ii) piridina, 50°C, 16 horas, 30%. Esquema 92:
I I
O \_~ rrth~ ··l_ ~~ \_~ ~~N...
O 480 N-N/ ,N.N~ N Nc=J ..
481 482 483 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 92: (a) N2 H4 -HCI, TEA, AcOH, dioxano, em seguida 276, 70°C, 3 horas, 96%; (b) NaH, DMF, em seguida iPrl, 16 horas, 79%; (c) HCI (aq), THF, TA, 48 horas, 97%; (d) HC02 Et, THF em seguida NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 98%; (e) NH 2 0H-HCI, EtOH, H2 0, 50°C, 3 horas, 100%; (f) NaOMe, MeOH, THF, 50°C, 3 horas, 72%; (g) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, 0°C, 1,5 h; (ii) piridina, 60 oc, 4 horas, 69%. Esquema 93: NC Ph a Ph o TX63465 TX63834 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 93: (a) H202 (aq), CH3CN, TA, 16 horas, 85%. Esquema 94:
I I N-N )j:9-0 : H N:fXtO : H TX63541 TX63848 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 94: (a) H20 2, MeCN, TA, 16 horas, 10%. Esquema 95:
I I I O N-N N-N N-N 11 )=tf __a_._o0,Y" 'oqff~ 152 485 486
I O I O N-N N)l_NH ~N-N N)l_NH 0 _ ; H o:r-f-- __ b_HO o _ ori- __ õ H c - 486 487 488 d e 489 TX63776 Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 95: (a) 1,3- dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DCM, 0°C, 0,5 h, 485: 55%, 486: 14%; (b) HC02Et, benzeno em seguida NaOMe, MeOH, TA, 16 horas, 78%; (c) NH20H-HCI, EtOH, H20, 50°C, 2 horas, em seguida TA 16 horas; (d) NaO- Me, MeOH, THF, TA, 16 horas, 81 %; (e) (i) 1,3-dibromo-5,5- dimetilhidantoína, DMF, ooc, 1,O h; (ii) piridina, 50°C, 2 horas, 27%. Esquema 96: tN a 0 ~CI Co 'A 491 tN 386 490 c~ ---..HO ~ OEt - d o H 492 e 494 TX63900
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 96: (a) Na- OEt, EtOH, 80°C, 48 horas, 92%; (b) HCI (aq), EtOH, TA, 16 horas, 99%; (c) HC0 2 Et, benzeno, em seguida NaOEt, EtOH, TA, 16 horas; (d) NH 2 0H-HCI, EtOH, 50°C, 2 horas, em seguida TA, 16 horas, 88%; (e) NaOEt, EtOH, TA, 5 72 horas, 96%; (f) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 1 hora; (i i) piridina, 50 o c. 2 horas, 31%. Esquema 97: c
127 495 496
~e~ O~OMe ----HO O~ OMe c H c H
497 498 499
,x&o~-º--.. N::c±YOMe N~N N~N
. H h N:xtYOMe ' H oH
500 501 TX63874
Reagentes e condições que pertencem ao Esquema 97: (a) (i) carbonato de dimetila, NaH, THF, 80°C, 16 horas; (ii) acetato de formamidi- na, piperidina, iPrOH, 80°C, 48 horas, 16%; (b) POCI 3 , DMF, DIPEA, 90°C, 2 horas, 86%; (c) NaOMe, MeOH, 60°C, 16 horas, 88%; (d) HCI, MeOH, TA, 16 horas, 99%; (e) HC0 2 Et, NaOMe, benzeno, MeOH, TA, 48 horas, 82%; (f) NH 2 0H-HCI, EtOH, 50°C, 16 horas, 95%; (g) NaOMe, MeOH, TA, 16 ho- ras, 88%; (h) (i) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, DMF, ooc à TA, 2 horas; (ii) piridina, 50 oc, 2 horas, 30%. Síntese e Caracterização de derivados AIM sintéticos Composto 2: Etil vinil cetona (8,0 g, 95 mmol) foi apreendido em THF (75 ml) e o Composto 1 (1 O g, 79 mmol) e trietilamina (8,37 g, 82 mmol) foram adicionados.
A reação foi aquecida ao refluxo durante 3 horas.
A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e concentra- da.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10 a 20% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 2 (13,5 g, 81 %) como um óleo. m/z 211 [M+Ht Composto 3: O composto 2 (13,5 g, 64,2 mmol) foi apreendido em DMF (600 ml), a (S)-fenilalanina (10,63 g, 64 mmol) e ácido D- canforsulfônico (735 g, 32 mmol) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 d, em seguida aquecida para 70°C durante 1 dia.
A mistura de reação foi resfriada para a temperatura 5 ambiente, diluída com NaHC0 3 saturado (aq), e extraída com éter, em se- guida secada com Na 2 S0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para forne- cer o composto 3 (5,51 g, 45%) como um óleo. m/z 193 [M+Hf.
Composto 4: Uma solução de NaBH4 (0,296 g, 7,8 mmol) em 1O etano! (40 ml) foi adicionada a uma solução a ooc de composto 3 (5,51 g, 28,6 mmol) em etano! (100 ml). A reação foi agitada a O oc durante 1 hora e saciada com ácido acético (2,9 ml). A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 5 min, em seguida concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 20 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 4 (5,0 g, 90%) como um óleo. mlz 195 [M+Hf.
Composto 5: O composto 4 (3,05 g, 15,6 mmol) foi apreendido em CH 2 CI 2 , em seguida i-Pr2 EtN e MOMCI foram adicionados.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias.
A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com HCI a O, 1 N e salmoura, em seguida secado com Na 2 S0 4, e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em he- xanos) para fornecer o composto 5 (3,35 g, 90%) como um líquido amarelo pálido: m/z 239 [M+Hf.
Composto 6: Uma solução de composto 5 (3,0 g, 12,6 mmol) e t-BuOH (965 mg, 13 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada a -78°C à solu- ção de arame de lítio (0,44 g, 64 mmol) em NH3 líquido (50 ml). A mistura foi agitada ao refluxo durante 2 horas e resfriada para -78 °C.
Uma solução de iodeto de metila (9,5 g, 67 mmol) em THF (25 ml) foi adicionada.
A mis- tura de reação foi agitada a -78°C durante 2 horas e saciada com água (2 ml), em seguida lentamente aquecida para a temperatura ambiente.
A mis- tura foi extraída com éter, em seguida lavada com água e salmoura, secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 15 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o com- posto 6 (0,90 g, 28%) como um óleo. mlz 255 [M+Ht.
Composto 7: Uma mistura de composto 6 (0,90 g, 3,5 mmol), e- 5 tileno glicol, e ácido canforsulfônico em ciclo-hexano foi aquecida ao refluxo durante 16 h com remoção azeotrópica de água.
A mistura de reação foi res- friada para a temperatura ambiente, lavada com NaHC03 saturado e con- centrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 20 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 7 (0,59 g, 66%) como um óleo. mlz 255 [M+Ht.
Composto 8: O composto 7 (190 mg, 0,75 mmol) foi apreendido em CH 2CI 2 e dicromato de piridínio e MgS04 foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi filtrada através de celita, eluída com EtOAc/CH2Cb (1/3), e concentrada para fornecer o composto 8 (180 mg, 95 %) como um sólido. m/z 253 [M+Hf.
Composto 9: O composto 8 (120 mg, 0,48 mmol) foi apreendido em formiato de etila e resfriado para ooc, em seguida 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados e a reação aque- cida para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante 1 hora, diluída com t-BuOMe e HCI a 1 N, e extra- ída com EtOAc, em seguida lavada com água, secada com MgS04, e con- centrada para fornecer o composto 9 (120 mg, 90%) como um sólido. m/z 281 [M+Hf.
Compostos 10 e 11: Uma mistura de 9 (120 mg, 0,43 mmol) e metil hidrazina (35 mg, 0,7 mmol) em etanol (15 ml) foi aquecida para 60oc durante 2 horas A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi fil- trado através de um tampão curto de sílica (eluído com EtOAc) e concentra- do para fornecer 10 e 11 (125 mg, quantitativo) como um óleo. m/z 291 [M+Hf.
Compostos 12 e 13: A mistura de compostos 10 e 11 (0,40 g, 1,4 mmol) foi apreendida em metano!, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mis-
tura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente.
A mistura de rea- ção foi saciada com NaHC0 3 saturado e extraída com éter, em seguida se- cada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna (sílica gel, 15 % de EtOAc em hexanos) para fornecer os 5 compostos 12 e 13 (0,20 g, 59%) como um sólido. m/z 247 [M+Hf.
Compostos 14 e 15: Uma solução de compostos 12 e 13 (0,20 g, 0,81 mmol) em THF foi adicionada a -7SOC à solução de LDA (2,0 equiv.) em THF.
A reação foi agitada a -78°C durante 45 minutos, em seguida uma solução de solução de TsCN (1 ,5 equiv.) em THF foi adicionada.
A reação foi agitada a -78oC durante mais 45 minutos, em seguida saciada com HCI a 1 N (aq) e aquecida para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi extraída com éter, em seguida lavada com água e salmoura, secada com MgS0 4 , e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer os compos- tos 14 e 15 (170 mg, 77 %) como um sólido. m/z 272 [M+Hf.
Compostos TX63341 e TX63342: A mistura de compostos 14 e 15 (170 mg, 0,63 mmol) foi dissolvida em DMF seco, e a solução foi resfria- da para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionado, e a reação agi- tada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 ho- ras), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 55°C durante a noite.
A mistura de reação foi diluída com t-BuOMe e lavada com água, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 1 TX63342 (39 mg, 23 %) como um sólido.
H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 68,44 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,69 (dd, 1H, J = 5,6, 15,7 Hz), 2,46 (ddd, 1H, J = 6,9, 11 ,6, 15,9 Hz), 2,16 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 1,82 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,13 (s, 3H); m/z 270 [M+Ht, e TX63341 (15 mg, 9%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 68,30 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H, J = 4,8, 15,7 Hz), 2,53 (ddd, 1H, J = 6,0, 12,3, 15,6 Hz), 2,27 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 1,95 (dd, 1H, J = 5,6, 13,3 Hz), 1,77 (m,
1H), 1,53 (s, 3H), 1,31 (s, 6H); m/z 270 [M+Ht Composto 17: O composto 16 (10 g, 56 mmol) foi apreendido em etanol, resfriado para 0°C, e uma solução de NaBH 4 em etanol adiciona- da.
A mistura foi agitada a ooc durante 2 horas, e saciada com ácido acético. 5 A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi filtrado através de um tampão curto de sílica (eluído com 30 % de EtOAc em hexanos) e con- centrado para fornecer 17 (9,3 g, 92 %) como um líquido viscoso.
Composto 18: O composto 17 (9,3 g, 52 mmol) foi apreendido em CH 2 CI 2 , em seguida i-Pr2 EtN e MOMCI foram adicionados.
A mistura foi 1O agitada em temperatura ambiente durante 3 dias.
A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com HCI a O, 1 N e salmoura, em seguida secado com Na 2 S04 e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 30% de EtOAc em he- xanos) para fornecer o composto 18 (9,0 g, 78 %) como um líquido amarelo pálido: m/z 225 [M+Ht Composto 19: O composto 18 (3,5 g, 16 mmol) foi apreendido em t-BuOH, e uma solução de KOt-Bu em THF foi adicionada.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1O min, resfriada para 1ooc, e iodometano foi adicionado.
A mistura de reação foi aquecida para a tempera- tura ambiente durante 30 min e saciada com água.
A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com Na 2S0 4 e con- centrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 19 (1 ,7 g, 43 %) como um líquido amarelo pálido: m/z 253 [M+Ht Composto 20: Uma mistura de composto 19 {4,31 g, 17,1 mmol), etileno glicol, e hidrato de ácido p-toluenossulfônico em tolueno foi aquecida ao refluxo durante a noite com remoção azeotrópica de água.
A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 saturado e salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer 20 (4,26 g, 99 %) como um sólido. m/z 253 [M+Ht.
Composto 21: O composto 20 (4,65 g, 18,4 mmol) foi apreendi-
do em EtO H sob N2 e Pd/C a 10% adicionado.
O frasco foi rigorosamente purgado com H2 e agitado durante 4 d em temperatura ambiente adicionan- do mais uma porção de Pd/C a 10% após 3 d.
A mistura de reação foi filtra- da através de celita, eluída com metano!, e concentrada para fornecer o 5 composto 21 (4,63 g, 99 %) como um sólido. m/z 255 [M+H( Composto 22: O composto 21 (58 mg, 0,28 mmol) foi apreendi- do em CH2Cb, em seguida i-Pr2EtN e MOMCI foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com 1O NaHC03 saturado e salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concen- trada para fornecer o composto 22 (72 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 255 [M+Ht.
Composto 23: Uma solução de 22 (70 mg, 0,28 mmol) em THF foi adicionada a uma solução a -78°C de LDA (3,5 equiv.) em THF.
A reação foi agitada a -78 oc durante 30 min, em seguida uma solução de TsCN (1,3 equiv.) em THF foi adicionada.
A reação foi agitada a -78°C durante mais 30 min, em seguida saciada com NH 4 CI saturado (aq) e aquecida para a tempe- ratura ambiente.
A mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15 % de EtOAc em he- xanos) para fornecer o composto 23 (51 mg, 66 %) como um sólido branco. mlz 280 [M+H( Composto TX63364: O composto 23 (48 mg, O, 17 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína (0,6 equiv.) foi adicionada, e a reação agitada a ooc du- rante 3 horas adicionando mais uma porção de 1,3-dibromo-5,5- dimetilidantoína (0, 1 equiv.) após 2 horas.
Em seguida, piridina foi adiciona- da, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 4 horas, em seguida agitada em tem- peratura ambiente durante a noite.
A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com HCI a 1 N (aq), NaHC03 saturado e salmoura. em seguida secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63364 (41 mg, 86 %) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCI 3) 57,94 (s, 1H),4,78 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,65 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,28 (dd, 1H, J = 4,3, 11,4 Hz), 2,00 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,59 (m, 3H), 5 1,49 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,13 (s, 3H); m/z 278 [M+Ht.
Composto TX63363: O composto TX63364 (28 mg, O, 10 mmol) foi apreendido em THF, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada 2 d em temperatura ambiente, e saciada com NaHC03 saturado.
A mistura 1O foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 1 TX63363 (16 mg, 68 %) como um sólido branco.
H RMN (500 MHz, CDCI 3) õ 8,06 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 3,45 (dd, 1H, J = 4,3, 11,6 Hz), 1,92 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,61 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); m/z 234 [M+H( Composto 25: O composto 21 (2,56 g, 1O, 1 mmol) foi apreendi- do em CH2Cb e dicromato de piridínio foi adicionado durante 1O min.
A mis- tura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em se- guida aquecida para 45oC até o material de partida ser consumido, como reportado por cromatografia de camada fina.
A mistura de reação foi filtrada através de celita, eluída com CH 2Cb, e concentrada.
O resíduo bruto foi puri- ficado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 25 (2,36 g, 93%) como um sólido. m/z 253 [M+Ht.
Composto 26: O composto 25 (2,95 g, 11,7 mmol) foi apreendi- do em formiato de etila e resfriado para 0°C, em seguida metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foi adicionado e a reação aquecida para a temperatura ambiente.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com água e o pH ajustado para 7 com ácido acético.
A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura (aq), em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 26 (3,27 g, quantitativo) como um sólido. m/z 281 [M+Ht
Composto 27: Uma mistura de 26 (1 ,50 g, 5,35 mmol) e metil hidrazina (0,37 g, 8,03 mmol) em etanol (1 00 ml) foi aquecida para 60°C durante 2 horas A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi pu- rificado por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc) para fornecer 27 5 (1 ,50 g, 97%) como um óleo. m/z 291 [M+Hr.
Composto 28: O composto 27 (1 ,50 g, 5,17 mmol) foi apreendi- do em metano!, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada duran- te 3 horas em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi saciada com NaHC0 3 saturado e extraída com éter, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 28 (1,10 g, 86%) como um sólido. m/z 24 7 [M+Hf.
Composto 29: Uma solução de 28 (1, 1O g, 4,47 mmol) em THF foi adicionada a uma solução a -78 o c de LDA (1 ,6 equiv.) em THF.
A rea- ção foi agitada a -78°C durante 45 minutos, em seguida uma solução de TsCN (1,2 equiv.) em THF foi adicionada.
A reação foi agitada a -78 oc du- rante mais 45 minutos, em seguida saciada com HCI a 1 N (aq) e aquecida para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi extraída com éter, se- cada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna (sílica gel, 5 a 35 %de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 29 (0,53 g, 44 %) como um sólido. m/z 272 [M+Ht.
Compostos TX63432 e TX63445: O composto 29 (530 mg, 1,95 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3- Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 1 h), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de rea- ção foi então agitada a 50°C durante a noite.
A mistura de reação foi con- centrada, diluída com água, extraída com EtOAc, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63432 (155 mg, 29%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) õ8,44 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,69 (dd, 1H, J = 5,6, 15,7 Hz), 2,46
(ddd, 1H, J = 6,9, 11 ,6, 15,9 Hz), 2,16 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 1,82 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,13 (s, 3H); m/z 270 [M+Hr, e TX63445 (28 mg, 4 %) como um sólido. 1 H RMN (400 MHz, CDCI 3 ) o 8,43 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,65 (d, 1H, J = 6,2, 16,1 Hz), 2,44 (ddd, 1H, J = 7,0, 11 ,8, 16,3 Hz), 2,15 5 (dd, 1H, J = 1,6, 12,1 Hz), 1,98 (dd, 1H, J = 7,1, 13,5 Hz), 1,87 (dq, 1H, J = 6,2, 12,0 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); m/z 348, 350 (1:1) [M+Ht Composto 30: Uma solução de cloridrato de ciclo-hexil hidrazina (0,245 g, 1,5 eq) e trietil amina (165 mg, 1,5eq) em EtOH (5 ml) foi agitada 1O em temperatura ambiente durante 15 min.
Uma solução de composto 26 {0,3 g, 1,07 mmol) em EtOH (5 ml) foi adicionada lentamente, e a mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 30 minutos.
A mistura de reação foi em seguida aquecida a 60oC 16 horas e em seguida concentrada.
O resí- duo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (5 % a 35 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 30 (0, 14 g, 36 %) como um sólido gomoso; m/z 359 [M+Ht Composto 31: Uma solução de composto 30 {0, 14 g, 0,39 mmol) em MeOH foi tratada com HCI a 3 N (aq) e agitada em temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistura de reação foi saciada por éter e NaH- C0 3 saturado (aq). A camada orgânica foi separada e secada com MgS0 4, em seguida filtrada através de uma coluna curta (sílica gel, 15% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 31 (0,12 g, 98%) como um sólido. m/z 315 [M+Hr.
Composto 32: Uma solução de di-isopropilamida de lítio (LDA) foi preparada por adição de n-Buli (1 ,6 M em hexano) à di-isopropilamina em THF a 0°C, agitando durante 30 min, e em seguida resfriando a reação para -78°C.
Uma solução de composto 31 (0, 12 g, 0,39 mmol) em THF foi adicionada gota a gota à solução de LDA.
A reação foi agitada a -78°C du- rante 45 minutos, e em seguida uma solução de cianeto de p- toulenossulfonila em THF foi adicionada.
Após agitar 45 min, HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura de reação foi extraída com éter, e os orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre MgS04,
filtrados, e evaporados.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 % a 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o com- posto 32 (60 mg, 46 %) como um sólido; m/z 340 [M+Ht.
Composto TX63444: 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adi- 5 cionado a uma solução de composto 32 (60 mg, O, 17 mmol) em DMF a 0°C.
Após agitar durante 2 horas, piridina foi adicionada, e a mistura de reação foi aquecida para 55°C durante 16 horas.
Após resfriamento para a temperatu- ra ambiente, MTBE foi adicionado, e a mistura foi lavada com água, em se- guida secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por 1O cromatografia de coluna (sílica gel, 5 % a 25 % de EtOAc em hexanos) para 1 fornecer TX63444 (35 mg, 59%) como um sólido.
H RMN (400 MHz, CDCb) ó8,53 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,04 (tt, 1H, J = 3,6, 11,7 Hz), 2,79 (dd, 1H, J = 5,2, 16,2 Hz), 2,56 (ddd, 1H, J = 6,9, 11 ,8, 15,9 Hz), 2,21 (dd, 1H, J = 2,4, 11,5 Hz), 2,15 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 1, 76 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,28 (m, 1H), 1,24 (s, 3H); m/z 338 [M+Ht.
Compostos 33 e 34: Cloridrato de terc-butil hidrazina (0, 125 g, 1,O mmol) foi apreendido em etano! (25 ml). Trietilamina (0, 18 ml, 1,3 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante aproximadamente 30 minutos.
Composto 26 (0,203 g, O, 72 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 5 h e em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de rea- ção foi concentrada.
O resíduo foi extraído com acetato de etila (50 ml) e lavado com água (20 ml) e salmoura (10 ml), em seguida secado com Mg- S04 e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de colu- na (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer dois produtos, composto 33 (81 mg, 35 %, menos polar) e composto 34 (91 mg, 36 %, mais polar) como sólidos.
Composto 33: m/z 333 [M+Ht Composto 34: m/z 347 [M+Ht.
Composto 35: O composto 33 (81 mg, 0,24 mmol) foi apreendi- 3D do em metano!, e HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em seguida con- centrada.
O resíduo foi extraído com acetato de etila (50 ml) e lavado com
NaHC0 3 saturado (aq), em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 35 (70 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 289 [M+Hf.
Composto 36: O composto 35 (70 mg, 0,24 mmol) foi apreendi- 5 do em formiato de etila, e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com KH2P04 (aq), em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para for- necer o composto 36 (69 mg, 90 %) como um sólido. m/z 317 [M+Hf. 1O Composto 37: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a O, 1 N (aq) foi adicionada ao Composto 36 (69 mg, 0,218 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanollágua foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em acetato de etila, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer o composto 37 (70 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 314 [M+Ht, Composto 38: O composto 37 (70 mg, 0,224 mmol) foi dissolvi- do em uma mistura 3/1 de metanolfTHF, e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante 5 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado (aq), e a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi extraído com acetato de etila e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 38 (41 mg, 59%) como um sólido. m/z 314 [M+Ht.
Composto TX63450: O composto 38 (41 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C.
Dibromodimeti- lidantoína foi adicionado, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatogra- fia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixa- da aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agi-
tada a 50°C durante a noite.
Após resfriamento para a temperatura ambien- te, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com sal- moura, em seguida secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexa- 5 nos) para fornecer o composto TX63450 (23 mg, 56 %) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI 3) ó 8,58 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 2,79 (dd, 1H, J = 5,7, 15,7 Hz), 2,56 (ddd, 1H, J = 7,3, 11 ,5, 15,8 Hz), 2,21 (dd, 1H, J = 2,6, 11,4 Hz), 1,87 {m, 2H), 1,56 {s, 9H), 1,49 {s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,24 {s, 3H); m/z 312 [M+Hr.
Composto 39: O composto 34 (91 mg, 0,26 mmol) foi apreendi- do em metano!, e HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada duran- te a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em seguida concentrada.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml) e lavada com NaHC0 3 saturado, em seguida secada com MgS0 4 e concen- trada para fornecer o composto 39 (68 mg, 86 %) como um sólido. m/z 303 [M+Hr.
Composto 40: O composto 39 (68 mg, 0,22 mmol) foi apreendi- do em formiato de etila, e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com KH2P04 (aq), em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para for- necer o composto 40 (62 mg, 83 %) como um sólido. m/z 331 [M+Hr.
Composto 41: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a O, 1 N (aq) foi adicionada ao Composto 40 (62 mg, O, 19 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em acetato de etila, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer o composto 41 (66 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 328 [M+Ht Composto 42: O composto 41 foi dissolvido em uma mistura 3/1 de metanolffHF, e metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante 5 h e em se-
guida agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi sacia- da pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi extraído com acetato de etila e lavado com salmoura, em se- guida secado com MgS04 e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por 5 cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc em hexanos) para forne- cer o composto 42 (49 mg, 80 %) como um sólido. m/z 328 [M+Ht Composto TX63451: O composto 42 foi dissolvido em DMF se- co, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumi- 1O do (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura, em se- guida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para forne- cer o composto TX63451 (33 mg, 68 %) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI 3) 58,39 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 3,28 (dd, 1H, J = 3,8, 16,6 Hz), 3,06 (dd, 1H, J = 12,2, 16,5 Hz), 2,58 (dd, 1H, J = 3,7, 12,1 Hz), 1,71 (s, 9H), 1,44 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); m/z 326 [M+Ht Composto 43: Uma mistura de 26 (300 mg, 1,07 mmol) e (2,2,2-trifluoroetil)hidrazina (70% pura, 270 mg, 2,4 mmol) em etano! (25 ml) foi aquecida para 60°C durante 2 horas A mistura de reação foi concentra- da.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 45% de EtOAc em hexanos) para fornecer 43 (270 mg, 70 %) como um sóli- do. m/z 359 [M+Ht.
Composto 44: O composto 43 (0,27 g, 0,75 mmol) foi apreendi- do em metano!, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada duran- te a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em seguida concentrada.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 25 ml) e lavada com NaHC03 saturado, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 44 (0,24 g, quantitativo) como um sólido. m/z 315 [M+Ht.
Composto 45: O composto 44 (0,24 g, O, 75 mmol) foi apreendi- do em formiato de etila, e metóxido de sódio (30% peso de solução em Me- OH) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura 5 ambiente.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com KH2P04 (aq), em seguida secada com MgS04 e concentrada para for- necer o composto 45 (0,25 g, 96 %) como um sólido. m/z 343 [M+Ht.
Composto 46: Uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e 45 (0,25 g, O, 73 mmol) em etano I foi agitada durante a noite a 50°C.
Após res- 1O friamente para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer o composto 46 (0,23 g, 93%) como um sólido. m/z 340 [M+Ht Composto 47: O composto 46 (0,23 g, 0,68 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1/1 de metanoi!THF, e metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 50DC durante 6 horas.
A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH 2P0 4 saturado.
A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 47 (0, 12 g, 52%) como um sólido. m/z 340 [M+Hf.
Composto TX63454: O composto 47 (0, 12 g, 0,35 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a rea- ção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50oC durante a noite.
A mistura de reação foi concentra- da.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63454 (65 mg, 54%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,47 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 2,84 (dd, 1H, J = 5,7, 16,2 Hz), 2,59 (ddd, 1H, J = 7,0, 11 ,9, 16,1 Hz), 2,21 (dd, 1H, J = 2,1, 11,9 Hz), 1,90 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,31 (s,
3H), 1,25 (s, 3H); m/z 338 [M+Ht Compostos 48 e 49: Etanol foi adicionado a uma mistura de 26 (204 mg, 0,73 mmol), cloridrato de fenil hidrazina (132 mg, 0,92 mmol), e tri- hidrato de acetato de sódio (140 mg, 1,08 mmol) foi gradualmente aquecido 5 para 65°C.
A mistura de reação foi então agitada a 70°C durante a noite.
A mistura de reação foi concentrada.
A mistura de reação foi extraída com ace- tato de etila e lavada com NaHC03 saturado, em seguida secada com Mg- S04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de colu- na (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 48 (91 mg, 35 %, menos polar) e 49 (135 mg, 51 %, mais polar) como sólidos.
Composto 48: 1 H RMN (400 MHz, CDCb) 57,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,41 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 3,98 (m, 4H), 2,80 (dd, 1H, J = 5,7, 15,9 Hz), 2,59 (ddd, 1H, J = 6,5, 11 ,6, 15,8 Hz), 2,36 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1, 77 (m, 4H), 1,37 (s, 3H), 1,09 (3H), 0,98 (s, 3H); m/z 353 [M+Ht Compos- 1 to 49: H RMN (400 MHz, CDCb) 58,06 (s, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,46 (m, 1H), 3,93 (m, 4H), 2,98 (dd, 1H, J = 12,2, 16,7 Hz), 2,86 (dd, 1H, J = 4,0, 16,7 Hz), 2,32 (dd, 1H, J = 4,0, 12,2 Hz), 2,01 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,90 (s, 3H); m/z 367 [M+Ht Composto 50: O composto 48 (86 mg, 0,24 mmol) foi apreendi- do em metano!, e HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada duran- te a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em seguida concentrada.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 ml) e lavada com NaHC0 3 saturado, em seguida secada com MgS04 e concen- trada para fornecer o composto 50 (69 mg, 92 %) como um sólido. m/z 309 [M+Ht Composto 51: O composto 50 (69 mg, 0,22 mmol) foi apreendi- do em formiato de etila, e metóxido de sódio (30% peso de solução em Me- OH) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com KH 2 P0 4 (aq), em seguida secada com MgS04 e concentrada para for- necer o composto 51 (73 mg, 97 %) como um sólido. m/z 337 [M+Ht Composto 52: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a O, 1
N (aq) foi adicionada ao Composto 51 (73 mg, 0,22 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em acetato de etila, em 5 seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer o composto 52 (66 mg, 91 %) como um sólido. m/z 334 [M+H( Composto 53: O composto 52 (66 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em uma mistura 3/1 de metanoi!THF , e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 55°C 1O durante 5 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH2P0 4 saturado, e a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi extraído com acetato de etila e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc em he- xanos) para fornecer o composto 53 (53 mg, 80%) como um sólido. m/z 334 [M+Hr.
Composto TX63455: O composto 53 (53 mg, O, 16 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e ~ reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a rea- ção foi deixada aquecer para em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite.
Após resfriamento em temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna repetida (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63455 (1 ,8 mg, 3 %) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó8,63 (s, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,48 (m, 3H), 2,92 (dd, 1H, J = 4,8, 15,8 Hz), 2,67 (ddd, 1H, J = 6,5, 11 ,8, 15,8 Hz), 2,26 (dd, 1H, J = 2,4, 11,4 Hz), 1,97 {m, 2H), 1,58 {s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); m/z 332 (M+H( Composto 54: O composto 49 (0,120 g, 0,33 mmol) foi apreen-
dido em metanol (20 ml), e HCI a 1 N (aq, 2 ml) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em acetato de etila (50 ml) e lavado com NaHC0 3 saturado (aq, 15 ml), em seguida secado com MgS0 4 e con- 5 centrado para fornecer o composto 54 (97,3 mg, 92%) como um sólido.
Composto 55: O composto 54 (0,0973 g, 0,30 mmol) foi apre- endido em formiato de etila (5 ml), e metóxido de sódio (30 % peso de so- lução em MeOH, 0,4 ml, 7,1 mmol) foi adicionado.
A mistura foi agitada du- rante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi extraída com 1O acetato de etila e lavada com KH 2 P04 (aq), em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 55 (100,7 mg, 95 %) como um sóli- do. m/z 351 [M+H( Composto 56: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a O, 1 N (aq, 3,2 ml, 0,32 ml) foi adicionada ao Composto 55 (100,7 mg, 0,29 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanollágua (2 ml) foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C.
Após resfriamento para em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em acetato de etila, em seguida secado com MgS04 e concen- trado para fornecer o composto 56 (75,4 mg, 76 %) como um sólido. m/z 348 [M+Hf.
Composto 57: O composto 56 (75,4 mg, 0,22 mmol) foi dissolvi- do em uma 3/1 mistura de metanoi!THF (6 ml), e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH, 0,24 ml, 4,3 ml) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante aproximadamente 5,5 h e em seguida agi- tada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada.
O resí- duo foi extraído com acetato de etila (50 ml) e lavado com salmoura (1 O ml), em seguida secado com MgS0 4 e concentrado.
O resíduo bruto foi pu- rificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 57 (59,5 mg, 79%) como um sólido. m/z 348 [M+Ht Composto TX63456: O composto 57 (59,5 mg, O, 17 mmol) foi dissolvido em DMF seco (1 ml), e a solução foi resfriada para 0°C.
Dibro- modimetilidantoína (31 mg, O, 109 mmol) foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido, como reportado por cromato- grafia de camada fina.
Em seguida, piridina (0, 13 ml, 1,6 mmol) foi adicio- 5 nada, e a reação foi deixada aquecer para em temperatura ambiente.
A mis- tura de reação foi então agitada a sooc durante a noite.
Após resfriamento para em temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (60 ml) e lavada com salmoura (1 O ml), em seguida secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de 1O coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer um sólido (29,9 mg). O resíduo purificado foi purificado novamente por cromatografia de co- luna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para um sólido.
O sólido foi triturado com Et2 0/Et0Ac para fornecer o composto TX63456 (14,3 mg, 24%) como um sólido. 1 H RMN (400 MHz, CDCI 3) ó8,44 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,48-7,68 (m, 5H), 3,18 (dd, 1H, J = 8,0, 16,0 Hz), 3,02 (dd, 1H, J ;::: 4,0, 16,0 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 4,0, 12,0 Hz), 1,56 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); m/z 346 [M+Ht Composto 58: O composto 26 (1 ,200 g, 4,28 mmol) foi apreen- dido em etano! (1 00 ml). Hidrazina anidroso (0,36 ml, 11,5 mmol) em etano! (5 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2 horas e em seguida 60°C durante 1 h.
A mistura de reação foi con- centrada.
O resíduo foi triturado com éter/acetato de etila para fornecer o composto 58 (0,965 g, 82%) como um sólido. m/z 277 [M+H( Composto 59: O composto 58 (280 mg, 1,01 mmol) foi apreen- dido em metano!, e HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada du- rante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em seguida concentrada.
O resíduo foi extraído com acetato de etila e lavado com NaH- C03 saturado (aq), em seguida secado com MgS04 e concentrado para for- necer o composto 59 (245,2 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 233 [M+Ht Composto 60: O composto 59 (239 mg, 1,03 mmol) foi apreen- dido em formíato de etila, e metóxido de sódio (30% peso de solução em
MeOH) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com KH2P0 4 (aq), em seguida secada com MgS04 e concentrada para for- necer o composto 63 (264 mg, 99%): mlz 261 [M+Ht. 5 Composto 61: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a O, 1 N (aq) foi adicionada ao Composto 60 (260 mg, 1,00 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C.
Após resfriamento para em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em acetato de etila, em 1O seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer o composto 61 (248,9 mg, 97 %): m/z 258 [M+Ht.
Composto 62: O composto 61 (245 mg, 0,95 mmol) foi dissolvi- do em uma mistura 3/1 de metanol!fHF, e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante 5 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH 2P0 4 saturado, e a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi extraído com acetato de etila e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc em he- xanos) para fornecer o composto 62 (204 mg, 83%) como um sólido. m/z 258 [M+Ht.
Composto TX63467: Uma mistura de composto 62 (51 mg, O, 198 mmol) e DDQ (59 mg, 0,26 mmol) foi apreendida em benzeno (11 ml). A mistura foi agitada ao refluxo durante 4,5 h.
Após resfriamento para em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna três vezes (sílica gel, 1,5 % de MeOH em CH 2Ch, 2% de MeOH em CH 2Ch e EtOAc, respectivamente) pa- ra fornecer um sólido.
O resíduo purificado foi apreendido em acetato de eti- la (40 ml) e lavado com NaHC0 3 saturado (aq), em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer o composto TX63467 (22 mg, 43 %) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CD 30D) 512,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,45-2,58 (m, 1H), 2,15-2,22 (m, 1H), 1,78-
1,92 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,13 (s, 3H); m/z 256 [M+H( Composto TX63462: TX63467 (12 mg, 0,047 mmol) foi apreen- dido em uma mistura de NaHC03 saturado (aq, 0,5 ml) e THF (1 ,5 ml), e a mistura foi resfriada para 0°C.
Cloroformiato de metila (1 gota, excesso) foi 5 adicionado e a mistura de reação foi agitada 40 min a ooc e em seguida mais cloroformiato de metila (2 gotas, excesso) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada 20 minutos.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (40 ml) e lavada com NaCI (aq, 10 ml), em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de 1O coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer TX63462 (2,3 mg, 16 %) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI 3) ó8,57 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 4,1 O (s, 3H), 2,90 (dd, 1H, J = 8,0, 16,0 Hz), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,19 (dd, 1H, J = 4,0, 12,0 Hz), 1,85-2,02 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); m/z 314 [M+H( Composto TX63463: TX63467 (12 mg, 0,047 mmol) foi apreen- dido em uma mistura de NaHC03 saturado (aq, 0,5 ml) e THF (1 ,5 ml), e a mistura foi resfriada para 0°C.
Cloreto de acetila (1 gota, excesso) foi adicio- nado, e a mistura de reação foi agitada 40 min a 0°C.
Em seguida mais clo- reto de acetila (2 gotas, excesso) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada mais 20 minutos.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (40 ml) e lavada com Na CI (aq, 1O ml), em seguida secada com Mg- S04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de colu- na (sílica gel, 25 %de EtOAc em hexanos) para fornecer TX63463 (3,3 mg, 24 %) como um sólido. 1 H RMN (400 MHz, CDCI 3) ó8,49 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 2,90 (dd, 1H, J = 4,0, 12,0 Hz), 2,69 (s, 3H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,19 (dd, 1H, J = 4,0, 12,0 Hz), 1,85-2,02 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); m/z 298 [M+H( Composto 63: Uma mistura de 26 (300 mg, 1,07 mmol) e 2- hidraziniletanol (130 mg, 1,7 mmol) em etanol (5 ml) foi aquecida para 60 oc durante 2 horas A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 1 % de MeOH em EtOAc) para fornecer 63 (320 mg, 93 %) como um óleo. m/z 321 [M+Ht.
Composto 64: O composto 63 (0,32 g, 1,O mmol) foi apreendido em metano!, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em seguida con- centrada.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 25 ml) 5 e lavada com NaHC03 saturado, em seguida secada com MgS0 4 e concen- trada para fornecer o composto 64 (0, 17 g, 62 %) como um sólido. m/z 277 [M+Ht.
Composto 65: O composto 64 (0, 17 g, 0,62 mmol) foi apreendi- do em formiato de etila, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solu- 1O ção em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com KH 2 P0 4 (aq), ex- traída com acetato de etila (2 x 25 ml) e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 65 (0, 17 g, 91 %) como um sólido. m/z 305 [M+Hf.
Composto 66: Uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e 65 (0, 17 g, 0,56 mmol) em etanol foi agitada durante a noite a 50 °C.
Após res- friamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi diluído com água, extraído com acetato de etila (2 x 25 ml) e lavado com salmoura, secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 66 (0, 18 g, quantitativo) como um sólido. m/z 302 [M+Hf.
Composto 67: O composto 66 (0, 18 g, 0,56 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1/1 de metanolfTHF, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas.
A mistura de reação foi concentrada e saci- ada pela adição de KH 2 P04 saturado.
A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 25 ml) e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 67 (0, 18 g, quantitativo) como um sólido. m/z 302 [M+Hf.
Composto TX63464: O composto 67 (0, 18 g, 0,56 mmol) foi dissolvido em dioxano.
Perbrometo de brometo de piridínio foi adicionado, e a reação agitada em temperatura ambiente durante 2 horas Piridina foi adi- cionada, e a mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite.
A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia de coluna (sílica gel, O a 2 % de MeOH em EtOAc) para fornecer o composto TX63464 (10 mg, 5 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó8,45 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,01 (d, 1H, J = 5 5,1 Hz), 4,00 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 2,81 (dd, 1H, J = 5,5, 16,1 Hz), 2,57 (ddd, 1H, J = 7,0, 11 ,8, 16,0 Hz), 2,21 (dd, 1H, J = 2,1, 11,7 Hz), 1,91 {m, 2H), 1,51 {s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); m/z 300 [M+Ht Composto 68: O composto 27 (2,6 g, 9,0 mmol) foi apreendido em CH2CI 2, e 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (1 ,7 g, 5,9 mmol) foi adicio- 1O nada.
A mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi lavada com Na2C0 3 a 1N, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 35% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 68 (1 ,8 g, 54%) como um sólido gomoso. m/z 369, 371 (1 :1) [M+Ht Composto 69: Uma mistura de composto 68 (1 ,3 g, 3,5 mmol), ácido fenilborônico (645 mg, 5,3 mmol), Ph 3 P (190 mg, 0,73 mmol), K3 P0 4 (2,24 g, 10,6 mmol) e DME (15 ml) foi vaporizada com N2 durante 1O minu- tos.
Pd(OAc)2 (80 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e vaporização com N2 foi continuada durante 1O min.
A reação foi aquecida para 85 o c durante 9 h.
A mistura de reação foi filtrada e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 69 (0,69 g, 53%) como um sólido esbranquiçado. m/z 367 [M+Hr.
Composto 70: O composto 69 (0,69 g, 1,9 mmol) foi apreendido em metano!, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em seguida concen- trada.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 25 ml) e lavada com NaHC03 saturado, em seguida secada com MgS04 e concen- trada para fornecer o composto 70 (0,64 g, quantitativo) como um sólido. m/z 323 [M+Ht Composto 71: O composto 70 (0,64 g, 1,9 mmol) foi apreendido em formiato de etila, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em
MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em tempera- tura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com KH 2 P04 (aq), extraída com acetato de etila (2 x 25 ml) e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 71 (0,61 g, 92%) como 5 um sólido. m/z 351 [M+Hf.
Composto 72: Uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e 71 (0,61 g, 1,7 mmol) em etano! foi agitada durante a noite a 50°C.
Após resfri- amento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila, em seguida 1O secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 72 (0,58 g, 96%) como um sólido. m/z 348 [M+Hf.
Composto 73: O composto 72 (0,58 g, 1, 7 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1/1 de metanoi!THF, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50oC durante 6 horas.
A mistura de reação foi concentrada e saci- ada pela adição de KH2P04 saturado.
A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 73 (435 mg, 75%) como um sólido. m/z 348 [M+Ht.
Composto TX63465: O composto 73 (435 mg, 1,25 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a rea- ção foi deixada aquecer para em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50oc durante a noite.
A mistura de reação foi concentra- da.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63465 (0,3 g, 69%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) õ8,51 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,44 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,55 (m 2H), 2,23 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 1,89 (dd, 1H, J = 5,0, 12,6 Hz), 1,82 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); m/z 346 [M+Ht
Tabela 2. Compostos 74a-741 (Esquema 16). Nome do Ácido aril borôni- DME Produção R Pd(OAch Composto co (1,5 eq) (ml) (%) 74a 3-CI 1,1 mmol 0,1 eq. 3,1 78 74b 4-CI 1,1 mmol 0,1 eq. 3,1 68 74c 2-CI 1,1 mmol 0,1 eq. 3,1 78 74d 3-F 0,57 mmol 0,3 eq 6 74 74e 4-F 0,58 mmol 0,3 eq 6 70 74f 2-Me 0,8 mmol O, 1 eq. 2,3 64 74g 2-0Me 1,1 mmol 0,1 eq. 3,1 69 74h 3-Me 0,60 mmol 0,3 eq 6 67 74i 3-0M e 0,61 mmol 0,3 eq 6 58 74j 4-Me 0,73 mmol 0,1 eq. 2,1 70 74k 4-0Me 1,1 mmol 0,1 eq. 3,1 48 741 2-F 0,93 mmol O, 1 eq. 2,6 71 Método geral A: O composto 68 (1 ,O eq.) foi apreendido em DME (Veja a tabela 2 para a quantidade). PhB(OH)z (Veja a tabela 2 para a quantidade), Ph 3 P (0,2 eq.) e K3 P0 4 (3,0 eq.) foram adicionados, e a mistura 5 foi borbulhada com N2 durante 1O minutos. Pd(OAc)z (Veja a tabela 2 para a quantidade) foi adicionado e a mistura foi borbulhada com N2 durante 1O mi- nutos. Em seguida a mistura foi agitada a 85°C durante 9 horas. A mistura de reação foi filtrada, concentrada. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia de coluna para fornecer os correspondentes derivados: Composto 74a: 0,23 g, 78 %: m/z 401, 403 (3:1) [M+Hf. Composto 74b: 0,2 g, 68%: m/z401, 403 (3:1) [M+Hf. Composto 74c: 0,23 g, 78%: mlz 401,403 (3:1) [M+Ht Composto 74d: 0,1051 g, 74%: m/z 385 [M+Hf. Composto 74e: 0,0992 g, 70 %: m/z 385 [M+Hf. Composto 74f: 0,13 g, 64%: mlz 381 [M+Hf. Composto 74g: 0,2 g, 69 %: mlz 397 [M+Ht. Composto 74h: 0,097 g, 67 %: m/z 381 [M+Hf. Composto 74i: 0,0872 g, 58%: m/z 397 [M+Hr. Composto 74j: O, 13 g, 70 %: m/z 381 [M+Hf.
Composto 74k: O, 14 g, 48 %: m/z 397 [M+Hf. Composto 741: O, 17 g, 71 %: m/z 385 (M+Hf.
Tabela 3. Compostos 75a-751 (Esquema 16). 74 (mmol) Nome do Me OH Produção R (materiais HCI Composto (ml) (%) de partida) 75a 3-CI 0,57 3N, 0,9 ml 1,5 quantitativa 75b 4-CI 0,5 3N, 0,4 ml 1,35 quantitativa 75c 2-CI 0,50 3N, 0,4 ml 1,35 quantitativa 75d 3-F 0,27 1N,1,6ml 16,2 87 75e 4-F 0,26 1N, 1,6 ml 15,6 83 75f 2-Me 0,34 3N, 0,27 ml 0,92 quantitativa 75g 2-0Me 0,50 3N, 0,4 ml 1,35 quantitativa 75h 3-Me 0,255 1N,1,5ml 15,3 96 75i 3-0M e 0,22 1N, 1,3 ml 13,2 92 75j 4-Me 0,34 3N, 0,27 ml 0,92 quantitativa 75k 4-0Me 0,35 3N, 0,28 ml 0,95 97 751 2-F 0,44 3N, 0,35 ml 1,2 quantitativa Método geral 8: O composto 74 (Veja a tabela 3 para a quanti- dade) foi apreendido em metano! (Veja a tabela 3 para a quantidade), e HCI (aq, Veja a tabela 3 para a quantidade) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em se- guida concentrada. O resíduo foi extraído com acetato de etila e lavado com NaHC0 3 saturado (aq), em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer os correspondentes derivados: Composto 75a: 210 mg, quantitativo: m/z 357, 359 (3:1) [M+Hf.
Composto 75b: 180 mg, quantitativo: m/z 357, 359 (3:1) [M+Hf. Composto 75c: 180 mg, quantitativo: m/z 357, 359 (3:1) [M+Ht Composto 75d: 80,3 mg, 87 %: m/z 341 [M+Hf. Composto 75e: 79,7 mg, 83 %: mlz 341 [M+Hf. Composto 75f: 120 mg, quantitativo: m/z 337 [M+Hf. Composto 75g: 180 mg, quantitativo: m/z 353 [M+Hf. Composto 75h: 82,4 mg, 96 %: mlz 337 [M+Hf. Composto 75i: 71,5 mg, 92 %: m/z 353 [M+Hf. Composto 75j: 120 mg, quantitativo: m/z 337 [M+Hf. Composto 75k: 120 mg, 97 %: mlz 353 [M+Hf.
Composto 751: 150 mg, quantitativo: m/z 341 [M+Ht
Tabela 4. Compostos 76a-761 (Esquema 16). MeONa (23 75 (mmol) Nome do HC0 2 Et %pe- Produção R (materiais de Composto (mL) so/peso, (%) partida) eq) 76a 3-CI 0,588 4,7 10 97 76b 4-CI 0,5 4 10 94 76c 2-CI 0,5 4 10 94 76d 3-F 0,236 3,9 23,7 quantitativa 76e 4-F 0,234 3,9 23,7 91 76f 2-Me 0,356 2,8 10 96 76g 2-0Me 0,51 4,1 10 93 76h 3-Me 0,245 4,1 23,7 Quantitativa 76i 3-0M e 0,20 3,3 23,7 Quantitativa 76j 4-Me 0,356 2,8 10 92 76k 4-0Me 0,34 2,7 10 97 761 2-F 0,44 3,5 10 92
Método geral C: O composto 75 (Veja a tabela 4 para a quanti- dade) foi apreendido em formiato de etila (Veja a tabela 4 para a quantida- de), e 30% de NaOMe em metano! (Veja a tabela 4 para a quantidade) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com KH2P04 (aq), em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer os cor- respondentes derivados: Composto 76a: 220 mg, 97 %: m/z 385, 387 (3:1) [M+H(
Composto 76b: 180 mg, 94 %: m/z 385, 387 (3:1) [M+H( Composto 76c: 180 mg, 94 %: m/z 385, 387 (3:1) [M+Hf.
Composto 76d: 93 mg, quantitativo: m/z 369 [M+Hf.
Composto 76e: 77,8 mg, 91 %: m/z 369 [M+Ht Composto 76f: 125 mg, 96 %: m/z 365 [M+Ht Composto 76g: 180 mg, 93 %: m/z 381 [M+Ht Composto 76h: 90,2 mg, quantitativo: m/z 365 [M+Ht Composto 76i: 75,8 mg, 99,6 %: m/z 381 [M+H( Composto 76j: 120 mg, 92 %: m/z 365 [M+Ht Composto 76k: 125 mg, 97 %: m/z 381 [M+H( Composto 761: 150 mg, 92 %: m/z 369 [M+Hf.
Tabela 5. Compostos 77a-771 (Esquema 16 . Nome do 76 (mmol) NH 20H·HCI Produção
R Composto (materiais de partida) (eq) (%) 77a 3-CI 0,57 2 quantitativa 77b 4-CI 0,47 2 quantitativa 77c 2-CI 0,47 2 quantitativa 77d 3-F 0,29 1,1 92 77e 4-F 0,21 1,1 94 77f 2-Me 0,34 2 quantitativa 77g 2-0Me 0,47 2 95 77h 3-Me 0,25 1,1 94 77i 3-0M e 0,20 1,1 87 77j 4-Me 0,33 2 quantitativa 77k 4-0Me 0,33 2 quantitativa 771 2-F 0,41 2 quantitativa Método geral D: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a O, 1 N (aq, Veja a tabela 5 para a quantidade) foi adicionada ao composto 76 (Veja a tabela 5 para a quantidade). Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concen- trada. O resíduo foi apreendido em acetato de etila, em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer os correspondentes derivados: Composto 77a: 220 mg, quantitativo: m/z 382, 384 (3:1) [M+Ht Composto 77b: 180 mg, quantitativo: m/z 382, 384 (3: 1) [M+Ht Composto 77c: 180 mg, quantitativo: m/z 382, 384 (3:1) [M+Ht Composto 77d: 84 mg, 92 %: m/z 366 [M+Ht Composto 77e: 72,1 mg, 94 %: m/z 366 [M+Ht Composto 77f: 125 mg, quantitativo: m/z 362 [M+Ht Composto 77g: 170 mg, 95 %: m/z 378 [M+Ht Composto 77h: 84,0 mg, 94 %: mlz 362 [M+Ht Composto 77i: 66,0 mg, 87 %: m/z 378 [M+Hf. Composto 77j: 125 mg, quantitativo: m/z 362 [M+Ht Composto 77k: 130 mg, quantitativo: m/z 378 [M+Ht Composto 771: 150 mg, quantitativo: m/z 366 [M+Hf.
Tabela 6. Compostos 78a-781 (Esquema 16). 81 (mmol) Nome do MeONa (30% R (materiais de Produção (%) Composto peso/peso, eq) partida) 78a 3-CI 0,58 8 quantitativa 78b 4-CI 0,47 8 95 78c 2-CI 0,47 8 quantitativa 78d 3-F 0,23 20 quantitativa 78e 4-F 0,20 20 quantitativa 78f 2-Me 0,35 8 96 78g 2-0Me 0,45 8 quantitativa 78h 3-Me 0,23 20 86 78i 3-0Me 0,17 20 quantitativa 78j 4-Me 0,35 8 88 78k 4-0Me 0,34 8 quantitativa 781 2-F 0,41 8 quantitativa
Método geral E: O composto 77 (Veja a tabela 6 para a quanti- dade) foi dissolvido em uma mistura 3/1 de metanoi!THF, e 30 %de metóxi- do de sódio (Veja a tabela 6 para a quantidade) foram adicionados, e a mis- 5 tura de reação foi agitada a 55oC durante 5 h e em seguida agitada em tem- peratura ambiente durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi ex- traído com acetato de etila e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de 1O coluna (sílica gel, 50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer os correspon- dentes derivados: Composto 78a: 220 mg, quantitativo: m/z 382, 384 (3:1) [M+H( Composto 78b: 170 mg, 95 %: m/z 382, 384 (3: 1) [M+H( Composto 78c: 180 mg, quantitativo: m/z 382, 384 (3:1) [M+Ht Composto 78d: 88 mg, quantitativo: m/z 366 [M+H( Composto 78e: 93,4 mg, quantitativo: m/z 366 [M+H( Composto 78f: 120 mg, 96 %: m/z 362 [M+Hf.
Composto 78g: 170 mg, quantitativo: m/z 378 [M+Ht Composto 78h: 71,5 mg, 86 %: m/z 362 [M+Hf.
Composto 78i: 72,0 mg, quantitativo: m/z 378 [M+Hf.
Composto 78j: 11 O mg, 88 %: m/z 362 [M+H( Composto 78k: 130 mg, quantitativo: m/z 378 [M+H( Composto 781: 150 mg, quantitativo: m/z 366 [M+H( Tabela 7. Compostos de Esquema 16. Nome do 82 (mmol) DBDMH Piridina Produção Compos- R (materiais (eq) (eq) (%) to de partida) TX63485 3-CI 0,58 0,55 10 57 TX63486 4-CI 0,45 0,55 10 53 TX63491 2-CI 0,47 0,55 10 67 TX63506 3-F 0,24 0,64 9,4 26 TX63507 4-F 0,20 0,64 9,4 37 TX63508 2-Me 0,33 0,55 10 34 TX63509 2-0Me 0,45 0,55 10 21 TX63512 3-Me 0,20 0,64 9,4 31 TX63513 3-0M e 0,19 0,64 9,4 24 TX63514 4-Me 0,30 0,55 10 55 TX63515 4-0Me 0,34 0,55 10 39 TX63519 2-F 0,41 0,55 10 50
Método geral F: O composto 78 (Veja a tabela 7 para a quanti- dade) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C.
Di- bromodimetilidantoína (Veja a tabela 7 para a quantidade ) foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproxima- damente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em 1O seguida, piridina (Veja a tabela 7 para a quantidade ) foi adicionada, e a rea- ção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite.
Após resfriamento para a tempera- tura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer os correspondentes derivados: TX63485: 125 mg, 57 %: 1H RMN (400 MHz, CDCI 3) ó8,53 (s, 1 H), 7,20-7,48 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 2,68 (dd, 1 H, J = 12,0, 4,0 Hz), 2,51- 2,61 (m, 1 H), 2,24 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 1,82-1,99 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,31
(s, 3H), 1,26 (s, 3H); m/z 380, 382 (3: 1) [M+Hr. 1 TX63486: 89 mg, 53 %: H RMN (400 MHz, CDCb) 68,53 (s, 1H), 7,48 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,66 (dd, 1H, J = 12,0, 4,0 Hz), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,24 (dd, 1H, J = 12,0, 2,0 Hz), 5 1,82-1,99 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); m/z 380,382 (3:1) [M+Ht 1 TX63491: 120 mg, 67 %: H RMN (500 MHz, CDCI 3 )õ8,56 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,45-7,25 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,60-2,39 (m, 2H), 2,29-2,20 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1O 1,31 (s, 3H); m/z 380, 382 (3: 1) [M+Ht. 1 TX63506: 22,5 mg, 26 %: H RMN (400 MHz, CDCb) 68,54 (s, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,04-7,08 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,69 (dd, 1H, J = 12,0, 4,0 Hz), 2,52-2,62 (m, 1H), 2,24 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 1,83-1,98 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); m/z 364 [M+Ht 1 TX63507: 26,9 mg, 37 %: H RMN (400 MHz, CDCb) 68,54 (s, 1H), 7,16-7,28 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,66 (dd, 1H, J = 12,0, 4,0 Hz), 2,49-2,58 (m, 1H), 2,24 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 1,82-1,97 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); m/z 364 [M+Ht 1 TX63508: 40 mg, 34 %: H RMN (400 MHz, DMSO) õ8,52 (s, 1H), 7,16-7,45 (m, 4H), 7,06 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 1,75-1,93 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); m/z 360 [M+Ht.
TX63509: 35 mg, 21 %: 1H RMN (500 MHz, CDCI 3 )68,57 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 3,85 (br s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); m/z 376 [M+Ht. 1 TX63512: 22,2 mg, 31 %: H RMN (400 MHz, CDCI 3 ) õ8,55 (s, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 7,10-7,31 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,68 (dd, 1H, J = 12,0, 4,0 Hz), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,25 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 1,82-1,96 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); m/z 360
[M+Ht TX63513: 17,1 mg, 24 %: 1H RMN (400 MHz, CDCb) õ8,55 (s,
1H), 7,43 (t, 1H, J = 12,0 Hz), 6,85-7,01 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,70 (dd, 1H, J = 12,0, 4,0 Hz), 2,52-2,62 (m, 1H), 2,25 (dd, 1H, J = 12,0, 2,0 Hz), 1,82-1,98 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); m/z 376 [M+Hr. 1 5 TX63514: 60 mg, 55 %: H RMN (400 MHz, DMSO) ó8,50 (s, 1H), 7,29-7,38 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 2,47-2,62 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,23 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 1,76-1,93 (m, 2H), 1,45 {s, 3H), 1,22 {s, 3H), 1,14 (s, 3H); mlz 381 [M+Hr. 1 TX63515: 50 mg, 39 %: H RMN (400 MHz, DMSO) ó8,50 (s, 1H), 7,38 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,82 {s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 1,75-1,93 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); m/z 376 [M+Hf. 1 TX63519: 75 mg, 50%: H RMN (500 MHz, d 6 -DMSO)ó8,51 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); m/z 364 [M+Hr.
Composto 79a: Uma mistura de composto 68 (270 mg, O, 73 mmol), ácido 3-piridinilborônico (1 ,5 equiv.), Ph3P (0,2 equiv.), K3P04 (3,0 equiv.) e DME foi vaporizada com N2 durante 1O minutos.
Pd(0Ac)2 (0, 1 equiv.) foi adicionado e vaporização com N2 foi continuada durante 1O min.
A reação foi aquecida para 85°C durante 9 h.
A mistura de reação foi filtrada e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 79a (70 mg, 26 %) como um sólido. mlz 368 [M+Hf.
Composto 79b: O composto 68 (290 mg, 0,79 mmol) foi reagido com ácido 4-piridinilborônico empregando o mesmo procedimento usado para produzir 79a para fornecer 79b (140 mg, 49 %) como um sólido. m/z 368 [M+Hf.
Composto SOa: O composto 79a (70 mg, O, 19 mmol) foi apre- endido em metano!, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em segui- da concentrada.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x
25 ml) e lavada com NaHC03 saturado, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 80a (60 mg, 97%) como um sólido. m/z 324 [M+Ht, Composto 80b: O composto 79b (140 mg, 0,38 mmol) foi sub- 5 metido ao mesmo procedimento usado para preparar 80a para fornecer 80b (130 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 324 [M+Ht.
Composto 81a: O composto 80a (60 mg, 0,19 mmol) foi apre- endido em formiato de etila, e 30% de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite 1O em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com KH 2P04 (aq), extraída com acetato de etila (2 x 25 ml) e lavada com salmoura, em segui- da secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 81a (70 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 352 [M+Ht, Composto 81b: O composto 80b (130 mg, 0,38 mmol) foi sub- metido ao mesmo procedimento usado para preparar 81a para fornecer 81b (135 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 352 [M+Ht.
Composto 82a: Uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e 81a (70 mg, 0,19 mmol) em etano! foi agitada durante a noite a 50 °C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concen- trada.
O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila, em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 82a (70 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 349 [M+Ht.
Composto 82b: O composto 81b (135 mg, 0,38 mmol) foi sub- metido ao mesmo procedimento usado para preparar 82a para fornecer 82b (135 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 349 [M+Ht.
Composto 83a: O composto 82a (70 mg, 0,19 mmol) foi dissol- vido em uma mistura de 1/1 de metanolffHF, e 30 %de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas.
A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado.
A mistura foi extraída com aceta- to de etila e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e con- centrada para fornecer o composto 83a (70 mg, quantitativo) como um sóli-
do. m/z 349 [M+H( Composto 83b: O composto 82b (135 mg, 0,38 mmol) foi sub- metido ao mesmo procedimento usado para preparar 83a para fornecer 83b (135 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 349 [M+Ht. 5 Composto TX63503: O composto 83a (65 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C.
Br2 foi adicio- nado, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (a- proximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para 1O a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50°C du- rante a noite.
A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi purifi- cado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 35 % de EtOAc em hexanos com 0,5% de Et3 N) para fornecer o composto TX63503 (20 mg, 31 %) como 1 um sólido esbranquiçado.
H RMN (400 MHz, CDCh) 58,69 (dd, 1H, J = 1,5, 4,8 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 8,53 (s, 1H), 7,69 (td, 1H, J = 1,8, 7,9 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 4,9, 7,3 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,70 (dd, 1H, J = 4,8, 16,0 Hz), 2,58 (ddd, 1H, J = 6,8, 11 ,6, 15,9 Hz), 2,25 (dd, 1H, J = 1,9, 11,9 Hz), 1,92 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,31 (s 3H), 1,26 (s, 3H); m/z 347 [M+H( Composto TX63505: O composto 83b (135 mg, 0,38 mmol) foi submetido ao mesmo procedimento usado para preparar TX63503 para for- 1 necer TX63505 (35 mg, 27 %) como um sólido.
H RMN (400 MHz, d6- DMSO) 58,71 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 8,51 (s, 1H), 7,51 (d, 2H, J = 4,5 Hz), 3,85 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); m/z 347 [M+H( Composto 84: O composto 18 (1 ,04 g, 4,64 mmol) foi apreendi- do em t-BuOH e adicionado a uma solução de KOt-Bu em t-BuOH.
A reação foi agitada durante 5 min em temperatura ambiente e 1,4-dibromobutano foi adicionado.
A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 80 min, em seguida aquecida para 45oC até o material de partida ser consumido, como reportado por cromatografia de camada fina.
A mistura de reação foi concentrada, diluída com água, e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04 , e concentrada.
O resíduo bruto foi puri-
ficado por cromatografia de coluna (sílica gel, 1O % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 84 (1 ,006 g, 78 %) como um óleo. m/z 279 [M+Ht Composto 85: O composto 84 (1 ,561 g, 5,61 mmol) foi apreen- dido em EtOH sob N2 e 20 % de Pd(OH)2 adicionados.
O frasco agitador 5 Parr foi rigorosamente purgado com H2 e carregado a 3, 79 Kg/cm 2 (54 psi). O frasco foi agitado durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi filtrada e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna (sílica gel 6 a 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 85 (0,493 g, 31 %) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 1O 54,72 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,59 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 3,38 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 4,2, 11,6 Hz), 2,76 (dt, 1H, J = 5,9, 15,0 Hz), 2,44 (td, 1H, J = 7,5, 13,0 Hz), 2,32 (td, 1H, J = 3,4, 15,0 Hz), 2,22 (ddd, 1H, J = 2,9, 5,8, 13,8 Hz), 1,87 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,50 {m, 8H), 1,30 (m, 3H), 1,12{s,3H). Composto 86: Uma mistura de composto 85 (460 mg, 1,64 mmol), etileno glicol, e hidrato de ácido p-toluenossulfônico em tolueno foi aquecida ao refluxo durante a noite com remoção azeotrópica de água.
A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 saturado e colocada em salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 86 (497 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 263 (M-H20+1). Composto 87: O composto 86 (497 mg, 1,64 mmol) foi apreen- dido em CH 2 CI 2 e dicromato de piridínio foi adicionado durante 1O min.
A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida aquecida para 45 oc até o material de partida ser consumido, como reportado por cromatografia de camada fina.
A mistura de reação foi filtrada através de celita, eluída com CH 2 Ciz, e concentrada.
O resíduo bruto foi puri- ficado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 87 (359 mg, 73%) como um sólido. m/z 279 [M+Hr.
Composto 88: O composto 87 (352 mg, 1,26 mmol) foi apreen- dido em formiato de etila e resfriado para ooc, em seguida 30 %de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados e a reação aquecida para a temperatura ambiente.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com água e o pH ajustado para 7 com ácido acético.
A mistura foi extraída com EtOAc e lava- S da com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada para for- necer o composto 88 (384 mg, 99 %) como um sólido. m/z 307 [M+Ht.
Composto 89: Uma mistura de 88 (227 mg, 0,74 mmol) e metil hidrazina (2,7 equiv.) em etano! (100 ml) foi agitada em temperatura ambi- ente durante 2 h, em seguida aquecida para 60°C durante 1 h.
A mistura de 1O reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi triturado com éter/EtOAc para fornecer 89 (176 mg, 75 %) como um sólido. m/z 317 [M+Ht.
Composto 90: O composto 89 (93 mg, 0,29 mmol) foi apreendi- do em metano!, e HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada duran- te a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada, extraída com EtOAc e lavada com NaHC03 saturado (aq), em seguida se- cada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 90 (83 mg, quan- titativo) como um sólido. m/z 273 [M+Ht.
Composto 91: O composto 90 (80 mg, 0,29 mmol) foi apreendi- do em formiato de etila e resfriado para O oc, em seguida 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados e a reação aquecida para a temperatura ambiente.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com KH2P04 (aq), extraída com EtOAc, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer 91 (89 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 301 [M+Ht Composto 92: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a O, 1 N (aq) foi adicionada ao Composto 91 (87 mg, 0,29 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em EtOAc, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer o composto 92 (83 mg, 96%) como um sólido. m/z 298 [M+Hf.
Composto 93: O composto 92 (77 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em uma mistura 3/1 de metanoi!THF, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 55oC durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado (aq), 5 e a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 93 (81 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 298 [M+Ht.
Composto TX63487: O composto 93 (81 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido, como reportado por cromatografia de camada fi- na.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50°C du- rante a noite.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63487 (29 mg, 38%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó8,45 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,78 (dd, 1H, J = 4,8, 14,9 Hz), 2,55 (ddd, 1H, J = 7,5, 11 ,6, 15,3 Hz), 2,33 (dd, 1H, J = 2,8, 10,9 Hz), 2,27 (m, 1H), 1,83 (m, 5H), 1,63 (m, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,27 (m, 1H); m/z 296 [M+Ht.
Composto 94: O composto 89 (159 mg, 0,50 mmol) foi apreen- dido em CH 2 C1 2 , e 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada.
A mistu- ra foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente.
A mistura de rea- ção foi concentrada, diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 saturado (aq) e salmoura, em seguida secada sobre MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 94 (123 mg, 62 %) como um sólido. m/z 395, 397 (1:1) [M+Ht.
Composto 95: Uma mistura de composto 94 (121 mg, 0,31 mmol), ácido fenilborônico (56 mg, 0,46 mmol), Ph 3P (18 mg, 0,07 mmol), K3P04 (21 O mg, 0,99 mmol) e DME (1 O ml) foi vaporizada com N2 durante 10 minutos.
Pd(OAc)2 (16 mg, 0,07 mmol) foi adicionado e vaporização com N2 foi continuada durante 1O min.
A reação foi aquecida para 85 o c durante 5 12 h.
A mistura de reação foi filtrada através de MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 95 (88 mg, 73 %) como um sólido branco. m/z 393 [M+Hf.
Composto 96: O composto 95 (84 mg, 0,21 mmol) foi apreendi- 1O do em metano!, e HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada duran- te a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em seguida concentrada.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com NaHC03 saturado, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 96 (79 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 349 [M+Hf.
Composto 97: O composto 96 (75 mg, 0,21 mmol) foi apreendi- do em formiato de etila, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solu- ção em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com KH 2P0 4 (aq), em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 97 (38 mg, 47 %) como um sólido. m/z 377 [M+Hf.
Composto 98: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a O, 1 N (aq) foi adicionada ao Composto 97 (38 mg, O, 1O mmol). Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em acetato de etila, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer o composto 98 (38 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 374 [M+Hf.
Composto 99: O composto 98 (38 mg, O, 10 mmol) foi dissolvido em uma mistura 3/1 de metanolffHF, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi extraído com acetato de etila e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado. 5 O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 99 (40 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 37 4 [M+Hf.
Composto TX63504: O composto 99 (40 mg, O, 1O mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 1O 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido, como reportado por cromatografia de camada fi- na.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50°C du- rante a noite.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63504 (14 mg, 37%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CD- CI3) õ8,52 (s, 1H), 7,50 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 3,82 (s, 3H), 2,67 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 2,56 (m, 1H), 2,40 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 2,28 (m, 1H), 1,84 (m, 5H), 1,65 (m, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,28 (m, 1H); m/z 372 [M+Ht.
Composto 48 e 100: O composto 26 (100 mg, 0,36 mmol) foi apreendido em tolueno (1 O ml), pulverizado com N2 durante 5 min, e fenilhi- drazina (38 !JI, 0,38 mmol) foi adicionada.
O frasconete foi selado e a reação agitada a 75°C durante a noite.
A mistura de reação foi resfriada para a tem- peratura ambiente e concentrada.
O resíduo foi apreendido em tolueno (1 O ml) e hidrato de ácido p-toluenossulfônico (12 mg, 0,06 mmol) foi adiciona- do, em seguida a mistura foi pulverizada com N2durante 3 min.
A reação foi agitada a 80oC durante a noite, em seguida em temperatura ambiente duran- te 3 d.
A mistura de reação foi concentrada para fornecer uma mistura de Compostos 48 e 100: m/z 353 [M+H(
Compostos 50 e 101: A mistura de compostos 48 e 100 foi a- preendida em metano!, e HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em se- guida concentrada.
A mistura de reação foi extraída com EtOAc (50 ml) e 5 lavada com NaHC03 saturado, em seguida secada com MgS0 4 e concen- trada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10 a 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 50 (19 mg, 17%) e Composto 101 (57, 1 mg, 52%) como sólidos: m/z 309 [M+Ht Composto 102: O composto 101 (50,4 mg, O, 16 mmol) foi apre- 1O endido em formiato de etila, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de so- lução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com KH 2 P0 4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 102 (61 ,4 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 337 [M+Ht Composto 103: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a O, 1 N (aq) foi adicionada ao Composto 102 (61 ,4 mg, O, 16 mmol). Uma mis- tura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em EtOAc, em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 103 (48,5 mg, 89%) como um sólido. m/z 334 [M+Ht Composto 104: O composto 103 (47,5 mg, O, 14 mmol) foi dis- solvido em uma mistura 3/1 de metanoi!THF, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada a 55oC durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambi- ente durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 104 (42,5 mg, 89%) como um sólido. m/z 334 [M+Ht
Composto TX63524: O composto 104 (42,5 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por 5 cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a rea- ção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite.
Após resfriamento para a tempera- tura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto 1O foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtO- Ac/Hexanos) para fornecer o composto TX63524 (11 ,8 mg, 28 %) como um sólido. 1 H RMN (500 MHz, CDCI 3 ) 5 7,60 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 2,86 (ddd, 1H, J = 1,1, 5,7, 15,9 Hz), 2,65 (ddd, 1H, J = 6,7, 12,0, 16,1 Hz), 2,32 (dd, 1H, J = 1,9, 11,9 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); m/z 332 [M+Ht Composto 105: O composto 26 (0,282 g, 1,O mmol) foi apre- endido em cloridrato de hidroxilamina a O, 1 M em 9:1 de EtOH/H 20 (11 ml, 1,1 mmol) e trietilamina (0, 15 ml, 1,1 mmol) foi adicionada.
A mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 15 minutos.
A mistura de reação foi brevemente aquecida para 45 oc e foi agitada durante a noite em temperatu- ra ambiente.
A mistura foi aquecida para 60 oc brevemente, para garantir a ciclização e foi em seguida concentrada, diluída com EtOAc, secada sobre MgS0 4, filtrada e concentrada em um vidro. mlz [M+Ht 278,1 A uma solução do intermediário acima (305 mg, 1,1 mmol) em THF e MeOH (2: 1), 30% de Na OMe (8 eq) foram adicionados, e a solução foi aquecida a 50oC durante 6 horas.
Após concentração em vácuo, um resí- duo foi misturado com KH 2 P04 (sat.) e extraído com EtOAc.
Os extratos or- gânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 105 (0,297 g). m/z [M+Hf 278, 1. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte.
Composto 106: O composto 105 (0,297 g, 1,1 mmol) foi apre- endido em EtOH (20 ml) e metilhidrazina (0, 15 g, 3,26 mmol) foi adicionada como uma solução em EtOH (1 ml) gota a gota em temperatura ambiente.
A reação foi aquecida durante a noite e mais seis horas ao refluxo.
A mistura de reação foi resfriada e concentrada.
O resíduo foi cromatografado em síli- ca gel (230 a 400 malhas, 18 g) usando 3:1, em seguida 1:1, Hexa- 5 nos/EtOAc como eluente.
Composto 106 (62 mg, 18 %) foi obtido como um vidro. m/z [M+Ht 306,2. Composto 107: O composto 106 (0,062 g, 0,20 mmol) foi dis- solvido em EtOAc (7 ml). Trietilamina (0,06 ml, 0,4 mmol) foi adicionada seguida por adição de cloreto de benzoíla (0,069 g, 0,49 mmol) e a mistura 1O foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com solução de NaHC03 aquosa satu- rada (1 O ml), secada sobre MgS0 4, filtrada e concentrada para um óleo es- curo para fornecer 107 (0, 1145 g) que foi usado sem outra purificação. m/z [M+Ht 410,3. Composto 108: Uma solução de 107 (114,5 mg, 0,28 mmol) em MeOH (5 ml) foi tratada com HCI a 3N (aq), agitada em temperatura ambi- ente durante a noite.
A mistura de reação foi concentrada, extraída com E- tOAc (2x25 ml) e NaHC03 saturado (aq). A camada orgânica foi secada com MgS0 4, concentrada para fornecer 108 (57 mg, 57%). m/z [M+Ht 366,2. Composto 109: A uma solução de 108 (57 mg, O, 16 mmol) em 2 ml de HCOOEt em TA, 30% de NaOMe em MeOH (6 eq) foram adicionados gota a gota.
A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com solução de KH2P04 saturada.
A mistura foi ex- traída com EtOAc (2x25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 109 (63 mg) que foi usado sem outra purificação. m/z [M+Ht 394,2. Composto 110: A uma solução de 109 (0,063 g, 0,16 mmol) em 2 ml de EtOH, sal de NH 2 0H· HCI (2 eq) foi adicionado, e a mistura foi a- quecida a 50°C durante a noite.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc.
Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 110 (0,0613 g) que foi usado sem outra purificação. m/z [M+Ht 391 ,2. Composto 111: A uma solução de composto 110 (0,0613 g, 0,16 mmol) em THF e MeOH (2:1), 30% de NaOMe (8 eq) foram adiciona- S dos, e a solução foi aquecida a 50 oc durante 6 horas.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2P04 (sat.) e extraído com EtO- Ac.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, seca- dos com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 111 (0,0493 g) que foi usado sem outra purificação. m/z [M+Ht 391 ,2. 1O Composto TX63531: A uma solução de 111 (0,0493 g, O, 13 mmol) em 1 ml de DMF a 0°C, 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,55 eq) foi adicionada, e a solução foi agitada durante 2 horas.
Piridina (30 eq) foi adi- cionada, e a solução foi aquecida a sooc durante a noite.
Após concentra- ção em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluí- do com 2:1 de DCM/EtOAc para fornecer TX63531 (5,8 mg, 11 %). 1H RMN (500 MHz, CDCb) 58,44 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 4,3 Hz), 7,60 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,54 (br s, 1H), 7,51 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 1,79-1,66 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,07 (s, 3H); m/z [M+Ht 389,2. Composto TX63524: O composto 104 (42,5 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a rea- ção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a sooc durante a noite.
Após resfriamento para a tempera- tura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de EtOAc em he- xanos) para fornecer o composto TX63524 (11 ,8 mg, 28 %) como um sólido. 1 H RMN (500 MHz, CDCb) o 7,60 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 2,86 (ddd, 1H, J = 1,1, 5,7, 15,9 Hz), 2,65 (ddd, 1H, J = 6,7, 12,0,
16,1 Hz), 2,32 (dd, 1H, J = 1,9, 11,9 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). m/z 332 [M+Hf.
Composto 112: Uma solução de 17 (6,4 g, 36 mmol) em THF (25 ml) foi adicionada a -78°C à solução de lítio (2 equiv.) em NH3 líquido 5 (1 O ml). A reação foi agitada a -78 oc durante 45 minutos, saciada com NH4CI (1 O g), e aquecida para a temperatura ambiente.
A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer 112 (1,5 g, 23 %) como um óleo. m/z 183 [M+Hf.
Composto 113: Uma mistura de composto 112 (1,5 g, 8,2 mmol), etileno glicol, e hidrato de ácido p-toluenossulfônico em benzeno foi aquecida ao refluxo durante 4 h com remoção azeotrópica de água.
A mistu- ra de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, lavada com água, e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (síli- ca gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer 113 (1,4 g, 75 %) como um óleo. m/z 227 [M+Hf.
Composto 114: O composto 113 (1 ,4 g, 6,2 mmol) foi apreendi- do em CH2Cb (100 ml), em seguida MgS04 (150 mg) e PDC (2 equiv.) fo- ram adicionados.
A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 d.
A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de sílica (eluída com CH 2Cb) e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer 114 (1 ,25 g, 90 %) como um sólido branco. m/z 225 [M+Ht Composto 115: O composto 114 (1,25 g, 5,57 mmol) foi apre- endido em formiato de etila, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de so- lução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi saciada com KH2P04 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com água, secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 115 (1 ,35 g, 96 %) como um sólido. m/z 253 [M+Ht.
Composto 116: Uma mistura de composto 115 (1,35 g, 5,35 mmol) e metil hidrazina (1 ,6 equiv.) em etanol foi aquecida para 60°C duran-
te 2 horas A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi purifica- do por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc) para fornecer 116 (1,2 g, 85 %) como um sólido. m/z 263 [M+H( Composto 117: O composto 116 (1,2 g, 4,6 mmol) foi apreendi- 5 do em CH2CI2 e 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,55 equiv.) foi adiciona- da.
A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas.
A mis- tura de reação foi lavada com Na2C0 3 a 1 N e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 1O a 30 %de EtOAc em hexanos) para fornecer 117 (1,0 g, 64 %) como um sólido. m/z 341, 343 (1:1) [M+Ht.
Composto 118: Uma mistura de composto 117 (1,0 g, 2,9 mmol), ácido fenilborônico (1 ,25 equiv.), Ph 3 P (0,3 equiv.), K3 P0 4 (3 equiv.) e DME foi vaporizada com N2 durante 1O minutos.
Pd(OAc)2 (0, 15 equiv.) foi adicionado e vaporização com N2 foi continuada durante 1O min.
A reação foi aquecida para 85°C durante 16 horas.
A mistura de reação foi filtrada e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (síli- ca gel, 10 a 30% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 118 (0,53 g, 53%) como um óleo. m/z 339 [M+Hf.
Composto 119: O composto 118 (0,53 g, 1,6 mmol) foi apreen- dido em metanol, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada du- rante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em seguida concentrada.
A mistura de reação foi diluída com NaHC03 saturado e extra- ída com EtOAc (2 x 25 ml), em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 119 (0,42 g, 91 %) como um sólido. m/z 295 [M+Hf.
Composto 120: O composto 119 (0,42 g, 1,4 mmol) foi apreen- dido em formiato de etila, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solu- ção em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi saciada com KH2P04 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 120 (0,44 g, 96 %) como um sólido. m/z 323 [M+Ht.
Composto 121: Uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e 120 (0,44 g, 1,4 mmol) em etanol foi agitada durante a noite a 50 °C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concen- trada.
O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc, em seguida 5 lavado com salmoura, secado com MgS0 4 , e concentrado para fornecer o composto 121 (445 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 320 [M+Hf.
Composto 122: O composto 121 (445 mg, 1,4 mmol) foi dissol- vido em uma mistura de 1/1 de metanoi!THF, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação 1O foi agitada a 50 o C durante 6 horas.
A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado.
A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 122 (440 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 320 [M+Hf.
Composto TX63540: O composto 122 (440 mg, 1,4 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a rea- ção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite.
A mistura de reação foi concentra- da.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15 a 35% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63540 (120 mg, 28%) como um sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI 3) 58,55 (s, 1H), 7,50 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,51 (ddt, 1H, J = 1,7, 5,7, 12,3 Hz), 1,89 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,48 (s, 3H); m/z 318 [M+H( Composto 123: O composto 1 (30,0 g, 238 mmol) foi suspenso em acetonitrila e a mistura resfriada para 0°C.
Etil vinil cetona (25 g, 297 mmol) e trietil amina (53 ml, 380 mmol) foram adicionados e a reação foi a- quecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite.
A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em EtOAc e lavado com
KH 2 P04 (aq) e salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado.
O resíduo foi apreendido em benzeno (250 ml), pirrolidina (5,0 ml, 60 mmol) foi adicionada, e a reação foi aquecida ao refluxo durante 48 h com remoção azeotrópica de água.
A mistura de reação foi resfriada para a temperatura 5 ambiente e concentrada.
O resíduo foi apreendido em EtOAc, lavado com NaHC03 saturado e salmoura, em seguida secado com MgS0 4 e concen- trado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 20% de EtOAc em hexanos) para fornecer um óleo amarelo.
O óleo foi cris- talizado de t-BuOMe frio (50 ml) para fornecer 123 (18,59 g, 41 %) como um , 1O sólido branco.
Composto 124: Uma solução de NaBH 4 (0,64 g, 17 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionada a uma solução aooc de composto 123 (12,97 g, 67,5 mmol) em etanol (100 ml). A reação foi agitada a ooc durante 45 e saciada com ácido acético (7,7 ml, 135 mmol). A mistura de reação foi a- quecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h, em seguida concentrada.
O resíduo foi diluído com 1O % de NH40H (aq) e extraído com EtOAc, em seguida secado com MgS04 e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc em hexa- nos) para fornecer 124 (7,28 g, 56 %) como um sólido amarelo claro. m/z 195 [M+Ht.
Composto 125: Uma solução de 124 (6,1 g, 31 mmol) em THF (25 ml) foi adicionada a -78°C à solução de lítio (2 equiv.) em NH3 líquido (10 ml). A reação foi agitada a -78 oc durante 45 minutos, saciada com NH 4CI (1 O g), e aquecida para a temperatura ambiente.
A mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc, e concentrada.
O resíduo bruto foi purifica- do por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer 125 (1 ,7 g, 28 %) como um óleo. m/z 197 [M+Ht Composto 126: Uma mistura de composto 125 (1,7 g, 8,7 mmol), etileno glicol, e hidrato de ácido p-toluenossulfônico em benzeno foi aquecida ao refluxo durante 4 h com remoção azeotrópica de água.
A mistu- ra de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, lavada com água, e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (síli-
ca gel, 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 126 (1 ,3 g, 62 %) como um óleo. m/z 241 [M+Hf.
Composto 127: O composto 126 (1,3 g, 6,2 mmol) foi apreendi- do em CH 2Cb (1 00 ml), em seguida MgS0 4 (150 mg) e PDC (2 equiv.) fo- 5 ram adicionados.
A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 d.
A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de sílica (eluído com CH 2Cb) e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer 127 (1, 18 g, 92 %) como um sólido branco. m/z 239 [M+Hf.
Composto 128: O composto 127 (0,67 g, 2,8 mmol) foi apreen- dido em formiato de etila, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solu- ção em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi saciada com KH2P0 4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com água, secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 128 (0,75 g, quantitativo) como um sólido. m/z 267 [M+Hf.
Composto 129: Uma mistura de composto 128 (0,75 g, 2,8 mmol) e metil hidrazina (1 ,6 equiv.) em etanol foi aquecida para 60 o c duran- te 2 horas A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi purifica- do por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc) para fornecer 129 (613 mg, 79 %) como um sólido. m/z 277 [M+Hf.
Composto 130: O composto 129 (0,61 g, 2,2 mmol) foi apreen- dido em CH 2CI 2 e 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,55 equiv.) foi adiciona- da.
A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas.
A mistu- ra de reação foi lavada com Na 2C0 3 a 1 N e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 1O a 30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 130 (580 mg, 74 %) como um sólido. m/z 355, 357 (1: 1) [M+Hf.
Composto 131: Uma mistura de composto 130 (0,58 g, 1,6 mmol), ácido fenilborônico (1 ,25 equiv.), Ph 3 P (0,3 equiv.), K3P04 (3 equiv.) e DME foi vaporizada com N2 durante 1O minutos.
Pd(OAc)2 (0, 15 equiv.) foi adicionado e vaporização com N2 foi continuada durante 1O min.
A reação foi aquecida para 85 oc durante 16 horas.
A mistura de reação foi filtrada e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (síli- ca gel, 1O a 30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 131 (360 mg, 63 %) como um sólido esbranquiçado. m/z 353 [M+Ht. 5 Composto 132: O composto 131 (0,33 g, 0,94 mmol) foi apre- endido em metano!, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em se- guida concentrada.
A mistura de reação foi diluída com NaHC03 saturado e extraída com EtOAc (2 x 25 ml), em seguida secada com MgS04 e concen- 1O trada para fornecer o composto 132 (300 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 309 [M+Hr.
Composto 133: O composto 132 (0,30 g, 0,94 mmol) foi apre- endido em formiato de etila, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi saciada com KH 2 P0 4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 133 (300 mg, 95 %) como um sólido. m/z 337 [M+Ht.
Composto 134: Uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e 133 (0,30 g, 0,89 mmol) em etano! foi agitada durante a noite a 50 °C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concen- trada.
O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc, em seguida lavado com salmoura, secado com MgS04, e concentrado para fornecer o composto 134 (300 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 334 [M+Hr.
Composto 135: O composto 134 (0,30 g, 0,89 mmol) foi dissol- vido em uma mistura de 1/1 de metanoi!THF, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a sooc durante 6 horas.
A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado.
A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 135 (300 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 334 [M+Ht.
Composto TXG3541: O composto 135 (0,30 g, 0,89 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por 5 cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a rea- ção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50oC durante a noite.
A mistura de reação foi concentra- da.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15 a 35% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TXG3541 (97 mg, 1 33%) como um sólido.
H RMN (400 MHz, CDCb) ó8,53 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,45 (tt, 1H, J = 2,1, 7,3 Hz), 7,35 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,61 (m, 3H), 2,15 (dt, 1H, J = 2,1, 12,7 Hz), 2,04 (m, 1H), 1,75 (qd, 1H, J = 6,6, 12,7 Hz), 1,50 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); m/z 332 [M+Ht.
Compostos TXG3791 e TXG3792: Os enantiômeros de compos- to TXG3541 (488,9 mg) foram separados usando HPLC quiral (cHIRALPAK IA, 51-J, 30 x 2 50 mm, 2:50:50 de EtOH/EtOAc/Hexano) para fornecer dois picos resolvidos de cavidade.
Um é em 3,98 min, que forneceu TXG3791 (206,2 mg, 99,6% ee). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó8,50 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,59 (m, 3H), 2,12 (t, 1H, J = 12,6 Hz), 2,01 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J = 6,0 Hz). E outro é em 5,04 min, que forneceu TXG3792 (220,7 mg, 99,8% ee). 1H RMN (400 MHz, CDC1 3) ó8,50 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,59 (m, 3H), 2,12 (t, 1H, J = 12,6 Hz), 2,01 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J = 6,0 Hz). Composto 13Ga-b: O composto 48 (0,360 g, 1,02 mmol) foi a- preendido em DCM (30 ml) em temperatura ambiente.
N,N'- Dibromodimetilidantoína (0, 169 g, 0,59 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada até a secura e o resíduo cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 24 g) usando 10% de EtOAc/Hexanos para fornecer 13Gb (O, 1057 g), mlz 433,0, [M+Hr; e 13Ga (O, 1141 g). mlz 389,0, [M+Hf.
Composto 137: A mistura de 13Ga (105,7 mg) e 13Gb (114,1 mg) foi apreendida em DME.
PhB(OH)2 (1 ,5 eq), Ph3P (0,2 eq.) e K3P04 (3,0 eq.) foram adicionados, e a mistura foi borbulhada com N2 durante 1O minu- tos.
Pd(OAc)z (0, 1 eq) foi adicionado e a mistura foi borbulhada com N2 du- rante 1O minutos.
Em seguida a mistura foi agitada a 85°C durante 9 h.
A 5 mistura de reação foi filtrada, concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer os correspondentes produtos acopla- dos cruzados como uma mistura (a: 81,6 mg, b: 37,4 mg), que foi apreendi- da em MeOH e HCI (aq, 3N) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em seguida concen- . 1O trada.
O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com NaHC03 saturado (aq), em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer 137 (1 08,9 mg). mlz [M+Hr 385, 1. Composto 138: O composto 137 (0,116 g, 0,30 mmol) foi a- preendido em formiato de etila, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de 15 solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com KHzP04 (aq), extraída com EtOAc (2 x 25 ml) e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 138 (134,2 mg, 100%). mlz [M+Hr 413,1. 20 Composto 139: Uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e 117 (0,134 g, 0,33 mmol) em EtOH foi agitada durante a noite a 50 °C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concen- trada.
O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc, em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 139 (124,9 mg, 25 94 %), mlz [M+Hr 410,2. Composto 140: O composto 139 (0, 1249 g, 0,31 mmol) foi dis- solvido em uma mistura de 1/1 de MeOHfTHF, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a sooc durante 6 horas.
A mistura de reação foi concentrada e 30 saciada pela adição de KH2P04 saturado.
A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 140 (119,5 mg, 94 %), m/z [M+Ht 410,2.
Composto TX63544: O composto 140 (0, 1195 g, 0,29 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por 5 cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a rea- ção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite.
A mistura de reação foi concentra- da.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5- 30% de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto TX63544 (60,9 mg, 52%). 1H RMN (500 MHz, CDCI 3) 58,60 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 5H), 7,26- 7,21 (m, 3H), 7,15-7,13 (m, 2H), 2,80 (dd, 1H, J = 5,1, 16,4 Hz), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,28 (dd, 1H, J = 2,1, 11,6 Hz), 1,98-1,86 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); m/z [M+Ht 408,2. Composto 141a: Uma mistura de composto 68 (0,23 g, 0,62 mmol), boronato de isopropenil pinacol (1 ,25 equiv.), Ph3P (0,3 equiv.), K3P04 (3 equiv.) e DME foi vaporizada com N2 durante 10 minutos.
Pd(OAc)2 (0, 15 equiv.) foi adicionado e a vaporização com N2 foi continuada durante 10 min.
A reação foi aquecida para 85°C durante 16 horas.
A mistu- ra de reação foi filtrada e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 1O a 30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 141a (85 mg, 41 %) como um sólido. m/z 331 [M+H( Composto 142a: O composto 141a (85 mg, 0,26 mmol) foi a- preendido em THF sob N2 e Pd/C a 10% adicionado.
O frasco foi rigorosa- mente purgado com H2 e agitado durante 2 d em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi filtrada e concentrada para fornecer o composto 142a (85 mg, 99%) como um sólido. m/z 333 [M+H( Composto 143a: O composto 142a (85 mg, 0,26 mmol) foi a- preendido em metano!, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em segui- 3D da concentrada.
A mistura de reação foi diluída com NaHC03 saturado e extraída com EtOAc (2 x 25 ml), em seguida secada com MgS04 e concen- trada para fornecer o composto 143a (70 mg, 95%) como um sólido. m/z 289
[M+Ht.
Composto 144a: O composto 143a (70 mg, 0,24 mmol) foi a- preendido em formiato de etila, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite 5 em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi saciada com KH 2 P04 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 144a (80 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 317 [M+Ht.
Composto 145a: Uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e 1O 144a (80 mg, 0,24 mmol) em etanol foi agitada durante a noite a 50 °C.
A- pós resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi con- centrada.
O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc, em seguida lavado com salmoura, secado com MgS04 , e concentrado para fornecer o composto 145a (80 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 314 [M+Ht.
Composto 146a: O composto 145a (80 mg, 0,24 mmol) foi dis- solvido em uma mistura de 1/1 de metanoi/THF, e 30 %de metóxido de só- dio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de rea- ção foi agitada a 50°C durante 6 horas.
A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado.
A mistura foi extraída com E- tOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentra- da para fornecer o composto 146a (75 mg, 99 %) como um sólido. m/z 314 [M+Ht Composto TX63547: O composto 146a (75 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a rea- ção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite.
A mistura de reação foi concentra- 3D da.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15 a 35 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63547 (11 mg, 15 %) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó8,50 (s, 1H), 3,80 (s,
3H), 3,05 (septet, 1H, J = 7,0 Hz), 2,84 (ddd, 1H, J= 7,0, 11 ,7, 15,7 Hz), 2,58 (ddd, 1H, J = 7,0, 11,7, 15,7 Hz), 2,16 (dd, 1H, J = 2,1, 11,9 Hz), 1,88 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,32 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,29 (s, 3H), 1,29 (d, 3H, J = 7,1 Hz), 1,24 (s, 3H); m/z 312 [M+Ht 5 Composto 141b: O composto 68 (0,371 g, 1,00 mmol), K2 C0 3 (0,417 g, 3, 02 mmol), pinacol éster de ácido 1-ciclo-hexenilborônico (0,269 g, 0,23 mmol) e dioxano (15 ml) foram misturados e a reação foi vaporizada com N2 durante 2-3 minutos.
Pd(dppf)Cb {0,079 g, 0,097 mmol) foi adicio- nado e a reação foi vaporizada com N2 durante cerca de 5 minutos.
O fras- 1O conete foi firmemente selado e aquecido a 100 o c durante a noite com agi- tação.
A reação foi resfriada e concentrada até a secura.
O resíduo foi divi- dido entre EtOAc (1 00 ml) e solução de NaHC03 aquosa saturada (30 ml), as camadas foram separadas, e a camada orgânica secada sobre MgS04 , filtrada e concentrada para um óleo.
O óleo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 19 g) usando 20 % de EtOAc/Hexano para fornecer 141b (151 mg, 40 %) como um sólido branco/vítreo. mlz [M+Hr 371,2. Composto 142b: O composto 141 b (0, 147 g, 0,40 mmol) foi apreendido em EtOH (20 ml), e o frasco foi inundado com gás de nitrogênio.
Pd/C a 1O % (0,035 g) foi adicionado e o frasco foi evacuado e inundado com H2 três vezes e foi agitado durante a noite mais 6 horas sob um balão de H2 em temperatura ambiente.
O catalisador foi filtrado e o filtrado concen- trado fornece 142b (139 mg, 93 %) como um vidro/espuma clara, m/z [M+Hr 373,1. Composto 143b: O composto 142b (0,139 g, 0,37 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para 37a para fornecer 143b (11 0,6 mg, 92 %) como um vidro/sólido. m/z [M+Hr 329, 1. Composto 144b: O composto 143b (0, 1106 g, 0,34 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para 143a para fornecer 144a (128 mg, qunatitative). m/z [M+Ht 357, 1. Composto 145b: O composto 144b (0, 128 g, 0,36 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para 144a para fornecer 145a (111 ,4 mg, 89%) como uma espuma. mlz [M+Hr 354, 1.
Composto 14Gb: O composto 145b (0, 1114 g, 0,32 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para 145a para fornecer 14Ga (111 ,7 mg, 97 %) como uma espuma não totalmente branca. m/z [M+Ht 354,0. Composto TXG3591: O composto 14Gb (0, 111 g, 0,31 mmol) 5 foi tratado de acordo com o procedimento para 14Ga para fornecer TXG3547 e cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 12 g) usando 3:1 de he- xanos/EtOAc e foi cromatografado uma segunda vez em sílica gel (230 a 400 malhas, 8 g) usando 5 % de metil terc-butiléter em DCM para fornecer 1 TXG3591 (14 mg, 12 %). H RMN (500 MHz, CDCb) 58,45 (s, 1H), 3,75 (s, 1O 3H), 2,82 (dd, 1H, J = 15, 5 Hz), 2,51-2,62 (m, 2H), 2,12 (dd, 1H, J =1O, 2,5 Hz), 1,74-1,89 (m, ?H), 1,50-1,58 (m, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,29-1,37 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H). Composto 147: O composto G8 (0, 151 g, 0,41 mmol), K2C0 3 (0, 176 g, 1,29 mmol), éster de pinacol de ácido benzilborônico (0, 176 g, 0,8 mmol), Pd(dppf)Ch (0,038 g, 0,0046 mmol) e dioxano (8 ml) foram reagidos sob nitrogênio a 90 o c durante 1,5 horas e em seguida durante a noite a 100°C.
Mais Pd(dppf)CI 2 (0,041 g, 0,005 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120 oc durante a noite e purificada por cromatogra- fia em sílica gel (230 a 400 malhas, 9,9 g) eluindo com 5:1 de hexa- nos/EtOAc, em seguida 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer 147 como uma mistura com bromopirazol de partida desalogenado como um óleo, (0,0736 g), m/z [M+Ht 381, 1. Composto 148: O composto 147 (73,6 mg, O, 19 mmol) foi apre- endido em MeOH, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada du- rante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em seguida concentrada.
A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml) e la- vada com NaHC0 3 saturado, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 148 (58,8 mg) como um sólido. m/z 337,1 [M+H( Composto 149: O composto 148 (58,8 mg, O, 18 mmol) foi apre- endido em formiato de etila, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de so- lução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com KH2P04 (aq),
extraída com EtOAc (2 x 25 ml) e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 149 (74 mg) como um sólido.
Este foi usado diretamente na etapa seguinte.
Composto 150: Uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e 5 149 (74 mg, 0,2 mmol) em EtOH foi agitada durante a noite a 50°C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concen- trada.
O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc, em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 150 (71 mg) como um sólido. m/z 362,1 [M+Ht Composto 151: O composto 150 (71 mg, 0,2 mmol) foi dissolvi- do em uma mistura de 1/1 de MeOH!THF, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas.
A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado.
A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 11 g) usando 50% de hexanos/EtOAc para fornecer 151 (23 mg) como um sólido. m/z [M+Ht 362, 1. Composto TX63550: O composto 151 (23 mg, 0,063 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C.
Br2 foi adiciona- do, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (apro- ximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50 oc durante a noite.
A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 malhas, 7 g) usando 50 % de hexa- 1 nos/EtOAc para fornecer TX63550 (8,3 mg). H RMN (500 MHz, CDCI 3) ó8,45 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H, J = 7,3, 7,5 Hz), 7,21 (t, 1H, J= 7,3 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 3,90 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,57 (dd, 1H, J = 5,9, 15,8 Hz), 2,35 (m, 1H), 2,14 (dd, 1H, J = 1,9, 11,8 Hz), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,20 (s, 3H); m/z [M+Ht 360, 1. Composto 152: O composto 130 (355 mg, 1 ,28 mmol) foi apre-
endido em metano!, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em segui- da concentrada.
A mistura de reação foi diluída com NaHC03 saturado e extraída com EtOAc (2 x 25 ml), em seguida secada com MgS0 4 e concen- 5 trada para fornecer o composto 152 (305 mg, quantitativo) como um sólido. mlz 233 [M+Hr.
Composto 153: O composto 152 (305 mg, 1,28 mmol) foi apre- endido em formiato de etila, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite 1O em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi saciada com KH 2 P0 4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com Mg- S04 e concentrada para fornecer o composto 153 (330 mg, 99 %) como um sólido. m/z 261 [M+Hf.
Composto 154: Uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e 153 (330 mg, 1,27 mmol) em etanol foi agitada durante a noite a 50 °C.
A- pós resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi con- centrada.
O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc, em seguida lavado com salmoura, secado com MgS04, e concentrado para fornecer o composto 154 (320 mg, 98 %) como um sólido. m/z 258 [M+Hf.
Composto 155: O composto 154 (320 mg, 1,24 mmol) foi dis- solvido em uma mistura de 1/1 de metanolfTHF, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas.
A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado.
A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada pa- ra fornecer o composto 155 (320 mg, quantitativo) como um sólido. m/z 258 [M+Hr.
Composto TX63551: O composto 155 (320 mg, 1,24 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a rea-
ção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite.
A mistura de reação foi concentra- da.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15 a 35% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63551 (120 mg, 5 38%) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 58,46 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H, J = 6,3, 16,0 Hz), 2,57 (m, 2H), 2,09 (dt, 1H, J = 1,8, 12,4 Hz), 2,02 (dd, 1H, J = 7,1, 13,7 Hz), 1,74 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,31 (d, 3H, J = 6,7 Hz); m/z 256 [M+Hf.
Composto 156: Uma solução de composto 1 (2,50 g, 19,8 1O mmol) e acrilamida (2, 15 g, 30,2 mmol) em Et3 N (50 ml) foi aquecida a 85oC durante 16 horas.
A mistura de reação foi resfriada para a temperatura am- biente e o sólido marrom isolado por filtração.
O sólido bruto foi triturado com EtOAc para fornecer 156 (3,77 g, 96 %) como um sólido marrom claro. mlz 198 [M+Hf.
Composto 157: O composto 156 (3,75 g, 19,0 mmol) foi apre- endido em HOAc (37,5 ml), dividido em 3 porções iguais e selado em fras- conetes de micro-ondas.
Cada frasconete foi aquecido para 160 oc durante 1 hora no micro-ondas.
As misturas de reação foram combinadas, diluídas com EtOH (20 ml), e aquecidas até o refluxo durante 20 min, em seguida resfriadas para a temperatura ambiente.
A mistura foi filtrada e o filtrado la- vado com EtOAc para fornecer 157 (2,48 g, 73 %) como um sólido marrom claro. m/z 180 [M+Ht Composto 158: NaH (1 ,O equiv.) foi adicionado a uma solução a ooc de 157 (1 ,5 g, 8,4 mmol) em DMF!THF (2,3/1, 30 ml) e a mistura agita- da durante 45 min.
Mel (1 ,5 equiv.) foi adicionado e a reação aquecida para a temperatura ambiente.
Após 1,5 h em temperatura ambiente a reação foi saciada com NH 4 CI saturado e extraída com CHzCI 2 , em seguida lavada com água, secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, O a 100 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 158 (1,1 g, 68 %) como um sólido amarelo claro. m/z 194 [M+Hf.
Composto 159: O composto 158 (600 mg, 3,1 mmol) foi apre- endido em AcOH/água (19/1, 12 ml) sob N2 e Pt02 (120 mg) adicionado.
O frasco foi rigorosamente purgado com H2 e agitado durante 16 h em tempe- ratura ambiente.
A mistura de reação foi filtrada através de celita, eluída com EtOAc, e concentrada.
O resíduo bruto foi apreendido em CH 2CI 2, secado com MgS04, e concentrado para fornecer o composto 159 (864 mg, quanti- 5 tativo) como um óleo viscoso. m/z 198 [M+H( Composto 160: TPAP (107 mg, 0,30 mmol) foi adicionado a uma mistura em temperatura ambiente de composto 159 (864 mg, 3,1 mmol), NMO (770 mg, 6,6 mmol), e peneiras moleculares 4 A (2 g) em CH2CI 2 (40 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente 1O durante 1 h.
A mistura foi filtrada através de uma almofada de sílica, eluída com acetona/CH2Cb (1/1, 100 ml) e concentrada.
O resíduo foi apreendido em CH 2Ch, lavado com HCI a 1 N (aq) e água, em seguida secado com Mg- S04 e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de colu- na (sílica gel, O a 50% de acetona em hexanos) para fornecer 160 (480 mg, 79 %) como um sólido branco. m/z 196 [M+H( Composto 161: O composto 160 (120 mg, 0,61 mmol) foi apre- endido em formiato de etila, resfriado para 0°C, e 25% de metóxido de sódio (25% peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante 1 h a 0°C, em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agi- tada durante 2 horas.
A mistura de reação foi saciada com HCI a 12 N (0,55 ml) e extraída com CH2CI2, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto bruto 161: m/z 224 [M+Ht.
Composto 162: Uma mistura de composto bruto 161 e meti! hi- drazina (52 IJL, 0,98 mmol) em etano! (6, 1 ml) foi aquecida para 60 a c du- rante 3 horas.
A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi puri- ficado por cromatografia de coluna (sílica gel, O a 1O % de MeOH em CH 2Cb) para fornecer 162 (134 mg, 93 %) como um óleo. m/z 234 [M+Hf.
Composto 163: Uma solução de 1,3-dibromo-5,5- dimetilidantoína (1 07 mg, 0,37 mmol) em CH2CI2 (3 ml) foi adicionada em temperatura ambiente à solução de composto 162 (134 mg, 0,57 mmol) em CH 2Ch (3 ml). A reação foi agitada durante 5 h em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia de coluna sucessiva, primeiro diretamente carregada (sílica gel, O a 70% de acetona em hexanos), em seguida (sílica gel, O a 5% de MeOH em CH 2Cb) para for- necer 163 (87 mg, 49 %) como um óleo. m/z 312, 314 (1 :1), [M+Hf.
Composto 164: Uma mistura de composto 163 (87 mg, 0,28 5 mmol), ácido 3-fenilborônico (1 ,5 equiv.), Ph 3P (0,2 equiv.), K3P04 (3,0 e- quiv.) e DME foi vaporizada com N2 durante 10 minutos.
Pd(OAc)2 (0, 1 e- quiv.) foi adicionado e a vaporização com N2 foi continuada durante 10 min.
O frasconete de reação foi selado e aquecido para 11 O o c durante 2,5 h no micro-ondas.
A mistura de reação foi filtrada e concentrada.
O resíduo bruto 1O foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, O a 65 % de acetona em hexanos) para fornecer o composto 164 (82 mg, 95 %) como um sólido branco. m/z 31 O [M+Ht.
Composto 165: Uma solução de LDA (2,0 equiv.) em THF foi adicionada a -78°C à solução de 164 (40 mg, O, 13 mmol) em THF (1 ,3 ml). A reação foi agitada a -78°C durante 30 min, em seguida uma solução de PhSeCI (3 equiv.) em THF (0,4 ml) foi adicionada.
A reação foi agitada a - 78°C durante mais 1 h, em seguida saciada com NH4CI saturado (aq) e a- quecida para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi extraída com EtOAc, em seguida lavada com água, secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, O a 100% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 165 (27 mg, 45 %) como um sólido amarelo. m/z 466 [M+Hf.
Composto 166: O composto 165 (27 mg, 0,058 mmol) foi apre- endido em EtOAc/THF (3/1, 1,2 ml), e H20 2 (30 %, 5 equiv.) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minu- tos.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com Na2S03 satura- do (aq) e água, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, O a 100% de E- tOAc em hexanos) para fornecer o composto 166 (16 mg, 90%) como um sólido branco. m/z 308 [M+Ht Composto 167: lodo (2 equiv.) foi adicionado em temperatura ambiente à solução de composto 166 (14,2 mg, 0,046 mmol) em piridi-
na/CCI4 (1/2, 0,69 ml). A mistura de reação foi agitada durante 5 h em tem- peratura ambiente, em seguida durante 16 h a 50°C, e finalmente durante 20 h a 65 °C.
A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e diluída com EtOAc.
A mistura foi lavada com Na 2S0 3 saturado (aq), água, e salmoura, 5 em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purifica- do por cromatografia de coluna (sílica gel, O a 100 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 167 (12 mg, 60 %) como um sólido amarelo. m/z 434 [M+Ht.
Composto TX63568: O composto 167 (11 mg, 0,036 mmol), 1O Zn(cN)2 (3 equiv.) e Pd(PPh 3 ) 4 (0,2 equiv.) foram apreendidos em DMF des- gaseificado (0,5 ml). O frasconete foi purgado com N2, selado e a reação agitada durante 20 min a 80°C.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resí- duo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, O a 50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63568 (7,5 mg, 89 %) co- mo um sólido amarelo claro.
RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,08 (s, 1H), 7,49 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 2,8, 13,2 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,72 (ddd, 1H, J = 1,3, 6,6, 16,4 Hz), 2,63 (ddd, 1H, J = 6,6, 11 ,4, 16,3 Hz), 2,30 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,35 (s, 3H); m/z 333 [M+Ht Composto 169: O composto 25 (0,294 g, 1,17 mmol) foi apre- endido em DCM (50 ml). MgBr-EhO (0,777 g, 3,0 mmol) e iPr2EtN (0,4 ml, 2,3 mmol) foram adicionados sequencialmente e a mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante cerca de 15 minutos, gradualmente tornando-se laranja.
Cloreto de benzoíla (0,342 g, 2,43 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A reação foi saciada por adição de solução de NaH- C03 aquosa saturada, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada sobre MgS0 4, filtrada e concentrada para um óleo para fornecer 168 bruto.
O resíduo foi apreendido em EtOH (25 ml) e tratado com mono- hidrato de hidrazina (0,63 g, 12,6 mmol) em EtOH e a mistura foi aquecida a 63°C durante cerca de 1 hora e foi em seguida concentrada para um óleo amarelo.
O óleo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 15 g) usando 50% de EtOAc/Hexano para produzir 169 (158 mg, 38 %) como um óleo quase claro. mlz [M+Hr 353, 1. Composto 170: O composto 169 (0,158 g, 0,45 mmol) foi a- 5 preendido em MeOH, e HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em segui- da concentrada.
O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com NaHC03 saturado (aq), em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 170 (174 mg, quantitativo) como um óleo. mlz [M+Hr 309,0. 1O Composto 171: O composto 170 (0, 169 g, 0,55 mmol) foi a- preendido em formiato de etila, e metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em tempera- tura ambiente.
A mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com KH2P04 (aq), em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 171 (154,8 mg, 84 %). mlz [M+Hr 337,0. Composto 172: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a O, 1 N (aq) foi adicionada ao Composto 171 (0, 1548 g, 0,46 mmol). Uma mis- tura de 9:1 de EtO H/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em EtOAc, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer o composto 172 (128 mg, 83%) como um sólido amarelo claro. mlz [M+Hr 334,0. Composto 173: O composto 172 (0,128 g, 0,38 mmol) foi dis-
solvido em uma mistura de 3:1 de MeOH!THF, e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 55oc durante 5 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtO- Ac/Hexanos) para fornecer o composto 173 (129 mg, quantitativo) como um sólido/vidro amarelo. mlz [M+Hr 334,0.
Composto TX63579: Uma mistura de composto 173 (0, 129 g, 0,39 mmol) e DDQ (1 ,3 eq) foi apreendida em benzeno.
A mistura foi agitada ao refluxo durante 4,5 h.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi cromatografado em 5 sílica gel (230 a 400 malhas, 11 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc para for- necer TX63579 (35,47 mg, 27 %). 1H RMN (500 MHz, d 6-DMSO) ó13,05 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,47 (dd, 2H, J = 7,4, 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 2,87 (dd, 1H, J = 5,5, 15,8 Hz), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,26 (d, 1H), 1,98-1,86 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,15 (s, 3H); m/z [M+Hr 332,0. Composto 174: Uma solução de cloridrato de acetamida {0,68 g, 7,2 mmol) e piperidina (0,60 g, 7,0 mmol) em i-PrOH (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, em seguida Composto 26 (0,20 g, 0,71 mmol) foi adicionado.
A mistura de reação foi aquecida ao refluxo du- rante 3d, em seguida concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia de coluna (sílica gel, 5 a 25 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 174 {0, 12 g, 56%) como um sólido. m/z 303 [M+Ht.
Composto 175a: Hemissulfato de 0-metilisoureia (0,946g, 7,7 mmol) e piperidina (0,58 g, 6,8 mmol) foram apreendidos em iPrOH (15 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 15 min.
Composto 174 (0,212 g, 0,76 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e em seguida aquecida ao refluxo durante 4 d.
O 1PrOH foi substituído com n-BuOH e mais hemissulfato de 0-metilisoureia (0,432 g, 3,5 mmol) foi adicionado.
A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante a noite.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi extraído com EtOAc (80 ml) e lavado com NaHC03 aq. saturado (15 ml), e salmoura (15 ml), em seguida secado com MgS04 e concentrado.
O resí- duo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 20 % de E- tOAc/Hexanos) para fornecer uma mistura de três componentes (364 mg): mlz 319,2 [M+Ht Tabela 8: Compostos 175b-175o (Esquema 31).
Nome do 9 Amidina Piperidina Produção
R Composto (mmol) (mmol) (mmol) (%) 175b Me 0,71 7,2 7,0 56 175c i-Pr 1,091 10,93 6,60 63 175d H 1,081 10,85 6,46 75 175e Ph 1,091 11,24 6,77 75 175f t-Bu 1,07 7,3 5,35 52 175g CF3 1,07 10,7 5,35 88 175h 4-CI-Ph 1,242 5,23 3,13 40 175i 2-CI-Ph 1,25 5,58 3,23 Quant. 175j 3-Me-Ph 11118 5,86 3,53 39 175k 4-MeO-Ph 1,258 5,4 3,23 32 1751 Me-ti azo I 1119 5,75 3,43 Quant. 175m 3-piridil 1,079 6,34 3,84 44 175n 4-piridil 1,28 12,82 7,68 Quant. 175o 2-piridil 1,09 6,34 3,84 95 Método geral F: O composto 174 (Veja a tabela 8 para a quan- tidade), amidina substituída (Veja a tabela 8 para a quantidade) e piperidina (Veja a tabela 8 para a quantidade) foram apreendidos em i-PrO H (1 O ml), e a mistura foi agitada a 85 oc durante 48 h em um tubo selado. Após resfria- S mento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com CHCI 3 e lavado com NH4CI (aq, 1O %), salmoura, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado. O resíduo bruto foi purifica- do por cromatografia de coluna (sílica gel, EtOAc/Hexanos ou MeOH/CHCb) para fornecer os correspondentes derivados: Composto 175b: 0,12 g, 56%: m/z 303 [M+Ht. Composto 175c: 0,2282 g, 63 %: m/z 331 [M+Hf. Composto 175d: 0,233 g, 75 %: m/z 289 [M+Hr. Composto 175e: 0,307 g, 75 %: m/z 365 [M+Hr. Composto 175f: O, 190 g, 52 %: m/z 345 [M+Hf.
Composto 175g: 0,337 g, 88 %: m/z 357 [M+Hf. Composto 175h: 0,2 g, 40%: m/z 399,401 (3:1) [M+Hf. Composto 175i: 1,38 g, >100 %: m/z 399/401 (39/14 %) [M+Hf, 155/157 (1 00/36%). Composto 175j: 0,164 g, 39%: m/z 379 [M+Hf.
Composto 175k: O, 161 g, 32 %: mlz 395 [M+Hf. Composto 1751: 0,92 g, >100 %: m/z 386 (93 %) [M+Ht, 143 (64 %) e 126 (100 %).
Composto 175m: 0,172 g, 44%: mlz 366 [M+Hr. Composto 175n: 1,05 g, >100 %: mlz 366 (83 %) [M+Hr e 190 (1 00 %). Composto 175o: 0,38 g, 95%: m/z 366 (100 %) [M+Hf. Composto 176a: O composto 175a (0,364 g) foi apreendido em MeOH, e HCI (aq, 1 N) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite 1O em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada. O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com NaHC03 saturado (aq), em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer uma mistura (0,336 g): m/z 275 [M+Hf. Tabela 9: Compostos 176b-176o (Esquema 31). Nome do R 175b-o 3N HCI (ml) Solvent Produção Composto (mmol) (%) 176b Me 0,50 Não meneio- Me OH quantitativa nado 176c i-Pr 0,69 2 MeOH (10 ml) 89 176d H 0,809 2 MeOH (10 ml) 93 176e Ph 0,844 2 MeOH:THF quantitativa (1:1) (20 ml) 176f t-Bu 0,552 2 MeOH (10 ml) 84 176g CF3 0,944 2 MeOH (10 ml) 65 176h 4-CI-Ph 0,502 4 MeOH:THF 87 (1:1)(20ml) 176i 2-CI-Ph 1,25 5 MeOH (25 ml) 73 176j 3-Me-Ph 0,433 4 MeOH:THF 96 (1:1) (20 ml) 176k 4-MeO-Ph 0,409 4 MeOH:THF 88 (1 :1) (20 ml) 1761 Me-ti azo I 1 '19 5 ml (6N) MeOH (20 ml) 92 176m 3-piridila 0,471 4 MeOH:THF quantitativa (1:1) (20 ml) 176n 4-piridila 1,28 5 ml (6N) MeOH (25 ml) 66 176o 2-piridila 1,06 5 ml (6 N) MeOH (20 ml) 72
Método geral G: O composto 175b-o (Veja a tabela 9 para a quantidade) foi apreendido em solvente (Veja a tabela 9 para a quantidade), e HCI (aq) (Veja a tabela 9 para a quantidade) foi adicionado.
A mistura foi agitada sob N2 em temperatura ambiente durante 16 h.
A mistura de reação 5 foi em seguida concentrada.
O resíduo foi basificado com NH 40H (aq., 10%) para pH-9-10, extraído com CHCI 3 e lavado com NaCI saturado (aq), em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer os corresponden- tes derivados: Composto 17Gb: O, 14 g, quantitativo: m/z 259 [M+H( Composto 176c: 0,176 g, 89 %: m/z 287 [M+H( Composto 176d: 0,184 g, 93%: m/z 245 [M+H( Composto 176e: 0,287 g, quantitativo: m/z 321 [M+Hf.
Composto 176f: O, 139 g, 84 %: m/z 301 [M+H( Composto 176g: 0,191 g, 65%: m/z 313 [M+H( Composto 176h: 0,155 g, 87%: m/z 355, 357 (3:1) [M+H( Composto 176i: 0,32 g, 73 %: m/z 355/357 (100/74 %) [M+H( Composto 176j: O, 139 g, 96 %: m/z 335 [M+Ht Composto 176k: 0,127 g, 88%: m/z 351 [M+Ht.
Composto 1761: 0,37 g, 92 %: m/z 342 (100 %), [M+Ht.
Composto 176m: 0,174 g, 100%: m/z 322 [M+H( Composto 176n: 0,27 g, 66 %: m/z 322 (100 %), [M+Ht.
Composto 176o: 0,24 g, 72 %: m/z 322 (100 %), [M+Hf.
Composto 177a: O composto 176a (0,336 g, 1,2 mmol) foi a- preendido em formiato de etila (20 ml), e 30% de NaOMe em MeOH (1 ,56 ml, 28,4 mmol) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com KH 2P0 4 (aq), em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 177a (0, 152 g, 66% durante 3 etapas): m/z 303 [M+Ht.
Tabela 10: Compostos 177b-o (Esquema 31).
MeONa Nome E- em MeOH do Com- 17Gb-o Benzeno Produção R t0 2CH (30% pe- posto (mmol) (ml) (%) (ml) sol peso, ml) Não Não men- Não men- 177b Me 0,500 menc1o- 92 ciona- cio nado nado do 177c i-Pr 0,616 0,50 0,60 20 quantitativa 177d H 0,752. 0,61 0,71 20 95 177e Ph 0,844 0,68 0,80 20 84 177f t-Bu 0,464 0,37 0,44 10 quantitativa 177g CF3 0,613 0,50 0,57 10 quantitativa 177h 4-CI-Ph 0,437 0,35 0,41 10 99 177i 2-CI-Ph 0,910 0,73 0,85 20 91 177j 3-Me-Ph 0,417 0,34 0,39 10 89 4-MeO- 177k 0,362 0,30 0,34 10 quantitativa Ph 1771 Me-tiazol 1,10 0,89 1,O 25 94 177m 3-piridila 0,471 0,38 0,44 10 83 177n 4-piridila 0,850 0,68 0,80 20 quantitativa 177o 2-piridila 0,76 0,62 0,72 20 82
Método geral H: O composto 176b-o (Veja a tabela 10 para a quantidade) e formiato de etila (Veja a tabela 1O para a quantidade) foram apreendidos em benzeno (Veja a tabela 1O para a quantidade), e 30% de Na OMe em MeOH (Veja a tabela 1O para a quantidade) foram adicionados. 5 A mistura foi agitada sob N2 em temperatura ambiente durante 16 h.
A mistu- ra de reação foi em seguida concentrada.
O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com KH2P04 saturado (aq), NaCI saturado (aq), em seguida seca- do com MgS0 4 e concentrado para fornecer os correspondentes derivados: Composto 177b: 0,13 g, 92%: mlz 287 [M+Ht Composto 177c: 0,206 g, quantitativo: m/z 315 [M+Ht Composto 177d: O, 194 g, 95 %: mlz 273 [M+Ht Composto 177e: 0,248 g, 84 %: m/z 349 [M+Ht Composto 177f: 0,162 g, quantitativo: m/z 329 [M+Ht Composto 177g: 0,228 g, quantitativo: m/z 329 [M+Ht Composto 177h: 0,166 g, 99%: mlz 397, 399 (3:1) [M+Ht
Composto 177i: 0,32 g, 91 %: mlz 383/385 (100/42 %), [M+Ht Composto 177j: 0,134 g, 89%: mlz 363 [M+Hf. Composto 177k: 0,156 g, quantitativo: m/z 379 [M+Hf. Composto 1771: 0,38 g, 94 %: mlz 392 (13 %) [M+Nar e 370 5 (100 %) [M+Hf. Composto 177m: O, 137 g, 83 %: mlz 350 [M+Hf. Composto 177n: 0,35 g, >100 %: mlz 350 (100 %) [M+Ht Composto 177o: 0,22 g, 82 %: mlz 350 (100 %) [M+Ht. Composto 178a: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a 0,1 N (5,5 ml, 0,55 mmol) foi adicionada ao Composto 177a (0,152 g, 0,5 mmol). Uma mistura de 9/1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento para a tempe- ratura ambiente, a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi apreen- dido em EtOAc, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtO- Ac/Hexanos) para fornecer o composto 178a (18 mg, 12%): m/z 300 [M+Ht Tabela 11: Compostos 178b-178o (Esquema 31 . Nome do 177b-o NH 20H·HCI Etano! Produção
R Composto (mmol) (mmol) (ml) (%) Não meneio- Não men- 178b Me 0,45 quantitativa nado cionado 178c i-Pr 0,616 0,921 10 96 178d H 0,712 1,065 10 88 178e Ph 0,711 1,065 10 quantitativa 178f t-Bu 0,464 0,69 10 quantitativa 178g CF3 0,613 0,92 10 85 178h 4-CI-Ph 0,434 0,65 20 90 178i 2-CI-Ph 0,82 1,24 20 quantitativa 178j 3-Me-Ph 0,369 0,55 10 quantitativa 178k 4-MeO-Ph 0,362 0,55 10 quantitativa 1781 Me-tiazol 1,02 1,58 20 quantitativa 178m 3-piridila 0,391 0,59 10 82 178n 4-piridila 0,85 1,29 50 83 178o 2-piridila 0,63 0,94 25 45
Método geral 1: O composto 177b-o (Veja a tabela 11 para a quantidade) foi apreendido em EtOH (Veja a tabela 11 para a quantidade), e cloridrato de hidroxilamina (Veja a tabela 11 para a quantidade) foi adiciona-
do.
A mistura foi agitada durante a noite a 50°C sob N2 . Após resfriamento
5 para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resí-
duo foi apreendido em EtOAc e lavado com NaHC03 saturado (aq), NaCI saturado (aq), em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer os correspondentes derivados:
Composto 178b: O, 13 g, quantitativo: m/z 284 [M+H( Composto 178c: 0,183 g, 96%: mlz 312 [M+Ht.
Composto 178d: O, 168 g, 88 %: mlz 270 [M+Ht.
Composto 178e: 0,247 g, quantitativo: m/z 346 [M+H( Composto 178f: O, 167 g, quantitativo: m/z 326 [M+H( Composto 178g: O, 175 g, 85 %: mlz 338 [M+Ht.
Composto 178h: 0,149 g, 90%: m/z 380, 382 (3:1) [M+H( Composto 178i: 0,31 g, -100 %: mlz 380/382 (100/63 %) [M+Ht.
Composto 178j: O, 152 g, quantitativo: m/z 360 [M+Hf.
Composto 178k: 0,146 g, quantitativo: m/z 376 [M+Hf.
Composto 1781: 0,37 g, -100 %: mlz 367 (100 %), [M+Ht.
Composto 178m: O, 111 g, 82 %: mlz 347 [M+Ht.
Composto 178n: 0,24 g, 83%: m/z 347 (100 %), [M+Ht.
Composto 178o: 0,097 g, 45 %: mlz 347 (1 oo %), [M+Hr.
Composto 179a: O composto 178a (18 mg, 0.,06 mmol) foi dis- solvido em uma mistura de 3:1 de MeOHfTHF (1 ,6 ml), e 30 % de metóxido de sódio (0,066 ml, 1,18 mmol) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada a 55°C durante 5,5 h e em seguida agitada em temperatura ambien-
te durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado, e a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi extraído com EtOAc e lava-
do com salmoura, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para for-
necer o composto 179a (13,3 mg, 74%). Tabela 12: Compostos 179b-179o (Esquema 31 ).
Nome do MeONa em MeOH 178b-o MeOH Produção Compos- R (30 % peso/peso, mmol (ml) (%) to ml) Não Quantita- 179b Me 0,45 Não mencionado menc1o- ti v a nado 179c i-Pr 0,588 0,55 20 77 179d H 0,625 0,60 20 76 179e Ph 0,711 0,67 10 92 179f t-Bu 0,464 0,44 10 81 179g CF3 0,518 0,49 10 80 179h 4-CI-Ph 0,392 0,37 10 92 179i 2-CI-Ph 0,82 0,77 20 68 179j 3-Me-Ph 0,369 0,35 10 90 179k 4-MeO-Ph 0,362 0,34 10 91 1791 Me-tiazol 1,02 0,96 20 82 179m 3-piridila 0,320 0,30 10 72 Quantita- 179n 4-piridila 0,71 0,66 20 ti v a 179o 2-piridila 0,28 0,27 25 65
Método geral J: O composto 178b-o (Veja a tabela 12 para a quantidade) foi apreendido em MeOH (Veja a tabela 12 para a quantidade), e 30% de NaOMe em MeOH (Veja a tabela 12 para a quantidade) foram adi- cionados.
A mistura foi agitada sob N2 a 50°C durante 2 horas, em seguida 5 em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura de reação foi concen- trada.
O resíduo foi apreendido em EtOAc e lavado com NaHC03 saturado (aq), NaCI saturado (aq), em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer os correspondentes derivados: Composto 179b: O, 13 g, quantitativo: m/z 284 [M+Ht
Composto 179c: 0,141 g, 77%: mlz 312 [M+Ht Composto 179d: O, 128 g, 76 %: mlz 270 [M+Ht Composto 179e: 0,225 g, 92 %: mlz 346 [M+Ht Composto 179f: 0,123 g, 81 %: mlz 326 [M+Ht Composto 179g: O, 140 g, 80 %: mlz 338 [M+Ht
Composto 179h: O, 137 g, 92 %: mlz 380, 382 (3: 1) [M+Ht Composto 179i: 0,21 g, 68%: mlz 380/382 (100/52 %) [M+Ht.
Composto 179j: 0,119 g, 90 %: mlz 360 [M+Ht Composto 179k: O, 123 g, 91 %: mlz 376 [M+Ht Composto 1791: 0,31 g, 82 %: mlz 367 (100 %) [M+Ht Composto 179m: 0,080 g, 72 %: mlz 347 [M+H(
Composto 179n: 0,25 g, >100 %: m/z 347 (100 %) [M+H( Composto 179o: 0,063 g, 65 %: m/z 347 (100 %) [M+H( Composto TX63528: O composto 179a (13,3 mg, 0,044 mmol) foi dissolvido em DMF seco (0,26 ml), e a solução foi resfriada para 0°C. 5 Dibromodimetilidantoína (8,0 mg, 0,028 mmol) foi adicionada, e a reação agitada a O oc até o material de partida ser consumido como reportado por cromatografia de camada fina. Em seguida, piridina (0,034 ml, 0,416 mmol) foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi então agitada a sooc durante a noite. Após resfria- 1O menta para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concen- trada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto TX63528 (6,5 mg, 50%). mlz 298 [M+H( Ta b e Ia 13 .. Compos t os d e Esguema 31 . Nome do 179b-o DBDMH Piridina Produção
R Composto (mmol) (mmol) (mL) (%) Não meneio- Não men- TX63468 Me 0,45 51 nado cionado TX63534 i-Pr 0,454 0,273 0,37 38 TX63542 H 0,478 0,29 0,37 54 TX63552 Ph 0,652 0,392 0,53 51 TX63561 t-Bu 0,377 0,227 0,30 44 TX63567 CF3 0,415 0,248 0,34 38 TX63582 4-CI-Ph 0,361 0,217 0,30 35 TX63612 2-CI-Ph 0,56 0,28 0,45 67 TX63583 3-Me-Ph 0,330 0,199 0,27 35 TX63590 4-MeO-Ph 0,328 0,196 0,27 38 TX63628 Me-tiazol 0,84 0,42 0,70 23 TX63586 3-piridila 0,232 0,140 0,20 26 TX63636 4-piridila 0,71 0,35 0,60 51 TX63641 2-piridila 0,18 0,091 0,15 25 Método geral K: O composto 179b-o (Veja a tabela 13 para a quantidade) foi dissolvido em DMF seco (1 O ml), e a solução foi resfriada paraooc sob N2 . Dibromodimetilidantoína (DBDMH) (Veja a tabela 13 para a quantidade) foi adicionada, e a reação agitada a ooc durante 2 horas. Piridi-
na (Veja a tabela 13 para a quantidade) foi adicionada, e a reação foi deixa- da aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 16 horas.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi extraído com EtOAc e lava- 5 do com NaHC03 saturado (aq), KH2P04 saturado (aq), NaCI saturado (aq), em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer os correspon- dentes derivados: Composto TX63468: 65 mg g, 51 %: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,88 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 3,00 (dd, 1H, J = 6,3, 17,2 Hz), 2,85 (ddd, 1H, J • 1O = 7,6, 11 ,4, 17,2 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,21 (dd, 1H, J = 2,2, 12,5 Hz), 2,06 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); m/z 282 [M+Hf.
Composto TX63534: 53 mg, 38 %: 1H RMN (500 MHz, CDCI 3) o 8,88 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 3,18-3,27 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H, J = 15,0, 10,0 Hz), 2,81-2,91 (m, 1H), 2,24 (dd, 1H, J = 10,0, 5,0 Hz), 2,03-2,09 (m, 1H), 15 1,90-2,01 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,28 (s, 3H); m/z 310 [M+Hf.
Composto TX63542: 56,8 mg, 54%: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 59,04 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 3,02 (dd, 1H, J = 6,1, 17,5 Hz), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,20 (dd, 1H, J = 1,8, 12,6 Hz), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,93 20 (dddd, 1H, J = 6,5, 12,0, 12,3, 12,6 Hz), 1,45 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,23 (s, 3H); m/z 268 [M+Hf.
Composto TX63552: 114 mg, 51 %: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó8,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,43 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 3,03 (dd, 1H, J = 6,1, 17,5 Hz), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,25 {d, 1H, J = 12,4 Hz), 2,08-2,01 (m, 1H), 25 1,99-1,92 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); m/z 344 [M+Ht Composto TX63561: 54 mg, 44 %: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 58,81 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 2,95 (dd, 1H, J = 6,0, 17,3 Hz), 2,80 (dddd, 1H, J = 7,3, 8,8, 8,9, 11,4 Hz), 2,20 (dd, 1H, J = 1,9, 12,5 Hz), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,91 (dddd, 1H, J = 6,4, 12,3, 12,5, 12,6 Hz), 1,43 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,28 30 (s, 3H), 1,23 (s, 3H); m/z 324 [M+Ht Composto TX63567: 52 mg, 38 %: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 58,70 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 3,12 (dd, 1H, J = 6,1, 18,1 Hz), 2,96 (dddd, 1H, J
= 7,5, 9,1, 9,3, 10,9 Hz), 2,23 (dd, 1H, J = 2,1, 12,8 Hz), 2,12-2,08 (m, 1H), 1,98 (dddd, 1H, J = 6,6, 12,6, 13,0, 13,3 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); mlz 336 [M+Ht Composto TX63582: 47 mg, 35 %: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 õ8,90 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,39 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 5,8, 17,4 Hz), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,24 (dd, 1H, J = 1 ,8, 12,5 Hz), 2,08-2,04 (m, 1H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); mlz 378, 380 (100 %:38 %) [M+Ht Composto TX63612: 140 mg, 67 %: 1H RMN (500 MHz, CDCI 3 ) · 10 õ 8,88 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,79-7,81 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,39-7,42 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H, J = 20, 5 Hz), 2,90-2,97 (m, 1H), 2,28 (dd, 1H, J = 15, 2,5 Hz), 1,95-2,11 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); m/z 378/380 (100/39 %) [M+Hr.
Composto TX63583: 30 mg, 35 %: 1H RMN (500 MHz, CDC1 3) 15 õ8,95 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,23 (br s, 2H), 7,44-7,30 (m, 2H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,25 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); mlz 358 [M+Ht Composto TX63590: 47 mg, 38 %: 1H RMN (400 MHz, CDCI 3) õ 8,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,43 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 20 3,92 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H, J = 20,0, 5,0 Hz), 2,85-2,95 (m, 1H), 2,28 (dd, 1H, J = 10,0, 5,0 Hz), 1,94-2,13 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); m/z 37 4 [M+Ht 1 Composto TX63628: 70 mg. 23 %: H RMN (500 MHz, CDCb) õ8,93 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 3,09 (dd, 1H, J = 6,2, 6,1 Hz), 2,93 25 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,28 (dd, 1H, J = 1,8, 1,8 Hz), 2,03 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); mlz 365 (1 00 %) [M+Hr.
Composto TX63586: 21 mg, 26 %: 1H RMN (500 MHz, CDCI 3 ) õ9,69 (s, 1H), 8,91 (dt, 1H, J = 1,5, 8,0 Hz), 8,86 (s, 1H), 8,75 (dd, 1H, J = 1,0, 4,8 Hz), 8,63 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J = 5,0, 7,9 Hz), 3,08 (dd, 1H, J= 30 6,0, 17,9 Hz), 2,93 (dddd, 1H, J = 7,3, 9,0, 9,0, 11 ,O Hz), 2,25 (dd, 1H, J = 2,3, 12,6 Hz), 2,11-2,06 (m, 1H), 2,02-1,94 (dddd, 1H, J = 6,5, 12,5, 12,9, 13,5 Hz), 1,52 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); mlz 345 [M+Hr.
Composto TX63636: 120 mg, 51 %: 1H RMN (500 MHz, CDCh) ó 8,94 (s, 1H), 8,83 (d, 2H, J = 5,14), 8,68 (s, 1H), 8,32 (d, 2H, J = 5,45), 3,12 (dd, 1H, J = 6, 17, 11 ,64, 6,04 Hz), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,30 (dd, 1H, J = 1,93, 10,6, 2,03), 2,17-1 ,97 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,31 (s, 3H); 5 mlz 345 (100 %) [M+H( 1 Composto TX63641: 15 mg, 25 %: H RMN (500 MHz, CDCh) ó 8,98 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 7,7), 7,92 (t, 1H, 7,2, 7,2), 7,49 (t, 1H, J = 5,25, 5,7), 3,14 (dd, 1H, J = 5,99, 12,01, 5,25 Hz), 3,04-2,91 (m, 1H), 2,31 (d, 1H, J = 11 ,88), 2,18-1,94 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1O 1,35 (s, 3H), 1,31 (s, 3H); m/z 345 (1 00 %), [M+H( Composto 180: Uma solução de 25 (1 ,4 g, 5,5 mmol) em THF (1 O ml) foi adicionada a uma mistura ao refluxo de carbonato de dimetila (6 equiv.) e NaH (excesso) em THF (10 ml). A reação foi agitada ao refluxo durante 3 horas.
A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambi- ente, saciada com KH 2 P0 4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 180 (1 ,5 g, 87%) como um sólido. m/z 311 [M+H( Composto 181: Uma solução de cloridrato de acetamida (5,3 g, 55 mmol) e piperidina (2,4 g, 28 mmol) em i-PrOH (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, em seguida Composto 184 (1 ,5 g, 4,8 mmol) foi adicionado.
A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 2 d, em seguida concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 15 a 65 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 181 (0,95 g, 62 %) como um sólido. m/z 319 [M+H( Composto 182: O composto 185 (468 mg, 1,47 mmol) foi apre- endido em CHCI 3 (15 ml) e a solução resfriada para 0°C.
Trietilamina (1 ,5 equiv.) e Tf2 0 (1, 1 equiv.) foram adicionados, e a reação foi agitada a ooc durante 2 horas A mistura de reação foi lavada com água, secada com Mg- S04, e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de co- luna (sílica gel, 5 a 15% de EtOAc em hexanos) para fornecer 182 (548 mg, 83 %) como um sólido. m/z 451 [M+Ht Composto 183: Uma mistura de composto 182 (548 mg, 1,22 mmol), ácido fenilborônico (1 ,2 equiv.), Ph 3 P (0,36 equiv.), K3 P0 4 (3 equiv.) e DME foi vaporizada com N2 durante 1O minutos.
Pd(OAc)2 (0, 18 equiv.) foi adicionado e a vaporização com N2 foi continuada durante 1O min.
A reação foi aquecida para 85oC durante 16 horas.
A mistura de reação foi filtrada e 5 concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (síli- ca gel, 5 a 35% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 183 (380 mg, 83 %) como um sólido esbranquiçado: m/z 379 [M+Hr.
Composto 184: O composto 183 (0,38 g, 1,0 mmol) foi apreen- dido em metanol, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada du- • 10 rante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em seguida concentrada.
A mistura de reação foi diluída com NaHC03 saturado e extra- • ída com EtOAc (2 x 25 ml), em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 184 (0,36 g, quantitativo) como um sólido. m/z 335 [M+Hr. 15 Composto 185: O composto 184 (0,36 g, 1,0 mmol) foi apreen- dido em formiato de etila, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solu- ção em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi saciada com KH2P04 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04 20 e concentrada para fornecer o composto 184 (0,37 g, quantitativo) como um sólido. m/z 363 [M+Hr.
Composto 186: Uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e 185 (0,37 g, 1,O mmol) em etano! foi agitada durante a noite a 50 oc.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concen- 25 trada.
O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc, em seguida lavado com salmoura, secado com MgS0 4, e concentrado para fornecer o composto 186 (0,37 g, quantitativo) como um sólido. m/z 360 [M+Hr.
Composto 187: O composto 186 (0,37 g, 1,O mmol) foi dissolvi- do em uma mistura de 2/1 de THF/metanol, e 30% de metóxido de sódio 30 (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 horas.
A mistura de reação foi concentrada e saciada pela adição de KH2P04 saturado.
A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada pa- ra fornecer o composto 187 (0,37 g, quantitativo) como um sólido. m/z 360 [M+Ht Composto TX63529: O composto 187 (0,37 g, 1,O mmol) foi 5 dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 2 horas), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a rea- ção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação ' 1O foi então agitada a 50°C durante a noite.
A mistura de reação foi concentra- da.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto TX63529 (0,24 g, 67 %) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 58,86 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,50 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,76 (dd, 1H, J = 5,8, 17,0 Hz, 1H), 2,67 15 (s, 3H), 2,36 (dd, 1H, J = 2,0, 12,4 Hz), 1,92 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); m/z 358 [M+Ht Composto 188: Uma mistura de composto 26 (148 mg, 0,53 mmol) e ureia (2 equiv.) em dioxano foi agitada ao refluxo durante 3 d.
A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em MeOH, e 20 30% de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicio- nados.
A mistura de reação foi agitada ao refluxo durante 3 d, em seguida resfriada para a temperatura ambiente, diluída com ácido acético (0,2 ml) e água (2 ml), e concentrada.
O resíduo foi diluído com HCI a 1 N (aq) e ex- traído com EtOAc, em seguida secado com MgS04 e concentrado para for- 25 necer 188 como um óleo marrom. m/z 305 [M+Ht Composto 189: O composto 188 foi apreendido em MeOH, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em tem- peratura ambiente.
A mistura de reação foi em seguida concentrada, extraí- da com EtOAc (50 ml), e lavada com NaHC0 3 saturado, em seguida secada 30 com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 189 (98 mg, 71 %) como um sólido. m/z 261 [M+Ht Composto 190: O composto 189 (98 mg, 0,38 mmol) foi apre-
endido em formiato de etila, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de soluçãa em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida mais formiato de etila (5 ml) foi adi- cionado e a reação foi aquecida para 50°C durante 2 horas.
A mistura de 5 reação foi extraída com EtOAc e lavada com KH 2P0 4 (aq), em seguida se- cada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna (sílica gel, 25-100 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto 190 (52,7 mg, 49 %) como um sólido. m/z 289 [M+Hf.
Composto 191: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a -: 1O O, 1 N (aq.) foi adicionada ao Composto 190 (52,7 mg, O, 18 mmol). Uma mis- tura de 9:1 de etanol/água foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em EtOAc, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer o composto 191 15 como um sólido. m/z 286 [M+Hf.
Composto 192: O composto 191 foi dissolvido em uma mistura de 3:1 de MeOH!THF, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 55 oc du- rante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A 20 reação foi saciada pela adição de HOAc e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 10% de MeOH/CH2Cb) para fornecer o composto 192 (7,8 mg, 15%) como um sólido. m/z 286 [M+Ht.
Composto TX63553: O composto 192 (7,8 mg, 0,027 mmol) foi 25 dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina.
Piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada 30 a 50°C durante a noite.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em se- guida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 8 % de MeOH/CH 2 CI 2), em seguida cro- matogrfia de camada fina preparativa (sílica gel, EtOAc) para fornecer o 1 composto TX63553 (2,4 mg, 31 %) como um sólido.
H RMN (500 MHz, CDCb) 58,74 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,23 (br s, 1H), 2,84 (dd, 1H, J = 6,5, 5 16,6 Hz), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,14 (dd, 1H, J = 2,0, 12,5 Hz), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,19 (s, 3H); m/z 284 [M+H( Composto 193: Uma solução de composto 129 (898 mg, 3,37 mmol), cloridrato de acetamida (3,2 g, 34 mniol), e piperidina (2,0 ml, 20 mmol) em i-PrOH (15 ml) foi aquecida ao refluxo durante 2 d, em seguida • 1O concentrada.
O resíduo foi apreendido em CHC1 3 , lavado com 1O % de NH40H (aq) e salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 193 (464 mg, 48 %) como um sólido. m/z 289 [M+H( 15 Composto 194: O composto 193 (464 mg, 1,61 mmol) foi apre- endido em metano!, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada 16 h em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada, diluída com 10% de NH 40H (aq), e extraída com CHCb, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS0 4, e concentrada para fornecer o composto 193 20 (371 mg, 94 %) como um sólido. m/z 245 [M+H( Composto 195: O composto 194 (371 mg, 1,52 mmol) foi apre- endido em benzeno (20 ml), em seguida formiato de etila (1 ,25 ml) e 30% de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada 16 h em temperatura ambiente, em seguida concentra- 25 da.
A mistura foi diluída com KH 2 P04 (aq) e extraída com EtOAc, em segui- da lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 194 (371 mg, 90 %) como um sólido. m/z 273 [M+H( Composto 196: Uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e 195 (371 mg, 1,36 mmol) em etanol foi agitada durante 16 h a 50 °C.
Após 30 resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concen- trada.
O resíduo foi diluído com NaHC03 saturado (aq) e extraído com EtO- Ac, em seguida lavado com salmoura, secado com MgS04, e concentrado para fornecer o composto 196 (361 mg, 98 %) como um sólido. m/z 270 [M+Ht.
Composto 197: O composto 196 (361 mg, 1,34 mmol) foi dis- solvido em metanol, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em 5 MeOH) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 h.
A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc, em seguida lavada com KH2P04 saturado e salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 197 (287 mg, 80%) como um sólido. m/z 270 [M+Ht.
Composto TX63554: O composto 197 (287 mg, 0,80 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 1 h), como reportado por cro- matografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante 16 horas.
A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc, em seguida lavada com KH2P04 saturado e salmoura, secada com MgS0 4, e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cro- matografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer o 1 composto TX63554 (145 mg, 51%) como um sólido.
H RMN (500 MHz, CDCb) ó8,89 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 2,96 (dd, 1H, J = 6,8, 17,5 Hz), 2,86 (ddd, 1H, J = 7,0, 10,9, 17,1 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,60 (qd, 1H, J = 6,7, 13,1 Hz), 2,15 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,33 (d, 3H, J = 6, 7 Hz); m/z 268 [M+Hf.
Composto 198: Uma solução de composto 129 (330 mg, 1,24 mmol), cloridrato de acetamida (1 ,94 g, 12,4 mmol), e piperidina (0,74 ml, 7,5 mmol) em i-PrOH (1 O ml) foi aquecida a 85 oc durante 4 d, em seguida con- centrada.
O resíduo foi apreendido em CHCI 3 , lavado com 10% de NH40H (aq) e salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 20% de EtOAc em hexanos) para fornecer 198 (260 mg, 60%) como um sólido. m/z 351 [M+Hf.
Composto 199: O composto 198 (260 mg, 0,74 mmol) foi apre-
endido em metano!, e HCI a 3 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada 16 h em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada, diluída com 1O % de NH40H (aq), e extraída com CHCb, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS0 4, e concentrada para fornecer o composto 199 5 (217 mg, 95 %) como um sólido branco. m/z 307 [M+Hf.
Composto 200: O composto 199 (217 mg, 0,71 mmol) foi apre- endido em benzeno (20 ml), em seguida formiato de etila (1 ,25 ml) e 30% de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada 16 h em temperatura ambiente, em seguida concentra- 10 da.
A mistura foi diluída com KH 2P0 4 (aq) e extraída com EtOAc, em segui-
, da lavada com salmoura, secada com MgS0 4, e concentrada para fornecer o composto 200 (216 mg, 91 %) como um sólido. m/z 335 [M+Hf.
Composto 201: Uma mistura de cloridrato de hidroxilamina e 200 (216 mg, 0,65 mmol) em etano! foi agitada durante 4 h a 50 °C.
Após 15 resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concen- trada.
O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com NaHC03 saturado (aq) e salmoura, secado com MgS0 4, e concentrado para fornecer o composto 200 (190 mg, 89%) como um sólido. m/z 332 [M+Hf.
Composto 202: O composto 201 (190 mg, 0,57 mmol) foi dis- 20 solvido em metano!, e 30% de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h.
A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc, em seguida lavada com KH2P04 saturado e salmoura, secada com MgS0 4, e concentrada para fornecer o composto 201 (228 mg, quantitativo) 25 como um sólido. m/z 332 [M+Hf.
Composto TX63569: O composto 202 (228 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 1 h), como reportado por cro- 30 matografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante 16 horas.
A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc, em seguida lavada com KH2P04 saturado e salmoura, secada com MgS04, e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cro- matografia de coluna (sílica gel, 50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer 1 o composto TX63569 (68 mg, 36 %) como um sólido.
H RMN (500 MHz, 5 CDCb) 59,01 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 3,04 (dd, 1H, J = 6,5, 17,8 Hz), 2,94 (ddd, 1H, J = 7,3, 11 ,3, 17,8 Hz), 2,64 (qd, 1H, J = 6,7, 12,7 Hz), 2,22 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,37 (d, 3H, J = 6,7 Hz); m/z 330 [M+Hr.
Composto 203: O composto 25 (0,297 g, 1,18 mmol) foi apre- endido em DCM (50 ml) e MgBr-Et2 0 (0,776 g, 3,0 mmol) foi adicionado seguido por i-Pr2 NEt (0,42 ml, 2,3 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante cerca de 40 minutos, tempo durante o qual a reação gradualmente tornou-se laranja.
Cloreto de benzoíla (0,347 g, 2,44 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A reação foi saciada com solução de NaHC03 aquosa saturada (10 ml), as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada sobre MgS0 4, filtrada e concentrada para um óleo avermelhado.
O produto estava presente por análise espectral de mas- sa, MS: m/z [M+Hr 357,0. Este material bruto foi usado diretamente na eta- pa seguinte.
O resíduo foi apreendido em EtOH (16 ml), e gás de nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 5 minutos.
Fenilhidrazina (0,5 ml, 5,08 mmol) foi adicionado por seringa e o frasconete firmemente selado foi aquecido durante a noite para 80 oc com agitação.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada até a secura, apreendida em EtOAc (80 ml), lavada com KH 2 P0 4 aquoso saturado (15 ml) e solução de NaHC03 aquosa saturada (15 ml), secada sobre MgS0 4, filtrada e concentrada para um óleo vermelho.
O produto estava presente por espectrometria de massa, MS: m/z [M+Hr 429, 1. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte.
A mistura cetal crua foi apreendida em Me- OH (20 ml) e HCI a 1 N (4 ml) foi adicionado.
A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida concentrada e o resíduo foi dividido entre EtOAc e NaHC0 3 aquoso saturado (20 ml). A camada orgâ-
nica foi secada sobre MgS0 4, filtrada e concentrada para um óleo verme- lho/sólido.
O óleo/sólido foi cromatografado 3 vezes sucessivas em sílica gel (230 a 400 malhas, 26 g) usando 20 % de hexanos/EtOAc para fornecer o isômero mais polar (203, 94,4 mg) com uma menor impureza menos polar. 5 MS: m/z [M+Hf 385, 1. Composto 204: O composto 203 (91 mg, 0,237 mmol) foi a- preendido em formiato de etila, e 30% de metóxido de sódio (30 %peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com KH 2 P0 4 (aq) 1O e extraída com EtOAc, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 204 (90 mg). m/z [M+Hf 413, 1. Composto 205: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a O, 1 N (aq) foi adicionada ao Composto 203 (90 mg, 0,22 mmol). Uma mistu- ra de 9:1 de Et0H/H 2 0 foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada du- rante a noite a 50°C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mis- tura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em EtOAc, em se- guida secado com MgS04 e concentrado.
O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 1O g) usando 20 % de hexanos/EtOAc como um vidro levemente amarelo para fornecer o composto 205 (22,8 mg). m/z [M+Hf 410,1. Composto 206: O composto 205 (22,8 mg, 0,054 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 3:1 de MeOHfTHF, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada a 55°C durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH2P04 satu- rado, e a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi extraído com E- tOAc e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS0 4 e concentra- do.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto 206 (22 mg) como uma espuma não totalmente branca.
Este material foi usado diretamente na etapa seguinte.
Composto TX63605: O composto 206 (22 mg, 0,038 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a rea- 5 ção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante a noite.
Após resfriamento para a tempera- tura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi cromatografado duas vezes em sílica gel usando 3:1 de hexanos/EtOAc 1O em seguida purificado por cromatogrfia de camada fina preparativa usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer TX63605 (4,5 mg) como um vidro. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó7,73-7,76 (m, 2H), 7,36-7,60 (m, 9H), 3,00-3,08 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 2,41-2,44 (m, 1H), 1,92-2,1 O (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); m/z [M+Ht 408, 1. Composto 208: O composto 207 (4,0 g, 19 mmol) foi apreendi- do em t-BuOH, e uma solução de KOt-Bu em t-BuOH foi adicionada.
A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min e iodometano foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada durante 45 min em temperatura ambiente, saciada com NH4CI saturado (aq), e concentrada.
A mistura foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com Mg- S04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de colu- na (sílica gel, 10% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 208 (2,5 g, 55%) como um líquido amarelo pálido: m/z 177 (M-CH 3 0CH 2 0H). Composto 209: O composto 208 (2,5 g, 1O mmol) foi apreendi- do em EtOAc sob N2 e Pd/C a 10% adicionado.
O frasco foi rigorosamente purgado com H2 e agitado durante a noite em temperatura ambiente.
A mis- tura de reação foi filtrada e concentrada para fornecer o composto 209 (2,5 g, 99 %) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 4,70 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,65 (t, 1H, J = 6 Hz), 3,38 (s, 3H), 2,58 (td, 1H, J = 7, 17 Hz), 2,25 (td, 1H, J = 7, 17 Hz), 1,91 (m, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,23 (s, 6H), 1,1 O (m, 1H), 1,01 (s, 3H). Composto 210: Uma mistura de composto 209 (2,5 g, 10 mmol),
etileno glicol, e hidrato de ácido p-toluenossulfônico em tolueno foi aquecida ao refluxo durante 3 h com remoção azeotrópica de água.
A mistura de rea- ção foi resfriada para a temperatura ambiente, lavada com NaHC03 satura- do (aq) e salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resí- 5 duo bruto foi apreendido em CH 2Cb e PDC (1 ,5 equiv.) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 22 h.
A mis- tura de reação foi filtrada através de celita (eluída com CH 2 CI 2) e concentra- da.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 1O %de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 210 (1 ,8 g, 73 %) como 1O um óleo incolor. 1 H RMN (500 MHz, CDCb) ó 3,90 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,1 O (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1, 72 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,88 (s, 3H) .. Composto 211: O composto 210 (0,81 g, 3,4 mmol) foi apreen- dido em formiato de etila (8,2 ml), resfriado para O °C, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH, 9,6 ml) foram adicionados.
A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h.
A mistura de reação foi diluída com t-BuOMe, resfriada para 0°C, e saciada com HCI concentrado (4,25 ml). A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc, em seguida secada com MgS04 e concentrada para fornecer o composto 211 (0,92 g, quantitativo) como um óleo viscoso. m/z 267 [M+Ht Composto 212: Uma mistura de 211 (0,90 g, 3,4 mmol) e meti- lhidrazina (0,20 g, 4,4 mmol) em etano! (20 ml) foi aquecida para 65 oc du- rante 4 h.
A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi purifica- do por cromatografia de coluna (sílica gel, 50 a 75% de EtOAc em hexanos) para fornecer 212 (0,25 g, 27 %) como um óleo viscoso. m/z 277 [M+Ht Composto 213: O composto 212 (0,25 g, 0,91 mmol) foi apre- endido em THF, e HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada duran- te 24 h em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi saciada com NaHC03 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com sal- moura, secada com MgS0 4, e concentrada para fornecer o composto 213 (0, 19 g, 90%) como um sólido. m/z 233 [M+Ht Composto 214: Uma solução de composto 213 (0,27 g, 1,2 mmol) em THF foi adicionada a -78°C à solução de LDA (2,5 equiv.) em THF.
A reação foi agitada a -78 C durante 30 min, em seguida uma solução de TsCN (1 ,3 equiv.) em THF foi adicionada.
A reação foi agitada a -78 oc durante mais 30 min, em seguida saciada com NH4CI saturado (aq) e aque- 5 cida para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com Mg- S04, e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de co- luna (sílica gel, 50 % de EtOAc em CH 2 Cb) para fornecer o composto 214 (0,24 g, 80%) como um sólido. m/z 258 [M+Ht. 1O Composto TX63436: O composto 214 (90 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc durante 1 hora, em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi agitada a 60°C durante a noite.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila e lavada com HCI a 1 N (aq), NaHC03 satu- rado (aq), e salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi recristalizado de EtOAc para fornecer TX63436 (41 mg, 46%) como um sólido cristalino. 1 H RMN (500 MHz, CDCb) ó7,24 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,95 (br t, 1H, J = 1O Hz), 2,82 (dd, 1H, J = 8, 15 Hz), 2,18 (dd, 1H, J = 1O, 15 Hz), 1,81 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); m/z 256 [M+Ht Composto 216: Composto 215 (2,8 g, 9,5 mmol) foi apreendido em THF (75 ml) sob N2 e Pd/C a 1O % (0,25 g) adicionado.
A reação foi resfriada para ooc e o frasco foi rigorosamente purgado com H2 . A reação foi agitada a ooc durante 8 h, em seguida agitada durante a noite em tempe- ratura ambiente.
O frasco foi novamente resfriada para O oc e mais uma por- ção de Pd/C a 1O % (0,20 g) foi adicionada.
O frasco foi rigorosamente pur- gado com H2 e a reação foi agitada a O oc durante 8 h, em seguida agitada 3 d em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi filtrada e concentrada.
O resíduo foi apreendido em MeOH (50 ml) e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH, 0,5 ml) foram adicionados.
A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentra- da.
A mistura foi diluída com NH4CI saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 3 a 5% de EtOAc em hexanos) para 5 fornecer o composto 216 (1, 18 g, 42%) como um óleo. m/z 297 [M+Ht Composto 217: Uma mistura de composto 216 (0,95 g, 3,2 mmol), etileno glicol, e hidrato de ácido p-toluenossulfônico em tolueno foi aquecida ao refluxo durante 3 h com remoção azeotrópica de água.
A mistu- ra de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com NaH- 1O C03 saturado (aq), e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmou- ra, secada com MgS0 4 , e concentrada para fornecer o composto 217 (1 ,09 g, quantitativo) como um óleo. m/z 342 [M+Ht.
Composto 218: O composto 217 (1 ,33 g, 3,91 mmol) foi apre- endido em THF, e hidrato de TBAF (1, 1 equiv.) foi adicionado.
A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 d, com mais porções de hidrato de TBAF (0,55 equiv.) sendo adicionadas após 8 e 24 h.
A mistura de rea- ção foi diluída com NaHC03 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em segui- da lavada com salmoura, secada com MgS0 4 , e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 40 % de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 218 (0,83 g, 94 %) como um sólido. m/z 227 [M+Ht.
Composto 219: O composto 218 (0,83 g, 3,67 mmol) foi apre- endido em CH 2 CI 2 e PDC (1 ,5 equiv.) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.
A mistura de reação foi fil- trada através de celita (eluída com CH 2 CI 2 ) e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 1O % de EtOAc em he- xanos) para fornecer o composto 219 (0,82 g, quantitativo) como um sólido. mlz 225 [M+Ht.
Composto 220: O composto 219 (0,80 g, 3,6 mmol) foi apreen- dido em formiato de etila, resfriado para 0°C, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas A mistura de reação foi saciada com NH4CI saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida la- vada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 220 (0,90 g, quantitativo) como um sólido. m/z 253 [M+Hf.
Composto 221: Uma mistura de 220 (0,70 g, 2,8 mmol) e meti- 5 lhidrazina (0,32 g, 6,9 mmol) em etano! (13 ml) foi aquecida para 65°C du- rante a noite.
A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi purifi- cado por cromatografia de coluna (sílica gel, 80 a 100 % de EtOAc em hexa- nos) para fornecer um sólido esbranquiçado.
O resíduo foi apreendido em THF, e HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante 3 d em 1O temperatura ambiente.
A mistura de reação foi saciada com NaHC03 satu- rado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS0 4, e concentrada para fornecer o composto 221 (0,50 g, 83 %) como um sólido. m/z 219 [M+Hf.
Composto 222: O composto 221 (225 mg, 1,03 mmol) foi apre- endido em formiato de etila, resfriado para 0°C, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas A mistura de reação foi saciada com KH2P04 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS0 4, e concentrada para fornecer o composto 222 (0,28 g, quantitativo) como um sólido. m/z 247 [M+Hf.
Composto 223: O composto 222 (0,28 g, 1,03 mmol) foi apre- endido em uma mistura de 9/1 de etanollágua, e cloridrato de hidroxilamina foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada durante a noite a 60°C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concen- trada.
O resíduo foi diluído com NaHC03 saturado (aq) e extraído com E- tOAc, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer o com- posto 223 (0,26 g, quantitativo) como um sólido. m/z 244 [M+H( Composto 224: O composto 223 (0,25 g, 1,03 mmol) foi dissol- vido em uma mistura de 1/1 de metanoi/THF, 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambi- ente durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com Mg- S04, e concentrada para fornecer o composto 224 (0, 15 g, 60 %) como um sólido. m/z 244 [M+Hf.
Composto TX63533: O composto 224 (150 mg, 0,62 mmol) foi 5 dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc durante 1 hora, em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada 1 h.
Em segui- da, piridina foi adicionada, e a mistura de reação foi então agitada a 60°C durante 2 horas Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura 1O de reação foi diluída com EtOAc e lavada com HCI a 1 N (aq), NaHC03 sa- turado (aq), e salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
As frações aquosas combinadas foram extraídas com CHCb, que foi secado com MgS0 4 e concentrado.
O produto bruto combinado foi purificado por sucessiva cromatografia de coluna, primeiro (sílica gel, 50 % de EtOAc em CH 2CI 2), em seguida (sílica gel, 2 % de MeOH em CH2CI2) para fornecer 1 TX63533 (30 mg, 20 %) como um sólido.
H RMN (500 MHz, CDCI 3 ) 58,28 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,95 (ddd, 1H, J = 6,2, 10,8, 13,9 Hz), 2,86 (qd, 1H, J = 6,5, 13,7 Hz), 2,73 (dd, 1H, J = 6,1, 13,9 Hz), 2,46 (dd, 1H, J = 10,8, 13,9 Hz), 1,36 (s, 3H), 1,33 (d, 3H, J = 6,6 Hz); m/z 242 [M+Hr.
Composto 225: O composto 216 (0,61 g, 2,1 mmol) foi apreen- dido em MeCN, em seguida hexametildisilazano (10 equiv) e Nal (5 equiv.) foi adicionado e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 5 minu- tos.
O clorotrimetilsilano (5 equiv.) foi adicionado e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura de reação foi diluída com NH4CI saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmou- ra, secada com MgS0 4, e concentrada.
O resíduo foi apreendido em EtOAc, filtrado através de uma almofada curta de sílica (eluída com EtOAc), e con- centrado.
O resíduo foi apreendido em MeCN, Pd(OAc)2 (2 equiv.) foi adicio- nado, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada curta de síli- ca (eluída com EtOAc), lavada com NaHC03 saturado (aq) e salmoura, se-
cada com MgS04, e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia de coluna (sílica gel, 1O% de EtOAc em hexanos) para fornecer o composto 225 (0,48 g, 79%) como um sólido branco. m/z 295 [M+Hr.
Composto 226: Uma solução de composto 225 (0,47 g, 1,6 5 mmol) em THF foi adicionada a uma solução a O oc de KHMDS (2 equiv.) em THF.
A solução foi agitada a O oc durante 30 min, em seguida iodeto de metila (4 equiv.) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada a O oc duran- te 30 min, saciada com NH4CI saturado (aq), e extraída com EtOAc, em se- guida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada.
O resíduo 1O bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 1O % de EtO- Ac em hexanos) para fornecer o composto 226 (0,40 g, 81 %) como um sóli- do branco. m/z 309 [M+Ht Composto 227: O composto 226 (0,39 g, 1,3 mmol) foi apreen- dido em THF sob N2 e Pd/C a 1O % adicionado.
O frasco foi rigorosamente purgado com H2 e agitado em temperatura ambiente durante 3 horas.
A mis- tura de reação foi filtrada e concentrada para fornecer o composto 227 (0,39 g, 99%) como um óleo. m/z 311 [M+Hr.
Composto 228: O composto 227 (0,39 g, 1,3 mmol) foi apreen- dido em CH 2Cb (2 ml), em seguida metiletildioxolano (3 ml), etileno glicol (1 gota), e ácido p-toluenossulfônico (cat.) foram adicionados.
A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 d, saciada com NaHC03 satu- rado (aq), e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 228 (0,44 g, 99 %) como um óleo. m/z 355 [M+Hf.
Composto 229: O composto 228 (0,44 g, 1,3 mmol) foi apreen- dido em THF, e uma solução de TBAF em THF (1 ,O M, 2 ml) foi adicionada.
A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 4 d, com porções de hidrato de TBAF (0,65 equiv.) sendo adicionadas após 24 e 48 h.
A mistura de reação foi diluída com NaHC03 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada.
O resí- duo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 40 % de E- tOAc em hexanos) para fornecer o composto 229 (0,27 g, 89 %) como um sólido. m/z 241 [M+H( Composto 230: O composto 229 (0,27 g, 1,1 mmol) foi apreen- dido em CH2CI2 e PDC (1 ,5 equiv.) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h.
A mistura de reação foi fil- 5 trada através de celita (eluída com CH 2CI 2 ) e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 20 % de EtOAc em he- xanos) para fornecer o composto 230 (0,24 g, 90 %) como um sólido. m/z 239 [M+Ht Composto 231: O composto 230 (0,23 g, 0,97 mmol) foi apre- 1O endido em formiato de etila, resfriado para O °C, e 30 % de metóxido de só- dio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi a- quecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas A mistura de reação foi saciada com NH4CI saturado (aq) e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para for- necer o composto 231 (0,29 g, quantitativo) como um sólido. m/z 267 [M+Ht.
Composto 232: Uma mistura de 231 (0,29 g, 0,97 mmol) e meti- lhidrazina (90 mg, 2,0 mmol) em etano! (0,5 ml) foi aquecida para 65 oc du- rante a noite.
A mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi purifi- cado por cromatografia de coluna (sílica gel, 75 % de EtOAc em hexanos) para fornecer um sólido branco.
O resíduo foi apreendido em THF, e HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante 2 d em temperatura am- biente.
A mistura de reação foi saciada com NaHC03 saturado (aq) e extraí- da com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para fornecer o composto 232 (0, 17 g, 76 %) como um sólido. mlz 233 [M+Ht.
Composto 233: O composto 232 (0,17 g, 0,73 mmol) foi apre- endido em formiato de etila, resfriado para O oc, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas.
A mistura de rea- ção foi saciada com KH2P04 saturado (aq) e extraída com EtOAc, em se- guida lavada com salmoura, secada com MgS04, e concentrada para forne-
cer o composto 233 (0,19 g, 96 %) como um sólido. m/z 261 [M+Ht Composto 234: O composto 233 (0,19 g, 0,73 mmol) foi apre- endido em uma mistura de 8/1 de etanol/água, e cloridrato de hidroxilamina foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada durante a noite a 60°C.
Após 5 resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concen- trada.
O resíduo foi diluído com NaHC03 saturado (aq) e extraído com EtO- Ac, em seguida lavado com salmoura, secado com MgS0 4, e concentrado para fornecer o composto 234 (O, 17 g, 91 %) como um sólido amarelo páli- do. m/z 258 [M+Ht Composto 235: O composto 234 (0,17 g, 0,66 mmol) foi disso!- vido em uma mistura de 1/1 de metanolrrHF, 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 50oC durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambi- ente durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado e extraída com EtOAc, em seguida lavada com salmoura, secada com Mg- S04, e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de co- luna (sílica gel, 50% de EtOAc em CH 2 Ciz) para fornecer o composto 235 (0, 12 g, 71 %) como um sólido branco. m/z 258 [M+Ht Composto TX63559: O composto 235 (0,12 g, 0,47 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc durante 1 hora, em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada 1 h.
Em se- guida, piridina foi adicionada, e a mistura de reação foi então agitada a 60°C durante 5 h.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50 % de EtOAc em CHzCiz) para fornecer TX63559 (85 mg, 71 %) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 58,29 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J = 6,3, 11,3 Hz), 2,67 (dd, 1H, J = 6,3, 13,8 Hz), 2,60 (dd, 1H, J = 11 ,4, 13,6 Hz), 1,40 (s, 6H), 1,32 (s, 3H); m/z 256 [M+Hr.
Composto 236: A uma solução de 68 (260 mg, 0,70 mmol) em dioxano (4 ml) foram adicionados EhN (0,5 ml) e Cul (6,7 mg, 0,035 mmol).
Nitrogênio foi borbulhada através da mistura durante 15 min.
TMS-acetileno (207 mg, 2,11 mmol) e (Ph 3P)zPdCI 2 (14,8 mg, 0,021 mmol) foram adiciona- dos, e a mistura foi aquecida em um vaso selado a 80°C durante a noite.
A mistura foi resfriada e concentrada.
Cromatografia flash (20% de Et0- 5 Ac/DCM) forneceu 9 mg (3 %) de 236 como um sólido branco.
MS (APCI): mlz 387,1 [M+Ht.
Composto 237: O composto 236 (30 mg, 0,077 mmol) foi a- preendido em THF (3 ml) e HCI a 1 M (0,5 ml) foi adicionado.
A solução foi agitada durante 3 d, em seguida diluída com NaHC03 saturado (20 ml) e 1O extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgS04 e concentrados para fornecer 26 mg (98 %) de 237 como um óleo.
MS (APCI): m/z 343 [M+Ht.
Composto 238: Uma solução de 237 (26 mg, 0,076 mmol) em formiato de etila (3 ml) foi resfriada em um banho de gelo.
NaOMe (0,2 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada a- quecer para TA e agitada durante a noite.
A mistura foi saciada pela adição de KH2P04 aquoso saturado (1 O ml) e extraída com EtOAc (2x25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4, e concentrados para fornecer 26 mg (>100 %) do 238 como um ó- leo.
MS (APCI): m/z 299 [M+H( Composto 239: O composto 238 (0,076 mmol) foi apreendido em EtOH (3 ml) e água (0,5 ml). Cloridrato de hidroxilamina (5,8 mg, 0,084 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 60 oc durante a noite.
A so- lução foi resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC03 aquo- so saturado (10 ml) e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura (1 O ml), secados sobre Mg- S04, e concentrados para fornecer 27 mg (>100 %) de 239 como um sólido castanho amarelado.
MS (APCI): m/z 296 [M+H( Composto 240: O composto 239 (0,076 mmol) foi apreendido em THF (3 ml) e MeOH (1 ml) e NaOMe (0, 1 g, 30% peso em MeOH) fo- ram adicionados.
A solução foi aquecida a 50°C durante 4 h, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente.
KH2P04 aquoso saturado ( 1O ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados. Cromatografia flash (1 :4 de EtOAc/DCM) forneceu 11 mg (50%) de 240 como um sólido branco. MS (APCI): m/z 296 [M+Ht. 5 Composto TX63651: O composto 240 (11 mg, 0,0,037 mmol) foi apreendido em DMF (2 ml) e resfriado em um banho de gelo. N,N'- Dibromodimetilidantoína (6,4 mg, 0,022 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 3 h a 0°C. Piridina (0,05 ml) foi adicionada e a solução foi aquecida a 60oc durante a noite. Após resfriar, a solução foi concentrada sob vácuo 1O para óleo marrom. Cromatografia flash (25% de EtOAc/Hexano) forneceu 6 1 mg (55%) de TX63651 como um sólido branco. H RMN (500 MHz, CDCI 3) i5 8,45 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,63 (s, 1H), 2,85-2,78 (dd, 1H, J = 5,9, 11 ,5, 5,6 Hz), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,18-2,13 (dd, 1H, J = 1,9, 10,26, 1,9), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,92-180 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS (APCI): m/z 294 (M+Ht . Composto 241: O composto 68 (305 mg, 0,826 mmol) foi dis- solvido em DMAc (5 ml). A esta solução foram adicionados Zn(cN)2 (65 mg, 0,56 mmol), dppf (95 mg, O, 17 mmol) e Na 2C0 3 (90 mg, 0,83 mmol). Nitro- gênio foi borbulhado através da mistura durante 1O minutos. Pd(OAc)2 (20 mg, 0,09 mmol) foi adicionado e nitrogênio foi borbulhado durante 1O minu- tos. A suspensão foi aquecida para 120oC durante 16 horas. A mistura de reação foi saciada com 25 ml de água e extraída com éter (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos foram concentrados, purificados sobre uma coluna de sílica gel, eluídos com 5-20% de EtOAc/Hexanos para fornecer 241 como um sólido esbranquiçado (0,21 g, 80% de produção). MS (APCI): [M+Hr
316. Composto 242: Uma solução de 241 (145 mg, 0,46 mmol) em MeOH (5 ml) foi tratada com HCI(aq) a 3 N (1 ,5 ml), agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, extraída com EtOAc (2 x 25 ml) e NaHC03 saturado(aq) (15 ml). A camada orgânica foi secada com MgS0 4, concentrada para fornecer 241 como uma espuma (120 mg, 96 %). MS (APCI): [M+Hr 272.
Composto 243: A uma solução de 242 (120 mg, 0,44 mmol) em 5 ml de HCOOEt em TA, 30 %de NaOMe em MeOH (0,5 g, 6 eq) foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH2P04 aquosa saturada. A mistu- 5 ra foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vá- cuo para fornecer 243 (130 mg, 100 % de produção). MS (APCI): [M+Ht
300. Composto 244: A uma solução de 243 (130 mg, 0,44 mmol) em 1O 5 ml de EtOH, sal de NH 20H HCI (62 mg, 2 eq) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resí- duo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 244 (130 mg, 100 %). MS (APCI): [M+Hf 297. Compostos 245 e 246: A uma solução de 244 (130 mg, 0,44 mmol) em 2 ml de THF e 1 ml de MeOH, 30 % de NaOMe (0,66 g, 8 eq) foram adicionados, e a solução foi aquecida a 50°C durante 6 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2P04 (sat., 15 ml) e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer uma mistura de 245 e 246 (130 mg, 100% de produção). MS (AP- CI): 297 [M+Hr e 315. TX63613 e TX63619: A uma mistura de 245 e 246 (130 mg, 0,44 mmol) em 2 ml de DMF a 0°C, DBDMH (72 mg, 0,55 eq) foi adicionado, e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (1 g, 30 eq) foi adicionada, e a solução foi aquecida a 50oc durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 10- 100% de EtOAc/Hexanos para coletar a primeira menos polar dicarbonitrila 1 TX63613 como um sólido esbranquiçado (50 mg, 39% de produção). H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,36 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,90 (dd, 1H, J =15, 5 Hz), 2,64 (ddd, 1H, J = 15, 10, 5Hz), 2,12 (d, 1H, J =10Hz), 1,98 (dd, 1H, J
= 15, 5 Hz), 1,86 (ddd, 1H, J = 25, 15, 5 Hz), 1,45 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); MS (APCI): [M+Hr 295; seguida pela segunda mais polar carboxa- mida TX63619 como um sólido esbranquiçado (10 mg, 8% de produção). 1H RMN (500 MHz, CDCb) o 8,46 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,93 (s, 5 3H), 2,85 (dd, 1H, J =15, 5 Hz), 2,62-2,66 (m, 1H), 2,15 (d, 1H, J =1O Hz), 1,89-1,92 (m, 1H), 1,71-1,84 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,10 (s, 3H); MS (APCI): [M+Ht 313. Composto 247: O composto 241 (11 O mg, 0,34 mmol) foi adi- cionado a 1O ml de MeOH saturado com HCI e a mistura foi aquecida a 1O 60oC durante 16 horas em um frasco selado. A mistura de reação foi con- centrada, e saciada com K2C0 3 (Cone., 25 ml), e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos foram secados com MgS04 e concentrados para forne- cer 247 como um sólido branco (105 mg, 100 %de produção). MS (APCI): mlz [M+Ht 305. Composto 248: A uma solução de 247 (1 05 mg, 0,36 mmol) em 5 ml de HCOOEt em TA, 30% de NaOMe em MeOH (0,2 g, 3 eq) foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH2P04 aquosa saturada. A mistu- ra foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vá- cuo para fornecer 247 (110 mg, 88% de produção). MS (APCI): m/z [M+Ht
347. Composto 249: A uma solução de 248 (11 O mg, 0,32 mmol) em 5 ml de EtOH, sal de NH 20H· HCI (50 mg, 2 eq) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resí- duo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 249 (11 O mg, 100 %). MS (APCI): m/z [M+Hr 344. Composto 250 e 251: A uma solução de 248 (11 O mg, 0,32 mmol) em 2 ml de THF e 1 ml de MeOH, NaOEt (40 mg de metal Na em 1 ml de EtOH, 5 eq) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 oc durante
6 horas.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH 2 P0 4 (sat., 15 ml) e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS0 4 , e con- centrados em vácuo para fornecer uma mistura de 250 e 251 (11 O mg, 5 100% de produção). MS (APCI): m/z [M+Ht 316 e 344. Composto TX63630 e TX63631: A uma mistura de 250 e 251 (110 mg, 0,32 mmol) em 2 ml de DMF a 0°C, DBDMH (51 mg, 0,55 eq) foi adicionado, e a solução foi agitada durante 2 horas.
Piridina (1 g, 40 eq) foi adicionada, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite.
Após concen- 1O tração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 10-100 % de EtOAc/Hexanos para fornecer o etil éster menos polar TX63630 como um sólido esbranquiçado (40 mg, 37 % de produção). 1 H RMN (500 MHz, CDCI 3) ó 8,48 (s, 1H), 4,40-4,34 (q, 2H, J = 7,1, 7,2, 7,1 Hz), 4,15 (s, 3H), 3,10-3,00 (dd, 1H, J = 5,3, 12,32, 5,3 Hz), 2,75-2,63 (m, 1H), 2,18-2,12 (dd, 1H, J = 1,7, 10,49, 1,8), 2,01-1,93 (dd, 1H, J = 6,91, 6,44, 1,93), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,44-1,37 (t, 3H, J = 7,13, 7,08), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); MS (APCI): m/z [M+Ht 342. E o ácido mais polar TX63631 foi isolado como um sólido esbranquiçado (13 mg, 13 % de produ- ção). 1H RMN (500 MHz, DMSO) ó 13,40 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,92 (dd, 1H, J = 5,6, 11 ,8, 5,6 Hz), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,13 (s, 3H); MS (APCI): mlz [M+Ht 314. Composto 252: A uma solução de 241 (160 mg, 0,51 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionada trimetilsililazida (0, 13 ml, 1,01 mmol) seguida por óxido de dibutilestanho (13 mg, 0,051 mmol). A mistura foi aquecida du- rante a noite em um banho de óleo a 11 0°C.
A solução foi resfriada e trans- ferida para um vaso de parede grossa.
Mais porções de trimetilsililazida (0, 13 ml) e óxido de dibutilestanho (13 mg) foram adicionadas e a solução foi aquecida durante a noite em um banho de óleo a 130oC . Após resfrian- do, MeOH (5 ml) foi adicionado e a solução foi concentrada e secada sob vácuo para fornecer 0,26 g de 252 bruto como um sólido laranja, MS (APCI): mlz 359,1 [M+Ht
Composto 253a: O composto 252 foi apreendido em DMF (5 ml), e carbonato de potássio (0,35 g, 2,55 mmol) foi adicionado seguido por iodeto de metila (0, 16 ml, 2,55 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, água (20 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). 5 Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo.
Cromatografia flash (50% de EtOAc/Hexano) forneceu 112 mg (59%) de 253a como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 373,1 [M+Ht.
Composto 254a: O composto 253a (1 08 mg, 0,29 mmol) foi a- 1O preendido em THF (4 ml) e HCI a 1 M (1 ml) foi adicionado.
A solução foi agitada durante 3 d, diluída com NaHC03 saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4 e concentrados para fornecer 95 mg (100%) de 254a como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 329,0 [M+Ht.
Composto 255a: Uma solução de 254a (95 mg, 0,29 mmol) em formiato de etila (4 ml) foi resfriada em um banho de gelo.
NaOMe (0,5 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada a- quecer para TA e agitada durante a noite.
A mistura foi saciada pela adição de KH2P04 aquoso saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4, e concentrados para fornecer 100 mg (97 %) do 254a como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 357,0 [M+Ht.
Composto 256a: O composto 255a (100 mg, 0,28 mmol) foi apreendido em EtOH (2 ml), THF (2 ml), e água (0,5 ml). Cloridrato de hidroxilamina (21 mg, 0,31 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min, em seguida aquecida a 50 oc durante a noite.
A solução foi resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC03 aquoso saturado (20 ml) e extraído com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), seca- dos sobre MgS0 4, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 97 mg (98%) de 256a como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 354,0 [M+Ht.
Composto 257a: O composto 256a (97 mg, 0,27 mmol) foi a-
preendido em THF (3 ml) e MeOH (1 ml) e NaOMe (0,5 g, 30% peso em MeOH) foram adicionados.
A solução foi aquecida a 50°C durante 4 h, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e agitada durante a noite.
KH2P04 aquoso saturado (20 ml) foi adicionado, e a mistura foi ex- 5 traída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram la- vados com salmoura, secados sobre MgS0 4, e concentrados.
Cromatogra- fia flash (1 :3 de EtOAc/DCM) forneceu 86 mg (89 %) de 257a como um sóli- do branco.
MS (APCI): m/z 354,0 [M+Hf.
Composto TX63665: O composto 256a (86 mg, 0,24 mmol) foi apreendido em DMF (2 ml) e resfriado em um banho de gelo.
N,N'- Dibromodimetilidantoína (42 mg, O, 15 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 2 horas a 0°C.
Piridina (0,3 ml) foi adicionada e a solução foi aque- cida a 60 oc durante 5 h.
Após resfriamento, uma solução foi concentrada e secada sob vácuo para um sólido marrom claro.
Cromatografia flash (15% de EtOAc/DCM) forneceu 64 mg (74 %) de TX63665 como um sólido branco. 1 H RMN (500 MHz, CDCb) o 8,53 (s, 1H), 4,46 (s, 3H), 4,24 (s, 3H), 3,15 (dd, 1H, J = 6,1, 17,1 Hz), 2,78 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,87-2,05 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); MS (APCI): m/z 352,0 [M+Hf.
Composto 253b: O composto 252 (0,41 mmol) foi apreendido em DMF (3 ml), e K2C0 3 (0,28 g, 2,06 mmol) foi adicionado seguido por brometo de benzila (0, 1 ml, 0,82 mmol). A mistura foi agitada durante a noi- te, água (20 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, seca- dos sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo.
Cromatografia flash (30-50% de EtOAc/Hexano) forneceu 47 mg (26 %) de 253b como espuma branca.
MS (APCI): m/z 449,3 [M+Hf.
Composto 254b: O composto 253b (44 mg, 0,098 mmol) foi apreendido em THF (3 ml) e HCI a 1 M (0,5 ml) foi adicionado.
A solução foi agitada durante 2 d, diluída com NaHC03 saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 e concentrados para fornecer 40 mg (100 %) de 254b como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 405,3 [M+Hf.
Composto 255b: Uma solução de 254b (95 mg, 0,23 mmol) em THF (3 ml) e formiato de etila (1 ml) foi resfriada em um banho de gelo.
NaOMe (0,4 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solu- ção foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite.
A mistura foi res- 5 friada em um banho de gelo e saciada pela adição de KH2P04 aquoso satu- rado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4 , e concen- trados para fornecer 105 mg (>100 %) de 255b como uma espuma branca.
MS (APCI): m/z 433,1 [M+Hf.
Composto 256b: O composto 255b (0,23 mmol) foi apreendido em EtOH (1 ml), THF (3 ml), e água (0,5 ml). Cloridrato de hidroxilamina (19 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 50 oc durante 4 h, em seguida resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC0 3 aquoso saturado (20 ml) e extraído com EtOAc (2 x 50 ml). Os éxtratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados sobre MgS0 4 , concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 100 mg (100%) de 256b como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 430,2 [M+Hf.
Composto 257b: O composto 256b (100 mg, 0,23 mmol) foi suspenso em 3:1 de THF/MeOH (4 ml) e NaOMe (0,4 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado.
A solução foi aquecida a 50 oc durante 4 h, em se- guida resfriada e concentrada.
KH2P04 aquoso saturado (20 ml) foi adicio- nado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, con- centrados, e secados sob vácuo para fornecer 70 mg (70 %) de 257b como espuma branca.
MS (APCI): m/z 430,2 [M+Hf.
Composto TX63729: O composto 257b (70 mg, O, 16 mmol) foi apreendido em DMF (2 ml) e resfriado em um banho de gelo.
N,N'- Dibromodimetilidantoína (28 mg, 0,098 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 90 min a 0°C.
Piridina (0,3 ml) foi adicionada e a solução foi aqueci- da a 60oC durante 3 horas.
Após resfriamento, uma solução foi concentrada e secada sob vácuo para um sólido marrom claro.
Cromatografia flash (5% de EtOAc/DCM) forneceu 55 mg (79%) de TX63729 como um sólido amarelo claro.
H RMN (400 MHz, CDCI 3 ) ó 8,47 (s, 1H), 7,38 (m, 5H), 5,81 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,08 (ddd, 1H, J = 1,6, 6,0, 17,1 Hz), 2,73 (ddd, 1H, J = 7,1, 11,7, 18,7, Hz), 2,18 (dd, 1H, J = 2,1, 12,1 Hz), 1,81-1,99 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); MS (APCI): m/z 428,2 [M+Ht 5 Composto 253c: 252 bruto (0,41 mmol) foi apreendido em DMF (3 ml), e K2C0 3 (0,28 g, 2,05 mmol) foi adicionado seguido por iodeto de isopropila (0,2 ml, 2,05 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, água (20 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre 1O MgS0 4 , concentrados, e secados sob vácuo para fornecer O, 18 g de 253c impuro como um óleo marrom.
MS (APCI): m/z 401,2 [M+Ht Composto 254c: 253c bruto (0, 18 g) foi apreendido em THF (3 ml) e HCI a 1 M (0,5 ml) foi adicionado.
A solução foi agitada durante 5 d, diluída com NaHC03 saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4 e concentrados para fornecer O, 15 g de um óleo bruto.
Cro- matografia flash (30% de EtOAc/Hexano) forneceu 111 mg (76 %) de 254c como um óleo incolor.
MS (APCI): m/z 357,2 [M+Ht Composto 255c: A solução 254c (0, 11 g, 0,31 mmol) em THF (3 ml) e formiato de etila (1 ml) foi resfriada em um banho de gelo.
NaOMe (0,5 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi dei- xada aquecer para TA e agitada durante a noite.
A mistura foi resfriada em um banho de gelo e saciada pela adição de KH2P04 aquoso saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4 , concentrados, e seca- dos sob vácuo para fornecer 113 mg (95 %) de 255c como uma espuma branca.
MS (APCI): m/z 385,1 [M+Hf.
Composto 256c: O composto 255c (113 mg, 0,29 mmol) foi apreendido em EtOH (1 ml), THF (2 ml), e água (0,5 ml). Cloridrato de hi- droxilamina (25 mg, 0,35 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 50oC durante 3 horas, em seguida resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC0 3 aquoso saturado (20 ml) e extraído com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados sobre MgS0 4 , concentrados, e secados sob vácuo para forne- cer 111 mg (99 %) de 256c como um sólido branco.
MS (APCI): 382,2 [M+Ht. 5 Composto 257c: O composto 256c (111 mg, 0,29 mmol) foi suspenso em THF:MeOH (4 ml) e NaOMe (0,5 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado.
A solução foi aquecida a 50 oc durante 4 h, em seguida resfria- da e concentrada.
KH2P04 aquoso saturado (20 ml) foi adicionado, e a mis- tura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados 1O foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4 , concentrados, e seca- dos sob vácuo para fornecer 112 mg (100 %) de 257c como uma espuma amarela clara.
MS (APCI): m/z 382,2 [M+Hr.
Composto TX63734: O composto 257c (111 mg, 0,29 mmol) foi apreendido em DMF (3 ml) e resfriado em um banho de gelo.
N,N'- Dibromodimetilidantoína (50 mg, O, 17 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 90 min. a 0°C.
Piridina (0,5 ml) foi adicionada e a solução foi aque- cida a 60°C durante 4 h.
Após resfriar, a solução foi concentrada e secada sob vácuo para fornecer O, 18 g de um sólido marrom claro.
Cromatografia flash (5% de EtOAc/DCM) forneceu 75 mg (68 %) de TX63734 como um só- lido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,50 (s, 1H), 5,16 (septet, 1H, J = 6,7 Hz), 4,22 (s, 3H), 3,13 (ddd, 1H, J = 1,3, 6,0, 17,1 Hz), 2,77 (ddd, 1H, J = 7,1, 11,7, 17,1 Hz), 2,22 (dd, 1H, J = 2,2, 12,1 Hz), 1,94 (m, 2H), 1,71 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 1,52 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS (APCI): m/z 380,2 [M+Hr.
Composto 258: O composto 241 (115 mg, 0,36 mmol) foi sus- penso em EtOH (2 ml) e hidroxilamina (70 mg, 50% solução em água) foi adicionada, aquecida a 50°C durante a noite, em seguida resfriada e con- centrada para um sólido branco para fornecer 258. MS (APCI): m/z 349,1 [M+Ht.
Composto 259: O composto 258 (0,36 mmol) foi suspenso em dioxano (1 ml) e uma solução de dimetilacetal de dimetilacetamida (146 mg, 1,09 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionada.
A mistura foi aquecida a 60 oc durante 2 horas.
A mistura foi resfriada e concentrada para um sólido amare- lo.
Cromatografia flash (20 % de EtOAc/DCM) forneceu 130 mg (96 %) de 259 como um sólido branco.
MS (APCI) 373,1 [M+Ht Composto 260: O composto 259 (125 mg, 0,34 mmol) foi a- 5 preendido em THF (4 ml) e HCI a 1 M (1 ml) foi adicionado.
A solução foi agitada durante 2 d, diluída com NaHC03 saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4 e concentrados para fornecer 11 O mg (100%) de 260 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 329,1 [M+Ht Composto 261: Uma solução de 260 (110 mg, 0,33 mmol) em THF (2 ml) e formiato de etila (2 ml) foi resfriada em um banho de gelo.
NaOMe (0,6 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solu- ção foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite.
A mistura foi res- friada em um banho de gelo e saciada pela adição de KH2P04 aquoso satu- rado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4 , e concentra- dos para fornecer 120 mg (100 %) de 261 como um sólido branco.
MS {AP- CI): m/z 357,1 [M+Ht Composto 262: O composto 261 (119 mg, 0,33 mmol) foi sus- penso em EtOH (2 ml), THF (2 ml), e água (0,5 ml). Cloridrato de hidroxi- lamina (28 mg, 0,40 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante 30 min, e em seguida aquecida a 50 oc durante a noi- te.
A solução foi resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC03 aquoso saturado (20 ml) e extraído com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados sobre MgS0 4 , concentrados.
Cromatografia flash (15 % de EtOAc/DCM) forneceu 90 mg (77 %) de 262 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 354,1 [M+Ht Composto 263: O composto 262 (90 mg, 0,25 mmol) foi sus- penso em THF (3 ml) e MeOH (1 ml) e NaOMe (0,5 g, 30 % peso em Me- OH) foram adicionados.
A solução foi aquecida a 50 oc durante 3 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e concentrada.
KH2P04 aquoso saturado (20 ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 88 mg (98 %) de 263 como um sólido amarelo claro.
MS (AP- CI): m/z 354,1 [M+Ht 5 Composto TX63723: O composto 263 (88 mg, 0,25 mmol) foi apreendido em DMF (2 ml) e resfriado em um banho de gelo.
N,N'- Dibromodimetilidantoína (43 mg, O, 15 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 90 min. a 0°C.
Piridina (0,4 ml) foi adicionada e a solução foi aque- cida a 60 oc durante 4 h.
Após resfriamento, uma solução foi concentrada e 1O secada sob vácuo para um sólido marrom claro.
Cromatografia flash (5 % de EtOAc/DCM) forneceu 68 mg (78 %) de TX63723 como um sólido amarelo 1 claro.
H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,41 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,02 (ddd, 1H, J = 1,3, 6,0, 17,3 Hz), 2,64 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,12 (dd, 1H, J = 2,1, 12,1 Hz), 1,75-1,94 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H); MS (APCI) m/z 352,1 [M+Ht Composto 264: 252 bruto (0,41 mmol) foi apreendido em piridi- na (3 ml), e anidrido acético (0,42 ml, 4,44 mmol) foi adicionado.
A solução foi aquecida a 11 O o c durante 3 horas, em seguida resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC0 3 saturado (20 ml) e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmou- ra, secados sobre MgS0 4, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,35 g de um óleo marrom escuro.
Cromatografia flash (1 :1 de EtO- Ac/Hexano) forneceu 225 mg de 264 impuro como uma espuma branca.
MS (APCI): m/z 373,1 [M+Ht Composto 265: 264 impuro (0,22 g, 0,59 mmol) foi apreendido em THF (3 ml) e HCI a 1 M (0,5 ml) foi adicionado.
A solução foi agitada durante 2 d, diluída com NaHC03 saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 e concentrados para fornecer 0,20 g de uma espuma crua.
Cromatografia flash (1 :1 de EtOAc/Hexano) forneceu 66 mg (34 %) de 264 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 329,1 [M+Ht Composto 266: Uma solução de 265 (66 mg, 0,20 mmol) em
THF (2 ml) e formiato de etila (2 ml) foi resfriada em um banho de gelo.
NaOMe (0,36 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solu- ção foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite.
A mistura foi res- friada em um banho de gelo, saciada pela adição de KH2P04 aquoso satu- 5 rado (20 ml), e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4 , concen- trados, e secados sob vácuo para fornecer 71 mg (99 %) de 266 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 357,2 [M+Ht Composto 267: O composto 266 (71 mg, 0,20 mmol) foi apre- 1O endido em EtOH (1 ml}, THF (2 ml}, e água (0,5 ml). Cloridrato de hidroxi- lamina (17 mg, 0,24 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida durante a noite a 50 °C, em seguida resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC0 3 aquoso saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml}, seca- dos sobre MgS0 4 , concentrados, e secados sob vácuo.
Cromatografia flash ( 1: 1 de EtOAc/DCM) forneceu 20 mg (28 %) de 267 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 354,2 [M+Ht Composto 268: O composto 267 (20 mg, 0,057 mmol) foi apre- endido em 1:1 de THF/MeOH (2 ml) e NaOMe (0, 1 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado.
A solução foi aquecida a 50 oc durante 6 h, em seguida res- friada e concentrada.
KH2P04 aquoso saturado (10 ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 20 mg (100 %) de 268 como uma espuma bege.
MS (APCI): m/z 354,1 [M+Hf.
Composto TX63735: O composto 268 (20 mg, 0,057 mmol) foi apreendido em DMF (2 ml) e resfriado em um banho de gelo.
N,N'- Dibromodimetilidantoína (9,7 mg, 0,034 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 90 min. a ooc.
Piridina (0, 1 ml) foi adicionada e a solução foi aque- cida a 60oc durante 4 h.
Após resfriar, a solução foi concentrada e secada sob vácuo.
Cromatografia flash (10 % de EtOAc/DCM) forneceu 12 mg 1 (60%) de TX63735 como um sólido branco.
H RMN (400 MHz, CDCI3)
58,46 (s, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,06 (ddd, 1H, J = 1,0, 6,0, 11,2 Hz), 2,75 (ddd, 1H, J = 7,2, 11,7, 17,1 Hz), 2,62 (s, 3H), 2,19 (dd, 1H, J = 2,0, 12,1 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS (APCI): m/z 352,1 [M+Hr. 5 Composto 269: A uma solução de 241 (0,47 g, 1,49 mmol) em EtOH (6 ml) foi adicionada água (3 ml) seguida por KOH (0,42 g, 7,45 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3d.
Solução de KH2P04 saturada foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, 1O secados sobre MgS0 4 , concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,50 g (1 00 %) de 269 como uma espuma branca.
MS (APCI): m/z 334,2 [M+Hr.
Composto 270: DMA-dimetilacetal (2 ml) foi adicionado ao 269 (135 mg, 0,40 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 oc durante 2 horas.
A solução foi resfriada e concentrada para fornecer 270 como um sólido bran- co.
MS (APCI): m/z 403,3 [M+Hr.
Composto 271: Cloridrato de hidroxilamina (36 mg, 0,52 mmol) foi suspenso em dioxano (1 ml) e EhN (0,073 ml, 0,52 mmol) foi adiciona- do.
A mistura foi tratada com som durante diversos minutos.
Uma solução de 270 (0,40 mmol) em dioxano (2 ml) foi adicionada seguida por ácido acé- tico (50 mg, 0,83 mmol). A mistura foi aquecida a sooc durante 1 hora, e em seguida mais cloridrato de hidroxilamina (5 mg) foi adicionado seguido por ácido acético (1 00 mg). A mistura foi aquecida a sooc durante 3 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e agitada durante a noite.
A mistura foi diluída com NaHC0 3 saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4 , concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 150 mg de uma espuma branca pegajosa.
Cromatografia flash (25% de EtOAc/Hexano) forneceu 86 mg (58 %) de 271 como uma espuma branca.
MS (APCI): m/z 373,2 [M+Hr.
Composto 272: O composto 271 (83 mg, 0,22 mmol) foi apre- endido em THF (2 ml) e HCI a 1 M (0,5 ml) foi adicionado.
A solução foi agitada 2 d, em seguida diluída com NaHC03 saturado (1 O ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 75 mg (100 %) de 272 como uma espuma branca.
MS (APCI): 5 m/z 329,1 [M+Hf.
Composto 273: O composto 272 (73 mg, 0,22 mmol) foi apre- endido em THF (2 ml) e formiato de etila (1 ml) e resfriado em um banho de gelo.
NaOMe (0,4 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite.
A mistura 1O resfriada em um banho de gelo, saciada pela adição de KH 2 P0 4 aquoso sa- turado (1 O ml), e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, concen- trados, e secados sob vácuo para fornecer 85 mg (>100 %) de 273 como um sólido amarelo claro.
MS (APCI): m/z 357,1 [M+Hf.
Composto 274: O composto 273 (0,22 mmol) foi apreendido em THF (2 ml), EtOH (1 ml) e água (0,5 ml). Cloridrato de hidroxilamina (23 mg, 0,33 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 50 oc durante 3 horas.
A solução foi resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC0 3 aquoso saturado (1 O ml) e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 O ml), seca- dos sobre MgS0 4, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 80 mg (>100%) de 274 como uma espuma amarela clara.
MS (APCI): m/z 354,1 [M+H( Composto 275: O composto 274 (etapa 5) (0,22 mmol) foi a- preendido em 2:1 de THF/MeOH (3 ml) e NaOMe (0,4 g, 30% peso em Me- OH) foi adicionado.
A solução foi aquecida a sooc durante 3 horas, em se- guida deixada resfriar para a temperatura ambiente e concentrada.
KH2P04 aquoso saturado (1 O ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmou- ra, secados sobre MgS0 4, e concentrados para fornecer 78 mg de uma es- puma amarela clara.
Cromatografia flash (25% de EtOAc/Hexano) forneceu 60 mg (77%) de 275 como uma espuma branca.
MS (APCI): m/z 354,2
[M+Ht.
Composto TX63760: O composto 275 (59 mg, O, 17 mmol) foi apreendido em DMF (2 ml) e resfriado em um banho de gelo.
N,N'- Dibromodimetilidantoína (29 mg, O, 1O mmol) foi adicionada e a solução foi 5 agitada 90 min a 0°C.
Piridina (0,3 ml) foi adicionada e a solução foi aqueci- da a 60°C durante 4 horas.
Após resfriamento, uma solução foi concentrada e secada sob vácuo para um sólido marrom claro.
Cromatografia flash (5% de EtOAc/DCM) forneceu 49 mg (84 %) de TX63760 como um sólido branco. 1 H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,46 (s, 1H), 4,24 (s, 3H), 3,16 (dd, 1H, J = 5,8, 1O 17,7Hz), 2,80 (ddd, 1H, J = 7,1, 11 ,6, 17,5 Hz), 2,48 (s, 3H), 2,19 (dd, 1H, J = 1,7, 12,1 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS (APCI): m/z 352,2 [M+Ht.
Composto 276: O composto 269 (29 mg, 0,087 mmol) foi sus- penso em DMF-DMA (2 ml) e aquecido a 80 oc durante a noite.
A solução foi resfriada e concentrada para fornecer 276 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 389,1 [M+Ht.
Composto 277: O composto 276 (0,087 mmol) foi apreendido em dioxano (1 ml) e HOAc (4 gotas) foi adicionado seguido por metil hidra- zina (1 gota). A solução foi aquecida a 80 oc durante 2 horas, em seguida resfriada e concentrada para fornecer o composto título 277 como um sólido esbranquiçado.
MS (APCI): m/z 372,1 [M+Ht.
Composto 278: O composto 277 (0,087 mmol) foi apreendido em THF (3 ml) e HCI a 1 M (0,5 ml) foi adicionado.
A solução foi agitada durante a noite, diluída com NaHC0 3 saturado (1 O ml) e extraída com Et0- Ac (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com sal- moura, secados sobre MgS0 4 e concentrados para fornecer 28 mg (100 %) de 278 como um óleo amarelo claro.
MS (APCI): m/z 328,1 [M+Ht.
Composto 279: O composto 278 (28 mg, 0,087 mmol) em for- miato de etila (2 ml) foi resfriado em um banho de gelo.
NaOMe (0, 15 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada a- quecer para TA e agitada durante a noite.
A mistura foi saciada pela adição de KH 2 P04 aquoso saturado (1 O ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados para fornecer 30 mg (97 %) de 279 como um óleo.
MS (APCI): m/z 356,0 [M+H( Composto 280: O composto 279 (30 mg, 0,084 mmol) foi a- 5 preendido em EtOH (3 ml) e água (0,5 ml). Cloridrato de hidroxilamina (9 mg, O, 13 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 60 oc durante a noi- te.
A solução foi resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC0 3 aquoso saturado (1 O ml) e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 O ml), secados sobre MgS0 4, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 28 mg (94%) de 280 como uma espuma castanha.
MS (APCI): m/z 353,0 [M+H( Composto 281: O composto 280 (28 mg, 0,079 mmol) foi apre- endido em 4:1 de THF/MeOH (2 ml) e NaOMe (0,15 g, 30% peso em Me- OH) foi adicionado.
A solução foi aquecida a 50oC durante 4 h, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e agitada durante a noite.
KH 2 P0 4 aquoso saturado (1 O ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4, e concentrados.
Cromatografia flash (2-5 %de MeOH/CHCb) forneceu 22 mg (79 %) de 280 como um vidro cla- ro.
MS (APCI): m/z 353,0 [M+H( Composto TX63714: O composto 281 (21 mg, 0,060 mmol) foi apreendido em DMF (2 ml) e resfriado em um banho de gelo.
N,N'- Dibromodimetilidantoína (1 0,2 mg, O, 15 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 2 horas a 0°C.
Piridina (0, 1 ml) foi adicionada e a solução foi aque- cida a 60 oc durante 6 horas.
Após resfriamento, uma solução foi concentra- da e secada sob vácuo, para um sólido marrom claro.
Cromatografia flash (100% de EtOAc) forneceu 15 mg (71 %) de TX63714 como espuma branca pegajosa. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,45 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,48 (ddd, 1H, J = 6,6, 11 ,4, 16,1 Hz), 2,21 (dd, 1H, J = 2,0, 12,0 Hz), 1,78-1,97 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,21 (s, 3H); MS (APCI): m/z 351,1 [M+H( Composto TX63587: O composto TX63445 (0,052 g, O, 14 mmol), K3 P0 4 (0,086 g, 0,40 mmol), ácido 4-fenoxifenilborônico (0,047 g, 0,22 mmol) e dimetoxietano (6 ml) foram misturados e a mistura foi pulveri- zada com N2 durante 3 a 5 minutos.
Pd(PPh 3 ) 4 (0,014 g, 0,012 mmol) foi adi- cionado e a reação foi pulverizada durante mais 3 a 5 minutos.
O frasconete 5 foi firmemente selado e aquecido a 80 oc durante a noite com agitação.
A reação foi resfriada e concentrada até a secura.
O resíduo foi cromatografa- do em sílica gel (230 a 400 malhas, 8g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc para 1 fornecer TX63587 (25,3 mg) como um sólido branco.
H RMN (500 MHz, CDCI 3) 58,58 (s, 1H), 7,38 (dd, 2H, J = 7,6, 8,1 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,17 (t, 1O 1H, J = 7,5 Hz), 7,07 (d, 4H, J = 7,5 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H, J = 6,0, 16,1 Hz), 2,52 (m, 1H), 2,21 (d, 1H, J = 11,9 Hz), 1,92 (dd, 1H, J = 6,6, 13,4 Hz), 1,83 (dddd, 1H, J = 6,0, 12,5, 12,8, 12,8 Hz), 1,55 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); m/z [M+Ht 438,0. Composto TX63588: O composto TX63445 (0,054 g, O, 146 mmol), K3 P04 (0,090 g, 0,42 mmol), pinacol éster de ácido 1-metil-1 H- pirazol-4-borônico (0,048 g, 0,23 mmol) e dimetoxietano (6 ml) foram mistu- rados e a mistura foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 minutos.
Pd(PPh 3 ) 4 (0,016 g, 0,014 mmol) foi adicionado e a reação foi pulverizada durante mais 3 a 5 minutos.
O frasconete foi firmemente selado e aquecido a 80 oc duran- te a noite com agitação.
A reação foi deixada resfriar e foi concentrada até a secura.
O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 1O g) usando 50 a 100 % de EtOAc/Hexano para fornecer TX63588 (11 ,6 mg) co- mo um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCI 3 ) ó 8,47 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,68 (ddd, 1H, J = 1,1, 6,0, 15,8 Hz), 2,52 (dddd, 1H, J = 6,9, 7,9, 8,0, 11,6 Hz), 2,17 (dd, 1H, J = 1,9, 12,0 Hz), 1,92 (dd, 1H, J = 6,6, 13,5 Hz), 1,86 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,21 (s, 3H); m/z [M+Ht 350,0. Composto TX63600: O composto TX63445 (0,049 g, O, 141 mmol), K3 P0 4 (0,091 g, 0,43 mmol), ácido naftaleno-2-borônico (0,042 g, 0,28 mmol) e dimetoxietano (7 ml) foram misturados e a mistura foi pulveri- zada com N2 durante 3 a 5 minutos.
Pd(PPh 3 ) 4 (0,014 g, 0,012 mmol) foi adi- cionado e a reação foi pulverizada durante mais 3 a 5 minutos.
Em seguida o frasconete foi firmemente selado e aquecido a 80 oc durante a noite com agitação.
A reação foi resfriada e concentrada até a secura.
O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 1O g) usando 3:1 de hexa- nos/EtOAc para fornecer TX63600 (23,2 mg) como um sólido esbranquiça- S do. 1 H RMN (500 MHz, CDCb) 58,54 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,86- 7,90 (m, 2H), 7,78 (br s, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,42 (br d, 1H, J = 1O Hz), 7,25 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,70 (dd, 1H, J = 12,5, 5 Hz), 2,56-2,63 (m, 1H), 2,25 (dd, 1H, J = 12,5, 2,5 Hz), 1,85-1,95 {m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,23 (s, 3H); m/z [M+Hr 396, 1. Composto TX63603: O composto TX63445 (0,051 g, O, 146 mmol), K3 P04 (0,093 g, 0,44 mmol), ácido naftaleno-1-borônico (0,053 g, 0,35 mmol) e dimetoxietano (7 ml) foram misturados e a mistura foi pulveri- zada com N2 durante 3 a 5 minutos.
Pd(PPh 3) 4 (0,018 g, 0,016 mmol) foi adicionado e a reação foi pulverizada durante mais 3 a 5 minutos.
Em segui- da o frasconete foi firmemente selado e aquecido a 80 oc durante a noite com agitação.
A reação foi resfriada e concentrada até a secura.
O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 1O g) usando 3:1 de he- xanos/EtOAc para fornecer TX63603 (17 mg) como uma mistura de atropi- 1 sômeros de interconversão como um vidro amarelo.
H RMN (500 MHz, CDCb) 58,58 (s, 1H), 7,93-7,96 {m, 2H), 7,35-7,56 (m, 5H), 3,59 (s, 1,5H), 3,58 (s, 1,5H), 2,25-2,48 {m, 3H), 1,85-1,88 (m, 2H), 1,61 (s, 1,5H), 1,58 (s, 1,5H), 1,28 {s, 1,5H), 1,27 (s, 1,5H), 1,23 (s, 3H); m/z [M+Hr 396, 1. Composto TX63625: O composto TX63445 (0,053 g, O, 152 mmol), K3 P04 (0,088 g, 0,42 mmol), ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borônico (0,042 g, 0,30 mmol) e dimetoxietano (6 ml) foram misturados e gás de ni- trogênio foi borbulhado através da mistura agitada durante 3 a 5 minutos.
Pd(PPh 3) 4 (0,014 g, 0,013 mmol) foi adicionado e gás de nitrogênio foi bor- bulhado através da mistura agitada durante 3 a 5 minutos.
O frasconete foi firmemente selado e aquecido a 80 oc durante a noite com agitação.
A rea- ção foi resfriada e concentrada até a secura.
O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 8 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc seguido por cromatogrfia de camada fina preparativa usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer TX63625 (6,6 mg) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, CDCb) o·8,51 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,36, 2,31 (s, s [1,5, 1,5] 3H), 2,25 (m, 1H), 2,20, 2,15 (s, s [1 ,5, 1,5] 3H), 2,1 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); m/z: [M+Ht 365,0. 5 Composto TX63637: O composto TX63445 (0,049 g, O, 141 mmol), K2C0 3 (0,061 g, 0,44 mmol), ácido metilborônico (0,037 g, 0,64 mmol) e dioxano (8 ml) foram misturados e a mistura foi pulverizada com N2 durante 1 a 2 minutos.
Pd(dppf)CI 2 (0,0167 g, 0,023 mmol) foi adicionado e a reação foi pulverizada durante mais 1 a 2 minutos.
O frasconete foi firme- 1O mente selado e aquecido a 90 o c durante a noite com agitação.
A reação foi resfriada e concentrada até a secura.
O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 9 g) usando 50 % de hexanos/EtOAc e novamente cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 4 g) usando diclorometa- no/metil-t-butil éter/MeOH, 200/20/1 para fornecer TX63637 (20 mg) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCI 3) ó 8,48 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H, J = 5,9, 15,6 Hz), 2,44 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,82-1,97 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); m/z: [M+Ht 384,0. Composto 282: Uma solução de 241 (175 mg, 0,55 mmol) em THF (5 ml) foi resfriada em um banho de gelo.
PhMgBr (1, 1 ml, 1,O M em THF, 1,1 mmol) foi adicionado, e a solução foi agitada a O oc durante 1 hora, em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante a noite.
Mais PhMgBr (1, 1 ml) foi adicionado, e após 6 h outra porção de PhMgBr (3,3 ml) foi adicionada.
Após agitar durante a noite, mais uma por- ção de PhMgBr (3,3 ml) foi adicionada.
Após agitar durante a noite, a solu- ção foi resfriada em um banho de gelo e saciada pela lenta adição de HCI a 1 M (5 ml). A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agi- tada 1 h.
HCI a 6 M (2 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite.
Mais THF (5 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3d.
A mistura foi concentrada, neutralizada com NaHC0 3 sat., e extraída com E- tOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4 , concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,40 g de um óleo.
Cromatografia flash (30 % de EtOAc/Hexano) forneceu 0,21 g de uma espuma branca que foi uma mistura de 282 e 283 MS (APCI): m/z 395, 351 [M+Ht Composto 283: A mistura de 282 e 283 (0,21 g) foi apreendida 5 em THF (4 ml) e HCI a 1 M (1 ml) foi adicionado.
A solução foi agitada du- rante a noite, e em seguida aquecida a 40 oc durante 6 horas.
Após resfriar, a solução foi neutralizada com NaHC03 saturado (25 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4 , concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,18 g (93 %) de 283 como espuma branca.
MS (APCI): m/z 351,0 [M+Ht Composto 284: Uma solução de 283 (0, 18 g, 0,51 mmol) em formiato de etila (3 ml) foi resfriada em um banho de gelo.
NaOMe (0,9g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada a- quecer para TA e agitada durante a noite.
A mistura foi resfriada em um ba- nho de gelo, saciada pela adição de KH 2 P0 4 sat. (25 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4 , concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 184 mg (97 %) de 284 como um sólido branco.
MS (APCI): mlz 379,0 [M+Ht Composto 285: O composto 284 (184 mg, 0,49 mmol) foi a- preendido em EtOH (2 ml), THF (5 ml), e água (0,5 ml). Cloridrato de hi- droxilamina (37 mg, 0,53 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, e em seguida aquecida a 50°C duran- te 4 h.
Mais cloridrato de hidroxilamina (1 O mg) foi adicionado, e o aqueci- mento foi continuado durante a noite.
A solução foi resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC0 3 saturado (20 ml) e extraído com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados sobre MgS0 4 , concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 180 mg (98 %) de 285 como espuma branca.
MS (APCI): m/z 376,0 [M+Ht Composto 286: O composto 285 (180 mg, 0,48 mmol) foi apre-
endido em 5:1 de THF/MeOH (6 ml) e NaOMe (0,9 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado.
A solução foi aquecida a 50°C durante 4 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e agitada durante a noite.
A solução foi concentrada, KH2P04 aquoso saturado (25 ml) foi adicionado, e 5 a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4 , e concentrados para fornecer O, 18 g de uma espuma amarela clara.
Cromatografia flash (40% de EtOAc/Hexano) forneceu 150 mg (83 %) de 286 como um sólido branco.
MS (APCI): mlz 376,0 [M+Ht Composto TX63667: O composto 286 (150 mg, 0,40 mmol) foi apreendido em DMF (3 ml) e resfriado em um banho de gelo.
N,N'- Dibromodimetilidantoína (69 mg, 0,24 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 2 horas a 0°C.
Piridina (0,5 ml) foi adicionada e a solução foi aque- cida a 55 oc durante 5 h.
Após resfriamento, uma solução foi concentrada e secada sob vácuo para um sólido marrom claro.
Cromatografia flash (25% de EtOAc/Hexano) forneceu 135 mg (90 %) de TX63667 como espuma 1 branca.
H RMN (500 MHz, CDCI 3) õ 8,52 {s, 1H), 7,76 {m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,24-2,38 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,69-1,83 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,27 {s, 3H), 1,22 (s, 3H); MS (APCI): mlz 374,1 [M+Hr.
Composto 287: N-Ciorosuccínimida (0, 124 g. 0,93 mmol) foi a- dicionada a uma mistura agitada de 27 (0,235 g, 0,81 mmol) em diclorome- tano (10 ml) e a mistura foi agitada durante 4 dias em temperatura ambien- te.
A mistura de reação foi concentrada até a secura, e o resíduo apreendido em EtOAc (80 ml), a solução foi lavada com solução de NaHC03 aquosa (20 ml), uma camada orgânica foi secada MgS0 4 , filtrada e concentrada para fornecer 287 (347,8 mg) como um vidro/sólido.
Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. m/z [M+Ht 325,0, 326,9. Composto 288: O composto 287 (347,8 mg, 1,07 mmol) foi a- preendido em MeOH, e HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em se- guida concentrada.
O resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml) e lavado com
NaHC03 saturado (aq), em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer o composto 288 (198 mg, 76 %), m/z: [M+Ht 280,9, 282,8. Composto 289: O composto 288 (192 mg, 0,68 mmol) foi apre- endido em MeOH, e HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada du- 5 rante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em seguida concentrada.
O resíduo foi extraído com EtOAc (50 ml) e lavado com NaH- C03 saturado (aq}, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para for- necer o composto 289 (189,8 mg, 91 %). m/z [M+Ht 308,9. Composto 290: O composto 289 (189,8 mg, 0,61 mmol) foi a- 1O preendido em formiato de etila, e metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em tempera- tura ambiente.
A mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com KH2P04 (aq}, em seguida secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 12 g) usando 3:1 de hexa- nos/EtOAc para fornecer o composto 290 (92,8 mg, 50 %) como um sólido branco. m/z: [M+Ht 305,9. Composto 291: O composto 290 (89 mg, 0,29 mmol) foi dissol- vido em uma mistura de 3/1 de MeOHffHF, e metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 55°C durante 5 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH2P04 saturado (aq}, e a mistu- ra de reação foi concentrada.
O resíduo foi extraído com EtOAc e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentrado.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25 % de Et0- Ac/Hexanos) para fornecer o composto 291 (88,6 mg) como um vi- dro/espuma.
Este material foi usado diretamente na etapa seguinte.
Composto TX63604: O composto 291 (88,6 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C.
Dibromodimeti- lidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatogra- fia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixa- da aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agi-
tada a 50°C durante a noite.
Após resfriamento para a temperatura ambien- te, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 25% de EtOAc/Hexanos) para forne- 5 cer o composto TX63604 (52,5 mg, 60%) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCI 3 ) 58,39 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H, J = 17,5, 7,5 Hz), 2,39-2,46 (m, 1H), 2,11 (app d, 1H, J = 1O Hz), 1,94 (dd, 1H, J = 12,5, 7,5 Hz), 1,82 (ddd, 1H, J = 25, 12,5, 5 Hz), 1,45 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H); m/z [M+Ht 303,9. Composto 292: Uma solução de 106 (173 mg, 0,57 mmol) em MeOH foi tratada com solução de HCI a 3 N, agitada em temperatura ambi- ente durante a noite.
A mistura de reação foi concentrada, extraída com E- tOAc (2 x 25 ml) e solução de NaHC03 saturada (15 ml). A camada orgâ- nica foi secada com MgS04, concentrada para fornecer 292 que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Composto 293: O composto 292 (assume 0,57 mmol da etapa anterior) foi apreendido em dioxano (1 O ml) e água (6 ml) e resfriado para 0°C.
Trietilamina (0,7 ml, 5 mmol), DMAP (0,013 g, O, 11 mmol), e Boc2 0 (0, 167 g, 0,78 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi deixada lentamente aquecer para temperatura ambiente.
Após 3 horas mais Boc2 0 (0,48 g, 2,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante a noite.
A mistura de reação foi concentrada até a secura e apreendida em MeCN.
Mais OMAP catalítico e Boc2 0 (0,21 g, 1,O mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 50 °C.
A mistura foi concen- trada até a secura.
EtOAc foi adicionado e o material insolúvel foi removido por filtração.
O filtrado foi concentrado e novamente suspenso em THF (1 ml). Mais Boc2 0 (0,71 g, 3,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 55oC durante a noite, em seguida aquecida a 65°C durante a noite.
A mistura de reação foi concentrada até a secura e cromatografada em sílica gel (230 a 400 malhas, 12 g) usando 50 % de EtOAc/Hexano para fornecer o produto como uma mistura de 293 e produtos bis-Boc, 0,0471 g.
MS: m/z [M+Ht 362,1, 462,2.
Composto 294: A uma solução de 293 (47, 1 mg, -0,11 mmol) em HCOOEt em TA, 30% de NaOMe em MeOH (6 eq) foram adicionados gota a gota.
A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH2P04 aquoso saturado.
A mistura foi extraída 5 com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS0 4, e concentrados em vácuo para forne- cer 294 (49,8 mg). MS (APCI): [M+Ht 390, 1. Composto 295: A uma solução de 294 (0,0498 g, O, 128 mmol) em EtOH, sal de NH20HHCI (neutralizado com TEA) e solução de para- 1O toluenossulfonato de piridínio em MeOH foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 50 oc durante 4 horas.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos or- gânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 295 (91 mg) como uma espuma (este total reflete combinação com um experimento anterior). m/z [M+Ht 387, 1. Composto 296: A uma solução de 295 (0,091 g, 0,23 mmol) em THF e MeOH, 30% de NaOMe (8 eq) foram adicionados, e a solução foi a- quecida a 50°C durante 6 horas.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH 2P04 (sat., 15 ml) e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS0 4, e concentrados em vácuo para fornecer 296 (71 mg, 78 %) como uma espuma não totalmente branca. mlz [M+Ht 387,1 Composto TX63594: O composto 296 (0,071 g, O, 18 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C.
Dibromodimeti- lidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc durante 2 horas.
Em se- guida, piridina foi adicionada, e a reação foi deixada aquecer para a tempe- ratura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50oC durante a noite.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto TX63594 (8,7 mg, 12,5%). 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) ó8,42 (s, 1H), 5,76
(s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,52-3,55 (m, 1H), 2,31-2,36 (m, 1H), 2,11-2,13 (m, 1H), 1,75-1,86 {m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,39 {s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H); mlz [M+Ht 385, 1. Composto TX63642: O composto TX63467 {0,021 g, 0,082 5 mmol) foi apreendido em uma mistura de NaHC0 3 aquoso saturado (0,5 ml) e THF (2,0 ml) e foi resfriado em um banho de gelo.
Uma solução de cloreto de benzoíla em THF foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a O oc durante alguns minutos, após o que mais solução de cloreto de benzoíla foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante mais alguns minutos.
A 1O mistura de reação foi dividida entre EtOAc (40 ml) e salmoura (2 ml), as camadas foram separadas, uma camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para um óleo.
O óleo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 8 g) usando 10:1 de hexanos/EtOAc.
Composto TX63642 (14 mg) foi obtido como um vidro claro. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,44 (s, 1H), 8,12-8,15 (m, 3H), 7,68 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 2,96 (dd, 1H, J = 5,9, 16,7 Hz), 2,69 (m, 1H), 2,24 (dd, 1H, J = 2,0, 12,0 Hz), 1,89-2,03 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); m/z [M+Ht 360,0, 255,9 (M- PhCO). Composto TX63611: TX63579 (17 mg, 0,051 mmol) foi apreen- dido em uma mistura de NaHC0 3 saturado (aq, 0,5 ml) e THF (1 ,5 ml), e a mistura foi resfriada para 0°C.
Cloreto de acetila (1 gota, excesso) foi adicio- nado, e a mistura de reação foi agitada 40 min a 0°C.
Em seguida mais clo- reto de acetila (2 gotas, excesso) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada mais 20 minutos.
A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (40 ml) e lavada com Na CI (aq, 1O ml), em seguida secada com Mg- S04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de colu- na (sílica gel, 25% de EtOAc em hexanos) para fornecer TX63611 (2,9 mg, 15 %) como um vidro claro. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,50 {s, 1H), 7,40- 7,46 (m, 3H), 7,26-7,30 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,64-2,73 (m, 1H), 2,46-2,55 (m, 1H), 2,30-2,34 (m, 1H), 1,82-1,95 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (s, 3H); m/z 298 [M+Ht.
Composto 297: Uma solução de 25 (1 ,4 g, 5,5 mmol) em THF
(1 O ml) foi adicionada a uma mistura ao refluxo de carbonato de dimetila (6 equiv.) e NaH (excesso) em THF (10 ml). A reação foi agitada ao refluxo durante 3 horas.
A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambi- ente, saciada com KH 2 P04 (aq) e extraída com EtOAc.
A camada orgânica 5 foi lavada com salmoura, secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 297 (1 ,5 g, 87%) como um sólido. m/z 311 [M+Hf, Composto 298: Uma mistura de 297 (1 g, 3,17 mmol), metil hi- drazina (300 mg, 6,5 mmol), e EtOH (15 ml) foi aquecida a 60 oc durante 16 horas.
O EtOH foi removido, e o produto bruto foi tratado com 20 ml de dietil 1O éter.
O precipitado foi coletado por filtração para fornecer 298 como um sóli- do branco (450 mg, 46% de produção). MS: m/z [M+Ht 307. Composto 299: Uma solução de 298 (190 mg, 1,2 mmol) em MeOH (5 ml) foi tratada com HCI(aq) a 3 N (2 ml), e agitada em TA durante a noite.
A mistura de reação foi concentrada, extraída por EtOAc (2 x 25 ml) e lavada com NaHC03 saturado(aq) (20 ml). A camada orgânica foi secada com MgS0 4, e concentrada para fornecer 299 (165 mg, 100% de produção). MS: m/z [M+Ht 263. Composto 300: A uma solução de 299 (165 mg, 0,62 mmol) em 5 ml de HCOOEt em TA foram adicionados 30% de NaOMe em MeOH (1 ,3 g, 10 eq) gota a gota.
A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH 2 P0 4. A mistura foi extraída com EtO- Ac (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com sal- moura, secados com MgS04 , e concentrados em vácuo para fornecer 300 (180 mg, 100% de produção). MS: m/z [M+Ht 291. Composto 301: A uma solução de 300 (180 mg, 0,62 mmol) em 1O ml de EtOH foi adicionado NH 2 0H-HCI (95 mg, 2 eq), e a mistura foi a- quecida a 50 oc durante a noite.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos or- gânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 301 como um sólido (178 mg, 100% de produção). MS: m/z [M+Ht 288. Composto 302: A uma solução de 301 (178 mg, 0,62 mmol) em
2:1 de THF/MeOH (3 ml) foram adicionados 30 % de Na O Me (1 ,2 g, 1O eq) gota a gota, e a solução foi aquecida a 50 oc durante 9 horas.
Após concen- tração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH 2P0 4 sat. (25 ml) e ex- traído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram la- 5 vados com água e salmoura, secados com MgS0 4 , concentrados para for- necer 302 como um produto sólido esbranquiçado (175 mg, 99 % de produ- ção). MS: m/z [M+Ht 288. Composto TX63676: A uma solução de 302 (175 mg, 0,61 mmol) em 2 ml de DMF a ooc foi adicionada dibromodimetilidantoína (100 1O mg, 0,55 eq), e a solução foi agitada durante 2 horas.
Piridina (1 g) foi adi- cionada e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 20-55 % de EtOAc/Hexanos para coletar uma mistura de produto de cianoenona e cianocetona de partida (35 mg). Esta mistura (30 mg) foi mis- turada com DDQ (30 mg, O, 13 mmol) em 1 ml de benzeno, e aquecida até o refluxo durante 16 h.
A mistura resultante foi dissolvida em 10 ml de EtOAc e lavada com NaHC03 saturado (2 x 15 ml). A camada orgânica foi concen- trada e o resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 20-55 % de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63676 como um sólido es- branquiçado (15 mg, 9 %de produção). 1H RMN (500 MHz, DMSO) ó 8,46 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,39 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,19 (s, 3H); MS: m/z [M+Ht 286. Composto 303a-b: A uma mistura 298 (670 mg, 2,18 mmol) e K2C0 3 (910 mg, 6,55 mmol) em 15 ml de DMF em TA foi adicionado Mel (625 mg, 4,4 mmol). A mistura foi agitada durante 16 horas.
A mistura de reação foi saciada com 100 ml de água e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 10-35 % de EtOAc/Hexanos para fornecer a mistu- ra de 303a-b (450 mg). MS: m/z [M+Ht 321. Composto 304a-b: Uma solução de 303a-b (450 mg, 1,4 mmol) em MeOH (1 O ml) foi tratada com solução de HCI a 3N (4 ml), e agitada em TA durante a noite.
A mistura de reação foi concentrada, extraída por EtOAc
(2 x 25 ml) e lavada com solução de NaHC03 saturada (20 ml). A camada orgânica foi secada com MgS04, e concentrada para fornecer uma mistura de 304a-b como um óleo (390 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+Ht
277. 5 Composto 305a-b: A uma solução de 304a-b (390 mg, 1,4 mmol) em 6 ml de HCOOEt em TA, foram adicionados 30 % de NaOMe em MeOH (1 ,5 g, 6 eq) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA du- rante a noite, em seguida vertida em água e acidificada com KH2P04. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combina- 1O dos foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer uma mistura de 305a-b (425 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+Ht 305. Composto 306a-b: A uma solução de 305a-b (425 mg, 1,4 mmol) em 10 ml de EtOH, foi adicionado sal de NH20H HCI (195 mg, 2 eq), e a mistura foi aquecida a 50 oc durante a noite. Após concentração em vá- cuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer uma mistura de 306a-b como óleo (425 mg, 100% de produção). MS: m/z [M+Ht 302. Composto 307a-b: A uma solução de 306a-b (425 mg, 1,4 mmol) em 1:1 de THF/MeOH (4 ml), foram adicionados 30% de NaOMe (2 g, 8 eq). A solução foi aquecida a sooc durante 6 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2P04 sat. (25 ml) e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados com MgS0 4, concentrados para fornecer uma mistura do 307a-b como óleo (425 mg, 100 %de produção). MS: m/z [M+Ht 302. Compostos TX63691 e TX63692: A uma solução de 307a-b (425 mg, 1,4 mmol) em 3 ml de DMF a O oc foi adicionada dibromodimetili- dantoína (222 mg, 0,55 eq), e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (2 g) foi adicionada, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de síli-
ca gel, eluído com 10-50 % de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63691 co- mo um sólido esbranquiçado.
Rt = 0,5 (Hexano/EtOAc 1:3) (25 mg, 6 % de produção); 1H RMN (400 MHz, CDCI 3) o 8,42 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,84 (ddd, 1H, J = 1,4, 5,9, 15,2 Hz), 2,59 (m, 1H), 2,11 (dd, 1H, J = 5 2,4, 11,7 Hz), 1, 75-1,91 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,19 (s, 3H); MS: mlz [M+Ht 300. Eluição continuada forneceu uma espuma amarela, Rt = 0,25 (Hexano/EtOAc 1:3) (260 mg, 62 %de produção), MS: m/z [M+Ht 302. Este material (260 mg) foi misturado com DDQ (200 mg, 0,88 mmol) em 1O ml de benzeno, e aquecido até o refluxo durante 16 h.
A mistura resultante 1O foi dissolvida em 25 ml de EtOAc e lavada com NaHC03 saturado (2 x 25 ml). A camada orgânica foi concentrada, e o resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 20-60 % de EtOAc/Hexanos para for- necer TX63692 (60 mg, 15 %de produção) como um sólido esbranquiçado. 1 H RMN (400 MHz, CDCb) o 8,34 (s, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,73- 1,92 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,21 (s, 6H); MS: m/z [M+Ht 300. Composto 308 e TX63804: Uma mistura de 70 (0,48 g, 1,49 mmol) e IBX (1 ,67 g, 4 eq) em DMF (8 ml) foi aquecida para 65 oc durante 6 horas.
A mistura de reação foi saciada com solução de NaHC03 saturada (25 ml), e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura, e secados com MgS0 4 . Após concentra- ção em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluí- do com 5 a 35% de EtOAc/Hexanos para fornecer o composto título como um sólido esbranquiçado, 308, Rr =0,45 (Hexano/EtOAc 3:2) (286 mg, 60 % de produção), MS: m/z [M+Ht 321. TX63804 foi também isolado como uma espuma amarela Rr = 0,35 (Hexano/EtOAc 3:2) (15 mg, 3 % de produção). 1 H RMN (400 MHz, CDCb) ó7,73 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 7,39-7,51 (m, 5H), ó6,08 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,75 (s, 3H), 2,63-2,75 (m, 2H), ó2,54 (q, 1H, J = 13,2 Hz), 1,53 (s, 3H), 1,20 (s, 6H); MS: m/z [M+Ht 335. Composto 309: A uma solução de 308 (286 mg, 0,89 mmol) em THF (5 ml) e piridina (0,22 g, 3 eq) foi adicionado iodo (0,46 g, 2 eq), e a solução foi aquecida a 60 oc durante 16 horas.
A mistura de reação foi saci-
ada com solução de tiossulfato de sódio saturada (25 ml), e extraída com EtOAc (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados com MgS04. Após concentração em vácuo, 309 foi iso- lado como um sólido de cor clara (395 mg, 100 %), MS: m/z [M+Ht 447. 5 Composto TX63803: Uma mistura de 309 (0,2 g, 0,45 mmol) e Cul (0,22 g, 2,5 eq) em DMF (5 ml) foi aquecida para 70°C.
FS0 2 CF 2 C0 2 Me (1 ,3 g, 15 eq) e HMPA (1 ,4 g, 17 eq) foram adicionados sequencialmente, e a mistura foi aquecida a 70 oc durante 6 horas.
A mistu- ra de reação foi saciada com NH4CI saturado (25 ml) e extraída com EtOAc 1O (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados com MgS04. Após concentração em vácuo, cromatografia de síli- ca gel eluída com 5 a 35% de EtOAc/Hexanos forneceu TX63803 como um sólido branco (110 mg, 63 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI 3) 58,31 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,66 (dd, 1H, J = 5,9, 16,1 Hz), 2,54 (ddd, 1H, J = 6,6, 11 ,2, 15,9 Hz), 2,21 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 1,86 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS: m/z [M+Ht 389. Composto 310a-b: O composto 26 (0,72 g, 2,57 mmol), 3- aminopirazol (0,222 g, 2,67 mmol), hidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,025 g, 0,12 mmol) e tolueno (70 ml) foram aquecidos ao refluxo com re- moção de água empregando uma armadilha Dean-Stark . A mistura de rea- ção foi refluxada durante a noite e foi resfriada e concentrada até a secura.
O resíduo foi apreendido em EtOAc (80 ml), lavado com solução de NaH- C03 aquosa saturada (15 ml), e salmoura (15 ml), secado sobre MgS04 , filtrado e concentrado para um sólido amarelo.
O sólido foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 16 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc.
O produto(s) foi/foram obtidos como segue: 310a (410 mg, 49 %) - isômero não polar puro como um sólido branco. m/z [M+Ht 328,0. 310b (56 mg, 6,7 %) - isômero polar puro como um vidro amarelo, MS: m/z [M+Ht 328,0. Composto 311a: O composto 311a (0,326 g, 1,15 mmol) foi apreendido em MeOH, e HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em segui- da concentrada.
A mistura de reação foi extraída com EtOAc (50 ml) e lava-
da com NaHC0 3 saturado, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto 311a (303,5 mg, 100 %). mlz [M+Ht 283,9. Composto 312a: O composto 311a (0,326 g, 1,15 mmol) foi a- S preendido em formiato de etila, e 30 % de metóxido de sódio (30 % peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com KH 2P0 4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 311a (393 mg). m/z [M+Ht 312,0. Composto 313a: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a O, 1 N (aq) foi adicionada ao Composto 312a (0,393 g, 1,26 mmol). Uma mis- tura de 9:1 de EtOH/H20 foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em EtOAc, em seguida secado com MgS04 e concentrado para fornecer o composto 313a (352 mg) como um sólido amarelo claro. mlz [M+Ht 309,0. Composto 314a: O composto 313a (0,3518 g, 1,14 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 3:1 de MeOHffHF, e 30% de metóxido de só- dio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura de rea- ção foi agitada a 55°C durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH2P04 satu- rado, e a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi extraído com E- tOAc e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS0 4 e concentra- do.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para 313a (351 mg) como um sólido amarelo.
Este material foi usado diretamente na etapa seguinte.
Composto TX63627 e TX63615: O composto 314a (0,204 g, 0,66 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1 ,3-Dibromo-5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicio- nada, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistu-
ra de reação foi então agitada a 50 oc durante a noite.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 malhas, 5 18 g) usando 50% de hexanos/EtOAc para fornecer TX63627 (34, 1 mg, 17%) como um sólido branco. 1 H RMN (500 MHz, CDCI 3 ) 59,62 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,28 (s, 1H) 3,06 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,38 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 2,12 (dd, 1H, 6,2, 5,9 Hz), 1,92 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). m/z: [M+Ht 306,9. TX63615 (59,6 mg, 24 %) foi também isola- 1O do como um sólido branco. 1 H RMN (500 MHz, CDCI 3 ) ó 9,58 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 3,04 (dd, 1H, J =20, 5 Hz), 2,90-2,97 (m, 1H), 2,33 (d, 1H, J = 1O Hz), 2,08 (dd, 1H, J = 15, 5 Hz), 1,83-1,92 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); m/z [M+Ht 384,9, 386,8. Composto TX63626: O composto TX63615 (0,0486 g, O, 126 mmol), K3 P0 4 (0,086 g, 0,41 mmol), ácido fenilborônico (0,024 g, 0,20 mmol) e dimetoxietano (6 ml) foram misturados e gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura agitada durante 1 a 2 minutos.
Pd(PPh 3)4 (0,015 g, 0,012 mmol) foi adicionado e gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura agitada durante 1 a 2 minutos.
O frasconete foi firmemente selado e aqueci- do a 90°C durante a noite com agitação.
A reação foi resfriada e concentra- da até a secura.
O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 ma- lhas, 9,7 g) usando 50% de hexanos/EtOAc, seguido por uma segunda puri- ficação em sílica gel usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer TX63626 1 (12,8 mg, 26 %) como um sólido amarelado.
H RMN (500 MHz, CDCI 3 ) ó 9,75 (s, 1H), 8,41 (d, 2H, J = 13,3 HZ), 8,03 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,6, 7,6 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 7,2, 7,6 Hz), 3,07 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,30 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 2,11 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (s, 3H); m/z: [M+Hr 383,0. Composto 311b: O composto 310b (0,0523 g, 0,16 mmol) foi apreendido em MeOH, e HCI a 1 N (aq) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi em segui- da concentrada.
A mistura de reação foi extraída com EtOAc (50 ml) e la-
vada com NaHC0 3 saturado, em seguida secada com MgS0 4 e concentra- da.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer o composto 311b (40,7 mg, 90 %). mlz [M+Hr 283,9. Composto 312b: O composto 311b (0,0407 g, 0,144 mmol) foi 5 apreendido em formiato de etila, e 30% de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com KH 2 P0 4 (aq) e extraída com EtOAc, em seguida secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer o composto 312b (42,2 mg). mlz [M+Hr 312,0. 1O Composto 313b: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a O, 1 N (aq) foi adicionada ao Composto 312b (0,0422 g, O, 136 mmol). Uma mistura de 9:1 de Et0H/H 2 0 foi adicionada, e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50°C.
Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi apreendido em EtOAc, em seguida secado com MgS0 4 e concentrado para fornecer o composto 313b (43,7 mg) como um vidro amarelo. mlz [M+Hr 309,0. Composto 314b: O composto 313b (0,0437 g, O, 14 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 3:1 de MeOHffHF, e 30 % de metóxido de sódio (30% peso de solução em MeOH) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada a 55°C durante 6 h e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi saciada pela adição de KH2P04 satu- rado, e a mistura de reação foi concentrada.
O resíduo foi extraído com E- tOAc e lavado com salmoura, em seguida secado com MgS04 e concentra- do.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto 314b (44,5 mg). Este material foi usado diretamente na etapa seguinte.
Composto TX63617: O composto 314b (0,0445 g, 0,14 mmol) foi dissolvido em DMF seco, e a solução foi resfriada para 0°C. 1,3-Dibromo- 5,5-dimetilidantoína foi adicionada, e a reação agitada a ooc até o material de partida ser consumido (aproximadamente 30 min), como reportado por cromatografia de camada fina.
Em seguida, piridina foi adicionada, e a rea- ção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então agitada a 50 oc durante a noite.
Após resfriamento para a tempera- tura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc e lavada com salmoura, em seguida secada com MgS04 e concentrada.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 malhas, 1O g) usando 5 50% de hexanos/EtOAc, seguido por uma segunda purificação em sílica gel (230 a 400 malhas, 8 g) usando 1 % de metil-t-butiléter/DCM para fornecer TX63617 (18 mg, 33 %) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,96 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 3,14 (dd, 1H, J = 16,4, 6,0 Hz), 2,96-3,03 (m, 1H), 2,27 (dd, 1H, J = 11 ,9, 3,4 Hz), 2,00-2,11 (m, 2H), 1,51 1O (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,23 (s, 3H); m/z: [M+Ht 384,9, 386,9. Composto 316a-b: Uma solução de mistura ligeiramente impura de 130, 315 e uma impureza X (1 ,96 g, assume 5,21 mmol, com 130 como a fração majoritária) e HCI a 3N (20 ml, 60 mmol) em 20 ml de MeOH foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas.
A amostra foi concentrada, resfriada, basificada com NH 40H concentrado para um pH -1 O em seguida extraído com CHCb.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 1,47 g (91 %) de uma mistura inseparável de 316a-b e X como sólido espu- moso amarelo claro, que foi usado sem purificação.
Composto 317a-b e X: A uma solução em agitação de uma mis- tura ligeiramente impura de 316a-b e X (1 ,47 g, assume 4,73 mmol) e formi- ato de etila (3,8 ml, 47,0 mmol) em 20 ml de benzeno foi adicionado gota a gota NaOMe, 30% peso de solução em MeOH (4,4 ml, 23,4 mmol). A a- mostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, con- centrada em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (Mg- S04), filtrado e concentrado para fornecer 1,51 g (94%) de uma mistura in- separável de 317a-b e X como um sólido laranja, que foi usado sem purifica- ção.
MS (APCI): m/z 387 (78 %) [M+Ht e 339/341 (91/1 00 %) [M+Ht.
Composto 318a-b e X: Uma solução de uma mistura ligeira- mente impura de 317a-b e X (1 ,51 g, assume 4,46 mmol) e cloridrato de hi- droxilamina (0,47 g, 6,76 mmol) em 20 ml de etanol foi aquecida a 50°C sob
N2 durante 16 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada e dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para for- necer 1,47 g (98 %) de uma mistura inseparável de 318a-b e X como sólido 5 espumoso marrom escuro, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 384 (79 %) [M+Hr e 336/338 (90/1 00 %). Composto 319a-b e X: A uma solução em agitação de uma mis- tura ligeiramente impura de 318a-b e X (1 ,47 g assume 4,37 mmol) em tem- peratura ambiente sob N2 em 50 ml de MeOH foi adicionado gota a gota 1O NaOMe, 30% peso de solução em MeOH (4, 1 ml, 21,8 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada em se- guida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgâ- nico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado.
A amostra foi cromatografada (sílica gel, 50 % de Et0- Ac/Hexanos) para fornecer 0,81 g (55 %) de uma mistura inseparável de 319a-b e X como sólido espumoso amarelo claro.
MS (APCI) m/z 336/338 (96/100 %) [M+Hf.
Composto TX63606 e TX63649: A uma solução em agitação a ooc sob N2 de uma mistura de 319a-b e X (0,81 g, 2,40 mmol) em 10 ml de DMF, foi adicionada em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,38 g, 1,33 mmol). Após agitação a ooc durante 1 hora, piridina (1 ,90 ml, 23,49 mmol) foi adrcionada.
O banho de gelo foi removido e a amostra foi aqueci- da a 50°C durante 16 horas.
A amostra foi concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com soluções de KH2P04 saturada e NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado.
A amostra foi cromatografada (sílica gel, 50 %de EtOAc/Hexanos) para for- 1 necer 0,56 g (69%) de TX63606 como sólido amarelo.
H RMN (500 MHz, CDCI 3) o 8,36 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,49-2,60 (m, 2H), 2,38-2,45 (m, 1H), 2,00-2,06 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,28 (br d, 3H, J =5 Hz); MS (APCI) m/z 334/336 (95/100 %) [M+Ht Todas as frações impuras da cromatografia acima foram combinadas, concentradas e novamente croma-
tografadas (sílica gel, 25 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,019 g (2 %) 1 de TX63649 como sólido branco.
H RMN (400 MHz, CDCb) o 8,21 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,32 (d, 3H, J == 6,8 Hz); MS (APCI) m/z 334/336 5 (96/1 00 %) [M+Ht Composto TX63650 e TX63656: O composto TX63606 (0, 102 g, 0,31 mmol), K3P04 (0, 190 g, 0,90 mmol), ácido 3-metilfenilborônico (0,065 g, 0,48 mmol) e dimetoxietano (7 ml) foram misturados e a solução foi pul- verizada com N2 durante 3 a 5 mins.
Pd(PPh3)4 (0,022 g, 0,019 mmol) foi 1O adicionado e a solução foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos.
O frasconete foi firmemente selado e aquecido a 80oc durante a noite com agi- tação.
A reação foi deixada resfriar e concentrar até a secura.
O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 1O g) usando 3:1 de hexa- nos/EtOAc para fornecer TX63650 (52 mg) como um sólido amarelo claro. 1 H RMN (400 MHz, CDCb) 58,48 (s, 1H), 7,34 (t, 1H, J == 7,6, 7,3 Hz), 7,22 (d, 1H, 7,7 Hz), 7,11 (d, 2H, 7,8 Hz), 3,77 (s, 3H), 2,53 (m, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,1 O (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,28 (d, 3H, J == 6,8) ); m/z: [M+Hf 346, 1. TX63656 (2,9 mg) foi também isolado como um vidro amarelo; m/z [M+Hf 344,0. Composto TX63659 e TX63663: O composto TX63606 (0, 141 g, 0,42 mmol), K3P0 4 (0,27 g, 1,27 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (0,091 g, 0,65 mmol) e dimetoxietano (1 O ml) foram misturados e a solução foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 mins.
Pd(PPh3)4 (0,027 g, 0,023 mmol) foi adicionado e a solução foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos.
O frasconete foi firmemente selado e aquecido a 80 oc durante a noite com agitação.
A reação foi resfriada, e o solvente foi decantado dos sólidos.
O líquido foi concentrado para um resíduo que foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 14 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer 1 TX63659 (42 mg) como uma espuma/vidro amarelo.
H RMN (500 MHz, CDCb) 58,51 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,58 (m, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,33 (d, 1 3H); m/z: [M+Hr 350,0; e TX63663 (6,4 mg) como um vidro amarelo.
H
RMN (500 MHz, CDCI 3) õ 8,32 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 6,3, 7,79, 7,74), 7,15 (t, 1H, J = 8,49, 8,49), 7,12 (d, 1H, J = 7,67), 7,06-7,02 (m, 1H), 3,85 {s, 3H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,72 (s, 3H); m/z [M+Ht 348,0. 5 Composto TX63664: O composto TX63606 {0,1209 g, 0,36 mmol), K3P04 {0,227 g, 1,07 mmol), ácido 3-metoxifenilborônico (0,083 g, 0,55 mmol) e dimetoxietano (8 ml) foram misturados e a solução foi pulveri- zada com N2 durante 3 a 5 mins.
Pd(PPh 3)4 (0,030 g, 0,026 mmol) foi adi- cionado e a solução foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos.
O 1O frasconete foi firmemente selado e aquecido a 80 o c durante a noite com agitação.
A reação resfriada e concentrada até a secura.
O resíduo foi cro- matografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 15 g) usando 3:1 de hexa- nos/EtOAc para fornecer TX63664 (34 mg) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) õ 8,52 {s, 1H), 7,42 (t, 1H, J = 7,83, 8,06), 6,96 {d, 1H, J = 8,38), 6,92 {d, 1H, J = 7,58), 6,87 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,67 (dd, 1H, J = 6,46, 9,77, 6,59 Hz), 2,62-2,54 (m, 2H), 2,16 {t, 1H, J = 12,86, 12,75), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,32 (d, 3H, J = 6,74); m/z: [M+Ht 362, 1. Composto 320a: O composto 130 {0,450 g, 1,27 mmol), K3P0 4 (0,86 g, 4,05 mmol), pinacol de éster de ácido 1-metilpirazol-4-borônico (0,554 g, 2,65 mmol) e dimetoxietano (20 ml) foram misturados e a mistura foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 mins.
Pd(PPh 3)4 {0, 122 g, O, 11 mmol) foi adicionado e a reação foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos.
O frasconete foi firmemente selado e aquecido a 95 oc durante a noite com agitação.
A reação foi resfriada e concentrada até a secura.
O resíduo foi dividido entre EtOAc (1 00 ml) e solução de NaCI aquosa saturada (40 ml), e a camada orgânica secada sobre MgS04, filtrada e concentrada.
O óleo resultante foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 18 g) usando EtOAc como eluente para fornecer 320a (374,5 mg) como uma espuma/vidro amarelo, m/z [M+Ht 357, 1. Composto 321a: O composto 320a {0,371 g, 1,04 mmol) foi a- preendido em MeOH (15 ml) e HCI a 1 N (5 ml), e a mistura foi agitada 3
• dias em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada para remover MeOH e em seguida dividida entre EtOAc (80 ml) e NaHC0 3 aquo- so saturado (15 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgS0 4 , filtrada e concentrada para um sólido esbranquiçado (321a, 285 mg). m/z: [M+Ht 5 313,1. Composto 322a: O composto 321a (0,285 g, 0,91 mmol) foi a- preendido em formiato de etila (30 ml) e 30 % de NaOMe em MeOH (1, 1 ml, 5,9 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi dividida entre KH 2P0 4 aquo- 10 so saturado (20 ml) e EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgS0 4 , filtrada e concentrada em um vidro (322a, 323 mg). m/z: [M+Ht 341,0. Composto 323a: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina (0,105 g, 1,52 mmol) foi adicionada a 322a (0,323 g, 0,95 mmol) em 10:1 de 15 Et0H/H 2 0 (22 ml). A mistura foi aquecida brevemente para 50 oc e foi em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de rea- ção foi concentrada até a secura, dividida entre EtOAc (1 00 ml) e salmoura (20 ml) e a solução orgânica foi secada sobre MgS0 4 , filtrada e concentrada para uma espuma/sólido (323a, 289 mg). m/z: [M+Hr 338,0. 20 Composto 324a: O composto 323a (0,289 g, 0,86 mmol) foi apreendido em 1:1 de MeOHfTHF, (20 ml) e 30 % de NaOMe em MeOH (1 ,O ml, 5,4 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A reação foi dividida entre KH2P04 saturado (20 ml) e EtOAc (1 00 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi 25 novamente extraída com EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04 , filtradas e concentradas para fornecer 324a (275 mg) como um vidro/espuma. m/z: [M+Hr 338,0. Composto TX63690: O composto 324a (0,275 g, 0,82 mmol) foi apreendido em benzeno (30 ml) e DDQ (0,220 g, 0,969 mmol) foi adiciona- 30 do e a mistura de reação foi brevemente aquecida para 45oC e um precipita- do escuro formou-se.
DCM (20 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concen-
trada e em seguida diluída com EtOAc (80 ml) e lavada com solução de NaHC03 aquosa saturada (2x20 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada.
O resíduo foi cromatografado duas vezes em sílica gel (230 a 400 malhas) usando 50% de EtOAc/DCM para fornecer um 5 vidro.
O vidro foi apreendido em etil éter (5 ml) e em repouso em temperatu- ra ambiente um sólido formou-se e foi coletado por filtração, lavado com etil éter (1 ml) e secado em uma corrente de ar, para fornecer TX63690 (69 mg) 1 como um sólido amarelo.
H RMN (500 MHz, CDCI 3) ó 8,46 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,48-2,58 (m, 2H), 1O 1,99-2,12 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,28 (d, 3H, J = 6,8 Hz); m/z: [M+Hr 336,0. Composto 320b: O composto 130 (0,455 g, 1,28 mmol), K3P04 (0,877 g, 4,14 mmol), ácido 2-fluorofenilborônico (0,343 g, 2,48 mmol), di- metoxietano (12 ml) e DMF (6 ml) foram misturados e a mistura foi pulveri- zada com N2 durante 3 a 5 mins.
Pd(PPh 3)4 (0, 126 g, O, 11 mmol) foi adicio- nado e a reação foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos.
O frasco- nete foi firmemente selado e aquecido a 95 oc durante 2 dias com agitação.
A reação foi deixada resfriar e foi concentrada até a secura.
O resíduo foi dividido entre EtOAc (1 00 ml) e água (20 ml) e lavado com Na CI aquoso saturado (20 ml), as camadas foram separadas, uma camada aquosa com- binada foi lavada com EtOAc (50 ml) e as camadas orgânicas combinadas secadas sobre MgS04, filtradas, concentradas e o resíduo foi cromatografa- do em sílica gel (230 a 400 malhas, 19,7 g) usando 40% de EtOAc/Hexanos como eluente para fornecer 320b (134,6 mg) como um vidro claro, m/z: [M+Hr 371, 1. Composto 321 b: O composto 320b (0, 1346 g, 0,36 mmol) foi apreendido em MeOH (20 ml) e HCI a 1 N (3 ml) e a mistura foi agitada 3 dias em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada para remover MeOH e em seguida dividida entre EtOAc (50 ml) e NaHC03 aquo- so saturado.
A camada orgânica foi secada sobre MgS0 4, filtrada e concen- trada para fornecer 321 b (1 08 mg) como uma espuma/vidro. m/z: [M+Hr 327,1.
Composto 322b: O composto 321 b (0, 108 g, 0,33 mmol) foi a- preendido em formiato de etila (1 O ml) e 30 % de NaOMe em MeOH (0,4 ml, 2,1 mmol) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida dividida entre KH 2 P0 4 aquoso saturado 5 (1 O ml) e EtOAc (80 ml). A camada orgânica foi extraída com salmoura (1 O ml) e secada sobre MgS04, filtrada e concentrada em um vidro (322b, 111 mg). m/z: [M+Ht 355, 1. Composto 323b: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a O, 1 M em 9:1 de Et0H/H 20 (6 ml) foi adicionada a 322b (0, 111 g, 0,31 1O mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada para remover etanol, dividida entre EtOAc (1 00 ml) e solução de Na CI aquosa saturada (1 O ml) e a solução orgânica foi secada sobre MgS0 4, filtrada e concentrada em um vidro (323b, 113 mg). m/z: [M+Ht 352,1 Composto 324b: O composto 323b (0, 113 g, 0,32 mmol) foi apreendido em 1:1 de MeOH/THF (6 ml) e 30% de NaOMe em MeOH (0,3 ml, 1,6 mmol) foram adicionados.
A mistura foi agitada 3 dias em temperatu- ra ambiente, em seguida dividida entre KH2P04 saturado (15 ml) e EtOAc (1 00 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentra- da para fornecer 324b (11 0,5 mg) como uma espuma. m/z: [M+Ht 352, 1. Composto TX63721: O composto 324b (0, 1105 g, 0,31 mmol) foi apreendido em DMF (2 ml) e a mistura foi resfriada para O °C.
N,N'- Dibromodimetilidantoína (0,051 g, O, 18 mmol) foi adicionada e agitada até o material de partida ser consumido por cromatografia de camada fina.
Piridina (0,2 ml, 2,4 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente, e foi em seguida aquecida a 60 oc durante 2,5 horas.
A mistura de reação foi resfriada e concentrada até a secura.
O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 16,6 g) usando 3:1 de he- xanos/EtOAc para fornecer TX63721 (45,7 mg) como uma espuma não to- talmente branca. 1H RMN (400 MHz, CDCb) õ 8,48 (s, 1H), 7,26-7,43 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 2,47-2,57 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,22 (d, 3H, J = 6,7 Hz); m/z: [M+Ht 350, 1.
Composto 320c: O composto 130 (0,450 g, 1,27 mmol), K3P04 (0,866 g, 4,08 mmol), ácido 4-piridinaborônico (0,310 g, 2,58 mmol), dime- toxietano (12 ml) e DMF (6 ml) foram misturados e a mistura foi pulveriza- da com N2 durante 3 a 5 mins.
Pd(PPh 3)4 (0,120 g, 0,10 mmol) foi adicionado 5 e a reação foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos.
Em seguida o frasconete foi firmemente selado e aquecido a 95 oc durante a noite com agitação.
A reação foi resfriada e concentrada até a secura.
O resíduo foi dividido entre EtOAc (1 00 ml) e água (20 ml) e lavado com NaCI aquoso saturado (20 ml), as camadas foram separadas, e as camadas aquosas 1O combinadas foram lavadas com EtOAc (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS0 4, filtradas e concentradas e o resí- duo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 20 g) usando 3 % de MeOH/EtOAc como eluente para fornecer 320c (404,4 mg) como uma espuma/sólido branco, m/z: [M+Ht 354, 1. Composto 321c: O composto 320c (0,402 g, 1,14 mmol) foi a- preendido em MeOH (25 ml) e HCI a 1 N (6 ml) e a mistura foi agitada 3 dias em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada para remover MeOH e foi em seguida dividida entre EtOAc (80 ml) e NaHC0 3 aquoso saturado (15 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgS04, fil- trada e concentrada em um vido/espuma (321c, 342 mg). m/z: [M+Ht 310,0. Composto 322c: O composto 321c (0,310 g, 1,O mmol) foi a- preendido em formiato de etila (30 ml), e 30 % de NaOMe em MeOH (1 ,2 ml, 6,5 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi dividida entre KH2P04 aquo- so saturado (40 ml) e EtOAc (1 00 ml). A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS0 4, filtradas e concentradas em um vidro (322c, 330 mg). m/z: [M+Ht 338,0. Composto 323c: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a O, 1 M em 9:1 de Et0H/H 20 (17,6 ml) foi adicionada a 322c (0,330 g, 0,98 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada para remover etano!, dividida entre EtOAc
(100 ml) e solução de NaHC03 aquosa saturada (20 ml) e a solução orgâ- nica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para uma espuma (323c, 321 mg). m/z: [M+Ht 335, 1. Composto 324c: O composto 323c (0,321 g, 0,96 mmol) foi 5 apreendido em 1:1 de MeOHfTHF (20 ml) e 30% de NaOMe em MeOH (1 ,O ml, 5,4 mmol) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, e em seguida dividida entre KH2P04 saturado (20 ml) e EtOAc (150 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgS0 4, filtrada e concentrada para fornecer 324c (312 mg) como uma espuma. m/z: [M+Ht 335,1. Composto TX63720: O composto 324c (0,312 g, 0,93 mmol) foi apreendido em DCM (40 ml). OOQ (0,252 g, 1,11 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada até a secura, dividida entre EtOAc (150 ml), e a camada orgânica lavada com solução de NaHC03 aquosa saturada (50 ml). A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (100 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS0 4, filtradas e concentradas.
O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 20 g) usando 2% de MeOH/DCM como eluente para fornecer um óleo es- verdeado.
O óleo foi triturado com hexanos/Et20 para fornecer TX63720 1 (38,5 mg) como um sólido esbranquiçado.
H RMN (400 MHz, COCI 3) ó 8,73 (bs, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,50-2,70 (m, 3H), 1,98- 2,14 (m, 2H), 1,72 (m, 1 H), 1,44 ppm(s, 3H), 1,29 (d, 3H, J = 6,7 Hz); mlz:
[M+Ht 333, 1. Composto 320d: O composto 130 (0,450 g, 1,27 mmol), K3P04 (0,873 g, 4,12 mmol), ácido 3-piridinaborônico (0,313 g, 2,61 mmol), dimeto- xietano (12 ml) e DMF (6 ml) foram misturados e a mistura foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 mins.
Pd(PPh3)4 (0, 124 g, O, 11 mmol) foi adicionado e a reação foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos.
O frasconete foi firmemente selado e aquecido a 95°C durante a noite com agitação.
A rea- ção foi resfriada e concentrada até a secura.
O resíduo foi dividido entre E- tOAc (1 00 ml) e água (20 ml) e lavado com Na CI aquoso saturado (20 ml).
As camadas aquosas combinadas foram lavadas com EtOAc (50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, filtradas e concentradas.
O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 20 g) usando 3% de MeOH/EtOAc como eluente para fornecer 320d (416 5 mg) como uma espuma/vidro branco, m/z: [M+Ht 354, 1. Composto 321d: O composto 320d (0,413 g, 1,17 mmol) foi a- preendido em MeOH (25 ml) e HCI a 1 N (6 ml) e a mistura foi agitada 3 dias em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada para remover MeOH e foi em seguida dividida entre EtOAc (80 ml) e NaHC0 3 1O aquoso saturado (15 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgS0 4, fil- trada e concentrada em um vidro/espuma (321d, 338 mg). m/z: [M+Ht 310,0. Composto 322d: O composto 321d (0,303 g, 0,98 mmol) foi a- preendido em formiato de etila (30 ml) e 30 % de NaOMe em MeOH (1 ,2 ml, 6,5 mmol) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida dividida entre KH 2P0 4 aquoso saturado (40 ml) e EtOAc (1 00 ml). A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (50 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre KH2P0 4, filtradas e concentradas em um vidro (322d, 346 mg). m/z: [M+Ht 338,0. Composto 323d: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina a 0,1 M em 9:1 de Et0H/H 20 (16 ml, 1,6 mmol) foi adicionada a 322d (0,346 g, 1,03 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambi- ente.
A mistura de reação foi concentrada para remover etanol, dividida en- tre EtOAc (1 00 ml) e solução de NaHC03 aquosa saturada (20 ml) e a so- lução orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para uma espuma/sólido (323d, 299 mg). m/z: [M+Ht 335, 1. Composto 324d: O composto 323d (0,289 g, 0,86 mmol) foi a- preendido em 1:1 de MeOHfTHF (20 ml) e 30% de NaOMe em MeOH (1 ,O ml, 5,4 mmol) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, e foi em seguida dividida entre KH2P04 saturado (20 ml) e EtOAc (150 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para fornecer 324d (307 mg) como uma espuma. mlz: [M+Ht 335,1. Composto TX63722: O composto 324d (0,307 g, 0,92 mmol) foi apreendido em DCM (40 ml) e DDQ (0,228 g, 1,004 mmol) foi adicionado.
A 5 mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi filtrada e a camada orgânica lavada com solução de NaHC0 3 aquosa saturada (50 ml), secada sobre MgS04, filtrada e concen- trada.
O resíduo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 18 g) usando 1,5 % de MeOH/DCM como eluente para fornecer um óleo esverde- 1O ado.
O óleo foi triturado com hexanos/ Et2 0 para fornecer TX63722 (40,3 1 mg) como um sólido esbranquiçado.
H RMN (400 MHz, CDCI 3) õ 8,67 (m, 1H), 8,61 (bs, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,50-2,66 (m, 3H), 1,97-2,14 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,28 (d, 3H, J = 6,8 Hz); m/z: [M+Ht 333, 1. Composto 320e: O composto 130 (0,453 g, 1,28 mmol), K3P04 (0,882 g, 4,16 mmol), ácido pirimidina-5-borônico (0,315 g, 2,6 mmol), dime- toxietano (12 ml) e DMF (6 ml) foram misturados e a mistura foi pulverizada com N2 durante 3 a 5 mins.
Pd(PPh3)4 (0,118 g, 0,10 mmol) foi adicionado a reação foi pulverizada novamente durante 3 a 5 minutos.
O frasconete foi firmemente selado e aquecido a 95 oc durante a noite com agitação.
A rea- ção foi resfriada e concentrada até a secura.
O resíduo foi dividido entre E- tOAc (1 00 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgS0 4 , filtrada e concentrada e o resíduo foi cromatografado em sílica gel
(230 a 400 malhas, 18 g) usando 3 % de MeOH/EtOAc como eluente para fornecer 320e (333 mg) como um sólido esbranquiçado, m/z: [M+Ht 355,2. Composto 321e: O composto 320e (0,333 g, 0,94 mmol) foi a- preendido em MeOH (25 ml) e HCI a 1 N (6 ml) foi adicionado.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida concentrada para remover MeOH e dividida entre EtOAc (80 ml) e NaHC03 saturado aquoso.
A camada orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para um sólido (321e, 280,9 mg). m/z: [M+Ht 311 ,2. Composto 322e: O composto 321e (0,2809 g, 0,91 mmol) foi apreendido em formiato de etila (34 ml) e 30 % de NaOMe em MeOH (1 ,05 ml, 5,7 mmol) foram adicionados.
A mistura foi agitada 3 dias em tempera- tura ambiente, em seguida dividida entre KH 2 P04 aquoso saturado (20 ml) e EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi extraída com salmoura (10 ml), em 5 seguida secada sobre MgS0 4, filtrada e concentrada para um vidro (322e, 280 mg). m/z: [M+Hr 339, 1. Composto 323e: Uma solução de cloridrato de hidroxilamina (0,15 g, 2,2 mmol) em 10:1 EtOH/H 2 0 (22 ml) foi adicionada a 322e (0,280 g, 0,83 mmol) e a mistura foi agitada 3 dias em temperatura ambiente.
A 1O mistura de reação foi concentrada até a secura, e dividida entre EtOAc (1 00 ml) e solução de NaHC0 3 aquosa saturada (10 ml). A solução orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para um vidro que se solidificou em descanso.
O sólido foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 11 g) usando EtOAc como eluente para fornecer 323e (180 mg). m/z: [M+Hr 336, 1. Composto 324e: O composto 323e (0, 180 g, 0,54 mmol) foi a- preendido em 1:1 MeOHfTHF (1 O ml) e 30% de Na O Me em MeOH (0,6 ml, 3,2 mmol) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em tem- peratura ambiente, em seguida dividida entre KH 2 P0 4 saturado (15 ml) e EtOAc (120 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de NaCI satu- rada aquosa, secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para fornecer 324e (189 mg) como uma espuma. m/z: [M+Ht 336, 1. Composto TX63748: O composto 324e (0, 189 g, 0,56 mmol) foi apreendido em DMF (2 ml) e a mistura foi resfriada para 0°C.
Bromo (0,092 g, 0,58 mmol) em DMF (0,5 ml) foi adicionado e agitado até o material de partida ser consumido por cromatografia de camada fina.
Piridina (0,45 ml, 5,6 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida para a temperatura ambien- te, e em seguida aquecida a 60oC durante 2 horas.
A mistura de reação foi resfriada e concentrada até a secura.
O resíduo foi dividido entre EtOAc (1 00 ml) e solução de NaHC0 3 aquosa saturada (50 ml), as camadas separa- das, uma camada orgânica secada sobre MgS04, filtrada e concentrada pa- ra um sólido amarelo.
O sólido foi triturado com etil éter e TX63748 (108 mg)
foi coletado por filtração como um sólido amarelo claro.
H RMN (400 MHz, CDCb) 59,25 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,44 (s, 1H}, 3,83 (s, 3H), 2,59 (m, 3H), 2,08 (m, 2H}, 1,75 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,29 (d, 3H, J = 6,7 Hz); m/z: [M+Hf 334,1. 5 Composto 325: Uma solução de 132 (431 mg, 1,4 mmol) e IBX c (1 ,6 g, 5,6 mmol) em DMSO (7 ml) foi aquecida a 65 o durante 7 horas.
A mistura foi saciada com 50 ml de água e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos de EtOAc foram concentrados, e purificados por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 - 25% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 325 como um sólido branco (189 mg, 43%). MS: m/z [M+Hf 307. Composto 326: Uma mistura de 325 (182 mg, 0,59 mmol}, iodo (302 mg, 1,2 mmol) e piridina (145 mg, 1,8 mmol) em THF (3 ml) foi aqueci- da a 60°C durante 30 h.
A mistura de reação foi saciada com tiossulfato de sódio (25 ml), extraída com EtOAc (2 x 25 ml), lavada com água, secada com MgS0 4 e concentrada para fornecer 326 como um sólido de cor clara (258 mg, 100 %). MS: m/z [M+Hf 433. Composto TX63829: Uma mistura de 326 (254 mg, 0,58 mmol) e Cu I (0,28 g, 1,4 mmol) em 5 ml de DMF foi aquecida para 70 °C.
FS0 2 CF2 C0 2 Me (1 ,7 g, 8,8 mmol) e HMPA (1 ,8 g, 10 mmol) foram adiciona- dos sequencialmente, em seguida mantidos a 70oC durante 6 horas.
O sol- vente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatogra- fia de coluna (sílica gel, 5-25% de EtOAc/Hexanos) para fornecer TX63829 como um sólido amarelo claro (95 mg, 42 %). 1 H RMN (400 MHz, CDCI 3 ) õ8,27 (s, 1H), 7,35-7,48 (m, 3H), 7,28-7,32 (m, 2H), 3, 79 (s, 3H), 2,49-2,65 (m, 3H), 2,1 O (dt, 1H, J =2,0, 12,8 Hz), 1,95-2,02 (m, 1H), 1,64-1,77 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J =6,8 Hz); MS: m/z [M+Hr 375. Composto 327: O composto 130 (0,54 g, 1,52 mmol) foi apre- endido em DMA (6 ml) e cianeto de zinco (120 mg, 1,02 mmol), dppf (169 mg, 0,30 mmol), e carbonato de sódio (161 mg, 1,52 mmol) foram adiciona- 3D dos.
Nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 1O min, em segui- da Pd(OAc)2 (34 mg, O, 15 mmol) foi adicionado e o borbulhamento de nitro- gênio foi continuado durante mais 1O min.
A mistura foi em seguida aqueci-
da a 120°C em um vaso selado durante a noite.
Após resfriamento, água (25 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com éter (3x5Q ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer um semissólido marrom. 5 Cromatografia flash (1 O % de EtOAc/DCM) forneceu 0,41 g (90 %) de 327 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 302 [M+Ht Composto 328: O composto 327 (1 08 mg, 0,36 mmol) foi apre- endido em THF (4 ml) e HCI a 1M (1 ml) foi adicionado.
A solução foi agi- tada durante 3 d, em seguida diluída com solução de NaHC0 3 saturada (20 1O ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4 e concentrados para fornecer 91 mg (99 %) de 328 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 257,9 [M+Hr.
Composto 329: Uma solução de 328 (90 mg, 0,35 mmol) em THF (2 ml) e formiato de etila (2 ml) foi resfriada em um banho de gelo.
NaOMe (0,6 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite.
A mistura foi resfria- da em um banho de gelo e saciada pela adição de KH2P04 aquoso saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados para fornecer 105 mg (>100 %) de 329 como um sólido amarelo claro.
MS (APCI): m/z 286 [M+Hr.
Composto 330: O composto 329 (0,35 mmol) foi apreendido em EtOH (2 ml), THF (2 ml), e água (0,5 ml). Cloridrato de hidroxilamina (27 mg, 0,38 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 30 min, e em seguida aquecida a 50 oc durante a noite.
Mais uma porção de cloridrato de hidroxilamina (5 mg) e o aquecimento foi conti- nuado durante mais 4 horas a 50 °C.
A solução foi resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC0 3 aquoso saturado (20 ml) e extraído com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados sobre MgS0 4, concentrados, e secados sob vá- cuo para fornecer 100 mg (100 %) de 330 como um sólido amarelo claro.
MS (APCI): m/z 283 [M+H( Composto 331: O composto 330 (1 00 mg, 0,35 mmol) foi sus- penso em 3:1 THF/MeOH (4 ml) e NaOMe (0,6 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado.
A solução foi aquecida a 50 oc durante 4 horas, em seguida 5 deixada resfriar para a temperatura ambiente e agitada durante a noite.
A solução foi concentrada e KH 2 P0 4 aquoso saturado (20 ml) foi adicionado.
A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml) e os extratos orgânicos com- binados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 , e concentra- dos.
Cromatografia flash (10 %de EtOAc/DCM) forneceu 71 mg (72 %) de 1O 331 como sólido branco.
MS (APCI): m/z 283,1 [M+H( Composto TX63725: O composto 331 (71 mg, 0,25 mmol) foi apreendido em DMF (2 ml) e resfriado em um banho de gelo.
N,N'- Dibromodimetilidantoína (43 mg, O, 15 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada 90 min a 0°C.
Piridina (0,4 ml) foi adicionada e a solução foi aqueci- da a 60°C durante 5 horas.
Após resfriamento, uma solução foi concentrada e secada sob vácuo para um sólido marrom claro.
Cromatografia flash (5 a 1O % de EtOAc/DCM) forneceu 52 mg (7 4 %) de TX63725 como um sólido 1 branco.
H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,28 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,81 (ddd, 1H, J = 1,2, 6,4, 17,2 Hz), 2,60 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,92-2,06 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (d, 3H, J = 6, 7 Hz); MS (APCI): m/z 281,1 [M+H( Composto 332: O composto 327 (0,29 g, 0,96 mmol) foi apre- endido em tolueno (5 ml) em um vaso de parede grossa.
Trimetilsililazida (0,25 ml, 1,92 mmol) foi adicionado seguido por óxido de dibutilestanho (24 mg, 0,096 mmol). O vaso foi selado e aquecido durante a noite em um ba- nho de óleo a 130°C.
Após resfriamento, MeOH (5 ml) foi adicionado e a solução foi concentrada e secada sob vácuo para fornecer 0,45 g de um vi- dro amarelo.
MS (APCI): m/z 345 [M+H( Este material foi apreendido em DMF (5 ml), e K2C0 3 (0,66 g, 4,81 mmol) foi adicionado seguido por iodeto de metila (0,30 ml, 4,81 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, água (25 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre
MgS0 4, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,40 g de um óleo marrom.
Cromatografia flash (50% de EtOAc/Hexano) forneceu 147 mg (43%) de 332 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 373,1 [M+H( Composto 333: O composto 332 (177 mg, 0,49 mmol) foi apre- 5 endido em THF (4 ml) e HCI a 1M (1 ml) foi adicionado.
A solução foi agi- tada durante 3 dias, diluída com NaHC0 3 saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 e concentrados para fornecer 150 mg (97%) de 333 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 315 [M+H( Composto 334: Uma solução de 333 (95 mg, 0,29 mmol) em THF (2 ml) e formiato de etila (2 ml) foi resfriado em um banho de gelo.
NaOMe (0,85 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionada gota a gota, e a solu- ção foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite.
A mistura foi res- friada em um banho de gelo e saciada pela adição de KH2P0 4 aquoso satu- rado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4, e concen- trados para fornecer 165 mg (100 %) de 334 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 343,1 [M+H( Composto 335: O composto 334 (163 mg, 0,48 mmol) foi sus- penso em EtOH (3 ml), THF (3 ml), e água (0,5 ml). Cloridrato de hidroxi- lamina (37 mg, 0,53 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 30 min, e em seguida aquecida a 50 oc durante a noite.
A solução foi resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC0 3 aquoso saturado (20 ml) e extraído com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), seca- da sobre MgS0 4, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 145 mg (90 %) de 335 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 340,1 [M+Hf.
Composto 336: O composto 335 (145 mg, 0,43 mmol) foi sus- penso em THF (4 ml) e MeOH (1 ml) e NaOMe (0,8 g, 30 % peso em Me- OH) foi adicionado.
A solução foi aquecida a 50 oc durante 4 horas, em se- guida deixada resfriar para a temperatura ambiente e concentrada.
KH2P04 aquoso saturado (20 ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc
(2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmou- ra, secados sobre MgS0 4 , concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 148 mg de uma espuma castanho amarelada.
Cromatografia flash (1 :3 E- tOAc/DCM) forneceu 125 mg (86 %) de 336 como um sólido esbranquiçado. 5 MS (APCI): 340,1 [M+Ht.
Composto TX63719: O composto 336 (125 mg, 0,37 mmol) foi apreendido em DMF (2 ml) e resfriado em um banho de gelo.
N,N'- Dibromodimetilidantoína (63 mg, 0,22 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada 2 horas a 0°C.
Piridina (0,5 ml) foi adicionada e a solução foi aque- 1O cida a 60°C durante 3 horas.
Após resfriamento, uma solução foi concentra- da e secada sob vácuo para um sólido marrom claro.
Cromatografia flash (10% de EtOAc/DCM) forneceu 87 mg (70 %) de TX63719 como um sólido 1 amarelo claro.
H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,46 (s, 1H), 4,41 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 3,06 (dd, 1H, J = 6,3, 17,3 Hz), 2,75 (ddd, 1H, J = 7,2, 11 ,6, 17,6 Hz), 2,55 (m, 1H), 2,01-2,13 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J =6,7 Hz); MS (APCI): 338,1 [M+Ht.
Composto 337: 332 bruto (1 ,29 mmol) foi apreendido em piridi- na (5 ml), e anidrido acético (0,25 ml, 2,64 mmol) foi adicionado.
A solução foi aquecida a 11 O o c durante 3 horas, em seguida resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC0 3 saturado (20 ml) e extraído com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmou- ra, secados sobre MgS0 4 , concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,40 g de 337 como um óleo marrom escuro.
MS (APCI): m/z 359,2 [M+Ht Composto 338: 337 bruto (0,40 g, 1,12 mmol) foi apreendido em THF (5 ml) e HCI a 1M (1 ml) foi adicionado.
A solução foi agitada du- rante 3 dias, diluída com NaHC0 3 saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura,
secados sobre MgS0 4 e concentrados.
Cromatografia flash (75 % de EtO- Ac/Hexano) forneceu 70 mg (20 %) de 338 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 315,1 [M+Ht.
Composto 339: Uma solução de 338 (69 mg, 0,22 mmol) em THF (2 ml) e formiato de etila (1 ml) foi resfriada em um banho de gelo.
NaOMe (0,4 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite.
A mistura foi resfria- da em um banho de gelo, saciada pela adição de KH 2 P0 4 aquoso saturado (20 ml), e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combi- 5 nados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS0 4, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 75 mg (100 %) de 339 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 343,1 [M+H( Composto 340: O composto 339 (75 mg, 0,22 mmol) foi apre- endido em 3:1 THF/EtOH (4 ml). Hidroxilamina (34 mg, 50% peso de solu- 1O ção em água) foi adicionada e a reação foi agitada durante 1 hora.
Outra porção de hidroxilamina (34 mg) foi adicionada e a solução foi agitada du- rante a noite em temperatura ambiente.
A solução foi aquecida a 50 oc du- rante 4 horas, em seguida resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC0 3 aquoso saturado (20 ml) e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secada sobre MgS0 4, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 70 mg de uma espuma castanho amarelada.
Este material foi suspenso em benzeno (3 ml) e p-TsOH (1 mg) foi adicionado.
A mistura foi aquecida a 70°C durante 8 horas.
Após resfriamento, a solução foi diluída com NaHC0 3 aquoso saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados sobre MgS0 4, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 70 mg de uma espuma castanho amarelada.
Cromatografia flash (1 :2 EtOAc/DCM a 2:1 EtOAc/DCM)) forneceu 35 mg (47 %) de 340 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 340,1 [M+Ht Composto 341: O composto 340 (35 mg, O, 1O mmol) foi apre- endido em THF (2 ml) e MeOH (1 ml) e NaOMe (0,2 g, 30 % peso em Me- OH) foi adicionado.
A solução foi aquecida a 50 oc durante 5 horas, em se- guida resfriada e concentrada.
KH 2 P04 aquoso saturado (1 O ml) foi adicio- nado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, con- centrados, e secados sob vácuo para fornecer 35 mg (100 %) de 341 como uma espuma castanho amarelada.
MS (APCI): m/z 340,1 [M+Ht Composto TX63857: O composto 341 (35 mg, 0,10 mmol) foi apreendido em DMF (2 ml) e resfriado em um banho de gelo.
N,N'-
Dibromodimetilidantoína (17,7 mg, 0,062 mmol) foi adicionado e a solução 5 foi agitada 1 hora a 0°C.
Piridina (0,2 ml) foi adicionado e a solução foi a- quecida a 60°C durante 5 horas.
Após resfriamento, a solução foi concentra- da e secada sob vácuo.
Cromatografia flash (20 % de EtOAc/DCM) forneceu 1 16 mg (46 %) de TX63857 como um sólido branco.
H RMN (400 MHz, CD- CI3) 58,43 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H, J =6,4, 17,2 Hz), 2,68-2,82 (m, 1O 1H), 2,61 (s, 3H), 2,49-2,59 (m, 1H), 2,00-2,13 (m, 2H), 1,69-1,84 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J =6,8 Hz); MS (APCI): m/z 338,0 [M+H( Composto 342: O composto 327 (0,71 g, 2,36 mmol) foi sus- penso em EtOH (10 ml), e água (5 ml) foi adicionada seguida por KOH (0,66 g, 11,8 mmol). A mistura foi agitada durante 4 dias, e em seguida ver- tida em KH 2 P0 4 saturado (50 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), seca- dos sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer O, 75 g (100%) de 342 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 320,1 [M+Hr.
Composto 343: O composto 342 (380 mg, 1,19 mmol) foi adi- cionado a DMAc-DMA (3 ml) e a mistura foi aquecida a 80 oc durante 3 ho- ras.
A solução foi resfriada, concentrada, e secada sob vácuo para fornecer 343 como um sólido branco.
MS (APCI): m/z 389,1 [M+Ht Composto 344: clorídrato de hídroxílamína (124 mg, 1,78 mmol) foi suspenso em dioxano (4 ml) e Et3 N (0,25 ml, 1,78 mmol) foi adicionado.
A mistura foi tratada com som durante diversos minutos.
Uma solução de 343 (1, 19 mmol) em dioxano (4 ml) foi adicionada, seguida por ácido acético (0,36 g, 5,94 mmol). A mistura foi aquecida a 80 oc durante 2 horas e deixa- da resfriar para a temperatura ambiente.
A mistura foi diluída com NaHC0 3 saturado (25 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo.
Cromatografia flash (5 a 20 % de EtO- Ac/DCM) forneceu 295 mg (69 %) de 344 como um sólido branco.
MS (AP-
C I): m/z 359,1 [M+Ht.
Composto 345: O composto 344 (290 mg, 0,81 mmol) foi a- preendido em THF (12 ml) e HCI a 1M (3 ml) foi adicionado.
A solução foi agitada 4 dias, em seguida diluída com NaHC03 saturado (25 ml) e extraída 5 com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 246 mg (97 %) de 345 como uma espuma branca.
MS (APCI): m/z 315,0 [M+Ht.
Composto 346: O composto 345 (230 mg, 0,73 mmol) foi a- 1O preendido em THF (6 ml) e formiato de etila (2 ml) e resfriado em um ba- nho de gelo.
NaOMe (1 ,3 g, 30% peso em MeOH) foi adicionada gota a go- ta, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite.
A mistura resfriada em um banho de gelo, saciada pela adição de KH 2 P0 4 a- quoso saturado (30 ml), e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), secados sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 250 mg (100 %) de 346 como um sólido amarelo claro.
MS (APCI): m/z 343,0 [M+Ht.
Composto 347: O composto 346 (250 mg, 0,73 mmol) foi sus- penso em THF (6 ml), EtOH (3 ml) e água (0,5 ml). Cloridrato de hidroxi- Iam ina (76 mg, 1,1 O mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50 o c durante 3 horas.
A solução foi resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC03 aquoso saturado (25 ml) e extraído com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), secados sobre MgS0 4, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 250 mg (100 %) de 347 como uma espuma amarelo claro.
MS (APCI): m/z 340,1 [M+Hf.
Composto 348: O composto 347 (0, 73 mmol) foi apreendido em 3:1 THF/MeOH (8 ml) e NaOMe (1 ,3 g, 30% peso em MeOH) foi adicio- nado.
A solução foi aquecida a 50 oc durante 2 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e concentrada.
KH 2 P04 aquoso satu- rado (40 ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml),
secada sobre MgS04, e concentrados para fornecer 250 mg de uma espuma amarelo claro.
Cromatografia flash (1 O a 15 % de EtOAc/DCM) forneceu 190 mg (77%) de 348 como uma espuma branca.
MS (APCI): m/z 340,1 [M+Ht Composto TX63872: O composto 348 (190 mg, 0,56 mmol) foi 5 apreendido em DMF (5 ml) e resfriado em um banho de gelo.
N,N'- Dibromodimetilidantoína (96 mg, 0,34 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada 2 horas a O °C.
Piridina (1 ml) foi adicionado e a solução foi aqueci- da a 60 oc durante 3 horas.
Após resfriamento, uma solução foi concentra- da e secada sob vácuo para um sólido marrom claro.
Cromatografia flash (5 % de EtOAc/DCM) forneceu 150 mg (79 %) de TX63872 como um sólido 1 amarelo claro.
H RMN (400 MHz, CDCI 3) õ8,42 (s, 1H), 4,23 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, J=6,0, 17,2 Hz), 2,75-2,86 (m, 1H), 2,48-2,60 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,00-2,15 (m, 2H}, 1,69-1,83 (m, 1H}, 1,43 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J =6,8 Hz); MS (APCI): m/z 338,0 [M+Ht Composto 349: Oxalato de dietila (5 g, 1Oeq) foi adicionado a uma suspensão de NaH (0,51 g, 60% em óleo) em THF (10 ml). Uma solu- ção de 127 (0,8 g, 3,35 mmol) em THF (1 O ml) foi adicionada.
Após refluxar durante 16 horas, a mistura foi resfriada, neutralizada com KH 2 P0 4 saturado, e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). O EtOAc foi lavado com salmoura e se- cada com MgS04 para fornecer 349 (1,1 g, 100 %). MS: m/z [M+Hf 311. Composto 350: Uma mistura de 349 (1, 1 g, 3,35 mmol), hidra- zina de metila (310 mg, 6,7 mmol), e EtOH (15 mL) foi aquecida a 60 oc du- rante 16 horas.
EtOH foi removido, e o produto bruto foi passado através de uma coluna de sílica gel empacotada curta, eluído com 50 % de Et0- Ac/Hexanos, para fornecer 350 como um sólido branco (220 mg, 19 % de produção). MS: m/z [M+Hf 349. Composto 351: Uma solução do 350 (0,22 g, 0,63 mmol) em MeOH (5 ml) foi tratada com HCicaq) a 3N (2 ml), agitada em TA durante a noite.
A mistura de reação foi concentrada, extraída com EtOAc (2 x 25 ml) e lavada com NaHC0 3 saturado(aq) (25 ml). A camada orgânica foi secada com MgS0 4, e concentrada para fornecer 351 como um sólido. (0, 14 g, 73% de produção). MS: m/z [M+Ht 305.
Composto 352: A uma solução de 351 (0, 14 g, 0,46 mmol) em 5 ml de HCOOEt em TA foram adicionados 30 % de NaOMe em MeOH (0,4 g, 5 eq) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH 2 P04 sat. A mistura foi extraída com 5 EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 352 (155 mg, 100% de produção). MS: m/z [M+Ht 333. Composto 353: A uma solução de 352 (155 mg, 0,46 mmol) em 1O ml de EtOH foi adicionado NH 2 0H-HCI (75 mg, 2eq), e a mistura foi a- 1O quecida a 50 o c durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos or- gânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS0 4, concentrados em vácuo para fornecer 353 (155 mg, 100 %). MS: m/z [M+Ht
330. Composto 354: A uma solução de 353 (155 mg, 0,46 mmol) em 2:1 THF/MeOH (3 ml) foi adicionado MeOH, 30 % de NaOMe (0,95 g, 10 eq), e a solução foi aquecida a 50 oc durante 6 horas. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH 2 P0 4 saturado (25 ml) e extraí- do com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 354 (140 mg, 100% de produção). MS: m/z [M+Ht 302. Composto 355: A uma solução de 354 (140 mg, 0,46 mmol) em 2 ml de DMF a O oc foi adicionado DBDMH (92 mg, 0,55 eq), e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (0,4 g, 1O eq) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 oc durante a noite. Após concentração em vácuo, um resí- duo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 25 a 100 % de EtOAc/Hexanos para fornecer 355 como um sólido esbranquiçado (11 O mg, 80% de produção). MS: m/z [M+Ht 300. Composto TX63655: A uma solução de 355 (110 mg, 0,36 mmol) em 5 ml de THF a O °C, foi adicionado (COCI)2 (350 mg, 6 eq) e 1 gota de DMF, e a solução foi agitada durante 3 horas em TA. Após evapo- ração do solvente, um resíduo foi dissolvido em piridina (5 ml), cloridrato de dimetilamina (450 mg, 10 eq) foi adicionado, e mistura foi agitada em TA du- rante 16 horas.
Após evaporação da piridina, um produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica, eluído com 15 a 50 % de EtO- Ac/Hexanos para fornecer TX63655 como um sólido esbranquiçado (40 mg, 1 5 35 %de produção). H RMN (500 MHz, DMSO) 58,39 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,76-2,67 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 2H), 2,20-2,05 (t, 1H, J = 2,37, 12,3, 12,5), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,20-1,12 (d, 3H, J =6,61); MS: m/z [M+Ht 327. Composto 356: n-Buli (1 ,6 M em hexano, 0,6 ml, 0,96 mmol) foi adicionado a DIPA (110 mg, 1,1 mmol) em THF (2 ml) a O °C, agitados durante 30 min, e em seguida a reação foi resfriada para -78 °C.
O compos- to TX63570 (0,2g, 0,68 mmol) em 1 ml de THF foi adicionada gota a gota à solução de LDA.
A reação foi agitada a -78 oc durante 2 horas e brometo de benzila (65 mg, 1,1 eq) em 1 ml de THF foi adicionado.
Após agitar du- rante 2 horas a O °C, a mistura foi agitada em TA durante a noite.
HCI a 1 N (2 ml) foi adicionado, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmou- ra.
O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, 5 a 30 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 356 como um óleo (115 mg, 45 %). MS (APCI): m/z [M+Ht 383. Composto 357: O composto 356 (115 mg, 0,3 mmol) foi dissol- vido em THF (15 ml) com Pd/C a 10% (65 mg) em TA.
A mistura de reação foi tratado com um balão de hidrogênio e agitada durante dois dias, filtrada, e concentrada para fornecer 357, 105 mg.
MS (APCI): m/z [M+Ht 385. Composto 358: A uma solução de 357 (1 05 mg, 0,27 mmol) em 5 ml de HCOOEt em TA, 30% de NaOMe em MeOH (0,5 g, 10 eq) foi adi- cionada gota a gota.
A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH 2 P0 4 aquoso saturado.
A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, e concentrada em vácuo para fornecer 358 (110 g, 98% de produção). MS (APCI): m/z [M+Ht 413. Composto 359: A uma solução de 358 (105 mg, 0,26 mmol) em
5 ml de EtOH, NH 2 0H·sal de HCI (85 mg, 2 eq) foi adicionado, e a mistura foi aquecida a 50 oc durante a noite.
Após concentração em vácuo, um resí- duo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04 , e 5 concentrados em vácuo para fornecer 359 (110 mg, 100 %). MS (APCI): m/z [M+Ht 410. Composto 360: A uma solução 359 (110 mg, 0,26 mmol) em 2:1 THF/MeOH (3 ml), 30% de NaOMe (0,5 g, 5 eq) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 oc durante 9 horas.
Após concentração em vácuo, um re- 1O síduo foi misturado com KH 2 P0 4 (sat., 15 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, seca- dos com MgS0 4 , e concentrados em vácuo para fornecer 360 (11 O mg, 100% de produção). MS (APCI): m/z [M+Ht 410. Composto TX63607: A uma solução de 360 (11 O mg, 0,26 mmol) em 2 ml de DMF a O oc, DBDMH (42 mg, 0,55 eq) foi adicionado, e a solução foi agitada durante 2 horas.
Piridina (1 g, 50 eq) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 oc durante a noite.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 5 a 30 % de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63607 como um sólido esbranquiça- do (41 mg, 39 % de produção). 1H RMN (500 MHz, CDCI 3) ó 8,45 (s, 1H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,23-7,30 (m, 4H), 7,11-7,19 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (br d, 1H, J=15 Hz), 3,07 (dd, 1H, J=15, 5 Hz), 2,84 (br d, 1H, J=1 O Hz), 2,58 (dd, 1H, J=20, 5 Hz), 2,37-2,44 (m, 1H), 2,16-2,20 (m, 2H), 1,70-1,79 (m, 1H), 1,46 (s, 3H); MS (APCI): m/z [M+Ht 408. Composto 361: Uma solução de KHMDS (658 mg, 3,30 mmol) em THF (6 ml) foi resfriada para -60 °C.
Uma solução de TX63570 (482 mg, 1,65 mmol) em THF (4 ml) foi adicionada gota a gota.
A solução foi deixada aquecer lentamente para O oc e agitada 30 minutos.
A solução foi novamente resfriada para -60 °C, e brometo de benzila (0,30 ml, 2,47 mmol) foi adicionado.
A solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 2 horas.
NH 4CI aquoso saturado (20 ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados fo-
ram lavados com salmoura, secados sobre MgS04 , e concentrados para fornecer 0,67 g de uma espuma crua. Cromatografia flash (1 0% de EtO- Ac/DCM) forneceu 120 mg (15 %) de 361 como uma espuma amarelo claro. MS (APCI): m/z473,1 [M+Ht 5 Composto 362: O composto 361 (120 mg, 0,25 mmol) foi dis- solvido em THF (15 ml) com Pd/C a 10% (65 mg) em TA. A mistura de rea- ção foi tratada com um balão de hidrogênio e agitada durante dois dias, fil- trada, e concentrada para fornecer 362, 120 mg. MS (APCI): m/z [M+Ht
475.
10 Composto 363: A uma solução de 362 (120 mg, 0,25 mmol) em 4 ml de HCOOEt em TA, 30 %de NaOMe em MeOH (0,3 g, 6 eq) foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH 2 P0 4 aquoso saturado. A mistu- ra foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados 15 foram lavados com salmoura, secados com MgS04 , concentrados em vácuo para fornecer 363 (120 mg, 95% de produção). MS (APCI): m/z [M+Ht 503. Composto 364: A uma solução de 363 (120 mg, 0,23 mmol) em • 5 ml de EtOH, NH 2 0H-HCI (85 mg, 2 eq) foi adicionado e aquecido a 50 oc durante a noite. Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com 20 água e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS0 4 , concentrada em vácuo para fornecer 364 (120 mg, 100%). MS (APCI): m/z [M+Hf 500. Composto 365: A uma solução de 364 (120 mg, 0,23 mmol) em 2:1 THF/MeOH (3 ml), 30% de NaOMe (0,5 g, 5 eq) foram adicionados, e a 25 mistura foi aquecida a 50 oc durante 12 horas. Após concentração em vá- cuo, um resíduo foi misturado com KH 2 P04 (sat., 15 ml) e extraído com E- tOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS0 4 , concentrados em vácuo para fornecer 365 (115 mg, 98% de produção). MS (APCI): m/z [M+Hf 500. 30 Composto TX63601: A uma solução de 365 (115 mg, 0,23 mmol) em 2 ml de DMF a ooc, DBDMH (38 mg, 0,55 eq) foi adicionado, e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (1 g, 55 eq) foi adicionado, e a solução foi aquecida a sooc durante a noite.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel (5 a 30 % de EtO- Ac/Hexanos) para fornecer TX63601 como um sólido esbranquiçado (31 mg, 1 28 % de produção). H RMN (500 MHz, CDCb) ó8,35 (s, 1H), 7,40-7,48 (m, 5 3H), 7,25-7,31 (m, SH), 7,09-7,18 (m, SH), 6,91 (d, 2H, J=10 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,28 (d, 1H, 15 Hz), 3,18 (d, 1H, J=15 Hz), 2,92 (d, 1H, J=15 Hz), 2,62- 2,69 (m, 2H), 2,36-2,43 (m, 2H), 2,16 (dd, 1H, J=15, 5 Hz), 2,02-2,08 (m, 1H), 1,65 (s, 3H); MS (APCI): m/z [M+Hr 498. Composto 366: Uma solução de di-isopropilamina (0,30 ml, 2,15 mmol) em THF (2 ml) foi resfriada para -78°C, e Buli (1,6 M em hexa- no, 1,35 ml, 2,15 mmol) foi adicionada gota a gota.
A solução foi removida do banho de resfriamento e agitada 15 min.
A solução foi novamente resfria- da para -78°C e uma solução de TX63570 (0,21 g, 0,72 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada gota a gota.
A solução foi agitada 15 min, em seguida transferida para um banho de gelo e agitada 30 minutos.
A solução foi no- vamente resfriada para -78°C, e uma suspensão de cloreto de difeniliodônio (0,227 g, 0,72 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionada.
A solução foi agitada 1 h a -78 oc, em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente e agi- tada 3 horas.
A solução foi saciada com NH 4 CI sat. aq. (20 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secados sobre MgS0 4 , e concentrados para fornecer 0,33 g de um óleo marrom.
Cromatografia flash (25 % de EtOAc/DCM) for- neceu 80 mg (31 %) de 366 como espuma branca.
MS (APCI): m/z 369
[M+Ht.
Composto 367: O composto 366 (76 mg, 0,019 mmol) foi a- preendido em THF (5 ml) e Pd/C a 1O % (20 mg) foi adicionado sob nitrogê- nio.
A mistura foi evacuada e purgada com H2 (3x), e agitada sob um balão de H2 durante a noite.
A mistura foi filtrada através de uma frita fina, e o fil- trado foi concentrado para fornecer 80 mg (>1 00 %) de 367 como uma es- puma branca.
MS (APCI): m/z 371,1 [M+Ht.
Composto 368: Uma solução de 367 (75 mg, 0,20 mmol) em formiato de etila (5 ml) foi resfriado em um banho de gelo.
NaOMe (0,55 g,
30 % peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite.
A mistura foi saciada pela adi- ção de KH2P04 aquoso saturado (1 O ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados 5 sobre MgS04, e concentrados para fornecer 90 mg (>100 %) de 368 como uma espuma castanho amarelada.
MS (APCI): m/z 399 [M+Ht Composto 369: O composto 368 (0,20 mmol) foi apreendido em EtOH (3 ml) e água (0,5 ml). Cloridrato de hidroxilamina (15 mg, 0,22 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 60 oc durante 3 horas.
A 1O solução foi resfriada e concentrada.
O resíduo foi diluído com NaHC0 3 a- quoso saturado (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos or- gânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secada sobre MgS0 4, e concentrados para fornecer 90 mg (>100 %) de 369 como uma espuma castanho amarelada.
MS (APCI): m/z 396 [M+Ht Composto 370: O composto 369 (0,20 mmol) foi apreendido em 2:1 THF:MeOH (3 ml) e NaOMe {0,3 g, 30 % peso em MeOH) foi adiciona- do.
A solução foi aquecida a 50 oc durante 4 horas, e em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente.
KH 2 P0 4 aquoso saturado (1 O ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre MgS04, e concentrados.
Cromatografia flash (1 :2 EtOAc/DCM) forneceu 72 mg (91 %) de 370 como um sólido esbranquiçado.
MS (APCI): m/z 396,1 [M+Hr Composto TX63629: O composto 370 (71 mg, O, 18 mmol) foi apreendido em DMF (2 ml) e resfriado em um banho de gelo.
N,N'- Dibromodimetilidantoína (31 mg, O, 11 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada 2 horas a 0°C.
Piridina (0,2 ml) foi adicionado e a solução foi aque- cida a 60°C durante 4 horas.
Após resfriamento, a solução foi concentrada sob vácuo para um sólido marrom.
Cromatografia flash (20 % de EtO- Ac/DCM) forneceu 56 mg (79 %) de TX63629 como um sólido amarelo páli- do.
MS (APCI): 1H RMN (500 MHz, CDCb) o 8,65 (s, 1H), 7,52-7,26 (m, 8H), 7,14 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,68 (d, 1H, J = 13,6), 2,72 (m, 1H), 2,54- 2,39 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,46 (m, 1H); m/z 394,1 [M+Ht.
Composto 371: Carbonato de dimetila (3, 1g, 10 eq) foi adicio- nado a uma suspensão de NaH (0,51 g, 60% em óleo) em THF (10 ml). Uma solução de 127 (0,8 g, 3,35 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada.
A- pós refluxar durante 16 horas, a solução foi resfriada, neutralizada com 5 KH2P04 (cone.), e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). O EtOAc foi lavado com salmoura e secado com MgS04 para fornecer o composto bruto 371 (1 g, 100%). MS: m/z [M+Ht 297. Composto 372: Uma solução de cloridrato de acetimidamida (3,2 g, 1O eq) e piperidina (1 ,45 g, 5 eq) em 1O ml de i-PrO H foi agitada em TA durante 15 min. 371 bruto (1 g, 3,35 mmol) em 5 ml de 2-propanol foi adicionado lentamente, e agitado em TA durante 30 minutos.
A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante dois dias, em seguida concentrada.
A mistura de reação foi misturada com éter (50 ml). O produto foi precipitado, filtrado e lavado com água, para fornecer 372 como um sólido esbranquiça- do (425 mg, 42% de produção). MS: m/z [M+Ht 305. Composto 373: A uma suspensão de 372 (0,4 g, 1,3 mmol) em oxicloreto de fósforo (10 ml, 107 mmol) foram adicionadas duas gotas de DMF em TA.
A mistua resultante foi agitada a 140°C durante 3 horas.
A mis- tura foi em seguida concentrada até a secura, diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com NaHC0 3 (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi sepa- rada, secada (MgS0 4) e evaporada até a secura.
O composto 373 foi obtido como um óleo amarelo bruto (385 mg, 100%) e foi usado sem outra purifica- ção.
Composto 374: 30% de NaOMe (1 ,2 g, 5 eq) em MeOH foram adicionados gota a gota à solução agitada de 373 em MeOH seco (1 O ml). A solução foi aquecida a 50oC durante 3 horas.
A mistura foi em seguida concentrada até a secura, diluída com EtOAc (35 ml) e lavada com KH2P04 saturado (25 ml}, seguida por salmoura, secada (MgS04) e os solventes removidos.
Purificação por cromatografia de coluna de sílica gel usando (5 a 40% de gradiente de EtOAc/Hexanos) forneceu 374 como um óleo (155 mg, 44% de produção). MS: m/z [M+Hr 275. Composto 375: A uma solução de 374 (155 mg, 0,56 mmol) em
5 ml de HCOOEt foram adicionadas 30% de NaOMe em MeOH (1 g, 10 eq) gota a gota. A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH 2 P0 4 saturado. A mistura foi extraída com E- tOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 5 salmoura, secados com MgS04 , e concentrados em vácuo para fornecer
375. (170 mg, 100% de produção). MS: m/z [M+Ht 303. Composto 376: A uma solução de 375 (170 mg, 0,56 mmol) em 1O ml de EtOH foi adicionado NH 20H·sal de HCI (80 mg, 2 eq), e a mistura foi aquecida a 50 oc durante a noite. Após concentração em vácuo, um resí- 1O duo foi misturado com água e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS0 4 , concentrados em vácuo para fornecer 376 (170 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+Hr 300. Composto 377: A uma solução de 376 (170 mg, 0,56 mmol) em 2 ml de THF e 1 ml de MeOH foi adicionado 30% de NaOMe (1 g, 10eq), e a solução foi aquecida a 50 oc durante 9 horas. Após concentração em vá- cuo, um resíduo foi misturado com KH 2 P0 4 saturado (15 ml) e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS0 4 , concentrados em vácuo para fornecer 377 (170 mg, 100% de produção). MS: m/z [M+Ht 300. Composto TX63646: A uma solução de 377 (170 mg, 0,56 mmol) em 2 ml de DMF a O oc, foi adicionado DBDMH (90 mg, 0,55 eq), e a solução foi agitada durante 2 horas. Piridina (1 g) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite. Após concentração em vácuo, um resí- duo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 15 a 40 % de EtOAc/Hexanos para coletar TX63646 como um sólido esbranquiçado (50 1 mg, 30 % de produção). H RMN (500 MHz, CDCh) ó 8,92 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,80 (dd, 1H, J = 6,7, 18,3 Hz), 2,61 (s, 3H), 2,52-2,60 (m, 2H), 2,04- 2,16 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (d, 3H, J = 6,7 Hz); MS: m/z [M+Ht 398. Composto 378: Em um frasconete selável, uma solução de 371 impuro (bruto da etapa anterior, assume 3,36 mmol) em 20 ml de i-PrOH foi tratada com cloridrato de ciclopropanocarboximidamida sólido (4,05 g, 33,59 mmol) seguido por piperidina (1 ,7 ml, 17,2 mmol). A amostra foi lavada com N2, selada e aquecida (por meio de um aquecedor de bloco) a 90 oc durante 72 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre 5 EtOAc e solução de KH 2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado, concentrado e croma- tografado (sílica gel, 50 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,85 g (77 %) de 378 como um sólido esbranquiçado.
MS (APCI) m/z 331 (100 %) [M+Ht Composto 379: Uma solução de 378 (0,85 g, 2,58 mmol) em 1O ml de MeOH e HCI a 3N (10 ml, 30 mmol) foi agitada em temperatura am- biente sob N2 durante 16 horas.
A amostra foi concentrada, resfriada, basifi- cada com 10% de solução de NH40H aquosa em um pH - 9-10 e extraída com CHCb.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 0,70 g (94 %) de 379 como um sólido esbranquiçado.
MS (APCI) m/z 287 (100 %) [M+Ht Composto 380: A uma solução em agitação de 379 (0, 70 g, 2,43 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,47 ml, 2,70 mmol) em 24 ml de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) oxicloreto de fósfo- ro (2,3 ml, 24,6 mmol). Após adição a amostra foi aquecida a 80 oc sob N2 durante 16 horas, resfriada, concentrada, em seguida cuidadosamente divi- dida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concen- trado para fornecer 0,69 g (94 %) de 380 como um sólido esbranquiçado.
MS (APCI) m/z 305/307 (1 00/47 %) [M+Ht Composto 381: A solução em temperatura ambiente sob N2 de 380 (0,32 g, 1,07 mmol) em 1O ml de THF:MeOH (1: 1) foi tratada com Na- OMe, 30% peso de solução em MeOH (2,0 ml, 10,7 mmol). A amostra foi aquecida a 50 oc durante 2 horas, resfriada, concentrada, em seguida divi- dida entre EtOAc e solução de KH 2P04 saturada.
O extrato orgânico foi la- vado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentra- dos para fornecer 0,34 g (>1 00 %) de sol. de 381 impuro como um óleo a- marelo, que foi usado sem purificação.
Composto 382: A uma solução em agitação de ligeiramente im- puro 381 (0,34 g, assume 1,07 mmol) e formiato de etila {9,0 ml, 111 ,O mmol) em 1O ml de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de serin- ga) NaOMe, 30% peso de solução em MeOH (2,0 ml, 10,7 mmol). A amos- 5 tra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concen- trada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH 2 P0 4 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 0,35 g (>100 %) de sol. de 382 impuro como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação. 1O Composto 383: Uma solução de ligeiramente impuro 382 {0,35 g, assume 1,07 mmol) e cloridrato de hidroxilamina {0, 11 g, 1,58 mmol) em 25 ml de EtOH foi aquecida a 50 oc sob N2 durante 2 horas em seguida temperatura ambiente durante a noite.
A amostra foi concentrada e dividida entre EtOAc e solução de NaHC0 3 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 0,31 g (90 %) de sol. de 383 impuro como um sólido espumoso cas- tanho amarelado, que foi usado sem purificação.
MS (ES) m/z 326 (1 00 %) [M+Ht Composto 384: A uma solução em agitação de sol. de 383 im- puro (0,31 g, 0,96 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 20 ml de MeOH foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (0,90 ml, 4,80 mmol). A amostra foi agitada em tem- peratura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH 2 P0 4 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado, concentrado e croma- tografado (sílica gel, 30% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,13 g (41%) 384 como um sólido espumoso esbranquiçado.
Composto TX63761: A uma solução em agitação a ooc sob N2 de 384 (0, 13 g, 0,40 mmol) em 1O ml de DMF, foi adicionado em uma por- ção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,057 g, 0,20 mmol). Após agitação a ooc durante 1 hora, piridina (0,33 ml, 4,08 mmol) foi adicionado.
O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 3 horas.
A amos-
tra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com soluções de KH 2P04 saturada e NaCI saturada, se- cado (MgS0 4 ), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 30 % de 5 EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,030 g (23 %) de TX63761 como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CDC1 3 ) 58,88 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H, J =7,0, 18,2 Hz), 2,52 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,68 (dq, 1H, J =6,5, 12,8 Hz), 1,38 (s, 3H), 1,29 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,1 O (m, 2H), 1,02 (m, 2H); MS (APCI) m/z 324 (1 00 %) [M+Ht Composto 385: Em um frasconete selável, uma solução de 371 (Bruto da etapa anterior, assume 4,20 mmol) em 15 ml de n-BuOH foi trata- da com cloridrato de 2,2-dimetilpropionamidina sólido (5,0 g, 36,6 mmol) se- guido por piperidina (2, 1 ml, 21,2 mmol). A amostra foi lavada com N2, se- lada e aquecida (por meio de um aquecedor de bloco) a 100 oc durante 72 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtO- Ac e solução de NaHC0 3 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solu- ção de NaCI saturada, secado (MgS0 4 ), filtrado, concentrado e cromatogra- fado (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,87 g (60 %) de 385 como um sólido gomoso castanho amarelado.
MS (APCI) m/z 347 (100 %) [M+Hf.
Composto 386: Uma solução de 385 (0,87 g, 2,50 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (0,48 ml, 2, 76 mmol) em 1O ml de benzeno foram adi- cionados gota a gota (por meio de seringa) oxicloreto de fósforo (2,3 ml, 24,7 mmol). Após adição a amostra foi aquecida a 90 oc sob N2 durante 2 horas em seguida temperatura ambiente durante a noite.
A amostra foi con- centrada em seguida cuidadosamente dividida entre EtOAc e solução de NaHC0 3 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI satu- rada, secado (MgS04 ), filtrado e concentrado para fornecer 0,85 g (93 %) de 386 como um óleo amarelo claro, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 365/367 (100/38 %) [M+Hf.
Composto 387: Uma solução de 386 (0,42 g, 1,16 mmol) em 10 ml de MeOH foi tratada com NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (1, 1 ml, 5,9 mmol). A amostra foi lavada com N2 , selada e aquecida a 80 oc du- rante 48 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH 2 P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para 5 fornecer 0,42 g (-100 %) de 387 como um óleo amarelo escuro, que foi usa- do sem purificação.
Composto 388: Uma solução de 387 (0,42 g, 1,16 mmol) e HCI a 3N (10 ml, 30 mmol) em 10 ml de MeOH foi agitada em temperatura am- biente sob N2 durante 16 horas.
A amostra foi concentrada, resfriada, basifi- cada com 10% de solução de NH40H aquosa em um pH- 9-10 e extraída com EtOAc.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 0,34 g (92 %) de 388 como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 317 (100%) [M+Ht Composto 389: A uma solução em agitação de 388 (0,34 g, 1,07 mmol) e formiato de etila (10 ml, 124 mmol) em 10 ml de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30% peso de solução em MeOH (1 ,O ml, 5,3 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambi- ente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH 2 P0 4 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 0,36 g (97 %) de 389 como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem puri- ficação.
MS (APCI) m/z 345 (100%) [M+H( Composto 390: Uma solução de 389 (0,36 g, 1,04 mmol) e clo- ridrato de hidroxilamina (0, 11 g, 1,58 mmol) em 1O ml de EtOH foi aquecida a sooc sob N2 durante 2 horas, em seguida temperatura ambiente durante a noite.
A amostra foi concentrada e dividida entre EtOAc e solução de NaH- C03 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 0,59 g (>1 00%) de 390 como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.
Composto 391: A uma solução em agitação de ligeiramente im- puro 390 (Bruto da etapa anterior, assume 1,04 mmol) em temperatura am-
biente sob N2 em 10 ml de MeOH:THF (1:1) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (0,98 ml, 5,22 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 satu- 5 rada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 20 % de EtO- Ac/Hexanos) para fornecer 0,18 g (50%) 391 como um óleo amarelo claro.
MS (APCI) m/z 342 (100 %) [M+H( Composto TX63853: A uma solução em agitação a ooc sob N2 1O de 391 (0, 18 g, 0,52 mmol) em 1O ml de DMF, foi adicionado em uma por- ção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,075 g, 0,26 mmol). Após agitação a ooc durante 1 hora, piridina (0,42 ml, 5,20 mmol) foi adicionado.
O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 2 horas.
A amos- tra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH 2 P0 4 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 20 % de EtOAc/Hexanos) para 1 fornecer 0,068 g (38%) de TX63853 como um sólido amarelo claro.
H RMN (400 MHz, CDCb) 58,60 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,76 (dd, 1H, J = 6,4, 18,0 Hz), 2,51-2,60 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,36 (s, 12H), 1,28 (d, 3H, J =6,8 Hz); MS (APCI) m/z 340 (100 %) [M+Ht.
Composto 392: KOt-Bu (250 mg, 1eq) foi dissolvido em EtOH anidroso (20 ml). Tioureia (1 ,7 g, 1O eq) e 371 (950 mg, 3,2 mmol) foi adi- cionado à solução de base.
A mistura de reação foi refluxada durante 16 horas.
O solvente concentrado sob vácuo até quase a secura e o resíduo foi redissolvido em água (1 O ml). A solução foi neutralizada com HCI a 3 N, um precipitado foi coletado, lavado com água, e secado sob vácuo para fornecer 392 (900 mg, 87 %de produção). MS: m/z [M+Ht 323. Composto 393: O composto 392 (900 mg, 2, 79 mmol) foi dis- solvido em DMF (1 O ml), e K2 C0 3 (1 ,2 g, 3eq) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 30 minutos.
Mel (0,8 g, 2 eq) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada em TA durante 2 horas.
A mistura de reação foi saciada com água (1 00 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e concentrada para fornecer 393 (975 mg, 100% de produção). MS: m/z [M+Ht 351. Composto 394: A uma mistura agitada de 393 (975 mg, 2, 79 5 mmol) e Pd (PPh 3) 4 (200 mg, 5 moi%) em THF (20 ml) sob nitrogênio, ácido fenilborônico (1 g, 3eq) e CuTC (1 ,8 g, 3,5 eq) foram adicionados.
A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 16 horas.
O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por uma cromatografia de coluna de síli- ca gel, eluído com 1O a 35% de EtOAc/Hexanos para fornecer 394 como um sólido (415 mg, 40% de produção). MS: m/z [M+Ht 381. Composto 395: Uma solução de 394 (455 mg, 1,2 mmol) em MeOH (10 ml) foi tratada com HCI a 3 N(aq) (3 ml), e agitada em TA durante a noite.
A mistura de reação foi concentrada, extraída por EtOAc (2 x 25 ml) e lavada com NaHC0 3 saturado(aq) (25 ml). A camada orgânica foi secada com MgS0 4, e concentrada para fornecer 395 como um óleo (405 mg, 100% de produção). MS: m/z [M+Ht 337. Composto 396: A uma solução de 395 (405 mg, 1,2 mmol) em 5 ml de HCOOEt foram adicionados gota a gota 30 % de NaOMe em MeOH (1 ,3 g, 6 eq). A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, em se- guida vertida em água e acidificada com sat.
KH2P04. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS0 4, concentrados em vácuo para fornecer 396 (435 mg, 100% de produção). MS: m/z [M+Ht 365. Composto 397: A uma solução de 396 (435 mg, 1,18 mmol) em 20 ml de EtOH foi adicionado NH 20Hsal de HCI (170 mg, 2 eq), e a mistu- ra foi aquecida a sooc durante a noite.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com Mg- S04, e concentrados em vácuo para fornecer 397 (430 mg, 98 %de produ- 3D ção). MS: m/z [M+Hr 362. Composto 398: A uma solução de 397 (430 mg, 1,18 mmol) em 2 ml de THF e 2 ml de MeOH foram adicionados 30% de NaOMe (1 ,7 g, 8 eq), e a solução foi aquecida a 50 oc durante 6 horas.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH 2 P0 4 saturado (25 ml) e extraí- do com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com água e salmoura, secados com MgS04 , e purificados sobre uma 5 coluna de sílica gel, eluído com 15 a 45% de EtOAc/Hexanos para fornecer 398 como um sólido esbranquiçado (215 mg, 50 % de produção). MS: m/z [M+Ht 362. Composto TX63666: A uma solução de 398 (210 mg, 0,58 mmol) em 2 ml de DMF a ooc foi adicionado 1,3-dibromo-5,5- 1O dimetilidantoína (95 mg, 0,55 eq), e a solução foi agitada durante 2 horas.
Piridina (1 g) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 oc durante a noi- te.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma colu- na de sílica gel, eluído com 15 a 45% de EtOAc/Hexanos para fornecer 1 TX63666 como um sólido esbranquiçado (130 mg, 62 % de produção). H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,76 (s, 1H), 7,58 (m, 5H), 3,50 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,52-2,61 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,34 (d, 3H, J =6,6 Hz); MS: m/z [M+Ht 360. Composto 399: Uma mistura de 392 (2,6g, 8,06 mmol) e 8,1 g de ácido cloroacético (1 O eq) foi aquecida a 1oooc durante 1 hora, em se- guida 1O ml de água foram adicionados e o aquecimento continuado duran- te mais 5 horas.
HCI concentrado (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi a- quecida a 100°C durante 16 horas.
A reação foi resfriada e 50 ml de água gelada foram adicionados.
O precipitado foi coletado por filtração, e secado sob vácuo para fornecer 399 como um sólido esbranquiçado (2, 1 g, 93% de produção). MS: m/z [M+Hr 263. Composto 400: Uma mistura de 399(2,03 g, 7,73 mmol) e di- isopropiletilamina (1 ,01 g, 1 eq) em 1O ml de POCI 3 foi aquecida a 90°C du- rante 16 horas.
A reação foi saciada com gelo e o produto foi precipitado, filtrado e secado sob vácuo para fornecer 400 como um sólido marrom (2, 1 g, 90% de produção). MS: m/z 299, 301 (3:2) [M+Ht Composto 401a-b: Uma solução de 400 (2,05 g, 6,85 mmol), NaOMe (1 ,85 g, 1,5 eq, 30% em MeOH) e 25 ml de MeOH foram aqueci-
dos a 50°C durante 1 hora.
A mistura de reação foi concentrada, extraída com EtOAc (2x20 ml), lavada com água, e purificada sobre uma coluna de sílica gel, com 1O a 15 % de eluição de EtOAc/Hexanos.
O primeiro compos- to obtido foi 401a (1 ,3 g, 65% de produção), MS: m/z 295, 297 (3:1) [M+Ht 5 O segundo composto obtido foi 401b (110 mg, 5,5 %de produção), MS: m/z 291 [M+Ht Composto 402: A uma solução de 401a (130 mg, 0,44 mmol) em 5 ml de HCOOEt foram adicionados gota a gota 30% de NaOMe em MeOH (0,5 g, 6 eq). A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, 1O em seguida vertida em água e acidificada com KH 2P0 4. A mistura foi extraí- da com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura, secados com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 402 (140 mg, 100% de produção). MS: m/z [M+Hf 319. Composto 403: A uma solução de 402 (140 mg, 0,44 mmol) em 1O ml de EtOH foi adicionado NH 20H·sal de HCI (65 mg, 2 eq), e a mistura foi aquecida a sooc durante a noite.
Após concentração em vácuo, um resí- duo foi misturado com água e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS0 4, concentrados em vácuo para fornecer 403 (138 mg, 100 % de produção). MS: m/z [M+Hf 316. Composto 404: A uma solução de 403 (138 mg, 0,44 mmol) em 2 ml de THF e 1 ml de MeOH foram adicionados gota a gota 30% de Na- OMe (0,63 g, 8 eq), e a solução foi aquecida a 50 oc durante 6 horas.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2P04 saturado (15 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 404 (136 mg, 100% de produção). MS: m/z [M+Hf 316. Composto TX63718: A uma solução de 404 (136 mg, 0,44 mmol) em 2 ml de DMF a ooc foi adicionado 1,3-dibromo-5,5- dimetilidantoína (70 mg, 0,55 eq), e a solução foi agitada durante 2 horas.
Piridina (1 g) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 oc durante a noi- te.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma colu-
na de sílica gel, eluído com 5 a 30% de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63718 como um sólido esbranquiçado (55 mg, 40 % de produção). 1H RMN (400 MHz, CDCb) o 8,71 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,67 (dd, 1H, J = 7,0, 17,5 Hz), 2,37-2,51 (m, 2H), 1,95-2,06 (m, 2H), 1,62 (m, 5 1H), 1,33 (s, 3H), 1,22 (d, 3H, J =6,5 Hz); MS: m/z [M+Ht 314. Compostos TX63793 e TX63794: Os enantiômeros de compos- to TX63718 (32,7 mg) foram separados usando HPLC quiral (CHIRALPAK IA, 5~, 30x250 mm, 2:50:50 EtOH/EtOAc/Hexano) para fornecer dois picos bem resolvidos. Um é a 4,04 minutos, que forneceu TX63793 (17,6 mg, 1 >99,9% ee). H RMN (400 MHz, CDCb) ó8,79 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H, J =6,4, 18,0 Hz), 2,52 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J = 6, 7 Hz). E o outro é a 4,66 minutos, que forne- 1 ceu TX63794 (15, 1 mg, 98,8 % ee). H RMN (400 MHz, CDCI 3) ó8,79 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 2,75 (dd, 1H, J = 6,4, 18,0 Hz), 2,52 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J =6,7 Hz). Composto 405a: O composto 401 b (0,25 g, 0,84 mmol) foi dis- solvido em DME (6 ml) e DMF (3 ml). A esta solução foi adicionado ácido piridin-3-ilborônico (125 mg, 1 mmol), Ph3P (85 mg, 0,32 mmol) e K3P0 4 (0,54 g, 2,54 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 1O minutos. Pd(0Ac) 2 (35 mg, O, 16 mmol) foi adicionado e nitrogênio borbulha- do durante mais 1O minutos. A suspensão foi aquecida para 90 o c durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada, concentrada, e purificada sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 5 a 35 % de EtOAc/Hexanos para for- necer 405a como um sólido (0,28 g, 98 % de produção). MS: m/z [M+Ht
338. Composto 405b: Ácido piridin-4-ilborônico (125 mg, 1 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 401 b para fornecer 405bb (270 mg, 95% de produção). MS: m/z [M+Ht 338. Composto 405c: Ácido 2-metoxifenilborônico (155 mg, 1 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 401 b para forne- cer 405c (150 mg, 49% de produção). MS: m/z [M+Ht 367. Composto 405d: Ácido fenilborônico (155 mg, 1 mmol) foi trata-
do de acordo com o procedimento para o composto 401 b para fornecer 405d (185 mg, 65% de produção). MS: m/z [M+Hr 337. Composto 405e: Ácido pirimidin-5-ilborônico (140 mg, 1,13 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 401 b para 5 fornecer 405e (185 mg, 58% de produção). MS: m/z [M+Ht 339. Composto 40Ga: A uma solução de 405a (280 mg, 0,82 mmol) em 1O ml de HCOOEt foram adicionados gota a gota 30 % de NaOMe em MeOH (6 eq). A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, em seguida vertida em água e acidificada com KH 2 P0 4 . A mistura foi extraída 1O com EtOAc.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmou- ra, secados com MgS04 , e concentrados em vácuo para fornecer 40Ga (300 mg). MS: m/z [M+Ht 366. Composto 40Gb: O composto 405b (270 mg, 0,82 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto 40Ga para fornecer o composto título 40Gb (290 mg). MS: m/z [M+Hf 366. Composto 40Gc: O composto 405c (150 mg, 0,4 mmol) foi tra- tado de acordo com o procedimento para o composto 40Ga para fornecer o composto título 40Gc (120 mg). MS: m/z [M+Ht 395. Composto 40Gd: O composto 405d (185 mg, 0,51 mmol) foi tra- tado de acordo com o procedimento para o composto 40Ga para fornecer o composto título 40Gd (185 mg). MS: m/z [M+Hf 365. Composto 40Ge: O composto 405e (175 mg, 0,51 mmol) foi tra- tado de acordo com o procedimento para o composto 406a para fornecer o composto título 406e (185 mg). MS: m/z [M+Hr 367. Composto 407a: A uma solução de 406a (300 mg, 0,82 mmol) em 20 ml de EtOH foi adicionado NH 20H·sal de HCI (2 eq), e a mistura foi aquecida a 50°C durante a noite.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraída com EtOAc.
Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrada em vácuo para fornecer 407a (280 mg). MS: m/z [M+Ht 363. Composto 407b: O composto 40Gb (290 mg, 0,79 mmol) foi tra- tado de acordo com o procedimento para o composto 407a para fornecer o composto título 407b (290 mg). MS: m/z [M+Ht 363. Composto 407c: O composto 406c (120 mg, 0,3 mmol) foi tra- tado de acordo com o procedimento para o composto 407a para fornecer o composto título 407c (117 mg). MS: m/z [M+Ht 392. 5 Composto 407d: O composto 406d (130 mg, 0,34 mmol) foi tra- tado de acordo com o procedimento para o composto 407a para fornecer o composto título 407d (120 mg). MS: m/z [M+Ht 376. Composto 407e: O composto 406e (185 mg, 0,5 mmol) foi tra- tado de acordo com o procedimento para o composto 407a para fornecer o composto título 407e (180 mg). MS: m/z [M+Ht 364. Composto 408a: A uma solução de composto 407a (280 mg, 0,78 mmol) em 4 ml de THF e 2 ml de MeOH foram adicionados gota a go- ta 30% de NaOMe (8 eq), e a solução foi aquecida a 50 oc durante 6 horas.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com solução de KH2P0 4 saturada (30 ml) e extraído com EtOAc.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentra- dos em vácuo para fornecer 408a (220 mg). MS: m/z [M+Ht 363. Composto 408b: O composto 407b (290 mg, 0,79 mmol) foi tra- tado de acordo com o procedimento para o composto 408a para fornecer o composto título 408b (280 mg). MS: m/z [M+Ht 363. Composto 408c: O composto 407c (117 mg, 0,3 mmol) foi tra- tado de acordo com o procedimento para o composto 408a para fornecer o composto título 408c (117 mg). MS: m/z [M+Hr 392. Composto 408d: O composto 407d (120 mg, 0,32 mmol) foi tra- tado de acordo com o procedimento para o composto 408a para fornecer o composto título 408d (11 O mg). MS: m/z [M+Ht 376. Composto 408e: O composto 407e (180 mg, 0,5 mmol) foi tra- tado de acordo com o procedimento para o composto 408a para fornecer o composto título 408e (180 mg). MS: m/z [M+Ht 364. Composto TX63724: O composto 408a (0, 19 g, 0,52 mmol) foi dissolvido em 2 ml de DMF a 0°C.
Br2 (95 mg, 1,1 eq) foi adicionado, e a solução foi agitada durante 2 horas.
Piridina (2 ml) foi adicionado, e a solu-
ção foi aquecida a 50°C durante a noite.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 5 a 45 % de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63724 como um sólido esbranquiçado (45 1 mg, 24% de produção). H RMN (400 MHz, CDCI 3) õ 9,60 (s, 1H), 8,86 (s, 5 1H), 8,77 (m, 1H), 8,67 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H, J =4,9, 7,8 Hz), 4,06 (s, 3H), 2,82 (ddd, 1H, J = 1,1, 6,8, 18,7 Hz), 2,47-2,64 (m, 2H), 2,03-2,13 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,25 (d, 3H, J =6,7 Hz); MS: m/z [M+Ht 361. Composto TX63728: O composto 408b (0,28 g, 0,77 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto TX63724 para for- 1 necerTX63728 (25 mg, 9 %). H RMN (400 MHz, CDCb) õ 8,59 (s, 1H), 8,46 (bs, 2H), 8,06 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,56 (dd, 1H, J =5,9, 18,9 Hz), 2,22-2,35 (m, 2H), 1,75-1,87 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,13 (s, 3H), 0,99 (d, 3H, J = 6,7 Hz); MS: m/z [M+Ht 361. Composto TX63727: A uma solução de composto 408c (0, 117 g, 0,3 mmol) em 2 ml de DMF a O o c foi adicionado 1,3-dibromo-5,5- dimetilidantoína (0,55 eq), e a solução foi agitada durante 2 horas.
Piridina (1 g) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de síli- 1 ca gel, eluído com 5 a 30% de EtOAc/Hexanos para fornecer 45 (80 mg). H RMN (400 MHz, CDCI 3) õ 8,97 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H, J = 1,8, 7,6 Hz), 7,42 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,85 (ddd, 1H, J = 1,0, 6,7, 18,5 Hz), 2,51-2,66 (m, 2H), 2,07-2,17 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,30 (d, 3H, J = 6,7 Hz); MS: m/z [M+Ht 390. Composto TX63769: O composto 408d (11 O mg, 0,29 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto TX63727 para for- necer TX63769 (75 mg, 69 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) õ9,00 (s, 1H), 8,46 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 2,86 (ddd, 1H, J = 1,0, 6,8, 18,4 Hz), 2,59 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,31 (d, 3H, J = 6,7 Hz); MS: m/z [M+Hf 37 4. Composto TX63757: O composto 408e (180 mg, 0,5 mmol) foi tratado de acordo com o procedimento para o composto TX63724 para for- necer TX63757 (100 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó9,70 (s, 2H), 9,33 (s,
1H), 8,89 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,90 (ddd, 1H, J = 0,9, 6,6, 18,8 Hz), 2,63 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 1,33 (d, 3H, J = 6,8 Hz); MS: mlz [M+Ht 362. Composto 409: O composto 401 b (515 mg, 1,75 mmol) foi dis- 5 solvido em DMAc (1 O ml). A esta solução foi adicionado Zn(cN)2 (135 mg, 1,15 mmol), dppf (200 mg, 0,36 mmol) e Na 2 C0 3 (190 mg, 1,75 mmol). Ni- trogênio foi borbulhado através da mistura durante 1O minutos.
Pd(OAc)2 (40 mg, 0,018 mmol) foi adicionado e nitrogênio borbulhado durante mais 1O minutos.
A suspensão foi aquecida para 120°C durante 16 horas.
A mistura 1O de reação foi saciada com 50 ml de água e extraída com éter (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos foram concentrados, e purificados sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 5 a 20% de EtOAc/Hexanos para fornecer 409 co- mo um sólido esbranquiçado (0,2 g, 40 % de produção). MS (APCI): m/z [M+Ht 286. Composto 410: A uma solução de 409 (0,2 g, 0,7 mmol) em 10 ml de HCOOEt foram adicionados gota a gota 30% de NaOMe em MeOH (6 eq). A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, em seguida vertida em água e acidificada com KH 2 P04. A mistura foi extraída com EtO- Ac.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, seca- dos com MgS04, e concentrados em vácuo para fornecer 410 (220 mg). MS: mlz [M+Ht 361. Composto 411: A uma solução de 410 (0,22 g, 0,7 mmol) em 20 ml de EtOH foi adicionado NH 2 0H·sal de HCI (2 eq), e a mistura foi aqueci- da a 50°C durante a noite.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi mis- turado com água e extraído com EtOAc.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrados em vácuo para fornecer 411 (60 mg, 30% de produção). MS: m/z [M+Hr 358. Composto 412: Uma solução de 411 (60 mg, 0,17 mmol) e 1 ml de trietilamina em 2 ml de acetonitrila foi aquecida a 85°C durante 16 horas.
A mistura de reação foi bombeada sob vácuo até a secura para for- necer 412 (60 mg). MS: m/z [M+Ht 358. Composto TX63730: A uma solução de composto 412 (60 mg,
O, 17 mmol) em 1 ml de DMF a ooc foi adicionado 1,3-dibromo-5,5- dimetilidantoína (0,55 eq), e a solução foi agitada durante 2 horas.
Piridina (1 g) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de síli- 5 ca gel, eluído com 5 a 30% de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63730 (25 mg, 41 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) õ 8,83 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,45-2,63 (m, 2H), 2,1 O (m, 1H), 2,02 (dd, 1H, J = 2,7, 12,8 Hz), 1,70 (m, 1H), 1,39 (t, 3H, J =7,1 Hz), 1,37 (s, 3H), 1,25 (d, 3H, J = 6, 7 Hz); MS: m/z [M+Hf 356. Composto 413: Uma solução de si impuro 372 (1 ,39 g, assume 4,20 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,80 ml, 4,60 mmol) em 20 ml de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) oxicloreto de fósfo- ro (4,0 ml, 42,9 mmol). Após adição a amostra foi aquecida a 90 oc sob N2 durante 4 horas, resfriada, concentrada, em seguida cuidadosamente dividi- da entre EtOAc e solução de NaHC0 3 saturada.
O extrato orgânico foi lava- do com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4 ), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 30 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,75 g (55%) de 413 como óleo amarelo claro.
MS (APCI) m/z 323/325 [M+Hf (100/91%). Composto 414a: Uma solução de 413 (0,44 g, 1,36 mmol), N,N- di-isopropiletilamina (1 ,00 ml, 5,74 mmol) e morfolina(0,24 ml, 2,75 mmol) em 1O ml de i-PrO H foi inundado com N2 , selada e aquecida a 90 o c duran- te 48 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4 ), filtrado e concentrado para for- necer 0,50 g (98 %) de 414a como um sólido espumoso castanho amarelado claro, que foi usado sem purificação.
MS (APCI): m/z 374 [M+Hf (100 %). Composto 415a: Uma solução de 414a (0,50 g, 1,34 mmol) e HCI a 3 N (5 ml, 15 mmol) em 5 ml de MeOH foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas.
A amostra foi concentrada, resfriada, ba- sificada com 1O % de solução de NH40H aquosa em um pH - 9-1 O e extra- ída com EtOAc.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI satura-
da, secado (MgS0 4 ), filtrado e concentrado para fornecer 0,37 g (84 %) de 415a como um sólido castanho amarelado, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 330 [M+Ht (1 00 %). Composto 416a: A uma solução em agitação de ligeiramente 5 impuro 415a (0,37 g, 1,12 mmol) e formiato de etila (9,0 ml, 111 ,O mmol) em 1O ml de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) Na OMe, 30 % peso de solução em MeOH (1 ,O ml, 5,3 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em segui- da dividida entre EtOAc e solução de KH 2P0 4 saturada.
O extrato orgânico 1O foi lavado com solução de Na CI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e con- centrado para fornecer 0,45 g (>100 %) de ligeiramente impuro 416a como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.
Composto 417a: Uma solução de ligeiramente impuro 416a (0,45 g, assume 1,12 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0, 12 g, 1,73 mmol) em 20 ml de EtOH foi aquecida a 50 oc sob N2 durante 2 horas, resfriada, concentrada e dividida entre CHCb e solução de NaHC03 saturada.
O ex- trato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04 ), filtrado e concentrado para fornecer 0,47 g (100 %) de um óleo amarelo es- curo, que por TLC e MS foi uma mistura do desejado 417a e produto não desidratado.
TLC (sílica gel, 50 %de EtOAc/Hexanos) 2 componentes; Rt = 0,47 e 0,12. MS (ES) m/z 355 (100 %) [M+Ht Uma solução da mistura acima (toda a quantidade) e uma pitada de mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico em 50 ml de benzeno foi aquecida a gooc sob N2 durante 2 horas (TLC mostrou que nenhum componente inferior permaneceu). A amostra foi resfriada e concentrada para fornecer 0,77 g (>>1 00%) de 417a como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.
Composto 418a: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 417a (toda a quantidade de mistura crua da etapa anterior, assume 1,12 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 1O ml de MeOH foi adicio- nado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (1, 1 ml, 5,9 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 0,37 g (94%) de 418a como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação.
Composto TX63758: A uma solução em agitação a ooc sob N2 5 de ligeiramente impuro 418a (0,37 g, 1,05 mmol) em 1O ml de DMF, foi adi- cionado em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0, 15 g, 0,52 mmol). Após agitação a O oc durante 1 hora, piridina (1 ,O ml, 12 mmol) foi adicionada.
O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 2 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior 1O parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI satu- rada, secado (MgS04), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 40% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,20 g (54 %) de TX63758 como um 1 sólido amarelo claro.
H RMN (400 MHz, CDCI 3 ) ó8,84 (s, 1H), 3,84 (ddd, 2H, J = 2,9, 6,4, 11,3 Hz), 3,75 (ddd, 2H, J = 2,8, 6,6, 11,2 Hz), 3,43 (ddd, 2H, J =2,4, 6,4, 13,1 Hz), 3,22 (ddd, 2H, J =2,4, 6,5, 13,1 Hz), 2,68 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,29 (d, 3H, J =6,7 Hz); MS (APCI) m/z 353 [M+Ht (100 %). Composto 414b: Uma mistura de 413 (0,38 g, 1,17 mmol), N,N- di-isopropiletilamina (0,72 ml, 4,13 mmol) e cloridrato de dimetilamina (0, 11 g, 1,35 mmol) em 1O ml de n-BuOH foi inundado com N2 , selada e aquecida a 90°C durante 16 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH 2 P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado, concentra- do e cromatografado (sílica gel, 30% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,25 g (64%) de 414b como um sólido ceroso branco.
MS (APCI) m/z 332 [M+Ht (1 00 %). Composto 415b: Uma solução de 414b (0,25 g, 0,75 mmol) e HCI a 3N (6 ml, 18 mmol) em 1O ml de MeOH foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas.
A amostra foi concentrada, resfriada, basificada com 10% de solução de NH40H aquosa em um pH- 9-10 e ex- traída com EtOAc.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI satu-
rada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 0,22 g (>1 00 %) de ligeiramente impuro 415b como um óleo amarelo claro, que foi usado sem purificação.
Composto 41Gb: A uma solução em agitação de ligeiramente 5 impuro 415b (toda a quantidade da etapa anterior, assume 0,75 mmol) e formiato de etila (6, 1 ml, 75,5 mmol) em 1O ml de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (1 ,42 ml, 7,57 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre CHCb e solu- 1O ção de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 0,25 g (>100 %) de ligeiramente impuro 41Gb como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação.
Composto 417b: Uma solução de ligeiramente impuro 41Gb (toda a quantidade da etapa anterior, assume O, 75 mmol) e cloridrato de hi- droxilamina (0,080 g, 1,15 mmol) em 1O ml de EtO H foi aquecida a 50 o c sob N2 durante 2 horas, em seguida temperatura ambiente durante a noite.
A amostra foi concentrada e dividida entre CHCI 3 e solução de NaHC03 sa- turada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 0,23 g (98 %) de um óleo a- marelo, que por TLC e MS foi uma mistura do desejado 417b e produto não desidratado.
TLC (sílica gel, 40 % de EtOAc/Hexanos) 2 componentes; Rt = 0,38 e 0,06. MS (APCI) m/z 331 (M+19, 70 %) e 313 (M+1, 100 %). Uma solução da mistura acima (toda a quantidade) e uma pitada de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico em 50 ml de benzeno foram aquecida a 90 oc sob N2 durante 2 horas (TLC mostrou que nenhum componente inferior per- maneceu). A amostra foi resfriada e concentrada e dividida entre CHCb e solução de NaHC03 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 0,20 g (83%) 417b como um sólido espumoso amarelo claro, que foi usado sem purificação.
Composto 418b: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 417b (0,20 g, 0,63 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 10 ml de MeOH foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30 % peso de solução em MeOH (1 ,2 ml, 6,4 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida 5 entre CHCb e solução de KH 2P0 4 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 0,20 g (99 %) de ligeiramente impuro 418b como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.
Composto TX63774: A uma solução em agitação a O oc sob N2 de ligeiramente impuro 418b (0,20 g, 0,62 mmol) em 10 ml de DMF, foi adi- cionado em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,088 g, 0,31 mmol). Após agitação a ooc durante 1 hora, piridina (0,50 ml, 6,18 mmol) foi adicionada.
O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 2 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre CHCI 3 e solução de KH 2P0 4 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI satu- rada, secado (MgS0 4), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 30 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,046 g (24 %) de TX63774 como um 1 sólido amarelo claro.
H RMN (400 MHz, CDC1 3) õ8,85 (s, 1H), 3,00 (s, 6H), 2,75 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,1 O (m, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,29 (d, 3H, J = 6,7 Hz); MS (APCI) m/z 311 [M+Ht (1 00 %). Composto 414c: Uma mistura de 413 (0,44 g, 1,37 mmol), N,N- di-isopropiletilamina (0,26 ml, 1,49 mmol) e n-butilamina (0,70 ml, 7,08 mmol) em 5 ml de n-BuOH foi inundada com N2, selada e aquecida a 90 oc durante 48 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH 2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 0,59 g (>100 %) de ligeiramente impuro 414c como um óleo amare- lo, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 360 [M+Ht (100 %). Composto 415c: Uma solução de ligeiramente impuro 414c (to- da a quantidade da etapa anterior, assume 1,37 mmol) e HCI a 3N (5 ml, 15 mmol) em 1O ml de MeOH foi agitada em temperatura ambiente sob N2 du-
rante 16 horas.
A amostra foi concentrada, resfriada, basificada com 1O % de solução de NH40H aquosa em um pH - 9 a 1O e extraída com CHCI 3 . O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 0,42 g (98 %) de ligeiramente impuro 5 415c como um óleo amarelo claro, que foi usado sem purificação.
MS (AP- CI) m/z 316 [M+Ht (100 %). Composto 416c: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 415c (0,42 g, 1,34 mmol) e formiato de etila (1 0,8 ml, 133,7 mmol) em 20 ml de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) Na- 1O OMe, 30 % peso de solução em MeOH (1 ,25 ml, 6,66 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre CHCb e solução de KH 2 P0 4 saturada.
O extrato or- gânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 0,60 g (>1 00 %) de ligeiramente impuro 416c como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) mlz 344 [M+Ht (100 %). Composto 417c: Uma solução de ligeiramente impuro 416c (to- da a quantidade da etapa anterior, assume 1,34 mmol) e cloridrato de hidro- xilamina (0,24 g, 3,45 mmol) em 1O ml de EtOH foi aquecida a 50 o c sob N2 durante 2 horas, em seguida temperatura ambiente durante a noite.
A a- mostra foi concentrada e dividida entre CHCh e solução de NaHC0 3 satura- da.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 0,58 g (>1 00 %) de um óleo amarelo escuro, que por TLC e MS foi uma mistura do desejado 417c e pro- duto não desidratado.
TLC (sílica gel, 50 % de EtOAc/Hexanos) 2 compo- nentes; Rt = 0,42 e 0,06. MS (APCI) m/z 359 (M+19, 70 %) e 341 (M+1, 100%). Uma solução da mistura acima (toda a quantidade) e uma pitada de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico em 50 ml de benzeno foi aqueci- da a 90°C sob N2 durante 2 horas (TLC mostrou que nenhum componente inferior permaneceu). A amostra foi resfriada e concentrada e dividida entre CHCI 3 e solução de NaHC0 3 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para for-
necer 0,46 g (-1 00 %) de 417c como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação. (APCI) m/z 341 [M+Ht (1 00 %). Composto 418c: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 417c (0,46 g, assume 1,34 mmol) em temperatura ambiente sob N2 5 em 1O ml de MeOH foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) Na O- Me, 30% peso de solução em MeOH (1,25 ml, 6,66 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em segui- da dividida entre CHCb e solução de KH 2 P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado, concen- 1O trado e cromatografado (sílica gel, 50 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer O, 19 g (41 %) de 418c como óleo amarelo.
Composto TX63827: A uma solução em agitação a ooc sob N2 de 418c (0, 19 g, 0,55 mmol) em 10 ml de DMF, foi adicionado em uma por- ção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,078 g, 0,27 mmol). Após agitação a ooc durante 1 hora, piridina (0,44 ml, 5,44 mmol) foi adicionada.
O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 2 horas.
A amos- tra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH 2 P0 4 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para for- 1 necer 0,079 g (43 %) de TX63827 como um sólido amarelo claro.
H RMN (400 MHz, CDCb) õ8,91 (s, 1H), 4,39 (s, br, 1H), 3,49 (q, 1H, J =7,2 Hz), 2,45-2,54 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,28-2,44 (m, 2H), 2,08-2,17 (m, 1H), 2,01 (dt, 1H, J =2,4, 12,8 Hz), 1,68-1,81 (m, 1H), 1,50-1,62 (m, 3H), 1,31-1,45 (m, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,26 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (AP- CI) m/z 339 (100%) [M+Ht.
Composto 414d: Uma mistura de 413 (0,40 g, 1,24 mmol) e me- tilamina, 2,0 M solução em THF (3, 1 ml, 12,4 mmol) em 10 ml de i-PrOH foi inundado com N2 , selada e aquecida a 90°C durante 48 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre CHCI 3 e solução de NaH- C03 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 100 %
de EtOAc) para fornecer 0,34 g (87 %) de 414d como um sólido branco.
MS (APCI) m/z 318 [M+Hf (100 %). Composto 415d: Uma solução de 414d (0,34 g, 1,08 mmol) e HCI a 3N (6 ml, 18 mmol) em 12 ml de MeOH:THF (2:1) foi agitada em 5 temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas.
A amostra foi concentrada, resfriada, basificada com 10% de solução de NH40H aquosa em um pH- 9 a 1O e extraída com CHC1 3 . O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 0,26 g (87%) de ligeiramente impuro 415d como um sólido espumoso amarelo cla- 1O ro, que foi usado sem purificação.
Composto 416d: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 415d (0,26 g, 0,94 mmol) e formiato de etila (7,6 ml, 94,1 mmol) em 1O ml de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe, 30% peso de solução em MeOH (0,88 ml, 4,69 mmol). A amostra foi agita- da em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em se- guida dividida entre EtOAc e solução de KH 2 P0 4 saturada.
O extrato orgâ- nico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 0,20 g (70 %) de ligeiramente impuro 416d como um sólido amarelo claro, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 302 [M+Hf (100%). Composto 417d: Uma solução de ligeiramente impuro 416d (0,20 g, 0,65 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,069 g, 0,99 mmol) em 1O ml de EtOH foi aquecida a 50 oc sob N2 durante 2 horas, em seguida tem- peratura ambiente durante a noite.
A amostra foi concentrada e dividida en- tre CHCh e solução de NaHC0 3 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para for- necer 0,24 g (>100 %) de um sólido espumoso amarelo, que por TLC e MS foi uma mistura do desejado 417d e produto não desidratado.
TLC (sílica gel, 5 % de MeOH/CHCI 3) 2 componentes; Rt = 0,44 e O, 13. MS (APCI) m/z 317 (M+19, 52%) e 299 (M+1, 100 %). Uma solução da mistura acima (toda a quantidade) e uma pitada de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico em 50 ml de benzeno foi aquecida a gooc sob N2 durante 4 horas (TLC mostrou que nenhum componente inferior permaneceu). A amostra foi res- friada e concentrada e dividida entre CHCb e 10% de solução de NH 40H aquosa.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, seca- do (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 0,20 g (>1 00 %) de ligeira- S mente impuro 417d como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 299 [M+Ht (100 %). Composto 418d: A uma solução em agitação de ligeiramente impuro 417d (0,20 g, assume 0,65 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 1O ml de MeOH foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) Na0- Me, 30% peso de solução em MeOH (0,61 ml, 3,25 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em segui- da dividida entre CHCb e solução de KH 2 P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e con- centrado para fornecer O, 17 g (89 %) de 418d como um sólido amarelo claro, que foi usado sem purificação.
Composto TX63852: A uma solução em agitação a O oc sob N2 de 418d (0,17 g, 0,58 mmol) em 10 ml de DMF, foi adicionado em uma por- ção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0,083 g, 0,29 mmol). Após agitação a ooc durante 1 hora, piridina (0,47 ml, 5,81 mmol) foi adicionada.
O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50 oc durante 2 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH 2 P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4 ), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 75 % de EtOAc/Hexanos) 1 para fornecer 0,044 g (25 %) de TX63852 como um sólido amarelo claro.
H RMN (400 MHz, CDCb) 58,93 (s, 1H), 4,48 (s, br, 1H), 3,05 (d, 3H, J =4,4 Hz), 2,29-2,57 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,09-2,13 (m, 1H), 2,03 (t, 1H, J =13,2 Hz), 1,68-1,82 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,28 (d, 3H, J =6,8 Hz); MS (APCI) m/z 297 [M+Ht (100 %). Composto 419a-b: Uma solução de 400 (0,56 g, 1,87 mmol) e metal de Na (200 mg, 8,7 mmol) em 15 ml de EtOH foi aquecida a 50 oc durante 3 horas.
A mistura de reação foi concentrada, extraída com EtOAc
(2x 25 ml), lavada com água, e purificada sobre uma coluna de sílica gel.
Dois compostos foram isolados com 1O a 15 % de eluição de EtO- Ac/Hexanos.
O primeiro composto foi 419a (160 mg, 28 % de produção), MS: m/z [M+Ht 309, 311 (3:1). O segundo composto foi 419b (210 mg, 35 5 %de produção). MS: m/z [M+Ht 319. Composto 420: A uma solução de 419b (210 mg, 0,66 mmol) em 5 ml de HCOOEt em TA, uma solução de metal de Na (50 mg, 2,17 mmol) em EtOH (5 ml) foi adicionada gota a gota.
A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, vertida em água e acidificada com KH 2 P04. 1O A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentrada em vácuo para fornecer 420 (210 mg, 92% de produção). MS: m/z [M+Ht 347. Composto 421: A uma solução de 420 (0,21 g, 0,6 mmol) em 13 ml de EtOH foi adicionado NH 2 0H sal de HCI (2 eq), e a mistura foi aqueci- da a 50°C durante a noite.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi mis- turado com água e extraído com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS04, concentra- dos em vácuo para fornecer 421 (21 O mg). MS: m/z [M+Ht 344. Composto 422: A uma solução de 421 (0,21 g, 0,6 mmol) em 3 ml de THF e 1,5 ml de MeOH foram adicionados gota a gota 30% de Na- OMe (8 eq), e a solução foi aquecida a 50 oc durante 6 horas.
Após concen- tração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH 2 P0 4 saturado (20 ml) e extraído com EtOAc.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS0 4, concentrados em vácuo para fornecer 422 (200 mg). MS: m/z [M+Ht 344. Composto TX63736: A uma solução de 422 (200 mg, 0,58 mmol) em 2 ml de DMF a ooc foi adicionado 1,3-dibromo-5,5- dimetilidantoína (0,55 eq), e a solução foi agitada durante 2 horas.
Piridina (1 g) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite.
Após con- centração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 5 a 30% de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63736 como um sólido esbranquiçado (23 mg, 12%). 1H RMN (400 MHz, CDCI 3 ) ó8,78 (s,
1H), 4,44 {t, 2H, J =7,1), 4,42 (t, 2H, J =7,0), 2,74 (ddd, 1H, J = 0,9, 6,7, 17,9 Hz), 2,51 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,45 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,40 {s, 3H), 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,30 (d, 3H, J = 6,8 Hz); MS: m/z [M+Ht 342. 5 Composto 423: O composto 419a (0, 16 g, 0,51 mmol) foi dis- solvido em DME (6 ml) e DMF (3 ml). A esta solução foi adicionado ácido fenilborônico (80 mg, 0,65 mmol), Ph 3 P (85 mg, 0,32 mmol) e K3 P04 {0,33 g, 1,56 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 1O minu- tos.
Pd(OAc)2 (35 mg, O, 16 mmol) foi adicionado e nitrogênio borbulhado 1O durante mais 1O min.
A suspensão foi aquecida para 90 o c durante 16 ho- ras.
A mistura de reação foi filtrada, concentrada, e purificada sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 5 a 25% de EtOAc/Hexanos para fornecer 423 como um sólido (120 mg, 67% de produção). MS: m/z [M+Ht 351. Composto 424: A uma solução de 423 (120 mg, 0,34 mmol) em 2,5 ml de HCOOEt foram adicionados gota a gota 30% de NaOMe em Me- OH (6 eq). A mistura de reação foi agitada em TA durante a noite, em segui- da vertida em água e acidificada com KH 2P0 4 . A mistura foi extraída com EtOAc.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com MgS0 4, e concentrados em vácuo para fornecer 424 (130 mg). MS: m/z [M+Ht 379. Composto 425: A uma solução de 424 (130 mg, 0,34 mmol) em 6,5 ml de EtOH foi adicionado NH 20Hsal de HCI (2 eq), e a mistura foi a- quecida a sooc durante a noite.
Após concentração em vácuo, um resíduo foi misturado com água e extraído com EtOAc.
Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com salmoura, secados com MgS0 4, concentrados em vácuo para fornecer 425 (120 mg). MS: m/z [M+Ht 376. Composto 426: A uma solução de 425 (120 mg, 0,32 mmol) em 1,5 ml de THF e 0,75 ml de MeOH foram adicionados gota a gota 30% de NaOMe (8 eq), e a solução foi aquecida a 50 oc durante 6 horas.
Após con- centração em vácuo, um resíduo foi misturado com KH2P04 saturado (20 ml) e extraído com EtOAc.
Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura, secados com MgS0 4 , concentrados em vácuo para for-
necer 426 (11 O mg). MS: m/z [M+Ht 376. Composto TX63731: A uma solução de 426 (11 O mg, 0,29 mmol) em 2 ml de DMF a ooc foi adicionado 1,3-dibromo-5,5- dimetilidantoína (0,55 eq), e a solução foi agitada durante 2 horas.
Piridina (1 5 g) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50°C durante a noite.
Após con- centração em vácuo, um resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica gel, eluído com 5 a 30% de EtOAc/Hexanos para fornecer TX63731 (75 mg, 69 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 59,02 (s, 1H), 8,46 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 4,60 (q, 2H, J =7,1 Hz), 2,87 (ddd, 1H, J =1,1, 6,8, 18,6), 2,61 (m, 2H), 2,14 1O (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,46 (t, 3H, J =7,1 Hz), 1,32 (d, 3H, J = 6,8 Hz); MS: m/z [M+Hf 37 4. Composto 427: Uma solução de 413 (0,38 g, 1,17 mmol) em 20 ml de EtOH foi adicionado (gota a gota, por meio de seringa) etóxido de só- dio, 21% peso de solução em EtOH (4,4 ml, 11,8 mmol). A amostra foi agi- tada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas (TLC, sílica gel, 30% de EtOAc/Hexanos ainda mostraram material de partida não reagido) em seguida aquecida a 70 oc durante 8 horas.
A amostra foi concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 0,52 g (>100%) de ligeiramente impuro 427 como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.
Composto 428: Uma solução de ligeiramente impuro 427 (0,52 g, assume 1,17 mmol) e HCI a 3N (4 ml, 12 mmol) em 10 ml de MeOH foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas.
A amostra foi concentrada, resfriada, basificada com 1O % de solução de NH40H aquosa em um pH - 9 a 1O e extraída com EtOAc.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 30 % de EtOAc/Hexanos) para fornecer 0,28 g (84 %) de 428 como um sólido castanho amarelado.
Composto 429: A uma solução em agitação de 428 (0,28 g, 0,98 mmol) e formiato de etila (9,0 ml, 111 ,O mmol) em 1O ml de benzeno foram adicionados gota a gota (por meio de seringa) etóxido de sódio, 21 % peso de solução em EtO H (3, 7 ml, 9,9 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH 2 P0 4 saturada.
O extrato orgânico foi 5 lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concen- trado para fornecer 0,30 g (96 %) de ligeiramente impuro 429 como um sóli- do oleoso amarelo escuro, que foi usado sem purificação.
Composto 430: Uma solução de 429 (0,30 g, 0,94 mmol) e clo- ridrato de hidroxilamina (0, 1O g, 1,44 mmol) em 1O ml de EtO H foi aquecida 1O a 50°C sob N2 durante 2 horas, em seguida temperatura ambiente durante a noite.
A amostra foi concentrada e dividida entre EtOAc e solução de NaH- C03 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 0,30 g (>1 00 %) de ligeiramente impuro 430 como um sólido espumoso castanho amarelado, que foi usado sem purificação.
Composto 431: A uma solução em agitação de ligeiramente im- puro 430 (toda a quantidade da etapa anterior, assume 0,94 mmol) em tem- peratura ambiente sob N2 em 1O ml de Me OH foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) etóxido de sódio, 21 %peso de solução em EtOH (3,5 ml, 9,4 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, se- cado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 0,28 g (95 %) de ligeira- mente impuro 431 como um sólido amarelo-laranja, que foi usado sem purifi- cação.
Composto TX63773: A uma solução em agitação a O oc sob N2 de ligeiramente impuro 431 (0,28 g, 0,89 mmol) em 1O ml de DMF, foi adi- cionado em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilidantoína (0, 13 g, 0,45 mmol). Após agitação a ooc durante 1 hora, piridina (0,70 ml, 8,65 mmol) foi adicionada.
O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 2 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de
KH 2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI satu- rada, secado (MgS0 4), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 30% de EtOAc/Hexanos) para fornecer O, 14 g (48 %) de TX63773 como um 1 sólido amarelo claro.
H RMN (400 MHz, CDCb) 58,87 (s, 1H), 4,40 (q, 2H, J 5 =7,1 Hz), 2,75 (dd, 1H, J =7,0, 18,5 Hz), 2,54 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (t, 3H, J =7,1 Hz), 1,27 (d, 3H, J =6,7 Hz); MS (APCI) m/z 312 [M+Ht (100 %). Composto 432: O composto 127 (0,964 g, 4,04 mmol) foi apre- endido em DCM (100 ml) e MgBr2-Et20 (2,707 g, 10,5 mmol) e i-Pr2NEt 1O (1 ,39 ml, 8,0 mmol) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante cerca de 30 min durante o qual a mistura de reação gradualmente tornou-se laranja.
Em seguida, cloreto de benzoíla (1, 17 g, 8,3 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A reação foi aquecida até o refluxo e a cor laranja gradualmente descarregou-se.
A reação foi saciada adicionando solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa (100 ml) que foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente.
A camada orgânica foi separada e secada sobre MgS0 4 , filtrada e concentrada para um óleo.
O óleo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 42 g) 1O % de E- tOAc/Hexanos como eluente para produzir o produto 432 como um óleo quase claro (0,372 g, 27 %). MS: m/z [M+Hf 343, 1. Composto 433: O composto 432 (0,372 g. 1,09 mmol) foi apre- endido em EtOH (40 ml) e mono-hidrato de hidrazina (0,244 g, 3,8 mmol) foi adicionado.
A mistura de reação foi aquecida para 65 oc durante 1 hora e em seguida agitada em temperatura ambiente durante 5 dias.
A mistura de reação foi concentrada até a secura e os voláteis residuais foram removidos sob vácuo para fornecer o produto 433 como um óleo/sólido (0,41 g) que foi usado diretamente na etapa seguinte.
MS: m/z [M+Hf 339, 1. Composto 434: O composto 433 (0,41 g, 1,2 mmol) foi apreen- dido em MeOH (35 ml) e HCI a 1 N (3 ml) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada para remover MeOH e foi em seguida dividida entre EtOAc (60 ml) e bicarbonato de sódio saturado aquoso.
A camada orgânica foi secada sobre MgS0 4, fil- trada, e concentrada para fornecer 434 como um óleo/vidro (0,3266 g). mlz [M+Ht 295, 1. Composto 435: O composto 434 (0,3266 g, 1,11 mmol) foi a- 5 preendido em formiato de etila (50 ml) e 30 % de NaOMe em MeOH (1 ,8 ml, 9,7 mmol) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e foi em seguida vertida em um funil separatório con- tendo KH 2 P0 4 aquoso saturado (20 ml) e EtOAc (125 ml). A camada orgâ- nica foi separada e secada sobre MgS0 4, filtrada e concentrada para um 1O óleo/vidro que continha uma grande quantidade de material de partida, e foi novamente submetida a formiato de etila (30 ml) e 30 % de NaOMe em MeOH (1 ,2 ml, 6,48 mmol) durante a noite em temperatura ambiente.
A rea- ção foi conduzida como antes para fornecer o produto 435 como um vidro amarelo (0,247g, 70% durante três etapas). MS: m/z [M+Hf 323, 1. Composto 436: Uma solução de O, 1 M cloridrato de hidroxilami- na em 9:1 EtOH/água (12 ml, 1,2 mmol) foi adicionada a 435 (0,247 g, 0,77 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
Na manhã seguinte a mistura foi aquecida para 50oC em um evaporador rotató- rio e concentrada até a secura.
O resíduo bruto foi dividida entre EtOAc (100 ml) e bicarbonato de sódio saturado aquoso solução (15 ml) e a camada orgânica foi secada sobre MgS0 4, filtrada e concentrada para um vidro.
O vidro foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 8 g) usando 50 % de EtOAc/Hexanos como eluente para fornecer o produto 436 como um vi- dro {0,0844 g, 34 %). MS: m/z [M+Ht 320, 1. Composto 437: lsoxazol 436 (0,0844 g, 0,26 mmol) foi apreen- dido em 1:1MeOHrTHF, (10 ml) e 30% de NaOMe em MeOH (0,2 ml, 1,08 mmol) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em tempera- tura ambiente e foi em seguida dividida entre KH 2 P04 saturado (15 ml) e EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada e secada sobre MgS04, filtrada e concentrada para fornecer o produto 437 como um vidro (0,085 g). MS: m/z [M+Ht 320, 1. Composto TX63836: Cianocetona 437 (0,085 g, 0,26 mmol) foi apreendido em DMF (2,5 ml) e a mistura foi resfriada para 0°C.
Dibromo- dimetilidantoína (0,048 g, O, 17 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1,75 h.
Piridina anidrosa (0,25 ml, 3,1 mmol) foi adicionada e a mis- tura de reação foi aquecida a 60°C durante 3 horas.
A mistura de reação foi 5 concentrada até a secura e cromatografada em sílica gel (230 a 400 malhas, 6 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc como eluente para fornecer o produto TX63836 como um sólido esbranquiçado (0,0355 g, 43 % durante duas eta- 1 pas). H RMN (400 MHz, CDCb) ó8,47 (s, 1H), 7,42-7,50 (m, 5H), 7,33-7,41 (m, 1H), 2,91 (dd, 1H, J = 6,4, 16,4 Hz), 2,70-2,82 (m, 1H), 2,51-2,62 (m, 1O 1H), 2,05-2,18 (m, 2H), 1,69-1,85 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,31 (d, 3H, J =6,8 Hz);_MS: m/z [M+Ht 318,0. Composto TX63850: O composto TX63836 (0,015 g, 0,047 mmol) foi misturado com Ac20 (2 ml) e NaOAc anidroso (0,013 g, O, 16 mmol). A mistura foi agitada durante 3 dias em temperatura ambiente e foi em seguida concentrada até a secura e filtrada através de sílica gel (230 a 400 malhas, 1 g) usando 4:1 de hexanos/EtOAc para fornecer o produto TX63850 como um vidro (0,0052 g, 31 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó8,42 (s, 1H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,15-7,27 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,38-2,62 (m, 4H), 1,90-2,1 O (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,23 (d, 3H, J = 6,4 Hz);_MS: m/z [M+Ht
360, 1. Composto TX63871: O composto TX63836 (0,015 g, 0,047 mmol) foi misturado com etilcloroformiato (1 ml) e NaHC0 3 sólido (0,056 g, 6,67 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada até a secura e cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 4 g) usando 3:1 de hexanos/EtOAc para fornecer o 1 produto TX63871 como um sólido esbranquiçado (0,014 g, 76 %). H RMN (400 MHz, CDCb) ó8,72 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,36-7,45 (m, 3H), 4,57 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,69-2,81 (m, 2H), 2,59-2,68 (m, 1H), 2,18 (dd, 1H, J = 1,2, 12,4 Hz), 2,02-2,10 (m, 1H), 1,62-1,74 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,51 (t, 3H, J =6,8 Hz), 1,34 (d, 3H, J =6,8 Hz); MS: m/z [M+Hr 390, 1. Composto 438: O composto 127 (0,971 g, 4, 1 mmol) foi apre- endido em DCM (50 ml) e MgBr2-Et20 (2,90 g, 11,2 mmol) e í-Pr2NEt (2,4 ml, 13,8 mmol) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante cerca de 30 min, tempo durante o qual a mistura gradualmente tornou-se laranja.
Cloridrato de cloreto de ácido piridina-2- carboxílico (1 ,71 g, 9,6 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a 5 noite em temperatura ambiente.
A reação foi saciada adicionando-se exces- so de solução de bicarbonato de sódio saturado aquosa.
A mistura de rea- ção muito escura foi concentrada para remover DCM e EtOAc (250 ml) e excesso KH2P04 saturado foram adicionados.
A camada orgânica foi sepa- rada, secada sobre MgS04, e concentrada para fornecer 438 como óleo es- 1O curo (1 ,09 g) que foi usado diretamente na etapa seguinte.
MS: m/z [M+Hf 344,1. Composto 439: 438 bruto (1 ,09 g. 3,2 mmol) foi apreendido em EtOH (1 00 ml) e metilhidrazina (1 ,306 g, 28,4 mmol) foi adicionado.
A mis- tura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida aquecida para 70°C, após o que mais EtOH foi adicionado e o a- quecimento foi continuado a 70°C.
A mistura de reação foi concentrada até a secura e o óleo escuro foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 40 g) usando 50% de hexanos/EtOAc e em seguida EtOAc como eluente para fornecer o produto 439 como um óleo amarelo/vidro (0,1453 g, 10% durante duas etapas). MS: m/z [M+Hf 354,2. Composto 440: O composto 439 (0, 1453 g, 0,41 mmol) foi a- preendido em MeOH (25 ml) e HCI a 1 N (4 ml) e a mistura foi agitada du- rante a noite em temperatura ambiente.
A mistura de reação foi concentrada para remover MeOH e foi em seguida dividida entre EtOAc (1 00 ml) e bicar- bonato de sódio saturado aquoso.
A camada orgânica foi secada sobre Mg- S04, filtrada e concentrada para fornecer 440 como óleo/vidro (0, 1197 g, 94%). m/z [M+Hf 31 O, 1. Composto 441: O composto 440 (0, 1197 g, 0,39 mmol) foi a- preendido em formiato de etila (20 ml) e 30 % de NaOMe em MeOH (0,6 ml, 3,24 mmol) foram adicionados.
A mistura foi agitada 3 dias em tempera- tura ambiente e foi em seguida vertida em um funil separatório contendo KH2P04 aquoso saturado (20 ml) e EtOAc (1 00 ml). A camada orgânica foi separada e secada sobre MgS0 4, filtrada e concentrada para fornecer 441 como um vidro laranja (0, 1267 g, 96 %). MS: m/z [M+Ht 338, 1. Composto 442: Uma solução de O, 1 M cloridrato de hidroxilami- na em 9:1 EtOH/água (6 ml, 0,6 mmol) foi adicionada a 441 (0, 1267 g, 0,37 5 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
Na conclusão a mistura foi concentrada até a secura (T = 50 oc) e o resíduo foi dividido entre EtOAc (1 00 ml) e bicarbonato de sódio saturado aquoso solu- ção (1 O ml). A solução orgânica foi secada sobre MgS04, filtrada e concen- trada para fornecer 442 como um vidro amarelo (0, 1053 g, 85 %). MS: m/z 1O [M+Ht 335, 1. Composto 443: O composto 442 (0, 1053 g, 0,31 mmol) foi a- preendido em 1:1 MeOH/THF (10 ml) e 30 % de NaOMe em MeOH (0,25 ml, 1,35 mmol) foram adicionados.
A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e foi em seguida dividida entre KH2P04 saturado (15 ml) e EtOAc (1 00 ml). A camada orgânica foi separada, secada sobre Mg- S04, filtrada e concentrada para fornecer o produto 443 como um vidro (0, 1022 g, 99 %). MS: m/z [M+Hr 335, 1. Composto TX63851: O composto 443 (0,1022 g, 0,31 mmol) foi apreendido em DMF (2,5 ml) e a mistura foi resfriada para O °C.
Br2 (0,055 g, 0,34 mmol) em DMF (0,3 ml) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1,75 h.
Piridina anidrosa (0,25 ml, 3,1 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida a 60 oc durante 3 horas.
A mistura de reação foi con- centrada até a secura e dividida entre EtOAc (80 ml) e bicarbonato de sódio saturado aquoso solução (1 O ml). A camada orgânica foi lavada com sal- moura (1 O ml), secada sobre MgS0 4, filtrada e concentrada para um ó- leo/vidro marrom.
O óleo foi cromatografado em sílica gel (230 a 400 ma- lhas, 8 g) usando 50 % de hexanos/EtOAc como eluente e novamente cro- matografado em sílica gel (230 a 400 malhas, 6 g) usando 50 % de hexa- nos/EtOAc como eluente para fornecer o produto TX63851 {0,0163 g, 16 %). 1 H RMN (400 MHz, CDCI 3) ó8,65 (d, 1H, J =4,4 Hz), 8,44 (s, 1H), 7,72 (t, 1H, J =7,6 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,17-7,24 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,55-2,75 (m, 2H), 2,44-2,55 (m, 1H), 1,94-2,11 (m, 2H), 1,62-1,75 (m, 1H),
1,38 (s, 3H), 1,24 (d, 3H, J =6,8 Hz); MS: m/z [M+Ht 333, 1. Composto TX63849: O composto TX63690 (0,034 g, O, 1O mmol) foi apreendido em acetonitrila (1 ml) e Accufluor (0,042 g, O, 126 mmol (com base em 3 mmol/g)) foi adicionada.
A mistura foi agitada 2 horas 5 a 80°C e em seguida 3 dias em temperatura ambiente.
Mais Accufluor (0,046 g, O, 138 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante a noite a 80°C.
A mistura de reação foi concentrada e cromatografada em sílica gel (230 a 400 malhas, 6 g) usando EtOAc e em seguida 5% de THF/EtOAc co- mo eluente.
As frações contendo o produto foram cromatografadas nova- 1O mente sobre sílica gel (230 a 400 malhas, 2,8 g) usando 1,2% de MeOH /DCM como eluente para fornecer o produto TX63849 (0,005 g, 14 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó8,29 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 2,72 (d, 1H, J =14,0 Hz), 2,40-2,51 (m, 1H), 1,45-1,96 (m, 4H), 1,22 (d, 3H, J =6,8 Hz), 1,12 (s, 3H); MS: m/z [M+Ht 352, 1. Composto 444 e 445: Uma solução de 181 (1 ,663 g, 5,223 mmol) e EhN (1 ,O ml, 5,94 mmol) em CHCI 3 (50 ml) sob N2 foi resfriada para O o c e trifluorometanossulfonato de meti la (1 ,O ml, 8,8 mmol) foi adi- cionado gota a gota.
A solução foi deixada aquecer para temperatura ambi- ente durante a noite, em seguida lavada com NaHC03 saturado e solução de NaCI saturada, secada (MgS04), filtrada e concentrada.
Cromatografia (sílica gel, 70% de EtOAc /Hexanos) produziu 444 (0,786 g, 33 %) como um sólido esbranquiçado; MS (APCI) m/z 333 (M+1, 100); e 445 (0,247 g, 10 %) como um óleo amarelo claro; MS (APCI) m/z 333 (1 00) [M+H( Composto 446: Uma solução de 444 (0,786 g, 2,365 mmol) e HCI a 3N (4 ml, 12 mmol) em 20 ml de MeOH:THF (1 :1) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas.
A solução foi concentrada, em seguida dividida entre CHCI 3 e 10% de NH40H aquoso.
O extrato orgâ- nico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 446 (0,633 g, 93%) como sólido branco espumo- so.
MS (APCI) m/z 289 (100 %) [M+Hf.
Composto 447: A uma solução de 446 (1 ,8 ml, 22,3 mmol) em benzeno (10 ml) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe
(30% peso em MeOH, 2,0 ml, 10,7 mmol) sob N2. A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, e em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC0 3 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com KH 2P04 saturado e solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado 5 e concentrado para fornecer 447 (0,502 g, 72 %) como um sólido espumoso marrom claro.
MS (APCI) m/z 317 (100 %) [M+H( Composto 448: Uma solução de 447 (0,502 g, assume 1,585 mmol) em etanol (1 O ml) foi tratada com cloridrato de hidroxilamina sólido (0, 16 g, 2,30 mmol). A amostra foi aquecida a 50 oc sob N2 durante 2 horas 1O e em seguida temperatura ambiente durante a noite.
A amostra foi concen- trada, em seguida dividida entre CHCb e solução de NaHC03 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 448 (0,658 g, >100 %) como um sólido espumoso marrom claro.
MS (APCI) m/z 314 (100 %) [M+H( Composto 449: Uma solução de ligeiramente impuro 448 (0,658 g, assume 1,585 mmol) em MeOH (1 O ml) foi tratada com NaOMe (30 % peso em MeOH, 1,48 ml, 7,89 mmol). A amostra foi agitada em temperatu- ra ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida en- tre EtOAc e solução de KH2P0 4 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com soluções de NaCI saturadas, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 449 (0,578 g, >100 %) como um sólido espumoso amarelo.
MS (APCI) m/z 314 (100 %) [M+H( Composto TX63584: Dibromodimetilidantoína (0,272 g, 0,951 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de ligeiramente impuro 449 (0,578 g, assume 1,585 mmol) em DMF (1 O ml) a O o c sob N2. Após agita- ção a O oc durante 1 hora, piridina (1 ,3 ml, 16,1 mmol) foi adicionado.
O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50 oc durante 16 ho- ras.
A amostra foi concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridi- na) e em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC0 3 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com KH 2P04 saturado e solução de NaCI satura- da, secado (MgS0 4), filtrado, e concentrado.
Purificação por cromatografia (sílica gel, 2 % de MeOH/CHCb) produziu TX63584 (0, 151 g, 31 %) como sólido espumoso amarelo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCb) õ8,75 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,79 (dd, 1H, J = 6,1, 18,5 Hz), 2,57 (s, 3H), 2,46 (dddd, 1H, J = 7,4, 9,4, 9,4, 11,4 Hz), 2,06 (dd, 1H, J = 2,0, 12,8 Hz), 1,96 (dd, 1H, J = 7,3, 13,3 Hz}, 1, 76 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,26 (s, 3H}, 1,20 (s, 3H); MS (APCI) 5 m/z 312 (100 %) [M+Ht Composto 450: Uma solução de 445 (0,247 g, 0,742 mmol) e HCI a 3 N (4 ml, 12 mmol) em 20 ml de MeOH:THF (1 :1) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas.
A solução foi concentrada, em seguida dividida entre CHCI 3 e 10% de NH 40H aquoso.
O extrato or- 1O gânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 450 (0,191 g, 89 %) como um óleo amarelo claro.
MS (APCI) m/z 289 (100 %) [M+Ht Composto 451: A uma solução em agitação de 450 (0, 191 g, 661 mmol) e formiato de etila {0,53 ml, 6,56 mmol) em benzeno (1 O ml) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe (30 % peso em MeOH, 0,62 ml, 3,30 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente du- rante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P0 4 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI satu- rada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 451 (0,211 g, >100 %) como um óleo amarelo.
MS (APCI) m/z 317 (100 %) [M+Ht Composto 452: Uma solução de 451 ligeiramente impuro (0,211 g, assume 0,661 mmol) em etanol (1 O ml) foi tratada com cloridrato de hi- droxilamina sólido (0,069 g, 0,99 mmol). A amostra foi aquecida a 50°C sob N2 durante 16 horas, resfriada para a temperatura ambiente, concentrada, e dividida entre EtOAc e NaHC03 saturado.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para for- necer 452 (0, 176 g, 85%) como um óleo amarelo.
MS (APCI) m/z 314 (100%) [M+Ht Composto 453: Uma solução de 452 {0, 176 g, 0,561 mmol) em MeOH (1 O ml) foi tratada com NaOMe (30% peso em MeOH, 0,53 ml, 2,82 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, e em seguida dividida entre EtOAc e KH2P04 saturado.
O extrato orgânico foi lavado com soluções de NaCI saturadas, secado (Mg- S04), filtrado e concentrado para fornecer 453 (0, 170 g, 96 %) como um só- lido gomoso amarelo.
MS (APCI) m/z 314 (100 %) [M+Ht.
Composto TX63595: Dibromodimetilidantoína (0,093 g, 0,325 5 mmol) foi adicionado à solução em agitação de 453 (0, 170 g, 0,541 mmol) em DMF (1 O ml) a ooc sob N2. Após agitação a ooc durante 1 hora, piridina (0,44 ml, 5,44 mmol) foi adicionado.
O banho de gelo foi removido e a a- mostra foi aquecida a 50°C durante 16 horas.
A amostra foi concentrada (pa- ra remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre Et0- 1O Ac e NaHC03 saturado.
O extrato orgânico foi lavado com KH 2 P0 4 saturado e solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado, e concentrado.
Purifi- cação por cromatografia(sílica gel, 30% de EtOAc/Hexanos) produziu TX63595 (0,066 g, 39%) como um sólido espumoso esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, d6-DMSO) ó8,86 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,80 (dd, 1H, J=17,5, 7,5 Hz), 2,56 (s, 3H), 2,48-2,54 (m, 1H), 2,12 (dd, 1H, J=12,5, 2,5 Hz), 1,98 (app dd, 1H, J=12,5, 7,5 Hz), 1,78-1,87 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 13 1,21 (s, 3H); C RMN (125 MHz, CDCb) ó 197,6, 169,1, 167,9, 165,8, 165,0, 114,8, 114,6, 111 ,5, 53,9, 46,1, 44,8, 42,8, 27,1, 25,6, 25,4, 21 ,4, 17,9. MS (ES) m/z 312 (M+23, 100 %) e 312 (67 %) [M+Ht Composto 454: A uma suspensão em agitação a ooc sob N2 de 1 (4,67 g, 37,02 mmol) em 70 ml de acetonitrila foi adicionado gota a gota 1- hexen-3-ona (5 g, 46 mmol, 90+% estabilizado com - 0,6% de 4- metoxifenol) seguido por adição gota a gota de trietilamina (8,25 ml, 59,19 mmol). Todo o sólido ficou em solução até o término da adição de trietilami- na adição.
A solução amarela foi deixada lentamente aquecer até a tempe- ratura ambiente durante a noite.
A amostra foi concentrada, dissolvida em EtOAc, lavada com NaHC0 3 saturado e soluções de NaCI saturadas, seca- do (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 8,85 g (>1 00 %) de 454 bruto como um líquido amarelo.
MS (APCI) m/z 225 (17 %) [M+Ht Composto 455: A uma solução em agitação em temperatura ambiente sob N2 de 454 ligeiramente bruto (toda a quantidade do acima, assume 37,02 mmol) em 150 ml de acetonitrila foi adicionado (R,S)-
fenilalanina sólido (6, 11 g, 36,99 mmol) seguido por adição de ácido (1 R)- (+)-10-canforsulfônico sólido (4,30 g, 18,51 mmol). A amostra foi aquecida sob N2 a 70°C durante 48 horas, resfriada para a temperatura ambiente, em seguida filtrada.
O sólido foi lavado com acetonitrila fresca, um filtrado com- 5 binado foi concentrado, em seguida cuidadosamente dividido entre solução de NaHC03 saturada e dietil éter.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 50% de CHCb- 1O % de EtOAc- 40 % de hexanos). A separação foi pobre, todas as frações contendo um componente visível à UV (TLC, Si- 1O 02 [1 O % de EtOAc - 40 % de hexanos - 50 % de CHCb], Rt - 0,45) foram combinadas e concentradas para fornecer 5,38 g (70 %) de 455 impuro co- mo um líquido amarelo claro. (APCI) m/z 207 (100 %) [M+Ht Composto 456: A uma solução em agitação a ooc sob N2 de 455 impuro (6,101 g, 29,575 mmol) em 100 ml de EtOH foi adicionado gota a gota uma solução ligeiramente turva de boroidreto de sódio (0,31 g, 8,19 mmol) em 50 ml de EtOH.
Após - 15 min (nenhum material de partida per- manece por TLC), uma amostra fria foi saciada por adição gota a gota de ácido acético (3,4 ml, 59,4 mmol), agitada em temperatura ambiente duran- te 1 hora, em seguida concentrada.
O sólido gomoso amarelo claro resul- tante foi dissolvido em 200 ml de EtOAc contendo 5 ml de água, secado com excesso de NaHC03 sólido e filtrado para fornecer 5,92 g (96 %) de 456 impuro como um óleo amarelo claro.
MS (APCI) m/z 209 (100 %) [M+Ht.
Composto 457: A uma solução em agitação a 0°C sob N2 de 456 ligeiramente impuro (5,92 g, 28,42 mmol) e 3,4-di-hidro-2H-piran (3,6 ml, 39,6 mmol) em 100 ml de CH 2CI 2, foi adicionado em uma porção mono- hidrato de ácido p-tolueno-sulfônico sólido (0,50 g, 2,63 mmol). A amostra imediatamente escureceu (amarelo claro para marrom) e foi deixada aque- cer lentamente para temperatura ambiente durante a noite.
A amostra escu- ra foi concentrada, em seguida dividida entre hexanos e solução de NaHC0 3 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com soluções de KH2P04 saturada e NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado, concentrado e cromatografado (sí-
lica gel, 20% de EtOAc em hexanos) para fornecer 3,868 g (46 %) de 457 como óleo amarelo claro.
MS (APCI) m/z 293 (88 %) [M+Ht e 191 (100 %). Composto 458: Amônia líquida (-5 ml) foi condensada em um frasco de dois gargalos a -78°C.
Arame de lítio (0, 185 g, 26,66 mmol, 2 eq) 5 foi adicionado em pequenas porções.
Após 45 minutos, um arame de lítio foi dissolvido, em seguida uma solução de 457 (3,868 g, 13,227 mmol) em 15 ml de THF foi adicionada gota a gota.
A mistura de reação foi agitada du- rante 45 min a -78°C em seguida cloreto de amônia sólido (5 g, 93 mmol) foi adicionado e a amônia foi deixada evaporar.
O resíduo foi dissolvido em 100 1O ml de água e extraído com EtOAc (2x). A camada orgânica combinada foi concentrada e cromatografado (sílica gel, 10% de EtOAc em hexanos) para fornecer 2,649 g (68 %) de 458 como óleo incolor MS (APCI) m/z 175 (1 00%) [M+H( Composto 459: Uma solução de 458 (2,649 g, 8,997 mmol) e p- toluenossulfonato de piridínio (0,23 g, 0,92 mmol) em 50 ml de EtOH foi a- quecida a 70°C sob N2 durante 6 horas, em seguida temperatura ambiente durante a noite.
A amostra foi concentrada, em seguida dividida entre EtO- Ac e solução de NaHC0 3 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solu- ções de KH 2 P0 4 saturada e NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e con- centrado para fornecer 2,112 g (>1 00 %) de si. de 459 bruto como óleo a- marelo.
MS (APCI) m/z 211 (24 %) [M+Ht e 175 (100 %). Composto 460: A solução sob N2 de si. de 459 bruto (2, 112 g, assume 8,997 mmol), etileno glicol (5,0 ml, 89,6 mmol) e mono-hidrato de ácido p-toluenossu/fônico (0, 171 g, 0,899 mmol) em 100 ml de benzeno foi refluxada sob condições de Dean-Stark durante 16 horas.
A amostra foi con- centrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com soluções de KHzP04 saturada e NaCI sa- turada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 2,388 g (>100%) de 460 bruto, como óleo amarelo escuro.
MS (APCI) m/z 255 (35 %) [M+Ht e 175 (100 %). Composto 461: A uma solução em agitação em temperatura ambiente de 460 ligeiramente bruto (2,388 g, assume 8,997 mmol) em 100 ml de CH 2 CI 2 foi adicionado MgS04 sólido (1 ,08 g, 8,97 mmol), seguida por dicromato de piridínio sólido (6,77 g, 17,99mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, concentrada, suspensa em 100 ml de dietil éter, agitada em temperatura ambiente durante 30 min e filtrada.
O 5 filtrado foi concentrado e cromatografado (sílica gel, 30 %de EtOAc em he- xanos) para fornecer 1,513 g (67 %) de 461 como sólido branco.
MS (APCI) mlz 253 (79 %) [M+Ht e 173(100 %). Composto 462: A uma solução em agitação a 0°C sob N2 de 461 (1 ,513 g, 5,995 mmol) e formiato de etila (5 ml, 62 mmol) em 1O ml de 1O benzeno foram adicionados metóxido de sódio, 30 % peso de solução em metanol (6 ml, 32 mmol). A amostra foi deixada lentamente aquecer para a temperatura ambiente durante a noite.
A amostra foi dissolvida em EtOAc, lavada com soluções de KH 2 P04 saturada e NaCI saturada, secada (Mg- S04), filtrada e concentrada para fornecer 1,624 g (97 %) de 462 como sóli- do gomoso amarelo.
MS (APCI) mlz 295 (100 %) [M+H( Composto 463: Uma solução de 462 (1 ,206 g, 4,303 mmol) em EtOH (20 ml) foi tratada com metilhidrazina (0,46 ml, 8,65 mmol). A amos- tra foi selada, aquecida a sooc durante 16 horas, resfriada, concentrada, e em seguida dividida entre CHCb e 10% de NH40H aquoso.
O extrato orgâ- nico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 463 (0,989 g, 78%) como um sólido branco gomoso.
MS (APCI) mlz 291 (1 00) [M+H( Composto 464: Uma solução de 463 (0,320 g, 1,102 mmol) e HCI a 3 N (4 ml, 12 mmol) MeOH!THF (1 :1, 20 ml) foi agitada em tempera- tura ambiente sob N2 durante 16 horas.
A solução foi concentrada e em se- guida dividida entre CHCI 3 e 10% de NH40H aquoso.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concen- trado para fornecer 464 (0,287 g, >100%) como um óleo amarelo claro.
MS (APCI) mlz 247 (100 %) [M+H( Composto 465: A uma solução em agitação em temperatura ambiente sob N2 de ligeiramente impuro 464 (0,287 g, assume 1,1 02 mmol)
e formiato de etila (0,89 ml, 11,02 mmol) em benzeno (10 ml) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe (30% peso em MeOH, 1,O ml, 5,5 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH 2 P04 satura- S da.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 465 (0,296 g, 98 %) como um óleo amarelo.
MS (APCI) m/z 276 (100 %) e 275 (90 %) [M+Hf.
Composto 466: Uma solução de 465 (0,296 g, assume 1,077 mmol) em EtOH (1 O ml) foi tratada com cloridrato de hidroxilamina sólido (0,12 g, 1,73 mmol). A amostra foi aquecida a 50 oc sob N2 durante 16 ho- ras, resfriada, concentrada, em seguida dividida entre CHCb e 1O % de NH40H aquoso.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI satura- da, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 466 (0,273 g, 93%) como um óleo amarelo escuro-marrom.
MS (APCI) m/z 273 (100 %) e 272 (86 %) [M+Hr.
Composto 467: Uma solução de 466 (0,273 g, 1,006 mmol) em MeOH (10 ml) foi tratada com NaOMe (30% peso em MeOH, 0,94 ml, 5,01 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH 2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, se- cado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 467 (0,226 g, 83 %) co- mo um sólido espumoso amarelo escuro.
MS (APCI) m/z 273 (M+2, 100 %) e 272 (85 %) [M+Hr.
Composto TX63589: À solução em agitação a ooc sob N2 de 467 (0,226 g, 0,834 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada em uma porção de 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína sólido (0, 143 g, 0,500 mmol). Após agitação a ooc durante 1 hora, piridina (0,68 ml, 8,41 mmol) foi adicionado.
O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 16 horas.
A amostra foi concentrada (para remover a maior parte do DMF e pi- ridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com KH 2 P0 4 saturado e solução de NaCI satura- da, secado (MgS04), filtrado, concentrado, em seguida cromatografado (síli-
ca gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer TX63589 (0,068 g, 30%) co- 1 mo um sólido espumoso esbranquiçado.
H RMN (500 MHz, CDCI 3) ó 8,36 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,83 {s, 3H), 2,74 (dd, 1H, J = 15,0, 5,0 Hz), 2,50-2,55 (m, 2H), 2,19-2,31 {m, 2H), 1,95 (app dd, 1H, J = 15,0, 5,0 Hz), 1,62-1,71 5 {m, 2H), 1,39 (s, 3H), 0,81 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (APCI) m/z 270 (1 00%) [M+H( Composto 468: Uma mistura de 462 (0,412 g, 1,471 mmol), clo- ridrato de benzamidina (2,3 g, 16,68 mmol) e piperidina (0,87 ml, 8,80 mmol) em 2-propanol (1 O ml) foi aquecida em um frasconete selado a 85 o c 1O durante 96 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre CHCb e 1O % de NH40H aquoso.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para for- necer 468 (0,910 g, >100 %) como um sólido marrom-amarelo, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 365 (1 00) [M+H( Composto 469: Uma solução de ligeiramente impuro 468 (0,910 g, assume 1,471 mmol) e HCI a 3 N (10 ml, 30 mmol) em MeOHffHF (1:1, 20 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas.
A solução foi concentrada, em seguida dividida entre CHCI 3 e 10% de solução de NH 40H aquosa.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI satu- rada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 469 (0,778 g, >100%) como um sólido gomoso amarelo escuro, que foi usado sem purifi- cação.
MS (APCI) m/z 321 (100 %) [M+H( Composto 470: A uma solução em agitação em temperatura ambiente sob N2 de ligeiramente bruto 469 (0,778 g, assume 1,471 mmol) e formiato de etila (1,20 ml, 14,80 mmol) em benzeno (10 ml) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe (30 % peso em MeOH, 1,40 ml, 7,46 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 ho- ras, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, se- cado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 470 (0,684 g, >100 %) como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 349 (100 %) [M+Hr.
Composto 471: Uma solução de ligeiramente impuro 470 (0,684 g, assume 1,471 mmol) em EtOH (1 O ml) foi tratada com cloridrato de hidro- xilamina sólido (0, 15 g, 2,16 mmol). A amostra foi aquecida a 50 oc sob N2 durante 16 horas, resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e 5 solução de NaHC0 3 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 471 (0,639 g, >100%) como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purifica- ção.
Composto 472: Uma solução de ligeiramente impuro 471 (0,639 1O g, assume 1,471 mmol) em MeOH (20 ml) foi tratada com Na O Me (30 % peso em solução de MeOH (1 ,38 ml, 7,36 mmol). A amostra foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com soluções de NaCI saturadas, secado (MgS0 4), filtrado, concen- trado e cromatografado (sílica gel, 30% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 472 (0,267 g, 52%) como um sólido espumoso esbranquiçado.
MS (APCI) mlz 368 (100 %) [M+Nat e 346 (45%) [M+Ht Composto TX63598: À solução em agitação a ooc sob N2 de 472 (0,267 g, O, 773 mmol) em DMF (1 O ml) foi adicionado em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína sólido (0, 12 g, 0,42 mmol). Após agitação a ooc durante 1 hora, piridina (0,63 ml, 7,79 mmol) foi adicionado.
O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 16 horas.
A amostra foi concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC0 3 saturada.
O extrato or- gânico foi lavado com soluções de KH 2P04 saturada e NaCI saturada, seca- do (MgS0 4), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 30 % de E- tOAc/Hexanos) para fornecer TX63598 (0,209 g, 79 %) como um sólido es- pumoso esbranquiçado. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,96 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,44-8,46 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 3H), 3,01 (dd, 1H, J = 20,0, 5,0 Hz), 2,87-2,94 (m, 1H), 2,59 (app dt, 1H, J = 12,5, 5,0 Hz), 2,41 (td, 1H, J = 12,5, 3,3 Hz), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,11-2,16 (m, 1H), 1,69-1,86 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 0,84 (t, 3H, J =7,5 Hz); MS (ES) m/z 366 (100 %) [M+Ht e 344 (37 %)
[M+Ht.
Composto 473: A uma solução em agitação de 463 (0,661 g, 2,275 mmol) em CH 2 Cb (1 O L) foi adicionado em uma porção 1,3-dibromo- 5,5-dimetilidantoína sólido (0,36 g, 1,26 mmol). A solução imediatamente 5 tornou-se amarelo-laranja e todo o sódio entrou em solução.
A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos (TLC mostrou que ne- nhum material de partida restou), concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC0 3 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com soluções de KH 2P0 4 saturada e NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado, 1O concentrado e cromatografado (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para for- necer 473 (0,490 g, 58%) como óleo incolor MS (APCI) m/z 369/371 (1 00/64%) (M+Ht Composto 474: A uma mistura desgaseificada em agitação de 473 (0,490 g, 1,327 mmol), fosfato de potássio (0,85 g, 4,00 mmol) e ácido fenilborônico (0,24 g, 1,97 mmol) em DME (1 O ml) foi adicionada em uma porção tetracis(trifenilfosfina)paládio sólido (O) (0, 153 g, O, 132 mmol). A a- mostra foi desgaseificada aquecida a 80 oc sob N2 durante 16 horas, resfri- ada e filtrada por meio de uma almofada de Celita.
O filtrado foi concentrado, dissolvido em EtOAc, lavado com Na OH a 1N, soluções de KH2P04 satura- da e NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado, concentrado e cromatografa- do (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 474 (0,201 g, 41 %) como um sólido esbranquiçado.
MS (APCI) m/z 367 (100%) [M+Ht Composto 475: Uma solução de 474 (0,201 g, 0,548 mmol) e HCI a 3N (4 ml, 12 mmol) em MeOH (20 ml) foi agitada a temperatura am- biente sob N2 durante 16 horas.
A amostra foi concentrada em seguida cui- dadosamente dividida entre EtOAc e solução de NaHC0 3 saturada.
O extra- to orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), fil- trado e concentrado para fornecer 475 (0, 163 g, 92%) como um sólido es- pumoso esbranquiçado.
MS (APCI) m/z 323 (100%) [M+Ht Composto 476: A uma solução em agitação de 475 (0, 163 g, 0,505 mmol) e formiato de etila (4, 1 ml, 50,8 mmol) em benzeno (10 ml) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe (30% peso de solução em MeOH, 0,47 ml, 2,50 mmol). A amostra foi agitada a temperatura ambi- ente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 476 5 (0,187 g, >100%) como um sólido gomoso amarelo, que foi usado sem puri- ficação.
MS (APCI) m/z 351 (100%) [M+Ht Composto 477: Uma solução de ligeiramente impuro 476 (0, 187 g, assume 0,505 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,53 g, 0,76 mmol) em EtOH (20 ml) foi aquecida a 50°C sob N2 durante 16 horas.
A amostra foi 1O resfriada, concentrada e dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 satura- da.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 477 (0, 181 g, >1 00%) como um óleo amarelo escuro-marrom, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) mlz 348 (100%) [M+Ht Composto 478: A uma solução em agitação de ligeiramente im- puro 477 (0, 181 g, assume 0,505 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em MeOH (20 ml) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe (30% peso de solução em MeOH, 0,47 ml, 2,50 mmol). A amostra foi agita- da em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concen- trado para fornecer 478 (0,204 g, >100%) como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 348 (100%) [M+Ht.
Composto TX63599: A uma solução em agitação a O oc sob N2 de ligeiramente impuro 478 (0,204 g, assume 0,505 mmol) em DMF (1 O ml) foi adicionada em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,072 g, 0,252 mmol). Após agitação a ooc durante 1 hora, piridina (0,63 ml, 7,79 mmol) foi adicionada.
O banho de gelo foi removido e a amostra foi aqueci- da a 50°C durante 16 horas.
A amostra foi concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de NaHC03 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com soluções de KH2P04 saturada e NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 50% de EtOAc/Hexanos) para fornecer TX63599 (0,052 g, 30% durante 4 etapas) como um sólido amarelo. 1H RMN (500 MHz, CDCI 3) õ 8,48 (s, 1H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,31- 7,33 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,53-2,65 (m, 3H), 2,35 (t, 1H, J = 12,5 Hz), 5 2,22-2,25 (m, 1H), 1,95-1,99 (m, 1H), 1,66-1,70 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 0,82 (t, 3 horas, J = 7,5 Hz); MS (APCI) m/z 346 (100%) [M+Ht.
Composto 479: Cloridrato de hidrazina (86 mg, 1,26 mmol) foi suspenso em dioxano (2 ml) e trietilamina (0, 18 ml, 1,26 mmol) foi adicio- nada seguida por ácido acético (0, 19 g, 3,15 mmol). A mistura foi tratada 1O com som durante diversos minutos.
Uma solução de 276 (0,24 g, 0,63 mmol) em dioxano (4 ml) foi adicionada, e a mistura foi aquecida a 70°C durante 3 horas.
A mistura foi resfriada, diluída com NaHC0 3 saturado (20 ml), e extraída com EtOAc (2x50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secada sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 0,215 g (96%) de 479 como um sólido branco.
APCI MS: m/z 358,1 [M+Ht.
Composto 480: Hidreto de sódio (72 mg, 1,80 mmol) foi sus- penso em DMF (2 ml). Composto 479 (215 mg, 0,60 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. lodeto de isopropila (0,30 ml, 3,01 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite.
A reação foi sa- ciada pela adição de NH4CI saturado (20 ml), e extraída com EtOAc (2x50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secada sobre MgS0 4, concentrados, e secados sob vácuo para forne- cer um óleo amarelo claro.
Cromatografia flash (EtOAc) forneceu 190 mg (79%) de 480 como uma espuma branca.
APCI MS: m/z 400,2 [M+Hf.
Composto 481: O composto 480 (185 mg, 0,46 mmol) foi apre- endido em THF (4 ml) e HCI a 1M (1 ml) foi adicionado.
A solução foi agi- tada 2 d, em seguida diluída com NaHC0 3 saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2x50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secada sobre MgS0 4 e concentrados para fornecer 160 mg (97%) de 481 como uma espuma branca.
APCI MS: m/z 356,0 [M+Ht.
Composto 482: O composto 481 (160 mg, 0,45 mmol) foi apre-
endido em THF (4 ml) e formiato de etila (1 ml) e resfriado em um banho de gelo.
NaOMe (0,8 g, 30% peso em MeOH) foi adicionado gota a gota, e a solução foi deixada aquecer para TA e agitada durante a noite.
A mistura foi saciada pela adição de KH2P04 aquoso saturado (20 ml) e extraída com 5 EtOAc (2x50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secada sobre MgS04, e concentrados para fornecer 170 mg (98%) de 482 como um sólido branco.
APCI MS: m/z 384,1 [M+Hf.
Composto 483: O composto 482 (170 mg, 0,44 mmol) foi apre- endido em THF (4 ml), EtOH (2 ml), e água (0,5 ml). Cloridrato de hidroxi- 1O Iam ina (46 mg, 0,66 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a 50°C durante 3 horas, em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e agitada durante a noite.
Após concentração, um resíduo foi diluído com NaHC0 3 aquoso saturado (20 ml) e extraída com EtOAc (2x50 ml). Os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secada sobre MgS04, concentrados, e secados sob vácuo para fornecer 170 mg (100%) de 483 como um sólido esbranquiçado.
APCI MS: m/z 381,1 [M+Hf.
Composto 484: O composto 483 (170 mg, 0,44 mmol) foi apre- endido em THF (4 ml) e MeOH (2 ml) e NaOMe (0,8 g, 30 % peso em MeOH) foi adicionada.
A solução foi aquecida a 50 oc durante 3 horas, em seguida resfriada e concentrada.
KH2P04 aquoso saturado (20 ml) foi adi- cionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (2x50 ml). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secada sobre Mg- S04, e concentrada.
Cromatografia flash (70% de EtOAc/DCM) forneceu 121 mg (72%) de 484 como uma espuma branca.
APCI MS: m/z 381,1 [M+Hf.
Composto TX63905: O composto 484 (120 mg, 0,32 mmol) foi apreendido em DMF (3 ml) e resfriado em um banho de gelo.
N,N'- Dibromodimetilhidantoína (54 mg, O, 19 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada 90 min. a 0°C.
Piridina (0,5 ml) foi adicionada e a solução foi aque- cida a 60°C for 4 h.
Após resfriamento, uma solução foi concentrada e seca- da sob vácuo para um sólido marrom claro.
Cromatografia flash (3: 1 EtO- Ac/DCM) forneceu 82 mg (69%) de TX63905 como um sólido amarelo claro.
H RMN (400 MHz, CDCb) õ8,50 (s, 1H), 8,1 O (s, 1H), 4,52-4,63 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,08 (dd, 1H, J =5,2, 17,2 Hz), 2,66-2,77 (m, 1H), 2,20 (dd, 1H, J =2,0, 11,6 Hz), 1,80-1,99 (m, 2H), 1,58 (d, 6H, J =6,8 Hz), 1,49 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,22 (s, 3H); APCI MS m/z 379,1 [M+Ht 5 Composto TX63834: Uma solução de TX63465 (33 mg, O, 1 mmol) em MeCN (5 ml) foi tratada com 30% H2 0 2 (0,27 ml), e agitada em TA durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (15 ml) e ex- traída com EtOAc (2x15 ml). A camada orgânica foi secada com MgS0 4 , e purificada por cromatografia de coluna (sílica gel, 5-25% de Et0- 1 Ac/Hexanos) para fornecer TX63834 como sólido branco (30 mg, 85%). H RMN (400 MHz, CDCI 3) õ7,37-7,49 (m, 3H), 7,28-7,34 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,58 (dd, 1H, J =5,6, 15,6 Hz), 2,36-2,54 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, 1H), 1,58-1,70 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,15 (s, 3H); MS: m/z [M+Hr 362. Composto TX63848: Uma solução de TX64541 (80 mg, 0,24 mmol) em MeCN (7 ml) foi tratada com 30% H2 0 2 (0,63 ml), agitada em TA durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água (15 ml) e extraída com EtOAc (2x15 ml). A camada orgânica foi secada com MgS0 4 , e purifi- cada por cromatografia de coluna (sílica gel, 5 a 35% de EtOAc/Hexanos) 1 para fornecer TX63848 como um sólido amarelo claro (8 mg, 10%). H RMN (400 MHz, CDCb) õ7,26-7,54 (m, 5H), 4,77 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,45-2,64 (m, 3H), 2,10-2,24 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 3H), 1,30 (s, 3H); MS: m/z [M+Hr
348. Compostos 485 e 486: A uma solução em agitação a O oc de 152 (0,37 g, 1,59 mmol) em 20 ml de CH 2 CI 2 foi adicionada em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,23 g, 0,80 mmol). A amostra foi agitada durante 30 minutos. e enquanto ainda fria, saciada com solução de NaHC03 saturada (-100 ml). A amostra foi aquecida para a temperatura ambiente, concentrada em seguida extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4 ), filtrado e concentrada. A amostra foi cromatografada (sílica gel, 80% de EtOAc/Hexanos) para forne- cer485 (0,27 g, 55%) como um sólido branco (MS [APCI] m/z 311/313 (M+1,
91/100%) e 486 (0,080 g, 14%) como um sólido branco.
MS (APCI) m/z 359 (100%) [M+Hr .. Composto 487: A uma solução em agitação de 486 (0,080 g, 0,22 mmol) e formiato de etila (1 ,8 ml, 22,3 mmol) em 1O ml de benzeno foi 5 adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe (30 % peso de solução em metanol, 0,42 ml, 2,24 mmol). A amostra foi agitada a temperatura am- biente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre CHCb e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para for- 1O necer 487 (0,067 g, 78%) como sólido castanho amarelado, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 387 (100%) [M+Ht.. Composto 488: Uma solução de ligeiramente impuro 487 (0,067 g, O, 17 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,018 g, 0,26 mmol) em 1O ml de etanol foi aquecida a 50 oc sob N2 durante 2 horas em seguida tempera- tura ambiente durante a noite.
A amostra foi concentrada e dividida entre CHCb e solução de NaHC03 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para for- necer 488 (0,067 g, -100%) como sólido castanho amarelado, que foi usado sem purificação.
Composto 489: A uma solução em agitação de ligeiramente im- puro 488 (0,067 g, assume O, 17 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 10 ml de metanoi:THF (1:1) foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) NaOMe (30 % peso de solução em metanol, 0,32 ml, 1,71 mmol). A amos- tra foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em seguida dividida entre CHCb e solução de KH2P04 saturada.
O extrato or- gânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 489 (0,054 g, 81%) como óleo amarelo, que foi usado sem purificação.
Composto TX63776: A uma solução em agitação a O oc sob N2 de ligeiramente impuro 489 (0,054 g, O, 14 mmol) em 5 ml de DMF, foi adi- cionada em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,020 g, 0,070 mmol). Após agitação a ooc durante 1 hora, piridina (0, 12 ml, 1,48 mmol) foi adicionada.
O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50 oc durante 2 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre CHCb e solução de KH2P0 4 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI satu- 5 rada, secado (MgS04), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 100% de EtOAc) para fornecer TX63776 (0,014 g, 27%) como óleo amarelo. 1 H RMN (400 MHz, CDCb) õ8,36 (s, 1H), [5,70 (s), 5,65 (s), 1H], [3,63 (s), 3,63 (s), 3H], 2,41 (m, 3H), 2,05 (app.dt, 2,2, 12,8, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), [1,53 (s), 1,52 (s), 3H], [1 ,50 (s), 1,49 (s), 3H], 1,37 (s, 3H), 1,21 (d, 3 horas, J =6,8 Hz); MS (APCI) m/z 382 (100%) [M+Ht Composto 490: Uma solução de 386 (0,42 g, 1,16 mmol) em 10 ml de etano! foi tratada com etóxido de sódio, 21 % peso de solução em etanol (2,2 ml, 5,9 mmol). A amostra foi lavada com N2, selada e aquecida a 80°C durante 48 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH 2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concen- trado para fornecer 490 (0,40 g, -92%) como óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.
Composto 491: Uma solução de 490 (0,40 g, 1, 07 mmol) e HCI a 3 N (1 O ml, 30 mmol) em 1O ml de etano I foi agitada a temperatura ambi- ente sob N2 durante 16 horas.
A amostra foi concentrada, resfriada, basifi- cada com 10% de solução de NH 40H aquosa em um pH- 9-10 e extraída com EtOAc.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 491 (0,35 g, 99%) co- mo um sólido amarelo, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 331 (1 00%) [M+Ht Composto 492: A uma solução em agitação de 491 (0,35 g, 1, 06 mmol) e formiato de etila ( 1O ml, 124 mmol) em 1O ml de benzeno fo- ram adicionados gota a gota (por meio de seringa) etóxido de sódio, 21 % peso de solução em etano! (2,0 ml, 5,4 mmol). A amostra foi agitada a tem- peratura ambiente sob N2 durante 16 horas, concentrada, em seguida dividi- da entre EtOAc e solução de KH 2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4}, filtrado e concentrado para fornecer 492 (0,38 g, -100%) como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 359 (100%) [M+Ht.
Composto 493: Uma solução de 492 (0,38 g, 1,06 mmol) e clo- 5 ridrato de hidroxilamina (0, 11 g, 1,58 mmol) em 1O ml de etanol foi aquecida a 50°C sob N2 durante 2 horas em seguida temperatura ambiente durante a noite.
A amostra foi concentrada e dividida entre EtOAc e solução de NaH- C03 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 493 (0,33 g, 88%) co- 1O mo óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 378 (1 00%) e 356 (88%) [M+Ht.
Composto 494: A uma solução em agitação de ligeiramente im- puro 493 (0,33 g, 0,93 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 20 ml de etano! foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) etóxido de sódio, 21% peso de solução em etanol (1,75 ml, 4,69 mmol). A amostra foi agita- da em temperatura ambiente durante 72 h, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04}, filtrado, concentrados para fornecer 494 (0,32 g, 96 %) como um sólido espumoso amarelo escuro.
MS (APCI) m/z 356 (1 00%) [M+Ht.
Composto TX63900: A uma solução em agitação a O oc sob N2 de 494 (0,32 g, 0,89 mmol) em 1O ml de DMF, foi adicionada em uma por- ção 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0, 125 g, 0,44 mmol). Após agitação a ooc durante 1 hora, piridina (0,72 ml, 8,90 mmol) foi adicionada.
O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50 oc durante 2 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (Mg- S04), filtrado, concentrado, cromatografado (sílica gel, 20% de Et0- Ac/hexanos) em seguida cristalizado a partir de hexanos frio para fornecer 1 TX63900 (0,097 g, 31%) como um sólido amarelo claro.
H RMN (400 MHz, CDCh) ó8,85 (s, 1H), 4,42 (q, 2 horas, J = 6,8 Hz), 2,53 (dd, 1H, J = 6,4,
18,4 Hz), 2,45-2,55 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 2H), 1,60-1,73 (m, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,35 (t, 3 horas, J =7,2 Hz), 1,33 (s, 9H), 1,26 (d, 3 horas, J =6,8 Hz); MS (APCI) mlz 354 (100%) [M+Ht.
Composto 495: A uma solução em agitação em temperatura 5 ambiente sob N2 de 127 (1 ,00 g, 4,20 mmol) e carbonato de dimetila (7, 1 ml, 84,2 mmol) em 1O ml de THF foi adicionado porção a porção hidreto de sódio, 60% de dispersão em óleo mineral (0,67 g, 16,75 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida 80°C duran- te a noite.
A amostra foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada, 1O em seguida dividida entre EhO e KH2P04 aquoso saturado.
O extrato orgâ- nico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer o intermediário ceto-éster (1 ,69 g, >100 como óleo amarelo escuro.
Em um frasconete selável, uma solução do intermedi- ário (assume 4,20 mmol) em 1O ml de 2-propanol foi tratada com acetato de formamidina sólida (4,40 g, 42,26 mmol) seguida por piperidina (2, 1 ml, 21,2 mmol). A amostra foi lavada com N2, selada e aquecida (por meio de um aquecedor de bloco) a 80 oc durante 72 horas.
A amostra foi resfriada, con- centrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P0 4 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (Mg- S04), filtrado, concentrado, em seguida cromatografado (sílica gel, 30-50% de EtOAc/ hexanos) para fornecer 495 (0,189 g, 16 %) como um sólido ama- relo claro.
MS (APCI) m/z 291 (1 00%) [M+Ht Composto 496: Uma solução de 495 (0, 189 g, 0,652 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,125 ml, 0,718 mmol) em 10 ml de benzeno fo- ram adicionados gota a gota (por meio de seringa) oxicloreto de fósforo (0,61 ml, 6,54 mmol). Após adição a amostra foi aquecida a 90°C sob N2 durante 2 horas, resfriada, concentrada, em seguida cuidadosamente dividida entre EtOAc e solução de NaHC0 3 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4 ), filtrado e concentrado para for- necer 496 (0, 172 g, 86%) como um sólido castanho amarelado.
MS (APCI) mlz 309/311 (100/42%) [M+Hf.
Composto 497: Uma solução de 496 (0, 172 g, 0,558 mmol) em
1O ml de metano I foi tratada com metóxido de sódio, 30% peso de solução em solução de metanol (0,52 ml, 2,77 mmol). A amostra foi lavada com N2 , selada e aquecida a 60 oc durante 16 horas.
A amostra foi resfriada, con- centrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada. 5 O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (Mg- S04}, filtrado e concentrado para fornecer 497 (0, 151 g, 88%) como um sóli- do amarelo, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 305 (100%) [M+Ht Composto 498: Uma solução de 497 (0, 151 g, 0,496 mmol) e HCI a 3 N (4 ml, 12 mmol) em 20 ml de metanol foi agitada a temperatura ambiente sob N2 durante 16 horas.
A amostra foi concentrada, resfriada, basificada com 10% de solução de NH 40H aquosa em um pH- 9-10 e ex- traída com EtOAc.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI satu- rada, secado (MgS0 4), filtrado e concentrado para fornecer 498 (0, 128 g, 99%) como um óleo amarelo escuro, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 261 (1 00%) [M+Ht Composto 499: A uma solução em agitação de ligeiramente im- puro 498 (0, 128 g, 0,492 mmol) e formiato de etila (4,0 ml, 50 mmol) em 1O ml de benzeno foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) metóxido de sódio, 30 % peso de solução em metanol (0,46 ml, 52,45 mmol). A amostra foi agitada a temperatura ambiente sob N2 for 48 h, concentrada, em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concen- trado para fornecer 499 (d, 115 g, 82%) como sólido amarelo claro, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 289 (100%) [M+Ht.
Composto 500: Uma solução de ligeiramente impuro 499 (0, 115 g, assume 0,401 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,042 g, 0,604 mmol) em 1O ml de etano I foi aquecida a 50°C sob N2 durante 16 horas, resfriada, concentrada e dividida entre CHCI 3 e solução de NaHC03 saturada.
O ex- trato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e concentrado para fornecer 500 (0, 109 g, 95%) como um óleo ama- relo, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 286 (100%) [M+Ht.
Composto 501: A uma solução em agitação de ligeiramente im- puro 500 (0,109 g, 0,381 mmol) em temperatura ambiente sob N2 em 10 ml de metano! foi adicionado gota a gota (por meio de seringa) metóxido de só- dio, 30% peso de solução em metano! (0,36 ml, 1,92 mmol). A amostra foi 5 agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, concentrada, em segui- da dividida entre EtOAc e solução de KH2P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS04), filtrado e con- centrado para fornecer 501 (0,096 g, 88%) como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação.
MS (APCI) m/z 286 (100%) [M+Ht. 1O Composto TX63874: A uma solução em agitação a O o c sob N2 de ligeiramente impuro 501 (0,096 g, 0,338 mmol) em 10 ml de DMF, foi adicionada em uma porção 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,048 g, O, 168 mmol). Após agitação a O oc durante 1 hora, piridina (0,27 ml, 3,34 mmol) foi adicionada.
O banho de gelo foi removido e a amostra foi aquecida a 50°C durante 2 horas.
A amostra foi resfriada, concentrada (para remover a maior parte do DMF e piridina) em seguida dividida entre EtOAc e solução de KH 2 P04 saturada.
O extrato orgânico foi lavado com solução de NaCI saturada, secado (MgS0 4), filtrado, concentrado e cromatografado (sílica gel, 30% de EtOAc/hexanos) para fornecer TX63874 (0,028 g, 30%) como 1 um sólido castanho amarelado.
H RMN (400 MHz, CDCb) 58,81 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,81 (dd, 1H, J = 6,4, 18,4 Hz), 2,49-2,64 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 2H), 1,64-1,77 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,29 (d, 3 horas, J = 8,8 Hz); MS (APCI) m/z 284 (1 00%) [M+H( Todos os métodos descritos e reivindicados aqui podem ser fei- tos e executados sem a indevida experimentação, em consideração à pre- sente invenção.
Ao mesmo tempo em que os métodos desta invenção foram descritos em termos de modalidades preferidas, será evidente para aqueles versados na técnica que variações podem ser aplicadas aos métodos e nas etapas ou na sequência de etapas do método descrito aqui, sem afastar-se do conceito, espírito e escopo da invenção.
Mais especificamente, será evi- dente que certos agentes que são tanto quimicamente quanto fisiologica- mente relacionados, podem ser substituídos pelos agentes descritos aqui,
enquanto que resultados iguais ou similares seriam obtidos.
Todos os tais substituintes similares e modificações evidentes para aqueles versados na técnica são acreditados incluírem-se no espírito, escopo e conceito da in- venção, como definido pelas reivindicações anexas. 5 Referências As seguintes referências na medida em que elas fornecem deta- lhes de procedimento exemplares ou outros suplementares àqueles mencio- nados aqui, são especificamente incorporadas aqui por referência.
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Claims (30)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula: R4 R3 R5 N m N CH3 1
X 2 R6 (CH 2) n
O R1 R2 (I), em que: 5 os átomos rotulados 1 e 2 são conectados ou por uma ligação dupla ou uma ligação dupla epoxidada; n é 1 ou 2; m é 0 ou 1; X é −CN, −CF3, ou −C(O)Ra, em que Ra é −OH, alcóxi(C≤6), alqui- lamino(C≤6), dialquilamino(C≤6), ou −NHS(O)2−alquila(C1-4); R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), arilóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), heteroarilóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dialquilami- no(C≤12), arilamino(C≤12), aralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), amido(C≤12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou R1 e R2 são empregados juntos e são alcanodiila(C≤12), alcenodii- la(C≤12), alcoxidiila(C≤12), alquilaminodiila(C≤12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R3 é ausente, hidrogênio; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquini- la(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), aci- la(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou R3 é em- pregado junto com R4 como fornecido abaixo; contanto que R3 é ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faz parte de uma li- gação dupla;
R4 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ciano, ou oxo; ou alqui- la(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), arilóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), hete- roarilóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dialquilamino(C≤12), arilamino(C≤12), 5 aralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), amido(C≤12), ou uma versão substitu- ída de qualquer destes grupos; ou R4 é empregado junto com ou R3 ou R5 como fornecido abaixo; R5 é ausente, hidrogênio; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquini- la(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), aci- la(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou R5 é em- pregado junto com R4 como fornecido abaixo; contanto que R5 seja ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; e R6 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ciano, ou oxo; ou alqui- la(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), arilóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), hete- roarilóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dialquilamino(C≤12), arilamino(C≤12), aralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), amido(C≤12), ou uma versão substitu- ída de qualquer destes grupos; contanto que quando R3 e R4 forem empregados juntos, o com- posto seja também definido pela fórmula Ia: R7
N
N N CH3 1
X 2 R6 (CH2) n
O R1 R2 (Ia) em que R7 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alqui- la(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), arilóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), hete- roarilóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dialquilamino(C≤12), arilamino(C≤12), aralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), amido(C≤12), ou uma versão substitu-
ída de qualquer destes grupos; ou contanto que quando R4 e R5 sejam empregados juntos, o com- posto é também definido pela fórmula Ib: R8
N
N N CH3 1
X 2 R6 (CH 2)n
O R1 R2 (Ib) em que R8 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alqui- 5 la(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), arilóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), hete- roarilóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dialquilamino(C≤12), arilamino(C≤12), aralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), amido(C≤12), ou uma versão substitu- ída de qualquer destes grupos; ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que também é definido pela fórmula: R5 R3
N N CH3 X R6 (CH2) n
O R1 R2 (II), em que: n é 1 ou 2; X é −CN, −CF3, ou −C(O)Ra, em que Ra é −OH, alcóxi(C≤6), alqui- lamino(C≤6), dialquilamino(C≤6), ou −NHS(O)2−alquila(C1-4); R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aral- quila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), ari- lóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), heteroarilóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dial- quilamino(C≤12), arilamino(C≤12), aralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), ami-
do(C≤12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou R1 e R2 são empregados juntos e são alcanodiila(C≤12), alcenodii- la(C≤12), alcoxidiila(C≤12), alquilaminodiila(C≤12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; 5 R3 é ausente, hidrogênio; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquini- la(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), aci- la(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; contanto que R3 esteja ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado fizer parte de uma ligação dupla; R5 é ausente, hidrogênio; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquini- la(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), aci- la(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; contanto que R5 seja ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado fizer parte de uma ligação dupla; e R6 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), hete- rocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), arilóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), heteroari- lóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dialquilamino(C≤12), arilamino(C≤12), a- ralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), amido(C≤12), ou uma versão substituí- da de qualquer destes grupos; ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que também é definido pela fórmula: R5 R3 11 12
N N CH3 1 9 NC 13 R6 2 10 8 3 5 7 4
O 6 R1 R2 (III), em que: R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aral- quila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), ari-
lóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), heteroarilóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dial- quilamino(C≤12), arilamino(C≤12), aralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), ami- do(C≤12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou R1 e R2 são empregados juntos e são alcanodiila(C≤12), alcenodii- 5 la(C≤12), alcoxidiila(C≤12), alquilaminodiila(C≤12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R3 é ausente, hidrogênio; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquini- la(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), aci- la(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; contanto que R3 é ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faz par- te de uma ligação dupla; R5 é ausente, hidrogênio; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquini- la(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), aci- la(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; contanto que R5 seja ausente quando e apenas quando o átomo ao qual ele é ligado faça parte de uma ligação dupla; e R6 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), hete- rocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), arilóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), heteroari- lóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dialquilamino(C≤12), arilamino(C≤12), a- ralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), amido(C≤12), ou uma versão substituí- da de qualquer destes grupos; ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que também é definido pela fórmula: R3 11 12
N N CH3 1 9 NC 13 R6 2 10 8 3 5 7 4
O 6 R1 R2 (IV), em que: R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, hidróxi,
halo, ou amino; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aral- quila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), ari- lóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), heteroarilóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dial- quilamino(C≤12), arilamino(C≤12), aralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), ami- 5 do(C≤12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R3 é hidrogênio; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), ari- la(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), acila(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; e R6 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), hete- rocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), arilóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), heteroari- lóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dialquilamino(C≤12), arilamino(C≤12), a- ralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), amido(C≤12), ou uma versão substituí- da de qualquer destes grupos; ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que também é definido pela fórmula: R5 12 11
N N CH3 13 1 9 NC R6 2 10 8 3 5 7 4
O 6 R1 R2 (V), em que: R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aral- quila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), ari- lóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), heteroarilóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dial- quilamino(C≤12), arilamino(C≤12), aralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), ami- do(C≤12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou R1 e R2 são empregados juntos e são alcanodiila(C≤12), alcenodii- la(C≤12), alcoxidiila(C≤12), alquilaminodiila(C≤12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos;
R5 é hidrogênio; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), ari- la(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), acila(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; e R6 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquila(C≤12), 5 alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), hete- rocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), arilóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), heteroari- lóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dialquilamino(C≤12), arilamino(C≤12), a- ralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), amido(C≤12), ou uma versão substituí- da de qualquer destes grupos; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou tautômero do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que também é definido como: R4 12 11 N N 13 CH3 1 9
NC 14 2 10 8 R6 3 5 7 3
O 6 R1 R2 (VI), em que: R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, hidróxi, halo, ou amino; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aral- quila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), ari- lóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), heteroarilóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dial- quilamino(C≤12), arilamino(C≤12), aralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), ami- do(C≤12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; R4 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), hete- rocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), arilóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), hetero- arilóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dialquilamino(C≤12), arilamino(C≤12), aralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), amido(C≤12), ou uma versão substitu- ída de qualquer destes grupos; R6 é hidrogênio, hidróxi, amino, halo, ou ciano; ou alquila(C≤12),
alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), hete- rocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), arilóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), heteroari- lóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dialquilamino(C≤12), arilamino(C≤12), a- ralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), amido(C≤12), ou uma versão substituí- 5 da de qualquer destes grupos; ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os átomos rotulados 1 e 2 são ligados por uma ligação du- pla.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 7, caracterizado pelo fato de que X é −CN.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R1 ou R2 é alquila(C≤8).
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são cada qual metila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que R1 é metila e R2 é hidrogênio.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 7 a 11, caracterizado pelo fato de que R3 é ausente.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 6 a 12, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 6 a 12, caracterizado pelo fato de que R4 é oxo.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 6 a 12, caracterizado pelo fato de que R4 é alquila(C≤8), arila(C≤8), acila(C≤8), alcóxi(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 7 a 15, caracterizado pelo fato de que R5 é ausente.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 5, e 7 a 15, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, 5, e 7 a 15, caracterizado pelo fato de que R5 é alquila(C≤8), arila(C≤8),
acila(C≤8), alcóxi(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R6 é halo.
21. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R6 é alquila(C≤6) ou alquila substituída(C≤6).
22. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R6 é arila(C≤8), heteroarila(C≤8) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos.
23. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R6 é alcóxi(C≤8).
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que também é definido como: , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
HN N
NC
O , H , ,
, , ,
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, , ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
, , , , , , , , , , ou .
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que também é definido como: , , , , , , , , , , , ,
, , , ,
S
N
N N
NC
O , H , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , ou .
26. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula: , , , , , ,
N N
NC O
O H , , ou .
27. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
N N
O O , H , ou .
28. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
O R3 CH3 1
NC 9 8 2 10
N 3 5 7 4 N
O 6 R4 R1 R2 (VII), 5 em que: R1 e R2 são cada qual independentemente: hidrogênio, hidróxi ou amino; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), arilóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), heteroarilóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dialquilami- no(C≤12), arilamino(C≤12), aralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), amido(C≤12), ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou R1 e R2 são empregados juntos e são alcanodiila(C≤12), alcenodii- la(C≤12), arenodiila(C≤12), alcoxidiila(C≤12), alqueniloxidiila(C≤12), alquilaminodii- la(C≤12), alquenilaminodiila(C≤12), ou uma versão substituída de qualquer des- tes grupos; R3 é: hidrogênio, hidróxi ou amino, ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), heteroarila(C≤12), heterocicloalquila(C≤12), acila(C≤12), alcóxi(C≤12), arilóxi(C≤12), aralcóxi(C≤12), heteroarilóxi(C≤12), acilóxi(C≤12), alquilamino(C≤12), dialquilami- no(C≤12), arilamino(C≤12), aralquilamino(C≤12), heteroarilamino(C≤12), amido(C≤12),
ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; e R4 é: hidrogênio; ou alquila(C≤12), alquenila(C≤12), alquinila(C≤12), arila(C≤12), aralquila(C≤12), 5 heteroarila(C≤12), acila(C≤12) ou uma versão substituída de qualquer destes grupos; ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que também é definido como: ou .
30 Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: a) o composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 27; b) um isômero ótico do composto, em que o isômero ótico é o enantiômero do composto; e c) um excipiente.
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