MX2013006902A - Enonas triciclicas de pirazolilo y pirimidinilo como moduladores antioxidantes de la inflamacion. - Google Patents

Enonas triciclicas de pirazolilo y pirimidinilo como moduladores antioxidantes de la inflamacion.

Info

Publication number
MX2013006902A
MX2013006902A MX2013006902A MX2013006902A MX2013006902A MX 2013006902 A MX2013006902 A MX 2013006902A MX 2013006902 A MX2013006902 A MX 2013006902A MX 2013006902 A MX2013006902 A MX 2013006902A MX 2013006902 A MX2013006902 A MX 2013006902A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
alkyl
room temperature
groups
aryl
Prior art date
Application number
MX2013006902A
Other languages
English (en)
Inventor
Chitase Lee
Melean Visnick
Xin Jiang
Eric Anderson
Gary L Bolton
Bradley CAPRATHE
William H Roark
Original Assignee
Reata Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reata Pharmaceuticals Inc filed Critical Reata Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2013006902A publication Critical patent/MX2013006902A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/47—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of rings being part of condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Se describen en la presente moduladores antioxidantes novedosos de la inflamación, incluyendo aquellos de la fórmula: (ver Fórmula) en donde las variables se definen en la presente. También se proporcionan composiciones farmacéuticas, kits y artículos de manufactura que comprenden tales compuestos. Los métodos e intermediarios útiles para la elaboración de los compuestos, y los métodos de uso de los compuestos y composiciones de los mismos también se proporcionan.

Description

ENONAS TRICÍCLICAS DE PIRAZOLILO Y PIRIMIDINILO COMO MODULADORES ANTIOXIDANTES DE LA INFLAMACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona generalmente con los campos de la biología y medicina. Más particularmente, se refiere a compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento y prevención de enfermedades tales como aquellas asociadas con estrés oxidativo e inflamación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las actividades antiinflamatoria y antiproliferativa del triterpenoide de origen natural, ácido oleanólico, han sido mejoradas por modificaciones químicas. Por ejemplo, se han desarrollado el ácido 2-ciano-3 , 12-diooxooleana-1 , 9 ( 11 ) -dien-28-oico (CDDO) y compuestos relacionados (Honda et al., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda et al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda, et al., 2002; Suh et al. 1998; Suh et al., 1999; Place et al., 2003; Liby et al., 2005). El éster metílico, bardoxolona-metilo CDDO-Me, actualmente está siendo evaluado en ensayos clínicos de fase II para el tratamiento de nefropatía diabética y enfermedad renal crónica.
También se ha encontrado que los análogos triterpenoides sintéticos del ácido oleanólico son inhibidores de procesos inflamatorios celulares, tal como la inducción de IFN-? de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y de COX-2 en macrófagos de ratón. Véase Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), y Honda et al. (2002), que se incorporan a la presente a modo de referencia. Los derivados sintéticos de otro triterpenoide, ácido betulínico, también han mostrado que inhiben los procesos inflamatorios celulares, a pesar de que estos compuestos se han caracterizado menos extensamente (Honda et al., 2006). La farmacología de estas moléculas triterpenoides sintéticas es compleja. Los compuestos derivados del ácido oleanólico han mostrado que afectan la función de múltiples blancos proteicos y de este modo modulan la actividad de varias vías de señalización celular importantes relacionadas con el estrés oxidativo, control del ciclo celular, e inflamación (por ejemplo, Dinkova-Kostova et al., 2005; Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008; Liby et al., 2007a). Los derivados del ácido betulínico, aunque han mostrado propiedades antiinflamatorias comparables, también parece que tienen diferencias significativas en su farmacología en comparación a compuestos derivados de OA (Liby et al., 2007b) .
En general, no está claro si los materiales de partida triterpenoides empleados en la actualidad tienen propiedades óptimas para todas las aplicaciones . en comparación con otros materiales de partida posibles. Adicionalmente, con frecuencia es necesario sintetizar derivados triterpenoides a partir de materiales de partida de productos naturales. La producción de materiales de partida de triterpenoides altamente purificados puede ser cara, y los materiales vegetales que son las fuentes finales de estos compuestos pueden variar en disponibilidad, en particular, debido a las condiciones climáticas adversas, enfermedades y otros factores ambientales. Dado que los perfiles de actividad biológica de derivados triterpenoides conocidos varia, y en vista de la amplia variedad de enfermedades que pueden ser tratadas o prevenidas con compuestos que tienen efectos antioxidantes e antiinflamatorios potentes, y el alto grado de necesidades médicas insatisfechas representados en esta variedad de enfermedades, es deseable sintetizar nuevos compuestos con estructuras diversas que pueden tener perfiles de actividad biológica mejorados para el tratamiento de una o más indicaciones. Por lo tanto, un objetivo deseable es el diseño de compuestos antioxidantes/antiinflamatorios potentes, selectivos que se pueden sintetizar fácilmente a partir de materiales de partida simples.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente descripción provee compuestos novedosos, incluyendo enonas triciclicas de pirazolilo y pirimidinilo con propiedades antiinflamatorias y/o antioxidantes, composiciones farmacéuticas de los mismos, métodos para su fabricación, y métodos para su uso.
En un aspecto de la presente descripción se proveen compuestos de la fórmula: donde : los átomos marcados 1 y 2 están conectados a través de una unión doble o un enlace doble epoxidado; n es 1 o 2,- rn es 0 o 1; X es -CN, -CF3, o -C(0)Ra, donde Ra es -OH, alcoxifcse), alquilamino(c=6) dialquilamino(c<;6) , o -NHS (0) 2-alquilO(Ci-4) ; Ri y R2 son en forma independiente entre si hidrógeno, hidroxi, halo, o amino; o alquilo (c=i2) alquenilo(c=i2) , alquinilo (c=i2) , arilo(c=i2), aralquilo (c=i2) , heteroarilO(C=i2 heterocicloalquilo(c=i2) acilo(c=i2) , alcoxi («12) , ariloxi (c=12) aralcoxi(c=i2) , heteroariloxi(c=i2) , aciloxi (c=i2) , alquilamino(c=i2) dialquilamino(c=i2) , arilaraino(c=i2) , aralquilamino(c=12) , heteroarilamino(c=i2) , amido(c=i2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Rx y R2 se toman juntos y son alcandiilo (c=i2) r alquendiilo(c=i2) r alcoxidiilo (c=i2) , alquilaminodiilo(c=i2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R3 es nulo, hidrógeno; o alquilo(c=i2) , alquenilo(c=i2) , alquinilo,c=i2) , arilo(c=i2)f aralquilo(c=12) , heteroarilo(c=i2) , heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o R3 se toma junto con R4 como se describe más adelante; con la condición de que R3 se encuentra ausente solamente cuando el átomo al cual está unido forma parte de una unión doble; R es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, ciano, o oxo; o alquilo (C=i2) , alquenilo (c=12) , alquinilo (c=i2) arilo(c=i2), aralquilo (C=i2) / heteroarilo (c=12) , heterocicloalquilo (c=12) , acilo(c=i2), alcoxi(c=12) , ariloxi (c=12) , aralcoxi (c=12) , heteroariloxi (C=i2) aciloxi (c=12) , alquilamino (c=12) , dialquilamino(c=12) , arilamino(c=12) , aralquilamino(c=i2) , heteroarilamino(c=12) , amido (c=12) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o R4 se toma junto con R3 o R5 como se describe más adelante; R5 es nulo, hidrógeno; o alquilo(c=i2) , alquenilo{c=i2) , alquinilo(c=i2) , arilo(c=i2) , aralquilo(c=i2) , heteroarilo (c=12) , heterocicloalquilo(c=i2) , acilO(C=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o R5 se toma junto con R4 como se describe más adelante; con la condición de que R5 se encuentra ausente solamente cuando el átomo al cual está unido forma parte de una unión doble; y RÉ es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, ciano, o oxo; o alquilo(c=i2) , alquenilo(c=i2) , alquinilo(c=i2) , arilo(c=i2) aralquilo (C=i2) ^ heteroarilo (C=i2) , heterocicloalquilO(C=i2) acilo(c=i2) / alcoxi(c=i2) f ariloxi (c=i2> , aralcoxi (0=?2) , heteroariloxi (C=i2) , aciloxi (c=12) , alquilamino (c=i2) , dialquilamino (C=i2) , arilamino (c=i2) , aralquilamino (csl2) , heteroarilamino (C=i2) f amido(c=i2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; con la condición de que cuando R3 y R4 se toman juntos, el compuesto se define adicionalmente por medio de la fórmula la: donde R7 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilo(c=i2) , alquenilo (c=12) , alquinilo (c=i2) , arilo (c=i2) , aralquilO(C=i2) , heteroarilo (c=i2) , heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=i2) , alcoxi (CS12) , ariloxi (c=12) , aralcoxi (c=i2) , heteroariloxi (c=12) , aciloxi (c=12) , alquilamino (c=12) , dialquilamino(C=12) , arilamino (c=12) , aralquilaminO(C=12) , heteroarilamino(c=i2) , amido (c=12) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o con la condición de que cuando R4 y R5 se toman juntos, el compuesto se define adicionalmente por medio de la fórmula Ib: (Ib) donde Rs es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilo (c=12) , alquenilo (c=i2) , alquinilo (a?12) , arilo(c=i2) , aralquilo(c=i2) , heteroarilo(c=i2) , heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=i2) , alcoxi (C=i2) , ariloxi (c=i2) , aralcoxi (c=12) , heteroariloxi (C=i2) , aciloxi (c=12) , alquilamino (c=12) , dialquilamino(c=i2) , arilamino (c=12) , aralquilamino (c=i2) heteroarilaminO(C=i2) amido(c=i2) o uná versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero de la misma.
En algunas formas de realización, los compuestos se definen adicionalmente por medio de la fórmula: donde : n es 1 o 2; X es -CN, -CF3, o -C(0)Ra, donde Ra es -OH, alcoxi(c=6) , alquilamino(c=6) , dialquilamino(c=6) , o -NHS (0) 2-alquilo(ci-4) Ri y R2 son en forma independiente entre si hidrógeno, hidroxi, halo, o amino; o alquilO(C=i2) , alquenilo(c=i2) , alquinilo (c=i2) , arilo(c=i2) , aralquilo (c=i2) , heteroarilo (C=i2) f heterocicloalquilo(c=12) , acilo(c=i2) , alcoxi(c=12) , ariloxi (C=i2) aralcoxi (c=i2) , heteroariloxi (c=12) , aciloxi (C=i2) alquilaminO(C=i2) dialquilaminO(C=i2) arilamino (C=12) , aralquilamino (C=12) , heteroarilamino (C=12) , amidO(C=12), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo(c=12) , alquendiilo(c=12) , alcoxidiilo(c=i2) , alquilaminodiilo(c=i2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R3 es nulo, hidrógeno; o alquilo(c=i2) , alquenilo(cíl2) , alquinilo(c=i2) , arilo(c=i2), aralquilo (c=12) , heteroarilo (c=12) , heterocicloal'quilo (C=i2) , acilo(c=12) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; con la condición de que R3 se encuentra ausente solamente cuando el átomo al cual está unido forma parte de una unión doble; R¾ es nulo, hidrógeno; o alquilo (c<12) , alquenilo (c=12) , alquinilo(c=12) , arilo(c=12), aralquilo (0=?2) , heteroarilo (c=12) , heterocicloalquilO(C=i2) , acilo(c=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; con la condición de que R5 se encuentra ausente solamente cuando el átomo al cual está unido forma parte de una unión doble; y R6 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilo ;csl2) , alquenilo(c=12) , alquinilo (c=12) , arilo(c=12), aralquilo (C=i2) , heteroarilo (c=12) , heterocicloalquilo (c=12) , acilo(c=i2), alcoxi(c=12) , ariloxi (cil2) , aralcoxi (c=12) , heteroariloxi (C=i2) aciloxi (c=12) , alquilamino(c=12) , dialquilamino (c=12) , arilamino (c=12) , aralquilamino (c=12) , heteroarilamino (c=12) , amido(c=i2), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero de la misma.
En algunas formas de realización, los compuestos se definen adicionalmente por medio de la fórmula: (III) , donde: Ri y R2 son en forma independiente entre si hidrógeno, hidroxi, halo, o amino; o alquilo (C=12) , alquenilo(c=12) , alquinilo (c=12) , arilo(c=12), aralquilo (c=12) , heteroarilo(c=12) , heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=12), alcoxi (c=12) , ariloxi(C=i2) , aralcoxi (c=i2) , heteroariloxi(c=12) , aciloxi (c=12) , alquilamino (Cí;i2) , dialquilamino (CSi2) , arilamino (c=12) , aralquilamino (c=12) , heteroarilamino (c=i2) / amido(c=12), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo (c=i2) , alquendiilo (c<;i2) , alcoxidiilo (C=12) , alquilaminodiilo(c=12) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R3 es nulo, hidrógeno; o alquilo(c=12) , alquenilo(c=12) , alquinilo(c=12) , arilo<c_.i2) , aralquilo(c=l2) , heteroarilo(c=12) , heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; con la condición de que R3 se encuentra ausente solamente cuando el átomo al cual está unido forma parte de una unión doble; R5 es nulo, hidrógeno; o alquilo(c=i2) , alquenilo(c=12) , alquinilo(c=i2) , arilo(Cíi2), aralquilo(c=i2) , heteroarilo (c=12) , heterocicloalquilo(c=12) , acilo(c=12) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; con la condición de que R5 se encuentra ausente solamente cuando el átomo al cual está unido forma parte de una unión doble; y R6 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilo(c=12) , alquenilo <c=12) , alquinilo (c=12) , arilo(c=12), aralquilo(c=12) , heteroarilo(c=i2) , heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=i2) , alcoxi(c=i2) , ariloxi (c=i2) , aralcoxi (c=i2) , heteroariloxi (c=i2) , aciloxi (c=i2) , alquilamino(c=i2) , dialquilamino (c=12) , arilamino (c=i2) , aralquilamino (C=i2) , heteroarilamino(c=i2) , amido(c=i2)/ o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero de la misma.
En algunas formas de realización, los compuestos se definen adicionalmente por medio de la fórmula: (IV) , donde : Ri y R2 son en forma independiente entre sí hidrógeno, hidroxi, halo, o amino; o alquilO(C=i2) , alquenilo(c=12) , alquinilo (c=12) , arilo(c=12), aralquilo (c=12) , heteroarilo(c.i2) r heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=i.), alcoxi (c=12) , ariloxi(C=12) , aralcoxi (CS12) , heteroariloxi (c=12) , aciloxi (c=i2) , alquilaminO(C=i2) , dialquilamino(c=i2) , arilamino(c=i2) , aralquilamino(c=i2) , heteroarilamino (c=i2) , amido(c=12), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R3 es hidrógeno; o alquilo (c=i2) alquenilo (c=i2) alquinilo(c=i2) , arilo(c=i2) /· aralquilo(c=i2) , heteroarilo (c=12) , heterocicloalquilo (C=i2) , acilO(C=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; y R6 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilo(c=12) , alquenilo (c=12) , alquinilo (c=12) , arilo (c=12) , aralquilo (c=i2) , heteroarilo (CSi2) , heterocicloalquilo (c=i2) , acilo(c=12), alcoxi (c=12) , ariloxi ,c=i2) , aralcoxi (c=i2) , heteroariloxi (c=i2> aciloxi <c=i2) alcjuilainino (C=i2) / dialquilamino(c=12) , arilamino (CS12) , aralquilamino(c=i2) , heteroarilamino (C=i2) , amido (C=12) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero de la misma.
En algunas formas de realización, los compuestos se definen adicionalmente por medio de la fórmula: donde: Ri y R2 son en forma independiente entre si hidrógeno, hidroxi, halo, o amino; o alquilo (c=12) , alquenilo(c=12) , alquinilo<c=12) , arilo(c=12), aralquilo(c=12) , heteroarilo(cíi2) , heterocicloalquilo(c=12) , acilo(c=i2), alcoxi (c=12) , ariloxi(C=i2) , aralcoxi (c=i2) , heteroariloxi (c=12) , aciloxi (c=12) , alquilaminO(C=i2) , dialquilamino(cíl2) , arilamino(c=12) , aralquilamino(c=i2) , heteroarilamino(c=i2) , amido(c=12), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo(c=12) , alquendiilo(c=i2) alcoxidiilo(C=i2) alquilaminodiilo(C=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R5 es hidrógeno; o alquilo (C=i2) , alquenilo(c=i2) > alquinilo(C=i2) arilo,c=12), aralquilo(C=i2) , heteroarilo(C=i2) , heterocicloalquilo(C=i2) , acilo(C=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; y R6 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilo,c=i2) , alquenilo(c=i2) , alquinilo(c=i2w arilo,c=i2) , aralquilo(C=i2) , heteroarilo(C=i2) , heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(C=i2) , alcoxi(C=i2) , ariloxi (C=i2) , aralcoxi(C=i2)í heteroariloxi (c=i2) aciloxi (C=i2) , alquilamino(C=i2) , dialquilamino(C=i2) , arilamino(C=i2) , aralquilamino(C=12) , heteroarilamino(c=i2) , amido(C=i2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero de la misma.
En algunas formas de realización, los compuestos se definen adicionalmente por medio de la fórmula: donde : Ri y R2 son en forma independiente entre sí hidrógeno, hidroxi, halo, o amino; o alquilo(c=i2) , alquenilo(c=i2) , alquinilo (c=i2) , arilO(C=i2 aralquilo (c=i2) , heteroarilo(c=i2) heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=i2) , alcoxi (C=i2) > ariloxi(C=i2) , aralcoxi {c=12) , heteroariloxi (c=12) , aciloxi (c=i2) , alquilamino(c=i2) , dialquilamino(c=i2) / arilaminO(C=i2) , aralquilamino(c=i2) , heteroarilamino (c=12) , amido(c=12), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R4 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilo(c=i2) , alquenilo(c=12) , alquinilo(cíl2) , arilo(c=i2) , aralquilo (c=12) , heteroarilo (c=i2> , heterocicloalquilo <c=12) , acilo(c=i2) , alcoxi (c=12) , ariloxi (c=i2) , aralcoxi (c=i2) , heteroariloxi (C=i2) , aciloxi (c=12) , alquilamino (C=i2) , dialquilamino(c=12) , arilamino(c=12) , aralquilaminO(C=i2) / heteroarilamino (c=i2) , amido(c=i2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R6 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilo(c=i2) , alquenilo (c=12) , alquinilo {c=12) , arilo(c=i2) , aralquilo (c=12) , heteroarilo (c=12) , heterocicloalquilo (c=i2) , acilo(c=12), alcoxi(C=i2) , ariloxi («?2) , aralcoxi (c=i2) / heteroariloxi (C=i2) , aciloxi (c=12) , alquilamino (c=i2) , dialquilaminO(c.i2), arilamino(c=i2) , aralquilamino (c=i2) , heteroarilamino (c=12) , amido(c=12), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero de la misma.
En algunas formas de realización, los átomos marcados 1 y 2 están conectados por medio de una unión doble. En algunas formas de realización, los átomos marcados 1 y 2 están conectados por medio de un enlace doble epoxidado. En algunas formas de realización, n es 1. En algunas formas de realización, n es 2. En algunas formas de realización, m es 0. En algunas formas de realización, m es 1. En algunas formas de realización, X es -CN. En algunas formas de realización, X es -CF3.
En algunas formas de realización, Ri o R2 es alquilo(c=8) o alquilo(c=8) sustituido. En algunas formas de realización, Ri o R2 es alquilo(c=8) . En algunas formas de realización, Ri o R2 es metilo. En algunas formas de realización, Ri y R2 son cada uno metilo. En algunas formas de realización, R es metilo y R2 es hidrógeno. En algunas formas de realización, Ri o R2 es etilo. En algunas formas de realización, Ri es etilo y R2 es hidrógeno. En algunas formas de realización, Ri o R2 es hidrógeno. En algunas formas de realización, Ri y R2 son cada uno hidrógeno. En algunas formas de realización, Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo (C=8) · En algunas formas de realización, Ri y R2 se toman juntos y son 1, 4-butandiilo. En algunas formas de realización, Ri o R2 es arilo(c=8). En algunas formas de realización, Ri o R2 es fenilo. En algunas formas de realización, Ri es fenilo y R2 es hidrógeno. En algunas formas de realización, Ri o R2 es aralquilO(C=8) . En algunas formas de realización, Ri o R2 es bencilo. En algunas formas de realización, Ri es bencilo y R2 es hidrógeno. En algunas formas de realización, Ri y R2 son cada uni bencilo.
En algunas formas de realización, R3 se encuentra ausente. En algunas formas de realización, R3 es hidrógeno. En algunas formas de realización, R3 es alquilo(c=8) , arilO(C=8), acilo(c=8), alcoxi(C=8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos. En algunas formas de realización, R3 es alquilo(c=4) o sustituido alquilo (c=) . En algunas formas de realización, R3 es alquilo(c=4) . En algunas formas de realización, R3 es metilo. En algunas formas de realización, R3 es arilo(c=8) o sustituido arilO(C=8)- En algunas formas de realización, R3 es arilo(c=8). En algunas formas de realización, R3 es fenilo.
En algunas formas de realización, R4 es hidrógeno. En algunas formas de realización, R es oxo. En algunas formas de realización, R4 es alquilo (c=8) , arilolc=8), acilO(C=8), alcoxi(C=8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos. En algunas formas de realización, R4 es alquilo (c=6) o alquilo(c=6) sustituido. En algunas formas de realización, R4 es alquilo (c=6) · En algunas formas de realización, R4 es metilo, isopropilo, t-butilo, o ciclopropilo . En algunas formas de realización, R4 es haloalquilo(c=6) · En algunas formas de realización, R4 es trifluorometilo . En algunas formas de realización, R es . alcoxi(C=6). En algunas formas de realización, R4 es metoxi o etoxi. En algunas formas de realización, R4 es arilo(c=e) o arilO(C=8) sustituido. En algunas formas de realización, R4 es fenilo, clorofenilo, metilfenilo, o metoxifenilo . En algunas formas de realización, R4 es heteroarilo(c=8) . En algunas formas de realización, R4 es piridinilo o pirimidinilo . En algunas formas de realización, R4 es acilo(c=6) o acilo(c=6) sustituido. En algunas formas de realización, R4 es etoxicarbonilo .
En algunas formas de realización, R5 se encuentra ausente. En algunas formas de realización, R5 es hidrógeno. En algunas formas de realización, R5 es alquilo(c=8) , arilo(c=_)/ acilo(c=8), alcoxi(C=e) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos. En algunas formas de realización, R5 es alquilo(c=6) o alquilo (C=6) sustituido. En algunas formas de realización, R5 es alquilo(c=6) . En algunas formas de realización, R5 es metilo, ciclohexilo, o t-butilo. En algunas formas de realización, R5 es sustituido alquilo(c=4) . En algunas formas de realización, R5 es 2-hidroxietilo o 2,2, 2-trifluoroetilo . En algunas formas de realización, R5 es arilo(c=8) o arilo(c=8) sustituido. En algunas formas de realización, R5 es arilo(c=8). En algunas formas de realización, R5 es fenilo. En algunas formas de realización, R5 es acilo(c=8) o sustituido acilO(C=8>- En algunas formas de realización, R5 es acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, o fenilcarbonilo .
En algunas formas de realización, R6 es hidrógeno. En algunas formas de realización, R6 es ciano. En algunas formas de realización, R6 es halo. En algunas formas de realización, R6 es cloro o bromo. En algunas formas de realización, es alquilo (c=6) alquilo(c=6) sustituido. En algunas formas de realización, R6 es alquilO(C=6) · En algunas formas de realización, R6 es metilo, isopropilo o ciclohexilo. En algunas formas de realización, R6 es arilO(C=8)/ heteroarilo(c=8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos. En algunas formas de realización, R6 es arilo(c=io) . En algunas formas de realización, R6 es fenilo, metilfenilo o naftilo. En algunas formas de realización, R6 es arilO(C=8) sustituido. En algunas formas de realización, R6 es clorofenilo, fluorofenilo o metoxifenilo . En algunas formas de realización, R6 es heteroarilo(c=e) · En algunas formas de realización, R6 es piridinilo, pirimidinilo, metilpirazolilo, dimetilisoxazolilo, metiltriazolilo, o metiltetrazolilo . En algunas formas de realización, R6 es aralquilo (c=i2) o sustituido aralquilo (c=i2) · En algunas formas de realización, R6 es bencilo. En algunas formas de realización, R6 es amido(c=8). En algunas formas de realización, R6 es fenilcarbonilamino . En algunas formas de realización, R6 es alquinilo (c=8) . En algunas formas de realización, R6 es etinilo. En algunas formas de realización, Re es acilo¡c=8) · En algunas formas de realización, Rg es aminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo . En algunas formas de realización, R6 es alcoxi(C=8> . En algunas formas de realización, R6 es metoxi. En algunas formas de realización, el átomo de carbono 10 tiene configuración R. En algunas formas de realización, el átomo de carbono 10 tiene configuración S. En algunas formas de realización, el átomo de carbono 5 tiene configuración R. En algunas formas de realización, el átomo de carbono 5 tiene configuración S.
En algunas formas de realización, R7 o Rs es hidrógeno. En algunas formas de realización, R7 o Rs es halo. En algunas formas de realización, R7 o Rs es bromo. En algunas formas de realización, R7 o Re es arilo(c=8) · En algunas formas de realización, R7 o R8 es fenilo.
En algunas formas de realización, los compuestos se definen adicionalmente de la siguiente manera: 21 22 ?? ?? ?? ?? ?? ?? En otro aspecto, la invención provee compuestos de las fórmulas: En otro aspecto, la invención provee compuestos de fórmulas: En otro aspecto, la invención provee compuestos de órmula: donde: Ri y R2 son en forma independiente entre si: hidrógeno, hidroxi o amino; o alquilo (c=12) , alquenilo (c=12) , alquinilo tcsl2) , arilo (c=12) , aralquilo(c=i2) , heteroarilo(c=i2) , heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=i2), alcoxi (c=12) , ariloxi <c=12) , aralcoxi (C=;12) , heteroariloxi (c=i2) , aciloxi (c=i2) , alquilamino(c=i2) , dialquilamino(c=12) , arilamino (c=12) , aralquilamino(c=12) , heteroarilamino(c=i2) , amido(c=i2), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo (c=i2) , alquendiilo (c=12) , arendiilo (C=i2) , alcoxidiilo (c=12) , alqueniloxidiilo(c=i2) , alquilaminodiilo (c=i2) , alquenilaminodiilo (c=12) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R3 es : hidrógeno, hidroxi o amino, o alquilo (csi2) alquenilo(c=i2) / alquinilo(CSi2) , arilo(c=i2) , aralquilo(c=i2) , heteroarilo (?=?2) , heterocicloalquilo (c=i2) , acilO(C=i2) , alcoxi(C=i2) , ariloxi (c=12) , aralcoxi (c=12) , heteroariloxi (C=i2) , aciloxi (C=12¡ , alquilamino (C=12) , dialquilamino (c=12) , ' arilamino (c=12) , aralquilamino (c=12) , heteroarilaminO(C=i2) , amido(c=i2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; y R4 es : hidrógeno; o alquilo <c=i2) , alquenilo(c=i2) , ' alquinilo(c=i2) , arilo(c=12)f aralquilo (C=i2) , heteroarilo (C=i2> r acilo(c=12) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero de la misma.
En algunas formas de realización, Ri o R2 es alquilo(c=8) o alquilo(c=8) sustituido. En algunas formas de realización, Ri y R2 son alquilo (C=8) · En algunas formas de realización, Ri y R2 son metilo. En algunas formas de realización, R3 es hidrógeno. En algunas formas de realización, R<- es arilO(C=8) o arilo(c=8) sustituido. En algunas formas de realización, R4 es arilo(c=8). En algunas formas de realización, R4 es fenilo. En algunas formas de realización, R4 es alquilo(c=6) o alquilo(c=6) sustituido. En algunas formas de realización, R4 es alquilo(c=6) . En algunas formas de realización, R4 es t-butilo.. En algunas formas de realización, el átomo de carbono 10 tiene configuración R. En algunas formas de realización, el átomo de carbono 10 tiene configuración S. En algunas formas de realización, el átomo de carbono 5 tiene configuración R. En algunas formas de realización, el átomo de carbono 5 tiene configuración S.
En algunas formas de realización, los compuestos se definen adicionalmente de la siguiente manera: En otro aspecto, la invención provee compuestos de la fórmula: donde : Ri y R2 son en forma independiente entre si: hidrógeno, hidroxi o amino; o alquilo (c=12) , alquenilo {¿=12) , alquinilo (c=12) , arilo(c=12), aralquilo(c=i2) , heteroarilo(c=i2) , heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=i2) , alcoxi(CSi2) , ariloxi (c=i2) , aralcoxi ¡«121 , heteroariloxi(C=i2) , aciloxi (c=12) , alquilamino (c=i2) , dialquilamino(c=12) , arilamino (c=12) , aralquilamino(c=i2) , heteroarilamino (c=i2) , amido (c=i2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo (c=i2) , alquendiilo(c=12) , arendiilo(c=i2) , alcoxidiilo(c=i2) , alqueniloxidiilo(c=12) , alquilaminodiilo (c=12) , alquenilamino'diilo(c=12) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; y R3, R4, R5 y R6 son en forma independiente entre si: hidrógeno, hidroxi o amino, o alquilo (c=i2) alquenilo (c=i2) , alquinilo (a=12) , arilo(c=i2) , aralquilo (c=i2) Í heteroarilo (c=i2) heterocicloalquilo (c=i2) , acilo(c=i2)r alcoxi(C=i2) , ariloxi(c=i2) , heteroariloxi (c=i2) aciloxi (C=i2) , alquilamino (C=i2) f dialquilamino (C=i2) , arilamino (C=i2) aralquilamino <c=i2) , heteroarilamino (C=i2) , amido(c=i2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero de la misma.
En algunas formas de realización, Ri o R2 es aÍquilO(C=8) o alquilo(c=8) sustituido. En algunas formas de realización, Ri y R2 son alquilo («8) · En algunas formas de realización, Ri y R2 son metilo. En algunas formas de realización, R4, R5 y R6 son hidrógeno. En algunas formas de realización, R3 es hidroxi. En algunas formas de realización, R es alcoxi(C=6) o alcoxi(C=6) sustituido. En algunas formas de realización, R4 es sustituido alcoxi(c=6) . En algunas formas de realización, R4 es metoximetoxi . En algunas formas de realización, el átomo de carbono 10 tiene configuración R. En algunas formas de realización, el átomo de carbono 10 tiene configuración S. En algunas formas de realización, el átomo de carbono 5 tiene configuración R. En algunas formas de realización, el átomo de carbono 5 tiene configuración S.
En algunas formas de realización, los compuestos se definen adicionalmente de la siguiente manera: En otro aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de conformidad con cualquiera de las fórmulas aquí descritas y un excipiente. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas son además definidas como: a) compuesto de acuerdo con cualquiera de fórmulas provistas en la presente; b) un isómero óptico del compuesto, donde el isómero óptico es el enantiomero del compuesto; y c) un excipiente.
En algunas formas de realización, la relación de la cantidad del compuesto a la cantidad de isómero óptico es aproximadamente 1:1. En algunas formas de realización, la relación de la cantidad del compuesto a la cantidad de isómero óptico es aproximadamente 5:1. En algunas formas de realización, la relación de la cantidad del compuesto a la cantidad de isómero óptico es aproximadamente 10:1. En algunas formas de realización, la relación de la cantidad del compuesto a la cantidad de isómero óptico es aproximadamente 20:1.
Otros objetos, aspectos y ventajas de la presente descripción serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada. Sin embargo, debe comprenderse que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican formas de realización específicas de la invención, se dan sólo a modo ilustrativo, ya a partir de esta descripción detallada serán evidentes para un especialista en la materia diversos cambios y modificaciones dentro del espíritu y el alcance de la invención. Nótese que el hecho de que un compuesto en particular se defina con una fórmula genérica en partícula no impide que pueda también definirse por medio de otra fórmula genérica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente se describen nuevos compuestos y composiciones con propiedades antioxidantes y/o antiinflamatorias, métodos para su fabricación, y métodos para su uso, incluyendo para el tratamiento- y/o prevención de enfermedades.
I . Definiciones Cuando se utiliza en el contexto de un grupo químico, "hidrógeno" significa -H; "hidroxi" significa -OH; "oxo" significa =0; "halo" significa en forma independiente -F, -Cl, -Br o -I; "amino" significa -NH2; "hidroxiamino" significa -NHOH; "nitro" significa -NO2; imino significa =NH; "ciano" significa -CN; "isocianato" significa -N=C=0; "azido" significa -N3; en un contexto monovalente "fosfato" significa -0P(0) (OH) 2 o una forma desprotonada del mismo; en un contexto divalente "fosfato" significa -0P(0) (OH) O- o una forma desprotonada del mismo; "mercapto" significa -SH; "tio" significa =S; "sulfonilo" significa -S(0)2_; y "sulfinilo" significa -S(0)-.
En el contexto de fórmulas químicas, el símbolo "-" significa una unión simple, "=" significa una unión doble; y "=" significa una unión triple. Un "enlace doble epoxidado" representa el grupo: A. El símbolo " " representa un enlace opcional, que si se encuentra presente es simple o doble. El símbolo representa una unión simple o una unión doble.
De este modo, por ejemplo, la estructura incluye las estructuras , y . Como lo comprenderá un especialista en la materia, ninguno de los átomos del anillo forma parte de más que un enlace doble. El símbolo' ,<????", cuando se ilustra perpendicularmente a una unión, indica un punto de unión del grupo. Debe notarse que el punto de unión típicamente sólo se identifica de esta manera en los grupos grandes con el fin de con el fin de facilitar la identificación rápida e inequívoca del punto de unión. El símbolo significa una unión simple donde el grupo unido al extremo grueso de la cuña se proyecta por encima de la página. El símbolo " ""Hl " significa una unión simple donde el grupo unido al extremo grueso de la cuña se proyecta por debajo de la página. El símbolo " " significa una unión simple donde la conformación (por ejemplo, R o S) o la geometría no está definida (por ejemplo, E o Z) .
Cualquier valencia indefinida en un átomo de una estructura mostrada en esta solicitud representa implícitamente un átomo de hidrógeno unido al átomo. Cuando un grupo "R" se ilustra como un "grupo flotante" en un sistema de anillos, por ejemplo, en la fórmula: I entonces R puede reemplazar a cualquier átomo de hidrógeno unido a cualquiera de los átomos del anillo, incluyendo un hidrógeno ilustrado, implícito o definido explícitamente, en la medida en que se forme una estructura estable. Cuando se ilustra un grupo "R" como un "grupo flotante" en un sistema de anillos fusionados, como por ejemplo en la fórmula: entonces R puede reemplazar a cualquier átomo de hidrógeno unido cualquiera de los átomos del anillo de cualquiera de los anillos fusionados salvo que se especifique lo contrario. Los hidrógenos reemplazables incluyen los hidrógenos ilustrados (por ejemplo, el hidrógeno unido al nitrógeno en la fórmula anterior) , hidrógenos implícitos (por ejemplo, un hidrógeno de la fórmula anterior que no se muestra pero se comprende que está presente) , hidrógenos definidos explícitamente, e hidrógenos opcionales cuya presencia depende de la identidad de un átomo del anillo (por ejemplo, un hidrógeno unido a un grupo X, cuando X significa -CH-) , en la medida en que se forme una estructura estable. En el ejemplo ilustrado, R puede encontrarse en el anillo de 5 miembros o en el anillo de 6 miembros del sistema de anillos fusionados. En la fórmula anterior, la letra subíndice "y" a continuación del grupo "R" entre paréntesis, representa una variable numérica. Salvo que se especifique lo contrario, esta variable puede ser 0, 1, 2, o cualquier entero mayor a 2, sólo limitado por la cantidad máxima de átomos de hidrógeno reemplazables en el anillo o sistema de anillos .
En los grupos y clases que se proveen más adelante, los siguientes subíndices entre paréntesis definen adicionalmente el grupo/clase de la siguiente manera: "(Cn)" define la cantidad exacta (n) de átomos de carbono en el grupo/clase. " (C<n) " define la cantidad máxima (n) de átomos de carbono que pueden encontrarse en el grupo/clase, siendo la cantidad mínima tan pequeña como sea posible para el grupo en cuestión, por ejemplo, se comprende que la cantidad mínima de átomos de carbono en el grupo "alquenilo (c<8) " o la clase "alquene (c=8) " es dos. Por ejemplo, "alcoxi (C=io) " designa los grupos alcoxi con entre 1 y 10 átomos de carbono (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10, o cualquier rango que pueda derivarse del mismo (por ejemplo, entre 3" y 10 átomos de carbono). (Cn-n') la cantidad mínima (n) y máxima (?') de átomos de carbono en el grupo. De manera similar, "alquilo (c2-io) " designa los grupos alquilo con entre 2 y 10 átomos de carbono (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10, o cualquier rango que pueda derivarse del mismo (por ejemplo, entre 3 y 10 átomos de carbono) ) .
El término "saturado" como se lo utiliza en la presente significa el compuesto o grupo modificado de manera tal que no tenga enlaces dobles carbono-carbono ni enlaces triples carbono-carbono, excepto como se describe más adelante. El término no excluye enlaces múltiples carbono-heteroátomo, por ejemplo un enlace doble carbono oxigeno o un enlace doble carbono nitrógeno. Además, no excluye enlaces dobles carbono-carbono que puedan ocurrir a causa de una tautomeria ceto-enol o o imina/enamina .
El término "alifático" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" significa que el compuesto/grupo modificado de manera tal que es un compuesto o grupo hidrocarbonado aciclico o cíclico pero no aromático. En los compuestos/grupos alifáticos, los átomos de carbono pueden unirse en cadenas lineales, cadenas ramificadas, o anillos no aromáticos (alicíclicos) . Los compuestos/grupos alifáticos pueden ser saturados, es decir unidos por enlaces simples (alcanos/alquilo) , o insaturados, con uno o más enlaces dobles (alquenos/alquenilo) o con uno o más enlaces triples (alquinos/alquinilo) . Cuando el término "alifático" se usa sin el modificador "sustituido" sólo se encuentran presentes átomos de carbono e hidrógeno. Cuando el término se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3 , -CN, -SH, -OCH3 , -OCH2CH3 , -C(0)CH3/ -N(CH3)2, -C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -S(0)2NH2.
El término "alquilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un grupo alifático saturado monovalente con un átomo de carbono como punto de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, y ningún átomo distinto de carbono e hidrógeno. De este modo, como se lo utiliza en la presente cicloalquilo es un subgrupo de alquilo. Los grupos -CH3 (Me), -CH2CH3 (Et), -CH2CH2CH3 (n-Pr), -CH(CH3)2 (iso-Pr), -CH(CH2)2 (ciclopropilo) , -CH2CH2CH2CH3 (n-Bu) , -CH (CH3) CH2CH3 (sec-butilo), -CH2CH(CH3)2 ( iso-butilo) , -C(CH3)3 ( ert-butilo) , -CH2C(CH3)3 (neo-pentilo) , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y ciclohexilmetilo son ejemplos no limitantes de grupos alquilo. El término "alcandiilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un grupo alifático saturado divalente, con uno o dos átomos de carbono saturados como puntos de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, ningún enlace doble o triple carbono-carbono, y ningún átomo distinto de carbono e hidrógeno. Los grupos -CH2- (metilen) , -CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2CH2-, -CH2CH2CH2-, y ^ , son ejemplos no limitantes de grupos alcandiilo. El término "alquilideno" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia al grupo divalente =CRR' en donde R y R' son en forma independiente hidrógeno, alquilo, o R y R' se toman juntos para' representar un alcandiilo con al menos dos átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilideno incluyen: =CH2, =CH(CH2CH3), y =C(CH3)2. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -S(0)2NH2. Los siguientes grupos son ejemplos no limitantes de grupos alquilo sustituido: -CH2OH, -CH2C1, -CF3, -CH2CN, -CH2C(0)OH, -CH2C (O) OCH3, -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)CH3, -CH2OCH3, -CH2OC (O) CH3, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, y -CH2CH2C1. El término "haloalquilo" es un subgrupo de alquilo sustituido, en donde uno o más hidrógenos se han reemplazado por un grupo halo y no se encuentran presentes átomos distintos de carbono, hidrógeno y halógeno. El grupo, -CH2C1 es un ejemplo no limitante de haloalquilo. Un "alcano" hace referencia al compuesto H-R, donde R es alquilo. El término "fluoroalquilo" es un subgrupo de alquilo sustituido, en donde uno o más hidrógenos se han reemplazado por un grupo fluoro y no se encuentran presentes átomos distintos de carbono, hidrógeno y flúor. Los grupos -CH2F, -CF3, y -CH2CF3 son ejemplos no limitantes de grupos fluoroalquilo . Un "alcano" hace referencia al compuesto H-R, donde R es alquilo .
El término "alquenilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un grupo alifático insaturado monovalente con un átomo de carbono como punto de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, al menos un enlace doble carbono-carbono no aromático, ningún enlace triple carbono-carbono, y ningún átomo distinto de carbono e hidrógeno. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen: -CH=CH2 (vinilo) , -CH=CHCH3, -CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CH2 (alilo) , -CH2CH=CHCH3, y -CH=CH-C6H5. El término "alquendiilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un grupo alifático insaturado divalente, con dos átomos de carbono como puntos de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, al menos un enlace doble carbono-carbono no aromático, ningún enlace triple carbono-carbono, y ningún átomo distinto de carbono e hidrógeno. Los grupos -CH=CH-, -CH=C (CH3)CH2-, son ejemplos no limitantes de grupos alquendiilo. Cuando estos términos se utilizan con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -S(0)2NH2. Los grupos -CH=CHF, -CH=CHC1 y -CH=CHBrf son ejemplos no limitantes de grupos alquenilo sustituido. Un "alqueno" hace referencia al compuesto H-R, donde R es alquenilo.
El término "alquinilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un grupo alifático insaturado monovalente con un átomo de carbono como punto de unión, una estructura lineal o ramificada, cíclica o acíclica, al menos un enlace triple carbono-carbono, y ningún átomo distinto de carbono e hidrógeno. Como se lo utiliza en la presente, el término alquinilo no excluye la presencia de uno o más enlaces dobles carbono-carbono no aromáticos. Los grupos -C=CH, -C=CCH3, y -CH2C=CCH3, son ejemplos no limitantes de grupos alquinilo. Cuando alquinilo se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -S(0)2NH2. Un "alquino" hace referencia al compuesto H-R, donde R es alquinilo .
El término "heteroarilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un grupo aromático monovalente con an átomo de carbono o átomo de nitrógeno aromático como punto de unión, donde dicho átomo de carbono o átomo de nitrógeno forma parte de una o más estructuras de anillos aromáticos donde al menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre, y donde el grupo heteroarilo consiste en ningún átomo distinto de carbono, hidrógeno, nitrógeno aromático, oxígeno aromático y azufre aromático. Como se lo utiliza en la presente, el término no excluye la presencia de -uno o más grupos alquilo, arilo, y/o aralquilo (siempre que lo permita la limitación de la cantidad de carbonos) unidos al anillo aromático o al sistema de anillos aromáticos. Si se encuentra presente más de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen furanilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo (Im), isoxazolilo, metilpiridinilo, oxazolilo, fenilpiridinilo, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, triazinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, y triazolilo. El término "heteroarendiilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un grupo aromático divalente, con dos átomos de carbono aromáticos, dos átomos de nitrógeno aromáticos, o un átomo de carbono aromático y un átomo de nitrógeno aromático como los dos puntos de unión, donde dichos átomos forman parte de una o más estructuras de anillos aromáticos donde al menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxigeno o azufre, y donde el grupo divalente consiste en ningún átomo distinto de carbono, hidrógeno, nitrógeno aromático, oxigeno aromático y azufre aromático. Como se lo utiliza en la presente, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo, arilo, y/o aralquilo (en la medida en que lo permita la limitación de la cantidad de carbonos) unido al anillo aromático o sistema de anillos aromáticos. Si se encuentra presente más de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarendiilo incluyen : Cuando estos términos se utilizan con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -S(0)2NH2. Un "arene" hace referencia al compuesto H-R, donde R es arilo.
El término "aralquilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia al grupo monovalente -alcandiilarilo, en donde los términos alcandiilo y arilo se utilizan en cada caso de manera consistente con las definiciones que se han provisto. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo son: fenilmetilo (bencilo, Bn) y 2-fenil-etilo. Cuando el término se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno del alcandiilo y/o el arilo se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -OC(0)CH3, O -S(0)2NH2. Los ejemplos no limitantes de aralquilos sustituidos son: ( 3-clorofenil ) -metilo, y 2-cloro-2-fenil-et-l-ilo .
El término "heteroarilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un grupo aromático monovalente con un átomo de carbono o átomo de nitrógeno aromático como punto de unión, donde dicho átomo de carbono o átomo de nitrógeno forma parte de una o más estructuras de anillos aromáticos donde al menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxigeno o azufre, y donde el grupo heteroarilo consiste en ningún átomo distinto de carbono, hidrógeno, nitrógeno aromático, oxigeno aromático y azufre aromático. Como se lo utiliza en la presente, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo, arilo, y/o aralquilo (en la medida en que lo permita la limitación de la cantidad de carbonos) unido al anillo aromático o sistema de anillos aromáticos. Si se encuentra presente más de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen furanilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo (Im), isoxazolilo, metilpiridinilo, fenilpiridinilo, oxazolilo, piridinilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, triazinilo, tetrazolilo, tienilo, y triazolilo. El término "heteroarendiilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un grupo aromático divalente, con dos átomos de carbono aromáticos, dos átomos de nitrógeno aromáticos, b un átomo de carbono aromático y un átomo de nitrógeno aromático como los dos puntos de unión, donde dichos átomos forman parte de una o más estructuras de anillos aromáticos donde al menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxigeno o azufre, y donde el grupo divalente consiste en ningún átomo distinto de carbono, hidrógeno, nitrógeno aromático, oxigeno aromático y azufre aromático. Como se lo utiliza en la presente, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo, arilo, y/o aralquilo (en la medida en que lo permita la limitación de la cantidad de carbonos) unido al anillo aromático o sistema de anillos aromáticos. Si se encuentra presente más de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarendiilo incluyen: Cuando estos términos se utilizan con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -OC(0)CH3, O -S(0)2NH2.
El término "heterocicloalquilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia a un rupo no aromático monovalente con un átomo de carbono o átomo de nitrógeno como punto de unión, donde dicho átomo de carbono o átomo de nitrógeno forma parte de una o más estructuras de anillos no aromáticos donde al menos uno de los átomos del anillo es nitrógeno, oxigeno o azufre, y donde el grupo heterocicloalquilo consiste en ningún átomo distinto de carbono, hidrógeno, nitrógeno, oxigeno y azufre. Como se lo utiliza en la presente, el término no excluye la presencia de uno o más grupos alquilo (en la medida en que lo permita la limitación de la cantidad de carbonos) unidoa al anillo o sistema de anillos. Si se encuentra presente más de un anillo, los anillos pueden estar fusionados o no fusionados.
Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, tetrahidropiranilo, y piranilo. Cuando el término "heterocicloalquilo" se utiliza con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -S(0)2NH2.
El término "acilo" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia al grupo -C(0)R, en donde es un hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo, donde estos términos se definen precedentemente. Los grupos -CHO, -C(0)CH3 (acetilo, he) , -C(0)CH2CH3, -C(0)CH2CH2CH3 -C(0)CH(CH3)2, -C (0) CH (CH2) 2, -C(0)C6H5, -C (0) C6H4CH3, -C (0) CH2C6H5, -C (0) ( imidazolilo ) son ejemplos no limitantes de grupos acilo. Un "tioacilo" se define de manera análoga, excepto que el átomo de oxigeno del grupo -C(0)R se ha reemplazado por un átomo de azufre, -C(S)R. Cuando cualquiera de estos términos se utiliza con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno (incluyendo el átomo de hidrógeno unido directamente al grupo carbonilo o tiocarbonilo) se ha reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -C02CH3, -CN, -SH, -OCH3, -OCH2CH3/ -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -S(0)2NH2. Los grupos -C(0)CH2CF3, -C02H (carboxilo) , -C02CH3 (metilcarboxilo) , -C02CH2CH3, -C(0)NH2 (carbamoilo) , y -CON(CH3)2, son ejemplos no limitantes de grupos acilo sustituido .
El término "alcoxi" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia al grupo -0, en donde R es un alquilo, donde el término es como se ha definido. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi incluyen: -0CH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH(CH2)2, -O-ciclopentilo, y -O-ciclohexilo . Los términos "alqueniloxi", "alquiniloxi" , "ariloxi", "aralcoxi", "heteroariloxi", y "aciloxi", cuando se los utiliza sin el modificador "sustituido", hacen referencia a grupos, definidos como -0, en donde R es alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y acilo, respectivamente. El término "alcoxidiilo" hace' referencia al grupo divalente -O-alcandiilo-, -O-alcandiil-0-, o -alcandiil-O-alcandiilo- . El término "alquiltio" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia al grupo -SR, en donde R es un alquilo, donde el término es como se ha definido. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2, -C02H, -CO2CH3, -CN, -SH, -OCH3 -OCH2CH3, -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -S(0)2NH2-. El término "alcohol" corresponde a un alcano, como se define precedentemente, donde al menos uno de los átomos de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo hidroxi.
El término "alquilamino" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia al grupo -NHR, en donde R es un alquilo, donde el término es como se ha definido. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilamino incluyen: -NHCH3 y -NHCH2CH3. El término "dialquilamino" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia al grupo -NRR ' , en donde R y R' pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes, o R y R' pueden tomarse juntos para representar un alcandiilo. Los ejemplos no limitantes de grupos dialquilamino incluyen: -N(CH3)2, -N (CH3) (CH2CH3) , y N-pirrolidinilo . Los términos "alcoxiamino", "alquenilamino", "alquinilamino", "arilamino", "aralquilamino", "heteroarilamino", y "alquilsulfonilamino" cuando se los utiliza sin el modificador "sustituido", hacen referencia a grupos, definidos como -NHR, en donde R es alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, y alquilsulfonilo, respectivamente. Un ejemplo no limitante de un grupo arilamino es -NHC6H5. El término "amido" (acilamino) , cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido", hace referencia al grupo -NHR, en donde R es acilo, donde el término es como se ha definido. Un ejemplo no limitante de un grupo amido es -NHC(0)CH3. El término "alquilimino" cuando se lo utiliza sin el modificador "sustituido" hace referencia al grupo divalente =NR, en donde R es un alquilo, donde el término es como se ha definido. El término "alquilaminodiilo" hace referencia al grupo divalente -NH-alcandiilo-, -NH-alcandiil-NH-, o -alcandiil-NH-alcandiilo- . Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -NO2 , -C02H, -CO2CH3 , -CN, -SH, -OCH3 , -OCH2CH3 , -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2,. -OC(0)CH3, o -S(0)2NH2. Los grupos -NHC(0)OCH3 y -NHC (0) NHCH3 son ejemplos no limitantes de grupos amido sustituido.
Los términos "alquilsulfonilo" y "alquilsulfinilo" cuando se los utiliza sin el modificador "sustituido" hacreferentes a los grupos -S(0)2R y -S(0)R, respectivamente, en donde R es un alquilo, donde el término es como se ha definido. Los términos "alquenilsulfonilo", "alquinilsulfonilo", "arilsulfonilo" , "aralquilsulfonilo" , y "heteroarilsulfonilo" , se definen de manera análoga. Cuando cualquiera de estos términos se usa con el modificador "sustituido" uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado en forma independiente por -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NH2, -N02, -C02H, -CO2CH3 , -CN, -SH, -OCH3 , -OCH2CH3 , -C(0)CH3, -N(CH3)2, -C(0)NH2, -OC(0)CH3, o -S(0)2NH2.
Como se usa en la presente, un "auxiliar quiral" se refiere a un grupo quiral que se puede eliminar que tiene la capacidad de influir en la estereoselectividad de una reacción. Las personas con experiencia en el arte están familiarizadas con dichos compuestos, y muchos se encuentran disponibles comercialmente .
El uso de la palabra "uno" o "un", cuando se usa junto con el término "que comprende" en las reivindicaciones y/o la memoria descriptiva puede significar "uno", pero también es consistente con el significado de "uno o más" "al menos uno" y "uno o más de uno".
A lo largo de esta solicitud, el término "aproximadamente" se usa para indicar que un valor incluye la variación inherente del error para el dispositivo, el método que se está empleando para determinar el valor, o la variación que existe entre los sujetos en estudio.
Los términos "comprende", "tiene" e "incluye" son verbos de enlace abiertos. Cualquier forma o tiempo verbal de uno o más de estos verbos, tal como "comprende", "comprendiendo", "tiene", "teniendo", "incluye" e "incluyendo", son abiertos. Por ejemplo, cualquier método que "comprende", "tiene" o "incluye" uno o más pasos no está limitado a poseer sólo uno o más de estos pasos y también cubre otros pasos no listados.
El término "eficaz", tal como se usa ese término en la memoria descriptiva y/o reivindicaciones, significa adecuado para cumplir con un resultado deseado, esperado, o pretendido.
El término "hidrato" cuando se usa como un modificador par aun compuesto significa que el compuesto tiene menos de una (por ejemplo, hemihidrato) , una (por ejemplo, monohidrato) , o más de una (por ejemplo, dihidrato) moléculas de agua asociadas con cada molécula de compuesto, tal como en formas sólidas del compuesto.
Como se usa en la presente, el término "IC50" se refiere a una dosis inhibitoria que tiene el 50% de la respuesta máxima obtenida. Esta medida cuantitativa indica cuánto de una droga particular u otra sustancia (inhibidor) se necesita para inhibir a la mitad un proceso biológico, bioquímico o químico dado (o componente de un proceso, es decir una enzima, célula, receptor celular o microrganismo) .
Un "isómero" de un primer compuesto es un compuesto separado en el cual cada molécula contiene los mismos átomos constituyentes que el primer compuesto, pero donde difiere la configuración de esos átomos en tres dimensiones.
Como se usa en la presente, el término "paciente" o "sujeto" se refiere a un organismo mamífero, tal como un humano, mono, vaca, oveja, cabra, perro, gato, ratón, rata, cobayo o especies transgénicas de los mismos. En ciertas formas de realización, el paciente o sujeto es un primate. Los ejemplos no limitantes de sujetos humanos son adultos, jóvenes, lactantes y fetos.
Como se usa generalmente en la presente "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos, órganos, y/o fluidos corporales de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente aceptables, como se definió anteriormente, y que posen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen sales de adición formadas con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o con ácidos orgánicos tales como · ácido 1, 2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 3-fenilpropiónico, 4 , 4 ' -metilenbis (ácido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxilico) , ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] oct-2-eno-1-carboxílico, ácido acético, ácidos mono y dicarboxilicos alifáticos, ácidos sulfúricos alifáticos, ácidos sulfúricos aromáticos, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido camforsulfónico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroxinaftoico, ácido láctico, ácido laurilsulfúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido o- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido terciario butilacético, ácido trimetilacético, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición básica que se pueden formar cuando hay presentes protones ácidos tienen la capacidad de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de . potasio, hidróxido de aluminio e hidróxido de calcio. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, W-metilglucamina y similares. Se debe reconocer que el anión o catión particular que forma parte de cualquier sal de esta invención no es critico, siempre que la sal, como un todo, sea farmacológicamente aceptable. En el Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds . , Verlag Helvética Chimica Acta, 2002) se presentan ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptable y sus métodos para prepararlas y uso.
"Prevención" o "previniendo" incluye: (1) inhibir el inicio de una enfermedad en un sujeto o paciente que puede estar en riesgo y/o con predisposición a la enfermedad pero aún no ha experimentando o mostrado nada o toda la patología o sintomatologia de la enfermedad, y/o (2) disminuir el inicio de la patología o sintomatologia de una enfermedad en un sujeto o paciente que puede estar en riesgo y/o con predisposición a la enfermedad pero aún no ha experimentando o mostrado nada o toda la patología o sintomatologia de la enfermedad .
"Prodroga" se refiere a un compuesto que se puede convertir in vivo metabólicamente en un inhibidor de acuerdo a la presente invención. La prodroga en si misma también puede o no tener actividad respecto a una dada proteina blanco. Por ejemplo, un compuesto que comprende un grupo hidroxi puede ser administrado como un éster que es convertido por hidrólisis in vivo al compuesto hidroxi. Los ésteres adecuados que se pueden convertir in vivo en compuestos hidroxi incluyen acetatos, citratos, lactatos, fosfatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-p-hidroxinaftoato, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos , metanosulfonatos , etanosulfonatos , bencenosulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos, quinatos, ésteres de aminoácidos, y similares. Similarmente, un compuesto que comprende un grupo amino se puede administrar como una amida que es convertida por hidrólisis in vivo al compuesto amina.
El término "saturado" cuando se refiere a un átomo significa que el átomo está conectado a otros átomos sólo por medio de enlaces simples.
Un "estereoisómero" o "isómero óptico" es un isómero de un compuesto dado en el cual los mismos átomos están unidos a los mismos átomos, pero en donde difiere la configuración de esos átomos en tres dimensiones. "Enantiómeros" son estereoisómeros de un compuesto dado que son imágenes en espejo uno del otro, como manos izquierda y derecha. "Diastereómeros" son estereoisómeros de un compuesto dado que no son enantiómeros . Las moléculas quirales contienen un centro quiral, también referido como un estereocentro o centro estereogénico, que es cualquier punto, no necesariamente un átomo, en una molécula que porta grupos de modo que un intercambio en cualquiera de dos grupos lleva a un estereoisómero. En los compuestos orgánicos, el centro quiral es típicamente un átomo de carbono, fosforo o azufre, aunque también es posible para otros átomos ser estereocentros en compuestos orgánicos e inorgánicos. Una molécula puede tener múltiples estereocentros , dándo muchos estereoisómeros. En compuestos cuyo estereoisomerismo es debido a centro estereogénicos tetrahédricos (por ejemplo, carbono tetrahédrico) , el número total de estereoisómeros hipotéticos posibles no excederá 2n, en donde n es el número de estereocentros tetrahédricos. Las moléculas con simetría con frecuencia tienen menos que el número máximo posible de estereoisómeros. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se refiere como una mezcla racémica. Como alternativa, una mezcla de enantiómeros se puede enriquecer enantioméricamente de modo que un enantiomero esté presente en una cantidad mayor que el 50%. Generalmente, los enantiómeros y/o diastereómeros se pueden resolver o separar usando técnicas conocidas en el arte. Se contempla que para cualquier .estereocentro o eje de quiralidad para el cual no se ha definido la estereoquímica, ese estereocentro o eje de quiralidad puede estar presente en su forma R, forma S, o como una mezcla de las formas R y S, que incluye mezclas racémicas y no racémicas. Como se usa en la presente, la frase "sustancialmente libre de estereoisómeros" significa que la composición contiene menos de o igual a 15%, más preferentemente menos de o igual a 10%, aún más preferentemente menos de o igual a 5%, o más preferentemente menos de o igual a 1% de otro u otros estereoisómeros .
"Cantidad eficaz", "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" significa la cantidad que, cuando se administra a un sujeto o paciente para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para llevar a cabo dicho tratamiento para la enfermedad.
"Tratamiento" o "tratar" incluye (1) inhibir una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad (por ejemplo, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología), (2) mejorar una enfermedad en un sujeto o paciente que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad (por ejemplo, revertir la patología y/o sintomatología) , y/o (3) provocar cualquier disminución' medible en una enfermedad en un sujeto o paciente' que está experimentando o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad.
Otras abreviaturas usadas en la présente son como sigue: DIVISO, dimetil sulfóxido; NO, óxido nítrico; iNOS, óxido nítrico sintasa inducible; COX-2, ciclooxigenasa-2; FBS, suero fetal bovino; IFNy o IFN-?, interferón-?; TNFa o TNF-a, factor de necrosis tumoral-a; IL-?ß, interleuquina-?ß; HO-1, hemooxigenasa inducible.
Las definiciones anteriores remplazan cualquier definición conflictiva en cualquiera de las referencias que se incorporan a la presente a modo de referencia. El hecho de que ciertos términos están definidos, sin embargo, no se deben considerar como indicativos de que cualquier término que no está definido es indefinido. En cambio, todos los términos usados se cree que describen la invención en términos de que una persona con experiencia ordinaria puede apreciar el alcance y práctica de la presente invención.
II . Compuestos y métodos de síntesis Los compuestos provistos en la presente descripción se muestran anteriormente en la sección de síntesis de la invención y en las reivindicaciones más adelante. Se pueden hacer usando los métodos descriptos en la sección de Ejemplos. Estos métodos se pueden modificar adicionalmente y optimizar usando los principios y técnicas de química orgánica como los aplica una persona con experiencia en el arte. Dichos principios y técnicas se enseñan, por ejemplo, en March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions , Mechanisms, and Structure (2007), que se incorpora a la presente a modo de referencia.
Los compuestos empleados en los métodos de la invención pueden contener uno o más átomos, de carbono o nitrógeno asimétricamente sustituidos, y se pueden aislar en forma ópticamente activa o racémica. Por lo tanto, todas las formas quirales, diastereoméricas , forma racémica, forma epimérica, y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura tienen como intención, a menos que se indique específicamente la forma estereoquímica o isomérica específica. Los compuestos pueden existir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. En algunas formas de realización, se obtiene un diastereómero . Los centros quirales de los compuestos de la presente invención pueden tener la configuración S o la R, como lo definen las Recomendaciones de IUPAC 1974. Por ejemplo, las mezclas de estereoisómeros se pueden separar usando las técnicas que se enseñan en la sección de Ejemplos más adelante, así como las modificaciones de las mismas.
Los átomos · que componen los compuestos de la presente invención tienen como intención incluir todas las formas isotópicas de dichos átomos. Los compuestos de la presente invención incluyen aquellos con uno o más átomos que han sido modificados o enriquecidos isotópicamente, en particular aquellos con isótopos farmacéuticamente aceptables o aquellos útiles para la investigación farmacéutica. Los isótopos, como se usa en la presente, incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio, y los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Similarmente, se contempla que uno o más átomos de carbono de un compuesto de la presente invención se pueda remplazar por uno o más átomos de silicio. Adicionalmente, se contempla que uno o más átomos de oxigeno de un compuesto de la presente invención pueda ser remplazado por uno o más átomos de azufre o selenio.
Los compuestos de la presente invención también pueden existir en forma de prodroga. Debido a que se conoce que las prodrogas potencian numerosas cualidades deseables de fármacos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.), los compuestos empleados en algunos métodos de la invención pueden, si se desea, ser administrados en forma de prodroga. Por lo tanto, la invención contempla prodrogas de compuestos de la presente invención asi como métodos para administrar prodrogas. Las prodrogas de los compuestos empleados en la invención se pueden preparar por modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de modo tal que las modificaciones se cortan, por manipulación de rutina o in vivo, al compuesto parental. De este modo, las prodrogas incluyen, por ejemplo, compuestos descriptos en la presente en los cuales un grupo hidroxilo, amino, o carboxilo está unido a cualquier grupo que, cuando se administra la prodroga a un sujeto, se corta para formar un hidroxilo, amino, o ácido carboxilico, respectivamente .
Se debe reconocer que el anión o catión particular que forma parte de cualquier sal de esta invención no es critica, siempre que la sal, como un todo, sea farmacológicamente aceptable. Los ejemplos adicionales de sales farmacéuticamente aceptables y sus métodos para prepararlas y uso se presentan en el Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002), que se incorpora a modo de referencia a la presente.
Se debe reconocer adicionalmente que los compuestos de la presente invención incluyen aquellos que han sido modificados adicionalmente para comprender sustituyentes que se pueden convertir a hidrógeno in vivo. Esto incluye aquellos grupos que se pueden convertir a un átomo de hidrógeno por medios enzimáticos o químicos que incluyen, a modo de ejemplo ilustrativo, hidrólisis e hidrogenolisis . Los ejemplos incluyen grupos que se pueden hidrolizar, tal como grupos acilo, grupos que tienen un grupo oxicarbonilo, residuos ' de aminoácidos, residuos peptídicos, o-nitrofenilsulfenilo, trimetilsililo, tetrahidropiranilo, difenilfosfinilo, y similares. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, acetilo, trifluoroacetilo, y similares. Los ejemplos de grupos que tienen un grupo oxicarbonilo incluyen etoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo (-C (O) OC (CH3) 3) , benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, ß- (p-toluensulfonil ) etoxicarbonilo, y similares. Los residuos de aminoácidos adecuados incluyen, a modo de ejemplo ilustrativo, residuos de Gly (glicina) , Ala (alanina) , Arg (arginina) , Asn (asparagina) , Asp (ácido aspártico) , Cys (cisteína) , Glu (ácido glutámico) , His (histidina) , lie (isoleucina) , Leu (leucina), Lys (lisina), et (metionina) , Phe ( fenilalanina) , Pro (prolina), Ser (serina) , Thr (treonina) , Trp (triptofano) , Tyr (tirosina), Val (valina), Nva (norvalina) , Hse (homoserina) , 4-Hyp (4-hidroxiprolina) , 5-Hyl ( 5-hidroxilisina) , Orn (ornitina) y ß-Ala. Los ejemplos de residuos de aminoácidos también incluyen residuos de aminoácidos que están protegidos con un grupo protector. Los ejemplos de grupos protectores adecuados incluyen aquellos típicamente empleados en la síntesis de péptidos, que incluye grupos acilo (tal como formilo y acetilo) , grupos arilmetiloxicarbonilo (tal como benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo) , grupos tert-butoxicarbonilo (-C (0) OC (CH3) 3) , y similares. Los residuos peptidicos adecuados incluyen residuos peptídicos que · comprenden entre dos y cinco residuos de aminoácidos. Los residuos de estos aminoácidos o péptidos pueden estar presentes en configuraciones estereoquímicas de la forma D, la forma L o mezclas de los mismos. Adicionalmente, el residuo de aminoácido o péptido puede tener un átomo de carbono asimétrico. Los ejemplos de residuos de aminoácidos adecuados que tienen un átomo de carbono asimétrico incluyen residuos de Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Lys, Thr y Tyr. Los residuos peptídicos que tienen un átomo de carbono asimétrico incluyen residuos peptídicos que tienen uno o más constituyentes de residuos de aminoácidos que tienen un átomo de carbono asimétrico. Los ejemplos de grupos protectores de aminoácidos adecuados incluyen aquellos típicamente empleados en la síntesis de péptidos, que incluyen grupos acilo (tal como formilo y acetilo), grupos arilmetiloxicarbonilo (tal como benciloxicarbonilo y p-nitrobenciloxicarbonilo) , grupos tert-butoxicarbonilo (-C (0) OC (CH3) 3) , y similares. Otros ejemplos de sustituyentes "convertibles a hidrógeno in vivo" incluyen grupos hidrogenolizables que se pueden eliminar reductivamente . Los ejemplos de grupos hidrogenolizables que se pueden eliminar reductivamente incluyen, a modo de ejemplo ilustrativo, grupos arilsulfonilo (tal como o-toluensulfonilo) ; grupos metilo sustituidos con fenilo o benciloxi (tal como bencilo, tritilo y benciloximetilo) ; grupos arilmetoxicarbonilo (tal como benciloxicarbonilo y o-metoxi-benciloxicarbonilo) ; y grupos haloetoxicarbonilo (tal como ß, ß, ß-tricloroetoxicarbonilo y ß-iodoetoxicarbonilo) .
Los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces que, ser menos tóxicos que, se de mayor duración que, ser más potentes que, producir menos efectos secundarios que, ser más fácilmente absorbido que, y/o tener un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o menor depuración) que, y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas, o químicas útiles respecto a compuestos conocidos en el arte previo, ya sea para uso en las indicaciones mencionadas en la presente o de otro modo.
III . Actividad biológica Los resultados del ensayo para la supresión de la producción de NO inducida por IFNy se muestran para varios de los compuestos de la presente invención en la - Tabla 1 más abajo. En la columna de la derecha de esta tabla bajo el encabezado RAW264.7, los resultados se comparan para aquellos de bardoxolona metilo (RTA 402) . Los resultados del ensayo de NQOl-ARE Luciferase Repórter se muestran en la última columna. Los detalles respecto a ambos ensayos se proveen en la sección de ejemplos. Excepto para aquellas fórmulas marcadas "quiral", cada compuesto descripto en la Tabla 1 es racémico. Para los compuestos racémicos, la estructura molecular mostrada es la fórmula de uno de los dos enantiómeros . Para aquellas fórmulas marcadas "quiral", la formula molecular muestra el estereoisómero predominante presente .
Tabla 1. Supresión de Producción de NO Inducida por IFNy. 5 10 15 15 5 5 10 5 10 5 10 5 15 5 10 15 10 15 5 10 5 10 15 5 10 15 5 5 10 15 5 15 5 10 5 10 5 10 5 10 15 5 10 5 10 15 5 10 10 5 10 15 10 IV. Enfermedades asociadas con inflamación y/o estrés oxidativo La inflamación es un proceso biológico que provee resistencia a organismos infecciosos o parásitos y la reparación del tejido dañado. La inflamación comúnmente se caracteriza por vasodilatación localizada, enrojecimiento, hinchamiento, y dolor, el reclutamiento de leucocitos al sitio de infección o daño, producción de citoquinas inflamatorias tal como TNF-a e IL-1, y producción de especies reactivas del oxigeno o nitrógeno tal como peróxido de hidrógeno, superóxido y peroxinitrito . En las etapas más tardías de inflamación, remodelamiento de tejido, angiogénesis, u formación de escara (fibrosis) puede ocurrir como parte del proceso de curación de la herida. Bajo circunstancias normales, la respuesta inflamatoria es regulada y temporaria y se resuelve de un modo orquestado una vez que la infección o daño ha sido tratado adecuadamente. Sin embargo, la inflamación aguda se puede volver excesiva y amenazante para la vida si los mecanismos regulatorios fallan. Como alternativa, la inflamación se puede volver crónica y provocar daño al tejido acumulativo o complicaciones sistémicas. En base a la evidencia presentada anteriormente, los compuestos de esta invención se pueden usar en el tratamiento o prevención de inflamación o enfermedades asociadas con inflamación.
Muchas enfermedades humanas serias e intratables involucran la desregulación de procesos inflamatorios, que incluyen enfermedades tales como cáncer, aterosclerosis, y diabetes, que tradicionalmente no fueron vistas como condiciones inflamatorias. En el caso de cáncer, los procesos inflamatorios están asociados con la formación de tumor, progresión, metástasis, y resistencia a terapia. La aterosclerosis, vista siempre como un trastorno del metabolismo de lipidos, ahora se entiende que es una condición inflamatoria principalmente, con macrófagos activados jugando un papel importante en la formación y ruptura eventual de placas ateroscleróticas . También se ha mostrado · que la activación de vías de señalización inflamatorias tiene un papel en el desarrollo de resistencia a insulina, asi como en el daño del tejido periférico asociado con hiperglucemia diabética. La producción excesiva de especies reactivas del oxigeno y especies reactivas del nitrógeno tal como superóxido, peróxido de hidrógeno, óxido nítrico, y peroxinitrito es una característica distintiva de condiciones inflamatorias. Se ha informado evidencia de producción de peroxinitrito desregulada en una amplia variedad de enfermedades (Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007) .
Las enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus, psoriasis, y esclerosis múltiple involucran la activación inapropiada y crónica de procesos inflamatorios en tejidos afectados, derivados de la disfunción del reconocimiento como propio y no propio y mecanismos de defensa en el sistema inmune. En enfermedades neurodegenerativas tales como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, el daño neural se correlaciona con la activación de microglia y niveles elevados de proteínas proinflamatorias tal como óxido nítrico sintasa (iNOS) . La insuficiencia orgánica crónica tal como la insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica está estrechamente asociada con la presencia de estrés oxidativo e inflamación, llevando al desarrollo de fibrosis y eventual pérdida de la función del órgano. El estrés oxidativo en las células endoteliales vasculares, que recubren vasos sanguíneos mayores y menores, puede llevar a una disfunción endotelial y se cree que es un factor contribuyente importante en el desarrollo de enfermedad cardiovascular sistémica, complicaciones de diabetes, enfermedad renal crónica y otras formas de insuficiencia de órganos, y un número de otras enfermedades relacionadas con la edad que incluyen enfermedades degenerativas del sistema nervioso central y la retina.
Muchos otros trastornos involucran estrés oxidativo e inflamación en tejidos afectados, que incluye enfermedad intestinal inflamatoria; enfermedades de la piel inflamatorias; mucositis relacionada con terapia de radiación y quimioterapia; enfermedades oculares tales como uveitis, glaucoma, degeneración macular, y diferentes formas de retinopatia; falla de trasplante y rechazo; daño por isquemia y reperfusión; dolor crónico; condiciones degenerativas de los huesos y articulaciones que incluyen osteoartritis y osteoporosis; asma y fibrosis quistica; trastornos de convulsiones; y condiciones neuropsiquiátricas que incluyen esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, trastorno por estrés post-traumático, trastornos de déficit de atención, trastornos del espectro autista, y trastornos alimenticios tal como anorexia nerviosa. La desregulación de las vías de señalización inflamatoria se cree que es un factor principal en la patología de enfermedades de desgaste muscular que incluyen distrofia muscular y diferentes formas de caquexia.
Una variedad de trastornos agudos que amenazan con la vida también incluyen señalización inflamatoria desregulada, que incluye falla orgánica aguda que involucra el páncreas, ríñones, hígado, o pulmones, infarto de miocardio o síndrome coronario agudo, ataque cerebro vascular, shock séptico, trauma, quemaduras severas, y anafilaxis .
Muchas de las complicaciones de las enfermedades infecciosas también involucran la desregulación de las respuestas inflamatorias. A pesar de que una respuesta inflamatoria puede matar a los patógenos invasores, una respuesta inflamatoria excesiva también puede ser algo destructiva y en algunos casos puede ser una fuente primaria de daño en los tejidos infectados. Más aun, una respuesta inflamatoria excesiva también puede conducir a complicaciones sistémicas debido a una sobreproducción de citoquinas inflamatorias tales como TNF- e IL-1. Esto se cree que es un factor en la mortalidad que aparece en influenza severa, síndrome respiratorio agudo severo, y sepsis..
Se ha relacionado a la expresión aberrante o excesiva ya sea de iNOS o bien de ciclooxigenasa-2 (COX-2) con la patogénesis de muchos procesos patológicos. Por ejemplo, es claro que el NO es un mutágeno potente (Tamir and Tannebaum, 1996) , y que el óxido nítrico también puede activar a la COX-2 (Salvemini et al., 1994). Más aun, hay un marcado incremento de iNOS en tumores de colon de rata inducidos por el carcinógeno azoximetano (Takahashi et al., 1997). Se ha mostrado que una serie de análogos sintéticos triterpenoides de ácido oleanólico son inhibidores poderosos de los procesos inflamatorios celulares, tales como la inducción mediante IFN-? de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y de la COX-2 en macrofagos de ratón. Véase Honda et al. (2000a); Honda et al. (2000b), y Honda et al. (2002), todos los cuales se incorporan a la presente como referencia.
En un aspecto, los compuestos que se exponen en la presente se caracterizan por su capacidad para inhibir la producción de óxido nítrico en células derivadas de macrofagos RAW 264.7 mediante exposición a interferón ?. Los mismos se caracterizan además por su capacidad para inducir la expresión de proteínas an ioxidantes tales como NQOl y reducir la expresión de proteínas proinflamatorias tales como COX-2 y la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). Estas propiedades son relevantes para el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades y trastornos que involucran al estrés oxidativo o a la desregulación de los procesos inflamatorios que incluyen a cáncer, complicaciones de exposición localizada o de cuerpo total a radiación ionizante, mucositis que resulta de terapia con radiación o quimioterapia, enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares que incluyen a ateroesclerosis, daño por isquemia reperfusión, falla orgánica aguda y crónica que incluye a falla renal y falla cardiaca, enfermedades respiratorias, diabetes y complicaciones de diabetes, alergias severas, rechazo a trasplantes, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades del ojo y la retina, dolor agudo y crónico, enfermedades óseas degenerativas incluyendo osteoartritis y osteoporosis , enfermedades inflamatorias de intestino, dermatitis y otras enfermedades de la piel, sepsis, quemaduras, trastornos epilépticos, y trastornos neuropsiquiátricos .
Sin estar limitados por la teoría, la activación de la via metabólica antioxidante/antiinflamatoria Keapl/Nrf2/ARE se cree que está relacionada tanto con las propiedades antiinflamatorias como con las anticarcinogénicas de los compuestos que se exponen en la presente.
En otro aspecto, los compuestos que se exponen en la presente se pueden usar para tratar a un sujeto que tiene una condición causada por niveles elevados de estrés oxidativo' en uno o más tejidos. El estrés oxidativo resulta de niveles anormalmente altos o prolongados de especies reactivas de oxigeno tales como superóxido, peróxido de hidrógeno, óxido nítrico, y peroxinitrito (que se forma mediante la reacción de óxido nítrico y superóxido) . El estrés oxidativo se puede acompañar ya sea de inflamación aguda como crónica. El estrés oxidativo puede estar causado por disfunción mitocondrial, por la activación de células inmunes tales como macrófagos y neutrófilos, por exposición aguda a un agente externo tal como radiación ionizante o un agente quimioterapéutico citotóxico (por ejemplo, doxorubicina) , por trauma u otro daño tisular agudo, por isquemia/reperfusión, por circulación baja o anemia, por hipoxia o hiperoxia localizada o sistémica, por niveles elevados de citoquinas inflamatorias u otras proteínas relacionadas con la inflamación, y/o por otros estados fisiológicos anormales tales como hiperglicemia o hipoglicemia .
En muchos modelos animales de condiciones que estimulan la expresión de hemo oxigenasa inducible (HO-1) , un gen blanco de la vía metabólica de Nrf2 ha demostrado tener un efecto terapéutico significativo incluyendo modelos de infarto de miocardio, falla renal, falla de trasplante y rechazo, infarto, enfermedad cardiovascular, y enfermedad autoinmune (por ejemplo, Sacerdoti et al., 2005; Abraham Se Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; orse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002) . Esta enzima rompe el hemo libre a hierro, monóxido de carbono (CO) , y biliverdina (que subsiguientemente se convierte a la potente molécula antioxidante bilirrubina) .
En otro aspecto, los compuestos de esta invención se pueden usar para prevenir o tratar el daño tisular o la falla orgánica, aguda o crónica, que resulta de estrés oxidativo exacerbado por la inflamación. Entre los ejemplos de enfermedades que caen en esta categoría se incluye a: falla cardiaca, falla hepática, falla de trasplante y rechazo, falla renal, pancreatitis, enfermedades fibróticas de pulmón (fibrosis quística y COPD, entre otras), diabetes (incluyendo a las complicaciones), ateroesclerosis , daño por isquemia reperfusión, glaucoma, infarto, enfermedad autoinmune, autismo, degeneración macular, y distrofia muscular. Por ejemplo, en el caso de autismo, los estudios sugieren que el mayor estrés oxidativo en el sistema nervioso central puede contribuir al desarrollo de la enfermedad (Chauhan and Chauhan, 2006) .
La evidencia también conecta al estrés oxidativo y la inflamación con el desarrollo y la patología de muchos otros trastornos del sistema nervioso central, incluyendo trastornos psiquiátricos tales como psicosis, depresión mayor, y desorden bipolar; desordenes de tipo epilépticos tales como epilepsia; dolor y síndromes sensoriales tales como migraña, dolor neuropático o tinitus; y síndromes del comportamiento tales como trastornos por déficit de atención. Véase, por ejemplo, Dickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al.r 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; Mclver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2.006; Ross et al., 2003, los cuales están todos incorporados como referencia a la presente. Por ejemplo, los niveles elevados de citoquinas inflamatorias, incluyendo a TNF, interferón-?, e IL-6, están asociados con enfermedad mental mayor (Dickerson et al., 2007). También se ha relacionado a la activación de la microglia con enfermedad mental mayor. Por' lo tanto, la disminución de la expresión de las citoquinas inflamatorias y la inhibición de la activación severa de la microglia podrían ser beneficiosas en pacientes con esquizofrenia, depresión mayor, trastorno bipolar, trastornos de tipo autismo, y otros trastornos neuropsiquiátricos .
Por consiguiente, en las patologías que involucran al estrés oxidativo solo o al estrés oxidativo exacerbado por inflamación, el tratamiento puede comprender administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención, tales como los que se describieron previamente o a lo largo de esta memoria descriptiva.. El tratamiento se puede administrar en forma preventiva, antes de un enfado predecible de estrés oxidativo (por ejemplo, trasplante de órganos o la administración de terapia por radiación a un paciente con cáncer) , o se lo puede administrar en forma terapéutica en estrategias que involucran un estrés oxidativo establecido e inflamación.
Los compuestos que se exponen en la presente en general se pueden aplicar al tratamiento de condiciones inflamatorias, tales como sepsis, dermatitis, enfermedad autoinmune y osteoartritis . En un aspecto, los compuestos de esta invención se pueden usar para tratar dolor inflamatorio y/o dolor neuropático, por ejemplo, mediante la inducción de Nrf2 y/o la inhibición de NF-KB.
En algunas formas de realización, los compuestos que se exponen en la presente se pueden usar en el tratamiento y la prevención de enfermedades tales como cáncer, inflamación, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosos múltiple, autismo, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus, enfermedad de Crohn y psoriasis, enfermedad inflamatoria de intestino, todas las otras enfermedades cuyas patogénesis se cree que involucran la producción excesiva ya sea de óxido nítrico o bien de prostaglandinas, y patologías que involucran al estrés oxidativo solo o al estrés oxidativo exacerbado por inflamación .
Otro aspecto de la inflamación es la producción de prostaglandinas inflamatorias tales como prostaglandina E. Estas moléculas promueven la vasodilatación, extravasación de plasma, dolor localizado, temperatura elevada, y otros síntomas de inflamación. La forma inducible de la enzima COX-2 está asociada con su producción, y en tejidos inflamados se encuentran altos niveles de COX-2. Como consecuencia, la inhibición de COX-2 puede aliviar muchos síntomas de la inflamación y varias drogas antiinflamatorias importantes (por ejemplo, ibuprofeno y celecoxib) actúan mediante la inhibición de la actividad de COX-2. La investigación reciente, sin embrago, ha demostrado que una clase de prostaglandinas de ciclopentenona (cyPGs) (por ejemplo, 15-desoxi prostaglandina J2 , también conocida como PGJ2) tiene un rol en la estimulación de la resolución orquestada de la inflamación (por ejemplo, Rajakariar et al., 2007). COX-2 también se asocia con la producción de prostaglandinas de ciclopentenona. Como consecuencia, la inhibición de COX-2 puede interferir con la total resolución de la inflamación, potencialmente promoviendo la persistencia de las células inmunes activadas en tejidos y conduciendo a inflamación crónica "ardiente". Este efecto puede ser responsable de la incidencia incrementada de enfermedad cardiovascular en pacientes que usan inhibidores selectivos de COX-2 por largos periodos de tiempo.
En un aspecto, los compuestos que se exponen en la presente se pueden usar para controlar la producción de procitoquinas inflamatorias dentro de la célula mediante la activación selectiva de residuos de cisteina regulatorios (RCRs) en proteínas que regulan la actividad de factores de transcripción sensibles a redox. La activación de RCRs mediante cyPGs ha demostrado iniciar un programa de proresolución en el que se induce potencialmente la actividad del antioxidante y el factor de transcripción crioprotector Nrf2 y se suprimen las actividades de los factores de transcripción prooxidantes y proinflamatorios NF-?? y las STATs. En algunas formas de realización, esto incrementa la producción de moléculas antioxidantes reductoras (NQOl, HO-1, SOD1, ?-GCS) y disminuye el estrés oxidativo y la producción de moléculas prooxidantes y proinflamatorias (iNOS, COX-2, TNF-a) . En algunas formas de realización, los compuestos de esta invención pueden causar que las células que hospedan el evento inflamatorio reviertan a un estado no inflamatorio mediante la promoción de la resolución de la inflamación y limitando el daño tisular excesivo al huésped.
V. Formulaciones farmacéuticas y rutas de administración Los compuestos de la presente exposición se pueden administrar mediante una variedad de métodos, por ejemplo, por vía oral o por inyección (por ejemplo subcutánea, intravenosa, intraperitoneal, etc.) . Dependiendo de la ruta de administración, los compuestos activos pueden estar recubiertos por un material para proteger al compuesto de la acción de ácidos y otras condiciones naturales que pueden inactivar al compuesto. Los mismos también se pueden administrar mediante perfusión/infusión continua a un sitio patológico o herido.
Para administrar el compuesto terapéutico por una administración distinta a la parenteral, puede ser necesario recubrir el compuesto con, o coadministrar el compuesto con, un material para prevenir su inactivación. Por ejemplo, el compuesto terapéutico se puede administrar a un paciente en un vehículo apropiado, por ejemplo, liposomas, o un diluyente. Los diluyentes aceptables farmacéuticamente incluyen a solución salina y soluciones amortiguadas acuosas. Los liposomas incluyen a emulsiones de agua en aceite en agua CGF así como también a liposomas convencionales (Strejan et al. , 1984) .
El compuesto terapéutico también se puede administrar por vía parenteral, por vía intraperitoneal, por vía intraespinal, o por vía intracerebelar . Las dispersiones se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un preservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas que son apropiadas para uso inyectable incluyen a soluciones acuosas estériles (cuando son solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extratemporánea de solución o dispersión inyectable estéril. Véase por ejemplo la Solicitud de Patente de los EE.UU. de J. Zhang, titulada "Dispersiones sólidas amorfas de CDDO-Me para liberación retrasada de composiciones de dosificación oral," presentada el 13 de febrero de 2009, que se incorpora a la presente como referencia. En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser tan fluida como para que exista un manejo fácil con jeringa. La misma debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe preservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (tal como, glicerol, propilenglicol , y polietilenglicol liquido, y similares) , mezclas apropiadas de los mismos, y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño requerido de partícula en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos . La prevención de la acción de los microorganismos se puede conseguir mediante diferentes agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio, o polialcoholes tales como manitol y sorbitol, en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede lograr mediante la inclusión en la composición de un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monostearato de aluminio o gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar mediante la incorporación del compuesto terapéutico en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados previamente, según se requiera, seguido por esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparar mediante la incorporación del compuesto terapéutico en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes que se requieren a partir de los que se enumeraron previamente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son el secado en vacío y el secado-congelación gue rinde un polvo del ingrediente activo (por ejemplo, el compuesto terapéutico) más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución del mismo esterilizada por filtración previamente.
El compuesto terapéutico se puede administrar por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. El compuesto terapéutico y los otros ingredientes se pueden encerrar en una cápsula de cubierta de gelatina dura o blanda, se pueden comprimir en tabletas, o se pueden incorporar directamente en la dieta del sujeto. Para la administración terapéutica oral, el compuesto terapéutico se puede incorporar con excipientes y usar en la forma de tabletas para ingestión, tabletas bucales, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. El porcentaje del compuesto terapéutico en las composiciones y preparaciones por supuesto puede variar. La cantidad del compuesto terapéutico en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación adecuada.
Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma unitaria de dosificación para la facilidad de administración y la uniformidad de dosificación. Una forma unitaria de dosificación como se usa en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos a tratar; en donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto terapéutico que se calcula para producir el efecto terapéutico que se desea en asociación con el vehículo farmacéutico. La especificación para las formas unitarias de dosificación de la invención está dictada por y depende directamente de (a) las características únicas del compuesto terapéutico y el efecto terapéutico particular a conseguir, y (b) las limitaciones inherentes al arte de la formación de compuestos tal como un compuesto terapéutico para el tratamiento de una condición seleccionada en un paciente.
El compuesto terapéutico también se puede administrar por vía tópica a la piel, ojo, o mucosa. Como alternativa, si se desea administración local a los pulmones, el compuesto terapéutico se puede administrar por inhalación en un polvo seco o formulación en aerosol.
Los compuestos activos se administran en una dosificación terapéuticamente eficaz suficiente para tratar una condición que se asocia con una condición en un paciente. Por ejemplo, la eficacia de un compuesto se puede evaluar en un sistema de modelo animal que puede ser predictivo de la eficacia en el tratamiento de enfermedades en humanos, tales como los sistemas modelo que se muestran en los ejemplos y figuras.
La cantidad de dosificación real de un compuesto de la presente exposición o de una composición que comprende un compuesto de la presente exposición que se administra a un sujeto se puede determinar mediante factores físicos y fisiológicos tales como edad, sexo, peso corporal, severidad de condición, tipo de enfermedad que se está tratando, intervenciones terapéuticas previas o concurrentes, idiopatía del sujeto y según la ruta de administración. Estos factores pueden ser determinados por una persona con experiencia en el arte. El practicante responsable de la administración típicamente determinará la concentración de ingrediente (s) activo (s) en una composición y dosificación (es ) apropiada (s) para el sujeto individual. Esta dosificación se puede ajusfar por parte del médico del individuo en el caso de cualquier complicación.
Una cantidad eficaz típicamente variará entre aproximadamente 0.001 mg/kg y aproximadamente 1000 mg/kg, entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 750 mg/kg, entre aproximadamente 100 mg/kg y aproximadamente 500 mg/kg, entre aproximadamente 1.0 mg/kg y aproximadamente 250 mg/kg, entre aproximadamente 10.0 mg/kg y aproximadamente 150 mg/kg en una o más administraciones de dosis diarias, durante uno o varios días (dependiendo del curso del modo de administración y los factores que se discutieron previamente) . Otros rangos apropiados de dosificación incluyen entre 1 mg y 10000 mg por dia, entre 100 mg y 10000 mg por dia, entre 500 mg y 10000 mg por dia, y entre 500 mg y 1000 mg por dia. En algunas formas de realización particulares, la cantidad es menos de 10.000 mg por dia con un rango entre 750 mg y 9000 mg por dia.
La cantidad eficaz puede ser menos de 1 mg/kg/dia, menos de 500 mg/kg/dia, menos de 250 mg/kg/dia, menos de 100 mg/kg/dia, menos de 50 mg/kg/dia, menos de 25 mg/kg/dia o menos de 10 mg/kg/dia. Alternativamente la misma puede estar en el rango de entre 1 mg/kg/dia y 200 mg/kg/dia. Por ejemplo, con respecto al tratamiento de pacientes con diabetes, la dosificación unitaria puede ser una cantidad que reduce la glucosa sanguínea en al menos 40% en comparación con un sujeto sin tratar. En otra forma de realización, la dosificación unitaria es una cantidad que reduce la glucosa sanguínea a un ' nivel que es ± 10% del nivel de glucosa sanguíneo de un sujeto no diabético.
En otros ejemplos no limitantes, una dosis también puede comprender entre aproximadamente 1 microgramo/kg/peso corporal, aproximadamente 5 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 10 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 50 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 100 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 200 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 350 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 500 microgramos/kg/peso corporal, aproximadamente 1 miligramo/kg/peso corporal, aproximadamente 5 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 10 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 50 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 100 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 200 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 350 miligramos/kg/peso corporal, aproximadamente 500 miligramos/kg/peso corporal, y aproximadamente 1000 mg/kg/peso corporal o más por administración, y cualquier rango derivable de los mismos. Entre los ejemplos no limitantes de un rango derivable a partir de los números que se listan en la presente, se puede- administrar un rango de entre aproximadamente 5 mg/kg/peso corporal y aproximadamente 100 mg/kg/peso corporal, entre aproximadamente 5 microgramos/kg/peso corporal y aproximadamente 500 miligramos/kg/peso corporal, etc., en base a los números que se describieron previamente.
En ciertas formas de realización, una composición farmacéutica de la presente exposición puede comprender, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.1% de un compuesto de la presente exposición. En otras formas de realización, el compuesto de la presente exposición puede comprender entre aproximadamente 2% y aproximadamente 75% del peso de la unidad, o entre aproximadamente 25% y aproximadamente 60%, por ejemplo, y cualquier rango derivable de los mismos.
Se contemplan dosis individuales o múltiples de los agentes. Los intervalos de tiempo deseados para la administración de dosis múltiples pueden ser determinados por una persona con experiencia en el arte empleando no más que la experimentación de rutina. Como ejemplo, los sujetos se pueden administrar con dos dosis diarias a intervalos de aproximadamente 12 horas. En algunas formas de realización, el agente se administra una vez por dia.
El (los) agente (s) se puede (n) administrar en un cronograma de rutina. Como se usa en la presente, un cronograma de rutina se refiere a un periodo de tiempo designado predeterminado. El cronograma de rutina puede abarcar periodos de tiempo que son idénticos o que difieren en longitud, siempre y cuando el cronograma sea predeterminado. Por ejemplo, el cronograma de rutina puede involucrar la administración dos veces dia, cada dia, cada dos días, cada tres días, cada cuatro dias, cada cinco días, cada seis dias, en base semanal, en base mensual o cualquier juego de números de dias o semanas entre ellos. Como alternativa, el cronograma de rutina predeterminado puede involucrar la administración en base a dos dias durante la primera semana, seguido por una base diaria durante varios meses, etc. En otras formas de realización, la invención provee que el agente (s) se pueda tomar por via oral con periodos de tiempo que dependen o no de la ingesta de alimento. Por lo tanto, por ejemplo, el agente se puede tomar cada mañana y/o cada noche, sin importar cuando ha comido o comerá el sujeto.
VI . Terapia de combinación Además de usarse como monoterapia, los compuestos de la presente invención también pueden encontrar uso en terapias de combinación. La terapia de combinación eficaz se puede conseguir con una composición o formulación farmacológica individual que incluya ambos agentes, o con dos composiciones o formulaciones distintas, que se administran al mismo tiempo, en donde 'una composición incluye a un compuesto de esta invención, y la otra incluye al (a los) segundo(s) agente(s). Como alternativa, la terapia puede preceder o seguir a otro tratamiento con agente en intervalos que están en el rango entre minutos y meses.
Entre los ejemplos no limitantes de dicha terapia de combinación se incluye a la combinación de uno o más compuestos de la invención con otro agente antiinflamatorio, agente quimioterapéutico, terapia de radiación, un antidepresivo, un agente antipsicótico, un anticonvulsionante, un estabilizante del comportamiento, un agente antiineficaz, un agente antihipertensivo, un agente que disminuye el colesterol u otro modulador de los lipidos sanguíneos, un agente para promover la pérdida de peso, un agente antitrombótico, un agente para tratar o prevenir eventos cardiovasculares tales como infarto o paro de miocardio, un agente antidiabético, un agente para reducir el rechazo de trasplantes o enfermedad de injerto contra huésped, un agente antiartrítico, un agente analgésico, un agente antiasmático u otro tratamiento para enfermedades respiratorias, o un agente para tratamiento o prevención de trastornos de la piel. Los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes designados para mejorar la respuesta inmune de un paciente al cáncer, incluyendo (pero no como limitación) vacunas para cáncer. Véase Lu et al. (2011), que se incorpora a la presente como referencia.
VII . Ej emplos Los siguientes ejemplos se incluyen para mostrar las formas de realización preferidas de la invención. Se debe apreciar por parte de las personas con experiencia en el arte que las técnicas que se exponen en los ejemplos que siguen representan técnicas descubiertas por el inventor para funcionar bien en la práctica de la invención, y por lo tanto se pueden considerar como que constituyen modos preferidos para su práctica. Sin embargo, las personas con experiencia en el arte deberían apreciar, a la luz de la presente exposición, que se pueden hacer muchos cambios en las formas de realización específicas- que se exponen y aun así obtener un resultado parecido o similar sin alejarse de espíritu y alcance de la invención.
Métodos y materiales Producción de óxido nítrico y viabilidad celular. Se plaquearon macrófagos de ratón RAW264.7 en placas de 96 pocilios a 30.000 células /pocilio por triplicado en RP I1640 + 0.5% de FBS y se incubaron a 37 °C con 5% de C02. Al día siguiente, se pretrataron las células con DMSO o droga (entre 0 y 200 nM de rango de dosis) durante 2 horas, y luego se trataron con IFNy recombinante de ratón (R&D Systems) durante 24 horas. La concentración de óxido nítrico en el medio se determinó usando el sistema de. reactivo de Griess (Promega) . La viabilidad celular se determinó usando el reactivo de WST- 1 (Roche) . Los valores de IC50 se determinaron en base a la supresión de producción de óxido nítrico inducida por IFNy normalizada por la viabilidad celular.
Ensayo reportero con luciferasa NQOl-ARE. Este ensayo permite la evaluación cuantitativa de la actividad endógena del factor de transcripción Nrf2 en células de mamífero en cultivo. La expresión de la Firefly luciferasa del plásmido reportero NQ01-ARE luciferasa se controla mediante la unión de Nrf2 a la secuencia potenciadora especifica que. corresponde al elemento de respuesta antioxidante (ARE) que se identificó en la región promotora del gen de la NADPH : quinona oxidoreductasa 1 humana (NQOl) (Xie et al., 1995). El plásmido se contruyó mediante la inserción de una secuencia: 5'- CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3 ' (SEQ ID N0:1) que abarca el NQOl-ARE humano en el vector pLuc-MCS usando los sitios de clonado HindIII/Xhol (GenScript Corp., Piscataway, NJ) . El ensayo se lleva a cabo en células HuH7 mantenidas en DMEM (Invitrogen) suplementado con 10% de FBS y 100U/ml (cada uno) de penicilina y estreptomicina. Para el ensayo, se plaquean las células en placas de 96 pocilios a 17.000 células por pocilio. Veinticuatro horas más tarde, se cotransfectan las células con 50 ng cada uno de plásmido reportero NQOl-ARE y plásmido pRL-TK usando el reactivo de transfeccion Lipofectamine 2000 (Invitrogen). El plásmido pRL-TK expresa en forma constitutiva Renilla luciferasa y se usa como control interno para la normalización de los niveles de transfeccion. Treinta horas después de la transfeccion, se tratan las células con compuestos (a concentraciones en el rango entre 0 y 1 µ?) durante dieciocho horas. Se ensaya la actividad de Firefly y Renilla luciferasa mediante el Dual- Glo Luciferase Assay (Promega Corp., Madison, WI) , la señal de luminiscencia se mide en un luminómetro L- ax II (Molecular Devices) . La actividad de la Fírefly luciferasa se normaliza a la actividad de la Renilla, y se calculan las veces de inducción sobre un control de vehículo (DMSO) de actividad normalizada de Firefly. Las veces de inducción a una concentración de 62.5 nM se usan para comparar potencias relativas de compuestos para inducir la actividad transcripcional de Nrf2. Veáse Xie T, Belinsky M, Xu Y, Jaiswal AK. ARE- and TRE-mediated regulation of gene expression. Response to xenobiotics and antioxidants . J Biol Chem. (1995) 270 (12) : 6894-6900, que se incorpora a la presente como referencia.
Síntesis de Ciertos Compuestos AIM Sintéticos de la presente descripción Esquema 1 (a) : Esquema 1 (b) : Reactivos y condiciones referentes al Esquema 1(a) y 1(b): (a) Etilvinilcetona, Et3N, THF, 81%; (b) (S)-fenilalanina, CSA, DMF, temperatura ambiente a 70 °C, 5 d, 45%; (c) NaBH4, EtOH, 0 °C, 1 h, 90%; (d) MOMC1, i-Pr2NEt, CH2C12, 3 d, 90%; (e) (i) Li, t-BuOH, NH3, THF, reflujo, 2h (ii) el, THF, -78 °C, 2h, 28%; (f) Etilenglicol , 10-CSA, ciclohexano, -H20, 66%; (g) PDC, 95%; (h) HC02Et, NaOMe, 0 °C a temperatura ambiente, 90%; (i) MeNHNH2, EtOH, 60 °C, 2 h, cuantitativo; (j) HC1 3 N(aq), MeOH temperatura ambiente, 3h, 59%; (k) (i) LDA, THF, -78 °C, 45 min; (ii) TsCN, -78 °C, 45 min, 77%; (1) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 55 °C, 12 h, 23% TX63342; 9% TX63341.
Esquema 2: 22 23 ??6336 ??63363 Reactivos y condiciones referentes al Esquema 2: (a) NaBH , EtOH, 0 °C, 92%; (b) MO -C1, i-Pr2NEt temperatura ambiente, 78%; (c) KOt-Bu, t-BuOH, Mel, 43%; (d) Etilenglicol, p-TsOH»H20, tolueno, -H20, 99%; (e) H2/ Pd/C 10%, EtOH, 99%; (f) OM-Cl, i-Pr2NEt temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (g) (i) LDA, THF, -78 °C, 30 min; (ii) TsCN, -78 °C, 30 min, '66%; (h) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina, DMF, 3 h, 0 °C; (ii) piridina, 60 °C, 4 h, 86%; (i) HC1 3 N (aq) , THF temperatura ambiente, 2 d, 68%.
Esquema 3: TX63432 TX63445 Reactivos y condiciones referentes al Esquema (a) PDC, 93% de rendimiento; (b) HC02Et, NaOMe, 0 ° temperatura ambiente, cuantitativo; (c) MeNHNH2, EtOH, 60 2 h, 97%; (d) HC1 3 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 86%; (e) (i) LDA, THF, -78 °C, 45 min; (ii) TsCN, -78 °C min, 44%; (f) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, 0 (ii) piridina, 55 °C, TX63432 : 29%, TX63445: 4%.
Esquema 4 : Reactivos y condiciones referentes al Esquema 4: (a) Ciclohexilhidrazina-HCl, Et3N, EtOH, 15 min, 36%; (b) HC1 3 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 3 h, 98% de rendimiento; (c) LDA, TsCN, THF, -78 °C, 1.5 h, 46% de rendimiento; (d) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 55 °C, 16 h, 59% de rendimiento.
Esquema 5: ' Reactivos y condiciones referentes al Esquema 5: (a) t-BuNHNH2-HCl, Et3N, EtOH, reflujo, 5 h; temperatura ambiente, 12 h, 35% compuesto 36; 36% compuesto 37; (b) HC1 1 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 90%; (d) NH20H-HC1, 50 °C, 12 h, cuantitativo; (e) NaOMe, 55 °C, 5.5 h; temperatura ambiente, 12 h, 59%; (f) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, duración (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 56%.
Esquema 6: Reactivos y condiciones referentes al Esquema 6: (a) HC1 1 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, 86%; (b) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 83%; (c) NH20H-HC1, 50 °C, 12 h, cuantitativo; (d) NaOMe , 55 CC, 5.5 h; temperatura ambiente, 12 h, 80%; (e) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, tiempo; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 67%.
Esquema 7: TXS3454 Reactivos y condiciones referentes al Esquema 7: (a) (2.2.2-trifluoroetil)hidrazina, EtOH, 60 °C, 2 h, 70% (b) HC1 3 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 96%; (d) NH2OH-HC1, 50 °C, 12 h, 93%; (e) NaOMe, 50 °C, 6 h, 52%; (f) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 54%.
Esquema 8: Reactivos y condiciones referentes al Esquema 8: (a) Fenilhidrazina-HCl, NaOAc-3H20, EtOH, 70 °C, 12 h, 35% compuesto 51; 51% compuesto 52; (b) HC1 1 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, 92%; (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 97%; (d) NH2OH-HCl, 50 °C, 12 h, 91%; (e) NaOMe, 55 °C, 5.5 h; temperatura ambiente, 12 h, 80%; (f) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, tiempo; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 3%.
Esquema Reactivos y condiciones referentes al Esquema 9: (a) HC1 1 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, 92%; (b) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 95%; (c) NH2OH-HCl, 50 °C, 12 h, 76%; (d) NaOMe, 55 °C, 5.5 h; temperatura ambiente, 12 h, 79%; (e) (i) 1, 3-dibromo-5, 5- dimetilhidantoína, DMF, 0 °C, tiempo; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 24%.
Esquema 10: Reactivos y condiciones referentes al Esquema 10: (a) hidrazina, EtOH, r.t, 1 h; 60 °C, 1 h, 82%; (b) HC1 1 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 99%; (d) NH20H-HC1, 50 °C, 12 h, 97%; (e) NaOMe, 55 °C, 5.5 h; temperatura ambiente, 12 h, 83%; (f) (i) DDQ, benceno, reflujo.4.5 h, 43%.
Esquema 11: Reactivos y condiciones referentes al Esquema AcCl, NaHC03 (aq) , THF, 0 °C, 1 h, 16%.
Esquema 12: Reactivos y condiciones referentes al Esquema AcCl, NaHC03 (aq) , THF, 0 °C, 1 h, 24%.
Esquema 13: TX63464 Reactivos y condiciones referentes al Esquema (a) 2-hidraziniletanol, EtOH, 60 °C, 2 h, 93% (b) HC1 3N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, 62%; (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 91%; (d) NH2OH-HCl, 50 °C, 12 h, cuantitativo; (e) NaOMe, 50 °C, 6 h, cuantitativo; (f) (i) bromuro perbromuro de piridinio, dioxano temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 5%.
Esquema 14 : Reactivos y condiciones referentes al Esquema 14: (a) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina, CH2C12 temperatura ambiente, 3 h, 54% (b) ácido fenilborónico, Pd(0Ac)2, Ph3P, K3P04, DME, 85 °C, 9 h, 53%; (c) HCl 3 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (d) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 92%; (e) NH20H-HC1, 50 °C, 12 h, 96%; (f) NaOMe, 50 °C, 6 h, 75%; (f) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 69%.
Esquema 15: Reactivos y condiciones referentes al Esquema 15 (a) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 6%.
Esquema 16: Reactivos y condiciones referentes al Esquema 16: (a) ácido arilborónico, Pd(OAc)2, Ph3P, K3P04, DME, 85 °C, 9 h, rendimientos; (b) HC1 3 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, rendimientos; (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, rendimientos; (d) NH20H-HC1, 50 °C, 12 h, rendimientos; (e) NaOMe, 50 °C, 6 h, rendimientos; (f) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, rendimientos.
Esquema 17: Reactivos y condiciones referentes al Esquema 17: (a) ácido 3- o 4-piridinilborónico, Pd(OAc)2, Ph3P, K3P04, DME, 85 °C, 9 h, 83a: 26%, 83b: 49%; (b) HC1 3 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, 84a: 97%, 84b-: cuantitativo; (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 85a: cuantitativo, 85b: cuantitativo; (d) NH20H-HC1, 50 °C, 12 h, 86a: cuantitativo, 86b: cuantitativo; (e) NaOMe, 50 °C, 6 h, 87a: cuantitativo, 87b: cuantitativo; (f) (i) Br2 , DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, TX63503: 31%, TX63505: 27%.
Esquema 18(a) : 86 87 88 Esquema 18(b) 92 93 TX63487 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 18(a) & (b) : (a) KOt-Bu, fc-BuOH, 1, -dibromobutano, 45 °C, 78%; (b) H2, 20% Pd(OH)2, EtOH, 31%; (c) Etilenglicol , p-TsOH«H20, tolueno, -H20, cuantitativo; (d) PDC, 45 °C, 73%; (e) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 99%; ' (f). MeNHNH2 ,' EtOH, temperatura ambiente ? 60 °C, 75%; (g) HC1 1 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (h) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (i) NH20H-HC1, 50 °C, 12 h, 96%; (j) NaOMe, 50 °C, 6 h, cuantitativo; (k) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 38%.
Esquema 19: Reactivos y condiciones referentes al Esquema 19: (a) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, CH2CI2 temperatura ambiente, 2 h, 62%; (b) ácido fenilborónico, Pd(0Ac)2, Ph3P, K3PO4, DME, 85 °C, 12 h, 73%; (c) HC1 1 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (d) HCC>2Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 47%; (e) NH20H-HC1, 50 °C, 12 h, cuantitativo; (f) NaOMe, 50 °C, 6 h, cuantitativo; (g) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 37%.
Esquema 20 (a) : 101 Esquema 20(b) 104 TX63524 Reactivos y condiciones referentes al Esquema 20: (a) (i) fenilhidrazina, tolueno, 75 °C; (ii) TsOH»H20, tolueno, 80 °C, 3 d; (b) HC1 1 N (aq) , eOH temperatura ambiente, 12 h, 50: 17%, 101: 52%; (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (d) NH20H-HC1, 50 °C, 12 h, 89%; (e) NaOMe, 55 °C, 6 h temperatura ambiente, 12 h, 89%; (f) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, DMF, 0 °C, 30 min; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 28%.
Esquema 21 (a) : 107 108 Esquema 21 (b) 111 TX63S31 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 21(a) y (b) : (a) (i) NH20H-HC1, TEA, EtOH, H20 temperatura ambiente, 16 h; (ii) NaOMe, MeOH, THF, temperatura ambiente; (b) MeNHNH2, EtOH,, reflujo, 16 hr; (c) PhCOCl, TEA, EtOAc; (d) HC1 3 N (aq) , THF, · temperatura ambiente; (e) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 16 hr; (f) NH20H-HC1, 50 °C, 12 h; (g) NaOMe, 50 °C, 6 h, (h) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5- dimetilhidantoína, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h.
Esquema 22 (a) : TX63540 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 22 (a) & (b) : (a) Li, NH3, -78 °C, 45 min, 23%; (b) Etilenglicol, p-TsOH»H20, benceno, H20, 75%; (c) PDC, MgS04, CH2C12, 2 d temperatura ambiente, 90%; (d) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 96%; (e) MeNHNH2, EtOH, 60 °C, 2 h, 85%; (f) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, CH2C12 temperatura ambiente, 3 h, 64%; (g) ácido fenilborónico, PPh4, Pd(0Ac)2, K3PO4, DME, 85 °C, 16 h, 53%; (h) HC1 3 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, 91%; (i) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 96%; (j) NH20H-HC1, 50 °C, 12 h, cuantitativo; (k) NaOMe, 50 °C, 6 h, cuantitativo; (1) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 28%.
Esquema 23 (a) : Reactivos y condiciones referentes al Esquema 23(a) y (b) : (a) (i) Etilvinilcetona, Et3N, MeCN temperatura ambiente, 12 h; (ii) pirrolidina, benceno, -H20, 48 h, 41%; (b) NaBH4, EtOH, 0 °C, 45 min, 56%; (c) Li, NH3, -78 °C, 45 min, 28%; (d) etilenglicol, p-TsOH»H20, benceno, -H20, 62%; (e) PDC, MgS04, CH2C12, 2 d temperatura ambiente, 92%; (f) ¦ HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (g) MeNHNH2, EtOH, 60 °C, 2 h, 79%; (h) 1 , 3-dibromo-5 , 5- dimetilhidantoina, CH2C12 temperatura ambiente, 3 h, 74%; (i) ácido fenilborónico, PPh4, Pd(OAc)2, 3P04, DME, 85 °C, 16 h, 63%; (j) HC1 3 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (k) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 95%; (1) NH20H-HC1, 50 °C, 12 h, cuantitativo; (m) NaOMe, 50 °C, 6 h, cuantitativo; (n) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5- dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 33%.
. Esquema 24: Reactivos y condiciones referentes al Esquema 24: (a) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, CH2CI2 temperatura ambiente, 3 h; (b) (i) ácido fenilborónico, Pd(0Ac)2, Ph3P, K3P04, DME, 85 °C, 9 h; (ii) HC1 (aq) , MeOH; (c) HC02Et, NaO e temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (d) NH2OH-HCI, 50 °C, 12 h, 94%; (e) NaOMe, 50 °C, 6 h, 94%; (f) (i) 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 52%.
Esquema 25: 146a-b Reactivos y condiciones referentes al Esquema 25: (a) isopropenilpinacolboronato, Pd(II), 16 h, 141a: 41%, 141b: 40%; (b) H2, Pd/C 10%, 142a: 99%, 141b: 93%; (c) HCl 3 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, 142a: 99%, 141b: 93%; (d) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 144a: cuantitativo, 144b: cuantitativo; (e) NH2OH-HCl, 50 °C, 12 h, 145a: cuantitativo, 145b: 87%; (f) NaOMe, 50 °C, 6 h, 146a: 99% 141b: 97%; (g) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, TX63547: 15% TX63591: 13%. 151 TX63550 Reactivos y condiciones referentes al Esquema 26: (a) pinacoléster de ácido bencilborónico, Pd(dppf)Cl2, K2CO3, dioxano, 100 °C, 16 h, 47%; (b) HCl 1 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 16 h, 90%; (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (d) NH20H-HC1, 50 °C, 12 h, 97%; (e) NaOMe, 50 °C, 6 h, 32%; (f) (i) 1,3- dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 36%.
Esquema 27: Reactivos y condiciones referentes al Esquema 27: (a) HC1 3 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (b) HCC^Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 99%; (c) NH20H-HC1, 50 °C, 12 h, 98%; (d) NaOMe , 50 °C, 6 h, cuantitativo; (e) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 38%.
Esquema 28(a) : 161 162 163 Esquema 28 (b) 167 TX63S68 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 28(a) & (b) : (a) Acrilamida, Et3N, 85 °C, 16 h, 96% ; (b) AcOH, 160 °C (microondas) , 1 h, 73%; (c) NaH, Mel, DMF, THF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h, 68%; (d) H2, Pt02, AcOH, H20 temperatura ambiente, 16 h; (e) TPAP, NMO, filtros moleculares de 4 Á, CH2CI2 temperatura ambiente, 1 h, 79% 2 pasos; (f) HC02Et, NaOMe, 0 °C a temperatura ambiente, 3 h; (g) MeNHNH2, EtOH, 60 °C, 3 h, 93% 2 pasos; (h) 1,3-dibromo- 5, 5-dimetilhidantoina, CH2C12 temperatura ambiente, 5 h, 49%; (i) ácido fenilborónico, Pd(OAc)2, P 3P, K3P04, DME, 110 °C (microondas), 2.5 h, 95%; (j) (i) LDA, THF, -78 °C, 30 min; (ii) PhSeCl, -78 °C, 1 h, 45%; (k) H202/ EtOAc, THF temperatura ambiente, 30 min, 90%; (1) I2, piridina, CC14, temperatura ambiente a 65 °C, 41 h, 60%; (m) Zn(CN)2, Pd(Ph3P]4, DMF, 80 °C, 20 min, 89%.
Esquema 29: Reactivos y condiciones referentes al Esquema 29: (a) IBX.
Esquema 30: Reactivos y condiciones referentes al Esquema 30: (a) PhCOCl, iPr2Net, gBr2, CH2C12 temperatura ambiente, 16 h; (b) NH2NH2, EtOH, 63 °C, 1 h, 38% 2 pasos; (c) HC1 1 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, '16 h, cuantitativo; (d) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, 84%; (e) NH20H-HC1, 50 °C, 12 h, 84%; (f) NaOMe, 50 °C, 6 h, cuantitativo; (g) (i) 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 28%.
Esquema 31 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 31: (a) amidina sustituida, piperidina, iPrOH, 85°C, tubo sellado, 2 d; (b) HC1 3 N (aq) ; (b) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 16 h; (c) NH20H-HC1, 50 °C, 16 h; (d) NaOMe, 50 °C, 6 h; (e) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 h.
Esquema 32 (a) : 187 TX63529 Reactivos y condiciones referentes al Esquema 32: (a) (MeO)2CO, NaH, THF, reflujo, 3 h, 87%; (b) acetamidina-HC1, piperidina, i-PrOH, reflujo, 2 d, 62%; (c) Tf20, Et3N, CHC13, 0 °C, 2 h, 83%; (d) ácido fenilborónico, PPh4, Pd(OAc)2, K3P04, DME, 85 °C, 16 h, 83%; (e) HC1 3 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (f) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 12 h, cuantitativo; (g) NH2OH-HCl, 50 °C, 12 h, cuantitativo; (h) NaOMe, 50 °C, 6 h, cuantitativo; (i) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 67%.
Esquema 33: Reactivos y condiciones referentes al Esquema 33: (a) (i) urea, dioxano, reflujo, 3 d; (ii) MeOH, NaOMe, reflujo, 3 d; (b) HC1 1 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 12 h, 71% 2 pasos; (c) HC02Et, NaOMe, temperatura ambiente a 50 °C, 49%; (c) NH2OH-HCl, 50 °C, 12 h; (d) NaOMe, 50 °C, 6 h, 15% 2 pasos; (e) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, DMF, 0 °C, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 12 h, 31%.
Esquema 34: 197 TX63554 Reactivos y condiciones referentes al Esquema 35: (a) acetamidina-HCl, piperidina, i-PrOH, reflujo, 2 d, 48%; (b) HC1 3 N (aq), MeOH temperatura ambiente, 16 h, 94%; (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 16 h, 90%; (d) NH20H-HC1, 50 °C, 16 h, 98%; (e) NaOMe temperatura ambiente, 48 h, 80%; (f) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 h, 51%.
Esquema 35: 202 TX63569 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 35: (a) acetamidina-HCl, piperidina, i-PrOH, 85 °C, 4 d, 60%; (b) HC1 3 N (aq) , MeOH temperatura ambiente, 16 h, 95%; (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 16 h, 91%; (d) NH20H-HC1, 50 °C, 16 h, 89%; (e) NaOMe temperatura ambiente, 16 h, cuantitativo; (f) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 h, 36%.
Esquema 36: 205 206 TX63605 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 36: (a) (i) BzCl, MgBr2-Et20, DIPEA, DCM, 16 hr; (ii) PhNHNH2, EtOH, 80°C, 16 hr; (b) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 16 h; (c) NH20H-HC1, 50 °C, 16 h; (d) NaOMe, MeOH, THF temperatura ambiente, 16 h; (e) (i) 1, 3-dibromo-5, 5- dimetilhidantoína, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 h, 36%.
Esquema 37: 213 214 TX63436 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 37(a) & (b) : (a) KOt-Bu, t-BuOH, Mel, 55%; (b) H2, Pd/C 10%, EtOAc, 12 h, 99%; (c) (i) etilenglicol, p-TsOH»H20, tolueno, -H20; (ii) PDC, CH2C12 temperatura ambiente, 22 h, 73%; (d) HC02Et, NaOMe, 0 °C a temperatura ambiente, 1 h, cuantitativo; (e) MeNHNH2, EtOH, 65 °C, 4 h, 27%; (f) HC1 1 N(aq), THF temperatura ambiente, 24 h, 90%; (g) (i) LDA, THF, -78 °C, 30 min; (ii) TsCN, -78 °C, 30 min, 80%; (h) (i) 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 60 °C, 12 h, 46%.
Esquema 38: 222 223 224 TX63533 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 38: (i) H2, Pd/C 10%, THF, 0 °C a temperatura ambiente, 4 d; (ii) NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 12 h, 42%; (b) etilenglicol, p-TsOH*H20, tolueno, H20, 100%; (c) TBAF*H20, THF temperatura ambiente, 3 d, 94%; (d) PDC, CH2C12 temperatura ambiente, 12 h, 100%; (e) HC02Et, NaOMe, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h, 100%; (f) (i) MeNHNH2, EtOH, 65 °C, 12 h, 83%; (ii) HC1 1 N(aq), THF temperatura ambiente, 3 d, 83%; (g) HC02Et, NaOMe, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h, 100%; (h) NH2OH-HCl, 60 °C, 12 h, 100%; (i) NaO e, 50 °C, 6 h, 100%; (j) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 60 °C, 2 h, 20%.
Esquema 39 (a) : 235 TX63559 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 39(a) & (b) : (a) (i) hexametildisilazano, Nal, TMSC1, MeCN temperatura ambiente, 12 h; (ii) Pd(OAc)2, MeCN temperatura ambiente, 12 h, 79%; (b) (i) KHMDS, THF, 0 °C, 30 min; (ii) Mel, O °C, 30 min, 81%; (c) H2, Pd/C 10%, THF temperatura ambiente, 3 h, 99%; (d) metiletildioxolano, etilenglicol, p- TsOH, CH2C12 temperatura ambiente, 2 d, 99%; (e) TBAF, THF temperatura ambiente, 4 d, 89%; (f) PDC, CH2C).2 temperatura ambiente, 12 h, 90%; (g) HC02Et, NaOMe, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h, cuantitativo; (h) (i) MeNHNH2, EtOH, 65 °C, 12 h; (ii) HC1 1 N(aq), THF temperatura ambiente, 2 d, 76%; (i) HC02Et, NaO e, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h, 96.%; (j) NH2OH-HCI, 60 °C, 12 h, 91%; (k) NaOMe, 50 °C, 6 h, 71%; (1) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 60 °C, 5 h, 71%.
Esquema 40: 240 TX63651 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 40: (a) TMS-acetileno, Cul, TEA, dioxano, 80°C, 16 hr, 3%; (b) HCl(aq), THF, 3day, 98%; (c) HC02Et, NaOMe, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h, cuantitativo; (d) NH2OH-HCl, 60 °C, 12 h, cuantitativo; (e) NaOMe, 50 °C, 6 h, 50%; (f) (i) 1,3- dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 60 °C, 5 h, 55%.
Esquema 41: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 41: (a) Zn(CN)2, dppf, NaC03, Pb(OAc)2, DMAc, 120°C, 16 hr, 80%; (b) HCl(aq), MeOH, 16hr, 96%; (c) HC02Et, NaOMe, 0 °C a températura ambiente, 16h, cuantitativo; (d) NH2OH-HCl, 50 °C, 16 h, cuantitativo; (e) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 6 h, 100% como mezcla; (f) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 h, TX63613: 39%, TX63619: 8%.
Esquema 42: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 42: (a) HC1, MeOH, 60°C, 16 hr, cuantitativo; (b) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 16h, cuantitativo; (c) NH2OH-HCl, EtOH, 50 °C, 16 h, cuantitativo; (d) NaOEt, THF, MeOH, 50 °C, 6 h, 100% como mezcla; (e) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 h, TX63630: 37%, TX63631: 13%.
Esquema 43: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 43: (a) TMSN3, Bu2SnO, Tolueno, 110°C; (b) RX, K2C03, DMF; (c) HC1, THF; (d) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 16h; (e) NH2OH-HCl, EtOH, THF, H20, 50 °C; ( (f) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C; (g) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 60 °C, 16hr.
Esquema 263 TX63723 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 44: (a) NH2OH, EtOH, 50°C, 16 hr; (b) Dimetilacetal de dimetilacetamida, dioxano, 60°C, 2h, 96%; (c) HC1, THF, 2 días, cuantitativo; (d) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 16h, cuantitativo; (e) NH2OH-HCl, EtOH, THF, H20, 50 °C, 16 h, 77%; ( (f) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 3 Hr, 98%; (g) (i) 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 60 °C, 4 hr, 78%.
Esquema 45: 88 TX63735 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 45: (a) Ac20, Piridina, 110°C, 3 hr; (b) HC1 (aq) , THF, 2 días, 34%; (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 16h, 99%; (d) NH2OH-HCl, EtOH, THF, H20, 50 °C, 16 h, 28%; ( (e) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 3 Hr, 100%; (f) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 60 °C, 4 hr, 60%.
Esquema 46: Reactivos ' condiciones referentes a los Esquemas 46: (a) Dimetilformamida dimetilacetal, 80°C, 16h; (b) MeNHNH2, AcOH, Dioxano, 80°C, 2 hr; (c) HC1 (aq) , THF, cuantitativo; (d) HC02Et, NaOMe, THF temperatura ambiente, 16h, 97%; (e) NH2OH-HCl, EtOH, H20, 50 °C a temperatura ambiente, 16 h, 79%; (f) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 3 Hr, 77%; (g) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 60 °C, 4 hr, 84%.
Esquema 47: 281 TX63714 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 47: (a) KOH, EtOH, H20, 3 días, cuantitativo; (b) Dimetilacetal de dimetilacetamida, dioxano, 80°C, 2h; (c) NH20H-HC1, TEA, AcOH, Dioxano, 80°C, 3 hr, 58%; (d) HC1 (aq) , THF, cuantitativo; (e) HC02Et, NaOMe, THF temperatura ambiente, 16h, 97%; (f) NH20H-HC1, EtOH, THF, H20, 50 °C, 16 h, 94%; (g) NaOMe , THF, MeOH, 50 °C, 3 Hr, 79%; (h) (i) 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 60 °C, 6 hr, 71* Esquema 48: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 48: R-B(OH)2, K3P04, Pd(PPh3)4, dimetoxietano, 80 °C, 16 hr.
Esquema 49: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 49: (a) PhMgBr, THF, 0 °C a temperatura ambiente, 16 hr; ' (b) HC1 (aq) , THF temperatura ambiente, 16 hr luego 60 °C, 4Hr, 93%; (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 16h, 97%; (d) NH2OH-HCl, TEA, AcOH, Dioxano, 50°C, 4 hr, 98%; (e) NaOMe, THF, eOH, 50 °C, 16 Hr, 83%; (f) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 55 °C, 5 hr, 90% Esquema 50: 291 TX63604 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 50: (a) NCS, DCM temperatura ambiente, 4 día; (b) HC1 (aq) , THF temperatura ambiente, 3 hr, 76%; (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 16h, 91%; (d) NH2OH-HCl, EtOH, H20, 50°C, 16 hr, 50%; (e) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 16 Hr; (f) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 55 °C, 5 hr, 60%.
Esquema 51 : Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 51: (a) HC1 (aq) , THF temperatura ambiente, 3 hr; (b) (Boc)20, DMAP, TEA, dioxano, H20 temperatura ambiente, 16 hr, (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 16h; (d) NH2OH-HCl, TEA, EtOH, H20, Py-Ts, 50°C, 4 hr; (e) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 16 Hr, 78%; (f) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 55 °C, 5 hr, 12.5%.
Esquema 52: TX63467 TX63642 Reactivos y condiciones referentes al Esquema 52: (a) BzCl, NaHC03 (aq) , THF, 0 °C, 47%.
Esquema 53: TX63579 TX63611 Reactivos y condiciones referentes al Esquema 53: (a) BzCl, NaHC03 (aq) , THF, 0 °C, 47%.
Esquema 54: 302 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 54: (a) ( eO)2CO, NaH, THF, reflujo, 3 hr, 87%; (b) eNHNH2, EtOH, 60°C, 16 hr, (c) HC1 (aq) , eOH, 16 hr, 1001; (d) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente, 16h, 100%; (e) NH20H-HC1, EtOH, 50°C, 16 hr, 100%; (f) NaOMe, MeOH, 50 °C, 9 Hr, 99%; (g) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 55 °C, 5 hr, 9%.
Esquema 55a : TX63691 TX63692 Reactivos y condiciones referentes a los Esquema 55(a) y (b) : (a) Mel, K2C03, D F . 16 hr, 64%; (b) HC1 (aq) MeOH, 16 hr, 100%; (c) HC02Et, NaOMe temperatura ambiente 16h, 100%; (d) NH20H-HC1, EtOH, 50°C, 16 hr, 100%; (e) NaOMe THF/MeOH, 50 °C, 6 Hr, 100%; (f) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5 dimetilhidantoína, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 55 °C, 5 hr, 15%.
Esquema 56: Reactivos y condiciones referentes al Esquema 56: (a) IBX, DMF, 65 '°C, 6 hr, 308: 60%·, TX63804: 3%.
Esquema 57: Reactivos y condiciones referentes al Esquema 57: (a) I2, THF, Piridina, 60 °C, 16 hr, 100%; (b) FS02CF2C02Me, Cul, HMPA, DMF, 70 °C, 6 hr, 63%.
Esquema 58 (a) : Esquema 58 (b) Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 58 (a) y (b) : (a) 3-aminopirazol, (TsO)20, tolueno, reflujo, 16 hr, 310a: 49%, 310b: 6.7%; (b) HC1 (aq) , MeOH, 311a: 100%, 311b: 90%; (c) HC02Et, NaO e, temperatura ambiente; (d) NH2OH-HC1, EtOH, 50°C; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C; (f) (i) 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 55 °C, 5 hr, TX63617: 33%, y TX63627: 17%, TX63615: 24%; (g) PhB(OH)2, Pd(PPh3)4, DME, K3P04, 90 °C, 16 hr, 26%.
Esquema 59: 319a 319a TX63606 TX63649 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 59: (a) HC1 (aq) , MeOH; (b) HC02Et, NaOMe, temperatura ambiente; (c) NH20H-HC1, EtOH, 50°C; (d) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C; (e) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 55 °C, 5 hr, TX63606: 69%, TX63649: 2%.
Esquema 60: TX63606 a: TX636S0 = Ph (3-Me) a: TX63656 R = Ph (3- e) b: TX63659 R = Ph (3-F) b: TX63663 R = Ph (3-F) c: TX63664 R = Ph (3-O e) Reactivos y condiciones referentes al Esquema (a) R-B(OH)2, K3PO4, Pd(PPh3)4, DME, 80 °C, 16 hr.
Esquema 61 : Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 61: (a) R-B(OH)2, K3P04, PPh3, Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4, DME, 80 °C, 16 hr; (b) HC1 (aq) , eOH; (c) HC02Et, NaOMe, temperatura ambiente; (d) NH20H-HC1, EtOH, 50°C; (e) NaOMe , THF/MeOH , C; (f) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 55 °C, 5 hr.
Esquema 62: 326 TX63829 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 62: (a) IBX, DMSO, 65 °C, 7 hr, 43%; (b) I2, Piridina, THF, 60 °C, 30 hr, 100%; (c) FS02CF2C02 e, Cul, HMPA, DMF, 70 °C, 6 hr, 42%.
Esquema 63: 331 TX63725 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 63: (a) Zn(CN)2, dppf, Na2C03, Pd(OAc)2 DMA, 120 °C, 16 hr, 90%; (b) HC1 (aq) , THF, MeOH, 3 día, 99%; (c) HC02Et, NaOMe, THF temperatura ambiente, 16 hr; (d) NH2OH-HCl, EtOH, THF, H20, 50°C, 16 hr, 100%; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C, 4 hr, 72%; (f) (i) ¦ 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 55 °C, 5 hr, 74%.
Esquema 64: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 64: (a) TMSN3, Bu2SnO, tolueno, 130 °C, 16 hr, 43%; (b) HC1 (aq) , THF, 16 hr, 97%; (c) HC02Et, NaOMe, THF temperatura ambiente, 16 hr, 100%; (d) NH2OH-HCl, EtOH, THF, 50°C, 16 hr, 90%; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C, 4 hr, 86%; (f) (i) 1,3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína, DMF, 0 °C temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 55 °C, 5 hr, 70% Esquema 65: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 65: (a) Ac20, Piridina, 110 °C, 3 hr; (b) HC1 (aq) , THF, 3 dia, 20%; (c) HC02Et, NaOMe, THF temperatura ambiente, 16 hr, 100%; (d) NH2OH-HCl, EtOH, 50°C, 4 hr, luego TsOH, benceno, reflujo, 7 hr, 47%; (e) NaOMe, THF/EtOH, 50 °C, 4 hr, 100%; (f) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 55 °C, 5 hr, 46%.
Esquema 66: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 66: (a) KOH, EtOH, H20, 4 dia, 100%; (b) Dimetilacetal de dimetilacetamida, 80 °C, 3 hr; (c) NH20H-HC1, TEA, AcOH, 80 °C, 2 hr, 69%; (d) HC1 (aq) , THF, 4 dia, 97%; (e) HC02Et, NaOMe, THF temperatura ambiente, 16 hr, 100%; (f) NH20H-HC1, EtOH, 50°C, 4 hr, luego TsOH, benceno, reflujo, 7 hr, 100%; (g) NaOMe, THF/EtOH, 50 °C, 4 hr, 77%; (h) (i) 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 55 °C, 5 hr, 79%.
Esquema 67: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 67: (a) Oxalato de dietilo, NaH, THF, reflujo, 16 hr, 100%; (b) MeNHNH2, EtOH, 60 °C16 hr, 19%; (c) HC1 (aq) , THF, 16 hr, 73%; (d) HC02Et, NaOMe, THF temperatura ambiente, 16 hr, 100%; (e) NH20H-HC1, EtOH, 50 °C, 16 hr, 100%; (f) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C, 6 hr, 100%; (g) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 55 °C, 5 hr, 80%; (h) (C0C1)2, THF temperatura ambiente, 3 hr, 35%.
Esquema 68 : Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 68: (a) n-BuLi, DIPA, BnBr, THF, -78 °C a temperatura ambiente, 45%; (b) H2, Pd/C, THF, 48 hr; (c) HC02Et, NaOMe, THF temperatura ambiente, 16 hr, 98%; (d) NH2OH-HCl, EtOH, 50 °C, 16 hr, 100%; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C, 9 hr, 100%; (f) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 hr, 39%.
Esquema 69: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 69: (a) KH DS, THF, BnBr, -60 °C a temperatura ambiente, 15%; (b) H2, Pd/C, THF, 48 hr; (c) HC02Et, NaOMe, THF temperatura ambiente, 16 hr, 95%; (d) NH2OH-HCl, EtOH, 50 °C, 16 hr, 100%; (e) NaOMe, THF/ eOH, 50. °C, 9 hr, 98%; (f) (i) 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 hr, 28%.
Esquema 70: 370 TX63629 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 70: (a) DIPA, n-BuLi, THF, Ph2ICl, -78 °C a temperatura ambiente, 31%; (b) H2, Pd/C, THF.48 hr; (c) HC02Et, NaOMe, THF temperatura ambiente, 16 hr; (d) NH2OH-HCl, EtOH, 50 °C, 16 hr; (e) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C, 9 hr, 91%; (f) (i) 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 60 °C, 4 hr, 79%.
Esquema 71 : 376 377 TX63646 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 71: (a) Carbonato de dimetilo, NaH, THF, reflujo, 16 hr; (b) Clorhidrato de acetimidamida, piperidina, iPrOH, reflujo.48 hr, 42%; (c) P0C13, DMF, 140 °C, 3 hr, 100%; (d) NaOMe, MeOH, 50 °C, 3 hr, 44%;. (e) HC02Et, NaOMe, THF temperatura ambiente, 16 hr, 100%; (f) NH20H-HC1, EtOH, 50 °C, 16 hr, 100%; (g) NaOMe, THF/MeOH, 50 °C, 9 hr, 100%; (h) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5- dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 hr, 30%.
Esquema 72: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 72: (a) Clorhidrato de ciclopropancarboximidamida, piperidina, iPrOH, 90 °C, 72 hr, 77%; (b) HC1 (aq) , eOH, iPrOH temperatura ambiente.16 hr, 94%; (c) P0C13, DIPEA, benceno, 80 °C, 16 hr, 94%; (d) NaOMe, MeOH, 50 °C, 2 hr, 100%; (e) HC02Et, NaOMe, THF temperatura ambiente, 16 hr, 100%; (f) NH20H-HC1, EtOH, 50 °C, 2 hr, luego temperatura ambiente, 16 hr, 90%; (g) NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr, 41%; (h) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 3 hr, 23%.
Esquema 73: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 73: (a) clorhidrato de 2.2-dimetilpropionamidina, piperidina, nBuOH, 100 °C, 72 hr, 60%; (b) P0C13, DIPEA, benceno, 90 °C, 2 hr luego temperatura ambiente, 16 hr, 93%; (c) NaOMe, MeOH, 50 °C, 2 hr, 100%; (d) HC1 (aq) , MeOH, iPrOH temperatura ambiente.16 hr, 92%; (e) HC02Et, NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr, 97%; (f) NH20H-HC1, EtOH, 50 °C, 2 hr, luego temperatura ambiente, 16 hr, 100%; (g) NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr, 50%; (h) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 2 hr, 38%.
Esquema 74: 398 ??ß36ßß Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 74: (a) Tiourea, KO-tBu, EtOH, reflujo, 16 hr, 87%; (b) Mel, K2C03, DMF temperatura ambiente, 2 hr, 100%; (c) PhB(OH)2, Pd(PPh3)4, Cu(I) 2-carboxilato de tiofeno, THF, reflujo, 16 hr, 40%; (d) HC1 (aq) , MeOH, iPrOH temperatura ambiente.16 hr, 100%; (e) HC02Et, NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr, 100%; (f) NH20H-HC1, EtOH, 50 °C, 16 hr, 98%; (g) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 16 hr, 50%; (h) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0. °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 hr, 62%.
Esquema 75 (a) : Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 75 (a) y (b) : (a) ClCH2COOH, HC1, H20, 100 °C, 6 hr, 93%; (b) POCl3, DIPEA, 90 °C, 16 hr, 90%; (c) NaO e, MeOH, 50 °C, 1 hr, 401a: 65%, 401b: 5.5%; (d) HC02Et, NaOMe, MeOH temperatura ambiente, ¦ 16 hr, 100%; (e) NH2OH-HCl, EtOH, 50 °C, 16 hr, 100%; (f) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 6 hr, 100%; (g) (i) 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 hr, 40%.
Esquema 76: 407a-e 408a-e a: TX63724 R = 3-piridinilo b: TX63728 R = 4-piridinilo c: TX63727 R = Ph(2-oMe) d: TX63769 R = Ph e: TX63757 R = pirimidinilo Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 76: (a) R-B(OH)2, PPh3, K3P04, Pd(OAc)2, DMF, D E, 90 °C, 16 hr; (b) HC02Et, NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr; (c) NH2OH-HCl, EtOH, 50 °C, 16 hr; (d) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 16 hr; (e) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 hr.
Esquema 77: 411 412 TX63730 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 77: (a) Zn(CN)2, dppf, Na2C03, DMAc, 120 °C, 16 hr, 40%; (b) HC02Et, NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr; (c) NH2OH- HC1, EtOH, 50 °C, 16 hr, 30%; (d) TEA, MeCN, 85 °C, 16 hr; (e) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a •temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 hr, 41%.
Esquema 78: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 78: (a) POCl3, DIPEA, benceno, 90 °C, 4 hr; (b) RR'NH, DI PEA, iPrOH, 90 °C, 48 hr; (c) HC1 (aq) , MeOH temperatura ambiente.16 hr (d) HC02Et, NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr; (e) NH2OH-HCl, EtOH, 50 °C, 16 hr, 30%; (f) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 16 hr; (g) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5- dimetilhidantoína, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 hr.
Esquema 79: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 79: (a) Na, EtOH, 50 °C, 3 hr, 35%; (b) HC02Et, Na, EtOH temperatura ambiente, 16 hr, 92%; (c) NH20H-HC1, EtOH, 50 °C, 16 hr, 30%; (d) NaOMe, THF, eOH, 50 °C, 16 hr; (e) (i) 1,3- dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 hr, 12%.
Esquema 80: 426 426 TX63731 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 80: (a) PhB(OH)2, PPh3, K3P04, Pd(OAc)2, D F, DME, 90 °C, 16 hr, 67%; (b) HC02Et, NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr; (c) NH2OH-HCl, EtOH, 50 °C, 16 hr; (d) NaOMe, THF, MeOH, 50 °C, 16 hr; (e) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 hr, 69%.
Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 81: (a) EtONa, EtOH temperatura ambiente, 16 hr; (b) HC1 (aq) , MeOH temperatura ambiente.16 hr, 84%; (c) HC02Et, NaOEt, EtOH, Benceno temperatura ambiente, 16 hr, 96%; (d) NH2OH-HCl, EtOH, 50 °C, 2 hr luego temperatura ambiente, 16 hr; (e) NaOEt, EtOH, MeOH temperatura ambiente, 16 hr; (f) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 1 h; (ii) piridina, 50 °C, 2 hr, 48%. Esquema 82: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 82: (a) MgBr2-Et20, DIPEA, DC , luego BzCl temperatura ambiente, 16 hr, 27%; (b) NHNH2-H20, EtOH, 65 °C, 1 hr luego temperatura ambiente 5 día; (c) HC1 (aq) , MeOH temperatura ambiente.16 hr; (d) HC02Et, NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr; (e) NH20H-HC1, EtOH, H20 temperatura ambiente, 16 hr, 34%; (f) NaOMe, MeOH, THF temperatura ambiente, 16 hr; (g) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 60 °C, 3 hr, 43%.
Esquema 83: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 83: Ac20, NaOAc temperatura ambiente, 3 días, 31%.
Esquema 84: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 84: (a) Cloroformato de etilo, NaHC03 temperatura ambiente, 16 hr, 76%.
Esquema 85 : Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 85: (a) MgBr2-Et20, DIPEA, DCM, luego ácido 2-piridincarboxilico, cloruro clorhidrato temperatura ambiente, 16 hr; (b) NHNH2-H20, EtOH temperatura ambiente, 16 hr luego 70 °C, 1 hr; (c) HC1 (aq) , MeOH temperatura ambiente.16 hr, 94%; (d) HC02Et, NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr, 96%; (e) NH20H-HC1, EtOH, H20 temperatura ambiente, 16 hr, 85%; (f) NaOMe, MeOH, THF temperatura ambiente, 16 hr, 99%; (g) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 60 °C, 3 hr, 16%.
Esquema 86: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 86: (a) Accufluor, MeCN, 80 °C, 2 hr luego temperatura ambiente, 3 día, 14%.
Esquema 87: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 87: (a) MeOTf, TEA, DCM temperatura ambiente, 16 hr, 444: 33%, 445: 10%; (b) HC1 (aq) , MeOH temperatura ambiente.16 hr, 93%; (c) HC02Et, NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr, 72%; (d) NH2OH-HCl, EtOH, H20, 50 °C, 2hr luego temperatura ambiente, 16 hr; (e) NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr; (f) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 hr, 31%.
Esquema 88: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 88: (a) HC1 (aq) , MeOH, THF temperatura ambiente.16 hr, 89%; (b) HC02Et, NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr; (c) NH2OH-HCl, EtOH, H20, 50 °C, 16 hr, 85%; (d) NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr, 96%; (e) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 hr, 39%.
Esquema 89 (a) : Esquema 89 (b) 467 TX63589 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 89 (a) y (b) : (a) 2-Metil-l, 3-ciclohexano-diona, l-hexen-3-ona, Et3N, MeCN, temperatura ambiente 16 hr; (b) (S)-fenilalanina, CSA, MeCN, temperatura ambiente a 70 °C, 48 hr, 70%; (c) NaBH4, EtOH, 0 °C, 15 min luego AcOH temperatura ambiente, 1 h, 96%; (d) 3, 4-dihidro-2H-piran, TsOH, CH2C12, 0 °C a temperatura ambiente, 16 hr, 46%; (e) Li, NH3, -78 °C, 45 min, 68%; (f) p-toluensulfonato de piridinio, EtOH, 70 °C, 6 hr luego temperatura ambiente 16 hr; (g) Etilenglicol , TsOH, benceno, reflujo, 16 hr; (h) PDC, MgS04, DCM, temperatura ambiente 24 hr, 67%; (i) HC02Et, Benceno, luego NaOMe, MeOH, 0 °C a temperatura ambiente, 16 hr, 97%; (j) MeNHNH2, EtOH, 50 °C, 16 hr, 78%; (k) HC1 (aq) , MeOH temperatura ambiente.16 hr; (1) HC02Et, NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr, 98%; (m) NH20H-HC1, EtOH, H20, 50 °C, 16 hr, 93%; (n) NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr, 83%; (o) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 hr, 30%.
Esquema 90: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 90: (a) clorhidrato de benzamidina, piperidina, iPrOH, 85 °C, 96 hr; (b) HC1 (aq) , eOH, THF temperatura ambiente.16 hr; (c) HC02Et, Benceno, luego NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr; (d) NH20H-HC1, EtOH, H20, 50 °C, 16 hr; (e) NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr, 52%; (f) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 hr, 79%.
Esquema 91: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 91: (a) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DCM temperatura ambiente, 30 min, 58%; (b) ácido fenilborónico, Pd(PPh3)4, K3P04, DME, 80 °C, 16 hr, 41%; (c) HC1 (aq) , MeOH, THF temperatura ambiente.16 hr, 92%; (d) HC02Et, Benceno, luego NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr; (e) NH20H-HC1, EtOH, H20, 50 °C, 16 hr; (f) NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr; (g) (i) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 1 h; (ii) piridina, 50 °C, 16 hr, 30%.
Esquema 92 : Reactivos y condiciones referentes al Esquema 92: (a) N2H4-HC1, TEA, AcOH, dioxano, luego 276, 70 °C, 3 hr, 96%; (b) NaH, DMF, luego iPrl, 16 hr, 79%; (c) HC1 (aq) , THF temperatura ambiente.48 hr, 97%; (d) HC02Et, THF luego NaOMe, eOH temperatura ambiente, 16 hr, 98%; (e) NH2OH-HCl, EtOH, H20, 50 °C, 3 hr, 100%; (f) NaOMe, MeOH, THF, 50 °C, 3 hr, 72%; (g) (i) 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C, 1.5 h; (ii) piridina, 60 °C, 4 hr, 69%.
Esquema 93: Reactivos y condiciones referentes al Esquema 93 (a) H202 (aq) , CH3CN temperatura ambiente, 16 hr, 85%.
Esquema 94: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas H202, MeCN temperatura ambiente, 16 hr, 10%.
Esquema 95: Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 95: (a) 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, DCM, 0 °C, 0.5 h, 485: 55%, 486: 14%; (b) HC02Et, benceno luego NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr, 78%; (c) NH2OH-HCl, EtOH, H20, 50 °C, 2 hr luego temperatura ambiente 16 hr; (d) NaOMe, MeOH, THF temperatura ambiente, 16 hr, 81%; (e) (i) 1,3-dibromo- 5, 5-dimetílhidantoína, DMF, 0 °C, 1.0 h; (ii) piridina, 50 °C, 2 hr, 27%.
Esquema 96: 494 TX63900 Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 96: (a) NaOEt, EtOH, 80 °C, 48 hr, 92%; (b) HC1 (aq) , EtOH temperatura ambiente.16 hr, 99%; (c) HC02Et, benceno, luego NaOEt, EtOH temperatura ambiente, 16 hr; (d) NH20H-HC1, EtOH, 50 °C, 2 hr, luego temperatura ambiente, 16 hr, 88%; (e) NaOEt, EtOH temperatura ambiente, 72 hr, 96%; (f) (i) 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 1 h; (ii) piridina, 50 °C, 2 hr, 31%.
Esquema Reactivos y condiciones referentes a los Esquemas 97: (a) (i) Carbonato de dimetilo, NaH, THF, 80 °C, 16 hr; (ii) Acetato de formamidina, piperidina, iPrOH, 80 °C48 hr, 16%; (b) P0C13, DMF, DIPEA, 90 °C, 2 hr, 86%; (c) NaOMe, MeOH, 60 °C, 16 hr, 88%; (d) HC1, MeOH temperatura ambiente, 16 hr, 99%; (e) HC02Et, NaOMe, benceno, MeOH temperatura ambiente, 48 hr, 82%; (f) NH2OH-HCl, EtOH, 50 °C, 16 hr, 95%; (g) NaOMe, MeOH temperatura ambiente, 16 hr, 88%; (h) (i) 1,3-dibromo- 5, 5-dimetilhidantoina, DMF, 0 °C a temperatura ambiente, 2 h; (ii) piridina, 50 °C, 2 hr, 30%.
Síntesis y Caracterización de Derivados de AIM Sintéticos Compuesto 2: Se colocó etilvinilcetona (8.0 g, 95 mmol) en THF (75 mL) y se agregaron el compuesto 1 (10 g, 79 mmol) y trietilamina (8.37 g, 82 mmol) . La reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 10 a 20 %) para dar el compuesto 2 (13.5 g, 81%) como un aceite, m/z 211 [ +H]+.
Compuesto 3: El compuesto 2 (13.5 g, 64.2 mmol) se colocó en DMF (600 mL) , se agregaron (S) -fenilalanina (10.63 g, 64 mmol) y ácido D-canforsulfónico (735 g, 32 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 d, luego se calentó a 70 °C durante 1 d. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHCC>3 saturado (aq) , y se extrajo con éter, luego se secó con a2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar el compuesto 3 (5.51 g, 45%) como un aceite, m/z 193 [M+H]+.
Compuesto 4: Una solución de NaBH4 (0.296 g, 7.8 mmol) en etanol (40 mL) se agregó a una solución a 0 °C del compuesto 3 (5.51 g, 28.6 mmol) en etanol (100 mL) . La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se detuvo con ácido acético (2.9 mL) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 min, luego se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 20 %) para dar el compuesto 4 (5.0 g, 90%) como un aceite, m/z 195 [M+H]+.
Compuesto 5: El compuesto 4 (3.05 g, 15.6 mmol) se colocó en CH2C12, luego se agregaron i-Pr2EtN y MOMC1. La mezcla se agitó, a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con HC1 0.1 N y salmuera, luego se secó con Na2S04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar el compuesto 5 (3.35 g, 90%) como un líquido color amarillo pálido: m/z 239 [ +H]+.
Compuesto 6: Una solución del compuesto 5 (3.0 g, 12.6 mmol) y t-BuOH (965 mgf 13 mmol) en THF (10 mL) se agregó a una solución a -78 °C de alambre de litio (0.44 g, 64 mmol) en NH3 líq. (50 mL) . La mezcla se agitó a reflujo durante 2 h y se enfrió a -78 °C. Se agregó una solución de ioduro de metilo (9.5 g, 67 mmol) en THF (25 mL) . La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h y se detuvo con agua (2 mL) , luego se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo se extrajo con éter, luego se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSC y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos. 5 a 15 %) para dar el compuesto 6 (0.90 g, 28%) como un aceite, m/z 255 [M+H]+.
Compuesto 7: Una mezcla del compuesto 6 (0.90 g, 3.5 mmol), etilenglicol , y ácido canforsulfónico en ciclohexano se calentó a reflujo durante 16 h con eliminación azeotrópica de agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con NaHC03 saturado y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 20 %) para dar el compuesto 7 (0.59 g, 66%) como un aceite. m/z 255 [M+H]+.
Compuesto 8: El compuesto 7 (190 mg, 0.75 mmol) se colocó en CH2CI2 y se agregaron dicromato de piridinio y MgS04. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se eluyó con EtOAc/CH2Cl2 (1/3), y se concentró para dar el compuesto 8 (180 mg, 95%) como un sólido, m/z 253 [M+H]+.
Compuesto 9: El compuesto 8 (120 mg, 0.48 mmol) se colocó en formiato de etilo y se enfrió a 0 °C, luego se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con t-BuOMe y HC1 1 N, y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con agua, se secó con MgSC , y se concentró para dar el compuesto 9 (120 mg, 90%) como un sólido, m/z 281 [M+H]+.
Compuestos 10 y 11: Una mezcla de 9 (120 mg, 0.43 mmol) y metilhidrazina (35 mg, 0.7 mmol) en etanol (15 mL) se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se filtró a través de un tapón corto de sílice (se eluyó con EtOAc) y se concentró para dar 10 y 11 (125 mg, cuantitativo) como un aceite, m/z 291 [M+H]+.
Compuestos 12 y 13: La mezcla de los compuestos 10 y 11 (0.40 g, 1.4 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HCl 3 N (aq) . La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con NaHC03 saturado y se extrajo con éter, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 15 %) para dar los compuestos 12 y 13 (0.20 g, 59%) como un sólido, m/z 247 [ +H]+.
Compuestos 14 y 15: Una solución de los compuestos 12 y 13 (0.20 g, 0.81 mmol) en THF se agregó a una solución a -78 °C de LDA (2.0 equiv.) en THF. La reacción se agitó a -78 °C durante 45 min, luego se agregó una solución de TsCN (1.5 equiv. ) en THF. La reacción se agitó a -78 °C durante otros 45 min, luego se detuvo con HCl 1 N (aq) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con éter, luego se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSC , y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 25 %) para dar los compuestos 14 y 15 (170 mg, 77%) como un sólido, m/z 272 [M+H]+.
Compuestos TX63341 y TX63342: La mezcla de los compuestos 14 y 15 (170 mg, 0.63 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 2 h) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 55 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con t-BuOMe y se lavó con agua, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 25 %) para dar el compuesto TX63342 (39 mg, 23%) como un sólido. XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 8.44 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 3.78 (s, 3H), 2.69 (dd, 1H, J = 5.6, 15.7 Hz), 2.46 (ddd, 1H, J = 6.9, 11.6, 15.9 Hz) , 2.16 (d, 1H, J = 11.6 Hz) , 1.82 (m, 2H), 1.40 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) ; m/z 270 [M+H]+, y TX63341 (15 mg, 9%) como un sólido. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.30 (s, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 2.75 (dd, 1H, J = 4.8, 15.7 Hz) , 2.53 (ddd, 1H, J = 6.0, 12.3, 15.6 Hz) , 2.27 (d, 1H, J = 11.9 Hz) , 1.95 (dd, 1H, J = 5.6, 13.3 Hz), 1.77 (m, 1H) , 1.53 (s, 3H) , 1.31 (s, 6H) ; m/z 270 [ +H]+.
Compuesto 17: El compuesto 16 (10 g, 56 mmol) se colocó en etanol, se enfrió a 0 °C, y se agregó una solución de NaBH4 en etanol. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h, y se detuvo con ácido acético. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se filtró a través de un tapón corto de sílice (se eluyó con EtOAc en Hexanos 30 %) y se concentró para dar 17 (9.3 g, 92%) como un liquido viscoso.
Compuesto 18: El compuesto 17 (9.3 g, 52 mmol) se colocó en CH2C12, luego se agregaron i-Pr2EtN y MOMC1. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con HC1 0.1 N y salmuera, luego se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 30 %) para dar el compuesto 18 (9.0 g, 78%) como un líquido color amarillo pálido: m/z 225 [M+H] + .- Compuesto 19 : El compuesto 18 (3.5 g, 16 mmol) se colocó en t-BuOH, y se agregó una solución de KOt-Bu en THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se enfrió a 10 °C, y se agregó iodometano. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 30 min y se detuvo con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con Na2S04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 10 %) para dar el compuesto 19 (1.7 g, 43%) como un líquido color amarillo pálido: m/z 253 [ +H] +.
Compuesto 20: Una mezcla del compuesto 19 (4.31 g, 17.1 mmol) , etilenglicol, y ácido p-tolüenosulfónico hidratado en tolueno se calentó a reflujo durante la noche con eliminación azeotropica de agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCC>3 saturado y salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar 20 (4.26 g, 99%) como un sólido, m/z 253 [M+H]+.
Compuesto 21: El compuesto 20 (4.65 g, 18.4 mmol) se colocó en EtOH bajo N2 y se agregó Pd/C 10%. El recipiente se purgó cuidadosamente con H2 y se agitó durante 4 d a temperatura ambiente agregando una porción adicional de Pd/C 10% después de 3 d. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se eluyó con metanol, y se concentró para dar el compuesto 21 (4.63 g, 99%) como un sólido, m/z 255 [M+H]+.
Compuesto 22: El compuesto 21 (58 mg, 0.28 mmol) se colocó en CH2C12, luego se agregaron i-Pr2EtN y MOMC1. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de' reacción se concentró. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 22 (72 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 255 [M+H]+.
Compuesto 23: Una solución de 22 (70 mg, 0.28 mmol) en THF se agregó a una solución a -78 °C de LDA (3.5 equiv.) en THF. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, luego se agregó una solución de TsCN (1.3 equiv.) en THF. La reacción se agitó a -78 °C durante otros 30 min, luego se detuvo con NH4C1 sat. (aq) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgSÜ4 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 15 %) para dar el compuesto 23 (51 mg, 66%) como un sólido blanco, m/z 280 [ +H]+.
Compuesto TX63364: El compuesto 23 (48 mg, 0.17 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (0.6 equiv.), y la reacción se agitó a 0 °C durante 3 h agregando una porción adicional de 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína (0.1 equiv.) luego de 2 h. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 h, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HC1 1N (aq) , NaHCC>3 saturado y salmuera, luego se secó con MgS0 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 15 %) para dar el compuesto TX63364 (41 mg, 86%) como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 7.94 (s, 1H),.4.78 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 4.65 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 3.44 (s, 3H), 3.28 (dd, 1H, J = 4.3, 11.4 Hz) , 2.00 (m, 1H) , 1.92 (m, 1H) , 1.59 (m, 3H) , 1.49 (m, 1H) , 1.36 (m, 1H) , 1.24 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) ; m/z 278 [M+H]+.
Compuesto TX63363: El compuesto TX63364 (28 mg, 0.10 mmol) se colocó en THF, y se agregó HC1 3 N (aq) . La mezcla se agitó 2 d a temperatura ambiente, y se detuvo con NaHC03 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar el compuesto TX63363 (16 mg, 68%) como un sólido blanco. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.06 (s, 1H), 8.52 (s, 1H) , 3.45 (dd, 1H, J = 4.3, 11.6 Hz), 1.92 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.61 (m, 3H) , 1.44 (m, 2H) , 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) ; m/z 234 [M+H]+.
Compuesto 25: El compuesto 21 (2.56 g, 10.1 mmol) se colocó en CH2CI2 y se agregó dicromato de piridinio durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se calentó a 45 °C hasta haberse consumido el material de partida, según lo observado por cromatografía en capa delgada. La mezcla de reacción se filtró a través' de Celite, se eluyó con CH2C12, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar el compuesto 25 (2.36 g, 93%) como un sólido, m/z 253 [M+H]+.
Compuesto 26: El compuesto 25 (2.95 g, 11.7 mmol) se colocó en formiato de etilo y se enfrió a 0 °C, luego se agregó metóxido de sodio (solución en MeOH 30 % en peso) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el pH se ajustó a 7 con ácido acético. , La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera (aq) , luego se secó con MgSÜ4 y se concentró para dar el compuesto 26 (3.27 g, cuantitativo) como un sólido, m/z 281 [M+H]+.
Compuesto 27: Una mezcla de 26 (1.50 g, 5.35 mmol) y metilhidrazina (0.37 g, 8.03 mmol) en etanol (100 mL) se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc) para dar 27 (1.50 g, 97%) como un aceite, m/z 291 [M+H]+.
Compuesto 28: El compuesto 27 (1.50 g, 5.17 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 3 N (aq) . La mezcla se agitó .durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con NaHC03 saturado y se extrajo con éter, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 28 (1.10 g, 86%) como un sólido, m/z 247 [M+H]+.
Compuesto 29: Una solución de 28 (1.10 g, 4.47 mmol) en THF se agregó a una solución a -78 °C de LDA (1.6 equiv.) en THF. La reacción se agitó a -78 °C durante 45 min, luego se agregó una solución de¦ TsCN (1.2 equiv.) en THF. La reacción se agitó a -78 °C durante otros 45 min, luego se detuvo con HC1 1 N (aq) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con éter, se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 35 %) para dar el compuesto 29 (0.53 g, 44%) como un sólido, m/z 272 [M+H]+.
Compuestos TX63432 y TX63445: El compuesto 29 (530 mg, 1.95 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 1 h) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se' dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, luego se secó con MgS0 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 30 %) para dar el compuesto TX63432 (155 mg, 29%) como un sólido. XH RMN (400 Hz, d6-DMSO) d 8.44 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 2.69 (dd, 1H, J = 5.6, 15.7 Hz) , 2.46 (ddd, 1H, J = 6.9, 11.6, 15.9 Hz), 2.16 (d, 1H, J = 11.6 Hz) , 1.82 (m, 2H) , 1.40 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) ; m/z 270 [M+H]+, y TX63445 (28 mg, 4%) como un sólido. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.43 (s, 1H), 3.85 (s, 3H) , 2.65 (d, 1H, J = 6.2, 16.1 Hz), 2.44 (ddd, 1H, J = 7.0, 11.8, 16.3 Hz), 2.15 (dd, 1H, J = 1.6, 12.1 Hz) , 1.98 (dd, 1H, J = 7.1, 13.5 Hz) , 1.87 (dq, 1H, J = 6.2, 12.0 Hz), 1.49 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) ; m/z 348, 350 (1:1) [M+H]+.
Compuesto 30: Una solución de clorhidrato de ciclohexilhidrazina (0.245 g, 1.5 eq) y trietilamina (165 mg, 1.5eq) en EtOH (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregó una solución del compuesto 26 (0.3 g, 1.07 mmol) en EtOH (5 mL) lentamente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción luego se calentó a 60 °C durante 16 h y luego se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc en Hexanos 5% a 35%) para dar el compuesto 30 (0.14 g, 36%) como un sólido gomoso; m/z 359 [M+H]+.
Compuesto 31: Una solución del compuesto 30 (0.14 g, 0.39 mmol) en MeOH se trató con HC1 3 N (aq) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se detuvo mediante éter y NaHC03 saturado (aq) . La capa orgánica se separó y se secó con gS0 , luego se filtró a través de una columna corta (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 15%) para dar el compuesto 31 (0.12 g, 98%) como un sólido, m/z 315 [M+H]+.
Compuesto 32: Se preparó una solución de diisopropilamida de litio (LDA) mediante la adición de n-BuLi (1.6 M en hexano) a diisopropilamina en THF a 0 °C, agitando durante 30 min, y luego enfriando la reacción a -78 °C . Una solución del compuesto 31 (0.12 g, 0.39 mmol) en THF se agregó por goteo a la solución de LDA. La reacción se agitó a -78 °C durante 45 min, y luego se agregó una solución de cianuro de p-toulensulfonilo en THF. Luego de agitar 45 min, se agregó HC1 1 N (aq) . La mezcla de reacción se extrajo con éter, y los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre gS04, se filtró, y se evaporó. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5% a 25 %) para dar el compuesto 32 (60 mg, 46%) como un sólido; m/z 340 [M+H]+.
Compuesto TX63444: Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína a una solución del compuesto 32 (60 mg, 0.17 mmol) en DMF a 0 °C. Luego de agitar durante 2 h, se agregó piridina, y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 16 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agregó MTBE, y la mezcla se lavó con agua, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5% a 25%) para dar TX63444 (35 mg, 59%) como un sólido. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.53 (s, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 4.04 (tt, 1H, J = 3.6, 11.7 Hz), 2.79 (dd, 1H, J = 5.2, 16.2 Hz), 2.56 (ddd, 1H, J = 6.9, 11.8, 15.9 Hz), 2.21 (dd, 1H, J = 2.4, 11.5 Hz) , 2.15 (m, 2H) , 1.88 (m, 4H) , 1.76 (m, 1H) , 1.66 (m, 2H) , 1.50 (s, 3H), 1.44 (m, 2H) , 1.29 (s, 3H) , 1.28 (m, 1H) , 1.24 (s, 3H) m/z 338 [M+H]+.
Compuestos 33 y 34-: Se colocó clorhidrato de tert-butilhidrazina (0.125 g, 1.0 mmol) en etanol (25 mL) . Se agregó trietilamina (0.18 mL, 1.3 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. Se agregó el compuesto 26 (0.203 g, 0.72 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (20 mL) y salmuera (10 mL), luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar dos productos, el compuesto 33 (81 mg, 35%, menos polar) y compuesto 34 (91 mg, 36%, más polar) como sólidos. Compuesto 33: m/z 333 [M+H]+. Compuesto 34: m/z 347 [M+H]+.
Compuesto 35: El compuesto 33 (81 mg, 0.24 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 1 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (aq) , luego se secó con gS04 y se concentró para dar el compuesto 35 (70 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 289 [M+H]+.
Compuesto 36: El compuesto 35 (70 mg, 0.24 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con KH2P04 (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 36 (69 mg, 90%) como un sólido, m/z 317 [M+H]+.
Compuesto 37: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 N (aq) se agregó al compuesto 36 (69 mg, 0.218 mmol). Se agregó una mezcla 9/1 de etanol/agua, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en acetato de etilo, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 37 (70 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 314 [M+H]+.
Compuesto 38: El compuesto 37 (70 mg, 0.224 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 3/1, y se agregó metóxido de sodio (solución en MeOH 30 % en peso) , y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 5 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de KH2P04 saturado (aq) , y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera, luego se secó con MgSC>4 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50 %) para dar el compuesto 38 (41 mg, 59%) como un sólido, m/z 314 [M+H]+.
Compuesto TX63450: El compuesto 38 (41 mg, 0.13 mmol) se disolvió en D F seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó dibromodimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 30 min) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción .luego se agitó a 50 °C durante la noche.
Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS0 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25' %) para dar el compuesto TX63450 (23 mg, 56%) como un sólido. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.58 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 2.79 (dd, 1H, J = 5.7, 15.7 Hz), 2.56 (ddd, 1H, J = 7.3, 11.5, 15.8 Hz) , 2.21 (dd, 1H, J = 2.6, 11.4 Hz), 1.87 (m, 2H) , 1.56 (s, 9H) , 1.49 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) ; m/z 312 [M+H]+.
Compuesto 39: El compuesto 34 (91 mg, 0.26 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 1 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con NaHC03 saturado, luego se secó con gS04 y se concentró para dar el compuesto 39 (68 mg, 86%) como un sólido, m/z 303 [ +H]+.
Compuesto 40: El compuesto 39 (68 mg, 0.22 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con KH2PO (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 40 (62 mg, 83%) como un sólido, m/z 331 [M+H]+.
Compuesto 41: Una ' solución de clorhidrato, de hidroxilamina 0.1 N (aq) se agregó al compuesto 40 (62 mg, 0.19 mmol) . Se agregó una mezcla 9/1 de etanol/agua, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en acetato de etilo, luego se secó con MgS0 y se concentró para dar el compuesto 41 (66 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 328 [M+H]+.
Compuesto 42: El compuesto 41 se disolvió en una mezcla de metanol/THF 3/1, y se agregó metóxido de sodio (solución en MeOH 30 % en peso), y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 5 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de KH2P04 saturado,- y la mezcla ' de reacción se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50 %) para dar el compuesto 42 (49 mg, 80%) como un sólido, m/z 328 [M+H]+.
Compuesto TX63451: El compuesto 42 se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C . Se agregó 1,3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 30 min) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar el compuesto TX63451 (33 mg, 68%) como un sólido. XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.39 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 3.28 (dd, 1H, J = 3.8, 16.6 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 12.2, 16.5 Hz), 2.58 (dd, 1H, J = 3.7, 12.1 Hz), 1.71 (s, 9H), 1.44 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) ; m/z 326 [ +H]+.
Compuesto 43: Una mezcla de 26 (300 mg, 1.07 mmol) y (2.2.2-trifluoroetil) hidrazina (70% puré, 270 mg, 2.4 mmol) en etanol (25 mL) se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 45 %) para dar 43 (270 mg, 70%) como un sólido. m/z 359 [M+H]+.
Compuesto 44: El compuesto 43 .(0.27 g, 0.75 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 3 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 ? 25 mL) y se lavó con NaHC03 saturado, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 44 (0.24 g, cuantitativo) como un sólido, m/z 315 [M+H]+.
Compuesto 45: El compuesto 44 (0.24 g, 0.75 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con KH2PO4 (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 45 (0.25 g, 96%) como un sólido, m/z 343 [M+H]+.
Compuesto 46: Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y 45 (0.25 g, 0.73 mmol) en etanol se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de 'etilo, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 46 (0.23 g, 93%) como un sólido, m/z 340 [M+H]+.
Compuesto 47: El compuesto 46 (0.23 g, 0.68 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 1/1, y se agregó metóxido de sodio (solución en MeOH 30 % en peso) , y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y se detuvo mediante la adición de KH2PO4 saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera, luego se secó con' MgS04 y se concentró para dar el compuesto 47 (0.12 g, 52%) como un sólido, m/z 340 [M+H]+.
Compuesto TX63454: El compuesto 47 (0.12 g, 0.35 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 2 h) según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 30 %) para dar el compuesto TX63454 (65 mg, 54%) como un sólido. XH RMN (400 Hz, CDC13) d 8.47 (s, 1H) , 7.22 (s, 1H), 4.65 (m, 2H) , 2.84 (dd, 1H, J = 5.7, 16.2 Hz), 2.59 (ddd, 1H, J = 7.0, 11.9, 16.1 Hz) , 2.21 (dd, 1H, J = 2.1, 11.9 Hz), 1.90 (m, 2H) , 1.51 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H); m/z 338 [M+H]+.
Compuestos 48 y 49: Se agregó etanol a una mezcla de 26 (204 mg, 0.73 mmol), clorhidrato de fenilhidrazina (132 mg, 0.92 mmol), y acetato de sodio trihidrato (140 mg, 1.08 mmol) se calentó gradualmente a 65 °C. La mezcla de reacción luego se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar 48 (91 mg, 35%, menos polar) y 49 (135 mg, 51%, más polar) como sólidos. Compuesto 48: :H R N (400 MHz, CDC13) d 7.62 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 7.53 (s, 1H) , 7.41 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 7.5 Hz) , 3.98 (m, 4H) , 2.80 (dd, 1H, J = 5.7, 15.9 Hz), 2.59 (ddd, 1H, J = 6.5, 11.6, 15.8 Hz), 2.36 (m, 1H) , 1.99 (m, 2H) , 1.77 (m, 4H) , 1.37 (s, 3H) , 1.09 (3H), 0.98 (s, 3H) ; m/z 353 [M+H]+. Compuesto 49: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.06 (s, 1H) , 7.56 (m, 4H) , 7.46 (m, 1H) , 3.93 (m, 4H) , 2.98 (dd, 1H, J = 12.2, 16.7 Hz) , 2.86 (dd, 1H, J = 4.0, 16.7 Hz) , 2.32 (dd, 1H, J = 4.0, 12.2 Hz) , 2.01 (m, 1H) , 1.91 (m, 2H) , 1.68 (m, 1H) , 1.28 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) , 0.90 (s, 3H) ; m/z 367 [M+H]+.
Compuesto 50: El compuesto 48 (86 mg, 0.24 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 1 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y se lavó¦ con NaHC03 saturado, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 50 (69 mg, 92%) como un sólido, m/z 309 [M+H]+.
Compuesto 51: El compuesto 50 (69 mg, 0.22 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó raetóxido de sodio (solución en eOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con KH2P04 (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 51 (73 mg, 97%) como un sólido, m/z 337 [ +H]+.
Compuesto 52: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 N (aq) se agregó al compuesto 51 (73 mg, 0.22 mmol) . Se agregó una mezcla 9/1 de etanol/agua, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en acetato de etilo, luego se secó con gSC y se concentró para dar el compuesto 52 (66 mg, 91%) como un sólido, m/z 334 [M+H]+.
Compuesto 53: El compuesto 52 (66 mg, 0.20 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 3/1, y se agregó metóxido de sodio (solución en MeOH 30 % en peso) , y la mezcla de reacció se agitó a 55 °C durante 5 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de KH2P04 saturado, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50 %) para dar el compuesto 53 (53 mg, 80%) como un sólido, m/z 334 [M+H]+.
Compuesto TX63455: El compuesto 53 (53 mg, 0.16 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 30 min) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente.. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera, luego se secó con MgSC y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante repeated cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar el compuesto TX63455 (1.8 mg, 3%) como un sólido. XH R N (400 MHz, CDC13) d 8.63 (s, 1H), 7.66 (m, 3H) , 7.48 (m, 3H) , 2.92 (dd, 1H, J = 4.8, 15.8 Hz), 2.67 (ddd, 1H, J = 6.5, 11.8, 15.8 Hz), 2.26 (dd, 1H, J = 2.4, 11.4 Hz) , 1.97 (m, 2H) , 1.58 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H) ; m/z 332 [M+H]+.
Compuesto 54: El compuesto 49 (0.120 g, 0.33 mmol) se colocó en metanol (20 mL) , y se agregó HCl 1N (aq, 2 mL) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (aq, 15 mL) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 54 (97.3 mg, 92%) como un sólido.
Compuesto 55: El compuesto 54 (0.0973 g, 0.30 mmol) se colocó en formiato de etilo (5 mL) , y se agregó metóxido de sodio (solución en MeOH 30 % en peso, 0.4 mL, 7.1 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con KH2P04 (aq) , luego se secó con MgSOí y se concentró para dar el compuesto 55 (100.7 mg, 95%) como un sólido, m/z 351 [ +H]+.
Compuesto 56: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 N (aq, 3.2 mL, 0.32 mL) se agregó al compuesto 55 (100.7 mg, 0.29 mmol). Se agregó una mezcla 9/1 de etanol/agua (2 mL) , y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en acetato de etilo, luego se secó con MgSO^ y se concentró para dar el compuesto 56 (75.4 mg, 76%) como un sólido, m/z 348 [M+H]+.
Compuesto 57: El compuesto 56 (75.4 mg, 0.22 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 3/1 (6 mL) , y se agregó metóxido de sodio (solución en MeOH 30 % en peso, 0.24 mL, 4.3 mL) , y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante aproximadamente 5.5 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción' se detuvo mediante la adición de KH2P04 saturado, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con salmuera (10 mL) , luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50 %) para dar el compuesto 57 (59.5 mg, 79%) como un sólido, m/z 348 [M+H]+.
Compuesto TX63456: El compuesto 57 (59.5 mg, 0.17 mmol) se disolvió en DMF seco (1 mL) , y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó dibromodimetilhidantoína (31 mg, 0.109 mmol), y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida, según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina (0.13 mL, 1.6 mmol), y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (60 mL) y se lavó con salmuera (10 mL) , luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar un sólido (29.9 mg) . El residuo purificado se purificó nuevamente mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar un sólido. El sólido se trituró con Et20/EtOAc para dar el compuesto TX63456 (14.3 mg, 24%) como un sólido. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.44 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.48-7.68 (m, 5H) , 3.18 (dd, 1H, J = 8.0, 16.0 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 4.0, 16.0 Hz) , 2.62 (dd, 1H, J = 4.0, 12.0 Hz), 1.56 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) ; m/z 346 [M+H]+.
Compuesto 58: El compuesto 26 (1.200 g, 4.28 mmol) se colocó en etanol (100 mL) . Se agregó hidrazina anhidra (0.36 mL, 11.5 mmol) en etanol (5 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se trituró con éter/acetato de etilo para dar el compuesto 58 (0.965 g, 82%) como un sólido, m/z 277 [M+H]+.
Compuesto 59: El compuesto 58 (280 mg, 1.01 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 1 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado (aq) , luego se secó con gS04 y se concentró para dar el compuesto 59 (245.2 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 233 [M+H]+.
Compuesto 60: El compuesto 59 (239 mg, 1.03 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se -extrajo con acetato de etilo y se lavó con KH2P0 (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 63 (264 mg, 99%): m/z 261 [M+H]+.
Compuesto 61: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 N (aq) se agregó al compuesto 60 (260 mg, 1.00 mmol) . Se agregó una mezcla 9/1 de etanol/agua, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en acetato de etilo, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 61 (248.9 mg, 97%) : m/z 258 [M+H]+.
Compuesto 62: El compuesto 61 (245 mg, 0.95 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 3/1, y se agregó metóxido de sodio (solución en eOH 30 % en peso), y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 5 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de KH2P04 saturado, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50 %) para dar el compuesto 62 (204 mg, 83%) como un sólido, m/z 258 [M+H]+.
Compuesto TX63467: Una mezcla del compuesto 62 (51 mg, 0.198 mmol) y DDQ (59 mg, 0.26 mmol) se recogió en benceno (11 mL) . La mezcla se agitó a reflujo durante 4.5 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna tres veces (gel de sílice, MeOH en CH2C121.5%, MeOH en CH2C12 2% y EtOAc, respectivamente) para dar un sólido. El residuo purificado se colocó en acetato de etilo (40 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (aq), luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto TX63467 (22 mg, 43%) como un sólido. 2H RMN (400 MHz, CD3OD) d .12.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H) , 7.44 (s, 1H) , 2.68-2.77 (m, 1H) , 2.45-2.58 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H) , 1.78-1.92 (m, 2H) , 1.41 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) ; m/z 256 [M+H]+.
Compuesto TX63462: TX63467 (12 mg, ?.047 mmol) se colocó en una mezcla de NaHC03 saturado (aq, 0.5 mL) y THF (1.5 mL) , y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó cloroformato de metilo (1 gota, exceso) y la mezcla de reacción se agitó 40 min a 0 °C y luego se agregó más cloroformato de metilo (2 gotas, exceso) y la mezcla de reacción se agitó 20 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (40 mL) y se lavó con NaCl (aq, 10 mL) , luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25%) para dar TX63462 (2.3 mg, 16%) como un sólido. H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.57 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 2.90 (dd, 1H, J = 8.0, 16.0 Hz) , 2.58-2.68 (m, 1H), 2.19 (dd, 1H, J = 4.0, 12.0 Hz) , 1.85-2.02 (m, 2H) , 1.56 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) ; m/z 314 [M+H]+.
Compuesto TX63463: Se colocó TX63467 (12 mg, 0.047 mmol) en una mezcla de NaHC03 saturado (aq, 01.5 mL) y THF (1.5 mL) , y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de acetilo (1 gota, exceso), y la mezcla de reacción se agitó 40 min a 0 °C. Luego se agregó más cloruro de acetilo (2 gotas, exceso) , y la mezcla de reacción se agitó durante otros 20 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo .(40 mL) y se lavó con NaCl (aq, 10 mL) , luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25%) para dar TX63463 (3.3 mg, 24%) como un sólido. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d 8.49 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 2.90 (dd, 1H, J = 4.0, 12.0 Hz), 2.69 (s, 3H) , 2.57-2.68 (m, 1H) , 2.19 (dd, 1H, J = 4.0, 12.0 Hz) , 1.85-2.02 (m, 2H) , 1.54 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H), 1.26 (s, 3H) ; m/z 298 [M+H]+.
Compuesto 63: Una mezcla de 26 (300 mg, 1.07 mmol) y 2-hidraziniletanol (130 mg, 1.7 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eOH en EtOAc 1 %) para dar 63 (320 mg, 93%) como un aceite, m/z 321 [M+H]+.
Compuesto 64: El compuesto 63 (0.32 g, 1.0 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 3 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 ? 25 mL) y se lavó con NaHCÜ3 saturado, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 64 (0.17 g, 62%) como un sólido, m/z 277 [M+H]+.
Compuesto 65: El compuesto 64 (0.17 g, 0.62 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con KH2P04 (aq) , se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 65 (0.17 g, 91%) como un sólido, m/z 305 [M+H]+.
Compuesto 66: Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y 65 (0.17 g, 0.56 mmol) en etanol se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo (2 ? 25 mL) y se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 66 (0.18 g, cuantitativo) como un sólido. m/z 302 [M+H]+.
Compuesto 67: El compuesto 66 (0.18 g, 0.56 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 1/1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) , y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y se detuvo mediante la adición de KH2PO4 saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 ? 25 mL) y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 67 (0.18 g, cuantitativo) como un sólido, m/z 302 [M+H]+.
Compuesto TX63464: El compuesto 67 (0.18 g, 0.56 mmol) se disolvió en dioxano. Se agregó bromuro perbromuro de piridinio, y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó piridina, y la mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH en EtOAc 0 a 2 %) para dar el compuesto TX63464 (10 mg, 5%) como un sólido blanco opaco. XH RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.45 (s, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 4.21 (m, 2H) , 4.01 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 4.00 (d, 1H, J = 4.6 Hz), 2.81 (dd, 1H, J = 5.5, 16.1 Hz) , 2.57 (ddd, 1H, J = 7.0, 11.8, 16.0 Hz), 2.21 (dd, 1H, J = 2.1, 11.7 Hz), 1.91 (m, 2H), 1.51 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) ; m/z 300 [M+H]1".
Compuesto 68: El compuesto 27 (2.6 g, 9.0 mmol) se colocó en CH2CI2, y se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (1.7 g, 5.9 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con 1N Na2C03, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 35 %) para dar el compuesto 68 (1.8 g, 54%) como un sólido gomoso, m/z 369, 371 (1:1) [M+H]+.
Compuesto 69: Una mezcla del compuesto 68 (1.3 g, 3.5 mmol), ácido fenilborónico (645 mg, 5.3 mmol), Ph3P (190 mg, 0.73 mmol), K3P04 (2.24 g, 10.6 mmol) y DME (15 mL) se burbujeó con N2 durante 10 min. Se agregó Pd(OAc)2 (80 mg, 0.35 mmol) y se continuó el burbujeo con N2 durante 10 min. La reacción se calentó a 85 °C durante 9 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 30 %) para dar el compuesto 69 (0.69 g, 53%) como un sólido blanco opaco, m/z 367 [M+H]+.
Compuesto 70: El compuesto 69 (0.69 g, 1.9 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 3 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 ? 25 mL) y se lavó con NaHCC>3 saturado, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 70 (0.64 g, cuantitativo) como un sólido, m/z 323 [ +H]+.
Compuesto 71: El compuesto 70 (0.64 g, 1.9 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante' la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con KH2P04 (aq) , se extrajo con acetato de etilo (2 * 25 mL) y se lavó con salmuera, luego se secó con gS04 y se concentró para dar el compuesto 71 (0.61 g, 92%) como un sólido, m/z 351 [M+H]+.
Compuesto 72: Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y 71 (0.61 g, 1.7 mmol) en etanol se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 72 (0.58 g, 96%) como un sólido, m/z 348 [M+H]+.
Compuesto 73: El compuesto 72 (0.58 g, 1.7 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 1/1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso), y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y se detuvo mediante la adición de KH2P0 saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 73 (435 mg, 75%) como un sólido, m/z 348 [M+H]+.
Compuesto TX63465: El compuesto 73 (435 mg, 1.25 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 2 h) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 30 %) para dar el compuesto TX63465 (0.3 g, 69%) como un sólido. ?? RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 8.51 (s, 1H) , 7.51 (m, 2H), 7.44 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 2.55 (m 2H) , 2.23 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 1.89 (dd, 1H, J = 5.0, 12.6 Hz), 1.82 (m, 1H); 1.46 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) ; m/z 346 [M+H]+.
Tabla 2. Compuestos 74a-741 (Esquema 16).
Método general A: El compuesto 68 (1.0 eq.) se colocó en DME (Véase Tabla 2 por cantidades) . Se agregaron PhB(OH)2 (Véase Tabla 2 por cantidades), Ph3P (0.2 eq.) y K3P0 (3.0 eq. ) , y la mezcla se burbujeó con 2 durante 10 min. Se agregó Pd(OAc)2 (Véase Tabla 2 por cantidades) y la mezcla se burbujeó con N2 durante 10 min. Luego la mezcla se agitó a 85 °C durante 9 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar los derivados correspondientes : Compuesto 74a: 0.23g, 78% m/z 401, 403 (3:1) [ +H]+ Compuesto 74b: 0.2g, 68%: m/z 401, 403 (3:1) [ +H]+.
Compuesto 74c: 0.23g, 78%: m/z 401, 403 (3:1) [M+H]+.
Compuesto 74d: 0.1051g, 74%: m/z 385 [ +H]+.
Compuesto 74e: 0.0992g, 70%: m/z 385 [M+H]+.
Compuesto 74f: 0.13g, 64%: m/z 381 [M+H]+.
Compuesto 74g: 0.2g, 69%: m/z 397 [M+H]+.
Compuesto 74h: 0.097g, 67%: m/z 381 [M+H]+.
Compuesto 74i: 0.0872g, 58%: m/z 397 [M+H]+.
Compuesto 74j: 0.13g, 70%: 'm/z 381 [M+H]+.
Compuesto 74k: 0.14g, '48%: m/z 397 {M+H]+.
Compuesto 741: 0.17g, 71%: m/z 385 [M+H]+.
Tabla 3. Compuestos 75a-751 (Esquema 16).
Método general B: El compuesto 74 (Véase Tabla 3 por cantidades) se colocó en metanol (Véase Tabla 3 por cantidades) , y se agregó HC1 (aq, Véase Tabla 3 por cantidades). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar los derivados correspondientes: Compuesto 75a: 210 mg, cuantitativo: m/z 357, 359 (3:1) [M+H]+.
Compuesto 75b: 180 mg, cuantitativo: m/z 357, 359 (3:1) [ +H]\ Compuesto 75c: 180 mg, cuantitativo: m/z 357, 359 (3:1) [M+H]+.
Compuesto 75d: 80.3 mg, 87%: m/z 341 [M+H]+.
Compuesto 75e: 79.7 mg, 83%: m/z 341 [M+H]+.
Compuesto 75f: 120 mg, cuantitativo: m/z 337 [M+H]+.
Compuesto 75g: 180 mg, cuantitativo: m/z 353 [M+H] +.
Compuesto 75h: 82.4 mg, 96%: m/z 337 [M+H]+.
Compuesto 75i: 71.5 mg, 92%: m/z 353 [M+H]+.
Compuesto 75j : 120 mg, cuantitativo: m/z 337 [M+H] +.
Compuesto 75k: 120 mg, 97%: m/z 353 [M+H]+.
Compuesto 751: 150 mg, cuantitativo: m/z 341 [M+H]+.
Tabla 4. Compuestos 76a-761 (Esquema 16).
Método general C: El compuesto 75 (Véase Tabla 4 por cantidades) se colocó en formiato de etilo (Véase Tabla 4 por cantidades) , y se agregó NaOMe en metanol 30% (Véase Tabla 4 por cantidades) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con H2PO4 (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar los derivados correspondientes: Compuesto 76a:- 220 mg, 97%: m/z 385, 387 (3:1) [M+H] +.
Compuesto 76b: 180 mg, 94%: m/z 385, 387 (3:1) [M+H]+.
Compuesto 76c: 180 mg, 94%: m/z 385, 387 (3:1) [M+H]+.
Compuesto 76d: 93 mg, cuantitativo: m/z 369 [M+H]+. Compuesto 76e: 77.8 mg, 91%: m/z 369 [M+H]+.
Compuesto 76f: 125 mg, 96%: m/z 365 [M+H]+.
Compuesto 76g: ' 180 mg, 93%: m/z 381 [M+H]+.
Compuesto 76h: 90.2 mg, cuantitativo: m/z 365 [M+H] +.
Compuesto 76i: 75.8 mg, 99.6%: m/z 381 [M+H]+.
Compuesto 76j: 120 mg, 92%: m/z 365 [M+H]+.
Compuesto 76k: 125 mg, 97%: m/z 381 [M+H]+.
Compuesto 761: 150 mg, 92%: m/z 369 [M+H] Tabla 5. Compuestos 77a-771 (Esguema 16).
Método general D: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 N (aq, Véase Tabla 5 por cantidades) se agregó al compuesto 76 (Véase Tabla 5 por cantidades) . Se agregó una mezcla 9/1 de etanol/agua, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en acetato de etilo, luego se secó con gS04 y se concentró para dar los derivados correspondientes: Compuesto 77a: 220 mg, cuantitativo: m/z 382, 384 (3:1) [M+H]+.
Compuesto 77b: 180 mg, cuantitativo: m/z 382, 384 (3:1) [M+H]\ Compuesto 77c: 180 mg, cuantitativo: m/z 382, 384 (3:1) [M+H]+.
Compuesto 77d: 84 mg, 92%: m/z 366 [M+H]+.
Compuesto 77e: 72.1 mg, 94%: m/z 366 [M+H]+.
Compuesto 77f: 125 mg, cuantitativo: m/z 362 [M+H]+.
Compuesto 77g: 170 mg, 95%: m/z 378 [M+H]+.
Compuesto 77h: 84.0 mg, 94%: m/z 362 [M+H]+.
Compuesto 77i: 66.0 mg, 87%: m/z 378 [M+H]+.
Compuesto 77j : 125 mg, cuantitativo: m/z 362 [M+H]+.
Compuesto 77k: 130 mg, cuantitativo: m/z 378 [M+H]+.
Compuesto 771: 150 mg, cuantitativo: m/z 366 [M+H]+.
Tabla 6. Compuestos 78a-781 (Esquema 16).
Método general E: El compuesto 77 (Véase Tabla 6 cantidades) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 3/1, se agregó metóxido de sodio 30% (Véase Tabla 6 por cantidades) , y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 5 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de KH2PO4 saturado, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50 %) para dar los derivados correspondientes: Compuesto 78a: 220 mg, cuantitativo: m/z 382, 384 (3:1) [M+H]+.
Compuesto 78b: 170 mg, 95%: m/z 382, 384 (3:1) [M+H] +.
Compuesto 78c: 180 mg, cuantitativo: m/z 382, 384 (3:1) [ +H]+.
Compuesto 78d: 88 mg, cuantitativo: m/z 366 [M+H]+.
Compuesto 78e: 93.4 mg, cuantitativo: m/z 366 [M+H]+.
Compuesto 78f: 120 mg, 96%: m/z 362 [M+H]+.
Compuesto 78g: 170 mg, cuantitativo: m/z 378 [M+H]+.
Compuesto 78h: 71.5 mg, 86%: m/z 362 [M+H]+.
Compuesto 78i: 72.0 mg, cuantitativo: m/z 378 [M+H]+.
Compuesto 78 : 110 mg, 88%: m/z 362 [M+H]+.
Compuesto 78k: 130 mg, cuantitativo: m/z 378 [M+H]+.
Compuesto 781: 150 mg, cuantitativo: m/z 3'66 [M+H]+.
Tabla 7. Compuestos de Esquema 16 Método general F: El compuesto 78 (Véase Tabla 7 por cantidades) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a O °C. Se agregó dibromodimetilhidantoina (Véase Tabla 7 por cantidades) , y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 30 min) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina (Véase Tabla 7 por cantidades) , y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar los derivados correspondientes : TX63485: 125 mg, 57%: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.53 (s, 1H), 7.20-7.48 (m, 4H) , 3.81 (s, 3H) , 2.68 (dd, 1H, J = 12.0, 4.0 Hz), 2.51-2.61 (m, 1H) , 2.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 1.82-1.99 (m, 2H) , 1.55 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) ; m/z 380, 382 (3:1) [M+H] +'.
TX63486: 89 mg, 53%: 1li RMN (400 MHz, CDC13) d 8.53 (s, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 7.28 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.80 (s, 3H) , 2.66 (dd, 1H, J = 12.0, 4.0 Hz) , 2.50-2.60 (m, 1H) , 2.24 (dd, 1H, J = 12.0, 2.0 Hz), 1.82-1.99 (m, 2H) , 1.55 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H) ; m/z 380, 382 (3:1) [M+H] +.
TX63491: 120 mg, 67%: 1ti RMN (500 Hz, CDC13) 8.56 (s, 1H), 7.55 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.45-7.25 (m, 2H) , 3.67 (s, 3H), 2.60-2.39 (m, 2H) , 2.29-2.20 (m, 1H) , 1.91-1.85 (m, H) , 1.60 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) ; m/z 380, 382 (3:1) [M+H]+.
TX63506: 22.5 mg, 26%: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.54 (s, 1H) , 7.45-7.52 (m, 1H) , 7.10-7.18 (m, 2H) , 7.04-7.08 (m, lH)f 3.83 (s, 3H) , 2.69 (dd, 1H, J = 12.0, 4.0 Hz) , 2.52-2.62 (m, 1H), 2.24 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 1.83-1.98 (m, 2H) , 1.55 (sp 3H) , 1.31 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) ; m/z 364 [M+H]\ TX63507: 26.9 mg, 37%: 1R RMN (400 MHz, CDC13) d 8.54 (s, 1H) , 7.16-7.28 (m, 2H) , 7.28-7.30 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.66 (dd, 1H, J = 12.0, 4.0 Hz), 2.49-2.58 (m, 1H) , 2.24 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 1.82-1.97 (m, 2H) , 1.55 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H), 1.26 (s, 3H) ; m/z 364 [M+H]+.
TX63508: 40 mg, 34%: 1ti RMN (400 MHz, DMSO) d 8.52 (s, 1H), 7.16-7.45 (m, 4H) , 7.06 (d, 2H, J = 8.0 Hz) , 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.45-2.60 (m, 2H) , 2.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 1.75-1.93 (m, 2H) , 1.45 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H); m/z 360 [M+H]\ TX63509: 35 mg, 21%: XH RMN (500 MHz, CDC13) 8.57 (s, 1H), 7.45 (m, 1H) , 7.23-7.18 (m, 1H) , 7.08-7.03 (m, 2H) , 3.85 (s ancho, 3H) , 3.69 (s, 3H) , 2.58-2.52 (m, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 1.89 (m, 2H) , 1.57 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) ; m/z 376 [M+H]+.
TX63512: 22.2 mg, 31%: H R N (400 MHz, CDC13) d 8.55 (s, 1H), 7.38 (t, 1H, J = 4.0 Hz) , 7.10-7.31 (m, 3H) , 3.81 (s, 3H), 2.68 (dd, 1H, J = 12.0, 4.0 Hz) , 2.53-2.62 (m, 1H) , 2.44 (s, 3H) , 2.25 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz) , 1.82-1.96 (m, 2H), 1.55 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) ; m/z 360 [M+H] + .
TX63513: 17.1 mg, 24%: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.55 (s, 1H), 7.43 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 6.85-7.01 (m, 3H) , 3.87 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) , 2.70 (dd, 1H, J = 12.0, 4.0 Hz), 2.52-2.62 (m, 1H) , 2.25 (dd, 1H, J = 12.0, 2.0 Hz), 1.82-1.98 (m, 2H), 1.56 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) ; m/z 376 [M+H]+. ' TX63514: 60 mg, 55%: XH RMN (400 MHz, DMSO) d 8.50 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H) , 3.75 (s, 3H) , 2.47-2.62 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H), 2.23 (d, 1H, J = 12.0 Hz) , 1.76-1.93 (m, 2H) , 1.45 (s, 3H), 1.22 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) ; m/z 381 [M+H]\ TX63515: 50 mg, 39%: XH RMN (400 MHz, DMSO) d 8.50 (s, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.06 (d, 2H, J = '8.0 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H) , 2.45-2.60 (m, 2H) , 2.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 1.75-1.93 (m, 2H) , 1.45 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H); m/z 376 [M+H]+.
TX63519: 75 mg, 50%: ?? RMN (500 MHz, d6-DMSO) 8.51 (s, 1H), 7.56 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 7.43-7.34 (m, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 2.45 (m, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 1.84 (m, 2H) , 1.47 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) ; m/z 364 [ +H]+.
Compuesto 79a: Una mezcla del compuesto 68 (270 mg, 0.73 mmol), ácido 3-piridinilborónico (1.5 equiv.), Ph3P (0.2 equiv.), K3P04 (3.0 equiv.) y se burbujeó DME con N2 durante 10 min. Se agregó Pd(OAc)2 (0.1 equiv.) y se continuó el burbujeo con N2 durante 10 min. La reacción se calentó a 85 °C durante 9 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 30 %) para dar el compuesto 79a (70 mg, 26%) como un sólido, m/z 368 [M+H]+.
Compuesto 79b: El compuesto 68 (290 mg, 0.79 mmol) se hizo reaccionar con ácido 4-piridinilborónico usando el mismo procedimiento aplicado para dar 79a dando 79b (140 mg, 49%) como un sólido, m/z 368 [M+H]+.
Compuesto 80a: El compuesto 79a (70 mg, 0.19 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 3 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 * 25 mL) y se lavó con NaHC03 saturado, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 80a (60 mg, 97%) como un sólido, m/z 324 [ +H]+.
Compuesto 80b: El compuesto 79b (140 mg, 0.38 mmol) se sometió al mismo procedimiento usado para preparar 80a para dar 80b (130 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 324 [M+H]+.
Compuesto 81a: El compuesto 80a (60 mg, 0.19 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con KH2PO4 (aq) , se extrajo con acetato de etilo (2 ? 25 mL) y se lavó con salmuera, luego se secó con MgSC y se concentró para dar el compuesto 81a (70 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 352 [M+H]+.
Compuesto 81b: El compuesto 80b (130 mg, 0.38 mmol) se sometió al mismo procedimiento usado para preparar 81a para dar 81b (135 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 352 [M+H]+.
Compuesto 82a: Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y 81a (70 mg, 0.19 mmol) en etanol se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 82a (70 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 349 [M+H]+.
Compuesto 82b: El compuesto 81b (135 mg, 0.38 mmol) se sometió al mismo procedimiento usado para preparar 82a para dar 82b (135 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 349 [M+H]+.
Compuesto 83a: El compuesto 82a (70 mg, 0.19 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 1/1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) , y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y se detuvo mediante la. adición de KH2PO4 saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 83a (70 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 349 [M+H]+.
Compuesto 83b: El compuesto 82b (135 mg, 0.38 mmol) se sometió al mismo procedimiento usado para preparar 83a para dar 83b (135 mg, cuantitativo) cómo un sólido, m/z 349 [ +H]+.
Compuesto TX63503: El compuesto 83a (65 mg, 0.19 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó Br2, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 2 h) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 35 % con Et3N 0.5%) para dar el compuesto TX63503 (20 mg, 31%) como un sólido blanco opaco. XH R N (400 Hz, CDC13) d 8.69 (dd, 1H, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.64 (d, 1H, J = 1.4 Hz) , 8.53 (s, 1H) , 7.69 (td, 1H, J = 1.8, 7.9 Hz), 7.46 (dd, 1H, J = 4.9, 7.3 Hz) , 3.83 (s, 3H) , 2.70 (dd, 1H, J = 4.8, 16.0 Hz) , 2.58 (ddd, 1H, J = 6.8, 11.6, 15.9 Hz), 2.25 (dd, 1H, J = 1.9, 11·.9 Hz) , 1.92 (m, 2H) , 1.56 (s, 3H) , 1.31 (s 3H) , 1.26 (s, 3H) ; m/z 347 [M+H]+.
Compuesto TX63505: El compuesto 83b (135 mg, 0.38 mmol) se sometió al mismo procedimiento usado para preparar TX63503 para dar TX63505 (35 mg, 27%) como un sólido. XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) d 8.71 (d, 2H, J = 4.6 Hz) , 8.51 (s, 1H) , 7.51 (d, 2H, J = 4.5 Hz), 3.85 (s, 3H) , 2.63 (m, 2H) , 2.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 1.86 (m, 2H) , 1.46 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) , 1.14 (s, 3H) ; m/z 347 [M+H]+.
Compuesto 84: El compuesto 18 (1.04 g, 4.64 mmol) se colocó en t-BuOH y se agregó a una solución de KOt-Bu en t-BuOH. La reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y se agregó 1, 4-dibromobutano. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 80 min, luego se calentó a 45 °C hasta haberse consumido el material de partida, según lo observado por cromatografía en capa delgada. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 10 %) para dar el compuesto 84 (1.006 g, 78%) como un aceite, m/z 279 [ +H]+.
Compuesto 85: El compuesto 84 (1.561 g, 5.61 mmol) se colocó en EtOH bajo N2 y se agregó Pd(OH)2 20%. El recipiente del agitador de Parr se purgó cuidadosamente con H2 y se cargó a 54 psi. El recipiente se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice EtOAc en Hexanos 6 a 50 %) para dar el compuesto 85 (0.493 g, 31%) como un aceite. 1R RMN (400 MHz , CDC13) d 4.72 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 4.59 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 3.38 (s, 3H) , 3.11 (dd, 1H,- J = 4.2, 11.6 Hz), 2.76 (dt, 1H, J = 5.9, 15.0 Hz) , 2.44 (td, 1H, J = 7.5, 13.0 Hz), 2.32 (td, 1H, J = 3.4, 15.0 Hz) , 2.22 (ddd, 1H, J = 2.9, 5.8, 13.8 Hz), 1.87 (m, 2H) , 1.79 (m, 1H) , 1.69 (m, 1H) , 1.50 (m, 8H), 1.30 (m, 3H) , 1.12 (s, 3H) .
Compuesto 86: Una mezcla del compuesto 85 (460 mg, 1.64 mmol), etilenglicol , y ácido p-toluenosulfónico hidratado en tolueno se calentó a reflujo durante la noche con eliminación azeotrópica de agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCC>3 saturado y con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 86 (497 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 263 (M-H20+1) .
Compuesto 87: El compuesto 86 (497 mg, 1.64 mmol) se colocó en CH2CI2 y se agregó dicromato de piridinio durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se calentó a 45 °C hasta haberse consumido el material de partida, según lo observado por cromatografía en capa delgada. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se eluyó con CH2C12, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar el compuesto 87 (359 mg, 73%) como un sólido, m/z 279 [ +H]+.
Compuesto 88: El compuesto 87 (352 mg, 1.26 mmol) se colocó en formiato de etilo y se enfrió a 0 °C, luego se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el pH se ajustó a 7 con ácido acético. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 88 (384 mg, 99%) como un sólido, m/z 307 [M+H]+.
Compuesto 89: Una mezcla de 88 (227 mg, 0.74 mmol) y metilhidrazina (2.7 equiv. ) en etanol (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se trituró con éter/EtOAc para dar 89 (176 mg, 75%) como un sólido, m/z 317 [M+H]+.
Compuesto 90: El compuesto 89 (93 mg, 0.29 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 1 N (aq) . La mezcla se. agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se extrajo con EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado (aq) , luego se secó con MgSC y se concentró para dar el compuesto 90 (83 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 273 [M+H]+.
Compuesto 91: El compuesto 90 (80 mg, 0.29 mmol) se colocó en formiato de etilo y se enfrió a 0 °C, luego se agregó metóxido de sodio 30% (solución en eOH 30 % en peso) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción¦ se diluyó con KH2P04 (aq) , se extrajo con EtOAc, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar 91 (89 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 301 [M+H]+.
Compuesto 92: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 N (aq) se agregó al compuesto 91 (87 mg, 0.29 mmol). Se agregó una mezcla 9/1 de etanol/agua, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en EtOAc, luego se secó con gS04 y se concentró para dar el compuesto 92 (83 mg, 96%) como un sólido, m/z 298 [M+H]+.
Compuesto 93: El compuesto 92 (77 mg, 0.26 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 3/1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) , y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 6 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de KH2PO4 saturado (aq) , y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50 %) para dar el compuesto 93 (81 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 298 [M+H]+.
Compuesto TX63487: El compuesto 93 (81 mg, 0.26 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida, según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar el compuesto TX63487 (29 mg, 38%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.45 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 2.78 (dd, 1H, J = 4.8, 14.9 Hz) , 2.55 (ddd, 1H, J = 7.5, 11.6, 15.3 Hz), 2.33 (dd, 1H, J = 2.8, 10.9 Hz) , 2.27 (m, 1H) , 1.83 (m, 5H) , 1.63 (m, 3H) , 1.44 (s, 3H) , 1.27 (m, 1H) ; m/z 296 [M+H]+.
Compuesto 94: El compuesto 89 (159 mg, 0.50 mmol) se colocó en CH2CI2, y se agregó 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína . La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCC>3 saturado (aq) y salmuera, luego se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar el compuesto 94 (123 mg, 62%) como un sólido, m/z 395, 397 (1:1) [M+H]+.
Compuesto 95: Una mezcla del compuesto 94 (121 mg, 0.31 mmol), ácido fenilborónico (56 mg, 0.46 mmol), Ph3P (18 mg, 0.07 mmol), K3P04 (210 mg, 0.99 mmol) y DME (10 mL) se burbujeó con N2 durante 10 min. Se agregó Pd(0Ac)2 (16 mg, 0.07 mmol) y se continuó el burbujeo con N2 durante 10 min. La reacción se calentó a 85 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar el compuesto 95 (88 mg, 73%) como un sólido blanco, m/z 393 [M+H]+.
Compuesto 96: El compuesto 95 (84 mg, 0.21 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 1 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con NaHCC saturado, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 96 (79 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 349. [M+H] +.
Compuesto 97: El compuesto 96 (75 mg, 0.21 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con KH2PO4 (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 97 (38 mg, 47%) como un sólido, m/z 377 [M+H]+.
Compuesto 98: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 N (aq) se agregó al compuesto 97 (38 mg, 0.10 mmol). Se agregó una mezcla 9/1 de etanol/agua, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en acetato de etilo, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 98 (38 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 374 [M+H]+.
Compuesto 99: El compuesto 98 (38 mg, 0.10 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 3/1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) , y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 6 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de KH2P04 saturado, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera, luego se secó con gS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50 %) para dar el compuesto 99 (40 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 374 [M+H]+.
Compuesto TX63504: El compuesto 99 (40 mg, 0.10 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoí a , y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida, según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel.de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar el compuesto TX63504 (14 mg, 37%) como un sólido. 1H R N (400 MHz , CDC13) d 8.52 (s, 1H) , 7.50 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 6.7 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.82 (s, 3H), 2.67 (d, 1H, J = 6.2 Hz) , 2.56 (m, 1H) , 2.40 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 2.28 (m, 1H) , 1.84 (m, 5H) , 1.65 (m, 3H) , 1.50 (s, 3H), 1.28 (m, 1H) ; m/z 372 [M+H]+.
Compuesto 48 y 100: El compuesto 26 (100 mg, 0.36 mmol) se colocó en tolueno (10 mi) , se burbujeó con N2 durante 5 min, y se agregó enilhidrazina (38 DI, 0.38 mmol). El vial se selló y la reacción se agitó a 75 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se colocó en tolueno (10 mL) y se agregó ácido p-toluenosulfónico hidratado (12 mg, 0.06 mmol), luego la mezcla se burbujeó con N2 durante 3 min. La reacción se agitó a 80 °C durante la noche, luego a temperatura ambiente durante 3 d. La mezcla de reacción se concentró para dar una mezcla de los compuestos 48 y 100: m/z 353 [M+H]+.
Compuestos 50 y 101: La mezcla de los compuestos 48 y 100 se colocó en metanol, y se agregó HC1 1 N (aq) . La mezcla .se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHC03 saturado, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 10 a 25 %) para dar el compuesto 50 (19 mg, 17%) y compuesto 101 (57.1 mg, 52%) como sólidos: m/z 309 [M+H]+.
Compuesto 102: El compuesto 101 (50.4 mg, 0.16 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con KH2P04 (ag) y se extrajo con EtOAc, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 102 (61.4 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 337 [ +H]+.
Compuesto 103: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 N (ag) se agregó al compuesto 102 (61.4 mg, 0.16 mmol). Se agregó una mezcla 9/1 de etanol/agua, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 -°C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en EtOAc, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto .103 (48.5 mg, 89%) como un sólido, m/z 334 [M+H]+.
Compuesto 104: El compuesto 103 (47.5 mg, 0.14 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 3/1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 6 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de ??2?04 saturado, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con gS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50 %) para dar el compuesto 104 (42.5 mg, 89%) como un sólido, m/z 334 [M+H]+.
Compuesto TX63524: El compuesto 104 (42.5 mg, 0.13 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 30 min) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 25%) para dar el compuesto TX63524 (11.8 mg, 28%) como un sólido. 1ti RMN (500 Hz, CDC13) d 7.60 (m, 3H) , 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 2.86 (ddd, 1H, J = 1.1, 5.7, 15.9 Hz) , 2.65 (ddd, 1H, J = 6.7, 12.0, 16.1 Hz), 2.32 (dd, 1H, J = 1.9, 11.9 Hz) , 1.95 (m, 2H) , 1.60 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) ; m/z 332 [M+H]+.
Compuesto 105: El compuesto 26 (0.282 g, 1.0 mmol) se colocó en clorhidrato de hidroxilamina 0.1 M en EtOH/H20 9:1 (11 mL, 1.1 mmol) y se agregó trietilamina (0.15 mL, 1.1 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó brevemente a 45 °C y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60 °C brevemente para asegurar la ciclización y luego se concentró, se diluyó con EtOAc, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un vidrio, m/z [M+H]+ 278.1 A una solución del intermediario anterior (305 mg, 1.1 mmol) en THF y MeOH (2:1), se agregó NaOMe 30% (8 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante 6 horas. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con KH2P04 (sat.) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS0 , y se concentró al vacio para dar 105 (0.297 g) . m/z [M+H]+ 278.1. Este material se usó directamente en el siguiente paso.
Compuesto 106: El compuesto 105 (0.297 g, 1.1 mmol) se colocó en EtOH (20 mL) y se agregó metilhidrazina (0.15 g, 3.26 mmol) como una solución en EtOH (1 mL) por goteo a temperatura ambiente. La reacción se calentó durante la noche y otras seis horas a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 18 g) usando Hexanos/EtOAc 3:1, luego 1:1 como eluyente. Se obtuvo el compuesto 106 (62 mg, 18%) como un vidrio, m/z [ +H]+ 306.2.
Compuesto 107: El compuesto 106 (0.062 g, 0.20 mmol) se disolvió en EtOAc (7 mL) . Se agregó trietilamina (0.06 mL, 0.4 mmol) y luego se agregó cloruro de benzoilo (0.069 g, 0.49 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró hasta un aceite oscuro para dar 107 (0.1145 g) que se usó sin purificación adicional, m/z [M+H]+ 410.3.
Compuesto 108: Una solución de 107 (114.5 mg, 0.28 mmol) en MeOH (5 mL) se trató con HC1 3N (aq) , se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se extrajo con EtOAc (2x25 mL) y NaHC03 saturado (aq) . La capa orgánica se secó con MgS04, se concentró para dar 108 (57 mg, 57%) . m/z [M+H]+ 366.2.
Compuesto 109: A una solución de 108 (57 mg, 0.16 mmol) en 2 mL de HCOOEt a temperatura ambiente, se agregó NaOMe en MeOH 30% (6 eq) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se volcó sobre agua y se acidificó con solución saturada de KH2PO4. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron, con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar 109 (63 mg) que se usó sin purificación adicional, m/z [M+H]+ 394.2.
Compuesto 110: A una solución de 109 (0.063 g, 0.16 mmol) en 2 mL de EtOH, se agregó sal de HCl de NH2OH (2 eq) , y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar 110 (0.0613 g) que se usó sin purificación adicional, m/z [M+H]+ 391.2.
Compuesto 111: A una solución del compuesto 110 (0.0613 g, 0.16 mmol) en THF y MeOH (2:1), se agregó NaOMe 30% (8 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante 6 horas. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con KH2P04 (sat.) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar 111 (0.0493 g) que se usó sin purificación adicional, m/z [M+H]+ 391.2.
Compuesto TX63531: A una solución de 111 (0.0493 g, 0.13 mmol) en 1 mL de D F a 0 °C, se agregó 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina (0.55 eq), y la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (30 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con DCM/EtOAc 2:1 para dar TX63531 (5.8 mg, 11%). XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.44 (s, 1H) , 7.88 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 5.6 Hz) , 7.54 (s ancho, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 2.60 (m, 1H) , 2.44 (m, 1H) , 2.14 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 1.79-1.66 (m, 2H) , 1.49 (s, 3H) , 1.36 (s, 3H) , 1.07 (sr 3H) ; m/z [M+H]+ 389.2.
Compuesto TX63524: El compuesto 104 (42.5 mg, 0.13 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína , y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 30 min) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25 %) para dar el compuesto TX63524 (11.8 mg, 28%) como un sólido. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 7.60 (m, 3H) , 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 2.86 (ddd, 1H, J = 1.1, 5.7, 15.9 Hz), 2.65 (ddd, 1H, J = 6.7, 12.0, 16.1 Hz) , 2.32 (dd, 1H, J = 1.9, 11.9 Hz) , 1.95 (m, 2H) , 1.60 (s, 3H), 1.30 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) . m/z 332 [M+H]+.
Compuesto 112: Una solución de 17 (6.4 g, 36 mmol) en THF (25 mL) se agregó a una solución a -78 °C de litio (2 equiv.) en NH3 liq. (10 mL) . La reacción se agitó a -78 °C durante 45 min, se detuvo con NH4C1 (10 g) , y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25%) para dar 112 (1.5 g, 23%) como un aceite, m/z 183 [M+H]+.
Compuesto 113: Una mezcla del compuesto 112 (1.5 g, 8.2 mmol), etilenglicol, y ácido p-toluenosulfónico hidratado en benceno se calentó a reflujo durante 4 h con eliminación azeotrópica de agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25%) para dar 113 (1.4 g, 75%) como un aceite, m/z 227 [M+H]+.
Compuesto 114: El compuesto 113 (1.4 g, 6.2 mmol) se colocó en CH2CI2 (100 mL) , luego se agregaron MgS04 (150 mg) y PDC (2 equiv. ) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 d. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de sílice (se eluyó con CH2CI2) y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25%) para dar 114 (1.25 g, 90%) como un sólido blanco, m/z 225 [ +H]+.
Compuesto 115: El compuesto 114 (1.25 g, 5.57 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en eOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con KH2P04 (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con agua, se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 115 (1.35 g, 96%) como un sólido, m/z 253 [M+H] +.
Compuesto 116: Una mezcla del compuesto 115 (1.35 g, 5.35 mmol) y metilhidrazina (1.6 equiv.) en etanol se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc) para dar 116 (1.2 g, 85%) como un sólido, m/z 263 [M+H]+.
Compuesto 117: El compuesto 116 (1.2 g, 4.6 mmol) se colocó en CH2C12 y se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (0.55 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con 1 N Na2CÜ3 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 10 a 30 %) para dar 117 (1.0 g, 64%) como un sólido, m/z 341, 343 (1:1) [M+H]+.
Compuesto 118: Una mezcla del compuesto 117 (1.0 g, 2.9 mmol), ácido fenilborónico (1.25 equiv.), Ph3P (0.3 equiv.), K3P0 (3 equiv.) y DME se burbujeó con N2 durante 10 min. Se agregó Pd(OAc)2 (0.15 equiv.) y se continuó el burbujeo con N2 durante 10 min. La reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 10 a 30 %) para dar el compuesto 118 (0.53 g, 53%) como un aceite, m/z 339 [M+H]+.
Compuesto 119: El compuesto 118 (0.53 g, 1.6 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 3 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc (2 ? 25 mL) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 119 (0.42 g, 91%) como un sólido, m/z 295 [M+H]+.
Compuesto 120: El compuesto 119 (0.42 g, 1.4 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se. detuvo con KH2P04 (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 120 (0.44 g, 96%) como un sólido, m/z 323 [M+H]+.
Compuesto 121: Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y 120 (0.44 g, 1.4 mmol) en etanol se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgSCj, y se concentró para dar el compuesto 121 (445 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 320 [M+H]+.
Compuesto 122: El compuesto 121 (445 mg, 1.4 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 1/1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en é"0H 30 % en peso) , y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y se detuvo mediante la adición de KH2PO4 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgSC y se concentró para dar el compuesto 122 (440 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 320 [M+H]+.
Compuesto TX63540: El compuesto 122 (440 mg, 1.4 mmol) se .disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 2 h) , según lo Observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 15 a 35 %) para dar el compuesto TX63540 (120 mg, 28%) como un sólido. 1ti RMN (400 MHz, CDC13) d 8.55 (s, 1H), 7.50 (t, 2H, J = 8.1 Hz) , 7.45 (m, 1H) , 7.35 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.83 (s, 3H) , 2.64 (m, 4H) , 2.51 (ddt, 1H, J = 1.7, 5.7, 12.3 Hz) , 1.89 (m, 1H) , 1.77 (m, 1H) , 1.48 (s, 3H) ; m/z 318 [M+H]+.
Compuesto 123: El compuesto 1 (30.0 g, 238 mmol) se suspendió en acetonitrilo y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregaron etilvinilcetona (25 g, 297 mmol) y trietilamina (53 mi, 380 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en EtOAc y se lavó con KH2P04 (aq) y salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo se colocó en- benceno (250 mL) , se agregó pirrolidina (5.0 mi, 60 mmol), y la reacción se calentó a reflujo durante 48 h con eliminación azeotrópica de agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se colocó en EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, luego se secó con MgS0 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en hexanos 20%) para dar un aceite amarillo. El aceite se cristalizó a partir de t-BuOMe frío (50 mL) para dar 123 (18.59 g, 41%) como un sólido blanco.
Compuesto 124: Una solución de NaBH4 (0.64 g, 17 mmol) en etanol (100 mL) se agregó a una solución a 0 °C del compuesto 123 '(12,97 g, 67.5 mmol) en etanol (100 mL) . La reacción se agitó a 0 °C durante 45 y se detuvo con ácido acético (7.7 mL, 135 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, luego se concentró. El residuo se diluyó con NH4OH 10% (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50%) para dar 124 (7.28 g, 56%) como un sólido amarillo claro, m/z 195 [M+H]+.
Compuesto 125: Una solución de 124 (6.1 g, 31 mmol) en THF (25 mL) se agregó a una solución a -78 °C de litio (2 equiv.) en NH3 líq. (10 mL) . La reacción se agitó a -78 °C durante 45 min, se detuvo con NH4C1 (10 g) , y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25%) para dar 125 (1.7 g, 28%) como un aceite, m/z 197 [M+H]+.
Compuesto 126: Una mezcla del compuesto 125 (1.7 g, 8.7 mmol) , etilenglicol, y ácido p-toluenosulfónico hidratado en benceno se calentó a reflujo durante 4 h con eliminación azeotrópica de agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con agua, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25%) para dar 126 (1.3 g, 62%) como un aceite, m/z 241 [M+H]+.
Compuesto 127: El compuesto 126 (1.3 g, 6.2 mmol) se colocó en CH2CI2 (100 mL) , luego se agregaron gS04 (150 mg) y PDC (2 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 d. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de sílice (se eluyó con CH2CI2) y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25%) para dar 127 (1.18 g, 92%) como un sólido blanco, m/z 239 [M+H]+.
Compuesto 128: El compuesto 127 (0.67 g, 2.8 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con KH2P04 (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con agua, se secó con gS04 y se concentró para dar el compuesto 128 (0.75 g, cuantitativo) como un sólido. m/z 267 [M+H]+.
Compuesto 129: Una mezcla del compuesto 128 (0.75 g, '2.8 mmol) y metilhidrazina (1.6 equiv. ) en etanol se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc) para dar 129 (613 mg, 79%) como un sólido, m/z 277 [M+H]+.
Compuesto 130: El compuesto 129 (0.61 g, 2.2 mmol) se colocó en CH2CI2 y se agregó 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína (0.55 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con 1 N Na2C03 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 10 a' 30 %) para dar 130 (580 mg, 74%) como un sólido, m/z 355, 357 (1:1) [M+H]+.
Compuesto 131: Una mezcla del compuesto 130 (0.58 g, 1.6 mmol), ácido fenilborónico (1.25 equiv.), Ph3P (0.3 equiv.), K3PO4 (3 equiv.) y DME se burbujeó con N2 durante 10 min. Se agregó Pd(OAc)2 (0.15 equiv.) y se continuó el burbujeo con N2 durante 10 min. La reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 10 a 30 %) para dar el compuesto 131 (360 mg, 63%) como un sólido blanco opaco, m/z 353 [M+H]+.
Compuesto 132: El compuesto 131 (0.33 g, 0.94 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 3 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc (2 * 25 mL) , luego se secó con MgS0 y se concentró para dar el compuesto 132 (300 mgp cuantitativo) como un sólido, m/z 309 [M+H]+.
Compuesto 133: El compuesto 132 (0.30 g, 0.94 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con KH2P04 (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 133 (300 mg, 95%) como un sólido, m/z 337 [M+H]+.
Compuesto 134: Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y 133 (0.30 g, 0.89 mmol) en etanol se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 134 (300 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 334 [M+H] +.
Compuesto 135: El compuesto 134 (0.30 g, 0.89 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 1/1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) , y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante.6 h. La mezcla de reacción se concentró y se detuvo mediante la adición de KH2P04 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 135 (300 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 334 [ +?] + .
Compuesto TX63541: El compuesto 135 (0.30 g, 0.89 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 2 h) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 15 a 35 %) para dar el compuesto TX63541 (97 mg, 33%) como un sólido. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.53 (s, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.45 (tt, 1H, J = 2.1, 7.3 Hz) , 7.35 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H), 2.61 (m, 3H) , 2.15 (dt, 1H, J = 2.1, 12.7 Hz), 2.04 (m, 1H) , 1.75 (qd, 1H, J = 6.6, 12.7 Hz) , 1.'50 (s, 3H) , 1.33 (s, 3?) ; m/z 332 [M+H]+.
Compuestos TX63791 y TX63792: Los enantiómeros del compuesto TX63541 (488.9 rag) se separaron usando HPLC quiral (CHIRALPAK IA, 5µ, 30x250 mm, EtOH/EtOAc/Hexano 2:50:50) para dar dos picos bien resueltos. Uno ocurrió a 3.98 min, y dio TX63791 (206.2 mg, 99.6% ee) . 1ti R N (400 MHz , CDC13) d 8.50 (s, 1H), 7.48 (m, 2H) , 7.42 (m, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.59 (m, 3H) , 2.12 (t, 1H, J = 12.6 Hz), 2.01 (m, 1H) , 1.73 (m, 1H), 1.47 (s, 3H) , 1.30 (d, 3H, J = 6.0 Hz). El otro ocurrió a 5.04 min, y dio TX63792 (220.7 mg, 99.8% ee) . XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.50 (s, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.42 (m, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.59 (m, 3H) , 2.12 (t, 1H, J = 12.6 Hz), 2.01 (m, 1H) , 1.73 (m, 1H) , 1.47 (s, 3H) , 1.30 (d, 3H, J = 6.0 Hz)..
Compuesto 136a-b: El compuesto 48 (0.360 g, 1.02 mmol) se colocó en DCM (30 mL) a temperatura ambiente. Se agregó N,W-dibromodimetilhidantoína (0.169 g, 0.59 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta secar y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (malla 230-400, 24 g) usando EtOAc/Hexanos 10% para dar 136b (0.1057 g) , m/z 433.0, [M+H]+; y 136a (0.1141 g) . m/z 389.0, [M+H]+.
Compuesto 137: La mezcla de 136a (105.7 mg) y 136b (114.1 mg) se colocó en DME. Se agregaron PhB(OH)2 (1.5 eq) , Ph3P (0.2 eq.) y K3P04 (3.0 eq.), y la mezcla se burbujeó con N2 durante 10 min. Se agregó Pd(OAc)2 (0.1 eq) y la mezcla se burbujeó con N2 durante 10 min. Luego la mezcla se agitó a 85 °C durante 9 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar los productos de acoplamiento cruzado correspondientes como una mezcla (a: 81.6 mg, b: 37.4 mg) , que se colocó en MeOH y se agregó HC1 (aq, 3N) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con aHC03 saturado (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar 137 (108.9 mg) . m/z [M+H]+ 385.1.
Compuesto 138: El compuesto 137 (0.116 g, 0.30 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con KH2P04 (aq) , se extrajo con EtOAc (2 ? 25 mL) y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 138 (134.2 mg, 100%). m/z [M+H]+ 413.1.
Compuesto 139: Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y 117 (0.134 g, 0.33 mmol) en EtOH se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 139 (124.9 mg, 94%) , m/z [M+H]+ 410.2. ' Compuesto 140: El compuesto 139 (0.1249 g, 0.31 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH/THF 1/1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) , y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y se detuvo mediante la adición de KH2P04 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego "se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 140 (119.5 mg, 94%), m/z [M+H]+ 410.2.
Compuesto TX63544: El compuesto 140 (0.1195 g, 0.29 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 2 h) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 5-30 %) para dar el compuesto TX63544 (60.9 mg, 52%). 1ñ RMN (500 Hz, CDCI3) d 8.60 (s, 1H) , 7.31-7.28 (m, 5H) , 7.26-7.21 (m, 3?) , 7.15-7.13 (m, 2?) , 2.80 (dd, 1?, J = 5.1, 16.4 Hz), 2.67-2.60 (m, 1H) , 2.28 (dd, 1H, J = 2.1, 11.6 Hz), 1.98-1.86 (m, 2H) , 1.60 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) ; m/z [ +H]+ 408.2.
Compuesto 141a: Una mezcla del compuesto 68 (0.23 g, 0.62 mmol) , isopropenilpinacolboronato (1.25 equiv. ) , Ph3P (0.3 equiv.), K3P04 (3 equiv.) y DME se burbujeó con N2 durante 10 min. Se agregó Pd(0Ac)2 (0.15 equiv.) y se continuó el burbujeo con N2 durante" 10 min. La reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 10 a 30 %) para dar el compuesto 141a (85 mg, 41%) como un sólido, m/z 331 [M+H]+.
Compuesto 142a: El compuesto 141a (85 mg, 0.26 mmol) se colocó en THF bajo N2 y se agregó Pd/C 10%. El recipiente se purgó cuidadosamente con H2 y se agitó durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar el compuesto 142a (85 mg, 99%) como un sólido, m/z 333 [M+H]+.
Compuesto 143a: El compuesto 142a (85 mg, 0.26 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HCl 3 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc (2 ? 25 mL) , luego' se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 143a (70 mg, 95%) como un sólido, m/z 289 [M+H]+.
Compuesto 144a: El compuesto 143a (70 mg, 0.24 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con KH2P04 (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 144a (80 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 317 [M+H]+.
Compuesto 145a: Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y 144a (80 mg, 0.24 mmol) en etanol se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 145a (80 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 314 [M+H]+.
Compuesto 146a: El compuesto 145a (80 mg, 0.24 ' mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 1/1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) , y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y se detuvo mediante la adición de KH2P04 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 146a (75 mg, 99%) como un sólido, m/z 314 [M+H]+.
Compuesto TX63547 : El compuesto 146a (75 mg, 0.24 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 2 h) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 15 a 35 %) para dar el compuesto TX63547 (11 mg, 15%) como un sólido. XH R N (500 MHz, CDC13) d 8.50 (s, 1H) , 3.80 (s, 3H), 3.05 (septuplete, 1H, J = 7.0 Hz) , 2.84 (ddd, 1H, J = 7.0, 11.7, 15.7 Hz) , 2.58 (ddd, 1H, J = 7.0, 11.7, 15.7 Hz), 2.16 (dd, 1H, J = 2.1, 11.9 Hz), 1.88 (m, 2H) , 1.50 (s, 3H), -1.32 (d, 3H, J = 7.1 Hz) , 1.29 (s, 3H) , 1.29 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.24 (s, 3H) ; m/z 312 [M+H]+.
Compuesto 141b: Se mezcló el compuesto 68 (0.371 g, 1.00 mmol), K2C03 (0.417 g, 3.02 mmol), pinacoléster de ácido 1-ciclohexenilborónico (0.269 g, 0.23 mmol) y dioxano (15 mL) y la reacción se burbujeó con N2 durante 2-3 minutos. Se agregó Pd(dppf)Cl2 (0.079 g, 0.097 mmol) y la reacción se burbujeó con N2 durante aproximadamente 5 minutos. El vial se selló fuertemente y se calentó a 100 °C durante la noche con agitación. La reacción se enfrió y se concentró hasta secar. El residuo se particionó entre EtOAc (100 mL) y solución acuosa saturada de aHC03 (30 mL) , las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un aceite. El aceite se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 19 g) usando EtOAc/Hexano 20% para dar 141b (151 mg, 40%) como un vidrio/sólido blanco. m/z [M+H]+ 371.2.
Compuesto 142b: El compuesto 141b (0.147 g, 0.40 mmol) se colocó en EtOH (20 mL) , y el recipiente se purgó con gas nitrógeno. Se agregó Pd/C 10% (0.035 g) y el recipiente se evacuó y se purgó con H2 tres veces y se agitó durante la noche otras 6 horas bajo un globo de H2 a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración y el material filtrado se concentró para dar 142b (139 mg, 93%) como una espuma/vidrio transparente, m/z [M+H]+ 373.1.
Compuesto 143b: El compuesto 142b (0.139 g, 0.37 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para 37a para dar 143b (110.6 mg, 92%) como un vidrio/sólido, m/z [M+H] + 329.1.
Compuesto 144b: El compuesto 143b (0.1106 g, 0.34 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para 143a para dar 144a (128 mg, cuantitativo), m/z [M+H]+ 357.1.
Compuesto 145b: El compuesto 144b (0.128 g, 0.36 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para 144a para dar 145a (111.4 mg, 89%) como una espuma, m/z [M+H]+ 354.1.
Compuesto 146b: El compuesto 145b (0.1114 g, 0.32 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para 145a para dar 146a (111.7 mg, 97%) como una espuma blancuzca, m/z [M+H]+ 354.0.
Compuesto TX63591 : El compuesto 146b (0.111 g, 0.31 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para 146a para dar TX63547 y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (malla 230-400, 12 g) usando Hexanos/EtOAc 3:1 y se cromatografió una segunda vez sobre gel de sílice (malla 230-400, 8 g) usando éter metílico tert-butílico en DCM 5% para dar TX63591 (14 mg, 12%). H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.45 (s, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 2.82 (dd, 1H, J = 15, 5 Hz) , 2.51-2.62 (m, 2H) , 2.12 (dd, 1H, J=10, 2.5 Hz), 1.74-1.89 (m, 7H) , 1.50-1.58 (m, 3H), 1.46 (s, 3H) , 1.29-1.37 (m, 2H) , 1.25 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) .
Compuesto 147: Se hizo reaccionar el compuesto 68 (0.151 g, 0.41 mmol), K2C03 (0.176 g, 1.29 mmol), pinacoléster de ácido bencilborónico (0.176 g, 0.8 mmol), Pd (dppf) Cl2 (0.038 g, 0.0046 mmol) y dioxano (8 mL) bajo nitrógeno a 90 °C durante 1.5 horas y luego durante la noche a 100 °C. Se agregó más Pd(dppf)Cl2. (0.041 g, 0.005 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante la noche y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (malla 230-400, 9.9 g) eluyendo con Hexanos/EtOAc 5:1, luego Hexanos/EtOAc 3:1 para dar 147 como una mezcla con bromopirazol deshalogenado de partida como un aceite, (0.0736 g) , m/z [M+H]+ 381.1.
Compuesto 148: El compuesto 147 (73.6 mg,. 0.19 mmol) se colocó en MeOH, y se agregó HC1 3 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2 ? 25 mL) y se lavó con NaHC03 saturado, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 148 (58.8 mg) como un sólido, m/z 337.1 [M+H]+.
Compuesto 149: El compuesto 148 (58.8 mg, 0.18 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con ??2?04 (aq) , se extrajo con EtOAc (2 ? 25 mL) y se lavó con salmuera, luego sé secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 149 (74 mg) como un sólido. Éste se usó directamente en el siguiente paso.
Compuesto 150: Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y 149 (74 mg, 0.2 mmol) en EtOH se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 150 (71 mg) como un sólido, m/z 362.1 [M+H]+.
Compuesto 151: El compuesto 150 (71 mg, 0.2 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH/THF 1/1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) , y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y se detuvo mediante la adición de KH2P04 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo se .cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 11 g) usando hexanos/EtOAc 50% para dar 151 (23 mg) como un sólido. m/z [ +H]+ 362.1.
Compuesto TX63550: El compuesto 151 (23 mg, 0.063 mmol) se disolvió en D F seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó Br2, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 2 h) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (malla 230-400, 7g) usando hexanos/EtOAc 50% para dar TX63550 (8.3 mg) . ¾ RMN (500 MHz, CDC13) d 8.45 (s, 1H) , 7.28 (dd, 2HP J = 7.3, 7.5 Hz) , 7.21 (t, 1H, J = 7.3 Hz) , 7.04 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 3.90 (s, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.57 (dd, 1H, J = 5.9, 15.8 Hz), 2.35 (m, 1H) , 2.14 (dd, 1H, J = 1.9, 11.8 Hz), 1.90-1.77 (m, 2Hj , 1.47 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 1.20 (s, 3H) ; m/z [M+H]+ 360.1.
Compuesto 152: El compuesto 130 (355 mg, 1.28 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 3 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc (2 ? 25 mL) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 152 (305 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 233 [ +H]+.
Compuesto 153: El compuesto 152 (305 mg, 1.28 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en eOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con KH2P04 (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 153 (330 mg, 99%) como un sólido, m/z 261 [M+H]+.
Compuesto 154: Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y 153 (330 mg, 1.27 mol) en etanol se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 154 (320 mg, 98%)' como un sólido, m/z 258 [M+H]+.
Compuesto 155: El compuesto 154 (320 mg, 1.24 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 1/1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) , y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y se detuvo mediante la adición de KH2PO4 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 155 (320 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 258 [M+H]+.
Compuesto TX63551: El compuesto 155 (320 mg, 1.24 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 2 h) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche..
La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 15 a 35 %) para dar el compuesto TX63551 (120 mg, 38%) como un sólido. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.46 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H) , 2.75 (dd, 1H, J = 6.3, 16.0 Hz), 2.57 (m, 2H) , 2.09 (dt, 1H, J = 1.8, 12.4 Hz), 2.02 (dd, 1H, J = 7.1, 13.7 Hz), 1.74 (m, 1H) , 1.44 (s, 3H) , 1.31 (d, 3H, J = 6.7 Hz); m/z 256 [M+H]+.
Compuesto 156: Una solución del compuesto 1 (2.50 g, 19.8 mmol) y acrilamida (2.15 g, 30.2 mmol) en Et3N (50 mL) se calentó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido marrón se aisló mediante filtración. El sólido crudo se trituró con EtOAc para dar 156 (3.77 g, 96%) como un sólido marrón claro, m/z 198 [M+H]+.
Compuesto 157: El compuesto 156 (3.75 g, 19.0 mmol) se colocó en HOAc (37.5 mL) , se dividió en 3 porciones iguales y se selló en viales para microondas. Cada vial se calentó a 160 °C durante 1 h en el microondas. Las mezclas de reacción se combinaron, se diluyó con EtOH (20 mL) , y se calentó a reflujo durante 20 min, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el material filtrado se lavó con EtOAc para dar 157 (2.48 g, 73%) como un sólido marrón claro, m/z 180 [M+H]+.
Compuesto 158: Se agregó NaH (1.0 equiv.) a una solución a 0 °C de 157 (1.5 g, 8.4 mmol) en DMF/THF (2.3/1, 30 mL) y la mezcla se agitó durante 45 min. Se agregó el (1.5 equiv.) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 1.5 h a temperatura ambiente la reacción se detuvo con NH4C1 saturado y se extrajo con CH2CI2, luego se lavó con agua, se secó con gS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 a 100 %) para dar 158 (1.1 g, 68%) como un sólido amarillo claro, m/z 194 [M+H]+.
Compuesto 159: El compuesto 158 (600 mg, 3.1 mmol) se colocó en AcOH/agua (19/1, 12 mL) bajo N2 y se agregó Pt02 (120 mg) . El recipiente se purgó cuidadosamente con H2 y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se eluyó con EtOAc, y se concentró. El residuo crudo se colocó en CH2C12, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 159 (864 mg, cuantitativo) como un aceite viscoso, m/z 198 [M+H]+.
Compuesto 160: Se agregó TPAP (107 mg, 0.30 mmol) a una mezcla a temperatura ambiente del compuesto 159 (864 mg, 3.1 mmol), N O (770 mg, 6.6 mmol), y filtros moleculares de 4 Á (2 g) en CH2C12 (40 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró a ¦ través de una almohadilla de silica, se eluyó con acetona/CH2Cl2 (1/1, 100 mL) y se concentró. El residuo se colocó en CH2CI2, se lavó con HC1 1 N (aq) y agua, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, Acetona en Hexanos 0 a 50 % ) para dar 160 (480 mg, 79%) como un sólido blanco, m/z 196 [M+H]+.
Compuesto 161: El compuesto 160 (120 mg, 0.61 mmol) se colocó en formiato de etilo, se enfrió a 0 °C, y se agregó metóxido de sodio 25% (solución en MeOH 25 % en peso) . La mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se detuvo con HC1 12 N (0.55 mL) y se extrajo con CH2CI2, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto crudo 161: m/z 224 [M+H]+.
Compuesto 162: Una mezcla del compuesto crudo 161 y metilhidrazina (52 DL, 0.98 mmol) en etanol (6.1 mL) se calentó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH en CH2C12 0 a 10 %) para dar 162 (134 mg, 93%) como un aceite, m/z 234 [M+H]+.
Compuesto 163: Una solución de 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoína (107 mg, 0.37 mmol) en CH2C12 (3 mL) se agregó a una solución a temperatura ambiente del compuesto 162 (134 mg, 0.57 mmol) en CH2CI2 (3 mL) . La reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sucesiva en columna, primero se cargó directamente (gel de sílice, Acetona en Hexanos 0 a 70 %), luego (gel de sílice, MeOH en CH2C12 0 a 5 %) para dar 163 (87 mg, 49%) como un aceite, m/z 312, 314 (1:1), [M+H]+.
Compuesto 164: Una mezcla del compuesto 163 (87 mg, 0.28 mmol) , ácido 3-fenilborónico (1.5 equiv.), Ph3P (0.2 equiv.), K3PO4 (3.0 equiv.) y DME se burbujeó con N2 durante 10 min. Se agregó Pd(OAc)2 (0.1 equiv.) y se continuó el burbujeo con N2 durante 10 min. El vial de reacción se selló y se calentó a 110 °C durante 2.5 h en el. microondas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, Acetona en Hexanos 0 a 65 %) para dar el compuesto 164 (82 mg, 95%) como un sólido blanco, m/z 310 [M+H]+.
Compuesto 165: Una solución de LDA (2.0 equiv.) en THF se agregó a una solución a -78 °C de 164 (40 mg, 0.13 mmol) en THF (1.3 mL) . La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, luego se agregó una solución de PhSeCl (3 equiv.) en THF (0.4 mL) . La reacción se agitó a -78 °C durante otra h, luego se detuvo con NH4C1 saturado (aq) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, luego se lavó con agua, se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 a 100 %) para dar el compuesto 165 (27 mg, 45%) como un sólido amarillo, m/z 466 [M+H]+.
Compuesto 166: El compuesto 165 (27 mg, 0.058 mmol) se colocó en EtOAc/THF (3/1, 1.2 mL) , y se agregó H202 (30%, 5 equiv. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2S03 saturado (aq) y agua, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 a 100 %) para dar el compuesto 166 (16 mg, 90%) como un sólido blanco, m/z 308 [M+H]+.
Compuesto 167: Se agregó iodo (2 equiv.) a una solución a temperatura ambiente del compuesto 166 (14.2 mg, 0.046 mmol) en piridina/CCl (1/2, 0.69 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente, luego durante 16 h a 50 °C, y finalmente durante 20 h a 65 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con Na2S03 saturado (aq) , agua, y salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 a 100 %) para dar el compuesto 167 (12 mg, 60%) como un sólido amarillo, m/z 434 [M+H]+.
Compuesto TX63568: El compuesto 167 (11 mg, 0.036 mmol), Zn(CN)2 (3 equiv.) y ??(???3)4 (0.2 equiv.) se recogió en D F desgasificada (0.5 mL) . El vial se purgó con N2, se selló y la reacción se agitó durante 20 min a 80 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 0 a 50 %) para dar el compuesto TX63568 (7.5 mg, 89%) como un sólido amarillo claro. RMN (400 MHz, CDC13) d 8.08 (s, 1H) , 7.49 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 7.2 Hz), l."32 .(d, 2H, J = 6.9 Hz), 3.88 (dd, 1H, J = 2.8, 13.2 Hz) , 3.80 (s, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 2.72 (ddd, 1H, J = 1.3, 6.6, 16.4 Hz) , 2.63 (ddd, 1H, J = 6.6, 11.4, 16.3 Hz), 2.30 (m, 1H), 2.00 (m, 1H) , 1.35 (s, 3H) ; m/z 333 [M+H]+.
Compuesto 169: El compuesto 25 (0.294 g, 1.17 mmol) se colocó en DCM (50 mL) . Se agregaron MgBr-Et20 (0.777 g, 3.0 mmol) y iPr2EtN (0.4 mL, 2.3 mmol) en forma secuencial y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos, gradualmente tornándose anaranjada. Se agregó cloruro de benzoilo (0.342 g, 2.43 mmol) en DCM (2 mL) por goteo y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se detuvo agregando solución acuosa saturada de NaHC03, las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un aceite para dar el material crudo 168. El residuo se colocó en EtOH (25 mL) y se trató con monohidrato de hidrazina (0.63 g, 12.6 mmol) en EtOH y la mezcla se calentó a 63 °C durante aproximadamente 1 hora y luego se concentró para dar un aceite amarillo. El aceite se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 15 g) usando EtOAc/Hexano 50% para dar 169 (158 mg, 38%) como un aceite casi transparente, m/z [M+H]+ 353.1.
Compuesto 170: El compuesto 169 (0.158 g, 0.45 mmol) se colocó en MeOH, y se agregó HC1 1 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con NaHCC>3 saturado (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 170 (174 mg, cuantitativo) como un aceite, m/z [M+H]+ 309.0.
Compuesto 171: El compuesto 170 (0.169 g, 0.55 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con KH2P04 (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 171 (154.8 mg, 84%). m/z [ +H]+ 337.0.
Compuesto 172: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 N (aq) se agregó al compuesto 171 (0.1548 g, 0.46 mmol) . Se agregó una mezcla 9:1 de EtOH/agua, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en EtOAc, luego se secó con MgS0 y se concentró para dar el compuesto 172 (128 mg, 83%) como un sólido amarillo claro, m/z [M+H]+ 334.0.
Compuesto 173: El compuesto 172 (0.128 g, 0.38 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH/THF 3:1, y se agregó metóxido de sodio (solución en MeOH 30 % en peso) , y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 5 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de KH2P04 saturado, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) para dar el compuesto 173 (129 mg, cuantitativo) como un vidrio/sólido amarillo, m/z [M+H]+ 334.0.
Compuesto TX63579: Una mezcla del compuesto 173 (0.129 g, 0.39 mmol) y DDQ (1.3 eq) se recogió en benceno. La mezcla se agitó a reflujo durante 4.5 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 11 g) usando Hexanos/EtOAc 3:1 para dar TX63579 (35.47 mg, 27%). XH RMN (500 Hz, d6-DMSO) d 13.05 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H), 7.61 (d, 2H) , 7.47 (dd, 2H, J = 7.4, 7.5 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 2.87 (dd, 1H, J = 5.5, 15.8 Hz) , 2.76-2.69 (m, 1H) , 2.26 (d, 1H) , 1.98-1.86 (m, 2H) , 1.45 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H), 1.15 (s, 3H) ; m/z [M+H]+ 332.0.
Compuesto 174: Una solución de clorhidrato de acetamida (0.68 g, 7.2 mmol) y piperidina (0.60 g, 7.0 rranol) en i-PrOH (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, luego se agregó el compuesto 26 (0.20 g, 0.71 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 d, luego se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 25 %) para dar 174 (0.12 g, 56%) como un sólido, m/z 303 [M+H] +.
Compuesto 175a: Se recogió hemisulfato de 0-metilisourea (0.946g, 7.7 mmol) y piperidina (0.58 g, 6.8 mmol) en iPrOH (15 mL) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 min. Se agregó el compuesto 174 (0.212 g, 0.76 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se calentó a reflujo durante 4 d. El iPrOH se reemplazó por n-BuOH y se agregó más hemisulfato de O-metilisourea (0.432 g, 3.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc (80 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (15 mL) , y salmuera (15 mL) , luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 20%) para dar una mezcla de tres componentes (364 mg) : m/z 319.2 [M+H]+.
Tabla 8: Compuestos 175b-175o (Esquema 31).
Método general P: Se recogió el compuesto 174 (Véase Tabla 8 por cantidades), amidina sustituida (Véase Tabla 8 por cantidades) y piperidina (Véase Tabla 8 por cantidades) en i-PrOH (10 mL) , y la mezcla se agitó a 85 °C durante 48 h en un tubo sellado. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con CHCI3 y se lavó con NH4C1 (aq, 10%), salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos o MeOH/CHCl3) para dar los derivados correspondientes : Compuesto 175b: 0.12 g, 56%: m/z 303 [M+H]+.
Compuesto 175c: 0.2282 g, 63%: m/z 331 [M+H]+.
Compuesto 175d: 0.233 g, 75%: m/z 289 [M+H]+.
Compuesto 175e: 0.307 g, 75%: m/z 365 [M+H]+.
Compuesto 175f: 0.190 g, 52%: m/z 345 [ +H]+.
Compuesto 175g: 0.337 g, 88%: m/z 357 [M+H]+.
Compuesto 175h: 0.2 g, 40%: m/z 399,' 401 (3:1) [M+H]+.
Compuesto 1751: 1.38 g, >100%: m/z 399/401 (39/14%) [ +H]\ 155/157 (100/36%) .
Compuesto 175j : 0.164 g, 39%: m/z 379 [M+H]+.
Compuesto 175k: 0.161 g, 32%: m/z 395 [M+H]+.
Compuesto 1751: 0.92 g, >100%: m/z 386 (93%) [M+H]+, 143 (64%) y 126 (100%).
Compuesto 175m: 0.172 g, 44%: m/z 366 [M+H]+.
Compuesto 175n: 1.05 g, >100%: m/z 366 (83%) [ +H]+ y 190 (100%) .
Compuesto 175o: 0.38 g, 95%: m/z 366 (100%) [M+H]+.
Compuesto 176a: El compuesto 175a (0.364 g) se colocó en MeOH, y se agregó HCl (aq, 1 N) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura .ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar una mezcla (0.336 g) : m/z 275 [M+H]+.
Tabla 9: Compuestos 176b-176o (Esquema 31) Método general G: El compuesto 175b-o (véase Tabla 9 por cantidades) se colocó en solvente (véase Tabla 9 por cantidades), y se agregó HC1 (aq) (véase Tabla 9 por cantidades) . La mezcla se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción luego se concentró. El residuo se basificó con NH4OH (aq. , 10%) hasta pH~9-10, se extrajo con CHCI3 y se lavó con NaCl saturado (aq) , luego se secó con MgSC>4 y se concentró para dar los derivados correspondientes: Compuesto 176b: 0.14 g, cuantitativo: m/z 259 [ +H]+.
Compuesto 176c: 0.176 g, 89%: m/z 287 [M+H]+.
Compuesto 176d: 0.184 g, 93%: m/z 245 [M+H]+.
Compuesto 176e: 0.287 g, cuantitativo: m/z 321 [M+H]\ Compuesto 176f: 0.139 g, 84%: m/z 301 [M+H]+.
Compuesto 176g: 0.191 g, 65%: m/z 313 [M+H]+.
Compuesto 176h: 0.155 g, 87%: m/z 355, 357 (3:1) [ +H]+.
Compuesto 176i: 0.32 g, 73%: m/z 355/357 (100/74%) [M+H]+.
Compuesto 176j : 0.139 g, 96%: m/z 335 [M+H]+.
Compuesto 176k: 0.127 g, 88%: m/z 351 [M+H]+.
Compuesto 1761: 0.37 g, 92%: m/z 342 (100%), [M+H]+.
Compuesto 176m: 0.174 g, 100%: m/z 322 [M+H]+.
Compuesto 176n: 0.27 g, 66%: m/z 322 (100%), [M+H]+.
Compuesto 176o: 0.24 g, 72%: m/z 322 (100%), [M+H]+.
Compuesto 177a: El compuesto 176a (0.336 g, 1.2 mmol) se colocó en formiato de etilo (20 mL) , y se agregó NaOMe en MeOH 30% (1.56 mL, 28.4 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con KH2P04 (aq) , luego se secó con gS04 y se concentró para dar el compuesto 177a (0.152 g, 66% al cabo de 3 pasos): m/z 303 [M+H]+.
Tabla 10; Compuestos 177b-o (Esquema 31) Método general H: Se recogió el compuesto 176b-o (véase Tabla 10 por cantidades) y formiato de etilo (véase Tabla 10 por cantidades) en benceno (véase Tabla 10 por cantidades), y se agregó NaOMe en MeOH 30% (véase Tabla 10 por cantidades) . La mezcla se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción luego se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con KH2PO4 saturado (aq) , NaCl saturado (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar los derivados correspondientes: Compuesto 177b: 0.13 g, 92%: m/z 287 [M+H]+.
Compuesto 177c: 0.206 g, cuantitativo: m/z 315 [M+H]+.
Compuesto 177d: 0.194 g, 95%: m/z 273 [M+H] + Compuesto 177e: 0.248 g, 84%: m/z 349 [M+H] + Compuesto 177f: 0.162 g, cuantitativo: m/z 329 [M+H] + Compuesto 177g: 0.228 g, cuantitativo: m/z 329 [M+H]+.
Compuesto 177h: 0.166 g, 99%: /z 397, 399 (3:1) [M+H]+.
Compuesto 177i: 0.32 g, 91%: m/z 383/385 (100/42%), [M+H] Compuesto 177j : 0.134 g, 89%: m/z 363 [M+H]+.
Compuesto 177k: 0.156 g, cuantitativo: m/z 379 [M+H]+.
Compuesto 1771: 0.38 g, 94%: m/z 392 (13%) [M+Na]+ y 370 (100%) [M+H]+.
Compuesto 177m: 0.137 g, 83%: m/z 350 [M+H]+.
Compuesto 177?: 0.35 g, >100%: m/z 350 (100%) [M+H]+.
Compuesto 177o: 0.22 g, 82%: m/z 350 (100%) [M+H]+.
Compuesto 178a: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 N (5.5 mL, 0.55 mmol) se agregó al compuesto 177a (0.152 g, 0.5 mmol). Se agregó una mezcla 9/1 de etanol/agua, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en EtOAc, luego se secó con MgS0 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 25%) para dar el compuesto 178a (18 mg, 12%) : m/z 300 [M+H]+.
Tabla 11: El compuesto 178b-178o (Esquema 31)·.
Método general I: El compuesto 177b-o (véase Tabla 11 por cantidades) se colocó en EtOH (véase Tabla 11 por cantidades), y se agregó clorhidrato de hidroxilamina (véase Tabla 11 por cantidades) . La mezcla se agitó durante la noche a 50 °C bajo 2. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado (aq) , NaCl saturado (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar los derivados correspondientes : Compuesto 178b: 0.13 g, cuantitativo: m/z 284 [M+H]+.
Compuesto 178c: 0.183 g, 96%: m/z 312 [ +H]+.
Compuesto 178d: 0.168 g, 88%: m/z 270 [M+H]+.
Compuesto 178e: 0.247 g, cuantitativo: m/z 346 [M+H] Compuesto 178f: 0.167 g, cuantitativo: m/z 326 [M+H]+.
Compuesto 178g: 0.175 g, 85%: m/z 338 [M+H]+.
Compuesto 178h: 0.149 g, 90%: m/z 380, 382 (3:1) [ +H]+.
Compuesto 178i: 0.31 g, -100%: m/z 380/382 (100/63%) [M+H]\ Compuesto 178j: 0.152 g, cuantitativo: m/z 360 [M+H]+.
Compuesto 178k: 0.146 g, cuantitativo: m/z 376 [M+H]+.
Compuesto 1781: 0.37 g, -100%: m/z 367 (100%), [M+H]+.
Compuesto 178m: 0.111 g, 82%: m/z 347 [M+H]+.
Compuesto 178n: 0.24 g, 83%: m/z 347 (100%), [M+H] +.
Compuesto 178o: 0.097 g, 45%: m/z 347 (100%), [M+H]+.
Compuesto 179a: El compuesto 178a (18 mg, 0.06 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH/THF 3:1 (1.6 mL) , y se agregó metóxido de sodio 30% (0.066 mL, 1.18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 5.5 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de KH2P0 saturado, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 179a (13.3 mg, 74%).
Tabla 12: Compuestos 179b-179o (Esquema 31).
Método general J: El compuesto 178b-o (véase Tabla 12 por cantidades) se colocó en MeOH (véase Tabla 12 por cantidades), y se agregó NaOMe en MeOH 30% (véase Tabla 12 por cantidades) . La mezcla se agitó bajo N2 a 50 °C durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado (aq) , NaCl saturado (aq) , luego se secó con gS04 y se concentró para dar los derivados correspondientes : Compuesto 179b: 0.13 g, cuantitativo: m/z 284 [M+H]+.
Compuesto 179c: 0.141 g, 77%: m/z 312 [M+H]+.
Compuesto 179d: 0.128 g, 76%: m/z 270 [M+H]+.
Compuesto 179e: 0.225 g, 92%: m/z 346 [M+H] Compuesto 179f: 0.123 g, 81%: m/z 326 [M+H] Compuesto 179g: 0.140 g, 80%: m/z 338 [M+H]+.
Compuesto 179h: 0.137 g, 92%: m/z 380, 382 (3:1) [M+H]+.
Compuesto 179i: 0.21 g, 68%: m/z 380/382 (100/52%) [M+H]+.
Compuesto 179j: 0.119' g, 90%: m/z 360 [M+H]+.
Compuesto 179k: 0.123 g, 91%: m/z 376 [M+H]+.
Compuesto 1791: 0.31 g, 82%: m/z 367 (100%) [M+H]+.
Compuesto 179m: 0.080 g, 72%: m/z 347 [M+H]+.
Compuesto 179n: 0.25 g, >100%: m/z 347 (100%) [M+H] +.
Compuesto 179o: 0.063 65% m/z 347 (100%) [M+H]+.
Compuesto TX63528: El compuesto 179a (13.3 mg, 0.044 mmol) se disolvió en DMF seco (0.26 mL) , y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó dibromodimetilhidantoina (8.0 mg, 0.028 mmol), y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina (0.034 mL, 0.'416 mmol) , y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 25%) para dar el compuesto TX63528 (6.5 mg, 50%). m/z 298 [M+H]+.
Tabla 13: Compuestos de Esquema 31 Método general K: El compuesto 179b-o (véase Tabla 13 por cantidades) se disolvió en DMF seco (10 mL) , y la solución se enfrió a 0 °C bajo N2. Se agregó dibromodimetilhidantoina (DBDMH) (véase Tabla 13 por cantidades), y la reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Se agregó piridina (véase Tabla 13 por cantidades), y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado (aq) , KH2P04 saturado (aq) , NaCl saturado (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar los derivados correspondientes: Compuesto TX63468: 65 mg g, 51%: XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.88 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 3.00 (dd, 1H, J = 6.3, 17.2 Hz), 2.85 (ddd, 1H, J = 7.6, 11.4, 17.2 Hz) , 2.73 (s, 3H) , 2.21 (dd, 1H, J = 2.2, 12.5 Hz) , 2.06 (m, 1H) , 1.96 (m, 1H) , 1.48 (s, 3H), 1.33 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) ; m/z 282 [M+H] +.
Compuesto TX63534: 53 mg, 38%: XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.88 (s, 1H) , 8.48 (s, 1H) , 3.18-3.27 (m, 1H) , 3.00 (dd, 1H, J = 15.0, 10.0 Hz), 2.81-2.91 (m, 1H) , 2.24. (dd, 1H, J = 10.0, 5.0 Hz), 2.03-2.09 (m, 1H) , 1.90-2.01 (m, 1H) , 1.48 (s, 3H), 1.38 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H) , 1.28 (s, 3H) ; m/z 310 [M+H]+.
Compuesto TX63542: 56.8 mg, 54%: XH RMN (500 MHz, CDC13) d 9.04 (s ancho, 1H) , 8.79 (s, 1H) , 8.55 (s ancho, 1H), 3.02 (dd, 1H, J = 6.1, 17.5 Hz) , 2.92-2.84 (m, 1H) , 2.20 (dd, 1H, J = 1.8, 12.6 Hz), 2.06-2.02 (m, 1H) , 1.93 (dddd, 1H, J = 6.5, 12.0, 12.3, 12.6 Hz), 1.45 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H).; m/z 268 [M+H]+.
Compuesto TX63552 : 114 mg, 51%: XH RMN (500 Hz, CDCI3) d 8.95 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.43 (m, 2H) , 7.50 (m, 3H) , 3.03 (dd, 1H, J = 6.1, 17.5 Hz), 2.92-2.85 (m, 1H) , 2.25 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 2.08-2.01 (m, 1H) , 1.99-1.92 (m, 1H) , 1.51 (s, 3H),.1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H) ; m/z 344 [M+H]+.
Compuesto TX63561: 54 mg, 44%: XH RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.81 (s, 1?), 8.44 (s, 1H) , 2.95 (dd, 1H, J = 6.0, 17.3 Hz) , 2.80 (dddd, 1H, J = 7.3, 8.8, 8.9, 11.4 Hz), 2.20 (dd, 1H, J = 1.9, 12.5 Hz) , 2.03-1.99 (m, 1H) , 1.91 (dddd, 1H, J = 6.4, 12.3, 12.5, 12.6 Hz) , 1.43 (s, 3H) , 1.39 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (s, 3H) ; m/z 324 [M+H]+.
Compuesto TX63567: 52 mg, 38%: ?? RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.70 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 3.12 (dd, 1H, J = 6.1, 18.1 Hz), 2.96 (dddd, 1H, J = 7.5, 9.1, 9.3, 10.9 Hz) , 2.23 (dd, 1H, J = 2.1, 12.8 Hz) , 2.12-2.08 (m, 1H) , 1.98 (dddd, 1H, J = 6.6, 12.6, 13.0, 13.3 Hz) , 1.49 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H); m/z 336 [M+H]+.
Compuesto TX63582: 47 mg, 35%: XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.90 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H) , 8.39 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.04 (dd, 1H, J = 5.8, 17.4 Hz), 2.92-2.85 (m, 1H) , 2.24 (dd, 1H, J = 1.8, 12.5 Hz) , 2.08-2.04 (m, 1H) , 2.01-1.93 (m, 1H) , 1.51 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) ; m/z 378, 380 (100%:38%) [M+H]+.
Compuesto TX63612: 140 mg, 67%: H RMN (500 Hz, CDCI3) d 8.88 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 7.79-7.81 (m, 1H) , 7.51-7.54 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H) , 3.08 (dd, 1H, J=20, 5 Hz), 2.90-2.97 (m, 1H) , 2.28 (dd, 1H, J=15, 2.5 Hz) , 1.95-2.11 (m, 2H) , 1.53 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) ; m/z 378/380 (100/39%) [M+H]-+.
Compuesto TX63583: 30 mg, 35%: XH RMN (500 ???, CDC13) d 8.95 (s, 1H) , 8.56 (s, 1H) , 8.23 (s ancho, 2H-) , 7.44-7.30 (m, 2H) , 3.04-3.01 (m, 1H) , 2.91-2.84 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H), 2.25 (d, 1H, J = 12.1 Hz) , 2.07-1.95 (m, 2H) , 1.51 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.25 (s, 3H) ; m/z 358 [M+H]+.
Compuesto TX63590: 47 mg, 38%: XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.98 (s, 1?) , 8.55 (s, 1H) , 8.43 (d, 2H, J = 10.0 Hz) , 7.05 (d, 2H, J = 5.0 Hz) , 3.92 (s, 3H) , 3.05 (dd, 1H, J = 20.0, 5.0 Hz), 2.85-2.95 (m, 1H) , 2.28 (dd, 1H, J = 10.0, 5.0 Hz), 1.94-2.13 (m, 2H) , 1.54 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) ; m/z 374 [M+H]+.
Compuesto TX63628: 70 mg. 23%: XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.93 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 3.09 (dd, 1H, J = 6.2, 6.1 Hz), 2.93 (m, 1H) , 2.86 (s, 3H) , 2.28 (dd, 1H, J = 1.8, 1.8 Hz), 2.03 (m, 2H) , 1.55 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) ; m/z 365 (100%) [M+H]+.
Compuesto TX63586: 21 mg, 26%: XH RMN (500 MHz, CDCI3) d 9.69 (s, 1H) , 8.91 (dt, 1H, J = 1.5, 8.0 Hz) , 8.86 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H, J = 1.0, 4.8 Hz), 8.63 (s, 1H) , 7.62 (dd, 1H, J = 5.0, 7.9 Hz) , 3.08 (dd, 1H, J = 6.0, 17.9 Hz), 2.93 (dddd, 1H, J = 7.3, 9.0, 9.0, 11.0 Hz), 2.25 (dd, 1H, J = 2.3, 12.6 Hz), 2.11-2.06 (m, 1H) , 2.02-1.94 (dddd, 1H, J = 6.5, ,12.5, 12.9, 13.5 Hz) , 1.52 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) ; m/z 345 [M+H] +.
Compuesto TX63636: 120 mg, 51%: :H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.94 (s, 1?) , 8.83 (d, 2H, J = 5.14), 8.68 (s, 1H) , 8.32 (d, 2H, J = 5.45), 3.12 (dd, 1H, J = 6.17, 11.64, 6.04 Hz) , 3.02-2.92 (m, 1H) , 2.30 (dd, 1H, J = 1.93, 10.6, 2.03), 2.17-1.97 (m, 2H) , 1.57 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) ; m/z 345 (100%) [M+H]+.
Compuesto TX63641: 15 mg, 25%: XH RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.98 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) , 8.76 (s, 1H) , 8.55 (d, 1H, J = 7.7), 7.92 (t, 1H, 7.2, 7.2), 7.49 (t, 1H, J = 5.25, 5.7), 3.14 (dd, 1H, J = 5.99, 12.01, 5.25 Hz) , 3.04-2.91 (m, 1H) , 2.31 (d, 1H, J = 11.88), 2.18-1.94 (m, 2H) , 1.57 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.31 (s, 3H) ; m/z 345 (100%), [M+H]+.
Compuesto 180: Una solución de 25 (1.4 g, 5.5 mmol) en THF (10 mL) se agregó a una mezcla en reflujo de carbonato de dimetilo (6 equiv. ) y NaH (exceso) en THF (10 mL) . La reacción se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo con KH2P04 (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 180 (1.5 g, 87%) como un sólido, m/z 311 .[M+H] + .
Compuesto 181: Una solución de clorhidrato de acetamida (5.3 g, 55 mmol) y piperidina (2.4 g, 28 mmol) en i-PrOH (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, luego se agregó el compuesto 184 (1.5 g, 4.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 d, luego se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 15 a 65 %) para dar 181 (0.95 g, 62%) como un sólido, m/z 319 [M+H] +.
Compuesto 182: El compuesto 185 (468 mg, 1.47 mmol) se colocó en CHCI3 (15 mL) y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregaron trietilamina (1.5 equiv.) y Tf20 (1.1 equiv.), y la reacción se agitó a O °C durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó con MgS04/ y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 15 %) para dar 182 (548 mg, 83%) como un sólido, m/z 451 [M+H]+.
Compuesto 183: Una mezcla del compuesto 182 (548 mg, 1.22 mmol) , ácido fenilborónico (1.2 equiv. ) , Ph3P (0.36 equiv.), K3P04 (3 equiv.) y DME se burbujeó con N2 durante 10 min. Se agregó Pd(OAc)2 (0.18 equiv.) y se continuó el burbujeo con N2 durante 10 min. La reacción se calentó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El ' residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 35 %) para dar el compuesto 183 (380 mg, 83%) as como un sólido blancuzco: m/z 379 [M+H]+.
Compuesto 184: El compuesto 183 (0.38 g, 1.0 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 3 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc (2 ? 25 mL) , luego se secó con gS0 y se concentró para dar el compuesto 184 (0.36 g, cuantitativo) como un sólido, m/z 335 [M+H]+.
Compuesto 185: El compuesto 184 (0.36 g, 1.0 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con KH2P04 (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 184 (0.37 g, cuantitativo) como un sólido, m/z 363 [M+H]+.
Compuesto 186: Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y 185 (0.37 g, 1.0 mmol) en etanol se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 186 (0.37 g, cuantitativo) como un sólido, m/z 360 [M+H]+.
Compuesto 187: El compuesto 186 (0.37 g, 1.0 mmol) se disolvió en una mezcla de THF/metanol 2/1, .y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso), y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y se detuvo mediante la adición de KH2PO4 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgSC y se concentró para dar el compuesto 187 (0.37 g, cuantitativo) como un sólido, m/z 360 [M+H]+.
Compuesto TX63529: El compuesto 187 (0.37 g, 1.0 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. ' Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 2 h) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 25 %) para dar el compuesto TX63529 (0.24 g, 67%) como un sólido blanco. XH R N (500 MHz, CDC13) d 8.86 (s, 1H), 7.55 (m, 2H) , 7.50 (s, 3H) , 2.88 (m, 1H) , 2.76 (dd, 1H, J = 5.8, 17.0 Hz, 1H) , 2.67 (s, 3H) , 2.36 (dd, 1H, J = ,2.0, 12.4 Hz), 1.92 (m, 1H) , 1.83 (m, 1H) , 1.47 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H), 1.14 (s, 3H) ; m/z 358 [ +H]+.
Compuesto 188: Una mezcla del compuesto 26 (148 mg, 0.53 mmol) y urea (2 equiv.) en dioxano se agitó a reflujo durante 3 d. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en MeOH, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 3 d, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con ácido acético (0.2 mL) y agua (2 mL) , y se concentró. El residuo se diluyó con HC1 1 N (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar 188 como un aceite marrón, m/z 305 [M+H]+.
Compuesto 189: El compuesto 188 se colocó en MeOH, y se agregó HC1 3 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró, se extrajo con EtOAc (50 mL) , y se lavó con aHC03 saturado, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 189 (98 mg, 71%) como un sólido, m/z 261 [M+H]+.
Compuesto 190: El compuesto 189 (98 mg, 0.38 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se agregó más formiato de etilo (5 mL) y la reacción se calentó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOÁc y se lavó con KH2P04 (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 25-100%) para dar el compuesto 190 (52.7 mg, 49%) como un sólido, m/z 289 [M+H]+.
Compuesto 191: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 N (aq. ) se agregó al compuesto 190 (52.7 mg, 0.18 mmol). Se agregó una mezcla 9:1 de etanol/agua, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en EtOAc, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 191 como un sólido, m/z 286 [M+H]+.
Compuesto 192: El compuesto 191 se disolvió en una mezcla de MeOH/THF 3:1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso), y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 6 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de HOAc y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/CH2Cl2 10%) para dar el compuesto 192 (7.8 mg, 15%) como un sólido. m/z 286 [M+H]+.
Compuesto TX63553: El compuesto 192 (7.8 mg, 0.027 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C. hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 30 min) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con gSC>4 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 8% MeOH/CH2Cl2) , luego cromatografía preparativa en capa delgada (gel de sílice, EtOAc) para dar el compuesto TX63553 (2.4 mg, 31%) como un sólido. ?? RMN (500 MHz, CDC13) d 8.74 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H), 7.23 (s ancho, 1H) , 2.84 (dd, 1H, J = 6.5, 16.6 Hz) , 2.71-2.64 (m, 1H) , 2.14 (dd, 1H, J = 2.0, 12.5 Hz) , 1.94-1.85 (m, 2H), 1.47 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) ; m/z 284 [M+H] +.
Compuesto 193: Una solución del compuesto 129 (898 mg, 3.37 mmol) , clorhidrato de acetamida (3.2 g, 34 mmol) , y piperidina (2.0 mi, 20 mmol) en i-PrOH (15 mL) se calentó a reflujo durante 2 d, luego se concentró. El residuo se colocó en CHCI3, se lavó con NH4OH 10% (aq) y salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50 %) para dar 193 (464 mg, 48%) como un sólido, m/z 289 [M+H]+.
Compuesto 194: El compuesto 193 (464 mg, 1.61 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 3 N (aq) . La mezcla se agitó 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con NH4OH 10% (aq) , y se extrajo con CHCI3, luego se lavó con salmuera, se secó con gS04, y se concentró para dar el compuesto 193 (371 mg, 94%) como un sólido, m/z 245 [M+H]+.
Compuesto 195: El compuesto 194 (371 mg, 1.52 mmol) se colocó en benceno (20 mL) , luego se agregaron formiato de etilo (1.25 mL) y metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó 16 h a temperatura ambiente, luego se concentró. La mezcla se diluyó con KH2P04 (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS0 , y se concentró para dar el compuesto 194 (371 mg, 90%) como un sólido, m/z 273 [M+H]+.
Compuesto 196: Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y 195 (371 mg, 1.36 mmol) en etanol se agitó durante 16 h a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 saturado (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgSC> 4 , y se concentró para dar el compuesto 196 (361 mg, 98%) como un sólido, m/z 270 [ +H]+.
Compuesto 197: El compuesto 196 (361 mg, 1.34 mmol) se disolvió en metanol, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en eOH 30 % en peso) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc, luego se lavó con KH2P04 saturado y salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 197 (287 mg, 80%) como un sólido, m/z 270 [M+H]+.
Compuesto TX63554: El compuesto 197 (287 mg, 0.80 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, y la reacción se agitó a O °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 1 h) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc, luego se lavó con KH2PO saturado y salmuera, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50 %) para dar el compuesto TX63554 (145 mg, 51%) como un sólido. 1R RMN (500 MHz, CDC13) d 8.89 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 2.96 (dd, 1H, J = 6.8, 17.5 Hz) , 2.86 (ddd, 1H, J = 7.0, 10.9, 17.1 Hz), 2.74 (s, 3H) , 2.60 (qd, 1H, J = 6.7, 13.1 Hz), 2.15 (m, 2H) , 1.82 (m, 1H) , 1.43 (s, 3H) , 1.33 (d, 3H, J = 6.7 Hz); m/z 268 [ +H]+.
Compuesto 198: Una solución del compuesto 129 (330 mg, 1.24 mmol) , clorhidrato de acetamida (1.94 g, 12.4 mmol) , y piperidina (0.74 mi, 7.5 mmol) en i-PrOH (10 mL) se calentó a 85 °C durante 4 d, luego se concentró. El residuo se colocó en CHCI3, se lavó con NH40H 10% (aq) y salmuera, luego se secó con gS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 20 %) para dar 198 (260 mg, 60%) como un sólido, m/z 351 [M+H]+.
Compuesto 199: El compuesto 198 (260 mg, 0.74 mmol) se colocó en metanol, y se agregó HC1 3 N (aq) . La mezcla se agitó 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con NH4OH 10% (aq) , y se extrajo con CHCI3, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 199 (217 mg, 95%) como un sólido blanco, m/z 307 [ +H]+.
Compuesto 200: El compuesto 199 (217 mg, 0.71 mmol) se colocó en benceno (20 mL) , luego se agregaron formiato de etilo (1.25 mL) y metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó 16 h 'a temperatura ambiente, luego se concentró. La mezcla se diluyó con KH2PO4 (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 200 (216 mg, 91%) como un sólido, m/z 335 [M+H]+.
Compuesto 201: Una mezcla de clorhidrato de hidroxilamina y 200 (216 mg, 0.65 mmol) en etanol se agitó durante 4 h a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado (aq) y salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 200 (190 mg, 89%) como un sólido, m/z 332 [M+H]+.
Compuesto 202: El compuesto 201 (190 mg, 0.57 mmol) se disolvió en metanol, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc, luego se lavó con KH2P04 saturado y salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 201 (228 mg, cuantitativo) como un sólido, m/z 332 [M+H]+.
Compuesto TX63569: El compuesto 202 (228 mg, 0.57 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 1 h) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con EtOAc, luego se lavó con KH2P04 saturado y salmuera, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50 %) para dar el compuesto TX63569 (68 mg, 36%) como un sólido. XH R N (500 MHz, CDC13) d 9.01 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.49 (m, 2H) , 7.55 (m, 3H) , 3.04 (dd, 1H, J = 6.5, 17.8 Hz), 2.94 (ddd, 1H, J = 7.3, 11.3, 17.8 Hz) , 2.64 (qd, 1H, J = 6.7, 12.7 Hz), 2.22 (m, 2H) , 1.88 (m, 1H) , 1.51 (s, 3H) , 1.37 (d, 3H, J = 6.7 Hz); m/z 330 [M+H]+.
Compuesto 203: El compuesto 25 (0.297 g, 1.18 mmol) se colocó en DCM (50 mL) y se agregó MgBr-Et20 (0.776 g, 3.0 mmol) seguido por i-Pr2NEt (0.42 mL, 2.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 40 minutos, tornándose anaranjada la reacción durante este periodo. Se agregó cloruro de benzoilo (0.347 g, 2.44 mmol) en DCM (3 mL) por goteo y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con solución acuosa saturada de NaHCC (10 mL) , las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un aceite rojizo. El producto se encontraba presente según el análisis de espectro de masa, MS : m/z [M+H]+ 357.0. Este material crudo se usó directamente en el siguiente paso. El residuo se colocó en EtOH (16 mL) , y se burbujeó gas nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos. Se agregó fenilhidrazina (0.5 mL, 5.08 mmol) a través de una jeringa y el vial fuertemente sellado se calentó durante la noche a 80 °C con agitación. Luego de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró hasta secar, se recogió en EtOAc (80 mL) , se lavó con KH2P04 acuoso saturado (15 ,mL) y solución acuosa saturada de NaHC03 (15 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un aceite color rojo. El producto se encontraba presente según el análisis de espectro de masa, MS: m/z [M+H]+ 429.1. Este material se usó directamente en el siguiente paso. La mezcla de cetal crudo se colocó en MeOH (20 mL) y se agregó HC1 1N (4 mL) . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se concentró y el residuo se particionó entre EtOAc y NaHCÜ3 acuoso saturado (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre gS0 , se filtró y se concentró para dar un aceite/sólido color rojo. El aceite/sólido se cromatografió 3 veces sucesivas sobre gel de sílice (malla 230-400, 26 g) usando Hexanos/EtOAc 20% para dar el isómero más polar (203, 94.4 mg) con una impureza de un isómero menos polar minoritario. MS : m/z [M+H]+ 385.1.
Compuesto 204: El compuesto 203 (91 mg, 0.237 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con KH2P04 (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 204 (90 mg) . m/z [M+H]+ 413.1.
Compuesto 205: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 N (aq) se agregó al compuesto 203 (90 mg, 0.22 mmol). Se agregó una mezcla 9:1 de EtOH/H20, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en EtOAc, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 10 g) usando Hexanos/EtOAc 20% como un vidrio color amarillo pálido para dar el compuesto 205 (22.8 mg) . m/z [M+H]+ 410.1.
Compuesto 206: El compuesto 205 (22.8 mg, 0.054 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH/THF 3:1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 6 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de KH2PO4 saturado, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) para dar el compuesto 206 (22 mg) como una espuma blancuzca. Este material se usó directamente en el siguiente paso.
Compuesto TX63605: El compuesto 206 (22 mg, 0.038 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 30 min) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche.
Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se cromatografió dos veces sobre gel de sílice usando Hexanos/EtOAc 3:1 luego se purificó por cromatografía preparativa en capa delgada usando Hexanos/EtOAc 3:1 para dar TX63605 (4.5 mg) como un vidrio. 1R RMN (500 Hz, CDC13) d 7.73-7.76 (m, 2H) , 7.36-7.60 (m, 9H) , 3.00-3.08 (m, 1H) , 2.85-2.95 (m, 1H) , 2.41-2.44 (m, 1H) , 1.92-2.10 (m, 2H) , 1.62 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) ; m/z [M+H]+ 408.1.
Compuesto 208: El compuesto 207 (4.0 g, 19 mmol) se colocó en t-,BuOH, y se agregó una solución de KOt-Bu en t-BuOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y se agregó iodometano. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a temperatura ambiente, se detuvo con NH4C1 saturado (aq) , y se concentró. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, · luego se secó con gS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 10 %) para dar el compuesto 208 (2.5 g, 55%) como un líquido color amarillo pálido: m/z 177 ( -CH3OCH2OH) .
Compuesto 209: El compuesto 208 (2.5 g, 10 mmol) se colocó en EtOAc bajo N2 y se agregó Pd/C 10%. El recipiente se purgó cuidadosamente con H2 y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar el compuesto 209 (2.5 g, 99%) como un sólido. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 4.70 (d, 1H, J = 7 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 7 Hz), 3.65 (t, 1H, J = 6 Hz) , 3.38 (s, 3H) , 2.58 (td, 1H, J = 7, 17 Hz), 2.25 (td, 1H, J = 7, 17 Hz), 1.91 (m, 3H) , 1.77 (m, 2H) , 1.53 (m, 1H) , 1.23 (s, 6H) , 1.10 (m, 1H) , 1.01 (s, 3H) .
Compuesto 210: Una mezcla del compuesto 209 (2.5 g, 10 mmol) , etilenglicol, y ácido p-toluenosulfónico hidratado en tolueno se calentó a reflujo durante 3 h con eliminación azeotrópica de agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con NaHC03 saturado (aq) y salmuera, luego se secó con gSC y se concentró. El residuo crudo se colocó en CH2C12 y se agregó PDC (1.5 equiv. ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h.' La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (se eluyó con CH2CI2) y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 10 %) para dar el compuesto 210 (1.8 g, 73%) como un aceite incoloro. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 3.90 (m, 4H), 2.33 (m, 1H), 2.10 (m, 2H) , 1.94 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H) , 1.72 (m, 2H) , 1.49 (m, 1H) , 1.26 (m, 1H) , 1.25 (s, 3H) , 1.20 (s, 3H) , 0.88 (s, 3H) ..
Compuesto 211: El compuesto 210 (0.81 g, 3.4 mmol) se colocó en formiato de etilo (8.2 mL) , se enfrió a 0 °C, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso, 9.6 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con t-BuOMe, se enfrió a 0 °C, y se detuvo con HC1 concentrado (4.25 mL) . La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 211 (0.92 g, cuantitativo) como un aceite viscoso, m/z 267 [M+H]+.
Compuesto 212: Una mezcla de 211 (0.90 g, 3.4 mmol) y metilhidrazina (0.20 g, 4.4 mmol) en etanol (20 mL) se calentó a 65 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50 a 75 %) para dar 212 (0.25 g, 27%) como un aceite viscoso, m/z 277 [M+H]+.
Compuesto 213: El compuesto 212 (0.25 g, 0.91 mmol) se colocó en THF, y se agregó HC1 1 N (aq) . La mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con NaHC03 saturado (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgSC^, y se concentró para dar el compuesto 213 (0.19 g, 90%) como un sólido, m/z 233 [M+H]+.
Compuesto 214: Una solución del compuesto 213 (0.27 g, 1.2 mmol) en THF se agregó a una solución a -78 °C de LDA (2.5 equiv.) en THF. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min, luego se agregó una solución de TsCN (1.3 equiv.) en THF. La reacción se agitó a -78 °C durante otros 30 min, luego se detuvo con NH4C1 saturado (aq) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en CH2C12 50 %) para dar el compuesto 214 (0.24 g, 80%) como un sólido, m/z 258 [M+H]+.
Compuesto TX63436: El compuesto 214 (90 mg, 0.35 mmol) se disolvió en D F seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Luego, se agregó piridina, y la reacción se agitó a 60 °C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con HC1 1 N (aq) , NaHC03 saturado (aq) , y salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se recristalizó a partir de EtOAc para dar TX63436 (41 mg, 46%) como un sólido cristalino. 1H R N (500 MHz, CDC13) d 7.24 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.95 (br t, 1H, J = 10 Hz) , 2.82 (dd, 1H, J = 8, 15 Hz), 2.18 (dd, 1H, J = 10, 15 Hz) , 1.81 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) ; m/z 256 [M+H]+.
Compuesto 216: El compuesto 215 (2.8 g, 9.5 mmol) se colocó en THF (75 mL) bajo N2 y se agregó Pd/C 10% (0.25 g) . La reacción se enfrió a 0 °C y el recipiente se purgó cuidadosamente con H2. La reacción se agitó a 0 °C durante 8 h, luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El recipiente se enfrió nuevamente a 0 °C y se agregó una porción adiciona"! de Pd/C 10% (0.20 g) . El recipiente se purgó cuidadosamente con H2 y la reacción se agitó a 0 °C durante 8 h, luego se agitó 3 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se colocó en MeOH (50 mL) y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso, 0.5 mL) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró. La mezcla se diluyó con NH4C1 saturado (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 3 a 5 %) para dar el compuesto 216 (1.18 g, 42%) como un aceite, m/z 297 [M+H]+.
Compuesto 217: Una mezcla del compuesto 216 (0.95 g, 3.2 mmol), etilenglicol, y ácido p-toluenosulfónico hidratado en tolueno se calentó a reflujo durante 3 h con eliminación azeotrópica de agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHC03 saturado (aq) , y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con gS04, y se concentró para dar el compuesto 217 (1.09 q, cuantitativo) como un aceite, m/z 342 [M+H]+.
Compuesto 218: El compuesto 217 (1.33 g, 3.91 mmol) se colocó en THF, y se agregó TBAF hidratado (1.1 equiv. ) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 d, agregándose porciones de TBAF hidratado (0.55 equiv.) después de 8 y 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con' salmuera, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 40 %) para dar el compuesto 218 (0.83 g, 94%) como un sólido, m/z 227 [M+H]+.
Compuesto 219: El compuesto 218 (0.83 g, 3.67 mmol) se colocó en CH2C12 y se agregó PDC (1.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (se eluyó con CH2C12) y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 10 %) para dar el compuesto 219 (0.82 g, cuantitativo) como un sólido, m/z 225 [ +H]+.
Compuesto 220: El compuesto 219 (0.80 g, 3.6 mmol) se colocó en formiato de etilo, se enfrió a 0 °C, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se' agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se detuvo con NH4C1 saturado (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 220 (0.90 g, cuantitativo) como un sólido, m/z 253 [M+H]+.
Compuesto 221: Una mezcla de 220 (0.70 g, 2.8 mmol) y metilhidrazina (0.32 g, 6.9 mmol) en etanol (13 mL) se calentó a 65 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 80 a 100 %) para dar un sólido blanco opaco. El residuo se colocó en THF, y se agregó HC1 1 N (aq) . La mezcla se agitó durante 3 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con NaHCC>3 saturado (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS0,j, y se concentró para dar el compuesto 221 (0.50 g, 83%) como un sólido, m/z 219 [M+H]+.
Compuesto 222: El compuesto 221 (225 mg, 1.03 mmol) se colocó en formiato de etilo, se enfrió a 0 °C, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se detuvo con KH2P04 saturado (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 222 (0.28 g, cuantitativo) como un sólido, m/z 247 [M+H]+.
Compuesto 223: El compuesto 222 (0.28 g, 1.03 mmol) se colocó en una mezcla 9/1 de etanol/agua, y se agregó clorhidrato de hidroxilamina . La mezcla de reacción se agitó ¦durante la noche a 60 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 saturado (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se secó con MgSC y se concentró para dar el compuesto 223 (0.26 q, cuantitativo) como un sólido, m/z 244 [M+H]+.
Compuesto 224: El compuesto 223 (0.25 g, 1.03 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 1/1, se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso), y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de KH2PO4 saturado y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 224 (0.15 g, 60%) como un sólido, m/z 244 [M+H]+.
Compuesto TX63533: El compuesto 224 (150 mg, 0.62 mmol) se disolvió en D F seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina, y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó lh. Luego, se agregó piridina, y la mezcla de reacción luego se agitó a 60 °C durante 2 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N (aq) , NaHC03 saturado (aq) , y salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. Las fracciones acuosas combinadas se extrajeron con CHCI3, que se secó con MgS04 y se concentró. El producto crudo combinado se purificó mediante cromatografía sucesiva en columna, primero (gel de sílice, EtOAc en CH2CI2 50 %) , luego (gel de sílice, MeOH en CH2C12 2 %) para dar TX63533 (30 mg, 20%) como un sólido. XH RMN (500 Hz, CDC13) d 8.28 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 2.95 (ddd, 1H, J = 6.2, 10.8, 13.9 Hz), 2.86 (qd, 1H, J = 6.5, 13.7 Hz) , 2.73 (dd, 1H, J = 6.1, 13.9 Hz), 2.46 (dd, 1H, J = 10.8, 13.9 Hz), 1.36 (sr 3H) , 1.33 (d, 3H, J = 6.6 Hz); m/z 242 [M+H]+.
Compuesto 225: El compuesto 216 (0.61 g, 2.1 mmol) se colocó en MeCN, luego se agregaron hexametildisilazano (10 equiv) y Nal (5 equiv. ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se agregó clorotrimetilsilano (5 equiv. ) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con NH4C1 saturado (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con gS04, y se concentró. El residuo se colocó en EtOAc, se filtró a través de un tapón corto de sílice (se eluyó con EtOAc), y se concentró. El residuo se colocó en MeCN, se agregó Pd(OAc)2 (2 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró . a través de un tapón corto de sílice (se eluyó con EtOAc) , se lavó con NaHC03 saturado (aq) y salmuera, se secó con MgSCj, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 10 %) para dar el compuesto 225 (0.48 g, 79%) como un sólido blanco, m/z 295 [M+H]+.
Compuesto 226: Una solución del compuesto 225 (0.47 g, 1.6 mmol) en THF se agregó a una solución a 0 °C de KHMDS (2 equiv.) en THF. La solución se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se agregó ioduro de metilo (4 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, se detuvo con NHC1 saturado (aq) , y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía - en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 5 a 10 %) para dar el compuesto 226 (0.40 g, 81%) como un sólido blanco, m/z 309 [M+H]+.
Compuesto 227: El compuesto 226 (0.39 g, 1.3 mmol) se colocó en THF bajo N2 y se agregó Pd/C 10%. El recipiente se purgó cuidadosamente con H2 y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar el compuesto 227 (0.39 g, 99%) como un aceite, m/z 311 [M+H] + .
Compuesto 228: El compuesto 227 (0.39 g, 1.3 mmol) se colocó en CH2CI2 (2 mi) , luego se agregó metiletildioxolano (3 mi), etilenglicol (1 gota), y ácido p-toluenosulfónico (cat.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 d, se detuvo con NaHCC>3 saturado (aq) , y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 228 (0.44 g, 99%) como un aceite, m/z 355 [M+H]+.
Compuesto 229: El compuesto 228 (0.44 g, 1.3 mmol) se colocó en THF, y se agregó una solución de TBAF en THF (1.0 M, 2 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 d, agregándose porciones de TBAF hidratado (0.65 equiv. ) después de 24 y 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 saturado (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS0 , y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 40 %) para dar el compuesto 229 (0.27 g, 89%) como un sólido, m/z 241 [M+H]+.
Compuesto 230: El compuesto 229 (0.27 g, 1.1 mmol) se colocó en CH2CI2 y se agregó PDC (1.5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (se eluyó con CH2CI2) y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía, en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 20 %.) para dar el compuesto 230 (0.24 g, 90%) como un sólido, m/z 239 [M+H]+.
Compuesto 231: El compuesto 230 (0.23 g, 0.97 mmol) se colocó en formiato de etilo, se enfrió a 0 °C, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se detuvo con NH4C1 saturado (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 231 (0.29 g, cuantitativo) como un sólido, m/z 267 [M+H]+.
Compuesto 232: Una mezcla de 231 (0.29 g, 0.97 mmol) y metilhidrazina (90 mg, 2.0 mmol) en etanol (0.5 mL) se calentó a 65 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 75 %) para dar un sólido blanco. El residuo se colocó en THF, y se agregó HC1 1 N (aq) . La mezcla se agitó durante 2 d a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se detuvo con NaHC03 saturado (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 232 (0.17 g, 76%) como un sólido, m/z 233 [M+H]+.
Compuesto 233: El compuesto 232. (0.17 g, 0.73 mmol) se colocó en formiato de etilo, se enfrió a 0 °C, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se detuvo con KH2P04 saturado (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 233 (0.19 g, 96%) como un sólido, m/z 261 [M+H]+.
Compuesto 234: El compuesto 233 (0.19 g, 0.73 mmol) se colocó en una mezcla de etanol/agua 8/1, y se agregó clorhidrato de hidroxilamina . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 saturado (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró para dar el compuesto 234 (0.17 g, 91%) como un sólido amarillo pálido, m/z 258 [M+H]+.
Compuesto 235: El compuesto 234 (0.17 g, 0.66 mmol) se disolvió en una mezcla de metanol/THF 1/1, se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso), y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de KH2P04 saturado y se extrajo con EtOAc, luego se lavó con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en CH2C12 50 %) para dar el compuesto 235 (0.12 g, 71%) como un sólido blanco, m/z 258 [M+H]+.
Compuesto TX63559: El compuesto 235 (0.12 g, 0.47 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó lh. Luego, se agregó piridina, y la mezcla de reacción luego se agitó a 60 °C durante 5 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en CH2C12 50 %) para dar TX63559 (85 mg, 71%) como un sólido. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.29 (s, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.11 (dd, 1H, J = 6.3, 11.3 Hz), 2.67 (dd, 1H, J = 6.3, 13.8 Hz), 2.60 (dd, 1H, J = 11.4, 13.6 Hz) , 1.40 (s, 6H) , 1.32 (s, 3H) ; m/z 256 [M+H]+.
Compuesto 236: A una solución de 68 (260 mg, 0.70 mmol) en dioxano (4 mL) se agregó EtaN (0.5 mL) y Cul (6.7 mg, 0.035 mmol) . Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla por 15 min. Se agregaron TMS-acetileno (207 mg, 2.11 mmol) y (Ph3P)2PdCl2 (14.8 mg, 0.021 mmol), y la mezcla se calentó en un recipiente sellado a 80 °C durante la noche. La mezcla se enfrió y se concentró. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 20%) dio 9 mg (3%) de 236 como un sólido blanco. MS (APCI) : m/z 387.1 [M+H]+.
Compuesto 237: El compuesto 236 (30 mg, 0.077 mmol) se colocó en THF (3 mL) y se agregó HC1 1M (0.5 mL) . La solución se agitó durante 3 d, luego se diluyó con NaHC03 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2*25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se concentró para dar 26 mg (98%) de 237 como un aceite. MS (APCI) : m/z 343 [M+H] + .
Compuesto 238: Una solución de 237 (26 mg, 0.076 mmol) en formiato de etilo (3 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (0.2 g, 30 % en peso en eOH) por goteo, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se detuvo mediante la adición de KH2PO4 acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2*25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 26 mq- (>100%) de 238 como un aceite. MS (APCI) : m/z 299 [M+H]+.
Compuesto 239: El compuesto 238 (0.076 mmol) se colocó en EtOH (3 mL) y agua (0.5 mL) . Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (5.8 mg, 0.084 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante la noche. La solución se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con NaHCC>3 acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secó sobre gS04, y se concentró para dar 27 mg (>100%) de 239 como un sólido color tostado. MS (APCI) : m/z 296 [M+H]+.
Compuesto 240: El compuesto 239 (0.076 mmol) se colocó en THF (3 mL) y eOH (1 mL) y se agregó NaOMe (0.1 g, 30 % en peso en MeOH) . La solución se calentó a 50 °C durante 4 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó KH2P04 acuoso saturado (10 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. La cromatografía flash (1:4 EtOAc/DCM) dio 11 mg (50%) de 240 como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 296 [M+H]+.
Compuesto TX63651: El compuesto 240 (11 mg, 0.0.037 mmol) se colocó en DMF (2 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó N, W-dibromodimetilhidantoína (6.4 mg, 0.022 mmol) y la solución se agitó 3 h a 0 0 C. Se agregó piridina (0.05 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante la noche. Luego de enfriar, la solución se concentró bajo vacío para dar aceite marrón. La cromatografía flash (EtOAc/Hexano 25%) dio 6 mg (55%) de TX63651 como un sólido blanco. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.45 (s, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.63 (s, 1H) , 2.85-2.78 (dd, 1H, J = 5.9, 11.5, 5.6 Hz) , 2.61-2.52 (m, 1H) , 2.18-2.13 (dd, 1H, J = 1.9, 10.26, 1.9), 1.99-1.93 (m, 1H) , 1.92-180 (m, 1H) , 1.48 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) ; MS (APCI): m/z 294 [M+H]+ .
Compuesto 241: El compuesto 68 (305 mg, 0.826 mmol) se disolvió en DMAc (5 mL) . A esta' solución se agregó Zn(CN)2 (65 mg, 0.56 mmol), dppf (95 mg, 0.17 mmol) y Na2C03 (90 mg, 0.83 mmol) . Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 10 min. Se agregó Pd(OAc)2 (20 mg, 0.09 mmol) y se burbujeó nitrógeno durante 10 min. La suspensión se calentó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se detuvo con 25 mL de agua y. se extrajo con éter (2<50 mL) . Los extractos orgánicos se concentraron, se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 5-20% para dar 241 como un sólido blanco opaco (0.2? g, 80% de rendimiento) . MS (APCI) : [M+H]+ 316.
Compuesto 242: Una solución de 241 (145 mg, 0.46 mmol) en MeOH (5 mL) se trató con HC1 3N(aq) (1.5 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se extrajo con EtOAc (2x25 mL) y NaHC03 saturadooq) (15 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04, se concentró para dar 241 como una espuma (120 mg, 96%) . MS (APCI): [M+H]+ 272.
Compuesto 243: A una solución de 242 (120 mg, 0.44 mmol) en 5 mL de HCOOEt a temperatura ambiente, se agregó NaOMe en MeOH 30% (0.5 g, 6 eq) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se volcó sobre agua y se acidificó con KH2P04 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar 243 (130 mg, 100% de rendimiento) . MS (APCI) : [ +H]+ 300.
Compuesto 244: A una solución de 243 (130 mg, 0.44 mmol) en 5 mL de EtOH, se agregó sal de HCl de NH2OH (62 mg, 2 eq) , y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar 244 (130 mg, 100%) . MS (APCI) : [M+H] + 297.
Compuestos 245 y 246: A una solución de 244 (130 mg, 0.44 mmol) en 2 mL de THF y 1 mL de MeOH, se agregó NaOMe 30% (0.66 g, 8 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante 6 horas. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con KH2PO4 (sat. , 15 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar una mezcla de 245 y 246 (130 mg, 100% de rendimiento) . MS (APCI) : 297 [M+H]+ y 315.
TX63613 y TX63619: A una mezcla de 245 y 246 (130 mg, 0.44 mmol) en 2 mL de DMF a 0 °C, se agregó DBDMH (72 mg, 0.55 eq) , y la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (1 g, 30 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacío, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 10-100% para recoger primero dicarbonitrilo TX63613 menos polar como un sólido blanco opaco (50 mg, 39% de rendimiento). lti RMN (500 Hz, CDC13) d 8.36 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H), 2.90 (dd, 1H, J=15, 5 Hz) , 2.64 (ddd, 1H, J=15, 10, 5 Hz), 2.12 (d, 1H, J=10 Hz) , 1.98 (dd, 1H, J=15, 5 Hz), 1.86 (ddd, 1H, J=25, 15, 5 Hz) , 1.45 (s, 3H) , 1.28 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H); MS (APCI) : [M+H]+ 295; y luego carboxamida TX63619 más polar como un sólido blanco opaco (10 mg, 8% de rendimiento). H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.46 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 7.26 (s, 1H), 3.93 (s, 3H) , 2.85 (dd, 1H, J=15, 5 Hz), 2.62-2.66 (m, 1H) , 2.15 (d, 1H, J=10 Hz) , 1.89-1.92 (m, 1H) , 1.71-1.84 (m, 1H) , 1.41 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 1.10 (s, 3H) ; MS (APCI) : [M+H]+ 313.
Compuesto 247: El compuesto 241 (110 mg, 0.34 mmol) se agregó a 10 mL de MeOH saturado con HC1 y la mezcla se calentó a 60 °C durante 16 horas en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se concentró, y se detuvo con K2CO3 (conc, 25 mL) , y se extrajo con EtOAc (2*25mL) . Los extractos se secaron con MgS04 y se concentró para dar 247 como un sólido blanco (105 mg, 100% de rendimiento). MS (APCI): m/z [M+H]+ 305.
Compuesto 248: A una solución de 247 (105 mg, 0.36 mmol) en 5 mL de HCOOEt a temperatura ambiente, se agregó NaOMe en MeOH 30% (0.2 g, 3eq) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se volcó sobre agua y se. acidificó con KH2P04 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar 247 (110 mg, 88% de rendimiento). MS (APCI): m/z [M+H]+ 347.
Compuesto 249: A una solución de 248 (110 mg, 0.32 mmol) en 5 mL de EtOH, se agregó sal de HC1 de NH2OH (50 mg, 2eg) , y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar 249 (110 mg, 100%). MS (APCI): m/z [M+H]+ 344.
Compuesto 250 y 251: A una solución de 248 (110 mg, 0.32 mmol) en 2 mL de THF y 1 mL de MeOH, se agregó NaOEt (40 mg de Na metálico en 1 mL de EtOH, 5 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante 6 horas. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con KH2P04 (sat., 15 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacío para dar una mezcla de 250 y 251 (110 mg, 100% de rendimiento). MS (APCI) : m/z [M+H]+ 316 y 344.
Compuesto TX63630 y TX63631: A una mezcla de 250 y 251 (110 mg, 0.32 mmol) en 2 mL de DMF a 0 °C, se agregó DBDMH (51 mg, 0.55 eq) , y la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (1 g, 40 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacío, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 10-100% para dar el etiléster TX63630 menos polar como un sólido blanco opaco (40 mg, 37% de rendimiento). XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.48 (s, 1H) , 4.40-4.34 (q, 2H, J = 7.1, 7.2, 7.1 Hz) , 4.15 (s, 3H) , 3.10-3.00 (dd, 1H, J = 5.3, 12.32, 5.3 Hz) , 2.75-2.63 (m, 1H) , 2.18-2.12 (dd, 1H, J = 1.7, 10.49, 1.8), 2.01-1.93 (dd, 1H, J = 6.91, 6.44, 1.93), 1.92-1.81 (m, 1H) , 1.48 (s, 3H) , 1.44-1.37 (t, 3H, J = 7.13, 7.08), 1.31 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) ; MS (APCI): m/z [M+H]+ 342. y se aisló el ácido TX63631 más polar como un sólido blanco opaco (13 mg, 13% de rendimiento). XH RMN (500 MHz, DMSO) d 13.40 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.92 (dd, 1H, J = 5.6, 11.8, 5.6 Hz), 2.63-2.54 (m, 1H) , 2.19-2.13 (m, 1H) , 1.95-1.88 (m, 1H) , 1.88-1.75 (m, 1H) , 1.42 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H) ; MS (APCI): m/z [M+H]+ 314.
Compuesto 252: A una solución de 241 (160 mg, 0.51 mmol) en tolueno (5 mL) se agregó azida de trimetilsililo (0.13 mL, 1.01 mmol) y luego óxido de tributilestaño (13 mg, 0.051 mmol). La mezcla se calentó durante la noche en un baño de aceite a 110 °C. La solución se enfrió y se transfirió a un recipiente de paredes gruesas. Se agregaron más porciones de azida de trimetilsililo (0.13 mL) y óxido de tributilestaño (13 mg) y la solución se calentó durante la noche en a 130 °C baño de aceite. Luego de enfriar, se agregó MeOH (5 mL) y la solución se concentró y se secó bajo vacio para dar 0.26 g del crudo 252 como un sólido anaranjado, MS (APCI) : m/z 359.1 [M+H]+.
Compuesto 253a: El compuesto 252 se colocó en DMF (5 mL) , y se agregó carbonato de potasio (0.35 g, 2.55 mmol) seguido por ioduro de metilo (0.16 mL, 2.55 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, se agregó agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio. La cromatografía flash (EtOAc/Hexano 50%) dio 112 mg (59%) de 253a como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 373.1 [M+H]+.
Compuesto 254a: El compuesto 253a (108 mg, 0.29 mmol) se colocó en THF (4 mL) y se agregó HC1 1M (1 mL) . La solución .se agitó durante 3 d, se diluyó con NaHCC>3 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2*50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre gS04 y se concentró para dar 95 mg (100%) de 254a como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 329.0 [M+H]+.
Compuesto 255a: Una solución de 254a (95 mg, 0.29 rnmol) en formiato de etilo (4 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (0.5g, 30 % en peso en MeOH) por goteo, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se detuvo mediante la adición de KH2P04 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 100 mg (97%) de 254a como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 357.0 [M+H]+. ' Compuesto 256a: El compuesto 255a (100 mg, 0.28 rnmol) sé colocó en EtOH (2 mL) , THF (2 mL) , y agua (0.5 mL) . Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (21 mg, 0.31 rnmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se calentó a 50 °C durante la noche. La solución se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con NaHCC acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 97 mg (98%) de 256a como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 354.0 [M+H]+.
Compuesto 257a: El compuesto 256a (97 mg, 0.27 mmol) se colocó en THF (3 mL) y MeOH (1 mL) y se agregó NaOMe (0.5 g, 30 % en peso en MeOH). La solución se calentó a 50 °C durante 4 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó KH2PO4 acuoso saturado (20 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (2>50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. La cromatografía flash (1:3 EtOAc/DCM) dio 86 mg (89%) de 257a como un sólido blanco. MS (APCI) : m/z 354.0 [M+H]+.
Compuesto TX63665: El compuesto 256a (86 mg, 0.24 mmol) se colocó en DMF (2 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó N, N' -dibromodimetilhidantoína (42 mg, 0.15 mmol) y la solución se agitó 2 h a 0 °C. Se agregó piridina (0.3 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante 5 h. Luego de enfriar, la solución se concentró y se secó bajo vacío para dar un sólido color marrón claro. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 15%) dio 64 mg (74%) de TX63665 como un sólido blanco. XH RMN (500 Hz, CDC13) d 8.53 (s, 1H) , 4.46 (s, 3H) , 4.24 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H, J = 6.1, 17.1 Hz) , 2.78 (m, 1H) , 2.24 (m, 1H), 1.87-2.05 (m, 2H) , 1.55 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) ; MS (APCI): m/z 352.0 [M+H]+.
Compuesto 253b: El compuesto 252 (0.41 mmol) se colocó en DMF (3 mL) , y se agregó K2C03 (0.28 g, 2.06 mmol) seguido por bromuro de bencilo (0.1 mL, 0.82 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche, se agregó agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2<50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacío. La cromatografía flash (EtOAc/Hexano 30-50%) dio 47 mg (26%) de 253b como una espuma blanca. S (APCI): m/z 449.3 [M+H]+.
Compuesto 254b: El compuesto 253b (44 mg, 0.098 mmol) se colocó en THF (3 mL) y se agregó HC1 1M (0.5 mL) . La solución se agitó durante 2 d, se diluyó con NaHC03 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar 40 mg (100%) de 254b como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 405.3 [M+H]+.
Compuesto 255b: Una solución de 254b (95 mg, 0.23 mmol) en THF (3 mL) y formiato de etilo (1 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (0.4 g, 30 % en peso en MeOH) por goteo, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se detuvo mediante la adición de KH2P0 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 105 mg (>100%) de 255b como una espuma blanca. MS (APCI): m/z 433.1 [M+H]+.
Compuesto 256b: El compuesto 255b (0.23 mmol) se colocó en EtOH (1 mL) , THF, (3 mL) , y agua (0.5 mL) . Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (19 mg, 0.28 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante 4 h, luego se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 100 mg (100%) de 256b como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 430.2 [M+H]+.
Compuesto 257b: El compuesto 256b- (100 mg, 0.23 mmol) se sµspendió en THF/ eOH 3:1 (4 mL) y se agregó NaOMe (0.4 g, 30 % en peso en MeOH) . La solución se calentó a 50 °C durante 4 h, luego se enfrió y se concentró. Se agregó KH2P0 acuoso saturado (20 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSC , se concentró, y se secó bajo vacio para dar 70 mg (70%) de 257b como una espuma blanca. MS (APCI) : m/z 430.2 [M+H]+.
Compuesto TX63729: El compuesto 257b (70 mg, 0.16 mmol) se colocó en DMF (2 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó ?,?'-dibromodimetilhidantoína (28 mg, 0.098 mmol) y la solución se agitó 90 min a 0 °C. Se agregó piridina (0.3 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante 3 h. Luego de enfriar, la solución se concentró y se secó bajo vacio para dar un sólido color marrón claro. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 5%) dio 55 mg (79%) de TX63729 como un sólido amarillo claro. XH RMN (400 Hz, CDC13) d 8.47 (s, 1H) , 7.38 (m, 5H), 5.81 (s, 2H) , 4.18 (s, 3H) , 3.08 (ddd, 1H, J = 1.6, 6.0, 17.1 Hz), 2.73 (ddd, 1H, J = 7.1, 11.7, 18.7, Hz), 2.18 (dd, 1H, J = 2.1, ,12.1 Hz), 1.81-1.99 (m, 2H) , 1.48 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) ; S (APCI): m/z 428.2 [M+H]+.
Compuesto 253c: El crudo 252 (0.41 mmol) se colocó en DMF (3 mL) , y se agregó K2C03 (0.28 g, 2.05 mmol) seguido por ioduro de isopropilo (0.2 mL, 2.05 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche, se agregó agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2>50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 0.18 g el material impuro 253c como un aceite marrón. MS (APCI): . m/z 401.2 [M+H] +.
Compuesto 254c: El crudo 253c (0.18 g) se colocó en THF (3 mL) y se agregó HC1 1M (0.5 mL) . La solución se agitó durante 5 d, se diluyó con NaHC03 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar 0.15 g de un aceite crudo. La cromatografía flash (EtOAc/Hexano 30%) dio 111 mg (76%) de 254c como un aceite incoloro. MS (APCI) : m/z 357.2 [M+H]+.
Compuesto 255c: Una solución 254c (0.11 g, 0.31 mmol) en THF (3 mL) y formiato de etilo (1 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (0.5 g, 30 % en peso en MeOH) por goteo, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se detuvo mediante la adición de KH2P04 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2>50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 113 mg (95%) de 255e como una espuma blanca. MS (APCI) : m/z 385.1 [M+H]+.
Compuesto 256c: El compuesto 255c (113 mg, 0.29 mmol) se colocó en EtOH (1 mL) , THF (2 mL) , y agua (0.5 mL) . Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (25 mg, 0.35 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante 3 h, luego se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2>50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 111 mg (99%) de 256c como un sólido blanco. MS (APCI): 382.2 [M+H]+.
Compuesto 257c: El compuesto 256c (111 mg, 0.29 mmol) se suspendió en THF:MeOH (4 mL) y se agregó NaOMe (0.5 g, 30 % en peso en MeOH) . La solución se calentó a 50 °C durante 4 h, luego se enfrió y se concentró. Se agregó KH2P04 acuoso saturado (20 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 112 mg (100%) de 257c como una espuma color amarillo claro. MS (APCI): m/z 382.2 [M+H]+.
Compuesto TX63734: El compuesto 257c (111 mg, 0.29 mmol) se colocó en DMF (3 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó N/N'-dibromodimetilhidantoína (50 mg, 0.17 mmol) y la solución se agitó 90 min. a 0 °C. Se agregó piridina (0.5 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante 4 h. Luego de enfriar, la solución se concentró y se secó bajo vacio para dar 0.18 g de un sólido color marrón claro. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 5%) dio 75 mg (68%) de TX63734 como un sólido amarillo claro. H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.50 (s, 1H), 5.16 (septuplete, 1H, J = 6.7 Hz) , 4.22 (s, 3H) , 3.13 (ddd, 1H, J = 1.3, 6.0, 17.1 Hz) , 2.77 (ddd, 1H, J = 7.1, 11.7, 17.1 Hz), 2.22 (dd, 1H, J = 2.2, 12.1 Hz), 1.94 (m, 2H), 1.71 (d, 6H, J = 6.7 Hz) , 1.52 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H); MS (APCI): m/z 380.2 [M+H]+.
Compuesto 258: El compuesto 241 (115 mg, 0.36 mmol) se suspendió en EtOH (2 mL) y se agregó hidroxilamina (70 mg, 50% 'solución en agua) . Se calentó a 50 °C durante la noche, luego se enfrió y se concentró para dar un sólido blanco para dar 258. MS (APCI) : m/z 349.1 [M+H]+.
Compuesto 259: El compuesto 258 (0.36 mmol) se suspendió en dioxano (1 mL) y se agregó una solución de dimetilacetal de dimetilacetamida (146 mg, 1.09 mmol) en dioxano (1 mL) . La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió y se concentró para dar un sólido amarillo. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 20%) dio 130 mg (96%) de 259 como un sólido blanco. MS (APCI) 373.1 [M+H]+.
Compuesto 260: El compuesto 259 (125 mg, 0.34 mmol) se colocó en THF (4 mL) y se agregó HC1 1M (1 mL) . La solución se agitó durante 2 d, se diluyó con NaHC03 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2*50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar 110 mg (100%) de 260 como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 329.1 [M+H]+.
Compuesto, 261: Una solución de 260 (110 mg, 0.33 mmol) en THF (2 mL) y formiato de etilo (2 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (0.6 g, 30 % en peso en MeOH) por goteo, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se detuvo mediante la adición de KH2P04 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 120 mg (100%) de 261 como un sólido blanco. MS (APCI) : m/z 357.1 [M+H]+.
Compuesto 262: El compuesto 261 (119 mg, 0.33 mmol) se suspendió en EtOH (2 mL) , THF (2 mL) , y agua (0.5 mL) . Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (28 mg, 0.40 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y luego se calentó a 50 °C durante la noche. La solución se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2*50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 15%) dio 90 mg (77%) de 262 como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 354.1 [M+H]+.
Compuesto 263: El compuesto 262 (90 mg, 0.25 mmol) se suspendió en THF (3 mL) y MeOH (1 mL) y se agregó NaOMe (0.5 g, 30 % en peso en MeOH). La solución se calentó a 50 °C durante 3 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. Se agregó KH2P04 acuoso saturado (20 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacío para dar 88 mg (98%) de 263 como un sólido amarillo claro. MS (APCI) : m/z 354.1 [M+H]+.
Compuesto TX63723: El compuesto 263 (88 mg, 0.25 mmol) se colocó en DMF (2 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó ?,?'-dibromodimetilhidantoina (43 mg, 0.15 mmol) y la solución se agitó 90 min. a 0 °C. Se agregó piridina (0.4 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante 4 h. Luego de enfriar, la solución se concentró y se secó bajo vacio para dar un sólido color marrón claro. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 5%) dio 68 mg (78%) de TX63723 como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.41 (s, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 3.02 (ddd, 1H, J = 1.3, 6.0, 17.3 Hz) , 2.64 (m, 1H) , 2.59 (s, 3H), 2.12 (dd, 1H, J = 2.1, 12.1 Hz) , 1.75-1.94 (m, 2H), 1.43 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.16 (s, 3H) ; MS (APCI) m/z 352.1 [M+H]+.
Compuesto 264: El crudo 252 (0.41 mmol) se colocó en piridina (3 mL) , y se agregó anhídrido acético (0.42 mL, 4.44 mmol). La solución se calentó a 110 °C durante 3 h, luego se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacío para dar 0.35 g de un aceite marrón oscuro. La cromatografía flash (EtOAc/Hexano 1:1) dio 225 mg del material impuro 264 como una espuma blanca. MS (APCI): m/z 373.1 [M+H]+.
Compuesto 265: El material impuro 264 (0.22 g, 0.59 mmol) se colocó en THF (3 mL) y se agregó HC1 1M (0.5 mL) . La solución se agitó durante 2 d, se diluyó con NaHC03 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar 0.20 g de una espuma cruda. La cromatografía flash (EtOAc/Hexano 1:1) dio 66 mg (34%) de 264 como un sólido blanco. MS (APCI) : m/z 329.1 [M+H]+.
Compuesto 266: Una solución de 265 (66 mg, 0.20 mmol) en THF (2 mL) y formiato de etilo (2 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (0.36 g, 30 % en peso en MeOH) por goteo, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se detuvo mediante la adición de KH2P04 acuoso saturado (20 mL) , y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacío para dar 71 mg (99%) de 266 como un sólido blanco. MS (APCI) : m/z 357.2 [M+H]+.
Compuesto 267: El compuesto 266 (71 mg, 0.20 mmol) se colocó en EtOH (1 mL) , THF (2 mL) , y agua (0.5 mL) . Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (17 mg, 0.24 mmol) y la reacción se calentó durante la noche a 50 °C, luego se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 1:1) dio 20 mg (28%) de 267 como un sólido blanco. MS (APCI) : m/z 354.2 [M+H]+.
Compuesto 268: El compuesto 267 (20 mg, 0.057 mmol) se colocó en THF/MeOH 1:1 (2 mL) y se agregó NaOMe (0.1 g, 30 % en peso en MeOH) . La solución se calentó a 50 °C durante 6 h, luego se enfrió y se concentró. Se agregó KH2P04 acuoso saturado (10 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacío para dar 20 mg (100%) de 268 como una espuma color beige. MS (APCI ) : m/z 354.1 [M+H]+.
Compuesto TX63735: El compuesto 268 (20 mg, 0.057 mmol) se colocó en DMF (2 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó W,iV-dibromodimetilhidantoina (9.7 mg, 0.034 mmol) y la solución se agitó 90 min. a 0 °C. Se agregó piridina (0.1 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante 4 h. Luego de enfriar, la solución se concentró y se secó bajo vacío. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 10%) dio 12 mg (60%) de TX63735 como un sólido blanco. 1H R N (400 MHz, CDC13) d 8.46 (s, 1H) , 4.23 (s, 3H) , 3.06 (ddd, 1H, J =1.0, 6.0, 11.2 Hz) , 2.75 (ddd, 1H, J = 7.2, 11.7, 17.1 Hz) , 2.62 (s, 3H) , 2.19 (dd, 1H, J = 2.0, 12.1 Hz) , 1.95 (m, 2H) , 1.50 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H), 1.24 (s, 3H) ; MS (APCI): m/z 352.1 [M+H]\ Compuesto 269: A una solución de 241 (0.47 g, 1.49 mmol) en EtOH (6 mL) se agregó agua (3 mL) seguida por KOH (0.42 g, 7.45 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. Se agregó solución saturada de KH2P04, y la mezcla se extrajo con EtOAc (2^50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSC , se concentró, y se secó bajo vacio para dar 0.50 g' (100%) de 269 como una espuma blanca. MS (APCI) : m/z 334.2 [M+H]+.
Compuesto 270: Se agregó DMA-dimetilacetal (2 mL) a 269 (135 mg, 0.40 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h. La solución se enfrió y se concentró para dar 270 como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 403.3 [M+H]+.
Compuesto 271: Se suspendió clorhidrato de hidroxilamina (3G mg, 0.52 mmol) en dioxano (1 mL) y se agregó Et3N (0.073 mL, 0.52 mmol). La mezcla se sónico durante varios minutos. Se agregó una solución de 270 (0.40 mmol) en dioxano (2 mL) seguida por ácido acético (50 mg, 0.83 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h, y luego se agregó más clorhidrato de hidroxilamina (5 mg) seguido por ácido acético (100 mg) . La mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con NaHC03 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 150 mg de una espuma blanca pegajosa. La cromatografía flash (EtOAc/Hexano 25%) dio 86 mg (58%) de 271 como una espuma blanca. MS (APCI) : m/z 373.2 [M+H]+.
Compuesto 2.72: El compuesto 271 (83 mg, 0.22 mmol) se colocó en THF (2 mL) y se agregó HC1 1M (0.5 mL) . La solución se agitó 2 d, luego se diluyó con NaHC03 saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 75 mg (100%) de 272 como una espuma blanca. MS (APCI): m/z 329.1 [M+H]+.
Compuesto 273: El compuesto 272 (73 mg, 0.22 mmol) se colocó en THF (2 mL) y formiato de etilo (1 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (0.4 g, 30 % en peso en MeOH) por goteo, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se detuvo mediante la adición de KH2P04 acuoso saturado (10 mL) , y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacío para dar 85 mg (>100%) de 273 como un sólido amarillo claro. MS (APCI): m/z 357.1 [M+H]+.
Compuesto 274: El compuesto 273 (0.22 mmol) se colocó en THF (2 mL) , EtOH (1 mL) y agua (0.5 mL) . Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (23 mg, 0.33 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante 3 h. La solución se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 80 mg (>100%) de 274 como una espuma color amarillo claro. MS (APCI) : m/z 354.1 [M+H]+.
Compuesto 275: El compuesto 274 (Paso 5) (0.22 mmol) se colocó en THF/MeOH 2:1 (3 mL) y se agregó NaOMe (0.4 g, 30 % en peso en MeOH) . La solución se calentó a 50 °C durante 3 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. Se agregó KH2P04 acuoso saturado (10 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 78 mg de una espuma color amarillo claro. La cromatografía flash (EtOAc/Hexano 25%) dio 60 mg (77%) de 275 como una espuma blanca. MS (APCI) : m/z 354.2 [M+H]+.
Compuesto TX63760: El compuesto 275 (59 mg, 0.17 mmol) se colocó en DMF (2 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó N,Z\J'-dibromodimetilhidantoína (29 mg, 0.10 mmol) y la solución se agitó 90 min a 0 °C. Se agregó piridina (0.3 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante 4 h. Luego de enfriar, la solución se concentró y se secó bajo vacio para dar un sólido color marrón claro. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 5%) dio 49 mg (84%) de TX63760 como un sólido blanco. XH R N (400 MHz, CDC13) d 8.46 (s, 1H) , 4.24 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H, J = 5.8, 17.7Hz), 2.80 (ddd, 1H, J = 7.1, 11.6, 17.5 Hz), 2.48 (s, 3H) , 2.19 (dd, 1H, J = 1.7, 12.1 Hz), 1.95 (m, 2H) , 1.50 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) ; MS (APCI): m/z 352.2 [ +H]+.
Compuesto 276: El compuesto 269 (29 mg, 0.087 mmol) se suspendió en DMF-DMA (2 mL) y se calentó a 80 °C durante la noche. La solución se enfrió y se concentró para dar 276 como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 389.1 [M+H]+.
Compuesto 277: El compuesto 276 (0.087 mmol) se colocó en dioxano (1 mL) y se agregó HOAc (4 gotas) seguido por metilhidrazina (1 gota) . La solución se calentó a 80 °C durante 2 h, luego se enfrió y se concentró para dar el compuesto del titulo 277 como un sólido blanco opaco. MS (APCI): m/z 372.1 [M+H]+.
Compuesto 278: El compuesto 277 (0.087 mmol) se colocó en THF (3 mL) y se agregó HC1 1M (0.5 mL) . La solución se agitó durante la noche, se diluyó con NaHC03 saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2^25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre gS04 y se concentró para dar 28 mg (100%) de 278 como un aceite color amarillo claro. S (APCI) : m/z 328.1 [M+H]+.
Compuesto 279: El compuesto 278 (28 mg, 0.087 mmol) en formiato de etilo (2 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (0.15 g, 30 % en peso en MeOH) por goteo, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se detuvo mediante la adición de KH2P04 acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 30 mg (97%) de 279 como un aceite. MS (APCI): m/z 356.0 [M+H]+.
Compuesto 280: El compuesto 279 (30 mg, 0.084 mmol) se colocó en EtOH (3 mL) y agua (0.5 mL) . Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (9 mg, 0.13 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante la noche. La solución se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2>25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 28 mg (94%) de 280 como una espuma color tostado. MS (APCI): m/z 353.0 [M+H]+.
Compuesto 281: El compuesto 280 (28 mg, 0.079 mmol) se colocó en THF/MeOH 4:1 (2 mL) y se agregó NaOMe (0.15 g, 30 % en peso en MeOH) . La solución se calentó a 50 °C durante 4 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó KH2P04 acuoso saturado (10 mL) , y la mezcla, se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS0 , y se concentró. La cromatografía flash (MeOH/CHCl3 2- 5%) dio 22 mg (79%) de 280 como un vidrio transparente. MS (APCI) : m/z 353.0 [M+H] + .
Compuesto TX63714: El compuesto 281 (21 mg, 0.060 mmol) se colocó en DMF (2 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó W^W-dibromodimetilhidantoina (10.2 mg, 0.15 mmol) y la solución se agitó 2 h a 0 °C. Se agregó piridina (0.1 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante 6 h. Luego -de enfriar, la solución se concentró y se secó bajo vacío para dar un sólido color marrón claro. La cromatografía flash (100% EtOAc) dio 15 mg (71%) de TX63714 como una espuma blanca pegajosa. *H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.45 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H), 3.83 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H) , 2.60 (m, 1H) , 2.48 (ddd, 1H, J = 6.6, 11.4, 16.1 Hz) , 2.21 (dd, 1H, J = 2.0, 12.0 Hz), 1.78-1.97 (m, 2H) , 1.49 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) ; MS (APCI): m/z 351.1 [M+H]+.
Compuesto TX63587: Se mezcló el compuesto TX63445 (0.052 g, 0.14 mmol), K3P04 (0.086 g, 0.40 mmol), ácido 4- fenoxifenilborónico (0.047 g, 0.22 mmol) y dimetoxietano (6 mL) y la mezcla se burbujeó con N2 durante 3-5 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.014 g, 0.012 mmol) y la reacción se burbujeó durante otros 3-5 minutos. El vial se selló fuertemente y se calentó a 80 °C durante la noche con agitación. La reacción se enfrió y se concentró hasta secar. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 8g) usando Hexanos/EtOAc 3:1 para dar TX63587 (25.3 mg) como un sólido blanco. *H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.58 (s, 1H) , 7.38 (dd, 2H, J = 7.6, 8.1 Hz), 7.25 (m, 2H) , 7.17 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.07 (d, 4H, J = 7.5 Hz) , 3.83 (s, 3H) , 2.65 (dd, 1H, J = 6.0, 16.1 Hz), 2.52 (m, 1H) , 2.21 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 1.92 (dd, 1H, J = 6.6, 13.4 Hz) , 1.83 (dddd, 1H, J = 6.0, 12.5, 12.8, 12.8 Hz) , 1.55 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) ; m/z [M+H]+ 438.0.
Compuesto TX63588: Se mezcló el compuesto TX63445 (0.054 g, 0.146 mmol), K3P04 (0.090 g, 0.42 mmol), pinacoléster de ácido l-metil-lH-pirazol-4-borónico (0.048 g, 0.23 mmol) y dimetoxietano (6 mL) y la mezcla se burbujeó con N2 durante 3-5 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.016 g, 0.014 mmol) y la reacción se burbujeó durante otros 3-5 minutos. El vial se selló fuertemente y se calentó a 80 °C durante la noche con agitación. La reacción se dejó enfriar y se concentró hasta secar. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 10 g) usando EtOAc/Hexano 50-100% para dar TX63588 (11.6 mg) como un sólido blanco. lH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.47 (s, 1H), 7.57 (s, 1H) , 7.45 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 2.68 (ddd, 1H, J = 1.1, 6.0, 15.8 Hz) , 2.52 (dddd, 1H, J = 6.9, 7.9, 8.0, 11.6 Hz) , 2.17 (dd, 1H, J = 1.9, 12.0 Hz) , 1.92 (dd, 1H, J = 6.6, 13.5 Hz) , 1.86 (m, 1H) , 1.49 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) ; m/z [M+H] + 350.0.
Compuesto TX63600: Se mezcló el compuesto TX63445 (0.049 g, 0.141 mmol), K3PO4 (0.091 g, 0.43 mmol) , ácido naftalen-2-borónico (0.042 g, 0.28 mmol) y dimetoxietano (7 mL) y la mezcla se burbujeó con N2 durante 3-5 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.014 g, 0.012 mmol) y la reacción se burbujeó durante otros 3-5 minutos. Luego el vial se selló fuertemente y se calentó a 80 °C durante la noche con agitación. La reacción se enfrió y se concentró hasta secar. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 10 g) usando Hexanos/EtOAc 3:1 para dar TX63600 (23.2 mg) como un sólido blanco opaco. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.54 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J=5 Hz) , 7.86-7.90 (m, 2H) , 7.78 (s ancho, 1H) , 7.54-7.56 (m, 1H) , 7.42 (br d, 1H, J=10 Hz) , 7.25 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2.70 (dd, 1H, J=12.5, 5 Hz), 2.56-2.63 (m, 1H) , 2.25 (dd, 1H,' J=12.5, 2.5 Hz), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.55 (s, 3H) , 1.29 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) ; m/z [M+H]+ 396.1.
Compuesto TX63603: Se mezcló el compuesto TX63445 (0.051 g, 0.146 mmol) , K3P04 (0.093 g, 0.44 mmol), ácido naftalen-l-borónico (0.053 g, 0.35 mmol) y dimetoxietano (7 mL) y la mezcla se burbujeó con N2 durante 3-5 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.018 g, 0.016 mmol) y la reacción se burbujeó durante otros 3-5 minutos. Luego el vial se selló fuertemente y se calentó a 80 °C durante la noche con agitación. La reacción se enfrió y se concentró hasta secar. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 10 g) usando Hexanos/EtOAc 3:1 para dar TX63603 (17 mg) como una mezcla de at ropisómeros en conversión como un vidrio amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.58 (s, 1H) , 7.93-7.96 (m, 2H), 7.35-7.56 (m, 5H) , 3.59 (s, 1.5H), 3.58 (s, 1.5H), 2.25-2.48 (m, 3H) , 1.85-1.88 (m, 2H) , 1.61 (s, 1.5H), 1.58 (s, 1.5H), 1.28 (s, 1.5H), 1.27 (s, 1.5H), 1.23 (s, 3H) ; m/z [M+H]+ 396.1.
Compuesto TX63625: Se mezcló el compuesto TX63445 (0.053 g, 0.152 mmol), K3P04 (0.088 g, 0.42 mmol), ácido 3.5-dimetilisoxazol-4-borónico (0.042 g, 0.30 mmol) y dimetoxietano (6 mL) y se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla agitada durante 3-5 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.014 g, 0.013 mmol) y se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla agitada durante 3-5 minutos. El vial se selló fuertemente y se calentó a 80 °C durante la noche con agitación. La reacción se enfrió y se concentró hasta secar. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 8 g) usando Hexanos/EtOAc 3:1 seguido por cromatografía preparativa en capa delgada usando Hexanos/EtOAc 3:1 para dar TX63625 (6.6 mg) como un sólido. :H RMN (500 Hz, CDC13) d 8.51 (s, 1H), 3.63 (s, 3H) , 2.49 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.36, 2.31 (s, s [1.5, 1.5] 3H) , 2.25 (m, 1H) , 2.20, 2.15 (s, s [1.5, 1.5] 3H) , 2.1 (m, 2H) , 1.58 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H); /z: [M+H]+ 365.0.
Compuesto TX63637: Se mezcló el compuesto TX63445 (0.049 g, 0.141 mmol), K2C03 (0.061 g, 0.44 mol), ácido metilborónico (0.037 g, 0.64 mmol) y dioxano (8 mL) y la mezcla se burbujeó con N2 durante 1-2 minutos. Se agregó Pd(dppf)Cl2 (0.0167 g, 0.023 mmol) y la reacción se burbujeó durante otros 1-2 minutos. El vial se selló fuertemente y se calentó a 90 °C durante la noche con agitación. La reacción se enfrió y se concentró hasta secar. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 9 g) usando hexanos/EtOAc 50% y se sometió nuevamente a cromatografía sobre gel de sílice (malla 230-400, 4 g) usando diclorometano/metil-t-butiléter/MeOH, 200/20/1 para dar TX63637 (20 mg) como un sólido blanco. H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.48 (s, 1H), 3.76 (s, 3H) , 2.65 (dd, 1H, J = 5.9, 15.6 Hz), 2.44 (m, 1H) , 2.16 (s, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 1.82-1.97 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.29 (s, 3H) , 1.24 (s, ,3H) ; m/z: [M+H] + 384.0.
Compuesto 282: Una solución de 241 (175 mg, 0.55 mraol) en THF (5 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó PhMgBr (1.1 mL, 1.0 M en THF, 1.1 mmol) , y la solución se agitó a 0 °C durante 1 h, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó más PhMgBr (1.1 mL) , y después de 6 h se agregó otra porción de PhMgBr (3.3 mL) . Luego de agitar durante la noche, se agregó una porción adicional de PhMgBr (3.3 mL) . Luego de agitar durante la noche, la solución se enfrió en un baño de hielo y se detuvo mediante la adición lenta de HC1 1M (5 mL) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 1 h. Se agregó HC1 6M (2 mL) y la mezcla se agitó durante la noche. Se agregó más THF (5 mL) y la mezcla se agitó durante 3 d. La mezcla se concentró, se neutralizó con NaHC03 saturado, y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró,' y se secó bajo vacio para dar 0.40 g de un aceite. La cromatografía flash (EtOAc/Hexano 30%) dio 0.21 g de una espuma blanca que resultó ser una mezcla de 282 y 283 MS (APCI): m/z 395, 351 [M+H]+.
Compuesto 283: La mezcla de 282 y 283 (0.21 g) se colocó en THF (4 mL) y se agregó HC1 1M (1 mL) . La solución se agitó durante la noche, y luego se calentó a 40 °C durante 6 h. Luego de enfriar, la solución se neutralizó con NaHC03 saturado (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 0.18 g (93%) de 283 como una espuma blanca. MS (APCI) : m/z 351.0 [M+H]+.
Compuesto 284: Una solución de 283 (0.18 g, 0.51 mmol) en formiato de etilo (3 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (0.9g, 30 % en peso en eOH) por goteo, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se detuvo mediante la adición de KH2PO4 saturado (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 184 mg (97%) de 284 como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 379.0 [M+H]+.
Compuesto 285: El compuesto 284 (184 mg, 0.49 mmol) se colocó en EtOH (2 mL) , THF (5 mL) , y agua (0.5 mL) . Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (37 mg, 0.53 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y luego se calentó a 50 °C durante 4 h. Se agregó más clorhidrato de hidroxilamina (10 mg) , y el calentamiento se continuó durante la noche. La solución se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con aHCCh saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS0 , se concentró, y se secó bajo vacio para dar 180 mg (98%) de 285 como una espuma blanca. MS (APCI): m/z 376.0 [M+H]+.
Compuesto 286: El compuesto 285 (180 mg, 0.48 mmol) se colocó en 5:1 THF/MeOH (6 mL) y se agregó NaOMe (0.9 g, 30 % en peso en MeOH) . La solución se calentó a 50 °C durante 4 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se concentró, se agregó KH2P04 acuoso saturado (25 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 0.18 g de una espuma color amarillo claro. La cromatografía flash (EtOAc/Hexano 40%) dio 150 mg (83%) de 286 como un sólido blancor MS (APCI): m/z 376.0 [M+H]+.
Compuesto TX63667: El compuesto 286 (150 mg, 0.40 mmol) se colocó en DMF (3 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó ?,?'-dibromodimetilhidantoína (69 mg, 0.24 mmol) y la solución se agitó 2 h a 0 °C. Se agregó piridina (0.5 mL) y la solución se calentó a 55 °C durante 5 h. Luego de enfriar, la solución se concentró y se secó bajo vacío para dar un sólido color marrón claro. La cromatografía flash (EtOAc/Hexano 25%) dio 135 mg (90%) de TX63667 como una espuma blanca. XH R N (500 MHz, CDC13) d 8.52 (s, 1H) , 7.76 (m, 2H), 7.66 (m, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 4.06 (s, 3H) , 2.24-2.38 (m, 2H) , 2.18 (m, 1H) , 1.69-1.83 (m, 2H) , 1.51 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H), 1.22 (s, 3H) ; MS (APCI): m/z 374.1 [M+H]+.
Compuesto 287: Se agregó N-clorosuccinimida (0.124 g. 0.93 mmol') a una mezcla agitada de 27 (0.235 g, 0.81 mmol) en diclorometano (10 mL) y la mezcla se agitó durante 4 dias a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta secar, y el residuo se recogió en EtOAc (80 mL) , la solución se lavó con solución acuosa de NaHCC>3 (20 mL) , la capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró para dar 287 (347.8 mg) como un vidrio/sólido. Este material se usó directamente en el siguiente paso, m/z [M+H]+ 325.0, 326.9.
Compuesto 288: El compuesto 287 (347.8 mg, '1.07 mmol) se colocó en MeOH, y se agregó HC1 1 N (aq) . La mezcla se agitó durante' la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 288 (198 mg, 76%), m/z: [M+H]+ 280.9, 282.8.
Compuesto 289: El compuesto 288 (192 mg, 0.68 mmol) se colocó en MeOH, y se agregó HC1 1 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHCC>3 saturado (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 289 (189.8 mg, 91%) . m/z [M+H]+ 308.9.
Compuesto 290: El compuesto 289 (189.8 mg, 0.61 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con KH2P04 (aq) , luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 12 g) usando Hexanos/EtOAc 3:1 para dar el compuesto 290 (92.8 mg, 50%) como un sólido blanco, m/z: [M+H]+ 305.9.
Compuesto 291: El compuesto 290 (89 mg, 0.29 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH/THF 3/1, y se agregó metóxido de sodio (solución en MeOH 30 % en peso), y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 5 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de KH2P04 saturado (aq) , y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 25%) para dar el compuesto 291 (88.6 mg) como un vidrio/espuma. Este material se usó directamente en el siguiente paso.
Compuesto TX63604: .El compuesto 291 (88.6 mg, 0.29 mmol) se disolvió en D F seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó dibromodimetilhidantoina, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 30 min) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 25%) para dar el compuesto TX63604 (52.5 mg, 60%) como un sólido amarillo claro. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.39 (s, 1H), 3.77 (s, 3H) , 2.65 (dd, 1H, J=17.5, 7.5 Hz), 2.39-2.46 (m, 1H) , 2.11 (app d, 1H, J=10 Hz) , 1.94 (dd, 1H, J=12.5, 7.5 Hz), 1.82 (ddd, 1H, J=25, 12.5, 5 Hz) , 1.45 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) ; m/z [ +H]+ 303.9.
Compuesto 292: Una solución de 106 (173 mg, 0.57 mmol) en MeOH se trató con solución de HC1 3N, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se extrajo con EtOAc (2 25 mL) y solución saturada de NaHCC (15 mL) . La capa orgánica se secó con MgSC , se concentró para dar 292 que se usó directamente en el siguiente paso.
Compuesto 293: El compuesto 292 (suponiendo 0.57 mmol del paso previo) se colocó en dioxano (10 mL) y agua (5 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregaron trietilamina (0.7 mL, 5 mmol), DMAP (0.013 g, 0.11 mmol), y Boc20 (0.167 g, 0.78 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 3 horas se agregó más B0C2O (0.48 g, 2.2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta secar y se recogió en MeCN. Se agregó más DMAP catalítico y B0C2O (0.21 g, 1.0 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C. La mezcla se concentró hasta secar. Se agregó EtOAc y el material insoluble se retiró mediante filtración. El material filtrado se concentró y volvió a suspenderse en THF (1 mL) . Se agregó más Boc20 (0.71 g, 3.3 mmol) y la mezcla se calentó a 55 °C durante la noche, luego se calentó a 65 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta secar y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (malla 230-400, 12 g) usando EtOAc/Hexano 5,0% para dar el producto como una mezcla de 293 y productos bis-Boc, 0.0471 g. MS : m/z [M+H]+ 362.1, 462.2.
Compuesto 294: A una solución de 293 (47.1 mg, ~0.11 mmol) en HCOOEt a temperatura ambiente, se agregó NaOMe en MeOH 30% (6 eq) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se volcó sobre agua y se acidificó con KH2P04 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinádos se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar 294 (49.8 mg) . MS (APCI): [M+H]+ 390.1..
Compuesto 295: A una solución de 294 (0.0498 g, 0.128 mmol) en EtOH, se agregó sal de ¦ HC1 de NH2OH (neutralizada con TEA) y solución de para-toluensulfonato de piridinio en MeOH, y la mezcla se calentó a 50 °C durante 4 horas. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar 295 (91 mg) como una espuma (este total refleja la combinación con un experimento previo), m/z [M+H]+ 387.1.
Compuesto 296: A una solución de 295 (0.091 g, 0.23 mmol) en THF y MeOH, se agregó NaOMe 30% (8 eq) , y . la solución se calentó a 50 °C durante 6 horas. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con KH2P04 (sat., 15 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos" combinados se lavaron con salmuera, se secó con gS04, y se concentró al vacío para dar 296 (71 mg, 78%) como una espuma blancuzca, m/.z [M+H]+ 387.1 Compuesto TX63594: El compuesto 296 (Ó.071 g, 0.18 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó dibromodimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con gS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) para dar el compuesto TX63594 (8.7 mg, 12.5%). XH R N (500 MHz , d6-DMSO) d 8.42 (s, 1H) , 5.76 (s, 1H) , 3.58 (s, 3H) , 3.52-3.55 (m, 1H) , 2.31-2.36 (m, 1H) , 2.11-2.13 (m, 1H) , 1.75-1.86 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.39 (s, 3H) , 1.21 (s, 3H) , 1.12 (s, 3H) ; m/z [M+H]+ 385.1.
Compuesto TX63642: El compuesto TX63467 (0.021 g, 0.082 mmol) se colocó en una mezcla de NaHC03 acuoso saturado (0.5 mL) y THF (2.0 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó una solución de cloruro de benzoilo en THF y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante algunos minutos, después de lo cual se agregó más solución de cloruro de benzoilo y la mezcla de reacción se agitó durante algunos minutos más. La mezcla de reacción se particionó entre EtOAc (40 mL) y salmuera (2 mL) , las capas se separaron, la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un aceite. El aceite se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 8 g) usando Hexanos/EtOAc 10:1. Se obtuvo el compuesto TX63642 (14 mg) como un vidrio transparente. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.44 (s, 1H) , 8.12-8.15 (m, 3H) , 7.68 (m, 1H) , 7.57 (m, 2H) , 2.96 (dd, 1H, J = 5.9, 16.7 Hz) , 2.69 (m, 1H) , 2.24 (dd, 1H, J = 2.0, 12.0 Hz), 1.89-2.03 (m, 2H) , 1.55 (s, 3H), 1.34 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H) ; m/z [M+H]+ 360.0, 255.9 (M-PhCO) .
Compuesto TX63611: Se colocó TX63579 (17 mg, 0.051 mmol) en una mezcla de NaHCÜ3 saturado (ag, 0.5 mL) y THF (1.5 mL) , y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó cloruro de acetilo (1 gota, exceso) , y la mezcla de reacción se agitó 40 min a 0 °C. Luego se agregó más cloruro de acetilo (2 gotas, exceso) , y la mezcla de reacción se agitó durante otros 20 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (40 mL) y se lavó con NaCl (aq, 10 mL) , luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 25%) para dar TX63611 (2.9 mg, 15%) como un vidrio transparente. XH RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.50 (s, 1H) , 7.40-7.46 (m, 3H), 7.26-7.30 (m, 2H) , 2.82 (s, 3H) , 2.64-2.73 (m, 1H), 2.46-2.55 (m, 1H) , 2.30-2.34 (m, 1H) , 1.82-1.95 (m, 2H) , 1.56 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) ; m/z 298 [ +H]+.
Compuesto 297: Una solución de 25 (1.4 g, 5.5 mmol) en THF (10 mL) se agregó a una mezcla en reflujo de carbonato de dimetilo (6 equiv.) y NaH (exceso) en THF (10 mL) . La reacción se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo con KH2P04 (aq) y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSC y se concentró para dar el compuesto 297 (1.5 g, 87%) como un sólido, m/z 311 [M+H]+.
Compuesto 298: Una mezcla de 297 (1 g, 3.17 mmol), metilhidrazina (300 mg, 6.5 mmol), y EtOH (15 mL) se calentó a 60 °C durante 16 h. Se retiró el EtOH, y el producto crudo se trató con 20 mL de éter dietilico. El precipitado se recogió mediante filtración para dar 298 como un sólido blanco (450 mg, 46% de rendimiento). MS: m/z [M+H]+ 307.
Compuesto 299: Una solución de 298 (190 mg, 1.2 mmol) en MeOH (5 mL) se trató con HC1 3N(aq) (2 mL) , y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se extrajo con EtOAc (2<25 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (aq) (20 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04, y se concentró para dar 299 (165 mg, 100% de rendimiento). S : m/z [M+H]+ 263.
Compuesto 300: A una solución de 299 (165 mg, 0.62 mraol) en 5 mL de HCOOEt a temperatura ambiente se agregó NaOMe en MeOH 30% (1.3 g, 10 eq) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se volcó sobre agua y se acidificó con KH2P04. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar 300 (180 mg, 100% de rendimiento). MS: m/z [ +H]+ 291.
Compuesto 301: A una solución de 300 (180 mg, 0.62 mmol) en 10 mL de EtOH se agregó NH20H-HC1 (95 mg, 2eq) , y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar 301 como un sólido (178 mg, 100% de rendimiento). MS : m/z [M+H]+ 288.
Compuesto 302: A una solución de 301 (178 mg, 0.62 mmol) en THF/MeOH 2:1 (3 mL) se agregó ' NaOMe 30% (1.2 g, lOeq) por goteo, y la solución se calentó a 50 °C durante 9 horas. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con KH2P04 saturado (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó con MgS04, se concentró para dar 302 como un producto sólido blanco opaco (175 mg, 99% de rendimiento). MS: m/z [M+H]+ 288.
Compuesto TX63676: A una solución de 302 (175 mg, 0.61 mmol) en 2 mL de DMF a 0 °C se agregó dibromodimetilhidantoina (100 mg, 0.55 eq) , y la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (1 g) y la solución se calentó a 50 °C durante la noche'. Después de la concentración al vacio, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 20-551 para recoger una mezcla de la cianocetona de partida y producto cianoenona (35 mg) . Esta mezcla (30 mg) se mezcló con DDQ (30 mg, 0.13 mmol) en 1 mL de benceno, y se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla resultante se disolvió en 10 mL de EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado (2x15 mL) . La . capa orgánica se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 20-55% para dar TX63676 como un sólido blanco opaco (15 mg, 9% de rendimiento). XH RMN (500 MHz, DMSO) d 8.46 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 3.19 (s, 3H), 2.09 (m, 1H) , 1.95 (m, 2H) , 1.66 (m, 1H) , 1.52 (s, 3H), 1.39 (m, 1H) , 1.18 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) ; MS: m/z [M+H]+ 286.
Compuesto 303a-b: A una mezcla 298 (670 mg, 2.18 mmol) y K2C03 (910 mg, 6.55 mmol) en 15 mL de DMF a temperatura ambiente se agregó Mel (625 mg, 4.4 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se detuvo con 100 mL de agua y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Después de la concentración al vacio, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 10-35% para dar una mezcla de 303a-b (450 mg) . S: m/z [ +H]+ 321.
Compuesto 304a-b: Una solución de 303a-b (450 mg, 1.4 mmol) en- MeOH (10 mL) se trató con solución de HC1 3N (4 mL) , y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se extrajo con EtOAc (2x25 mL) y se lavó con solución saturada de NaHC03 (20 mL) . La capa orgánica se secó con MgSO,, y se concentró para dar una mezcla de 304a-b como un aceite (390 mg, 100% de rendimiento). MS: m/z [M+H]+ 277.
Compuesto 305a-b: A una solución de 304a-b (390 mg, 1.4 mmol) en 6 mL de HCOOEt a temperatura ambiente, se agregó NaOMe en MeOH 30% (1.5 g, 6 eq) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se volcó sobre agua y se acidificó con KH2PO4. La mezcla se extrajo con EtOAc (2><25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacío para dar una mezcla de 305a-b (425 mg, 100% de rendimiento). MS : m/z [M+H]+ 305.
Compuesto 306a-b: A una solución de 305a-b (425 mg, 1.4 mmol) en 10 mL de EtOH, se agregó sal de HC1 de NH2OH (195 mg, 2 eq) , y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacío, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar una mezcla de 306a-b como un aceite (425 mg, 100% de rendimiento) . MS: m/z [M+H]+ 302.
Compuesto 307a-b: A una solución de 306a-b (425 mg, 1.4 mmol) en 1 : 1 THF/MeOH (4 mL) , se agregó NaO e 30% (2 g, 8 eq) . La solución se calentó a 50 °C durante 6 horas. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con KH2P04 saturado (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó con MgS04, se concentró para dar una mezcla de 307a-b como un aceite (425 mg, 100% de rendimiento) . MS: m/z [M+H]+ 302.
Compuestos TX63691 y TX63692: A una solución de 307a-b (425 mg, 1.4 mmol) en 3 mL de DMF a 0 °C se agregó dibromodimetilhidantoína (222 mg, 0.55 eq) , y la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (2 g) , y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacío, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con 10-EtOAc/Hexanos 50% para dar TX63691 como un sólido blanco opaco. Rf = 0.5 (Hexano/EtOAc 1:3) (25 mg, 6% de rendimiento); XH RMN (400 Hz, CDC13) d 8.42 (s, 1H), 3.94 (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) , 2.84 (ddd, 1H, J = 1.4, 5.9, 15.2 Hz), 2.59 (m, 1H) , 2.11 (dd, 1H, J = 2.4, 11.7 Hz), 1.75-1.91 (m, 2H) , 1.45 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 1.19 (s, 3H) ; S: m/z [ +H]+ 300. La elución continua dio una espuma color amarillo, Rf = 0.25 (Hexano/EtOAc 1:3) (260 mg, 62% de rendimiento), MS : m/z [M+H]+ 302. Este material (260 mg) se mezcló con DDQ (200 mg, 0.88 mmol) en 10 mL de benceno, y se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla resultante se disolvió en 25 mL de EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado (2x25 mL) . La capa orgánica se concentró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 20-60% para dar TX63692 (60 mg, 15% de rendimiento) como un sólido blanco opaco. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.34 (s, 1H) , 3.30 (s, 3H) , 2.09 (m, 1H) , 1.73-1.92 (m, 3H), 1.48 (s, 3H) , 1.42 (m, 1H) , 1.42 (s, 3H) , 1.21 (s, 6H) ; MS: m/z [M+H]+ 300.
Compuesto 308 y TX63804: Una mezcla de 70 (0.48 g, 1.49 mmol) y IBX (1.67 g, 4 eg) en DMF (8 mL) se calentó a 65 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se detuvo con solución saturada de NaHC03 (25 mL) , y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, y se secó con MgSO^. Después de la concentración al vacío, el-residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 5-35% para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco opaco, 308, Rf = 0.45 (Hexano/EtOAc 3:2) (286 mg, 60% de rendimiento), MS: m/z [M+H]+ 321. También se aisló TX63804 como una espuma color amarillo Rf = 0.35 (Hexano/EtOAc 3:2) (15 mg, 3% de rendimiento). XH RMN (400 MHz, CDC13) d· 7.73 (d, 1H, J = 10.4 Hz) , 7.39-7.51 (m, 5H) , d 6.08 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.75 (s, 3H) , 2.63-2.75 (m, 2H) , d 2.54 (q, 1H, J = 13.2 Hz), 1.53 (s, 3H) , 1.20 (s, 6H) ; MS : m/z [M+H]+ 335.
Compuesto 309: A una solución de 308 (286 mg, 0.89 mmol) en THF (5 mL) y piridina (0.22 g, 3 eq) se agregó iodo (0.46 g, 2 eq) , y la solución se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se detuvo con solución saturada de tiosulfato de sodio (25 mL) , y se extrajo con EtOAc (2*30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secó con MgS04. Después de la concentración al vacio, 309 se aisló como un sólido claro (395 mg, 100%), MS: m/z [M+H]+ 447.
Compuesto TX63803: Una mezcla de 309 (0.2 g, 0.45 mmol) y Cul (0.22g, 2.5 eq) en DMF (5 mL) se calentó a 70 °C. Se agregaron FS02CF2C02Me (1..3 g, 15 eq) y HMPA (1.4 g, 17 eq) en forma secuencial, y la mezcla se calentó a 70 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se detuvo con NH4C1 sat. (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secó con MgS04.
Después de la concentración al vacío, la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/Hexanos 5-35%, dio TX63803 como un sólido blanco (110 mg, 63%) . 1H RMN (400 Hz, CDC13) d 8.31 (s, 1H), 7.47 (m, 2H) , 7.41 (m, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.66 (dd, 1H, J = 5.9, 16.1 Hz) , 2.54 (ddd, 1H, J = 6.6, 11.2, 15.9 Hz), 2.21 (d, 1H, J = 11.7 Hz) , 1.86 (m, 2H) , 1.51 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 1.24 (s, 3H) ; MS : m/z [M+H]+ 389.
Compuesto 310a-b: Se calentó el compuesto 26 (0.72 g, 2.57 mmol) , 3-aminopirazol (0.222 g, 2.67 mmol) , ácido p-toluenosulfónico hidratado (0.025 g, 0.12 mmol) y tolueno (70 mL) a reflujo con eliminación de agua usando una trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se sometió a reflujo, durante la noche y se enfrió y se concentró hasta secar. El residuo se colocó en EtOAc (80 mL) , se lavó con solución acuosa saturada de NaHCC>3 (15 mL) , y salmuera (15 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo. El sólido se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 16 g) usando Hexanos/EtOAc 3:1. Los productos se obtuvieron de la siguiente manera: 310a (410 mg, 49%) - isómero no polar puro como un sólido blanco, m/z [M+H]+ 328.0. 310b (56 mg, 6.7%) -isomer polar puro como un vidrio amarillo, MS : m/z [M+H] + 328.0.
Compuesto 311a: El compuesto 311a (0.326 g, 1.15 mmol) se- colocó en eOH, y se agregó HCl 1 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHC03 saturado, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 311a (303.5 mg, 100%). m/z [M+H]+ 283.9.
Compuesto 312a: El compuesto 311a (0.326 g, 1.15 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con KH2PO4 (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 311a (393 mg) . m/z [M+H]+ 312.0.
Compuesto 313a: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 N (aq) se agregó al compuesto 312a (0.393 g, 1.26 mmol). Se agregó una mezcla 9:1 de EtOH/H20, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en EtOAc, luego se secó con MgS0 y se concentró para dar el compuesto 313a (352 mg) como un sólido amarillo claro, m/z [M+H]+ 309.0.
Compuesto 314a: El compuesto 313a (0.3518 g, 1.14 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH/THF 3:1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 6 h y luegp se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de KH2P04 saturado, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS04 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) para dar 313a (351 mg) como un sólido amarillo. Este material se usó directamente en el siguiente paso.
Compuesto TX63627 y TX63615: El compuesto 314a (0.204 g, 0.66 mol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 30 min) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS0 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (malla 230-400, 18 g) usando hexanos/EtOAc ,50% para dar TX63627 (34.1 mg, 17%) como un sólido blanco. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 9.62 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H) 3.06 (m, 1H), 2.99 (m, 1H) , 2.38 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 2.12 (dd, 1H, 6.2, 5.9 Hz) , 1.92 (m, 1H) , 1.84 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H) . m/z: [M+H]+ 306.9. También se aisló TX63615 (59.6 mg, 24%) como un sólido blanco. lH RMN (500 MHz , CDC13) d 9.58 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 3.04 (dd, 1H, J=20, 5 Hz) , 2.90-2.97 (m, 1H) , 2.33 (d, 1H, J=10 Hz), 2.08 (dd, 1H, J=15, 5 Hz), 1.83-1.92 (m, 1H) , 1.80 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) ; m/z [M+H]+ 384.9, 386.8.
Compuesto TX63626: Se mezcló el compuesto TX63615 (0.0486 g, 0.126 mmol) , K3P0 (0.086 g, 0.41 mmol) , ácido fenilborónico (0.024 g, 0.20 mmol) y dimetoxietano (6 mL) y se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla agitada durante 1-2 minutos. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.015 g, 0.012 mmol) y se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla agitada durante 1-2 minutos. El vial se selló fuertemente y se calentó a 90 °C durante la noche con agitación. La reacción se enfrió y se concentró hasta secar. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 9.7 g) usando hexanos/EtOAc 50%, seguido por una segunda purificación sobre gel de sílice usando Hexanos/EtOAc 3:1 para dar TX63626 (12.8 mg, 26%) como un sólido amarillento. ?? RMN (500 MHz, CDCI3) d 9.75 (s, 1H) , 8.41 (d, 2H, J = 13.3 HZ), 8.03 (d, 2H, J = 7.5 Hz) , 7.50 (t, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz) , 7.33 (t, 1H, J = 7.2, 7.6 Hz) , 3.07 (m, 1H) , 2.98 (m, 1H) , 2.30 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 2.11 (ra, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.89 (s, 3H), 1.38 (s, 3H) , 1.37 (s, 3H) ; m/z: [M+H]+ 383.0.
Compuesto 311b: El compuesto 310b (0.0523 g, 0.16 mmol) se colocó en MeOH, y se agregó HC1 1 N (aq) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se concentró. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHCC>3 saturado, luego se secó con MgSC>4 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 311b (40.7 mg, 90%). m/z [ +H]+ 283.9.
Compuesto 312b: El compuesto 311b (0.0407 g, 0.144 mmol) se colocó en formiato de etilo, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con KH2P04 (aq) y se extrajo con EtOAc, luego se secó con MgSO^ y se concentró para dar el compuesto 312b (42.2 mg) . m/z [M+H]+ 312.0.
Compuesto 313b: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 N (aq) se agregó al compuesto 312b (0.0422 g, 0.136 mmol). Se agregó una mezcla 9:1 de EtOH/H20, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50 °C. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se colocó en EtOAc, luego se secó con MgS04 y se concentró para dar el compuesto 313b (43.7 mg) como un vidrio amarillo, m/z [ +H]+ 309.0.
Compuesto 314b: El compuesto 313b (0.0437 g, 0.14 mmol) se disolvió en una mezcla de MeOH/THF 3:1, y se agregó metóxido de sodio 30% (solución en MeOH 30 % en peso) . La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 6 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de KH2P04 saturado, y la mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con gSC y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) para dar el compuesto 314b (44.5 mg) . Este material se usó directamente en el siguiente paso .
Compuesto TX63617: El compuesto 314b (0.0445 g, 0.14 mmol) se disolvió en DMF seco, y la solución se enfrió a 0 °C. Se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína, y la reacción se agitó a 0 °C hasta haberse consumido el material de partida (aproximadamente 30 min) , según lo observado por cromatografía en capa delgada. Luego, se agregó piridina, y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó a 50 °C durante la noche. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera, luego se secó con MgS0 y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (malla 230-400, 10 g) usando hexanos/EtOAc 50%, seguido por una segunda purificación sobre gel de sílice (malla 230-400, 8 g) usando 1% metil-t-butiléter/DCM para dar TX63617 (18 mg, 33%) como un sólido blanco. 1ñ RMN (500 Hz, CDC13) d 8.96 (s, 1H) , 8.46 (s, lH)f 8.07 (s, 1H), 3.14 (dd, 1H, J=16.4, 6.0 Hz) , 2.96-3.03 (m, 1H), 2.27 (dd, 1H, J=11.9, 3.4 Hz) , 2.00-2.11 (m, 2H) , 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) , 1.23 (s, 3H) ; m/z: [ +H] + 384.9, 386.9.
Compuesto 316a-b: Una solución de una mezcla levemente impura de 130, 315 y una impureza X (1.96 g, suponiendo 5.21 mmol, con 130 como fracción mayoritaria) y HC1 3N (20 mL, 60 mmol) en 20 mL de MeOH se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La muestra se concentró, se enfrió, basificó con NH4OH concentrado hasta pH ~10 y luego se extrajo con CHC13. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 1.47 g (91%) de una mezcla inseparable de 316a-b y X como un sólido espumoso color amarillo claro, que se usó sin purificación.
Compuesto 317a-b y X: A una solución en agitación de una mezcla levemente impura de 316a-b y X (1.47 g, suponiendo '4.73 mmol) y formiato de etilo (3.8 mL, 47.0 mmol) en 20 mL de benceno se agregó por goteo NaOMe en solución 30 % en peso en MeOH (4.4 mL, 23.4 mmol) . La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 1.51 g (94%) de una mezcla inseparable de 317a-b y X como un sólido anaranjado, que se usó sin purificación. MS (APCI) : m/z 387 (78%) [M+H]+ y 339/341 (91/100%) [M+H]+.
Compuesto 318a-b y X: Una solución de una mezcla levemente impura de 317a-b y X (1.51 g, suponiendo 4.46 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.47 g, 6.76 mmol) en 20 mL de etanol se calentó a 50 °C bajo N2 durante 16 h. La muestra se enfrió, se concentró y se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 1.47 g (98%) de una mezcla inseparable de 318a-b y X como un sólido espumoso color marrón oscuro, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 384 (79%) [M+H]+ y 336/338 (90/100%).
Compuesto 319a-b y X: A una solución en agitación de una mezcla levemente impura de 318a-b y X (1.47 g suponiendo 4.37 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 en 50 mL de MeOH se agregó por goteo NaOMe en solución 30 % en peso en MeOH (4.1 mL, 21.8 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2PO4. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgSOí) , se filtró y se concentró. La muestra se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) para dar 0.81 g (55%) de una mezcla inseparable de 319a-b y X como un sólido espumoso color amarillo claro. MS (APCI) m/z 336/338 (96/100%) [M+H]\ Compuesto TX63606 y TX63649: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de una mezcla de 319a-b y X (0.81 g, 2.40 mmol) en 10 mL de DMF se agregó en una porción 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (0.38 g, 1.33 mmol) . Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (1.90 mL, 23.49 mmol) . Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 16 h. La muestra se concentró (para eliminar la mayor parte de la DMF y la piridina), luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con ??2?04 saturado y solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. La muestra se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) para dar 0.5'6 g (69%) de TX63606 como un sólido amarillo. XH RMN (500 Hz, CDCI3) d 8.36 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.49-2.60 (m, 2H) , 2.38-2.45 (m, 1H) , 2.00-2.06 (m, 2H) , 1.66-1.75 (m, 1H) , 1.39 (s, 3H), 1.28 (br d, 3H, J=5 Hz) ; MS (APCI) m/z 334/336 (95/100%) [ +H]+. Todas las fracciones impuras de la cromatografía precedente se combinaron, se concentró y se sometió nuevamente a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 25%) para dar 0.019 g (2%) de TX63649 como un sólido blanco. XH RMN (400 Hz, CDC13) d 8.21 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H), 2.51-2.63 (m, 2H) , 2.38 (m, 1H) , 2.14 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H), 1.62 (m, 1H) , 1.47 (s, 3H) , 1.32 (d, 3H, J = 6.8 Hz) ; MS (APCI) m/z 334/336 (96/100%) [M+H]+.
Compuesto TX63650 y TX63656: Se mezcló el compuesto TX63606 (0.102 g, 0.31 mmol) , K3P04 (0.190 g, 0.90 mmol) , ácido 3-metilfenilborónico (0.-065 g, 0.48 mmol) y dimetoxietano (7 mL) y la solución se burbujeó con N2 durante 3-5 min. Se agregó Pd(PPh3), (0.022 g, 0.019 mmol) y la solución se burbujeó nuevamente durante 3-5 minutos. El vial se selló fuertemente y se calentó a 80 °C durante la noche con agitación. La reacción se dejó enfriar y se concentró hasta secar. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 10. g) usando Hexanos/EtOAc 3:1 para dar TX63650 (52 mg) como un sólido amarillo claro. XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.48 (s, 1H) , 7.34 (t, 1H, J = 7.6, 7.3 Hz), 7.22 (d, 1H, 7.7 Hz), 7.11 (d, 2H, 7.8 Hz) , 3.77 (s, 3H) , 2.53 (m, 3H), 2.39 (s, 3H) , 2.10 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H) , 1.45 (s, 3H), 1.28 (d, 3H, J =6.8) ); m/z: [M+H]+ 346.1. También se aisló TX63656 (2.9 mg) como un vidrio amarillo; m/z [M+H]+ 34 .0.
Compuesto TX63659 y TX63663: El compuesto TX63606 (0.141 g, 0.42 mmol) , K3P04 (0.27 g, 1.27 mmol), ácido 3-fluorofenilboronico (0.091 g, 0.65 mmol) y dimetoxietano (10 mL) se mezcló y la solución se burbujeó con N2 durante 3-5 min. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.027 g, 0.023 mmol) y la solución se burbujeó nuevamente durante 3-5 minutos. El vial se selló fuertemente y se calentó a 80 °C durante la noche con agitación. La reacción se enfrió, y el solvente se decantó a partir de los sólidos. El liquido se concentró para dar un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 14 g) usando Hexanos/EtOAc 3:1 para dar TX63659 (42 mg) como una espuma/vidrio color amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.51 (s, 1H), 7.47 (m, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 7.06 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H), 2.58 (m, 3H) , 2.15 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) , 1.75 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.33 (d, 3H) ; m/z: [M+H]+ 350.0; y TX63663 (6.4 mg) como un vidrio amarillo. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.32 (s, 1H) , 7.48 (dd, 1H, J = 6.3, 7.79, 7.74), 7.15 (t, 1H, J = 8.49, 8.49), 7.12 (d, 1H, J = 7.67), 7.06-7.02 (m, 1H), 3.85 (s, 3H) , 3.16-3.08 (m, 1H) , 2.83-2.75 (m, 1H) , 2.68-2.55 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 1.72 (s, 3H) ; m/z [M+H]+ 348.0.
Compuesto TX63664: Se mezcló el compuesto TX63606 (0.1209 g, 0.36 mmol), K3P04 (0.227 g, 1.07 mmol), ácido 3- metoxifenilboronico (0.083 g, 0.55 mmol) y dimetoxietano (8 mL) y la solución se burbujeó con N2 durante 3-5 min. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.030 g, 0.026 mmol) y la solución se burbujeó nuevamente durante 3-5 minutos. El vial se selló fuertemente y se calentó a 80 °C durante la noche con agitación. La reacción se enfrió y se concentró hasta secar. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 15 g) usando Hexanos/EtOAc 3:1 para dar TX63664 (34 mg) como un sólido blanco. XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.52 (s, 1H) , 7.42 (t, 1H, J = 7.83, 8.06), 6.96 (d, 1H, J = 8.38), 6.92 (d,¦ 1H, J = 7.58), 6.87 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 2.67 (dd, 1H, J = 6.46, 9.77, 6.59 Hz) , 2.62-2.54 (m, 2H) , 2.16 (t, 1H, J = 12.86, 12.75), 2.08-2.00 (m, 1H) , 1.80-1.62 (m, 1H), 1.50 (s, 3H) , 1.32 (d, 3H, J = 6.74); m/z: [M+H] + 362.1.
Compuesto 320a: Se mezcló el compuesto 130 (0.450 g, 1.27 mmol), K3PO4 (0.86 g, 4.05 mmol), pinacoléster de ácido l-metilpirazol-4-borónico (0.554 g, 2.65 mmol) y dimetoxietano (20 mL) y la mezcla se burbujeó con N2 durante 3-5 min. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.122 g, 0.11 mmol) y la reacción se burbujeó nuevamente durante 3-5 minutos. El vial se selló fuertemente y se calentó a 95 °C durante la noche con agitación. La reacción se enfrió y se concentró hasta secar. El residuo se particionó entre EtOAc (100 mL) y solución acuosa saturada de NaCl (40 mL) , y la capa orgánica se secó sobre MgSC , se filtró y se concentró. El aceite resultante se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 18 g) usando EtOAc como eluyente para dar 320a (374.5 mg) como una espuma/vidrio color amarillo, m/z [M+H]+ 357.1.
Compuesto 321a: El compuesto 320a (0.371 g, 1.04 mmol) se colocó en MeOH (15 mL) y HC1 1N (5 mL) , y la mezcla se agitó 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH y luego se particionó entre EtOAc (80 mL) y NaHC03 acuoso saturado (15 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un sólido blanco opaco (321a, 285 mg) . m/z: [M+H]+ 313.1.
Compuesto 322a: El compuesto 321a (0.285 g, 0.91 mmol) se colocó en formiato de etilo (30 mL) y se agregó NaOMe en MeOH 30% (1.1 mL, 5.9 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se particionó entre KH2P04 acuoso saturado (20 mL) y EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un vidrio (322a, 323 mg) . m/z: [M+H]+ 341.0.
Compuesto 323a: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina (0.105 g, 1.52 mmol) se agregó a 322a (0.323 g, 0.95 mmol) en EtOH/H20 10:1 (22 mL) . La mezcla se calentó' brevemente a 50 °C y luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta secar, se particionó entre EtOAc (100 mL) y salmuera (20 mL) y la solución orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar una espuma/sólido (323a, 289 mg) . m/z: [M+H]+ 338.0.
Compuesto 324a: El compuesto 323a (0.289 g, 0.86 mmol) se colocó en MeOH/THF 1:1 (20 mL) , y se agregó NaOMe en MeOH 30% (1.0 mL, 5.4 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se particionó entre KH2PO4 saturado (20 mL) y EtOAc (100 mL) , las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo repetidamente con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar 324a (275 mg) como un vidrio/espuma, m/z: [M+H]+ 338.0.
Compuesto TX63690: El compuesto 324a (0.275 g, 0.82 mmol) se colocó en benceno (30 mL) y se agregó DDQ (0.220 g, 0.969 mmol) y la mezcla de reacción se calentó brevemente a 45 °C y se formó un precipitado oscuro. Se agregó DCM (20 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y luego se diluyó con EtOAc (80 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (2x20 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió dos veces sobre gel de sílice (malla 230-400) usando EtOAc/DCM 50% para dar un vidrio. El vidrio se colocó en éter etílico (5 mL) y al dejarse en reposo a temperatura ambiente se formó ún sólido y se recogió mediante filtración, se lavó con éter etílico (1 mL) y se secó, en una corriente de aire, para dar TX63690 (69 mg) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.46 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H), 2.65 (m, 1H) , 2.48-2.58 (m, 2H) , 1.99-2.12 (m, 2H), 1.72 (m, 1H) , 1.43 (s, 3H) , 1.28 '(d,- 3H, J = 6.8 Hz) ; m/z: [M+H]+ 336.0.
Compuesto 320b : Se mezcló el compuesto 130 (0.455 g, 1.28 mmol), K3PO4 (0.877 g, 4.14 mmol), ácido 2-fluorofenilborónico (0.343 g, 2.48 mmol), dimetoxietano (12 mL) y D F (6 mL) y la mezcla se burbujeó con N2 durante 3-5 min. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.126 g, 0.11 mmol) y la reacción se burbujeó nuevamente durante 3-5 minutos. El vial se selló fuertemente y se calentó a 95 °C durante 2 días con agitación. La reacción se dejó enfriar y se concentró hasta secar. El residuo se particionó entre EtOAc (100 mL) y agua (20 mL) y se lavó con NaCl acuoso saturado (20 mL) , las capas se separaron, las capas acuosas combinadas se lavaron con EtOAc (50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtró, se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 19.7 g) usando EtOAc/Hexanos 40% como eluyente para dar 320b (134.6 mg) como un vidrio transparente, m/z: [M+H]+ 371.1.
Compuesto 321b: El compuesto 320b (0.1346 g, 0.36 mmol) se colocó en MeOH (20 mL) y HC1 1N (3 mL) y la mezcla se agitó 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH y luego se particionó entre EtOAc (50 mL) y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSC , se filtró y se concentró para dar 321b (108 mg) como una espuma/vidrio, m/z: [M+H]+ 327.1.
Compuesto 322b: El compuesto 321b (0.108 g, 0.33 mmol) se colocó en formiato de etilo (10 mL) y se agregó NaOMe en MeOH 30% (0.4 mL, 2.1 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se particionó entre KH2PO4 acuoso saturado (10 mL) y EtOAc (80 mL) . La capa orgánica se extrajo con salmuera (10 mL) y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un vidrio (322b, 111 mg) . m/z: [M+H]+ 355.1.
Compuesto 323b: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 M en EtOH/H20 9:1 (6 mL) se agregó a 322b (0.111 g, 0.31 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el etanol, se particionó entre EtOAc (100 mL) y solución acuosa saturada de NaCl (10 mL) y la solución orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un vidrio (323b, 113 mg) . m/z [M+H]+ 352.1 Compuesto 324b: El compuesto 323b (0.113 g, 0.32 mmol) se colocó en MeOH/THF 1:1 (6 mL) y se agregó NaOMe en MeOH 30% (0.3 mL, 1.6 mmol). La mezcla se agitó 3 dias a temperatura ambiente, luego se particionó entre KH2P04 saturado (15 mL) y EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar 324b (110.5 mg) como una espuma, m/z: [M+H]+ 352.1.
Compuesto TX63721: El compuesto 324b (0.1105 g, 0.31 mmol) se colocó en DMF (2 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó N, A7'-dibromodimetilhidantoína (0.051 g, 0.18 mmol) y se agitó hasta haberse consumido el material de partida según el análisis por cromatografía en capa delgada. Se agregó piridina (0.2 mL, 2.4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y luego se calentó a 60 °C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró hasta secar. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 16.6 g) usando Hexanos/EtOAc 3:1 para .dar TX63721 (45.7 mg) como una espuma blancuzca. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.48 (s, 1H) , 7.26-7.43 (m, 4H) , 3.72 (s, 3H) , 2.47-2.57 (m, 3H) , 2.14 (m, 1H) , 1.95 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.45 (s, 3H) , 1.22 (d, 3H, J = 6.7 Hz); m/z: [M+H] + 350.1.
Compuesto 320c: Se mezcló el compuesto 130 (0.450 g, 1.27 mmol), K3P0 (0.866 g, 4.08 mmol), ácido 4- piridinborónico (0.310 g, 2.58 mmol) , dimetoxietano (12 mL) y DMF (6 mL) y la mezcla se burbujeó con N2 durante 3-5 min. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.120 g, 0.10 mmol) y la reacción se burbujeó nuevamente durante 3-5 minutos. Luego el vial se selló fuertemente y se calentó a 95 °C durante la noche con agitación. La reacción se enfrió y se concentró hasta secar. El residuo se particiono entre EtOAc (100 mL) y agua (20 mL) y se lavó con NaCl acuoso saturado (20 mL) , las capas se separaron, y las capas acuosas combinadas se lavaron con EtOAc (50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtró y se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 20 g) usando eOH/EtOAc 3% como eluyente para dar 320c (404.4 mg) como una espuma/sólido blanco, m/z: [M+H]+ 354.1.
Compuesto 321c: El compuesto 320c (0.402 g, 1.14 mmol) se colocó en MeOH (25 mL) y HC1 1N (6 mL) y la mezcla se agitó 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH y luego se particiono entre EtOAc (80 mL) y NaHC03 acuoso saturado (15 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar una espuma/vidrio (321c, 342 mg) . m/z: [M+H]+ 310.0.
Compuesto 322c: El compuesto 321c (0.310 g, 1.0 mmol) se colocó en formiato de etilo (30 mL) , y se agregó NaOMe en eOH 30% (1.2 mL, 6.5 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se particionó entre KH2P04 acuoso saturado (40 mL) y EtOAc (100 mL) . La capa acuosa se extrajo repetidamente con EtOAc (50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un vidrio (322c, 330 mg) . m/z: [M+H]+ 338.0.
Compuesto 323c: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 M en EtOH/H20 9:1 (17.6 mL) se agregó a 322c (0.330 g, 0.98 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el etanol, se particionó entre EtOAc (100 mL) y solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mL) y la solución orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar una espuma (323c, 321 mg) . m/z: [M+H] + 335.1.
Compuesto 324c: El compuesto 323c (0.321 g, 0.96 mmol) se colocó en MeOH/THF 1:1 (20 mL) y se agregó NaOMe en MeOH 30% (1.0 mL, 5.4 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y luego se particionó entre KH2P04 saturado (20 mL) y EtOAc (150 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar 324c (312 mg) como una espuma, m/z: [M+H]+ 335.1.
Compuesto TX63720: El compuesto 324c (0.312 g, 0.93 mmol) se colocó en DCM (40 mL) . Se agregó DDQ (0.252 g, 1.11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente.- La mezcla de reacción se concentró hasta secar, se particionó entre EtOAc (150 mL) , y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mL) .La capa acuosa se extrajo repetidamente con EtOAc (100 mL) , y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 20 g) usando MeOH/DCM 2% como eluyente para dar un aceite verdoso. El aceite se trituró con Hexanos/EtaO para dar TX63720 (38.5 mg) como un sólido blanco opaco. LH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.73 (s ancho, 2H) , 8.45 (s, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 2.50-2.70 (m, 3H) , 1.98-2.14 (m, 2H), 1.72 (m, 1H) , 1.44 ppm(s, 3H) , 1.29 (d, 3H, J = 6.7 Hz) ; m/z: [M+H]+ 333.1.
Compuesto 320d: Se mezcló el compuesto 130 (0.450 g, 1.27 mmol), K3PO4 (0.873 g, 4.12 mmol), ácido 3-piridinborónico (0.313 g, 2.61 mmol), dimetoxietano (12 mL) y DMF (6 mL) y la mezcla se burbujeó con N2 durante 3-5 min. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.124 g, 0.11 mmol) y la reacción se burbujeó nuevamente durante 3-5 minutos. El vial se selló fuertemente y se calentó a 95 °C durante la noche con agitación. La reacción se enfrió y se concentró hasta secar. El residuo se particionó entre EtOAc (100 mL) y agua (20 mL) y se lavó con NaCl acuoso saturado (20 mL) . Las capas acuosas combinadas se lavaron con EtOAc (50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 20 g) usando MeOH/EtOAc 3% como eluyente para dar 320d (416 mg) como una espuma blanca/vidrio, m/z: [M+H]+ 354.1.
Compuesto 321d: El compuesto 320d (0.413 g, 1.17 mmol) se colocó en MeOH (25 mL) y HCl 1N (6 mL) y la mezcla se agitó 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH y luego se particionó entre EtOAc (80 mL) y NaHC03 acuoso saturado (15 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar una espuma/vidrio (321d, 338 mg) . m/z: [M+H]+ 310.0.
Compuesto 322d: El compuesto 321d (0.303 g, 0.98 mmol) se colocó en formiato de etilo (30 mL) y se agregó NaOMe en MeOH 30% (1.2 mL, 6.5 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se particionó entre KH2P04 acuoso saturado (40 mL) y EtOAc (100 mL) . La capa acuosa se extrajo repetidamente con EtOAc (50 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre KH2P04 filtered y se concentró para dar un vidrio (322d, 346 mg) . m/z: [M+H] + 338.0.
Compuesto 323d: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1. M en EtOH/H20 9:1 (16 mL, 1.6 mmol) se agregó a 322d (0.346 g, 1.03 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el etanol, se particionó entre EtOAc (100 mL) y solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mL) y la solución orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar una espuma/sólido (323d, 299 mg) . m/z: [ +H]+ 335.1.
Compuesto 324d: El compuesto 323d (0.289 g; 0.86 mmol) se colocó en MeOH/THF 1:1 (20 mL) y se agregó NaOMe en eOH 30% (1.0 mL, 5.4 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y luego se particionó entre KH2PO4 saturado (20 mL) y EtOAc (150 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar 324d (307 mg) como una espuma, m/z: [M+H]+ 335.1.
Compuesto TX63722 : El compuesto 324d (0.307 g, 0.92 mmol) se colocó en DCM (40 mL) y se agregó DDQ (0.228 g, 1.004 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 18 g) usando 1.5% MeOH/DCM como eluyente para dar un aceite verdoso. El aceite se trituró con Hexanos/ Et20 para dar TX63722 (40.3 mg) como un sólido blanco opaco. XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.67 (m, 1H) , 8.61 (s ancho, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.71 (ra, 1H), 7.49 (m, 1H) , 3.80. (s, 3H) , 2.50-2.66 (m, 3H) , 1.97-2.14 (m, 2H) , 1.73 (ra, 1H) , 1.45 (s, 3H) , 1.28 (d, 3H, J = 6.8 Hz); m/z: [M+H]+ 333.1.
Compuesto 320e: Se mezcló el compuesto 130 (0.453 g, 1.28 ramol) , K3P04 (0.882 g, 4.16 mmol) , ácido pirimidin-5-borónico (0.315 q, 2.6 mmol), dimetoxietano (12 mL) y DMF (6 mL) y la mezcla se burbujeó con N2 durante 3-5 min. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.118 g, 0.10 mmol) y la reacción se burbujeó nuevamente durante 3-5 minutos. El vial se selló fuertemente y se calentó a 95 °C durante la noche con agitación. La reacción se enfrió y se concentró hasta secar. El residuo se particionó entre EtOAc (100 mL) y salmuera (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre gS04, se filtró y se concentró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 18 g) usando MeOH/EtOAc 3% como eluyente para dar 320e (333 mg) como un sólido blanco opaco, m/z: [M+H]+ 355.2.
Compuesto 321e: El compuesto 320e (0.333 g, 0.94 mmol) se colocó en MeOH (25 mL) y se agregó HC1 1N (6 mL) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se concentró para eliminar el MeOH y se particionó entre EtOAc (80 mL) y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un sólido (321e, 280.9 mg) . m/z: [M+H]+ 311.2.
Compuesto 322T: El compuesto 321e (0.2809 g, 0.91 mmol) se colocó en formiato de etilo (34 mL) y se agregó NaOMe en MeOH 30% (1.05 mL, 5.7 mmol). La mezcla se agitó 3 días a temperatura ambiente, luego se particionó entre KH2P04 acuoso saturado (20 mL) y EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se extrajo con salmuera (10 mL) , luego se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un vidrio (322e, 280 mg) . m/z: [M+H]+ 339.1.
Compuesto 323e: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina (0.15 g, 2.2 mmol) en EtOH/H20 10:1 (22 mL) se agregó a 322e (0.280 g, 0.83 mmol) y la mezcla se agitó 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta secar, y se particionó entre EtOAc (100 mL) y solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mL) . La solución orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un vidrio que solidificó al dejarse en reposo. El sólido se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 11 g) usando EtOAc como eluyente para dar 323e(180 mg) . m/z: [M+H]+ 336.1.
Compuesto 324e: El compuesto 323e (0.180 g, 0.54 mmol) se colocó en eOH/THF 1:1 (10 mL) y se agregó NaOMe en MeOH 30% (0.6 mL, 3.2 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se particionó entre KH2P04 saturado (15 mL) y EtOAc (120 mL) . La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró para dar 324e (189 mg) como una espuma. m/z: [ +H]+ 336.1.
Compuesto TX63748: El compuesto 324e (0.189 g, 0.56 mmol) se colocó en DMF (2 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó bromo (0.092 g, 0.58 mmol) en DMF (0.5 mL) y se agitó hasta haberse consumido el material de partida según el análisis por cromatografía en capa delgada. Se agregó piridina (0.45 mL, 5.6 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente, y luego se calentó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró hasta secar. El residuo se particionó entre EtOAc (100 mL) y solución acuosa saturada de NaHCC>3 (50 mL) , las capas se separaron, la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un sólido amarillo. El sólido se trituró con éter etílico y se recogió TX63748 (108 mg) mediante filtración como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 9.25 (s, 1H) , 8.74 (s, 2H) , 8.44 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H), 2.59 (m, 3H) , 2.08 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.7 Hz) ; m/z: [M+H]+ 334.1.
Compuesto 325: Una solución de 132 (431 mg, 1.4 mmol) y IBX (1.6 g, 5.6 mmol) en DMSO (7 mL) se calentó a 65 °C durante 7 h. La mezcla se detuvo con 50 mL de agua y se extrajo con EtOAc (2>25 mL) . Los extractos en EtOAc se concentraron, y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 5-25%) para dar 325 como un sólido blanco (189 mg, 43%). MS: m/z [M+H]+ 307.
Compuesto ,326: Una mezcla de 325 (182 mg, 0.59 mmol) , iodo (302 mg, 1.2 mmol) y piridina (145 mg, 1.8 mmol) en THF (3 mL) se calentó a 60 °C durante 30 h. La mezcla de reacción se detuvo con tiosulfato de sodio (25 mL) , se extrajo con EtOAc (2*25 mL) , se lavó con agua, se secó con MgSÜ y se concentró para dar 326 como un sólido claro (258 mg, 1001). MS : m/z [M+H] + 433.
Compuesto TX63829: Una mezcla de 326 (254 mg, 0.58 mmol) y Cul (0.28 g, 1.4 mmol) en 5 mL de DMF se calentó a 70 °C. Se agregaron FS02CF2C02 e (1.7 g, 8.8 mmol) y HMPA (1.8 g, 10 mmol) en forma secuencial, luego se mantuvo a 70 °C durante 6 h. El solvente se eliminó bajo vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 5-25%) para dar TX63829 como un sólido amarillo claro (95 mg, 42%). XH R N (400 Hz, CDC13) d 8.27 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 3H) , 7.28-7.32 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.49-2.65 (m, 3H) , 2.10 (dt, 1H, J = 2.0, 12.8 Hz) , 1.95-2.02 (m, 1H), 1.64-1.77 (m, 1H) , 1.44 (s, 3H) , 1.26 (d, 3H, J = 6.8 Hz); MS: m/z [M+H]+ 375.
Compuesto 327: El compuesto 130 (0.54 g, 1.52 mmol) se colocó en DMA (6 mL) y se agregaron cianuro de cinc (120 mg, 1.02 mmol) , dppf (169 mg, 0.30 mmol) , y carbonato de sodio (161 mg, 1.52 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 10 min, luego se agregó Pd(0Ac)2 (34 mg, 0.15 mmol) y se continuó el burbujeo de nitrógeno durante otros 10 min. La mezcla luego se calentó a 120 °C en un recipiente sellado durante la noche. Luego de enfriar, se agregó agua (25 mL) , y la mezcla se extrajo con éter (3x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar un semisólido color marrón. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 10%) dio 0.41 g (90%) de 327 como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 302 [M+H]+.
Compuesto 328: El compuesto 327 (108 mg, 0.36 mmol) se colocó en THF (4 mL) y se agregó HC1 1M (1 mL) . La solución se agitó durante 3 d, luego se diluyó con solución saturada de NaHC03 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2*50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre gS04 y se concentró para dar 91 mg (99%) de 328 como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 257.9 [M+H]+.
Compuesto 329: Una solución de 328 (90 mg, 0.35 mmol) en THF (2 mL) y formiato de etilo (2 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (0.6 g, 30 % en peso en MeOH) por goteo, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se detuvo mediante la adición de KH2P04 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 105 mg (>100%) de 329 como un sólido amarillo claro. MS (APCI): m/z 286 [ +H]+.
Compuesto 330: El compuesto 329 (0.35 mmol) se colocó en EtOH (2 mL) , THF (2 mL) , y agua (0.5 mL) . Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (27 mg, 0.38 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y luego se calentó a 50 °C durante la noche. Se agregó una porción adicional de clorhidrato de hidroxilamina (5 mg) y el calentamiento se continuó durante otras 4 h a 50 °C. La solución se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2<50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 100 mg (100%) de 330 como un sólido amarillo claro. MS (APCI): m/z 283 [M+H]+.
Compuesto 331: El compuesto 330 (100 mg, 0.35 mmol) se suspendió en 3:1 THF/MeOH (4 mL) y se agregó NaOMe (0.6 g, 30 % en peso en MeOH) . La solución se calentó a 50 °C durante 4 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se concentró y se agregó KH2PO4 acuoso saturado (20 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2x50 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 10%) dio 71 mg (72%) de 331 como un sólido blanco. MS (APCI) : m/z 283.1 [M+H]+.
Compuesto TX63725: El compuesto 331 (71 mg, 0.25 mmol) se colocó en D F (2 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó ?,?' -dibromodimetilhidantoina (43 mg, 0.15 mmol) y. la solución se agitó 90 min a 0 °C. Se agregó piridina (0.4 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante 5 h. Luego de enfriar, la solución se concentró y se secó bajo vacio para dar un sólido color marrón claro. La cromatografía flash (5-EtOAc/DC 10%) dio 52 mg (74%) de TX63725 como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.28 (s, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 2.81 (ddd, 1H, J = 1.2, 6.4, 17.2 Hz) , 2.60 (m, 1H) , 2.48 (m, 1H) , 1.92-2.06 (m, 2H) , 1.67 (m, 1H) , 1.34 (s, 3H) , 1.24 (d, 3H, J = 6.7 Hz); MS (APCI ) : · m/z 281.1 [M+H]+.
Compuesto 332: El compuesto 327 (0.29 g, 0.96 mmol) se colocó en tolueno (5 mL) en un recipiente de paredes gruesas. Se agregó azida de trimetilsililo (0.25 mL, 1.92 mmol) y luego óxido de tributilestaño (24 mg, 0.096 mmol). El recipiente se selló y se calentó durante la noche en a 130 °C baño de aceite. Luego de enfriar, se agregó MeOH (5 mL) y la solución se concentró y se secó bajo vacío para dar 0.45 g de un vidrio color amarillo. MS (APCI): m/z 345 [M+H]+. Este material se colocó en DMF (5 mL) , y se agregó K2CO3 (0.66 g, 4.81 mmol) seguido por ioduro de metilo (0.30 mL, 4.81 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche, se agregó agua (25 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre gS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 0.40 g de un aceite marrón. La cromatografía flash (EtOAc/Hexano 50%) dio 147 mg (43%) de 332 como un sólido blanco. S (APCI) : m/z 373.1 [M+H]+.
Compuesto 333: El compuesto 332 (177 mg, 0.49 mmol) se colocó en THF (4 mL) y se agregó HC1 1M (1 mL) . La solución se agitó durante 3 d, se diluyó con NaHC03 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar 150 mg (97%) de 333 como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 315 [M+H]+.
Compuesto 334: Una solución de 333 (95 mg, 0.29 mmol) en THF (2 mL) y formiato de etilo (2 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (0.85 g, 30 % en peso en MeOH) por goteo, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se detuvo mediante la adición de KH2P04 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 165 mg (100%) de 334 como un sólido blanco. MS (APCI) : m/z 343.1 [M+H]+.
Compuesto 335: El compuesto 334 (163 mg, 0.48 mmol) se suspendió en EtOH (3 mL) , THF (3 rtiL) , y agua (0.5 mL) . Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (37 mg, 0.53 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y luego se calentó a 50 °C durante la noche. La solución se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2><50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 145 mg (90%) de 335 como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 340.1 [M+H]+.
Compuesto 336: El compuesto 335 (145 mg, 0.43 mmol) se suspendió en THF (4 mL) y MeOH (1 mL) y se agregó NaOMe (0.8 g, 30 % en peso en MeOH). La solución se calentó a 50 °C durante 4 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. Se agregó KH2PO4 acuoso saturado (20 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (2<50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 148 mg de una espuma . color tostado. La cromatografía flash (1:3 EtOAc/DCM) dio 125 mg (86%) de 336 como un sólido blanco opaco. MS (APCI): 340.1 ' [M+H] +.
Compuesto TX63719: El compuesto 336 (125 mg, 0.37 mmol) se colocó en DMF (2 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó ?,-V-dibromodimetilhidantoína (63 mg, 0.22 mmol) y la solución se agitó 2 h a 0 °C. Se agregó piridina (0.5 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante 3 h. Luego de enfriar, la solución se concentró y se secó bajo vacio para dar un sólido color marrón claro. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 10%) dio 87 mg (70%) de TX63719 como un sólido amarillo claro. XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.46 (s, 1H) , 4.41 (s, 3H) , 4.20 (s, 3H) , 3.06 (dd, 1H, J = 6.3, 17.3 Hz) , 2.75 (ddd, 1H, J = 7.2, 11.6, 17.6 Hz), 2.55 (m, 1H) , 2.01-2.13 (m, 2H), 1.76 (m, 1H) , 1.44 (s, 3H) , 1.30 (d, 3H, J = 6.7 Hz) ; MS (APCI) : 338.1 [M+H]+.
Compuesto 337: El crudo 332 (1.29 mmol) se colocó en piridina (5 mL) , y se agregó anhídrido acético (0.25 mL, 2.64 mmol). La solución se calentó a 110 °C durante 3 h, luego se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2*50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacío para dar 0.40 g de 337 as un aceite marrón oscuro. MS (APCI): m/z 359.2 [M+H]+.
Compuesto 338: El crudo 337 (0.40 g, 1.12 mmol) se colocó en THF (5 mL) y se agregó HC1 1M (1 mL) . La solución se agitó durante 3 d, se diluyó con NaHC03 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. La cromatografía flash (75% EtOAc/Hexano) dio 70 mg (20%) de 338 como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 315.1 [M+H]+.
Compuesto 339: Una solución de 338 (69 mg, 0.22 mmol) en THF (2 mL) y formiato de etilo (1 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (0.4 g, 30 % en peso en MeOH) por goteo, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se detuvo mediante la adición de KH2P04 acuoso saturado (20 mL) , y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacío para dar 75 mg (100%) de 339 como un sólido blanco. MS (APCI) : m/z 343.1 [M+H]+.
Compuesto 340: El compuesto 339 (75 mg, 0.22 mmol) se colocó en 3:1 THF/EtOH (4 mL) . Se agregó hidroxilamina (34 mg, solución 50 % en peso en agua) y la reacción se agitó durante 1 h. Se agregó otra porción de hidroxilamina (34 mg) y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se calentó a 50 °C durante 4 h, luego se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2><25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 70 mg de una espuma color tostado. Este material se suspendió en benceno (3 mL) y se agregó p-TsOH (1 mg) . La mezcla se calentó a 70 °C durante 8 h. Luego de enfriar, la solución se diluyó con NaHCC>3 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 70 mg de una espuma color tostado. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 1:2 a EtOAc/DCM 2:1)) dio 35 mg (47%) de 340 como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 340.1 [M+H]+.
Compuesto 341: El compuesto 340 (35 mg, 0.10 mmol) se colocó en THF (2 mL) y MeOH (1 mL) y se agregó NaOMe (0.2 g, 30 % en peso en MeOH) . La solución se calentó a 50 °C durante 5 h, luego se enfrió y se concentró. Se agregó KH2PO4 acuoso saturado (10 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 35 mg (100%) de 341 como una espuma color tostado. MS (APCI): m/z 340.1 [M+H]+.
Compuesto TX63857 : El compuesto 341 (35 mg, 0.10 mmol) se colocó en DMF (2 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó , N' -dibromodimetilhidantoina (17.7 mg, 0.062 mmol) y la solución se agitó 1 h a 0 °C. Se agregó piridina (0.2 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante 5 h. Luego de enfriar, la solución se concentró y se secó bajo vacio. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 20%) dio 16 mg (46%) de TX63857 como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.43 (s, 1H), 4.22 (s, 3H) , 3.01 (dd, .1H, J = 6.4, 17.2 Hz) , 2.68-2.82 (m, 1H) , 2.61 (s, 3H) , 2.49-2.59 (m, 1H) , 2.00-2.13 (m, 2H), 1.69-1.84 (m, 1H) , 1.43 (s, 3H) , 1.30 (d, 3H, J = 6.8 Hz); MS (APCI): m/z 338.0 [M+H]+.
Compuesto 342: El compuesto 327 (0.71 g, 2.36 mmol) se suspendió en EtOH (10 mL) , y se agregó agua (5 mL) seguida por KOH (0.66 g, 11.8 mmol) . La mezcla se agitó durante 4 d, y luego se volcó sobre KH2P04 saturado (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2>50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL) , se secó sobre MgSC , se concentró, y se secó bajo vacío para dar 0.75 g (100%) de 342 como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 320.1 [M+H]+.
Compuesto 343: El compuesto 342 (380 mg, 1.19 mmol) se agregó a DMAc-DMA (3 mL) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h. La solución se enfrió, se concentró, y se secó bajo vacío para dar 343 como un sólido blanco. MS (APCI) : m/z 389.1 [M+H]+.
Compuesto 344: Se suspendió clorhidrato de hidroxilamina (124 mg, 1.78 mmol) en dioxano (4 mL) y se agregó Et3N (0.25 mL, 1.78 mmol). La mezcla se sónico durante varios minutos. Se agregó una solución de 343 (1.19 mmol) en dioxano (4 mL) seguida por ácido acético (0.36 g, 5.94 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 2 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con NaHC03 saturado (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL) , se secó sobre MgSO,j, se concentró, y se secó bajo vacio. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 5-20%) dio 295 mg (69%) de 344 como un sólido blanco. MS (APCI): m/z 359.1 [M+H]+.
Compuesto 345: El compuesto 344 (290 m'g, 0.81 mmol) se colocó en THF (12 mL) y se agregó HC1 1M (3 mL) . La solución se agitó 4 d, luego se diluyó con NaHC03 saturado (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 246 mg (97%) de 345 como una espuma blanca. MS (APCI): m/z 315.0 [M+H]+.
Compuesto 346: El compuesto 345 (230 mg, 0.73 mmol) se colocó en THF (6 mL) y formiato de etilo (2 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (1.3 g, 30 % en peso en MeOH) por goteo, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, se detuvo mediante la adición de KH2PO4 acuoso saturado (30 mL) , y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacío para dar 250 mg (100%) de 346 como un sólido amarillo claro. S (APCI): m/z 343.0 [M+H]+.
Compuesto 347: El compuesto 346 (250 mg, 0.73 mmol) se suspendió en THF (6 mL) , EtOH (3 mL) y agua (0.5 mL) . Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (76 mg, 1.10 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 3 h. La solución se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con NaHCC>3 acuoso saturado (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 250 mg (100%) de 347 como una espuma color amarillo claro. MS (APCI): m/z 340.1 [ +H]+.
Compuesto 348: El compuesto 347 (0.73 mmol) se colocó en 3:1 THF/MeOH (8 mL) y se agregó NaOMe (1.3 g, 30 % en peso en MeOH) . La solución se calentó a 50 °C durante 2 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró. Se agregó KH2P04 acuoso saturado (40 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (2><50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 mL) , se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 250 mg de una espuma color amarillo claro. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 10-15%) dio 190 mg (77%) de 348 como una espuma blanca. MS (APCI) : m/z 340.1 [M+H]+.
Compuesto TX63872: El compuesto 348 (190 mg, 0.56 mmol) se colocó en DMF (5 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó N,N'-dibromodimetilhidantoína (96 mg, 0.34 mmol) y la solución se agitó 2 h a 0 °C. Se agregó piridina (1 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante 3 h. Luego de enfriar, la solución se concentró y se secó bajo vacío para dar un sólido color marrón claro. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 5%) dio 150 mg (79%) de TX63872 como un sólido amarillo claro. XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.42 (s, 1H) , 4.23 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J = 6.0, 17.2 Hz) , 2.75-2.86 (m, 1H) , 2.48-2.60 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.00-2.15 (m, 2H) , 1.69-1.83 (m, 1H), 1.43 (s, 3H) , 1.30 (d, 3H, J = 6.8 Hz) ; MS (APCI): m/z 338.0 [M+H]+.
Compuesto 349: Se agregó oxalato de dietilo (5 g, lOeq) a una suspensión de NaH (0.51 g, 60% en aceite) en THF (10 mL) . Se agregó una solución de 127 (0.8 g, 3.35 mmol) en THF (10 mL) . Luego de mantener a reflujo durante 16 h, la mezcla se enfrió, se neutralizó con KH2PO4 saturado, y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . El EtOAc se ' lavó con salmuera y se secó con MgS04 para dar 349 (1.1 g, 100%). MS: m/z [M+H]+ 311.
Compuesto 350: Una mezcla de 349 (1.1 g, 3.35 mmol) , metilhidrazina (310 mg, 6.7 mraol) , y EtOH (15 mL) se calentó a 60 °C durante 16 h. Se retiró el EtOH, y el producto crudo se pasó a través de una. columna corta de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 50%, para dar 350 como un sólido blanco (220 mg, 19% de rendimiento). MS: m/z [M+H]+ 349.
Compuesto 351: Una solución de 350 (0.22 g, 0.63 mmol) en MeOH (5 mL) se trató con HC1 3N(aq) (2 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se extrajo con EtOAc (2x25 mL) y se lavó con NaHC03 saturado(aq) (25 mL) . La capa orgánica se secó con gS04, y se concentró para dar 351 como un sólido. (0.14 g, 73% de rendimiento). MS : m/z [M+H]+ 305.
Compuesto 352: A una solución de 351 (0.14 g, 0.46 mmol) en 5 mL de HCOOEt a temperatura ambiente se agregó NaOMe en MeOH 30% (0.4 g, 5 eq) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se volcó sobre agua y se acidificó con KH2PO4 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgSC , se concentró al vacío para dar 352 (155 mg, 100% de rendimiento). MS : m/z [M+H]+ 333.
Compuesto 353: A una solución de 352 (155 mg, 0.46 mmol) en 10 mL de EtOH se agregó NH2OH-HCl (75 mg, 2eq) , y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, se concentró al vacio para dar 353 (155 mg, 100%) . MS : m/z [M+H]+ 330.
Compuesto 354: A una solución de 353 (155 mg, 0.46 mmol) en THF/MeOH 2:1 (3 mL) se agregó MeOH, NaOMe 30% (0.95 g, 10 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante 6 horas. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con KH2P04 saturado (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar, 354 (140 mg, 100% de rendimiento). S : m/z [M+H]+ 302.
Compuesto 355: A una solución de 354 (140 mg, 0.46 mmol) en 2 mL de DMF a 0 °C se agregó DBDMH (92 mg, 0.55 eq) , y la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (0.4 g, 10 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 25-100% para dar 355 como un sólido blanco opaco (110 mg, 80% de rendimiento). MS : m/z [M+H]+ 300.
Compuesto TX63655: A una solución de 355 (110 mg, 44'2 0.36 mmol) en 5 mL de THF a 0 °C, se agregó (COCl)2 (350 mg, 6 eq) y 1 gota de DMF, y la solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en piridina (5 mL) , se agregó clorhidrato de dimetilamina (450 mg, 10 eq) z, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego de la evaporación de la piridina, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 15-50% para dar TX63655 como un sólido blanco opaco (40 mg, 35% de rendimiento) . XH RMN (500 MHz, DMSO) d 8.39 (s, 1H), 3.74 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) , 2.76-2.67 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 2H) , 2.20-2.05 (t, 1H, J = 2.37, 12.3, 12.5), 1.95-1.85 (m, 1H) , 1.65-1.60 (m, 1H) , 1:38 (s, 3H) , 1.20-1.12 (d, 3H, J = 6.61); S : m/z [ +H]+ 327.
Compuesto 356: Se agregó n-BuLi (1.6 M en hexano, 0.6 mL, 0.96 mmol) a DIPA (110 mg, 1.1 mmol) en THF (2 mL) a 0 °C, se agitó durante 30 min, y luego la reacción se enfrió a -78 °C. Se obtuvo el compuesto TX63570 (0.2g, 0.68 mmol) y se agregó 1 mL de THF por goteo a la solución de LDA. La reacción se agitó a -78 °C durante 2 h y se agregó bromuro de bencilo (65 mg, 1.1 eq) en 1 mL de THF. Luego de agitar durante 2 h a 0 °C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó HC1 1N (2 mL) , la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (2*25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 5-30%) para dar 356 como un aceite (115 mg, 45%) . S (APCI): m/z [M+H]+ 383.
Compuesto 357: El compuesto 356 (115 mg, 0.3 mmol) se disolvió en THF (15 mL) con Pd/C 10% (65 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con un globo de hidrógeno y se agitó durante dos días, se filtró, y se concentró para dar 357, 105 mg. MS (APCI): m/z [M+H]+ 385.
Compuesto 358: A una solución de 357 (105 mg, 0.27 mmol) en 5 mL de HCOOEt a temperatura ambiente, se agregó NaOMe en MeOH 30% (0.5 g, 10 eq) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se volcó sobre agua y se acidificó con KH2P04 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con gSC , y se concentró al vacío para dar 358 (110 g, 98% de rendimiento). MS (APCI): m/z [M+H]+ 413.
Compuesto 359: A una solución de 358 (105 mg, 0.26 mmol) en 5 mL de EtOH, se agregó sal de HCl de NH2OH (85 mg, 2 eq) , y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacío, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacío para dar 359 (110 mg, 100%). MS (APCI) : m/z [M+H]+ 410.
Compuesto 360: A una solución 359 (110 mg, 0.26 mmol) en THF/MeOH 2:1 (3 mL) , se agregó NaOMe 30% (0.5 g, 5 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante 9 horas. Después de la concentración al vacío, el residuo se mezcló con KH2P04 (sat., 15 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacío para dar 360 (110 mg, 100% de rendimiento). MS (APCI): m/z [M+H]+ 410.
Compuesto TX63607: A una solución de 360 (110 mg, 0.26 mmol) en 2 mL de DMF a 0 °C, se agregó DBDMH (42 mg, 0.55 eq) , y la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (1 g, 50 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacío, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 5-30% para dar TX63607 como un sólido blanco opaco (41 mg, 39% de rendimiento) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.45 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H) , 7.37-7.42 (m, 1H) , 7.23-7.30 (m, 4H) , 7.11-7.19 (m, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.58 (br d, 1H, J=15 Hz), 3.07 (dd, 1H, J=15, 5 Hz) , 2.84 (br d, 1H, J=10 Hz), 2.58 (dd, 1H, J=20; 5 Hz) , 2.37-2.44 (m, 1H) , 2.16-2.20 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H) , 1.46 (s, 3H) ; MS (APCI): m/z [M+H]+ 408.
Compuesto 361: Una solución de KHMDS (658 mg, 3.30 mmol) en THF (6 mL) se enfrió a -60 °C. Se agregó una solución de TX63570 (482 mg, 1.65 mmol) en THF (4 mL) por goteo. La solución se dejó calentar lentamente a 0 °C y se agitó 30 min. La solución volvió a enfriarse a -50 °C, y se agregó bromuro de bencilo (0.30 mL, 2.47 mmol). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó NH4C1 acuoso saturado (20 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 0.67 g de una espuma cruda. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 10%) dio 120 mg (15%) de 361 como una espuma color amarillo claro. MS (APCI): m/z 473.1 [M+H]+.
Compuesto 362: El compuesto 361 (120 mg, 0.25 mmol) se disolvió en THF (15 mL) con Pd/C 10% (65 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con un globo de hidrógeno y se agitó durante dos días, se filtró, y se concentró para dar 362, 120 mg. MS (APCI): m/z [M+H]+ 475.
Compuesto 363: A una solución de 362 (120 mg, 0.25 mmol) en 4 mL de HCOOEt a temperatura ambiente, se agregó NaOMe en MeOH 30% (0.3 g, 6 eq) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se volcó sobre agua y se acidificó con KH2P04 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, se concentró al vacio para dar 363 (120 mg, 95% de rendimiento). MS (APCI): m/z [M+H]+ 503.
Compuesto 364: A una solución de 363 (120 mg, 0.23 mmol) en 5 mL de EtOH, se agregó NH20H-HC1 (85 mg, 2 eq) y se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, se concentró al vacio para dar 364 (120 mg, 100%). MS (APCI): m/z [M+H]+ 500.
Compuesto 365: A una solución de 364 (120 mg, 0.23 mmol) en THF/MeOH 2:1 (3 mL), se agregó NaOMe 30% (0.5 g, 5 eq) , y la mezcla se calentó a 50 °C durante 12 horas. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con KH2P04 (sat., 15 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, se concentró al vacio para dar 365 (115 mg, · 98% de rendimiento). MS (APCI): m/z [M+H]+ 500.
Compuesto TX63601: A una solución de 365 (115 mg, 0..23 mmol) en 2 mL de DMF a 0 °C, se agregó DBDMH (38 mg, 0.55 eq) , y la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (1 g, 55 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se purificó on una columna de gel de sílice (EtOAc/Hexanos 5-30%) para dar TX63601 como un sólido blanco opaco (31 mg/ 28% de rendimiento). XH RMN (500 Hz, CDC13) d 8.35 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H) , 7.25-7.31 (m, 5H) , 7.09-7.18 (m, 5H) , 6.91 (d, 2H, J=10 Hz) , 3.74 (s, 3H) , 3.28 (d, 1H, 15 Hz) , 3.18 (d, 1H, J=15 Hz), 2.92 (d, 1H, J=15 Hz), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 2H) , 2.16 (dd, 1H, J=15, 5 Hz) , 2.02-2.08 (m, 1H), 1.65 (s, 3H) ; MS (APCI): m/z [M+H]+ 498.
Compuesto 366: Una solución de diisopropilamina (0.30 mL, 2.15 mmol) en THF (2 mL) se enfrió a -78 °C, y se agregó BuLi (1.6 en hexano, 1.35 mL, 2.15 mmol) por goteo. La solución se retiró del baño de frió y se agitó 15 min. La solución volvió a enfriarse a -78 °C y se agregó una solución de TX63570 (0.21 g, 0.72 mmol) en THF (3 mL) por goteo. La solución se agitó 15 min, luego se transfirió a un baño de hielo y se agitó 30 min. La solución volvió a enfriarse a -78 °C, y se agregó a suspensión de cloruro de difeniliodonio (0.227 g, 0.72 mmol) en DMF (8 mL) . La solución se agitó 1 h a -78 °C, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó 3 h. La solución se detuvo con NH4C1 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2>50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 0.33 g de un aceite marrón. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 25%) dio 80 mg (31%) de 366 como una espuma blanca. MS (APCI) : m/z 369 [M+H]+.
Compuesto 367: El compuesto 366 (76 mg, 0.019 mmol) se colocó en THF (5 mL) y se agregó Pd/C 10% (20 mg) bajo nitrógeno. La mezcla se evacuó y se purgó con H2 (3*), y se agitó bajo un globo de H2 durante la noche. La mezcla se filtró a través de una frita fina, y el material filtrado se concentró para dar 80 mg (>100%) de 367 como una espuma blanca. S (APCI) : m/z 371.1 [M+H]+.
Compuesto 368: Una solución de 367 (75 mg, 0.20 ,mmol) en formiato de etilo (5 mL) se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (0.55 g, 30 % en peso en MeOH) por goteo, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se detuvo mediante la adición de KH2P04 acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 90 mg (>100%) de 368 como una espuma color tostado. MS (APCI): m/z 399 [M+H]+.
Compuesto 369: El compuesto 368 (0.20 mmol) se colocó en EtOH (3 mL) y agua (0.5 mL) . Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (15 mg, 0.22 mmol) y la reacción se calentó a 60 °C durante 3 h. La solución se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2>25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 90 mg (>100%) de 369 como una espuma color tostado. MS (APCI) : m/z 396 [M+H]+.
Compuesto 370: El compuesto 369 (0.20 mmol) se colocó en THF: MeOH 2:1 (3 mL) y se agregó NaOMe (0.3 g, 30 % en peso en MeOH) . La solución se calentó a 50 °C durante 4 h, y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó KH2PO4 acuoso saturado (10 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró. La cromatografía flash (1:2 EtOAc/DCM) dio 72 mg (91%) de 370 como un sólido blanco opaco. MS (APCI): m/z 396.1 [M+H]+ Compuesto TX63629: El compuesto 370 (71 mg, 0.18 mmol) se colocó en DMF (2 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó -V/ZV'-dibromodimetilhidantoína (31 mg, 0.11 mmol) y la solución se agitó 2 h a 0 °C. Se agregó piridina (0.2 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante 4 h. Luego de enfriar, la solución se concentró bajo vacío para dar un sólido color marrón. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 20%) dio 56 mg (79%) de TX63629 como un sólido amarillo pálido. MS (APCI): XH RMN (500 MHz, CDC13) d 8.65 (s, 1H) , 7.52-7.26 (m, 8H)., 7.14 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.68 (d, 1H, J = 13.6), 2.72 (m, 1H), 2.54-2.39 (m, 2H) , 2.67 (m, 1H) , 1.63 (s, 3H) , 1.46 (m, 1H) ; m/z 394.1 [M+H]+.
Compuesto 371: Se agregó carbonato de dimetilo (3.1g, 10 eq) a una suspensión de NaH (0.51 g, 60% en aceite) en THF (10 mL) . Se agregó una solución de 127 (0.8 g, 3.35 mmol) en THF (10 mL) . Luego de mantener a reflujo durante 16 h, la solución se enfrió, se neutralizó con KH2PO4 (conc), y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . El EtOAc se lavó con salmuera y se secó con MgSC^ para dar el compuesto crudo 371 (1 g, 100%) . MS: m/z [M+H]+ 297.
Compuesto 372 : Una solución de clorhidrato de acetimidamida (3.2 g, 10 eq) y piperidina (1.45 g, 5 eq) en 10 mL de i-PrOH se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El crudo 371 (1 g, 3.35 mmol) en 5 mL de 2-propanol se agregó lentamente, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante dos días, luego se concentró. La mezcla de reacción se mezcló con éter (50 mL) . El producto se precipitó, se filtró y se lavó con agua, para dar 372 como un sólido blanco opaco (425 mg, 42% de rendimiento). MS : m/z [M+H]+ 305.
Compuesto 373: A una suspensión de 372 (0.4 g, 1.3 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 mL, 107 mmol) se agregaron dos gotas de DMF a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 3 h. La mezcla luego se concentró hasta secar, se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHCÜ3 (50 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se evaporó hasta secar. Se obtuvo el compuesto 373 se obtuvo como un aceite amarillo crudo (385 mg, 100%) y se usó sin purificación adicional.
. Compuesto 374: Se agregó NaOMe 30% (1.2 g, 5 eq) en MeOH por goteo a una solución agitada de 373 en MeOH seco (10 mL) . La solución se calentó a 50 °C durante 3h. La mezcla luego se concentró hasta secar, se diluyó con EtOAc (35 mL) y se lavó con KH2P04 saturado (25 mL) , seguido por salmuera, se secó (MgSO-j) y solventes removed. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando (gradiente EtOAc/Hexanos 5-40%) dio 374 como un aceite (155 mg, 44% de rendimiento). MS : m/z [M+H]+ 275.
'Compuesto 375: A una solución de 374 (155 mg, 0.56 mmol) en 5 mL de HCOOEt se agregó NaOMe en MeOH 30% (1 g, 10 eq) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se volcó sobre agua y se acidificó con KH2PO4 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacío para dar 375. (170 mg, 100% de rendimiento). MS : m/z [M+H]+ 303.
Compuesto 376: A una solución de 375 (170 mg, 0.56 mmol) en 10 mL de EtOH se agregó sal de HC1 de NH2OH (80 mg, 2 eq) , y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacío, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, se concentró al vacio para dar 376 (170 mg, 100% de rendimiento). MS: m/z [ +H]+ 300.
Compuesto 377: A una solución de 376 (170 mg, 0.56 mmol) en 2 mL de THF y 1 mL de MeOH se agregó NaOMe 30% (1 g, lOeq) , y la solución se calentó a 50 °C durante 9 horas. Después de ,1a concentración al vacio, el residuo se mezcló con KH2P04 saturado (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, se concentró al vacio para dar 377 (170 mg, 100% de rendimiento) . MS : m/z [M+H]+ 300.
Compuesto TX63646: A una solución de 377 (170 mg, 0.56 mmol) en 2 mL de DMF a 0 °C, se agregó DBDMH (90 mg, 0.55 eq) , y la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (1 g), y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 15-40% para recoger TX63646 como un sólido blanco opaco (50 mg, 30% de rendimiento) . 1ti RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.92 (s, 1H), 4.00 (s, 3H) , 2.80 (dd, 1H, J = 6.7, 18.3 Hz), 2.61 (s, 3H), 2.52-2.60 (m, 2H) , 2.04-2.16 (m, 2H) , 1.73 (m, 1H) , 1.41 (s, 3H) , 1.32 (d, 3H, J = 6.7 Hz) ; MS : m/z [M+H]+ 398.
Compuesto 378: En un vial sellable, una solución de 371 levemente impuro (crudo del paso previo, suponiendo 3.36 mmol) en 20 mL de i-PrOH se trató con clorhidrato de ciclopropancarboximidamida sólido (4.05 g, 33.59 mmol) seguido por piperidina (1.7 mL, 17.2 mmol). La muestra se purgó con N2, se selló y se calentó (por medio de un calentador de bloque) a 90 °C durante 72 h. La muestra se enfrió, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) para dar 0.85 g (77%) de 378 como un sólido blanco -opaco. MS (APCI) m/z 331 (100%) [M+H]+.
Compuesto 379: Una solución de 378 (0.85 g, 2.58 mmol) en 10 mL de MeOH y HC1 3N (10 mL, 30 mmol) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La muestra se concentró, se enfrió, basificó con solución acuosa de NH4OH 10% hasta pH ~ 9-10 y se extrajo con CHC13. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.70 g (94%) de 379 como un sólido blanco opaco. MS (APCI) m/z 287 (100%) [M+H] +.
Compuesto 380: A una solución en agitación de 379 (0.70 g, 2.43 mmol) y N, ?G-diisopropiletilamina (0.47 mL, 2.70 mmol) en 24 mL de benceno se agregó por goteo (mediante una jeringa) oxicloruro de fósforo (2.3 mL, 24.6 mmol). Después de la adición, la muestra se calentó a 80 °C bajo N2 durante 16 , se enfrió, se concentró, luego se particionó cuidadosamente entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.69 g (94%) de 380 como un sólido blanco opaco. MS (APCI) m/z 305/307 (100/47%) [M+H]\ Compuesto 381: Una solución a temperatura ambiente bajo N2 de 380 (0.32 g, 1.07 mmol) en 10 mL de THF : MeÓH (1:1) se trató con NaOMe, solución en MeOH 30 % en peso (2.0 mL, 10.7 mmol) . La muestra se calentó a 50 °C durante 2 .h, se enfrió, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.34 g (>100%) de 381 levemente impuro como un aceite amarillo, que se usó sin purificación.
Compuesto 382: A una solución en agitación de 381 levemente impuro (0.34 g, suponiendo 1.07 mmol) y formiato de etilo (9.0 mL, 111.0 mmol) en 10 mL de benceno se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe, solución en MeOH 30 % en peso (2.0 mL, 10.7 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 0.35 g (>100%) de 382 levemente impuro como un aceite color amarillo oscuro, que se usó sin purificación.
Compuesto 383: Una solución de 382 levemente impuro (0.35 g, suponiendo 1.07 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.11 g, 1.58 mmol) en 25 mL de EtOH se calentó a 50 °C bajo 2 durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentró y se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.31 g (90%) de 383 levemente impuro como un sólido espumoso color tostado, que se usó sin purificación. S (ES) m/z 326 (100%) [M+H]+.
Compuesto 384: A una solución en agitación de 383 levemente impuro (0.31 g, 0.96 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 en 20 mL de MeOH se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe, solución en MeOH 30 % en peso (0.90 mL, 4.80 mmol) . La muestra se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó ( gS0 ) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 30%) para dar 0.13 g (41%) 384 como un sólido espumoso blancuzco.
Compuesto TX63761: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 384 (0.13 g, 0.40 mmol) en 10 mL de DMF se agregó en una porción 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina (0.057 g, 0.20 mmol) . Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (0.33 mL, 4.08 mmol). Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 3 h. La muestra se enfrió, se concentró (para eliminar la mayor parte de la DMF y la piridina) , luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHCC>3. El extracto orgánico se lavó con KH2P04 saturado y solución saturada de NaCl, se secó ( gS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 30%) para dar 0.030 g (23%) de TX63761 como un sólido blanco opaco. XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.88 (s, 1H), 3.94 (s, 3H) , 2.75 (dd, 1H, J = 7.0, 18.2 Hz), 2.52 (m, 2H), 2.16 (m, 1H) , 2.06 (m, 2H) , 1.68 (dq, 1H, J = 6.5, 12.8 Hz) , 1.38 (s, 3H) , 1.29 (d, 3H, J = 6.8 Hz) , 1.10 (m, 2H) , 1.02 (m, 2H); MS (APCI) m/z 324 (100%) [M+H]+.
Compuesto 385: En un vial sellable, una solución de 371 (crudo del paso previo, suponiendo 4.20 mmol) en 15 mL de n-BuOH se trató con clorhidrato de 2.2-dimetilpropionamidina sólido (5.0 g, 36.6 mmol) seguido por piperidina (2.1 mL, 21.2 mmol) . La muestra se purgó con N2, se selló y se calentó (por medio de un calentador de bloque) a 100 °C durante 72 h.
La muestra se enfrió, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se solnetió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) para dar 0.87 g (60%) de 385 como un sólido gomoso color tostado. MS (APCI) m/z 347 (100%) [M+H]+.
Compuesto 386: Una solución de 385 (0.87 g, 2.50 mmol) y W,A7-diisopropiletilamína (0.48 mL, 2.76 mmol) en 10 mL de benceno se agregó por goteo (mediante una jeringa) a oxicloruro de fósforo (2.3 mL, 24.7 mmol) . Después de la adición, la muestra se calentó a 90 °C bajo N2 durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentró, luego se particionó cuidadosamente entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó ( gS04) , se filtró y se concentró para dar 0.85 g (93%) de 386 como un aceite color amarillo claro, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 365/367 (100/38%) [M+H]+.
Compuesto 387: Una solución de 386 (0.42 g, 1.16 mmol) en 10 mL de MeOH se trató con NaOMe, solución en MeOH 30 % en peso (1.1 mL, 5.9 mmol) . La muestra se purgó con N2, se selló y se calentó a 80 °C durante 48 h. La muestra se enfrió, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.42 g (-100%) de 387 como un aceite color amarillo oscuro, que se usó sin purificación.
Compuesto 388: Una solución de 387 (0.42 g, 1.16 mmol) y HC1 3N (10 mL, 30 mmol) en 10 mL de MeOH se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La muestra se concentró, se enfrió, basificó con solución acuosa de NH4OH 10% hasta pH ~ 9-10 y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.34 g (92%) de 388 como un sólido amarillo, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 317 (100%) [M+H]+.
Compuesto 389: A una solución en agitación de 388 (0.34 g, 1.07 mmol) y formiato de etilo (10 mL, 124 mmol) en 10 mL de benceno se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe, solución en MeOH 30 % en peso (1.0 mL, 5.3 mmol) . La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.36 g (97%) de 389 como un aceite color amarillo oscuro, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 345 (100%) [M+H] +.
Compuesto 390: Una solución de 389 (0.36 g, 1.04 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.11 g, 1.58 mmol) en 10 mL de EtOH se calentó a 50 °C bajo N2 durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentró y se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHCC>3. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgSC ) , se filtró y se concentró para dar 0.59 g (>100%) de 390 como un aceite color amarillo oscuro, que se usó sin purificación.
Compuesto 391: A una solución en agitación de 390 levemente impuro (crudo del paso previo, suponiendo 1.04 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 en 10 mL de MeOH : THF (1:1) se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe, solución en MeOH 30 % en peso (0.98 mL, 5.22 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 20%) para dar 0.18 g (50%) 391 como un aceite color amarillo claro. MS (APCI) m/z 342 (100%) [M+H]+.
Compuesto TX63853: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 391 (0.18 g, 0.52 mmol) en 10 mL de DMF se agregó en una porción 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (0.075 g, 0.26 mmol) . Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (0.42 mL, 5.20 mmol). Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 2 h. La muestra se enfrió, se concentró (para eliminar la mayor parte de la DMF y la piridina), luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 20%) para dar 0.068 g (38%) de TX63853 como un sólido amarillo claro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.60 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 2.76 (dd, 1H, J_= 6.4, 18.0 Hz), 2.51-2.60 (m, 2H) , 2.00-2.15 (m, 2H) , 1.60-1.75 (m, 1H) , 1.36 (s, 12H) , 1.28 (d, 3H, J = 6.8 Hz) ; MS (APCI) m/z 340 (100%) [M+H]+.
Compuesto 392: Se disolvió KOt-Bu (250 mg, leq) en EtOH anhidro (20 mL) . Se agregaron tiourea (1.7 g, 10 eq) y 371 (950 mg, 3.2 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 h. El solvente se concentró bajo vacío casi hasta secar y el residuo se disolvió nuevamente en agua (10 mL) . La solución se neutralizó con HC1 3N, el precipitado se recogió, se lavó con agua, y se secó bajo vacío para dar 392 (900 mg, 87% de rendimiento). MS : m/z [M+H]+ 323.
Compuesto 393: El compuesto 392 (900 mg, 2.79 mmol) se disolvió en DMF (10 mL) , y se agregó K2C03 (1.2 g, 3eq) , y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregó Mel (0.8 g, 2 eq) por goteo, y la mezclarse agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se detuvo con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se concentró para dar 393 (975 mg, 100% de rendimiento). MS: m/z [M+H]+ 351.
Compuesto 394: A una mezcla agitada de 393 (975 mg, 2.79 mmol) y Pd (PPh3)4 (200 mg, 5 mol%) en THF (20 mL) bajo nitrógeno, se agregaron ácido fenilborónico (1 g, 3eq) y CuTC (1.8 g, 3.5 eq) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. El solvente se eliminó al vacio y el residuo se purificó mediante a cromatografía en columna sobre gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 10-35% para dar 394 como un sólido (415 mg, 40% de rendimiento). MS: m/z [M+H]+ 381.
Compuesto 395: Una solución de 394 (455 mg, 1.2 mmol) en MeOH (10 mL) se trató con HC1 3N(aq) (3 mL) , y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se extrajo con EtOAc (2x25 mL) y se lavó con NaHC03 saturado(aq) (25 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04, y se concentró para dar 395 como un aceite (405 mg, 100% de rendimiento). MS: m/z [M+H]+ 337.
Compuesto 396: A una solución de 395 (405 mg, 1.2 mmol) en 5 mL de HCOOEt se agregó por goteo NaOMe en MeOH 30% (1.3 g, 6 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se volcó sobre agua y se acidificó con KH2P04 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, se concentró al vacio para dar 396 (435 mg, 100% de rendimiento). MS : m/z [M+H]+ 365.
Compuesto 397: A una solución de 396 (435 mg, 1.18 mmol) en 20 mL de EtOH se agregó sal de HCl' de NH2OH (170 mg, 2 eq) , y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar 397 (430 mg, 98% de rendimiento). MS : m/z [M+H]+ 362.
Compuesto 398: A una solución de 397 (430 mg, 1.18 mmol) en 2 mL de THF y 2 mL de MeOH se agregó NaOMe 30% (1.7 g, 8 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante 6 horas. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con KH2P04 saturado (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó con- MgS04, y se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 15-45% para dar 398 como un sólido blanco opaco (215 mg, 50% de rendimiento). MS : m/z [M+H]+ 362.
Compuesto TX63666: A una solución de 398 (210 mg, 0.58 mmol) en 2 mL de DMF a 0 °C se agregó 1, 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina (95 mg, 0.55 eq) , y' la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (1 g) , y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 15-45% para · dar TX63666 como un sólido blanco opaco (130 mg, 62% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.76 (s, 1H) , 7.58 (m, 5H) , 3.50 (s, 3H) , 2.90 (m, 1H) , 2.52-2.61 (m, 2H) , 2.05-2.20 (m, 2H) , 1.72 (m, 1H), 1.45 (s, 3H) , 1.34 (d, 3H, J = 6.6 Hz); S : m/z [M+H]+ 360.
Compuesto 399: Una mezcla de 392 (2.6g, 8.06 mmol) y 8.1 g de ácido cloroacético (10 eq) se calentó a 100 °C durante 1 h, luego se agregaron 10 mL de agua y se continuó el calentamiento durante otros 5 h. Se agregó HCl concentrado (0.5 mL) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 16 h. La reacción se enfrió y se agregaron 50 mL de agua helada. El precipitado se recogió mediante filtración, y se secó bajo vacío para dar 399 como un sólido blanco opaco (2.1 g, 93% de rendimiento). MS: m/z [M+H]+ 263.
Compuesto 400: Una mezcla de 399(2.03 g, 7.73 mmol) y diisopropiletilamina (1.01 g, 1 eq) en 10 mL de P0C13 se calentó a 90 °C durante 16 h. La reacción se detuvo con hielo y el producto se precipitó, se filtró y se secó bajo vacío para dar 400 como un sólido marrón (2.1 g, 90% de rendimiento). MS: m/z 299, 301 (3:2) [M+H]+.
Compuesto 401a-b: Una solución de 400 (2.05 g, 6.85 mmol), NaOMe (1.85 g, 1.5 eq, 30% en MeOH) y 25 mL de MeOH se calentó a 50 °C durante 1 h. La mezcla de 'reacción se concentró, se extrajo con EtOAc (2x20 mL) , se lavó con agua, y se purificó en una columna de gel de silice, con EtOAc/Hexanos 10-15%. El primer compuesto obtenido fue 401a (1.3 g, 65% de rendimiento), MS: m/z 295, 297 (3:1) [M+H]+. El segundo compuesto obtenido fue 401b (110 mg, 5.5% de rendimiento), MS : m/z 291 [M+H]+.
Compuesto 402: A uña solución de 401a (130 mg, 0.44 mmol) en 5 mL de HCOOEt se agregó por goteo NaOMe en MeOH 30% (0.5 g, 6 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se volcó sobre agua y se acidificó con KH2P04. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar 402 (140 mg, 100% de rendimiento). MS: m/z [M+H]+ 319.
Compuesto 403: A una solución de 402 (140 mg, 0.44 mmol) en 10 mL dé EtOH se agregó sal de HCl de NH2OH (65 mg, 2 eq) , y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc (2^25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con ' MgS04, se concentró al vacio para dar 403 (138 mg, 100% de rendimiento). MS: m/z [M+H]+ 316.
Compuesto 404: A una solución de 403 (138 mg, 0.44 mmol) en 2 mL de THF y 1 mL de MeOH se agregó por goteo NaOMe 30% (0.63 g, 8 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante 6 horas. Después de la concentración al vacío, el residuo se mezcló con KH2P04 saturado (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgSÜ , se concentró al vacio para dar 404 (136 mg, 100% de rendimiento). MS : m/z [M+H]+ 316.
Compuesto TX63718: A una solución de 404 (136 mg, 0.44 mmol) en 2 mL de DMF a 0 °C se agregó 1 , 3-dibromo-5 , 5- dimetilhidantoina (70 mg, 0.55 eq) , y la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (1 g), y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se purificó en una columna de. gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 5-30% para dar TX63718 como un sólido blanco opaco (55 mg, 40% de rendimiento) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.71 (s, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 2.67 (dd, 1H, J = 7.0, 17.5 Hz) , 2.37-2.51 (m, 2H) , 1.95-2.06 (m, 2H) , 1.62 (m, 1H).1.33 (s, 3H) , 1.22 (d, 3H, J = 6.5 Hz); MS: m/z [M+H]+ 314.
Compuestos TX63793 y TX63794: Los enantiómeros del compuesto TX63718 (32.7 mg) se separaron usando HPLC quiral (CHIRALPAK IA, 5µ, 30*250 mm, 2:50:50 EtOH/EtOAc/Hexano) para dar dos picos bien resueltos. Uno ocurrió a 4.04 min, y dio TX63793 (17.6 mg, >99.9% ee) . XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.79 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H) , 2.75 (dd, 1H, J = 6.4, 18.0 Hz) , 2.52 (m, 2H) , 2.09 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H) , 1.41 (s, 3H) , 1.30 (d, 3H, J = 6.7 Hz) . El otro ocurrió a 4.66 min, y dio TX63794 (15.1 mg, 98.8% ee) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.79 (s, 1H), 4.02 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 2.75 (dd, 1H, J = 6.4, 18.0 Hz), 2.52 (m, 2H) , 2.09 (m, 2H) , 1.70 (m, 1H) , 1.41 (s, 3H), 1.30 (d, 3H, J = 6.7 Hz) .
Compuesto 405a: El compuesto 401b (0.25 g, 0.84 mmol) se disolvió en DME (6 mL) y DMF (3 mL) . A esta solución se agregó ácido piridin-3-ilborónico (125 mg, 1 mmol), Ph3P (85 mg, 0.32 mmol) y K3P04 (0.54 g, 2.54 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 10 min. Se agregó Pd(OAc)2 (35 mg, 0.16 mmol) y se burbujeó nitrógeno durante otros 10 min. La suspensión se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró,' se concentró, y se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 5-35% para dar 405a como un sólido (0.28 g, 98% de rendimiento). MS: m/z [M+H]+ 338.
Compuesto 405b: Se trató ácido piridin-4-ilborónico (125 mg, 1 mmol) de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 401b para dar 405bb (270 mg, 95% de rendimiento) . MS: m/z [M+H]+ 338.
Compuesto 405c: Se trató ácido 2-metoxifenilboronico (155 mg, 1 mmol) de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 401b para dar 405c (150 mg, 49% de rendimiento). MS : m/z [M+H]+ 367.
Compuesto 405d: Se trató ácido fenilboronico (155 mg, 1 mmol) de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 401b para dar 405d (185 mg, 65% de rendimiento) . MS : m/z [M+H]+ 337.
Compuesto 405e: Se trató ácido pirimidin-5-ilborónico (140 mg, 1.13 mmol) de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 401b para dar 405e (185 mg, 58% de rendimiento). MS : m/z [M+H]+ 339.
Compuesto 406a: A una solución de 405a (280 mg, 0.82 mmol) en 10 mL de HCOOEt se agregó por goteo NaOMe en MeOH 30% (6 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se volcó sobre agua y se acidificó con KH2P04. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgSC , y se concentró al vacio para dar 406a (300 mg) . MS: m/z [M+H]+ 366.
Compuesto 406b: El compuesto 405b (270 mg, 0.82 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 406a para dar el compuesto del titulo 406b (290 mg) . MS: m/z [M+H]+ 366.
Compuesto 406c: El compuesto 405c (150 mg, 0.4 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 406a para dar el compuesto del titulo 406c (120 mg) . MS: m/z [M+H]+ 395.
Compuesto 406d: El compuesto 405d (185 mg, 0.51 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 406a para dar el compuesto del titulo 406d (185 mg) . MS: m/z [M+H]+ 365.
Compuesto 406e: El compuesto 405e (175 mg, 0.51 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 406a para dar el compuesto del titulo 406e (185 mg) . MS: m/z [M+H]+ 367.
Compuesto 407a: A una solución de 406a (300 mg, 0.82 mmol) en 20 mL de EtOH se agregó sal de HC1 de NH2OH (2 eg) , y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados' se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, se concentró al vacio para dar- 407a (280 mg) . MS: m/z [M+H]+ 363.
Compuesto 407b: El compuesto 406b (290 mg, 0.79 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 407a para dar el compuesto del titulo 407b (290 • mg) . MS: m/z [M+H]+ 363.
Compuesto 407c: El compuesto 406c (120 mg, 0.3 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 407a para dar el compuesto del titulo 407c (117 mg) . MS: m/z [M+H]+ 392.
Compuesto 407d: El compuesto 406d (130 mg, 0.34 iraiol) se trató de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 407a para dar el compuesto del titulo 407d (120 mg) . MS: m/z [M+H]+ 376.
Compuesto 407e: El compuesto 406e (185 mg, 0.5 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 407a para dar el compuesto del titulo 407a (180 mg) . MS: m/z [M+H]+ 364.
Compuesto 408a: A una solución del compuesto 407a (280 mg, 0.78 mmol) en 4 mL de THF y 2 mL de MeOH se agregó por goteo NaOMe 30% (8 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante 6 horas. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con solución saturada de KH2P04 (30 mL) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, se concentró al vacio para dar 408a (220 mg) . MS : m/z [M+H]+ 363.
Compuesto 408b: El compuesto 407b (290 mg, 0.79 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 408a para dar el compuesto del titulo 408b (280 mg) . MS: m/z [M+H]+ 363.
Compuesto 408c: El compuesto 407c (117 mg, 0.3 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 408a para dar el compuesto del titulo 408c (117 mg) . MS: m/z [M+H]+ 392.
Compuesto 408d: El compuesto 407d (120 mg, 0.32 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 408a para dar el compuesto del titulo 408d (110 mg) . MS: m/z [M+H]+ 376.
Compuesto 408e: El compuesto 407e (180 mg, 0.5 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para el compuesto 408a para dar el compuesto del titulo 408e (180 mg) . MS: m/z [M+H]+ 364.
Compuesto TX63724: El compuesto 408a (0.19 g, 0.52 mmol) 'se disolvió en 2 mL de DMF a 0 °C. Se agregó Br2 (95 mg, 1.1 eq) , y la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (2 mL) , y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 5-45% para dar TX63724 como un sólido blanco opaco (45 mg, 24% de rendimiento). ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 9.60 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 8.77 (m, 1H) , 8.67 (m, 1H) , 7.48 (dd, 1H, J = 4.9, 7.8 Hz) , 4.06 (s, 3H) , 2.82 (ddd, 1H, J = 1.1, 6.8, 18.7 Hz) , 2.47-2.64 (m, 2H) , 2.03-2.13 (m, 2H) , 1.69 (m, 1?) , 1.40 (s, 3H) , 1.25 (d, 3H, ' J = 6.7 Hz); S: m/z [M+H]+ 361.
Compuesto TX63728: El compuesto 408b (0.28 g, 0.77 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para el compuesto TX63724 para dar TX63728 (25 mg, 9%). XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.59 (s, 1H) , 8.46 (s ancho, 2H) , 8.06 (m, 2H) , 3.80 (sp 3H), 2.56 (dd, 1H, J =~5.9, 18.9 Hz) , 2.22-2.35 (m, 2H) , 1.75-1.87 (m, 2H) , 1.44 (m, 1H) , 1.13 (s, 3H) , 0.99 (d, 3H, J =.6.7 Hz); MS : m/z [M+H]+ 361.
Compuesto TX63727: A una solución del compuesto 408c (0.117 g, 0.3 mmol) en 2 mL de DMF a 0 °C se agregó 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (0.55 eq) , y la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (1 g) , y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 5-30% para dar 45 (80 mg) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.97 (s, 1H) , 7.81 (dd, 1H, J = 1.8, 7.6 Hz), 7.42 (m, 1H) , 7.04-7.09 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.85 (ddd, lH, J = 1.0, 6.7, 18.5 Hz), 2.51-2.66 (m, -2H) , 2.07-2.17 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , 1.43 (s, 3H) , 1.30 (d, 3H, J = 6.7 Hz) ; MS : m/z [M+H]+ 390.
Compuesto TX63769: El compuesto 408d (110 mg, 0.29 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para el compuesto TX63727 para dar TX63769 (75 mg, 69%) . 1H RMN (400 MHz , CDC13) d 9.00 (s, 1H) , 8.46 (m, 2H) , 7.49 (m, 2H) , 4.10 (s, 3H) , 2.86 (ddd, 1H, J = 1.0, 6.8, 18.4 Hz) , 2.59 (m, 2H) , 2.13 (m, 2H), 1.74 (m, 2H) , 1.45 (s, 3H) , 1.31 (d, 3H, J = 6.7 Hz); MS: m/z [M+H]+ 374.
Compuesto TX63757: El compuesto 408e (180 mg, 0.5 mmol) se trató de acuerdo con el procedimiento para el compuesto TX63724 para dar TX63757 (100 mg) . 1R RMN (400 MHz, CDC13) d 9.70 (s, 2H) , 9.33 (s, 1H) , 8.89 (s, 1H) , 4.13 (s, 3H) , 2.90 (ddd, 1H, J = 0.9, 6.6, 18.8 Hz), 2.63 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H) , 1.77 (m, 1H) , 3.49 (s, 3H) , 1.33 (d, 3H, J = 6.8 Hz); MS: m/z [M+H]+ 362.
Compuesto 409: El compuesto 401b (515 mg, 1.75 mmol) se disolvió en DMAc (10 mL) . A esta solución se agregó Zn(CN)2 (135 mg, 1.15 mmol), dppf (200 mg, 0.36 mmol) y Na2C03 (190 mg, 1.75 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 10 min. Se agregó Pd(OAc) (40 mg, 0.018 mmol) y se burbujeó nitrógeno durante otros 10 min. La suspensión se calentó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se detuvo con 50 mL de agua y se extrajo con éter (2x50 mL) . Los extractos orgánicos se concentraron, y se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 5-20% para dar 409 como un sólido blanco opaco (0.2 g, 40% de rendimiento). MS (APCI) : m/z [M+H]+ 286.
Compuesto 410: A una solución de 409 (0.2 g, 0.7 mmol) en 10 mL de HCOOEt se agregó por goteo NaOMe en eOH 30% (6 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se volcó sobre agua y se acidificó con KH2P04. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacio para dar 410 (220 mg) . MS: m/z [M+H]+ 361.
Compuesto 411: A una solución de 410 (0.22 g, 0.7 mmol) en 20 mL de EtOH se agregó sal de HCl de NH2OH (2 eq) , y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgSC , se concentró al vacio para dar 411 (60 mg, 30% de rendimiento). MS: m/z [M+H]+ 358.
Compuesto 412: Una solución de 411 (60 mg, 0.17 mmol) y 1 mL de trietilamina en 2 mL de acetonitrilo se calentó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se bombeó bajo vacio hasta secar para dar 412 (60 mg) . MS : m/z [M+H] + 358.
Compuesto TX63730: A una solución del compuesto 412 (60 mg, 0.17 mmol) en 1 mL de DMF a 0 °C se agregó 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina (0.55 eq) , y la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (1 g), y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 5-30% para dar TX63730 (25 mg, 41%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.83 (s, 1H) , 4.42 (m, 2H), 4.03 (s, 3H) , 2.82 (m, 1H) , 2.45-2.63 (m, 2H) , 2.10 (m, 1H), 2.02 (dd, 1H, J = 2.7, 12.8 Hz) , 1.70 (m, 1H) , 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.37 (s, 3H) , 1.25 (d, 3H, J = 6.7 Hz) ; MS: m/z [M+H]+ 356.
Compuesto 413: Una solución de 372 levemente impuro (1.39 g, suponiendo 4.20 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0.80 mL, 4.60 mmol) en 20 mL de benceno se agregó por goteo (mediante una jeringa) oxicloruro de fósforo (4.0 mL, 42.9 mmol) . Después de la adición, la muestra se calentó a 90 °C bajo N2 durante 4 h, se enfrió, se concentró, luego se particionó cuidadosamente entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgSO<i) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 30%) para dar 0.75 g (55%) de 413 como un aceite amarillo claro. MS (APCI) m/z 323/325 [M+H]+ (100/91%).
Compuesto 414a: Una solución de 413 (0.44 g, 1.36 mmol), N,W-diisopropiletilamina (1.00 mL, 5.74 mmol) y morfolina (0.24 mL, 2.75 mmol) en 10 mL de i-PrOH se purgó con N2, se selló y se calentó a 90 °C durante 48 h. La muestra se enfrió, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.50 g (98%) de 414a como un sólido espumoso color tostado claro, que se usó sin purificación. MS (APCI): m/z 374 [ +H]+ (100%).
Compuesto 415a: Una solución de 414a (0.50 g, 1.34 mmol) y HC1 3 N (5 mL, 15 mmol) en 5 mL de MeOH se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La muestra se concentró, se enfrió, basificó con solución acuosa de NH4OH 10% hasta pH ~ 9-10 y se extrajo con EtOAc . El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró para dar 0.37 g (84%) de 415a como un sólido color tostado, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 330 [M+H]+ (100%).
Compuesto 416a: A una solución en agitación de 415a levemente impuro (0.37 g, 1.12 mmol) y formiato de etilo (9.0 mL, 111.0 mmol) en 10 mL de benceno se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe, solución en MeOH 30 % en peso (1.0 mL, 5.3 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró para dar 0.45 g (>100%) de 416a levemente impuro como un aceite color amarillo oscuro, que se usó sin purificación.
Compuesto 417a: Una solución de 416a levemente impuro (0.45 g, suponiendo 1.12 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.12 g, 1.73 mmol) en 20 mL de EtOH se calentó a 50 °C bajo N2 durante 2 h, se enfrió, se concentró y se particionó entre CHCI3 y solución saturada de NaHCC>3. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.47 g (100%) de un aceite color amarillo oscuro, que según el análisis por TLC y S era una mezcla del compuesto deseado 417a y producto no deshidratado. TLC (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) 2 componentes; Rf = 0.47 y 0.12. MS (ES) m/z 355 (100%) [M+H]+. Una solución de la mezcla anterior (su totalidad) y una pequeña cantidad de ácido p-toluenosulfónico monohidratado en 50 mL de benceno se calentaron a 90 °C bajo N2 durante 2 h (el análisis por TLC mostró la ausencia del componente inferior). La muestra se enfrió y se concentró para dar 0.77 g (»100%) de 417a como un aceite color amarillo oscuro, que se usó sin purificación.
Compuesto 418a: A una solución en agitación de 417a levemente impuro (la totalidad de la mezcla cruda del paso previo, suponiendo 1.12 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 en 10 mL de MeOH se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe, solución en MeOH 30 % en peso (1.1 mL, 5.9 mol) . La muestra se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2PO4. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.37 g (94%) de 418a como un sólido amarillo, que se usó sin purificación.
Compuesto TX63758: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 418a levemente impuro (0.37 g, 1.05 mmol) en 10 mL de DMF se agregó en una porción 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina (0.15 g, 0.52 mmol) . Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (1.0 mL, 12 mmol). Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 2 h. La muestra se enfrió, se concentró (para eliminar la mayor parte de la DMF y la piridina) , luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgSO,]) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 40%) para dar 0.20 g (54%) de TX63758 como un sólido amarillo claro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.84 (s, 1H), 3.84 (ddd, 2H, J = 2.9, 6.4, 11.3 Hz) , 3.75 (ddd, 2H, J = 2.8, 6.6, 11.2 Hz) , 3.43 (ddd, 2H, J = 2.4, 6.4, 13.1 Hz) , 3.22 (ddd, 2H, J = 2.4, 6.5, 13.1 Hz) , 2.68 (m, 2H) , 2.55 (m, 1H), 2.55 (s, 3H) , 2.11 (m, 2H) , 1.69 (m, 1H) , 1.39, (s, 3H) , 1.29 (d, 3H, J = 6.7 Hz) ; MS (APCI) m/z 353 [M+H] + (100%) .
Compuesto 414b: Una mezcla de 413 (0.38 g, 1.17 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.72 mL, 4.13 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (0.11 g, 1.35 mmol) en 10 mL de n-BuOH se purgó con N2, se selló y se calentó a 90 °C durante 16 h. La muestra se enfrió, se concentró, luego se particiono entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 30%) para dar 0.25 g (64%) de 414b como un sólido ceroso blanco. MS (APCI) m/z 332 [M+H] + (100%) .
Compuesto 415b: Una solución de 414b (0.25 g, 0.75 mmol) y HC1 3N (6 mL, 18 mmol) en 10 mL de MeOH se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La muestra se concentró, se enfrió, basificó con solución acuosa de NH4OH 10% hasta pH ~ 9-10 y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.22 g (>100%) de 415b levemente impuro como un aceite color amarillo claro, que se usó sin purificación.
Compuesto 416b: A una solución en agitación de 415b levemente impuro (la totalidad del paso previo, suponiendo 0.75 mmol) y formiato de etilo (6.1 mL, 75.5 mmol) en 10 'mide benceno se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe, solución en MeOH 30 % en peso (1.42 mL, 7.57 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre CHC13 y solución saturada de KH2P0 . El extractó orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgSOi ) , se filtró y se concentró para dar 0.25 g (>100%) de 416b levemente impuro como un aceite amarillo, que se usó sin purificación.
Compuesto.417b: Una solución de levemente impuro 416b (la totalidad del paso previo, suponiendo 0.75 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.080 g, 1.15 mmol) en 10 mL de EtOH se calentó a 50 °C bajo N2 durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentró y se particionó entre CHC13 y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.23 g (98%) de un aceite amarillo, que según el análisis por TLC y MS era una mezcla del compuesto deseado 417b y producto no deshidratado. TLC (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 40%) 2 componentes; Rf = 0.38 y 0.06. MS (APCI) m/z 331 (M+19, 70%) y 313 (M+l, 100%) . Una solución de la mezcla anterior (su totalidad) y una pequeña cantidad de ácido p-toluenosulfónico monohidratado en 50 mL de benceno se calentaron a 90 °C bajo N2 durante 2 h (el análisis por TLC mostró la ausencia del componente inferior) . La muestra se enfrió y se concentró y se particionó entre CHC13 y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.20 g (83%) 417b como un sólido espumoso color amarillo claro, que se usó sin purificación.
Compuesto 418b: A una solución en agitación de levemente impuro 417b (0.20 g, 0.63 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 en 10 mL de MeOH se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe, solución en MeOH 30 % en peso (1.2 mL, 6.4 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre CHC13 y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.20 g (99%) de 418b levemente impuro como un aceite color amarillo oscuro, que se usó sin purificación.
Compuesto TX63774: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 418b levemente impuro (0.20 g, 0.62 mmol) en 10 mL de DMF se agregó en una porción 1 , 3-dibrorao-5 , 5-dimetilhidantoina (0.088 g, 0.31 mmol). Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (0.50 mL, 6.18 mmol). Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 2 h. La muestra se enfrió, se concentró (para eliminar la mayor parte de la DMF y la piridina) , luego se particionó entre CHCI3 y solución saturada de KH2PO4. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 30%) para dar 0.046 g (24%) de TX63774 como un sólido amarillo claro. XH RMN (400 MHz, CDCI3) 8.85 (s, 1H) , 3.00 (s, 6H) , 2.75 (m, 2H) , 2.54 (m, 1H) , 2.52 (s, 3H) , 2.10 (m, 2H) , 1.67 (s, 1H) , 1.39 (s, 3H), 1.29 (d, 3H, J = 6.7 Hz) ; MS (APCI) m/z 311 [M+H]+ (100%).
Compuesto 414c: Una mezcla de 413 (0.44 g, 1.37 mmol), ?, -diisopropiletilamina (0.26 mL, 1.49 mmol) y n-butilamina (0.70 mL, 7.08 mmol) en 5 mL de n-BuOH se purgó con N2, se selló y se calentó a 90 °C durante 48 h. La muestra se enfrió, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2PO4. El extracto orgánico sé lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.59 g (>100%) de 414c levemente impuro como un aceite amarillo, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 360 [M+H]+ (100%).
Compuesto 415c: Una solución de 414c levemente impuro (la totalidad del paso previo, suponiendo 1.37 mmol) y HC1 3N (5 mL, 15 mmol) en 10 mL de MeOH se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La muestra se concentró, se enfrió, basificó con solución acuosa de NH4OH 10% hasta pH ~ 9-10 y se extrajo con CHCI3. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.42 g (98%) de 415c levemente impuro como un aceite color amarillo claro, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 316 [M+H]+ (100%).
Compuesto 416c: A una solución en agitación de levemente impuro 415c (0.42 g, 1.34 mmol) y formiato de etilo (10.8 mL, 133.7 mmol) en 20 mL de benceno se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe, solución en MeOH 30 % en peso (1.25 mL, 6.66 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre CHC13 y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de, NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.60 g (>100%) de 416c levemente impuro como un aceite color amarillo oscuro, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 344 [M+H]+ (100%) .
Compuesto 417c: Una solución de 416c levemente impuro (la totalidad del paso previo, suponiendo 1.'34 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.24 g, 3.45 mmol) en 10 mL de EtOH se calentó a 50 °C bajo N2 durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentró y se particionó entre ,CHCl3 y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.58 g (>100%) de un aceite color amarillo oscuro, que según el análisis por TLC y MS era una mezcla del compuesto deseado 417c y producto no deshidratado. TLC (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) 2 componentes; Rf = 0.42 y 0.06. MS (APCI) m/z 359 (M+19, 70%) y 341 (M+l, 100%) . Una solución de la mezcla anterior (su totalidad) y una pequeña cantidad de ácido p-toluenosulfónico' monohidratado en 50 mL de benceno se calentó a 90 °C bajo N2 durante 2 h (el análisis por TLC mostró la ausencia del componente inferior) . La muestra se enfrió y se concentró y se particionó entre CHCI3 y solución saturada de NaHCCb. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.46 g (~100%) de 417c como un aceite color amarillo oscuro, que se usó sin purificación. (APCI) m/z 341 [M+H] + (100%) .
Compuesto 418c: A una solución en agitación de 417c levemente impuro (0.46 g, suponiendo 1.34 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 en 10 mL de MeOH se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe, solución en MeOH 30 % en peso (1.25 mL, 6.66 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre CHC13 y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) para dar 0.19 g (41%) de 418c como un aceite amarillo.
Compuesto TX63827: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 418c (0.19 g, 0.55 mmol) en 10 ¾L de DMF se agregó en una porción 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (0.078 g, 0.27 mmol) . Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (0.44 mL, 5.44 mmol). Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 2 h. La muestra se enfrió, se concentró (para eliminar la mayor parte de la DMF y la piridina) , luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS0 ), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) para dar 0.079 g (43%) de TX63827 como un sólido amarillo claro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.91 (s, 1H) , 4.39 (s, br, 1H) , 3.49 (q, 1H, J = 7.2 Hz) , 2.45-2.54 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H), 2.28-2.44 (m, 2H) , 2.08-2.17 (m, 1H) , 2.01 (dt, 1H, J = 2.4, 12.8 Hz), 1.68-1.81 (m, 1H) , 1.50-1.62 (m, 3H) , 1.31-1.45 (m, 2H) , 1.37 (s, 3H) , 1.26 (d, 3H, J = 6.8 Hz) , 0.94 (t, 3H, J = 7.6 Hz); MS (APCI) m/z 339 (100%) [M+H]+.
Compuesto 414d: Una mezcla de 413 (0.40 g, 1.24 mmol) y metilamina, 2.0 M solución en THF (3.1 mL, 12.4 mmol) en 10 raL de i-PrOH se purgó con N2, se selló y se calentó a 90 °C durante 48 h. La muestra se enfrió, se concentró, luego se particionó entre CHC13 y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, 100% EtOAc) para dar 0.34 g (87%) de 414d como un sólido blanco. MS (APCI) m/z 318 [M+H]+ (100%).
Compuesto 415d: Una solución de 414d (0.34 g, 1.08 mmol) y HC1 3N (6 mL, 18 mmol) en 12 mL de MeOH : HF (2:1) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La muestra se concentró, se enfrió, basificó con solución acuosa de NH4OH 10% hasta pH ~ 9-10 y se extrajo con CHC13. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.26 g (87%) de levemente impuro 415d como un sólido espumoso color amarillo claro, que se usó sin purificación.
Compuesto 416d: A una solución en agitación de 415d levemente impuro (0.26 g, 0.94 mmol) y formiato de etilo (7.6 mL, 94.1 mmol) en 10 mL de benceno se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe, solución en MeOH 30 % en peso (0.88 mL, 4.69 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2PO4. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.20 g (70%) de 416d levemente impuro como un sólido amarillo claro, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 302 [ +H]+ (100%).
Compuesto 417d: Una solución de 416d levemente impuro (0.20 g, 0.65 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.069 g, 0.99 mmol) en 10 mL de EtOH se calentó a 50 °C bajo N2 durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentró y se particionó entre CHC13 y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgSC ) , se filtró y se concentró para dar 0.24 g (>100%) de un sólido espumoso color amarillo, que según el análisis por TLC y MS era una mezcla del compuesto deseado 417d y producto no deshidratado. TLC (gel de sílice, 5% eOH/CHCl3) 2 componentes; Rf = 0.44 y 0.13. MS (APCI) m/z 317 (M+19, 52%) y 299 (M+l, 100%). Una solución de la mezcla anterior (su totalidad) y una pequeña cantidad de ácido p-toluenosulfónico monohidratado en 50 mL de benceno se calentó a 90 °C bajo N2 durante 4 h (el análisis por TLC mostró la ausencia del componente inferior) . La muestra se enfrió y se concentró y se particionó entre CHCI3 y solución acuosa de NH4OH 10%. El extracto orgánico se • lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.20 g (>100%) de 417d levemente impuro como un sólido amarillo, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 299 [ +H]+ (100%).
Compuesto 418d: A una solución en agitación de 417d levemente impuro (0.20 g, suponiendo 0.65 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 en 10 , mL de MeOH se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe, solución en MeOH 30 % en peso (0.61 mL, 3.25 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre CHCI3 y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.17 g (89%) de 418d como un sólido amarillo claro, que se usó sin purificación.
Compuesto TX63852 : A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 418d (0.17 g, 0.58 mmol) en 10 mL de DMF se agregó en una porción 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina (0.083 g, 0.29 mmol) . Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (0.47 mL, 5.81 mmol). Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 2 h. La muestra se enfrió, se concentró (para eliminar la mayor parte de la DMF y la piridina) , luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2PO4. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 75%) para dar 0.044 g (25%) de TX63852 como un sólido amarillo claro. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.93 (s, 1H) , 4.48 (s, br, 1H) , 3.05 (d, 3H, J = 4.4 Hz) , 2.29-2.57 (m, 3H) , 2.51 (s, 3H), 2.09-2.13 (m, 1H) , 2.03 (t, 1H, J = 13.2 Hz), 1.68-1.82 (m, 1H) , 1.37 (s, 3H) , 1.28 (d, 3H, J = 6.8 Hz) ; MS (APCI) m/z 297 [M+H]+ (100%) .
Compuesto 419a-b: Una solución de 400 (0.56 g, 1.87 mmol) y Na metálico (200 mg, 8.7 mmol) en 15 mL de EtOH se calentó a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se extrajo con EtOAc (2? 25 mL) , se lavó con agua, y se purificó en una columna de gel de sílice. Se aislaron dos compuestos eluyendo con EtOAc/Hexanos 10-15%. El primer compuesto fue 419a (160 mg, 28% de rendimiento), MS: m/z [M+H]+ 309, 311 (3:1) . El segundo compuesto fue 419b (210 mg, 35% de rendimiento) . MS: m/z [M+H]+ 319.
Compuesto 420: A una solución de 419b (210 mg, 0.66 mmol) en 5 mL de HCOOEt a temperatura ambiente, se agregó una solución de Na metálico (50 mg, 2.17 mmol) en EtOH (5 mL) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se volcó sobre agua y se acidificó con KH2P04. La mezcla se extrajo con EtOAc (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, se concentró al vacío para dar 420 (210 mg, 92% de rendimiento). MS: m/z [M+H]+ 347.
Compuesto 421: A una solución de 420 (0.21 g, 0.6 mmol) en 13 mL de EtOH se agregó sal de HC1 de NH2OH (2 eq) , y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacío, el residuo se mezcló con agua y se extrajo con EtOAc (2*25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, se concentró al vacío para dar 421 (210 mg) . MS : m/z [M+H]+ 344.
Compuesto 422: A una solución de 421 (0.21 g, 0.6 mmol) en 3 mL de THF y 1.5 mL de MeOH se agregó por goteo NaOMe 30% (8 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante 6 horas. Después de la concentración al vacío, el residuo se mezcló con ?¾?04 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, se concentró al vacío para dar 422 (200 mg) . MS: m/z [M+H]+ 344.
Compuesto TX63736: A una solución de 422 (200 mg, 0.58 mmol) en 2 mL de DMF a 0 °C se agregó 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (0.55 eq) , y la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (1 g), y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacío, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 5-30% para dar TX63736 como un sólido blanco opaco (23 mg, 12%). XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.78 (s, 1H) , 4.44 (t, 2H, J = 7.1), 4.42 (t, 2H, J = 7.0), 2.74 (ddd, 1H, J = 0.9, 6.7, 17.9 Hz) , 2.51 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H) , 1.69 (m, 1H) , 1.45 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.40 (s, 3H) , 1.39 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.30 (d, 3H, J = 6.8 Hz); MS : m/z [M+H]+ 342.
Compuesto 423: El compuesto 419a (0.16 g, 0.51 ramol) se disolvió en DME (6 mL) y DMF (3 mL) . A esta solución se agregó' ácido fenilborónico (80 mg, 0.65 mmol) , Ph3P (85 mg, 0.32 mmol) y K3PO4 (0.33 g, 1.56 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla durante 10 min. Se agregó Pd(OAc)2 (35 mg, 0.16 mmol) y se burbujeó nitrógeno durante otros 10 min. La suspensión se calentó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró, y se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 5-25% para dar 423 como un sólido (120 mg, 67% de rendimiento). MS: m/z [M+H]+ 351.
Compuesto 424: A una solución de 423 (120 mg, 0.34 mmol) en 2.5 mL de HCOOEt se agregó por goteo NaOMe en MeOH 30% (6 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se volcó sobre agua y se acidificó con KH2PO4. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, y se concentró al vacío para dar 424 (130 mg) . MS: m/z [M+H]+ 379.
Compuesto 425: A una solución de 424 (130 mg, 0.34 mmol) en 6.5 mL de EtOH se agregó sal de HC1 de NH2OH (2 eq) , y la mezcla se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se mezcló con agua y se ' extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, se concentró al vacio para dar 425 (120 mg) . MS : m/z [M+H]+ 376.
Compuesto 426: A una solución de 425 (120 mg, 0.32 mmol) en 1.5 mL de THF y 0.75 mL de MeOH se agregó por goteo NaOMe 30% (8 eq) , y la solución se calentó a 50 °C durante 6 horas. Después de la concentración al vacio, el residuo se. mezcló con KH2P04 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, se concentró al vacio para dar 426 (110 mg) . MS:' m/z [M+H]+ 376.
Compuesto TX63731: A una solución de 426 (110 mg, 0.29 mmol) en 2 mL de DMF a 0 °C se agregó 1, 3-dibromo-5, 5- dimetilhidantoína (0.55 eq) , y la solución se agitó durante 2 horas. Se agregó piridina (1 g), y la solución se calentó a 50 °C durante la noche. Después de la concentración al vacio, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice, se eluyó con EtOAc/Hexanos 5-30% para dar TX63731 (75 mg, 69%). XH RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.02 (s, 1H) , 8.46 (m, 2H) , 7.50 (m, 3H) , 4.60 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.87 (ddd, 1H, J = 1.1, 6.8, 18.6), 2.61 (m, 2H) , 2.14 (m, 2H) , 1.76 (m, 1H) , 1.46 (s, 3H) , 1.46 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.32 (d, 3H, J = 6.8 Hz) ; MS: m/z [M+H]+ 374.
Compuesto 427: A una solución de 413 (0.38 g, 1.17 mmol) en 20 mL de EtOH se agregó (por goteo, mediante una jeringa) etóxido de sodio, solución 21 % en peso en EtOH (4.4 mL, 11.8 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h (TLC, gel de sílice, EtOAc/Hexanos 30%, aún se observa material de partida sin reaccionar) , luego se calentó a 70 °C durante 8 h. La muestra se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.52 g (>100%) de 427 levemente impuro como un aceite color amarillo oscuro, que se usó sin purificación.
Compuesto 428: Una solución de 427 levemente impuro (0.52 g, suponiendo 1.17 mmol) y HC1 3N (4 mL, 12 mmol). en 10 mL de eOH se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La muestra se concentró, se enfrió, basificó con solución acuosa de NH4OH 10% hasta pH ~ 9-10 y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó ( gS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 30%) para dar 0.28 g (84%) de 428 como un sólido color tostado.
Compuesto 429: A una solución en agitación de 428 (0.28 g, 0.98 mmol) y formiato de etilo (9.0 mL, 111.0 mmol) en 10 mL de benceno se agregó por goteo (mediante una jeringa) etóxido de sodio, solución 21 % en peso en EtOH (3.7 mL, 9.9 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2PO4. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgSÜ4) , se filtró y se concentró para dar 0.30 g (96%) de 429 levemente impuro como un sólido aceitoso color amarillo oscuro, que se usó sin purificación.
Compuesto 430: Una solución de 429 (0.30 gr 0.94 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.10 g, 1.44 mmol) en 10 mL de EtOH se calentó a 50 °C bajo N2 durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentró y se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.30 g (>100%) de 430 levemente impuro como un sólido espumoso color tostado, que se usó sin purificación.
Compuesto 431: A una solución en agitación de 430 levemente impuro (la totalidad del paso previo, suponiendo 0.94 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 en 10 mL de MeOH se agregó por goteo (mediante una jeringa) etóxido de sodio, solución 21 % en peso en EtOH (3.5 mL, 9/4 mmol) . La muestra se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 0.28 g (95%) de 431 levemente impuro como un sólido color amarillo anaranjado, que se usó sin purificación.
Compuesto TX63773: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 431 levemente impuro (0.28 g, 0.89 mmol) en 10 mL de DMF se agregó en una porción 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina (0.13 g, 0.45 mmol). Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (0.70 mL, 8.65 mmol). Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 2 h. La muestra se enfrió, se concentró (para eliminar la mayor parte de la DMF y la piridina) , luego' se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 30%) para dar 0.14 g (48%) de TX63773 como un sólido amarillo claro. XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.87 (s, 1H) , 4.40 (q, 2H, J = 7.1 Hz) , 2.75 (dd, 1H, J = 7.0, 18.5 Hz) , 2.54 (s, 3H) , 2.52 (m, 2H) , 2.03 (m, 2H), 1.65 (m, 1H) , 1.38 (s, 3H) , 1.37 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.27 (d, 3H, J = 6.7 Hz) ; S (APCI) m/z 312 [M+H] + (100%).
Compuesto 432: El compuesto 127 (0.964 g, 4.04 mmol) se colocó en DC (100 mL) y se agregaron MgBr2-Et20 (2.707 g, 10.5 mmol) y i-Pr2NEt (1.39 mL, 8.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min y durante este tiempo la mezcla de reacción gradualmente se tornó anaranjada. Luego, se agregó cloruro de benzoilo (1.17 g, 8.3 mmol) en DCM (3 mL) por goteo y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo y la solución gradualmente se decoloró. La reacción se detuvo agregando solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) que se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un aceite. El aceite se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 42 g) EtOAc/Hexanos 10% como eluyente para dar el producto 432 como un aceite casi transparente (0.372 g, 27%). MS : m/z [M+H]+ 343.1.
Compuesto 433: El compuesto 432 (0.372 g. 1.09 mmol) se colocó en EtOH (40 mL) y se agregó monohidrato de hidrazina (0.244 g, 3.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 1 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante 5 d. La mezcla de reacción se concentró hasta secar y los materiales volátiles residuales se eliminaron bajo vacio para dar el producto 433 como un aceite/sólido (0.41 g) que se usó directamente en el siguiente paso. MS: m/z [M+H]+ 339.1.
Compuesto 434: El compuesto 433 (0.41 g, 1.2 mmol) se colocó en eOH (35 mL) y HC1 1N (3 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH y luego se particionó entre EtOAc (60 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró para dar 434 como un aceite/vidrio (0.3266 g) . m/z [M+H]+ 295.1.
Compuesto 435: El compuesto 434 (0.3266 g, 1.11 mmol) se colocó en formiato de etilo (50 mL) y se agregó NaOMe en MeOH 30% (1.8 mL, 9.7 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se volcó sobre un embudo de separación que contenia KH2P04 acuoso saturado (20 mL) y EtOAc (125 mL) . La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un aceite/vidrio que contenia una gran cantidad de material de partida, y volvió a someterse a formiato de etilo (30 mL) y NaOMe en MeOH 30% (1.2 mL, 6.48 mmol) durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se procesó de la misma manera para dar el producto 435 como un vidrio amarillo (0.247g, 70% al cabo de tres pasos). MS : m/z [M+H]+ 323.1.
Compuesto 436: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 en EtOH/agua 9:1 (12 mL, 1.2 mmol) se agregó a 435 (0.247 g, 0.77 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A¦ la mañana siguiente la mezcla se calentó a 50 °C en evaporador rotativo y se concentró hasta secar. El residuo crudo se particionó entre EtOAc (100 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 mL) y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un vidrio. El vidrio se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 8 g) usando EtOAc/Hexanos 50% como eluyente para dar el producto 436 como un vidrio (0.0844 g, 34%). MS : m/z [M+H]+ 320.1.
Compuesto 437: Se colocó isoxazol 436 (0.0844 g, 0.26 mmol) en MeOH/THF 1:1, (10 mL) y se agregó NaOMe en MeOH 30% (0.2 mL, 1.08 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se particionó entre KH2P04 saturado (15 mL) y EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar el producto 437 como un vidrio (0.085 g) . MS : m/z [M+H]+ 320.1.
Compuesto TX63836: Se colocó cianocetona 437 (0.085 g, 0.26 mmol) en DMF (2.5 mL) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó dibromodimetilhidantoína (0.048 g, 0.17 mmol) y la reacción se agitó durante 1.75 h. Se agregó piridina anhidra (0.25 mL, 3.1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró hasta secar y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (230-400 malla, 6 g) usando Hexanos/EtOAc 3:1 como eluyente para dar el producto TX63836 como un sólido blanco opaco (0.0355 g, 43% al cabo de dos pasos). XH RMN (400 MHz , CDC13) d 8.47 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 5H) , 7.33-7.41 (m, 1H) , 2.91 (dd, 1H, J = 6.4, 16.4 Hz), 2.70-2.82 (m, 1H) , 2.51-2.62 (m, 1H) , 2.05-2.18 (m, 2H) , 1.69-1.85 (m, 1H) , 1.46 (s, 3H) , 1.31 (d, 3H, J = 6.8 Hz);_MS: m/z [ +H]+ 318.0.
Compuesto TX63850: El compuesto TX63836 (0.015 g, 0.047 mmol) se mezcló con Ac20 (2 mL) y NaOAc anhidro (0.013 g, 0.16 mmol). La mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente y luego se concentró hasta secar y se filtró a través de gel de sílice (malla 230-400, 1 g) usando Hexanos/EtOAc 4:1 para dar el producto TX63850 como un vidrio (0.0052 g, 31%). :H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.42 (s, 1H) , 7.28-7.41 (m, 3H), 7.15-7.27 (m, 2H) , 2.63 (s, 3H) , 2.38-2.62 (m, 4H) , 1.90-2.10 (m, 2H) , 1.43 (s, 3H) , 1.23 (d, 3H, J = 6.4 Hz);_MS: m/z [M+H]+ 360.1.
Compuesto TX63871: El compuesto TX63836 (0.015 g, 0.047 mmol) se mezcló con cloroformiato de etilo (1 mL) y sólido NaHC03 '(0.056 g, 6.67 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta secar y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (malla 230-400, 4 g) usando Hexanos/EtOAc 3:1 para dar el producto TX63871 como un sólido blanco opaco (0.014 g, 76%). 1R RMN (400 MHz, CDC13) d 8.72 (s, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H) , 7.36-7.45 (m, 3H) , 4.57 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.69-2.81 (m, 2H) , 2.59-2.68 (m, 1H) , 2.18 (dd, IH, J = 1.2, 12.4 Hz), 2.02-2.10 (m, 1H) , 1.62-1.74 (m, 1H) , 1.67 (s, 3H) , 1.51 (t, 3H, J = 6.8 Hz) , 1.34 (d, 3H, J = 6.8 Hz) ; MS: m/z [M+H]+ 390.1.
Compuesto 438: El compuesto 127 (0.971 g, 4.1 mmol) se colocó en DCM (50 mL) y se agregaron MgBr2-Et20 (2.90 g, II.2 mmol) y i-Pr2NEt (2.4 mL, 13.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min, y durante este tiempo tiempo la mezcla gradualmente se tornó anaranjada. Se agregó clorhidrato de cloruro de piridin-2-ácido carboxílico (1.71 g, 9.6 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se detuvo agregando exceso solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción oscura se concentró para eliminar el DCM y se agregaron EtOAc (250 mL) y exceso H2P04 saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, y se concentró para dar 438 como un aceite oscuro (1.09 g) que se usó directamente en el siguiente paso. MS : m/z [M+H]+ 344.1.
Compuesto 439: El crudo 438 (1.09 g. 3.2 mmol) se colocó en EtOH (100 mL) y se agregó metilhidrazina (1.306 g, 28.4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se calentó a 70 °C, después de lo cual se agregó más EtOH y el calentamiento se continuó a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró hasta secar y el aceite oscuro se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 40 g) usando hexanos /EtOAc 50% y luego EtOAc como eluyente para dar el producto 439 como un aceite amarillo/vidrio (0.1453 g, 10% al cabo de dos pasos). MS: m/z [M+H]+ 354.2.
Compuesto 440: El compuesto 439 (0.1453 g, 0.41 mmol) se colocó en eOH (25 mL) y HC1 1N (4 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el MeOH y luego se particionó entre EtOAc (100 mL) y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO,j, se filtró y se concentró para dar 440 como un aceite/vidrio (0.1197 g, 94%) . m/z [M+H]+ 310.1.
Compuesto 441: El compuesto 440 (0.1197 g, 0.39 mmol) se colocó en formiato de etilo (20 mL) y se agregó NaOMe en MeOH 30% (0.6 mL, 3.24 mmol). La-mezcla se agitó 3 d a temperatura ambiente y luego se volcó sobre un embudo de separación que contenía KH2P04 acuoso saturado (20 mL) y EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO^, se filtró y se concentró para dar 441 como un vidrio anaranjado (0.1267 g, 96%). MS: m/z [M+H)+ 338.1.
Compuesto 442: Una solución de clorhidrato de hidroxilamina 0.1 M en EtOH/agua 9:1 (6 mL, 0.6 mmol) se agregó a 441 (0.1267 g, 0.37 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Al completarse la mezcla se concentró hasta secar (T = 50 °C) y el residuo se particionó entre EtOAc (100 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) . La solución orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar 442 como un vidrio amarillo (0.1053 g, 85%). MS : m/z [M+H]+ 335.1.
Compuesto 443: El compuesto 442 (0.1053 g, 0.31 mmol) se colocó en MeOH/THF 1:1 (10 mL) y se agregó NaOMe en MeOH 30% (0.25 mL, 1.35 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se particionó entre KH2P04 saturado (15 mL) y EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar el producto 443 como un vidrio (0.1022 g, 99%). MS : m/z [M+H]+ 335.1.
Compuesto TX63851: El compuesto 443 (0.1022 g, 0.31 mmol) se colocó en DMF (2.5 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregó Br2 (0.055 g, 0.34 mmol) en DMF (0.3 mL) y la reacción se agitó durante 1.75 h. Se agregó piridina anhidra (0.25 L, 3.1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró hasta secar y se particionó entre EtOAc (80 mL) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón/vidrio. El aceite se cromatografió sobre gel de sílice (malla 230-400, 8 g) usando hexanos/EtOAc 50% como eluyente y se sometió nuevamente a cromatografía sobre gel de sílice (malla 230-400, 6 g) usando hexanos/EtOAc 50% como eluyente para dar el producto TX63851 (0.0163 g, 16%). 1H RMN (400 Hz, CDC13) d 8.65 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.44 (s, 1H) , 7.72 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.17-7.24 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 2.55-2.75· (m, 2H) , 2.44-2.55 (m, 1H) , 1.94-2.11 (m, 2H) , 1.62-1.75 (m, 1H) , 1.38 (s, 3H), 1.24 (d, 3H, J = 6.8 Hz) ; MS : m/z [M+H]+ 333.1.
Compuesto TX63849: El compuesto TX63690 (0.034 g, 0.10 mmol) se colocó en acetonitrilo (1 mL) y sé agregó Accufluor (0.042 g, 0.126 mmol (basado en 3 mmol/g) ) . La mezcla se agitó 2 h a 80 °C y luego 3 d a temperatura ambiente. Se agregó más Accufluor (0.046 g, 0.138 mmol) y la mezcla se calentó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (malla 230-400, 6 g) usando EtOAc y luego THF/EtOAc 5% como eluyente. Las fracciones que contenían producto se sometieron a cromatografía nuevamente sobre gel de sílice (malla 230-400, 2.8 g) usando MeOH /DC 1.2% como eluyente para dar el producto TX63849 (0.005 g, 14%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.29 (s, 1H), 7.28 (s, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.32 (s, 3H), 2.72 (d, 1H, J = 14.0 Hz) , 2.40-2.51 (m, 1H) , 1.45-1.96 (m, 4H) , 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz) , 1.12 (s, 3H) ; MS: m/z [M+H]+ 352.1.
Compuesto 444 y 445: Una solución de 181 (1.663 g, 5.223 mmol) y Et3N (1.0 mL, 5.94 mmol) en CHC13 (50 mL) bajo N2 se enfrió a 0 °C y se agregó trifluorometansulfonato de metilo (1.0 mL, 8.8 mmol) por goteo. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche luego se lavó con NaHC03 saturado y solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. La cromatografía (gel de sílice, -70% EtOAc /Hexanos) dio 444 (0.786 g, 33%) como un sólido blanco opaco; MS (APCI) m/z 333 (M+l, 100); y 445 (0.247 g, 10%) como un aceite color amarillo claro; MS (APCI) m/z 333 (100) [ +H]+.
Compuesto 446: Una solución de 444 (0.786 g, 2.365 mmol) y HC1 3N (4 mL, 12 mmol) en 20 mL de MeOH : THF (1:1) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La solución se concentró, luego se particiono entre CHC13 y NH40H acuoso 10%. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 446 (0.633 g, 93%) como un sólido espumoso blanco.
MS (APCI) m/z 289 (100%) [M+H]+.
Compuesto 447: A una solución de 446 (1.8 mL, 22.3 mmol) en benceno (10 mL) se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe (30 % en peso en MeOH, 2.0 mL, 10.7 mmol) bajo 2. La muestra se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró, y luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHCC>3. El extracto orgánico se lavó con KH2PO4 saturado y solución saturada de NaCl, se secó (MgSC>4) , se filtró y se concentró para dar 447 (0.502 g, 72%) como un sólido espumoso color marrón claro. MS (APCI) m/z 317 (100%) [M+H] +.
Compuesto 448: Una solución de 447 (0.502 g, suponiendo 1.585 mmol) en etanol (10 mL) se trató con clorhidrato de hidroxilamina sólido (0.16 g, 2.30 mmol). La muestra se calentó a 50 °C bajo N2 durante 2 h y luego a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentró, luego se particionó entre CHCI3 y solución ¦ saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró para dar 448 (0.658 g, >100%) como un sólido espumoso color marrón claro. MS (APCI) m/z 314 (100%) [M+H]+.
Compuesto 449: Una solución de 448 levemente impuro (0.658 g, suponiendo 1.585 mmol) en MeOH (10 mL) se trató con NaOMe (30 % en peso en MeOH, 1.48 mL, 7.89 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2PO4. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl', se secó (MgSC>4) , se filtró y se concentró para dar 449 (0.578 g, >100%) como un sólido espumoso color amarillo. MS (APCI) m/z 314 (100%) [M+H]+.
Compuesto TX63584: Se agregó dibromodimetilhidantoina (0.272 g, 0.951 mmol) a una solución en agitación de 449 levemente impuro (0.578 g, suponiendo 1.585 mmol) en DMF (10 mL) a 0 °C bajo N2. Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (1.3 mL, 16.1 mmol). Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 16 h. La muestra se concentró (para eliminar la mayor parte de la DMF y la piridina) y luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con KH2PO4 saturado y solución saturada de NaCl, se secó (MgSO/i) , se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, MeOH/CHCl3 2%) dio TX63584 (0.151 g, 31%) como un sólido espumoso color amarillo claro. XH RMN (500 MHz, CDC13) 8.75 (s, 1H) , 3.51 (s, '3?) , 2.79 (dd, 1H, J = 6.1, 18.5 Hz), 2.57 (s, 3H) , 2.46 (dddd, 1H, J = 7.4, 9.4, 9.4, 11.4 Hz), 2.06 (dd, 1H, J - 2.0, 12.8 Hz) , 1.96 (dd, .1H, J = 7.3, 13.3 Hz) , 1.76 (m, 1H) , 1.42 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H), 1.20 (s, 3H) ; MS (APCI ) m/z 312 (100%) [M+H]+.
Compuesto 450: Una solución de 445 (0.247 g, 0.742 mmol) y HC1 3 N (4 mL, 12 mmol) en 20 mL de MeOH : HF (1:1) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La solución se concentró, luego se particiono entre CHC13 y NH4OH acuoso 10%. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 450 (0.191 g, 89%) como un aceite color amarillo claro. MS (APCI) m/z 289 (100%) [M+H]+.
Compuesto 451: A una solución en agitación de 450 (0.191 g, 661 mmol) y formiato de etilo (0.53 mL, 6.56 mmol) en benceno (10 mL) se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe (30 % en peso en MeOH, 0.62 mL, 3.30 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró, luego se particiono entre EtOAc y solución saturada de KH2PO4. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 451 (0.211 g, >100%) como un aceite amarillo. MS (APCI) m/z 317 (100%) [M+H]+.
Compuesto 452: Una solución de levemente impuro 451 (0.211 g, suponiendo 0.661 mmol) en etanol (10 mL) se trató con clorhidrato de hidroxilamina sólido (0.069 g, 0.99 mmol). La muestra se calentó a 50 °C bajo N2 durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, y se particiono entre EtOAc y NaHC03 saturado. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 452 (0.176 g, 85%) como un aceite amarillo. S (APCI) m/z 314 (100%) [M+H]+.
Compuesto 453: Una solución de 452 (0.176 g, 0.561 mmol) en MeOH (10 mL) se trató con NaOMe (30 % en peso en MeOH, 0.53 mL, 2.82 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo 2 durante 16 h, se concentró, y luego se particionó entre EtOAc y KH2PO4 saturado. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 453 (0.170 g, 96%) como un sólido gomoso color amarillo. MS (APCI) m/z 314 (100%) [M+H]+.
Compuesto TX63595: Se agregó dibromodimetilhidantoina (0.093 g, 0.325 mmol) a una solución en agitación de 453 (0.170 g, 0.541 mmol) en DMF (10 mL) a 0 °C bajo N2. Luego de agitar a 0 °C- durante 1 h, se agregó piridina (0.44 mL, 5.44 mmol). Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 16 h. La muestra se concentró (para eliminar la mayor parte de la DMF y la piridina) , luego se particionó entre EtOAc y NaHC03 saturado. El extracto orgánico se lavó con KH2PO4 saturado y solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 30%) dio TX63595 (0.066 g, 39%) como un sólido espumoso blancuzco. XH RMN (500 MHz, d6-D SO) d 8.86 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H), 2.80 (dd, 1H, J=17.5, 7.5 Hz) , 2.56 (s, 3H) , 2.48-2.54 (m, 1H) , 2.12 (dd, 1H, J=12.5, 2.5 Hz), 1.98 (app dd, 1H, J=12.5, 7.5 Hz), 1.78-1.87 (m, 1H) , 1.43 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H), 1.21 (s, 3H) ; 13C RMN (125 MHz, CDC13) 5 197.6, 169.1, 167.9, 165.8, 165.0, 114.8, 114.6, 111.5, 53.9, 46.1, 44.8, 42.8, 27.1, 25.6, 25.4, 21.4, 17.9. MS (ES) m/z 312 (M+23, 100%) y 312 (67%) [M+H]+.
Compuesto 454: A una suspensión en agitación a 0 °C bajo N2 de 1 (4.67 g, 37.02 mmol) en 70 mL de acetonitrilo se agregó por goteo l-hexen-3-ona (5 g, 46 mmol, 90+% estabilizada con ~ 0.6% de 4-metoxifenol) y luego se agregó por goteo trietilamina (8.25 mL, 59.19 mmol). Todos los sólidos se habían disuelto hacia el final de la adición de trietilamina. La solución amarilla se dejó calentar lentamente a- temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentró, se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCC saturado y solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 8.85 g (>100%) del crudo 454 como un líquido amarillo. MS (APCI) m/z 225 (17%) [M+H]+.
Compuesto 455: A una solución en agitación a temperatura ambiente bajo N2 del producto levemente crudo 454 (la totalidad del paso anterior, suponiendo 37.02 mmol) en 150 mL de acetonitrilo se agregó (R, S) -fenilalanina sólida (6.11 g, 36.99 mmol) y luego se agregó ácido (lR)-(+)-10-canforsulfónico sólido (4.30 g, 18.51 mmol). La muestra se calentó bajo N2 a 70 °C durante 48 h, se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró. El sólido se lavó con acetonitrilo, el material filtrado combinado se concentró, luego se particionó cuidadosamente entre solución saturada de NaHC03 y éter dietilico. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl se secó ( gS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, 50% CHC13-10% EtOAc-40% hexanos) . La separación fue deficiente, se combinaron todas las fracciones que contenían un componente visible en UV (TLC, Si02 [10% EtOAc-40% hexanos-50% CHC13], Rf ~ 0.45) y se concentró para dar 5.38 g (70%) del material impuro 455 como un líquido color amarillo claro. (APCI) m/z 207 (100%) [M+H]+.
Compuesto 456: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 455 impuro ( 6.101 g, 29.575 mmol) en 100 mL de EtOH se agregó por goteo una solución levemente turbia de borhidruro de sodio (0.31 g, 8.19 mmol) en 50 mL de EtOH. Después de ~ 15 min (se había consumido el material de partida según TLC) , la muestra fría se detuvo mediante la adición por goteo de ácido acético (3.4 mL, 59.4 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró. El sólido gomoso color amarillo claro resultante se disolvió en 200 mL de EtOAc que contenía 5 mL de agua, se secó con un exceso de NaHC03 sólido y se filtró para dar 5.92 g (96%) del material impuro 456 como un aceite color amarillo claro. MS (APCI) m/z 209 (100%) [M+H]+.
Compuesto 457: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 456 levemente impuro (5.92 g, 28.42 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (3.6 mL, 39.6 mmol) en 100 mL de CH2Cl2 se agregó en una porción ácido p-toluensulfónico monohidrato sólido (0.50 g, 2.63 mmol). La muestra se oscureción inmediatamente (de amarillo claro a marrón)¦ y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La muestra oscura se concentró, luego se particionó entre hexanos y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con KH2PO4 saturado y solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc en hexanos 20%) para dar 3.868 g (46%) de 457 como un aceite amarillo claro. MS (APCI) m/z 293 (88%) [M+H]+ y 191 (100%).
Compuesto 458: Se condensó amoníaco líquido (~5 mL) en un recipiente de dos bocas a -78 °C. Se agregó alambre de litio (0.185 g, 26.66 mmol, 2 eq) en pequeñas porciones. Luego de 45 min, el alambre de litio se disolvió, luego se agregó una solución de 457 (3.868 g, 13.227 mmol) en 15 mL de THF por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a -78 °C, luego se agregó cloruro de amonio sólido (5 g, 93 mmol) y se dejó evaporar el amoniaco. El residuo se disolvió en mL de agua y se extrajo con EtOAc (2x) . La capa orgánica combinada se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc en hexanos 10%) para dar 2.649 g (68%) de 458 como un aceite incoloro. MS (APCI) m/z 175 (100%) [M+H]+.
Compuesto 459: Una solución de 458 (2.649 g, 8.997 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (0.23 g, 0.92 mmol) en 50 mL de EtOH se calentó a 70 °C bajo N2 durante 6 h, luego a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto -orgánico se lavó con KH2P0 saturado y solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 2.112 g (>100%) del producto levemente crudo 459 como un aceite amarillo. MS (APCI) m/z 211 (24%) [M+H]+ y 175 (100%) .
Compuesto 460: Una solución bajo N2 del producto levemente crudo 459 (2.112 g, suponiendo 8.997 mmol), etilenglicol (5.0 mL, 89.6 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0.171 g, 0.899 mmol) en 100 mL de benceno se sometió a reflujo bajo condiciones Dean-Stark durante 16 h. La muestra se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con KH2P04 saturado y solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 2.388 g (>100%) del crudo 460 como un aceite amarillo oscuro. MS (APCI) m/z 255 (35%) [M+H]+ y 175 (100%) .
Compuesto 461: A una solución en agitación a temperatura ambiente del producto levemente crudo 460 (2.388 g, suponiendo 8.997 mmol) en 100 mL de CH2C12 se agregó MgS04 sólido (1.08 g, 8.97 mmol) seguido por dicromato de piridinio sólido (6.77 g, 17.99mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se concentró, se suspendió en 100 mL de éter dietilico, se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se filtró. El material filtrado se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, 30% EtOAc en hexanos) para dar 1.513 g (67%) de 461 como un sólido blanco. MS (APCI) m/z 253 (79%) [M+H]+ y 173(100%).
Compuesto 462: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 461 (1.513 g, 5.995 mmol) y formiato de etilo (5 mL, 62 mmol) en 10 mL de benceno se agregó metóxido de sodio, solución 30 % en peso en metanol (6 mL, 32 mmol) . La muestra se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se disolvió en EtOAc, se lavó con KH2P04 saturado y solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 1.624 g (97%) de 462 como un sólido gomoso color amarillo. MS (APCI) m/z 295 (100%) [M+H]+.
Compuesto 463: Una solución de 462 (1.206 g, 4.303 mmol) en EtOH (20 mL) se trató con metilhidrazina (0.46 mL, 8.65 mmol). La muestra se selló, se calentó a 50 °C durante 16 h, se enfrió, se concentró, y luego se particionó entre CHC13 y NH4OH acuoso 10%. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc en Hexanos 50%) para dar 463 (0.989 g, 78%) como un sólido gomoso blanco. MS (APCI) m/z 291 (100) [M+H]+.
Compuesto 464: Una solución de 463 (0.320 g, 1.102 mmol) y HC1 3 N (4 mL, 12 mmol) MeOH/THF (1:1, 20 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La solución se concentró y luego se particionó entre CHCI3 y NH4OH acuoso 10%. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 464 (0.287 g, >100%) como un aceite color amarillo claro. MS (APCI) m/z 247 (100%) [M+H]+.
Compuesto 465: A una solución en agitación a temperatura ambiente bajo N2 de 464 levemente impuro (0.287 g, suponiendo 1.102 mmol) y formiato de etilo (0.89 mL, 11.02 mmol) en benceno (10 mL) se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe (30 % en peso en MeOH, 1.0 mL, 5.5 mmol) . La muestra se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 465 (0.296 g, 98%) como un aceite amarillo. MS (APCI) m/z 276 (100%) y 275 (90%) [M+H]+.
Compuesto 466: Una solución de 465 (0.296 g, suponiendo 1.077 mmol) en EtOH (10 mL) se trató con clorhidrato de hidroxilamina sólido (0.12 g, 1.73 mmol). La muestra se calentó a 50 °C bajo N2 durante 16 h, se enfrió, se concentró, luego se particionó entre CHC13 y NH4OH acuoso 10%. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 466 (0.273 g, 93%) como un aceite color marrón amarillento oscuro. MS (APCI) m/z 273 (100%) y 272 (86%) [M+H]+.
Compuesto 467: Una solución de 466 (0.273 g, 1.006 mmol) en MeOH (10 mL)' se trató con NaOMe (30 % en peso en MeOH, 0.94 mL, 5.01 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 467 (0.226 g, 83%) como un sólido espumoso color amarillo oscuro. MS (APCI) m/z 273 (M+2, 100%) y 272 (85%) [M+H]+.
Compuesto TX63589: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 467 (0.226 g, 0.834 mmol) en DMF (10 mL) se agregó en una porción 1, 3-dibromo-5, 5-dimetil-hidantoína sólida (0.143 g, 0.500 mmol) . Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (0.68 mL, 8.41 mmol). Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 16 h. La muestra se concentró (para eliminar la mayor parte de la DMF y la piridina) , luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de aHC03. El extracto orgánico se lavó con KH2P04 saturado y solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró, se concentró, luego se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) para dar TX63589 (0.068 g, 30%) como un sólido espumoso blancuzco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8.36 (s, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2.74 (dd, 1H, J = 15.0, 5.0 Hz), 2.50-2.55 (m, 2H) , 2.19-2.31 (m, 2H) , 1.95 (app dd, 1H, J = 15.0, 5.0 Hz) , 1.62-1.71 (m, 2H) , 1.39 (s, 3H), 0.81 (t, 3H, J = 7.5 Hz) ; MS (APCI) m/z 270 (100%) [M+H]+.
Compuesto 468: Una mezcla de 462 (0.412 g, 1.471 mmol), clorhidrato de benzamidina (2.3 g, 16.68 mmol) y piperidina (0.87 mL, 8.80 mmol) en 2-propanol (10 mL) se calentó en un vial sellado a 85 °C durante 96 h. La muestra se enfrió, se concentró, luego se particionó entre CHCI3 y NH4OH acuoso 10%. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 468 (0.910 g, >100%) como un sólido color marrón amarillento, que se usó sin purificación. S (APCI) m/z 365 (100) [M+H]+.
Compuesto 469: Una solución de 468 levemente impuro (0.910 g, suponiendo 1.471 mmol) y HC1 3 N (10 mL, 30 mmol) en MeOH/THF (1:1, 20 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La solución se concentró, luego se particionó entre CHCI3 y solución acuosa de NH4OH 10%. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 469 (.0.778 g, >100%) como un sólido gomoso color amarillo oscuro, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 321 (100%) [M+H]+.
Compuesto 470: A una solución en agitación a temperatura ambiente bajo N2 de 469 levemente crudo (0.778 g, suponiendo 1.471 mmol) y formiato de etilo (1.20 mL, 14.80 mmol) en benceno (10 mL) se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe (30 % en peso en MeOH, 1.40 mL, 7.46 mmol). La muestra se agitó a temperatura .ambiente durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2PO4. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 470 (0.684 g, >100%) como un aceite color amarillo oscuro, qué se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 349 (100%) [M+H]+.
Compuesto 471: Una solución de 470 levemente impuro (0.684 g, suponiendo 1.471 mmol) en EtOH (10 mL) se trató con clorhidrato de hidroxilamina sólido (0.15 q, 2.16 mmol). La muestra se calentó a 50 °C bajo N2 durante 16 h, se enfrió, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 471 (0.639 g, >100%) como un aceite color amarillo oscuro, que se usó sin purificación.
Compuesto 472: Una solución de 471 levemente impuro (0.639 g, suponiendo 1.471 mmol) en MeOH (20 mL) sé trató con NaOMe (30 % en peso en solución en MeOH (1.38 mL, 7.36 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2PO4. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 30%) para dar 472 (0.267 g, 52%) como un sólido espumoso blancuzco. MS (APCI) m/z 368 (100%) [M+Na]+ y. 346 (45%) [M+H]+.
Compuesto TX63598: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 472 (0.267 g, 0.773 mmol) en DMF (10 mL) se agregó en una porción 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetil-hidantoína sólida (0.12 g, 0.42 mmol). Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (0.63 mL, 7.79 mmol). Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 16 h. La muestra se concentró (para eliminar la mayor parte de la DMF y la piridina) , luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con KH2P04 saturado y solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Héxanos 30%) para dar TX63598 (0.209 g, 79%) como un sólido espumoso blancuzco. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.96 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.44-8.46 (m, 2H) , 7.48-7.53 (m, 3H) , 3.01 (dd, 1H, J = 20.0, 5.0 Hz) , 2.87-2.94 (m, 1H) , 2.59 (app dt, 1H, J = 12.5, 5.0 Hz) , 2.41 (td, 1H, J = 12.5, 3.3 Hz) , 2.23-2.31 (m, 1H) , 2.11-2.16 (m, 1H) , 1.69-1.86 (m, 2H) , 1.46 (s, 3H) , 0.84 (t, 3H, J = 7.5 Hz); MS (ES) m/z 366 (100%) [M+H]+ y 344 (37%) [M+H]+.
Compuesto 473: A una solución en agitación de 463 (0.661 g, 2.275 mmol) en CH2CI2 (10 L) se agregó en una porción 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína sólida (0.36 g, 1.26 mmol). La solución se tornó color amarillo anaranjado inmediatamente y se disolvieron todos los sólidos. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min (el análisis por TLC mostró la ausencia de material de partida) , se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con KH2P04 saturado y solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) para dar 473 (0.490 g, 58%) como un aceite incoloro. MS (APCI) m/z 369/371 (100/64%) [M+H]+.
Compuesto 474: A una mezcla desgasificada en agitación de 473 (0.490 g, 1.327 mmol) , fosfato de potasio (0.85 g, 4.00 mmol) y ácido fenilborónico (0.24 g, 1.97 mmol) en DME (10 mL) se agregó en una porción tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) sólido (0.153 g, 0.132 mmol) . La muestra se desgasificó, se calentó a 80 °C bajo N2 durante 16 h, se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El material filtrado se concentró, se disolvió en EtOAc, se lavó con NaOH 1N, KH2P04 saturado y solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) para dar 474 (0.201 g, 41%) como un sólido blanco opaco. MS (APCI) m/z 367 (100%) [M+H]+.
Compuesto 475: Una solución de 474 (0.201 g, 0.548 mmol) y HC1 3N (4 mL, 12 mmol) en MeOH (20 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La muestra se concentró, luego se particionó cuidadosamente entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 475 (0.163 g, 92%) como un sólido espumoso blancuzco. MS (APCI) m/z 323 (100%) [M+H]+.
Compuesto 476: A una solución en agitación de 475 (0.163 g, 0.505 mmol) y formiato de etilo (4.1 mL, 50.8 mmol) en benceno (10 mL) se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe (solución en MeOH 30 % en peso, 0.47 mL, 2.50 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2PO4. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 476 (0.187 g, >100%) como un sólido gomoso color amarillo, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 351 (100%) [M+H]+.
Compuesto 477: Una solución de 476 levemente impuro (0.187 g, suponiendo .0.505 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.53 g, 0.76 mmol) en EtOH (20 mL) se calentó a 50 °C bajo N2 durante 16 h. La muestra se enfrió, se concentró y se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 477 (0.181 g, >100%) como un aceite color marrón amarillento oscuro, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 348 (100%) [M+H] + .
Compuesto 478: A una solución en agitación de 477 levemente impuro (0.181 g, suponiendo 0.505 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 en MeOH (20 mL) se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe (solución en MeOH 30 % en peso, 0.47 mL, 2.50 mmol) . La muestra se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 478 (0.204 g, >100%) como un aceite color amarillo oscuro, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 348 (100%) [M+H]+.
Compuesto TX63599: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 478 levemente impuro (0.204 g, suponiendo 0.505 mmol) en DMF (10 mL) se agregó en una porción 1,3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina (0.072 g, 0.252 mmol). Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (0.63 mL, 7.79 mmol). Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 16 h. La muestra se concentró (para eliminar la mayor parte de la DMF y la piridina) , luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHCC - El extracto orgánico se lavó con KH2P04 saturado y solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 50%) para dar TX63599 (0.052 g, 30% al cabo de 4 pasos) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.48 (s, 1H) , 7.45-7.48 (m, 2H) , 7.39-7.42 (m, 1H) , 7.31-7.33 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.53-2.65 (m, 3H) , 2.35 (t, 1H, J = 12.5 Hz), 2.22-2.25 (m, 1H) , 1.95-1.99 (m, 1H) , 1.66-1.70 (m, 2H) , 1.45 (s, 3H) , 0.82 (t, 3H, J = 7.5 Hz) ; MS (APCI) m/z 346 (100%) [ +H]+.
Conpuesto 479: Se suspendió clorhidrato de hidrazina (86 mg, 1.26 mmol) en dioxano (2 mL ) y se agregó trietilamina (0.18 mL, 1.26 mmol) seguida por ácido acético (0.19 g, 3.15 mmol). La mezcla se sónico durante varios minutos. Se agregó una solución de 276 (0.24 g, 0.63 mmol) en dioxano (4 mL) , y la mezcla se calentó a 70 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con NaHC03 saturado (20 mL) , y se extrajo con EtOAc (2>50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgSÜ4, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 0.215 g (96%) de 479 como un sólido blanco. APCI MS : m/z 358.1 [M+H]+.
Compuesto 480: Se suspendió hidruro de sodio (72 mg, 1.80 mmol) en DMF (2 mL) . Se agregó el compuesto 479 (215 mg, 0.60 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregó ioduro de isopropilo (0.30 mL, 3.01 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de NH4C1 sat. (20 mL) , y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar un aceite color amarillo claro. La cromatografía flash (EtOAc) dio 190 mg (79%) de 480 como una espuma blanca. APCI S: m/z 400.2 [ +H]+.
Compuesto 481: El compuesto 480 (185 mg, 0.46 mmol) se colocó en THF (4 mL) y se agregó HC1 1M (1 mL) . La solución se agitó 2 d, luego se diluyó con NaHCÜ3 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2*50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04 y se concentró para dar 160 mg (97%) de 481 como una espuma blanca. APCI MS : m/z 356.0 [M+H]+.
Compuesto 482: El compuesto 481 (160 mg, 0.45 mmol) se colocó en THF (4 mL) y formiato de etilo (1 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó NaOMe (0.8 g, 30 % en peso en MeOH) por goteo, y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se detuvo mediante la adición de KH2P04 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgSC , y se concentró para dar 170 mg (98%) de 482 como un sólido blanco. APCI MS : m/z 384.1 [M+H]+.
Compuesto 483: El compuesto 482 (170 mg, 0.44 mmol) se colocó en THF (4 mL) , EtOH (2 mL) , y agua (0.5 mL) . Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (46 mg, 0.66 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C durante 3 h, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de concentración, el residuo se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, se concentró, y se secó bajo vacio para dar 170 mg (100%) de 483 como un sólido blanco opaco. APCI ??: m/z 381.1 [M+H]+.
Compuesto 484: El compuesto 483 (170 mg, 0.44 mmol) se colocó en THF (4 mL) y MeOH (2 mL) y se agregó NaOMe (0.8 g, 30 % en peso en MeOH) . La solución se calentó a 50 °C durante 3 h, luego se enfrió y se concentró. Se agregó KH2PO4 acuoso saturado (20 mL) , y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, y se concentró. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 70%) dio 121 mg (72%) de 484 como una espuma blanca. APCI MS : m/z 381.1 [ +H]+.
Compuesto TX63905: El compuesto 484 (120 mg, 0.32 mmol) se colocó en D F (3 mL) y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó ?,?' -dibromodimetilhidantoína (54 mg, 0.19 mmol) y la solución se agitó 90 min. a 0 °C. Se agregó piridina (0.5 mL) y la solución se calentó a 60 °C durante 4 h. Luego de enfriar, la solución se concentró y se secó bajo vacío para dar un sólido color marrón claro. La cromatografía flash (EtOAc/DCM 3:1) dio 82 mg (69%) de TX63905 como un sólido amarillo claro. ? RMN (400 Hz, CDC13) 8.50 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H), 4.52-4.63 (m, 1H) , 4.17 (s, 3H) , 3.08 (dd, 1H, J = 5.2, 17.2 Hz), 2.66-2.77 (m, 1H) , 2.20 (dd, 1H, J = 2.0, 11.6 Hz), 1.80-1.99 (m, 2H) , 1.58 (d, 6H, J = 6.8 Hz) , 1.49 (s, 3H) , 1.27 (s, 3H), 1.22 (s, 3H) ; APCI MS m/z 379.1 [M+H]+.
Compuesto TX63834: Una solución de TX63465 (33 mg, 0.1 mmol) en MeCN (5 mL) se trató con H202 30% (0.27 mL) , y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2x15 mL) . La capa orgánica se secó con MgSO y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 5-25%) para dar TX63834 como un sólido blanco (30 mg, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.37-7.49 (m, 3H) , 7.28-7.34 (m, 2H) , 4.77 (s, 1H) , 3.79 (s, 3H) , 2.58 (dd, 1H, J = 5.6, 15.6 Hz) , 2.36-2.54 (m, 2H) , 1.72-1.80 (m, 1H) , 1.58-1.70 (m, 1H) , 1.32 (s, 3H) , 1.22 (s, 3H) , 1.15 (s, 3H) ; MS: m/z [M+H]+ 362.
Compuesto TX63848: Una solución de TX64541 (80 mg, 0.24 mmol) en MeCN (7 mL) se trató con H202 30% (0.63 mL) , se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (2x15 mL) . La capa orgánica se secó con MgS04, y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 5-35%) para dar TX63848 como un sólido amarillo claro (8 mg, 10%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.26-7.54 (m, 5H) , 4.77 (s, 1H), 3.79 (s, 3H) , 2.45-2.64 (m, 3H) , 2.10-2.24 (m, 3H) , 1.25-1.35 (m, 3H) , 1.30 (s, 3H) ; MS : m/z [M+H]+ 348.
Compuestos 485 y 486: A. una solución en agitación a 0 °C de 152 (0.37 g, 1.59 mmol) en 20 mL de CH2C12 se agregó en una porción 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina (0.23 g, 0.80 mmol) . La muestra se agitó durante 30 min. y estando aún fria, se detuvo con solución saturada de NaHC03 (~100 mL) . La muestra se calentó a temperatura ambiente, se concentró, luego se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. La muestra se cromatografió (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 80%) para dar 485 (0.27 g, 55%) como un sólido blanco (MS [APCI] m/z 311/313 (M+l, 91/100%) y 486 (0.080 g, 14%) como un sólido blanco. MS (APCI) m/z 359 (100%) [M+H]+..
Compuesto 487: A una solución en agitación de 486 (0.080 g, 0.22 mmol) y formiato de etilo (1.8 mL, 22.3 mmol) en 10 mL de benceno se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaOMe (solución 30 % en peso en metanol, 0.42 mL, 2.24 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h, se concentró, luego se particiono entre CHC13 y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 487 (0.067 g, 78%) como un sólido color tostado, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 387 (100%) [M+H]\.
Compuesto 488: Una solución de 487 levemente impuro (0.067 g, 0.17 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.018 g, 0.26 mmol) en 10 mL de etanol se calentó a 50 °C bajo N2 durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentró y . se particionó entre CHC13 y solución saturada de NaHCC>3. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 488 (0.067 g, ~100%) como un sólido color tostado, que se usó sin purificación.
Compuesto 489: A una solución en agitación de 488 levemente impuro (0.067 g, suponiendo 0.17 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 en 10 mL de metanol : THF (1:1) se agregó por goteo (mediante una jeringa) NaO e (solución 30 % en peso en metanol, 0.32 mL, 1.71 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre CHC13 y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó ( gS04) , se filtró y se concentró para dar 489 (0.054 g, 81%) como un aceite amarillo, que se usó sin purificación.
Compuesto TX63776: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 489 levemente impuro (0.054 g, 0.14 mmol) en 5 mL de DMF se agregó en una porción 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoina (0.020 g, 0.070 mmol). Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (0.12 mL, 1.48 mmol). Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 2 h. La muestra se enfrió, se concentró (para eliminar la mayor parte de la DMF y la piridina) , luego se particionó entre CHC13 ysolución saturada dé KH2PO4. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc 100%) para dar TX63776 (0.014 g, 27%) como un aceite amarillo. XH R N (400 MHz, CDCI3) 8.36 (s, 1H) , [5.70 (s) , 5.65 (s) , 1H] , [3.63 (s), 3.63 (s), 3H] , 2.41 (m, 3H) , 2.05 (app. dt, 2.2, 12.8, 1H) , 1.93 (m, 1H), 1.65 (m, 1H) , [1.53 (s), 1.52 (s) , 3H] , [1.50 (s), 1.49 (s), 3H] , 1.37 (s, 3H) , 1.21 (d, 3H, J = 6.8 Hz) ; MS (APCI) m/z 382 (100%) [M+H]+.
Compuesto 490: Una solución de 386 (0.42 g, 1.16 mmol) en 10 mL de etanol se trató con etóxido de sodio, 21 % en peso solución en etanol (2.2 mL, 5.9 mmol). La muestra se purgó con N2, se selló y se calentó a 80 °C durante 48 h. La muestra se enfrió, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2PO4. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 490 (0.40 g, -92%) como un aceite amarillo oscuro, que se usó sin purificación.
Compuesto 491: Una solución de 490 (0.40 g, 1.07 mmol) y HC1 3 N (10 mL, 30 mmol) en 10 mL de etanol se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La muestra se concentró, se enfrió, basificó con solución acuosa de NH4OH 10% hasta pH ~ 9-10 y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NáCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 491 (0.35 g, 99%) como un sólido amarillo, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 331 '(100%) [M+H] + .
Compuesto 492: A una solución en agitación de 491 (0.35 g, 1.06 mmol) y formiato de etilo (10 mL, 124 mmol) en 10 mL de benceno se agregó por goteo (mediante una jeringa) etóxido de sodio, solución 21 % en peso en etanol (2.0 mL, 5.4 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2PO4. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 492 (0.38 g, -100%) como un aceite color amarillo oscuro, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 359 (100%) [M+H]+.
Compuesto 493: Una solución de 492 (0.38 g, 1.06 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.11 g, 1.58 mmol) en 10 mL de etanol se calentó a 50 °C bajo N2 durante 2 h, luego a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se concentró y se particionó entre EtOAc y solución saturada de NaHCÜ3. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 493 (0.33 g, 88%) como un aceite amarillo oscuro, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 378 (100%) y 356 (88%) [M+H]+.
Compuesto 494: A una solución en agitación de 493 levemente impuro (0.33 g, 0.93 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 en 20 mL de se agregó etanol por goteo (mediante una jeringa) etóxido de sodio, solución 21 % en peso en etanol (1.75 mL, 4.69 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró para dar 494 (0.32 g, 96 %) como un sólido espumoso color amarillo oscuro. MS (APCI) m/z 356 (100%) [M+H]+.
Compuesto TX63900: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 494 (0.32 g, 0.89 mmol) en 10 mL de DMF se agregó en una porción 1 , 3-dibromo-5 , 5-dimetilhidantoina (0.125 g, 0.44 mmol) . Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (0.72 mL, 8.90 mmol). Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 2 h. La muestra se enfrió, se concentró (para eliminar la mayor parte de la DMF y la piridina) , luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró, se concentró, se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 20%) luego se cristalizó desde hexanos fríos para dar TX63900 (0.0'97 g, 31%) como un sólido amarillo claro. XH RMN (400 MHz , CDC13) 8.85 (s, 1H) , 4.42 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 2.53 (dd, 1H, J = 6.4, 18.4 Hz) , 2.45-2.55 (m, 2H) , 1.98-2.10 (m, 2H) , 1.60-1.73 (m, 1H) , 1.35 (s, 3H) , 1.35 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.33 (s, 9H) , 1.26 (d, 3H, J = 6.8 Hz) ; MS (APCI) m/z 354 (100%) [M+H]+.
Compuesto 495: A una solución en agitación a temperatura ambiente bajo N2 de 127 (1.00 g, 4.20 mmol) y carbonato de dimetilo (7.1 mL, 84.2 mmol) en 10 mL de THF se agregó por porciones hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (0.67 g, 16.75 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y luego 80 °C durante la noche. La muestra se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, luego se particionó entre Et20 y KH2P0 acuoso saturado. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar el intermediario ceto-éster (1.69 g, >100) como un aceite amarillo oscuro. En un vial sellable, una solución del intermediario (suponiendo 4.20 mmol) en 10 mL de 2-propanol se trató con acetato de formamidina sólido (4.40 g, 42.26 mmol) seguido por piperidina (2.1 mL, 21.2 mmol). La muestra se purgó con N2, se selló y se calentó (por medio de un calentador de bloque) a 80 °C durante 72 h. La muestra se enfrió, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró, se concentró, luego se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/ hexanos 30-50%) para dar 495 (0.189 g, 16 %) como un sólido amarillo claro. MS (APCI) m/z 291 (100%) [M+H]+.
Compuesto 496: A una solución de 495 (0.189 g, 0.652 mmol) y N, A7-diisopropiletilamina (0.125 mL, 0.718 mmol) en 10 mL de benceno se agregó por goteo (mediante una jeringa) oxicloruro de fósforo (0.61 mL, 6.54 mmol). Después de la adición, la muestra se calentó a 90 °C bajo N2 durante 2 h, se enfrió, se concentró, luego se particionó cuidadosamente entre EtOAc y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró para dar 496 (0.172 g, 86%) como un sólido color tostado. MS (APCI) m/z 309/311 (100/42%) [M+H]+.
Compuesto 497: Una solución de 496 (0.172 g, 0.558 mmol) en 10 mL de metanol se trató con metóxido de sodio, solución 30 % en peso en metanol solución (0.52 mL, 2.77 mmol) . La muestra se purgó con N2, se selló y se calentó a 60 °C durante 16 h. La muestra se enfrió, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró para dar 497 (0.151 g, 88%) como un sólido amarillo, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 305 (100%) [M+H]+.
Compuesto 498: Una solución de 497 (0.151 g, 0.496 mmol) y HC1 3 N (4 mL, 12 mmol) en 20 mL de metanol se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 16 h. La muestra se concentró, se enfrió, basificó con solución acuosa de NH4OH 10% hasta pH ~ 9-10 y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para dar 498 (0.128 g, 99%) como un aceite color amarillo oscuro, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 261 (100%) [M+H]+.
Compuesto 499: A una solución en agitación de 498 levemente impuro (0.128 g, 0.492 mmol) y formiato de etilo (4.0 mL, 50 mmol) en 10 mL de benceno se agregó por goteo (mediante una jeringa) metóxido de sodio, solución 30 % en peso en metanol (0.46 mL, 52.45 mmol). La muestra se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 48 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de H2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 499 (0.115 g, 82%) como un sólido color amarillo claro, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 289 (100%) [M+H]+.
Compuesto 500: Una solución de 499 levemente impuro (0.115 g, suponiendo 0.401 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0.042 g, 0.604 mmol) en 10 mL de etanol se calentó a 50 °C bajo N2 durante 16 h, se enfrió, se concentró y se particionó entre CHC13 y solución saturada de NaHC03. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar 500 (0.109 g, 95%) como un aceite amarillo, gue se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 286 (100%) [M+H]+.
Compuesto 501: A una solución en agitación de 500 levemente impuro (0.109 g, 0.381 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 en 10 mL de metanol se agregó por goteo (mediante una jeringa) metóxido de sodio, solución 30 % en peso en metanol (0.36 mL, 1.92 mmol). La .muestra se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró, luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de 'KH2P04. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró para dar 501 (0.096 g, 88%) como un aceite amarillo, que se usó sin purificación. MS (APCI) m/z 286 (100%) [M+H]+.
Compuesto TX63874: A una solución en agitación a 0 °C bajo N2 de 501 levemente impuro (0.096 g, 0.338 mmol) en 10 mL de DMF se agregó en una porción 1, 3-dibromo-5, 5-dimetilhidantoína (0.048 g, 0.168 mmol). Luego de agitar a 0 °C durante 1 h, se agregó piridina (0.27 mL, 3.34 mmol) . Se retiró el baño de hielo y la muestra se calentó a 50 °C durante 2 h. La muestra se enfrió, se concentró (para eliminar la mayor parte de la D F y la piridina), luego se particionó entre EtOAc y solución saturada de KH2PO4. El extracto orgánico se lavó con solución saturada de NaCl, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía (gel de sílice, EtOAc/Hexanos 30%) para dar TX63874 (0.028 g, 30%) como un sólido color tostado. XH RMN (400 MHz, CDCI3) 8.81 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 2.81 (dd, 1H, J = 6.4, 18.4 Hz), 2.49-2.64 (m, 2H) , 2.00-2.15 (m, 2H), 1.64-1.77 (m, 1H) , 1.39 (s, 3H) , 1.29 (d, 3H, J = 8.8 Hz); MS (APCI) m/z 284 (100%) [M+H]+.
Todos los métodos que se exponen y reivindican en la presente pueden ser hechos y ejecutados sin una experimentación innecesaria a la luz de la presente exposición. A pesar de que los métodos de esta invención se han descrito en términos de formas de realización preferidas, será evidente para las personas con experiencia en el arte que se pueden aplicar variaciones a los métodos y en los pasos o en la secuencia de pasos del método que se describe en la presente sin alejarse del concepto, espíritu y alcance de la invención. Más específicamente, será evidente que ciertos agentes que están relacionados tanto químicamente como fisiológicamente, pueden sustituir a los agentes que se describen en la presente consiguiendo los mismos o similares resultados. Todos los mencionados sustituyentes similares y modificaciones evidentes para las personas con experiencia en el arte se deben considerar dentro del espíritu, alcance y concepto de la invención como está definido por las reivindicaciones adjuntas.
REFERENCIAS Las siguientes referencias, en la extensión en la que las mismas proveen procedimientos indicativos u otros detalles suplementarios a los que se establecen en la presente, están específicamente incorporadas a la presente como referencia.
Abraham y Kappas, Free Radical Biol. Med. , 39:1-25, 2005.
Ahmad et al., Cáncer Res., 68:2920-2926, 2008.
Ahmad et al., J. Biol. Chem., 281:35764-9, 2006. Araujo et al., J. Immunol., 171 (3) : 1572-1580, 2003. Bach, Hum. Immunol., 67 (6) : 30-432, 2006.
Chauhan and Chauhan, Pathophysiology, 13 ( 3 ): 171-181 2006.
Dickerson et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry, 6 de marzo de 2007.
Dinkova-Kostova et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 102 (12) : 4584-4589, 2005.
Dudhgaonkar et al., Eur. J. Pain, 10(7):573-9, 2006.
Forstermann, Biol. Chem., 387:1521, 2006.
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties , and Use, Stahl and Wermuth Eds.), Verlag Helvética Chimica Acta, 2002.
Hanson et al., BMC Medical Genetics, 6(7), 2005. Honda et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 12:1027- 1030, 2002.
Honda et al., J.' Med. Chem., 43:4233-4246, 2000a. Honda, et al., J. Med. Chem., 43:1866-1877, 2000b. Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:1623- 1628, 1997.
Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9(24):3429- '3434, 1999.
Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 8 (19): 2711- 2714, 1998.
Honda et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(24) :6306-6309, 2006.
Ishikawa et al., Circulation, 104 (15) : 1831-1836, 2001.
Kawakami et al., Brain Dev. , 28 ( 4 ): 243-246, 2006. Kendall-Tackett, Trauma Violence Abuse, 8 (2): 117- 126, 2007.
Kruger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 319 (3) : 1144-1152, 2006.
Lee et al., Glia., 55 (7) : 712-22, 2007.
Lencz et al., Mol. Psychiatry, 12 ( 6) : 572-80 , 2007.
Liby et al., Cáncer Res., 65 (11) : 4789-4798 , 2005. Liby et al., Wat. Rev. Cáncer, 7 ( 5 ): 357-356, 2007a. Liby et al., Mol. Cáncer Ther., 6(7) .2113-9, 2007b. Liby et al. , 2007b Liu et al., FASEB J. , 20 (2 ): 207-216, 2006.
Lu et al., J. Clin. Invest., 121 (10) : 4015-29, 2011. March' s Advanced Organic Chemistryr Reactions, Mechanisms, and Structure, 2007.
Mclver et al., Pain, 120 ( 1-2) : 161-9, 2005. Morris et al., J. Mol. Med. , 80 (2) : 96-10 , 2002.
Morse y Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 172 (6) :660-670, 2005.
Morse y Choi, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 27(1):8-16, 2002.
Pall, Med. Hypoth., 69:821-825, 2007.
Place et al., Clin. Cáncer Res., 9 (7) : 2798-806, 2003.
Rajakariar et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 104 (52) .-20979-84, 2007.
Ross et al., Am. J. Clin. Pathol., 120 (Suppl) : S53- 71, 2003.
Ross et al., Expert Rev. Mol. Díagn. , 3 (5) : 573-585, 2003.
Ruster et al., Scand. J. Rheumatol . , 34(6):460-3, 2005.
Sacerdoti et al., Curr Neurovasc Res. 2 (2 ): 103-111, 2005.
Salvemini et al., J. Clin. Invest., 93(5): 1940-1947, 1994.
Sarchielli et al., Cephalalgia, 26 ( 9) : 1071-1079 , 2006.
Satoh et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 103 (3) :768-773, 2006. ' Schulz et al., Antioxid. Redox. Sig., 10:115, 2008.
Strejan et al., J. Neuroimmunol., 7:27, 1984.
Suh et al., Cáncer Res., 58:717-723, 1998.
Suh et al., Cáncer Res., 59 (2) : 336-341, 1999.
Szabo et al., Nature Rev. Drug Disc, 6:662-680, 2007.
Takahashi et al., Cáncer Res., 57:1233-1237, 1997. Tamir y Tannebaum, Biochim. Biophys. Acta, 1288:F31-F36, 1996.
Zhou et al., Am. J. Pathol., 166 ( 1 ): 27-37 , 2005.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula: donde : los átomos marcados 1 y 2 están conectados a través de una unión doble o un enlace doble epoxidado; n es 1 o 2,- rn es 0 o 1; X es -CN, -CF3, o -C(0)Ra, donde Ra es -OH, alcoxi(C=6) , alquilaminO(C=6) dialquilamino(c=6) , o -NHS (0) 2-alquilo(Ci-4) ; Ri y R2 son en forma independiente entre si hidrógeno, hidroxi, halo, o amino; o alquilo (c=12) , alquenilo(c=i2) , alquinilo(c=i2) , arilo(c=12), aralquilo(cái2) , heteroarilo(c=12) , heterocicloalquilo(c=12) , acilo(c=12), alcoxi (c=12) , ariloxi (c=i2) , aralcoxi (c=12) , heteroariloxi (c=i2) , aciloxi (c=i2) , alquilamino ¡c=i2) , dialquilamino (c=12) , arilamino (c=12) , aralquilaminO(C=i2) , heteroarilamino(c=i2) amido(c=i2), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo (C=i_) > alquendíilo(cíi2) alcoxidiilo (c=i2) , alquilaminodiilo(c=12) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R3 es nulo, hidrógeno; o alquilo (c=12) , alquenilo (c=12) , alquinilo(c=12) , arilo(c=12), aralquilo (c=i2) , heteroarilo (c=i2) heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o R3 se toma junto con R4 como se describe más adelante; con la condición de que R3 se encuentra ausente solamente cuando el átomo al cual está unido forma parte de una unión doble; R4 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, ciano, o oxo; o alquilo (c=i2) , alquenilo (c=12) , alquinilo(c=i2) , arilo(c=i2) ,· aralquilo (c=12) , heteroarilo (c=i2) , heterocicloalquilo(c=12) , acilo(c=i2), alcoxi (C=i2), ariloxi (CS12) , aralcoxi (csl2) , heteroariloxi (C=i2) , aciloxi (c=12) , alquilamino (c=i2) , dialquilamino(c=i2) , arilamino(c=i2) , aralquilamino(c=i2) heteroarilamino (C=i2) , amido(c=12), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o R4 se toma junto con R3 o R5 como se describe más adelante; R5 es nulo, hidrógeno; o alquilo(c=i2) , alquenilo(c=12) alquinilo(c=i2) , arilo(c=i2) , aralquilo(c=i2) , heteroarilo (c=i2> , heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(C=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o R5 se toma junto con R4 como se describe más adelante; con la condición de que R5 se encuentra ausente solamente cuando el átomo al cual está unido forma parte de una unión doble; y R6 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, ciano, o oxo; o alquilo (c=12) , alquenilo (c=12) , alquinilo (c=12) , arilo(c=12), aralquilo (c=12) , heteroarilo (c=i2> , heterocicloalquilo (c=i2) , acilo(c=i2) , alcoxi(C=i2) , ariloxi (c=12) , aralcoxi (c=12) , heteroariloxi (C=i2) , aciloxi (c=i2) , alquilamino (C=12) , dialquilamino(c=12) , arilamino (c=12) , aralquilamino (c=i2) , heteroarilamino (C=i2) , amido(c=12), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; con la condición de que cuando R3 y R4 se toman juntos, el compuesto se define adicionalmente por medio de la fórmula la: donde R7 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilo(c=i2) , alquenilo , alquinilo(c=i2) , arilO(C=i2), aralquilo(c=i2) , heteroarilo(c=i2) , heterocicloalquilo(c=12) , acilo(c=12), alcoxi(C=i2) ariloxi (c.i2) aralcoxi (c=i2) , heteroariloxi (C=12) , aciloxi (C=i2) , alquilamino (C=i2) , dialquilamino (c=12) , arilamino (c=i2) , aralquilamino (C=i2) , heteroarilamino(c=i2) , amido(Cíi2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o con la condición de que cuando R4 y R5 se toman juntos, el compuesto se define adicionalmente por medio de la fórmula Ib: (Ib) donde R8 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilo (c=12) , alquenilo(c=i2) alquinilo(c=12) , arilo(c=i2> > aralquilo(c=i2) , heteroarilo(c=12) , heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=i2) , alcoxi(C=i2) , ariloxi (c=12) , aralcoxi (c=i2) , heteroariloxi (C=i2) , aciloxi (C=12j , alquilamino (C=i2) , dialquilamino (c=12) , arilamino (c=12) , aralquilamino (c=i2) , heteroarilamino(c=12) , amido(c=i2), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero de la misma. 2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque además se define por medio de la fórmula : donde : n es 1 o 2; X es -CN, -CF3, o -C(0)Ra, donde Ra es -OH, alcoxi(6c=), alquilamino (C=6) r dialquilamino(c=6) , -NHS (0) 2-alquilo(ci-4> ; Ri y R2 son en forma independiente entre si hidrógeno, hidroxi, halo, o amino; o alquilo (c=12) , alquenilo(c=i2 ) alquinilo( c=i2 ) , arilo(c=12) , aralquilo(c=12) , heteroarilo(c=i2 ) , heterocicloalquilo ( c=i2 ) , acilo( c=i2)f alcoxi ( c=i2 ) / ariloxi(C=i2 ) , aralcoxi( c=i2 ) , heteroariloxi(C=12) , aciloxi ( c=i2 ) , alquilamino (c=12) , dialquilamino(c=12) , arilamino (c=12) , aralquilamino (C=12) , heteroarilaminO(C=i2 ) , amido( c=i2 ) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo (c=12) , alquendiilo (CS;i2 ) , alcoxidiilo (c=12) , alquilaminodiilo(c=12) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R3 es nulo, hidrógeno; o alquilo (c=12| , alquenilo (c=12¡ , alquinilo(c=12) , arilo( c=i2 ) , aralquilo(c=12) , heteroarilo (c=12) , heterocicloalquilO(C=i2 ) acilo( c=i2 ) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; con la condición de que R3 se encuentra ausente solamente cuando el átomo al cual está unido forma parte de una unión doble; Rs es nulo, hidrógeno; o alquilo (c=12) , alquenilo(c=12) , alquinilo(c=i2 ) , arilo(c=12), aralquilo(c=12) , heteroarilo (c=12) , heterocicloalquilO(C=i2 ) , acilO(C=12) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; con la condición de que R5 se encuentra ausente solamente cuando el átomo al cual está unido forma parte de una unión doble; y R6 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilo(c=i2) , alquenilo(c=12) , alquinilo(c=12) , arilo(c=12), aralquilo(c=i2) , heteroarilo(c=i2] , heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=i2) , alcoxi(C=i2) , ariloxi (c=i2) , aralcoxi (c=12) , heteroariloxi (CS12) , · aciloxi <CSi2) / alquilamino (c=i2) , dialquilarain0(C=i2) , arilamino (c=12) , aralquilamino(c=i2) , heteroarilamino (c=12) , amido (c_i2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero del mismo. 3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque además ' se define por medio de la fórmula: donde : Ri y R2 son en forma independiente entre si hidrógeno, hidroxi, halo, o amino; o alquilo (C=12) , alquenilO(c=i2), alquinilo(c=12) , arilo(c=i2), aralquilo(c=12) , heteroarilo (c=12) , heterocicloalquilo ¡c=i2) , acilO(C=12), alcoxi (C=12) , ariloxi(C=i2) , aralcoxi(C=i2) , heteroariloxi(c=i2) , aciloxi (c=12) , alquilamino(c=i2) , dialquilaminO(C=i2) , arilamino(c=i2) , aralquilaminO(c=i2) , heteroarilaminO(C=i2) / amido(c=i2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo(C=i2) , alquendiilo(c=i2) , alcoxidiilo(c=12) , alquilaminodiilo(C=12) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R3 es nulo, hidrógeno; o alquilo(C=i2) , alquenilo(c=i2) , alquinilo(c=12) , arilo(c=12), aralquilo (c=12) , heteroarilo <c=12) , heterocicloalquilo (c=12) , acilo(csl2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; con la condición de que R3 se encuentra ausente solamente cuando el átomo al cual está unido forma parte de una unión doble; R5 es nulo, hidrógeno; o alquilo(c=12) , alquenilo (c=12) , alquinilo(c=12) , arilo(c=i2) , aralquilo (c=12) , heteroarilo (c=12) , heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; con la condición de que R5 se encuentra ausente solamente cuando el átomo al cual está unido forma parte de una unión doble; y R6 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilo(c=i2) , alquenilo (c=12) , alquinilo (c=12) , arilo,c=12), aralquilo (c=12) , heteroarilo (c=12) , heterocicloalquilo (c=12) , acilo(c=12), alcoxi(c=12) , ariloxi (c=12) , aralcoxi (c=12) , heteroariloxi (c=12) , aciloxi (c=i2) , alquilamino(c=i2) , dialquilamino(c=i2) , arilamino(c=12) , aralquilamino(c=i2) , heteroarilamino(c=i2) , amido(cíl2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero del mismo. 4. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque además se define por medio de la fórmula: donde: Ri y R2 son en forma independiente entre si hidrógeno, hidroxi, halo, o amino; o alquilo (c=i2) , alquenilo(c=12) , alquinilo (csl2) , arilo(c=i2), aralquilo (c=12) , heteroarilo (c=12) , heterocicloalquilo(c=12) , acilo(c=12), alcoxi (csl2) , ariloxi(c=i2) , aralcoxi (c=12) , heteroariloxi (c=12) , aciloxi (c=12) , alquilamino (c=12¡ , dialquilamino (c=12) , arilamino (c=12) , aralquilamino (c=12) , heteroarilamino (c=12) , amido(c=12), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R3 es hidrógeno; o alquilo(c=i2) alquenilo(c=i2) , alquinilo(c=i2) , arilo(c=i2), aralquilo(c=12) , heteroarilo(c=i2) , heterocicloalquilo (c=i2) 3cilO(C=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; y R6 es' hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilo ¡c=i2) / alquenilo(c=i2) , alquinilo (c=12) , arilo(c=i2), aralquilO(C=i2) , heteroarilo(c=i2) , heterocicloalquilo (c=i2) , acilo(c=i2), alcoxi (c=12) , ariloxi (Cíi2) , aralcoxi (c=12) , heteroariloxi (c=12) , aciloxi(c=i2) , alquilaminO(C=i2) , dialquilamino (csj.2) arilamino <c=12) , aralquilamino (C=i2) , heteroarilamino (C=i2) , amido (c=12) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero del mismo. 5. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque además se define por medio de la fórmula: donde : Ri y R2 son en forma independiente entre si hidrógeno, hidroxi, halo, o amino; o alquilo (C=12) , alquenilo(c=12) , alquinilo(c=i2) , arilo(c=12) , aralquilo(c=i2) , heteroarilo(c=i2) heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=i2) , alcoxi (c=12) , ariloxi(c=i2) , aralcoxi(c=i2) , heteroariloxi (c=i2) , aciloxi (c=12) , alquilamino (c=i2) ? dialquilamino (C=12) , arilamino(c=i2) , aralquilamino(c=12) , heteroarilamino (c=12) , amido{c=12), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilO(C=i2) , alquendiilo (C=12) , alcoxidiilo (C=12) , alquilaminodiilo(c=12) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R5 es hidrógeno; o alquilo (c=12) , alquenilo (c=12) , alquinilO(C=i2) arilO(C=i2), aralquilo(c=i2) , heteroarilo(c=i2) , heterocicloalquilo (c=12) , acilo<c=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; y R6 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilO(c=12) alquenilo (c=12) , alquinilo(c=i2) , arilo(c=12), aralquilo (C=i2) , heteroarilo (C=12) , heterocicloalquilo <c=12¡ , acilo(c=:2), alcoxi (c=12) , ariloxi (c=12) , aralcoxi (CS12) , heteroariloxi (c=12) , aciloxi (c=12) , alquilamino(c=12) , dialquilamino (c=12) , arilamino (c=12) , aralquilamino (c=12) , heteroarilamino (c=12) , amido (C=12) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero del mismo. 6. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque además se define de la siguiente manera: (VI) , donde : Ri y R2 son en forma independiente entre si hidrógeno, hidroxi, halo, o amino; o alquilo(c=i2) alquenilo(c=12) , alquinilo (c=12) , arilo(csl2), aralquilo (c=12) , heteroarilO(C=i2) heterocicloalquilo(c=i2) , acilo(c=i2), alcoxi (c=12) , ariloxi(c=12) , aralcoxi(c=12) , heteroariloxi(C=i2) , aciloxi (C=12) , alquilaminO(c=i2) dialquilamino(c=12) , arilamino(c=12) , aralquilamino(c=12) , heteroarilamino <c=12) , amido(c=12), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R4 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilo(c=i2) , alquenilo(c=i2) , alquinilo (c=12) , arilo(c=12), aralquilo(c=12) , heteroarilo (csl2) , heterocicloalquilo (c=12) , acilO(C=i2) / alcoxi (c=12) , ariloxi (cil2) , aralcoxi (c=12) , heteroariloxi (C=i2) , aciloxi (c=12) , alquilamino (c=12) , dialquilamino(c=i2) , arilamino (c=12) , aralquilamino(C=i2) , heteroarilamino(c=i2) , amido(c=i2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R6 es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, o ciano; o alquilo ¡c=i2) , alquenilo(c=i2) f alquinilo <c=12) , arilo(c=12), aralquilo (c=12) , heteroarilo (c=12) , heterocicloalquilo (c=i2) , acilo(c=12), alcoxi(C=i2) , ariloxi (c=12) , aralcoxi (c=12) , heteroariloxi (c=i2) , aciloxi (c=12) , alquilamino (C=i2) r dialquilamino (C=i2) Í arilamino (c=12) , aralquilamino (C=i2) , heteroarilaminO(C=i2) , amido(c=i2), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero del mismo. 7. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque los átomos marcados 1 y 2 están conectados por medio de una unión doble. 8. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque los átomos marcados 1 y 2 están conectados por medio de un enlace doble epoxidado. 9. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, 7 y 8, caracterizado porque n es 1. 10. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, 7 y 8, caracterizado porque n es 2. 11. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 y 7-10, caracterizado porque m es 0. 12. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, y 7-10, caracterizado porque m es 1. 13. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 y 7-12, caracterizado porque X es -CN. 14. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2 y 7-12, caracterizado porque X es -CF3. 15. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque Ri o R2 es alquilo(c=8) o alquilo(c=8) sustituido. 16. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque Ri o R2 es alquilo(c=8) . 17. El compuesto de la reivindicación 16, caracterizado porque Ri o R2 es metilo. 18. El compuesto de la reivindicación 17, caracterizado porque Ri y R2 son cada uno metilo. 19. El compuesto de la reivindicación 17, caracterizado porque Ri es metilo y R2 es hidrógeno. 20. El compuesto de la reivindicación 16, caracterizado porque Rj. o R2 es etilo. 21. El compuesto de la reivindicación 20, caracterizado porque Ri es etilo y R2 es hidrógeno. 22. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque Ri o R2 es hidrógeno . 23. El compuesto de la reivindicación 22, caracterizado porque Ri y R2 son cada uno hidrógeno. 24. El compuesto de acuerdo con una. de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo (C=8) · 25. El compuesto de la reivindicación 24, caracterizado porque Ri y R2 se toman juntos y son 1,4-butandiilo . 26. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque Ri o R2 es arilo (C=8) . 27. El compuesto de la reivindicación 26, caracterizado porque Ri o R2 es fenilo. 28. El compuesto de la reivindicación 27, caracterizado porque Ri es fenilo y R2 es hidrógeno. 29. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque Ri o R2 es aralquilo(C=8) . 30. El compuesto de la reivindicación 29, caracterizado porque Ri o R2 es bencilo. 31. El compuesto de la reivindicación 30, caracterizado porque Ri es bencilo y R2 es hidrógeno. 32. El compuesto de la reivindicación 30, caracterizado porque Ri y R2 son cada uno bencilo. 33. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3 y 7-32, caracterizado porque R3 se encuentra ausente. 34. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4 y 7-32, caracterizado porque R3 es hidrógeno . 35. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4 y 7-32, caracterizado porque R3 es alquilo(c=a) , arilo(CÍ8), acilo(c=e), alcoxi(c=8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos. 36. El compuesto de la reivindicación 35, caracterizado porque R3 es alquilo(c=4) o sustituido alquilo(c=4) . 37. El compuesto de la reivindicación 36, caracterizado porque R3 es alquilo{c=4) . 38. El compuesto de la reivindicación 36, caracterizado porque R3 es metilo. 39. El compuesto de la reivindicación · 35, caracterizado porque R3 es arilo(c=8) o sustituido arilo(c=8). 40. El compuesto de la reivindicación 36, caracterizado porque R3 es arilo(c=8). 41. El compuesto de la reivindicación 40, caracterizado porque R3 es fenilo. 42. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 y 6-41, caracterizado porque R4 es hidrógeno . 43. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 y 6-41, caracterizado porque R4 es oxo. 44. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 y 6-41, caracterizado porque R4 es alquilO(C=B) , arilo(cse) , acilO(C=8j, alcoxi(Cí8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos. 45. El compuesto de la reivindicación 44, caracterizado porque R4 es alquilo(c=6) o sustituido alquilo(c=6) . 46. El compuesto de la reivindicación 45, caracterizado porque R4 es alquilo(c=6) . 47. El compuesto de la reivindicación 46, caracterizado porque R es metilo, isopropilo, t-butilo, o ciclopropilo . 48. El compuesto de la reivindicación 45, caracterizado porque R4 es haloalquilo(c=6) · 49. El compuesto de la reivindicación 48, caracterizado porque R es trifluorometilo . 50. El compuesto de la reivindicación 44, caracterizado porque R4 es alcoxi(c=6). 51. El compuesto de la reivindicación 50, caracterizado porque R4 es metoxi o etoxi. 52. El compuesto de la reivindicación 44, caracterizado porque R4 es arilo(c<;8) o sustituido arilo(c=8). 53. El compuesto de la reivindicación 33, caracterizado porque R4 es fenilo, clorofenilo, metilfenilo, o metoxifenilo . 54. El compuesto de la reivindicación 44, caracterizado porque R4 es heteroarilo(c=8) . 55. El compuesto de la reivindicación 54, caracterizado porque R4 es piridinilo o pirimidinilo . 56. El compuesto de la reivindicación 44, caracterizado porque R4 es acilo(c=6) o sustituido acilo(c=6). 57. El compuesto de la reivindicación 56, caracterizado porque R4 es etoxicarbonilo . 58. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3 y 7-57, caracterizado porque R5 se encuentra ausente. 59. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4 y 7-57, caracterizado porque R5 es hidrógeno . 60. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4 y 7-57, caracterizado porque R5 es alquilO(C=8) , arilo(c=8), acilo(c=8), alcoxi(c=8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos. 61. El compuesto de la reivindicación 60, caracterizado porque R5 es alquilo(c=6) o sustituido alquilo(c=6) . 62. El compuesto de la reivindicación 61, caracterizado porque R5 es alquilo^). 63. El compuesto de la reivindicación 61, caracterizado porque R5 es metilo, ciclohexilo, o t-butilo. 64. El compuesto de la reivindicación 61, caracterizado porque R5 es sustituido alquilo(c=4) . 65. El compuesto de la reivindicación 64, caracterizado porque R5 es 2-hidroxietilo o 2.2.2-trifluoroetilo . 66. El compuesto de la reivindicación 60, caracterizado porque R5 es arilo<c=8) o sustituido arilo(c=8). 67. El compuesto de la reivindicación 61, caracterizado porque R5 es arilo(c=8). 68. El compuesto de la reivindicación 67, caracterizado porque R5 es fenilo. 69. El compuesto de la reivindicación 61, caracterizado porque R5 es acilo(c=e) o sustituido acilo(c=8). 70. El compuesto de la reivindicación 67, caracterizado porque R5 es acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, o fenilcarbonilo. 71. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-70, caracterizado porque R6 es hidrógeno. 72. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-70, caracterizado porque R6 es ciano. 73. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-70, caracterizado porque R6 es halo. 74. El compuesto de la reivindicación 73, caracterizado porque R6 es cloro o bromo. 75. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-70, caracterizado porque R6 es alquilO(C=6) o sustituido alquilo 76. El compuesto de la reivindicación 75, caracterizado porque í¾6 es alquilO(C=6¡ . 77. El compuesto de la reivindicación 76, caracterizado porque R6 es metilo, isopropilo o ciclohexilo. 78. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-70, caracterizado porque R6 es arilo(c=8), heteroarilo (c=8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos. 79. El compuesto de la reivindicación 78, caracterizado porque R6 es arilo(c=10) . 80. El compuesto de la reivindicación 79, caracterizado porque R6 es fenilo, metilfenilo o naftilo. 81. El compuesto de la reivindicación 78, caracterizado porque R6 es sustituido arilO(C=8) . 82. El compuesto de la reivindicación 81, caracterizado porque R6 es clorofenilo, fluorofenilo o metoxifenilo . 83. El compuesto de la reivindicación 78, caracterizado porque í¾6 es heteroarilo(c=8) · 84. El compuesto de la reivindicación 83, caracterizado porque R6 es piridinilo, pirimidinilo, metilpirazolilo, dimetilisoxazolilo, metiltriazolilo, o metiltetrazolilo. 85. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-70, caracterizado porque R6 es aralquilo (C=i2) o sustituido aralquilo (c=i2) · 86. El compuesto de la reivindicación 85, caracterizado porque R6 es bencilo. 87. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-70, caracterizado porque R¾ es amido (C=8) · 88. El compuesto de la reivindicación 87, caracterizado porque R6 es fenilcarbonilamino . 89. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-70, caracterizado porque R6 es alquinilO(C=8) · 90. El compuesto de la reivindicación 89, caracterizado porque R6 es etinilo. 91. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-70, caracterizado porque R6 es acilo(c=8) . 92. El compuesto de la reivindicación 91, caracterizado porque R6 es aminocarbonilo o dimetilaminocarbonilo . 93. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-70, caracterizado porque R6 es alcoxi(c=8). 94. El compuesto de la reivindicación 93, caracterizado porque R6 es metoxi. 95. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 7-32 y 71-94, caracterizado porque R7 o R8 es hidróqeno. 96. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 7-32 y 71-94, caracterizado porque R7 o R8 es halo. 97. El compuesto de la reivindicación 96, caracterizado porque R7 o R8 es bromo. 98. El compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 7-32 y 71-94, caracterizado porque R7 o R8 es arilo(c=8) . 99. El compuesto de la reivindicación 98, caracterizado porque R7 o R8 es fenilo. 100. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-94, caracterizado porque el átomo de carbono 10 tiene configuración R. 101. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-94, caracterizado porque el átomo de carbono 10 tiene configuración S. 102. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-101, caracterizado porque el átomo de carbono 5 tiene configuración R. 103. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-101, caracterizado porque el átomo de carbono 5 tiene configuración S. 104. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque además se define de la siguiente manera: 563 564 565 j66 ??? 105. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque además se define de la siguiente manera : 570 571 compuesto caracterizado porque tiene fórmula : 108. Un compuesto caracterizado porque tiene fórmula: donde Ri y R2 son en forma independiente entre si: hidrógeno, hidroxi o amino; o alquilo (c=12) , alquenilo (c=12) , alquinilo (c=12) , arilo(c=i2), aralquilO(C=i2) , heteroarilo(c=12) , heterocicloalquilo(c=12) , acilo(c=12), alcoxi (C=i2) , ariloxi (c=12) , aralcoxi (c=12) , heteroariloxi (c=12) , aciloxi (c=12) , alquilamino(c=12) , dialquilamino (csi2) , arilamino (c=i2) , aralquilamino (c=i2) , heteroarilaminO(C=i2) , amido(c=12), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo (c=i2) , alquendiilo (c=i2) , arendiilo (c=i2> alcoxidiilo <c=i2) alqueniloxidiilo(c=12) , alquilaminodiilo (c=12) , alquenilaminodiilo (CÍ12) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; R3 es: hidrógeno, hidroxi o amino, o alquilO(C=i2) , alquenilo(c=12) , alquinilo (c=12) , arilo(c=i2), aralquilo(c=12) , heteroarilo(c=i2) / heterocicloalquilo (c=i2) , acilo(c=i2), alcoxi(c=12) , ariloxi {c=12) , aralcoxi (c=12) , heteroariloxi (CÍI2) aciloxi (C=i2) , alquilamino (c=12) , dialquilamino(c=i2) , arilamino (c=12) , aralquilamino (c=12) , heteroarilamino(c=12) , amido (c=12) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; y R4 es: hidrógeno; o alquilo(c=12) , alquenilo(c=12) , alquinilo(c=12), arilo(c=i2), aralquilO(C=12) , heteroarilo(c=i2) , acilo(c=i2) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero del mismo. 109. El compuesto de la reivindicación 108, caracterizado porque Ri o R2 es alquilo(c=8) o alquilo(c=9) sustituido . 110. El compuesto de la reivindicación 109, caracterizado porque Ri y R? son alquilo(c=8) . 111. El compuesto de la reivindicación 110, caracterizado porque Ri y R2 son metilo. 112. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 108-111, caracterizado porque R3 es hidrógeno . 113. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 108-112, caracterizado porque R4 es arilO(C=8) o arilO(cse) sustituido. 114. El compuesto de la reivindicación 113, caracterizado porque R4 es arilo(c=8). 115. El compuesto de la reivindicación 114, caracterizado porque R4 es fenilo. 116. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 108-112, caracterizado porque R4 es alquilo(c=6) o alquilo(c=6) sustituido. 117. El compuesto de la reivindicación 116, caracterizado porque , es alquilo(c=6) . 118. El compuesto de la reivindicación 117, caracterizado porque R4 es t-butilo. 119. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 108-118, caracterizados porque el átomo de carbono 10 tiene configuración R. 120. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 108-118, caracterizados porque el átomo de carbono 10 tiene configuración S. 121. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 108-120, caracterizados porque el átomo de carbono 5 tiene configuración R. 122. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 108-120, caracterizados porque el átomo de carbono 5 tiene configuración S. 123. El compuesto de la reivindicación 108, caracterizado porque además se define de la siguiente manera : 124. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula: donde: Ri y R2 son en forma independiente entre si: hidrógeno, hidroxi o amino; o alquilo(c=i2) alquenilo(c=12) , alquinilo(c=12) , arilo(c=12), aralquilo(c=12) , heteroarilo (c=12) , heterocicloalquilo (c=12) , acilo(c=i2) f alcoxi(c=i2) / ariloxi (c=12) , aralcoxi (c=12) , heteroariloxi (C=i2) ^ aciloxi (0=12) , alquilamino (c=12) , dialquilamino (c=i2) arilamino (C=i2) , aralquilaminO(C=i2¡ , heteroarilamino (C=i2) / amido(c=i2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o Ri y R2 se toman juntos y son alcandiilo (C=i2) alquendiilo(c=i2) / arendiilo(c=12) , alcoxidiilo (c=12) , alqueniloxidiilo (c=12) , alquilaminodiilo (c=12) alquenilaminodiilo(c=i2) , o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; y R3, R4, R5 y R6 son en forma independiente entre si: hidrógeno, hidroxi o amino, o alquilo (c=i2) , alquenilo(c=12) , alquinilo (csl2) , arilo(c=i2) , aralquilo(c=i2) , heteroarilo(c=i2) , heterocicloalquilo(c=12) , acilo(c=i2), alcoxi(C=i2) , ariloxi(c=i2) , heteroariloxi (c=i2) aciloxi(cii2) , alquilamino(c=12) , dialquilamino(c=12) , arilamino (c=12) , aralquilamino(c=i2) , heteroarilamino<c=i2) , amidO(C=12), o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos; o una sal aceptable farmacéuticamente o un tautómero del mismo. 125. El compuesto de la reivindicación 124, caracterizado porque Ri o R2 es alquilo(c=8) o sustituido alquilo^) . 126. El compuesto de la reivindicación 125, caracterizado porque Ri y R2 son alquilo(c=8) . 127. El compuesto de la reivindicación 126, caracterizado porque Ri y R2 son metilo. 128. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 124-127, caracterizado porque R , R5 y R6 son hidrógeno. 129. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 124-128, caracterizado porque R3 es hidroxi . 130. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 124-128, caracterizado porque R4 es alcoxi(C=6) o alcoxi (c=6> sustituido. 131. El compuesto de la reivindicación 130, caracterizado porque R4 es alcoxi (c=6) sustituido. 132. El compuesto de la reivindicación 131, caracterizado porque R es metoximetoxi . 133. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 124-132, caracterizado porque el átomo de carbono 10 tiene configuración R. 134. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 124-132, caracterizado porque el átomo de carbono 10 tiene configuración S. 135. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 124-134, caracterizado porque el átomo de carbono 5 tiene configuración R. 136. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 124-134, caracterizado porque el átomo de carbono 5 tiene configuración S. 137. El compuesto de la reivindicación 124, caracterizado porque además se define de la siguiente manera : 138. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: a) el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-137; b) un isómero óptico del compuesto, donde isómero óptico es el enantiomero del compuesto; y c) un excipiente. 139. La composición farmacéutica de reivindicación 138, caracterizada porque la relación de cantidad del compuesto a la cantidad de isómero óptico aproximadamente 1:1. 140. La composición farmacéutica de reivindicación 138, caracterizada porque la relación de cantidad del compuesto a la cantidad de isómero óptico aproximadamente 5:1. 141. La composición farmacéutica de reivindicación 138, caracterizada porque la relación de cantidad del compuesto a la cantidad de isómero óptico aproximadamente 10:1. 142. La composición farmacéutica de reivindicación 138, caracterizada porque la relación de cantidad del compuesto a la cantidad de isómero óptico aproximadamente 20:1.
MX2013006902A 2010-12-17 2011-12-19 Enonas triciclicas de pirazolilo y pirimidinilo como moduladores antioxidantes de la inflamacion. MX2013006902A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061424601P 2010-12-17 2010-12-17
PCT/US2011/065897 WO2012083306A2 (en) 2010-12-17 2011-12-19 Pyrazolyl and pyrimidinyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2013006902A true MX2013006902A (es) 2013-10-17

Family

ID=45470714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013006902A MX2013006902A (es) 2010-12-17 2011-12-19 Enonas triciclicas de pirazolilo y pirimidinilo como moduladores antioxidantes de la inflamacion.

Country Status (32)

Country Link
US (6) US8513436B2 (es)
EP (1) EP2651902B1 (es)
JP (1) JP5857068B2 (es)
KR (1) KR102000301B1 (es)
CN (1) CN103596929B (es)
AR (1) AR084353A1 (es)
AU (1) AU2011343466B2 (es)
BR (1) BR112013015241B1 (es)
CA (1) CA2822071C (es)
CL (1) CL2013001754A1 (es)
CO (1) CO6910185A2 (es)
CY (1) CY1120032T1 (es)
DK (1) DK2651902T3 (es)
EA (1) EA025568B1 (es)
ES (1) ES2653717T3 (es)
HK (1) HK1189595A1 (es)
HR (1) HRP20171859T1 (es)
HU (1) HUE038046T2 (es)
IL (1) IL226923A (es)
LT (1) LT2651902T (es)
ME (1) ME02973B (es)
MX (1) MX2013006902A (es)
NO (1) NO2651902T3 (es)
NZ (1) NZ612788A (es)
PL (1) PL2651902T3 (es)
PT (1) PT2651902T (es)
RS (1) RS56795B1 (es)
SG (1) SG191181A1 (es)
SI (1) SI2651902T1 (es)
TW (1) TWI527788B (es)
WO (1) WO2012083306A2 (es)
ZA (1) ZA201305060B (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2955987C (en) 2008-01-11 2020-01-07 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
JP5564490B2 (ja) 2008-04-18 2014-07-30 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症性ファルマコアを含む化合物および使用法
LT2276493T (lt) 2008-04-18 2019-01-10 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioksidaciniai uždegimo moduliatoriai: oleanolio rūgšties dariniai su amino ir kitomis modifikacijomis c-17
LT3121171T (lt) 2010-12-17 2018-11-12 Novartis Ag Kristalinės 5-chlor-n2-(2-izopropoksi-5-metil-4-piperidin-4-il-fenil)-n4[2-(propan-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-2,4-diamino formos
ES2653717T3 (es) 2010-12-17 2018-02-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pirazolil- y pirimidinil-enonas tricíclicas como moduladores antioxidantes de la inflamación
ME02926B (me) 2012-04-27 2018-04-20 Reata Pharmaceuticals Inc 2,2-difluoropropionamidni derivati bardoksolon metila, polimorfni oblici i postupci za njihovu upotrebu
WO2013188818A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
RS59194B1 (sr) 2012-09-10 2019-10-31 Reata Pharmaceuticals Inc C17-alkandiilni i alkendiilni derivati oleanolne kiseline i metode za njihovu upotrebu
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9278912B2 (en) 2012-09-10 2016-03-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
UY39092A (es) 2013-04-24 2021-03-26 Abbvie Inc Derivados de 2,2-difluoropropanamida y metil bardoxolona, formas polimórficas y métodos de uso
TWI670263B (zh) * 2014-01-24 2019-09-01 美商瑞塔醫藥有限責任公司 作為抗氧化發炎調節劑之經芳基及芳基烷基取代之吡唑及嘧啶三環烯酮
CA2974726C (en) * 2015-02-12 2023-09-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. Imidazolyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
NZ753546A (en) 2016-11-08 2022-10-28 Reata Pharmaceuticals Holdings Llc Methods of treating alport syndrome using bardoxolone methyl or analogs thereof
TWI831738B (zh) * 2016-12-16 2024-02-11 美商瑞塔醫藥有限責任公司 用於抑制ＲＯＲγ及其他用途的嘧啶三環烯酮衍生物
US11286226B2 (en) 2017-09-21 2022-03-29 Northwestern University Polycyclic carbogenic molecules and uses thereof as anti-cancer agents
EP3713913A1 (en) * 2017-11-21 2020-09-30 Biogen MA Inc. Tetrahydronaphthalene derivatives useful as nrf2 activators
BR112020025605A2 (pt) * 2018-06-15 2021-03-23 Reata Pharmaceuticals, Inc. compostos de pirazol e imidazol para inibição de il-17 e rorgama
US20210147380A1 (en) * 2018-06-20 2021-05-20 Reata Pharmaceuticals, Inc. Cysteine-dependent inverse agonists of nuclear receptors ror-gamma/ror-gamma-t and methods of treating diseases or disorders therewith
WO2023092034A1 (en) * 2021-11-17 2023-05-25 Northwestern University Wt-idh1 inhibition using a covalent and brain-penetrant small molecular inhibitor for ferroptosis induction in high-grade glioma

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2875201A (en) 1957-08-28 1959-02-24 Searle & Co Dehydrotigogenone intermediates
US3071577A (en) * 1959-08-13 1963-01-01 Syntex Corp Pyrimidinyl androstanes
US3994935A (en) 1975-11-24 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Steroidal 16β-alkyl[16α,17-b]naphthalenes
NZ191586A (en) 1978-10-10 1981-10-19 Sterling Drug Inc Cyanoketones derived from glycyrrhetinic acid and pharmaceutical compositions
US4395423A (en) 1978-10-10 1983-07-26 Sterling Drug Inc. Polycyclic cyanoketones
CN1013672B (zh) * 1983-10-03 1991-08-28 美国辉瑞有限公司 2-氨基-5-羟基-4-甲基嘧啶衍生物的制备方法
US5064823A (en) 1988-08-24 1991-11-12 Research Triangle Institute Pentacyclic triterpenoid compounds as topoisomerase inhibitors or cell differentiation inducers
DE4014171A1 (de) 1990-05-03 1991-11-07 Basf Ag Cyanochinolinverbindungen
JPH08208479A (ja) * 1994-04-29 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd クラビンアルカロイド誘導体を含有する鎮痛剤
WO1995029912A1 (en) 1994-04-29 1995-11-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ergoline derivatives as analgesics
CN100430049C (zh) * 1994-09-09 2008-11-05 小山省三 分子表达功能抑制剂
US6326507B1 (en) 1998-06-19 2001-12-04 Trustees Of Dartmouth College Therapeutic compounds and methods of use
US6369101B1 (en) 1999-02-26 2002-04-09 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic method to treat herpes virus infection
CN1361760A (zh) 1999-05-14 2002-07-31 尼瑞斯药品公司 新的白介素－1和肿瘤坏死因子－α调节剂、所述调节剂的合成以及使用所述调节剂的方法
US6649654B1 (en) 1999-11-23 2003-11-18 The Regents Of The University Of California Methods for identifying and using IKK inhibitors
US6890946B2 (en) 1999-12-23 2005-05-10 Indiana University Research And Technology Corporation Use of parthenolide to inhibit cancer
CA2400626C (en) 2000-02-14 2010-06-01 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
JP2001240573A (ja) 2000-03-01 2001-09-04 Meiji Seika Kaisha Ltd トリテルペン誘導体及び肝疾患治療剤
WO2002003996A1 (en) 2000-07-12 2002-01-17 RAJKUMAR, Sujatha Use of dammarane-type tritepenoid saporins
US6951847B2 (en) 2000-09-29 2005-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Methods of treating fungal infections using lupeol
WO2002026761A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Regents Of The University Of Minnesota Triterpenes having fungicidal activity against yeast
WO2002026762A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Regents Of The University Of Minnesota Triterpenes having antibacterial activity
US6878751B1 (en) 2000-10-19 2005-04-12 Imperial College Of Science Technology And Medicine Administration of resveratrol to treat inflammatory respiratory disorders
CA2430454A1 (en) 2000-11-28 2002-06-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Cddo-compounds and combination therapies thereof
US7435755B2 (en) 2000-11-28 2008-10-14 The Trustees Of Dartmouth College CDDO-compounds and combination therapies thereof
EP1832590B8 (en) * 2000-12-28 2012-04-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Heterotricyclic compounds as CRF receptor antagonists
AU2002308701A1 (en) 2001-05-14 2002-11-25 University Of Maryland, Baltimore Novel alanine transaminase enzyme and methods of use
CA2456150A1 (en) 2001-08-13 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Selective estrogen receptor modulators
US6956052B2 (en) 2001-09-19 2005-10-18 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6991814B2 (en) 2001-12-13 2006-01-31 Council Of Scientific And Industrial Research Herbal medicaments for the treatment of neurocerebrovascular disorders
EP1465615B1 (en) 2002-01-15 2012-08-01 Trustees of Dartmouth College Tricyclic-bis-enone derivatives and methods of use thereof
AU2003205244B2 (en) 2002-01-18 2009-01-08 Regents Of The University Of Minnesota Triterpene quaternary salts as biologically active surfactants
CA2478981A1 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Identification of kinase inhibitors
AU2003303128A1 (en) 2002-05-13 2004-08-13 Trustees Of Dartmouth College Inhibitors and methods of use thereof
US20050014730A1 (en) 2003-04-02 2005-01-20 Carlson Robert M. Anti-fungal formulation of triterpene and essential oil
JP4842818B2 (ja) 2003-09-02 2011-12-21 ユニジェン・インコーポレーテッド 認知衰退および加齢性記憶障害の予防および処置に用いるためのフリーｂ環フラボノイド類とフラバン類との混合物の製剤
WO2005042002A2 (en) 2003-10-30 2005-05-12 Entelos, Inc. Treatment of rhematoid arthritis with flip antagonists
WO2005046732A2 (en) 2003-11-04 2005-05-26 THE UNITED SATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, NIH Methods and compositions for the inhibition of hiv-1 replication
US20060258752A1 (en) 2004-02-12 2006-11-16 Vander Jagt David L Method and compounds for cancer treatment utilizing NFkB as a direct or ultimate target for small molecule inhibitors
JP2005314381A (ja) 2004-03-30 2005-11-10 Anges Mg Inc 増殖性腎疾患の予防・治療・改善剤
JP5087400B2 (ja) 2004-09-07 2012-12-05 パシフィック アロー リミテッド アンゲロイル基を有する抗腫瘍化合物
WO2006089406A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Gemin X Biotechnologies Inc. Diterpenoid compounds, compositions thereof and their use as anti-cancer or anti-fungal agents
US7902196B2 (en) 2005-03-17 2011-03-08 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of avrainvillamide, strephacidin B, and analogues thereof
WO2007005879A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment or prevention of disorders relating to oxidative stress
DE102005041613A1 (de) 2005-09-01 2007-03-08 Ergonex Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Karzinoid-Syndrom
US20070232577A1 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Advanced Life Sciences, Inc. Synthetic pentacyclic triterpenoids and derivatives of betulinic acid and betulin
WO2007127791A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 The Administrators Of The Tulane Educational Fund New pharmacological method for treatment of neuropathic pain
WO2008000070A1 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Wellington Laboratories Inc. Glycyrrhetinic acid derivatives
JP2008110962A (ja) 2006-08-02 2008-05-15 Santen Pharmaceut Co Ltd Ｎｒｆ２活性化物質を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤
WO2008016095A1 (fr) 2006-08-02 2008-02-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. REMÈDE PRÉVENTIF OU CURATIF POUR LES KÉRATOCONJONCTIVITES CONTENANT UN ACTIVATEUR DE Nrf2 EN TANT QUE MATIÈRE ACTIVE
US8735411B2 (en) 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
WO2008063318A2 (en) 2006-10-12 2008-05-29 The Texas A & M University System And Safe Et Al Betulinic acid, derivatives and analogs thereof and uses therefor
WO2008064132A2 (en) 2006-11-17 2008-05-29 Trustees Of Dartmouth College Synthetic triterpenoids and tricyclic-bis-enones for use in stimulating bone and cartilage growth
US7714012B2 (en) 2006-11-17 2010-05-11 Trustees Of Dartmouth University Synthesis and biological activities of new tricyclic-bis-enones (TBEs)
RS63489B1 (sr) 2007-02-08 2022-09-30 Biogen Ma Inc Kompozicije i upotrebe za tretiranje multiple skleroze
JP2008247898A (ja) 2007-03-08 2008-10-16 Santen Pharmaceut Co Ltd トリテルペノイドを有効成分として含有する酸化ストレスが関連する眼疾患の予防又は治療剤
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
US8088824B2 (en) 2007-08-15 2012-01-03 Reata Pharmaceuticals Inc. Forms of CDDO methyl ester
WO2009023845A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Combination therapy with synthetic triterpenoids and gemcitabine
US9012439B2 (en) 2007-10-29 2015-04-21 University Of Rochester Use of electrophilic compounds for inducing platelet production or maintaining platelet function
CA2955987C (en) 2008-01-11 2020-01-07 Reata Pharmaceuticals, Inc. Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease
WO2009146216A2 (en) 2008-04-18 2009-12-03 Reata Pharmaceuticals. Inc. Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid
JP5564490B2 (ja) 2008-04-18 2014-07-30 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症性ファルマコアを含む化合物および使用法
NZ588711A (en) 2008-04-18 2012-10-26 Reata Pharmaceuticals Inc C-17 homologated oleanolic acid derivatives for treating cancer
BRPI0911208B1 (pt) 2008-04-18 2021-05-25 Reata Pharmaceuticals, Inc Compostos moduladores inflamatórios antioxidantes, seu uso, e composição farmacêutica
LT2276493T (lt) 2008-04-18 2019-01-10 Reata Pharmaceuticals, Inc. Antioksidaciniai uždegimo moduliatoriai: oleanolio rūgšties dariniai su amino ir kitomis modifikacijomis c-17
US8278311B2 (en) 2008-04-28 2012-10-02 Abbott Laboratories Substituted pyrimidine derivatives
CA2731650A1 (en) 2008-07-22 2010-01-28 Tadashi Honda Monocyclic cyanoenones and methods of use thereof
WO2010053817A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 Trustees Of Dartmouth College Betulinic acid derivatives and methods of use thereof
WO2010093944A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous cddo-me
TWI481607B (zh) 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
EP2558105B1 (en) 2010-04-12 2019-11-20 Reata Pharmaceuticals, Inc. Bardoxolone methyl for the treatment of obesity
CN102079772A (zh) 2010-12-09 2011-06-01 中国药科大学 一类五环三萜-13,28-内酯化合物、其制备方法和用途
ES2653717T3 (es) 2010-12-17 2018-02-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. Pirazolil- y pirimidinil-enonas tricíclicas como moduladores antioxidantes de la inflamación
US20130261154A1 (en) 2010-12-17 2013-10-03 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
JP6001560B2 (ja) 2011-01-31 2016-10-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｉｖ成熟阻害活性を有するｃ−１７およびｃ−３修飾トリテルペノイド
MX348862B (es) 2011-03-11 2017-07-03 Reata Pharmaceuticals Inc Derivados c4-monometil triterpenoides y sus metodos de uso.
ME02926B (me) 2012-04-27 2018-04-20 Reata Pharmaceuticals Inc 2,2-difluoropropionamidni derivati bardoksolon metila, polimorfni oblici i postupci za njihovu upotrebu
WO2013188818A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Reata Pharmaceuticals, Inc. A-ring epoxidized triterpenoid-based anti-inflammation modulators and methods of use thereof
US20140088163A1 (en) 2012-09-10 2014-03-27 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
RS59194B1 (sr) 2012-09-10 2019-10-31 Reata Pharmaceuticals Inc C17-alkandiilni i alkendiilni derivati oleanolne kiseline i metode za njihovu upotrebu
US9278912B2 (en) 2012-09-10 2016-03-08 Reata Pharmaceuticals, Inc. C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
US9512094B2 (en) 2012-09-10 2016-12-06 Reata Pharmaceuticals, Inc. C17-heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
KR102322057B1 (ko) 2013-08-23 2021-11-05 리아타 파마슈티컬즈, 아이엔씨. 바독솔론 메틸 또는 이의 유사체를 이용한 내피 기능장애의 치료 및 예방 방법

Also Published As

Publication number Publication date
EA025568B1 (ru) 2017-01-30
US9884809B2 (en) 2018-02-06
WO2012083306A2 (en) 2012-06-21
RS56795B1 (sr) 2018-04-30
JP5857068B2 (ja) 2016-02-10
SI2651902T1 (en) 2018-02-28
US11814338B2 (en) 2023-11-14
AU2011343466B2 (en) 2017-01-05
EP2651902B1 (en) 2017-11-08
US20120196880A1 (en) 2012-08-02
US20160130220A1 (en) 2016-05-12
US11192852B2 (en) 2021-12-07
WO2012083306A3 (en) 2012-10-11
US20220281807A1 (en) 2022-09-08
NZ612788A (en) 2015-10-30
AU2011343466A1 (en) 2013-07-25
LT2651902T (lt) 2018-01-10
AR084353A1 (es) 2013-05-08
CA2822071A1 (en) 2012-06-21
EP2651902A2 (en) 2013-10-23
ES2653717T3 (es) 2018-02-08
IL226923A (en) 2016-06-30
PT2651902T (pt) 2018-02-01
CA2822071C (en) 2019-07-16
JP2014501250A (ja) 2014-01-20
TWI527788B (zh) 2016-04-01
ME02973B (me) 2018-07-20
US20200207706A1 (en) 2020-07-02
US20180265455A1 (en) 2018-09-20
BR112013015241B1 (pt) 2022-03-29
HK1189595A1 (zh) 2014-06-13
US9174941B2 (en) 2015-11-03
EA201390894A1 (ru) 2013-12-30
CL2013001754A1 (es) 2013-11-29
CN103596929A (zh) 2014-02-19
CY1120032T1 (el) 2018-12-12
TW201249785A (en) 2012-12-16
CN103596929B (zh) 2016-10-19
US8513436B2 (en) 2013-08-20
SG191181A1 (en) 2013-07-31
PL2651902T3 (pl) 2018-04-30
HRP20171859T1 (hr) 2018-01-26
ZA201305060B (en) 2016-07-27
KR102000301B1 (ko) 2019-07-15
US20140051739A1 (en) 2014-02-20
BR112013015241A2 (pt) 2021-04-20
KR20130130784A (ko) 2013-12-02
NO2651902T3 (es) 2018-04-07
CO6910185A2 (es) 2014-03-31
HUE038046T2 (hu) 2018-09-28
DK2651902T3 (en) 2018-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11814338B2 (en) Pyrazolyl and pyrimidinyl tricyclic enones as antioxidant inflammation modulators
US9290536B2 (en) C4 monomethyl triterpenoid derivatives and methods of use thereof
KR102237359B1 (ko) 올레아놀산의 ｃ１７―알칸디일 및 알켄디일 유도체 및 그의 사용 방법
US9278912B2 (en) C13-hydroxy derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof
DK2892911T3 (en) C17 heteroaryl derivatives of oleanolic acid and methods of use thereof