TWI527788B - 作為抗氧化發炎調節劑之吡唑及嘧啶三環烯酮 - Google Patents

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Description

作為抗氧化發炎調節劑之吡唑及嘧啶三環烯酮
本發明一般關於生物學及醫學之領域。更特定言之，本發明係關於用於治療及預防諸如氧化應激及發炎相關疾病之疾病的化合物及方法。
本申請案主張2010年12月17日申請之美國臨時申請案61/424,601之優先權，該臨時申請案之內容以引用的方式併入本文中。
天然存在之三萜類齊墩果酸之消炎及抗增生活性已藉由化學改質而獲提高。舉例而言，已研發2-氰基-3,12-二側氧基齊墩果-1,9(11)-二烯-28-酸(CDDO)及相關化合物(Honda等人，1997；Honda等人，1998；Honda等人，1999；Honda等人，2000a；Honda等人，2000b；Honda等人，2002；Suh等人，1998；Suh等人，1999；Place等人，2003；Liby等人，2005)。甲酯CDDO-Me目前正在II期臨床試驗中評估用於治療黑色素瘤、胰臟癌、糖尿病性腎病及慢性腎臟疾病。
亦顯示齊墩果酸之合成三萜類類似物為細胞發炎過程(諸如小鼠巨噬細胞中IFN-γ對誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)及COX-2之誘發)之抑制劑。參見Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)，及Honda等人(2002)，其均以引用的方式併入本文中。舉例而言，其中一者甲基巴多索龍(bardoxolone-methyl，CDDO-Me)目前正處於針對多種發炎相關病症(包括癌症及糖尿病性腎病)之臨床試驗中。另一三萜類合成衍生物樺木酸亦顯示抑制細胞發炎過程，不過此等化合物之表徵不太廣泛(Honda等人，2006)。此等合成三萜類分子之藥理學複雜。衍生自齊墩果酸之化合物顯示影響多種蛋白質標靶之功能，因此調節與氧化應激、細胞週期控制及發炎相關之若干重要細胞信號傳導路徑的活性(例如Dinkova-Kostova等人，2005；Ahmad等人，2006；Ahmad等人，2008；Liby等人，2007a)。樺木酸衍生物儘管顯示類似的消炎特性，但其亦似乎與OA衍生化合物在藥理學上存在顯著差異(Liby等人，2007b)。
然而，不確定迄今採用之三萜類起始物質相較於其他可能起始物質，具有針對所有應用之最佳特性。考慮到已知之三萜類衍生物之生物活性型態不同，且鑒於可用具有有效抗氧化及消炎作用之化合物治療或預防之疾病種類繁多，以及此多種疾病內顯示高度未滿足之醫學需要，需要合成可具有改良生物活性型態以治療一或多種適應症之具有不同結構的新穎化合物。此外，通常需要自天然產物起始物質合成三萜類衍生物。高度純化之三萜類起始物質的製造成本高，且作為此等化合物之根本來源之植物物質的可用性會發生變化，包括歸因於不利氣候條件、疾病及其他環境因素。因此，設計容易自簡單起始物質合成之有效且具選擇性之抗氧化/消炎化合物為理想目標。
本發明提供新穎化合物，包括具有消炎及/或抗氧化特性之吡唑及嘧啶三環烯酮，以及其製造方法及其使用方法。
在本發明之一個態樣中，提供下式化合物：
其中：標記為1及2之原子由雙鍵或環氧化雙鍵連接；n為1或2；m為0或1；X為-CN、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra為-OH、烷氧、烷基胺、二烷基胺或-NHS(O)2-烷基(C1-4)；R1及R2各獨立地為氫、羥基、鹵基或胺基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；或R1與R2連在一起且為烷二、烯二、烷氧基二、烷基胺基二或任一此等基團之經取代型式；R3不存在，為氫；或為烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯或任一此等基團之經取代型式；或如下所提供，R3與R4連在一起；其限制條件為當且僅當R3所結合之原子形成雙鍵之一部分時，R3不存在；R4為氫、羥基、胺基、鹵基、氰基或側氧基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；或如下所提供，R4與R3或R5連在一起；R5不存在，為氫；或為烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯或任一此等基團之經取代型式；或如下所提供，R5與R4連在一起；其限制條件為當且僅當R5所結合之原子形成雙鍵之一部分時，R5不存在；且R6為氫、羥基、胺基、鹵基、氰基或側氧基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；其限制條件為當R3與R4連在一起時，化合物由式Ia進一步定義：
其中R7為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；或其限制條件為當R4與R5連在一起時，化合物由式Ib進一步定義：
其中R8為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在一些實施例中，化合物由下式進一步定義：
其中：n為1或2；X為-CN、-CF3或-C(O)Ra，其中Ra為-OH、烷氧、烷基胺、二烷基胺或-NHS(O)2-烷基(C1-4)；R1及R2各獨立地為氫、羥基、鹵基或胺基；或烷基烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；或R1與R2連在一起且為烷二、烯二、烷氧基二、烷基胺基二或任一此等基團之經取代型式；R3不存在，為氫；或為烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯或任一此等基團之經取代型式；其限制條件為當且僅當R3所結合之原子形成雙鍵之一部分時，R3不存在；R5不存在，為氫；或為烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯或任一此等基團之經取代型式；其限制條件為當且僅當R5所結合之原子形成雙鍵之一部分時，R5不存在；且R6為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在一些實施例中，化合物由下式進一步定義：
其中：R1及R2各獨立地為氫、羥基、鹵基或胺基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；或R1與R2連在一起且為烷二、烯二、烷氧基二、烷基胺基二或任一此等基團之經取代型式；R3不存在，為氫；或為烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯或任一此等基團之經取代型式；其限制條件為當且僅當R3所結合之原子形成雙鍵之一部分時，R3不存在；R5不存在，為氫；或為烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯或任一此等基團之經取代型式；其限制條件為當且僅當R5所結合之原子形成雙鍵之一部分時，R5不存在；且R6為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在一些實施例中，化合物由下式進一步定義：
其中：R1及R2各獨立地為氫、羥基、鹵基或胺基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；R3為氫；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯或任一此等基團之經取代型式；且R6為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在一些實施例中，化合物由下式進一步定義：
其中：R1及R2各獨立地為氫、羥基、鹵基或胺基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；或R1與R2連在一起且為烷二、烯二、烷氧基二、烷基胺基二或任一此等基團之經取代型式；R5為氫；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯或任一此等基團之經取代型式；且R6為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在一些實施例中，化合物由下式進一步定義：
其中：R1及R2各獨立地為氫、羥基、鹵基或胺基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；R4為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；R6為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在一些實施例中，標記為1及2之原子由雙鍵連接。在一些實施例中，標記為1及2之原子由環氧化雙鍵連接。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，X為-CN。在一些實施例中，X為-CF3。
在一些實施例中，R1或R2為烷或經取代之烷。在一些實施例中，R1或R2為烷。在一些實施例中，R1或R2為甲基。在一些實施例中，R1及R2各為甲基。在一些實施例中，R1為甲基且R2為氫。在一些實施例中，R1或R2為乙基。在一些實施例中，R1為乙基且R2為氫。在一些實施例中，R1或R2為氫。在一些實施例中，R1及R2各為氫。在一些實施例中，R1與R2連在一起且為烷二。在一些實施例中，R1與R2連在一起且為1,4-丁二基。在一些實施例中，R1或R2為芳。在一些實施例中，R1或R2為苯基。在一些實施例中，R1為苯基且R2為氫。在一些實施例中，R1或R2為芳烷。在一些實施例中，R1或R2為苯甲基。在一些實施例中，R1為苯甲基且R2為氫。在一些實施例中，R1與R2均為苯甲基。
在一些實施例中，R3不存在。在一些實施例中，R3為氫。在一些實施例中，R3為烷、芳、醯、烷氧或任一此等基團之經取代型式。在一些實施例中，R3為烷或經取代之烷。在一些實施例中，R3為烷。在一些實施例中，R3為甲基。在一些實施例中，R3為芳或經取代之芳。在一些實施例中，R3為芳。在一些實施例中，R3為苯基。
在一些實施例中，R4為氫。在一些實施例中，R4為側氧基。在一些實施例中，R4為烷、芳、醯、烷氧或任一此等基團之經取代型式。在一些實施例中，R4為烷或經取代之烷。在一些實施例中，R4為烷。在一些實施例中，R4為甲基、異丙基、第三丁基或環丙基。在一些實施例中，R4為鹵烷。在一些實施例中，R4為三氟甲基。在一些實施例中，R4為烷氧。在一些實施例中，R4為甲氧基。在一些實施例中，R4為芳或經取代之芳。在一些實施例中，R4為苯基、氯苯基、甲基苯基或甲氧基苯基。在一些實施例中，R4為雜芳。在一些實施例中，R4為吡啶基或嘧啶基。在一些實施例中，R4為醯或經取代之醯。在一些實施例中，R4為乙氧羰基。
在一些實施例中，R5不存在。在一些實施例中，R5為氫。在一些實施例中，R5為烷、芳、醯、烷氧或任一此等基團之經取代型式。在一些實施例中，R5為烷或經取代之烷。在一些實施例中，R5為烷。在一些實施例中，R5為甲基、環己基或第三丁基。在一些實施例中，R5為經取代之烷。在一些實施例中，R5為2-羥基乙基或2,2,2-三氟乙基。在一些實施例中，R5為芳或經取代之芳。在一些實施例中，R5為芳。在一些實施例中，R5為苯基。在一些實施例中，R5為醯或經取代之醯。在一些實施例中，R5為乙醯基、甲氧羰基、乙氧羰基或苯基羰基。
在一些實施例中，R6為氫。在一些實施例中，R6為氰基。在一些實施例中，R6為鹵基。在一些實施例中，R6為氯基或溴基。在一些實施例中，R6為烷或經取代之烷。在一些實施例中，R6為烷。在一些實施例中，R6為異丙基或環己基。在一些實施例中，R6為芳、雜芳或任一此等基團之經取代型式。在一些實施例中，R6為芳。在一些實施例中，R6為苯基、甲基苯基或萘基。在一些實施例中，R6為經取代之芳。在一些實施例中，R6為氯苯基、氟苯基或甲氧基苯基。在一些實施例中，R6為雜芳。在一些實施例中，R6為吡啶基、嘧啶基、甲基吡唑基、二甲基異噁唑基、甲基三唑基或甲基四唑基。在一些實施例中，R6為芳烷或經取代之芳烷。在一些實施例中，R6為苯甲基。在一些實施例中，R6為醯胺。在一些實施例中，R6為苯基羰基胺基。在一些實施例中，R6為炔。在一些實施例中，R6為乙炔基。在一些實施例中，R6為醯。在一些實施例中，R6為胺基羰基或二甲基胺基羰基。在一些實施例中，R6為烷氧。在一些實施例中，R6為甲氧基。在一些實施例中，碳原子10呈R組態。在一些實施例中，碳原子10呈S組態。在一些實施例中，碳原子5呈R組態。在一些實施例中，碳原子5呈S組態。
在一些實施例中，R7或R8為氫。在一些實施例中，R7或R8為鹵基。在一些實施例中，R7或R8為溴基。在一些實施例中，R7或R8為芳。在一些實施例中，R7或R8為苯基。
在一些實施例中，化合物進一步定義為：
在一些實施例中，化合物進一步定義為：
在另一態樣中，本發明提供下式化合物：
在另一態樣中，本發明提供下式化合物：
在另一態樣中，本發明提供下式化合物：
其中：R1及R2各獨立地為：氫、羥基或胺基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；或R1與R2連在一起且為烷二、烯二、芳二、烷氧基二、烯氧基二、烷基胺基二、烯基胺基二或任一此等基團之經取代型式；R3為：氫、羥基或胺基，或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；且R4為：氫；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、醯或任一此等基團之經取代型式；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在一些實施例中，R1或R2為烷或經取代之烷。在一些實施例中，R1及R2為烷。在一些實施例中，R1及R2為甲基。在一些實施例中，R3為氫。在一些實施例中，R4為芳或經取代之芳。在一些實施例中，R4為芳。在一些實施例中，R4為苯基。在一些實施例中，R4為烷或經取代之烷。在一些實施例中，R4為烷。在一些實施例中，R4為第三丁基。在一些實施例中，碳原子10呈R組態。在一些實施例中，碳原子10呈S組態。在一些實施例中，碳原子5呈R組態。在一些實施例中，碳原子5呈S組態。
在一些實施例中，化合物進一步定義為：
在另一態樣中，本發明提供下式化合物：
其中：R1及R2各獨立地為：氫、羥基或胺基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；或R1與R2連在一起且為烷二、烯二、芳二、烷氧基二、烯氧基二、烷基胺基二、烯基胺基二或任一此等基團之經取代型式；且R3、R4、R5及R6各獨立地為：氫、羥基或胺基，或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式；及或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
在一些實施例中，R1或R2為烷或經取代之烷。在一些實施例中，R1及R2為烷。在一些實施例中，R1及R2為甲基。在一些實施例中，R4、R5及R6為氫。在一些實施例中，R3為羥基。在一些實施例中，R4為烷氧基經取代之烷氧。在一些實施例中，R4為經取代之烷氧。在一些實施例中，R4為甲氧基甲氧基。在一些實施例中，碳原子10呈R組態。在一些實施例中，碳原子10呈S組態。在一些實施例中，碳原子5呈R組態。在一些實施例中，碳原子5呈S組態。
在一些實施例中，化合物進一步定義為：
在另一態樣中，本發明提供包含以下之醫藥組合物：
a)　根據本文中揭示之任一式之化合物；
b)　該化合物之光學異構體，其中該光學異構體為化合物之對映異構體；及
c)　賦形劑。
在一些實施例中，化合物之量與光學異構體之量的比率為約1:1。在一些實施例中，化合物之量與光學異構體之量的比率為約5:1。在一些實施例中，化合物之量與光學異構體之量的比率為約10:1。在一些實施例中，化合物之量與光學異構體之量的比率為約20:1。
本發明之其他目標、特徵及優點將自以下實施方式顯而易見。然而，應瞭解實施方式及特定實例雖然指示本發明之特定實施例，但僅說明性給出，此係因為在本發明之精神及範疇內的各種改變及修改將為熟習此項技術者自此實施方式顯而易見。注意不能僅僅因為特定化合物歸屬於一特定通式而意謂其不可亦屬於另一通式。
本文揭示具有抗氧化及/或消炎特性之新穎化合物及組合物、其製造方法及其使用方法，包括用於治療及/或預防疾病。
I.　定義
當在化學基團背景下使用時，「氫」意謂-H；「羥基」意謂-OH；「側氧基」意謂=O；「鹵基」獨立地意謂-F、-Cl、-Br或-I；「胺基」意謂-NH2；「羥基胺基」意謂-NHOH；「硝基」意謂-NO2；亞胺基意謂=NH；「氰基」意謂-CN；「異氰酸酯基」意謂-N=C=O；「疊氮基」意謂-N3；在單價情況下，「磷酸鹽」意謂-OP(O)(OH)2或其去質子化形式；在二價情況下，「磷酸鹽」意謂-OP(O)(OH)O-或其去質子化形式；「巰基」意謂-SH；「硫基」意謂=S；「磺醯基」意謂-S(O)2-；且「亞磺醯基」意謂-S(O)-。
在化學式背景下，符號「-」意謂單鍵，「=」意謂雙鍵；且「≡」意謂參鍵。「環氧化雙鍵」表示基團：。符號「----」表示視情況存在之鍵，其若存在則為單鍵或雙鍵。符號「」表示單鍵或雙鍵。因此，舉例而言，結構包括結構及。如熟習此項技術者所瞭解，此等環原子中無一者形成一個以上雙鍵之一部分。符號「」在垂直跨越一鍵畫出時，指示基團之連接點。注意，連接點通常僅針對較大基團以此方式鑑別，以幫助讀者迅速且明確地鑑別出連接點。符號「」在連接於楔形物之粗端之基團「在該頁之外」的情況下意謂單鍵。符號「」在連接於楔形物之粗端之基團「在該頁內」的情況下意謂單鍵。符號「」在構形(例如R或S)或幾何結構不明確(例如E或Z)之情況下意謂單鍵。
本申請案中所示結構之原子上的任何未界定價數暗指與該原子鍵結之氫原子。當基團「R」描繪成環系統上之「浮動基團」時，例如下式中：
則R可置換連接於任一環原子之任何氫原子，包括描繪、暗含或明確界定之氫，只要形成穩定結構即可。當基團「R」描繪成稠合環系統上之「浮動基團」時，例如下式中：
除非另外指定，否則R可置換連接於稠合環中任一者上任一環原子之任何氫。可置換氫包括描繪之氫(例如連接於上式中氮之氫)、暗含之氫(例如未顯示但明白存在之上式之氫)、明確界定之氫及存在視環原子身分而定的視情況存在之氫(例如當X等於-CH-時，連接於基團X之氫)，只要形成穩定結構即可。在所描繪實例中，R可存在於稠合環系統之5員環或6員環上。在上式中，緊跟在括在圓括號中之基團「R」後的下標字母「y」表示數字變數。除非另外指定，否則變數可為0、1、2或超過2之任何整數，僅僅受環或環系統之可置換氫原子之最大數目限制。
對於以下基團及類別，以下括號下標如下進一步界定基團/類別：「(Cn)」界定基團/類別中碳原子之精確數目(n)。「(Cn)」界定可在基團/類別中之碳原子最大數目(n)，其中對於所討論之基團，最小數目儘可能地小，例如，應瞭解基團「烯」或類別「」中碳原子之最小數目為2。舉例而言，「烷氧」表示具有1至10個碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10或其中可引出之任何範圍(例如3至10個碳原子))之烷氧基。(Cn-n')界定基團中碳原子之最小(n)與最大數目(n')。類似地，「烷基(C2-10)」表示具有2至10個碳原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10或其中可引出之任何範圍(例如3至10個碳原子))之烷基。
除了如下所述，如本文所用之術語「飽和」意謂所修飾之化合物或基團無碳碳雙鍵及碳碳參鍵。該術語不排除碳-雜原子複鍵，例如碳氧雙鍵或碳氮雙鍵。此外，其不排除可能作為酮-烯醇互變異構或亞胺/烯胺互變異構之一部分存在的碳碳雙鍵。
術語「脂族基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時表示所修飾之化合物/基團為非環狀或環狀、但非芳族烴化合物或基團。在脂族化合物/基團中，碳原子可一起接合在直鏈、分支鏈或非芳環(脂環)中。脂族化合物/基團可為飽和的，由單鍵接合(烷烴/烷基)，或為不飽和的，具有一或多個雙鍵(烯烴/烯基)或一或多個參鍵(炔烴/炔基)。當術語「脂族基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時，僅存在碳原子及氫原子。當術語與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2獨立地置換。
術語「烷基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指以一個碳原子為連接點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構且無除碳及氫以外之原子的單價飽和脂族基。因此，如本文所用之環烷基為烷基之子集。基團-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr)、-CH(CH3)2(iso-Pr)、-CH(CH2)2(環丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(第二丁基)、-CH2CH(CH3)2(異丁基)、-C(CH3)3(第三丁基)、-CH2C(CH3)3(新戊基)、環丁基、環戊基、環己基及環己基甲基為烷基之非限制性實例。術語「烷二基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指以一或兩個飽和碳原子為連接點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，無碳碳雙鍵或參鍵且無除碳及氫以外之原子的二價飽和脂族基。基團-CH2-(亞甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2-及為烷二基之非限制性實例。術語「亞烷基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指二價基團=CRR'，其中R及R'獨立地為氫、烷基，或R與R'一起表示具有至少兩個碳原子之烷二基。亞烷基之非限制性實例包括：=CH2、=CH(CH2CH3)及=C(CH3)2。當任一此等術語與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2獨立地置換。以下基團為經取代烷基之非限制性實例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2及-CH2CH2Cl。術語「鹵烷基」為經取代烷基之子集，其中一或多個氫經鹵基取代且不存在除碳、氫及鹵素以外之其他原子。基團-CH2Cl為鹵烷基之一非限制性實例。「烷烴」係指化合物H-R，其中R為烷基。術語「氟烷基」為經取代烷基之子集，其中一或多個氫經氟基取代且不存在除碳、氫及氟以外之其他原子。基團-CH2F、-CF3及-CH2CF3為氟烷基之非限制性實例。「烷烴」係指化合物H-R，其中R為烷基。
術語「烯基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指以一個碳原子為連接點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個非芳族碳碳雙鍵，無碳碳參鍵且無除碳及氫以外之原子的單價不飽和脂族基。烯基之非限制性實例包括：-CH=CH2(乙烯基)、-CH=CHCH3、-CH=CHCH2CH3、-CH2CH=CH2(烯丙基)、-CH2CH=CHCH3及-CH=CH-C6H5。術語「烯二基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指以兩個碳原子為連接點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個非芳族碳碳雙鍵，無碳碳參鍵且無除碳及氫以外之原子的二價不飽和脂族基。基團-CH=CH-、-CH=C(CH3)CH2-、-CH=CHCH2-及為烯二基之非限制性實例。當此等術語與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2獨立地置換。基團-CH=CHF、-CH=CHCl及-CH=CHBr為經取代烯基之非限制性實例。「烯烴」係指化合物H-R，其中R為烯基。
術語「炔基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指以一個碳原子為連接點，具有直鏈或分支鏈、環、環狀或非環狀結構，具有至少一個碳碳參鍵且無除碳及氫以外之原子的單價不飽和脂族基。如本文所用，術語炔基不排除一或多個非芳族碳碳雙鍵之存在。基團-C≡CH、-C≡CCH3及-CH2C≡CCH3為炔基之非限制性實例。當炔基與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2獨立地置換。「炔烴」係指化合物H-R，其中R為炔基。
術語「雜芳基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指以一個芳族碳原子或氮原子為連接點之單價芳族基，該碳原子或氮原子形成一或多個其中至少一個環原子為氮、氧或硫之芳環結構之一部分，且其中該雜芳基不包含除碳、氫、芳族氮、芳族氧及芳族硫以外之原子。如本文所用，該術語不排除一或多個連接於芳環或芳環系統之烷基、芳基及/或芳烷基(碳數限度允許)的存在。若存在一個以上環，則該等環可稠合或未稠合。雜芳基之非限制性實例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、異噁唑基、甲基吡啶基、苯基吡啶基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基(quinazolyl)、喹喏啉基、三嗪基、四唑基、噻吩基及三唑基。術語「雜芳二基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指以兩個芳族碳原子、兩個芳族氮原子或一個芳族碳原子及一個芳族氮原子為兩個連接點之二價芳族基，該等原子形成一或多個其中至少一個環原子為氮、氧或硫之芳環結構之一部分，且其中該二價基團不包含除碳、氫、芳族氮、芳族氧及芳族硫以外之原子。如本文所用，該術語不排除一或多個連接於芳環或芳環系統之烷基、芳基及/或芳烷基(碳數限度允許)的存在。若存在一個以上環，則該等環可稠合或未稠合。雜芳二基之非限制性實例包括：
當此等術語與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2獨立地置換。「芳烴」係指化合物H-R，其中R為芳基。
術語「芳烷基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指單價基團-烷二基-芳基，其中術語烷二基及芳基各以與以上提供之定義一致之方式使用。芳烷基之非限制性實例為：苯基甲基(苯甲基，Bn)及2-苯基-乙基。當該術語與修飾語「經取代」一起使用時，來自烷二基及/或芳基之一或多個氫原子經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2獨立地置換。經取代芳烷基之非限制性實例為(3-氯苯基)-甲基及2-氯-2-苯基-乙-1-基。
術語「雜芳基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指以一個芳族碳原子或氮原子為連接點之單價芳族基，該碳原子或氮原子形成一或多個其中至少一個環原子為氮、氧或硫之芳環結構之一部分，且其中該雜芳基不包含除碳、氫、芳族氮、芳族氧及芳族硫以外之原子。如本文所用，該術語不排除一或多個連接於芳環或芳環系統之烷基、芳基及/或芳烷基(碳數限度允許)的存在。若存在一個以上環，則該等環可稠合或未稠合。雜芳基之非限制性實例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、異噁唑基、甲基吡啶基、苯基吡啶基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、三嗪基、四唑基、噻吩基及三唑基。術語「雜芳二基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指以兩個芳族碳原子、兩個芳族氮原子或一個芳族碳原子及一個芳族氮原子為兩個連接點之二價芳基，該等原子形成一或多個其中至少一個環原子為氮、氧或硫之芳環結構之一部分，且其中該二價基團不包含除碳、氫、芳族氮、芳族氧及芳族硫以外之原子。如本文所用，該術語不排除一或多個連接於芳環或芳環系統之烷基、芳基及/或芳烷基(碳數限度允許)的存在。若存在一個以上環，則該等環可稠合或未稠合。雜芳二基之非限制性實例包括：
當此等術語與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2獨立地置換。
術語「雜環烷基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指以一個碳原子或氮原子為連接點之單價非芳族基，該碳原子或氮原子形成一或多個其中至少一個環原子為氮、氧或硫之非芳環結構之一部分，且其中該雜環烷基不包含除碳、氫、氮、氧及硫以外之原子。如本文所用，該術語不排除一或多個連接於環或環系統之烷基(碳數限度允許)的存在。若存在一個以上環，則該等環可稠合或未稠合。雜環烷基之非限制性實例包括氮丙啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、四氫哌喃基及哌喃基。當術語「雜環烷基」與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2獨立地置換。
術語「醯基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指基團-C(O)R，其中R為氫、烷基、芳基、芳烷基或雜芳基(彼等術語如上定義)。基團-CHO、-C(O)CH3(乙醯基，Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)為醯基之非限制性實例。「硫醯基」以類似方式定義，除了基團-C(O)R之氧原子經硫原子置換，為-C(S)R。當任一此等術語與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子(包括直接連接羰基或硫羰基之氫原子)經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2獨立地置換。基團-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(胺甲醯基)及-CON(CH3)2為經取代醯基之非限制性實例。
術語「烷氧基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指基團-OR，其中R為烷基(彼術語如上定義)。烷氧基之非限制性實例包括：-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH2)2、-O-環戊基及-O-環己基。術語「烯氧基」、「炔氧基」、「芳氧基」、「芳烷氧基」、「雜芳氧基」及「醯氧基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指定義為-OR之基團，其中R分別為烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基及醯基。術語「烷氧基二基」係指二價基團-O-烷二基-、-O-烷二基-O-或-烷二基-O-烷二基-。術語「烷硫基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指基團-SR，其中R為烷基(彼術語如上定義)。當任一此等術語與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2獨立地置換。術語「醇」對應於如上定義之烷烴，其中至少一個氫原子經羥基置換。
術語「烷基胺基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指基團-NHR，其中R為烷基(彼術語如上定義)。烷基胺基之非限制性實例包括：-NHCH3及-NHCH2CH3。術語「二烷基胺基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指基團-NRR'，其中R及R'可為相同或不同烷基，或R與R'可一起表示烷二基。二烷基胺基之非限制性實例包括：-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)及N-吡咯啶基。術語「烷氧基胺基」、「烯基胺基」、「炔基胺基」、「芳基胺基」、「芳烷基胺基」、「雜芳基胺基」及「烷基磺醯基胺基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指定義為-NHR之基團，其中R分別為烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜芳基及烷基磺醯基。芳基胺基之一非限制性實例為-NHC6H5。術語「醯胺基」(醯基胺基)在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指基團-NHR，其中R為醯基(彼術語如上定義)。醯胺基之一非限制性實例為-NHC(O)CH3。術語「烷基亞胺基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時係指二價基團=NR，其中R為烷基(彼術語如上定義)。術語「烷基胺基二基」係指二價基團-NH-烷二基-、-NH-烷二基-NH-或-烷二基-NH-烷二基-。當任一此等術語與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2獨立地置換。基團-NHC(O)OCH3及-NHC(O)NHCH3為經取代醯胺基之非限制性實例。
術語「烷基磺醯基」及「烷基亞磺醯基」在無修飾語「經取代」之情況下使用時分別係指基團-S(O)2R及-S(O)R，其中R為烷基(彼術語如上定義)。術語「烯基磺醯基」、「炔基磺醯基」、「芳基磺醯基」、「芳烷基磺醯基」及「雜芳基磺醯基」以類似方式定義。當任一此等術語與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2獨立地置換。
如本文所用之「對掌性助劑」係指能夠影響反應之立體選擇性的可移除對掌性基團。熟習此項技術者熟悉該等化合物且許多可購得。
在申請專利範圍及/或本說明書中當單詞「一」與術語「包含」結合使用時，其使用可意謂「一個」，但其亦與「一或多個」、「至少一個」或「一個或一個以上」之含義一致。
本申請案通篇中，術語「約」用以指示一值包括用以確定該值之裝置、方法之誤差的固有偏差或研究個體間存在之偏差。
術語「包含(comprise)」、「具有(have)」及「包括(include)」為開放性聯繫動詞。此等動詞中之一或多者的任何形式或時態(諸如「包含(comprises)」、「包含(comprising)」、「具有(has)」、「具有(having)」、「包括(includes)」及「包括(including)」)亦為開放性的。舉例而言，「包含(comprises)」、「具有(has)」或「包括(includes)」一或多個步驟之任何方法不限於僅具有彼等一或多個步驟且亦涵蓋其他未列出之步驟。
術語「有效」在其用於本說明書及/或申請專利範圍中時意謂足以實現所需、預期或所欲結果。
術語「水合物」在用作化合物之修飾語時意謂該化合物具有少於一個(例如半水合物)、一個(例如單水合物)或一個以上(例如二水合物)水分子與各化合物分子締合，諸如呈化合物之固體形式。
如本文所用之術語「IC50」係指達到所獲得最大反應之50%的抑制劑量。此定量量度指示抑制既定生物、生物化學或化學過程(或過程之組分，亦即酶、細胞、細胞受體或微生物)達一半程度所需之特定藥物或其他物質(抑制劑)的量。
第一化合物之「異構體」為其中各分子含有與第一化合物相同之組成原子，但彼等原子之三維組態不同的另一化合物。
如本文所用之術語「患者」或「個體」係指活的哺乳動物生物體，諸如人類、猴、母牛、綿羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠、天竺鼠或其轉殖基因物種。在某些實施例中，患者或個體為靈長類動物。人類個體之非限制性實例為成人、青少年、嬰兒及胎兒。
如本文一般使用之「醫藥學上可接受」係指在可靠醫學判斷範疇內，適於與人類及動物之組織、器官及/或體液接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，且與合理效益/風險比相稱的化合物、物質、組合物及/或劑型。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂如上所定義在醫藥學上可接受且具有所需藥理學活性之本發明化合物之鹽。該等鹽包括與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂族單及二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環戊烷丙酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羥萘甲酸、乳酸、月桂基硫酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏康酸、鄰(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、乙二酸、對氯苯磺酸、苯基取代之烷酸、丙酸、對甲苯磺酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、第三丁基乙酸、三甲基乙酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹽亦包括鹼加成鹽，其可在存在之酸性質子能夠與無機鹼或有機鹼反應時形成。可接受之無機鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化鈣。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺及其類似物。應認識到形成本發明之任何鹽之一部分的特定陰離子或陽離子並非關鍵，只要該鹽總體上在藥理學上可接受即可。醫藥學上可接受之鹽及其製備及使用方法的其他實例呈現於Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,and Use(P. H. Stahl及C. G. Wermuth編，Verlag Helvetica Chimica Acta,2002)中。
「預防」包括：(1)抑制可能處於疾病風險中及/或易感染疾病但尚未經歷或顯示疾病之任何或所有病理或症狀的個體或患者之疾病發作；及/或(2)減緩可能處於疾病風險中及/或易感染疾病但尚未經歷或顯示疾病之任何或所有病理或症狀的個體或患者之疾病之病理或症狀的發作。
「前藥」意謂在活體內藉由代謝可轉化成本發明之抑制劑的化合物。前藥自身可具有或亦可不具有對既定標靶蛋白質之活性。舉例而言，包含羥基之化合物可以酯的形式投與，酯藉由在活體內水解而轉化為羥基化合物。可在活體內轉化成羥基化合物之適合酯包括乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、乙二酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、丁二酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲基-雙-β-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二-對甲苯甲醯基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯、環己基-胺基磺酸酯、奎尼酸酯、胺基酸之酯及其類似物。類似地，包含胺基之化合物可以醯胺的形式投與，醯胺藉由在活體內水解而轉化為胺化合物。
術語「飽和」在關於原子時意謂該原子僅藉助於單鍵連接於其他原子。
「立體異構體」或「光學異構體」為其中相同原子鍵結於相同其他原子但彼等原子之三維組態不同的既定化合物之異構體。「對映異構體」為彼此互為鏡像、如同左手與右手的既定化合物之立體異構體。「非對映異構體」為不為對映異構體之既定化合物之立體異構體。對掌性分子含有對掌性中心，亦稱為立構中心或立體異構中心，其為載有基團，使得任兩個基團交換可產生立體異構體之分子中的任一點，不過不一定為原子。在有機化合物中，對掌性中心通常為碳、磷或硫原子，不過有機及無機化合物中其他原子亦可能為立構中心。分子可具有多個立構中心，使其具有許多立體異構體。在立體異構歸因於四面體立體異構中心(例如四面體碳)之化合物中，假設可能之立體異構體的總數不超過2n，其中n為四面體立構中心之數目。對稱之分子通常具有少於最大可能數目之立體異構體。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物。或者，對映異構體之混合物可對映異構性增濃，使得一種對映異構體以超過50%之量存在。通常，對映異構體及/或非對映異構體可使用此項技術中已知之技術解析或分離。預期對於立體化學尚未確定之任何立構中心或對掌性軸而言，立構中心或對掌性軸可以其R形式、S形式或以R形式與S形式之混合物形式(包括外消旋及非外消旋混合物)存在。如本文所用，短語「實質上不含其他立體異構體」意謂組合物含有15%、更佳10%、甚至更佳5%或最佳1%之另一立體異構體。
「有效量」、「治療有效量」或「醫藥學上有效量」意謂當投與個體或患者以治療疾病時足以實現該疾病治療之量。
「治療」包括：(1)抑制正經歷或顯示疾病之病理或症狀之個體或患者的疾病(例如阻止病理及/或症狀進一步發展)；(2)改善正經歷或顯示疾病之病理或症狀之個體或患者的疾病(例如逆轉病理及/或症狀)；及/或(3)實現正經歷或顯示疾病之病理或症狀之個體或患者的疾病之任何可量測減輕。
本文所用之其他縮寫如下：DMSO，二甲亞碸；NO，一氧化氮；iNOS，誘導型一氧化氮合成酶；COX-2，環加氧酶-2；FBS，胎牛血清；IFNγ或IFN-γ，干擾素-γ；TNFα或TNF-α，腫瘤壞死因子-α；IL-1β，介白素-1β；HO-1，誘導型血紅素加氧酶。
以上定義替代以引用的方式併入本文中之任何參考文獻中的任何矛盾定義。然而，不應認為定義某些術語係指示未定義之任何術語為不明確的。相反地，咸信所用的所有術語均明確地描述本發明以便一般技術者可瞭解範疇且實施本發明。
II.　化合物及合成方法
本發明提供之化合物展示於上文發明內容部分及下文申請專利範圍中。其可使用實例部分中概述之方法製備。此等方法可使用如熟習此項技術者應用之有機化學之原理及技術進一步修改及最佳化。該等原理及技術教示於例如以引用的方式併入本文中之March's Advanced Organic Chemistry: Reactions,Mechanisms,and Structure(2007)中。
本發明之方法中所用之化合物可含有一或多個不對稱取代之碳原子或氮原子，且可以光學活性或外消旋形式分離。因此，除非特別指示特定立體化學或異構形式，否則意欲結構之所有對掌性、非對映異構、外消旋形式、差向異構形式及所有幾何異構形式。化合物可以外消旋體及外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及個別非對映異構體之形式存在。在一些實施例中，獲得單一非對映異構體。本發明化合物之對掌性中心可具有如由IUPAC 1974建議所定義之S或R組態。舉例而言，立體異構體之混合物可使用下文實例部分中教示之技術以及其修改來分離。
組成本發明化合物之原子意欲包括該等原子之所有同位素形式。本發明之化合物包括具有一或多個經同位素改質或增濃之原子的化合物，尤其具有醫藥學上可接受之同位素的化合物或適用於醫藥研究之化合物。如本文所用之同位素包括具有相同原子序數、但不同質量數之原子。以一般實例說明且不限於，氫之同位素包括氘及氚，且碳之同位素包括13C及14C。類似地，預期本發明化合物之一或多個碳原子可經矽原子置換。此外，預期本發明化合物之一或多個氧原子可經硫原子或硒原子置換。
本發明之化合物亦可以前藥形式存在。因為已知前藥加強藥物之許多理想品質(例如溶解度、生物可用性、製造等)，所以用於本發明之一些方法中之化合物必要時可以前藥形式傳遞。因此，本發明涵蓋本發明化合物之前藥以及傳遞前藥之方法。用於本發明之化合物的前藥可藉由以一方式改質化合物中所存在之官能基，使得變體可以常規操作或在活體內裂解成母體化合物來製備。因此，前藥包括例如羥基、胺基或羧基鍵結於在前藥投與個體時分別裂解形成羥基、胺基或羧酸之任何基團的本文所述之化合物。
應認識到形成本發明之任何鹽之一部分的特定陰離子或陽離子並非關鍵，只要該鹽總體上在藥理學上可接受即可。醫藥學上可接受之鹽及其製備及使用方法的其他實例呈現於以引用的方式併入本文中之Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,and Use(2002)中。
應進一步認識到，本發明之化合物包括經進一步改質以包含在活體內可轉化成氫之取代基的化合物。此包括可藉由酶學或化學方法(包括(但不限於)水解及氫解)轉化成氫原子之基團。實例包括可水解基團，諸如醯基、具有氧基羰基之基團、胺基酸殘基、肽殘基、鄰硝基苯基次磺醯基、三甲基矽烷基、四氫哌喃基、二苯基氧膦基及其類似基團。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基及其類似基團。具有氧基羰基之基團之實例包括乙氧羰基、第三丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3)、苯甲氧羰基、對甲氧基苯甲氧羰基、乙烯基氧基羰基、β-(對甲苯磺醯基)乙氧羰基及其類似基團。適合胺基酸殘基包括(但不限於)Gly(甘胺酸)、Ala(丙胺酸)、Arg(精胺酸)、Asn(天冬醯胺)、Asp(天冬胺酸)、Cys(半胱胺酸)、Glu(麩胺酸)、His(組胺酸)、Ile(異白胺酸)、Leu(白胺酸)、Lys(離胺酸)、Met(甲硫胺酸)、Phe(苯丙胺酸)、Pro(脯胺酸)、Ser(絲胺酸)、Thr(蘇胺酸)、Trp(色胺酸)、Tyr(酪胺酸)、Val(纈胺酸)、Nva(正纈胺酸)、Hse(高絲胺酸)、4-Hyp(4-羥基脯胺酸)、5-Hyl(5-羥基離胺酸)、Orn(鳥胺酸)及β-Ala之殘基。適合胺基酸殘基之實例亦包括經保護基保護之胺基酸殘基。適合保護基之實例包括通常用於肽合成之保護基，包括醯基(諸如甲醯基及乙醯基)、芳基甲氧羰基(諸如苯甲氧羰基及對硝基苯甲氧羰基)、第三丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3)及其類似基團。適合肽殘基包括包含2至5個胺基酸殘基之肽殘基。此等胺基酸或肽之殘基可以D-形式、L-形式或其混合物之立體化學組態存在。此外，胺基酸或肽殘基可具有不對稱碳原子。具有不對稱碳原子之適合胺基酸殘基之實例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr及Tyr之殘基。具有不對稱碳原子之肽殘基包括具有一或多個具有不對稱碳原子之組成胺基酸殘基的肽殘基。適合胺基酸保護基之實例包括通常用於肽合成之保護基，包括醯基(諸如甲醯基及乙醯基)、芳基甲氧羰基(諸如苯甲氧羰基及對硝基苯甲氧羰基)、第三丁氧羰基(-C(O)OC(CH3)3)及其類似基團。「在活體內可轉化成氫」之取代基之其他實例包括可還原消除之可氫解基團。適合可還原消除之可氫解基團之實例包括(但不限於)芳基磺醯基(諸如鄰甲苯磺醯基)；經苯基或苯甲氧基取代之甲基(諸如苯甲基、三苯甲基及苯甲氧基甲基)；芳基甲氧羰基(諸如苯甲氧羰基及鄰甲氧基-苯甲氧羰基)；及鹵乙氧羰基(諸如β,β,β-三氯乙氧羰基及β-碘乙氧羰基)。
本發明之化合物亦可具有以下優點：無論用於本文中所述之適應症還是在其他方面，其均比先前技術中已知之化合物更有效，毒性更小，起作用時間更長，效力更強，產生之副作用更少，更容易吸收，及/或藥物動力學型態更佳(例如口服生物可用性更高及/或清除率更低)，及/或具有優於先前技術中已知之化合物的其他適用藥理學、物理或化學性質。
III.　生物活性
下表1中顯示若干本發明之化合物抑制IFNγ誘發之NO產生的分析結果。在此表RAW264.7標題下之右側行中，結果與甲基巴多索龍(RTA 402)之結果相比。NQO1-ARE螢光素酶報導基因分析結果展示於最後一行中。關於兩種分析之詳情提供於下文實例部分中。除了標記為「對掌性」之彼等式，表1中描繪之每一化合物均為外消旋化合物。對於該等外消旋化合物，分子式顯示兩種對映異構體中一者。對於標記為「對掌性」之彼等式，分子式顯示存在之主要立體異構體。
表1. IFNγ誘發之NO產生的抑制。
IV.　發炎及/或氧化應激相關疾病
發炎為一種抵抗傳染性或寄生性生物體且修復損傷組織之生物過程。發炎通常特徵為局部血管擴張、發紅、腫脹及疼痛、白血球募集至感染或損傷部位、產生發炎性細胞因子(諸如TNF-α及IL-1)及產生活性氧物質或活性氮物質(諸如過氧化氫、超氧化物及過氧亞硝酸鹽)。在發炎後期，組織重塑、血管生成及瘢痕形成(纖維化)可作為傷口癒合過程之一部分而發生。在正常情況下，發炎反應經調節且為暫時的，且一旦感染或損傷經充分處理，則以配合方式消退。然而，若調節機制失效，則急性發炎可變得過度且危及生命。或者，發炎可變成慢性且引起累積性組織損傷或全身性併發症。至少基於以上提出之證據，本發明之化合物可用於治療或預防發炎或發炎相關疾病。
許多嚴重且難治之人類疾病涉及發炎過程之調節異常，該等疾病包括傳統上未視作發炎性病狀之疾病，諸如癌症、動脈粥樣硬化及糖尿病。在癌症之狀況下，發炎過程與腫瘤形成、進展、轉移及療法抗性有關。目前瞭解到長期視作脂質代謝病症之動脈粥樣硬化主要為發炎性病狀，其中活化之巨噬細胞在動脈粥樣硬化斑之形成及最終破裂中起重要作用。亦已展示發炎信號傳導路徑之活化在胰島素抗性之發展以及與糖尿病性高血糖症有關之周邊組織損傷中起作用。活性氧物質及活性氮物質(諸如超氧化物、過氧化氫、一氧化氮及過氧亞硝酸鹽)之過度產生為發炎性病狀之標誌。在多種疾病中已報導調節異常之過氧亞硝酸鹽產生的證據(Szabo等人，2007；Schulz等人，2008；Forstermann,2006；Pall,2007)。
諸如類風濕性關節炎、狼瘡、牛皮癬及多發性硬化症之自體免疫疾病涉及患病組織中發炎過程之不當且慢性的活化，其係由免疫系統中自身識別及反應機制對非自身識別及反應機制之功能障礙引起。在諸如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)及帕金森氏症(Parkinson's disease)之神經退化性疾病中，神經損傷與微神經膠質細胞之活化及促炎性蛋白(諸如誘導型一氧化氮合成酶(iNOS))之含量升高有關。諸如腎衰竭、心臟衰竭、肝衰竭及慢性阻塞性肺病之慢性器官衰竭與慢性氧化應激及發炎之存在緊密相關，導致纖維化發展及最終器官功能喪失。內襯於主要及次要血管中之血管內皮細胞的氧化應激可導致內皮功能障礙，且相信其為全身性心血管疾病、糖尿病併發症、慢性腎臟疾病及器官衰竭之其他形式以及大量其他年老相關疾病(包括中樞神經系統及視網膜之退化性疾病)發展過程中的重要影響因素。
許多其他病症均涉及患病組織中之氧化應激及發炎，該等病症包括：發炎性腸病；發炎性皮膚病；與放射療法及化學療法相關之黏膜炎；眼睛疾病，諸如葡萄膜炎、青光眼、黃斑變性及視網膜病之各種形式；移植失敗及排斥反應；局部缺血-再灌注損傷；慢性疼痛；骨及關節之退化性病狀，包括骨關節炎及骨質疏鬆症；哮喘及囊腫性纖維化；癲癇發作病症；及神經精神病狀，包括精神分裂症、抑鬱症、躁鬱症、創傷後壓力症、注意力缺乏症、泛自閉症障礙及飲食障礙(諸如神經性厭食症)。咸信發炎信號傳導路徑之調節異常為肌肉萎縮疾病(包括肌肉萎縮症及各種形式之惡病質)之病理中的主要因素。
多種危及生命之急性病症亦涉及調節異常之發炎信號傳導，該等病症包括涉及胰臟、腎、肝或肺之急性器官衰竭、心肌梗塞或急性冠狀動脈症候群、中風、敗血性休克、外傷、重度燒傷及過敏症。
感染性疾病之許多併發症亦涉及發炎反應之調節異常。雖然發炎反應可殺死入侵病原體，但過度發炎反應亦相當具破壞性且在一些狀況下可為感染組織中損傷之主要來源。此外，過度發炎反應亦可由於諸如TNF-α及IL-1之發炎性細胞因子之過度產生而引起全身性併發症。咸信此為由重度流感、重度急性呼吸道症候群及敗血症引起之死亡率的因素。
iNOS或環加氧酶-2(COX-2)之異常或過度表現與許多疾病過程之發病機制相關。舉例而言，顯然NO為有效誘變劑(Tamir及Tannebaum,1996)，且一氧化氮亦可活化COX-2(Salvemini等人，1994)。此外，由致癌物氧化偶氮甲烷(azoxymethane)誘發之大鼠結腸腫瘤中iNOS顯著增加(Takahashi等人，1997)。齊墩果酸之一系列合成三萜類類似物顯示為細胞發炎過程(諸如小鼠巨噬細胞中IFN-γ對誘導型一氧化氮合酶(iNOS)及COX-2之誘發)之強效抑制劑。參見Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)及Honda等人(2002)，其均以引用的方式併入本文中。
在一個態樣中，本文揭示之化合物之特徵在於其能夠抑制藉由暴露於γ-干擾素而誘發之源自巨噬細胞之RAW 264.7細胞中一氧化氮產生。其進一步特徵在於其能夠誘發抗氧化蛋白質(諸如NQO1)表現及減少促炎性蛋白(諸如COX-2及誘導型一氧化氮合成酶(iNOS))表現。此等性質與涉及氧化應激及發炎過程調節異常之大批疾病及病症的治療有關，該等疾病包括癌症、由局部或全身曝露於電離輻射而引起之併發症、由放射療法或化學療法引起之黏膜炎、自體免疫疾病、心血管疾病(包括動脈粥樣硬化)、局部缺血-再灌注損傷、急性及慢性器官衰竭(包括腎衰竭及心臟衰竭)、呼吸道疾病、糖尿病及糖尿病併發症、重度過敏症、移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、神經退化性疾病、眼睛及視網膜之疾病、急性及慢性疼痛、退化性骨疾病(包括骨關節炎及骨質疏鬆症)、發炎性腸病、皮炎及其他皮膚病、敗血症、燒傷、癲癇發作病症及神經精神病症。
不受理論束縛，咸信抗氧化/消炎Keap1/Nrf2/ARE路徑之活化與本文揭示之化合物之消炎與抗癌性質有關。
在另一態樣中，本文揭示之化合物可用於治療患有因一或多個組織中氧化應激之程度升高而引起之病狀的個體。氧化應激由異常高或持續很久之含量之活性氧物質(諸如超氧化物、過氧化氫、一氧化氮及過氧亞硝酸鹽(由一氧化氮與超氧化物反應形成))引起。氧化應激可伴隨著急性或慢性發炎。氧化應激可由以下引起：粒線體功能障礙、免疫細胞(諸如巨噬細胞及嗜中性白血球)之活化、短期曝露於外部試劑(諸如電離輻射或細胞毒性化學治療劑(例如小紅黴(doxorubicin)))、外傷或其他急性組織損傷、局部缺血/再灌注、不良循環或貧血、局部或全身性低氧或高氧、發炎性細胞因子及其他發炎相關蛋白之升高含量及/或其他異常生理狀態(諸如高血糖或低血糖)。
在患有許多該等病狀之動物模型中，已展示刺激誘導型血紅素加氧酶(HO-1)(Nrf2路徑之標靶基因)之表現具有顯著治療作用，該等模型包括心肌梗塞、腎衰竭、移植衰竭及排斥反應、中風、心血管疾病及自體免疫疾病之模型(例如Sacerdoti等人，2005；Abraham及Kappas,2005；Bach,2006；Araujo等人，2003；Liu等人，2006；Ishikawa等人，2001；Kruger等人，2006；Satoh等人，2006；Zhou等人，2005；Morse及Choi,2005；Morse及Choi,2002)。此酶將游離血紅素分解成鐵、一氧化碳(CO)及膽綠素(隨後其轉化為有效抗氧化分子膽紅素)。
在另一態樣中，本發明之化合物可用於預防或治療由發炎加劇之氧化應激引起的急性及慢性組織損傷或器官衰竭。處於此類別內之疾病之實例包括：心臟衰竭、肝衰竭、移植失敗及排斥反應、腎衰竭、胰臟炎、纖維化肺部疾病(尤其囊腫性纖維化及COPD)、糖尿病(包括併發症)、動脈粥樣硬化、局部缺血-再灌注損傷、青光眼、中風、自體免疫疾病、自閉症、黃斑變性及肌肉萎縮症。舉例而言，在自閉症之狀況下，研究表明中樞神經系統中之氧化應激增加可造成疾病發展(Chauhan及Chauhan,2006)。
亦有證據將氧化應激及發炎與中樞神經系統之許多其他病症之發展及病理相聯繫，該等病症包括：精神病症，諸如精神病、嚴重抑鬱症及躁鬱症；癲癇發作病症，諸如癲癇症；疼痛及感官症候群，諸如偏頭痛、神經痛或耳鳴；及行為症候群，諸如注意力缺乏症。例如參見Dickerson等人，2007；Hanson等人，2005；Kendall-Tackett,2007；Lencz等人，2007；Dudhgaonkar等人，2006；Lee等人，2007；Morris等人，2002；Ruster等人，2005；McIver等人，2005；Sarchielli等人，2006；Kawakami等人，2006；Ross等人，2003，其均以引用的方式併入本文中。舉例而言，發炎性細胞因子(包括TNF、干擾素-γ及IL-6)之含量升高與嚴重精神疾病有關(Dickerson等人，2007)。微神經膠質細胞活化亦與嚴重精神疾病有聯繫。因此，下調發炎性細胞因子及抑制微神經膠質細胞之過度活化可有利於患有精神分裂症、嚴重抑鬱症、躁鬱症、泛自閉症障礙及其他神經精神病症之患者。
因此，在涉及單獨氧化應激或由發炎加劇之氧化應激的病理中，治療可包含向個體投與治療有效量之本發明之化合物，諸如上文或本說明書通篇所述之化合物。治療可在氧化應激之可預測狀態之前預防性投與(例如器官移植或向癌症患者施以放射療法)，或其可在涉及確定之氧化應激及發炎的背景下治療性投與。
本文揭示之化合物一般可應用於發炎性病狀(諸如敗血症、皮炎、自體免疫疾病及骨關節炎)之治療。在一個態樣中，可使用本發明之化合物例如藉由誘發Nrf2及/或抑制NF-κB來治療發炎性疼痛及/或神經痛。
在一些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療及預防諸如以下之疾病：癌症、發炎、阿茲海默氏症、帕金森氏症、多發性硬化症、自閉症、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、自體免疫疾病(諸如類風濕性關節炎、狼瘡、克羅恩氏病(Crohn's disease)及牛皮癬)、發炎性腸病、咸信發病機制涉及一氧化氮或前列腺素之過度產生及病理涉及單獨氧化應激或因發炎加劇之氧化應激的所有其他疾病。
發炎之另一態樣為發炎性前列腺素(諸如前列腺素E)之產生。此等分子促進血管擴張、血漿溢出、局部疼痛、溫度升高及發炎之其他症狀。酶COX-2之誘發形式與其產生有關，且在發炎組織中發現高含量之COX-2。因此，抑制COX-2可減輕許多發炎症狀，且大量重要消炎藥物(例如布洛芬(ibuprofen)及塞內昔布(celecoxib))藉由抑制COX-2活性來起作用。然而，近來研究已證實一類環戊烯酮前列腺素(cyPG)(例如15-去氧前列腺素J2，亦稱PGJ2)在刺激發炎之配合消退中起作用(例如Rajakariar等人，2007)。COX-2亦與環戊烯酮前列腺素之產生相關。因此，抑制COX-2可干擾發炎之完全消退，潛在地促進活化免疫細胞存留於組織中且導致慢性之「鬱積」發炎。此作用可造成長時間使用選擇性COX-2抑制劑之患者中心血管疾病之發病率增加。
在一個態樣中，可使用本文揭示之化合物藉由選擇性活化調節氧化還原敏感性轉錄因子之活性的蛋白質上之調節半胱胺酸殘基(RCR)來控制細胞內促炎性細胞因子之產生。已展示由cyPG對RCR之活化會引發促消退程式，其中抗氧化及細胞保護性轉錄因子Nrf2之活性經有效誘發且促氧化及促炎性轉錄因子NF-κB及STAT之活性得到抑制。在一些實施例中，此增加抗氧化及還原性分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)之產生且減少氧化應激及促氧化及促炎性分子(iNOS、COX-2、TNF-α)之產生。在一些實施例中，本發明之化合物可藉由促進發炎消退及限制對宿主之過度組織損傷而使發生發炎事件之細胞恢復至未發炎狀態。
V.　醫藥調配物及投藥途徑
本發明之化合物可藉由多種方法投與，例如經口或藉由注射(例如皮下、靜脈內、腹膜內等)投與。視投藥途徑而定，活性化合物可用一物質塗佈以保護化合物免於酸及可使化合物失活之其他天然條件的作用。其亦可藉由對疾病或創傷部位的連續灌注/輸注來投與。
為藉由除非經腸投與外之方式投與治療化合物，可需要用一物質塗佈化合物或將化合物與該物質共投與以防止化合物失活。舉例而言，可向患者投與於適當載劑(例如脂質體或稀釋劑)中之治療化合物。醫藥學上可接受之稀釋劑包括生理食鹽水及水性緩衝溶液。脂質體包括水/油/水CGF乳液以及習知脂質體(Strejan等人，1984)。
治療化合物亦可非經腸、經腹膜內、經脊柱內或經腦內投與。可製備於甘油、液體聚乙二醇及其混合物中之分散液以及於油中之分散液。在正常儲存及使用條件下，此等製劑可含有防止微生物生長之防腐劑。
適於可注射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液(在可溶於水之情況下)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。參見例如J. Zhang於2009年2月13日申請之標題為「Amorphous Solid Dispersions of CDDO-Me for Delayed Release Oral Dosage Compositions」之美國專利申請案，其以引用的方式併入本文中。在所有狀況下，組合物必須無菌且必須為達到易於注射之程度的流體。其在製造及儲存之條件下必須穩定且必須加以保護，以對抗諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)、其適合混合物及植物油之溶劑或分散介質。可例如藉由使用諸如卵磷脂之塗層，在分散液之狀況下則藉由維持所需粒徑，及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。可由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物)來防止微生物作用。在多種狀況下，組合物中較佳包括等張劑，例如糖、氯化鈉或多元醇(諸如甘露糖醇及山梨糖醇)。可藉由在組合物中包括延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)來延長可注射組合物之吸收。
無菌可注射溶液可藉由將治療化合物依所需用量與上文列舉之成分之一者或組合(根據需要)一起併入適當溶劑中，接著過濾殺菌來製備。一般而言，分散液製法係將治療化合物併入含有鹼性分散介質及來自上文列舉之所需其他成分的無菌載劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末的狀況下，較佳製備方法為自預先經過無菌過濾之溶液真空乾燥及冷凍乾燥，產生活性成分(亦即治療化合物)加上任何其他所要成分之粉末。
治療化合物可例如與惰性稀釋劑或可吸收之可食用載劑一起經口投與。治療化合物及其他成分亦可裝入硬殼或軟殼明膠膠囊中，壓縮成錠劑，或直接併入個體之飲食中。對於經口治療投藥，治療化合物可與賦形劑合併且以可攝取之錠劑、頰內錠、糖衣錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片及其類似物之形式使用。當然，組合物及製劑中治療化合物之百分比可改變。該等治療用組合物中之治療化合物含量為可獲得適合劑量時之用量。
尤其宜將非經腸組合物調配為單位劑型，以方便投藥及使劑量均一。如本文所用之單位劑型係指適用作待治療之個體之單一劑量的物理性分離單元；各單元含有經計算以產生所需治療作用之預定量之治療化合物以及所需醫藥載劑。本發明之單位劑型之規格係由以下因素規定，且直接視其而定：(a)治療化合物之獨特特徵及待達成之特定治療作用；及(b)用於治療患者之所選病狀之此類治療化合物的混配技術中固有之侷限性。
亦可向皮膚、眼睛或黏膜局部投與治療化合物。或者，若需要局部傳遞至肺，則可藉由以乾粉或氣霧劑調配物形式吸入來投與治療化合物。
活性化合物係依足以治療與患者病狀有關之病狀的治療有效劑量投與。舉例而言，可在可預測治療人類疾病之功效的動物模型系統(諸如實例及圖式中所示之模型系統)中評估化合物之功效。
向個體投與的本發明化合物或包含本發明化合物之組合物的實際劑量可由諸如年齡、性別、體重、病狀嚴重性、所治療疾病之類型、先前或並行治療介入、個體之特發病的身體及生理因素以及投藥途徑決定。此等因素可由熟習此項技術者來確定。負責投藥之專業人員通常將確定組合物中活性成分之濃度及針對個別個體之適當劑量。若出現任何併發症，則可由個別醫師調整劑量。
有效量通常將在每天以一或多次劑量投與、歷時一或若干天約0.001 mg/kg至約1000 mg/kg、約0.01 mg/kg至約750 mg/kg、約100 mg/kg至約500 mg/kg、約1.0 mg/kg至約250 mg/kg、約10.0 mg/kg至約150 mg/kg之間變化(當然視投藥模式及以上所討論之因素而定)。其他適合劑量範圍包括每天1 mg至10000 mg、每天100 mg至10000 mg、每天500 mg至10000 mg及每天500 mg至1000 mg。在一些特定實施例中，量小於每天10000 mg，在每天750 mg至9000 mg之範圍內。
有效量可小於每天1 mg/kg、小於每天500 mg/kg、小於每天250 mg/kg、小於每天100 mg/kg、小於每天50 mg/kg、小於每天25 mg/kg或小於每天10 mg/kg。或者其可在每天1 mg/kg至每天200 mg/kg之範圍內。舉例而言，關於糖尿病患者之治療，單位劑量可為如與未經治療之個體相比使血糖降低至少40%的量。在另一實施例中，單位劑量為使血糖降低至非糖尿病個體之血糖含量±10%之含量的量。
在其他非限制性實例中，劑量亦可包含每次投藥每公斤體重約1微克、每公斤體重約5微克、每公斤體重約10微克、每公斤體重約50微克、每公斤體重約100微克、每公斤體重約200微克、每公斤體重約350微克、每公斤體重約500微克、每公斤體重約1毫克、每公斤體重約5毫克、每公斤體重約10毫克、每公斤體重約50毫克、每公斤體重約100毫克、每公斤體重約200毫克、每公斤體重約350毫克、每公斤體重約500毫克至每公斤體重約1,000毫克或更多及其中引出之任何範圍。在可自本文中所列數目引出之範圍的非限制性實例中，基於上述數目，可投與每公斤體重約5 mg至每公斤體重約100 mg、每公斤體重約5微克至每公斤體重約500毫克等範圍。
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可包含例如至少約0.1%之本發明化合物。在其他實施例中，本發明之化合物可佔單位重量之約2%至約75%或例如單位重量之約25%至約60%及其中可引出之任何範圍。
涵蓋藥劑之單一劑量或多次劑量。一般技術者可僅採用常規實驗來測定傳遞多次劑量所需之時間間隔。舉例而言，可以約12小時時間間隔每天向個體投與2次劑量。在一些實施例中，藥劑一天投與一次。
藥劑可按常規時程投與。如本文所用之常規時程係指預定指定時間段。常規時程可涵蓋長度相同或不同的時間段，只要時程預先確定即可。舉例而言，常規時程可包括以一天兩次、一天一次、兩天一次、三天一次、四天一次、五天一次、六天一次、每週一次、每月一次或其間任何設定天數或週數投藥。或者，預定常規時程可包括第一週每天投藥兩次，接著每天投藥一次歷時數月等。在其他實施例中，本發明提供藥劑可口服且其時間選擇視食物攝入而定或不視其而定。因此，舉例而言，可每天早晨及/或每天傍晚服用藥劑，不管個體已吃飯還是將吃飯。
VI.　組合療法
除以單一療法形式使用外，本發明之化合物亦可用於組合療法中。使用包括兩種藥劑之單一組合物或藥用調配物或同時投與其中一組合物包括本發明之化合物且另一組合物包括第二藥劑的兩種不同組合物或調配物，可達成有效的組合療法。或者，療法可在另一藥劑治療之前或之後，時間間隔在數分鐘至數月之範圍內。
該組合療法之非限制性實例包括一或多種本發明化合物與另一消炎劑、化學治療劑、放射療法、抗抑鬱劑、抗精神病藥、抗驚厥藥、情緒穩定劑、抗感染劑、抗高血壓藥、降低膽固醇劑或血脂之其他調節劑、促進重量減輕之藥劑、抗血栓形成劑、用於治療或預防心血管事件(諸如心肌梗塞或中風)之藥劑、抗糖尿病藥、用於減少移植排斥反應或移植物抗宿主疾病之藥劑、抗關節炎劑、鎮痛劑、抗哮喘劑或針對呼吸道疾病之其他治療、或用於治療或預防皮膚病症之藥劑的組合。本發明之化合物可與旨在改善患者對癌症之免疫反應的藥劑(包括(但不限於)癌症疫苗)組合。參見Lu等人(2011)，其以引用的方式併入本文中。
VII.實例
包括以下實例以說明本發明之較佳實施例。熟習此項技術者應瞭解以下實例中所揭示之技術代表由本發明者發明之在實施本發明時良好運作之技術，因此可認為其構成本發明之較佳實施模式。然而，根據本發明，熟習此項技術者應瞭解在不偏離本發明之精神及範疇的情況下可對所揭示之特定實施例進行許多改變且仍獲得相同或類似結果。
方法與材料
一氧化氮產生及細胞活力。將RAW264.7小鼠巨噬細胞於RPMI1640+0.5% FBS中以30,000個細胞/孔塗於96孔盤中，一式三份，且在37℃及5% CO2下培育。第二天，細胞用DMSO或藥物(0-200 nM劑量範圍)預處理2小時，接著用重組小鼠IFNγ(R&D Systems)處理24小時。使用格里斯試劑(Griess reagent)系統(Promega)測定培養基中之一氧化氮濃度。使用WST-1試劑(Roche)測定細胞活力。IC50值基於IFNγ誘發之一氧化氮產生的抑制，相對於細胞活力校正來確定。
NQO1-ARE螢光素酶報導基因分析。此分析允許定量評估培養之哺乳動物細胞中Nrf2轉錄因子之內源活性。螢火蟲螢光素酶自NQO1-ARE螢光素酶報導質體之表現藉由Nrf2結合於對應於在人類NADPH：醌氧化還原酶1(NQO1)基因之啟動子區中鑑別出之抗氧化反應元件(ARE)的特定強化子序列來控制(Xie等人，1995)。質體藉由使用HindIII/XhoI選殖位點將涵蓋人類NQO1-ARE之以下序列：
5'-CAGTCACAGTGACTCAGCAGAATCTG-3'
插入pLuc-MCS載體(GenScript Corp.,Piscataway,NJ)中來構築。分析在維持於補充有10% FBS及100 U/ml(每份)青黴素(penicillin)及鏈黴素(streptomycin)之DMEM(Invitrogen)中之HuH7細胞中進行。對於分析，細胞以每孔17,000個細胞塗於96孔盤中。24小時後，使用Lipofectamine 2000轉染試劑(Invitrogen)用各50 ng NQO1-ARE報導質體及pRL-TK質體共轉染細胞。pRL-TK質體組成性表現海腎螢光素酶且用作轉染程度校正之內部對照。轉染後30小時，細胞用化合物(濃度在0至1 μM範圍內)處理18小時。螢火蟲及海腎螢光素酶活性藉由Dual-Glo螢光素酶分析(Promega Corp.,Madison,WI)分析，發光信號在L-Max II光度計(Molecular Devices)上量測。螢火蟲螢光素酶活性相對於海腎活性校正，且計算相對於校正之螢火蟲活性之媒劑對照(DMSO)的誘導倍數。62.5 nM濃度下之誘導倍數用於比較化合物誘發Nrf2轉錄活性之相對效能。參見Xie T,Belinsky M,Xu Y,Jaiswal AK. ARE- and TRE-mediated regulation of gene expression. Response to xenobiotics and antioxidants. J Biol Chem.(1995) 270(12):6894-6900，其以引用的方式併入本文中。
合成本發明之某些合成AIM化合物
流程1(a)：
流程1(b)：
與流程1(a)及1(b)相關之試劑及條件：(a)乙基乙烯基酮，Et3N，THF，81%；(b)(S)-苯基丙胺酸，CSA，DMF，室溫至70℃，5天，45%；(c)NaBH4，EtOH，0℃，1小時，90%；(d)MOMCl，i-Pr2NEt，CH2Cl2，3天，90%；(e)(i)Li，t-BuOH，NH3，THF，回流，2小時；(ii)MeI，THF，-78℃，2小時，28%；(f)乙二醇，10-CSA，環己烷，-H2O，66%；(g)PDC，95%；(h)HCO2Et，NaOMe，0℃至室溫，90%；(i)MeNHNH2，EtOH，60℃，2小時，定量；(j)3 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，3小時，59%；(k)(i)LDA，THF，-78℃，45分鐘；(ii)TsCN，-78℃，45分鐘，77%；(1)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，55℃，12小時，23%TX63342；9% TX63341。
流程2：
與流程2相關之試劑及條件：(a)NaBH4，EtOH，0℃，92%；(b)MOM-Cl，i-Pr2NEt，室溫，78%；(c)KOt-Bu，t-BuOH，MeI，43%；(d)乙二醇，p-TsOH‧H2O，甲苯，-H2O，99%；(e)H2，10% Pd/C，EtOH，99%；(f)MOM-Cl，i-Pr2NEt，室溫，12小時，定量；(g)(i)LDA，THF，-78℃，30分鐘；(ii)TsCN，-78℃，30分鐘，66%；(h)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，3小時，0℃；(ii)吡啶，60℃，4小時，86%；(i)3 N HCl(水溶液)，THF，室溫，2天，68%。
流程3：
與流程3相關之試劑及條件：(a)PDC，產率93%；(b)HCO2Et，NaOMe，0℃至室溫，定量；(c)MeNHNH2，EtOH，60℃，2小時，97%；(d)3 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，3小時，86%；(e)(i)LDA，THF，-78℃，45分鐘；(ii)TsCN，-78℃，45分鐘，44%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，0℃；(ii)吡啶，55℃，TX63432：29%，TX63445：4%。
流程4：
與流程4相關之試劑及條件：(a)環己基肼鹽酸鹽，Et3N，EtOH，15分鐘，36%；(b)3 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，3小時，產率98%；(c)LDA，TsCN，THF，-78℃，1.5小時，產率46%；(d)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，55℃，16小時，產率59%。
流程5：
與流程5相關之試劑及條件：(a)t-BuNHNH2-HCl，Et3N，EtOH，回流，5小時；室溫，12小時，35%化合物36；36%化合物37；(b)1 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，定量；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，90%；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小時，定量；(e)NaOMe，55℃，5.5小時；室溫，12小時，59%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，時間；(ii)吡啶，50℃，12小時，56%。
流程6：
與流程6相關之試劑及條件：(a)1 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，86%；(b)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，83%；(c)NH2OH-HCl，50℃，12小時，定量；(d)NaOMe，55℃，5.5小時；室溫，12小時，80%；(e)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，時間；(ii)吡啶，50℃，12小時，67%。
流程7：
與流程7相關之試劑及條件：(a)(2,2,2-三氟乙基)肼，EtOH，60℃，2小時，70%；(b)3 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，定量；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，96%；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小時，93%；(e)NaOMe，50℃，6小時，52%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，54%。
流程8：
與流程8相關之試劑及條件：(a)苯肼鹽酸鹽，NaOAc-3H2O，EtOH，70℃，12小時，35%化合物51；51%化合物52；(b)1 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，92%；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，97%；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小時，91%；(e)NaOMe，55℃，5.5小時；室溫，12小時，80%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，時間；(ii)吡啶，50℃，12小時，3%。
流程9：
與流程9相關之試劑及條件：(a)1 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，92%；(b)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，95%；(c)NH2OH-HCl，50℃，12小時，76%；(d)NaOMe，55℃，5.5小時；室溫，12小時，79%；(e)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，時間；(ii)吡啶，50℃，12小時，24%。
流程10：
與流程10相關之試劑及條件：(a)肼，EtOH，室溫，1小時；60℃，1小時，82%；(b)1 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，定量；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，99%；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小時，97%；(e)NaOMe，55℃，5.5小時；室溫，12小時，83%；(f)(i)DDQ，苯，回流，4.5小時，43%。
流程11：
與流程11相關之試劑及條件：(a)AcCl，NaHCO3(水溶液)，THF，0℃，1小時，16%。
流程12：
與流程12相關之試劑及條件：(a)AcCl，NaHCO3(水溶液)，THF，0℃，1小時，24%。
流程13：
與流程13相關之試劑及條件：(a)2-肼基乙醇，EtOH，60℃，2小時，93%；(b)3 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，62%；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，91%；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小時，定量；(e)NaOMe，50℃，6小時，定量；(f)(i)過溴溴化吡錠，二噁烷，室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，5%。
流程14：
與流程14相關之試劑及條件：(a)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，CH2Cl2，室溫，3小時，54%；(b)苯基酸，Pd(OAc)2，Ph3P，K3PO4，DME，85℃，9小時，53%；(c)3 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，定量；(d)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，92%；(e)NH2OH-HCl，50℃，12小時，96%；(f)NaOMe，50℃，6小時，75%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，69%。
流程15：
與流程15相關之試劑及條件：(a)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，6%。
流程16：
與流程16相關之試劑及條件：(a)芳基酸，Pd(OAc)2，Ph3P，K3PO4，DME，85℃，9小時，產率；(b)3 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，產率；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，產率；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小時，產率；(e)NaOMe，50℃，6小時，產率；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，產率。
流程17：
與流程17相關之試劑及條件：(a)3-或4-吡啶基酸，Pd(OAc)2，Ph3P，K3PO4，DME，85℃，9小時，83a：26%，83b：49%；(b)3 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，84a：97%，84b：定量；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，85a：定量，85b：定量；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小時，86a：定量，86b：定量；(e)NaOMe，50℃，6小時，87a：定量，87b：定量；(f)(i)Br2，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，TX63503：31%，TX63505：27%。
流程18(a)：
流程18(b)：
與流程18(a)及(b)相關之試劑及條件：(a)KOt-Bu，t-BuOH，1,4-二溴丁烷，45℃，78%；(b)H2，20% Pd(OH)2，EtOH，31%；(c)乙二醇，p-TsOH‧H2O，甲苯，-H2O，定量；(d)PDC，45℃，73%；(e)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，99%；(f)MeNHNH2，EtOH，室溫→60℃，75%；(g)1 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，定量；(h)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，定量；(i)NH2OH-HCl，50℃，12小時，96%；(j)NaOMe，50℃，6小時，定量；(k)(i)1,3-二溴-5，5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，38%。
流程19：
與流程19相關之試劑及條件：(a)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，CH2Cl2，室溫，2小時，62%；(b)苯基酸，Pd(OAc)2，Ph3P，K3PO4，DME，85℃，12小時，73%；(c)1 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，定量；(d)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，47%；(e)NH2OH-HCl，50℃，12小時，定量；(f)NaOMe，50℃，6小時，定量；(g)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃；(ii)吡啶，50℃，12小時，37%。
流程20(a)：
流程20(b)：
與流程20相關之試劑及條件：(a)(i)苯肼，甲苯，75℃；(ii)TsOH‧H2O，甲苯，80℃，3天；(b)1 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，50：17%，101：52%；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，定量；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小時，89%；(e)NaOMe，55℃，6小時，室溫，12小時，89%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，30分鐘；(ii)吡啶，50℃，12小時，28%。
流程21(a)：
流程21(b)：
與流程21(a)及(b)相關之試劑及條件：(a)(i)NH2OH-HCl，TEA，EtOH，H2O，室溫，16小時；(ii)NaOMe，MeOH，THF，室溫；(b)MeNHNH2，EtOH，回流，16小時；(c)PhCOCl，TEA，EtOAc；(d)3 N HCl(水溶液)，THF，室溫；(e)HCO2Et，NaOMe，室溫，16小時；(f)NH2OH-HCl，50℃，12小時；(g)NaOMe，50℃，6小時；(h)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時。
流程22(a)：
流程22(b)：
與流程22(a)及(b)相關之試劑及條件：(a)Li，NH3，-78℃，45分鐘，23%；(b)乙二醇，p-TsOH‧H2O，苯，H2O，75%；(c)PDC，MgSO4，CH2Cl2，2天，室溫，90%；(d)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，96%；(e)MeNHNH2，EtOH，60℃，2小時，85%；(f)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，CH2Cl2，室溫，3小時，64%；(g)苯基酸，PPh4，Pd(OAc)2，K3PO4，DME，85℃，16小時，53%；(h)3 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，91%；(i)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，96%；(j)NH2OH-HCl，50℃，12小時，定量；(k)NaOMe，50℃，6小時，定量；(1)(i)1,3-二溴-5，5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，28%。
流程23(a)：
流程23(b)：
與流程23(a)及(b)相關之試劑及條件：(a)(i)乙基乙烯基酮，Et3N，MeCN，室溫，12小時；(ii)吡咯啶，苯，-H2O，48小時，41%；(b)NaBH4，EtOH，0℃，45分鐘，56%；(c)Li，NH3，-78℃，45分鐘，28%；(d)乙二醇，p-TsOH‧H2O，苯，-H2O，62%；(e)PDC，MgSO4，CH2Cl2，2天，室溫，92%；(f)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，定量；(g)MeNHNH2，EtOH，60℃，2小時，79%；(h)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，CH2Cl2，室溫，3小時，74%；(i)苯基酸，PPh4，Pd(OAc)2，K3PO4，DME，85℃，16小時，63%；(j)3 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，定量；(k)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，95%；(l)NH2OH-HCl，50℃，12小時，定量；(m)NaOMe，50℃，6小時，定量；(n)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，33%。
流程24：
與流程24相關之試劑及條件：(a)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，CH2Cl2，室溫，3小時；(b)(i)苯基酸，Pd(OAc)2，Ph3P，K3PO4，DME，85℃，9小時；(ii)HCl(水溶液)，MeOH；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，定量；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小時，94%；(e)NaOMe，50℃，6小時，94%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，52%。
流程25：
與流程25相關之試劑及條件：(a)異丙烯基頻哪醇酸酯，Pd(II)，16小時，141a：41%，141b：40%；(b)H2，10% Pd/C，142a：99%，141b：93%；(c)3 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，142a：99%，141b：93%；(d)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，144a：定量，144b：定量；(e)NH2OH-HCl，50℃，12小時，145a：定量，145b：87%；(f)NaOMe，50℃，6小時，146a：99%，141b：97%；(g)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，TX63547：15%，TX63591：13%。
流程26：
與流程26相關之試劑及條件：(a)苯甲基酸頻哪醇酯，Pd(dppf)Cl2，K2CO3，二噁烷，100℃，16小時，47%；(b)1 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，16小時，90%；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，定量；(d)NH2OH-HCl，50℃，12小時，97%；(e)NaOMe，50℃，6小時，32%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，36%。
流程27：
與流程27相關之試劑及條件：(a)3 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，定量；(b)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，99%；(c)NH2OH-HCl，50℃，12小時，98%；(d)NaOMe，50℃，6小時，定量；(e)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，38%。
流程28(a)：
流程28(b)：
與流程28(a)及(b)相關之試劑及條件：(a)丙烯醯胺，Et3N，85℃，16小時，96%；(b)AcOH，160℃(微波)，1小時，73%；(c)NaH，MeI，DMF，THF，0℃至室溫，2小時，68%；(d)H2，PtO2，AcOH，H2O，室溫，16小時；(e)TPAP，NMO，4 分子篩，CH2Cl2，室溫，1小時，兩步驟79%；(f)HCO2Et，NaOMe，0℃至室溫，3小時；(g)MeNHNH2，EtOH，60℃，3小時，兩步驟93%；(h)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，CH2Cl2，室溫，5小時，49%；(i)苯基酸，Pd(OAc)2，Ph3P，K3PO4，DME，110℃(微波)，2.5小時，95%；(j)(i)LDA，THF，-78℃，30分鐘；(ii)PhSeCl，-78℃，1小時，45%；(k)H2O2，EtOAc，THF，室溫，30分鐘，90%；(l)I2，吡啶，CCl4，室溫至65℃，41小時，60%；(m)Zn(CN)2，Pd(Ph3P)4，DMF，80℃，20分鐘，89%。
流程29：
與流程29相關之試劑及條件：(a)IBX。
流程30：
與流程30相關之試劑及條件：(a)PhCOCl，iPr2Net，MgBr2，CH2Cl2，室溫，16小時；(b)NH2NH2，EtOH，63℃，1小時，兩步驟38%；(c)1 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，16小時，定量；(d)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，84%；(e)NH2OH-HCl，50℃，12小時，84%；(f)NaOMe，50℃，6小時，定量；(g)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，28%。
流程31：
與流程31相關之試劑及條件：(a)經取代之脒，哌啶，iPrOH，85℃，密封管，2天；(b)3 N HCl(水溶液)；(b)HCO2Et，NaOMe，室溫，16小時；(c)NH2OH-HCl，50℃，16小時；(d)NaOMe，50℃，6小時；(e)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，16小時。
流程32(a)：
流程32(b)：
與流程32相關之試劑及條件：(a)(MeO)2CO，NaH，THF，回流，3小時，87%；(b)乙脒鹽酸鹽，哌啶，i-PrOH，回流，2天，62%；(c)Tf2O，Et3N，CHCl3，0℃，2小時，83%；(d)苯基酸，PPh4，Pd(OAc)2，K3PO4，DME，85℃，16小時，83%；(e)3 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，定量；(f)HCO2Et，NaOMe，室溫，12小時，定量；(g)NH2OH-HCl，50℃，12小時，定量；(h)NaOMe，50℃，6小時，定量；(i)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，67%。
流程33：
與流程33相關之試劑及條件：(a)(i)脲，二噁烷，回流，3天；(ii)MeOH，NaOMe，回流，3天；(b)1 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，12小時，兩步驟71%；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫至50℃，49%；(c)NH2OH-HCl，50℃，12小時；(d)NaOMe，50℃，6小時，兩步驟15%；(e)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，2小時；(ii)吡啶，50℃，12小時，31%。
流程34：
與流程35相關之試劑及條件：(a)乙脒鹽酸鹽，哌啶，i-PrOH，回流，2天，48%；(b)3 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，16小時，94%；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，16小時，90%；(d)NH2OH-HCl，50℃，16小時，98%；(e)NaOMe，室溫，48小時，80%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，1小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，51%。
流程35：
與流程35相關之試劑及條件：(a)乙脒鹽酸鹽，哌啶，i-PrOH，85℃，4天，60%；(b)3 N HCl(水溶液)，MeOH，室溫，16小時，95%；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，16小時，91%；(d)NH2OH-HCl，50℃，16小時，89%；(e)NaOMe，室溫，16小時，定量；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，1小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，36%。
流程36：
與流程36相關之試劑及條件：(a)(i)BzCl，MgBr2-Et2O，DIPEA，DCM，16小時；(ii)PhNHNH2，EtOH，80℃，16小時；(b)HCO2Et，NaOMe，室溫，16小時；(c)NH2OH-HCl，50℃，16小時；(d)NaOMe，MeOH，THF，室溫，16小時；(e)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，1小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，36%。
流程37：
與流程37(a)及(b)相關之試劑及條件：(a)KOt-Bu，t-BuOH，MeI，55%；(b)H2，10% Pd/C，EtOAc，12小時，99%；(c)(i)乙二醇，p-TsOH‧H2O，甲苯，-H2O；(ii)PDC，CH2Cl2，室溫，22小時，73%；(d)HCO2Et，NaOMe，0℃至室溫，1小時，定量；(e)MeNHNH2，EtOH，65℃，4小時，27%；(f)1 N HCl(水溶液)，THF，室溫，24小時，90%；(g)(i)LDA，THF，-78℃，30分鐘；(ii)TsCN，-78℃，30分鐘，80%；(h)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，60℃，12小時，46%。
流程38：
與流程38相關之試劑及條件：(i)H2，10% Pd/C，THF，0℃至室溫，4天；(ii)NaOMe，MeOH，室溫，12小時，42%；(b)乙二醇，p-TsOH‧H2O，甲苯，H2O，100%；(c)TBAF‧H2O，THF，室溫，3天，94%；(d)PDC，CH2Cl2，室溫，12小時，100%；(e)HCO2Et，NaOMe，0℃至室溫，2小時，100%；(f)(i)MeNHNH2，EtOH，65℃，12小時，83%；(ii)1 N HCl(水溶液)，THF，室溫，3天，83%；(g)HCO2Et，NaOMe，0℃至室溫，2小時，100%；(h)NH2OH-HCl，60℃，12小時，100%；(i)NaOMe，50℃，6小時，100%；(j)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，60℃，2小時，20%。
流程39(a)：
流程39(b)：
與流程39(a)及(b)相關之試劑及條件：(a)(i)六甲基二矽氮烷，NaI，TMSCl，MeCN，室溫，12小時；(ii)Pd(OAc)2，MeCN，室溫，12小時，79%；(b)(i)KHMDS，THF，0℃，30分鐘；(ii)MeI，0℃，30分鐘，81%；(c)H2，10% Pd/C，THF，室溫，3小時，99%；(d)甲基乙基二氧戊環，乙二醇，p-TsOH，CH2Cl2，室溫，2天，99%；(e)TBAF，THF，室溫，4天，89%；(f)PDC，CH2Cl2，室溫，12小時，90%；(g)HCO2Et，NaOMe，0℃至室溫，2小時，定量；(h)(i)MeNHNH2，EtOH，65℃，12小時；(ii)1 N HCl(水溶液)，THF，室溫，2天，76%；(i)HCO2Et，NaOMe，0℃至室溫，2小時，96%；(j)NH2OH-HCl，60℃，12小時，91%；(k)NaOMe，50℃，6小時，71%；(1)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，60℃，5小時，71%。
流程40：
與流程40相關之試劑及條件：(a)TMS-乙炔，CuI，TEA，二噁烷，80℃，16小時，3%；(b)HCl(水溶液)，THF，3天，98%；(c)HCO2Et，NaOMe，0℃至室溫，2小時，定量；(d)NH2OH-HCl，60℃，12小時，定量；(e)NaOMe，50℃，6小時，50%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，60℃，5小時，55%。
流程41：
與流程41相關之試劑及條件：(a)Zn(CN)2，dppf，NaCO3，Pb(OAc)2，DMAc，120℃，16小時，80%；(b)HCl(水溶液)，MeOH，16小時，96%；(c)HCO2Et，NaOMe，0℃至室溫，16小時，定量；(d)NH2OH-HCl，50℃，16小時，定量；(e)NaOMe，THF，MeOH，50℃，6小時，100%，呈混合物形式；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，TX63613：39%，TX63619：8%。
流 程42：
與流程42相關之試劑及條件：(a)HCl，MeOH，60℃，16小時，定量；(b)HCO2Et，NaOMe，室溫，16小時，定量；(c)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時，定量；(d)NaOEt，THF，MeOH，50℃，6小時，100%，呈混合物形式；(e)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，TX63630：37%，TX63631：13%。
流程43：
與流程43相關之試劑及條件：(a)TMSN3，Bu2SnO，甲苯，110℃；(b)RX，K2CO3，DMF；(c)HCl，THF；(d)HCO2Et，NaOMe，室溫，16小時；(e)NH2OH-HCl，EtOH，THF，H2O，50℃；(f)NaOMe，THF，MeOH，50℃；(g)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，60℃，16小時。
流程44：
與流程44相關之試劑及條件：(a)NH2OH，EtOH，50℃，16小時；(b)二甲基乙醯胺二甲縮醛，二噁烷，60℃，2小時，96%；(c)HCl，THF，2天，定量；(d)HCO2Et，NaOMe，室溫，16小時，定量；(e)NH2OH-HCl，EtOH，THF，H2O，50℃，16小時，77%；(f)NaOMe，THF，MeOH，50℃，3小時，98%；(g)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，60℃，4小時，78%。
流程45：
與流程45相關之試劑及條件：(a)Ac2O，吡啶，110℃，3小時；(b)HCl(水溶液)，THF，2天，34%；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，16小時，99%；(d)NH2OH-HCl，EtOH，THF，H2O，50℃，16小時，28%；(e)NaOMe，THF，MeOH，50℃，3小時，100%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，60℃，4小時，60%。
流程46：
與流程46相關之試劑及條件：(a)二甲基甲醯胺二甲縮醛，80℃，16小時；(b)MeNHNH2，AcOH，二噁烷，80℃，2小時；(c)HCl(水溶液)，THF，定量；(d)HCO2Et，NaOMe，THF，室溫，16小時，97%；(e)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃至室溫，16小時，79%；(f)NaOMe，THF，MeOH，50℃，3小時，77%；(g)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，60℃，4小時，84%。
流程47：
與流程47相關之試劑及條件：(a)KOH，EtOH，H2O，3天，定量；(b)二甲基乙醯胺二甲縮醛，二噁烷，80℃，2小時；(c)NH2OH-HCl，TEA，AcOH，二噁烷，80℃，3小時，58%；(d)HCl(水溶液)，THF，定量；(e)HCO2Et，NaOMe，THF，室溫，16小時，97%；(f)NH2OH-HCl，EtOH，THF，H2O，50℃，16小時，94%；(g)NaOMe，THF，MeOH，50℃，3小時，79%；(h)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，60℃，6小時，71%。
流程48：
與流程48相關之試劑及條件：(a)R-B(OH)2，K3PO4，Pd(PPh3)4，二甲氧基乙烷，80℃，16小時。
流程49：
與流程49相關之試劑及條件：(a)PhMgBr，THF，0℃至室溫，16小時；(b)HCl(水溶液)，THF，室溫，16小時，接著60℃，4小時，93%；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，16小時，97%；(d)NH2OH-HCl，TEA，AcOH，二噁烷，50℃，4小時，98%；(e)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小時，83%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，55℃，5小時，90%。
流程50：
與流程50相關之試劑及條件：(a)NCS，DCM，室溫，4天；(b)HCl(水溶液)，THF，室溫，3小時，76%；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，16小時，91%；(d)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，16小時，50%；(e)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小時；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，55℃，5小時，60%。
流程51：
與流程51相關之試劑及條件：(a)HCl(水溶液)，THF，室溫，3小時；(b)(Boc)2O，DMAP，TEA，二噁烷，H2O，室溫，16小時；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，16小時；(d)NH2OH-HCl，TEA，EtOH，H2O，Py-Ts，50℃，4小時；(e)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小時，78%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，55℃，5小時，12.5%。
流程52：
與流程52相關之試劑及條件：(a)BzCl，NaHCO3(水溶液)，THF，0℃，47%。
流程53：
與流程53相關之試劑及條件：(a)BzCl，NaHCO3(水溶液)，THF，0℃，47%。
流程54：
與流程54相關之試劑及條件：(a)(MeO)2CO，NaH，THF，回流，3小時，87%；(b)MeNHNH2，EtOH，60℃，16小時；(c)HCl(水溶液)，MeOH，16小時，100%；(d)HCO2Et，NaOMe，室溫，16小時，100%；(e)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時，100%；(f)NaOMe，MeOH，50℃，9小時，99%；(g)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，55℃，5小時，9%。
流程55a：
流程55b：
與流程55(a)及(b)相關之試劑及條件：(a)MeI，K2CO3，DMF，16小時，64%；(b)HCl(水溶液)，MeOH，16小時，100%；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫，16小時，100%；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時，100%；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃，6小時，100%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，55℃，5小時，15%。
流程56：
與流程56相關之試劑及條件：(a)IBX，DMF，65℃，6小時，308：60%，TX63804：3%。
流程57：
與流程57相關之試劑及條件：(a)I2，THF，吡啶，60℃，16小時，100%；(b)FSO2CF2CO2Me，CuI，HMPA，DMF，70℃，6小時，63%。
流程58(a) ：
流程58(b)：
與流程58(a)及(b)相關之試劑及條件：(a)3-胺基吡唑，(TsO)2O，甲苯，回流，16小時，310a：49%，310b：6.7%；(b)HCl(水溶液)，MeOH，311a：100%，311b：90%；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，55℃，5小時，TX63617：33%，及TX63627：17%，TX63615：24%；(g)PhB(OH)2，Pd(PPh3)4，DME，K3PO4，90℃，16小時，26%。
流程59：
與流程59相關之試劑及條件：(a)HCl(水溶液)，MeOH；(b)HCO2Et，NaOMe，室溫；(c)NH2OH-HCl，EtOH，50℃；(d)NaOMe，THF/MeOH，50℃；(e)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，55℃，5小時，TX63606：69%，TX63649：2%。
流程60：
與流程60相關之試劑及條件：(a)R-B(OH)2，K3PO4，Pd(PPh3)4，DME，80℃，16小時。
流程61：
與流程61相關之試劑及條件：(a)R-B(OH)2，K3PO4，PPh3，Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4，DME，80℃，16小時；(b)HCl(水溶液)，MeOH；(c)HCO2Et，NaOMe，室溫；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，55℃，5小時。
流程62：
與流程62相關之試劑及條件：(a)IBX，DMSO，65℃，7小時，43%；(b)I2，吡啶，THF，60℃，30小時，100%；(c)FSO2CF2CO2Me，CuI，HMPA，DMF，70℃，6小時，42%。
流程63：
與流程63相關之試劑及條件：(a)Zn(CN)2，dppf，Na2CO3，Pd(OAc)2，DMA，120℃，16小時，90%；(b)HCl(水溶液)，THF，MeOH，3天，99%；(c)HCO2Et，NaOMe，THF，室溫，16小時；(d)NH2OH-HCl，EtOH，THF，H2O，50℃，16小時，100%；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃，4小時，72%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，55℃，5小時，74%。
流程64：
與流程64相關之試劑及條件：(a)TMSN3，Bu2SnO，甲苯，130℃，16小時，43%；(b)HCl(水溶液)，THF，16小時，97%；(c)HCO2Et，NaOMe，THF，室溫，16小時，100%；(d)NH2OH-HCl，EtOH，THF，50℃，16小時，90%；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃，4小時，86%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，55℃，5小時，70%。
流程65：
與流程65相關之試劑及條件：(a)Ac2O，吡啶，110℃，3小時；(b)HCl(水溶液)，THF，3天，20%；(c)HCO2Et，NaOMe，THF，室溫，16小時，100%；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，4小時，接著TsOH，苯，回流，7小時，47%；(e)NaOMe，THF/EtOH，50℃，4小時，100%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，55℃，5小時，46%。
流程66：
與流程66相關之試劑及條件：(a)KOH，EtOH，H2O，4天，100%；(b)二甲基乙醯胺二甲縮醛，80℃，3小時；(c)NH2OH-HCl，TEA，AcOH，80℃，2小時，69%；(d)HCl(水溶液)，THF，4天，97%；(e)HCO2Et，NaOMe，THF，室溫，16小時，100%；(f)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，4小時，接著TsOH，苯，回流，7小時，100%；(g)NaOMe，THF/EtOH，50℃，4小時，77%；(h)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，55℃，5小時，79%。
流程67：
與流程67相關之試劑及條件：(a)乙二酸二乙酯，NaH，THF，回流，16小時，100%；(b)MeNHNH2，EtOH，60℃，16小時，19%；(c)HCl(水溶液)，THF，16小時，73%；(d)HCO2Et，NaOMe，THF，室溫，16小時，100%；(e)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時，100%；(f)NaOMe，THF/MeOH，50℃，6小時，100%；(g)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，55℃，5小時，80%；(h)(COCl)2，THF，室溫，3小時，35%。
流程68：
與流程68相關之試劑及條件：(a)n-BuLi，DIPA，BnBr，THF，-78℃至室溫，45%；(b)H2，Pd/C，THF，48小時；(c)HCO2Et，NaOMe，THF，室溫，16小時，98%；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時，100%；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃，9小時，100%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，39%。
流程69：
與流程69相關之試劑及條件：(a)KHMDS，THF，BnBr，-60℃至室溫，15%；(b)H2，Pd/C，THF，48小時；(c)HCO2Et，NaOMe，THF，室溫，16小時，95%；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時，100%；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃，9小時，98%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，28%。
流程70：
與流程70相關之試劑及條件：(a)DIPA，n-BuLi，THF，Ph2ICl，-78℃至室溫，31%；(b)H2，Pd/C，THF，48小時；(c)HCO2Et，NaOMe，THF，室溫，16小時；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時；(e)NaOMe，THF/MeOH，50℃，9小時，91%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，60℃，4小時，79%。
流程71：
與流程71相關之試劑及條件：(a)碳酸二甲酯，NaH，THF，回流，16小時；(b)乙脒鹽酸鹽，哌啶，iPrOH，回流，48小時，42%；(c)POCl3，DMF，140℃，3小時，100%；(d)NaOMe，MeOH，50℃，3小時，44%；(e)HCO2Et，NaOMe，THF，室溫，16小時，100%；(f)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時，100%；(g)NaOMe，THF/MeOH，50℃，9小時，100%；(h)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，30%。
流程72：
與流程72相關之試劑及條件：(a)環丙烷甲脒鹽酸鹽，哌啶，iPrOH，90℃，72小時，77%；(b)HC1(水溶液)，MeOH，iPrOH，室溫，16小時，94%；(c)POCl3，DIPEA，苯，80℃，16小時，94%；(d)NaOMe，MeOH，50℃，2小時，100%；(e)HCO2Et，NaOMe，THF，室溫，16小時，100%；(f)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，2小時，接著室溫，16小時，90%；(g)NaOMe，MeOH，室溫，16小時，41%；(h)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，3小時，23%。
流程73：
與流程73相關之試劑及條件：(a)2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽，哌啶，nBuOH，100℃，72小時，60%；(b)POCl3，DIPEA，苯，90℃，2小時，接著室溫，16小時，93%；(c)NaOMe，MeOH，50℃，2小時，100%；(d)HCl(水溶液)，MeOH，iPrOH，室溫，16小時，92%；(e)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室溫，16小時，97%；(f)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，2小時，接著室溫，16小時，100%；(g)NaOMe，MeOH，室溫，16小時，50%；(h)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，2小時，38%。
流程74：
與流程74相關之試劑及條件：(a)硫脲，KO-tBu，EtOH，回流，16小時，87%；(b)MeI，K2CO3，DMF，室溫，2小時，100%；(c)PhB(OH)2，Pd(PPh3)4，噻吩2-羧酸銅(I)，THF，回流，16小時，40%；(d)HCl(水溶液)，MeOH，iPrOH，室溫，16小時，100%；(e)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室溫，16小時，100%；(f)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時，98%；(g)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小時，50%；(h)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，62%。
流程75(a)：
流程75(b)：
與流程75(a)及(b)相關之試劑及條件：(a)ClCH2COOH，HCl，H2O，100℃，6小時，93%；(b)POCl3，DIPEA，90℃，16小時，90%；(c)NaOMe，MeOH，50℃，1小時，401a：65%，401b：5.5%；(d)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室溫，16小時，100%；(e)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時，100%；(f)NaOMe，THF，MeOH，50℃，6小時，100%；(g)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，40%。
流程76：
與流程76相關之試劑及條件：(a)R-B(OH)2，PPh3，K3PO4，Pd(OAc)2，DMF，DME，90℃，16小時；(b)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室溫，16小時；(c)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時；(d)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小時；(e)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，16小時。
流程77：
與流程77相關之試劑及條件：(a)Zn(CN)2，dppf，Na2CO3，DMAc，120℃，16小時，40%；(b)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室溫，16小時；(c)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時，30%；(d)TEA，MeCN，85℃，16小時；(e)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，41%。
流程78：
與流程78相關之試劑及條件：(a)POCl3，DIPEA，苯，90℃，4小時；(b)RR'NH，DIPEA，iPrOH，90℃，48小時；(c)HCl(水溶液)，MeOH，室溫，16小時；(d)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室溫，16小時；(e)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時，30%；(f)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小時；(g)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，16小時。
流程79：
與流程79相關之試劑及條件：(a)Na，EtOH，50℃，3小時，35%；(b)HCO2Et，Na，EtOH，室溫，16小時，92%；(c)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時，30%；(d)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小時；(e)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，12%。
流程80：
與流程80相關之試劑及條件：(a)PhB(OH)2，PPh3，K3PO4，Pd(OAc)2，DMF，DME，90℃，16小時，67%；(b)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室溫，16小時；(c)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時；(d)NaOMe，THF，MeOH，50℃，16小時；(e)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，69%。
流程81：
與流程81相關之試劑及條件：(a)EtONa，EtOH，室溫，16小時；(b)HCl(水溶液)，MeOH，室溫，16小時，84%；(c)HCO2Et，NaOEt，EtOH，苯，室溫，16小時，96%；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，2小時，接著室溫，16小時；(e)NaOEt，EtOH，MeOH，室溫，16小時；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，1小時；(ii)吡啶，50℃，2小時，48%。
流程82：
與流程82相關之試劑及條件：(a)MgBr2-Et2O，DIPEA，DCM，接著BzCl，室溫，16小時，27%；(b)NHNH2-H2O，EtOH，65℃，1小時，接著室溫，5天；(c)HCl(水溶液)，MeOH，室溫，16小時；(d)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室溫，16小時；(e)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，室溫，16小時，34%；(f)NaOMe，MeOH，THF，室溫，16小時；(g)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，60℃，3小時，43%。
流程83：
與流程83相關之試劑及條件：(a)Ac2O，NaOAc，室溫，3天，31%。
流程84：
與流程84相關之試劑及條件：(a)氯甲酸乙酯，NaHCO3，室溫，16小時，76%。
流程85：
與流程85相關之試劑及條件：(a)MgBr2-Et2O，DIPEA，DCM，接著2-吡啶甲醯氯鹽酸鹽，室溫，16小時；(b)NHNH2-H2O，EtOH，室溫，16小時，接著70℃，1小時；(c)HCl(水溶液)，MeOH，室溫，16小時，94%；(d)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室溫，16小時，96%；(e)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，室溫，16小時，85%；(f)NaOMe，MeOH，THF，室溫，16小時，99%；(g)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，60℃，3小時，16%。
流程86：
與流程86相關之試劑及條件：(a)Accufluor，MeCN，80℃，2小時，接著室溫，3天，14%。
流程87：
與流程87相關之試劑及條件：(a)MeOTf，TEA，DCM，室溫，16小時，444：33%，445：10%；(b)HCl(水溶液)，MeOH，室溫，16小時，93%；(c)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室溫，16小時，72%；(d)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，2小時，接著室溫，16小時；(e)NaOMe，MeOH，室溫，16小時；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，1小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，31%。
流程88：
與流程88相關之試劑及條件：(a)HCl(水溶液)，MeOH，THF，室溫，16小時，89%；(b)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室溫，16小時；(c)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，16小時，85%；(d)NaOMe，MeOH，室溫，16小時，96%；(e)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，1小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，39%。
流程89(a)：
流程89(b)：
與流程89(a)及(b)相關之試劑及條件：(a)2-甲基-1,3-環己烷-二酮，1-己烯-3-酮，Et3N，MeCN，室溫，16小時；(b)(S)-苯基丙胺酸，CSA，MeCN，室溫至70℃，48小時，70%；(c)NaBH4，EtOH，0℃，15分鐘，接著AcOH，室溫，1小時，96%；(d)3,4-二氫-2H-哌喃，TsOH，CH2Cl2，0℃至室溫，16小時，46%；(e)Li，NH3，-78℃，45分鐘，68%；(f)對甲苯磺酸吡錠，EtOH，70℃，6小時，接著室溫，16小時；(g)乙二醇，TsOH，苯，回流，16小時；(h)PDC，MgSO4，DCM，室溫，24小時，67%；(i)HCO2Et，苯，接著NaOMe，MeOH，0℃至室溫，16小時，97%；(j)MeNHNH2，EtOH，50℃，16小時，78%；(k)HCl(水溶液)，MeOH，室溫，16小時；(l)HCO2Et，NaOMe，MeOH，室溫，16小時，98%；(m)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，16小時，93%；(n)NaOMe，MeOH，室溫，16小時，83%；(o)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，1小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，30%。
流程90：
與流程90相關之試劑及條件：(a)苯甲脒鹽酸鹽，哌啶，iPrOH，85℃，96小時；(b)HCl(水溶液)，MeOH，THF，室溫，16小時；(c)HCO2Et，苯，接著NaOMe，MeOH，室溫，16小時；(d)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，16小時；(e)NaOMe，MeOH，室溫，16小時，52%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，1小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，79%。
流程91：
與流程91相關之試劑及條件：(a)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DCM，室溫，30分鐘，58%；(b)苯基酸，Pd(PPh3)4，K3PO4，DME，80℃，16小時，41%；(c)HCl(水溶液)，MeOH，THF，室溫，16小時，92%；(d)HCO2Et，苯，接著NaOMe，MeOH，室溫，16小時；(e)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，16小時；(f)NaOMe，MeOH，室溫，16小時；(g)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，1小時；(ii)吡啶，50℃，16小時，30%。
流程92：
與流程92相關之試劑及條件：(a)N2H4-HCl，TEA，AcOH，二噁烷，接著276，70℃，3小時，96%；(b)NaH，DMF，接著iPrI，16小時，79%；(c)HCl(水溶液)，THF，室溫，48小時，97%；(d)HCO2Et，THF，接著NaOMe，MeOH，室溫，16小時，98%；(e)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，3小時，100%；(f)NaOMe，MeOH，THF，50℃，3小時，72%；(g)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，1.5小時；(ii)吡啶，60℃，4小時，69%。
流程93：
與流程93相關之試劑及條件：(a)H2O2(水溶液)，CH3CN，室溫，16小時，85%。
流程94：
與流程94相關之試劑及條件：(a)H2O2，MeCN，室溫，16小時，10%。
流程95：
與流程95相關之試劑及條件：(a)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DCM，0℃，0.5小時，485：55%，486：14%；(b)HCO2Et，苯，接著NaOMe，MeOH，室溫，16小時，78%；(c)NH2OH-HCl，EtOH，H2O，50℃，2小時，接著室溫，16小時；(d)NaOMe，MeOH，THF，室溫，16小時，81%；(e)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃，1.0小時；(ii)吡啶，50℃，2小時，27%。
流程96：
與流程96相關之試劑及條件：(a)NaOEt，EtOH，80℃，48小時，92%；(b)HCl(水溶液)，EtOH，室溫，16小時，99%；(c)HCO2Et，苯，接著NaOEt，EtOH，室溫，16小時；(d)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，2小時，接著室溫，16小時，88%；(e)NaOEt，EtOH，室溫，72小時，96%；(f)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，1小時；(ii)吡啶，50℃，2小時，31%。
流程97：
與流程97相關之試劑及條件：(a)(i)碳酸二甲酯，NaH，THF，80℃，16小時；(ii)甲脒乙酸鹽，哌啶，iPrOH，80℃，48小時，16%；(b)POCl3，DMF，DIPEA，90℃，2小時，86%；(c)NaOMe，MeOH，60℃，16小時，88%；(d)HCl，MeOH，室溫，16小時，99%；(e)HCO2Et，NaOMe，苯，MeOH，室溫，48小時，82%；(f)NH2OH-HCl，EtOH，50℃，16小時，95%；(g)NaOMe，MeOH，室溫，16小時，88%；(h)(i)1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，DMF，0℃至室溫，2小時；(ii)吡啶，50℃，2小時，30%。
合成AIM衍生物之合成及表徵
化合物2：乙基乙烯基酮(8.0 g，95 mmol)溶解於THF(75 mL)中且添加化合物1(10 g，79 mmol)及三乙胺(8.37 g，82 mmol)。反應物在回流下加熱3小時。反應混合物冷卻至室溫並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中10%至20% EtOAc)純化，得到呈油狀之化合物2(13.5 g，81%)。m/z 211[M+H]+。
化合物3：化合物2(13.5 g，64.2 mmol)溶解於DMF(600 mL)中，添加(S)-苯基丙胺酸(10.63 g，64 mmol)及D-樟腦磺酸(735 g，32 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌4天，接著加熱至70℃，保持1天。反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3(水溶液)稀釋，且用乙醚萃取，接著經Na2SO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈油狀之化合物3(5.51 g，45%)。m/z 193[M+H]+。
化合物4：NaBH4(0.296 g，7.8 mmol)於乙醇(40 mL)中之溶液添加至化合物3(5.51 g，28.6 mmol )於乙醇(100 mL)中之0℃溶液中。反應物在0℃下攪拌1小時且用乙酸(2.9 mL)淬滅。反應混合物升溫至室溫且攪拌5分鐘，接著濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中20% EtOAc)純化，得到呈油狀之化合物4(5.0 g，90%)。m/z 195[M+H]+。
化合物5：化合物4(3.05 g，15.6 mmol)溶解於CH2Cl2中，接著添加i-Pr2EtN及MOMCl。混合物在室溫下攪拌3天。濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc稀釋，用0.1 N HCl及鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈淺黃色液體狀之化合物5(3.35 g，90%)：m/z 239[M+H]+。
化合物6：化合物5(3.0 g，12.6 mmol)及t-BuOH(965 mg，13 mmol)於THF(10 mL)中之溶液添加至鋰絲(0.44 g，64 mmol)於液氨(50 mL)中之-78℃溶液中。混合物在回流下攪拌2小時且冷卻至-78℃。添加碘代甲烷(9.5 g，67 mmol)於THF(25 mL)中之溶液。反應混合物在-78℃下攪拌2小時且用水(2 mL)淬滅，接著緩慢升溫至室溫。混合物用乙醚萃取，接著用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至15% EtOAc)純化，得到呈油狀之化合物6(0.90 g，28%)。m/z 255[M+H]+。
化合物7：化合物6(0.90 g，3.5 mmol)、乙二醇及樟腦磺酸於環己烷中之混合物加熱至回流，保持16小時，共沸蒸餾移除水。反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3洗滌並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至20% EtOAc)純化，得到呈油狀之化合物7(0.59 g，66%)。m/z 255[M+H]+。
化合物8：化合物7(190 mg，0.75 mmol)溶解於CH2Cl2中且添加重鉻酸吡錠及MgSO4。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物經矽藻土過濾，用EtOAc/CH2Cl2(1/3)溶離，並濃縮，得到呈固體狀之化合物8(180 mg，95%)。m/z 253[M+H]+。
化合物9：化合物8(120 mg，0.48 mmol)溶解於甲酸乙酯中且冷卻至0℃，接著添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)且反應物升溫至室溫。反應混合物在室溫下攪拌1小時，用t-BuOMe及1 N HCl稀釋，且用EtOAc萃取，接著用水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物9(120 mg，90%)。m/z 281[M+H]+。
化合物10及11：9(120 mg，0.43 mmol)及甲肼(35 mg，0.7 mmol)於乙醇(15 mL)中之混合物加熱至60℃，保持2小時。濃縮反應混合物。粗殘餘物經由短的二氧化矽塞(用EtOAc溶離)過濾並濃縮，得到呈油狀之10及11(125 mg，定量)。m/z 291[M+H]+。
化合物12及13：化合物10與11之混合物(0.40 g，1.4 mmol)溶解於甲醇中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用飽和NaHCO3淬滅且用乙醚萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中15% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物12及13(0.20 g，59%)。m/z 247[M+H]+。
化合物14及15：化合物12及13(0.20 g，0.81 mmol)於THF中之溶液添加至LDA(2.0當量)於THF中之-78℃溶液中。反應物在-78℃下攪拌45分鐘，接著添加TsCN(1.5當量)於THF中之溶液。反應物在-78℃下再攪拌45分鐘，接著用1 N HCl(水溶液)淬滅且升溫至室溫。反應混合物用乙醚萃取，接著用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物14及15(170 mg，77%)。m/z 272[M+H]+。
化合物TX63341及TX63342：化合物14與15之混合物(170 mg，0.63 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約2小時)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。反應混合物接著在55℃下攪拌隔夜。反應混合物用t-BuOMe稀釋且用水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63342(39 mg，23%)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ 8.44(s,1H),7.39(s,1H),3.78(s,3H),2.69(dd,1H,J=5.6,15.7 Hz),2.46(ddd,1H,J=6.9,11.6,15.9 Hz),2.16(d,1H,J=11.6 Hz),1.82(m,2H),1.40(s,3H),1.21(s,3H),1.13(s,3H)；m/z 270[M+H]+，及呈固體狀之TX63341(15 mg，9%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.30(s,1H),7.31(s,1H),4.06(s,3H),2.75(dd,1H,J=4.8,15.7 Hz),2.53(ddd,1H,J=6.0,12.3,15.6 Hz),2.27(d,1H,J=11.9 Hz),1.95(dd,1H,J=5.6,13.3 Hz),1.77(m,1H),1.53(s,3H),1.31(s,6H)；m/z 270[M+H]+。
化合物17：化合物16(10 g，56 mmol)溶解於乙醇中，冷卻至0℃，且添加NaBH4於乙醇中之溶液。混合物在0℃下攪拌2小時，且用乙酸淬滅。濃縮反應混合物。粗殘餘物經由短的二氧化矽塞(用己烷中30% EtOAc溶離)過濾並濃縮，得到呈黏性液體狀之17(9.3 g，92%)。
化合物18：化合物17(9.3 g，52 mmol)溶解於CH2Cl2中，接著添加i-Pr2EtN及MOMCl。混合物在室溫下攪拌3天。濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc稀釋，用0.1 N HCl及鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中30% EtOAc)純化，得到呈淺黃色液體狀之化合物18(9.0 g，78%)：m/z 225[M+H]+。
化合物19：化合物18(3.5 g，16 mmol)溶解於t-BuOH中，且添加KOt-Bu於THF中之溶液。混合物在室溫下攪拌10分鐘，冷卻至10℃，且添加碘代甲烷。反應混合物經30分鐘升溫至室溫且用水淬滅。混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中10% EtOAc)純化，得到呈淺黃色液體狀之化合物19(1.7 g，43%)：m/z 253[M+H]+。
化合物20：化合物19(4.31 g，17.1 mmol)、乙二醇及對甲苯磺酸水合物於甲苯中之混合物加熱至回流，隔夜，共沸蒸餾移除水。反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之20(4.26 g，99%)。m/z 253[M+H]+。
化合物21：在N2下化合物20(4.65 g，18.4 mmol)溶解於EtOH中且添加10% Pd/C。燒瓶用H2嚴格淨化且在室溫下攪拌4天，3天後添加另外一部分10% Pd/C。反應混合物經矽藻土過濾，用甲醇溶離，並濃縮，得到呈固體狀之化合物21(4.63 g，99%)。m/z 255[M+H]+。
化合物22：化合物21(58 mg，0.28 mmol)溶解於CH2Cl2中，接著添加i-Pr2EtN及MOMCl。混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物22(72 mg，定量)。m/z 255[M+H]+。
化合物23：22(70 mg，0.28 mmol)於THF中之溶液添加至LDA(3.5當量)於THF中之-78℃溶液中。反應物在-78℃下攪拌30分鐘，接著添加TsCN(1.3當量)於THF中之溶液。反應物在-78℃下再攪拌30分鐘，接著用飽和NH4Cl(水溶液)淬滅且升溫至室溫。反應混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中15% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之化合物23(51 mg，66%)。m/z 280[M+H]+。
化合物TX63364：化合物23(48 mg，0.17 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.6當量)，且反應物在0℃下攪拌3小時，2小時後添加另外一部分1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.1當量)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。反應混合物在60℃下攪拌4小時，接著在室溫下攪拌隔夜。混合物用EtOAc稀釋，用1 N HCl(水溶液)、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中15% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之化合物TX63364(41 mg，86%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 7.94(s,1H),4.78(d,1H,J=6.8 Hz),4.65(d,1H,J=6.8 Hz),3.44(s,3H),3.28(dd,1H,J=4.3,11.4 Hz),2.00(m,1H),1.92(m,1H),1.59(m,3H),1.49(m,1H),1.36(m,1H),1.24(s,3H),1.22(s,3H),1.13(s,3H)；m/z 278[M+H]+。
化合物TX63363：化合物TX63364(28 mg，0.10 mmol)溶解於THF中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌2天，且用飽和NaHCO3淬滅。混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之化合物TX63363(16 mg，68%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.06(s,1H),8.52(s,1H),3.45(dd,1H,J=4.3,11.6 Hz),1.92(m,1H),1.86(m,1H),1.61(m,3H),1.44(m,2H),1.23(s,3H),1.22(s,3H),1.14(s,3H)；m/z 234[M+H]+。
化合物25：化合物21(2.56 g,10.1 mmol)溶解於CH2Cl2中且經10分鐘添加重鉻酸吡錠。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著加熱至45℃，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡。反應混合物經矽藻土過濾，用CH2Cl2溶離，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物25(2.36 g，93%)。m/z 253[M+H]+。
化合物26：化合物25(2.95 g，11.7 mmol)溶解於甲酸乙酯中且冷卻至0℃，接著添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)且反應物升溫至室溫。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且pH值用乙酸調至7。混合物用乙酸乙酯萃取且用鹽水(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物26(3.27 g，定量)。m/z 281[M+H]+。
化合物27：26(1.50 g，5.35 mmol)及甲肼(0.37 g，8.03 mmol)於乙醇(100 mL)中之混合物加熱至60℃，保持2小時。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，EtOAc)純化，得到呈油狀之27(1.50 g，97%)。m/z 291[M+H]+。
化合物28：化合物27(1.50 g，5.17 mmol)溶解於甲醇中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用飽和NaHCO3淬滅且用乙醚萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物28(1.10 g，86%)。m/z 247[M+H]+。
化合物29：28(1.10 g，4.47 mmol)於THF中之溶液添加至LDA(1.6當量)於THF中之-78℃溶液中。反應物在-78℃下攪拌45分鐘，接著添加TsCN(1.2當量)於THF中之溶液。反應物在-78℃下再攪拌45分鐘，接著用1 N HCl(水溶液)淬滅且升溫至室溫。反應混合物用乙醚萃取，經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至35% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物29(0.53 g，44%)。m/z 272[M+H]+。
化合物TX63432及TX63445：化合物29(530 mg，1.95 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約1小時)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，用水稀釋，用EtOAc萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至30% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63432(155 mg，29%)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ 8.44(s,1H),7.39(s,1H),3.78(s,3H),2.69(dd,1H,J=5.6,15.7 Hz),2.46(ddd,1H,J=6.9,11.6,15.9 Hz),2.16(d,1H,J=11.6 Hz),1.82(m,2H),1.40(s,3H),1.21(s,3H),1.13(s,3H)；m/z 270[M+H]+，及呈固體狀之TX63445(28 mg，4%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.43(s,1H),3.85(s,3H),2.65(d,1H,J=6.2,16.1 Hz),2.44(ddd,1H,J=7.0,11.8,16.3 Hz),2.15(dd,1H,J=1.6,12.1 Hz),1.98(dd,1H,J=7.1,13.5 Hz),1.87(dq,1H,J=6.2,12.0 Hz),1.49(s,3H),1.30(s,3H),1.24(s,3H)；m/z 348,350(1:1)[M+H]+。
化合物30：環己肼鹽酸鹽(0.245 g，1.5當量)及三乙胺(165 mg，1.5當量)於EtOH(5 mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。緩慢添加化合物26(0.3 g，1.07 mmol)於EtOH(5 mL)中之溶液，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著反應混合物在60℃下加熱16小時，接著濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(己烷中5%至35% EtOAc)純化，得到呈膠黏固體狀之化合物30(0.14 g，36%)；m/z 359[M+H]+。
化合物31：化合物30(0.14 g，0.39 mmol)於MeOH中之溶液用3 N HCl(水溶液)處理且在室溫下攪拌3小時。反應混合物用乙醚及飽和NaHCO3(水溶液)淬滅。分離有機層且經MgSO4乾燥，接著經由短管柱(矽膠，己烷中15%EtOAc)過濾，得到呈固體狀之化合物31(0.12 g，98%)。m/z 315[M+H]+。
化合物32：二異丙胺基鋰(LDA)溶液藉由在0℃下添加n-BuLi(1.6 M己烷溶液)至含二異丙胺之THF中，攪拌30分鐘，接著反應物冷卻至-78℃來製備。化合物31(0.12 g，0.39 mmol)於THF中之溶液逐滴添加至LDA溶液中。反應物在-78℃下攪拌45分鐘，接著添加對甲苯磺醯氰於THF中之溶液。攪拌45分鐘後，添加1 N HCl(水溶液)。反應混合物用乙醚萃取，且合併之有機物用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且蒸發。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物32(60 mg，46%)；m/z 340[M+H]+。
化合物TX63444：在0℃下1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲添加至化合物32(60 mg，0.17 mmol)於DMF中之溶液中。攪拌2小時後，添加吡啶，且反應混合物加熱至55℃，保持16小時。冷卻至室溫後，添加MTBE，且混合物用水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之TX63444(35 mg，59%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.53(s,1H),7.13(s,1H),4.04(tt,1H,J=3.6,11.7 Hz),2.79(dd,1H,J=5.2,16.2 Hz),2.56(ddd,1H,J=6.9,11.8,15.9 Hz),2.21(dd,1H,J=2.4,11.5 Hz),2.15(m,2H),1.88(m,4H),1.76(m,1H),1.66(m,2H),1.50(s,3H),1.44(m,2H),1.29(s,3H),1.28(m,1H),1.24(s,3H)；m/z 338[M+H]+。
化合物33及34：第三丁基肼鹽酸鹽(0.125 g，1.0 mmol)溶解於乙醇(25 mL)中。添加三乙胺(0.18 mL，1.3 mmol)，且混合物在室溫下攪拌約30分鐘。添加化合物26(0.203 g，0.72 mmol)，且反應混合物加熱至回流，保持5小時，接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯(50 mL)萃取且用水(20 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到兩種產物，呈固體狀之化合物33(81 mg，35%，極性較小)及化合物34(91 mg，36%，極性較大)。化合物33：m/z 333[M+H]+。化合物34：m/z 347[M+H]+。
化合物35：化合物33(81 mg，0.24 mmol)溶解於甲醇中，且添加1 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯(50 mL)萃取且用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物35(70 mg，定量)。m/z 289[M+H]+。
化合物36：化合物35(70 mg，0.24 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物36(69 mg，90%)。m/z 317[M+H]+。
化合物37：0.1 N鹽酸羥胺溶液(水溶液)添加至化合物36(69 mg，0.218 mmol)中。添加乙醇/水之9/1混合物，且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於乙酸乙酯中，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物37(70 mg，定量)。m/z 314[M+H]+。
化合物38：化合物37(70 mg，0.224 mmol)溶於3/1甲醇/THF混合物中，且添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在55℃下攪拌5小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應藉由添加飽和KH2PO4(水溶液)淬滅，且濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中50% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物38(41 mg，59%)。m/z 314[M+H]+。
化合物TX63450：化合物38(41 mg，0.13 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加二溴二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約30分鐘)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63450(23 mg，56%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.58(s,1H),7.21(s,1H),2.79(dd,1H,J=5.7,15.7 Hz),2.56(ddd,1H,J=7.3,11.5,15.8 Hz),2.21(dd,1H,J=2.6,11.4 Hz),1.87(m,2H),1.56(s,9H),1.49(s,3H),1.29(s,3H),1.24(s,3H)；m/z 312[M+H]+。
化合物39：化合物34(91 mg，0.26 mmol)溶解於甲醇中，且添加1 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)萃取且用飽和NaHCO3洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物39(68 mg，86%)。m/z 303[M+H]+。
化合物40：化合物39(68 mg，0.22 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物40(62 mg，83%)。m/z 331[M+H]+。
化合物41：0.1 N鹽酸羥胺溶液(水溶液)添加至化合物40(62 mg，0.19 mmol)中。添加乙醇/水之9/1混合物，且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於乙酸乙酯中，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物41(66 mg，定量)。m/z 328[M+H]+。
化合物42：化合物41溶於3/1甲醇/THF混合物中，且添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在55℃下攪拌5小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應藉由添加飽和KH2PO4淬滅，且濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中50% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物42(49 mg，80%)。m/z 328[M+H]+。
化合物TX63451：化合物42溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約30分鐘)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63451(33 mg，68%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.39(s,1H),7.89(s,1H),3.28(dd,1H,J=3.8,16.6 Hz),3.06(dd,1H,J=12.2,16.5 Hz),2.58(dd,1H,J=3.7,12.1 Hz),1.71(s,9H),1.44(s,3H),1.36(s,3H),1.32(s,3H)；m/z 326[M+H]+。
化合物43：26(300 mg，1.07 mmol)及(2,2,2-三氟乙基)肼(70%純，270 mg，2.4 mmol)於乙醇(25 mL)中之混合物加熱至60℃，保持2小時。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至45% EtOAc)純化，得到呈固體狀之43(270 mg，70%)。m/z 359[M+H]+。
化合物44：化合物43(0.27 g，0.75 mmol)溶解於甲醇中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取且用飽和NaHCO3洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物44(0.24 g，定量)。m/z 315[M+H]+。
化合物45：化合物44(0.24 g，0.75 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物45(0.25 g，96%)。m/z 343[M+H]+。
化合物46：鹽酸羥胺及45(0.25 g，0.73 mmol)於乙醇中之混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物46(0.23 g，93%)。m/z 340[M+H]+。
化合物47：化合物46(0.23 g，0.68 mmol)溶於1/1甲醇/THF混合物中，且添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在50℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且藉由添加飽和KH2PO4淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物47(0.12 g，52%)。m/z 340[M+H]+。
化合物TX63454：化合物47(0.12 g，0.35 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約2小時)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至30%EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63454(65 mg，54%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.47(s,1H),7.22(s,1H),4.65(m,2H),2.84(dd,1H,J=5.7,16.2 Hz),2.59(ddd,1H,J=7.0,11.9,16.1 Hz),2.21(dd,1H,J=2.1,11.9 Hz),1.90(m,2H),1.51(s,3H),1.31(s,3H),1.25(s,3H)；m/z 338[M+H]+。
化合物48及49：乙醇添加至26(204 mg，0.73 mmol)、苯肼鹽酸鹽(132 mg，0.92 mmol)及三水合乙酸鈉(140 mg，1.08 mmol)之混合物中，緩緩加熱至65℃。接著反應混合物在70℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。反應混合物用乙酸乙酯萃取且用飽和NaHCO3洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之48(91 mg，35%，極性較小)及49(135 mg，51%，極性較大)。化合物48：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.62(d,2H,J=8.5 Hz),7.53(s,1H),7.41(t,2H,J=7.6 Hz),7.22(t,1H,J=7.5 Hz),3.98(m,4H),2.80(dd,1H,J=5.7,15.9 Hz),2.59(ddd,1H,J=6.5,11.6,15.8 Hz),2.36(m,1H),1.99(m,2H),1.77(m,4H),1.37(s,3H),1.09(3H),0.98(s,3H)；m/z 353[M+H]+。化合物49：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.06(s,1H),7.56(m,4H),7.46(m,1H),3.93(m,4H),2.98(dd,1H,J=12.2,16.7 Hz),2.86(dd,1H,J=4.0,16.7 Hz),2.32(dd,1H,J=4.0,12.2 Hz),2.01(m,1H),1.91(m,2H),1.68(m,1H),1.28(s,3H),1.21(s,3H),0.90(s,3H)；m/z 367[M+H]+。
化合物50：化合物48(86 mg，0.24 mmol)溶解於甲醇中，且添加1 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)萃取且用飽和NaHCO3洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物50(69 mg，92%)。m/z 309[M+H]+。
化合物51：化合物50(69 mg，0.22 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物51(73 mg，97%)。m/z 337[M+H]+。
化合物52：0.1 N鹽酸羥胺溶液(水溶液)添加至化合物51(73 mg，0.22 mmol)中。添加乙醇/水之9/1混合物，且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於乙酸乙酯中，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物52(66 mg，91%)。m/z 334[M+H]+。
化合物53：化合物52(66 mg，0.20 mmol)溶於3/1甲醇/THF混合物中，且添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在55℃下攪拌5小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應藉由添加飽和KH2PO4淬滅，且濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中50%EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物53(53 mg，80%)。m/z 334[M+H]+。
化合物TX63455：化合物53(53 mg，0.16 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約30分鐘)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由重複管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63455(1.8 mg，3%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.63(s,1H),7.66(m,3H),7.48(m,3H),2.92(dd,1H,J=4.8,15.8 Hz),2.67(ddd,1H,J=6.5,11.8,15.8 Hz),2.26(dd,1H,J=2.4,11.4 Hz),1.97(m,2H),1.58(s,3H),1.33(s,3H),1.28(s,3H)：m/z 332[M+H]+。
化合物54：化合物49(0.120 g，0.33 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，且添加1N HCl(水溶液，2 mL)。混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。殘餘物溶解於乙酸乙酯(50 mL)中且用飽和NaHCO3(水溶液，15 mL)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物54(97.3 mg，92%)。
化合物55：化合物54(0.0973 g，0.30 mmol)溶解於甲酸乙酯(5 mL)中，且添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液，0.4 mL，7.1 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物55(100.7 mg，95%)。m/z 351[M+H]+。
化合物56：0.1 N鹽酸羥胺溶液(水溶液，3.2 mL，0.32 mL)添加至化合物55(100.7 mg，0.29 mmol)中。添加乙醇/水之9/1混合物(2 mL)，且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於乙酸乙酯中，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物56(75.4 mg，76%)。m/z 348[M+H]+。
化合物57：化合物56(75.4 mg，0.22 mmol)溶於3/1甲醇/THF混合物(6 mL)中，且添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液，0.24 mL，4.3 mL)，且反應混合物在55℃下攪拌約5.5小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應藉由添加飽和KH2PO4淬滅，且濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯(50 mL)萃取且用鹽水(10 mL)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中50% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物57(59.5 mg，79%)。m/z 348[M+H]+。
化合物TX63456：化合物57(59.5 mg，0.17 mmol)溶於無水DMF(1 mL)中，且溶液冷卻至0℃。添加二溴二甲基乙內醯脲(31 mg，0.109 mmol)，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡。接著添加吡啶(0.13 mL，1.6 mmol)，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用乙酸乙酯(60 mL)萃取且用鹽水(10 mL)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25%EtOAc)純化，得到固體(29.9 mg)。經純化之殘餘物再次由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc純化)，得到固體。固體用Et2O/EtOAc濕磨，得到呈固體狀之化合物TX63456(14.3 mg，24%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.44(s,1H),8.15(s,1H),7.48-7.68(m,5H),3.18(dd,1H,J=8.0,16.0 Hz),3.02(dd,1H,J=4.0,16.0 Hz),2.62(dd,1H,J=4.0,12.0 Hz),1.56(s,3H),1.34(s,3H),1.27(s,3H)；m/z 346[M+H]+。
化合物58：化合物26(1.200 g，4.28 mmol)溶解於乙醇(100 mL)中。添加含無水肼(0.36 mL，11.5mmol)之乙醇(5 mL)，且混合物在室溫下攪拌2小時，接著在60℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物。殘餘物用乙醚/乙酸乙酯濕磨，得到呈固體狀之化合物58(0.965 g，82%)。m/z 277[M+H]+。
化合物59：化合物58(280 mg，1.01 mmol)溶解於甲醇中，且添加1 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯萃取且用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物59(245.2 mg，定量)。m/z 233[M+H]+。
化合物60：化合物59(239 mg，1.03 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到化合物63(264 mg，99%)：m/z 261[M+H]+。
化合物61：0.1 N鹽酸羥胺溶液(水溶液)添加至化合物60(260 mg，1.00 mmol)中。添加乙醇/水之9/1混合物，且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於乙酸乙酯中，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到化合物61(248.9 mg，97%)：m/z 258[M+H]+。
化合物62：化合物61(245 mg，0.95 mmol)溶於3/1甲醇/THF混合物中，並添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在55℃下攪拌5小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應藉由添加飽和KH2PO4淬滅，且濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中50% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物62(204 mg，83%)。m/z 258[M+H]+。
化合物TX63467：化合物62(51 mg，0.198 mmol)與DDQ(59 mg，0.2 6mmol)之混合物溶解於苯(11 mL)中。混合物在回流下攪拌4.5小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析純化三次(矽膠，分別為CH2Cl2中1.5% MeOH、CH2Cl2中2% MeOH及EtlAc)，得到固體。經純化之殘餘物溶解於乙酸乙酯(40 mL)中且用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物TX63467(22 mg，43%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 12.59(s,1H),8.51(s,1H),7.44(s,1H),2.68-2.77(m,1H),2.45-2.58(m,1H),2.15-2.22(m,1H),1.78-1.92(m,2H),1.41(s,3H),1.21(s,3H),1.13(s,3H)；m/z 256[M+H]+。
化合物TX63462：TX63467(12 mg，0.047 mmol)溶解於飽和NaHCO3(水溶液，0.5 mL)與THF(1.5 mL)之混合物中，且混合物冷卻至0℃。添加氯甲酸甲酯(1滴，過量)且反應混合物在0℃下攪拌40分鐘，接著添加更多氯甲酸甲酯(2滴，過量)且反應混合物攪拌20分鐘。反應混合物用乙酸乙酯(40 mL)萃取且用NaCl(水溶液，10 mL)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之TX63462(2.3 mg，16%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.57(s,1H),7.89(s,1H),4.10(s,3H),2.90(dd,1H,J=8.0,16.0 Hz),2.58-2.68(m,1H),2.19(dd,1H,J=4.0,12.0 Hz),1.85-2.02(m,2H),1.56(s,3H),1.32(s,3H),1.26(s,3H)；m/z 314[M+H]+。
化合物TX63463：TX63467(12 mg，0.047 mmol)溶解於飽和NaHCO3(水溶液，0.5 mL)與THF(1.5 mL)之混合物中，且混合物冷卻至0℃。添加乙醯氯(1滴，過量)，且反應混合物在0℃下攪拌40分鐘。接著添加更多乙醯氯(2滴，過量)，且反應混合物再攪拌20分鐘。反應混合物用乙酸乙酯(40 mL)萃取且用NaCl(水溶液，10 mL)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之TX63463(3.3 mg，24%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.49(s,1H),7.97(s,1H),2.90(dd,1H,J=4.0,12.0 Hz),2.69(s,3H),2.57-2.68(m,1H),2.19(dd,1H,J=4.0,12.0 Hz),1.85-2.02(m,2H),1.54(s,3H),1.32(s,3H),1.26(s,3H)；m/z 298[M+H]+。
化合物63：26(300 mg，1.07 mmol)及2-肼基乙醇(130 mg，1.7 mmol)於乙醇(5 mL)中之混合物加熱至60℃，保持2小時。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，EtOAc中1% MeOH)純化，得到呈油狀之63(320 mg，93%)。m/z 321[M+H]+。
化合物64：化合物63(0.32 g，1.0 mmol)溶解於甲醇中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取且用飽和NaHCO3洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物64(0.17 g，62%)。m/z 277[M+H]+。
化合物65：化合物64(0.17 g，0.62 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)稀釋，用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物65(0.17 g，91%)。m/z 305[M+H]+。
化合物66：鹽酸羥胺及65(0.17 g，0.56 mmol)於乙醇中之混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋，用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取且用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物66(0.18 g，定量)。m/z 302[M+H]+。
化合物67：化合物66(0.18 g，0.56 mmol)溶於1/1甲醇/THF混合物中，並添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在50℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且藉由添加飽和KH2PO4淬滅。混合物用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物67(0.18 g，定量)。m/z 302[M+H]+。
化合物TX63464：化合物67(0.18 g，0.56 mmol)溶於二噁烷中。添加過溴溴化吡錠，且反應物在室溫下攪拌2小時。添加吡啶，接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，EtOAc中0至2% MeOH)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物TX63464(10 mg，5%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.45(s,1H),7.17(s,1H),4.21(m,2H),4.01(d,1H,J=5.1 Hz),4.00(d,1H,J=4.6 Hz),2.81(dd,1H,J=5.5,16.1 Hz),2.57(ddd,1H,J=7.0,11.8,16.0 Hz),2.21(dd,1H,J=2.1,11.7 Hz),1.91(m,2H),1.51(s,3H),1.31(s,3H),1.24(s,3H)；m/z 300[M+H]+。
化合物68：化合物27(2.6 g，9.0 mmol)溶解於CH2Cl2中，且添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(1.7 g，5.9 mmol)。混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用1 N Na2CO3洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至35% EtOAc)純化，得到呈膠黏固體狀之化合物68(1.8 g，54%)。m/z 369,371(1:1)[M+H]+。
化合物69：化合物68(1.3 g，3.5 mmol)、苯基酸(645 mg，5.3 mmol)、Ph3P(190 mg，0.73 mmol)、K3PO4(2.24 g，10.6 mmol)及DME(15 mL)之混合物用N2噴射10分鐘。添加Pd(OAc)2(80 mg，0.35 mmol)且繼續用N2噴射10分鐘。反應物加熱至85℃，保持9小時。反應混合物過濾並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至30%EtOAc)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物69(0.69 g，53%)。m/z 367[M+H]+。
化合物70：化合物69(0.69 g，1.9 mmol)溶解於甲醇中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取且用飽和NaHCO3洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物70(0.64g，定量)。m/z 323[M+H]+。
化合物71：化合物70(0.64 g，1.9 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)稀釋，用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物71(0.61 g，92%)。m/z 351[M+H]+。
化合物72：鹽酸羥胺及71(0.61 g，1.7 mmol)於乙醇中之混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物72(0.58 g，96%)。m/z 348[M+H]+。
化合物73：化合物72(0.58 g，1.7 mmol)溶於1/1甲醇/THF混合物中，並添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在50℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且藉由添加飽和KH2PO4淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物73(435 mg，75%)。m/z 348[M+H]+。
化合物TX63465：化合物73(435 mg，1.25 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約2小時)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至30%EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63465(0.3 g，69%)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ 8.51(s,1H),7.51(m,2H),7.44(s,3H),3.76(s,3H),2.55(m 2H),2.23(d,1H,J=11.9 Hz),1.89(dd,1H,J=5.0,12.6 Hz),1.82(m,1H),1.46(s,3H),1.22(s,3H),1.14(s,3H)；m/z 346[M+H]+。
表2.化合物74a-74l
一般方法A：化合物68(1.0當量)溶解於DME(量參見表2)中。添加PhB(OH)2(量參見表2)、Ph3P(0.2當量)及K3PO4(3.0當量)，且混合物用N2鼓泡10分鐘。添加Pd(OAc)2(量參見表2)且混合物用N2鼓泡10分鐘。接著混合物在85℃下攪拌9小時。反應混合物過濾，濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到相應衍生物：
化合物74a：0.23 g，78%：m/z 401,403(3:1)[M+H]+。
化合物74b：0.2 g，68%：m/z 401,403(3:1)[M+H]+。
化合物74c：0.23 g，78%：m/z 401,403(3:1)[M+H]+。
化合物74d：0.1051 g，74%：m/z 385[M+H]+。
化合物74e：0.0992 g，70%：m/z3 85[M+H]+。
化合物74f：0.13 g，64%：m/z 381[M+H]+。
化合物74g：0.2 g，69%：m/z 397[M+H]+。
化合物74h：0.097 g，67%：m/z 381[M+H]+。
化合物74i：0.0872 g，58%：m/z 397[M+H]+。
化合物74j：0.13 g，70%：m/z 381[M+H]+。
化合物74k：0.14 g，48%：m/z 397[M+H]+。
化合物74l：0.17 g，71%：m/z 385[M+H]+。
表3.　化合物75a-75l
一般方法B：化合物74(量參見表3)溶解於甲醇(量參見表3)中，且添加HCl(水溶液，量參見表3)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯萃取且用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到相應衍生物：
化合物75a：210 mg，定量：m/z 357,359(3:1)[M+H]+。
化合物75b：180 mg，定量：m/z 357,359(3:1)[M+H]+。
化合物75c：180 mg，定量：m/z 357,359(3:1)[M+H]+。
化合物75d：80.3 mg，87%：m/z 341[M+H]+。
化合物75e：79.7 mg，83%：m/z 341[M+H]+。
化合物75f：120 mg，定量：m/z 337[M+H]+。
化合物75g：180 mg，定量：m/z 353[M+H]+。
化合物75h：82.4 mg，96%：m/z 337[M+H]+。
化合物75i：71.5 mg，92%：m/z 353[M+H]+。
化合物75j：120 mg，定量：m/z 337[M+H]+。
化合物75k：120 mg，97%：m/z 353[M+H]+。
化合物75l：150 mg，定量：m/z 341[M+H]+。
表4.　化合物76a-76l
一般方法C：化合物75(量參見表4)溶解於甲酸乙酯(量參見表4)中，且添加含30% NaOMe之甲醇(量參見表4)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到相應衍生物：
化合物76a：220 mg，97%：m/z 385,387(3:1)[M+H]+。
化合物76b：180 mg，94%：m/z 385,387(3:1)[M+H]+。
化合物76c：180 mg，94%：m/z 385,387(3:1)[M+H]+。
化合物76d：93 mg，定量：m/z 369[M+H]+。
化合物76e：77.8 mg，91%：m/z 369[M+H]+。
化合物76f：125 mg，96%：m/z 365[M+H]+。
化合物76g：180 mg，93%：m/z 381[M+H]+。
化合物76h：90.2 mg，定量：m/z 365[M+H]+。
化合物76i：75.8 mg，99.6%：m/z 381[M+H]+。
化合物76j：120 mg，92%：m/z 365[M+H]+。
化合物76k：125 mg，97%：m/z 381[M+H]+。
化合物76l：150 mg，92%：m/z 369[M+H]+。
表5.　化合物77a-77l
一般方法D：0.1 N鹽酸羥胺溶液(水溶液，量參見表5)添加至化合物76(量參見表5)中。添加乙醇/水之9/1混合物，且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於乙酸乙酯中，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到相應衍生物：
化合物77a：220 mg，定量：m/z 382,384(3:1)[M+H]+。
化合物77b：180 mg，定量：m/z 382,384(3：1)[M+H]+。
化合物77c：180 mg，定量：m/z 382,384(3：1)[M+H]+。
化合物77d：84 mg，92%：m/z 366[M+H]+。
化合物77e：72.1 mg，94%：m/z 366[M+H]+。
化合物77f：125 mg，定量：m/z 362[M+H]+。
化合物77g：170 mg，95%：m/z 378[M+H]+。
化合物77h：84.0 mg，94%：m/z 362[M+H]+。
化合物77i：66.0 mg，87%：m/z 378[M+H]+。
化合物77j：125 mg，定量：m/z 362[M+H]+。
化合物77k：130 mg，定量：m/z 378[M+H]+。
化合物77l：150 mg，定量：m/z 366[M+H]+。
表6.　化合物78a-78l
一般方法E：化合物77(量參見表6)溶於3/1甲醇/THF混合物中，且添加30%甲醇鈉(量參見表6)，且反應混合物在55℃下攪拌5小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應藉由添加飽和KH2PO4淬滅，且濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中50% EtOAc)純化，得到相應衍生物：
化合物78a：220 mg，定量：m/z 382,384(3:1)[M+H]+。
化合物78b：170 mg，95%：m/z 382,384(3:1)[M+H]+。
化合物78c：180 mg，定量：m/z 382,384(3:1)[M+H]+。
化合物78d：88 mg，定量：m/z 366[M+H]+。
化合物78e：93.4 mg，定量：m/z 366[M+H]+。
化合物78f：120 mg，96%：m/z 362[M+H]+。
化合物78g：170 mg，定量：m/z 378[M+H]+。
化合物78h：71.5 mg，86%：m/z 362[M+H]+。
化合物78i：72.0 mg，定量：m/z 378[M+H]+。
化合物78j：110 mg，88%：m/z 362[M+H]+。
化合物78k：130 mg，定量：m/z 378[M+H]+。
化合物78l：150 mg，定量：m/z 366[M+H]+。
表7.　化合物
一般方法F：化合物78(量參見表7)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加二溴二甲基乙內醯脲(量參見表7)，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約30分鐘)。接著添加吡啶(量參見表7)，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到相應衍生物：
TX63485：125 mg，57%：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.53(s,1H),7.20-7.48(m,4H),3.81(s,3H),2.68(dd,1H,J=12.0,4.0 Hz),2.51-2.61(m,1H),2.24(d,1H,J=8.0 Hz),1.82-1.99(m,2H),1.55(s,3H),1.31(s,3H),1.26(s,3H)；m/z 380,382(3:1)[M+H]+。
TX63486：89 mg，53%：1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 8.53(s,1H),7.48(d,2H,J=8.0 Hz),7.28(d,2H,J=8.0 Hz),3.80(s,3H),2.66(dd,1H,J=12.0,4.0 Hz),2.50-2.60(m,1H),2.24(dd,1H,J=12.0,2.0 Hz),1.82-1.99(m,2H),1.55(s,3H),1.31(s,3H),1.25(s,3H)；m/z 380,382(3:1)[M+H]+。
TX63491：120 mg，67%：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.56(s,1H),7.55(m,1H),7.45(m,1H),7.45-7.25(m,2H),3.67(s,3H),2.60-2.39(m,2H),2.29-2.20(m,1H),1.91-1.85(m,2H),1.60(s,3H),1.35(s,3H),1.31(s,3H)；m/z 380,382(3:1)[M+H]+。
TX63506：22.5 mg，26%：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.54(s,1H),7.45-7.52(m,1H),7.10-7.18(m,2H),7.04-7.08(m,1H),3.83(s,3H),2.69(dd,1H,J=12.0,4.0 Hz),2.52-2.62(m,1H),2.24(d,1H,J=8.0 Hz),1.83-1.98(m,2H),1.55(s,3H),1.31(s,3H),1.26(s,3H)；m/z 364[M+H]+。
TX63507：26.9 mg，37%：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.54(s,1H),7.16-7.28(m,2H),7.28-7.30(m,2H),3.79(s,3H),2.66(dd,1H,J=12.0,4.0 Hz),2.49-2.58(m,1H),2.24(dd,1H,J=8.0,2.0 Hz),1.82-1.97(m,2H),1.55(s,3H),1.31(s,3H),1.26(s,3H)；m/z 364[M+H]+。
TX63508：40 mg，34%：1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.52(s,1H),7.16-7.45(m,4H),7.06(d,2H,J=8.0 Hz),3.82(s,3H),3.74(s,3H),2.45-2.60(m,2H),2.22(d,1H,J=8.0 Hz),1.75-1.93(m,2H),1.45(s,3H),1.22(s,3H),1.14(s,3H)；m/z 360[M+H]+。
TX63509：35 mg，21%：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.57(s,1H),7.45(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.08-7.03(m,2H),3.85(br s,3H),3.69(s,3H),2.58-2.52(m,1H),2.27(m,1H),1.89(m,2H),1.57(s,3H),1.30(s,3H),1.25(s,3H)；m/z 376[M+H]+。
TX63512：22.2 mg，31%：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.55(s,1H),7.38(t,1H,J=4.0 Hz),7.10-7.31(m,3H),3.81(s,3H),2.68(dd,1H,J=12.0,4.0 Hz),2.53-2.62(m,1H),2.44(s,3H),2.25(dd,1H,J=8.0,2.0 Hz),1.82-1.96(m,2H),1.55(s,3H),1.31(s,3H),1.26(s,3H)；m/z 360[M+H]+。
TX63513：17.1 mg，24%：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.55(s,1H),7.43(t,1H,J=12.0 Hz),6.85-7.01(m,3H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),2.70(dd,1H,J=12.0,4.0 Hz),2.52-2.62(m,1H),2.25(dd,1H,J=12.0,2.0 Hz),1.82-1.98(m,2H),1.56(s,3H),1.31(s,3H),1.26(s,3H)；m/z 376[M+H]+。
TX63514：60 mg，55%：1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.50(s,1H),7.29-7.38(m,4H),3.75(s,3H),2.47-2.62(m,2H),2.37(s,3H),2.23(d,1H,J=12.0 Hz),1.76-1.93(m,2H),1.45(s,3H),1.22(s,3H),1.14(s,3H)；m/z 381[M+H]+。
TX63515：50 mg，39%：1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.50(s,1H),7.38(d,2H,J=8.0 Hz),7.06(d,2H,J=8.0 Hz),3.82(s,3H),3.74(s,3H),2.45-2.60(m,2H),2.22(d,1H,J=8.0 Hz),1.75-1.93(m,2H),1.45(s,3H),1.22(s,3H),1.14(s,3H)；m/z 376[M+H]+。
TX63519：75 mg，50%：1H NMR(500 MHz,d 6-DMSO) δ 8.51(s,1H),7.56(m,1H),7.49(m,1H),7.43-7.34(m,2H),3.68(s,3H),2.45(m,1H),2.23(m,1H),1.84(m,2H),1.47(s,3H),1.25(s,3H),1.14(s,3H)；m/z 364[M+H]+。
化合物79a：化合物68(270 mg，0.73 mmol)、3-吡啶基酸(1.5當量)、Ph3P(0.2當量)、K3PO4(3.0當量)及DME之混合物用N2噴射10分鐘。添加Pd(OAc)2(0.1當量)且繼續用N2噴射10分鐘。反應物加熱至85℃，保持9小時。反應混合物過濾並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至30% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物79a(70 mg，26%)。m/z 368[M+H]+。
化合物79b：採用與用以產生79a相同之程序，使化合物68(290 mg，0.79 mmol)與4-吡啶基酸反應，得到呈固體狀之79b(140 mg，49%)。m/z 368[M+H]+。
化合物80a：化合物79a(70 mg，0.19 mmol)溶解於甲醇中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取且用飽和NaHCO3洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物80a(60 mg，97%)。m/z 324[M+H]+。
化合物80b：化合物79b(140 mg，0.38 mmol)進行與用以製備80a相同之程序，得到呈固體狀之80b(130 mg，定量)。m/z 324[M+H]+。
化合物81a：化合物80a(60 mg，0.19 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)稀釋，用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物81a(70 mg，定量)。m/z 352[M+H]+。
化合物81b：化合物80b(130 mg，0.38 mmol)進行與用以製備81a相同之程序，得到呈固體狀之81b(135 mg，定量)。m/z 352[M+H]+。
化合物82a：鹽酸羥胺及81a(70 mg，0.19 mmol)於乙醇中之混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物82a(70 mg，定量)。m/z 349[M+H]+。
化合物82b：化合物81b(135 mg，0.38 mmol)進行與用以製備82a相同之程序，得到呈固體狀之82b(135 mg，定量)。m/z 349[M+H]+。
化合物83a：化合物82a(70 mg，0.19 mmol)溶於1/1甲醇/THF混合物中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在50℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且藉由添加飽和KH2PO4淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物83a(70 mg，定量)。m/z 349[M+H]+。
化合物83b：化合物82b(135 mg，0.38 mmol)進行與用以製備83a相同之程序，得到呈固體狀之83b(135 mg，定量)。m/z 349[M+H]+。
化合物TX63503：化合物83a(65 mg，0.19 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加Br2，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約2小時)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，含0.5% Et3N之己烷中5%至35% EtOAc)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物TX63503(20 mg，31%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.69(dd,1H,J=1.5,4.8 Hz),8.64(d,1H,J=1.4 Hz),8.53(s,1H),7.69(td,1H,J=1.8,7.9 Hz),7.46(dd,1H,J=4.9,7.3 Hz),3.83(s,3H),2.70(dd,1H,J=4.8,16.0 Hz),2.58(ddd,1H,J=6.8,11.6,15.9 Hz),2.25(dd,1H,J=1.9,11.9 Hz),1.92(m,2H),1.56(s,3H),1.31(s 3H),1.26(s,3H)；m/z 347[M+H]+。
化合物TX63505：化合物83b(135 mg，0.38 mmol)進行與用以製備TX63503相同之程序，得到呈固體狀之TX63505(35 mg，27%)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ 8.71(d,2H,J=4.6 Hz),8.51(s,1H),7.51(d,2H,J=4.5 Hz),3.85(s,3H),2.63(m,2H),2.24(d,J=12.0 Hz,1H),1.86(m,2H),1.46(s,3H),1.23(s,3H),1.14(s,3H)；m/z 347[M+H]+。
化合物84：化合物18(1.04 g，4.64 mmol)溶解於t-BuOH中且添加至KOt-Bu於t-BuOH中之溶液中。反應物在室溫下攪拌5分鐘且添加1,4-二溴丁烷。反應物在室溫下攪拌80分鐘，接著升溫至45℃，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡。濃縮反應混合物，用水稀釋，且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中10% EtOAc)純化，得到呈油狀之化合物84(1.006 g，78%)。m/z 279[M+H]+。
化合物85：在N2下化合物84(1.561 g，5.61 mmol)溶解於EtOH中且添加20% Pd(OH)2。帕爾震盪瓶(Parrshaker bottle)用H2嚴格淨化且在54 psi下饋入。燒瓶在室溫下震盪隔夜。反應混合物過濾並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中6%至50% EtOAc)純化，得到呈油狀之化合物85(0.493 g，31%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 4.72(d,1H,J=6.8 Hz),4.59(d,1H,J=6.8 Hz),3.38(s,3H),3.11(dd,1H,J=4.2,11.6 Hz),2.76(dt,1H,J=5.9,15.0 Hz),2.44(td,1H,J=7.5,13.0 Hz),2.32(td,1H,J=3.4,15.0 Hz),2.22(ddd,1H,J=2.9,5.8,13.8 Hz),1.87(m,2H),1.79(m,1H),1.69(m,1H),1.50(m,8H),1.30(m,3H),1.12(s,3H)。
化合物86：化合物85(460 mg，1.64 mmol)、乙二醇及對甲苯磺酸水合物於甲苯中之混合物加熱至回流，隔夜，共沸蒸餾移除水。反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物86(497 mg，定量)。m/z 263(M-H2O+1)。
化合物87：化合物86(497 mg，1.64 mmol)溶解於CH2Cl2中且經10分鐘添加重鉻酸吡錠。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著加熱至45℃，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡。反應混合物經矽藻土過濾，用CH2Cl2溶離，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物87(359 mg，73%)。m/z 279[M+H]+。
化合物88：化合物87(352 mg，1.26 mmol)溶解於甲酸乙酯中且冷卻至0℃，接著添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)且反應物升溫至室溫。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且pH值用乙酸調至7。混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物88(384 mg，99%)。m/z 307[M+H]+。
化合物89：88(227 mg，0.74 mmol)及甲肼(2.7當量)於乙醇(100 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時，接著加熱至60℃，保持1小時。濃縮反應混合物。粗殘餘物用乙醚/EtOAc濕磨，得到呈固體狀之89(176 mg，75%)。m/z 317[M+H]+。
化合物90：化合物89(93 mg，0.29 mmol)溶解於甲醇中，且添加1 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，用EtOAc萃取且用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物90(83 mg，定量)。m/z 273[M+H]+。
化合物91：化合物90(80 mg，0.29 mmol)溶解於甲酸乙酯中且冷卻至0℃，接著添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)且反應物升溫至室溫。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)稀釋，用EtOAc萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之91(89 mg，定量)。m/z 301[M+H]+。
化合物92：0.1 N鹽酸羥胺溶液(水溶液)添加至化合物91(87 mg，0.29 mmol)中。添加乙醇/水之9/1混合物，且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於EtOAc中，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物92(83 mg，96%)。m/z 298[M+H]+。
化合物93：化合物92(77 mg，0.26 mmol)溶於3/1甲醇/THF混合物中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在55℃下攪拌6小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應藉由添加飽和KH2PO4(水溶液)淬滅，且濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中50% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物93(81 mg，定量)。m/z 298[M+H]+。
化合物TX63487：化合物93(81 mg，0.26 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63487(29 mg，38%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.45(s,1H),7.07(s,1H),3.87(s,3H),2.78(dd,1H,J=4.8,14.9 Hz),2.55(ddd,1H,J=7.5,11.6,15.3 Hz),2.33(dd,1H,J=2.8,10.9 Hz),2.27(m,1H),1.83(m,5H),1.63(m,3H),1.44(s,3H),1.27(m,1H)；m/z 296[M+H]+。
化合物94：化合物89(159 mg，0.50 mmol)溶解於CH2Cl2中，且添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲。混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物94(123 mg，62%)。m/z 395,397(1:1)[M+H]+。
化合物95：化合物94(121 mg，0.31 mmol)、苯基酸(56 mg，0.46 mmol)、Ph3P(18 mg，0.07 mmol)、K3PO4(210 mg，0.99 mmol)及DME(10 mL)之混合物用N2噴射10分鐘。添加Pd(OAc)2(16 mg，0.07 mmol)且繼續用N2噴射10分鐘。反應物加熱至85℃，保持12小時。反應混合物經MgSO4過濾並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之化合物95(88 mg，73%)。m/z 393[M+H]+。
化合物96：化合物95(84 mg，0.21 mmol)溶解於甲醇中，且添加1 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用乙酸乙酯萃取且用飽和NaHCO3洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物96(79 mg，定量)。m/z 349[M+H]+。
化合物97：化合物96(75 mg，0.21 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯萃取且用KH2PO4(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物97(38 mg，47%)。m/z 377[M+H]+。
化合物98：0.1 N鹽酸羥胺溶液(水溶液)添加至化合物97(38 mg，0.10 mmol)中。添加乙醇/水之9/1混合物，且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於乙酸乙酯中，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物98(38 mg，定量)。m/z 374[M+H]+。
化合物99：化合物98(38mg，0.10 mmol)溶於3/1甲醇/THF混合物中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在55℃下攪拌6小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應藉由添加飽和KH2PO4淬滅，且濃縮反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中50% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物99(40 mg，定量)。m/z 374[M+H]+。
化合物TX63504：化合物99(40 mg，0.10 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63504(14 mg，37%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.52(s,1H),7.50(t,2H,J=7.0 Hz),7.44(t,1H,J=6.7 Hz),7.34(d,2H,J=7.0 Hz),3.82(s,3H),2.67(d,1H,J=6.2 Hz),2.56(m,1H),2.40(d,1H,J=10.4 Hz),2.28(m,1H),1.84(m,5H),1.65(m,3H),1.50(s,3H),1.28(m,1H)；m/z 372[M+H]+。
化合物48及100：化合物26(100 mg，0.36 mmol)溶解於甲苯(10 ml)中，用N2噴射5分鐘，且添加苯基肼(38 μl，0.38 mmol)。小瓶密封且反應物在75℃下攪拌隔夜。反應混合物冷卻至室溫並濃縮。殘餘物溶解於甲苯(10 mL)中且添加對甲苯磺酸水合物(12 mg，0.06 mmol)，接著混合物用N2噴射3分鐘。反應物在80℃下攪拌隔夜，接著在室溫下攪拌3天。濃縮反應混合物，得到化合物48與100之混合物：m/z 353[M+H]+。
化合物50及101：化合物48與100之混合物溶解於甲醇中，且添加1 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用EtOAc(50 mL)萃取且用飽和NaHCO3洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中10%至25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物50(19 mg，17%)及化合物101(57.1 mg，52%)：m/z 309[M+H]+。
化合物102：化合物101(50.4 mg，0.16 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物102(61.4 mg，定量)。m/z 337[M+H]+。
化合物103：0.1 N鹽酸羥胺溶液(水溶液)添加至化合物102(61.4 mg，0.16 mmol)中。添加乙醇/水之9/1混合物，且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於EtOAc中，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物103(48.5 mg，89%)。m/z 334[M+H]+。
化合物104：化合物103(47.5 mg，0.14 mmol)溶於3/1甲醇/THF混合物中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。反應混合物在55℃下攪拌6小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應藉由添加飽和KH2PO4淬滅，且濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中50% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物104(42.5 mg，89%)。m/z 334[M+H]+。
化合物TX63524：化合物104(42.5 mg，0.13 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約30分鐘)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，25% EtOAc/己烷)純化，得到呈固體狀之化合物TX63524(11.8 mg，28%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 7.60(m,3H),7.57(s,1H),7.46(s,1H),7.45(m,2H),2.86(ddd,1H,J=1.1,5.7,15.9 Hz),2.65(ddd,1H,J=6.7,12.0,16.1 Hz),2.32(dd,1H,J=1.9,11.9 Hz),1.95(m,2H),1.60(s,3H),1.30(s,3H),1.24(s,3H)；m/z 332[M+H]+。
化合物105：化合物26(0.282 g，1.0 mmol)溶解於0.1 M鹽酸羥胺之9:1 EtOH/H2O溶液(11 mL，1.1 mmol)中且添加三乙胺(0.15 mL，1.1 mmol)。混合物在室溫下攪拌15分鐘。反應混合物短暫升溫至45℃且在室溫下攪拌隔夜。混合物短暫加熱至60℃，以確保環化，接著濃縮，用EtOAc稀釋，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成玻璃狀物。m/z[M+H]+ 278.1。
向以上中間物(305 mg，1.1 mmol)於THF及MeOH(2:1)中之溶液中添加30% NaOMe(8當量)，且溶液在50℃下加熱6小時。真空濃縮後，殘餘物與KH2PO4(飽和)混合且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到105(0.297 g)。m/z[M+H]+ 278.1。此物質直接用於下一步。
化合物106：化合物105(0.297 g，1.1 mmol)溶解於EtOH(20 mL)中且在室溫下逐滴添加甲肼(0.15 g，3.26 mmol)於EtOH(1 mL)中之溶液。反應物在回流下加熱隔夜加6個小時。反應混合物冷卻並濃縮。使用3:1、接著1:1己烷/EtOAc作為溶離劑，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，18 g)。獲得呈玻璃狀之化合物106(62 mg，18%)。m/z[M+H]+ 306.2。
化合物107：化合物106(0.062 g，0.20 mmol)溶於EtOAc(7 mL)中。添加三乙胺(0.06 mL，0.4 mmol)，接著添加苯甲醯氯(0.069 g，0.49 mmol)且混合物在室溫下攪拌3天。反應混合物用EtOAc(50 mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(10 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成深色油狀物，得到107(0.1145 g)，其未經進一步純化即使用。m/z[M+H]+ 410.3。
化合物108：107(114.5 mg，0.28 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液用3 N HCl(水溶液)處理，在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，用EtOAc(2×25 mL)及飽和NaHCO3(水溶液)萃取。有機層經MgSO4乾燥，濃縮，得到108(57 mg，57%)。m/z[M+H]+ 366.2。
化合物109：在室溫下向108(57 mg，0.16 mmol)於2 mL HCOOEt中之溶液中逐滴添加含30% NaOMe之MeOH(6當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，傾倒至水中且用飽和KH2PO4溶液酸化。混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到109(63 mg)，其未經進一步純化即使用。m/z[M+H]+ 394.2。
化合物110：向109(0.063 g，0.16 mmol)於2 mL EtOH中之溶液中添加NH2OH鹽酸鹽(2當量)，且混合物在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到110(0.0613 g)，其未經進一步純化即使用。m/z[M+H]+ 391.2。
化合物111：向化合物110(0.0613 g，0.16 mmol)於THF及MeOH(2:1)中之溶液中添加30% NaOMe(8當量)，且溶液在50℃下加熱6小時。真空濃縮後，殘餘物與KH2PO4(飽和)混合且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到111(0.0493 g)，其未經進一步純化即使用。m/z[M+H]+ 391.2。
化合物TX63531：在0℃下向111(0.0493 g，0.13 mmol)於1 mL DMF中之溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.55當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(30當量)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用2:1 DCM/EtOAc溶離來純化，得到TX63531(5.8 mg，11%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.44(s,1H),7.88(d,2H,J=4.3 Hz),7.60(t,1H,J=5.6 Hz),7.54(br s,1H),7.51(m,2H),3.73(s,3H),2.60(m,1H),2.44(m,1H),2.14(d,1H,J=8.8 Hz),1.79-1.66(m,2H),1.49(s,3H),1.36(s,3H),1.07(s,3H)；m/z[M+H]+ 389.2。
化合物TX63524：化合物104(42.5 mg，0.13 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約30分鐘)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63524(11.8 mg，28%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 7.60(m,3H),7.57(s,1H),7.46(s,1H),7.45(m,2H),2.86(ddd,1H,J=1.1,5.7,15.9 Hz),2.65(ddd,1H,J=6.7,12.0,16.1 Hz),2.32(dd,1H,J=1.9,11.9 Hz),1.95(m,2H),1.60(s,3H),1.30(s,3H),1.24(s,3H)。m/z 332[M+H]+。
化合物112：17(6.4 g，36 mmol)於THF(25 mL)中之溶液添加至鋰(2當量)於液氨(10 mL)中之-78℃溶液中。反應物在-78℃下攪拌45分鐘，用NH4Cl(10 g)淬滅，且升溫至室溫。混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈油狀之112(1.5 g，23%)。m/z 183[M+H]+。
化合物113：化合物112(1.5 g，8.2 mmol)、乙二醇及對甲苯磺酸水合物於苯中之混合物加熱至回流，保持4小時，共沸蒸餾移除水。反應混合物冷卻至室溫，用水洗滌，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈油狀之113(1.4 g，75%)。m/z 227[M+H]+。
化合物114：化合物113(1.4 g，6.2 mmol)溶解於CH2Cl2(100 mL)中，接著添加MgSO4(150 mg)及PDC(2當量)。反應物在室溫下攪拌2天。反應混合物經二氧化矽墊(用CH2Cl2溶離)過濾並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25%EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之114(1.25 g，90%)。m/z 225[M+H]+。
化合物115：化合物114(1.25 g，5.57 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取，接著用水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物115(1.35 g，96%)。m/z 253[M+H]+。
化合物116：化合物115(1.35 g，5.35 mmol)及甲肼(1.6當量)於乙醇中之混合物加熱至60℃，保持2小時。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，EtOAc)純化，得到呈固體狀之116(1.2 g，85%)。m/z 263[M+H]+。
化合物117：化合物116(1.2 g，4.6 mmol)溶解於CH2Cl2中且添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.55當量)。反應物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用1 N Na2CO3洗滌並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中10%至30% EtOAc)純化，得到呈固體狀之117(1.0 g，64%)。m/z 341,343(1:1)[M+H]+。
化合物118：化合物117(1.0 g，2.9 mmol)、苯基酸(1.25當量)、Ph3P(0.3當量)、K3PO4(3當量)及DME之混合物用N2噴射10分鐘。添加Pd(OAc)2(0.15當量)且繼續用N2噴射10分鐘。反應物加熱至85℃，保持16小時。反應混合物過濾並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中10%至30% EtOAc)純化，得到呈油狀之化合物118(0.53 g，53%)。m/z 339[M+H]+。
化合物119：化合物118(0.53 g，1.6 mmol)溶解於甲醇中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用飽和NaHCO3稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物119(0.42 g，91%)。m/z 295[M+H]+。
化合物120：化合物119(0.42 g，1.4 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物120(0.44 g，96%)。m/z 323[M+H]+。
化合物121：鹽酸羥胺及120(0.44 g，1.4 mmol)於乙醇中之混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物121(445 mg，定量)。m/z 320[M+H]+。
化合物122：化合物121(445 mg，1.4 mmol)溶於1/1甲醇/THF混合物中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在50℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且藉由添加飽和KH2PO4淬滅。混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物122(440 mg，定量)。m/z 320[M+H]+。
化合物TX63540：化合物122(440 mg，1.4 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約2小時)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中15%至35% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63540(120 mg，28%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.55(s,1H),7.50(t,2H,J=8.1 Hz),7.45(m,1H),7.35(d,2H,J=8.0 Hz),3.83(s,3H),2.64(m,4H),2.51(ddt,1H,J=1.7,5.7,12.3 Hz),1.89(m,1H),1.77(m,1H),1.48(s,3H)；m/z 318[M+H]+。
化合物123：化合物1(30.0 g，238 mmol)懸浮於乙腈中且混合物冷卻至0℃。添加乙基乙烯基酮(25 g，297 mmol)及三乙胺(53 ml，380 mmol)且反應物升溫至室溫並攪拌隔夜。濃縮反應混合物。殘餘物溶解於EtOAc中且用KH2PO4(水溶液)及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。殘餘物溶解於苯(250 mL)中，添加吡咯啶(5.0 ml，60 mmol)，且反應物加熱至回流，保持48小時，共沸蒸餾移除水。反應混合物冷卻至室溫並濃縮。殘餘物溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中20% EtOAc)純化，得到黃色油狀物。該油狀物自冷t-BuOMe(50 mL)中結晶，得到呈白色固體狀之123(18.59 g，41%)。
化合物124：NaBH4(0.64 g，17 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液添加至化合物123(12.97 g，67.5 mmol)於乙醇(100 mL)中之0℃溶液中。反應物在0℃下攪拌45且用乙酸(7.7 mL，135 mmol)淬滅。反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時，接著濃縮。殘餘物用10% NH4OH(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中50% EtOAc)純化，得到呈淡黃色固體狀之124(7.28 g，56%)。m/z 195[M+H]+。
化合物125：124(6.1 g，31 mmol)於THF(25 mL)中之溶液添加至鋰(2當量)於液氨(10 mL)中之-78℃溶液中。反應物在-78℃下攪拌45分鐘，用NH4Cl(10 g)淬滅，且升溫至室溫。混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈油狀之125(1.7 g，28%)。m/z 197[M+H]+。
化合物126：化合物125(1.7 g，8.7 mmol)、乙二醇及對甲苯磺酸水合物於苯中之混合物加熱至回流，保持4小時，共沸蒸餾移除水。反應混合物冷卻至室溫，用水洗滌，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈油狀之126(1.3 g，62%)。m/z 241[M+H]+。
化合物127：化合物126(1.3 g，6.2 mmol)溶解於CH2Cl2(100 mL)中，接著添加MgSO4(150 mg)及PDC(2當量)。反應物在室溫下攪拌2天。反應混合物經二氧化矽墊(用CH2Cl2溶離)過濾並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之127(1.18 g，92%)。m/z 239[M+H]+。
化合物128：化合物127(0.67 g，2.8 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取，接著用水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物128(0.75 g，定量)。m/z 267[M+H]+。
化合物129：化合物128(0.75 g，2.8 mmol)及甲肼(1.6當量)於乙醇中之混合物加熱至60℃，保持2小時。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，EtOAc)純化，得到呈固體狀之129(613 mg，79%)。m/z 277[M+H]+。
化合物130：化合物129(0.61 g，2.2 mmol)溶解於CH2Cl2中且添加1,3-二溴-5，5-二甲基乙內醯脲(0.55當量)。反應物在室溫下攪拌3小時。反應混合物用1 N Na2CO3洗滌並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中10%至30% EtOAc)純化，得到呈固體狀之130(580 mg，74%)。m/z 355,357(1:1)[M+H]+。
化合物131：化合物130(0.58 g，1.6 mmol)、苯基酸(1.25當量)、Ph3P(0.3當量)、K3PO4(3當量)及DME之混合物用N2噴射10分鐘。添加Pd(OAc)2(0.15當量)且繼續用N2噴射10分鐘。反應物加熱至85℃，保持16小時。反應混合物過濾並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中10%至30% EtOAc)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物131(360 mg，63%)。m/z 353[M+H]+。
化合物132：化合物131(0.33 g，0.94 mmol)溶解於甲醇中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用飽和NaHCO3稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物132(300 mg，定量)。m/z 309[M+H]+。
化合物133：化合物132(0.30 g，0.94 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物133(300 mg，95%)。m/z 337[M+H]+。
化合物134：鹽酸羥胺及133(0.30 g，0.89 mmol)於乙醇中之混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物134(300 mg，定量)。m/z 334[M+H]+。
化 合物135：化合物134(0.30 g，0.89 mmol)溶於1/1甲醇/THF混合物中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在50℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且藉由添加飽和KH2PO4淬滅。混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物135(300 mg，定量)。m/z 334[M+H]+。
化合物TX63541：化合物135(0.30 g，0.89 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約2小時)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中15%至35% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63541(97 mg，33%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.53(s,1H),7.51(m,2H),7.45(tt,1H,J=2.1,7.3 Hz),7.35(m,2H),3.83(s,3H),2.61(m,3H),2.15(dt,1H,J=2.1,12.7 Hz),2.04(m,1H),1.75(qd,1H,J=6.6,12.7 Hz),1.50(s,3H),1.33(s,3H)；m/z 332[M+H]+。
化合物TX63791及TX63792：使用對掌性HPLC(CHIRALPAK IA，5 μ，30×250 mm，2:50:50 EtOH/EtOAc/己烷)，分離化合物TX63541之對映異構體(488.9 mg)，得到兩個解析良好之峰。一者在3.98分鐘下，得到TX63791(206.2 mg，99.6% ee)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.50(s,1H),7.48(m,2H),7.42(m,1H),7.32(m,2H),3.80(s,3H),2.59(m,3H),2.12(t,1H,J=12.6 Hz),2.01(m,1H),1.73(m,1H),1.47(s,3H),1.30(d,3H,J=6.0 Hz)。且另一者在5.04分鐘下，得到TX63792(220.7 mg，99.8% ee)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.50(s,1H),7.48(m,2H),7.42(m,1H),7.32(m,2H),3.80(s,3H),2.59(m,3H),2.12(t,1H,J=12.6 Hz),2.01(m,1H),1.73(m,1H),1.47(s,3H),1.30(d,3H,J=6.0 Hz)。
化合物136a-b：在室溫下化合物48(0.360 g，1.02 mmol)溶解於DCM(30 mL)中。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(0.169 g，0.59 mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物濃縮至乾且使用10% EtOAc/己烷，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，24 g)，得到136b(0.1057 g)，m/z 433.0,[M+H]+；及136a(0.1141 g)，m/z 389.0，[M+H]+。
化合物137：136a(105.7 mg)與136b(114.1 mg)之混合物溶解於DME中。添加PhB(OH)2(1.5當量)、Ph3P(0.2當量)及K3PO4(3.0當量)，且混合物用N2鼓泡10分鐘。添加Pd(OAc)2(0.1當量)且混合物用N2鼓泡10分鐘。接著混合物在85℃下攪拌9小時。反應混合物過濾，濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到呈混合物形式之相應交叉偶合之產物(a：81.6 mg，b：37.4 mg)，其溶解於MeOH中且添加HCl(水溶液，3N)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc萃取且用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到137(108.9 mg)。m/z[M+H]+ 385.1。
化合物138：化合物137(0.116 g，0.30 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)稀釋，用EtOAc(2×25 mL)萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到化合物138(134.2 mg，100%)。m/z[M+H]+ 413.1。
化合物139：鹽酸羥胺及117(0.134 g，0.33 mmol)於EtOH中之混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到化合物139(124.9 mg，94%)，m/z[M+H]+ 410.2。
化合物140：化合物139(0.1249 g，0.31 mmol)溶於1/1 MeOH/THF混合物中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在50℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且藉由添加飽和KH2PO4淬滅。混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到化合物140(119.5 mg，94%)，m/z[M+H]+ 410.2。
化合物TX63544：化合物140(0.1195 g，0.29 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約2小時)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，5%-30% EtOAc/己烷)純化，得到化合物TX63544(60.9 mg，52%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.60(s,1H),7.31-7.28(m,5H),7.26-7.21(m,3H),7.15-7.13(m,2H),2.80(dd,1H,J=5.1,16.4 Hz),2.67-2.60(m,1H),2.28(dd,1H,J=2.1,11.6 Hz),1.98-1.86(m,2H),1.60(s,3H),1.29(s,3H),1.24(s,3H)；m/z[M+H]+ 408.2。
化合物141a：化合物68(0.23 g，0.62 mmol)、異丙烯基頻哪醇酸酯(1.25當量)、Ph3P(0.3當量)、K3PO4(3當量)及DME之混合物用N2噴射10分鐘。添加Pd(OAc)2(0.15當量)且繼續用N2噴射10分鐘。反應物加熱至85℃，保持16小時。反應混合物過濾並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中10%至30% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物141a(85 mg，41%)。m/z 331[M+H]+。
化合物142a：在N2下化合物141a(85 mg，0.26 mmol)溶解於THF中且添加10% Pd/C。燒瓶用H2嚴格淨化且在室溫下攪拌2天。反應混合物過濾並濃縮，得到呈固體狀之化合物142a(85 mg，99%)。m/z 333[M+H]+。
化合物143a：化合物142a(85 mg，0.26 mmol)溶解於甲醇中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用飽和NaHCO3稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物143a(70 mg，95%)。m/z 289[M+H]+。
化合物144a：化合物143a(70 mg，0.24 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物144a(80 mg，定量)。m/z 317[M+H]+。
化合物145a：鹽酸羥胺及144a(80 mg，0.24 mmol)於乙醇中之混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物145a(80 mg，定量)。m/z 314[M+H]+。
化合物146a：化合物145a(80 mg，0.24 mmol)溶於1/1甲醇/THF混合物中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在50℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且藉由添加飽和KH2PO4淬滅。混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物146a(75 mg，99%)。m/z 314[M+H]+。
化合物TX63547：化合物146a(75 mg，0.24 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約2小時)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中15%至35% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63547(11 mg，15%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.50(s,1H),3.80(s,3H),3.05(七重峰,1H,J=7.0 Hz),2.84(ddd,1H,J=7.0,11.7,15.7 Hz),2.58(ddd,1H,J=7.0,11.7,15.7 Hz),2.16(dd,1H,J=2.1,11.9 Hz),1.88(m,2H),1.50(s,3H),1.32(d,3H,J=7.1 Hz),1.29(s,3H),1.29(d,3H,J=7.1 Hz),1.24(s,3H)；m/z 312[M+H]+。
化合物141b：混合化合物68(0.371 g，1.00 mmol)、K2CO3(0.417 g，3.02 mmol)、1-環己烯基酸頻哪醇酯(0.269 g，0.23 mmol)及二噁烷(15 mL)且反應物用N2噴射2-3分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.079 g，0.097 mmol)且反應物用N2噴射約5分鐘。小瓶密封且在攪拌下在100℃下加熱隔夜。反應物冷卻並濃縮至乾。殘餘物分配於EtOAc(100 mL)與飽和NaHCO3水溶液(30 mL)之間，分離各層，且有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成油狀物。使用20%EtOAc/己烷，對該油狀物進行矽膠層析(230-400目，19 g)，得到呈玻璃/白色固體狀之141b(151 mg，40%)。m/z[M+H]+ 371.2。
化合物142b：化合物141b(0.147 g，0.40 mmol)溶解於EtOH(20 mL)中，且燒瓶用氮氣沖洗。添加10% Pd/C(0.035 g)，且燒瓶排空並用H2沖洗三次，且在H2氣球下在室溫下攪拌隔夜加6小時。濾出催化劑且濃縮濾液，得到呈透明泡沫/玻璃狀之142b(139 mg，93%)，m/z[M+H]+ 373.1。
化合物143b：化合物142b(0.139 g，0.37 mmol)根據關於37a之程序處理，得到呈玻璃/固體狀之143b(110.6 mg，92%)。m/z[M+H]+ 329.1。
化合物144b：化合物143b(0.1106 g，0.34 mmol)根據關於143a之程序處理，得到144a(128 mg，定量)。m/z[M+H]+ 357.1。
化合物145b：化合物144b(0.128 g，0.36 mmol)根據關於144a之程序處理，得到呈泡沫狀之145a(111.4 mg，89%)。m/z[M+H]+ 354.1。
化合物146b：化合物145b(0.1114 g，0.32 mmol)根據關於145a之程序處理，得到呈灰白色泡沫狀之146a(111.7 mg，97%)。m/z[M+H]+ 354.0。
化合物TX63591：化合物146b(0.111 g，0.31 mmol)根據關於146a之程序處理，得到TX63547，且使用3:1己烷/EtOAc進行矽膠層析(230-400目，12 g)並使用含5%甲基第三丁基醚之DCM進行第二次矽膠層析(230-400目，8 g)，得到TX63591(14 mg，12%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.45(s,1H),3.75(s,3H),2.82(dd,1H,J=15,5 Hz),2.51-2.62(m,2H),2.12(dd,1H,J=10,2.5 Hz),1.74-1.89(m,7H),1.50-1.58(m,3H),1.46(s,3H),1.29-1.37(m,2H),1.25(s,3H),1.23(s,3H)。
化合物147：化合物68(0.151 g，0.41 mmol)、K2CO3(0.176 g，1.29 mmol)、苯甲基酸頻哪醇酯(0.176 g，0.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.038 g，0.0046 mmol)及二噁烷(8 mL)在氮氣下在90℃下反應1.5小時，接著在100℃下隔夜。添加更多Pd(dppf)Cl2(0.041 g，0.005 mmol)且反應混合物在120℃下加熱隔夜並藉由進行矽膠層析(230-400目，9.9 g)，用5:1己烷/EtOAc、接著3:1己烷/EtOAc溶離來純化，得到呈油狀之呈與脫鹵化起始溴吡唑之混合物形式的147(0.0736 g)，m/z[M+H]+ 381.1。
化合物148：化合物147(73.6 mg，0.19 mmol)溶解於MeOH中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取且用飽和NaHCO3洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物148(58.8 mg)。m/z 337.1[M+H]+。
化合物149：化合物148(58.8 mg，0.18 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)稀釋，用EtOAc(2×25 mL)萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物149(74 mg)，其直接用於下一步。
化合物150：鹽酸羥胺及149(74 mg，0.2 mmol)於EtOH中之混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物150(71 mg)。m/z 362.1[M+H]+。
化合物151：化合物150(71 mg，0.2 mmol)溶於1/1 MeOH/THF混合物中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在50℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且藉由添加飽和KH2PO4淬滅。混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。使用50%己烷/EtOAc，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，11 g)，得到呈固體狀之151(23 mg)。m/z[M+H]+ 362.1。
化合物TX63550：化合物151(23 mg，0.063 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加Br2，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約2小時)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(230-400目，7g)，使用50%己烷/EtOAc來純化，得到TX63550(8.3 mg)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.45(s,1H),7.28(dd,2H,J=7.3,7.5 Hz),7.21(t,1H,J=7.3 Hz),7.04(d,2H,J=7.4 Hz),3.90(s,2H),3.65(s,3H),2.57(dd,1H,J=5.9,15.8 Hz),2.35(m,1H),2.14(dd,1H,J=1.9,11.8 Hz),1.90-1.77(m,2H),1.47(s,3H),1.25(s,3H),1.20(s,3H)；m/z[M+H]+ 360.1。
化合物152：化合物130(355 mg，1.28 mmol)溶解於甲醇中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用飽和NaHCO3稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物152(305 mg，定量)。m/z 233[M+H]+。
化合物153：化合物152(305 mg，1.28 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物153(330 mg，99%)。m/z 261[M+H]+。
化合物154：鹽酸羥胺及153(330 mg，1.27 mmol)於乙醇中之混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物154(320 mg，98%)。m/z 258[M+H]+。
化合物155：化合物154(320 mg，1.24 mmol)溶於1/1甲醇/THF混合物中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在50℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且藉由添加飽和KH2PO4淬滅。混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物155(320 mg，定量)。m/z 258[M+H]+。
化合物TX63551：化合物155(320 mg，1.24 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約2小時)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中15%至35% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63551(120 mg，38%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.46(s,1H),7.08(s,1H),3.87(s,3H),2.75(dd,1H,J=6.3,16.0 Hz),2.57(m,2H),2.09(dt,1H,J=1.8,12.4 Hz),2.02(dd,1H,J=7.1,13.7 Hz),1.74(m,1H),1.44(s,3H),1.31(d,3H,J=6.7 Hz)；m/z 256[M+H]+。
化合物156：化合物1(2.50 g，19.8 mmol)及丙烯醯胺(2.15 g，30.2 mmol)於Et3N(50 mL)中之溶液在85℃下加熱16小時。反應混合物冷卻至室溫且棕色固體藉由過濾分離。粗固體用EtOAc濕磨，得到呈淡棕色固體狀之156(3.77 g，96%)。m/z 198[M+H]+。
化合物157：化合物156(3.75 g，19.0 mmol)溶解於HOAc(37.5 mL)中，分成3等份且密封於微波小瓶中。各小瓶在微波中加熱至160℃，保持1小時。合併反應混合物，用EtOH(20 mL)稀釋，且加熱至回流，保持20分鐘，接著冷卻至室溫。過濾混合物且濾液用EtOAc洗滌，得到呈淡棕色固體狀之157(2.48 g，73%)。m/z 180[M+H]+。
化合物158：NaH(1.0當量)添加至157(1.5 g，8.4 mmol)於DMF/THF(2.3/1，30 mL)中之0℃溶液中且混合物攪拌45分鐘。添加MeI(1.5當量)且反應物升溫至室溫。在室溫下1.5小時後，反應物用飽和NH4Cl淬滅且用CH2Cl2萃取，接著用水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中0至100% EtOAc)純化，得到呈淡黃色固體狀之158(1.1 g，68%)。m/z 194[M+H]+。
化合物159：在N2下化合物158(600 mg，3.1 mmol)溶解於AcOH/水(19/1，12 mL)中且添加PtO2(120 mg)。燒瓶用H2嚴格淨化且在室溫下攪拌16小時。反應混合物經矽藻土過濾，用EtOAc溶離，並濃縮。粗殘餘物溶解於CH2Cl2中，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈黏性油狀之化合物159(864 mg，定量)。m/z 198[M+H]+。
化合物160：TPAP(107 mg，0.30 mmol)添加至化合物159(864 mg，3.1 mmol)、NMO(770 mg，6.6 mmol)及4 分子篩(2 g)於CH2Cl2(40 mL)中之室溫混合物中。反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物經二氧化矽墊過濾，用丙酮/CH2Cl2(1/1，100 mL)溶離並濃縮。殘餘物溶解於CH2Cl2中，用1 N HCl(水溶液)及水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中0至50%丙酮)純化，得到呈白色固體狀之160(480 mg，79%)。m/z 196[M+H]+。
化合物161：化合物160(120 mg，0.61 mmol)溶解於甲酸乙酯中，冷卻至0℃，且添加25%甲醇鈉(25 wt%之MeOH溶液)。混合物在0℃下攪拌1小時，接著升溫至室溫且攪拌2小時。反應混合物用12 N HCl(0.55 mL)淬滅且用CH2Cl2萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到粗化合物161：m/z 224[M+H]+。
化合物162：粗化合物161及甲肼(52 μL，0.98 mmol)於乙醇(6.1 mL)中之混合物加熱至60℃，保持3小時。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，CH2Cl2中0至10% MeOH)純化，得到呈油狀之162(134 mg，93%)。m/z 234[M+H]+。
化合物163：1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(107 mg，0.37 mmol)於CH2Cl2(3 mL)中之溶液添加至化合物162(134 mg，0.57 mmol)於CH2Cl2(3 mL)中之室溫溶液中。反應物在室溫下攪拌5小時。反應混合物藉由連續管柱層析，首先直接負載(矽膠，己烷中0至70%丙酮)，接著(矽膠，CH2Cl2中0至5% MeOH)直接純化，得到呈油狀之163(87 mg，49%)。m/z 312,314(1:1),[M+H]+。
化合物164：化合物163(87 mg，0.28 mmol)、3-苯基酸(1.5當量)、Ph3P(0.2當量)、K3PO4(3.0當量)及DME之混合物用N2噴射10分鐘。添加Pd(OAc)2(0.1當量)且繼續用N2噴射10分鐘。反應小瓶密封且在微波中加熱至110℃，保持2.5小時。反應混合物過濾並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中0至65%丙酮)純化，得到呈白色固體狀之化合物164(82 mg，95%)。m/z 310[M+H]+。
化合物165：LDA(2.0當量)於THF中之溶液添加至164(40 mg，0.13 mmol)於THF(1.3 mL)中之-78℃溶液中。反應物在-78℃下攪拌30分鐘，接著添加PhSeCl(3當量)於THF(0.4 mL)中之溶液。反應物在-78℃下再攪拌1小時，接著用飽和NH4Cl(水溶液)淬滅且升溫至室溫。反應混合物用EtOAc萃取，接著用水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中0至100% EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之化合物165(27 mg，45%)。m/z 466[M+H]+。
化合物166：化合物165(27 mg，0.058 mmol)溶解於EtOAc/THF(3/1，1.2 mL)中，且添加H2O2(30%，5當量)。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和Na2SO3(水溶液)及水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中0至100% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之化合物166(16 mg，90%)。m/z 308[M+H]+。
化合物167：碘(2當量)添加至化合物166(14.2 mg，0.046 mmol)於吡啶/CCl4(1/2，0.69 mL)中之室溫溶液中。反應混合物在室溫下攪拌5小時，接著在50℃下攪拌16小時，且最終在65℃下攪拌20小時。反應物冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。混合物用飽和Na2SO3(水溶液)、水及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中0至100% EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之化合物167(12 mg，60%)。m/z 434[M+H]+。
化合物TX63568：化合物167(11 mg，0.036 mmol)、Zn(CN)2(3當量)及Pd(PPh3)4(0.2當量)溶解於脫氣DMF(0.5 mL)中。小瓶用N2淨化，密封且反應物在80℃下攪拌20分鐘。反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中0至50% EtOAc)純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物TX63568(7.5 mg，89%)。NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.08(s,1H),7.49(t,2H,J=7.0 Hz),7.43(t,1H,J=7.2 Hz),7.32(d,2H,J=6.9 Hz),3.88(dd,1H,J=2.8,13.2 Hz),3.80(s,3H),3.12(s,3H),2.72(ddd,1H,J=1.3,6.6,16.4 Hz),2.63(ddd,1H,J=6.6,11.4,16.3 Hz),2.30(m,1H),2.00(m,1H),1.35(s,3H)；m/z 333[M+H]+。
化合物169：化合物25(0.294 g，1.17 mmol)溶解於DCM(50 mL)中。依序添加MgBr-Et2O(0.777 g，3.0 mmol)及iPr2EtN(0.4 mL，2.3 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌約15分鐘，逐漸變為橙色。逐滴添加含苯甲醯氯(0.342 g，2.43 mmol)之DCM(2 mL)且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物藉由添加飽和NaHCO3水溶液淬滅，分離各層，且有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成油狀物，得到粗168。殘餘物溶解於EtOH(25 mL)中並用含單水合肼(0.63 g，12.6 mmol)之EtOH處理，且混合物在63℃下加熱約1小時，接著濃縮成黃色油狀物。使用50% EtOAc/己烷，對該油狀物進行矽膠層析(230-400目，15 g)，得到呈幾乎透明油狀之169(158 mg，38%)。m/z[M+H]+ 353.1。
化合物170：化合物169(0.158 g，0.45 mmol)溶解於MeOH中，且添加1 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc萃取且用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈油狀之化合物170(174 mg，定量)。m/z[M+H]+ 309.0。
化合物171：化合物170(0.169 g，0.55 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc萃取且用KH2PO4(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到化合物171(154.8 mg，84%)。m/z[M+H]+ 337.0。
化合物172：0.1 N鹽酸羥胺溶液(水溶液)添加至化合物171(0.1548 g，0.46 mmol)中。添加EtOH/水之9:1混合物，且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於EtOAc中，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈淡黃色固體狀之化合物172(128 mg，83%)。m/z[M+H]+ 334.0。
化合物173：化合物172(0.128 g，0.38 mmol)溶於3:1 MeOH/THF混合物中，並添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在55℃下攪拌5小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應藉由添加飽和KH2PO4淬滅，且濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，50% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色玻璃/固體狀之化合物173(129 mg，定量)。m/z[M+H]+ 334.0。
化合物TX63579：化合物173(0.129 g，0.39 mmol)與DDQ(1.3當量)之混合物溶解於苯中。混合物在回流下攪拌4.5小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。使用3:1己烷/EtOAc，對粗殘餘物進行矽膠層析(230-400目，11 g)，得到TX63579(35.47 mg，27%)。1H NMR(500 MHz,d 6-DMSO) δ 13.05(s,1H),8.55(s,1H),7.61(d,2H),7.47(dd,2H,J=7.4,7.5 Hz),7.35(t,1H,J=7.4 Hz),2.87(dd,1H,J=5.5,15.8 Hz),2.76-2.69(m,1H),2.26(d,1H),1.98-1.86(m,2H),1.45(s,3H),1.24(s,3H),1.15(s,3H)；m/z[M+H]+ 332.0。
化合物174：乙醯胺鹽酸鹽(0.68 g，7.2 mmol)及哌啶(0.60 g，7.0 mmol)於i-PrOH(10 mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘，接著添加化合物26(0.20 g，0.71 mmol)。反應混合物在回流下加熱3天，接著濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至25% EtOAc)純化，得到呈固體狀之174(0.12 g，56%)。m/z 303[M+H]+。
化合物175a：O-甲基異脲半硫酸鹽(0.946 g，7.7 mmol)及哌啶(0.58 g，6.8 mmol)溶解於iPrOH(15 mL)中，且混合物在室溫下攪拌約15分鐘。添加化合物174(0.212 g，0.76 mmol)，且反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著加熱至回流，保持4天。iPrOH用n-BuOH替換且添加更多O-甲基異脲半硫酸鹽(0.432 g，3.5 mmol)。反應混合物加熱至回流，隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc(80 mL)萃取且用飽和NaHCO3水溶液(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，20% EtOAc/己烷)純化，得到三種組分之混合物(364 mg)：m/z 319.2[M+H]+。
表8：化合物DMP1b-o
一般方法F：化合物174(量參見表8)、經取代之脒(量參見表8)及哌啶(量參見表8)溶解於i-PrOH(10 mL)中，且混合物在密封管中在85℃下攪拌48小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用CHCl3萃取且用NH4Cl(水溶液，10%)、鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷或MeOH/CHCl3)純化，得到相應衍生物：
化合物175b：0.12 g，56%：m/z 303[M+H]+。
化合物175c：0.2282 g，63%：m/z 331[M+H]+。
化合物175d：0.233 g，75%：m/z 289[M+H]+。
化合物175e：0.307 g，75%：m/z 365[M+H]+。
化合物175f：0.190 g，52%：m/z 345[M+H]+。
化合物175g：0.337 g，88%：m/z 357[M+H]+。
化合物175h：0.2 g，40%：m/z 399,401(3:1)[M+H]+。
化合物175i：1.38 g，>100%：m/z 399/401(39/14%)[M+H]+,155/157(100/36%)。
化合物175j：0.164 g，39%：m/z 379[M+H]+。
化合物175k：0.161 g，32%：m/z 395[M+H]+。
化合物175l：0.92 g，>100%：m/z 386(93%)[M+H]+,143(64%)及126(100%)。
化 合物175m：0.172 g，44%：m/z 366[M+H]+。
化合物175n：1.05 g，>100%：m/z 366(83%)[M+H]+及190(100%)。
化合物175o：0.38 g，95%：m/z 366(100%)[M+H]+。
化合物176a：化合物175a(0.364 g)溶解於MeOH中，且添加HCl(水溶液，1 N)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc萃取且用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到混合物(0.336 g)：m/z 275[M+H]+。
表9：化合物176b-o
一般方法G：化合物175b-o(量參見表9)溶解於溶劑(量參見表9)中，且添加HCl(水溶液)(量參見表9)。混合物在N2下在室溫下攪拌16小時。接著濃縮反應混合物。殘餘物用NH4OH(水溶液，10%)鹼化至約pH 9-10，用CHCl3萃取且用飽和NaCl(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到相應衍生物：
化合物176b：0.14 g，定量：m/z 259[M+H]+。
化合物176c：0.176 g，89%：m/z 287[M+H]+。
化合物176d：0.184 g，93%：m/z 245[M+H]+。
化合物176e：0.287 g，定量：m/z 321[M+H]+。
化合物176f：0.139 g，84%：m/z 301[M+H]+。
化合物176g：0.191 g，65%：m/z 313[M+H]+。
化合物176h：0.155 g，87%：m/z 355,357(3:1)[M+H]+。
化合物176i：0.32 g，73%：m/z 355/357(100/74%)[M+H]+。
化合物176j：0.139 g，96%：m/z 335[M+H]+。
化合物176k：0.127 g，88%：m/z 351[M+H]+。
化合物176l：0.37 g，92%：m/z 342(100%),[M+H]+。
化合物176m：0.174 g，100%：m/z 322[M+H]+。
化合物176n：0.27 g，66%：m/z 322(100%),[M+H]+。
化合物176o：0.24 g，72%：m/z 322(100%),[M+H]+。
化合物177a：化合物176a(0.336 g，1.2 mmol)溶解於甲酸乙酯(20 mL)中，且添加含30% NaOMe之MeOH(1.56 mL，28.4 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc萃取且用KH2PO4(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到化合物177a(0.152 g，三步驟66%)：m/z 303[M+H]+。
表10：化合物177b-o
一般方法H：化合物176b-o(量參見表10)及甲酸乙酯(量參見表10)溶解於苯(量參見表10)中，且添加含30% NaOMe之MeOH(量參見表10)。混合物在N2下在室溫下攪拌16小時。接著濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc萃取且用飽和KH2PO4(水溶液)、飽和NaCl(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到相應衍生物：
化合物177b：0.13 g，92%：m/z 287[M+H]+。
化合物177c：0.206 g，定量：m/z 315[M+H]+。
化合物177d：0.194 g，95%：m/z 273[M+H]+。
化合物177e：0.248 g，84%：m/z 349[M+H]+。
化合物177f：0.162 g，定量：m/z 329[M+H]+。
化合物177g：0.228 g，定量：m/z 329[M+H]+。
化合物177h：0.166 g，99%：m/z 397,399(3:1)[M+H]+。
化合物177i：0.32 g，91%：m/z 383/385(100/42%),[M+H]+。
化合物177j：0.134 g，89%：m/z 363[M+H]+。
化合物177k：0.156 g，定量：m/z 379[M+H]+。
化合物177l：0.38 g，94%：m/z 392(13%)[M+Na]+及370(100%)[M+H]+。
化合物177m：0.137 g，83%：m/z 350[M+H]+。
化合物177n：0.35 g，>100%：m/z 350(100%)[M+H]+。
化合物177o：0.22 g，82%：m/z 350(100%)[M+H]+。
化合物178a：0.1 N鹽酸羥胺溶液(5.5 mL，0.55 mmol)添加至化合物177a(0.152 g，0.5 mmol)中。添加乙醇/水之9/1混合物，且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於EtOAc中，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，25% EtOAc/己烷)純化，得到化合物178a(18 mg，12%)：m/z 300[M+H]+。
表11：化合物178b-o
一般方法I：化合物177b-o(量參見表11)溶解於EtOH(量參見表11)中，且添加鹽酸羥胺(量參見表11)。混合物在N2下在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO3(水溶液)、飽和NaCl(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到相應衍生物：
化合物178b：0.13 g，定量：m/z 284[M+H]+。
化合物178c：0.183 g，96%：m/z 312[M+H]+。
化合物178d：0.168 g，88%：m/z 270[M+H]+。
化合物178e：0.247 g，定量：m/z 346[M+H]+。
化合物178f：0.167 g，定量：m/z 326[M+H]+。
化合物178g：0.175 g，85%：m/z 338[M+H]+。
化合物178h：0.149 g，90%：m/z 380,382(3:1)[M+H]+。
化合物178i：0.31 g，約100%：m/z 380/382(100/63%)[M+H]+。
化合物178j：0.152 g，定量：m/z 360[M+H]+。
化合物178k：0.146 g，定量：m/z 376[M+H]+。
化合物178l：0.37 g，約100%：m/z 367(100%),[M+H]+。
化合物178m：0.111 g，82%：m/z 347[M+H]+。
化合物178n：0.24 g，83%：m/z 347(100%),[M+H]+。
化合物178o：0.097 g，45%：m/z 347(100%),[M+H]+。
化合物179a：化合物178a(18 mg，0.06 mmol)溶於3:1 MeOH/THF混合物(1.6 mL)中，且添加30%甲醇鈉(0.066 mL，1.18 mmol)。反應混合物在55℃下攪拌5.5小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應藉由添加飽和KH2PO4淬滅，且濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到化合物179a(13.3 mg，74%)。
表12：化合物179b-o
一般方法J：化合物178b-o(量參見表12)溶解於MeOH(量參見表12)中，且添加含30% NaOMe之MeOH(量參見表12)。混合物在N2下在50℃下攪拌2小時，接著在室溫下隔夜。濃縮反應混合物。殘餘物溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO3(水溶液)、飽和NaCl(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到相應衍生物：
化合物179b：0.13 g，定量：m/z 284[M+H]+。
化合物179c：0.141 g，77%：m/z 312[M+H]+。
化合物179d：0.128 g，76%：m/z 270[M+H]+。
化合物179e：0.225 g，92%：m/z 346[M+H]+。
化合物179f：0.123 g，81%：m/z 326[M+H]+。
化合物179g：0.140 g，80%：m/z 338[M+H]+。
化合物179h：0.137 g，92%：m/z 380,382(3:1)[M+H]+。
化合物179i：0.21 g，68%：m/z 380/382(100/52%)[M+H]+。
化合物179j：0.119 g，90%：m/z 360[M+H]+。
化合物179k：0.123 g，91%：m/z 376[M+H]+。
化合物179l：0.31 g，82%：m/z 367(100%)[M+H]+。
化合物179m：0.080 g，72%：m/z 347[M+H]+。
化合物179n：0.25 g，>100%：m/z 347(100%)[M+H]+。
化合物179o：0.063 g，65%：m/z 347(100%)[M+H]+。
化合物TX63528：化合物179a(13.3 mg，0.044 mmol)溶於無水DMF(0.26 mL)中，且溶液冷卻至0℃。添加二溴二甲基乙內醯脲(8.0 mg，0.028 mmol)，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡。接著添加吡啶(0.034 mL，0.416 mmol)，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，25% EtOAc/己烷)純化，得到化合物TX63528(6.5 mg，50%)。m/z 298[M+H]+。
表13：化合物DMP6b-o
一般方法K：化合物179b-o(量參見表13)溶於無水DMF(10 mL)中，且在N2下溶液冷卻至0℃。添加二溴二甲基乙內醯脲(DBDMH)(量參見表13)，且反應物在0℃下攪拌2小時。添加吡啶(量參見表13)，且反應物升溫至室溫。反應混合物在50℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc萃取且用飽和NaHCO3(水溶液)、飽和KH2PO4(水溶液)、飽和NaCl(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到相應衍生物：
化合物TX63468：65 mg，51%：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.88(s,1H),8.44(s,1H),3.00(dd,1H,J=6.3,17.2 Hz),2.85(ddd,1H,J=7.6,11.4,17.2 Hz),2.73(s,3H),2.21(dd,1H,J=2.2,12.5 Hz),2.06(m,1H),1.96(m,1H),1.48(s,3H),1.33(s,3H),1.27(s,3H)；m/z 282[M+H]+。
化合物TX63534：53 mg，38%：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.88(s,1H),8.48(s,1H),3.18-3.27(m,1H),3.00(dd,1H,J=15.0,10.0 Hz),2.81-2.91(m,1H),2.24(dd,1H,J=10.0,5.0 Hz),2.03-2.09(m,1H),1.90-2.01(m,1H),1.48(s,3H),1.38(s,3H),1.37(s,3H),1.33(s,3H),1.28(s,3H)；m/z 310[M+H]+。
化合物TX63542：56.8 mg，54%：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 9.04(br s,1H),8.79(s,1H),8.55(br s,1H),3.02(dd,1H,J=6.1,17.5 Hz),2.92-2.84(m,1H),2.20(dd,1H,J=1.8,12.6 Hz),2.06-2.02(m,1H),1.93(dddd,1H,J=6.5,12.0,12.3,12.6 Hz),1.45(s,3H),1.29(s,3H),1.23(s,3H)；m/z 268[M+H]+。
化合物TX63552：114 mg，51%：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.95(s,1H),8.57(s,1H),8.43(m,2H),7.50(m,3H),3.03(dd,1H,J=6.1,17.5 Hz),2.92-2.85(m,1H),2.25(d,1H,J=12.4 Hz),2.08-2.01(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.51(s,3H),1.31(s,3H),1.25(s,3H)；m/z 344[M+H]+。
化合物TX63561：54 mg，44%：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.81(s,1H),8.44(s,1H),2.95(dd,1H,J=6.0,17.3 Hz),2.80(dddd,1H,J=7.3,8.8,8.9,11.4 Hz),2.20(dd,1H,J=1.9,12.5 Hz),2.03-1.99(m,1H),1.91(dddd,1H,J=6.4,12.3,12.5,12.6 Hz),1.43(s,3H),1.39(s,9H),1.28(s,3H),1.23(s,3H)；m/z 324[M+H]+。
化合物TX63567：52 mg，38%：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.70(s,1H),8.67(s,1H),3.12(dd,1H,J=6.1,18.1 Hz),2.96(dddd,1H,J=7.5,9.1,9.3,10.9 Hz),2.23(dd,1H,J=2.1,12.8 Hz),2.12-2.08(m,1H),1.98(dddd,1H,J=6.6,12.6,13.0,13.3 Hz),1,49(s,3H),1.30(s,3H),].25(s,3H)；m/z 336[M+H]+。
化合物TX63582：47 mg，35%：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.90(s,1H),8.57(s,1H),8.39(d,2H,J=8.5 Hz),7.46(d,2H,J=8.5 Hz),3.04(dd,1H,J=5.8,17.4 Hz),2.92-2.85(m,1H),2.24(dd,1H,J=1.8,12.5 Hz),2.08-2.04(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.51(s,3H),1.31(s,3H),1.25(s,3H)；m/z 378,380(100%:38%)[M+H]+。
化合物TX63612：140 mg，67%：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.88(s,1H),8.66(s,1H),7.79-7.81(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.39-7.42(m,2H),3.08(dd,1H,J=20,5 Hz),2.90-2.97(m,1H),2.28(dd,1H,J=15,2.5 Hz),1.95-2.11(m,2H),1.53(s,3H),1.32(s,3H),1.26(s,3H)；m/z 378/380(100/39%)[M+H]+。
化合物TX63583：30 mg，35%：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.95(s,1H),8.56(s,1H),8.23(br s,2H),7.44-7.30(m,2H),3.04-3.01(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.47(s,3H),2.25(d,1H,J=12.1 Hz),2.07-1.95(m,2H),1.51(s,3H),1.31(s,3H),1.25(s,3H)；m/z 358[M+H]+。
化合物TX63590：47 mg，38%：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.98(s,1H),8.55(s,1H),8.43(d,2H,J=10.0 Hz),7.05(d,2H,J=5.0 Hz),3.92(s,3H),3.05(dd,1H,J=20.0,5.0 Hz),2.85-2.95(m,1H),2.28(dd,1H,J=10.0,5.0 Hz),1.94-2.13(m,2H),1.54(s,3H),1.35(s,3H),1.29(s,3H)；m/z 374[M+H]+。
化合物TX63628：70 mg，23%：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.93(s,1H),8.65(s,1H),8.22(s,1H),3.09(dd,1H,J=6.2,6.1 Hz),2.93(m,1H),2.86(s,3H),2.28(dd,1H,J=1.8,1.8 Hz),2.03(m,2H),1.55(s,3H),1.35(s,3H),1.29(s,3H)；m/z 365(100%)[M+H]+。
化合物TX63586：21 mg，26%：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 9.69(s,1H),8.91(dt,1H,J=1.5,8.0 Hz),8.86(s,1H),8.75(dd,1H,J=1.0,4.8 Hz),8.63(s,1H),7.62(dd,1H,J=5.0,7.9 Hz),3.08(dd,1H,J=6.0,17.9 Hz),2.93(dddd,1H,J=7.3,9.0,9.0,11.0 Hz),2.25(dd,1H,J=2.3,12.6 Hz),2.11-2.06(m,1H),2.02-1.94(dddd,1H,J=6.5,12.5,12.9,13.5 Hz),1.52(s,3H),1.31(s,3H),1.26(s,3H)；m/z 345[M+H]+。
化合物TX63636：120 mg，51%：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.94(s,1H),8.83(d,2H,J=5.14),8.68(s,1H),8.32(d,2H,J=5.45),3.12(dd,1H,J=6.17,11.64,6.04 Hz),3.02-2.92(m,1H),2.30(dd,1H,J=1.93,10.6,2.03),2.17-1.97(m,2H),1.57(s,3H),1.37(s,3H),1.31(s,3H)；m/z 345(100%)[M+H]+。
化合物TX63641：15 mg，25%：1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.98(s,1H),8.87(s,1H),8.76(s,1H),8.55(d,1H,J=7.7),7.92(t,1H,7.2,7.2),7.49(t,1H,J=5.25,5.7),3.14(dd,1H,J=5.99,12.01,5.25 Hz),3.04-2.91(m,1H),2.31(d,1H,J=11.88),2.18-1.94(m,2H),1.57(s,3H),1.35(s,3H),1.31(s,3H)；m/z 345(100%),[M+H]+。
化合物180：25(1.4 g，5.5 mmol)於THF(10 mL)中之溶液添加至碳酸二甲酯(6當量)及NaH(過量)於THF(10 mL)中之回流混合物中。反應物在回流下攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫，用KH2PO4(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物180(1.5 g，87%)。m/z 311[M+H]+。
化合物181：乙醯胺鹽酸鹽(5.3 g，55 mmol)及哌啶(2.4 g，28 mmol)於i-PrOH(20 mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘，接著添加化合物184(1.5 g，4.8 mmol)。反應混合物在回流下加熱2天，接著濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中15%至65% EtOAc)純化，得到呈固體狀之181(0.95 g，62%)。m/z 319[M+H]+。
化合物182：化合物185(468 mg，1.47 mmol)溶解於CHCl3(15 mL)中且溶液冷卻至0℃。添加三乙胺(1.5當量)及Tf2O(1.1當量)，且反應物在0℃下攪拌2小時。反應混合物用水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至15% EtOAc)純化，得到呈固體狀之182(548 mg，83%)。m/z 451[M+H]+。
化合物183：化合物182(548 mg，1.22 mmol)、苯基酸(1.2當量)、Ph3P(0.36當量)、K3PO4(3當量)及DME之混合物用N2噴射10分鐘。添加Pd(OAc)2(0.18當量)且繼續用N2噴射10分鐘。反應物加熱至85℃，保持16小時。反應混合物過濾並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至35% EtOAc)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物183(380 mg，83%)：m/z 379[M+H]+。
化合物184：化合物183(0.38 g，1.0 mmol)溶解於甲醇中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用飽和NaHCO3稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物184(0.36 g，定量)。m/z 335[M+H]+。
化合物185：化合物184(0.36 g，1.0 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物184(0.37 g，定量)。m/z 363[M+H]+。
化合物186：鹽酸羥胺及185(0.37 g，1.0 mmol)於乙醇中之混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用水稀釋且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物186(0.37 g，定量)。m/z 360[M+H]+。
化合物187：化合物186(0.37 g，1.0 mmol)溶於2/1 THF/甲醇混合物中，並添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在50℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物且藉由添加飽和KH2PO4淬滅。混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物187(0.37 g，定量)。m/z 360[M+H]+。
化合物TX63529：化合物187(0.37 g，1.0 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約2小時)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至25% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之化合物TX63529(0.24 g，67%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.86(s,1H),7.55(m,2H),7.50(s,3H),2.88(m,1H),2.76(dd,1H,J=5.8,17.0 Hz,1H),2.67(s,3H),2.36(dd,1H,J=2.0,12.4 Hz),1.92(m,1H),1.83(m,1H),1.47(s,3H),1.21(s,3H),1.14(s,3H)；m/z 358[M+H]+。
化合物188：化合物26(148 mg，0.53 mmol)及脲(2當量)於二噁烷中之混合物在回流下攪拌3天。濃縮反應混合物。殘餘物溶解於MeOH中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。反應混合物在回流下攪拌3天，接著冷卻至室溫，用乙酸(0.2 mL)及水(2 mL)稀釋，並濃縮。殘餘物用1 N HCl(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈棕色油狀之188。m/z 305[M+H]+。
化合物189：化合物188溶解於MeOH中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物，用EtOAc(50 mL)萃取，且用飽和NaHCO3洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物189(98 mg，71%)。m/z 261[M+H]+。
化合物190：化合物189(98 mg，0.38 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著添加另外甲酸乙酯(5 mL)且反應物加熱至50℃，保持2小時。反應混合物用EtOAc萃取且用KH2PO4(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，25-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈固體狀之化合物190(52.7 mg，49%)。m/z 289[M+H]+。
化合物191：0.1 N鹽酸羥胺溶液(水溶液)添加至化合物190(52.7 mg，0.18 mmol)中。添加乙醇/水之9:1混合物，且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於EtOAc中，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物191。m/z 286[M+H]+。
化合物192：化合物191溶於3:1 MeOH/THF混合物中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在55℃下攪拌6小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應物藉由添加HOAc淬滅並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，10% MeOH/CH2Cl2)純化，得到呈固體狀之化合物192(7.8 mg，15%)。m/z 286[M+H]+。
化合物TX63553：化合物192(7.8 mg，0.027 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約30分鐘)。添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，8%MeOH/CH2Cl2)純化，接著藉由製備型薄層層析(矽膠，EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63553(2.4 mg，31%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.74(s,1H),7.63(s,1H),7.23(br s,1H),2.84(dd,1H,J=6.5,16.6 Hz),2.71-2.64(m,1H),2.14(dd,1H,J=2.0,12.5 Hz),1.94-1.85(m,2H),1.47(s,3H),1.26(s,3H),1.19(s,3H)；m/z 284[M+H]+。
化合物193：化合物129(898 mg，3.37 mmol)、乙醯胺鹽酸鹽(3.2 g，34 mmol)及哌啶(2.0 ml，20 mmol)於i-PrOH(15 mL)中之溶液在回流下加熱2天，接著濃縮。殘餘物溶解於CHCl3中，用10% NH4OH(水溶液)及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中50% EtOAc)純化，得到呈固體狀之193(464 mg，48%)。m/z 289[M+H]+。
化合物194：化合物193(464 mg，1.61 mmol)溶解於甲醇中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物，用10% NH4OH(水溶液)稀釋，且用CHCl3萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物194(371 mg，94%)。m/z 245[M+H]+。
化合物195：化合物194(371 mg，1.52 mmol)溶解於苯(20 mL)中，接著添加甲酸乙酯(1.25 mL)及30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著濃縮。混合物用KH2PO4(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物195(371 mg，90%)。m/z 273[M+H]+。
化合物196：鹽酸羥胺及195(371 mg，1.36 mmol)於乙醇中之混合物在50℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用飽和NaHCO3(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物196(361 mg，98%)。m/z 270[M+H]+。
化合物197：化合物196(361 mg，1.34 mmol)溶於甲醇中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。反應混合物在室溫下攪拌48小時。濃縮反應混合物且用EtOAc稀釋，接著用飽和KH2PO4及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物197(287 mg，80%)。m/z 270[M+H]+。
化合物TX63554：化合物197(287 mg，0.80 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約1小時)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物且用EtOAc稀釋，接著用飽和KH2PO4及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中50% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63554(145 mg，51%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.89(s,1H),8.44(s,1H),2.96(dd,1H,J=6.8,17.5 Hz),2.86(ddd,1H,J=7.0,10.9,17.1 Hz),2.74(s,3H),2.60(qd,1H,J=6.7,13.1 Hz),2.15(m,2H),1.82(m,1H),1.43(s,3H),1.33(d,3H,J=6.7 Hz)；m/z 268[M+H]+。
化合物198：化合物129(330 mg，1.24 mmol)、乙醯胺鹽酸鹽(1.94 g，12.4 mmol)及哌啶(0.74 ml，7.5 mmol)於i-PrOH(10 mL)中之溶液在85℃下加熱4天，接著濃縮。殘餘物溶解於CHCl3中，用10% NH4OH(水溶液)及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中20% EtOAc)純化，得到呈固體狀之198(260 mg，60%)。m/z 351[M+H]+。
化合物199：化合物198(260 mg，0.74 mmol)溶解於甲醇中，且添加3 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物，用10% NH4OH(水溶液)稀釋，且用CHCl3萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈白色固體狀之化合物199(217 mg，95%)。m/z 307[M+H]+。
化合物200：化合物199(217 mg，0.71 mmol)溶解於苯(20 mL)中，接著添加甲酸乙酯(1.25 mL)及30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著濃縮。混合物用KH2PO4(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物200(216 mg，91%)。m/z 335[M+H]+。
化合物201：鹽酸羥胺及200(216 mg，0.65 mmol)於乙醇中之混合物在50℃下攪拌4小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物200(190 mg，89%)。m/z 332[M+H]+。
化合物202：化合物201(190 mg，0.57 mmol)溶於甲醇中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物且用EtOAc稀釋，接著用飽和KH2PO4及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物201(228 mg，定量)。m/z 332[M+H]+。
化合物TX63569：化合物202(228 mg，0.57 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約1小時)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物且用EtOAc稀釋，接著用飽和KH2PO4及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中50% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物TX63569(68 mg，36%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 9.01(s,1H),8.62(s,1H),8.49(m,2H),7.55(m,3H),3.04(dd,1H,J=6.5,17.8 Hz),2.94(ddd,1H,J=7.3,11.3,17.8 Hz),2.64(qd,1H,J=6.7,12.7 Hz),2.22(m,2H),1.88(m,1H),1.51(s,3H),1.37(d,3H,J=6.7 Hz)；m/z 330[M+H]+。
化合物203：化合物25(0.297 g，1.18 mmol)溶解於DCM(50 mL)中且添加MgBr-Et2O(0.776 g，3.0 mmol)，接著添加i-Pr2NEt(0.42 mL，2.3 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌約40分鐘，在此期間反應物逐漸變成橙色。逐滴添加含苯甲醯氯(0.347 g，2.44 mmol)之DCM(3 mL)且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應用飽和NaHCO3水溶液(10 mL)淬滅，分離各層，且有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成微紅色油狀物。藉由質譜分析，存在產物，MS: m/z[M+H]+357.0。此粗物質直接用於下一步。殘餘物溶解於EtOH(16 mL)中，且氮氣鼓泡穿過溶液5分鐘。苯肼(0.5 mL，5.08 mmol)藉由注射器添加且密封小瓶在攪拌下加熱至80℃，隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物濃縮至乾，溶解於EtOAc(80 mL)中，用飽和KH2PO4水溶液(15 mL)及飽和NaHCO3水溶液(15 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成紅色油狀物。藉由質譜分析，存在產物，MS: m/z [M+H]+ 429.1。此物質直接用於下一步。粗縮酮混合物溶解於MeOH(20 mL)中且添加1 N HCl(4 mL)。反應物在室溫下攪拌隔夜，接著濃縮且殘餘物分配於EtOAc與飽和NaHCO3水溶液(20 mL)之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成紅色油狀物/固體。使用20%己烷/EtOAc，對該油狀物/固體連續進行矽膠層析三次(230-400目，26 g)，得到極性較大之異構體(203，94.4 mg)，以及少量極性較小之雜質。MS: m/z[M+H]+ 385.1。
化合物204：化合物203(91 mg，0.237 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到化合物204(90 mg)。m/z[M+H]+ 413.1。
化合物205：0.1 N鹽酸羥胺溶液(水溶液)添加至化合物203(90 mg，0.22 mmol)中。添加EtOH/H2O之9:1混合物，且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於EtOAc中，接著經MgSO4乾燥並濃縮。使用20%己烷/EtOAc，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，10 g)，得到呈微黃色玻璃狀之化合物205(22.8 mg)。m/z[M+H]+ 410.1。
化合物206：化合物205(22.8 mg，0.054 mmol)溶於3:1 MeOH/THF混合物中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。反應混合物在55℃下攪拌6小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應藉由添加飽和KH2PO4淬滅，且濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，50% EtOAc/己烷)純化，得到呈灰白色泡沫狀之化合物206(22 mg)。此物質直接用於下一步。
化合物TX63605：化合物206(22 mg，0.038 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約30分鐘)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。使用3:1己烷/EtOAc，對粗殘餘物進行矽膠層析兩次，接著藉由製備型薄層層析，使用3:1己烷/EtOAc純化，得到呈玻璃狀之TX63605(4.5 mg)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 7.73-7.76(m,2H),7.36-7.60(m,9H),3.00-3.08(m,1H),2.85-2.95(m,1H),2.41-2.44(m,1H),1.92-2.10(m,2H),1.62(s,3H),1.33(s,3H),1.26(s,3H)；m/z[M+H]+ 408.1。
化合物208：化合物207(4.0 g，19 mmol)溶解於t-BuOH中，且添加KOt-Bu於t-BuOH中之溶液。混合物在室溫下攪拌20分鐘且添加碘代甲烷。反應混合物在室溫下攪拌45分鐘，用飽和NH4Cl(水溶液)淬滅，並濃縮。混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中10% EtOAc)純化，得到呈淺黃色液體狀之化合物208(2.5 g，55%)：m/z 177(M-CH3OCH2OH)。
化合物209：在N2下化合物208(2.5 g，10 mmol)溶解於EtOAc中且添加10% Pd/C。燒瓶用H2嚴格淨化且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物過濾並濃縮，得到呈固體狀之化合物209(2.5 g，99%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 4.70(d,1H,J=7 Hz),4.61(d,1H,J=7 Hz),3.65(t,1H,J=6 Hz),3.38(s,3H),2.58(td,1H,J=7,17 Hz),2.25(td,1H,J=7,17 Hz),1.91(m,3H),1.77(m,2H),1.53(m,1H),1.23(s,6H),1.10(m,1H),1.01(s,3H)。
化合物210：化合物209(2.5 g，10 mmol)、乙二醇及對甲苯磺酸水合物於甲苯中之混合物加熱至回流，保持3小時，共沸蒸餾移除水。反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物溶解於CH2Cl2中且添加PDC(1.5當量)。反應混合物在室溫下攪拌22小時。反應混合物經矽藻土(用CH2Cl2溶離)過濾並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中10% EtOAc)純化，得到呈無色油狀之化合物210(1.8 g，73%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 3.90(m,4H),2.33(m,1H),2.10(m,2H),1.94(m,1H),1.85(m,1H),1.72(m,2H),1.49(m,1H),1.26(m,1H),1.25(s,3H),1.20(s,3H),0.88(s,3H)。
化合物211：化合物210(0.81 g，3.4 mmol)溶解於甲酸乙酯(8.2 mL)中，冷卻至0℃，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液，9.6 mL)。混合物升溫至室溫且攪拌1小時。反應混合物用t-BuOMe稀釋，冷卻至0℃，且用濃鹽酸(4.25 mL)淬滅。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈黏性油狀之化合物211(0.92 g，定量)。m/z 267[M+H]+。
化合物212：211(0.90 g，3.4 mmol)及甲肼(0.20 g，4.4 mmol)於乙醇(20 mL)中之混合物加熱至65℃，保持4小時。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中50%至75% EtOAc)純化，得到呈黏性油狀之212(0.25 g，27%)。m/z 277[M+H]+。
化合物213：化合物212(0.25 g，0.91 mmol)溶解於THF中，且添加1 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌24小時。反應混合物用飽和NaHCO3(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物213(0.19 g，90%)。m/z 233[M+H]+。
化合物214：化合物213(0.27 g，1.2 mmol)於THF中之溶液添加至LDA(2.5當量)於THF中之-78℃溶液中。反應物在-78℃下攪拌30分鐘，接著添加TsCN(1.3當量)於THF中之溶液。反應物在-78℃下再攪拌30分鐘，接著用飽和NH4Cl(水溶液)淬滅且升溫至室溫。反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，CH2Cl2中50% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物214(0.24 g，80%)。m/z 258[M+H]+。
化合物TX63436：化合物214(90 mg，0.35 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌1小時，接著升溫至室溫且攪拌1小時。接著添加吡啶，且反應物在60℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用乙酸乙酯萃取且用1 N HCl(水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物自EtOAc中再結晶，得到呈結晶固體狀之TX63436(41 mg，46%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 7.24(s,1H),7.15(s,1H),3.91(s,3H),2.95(br t,1H,J=10 Hz),2.82(dd,1H,J=8,15 Hz),2.18(dd,1H,J=10,15 Hz),1.81(s,3H),1.39(s,3H),1.24(s,3H)；m/z 256[M+H]+。
化合物216：在N2下化合物215(2.8 g，9.5 mmol)溶解於THF(75 mL)中且添加10% Pd/C(0.25 g)。反應物冷卻至0℃且燒瓶用H2嚴格淨化。反應物在0℃下攪拌8小時，接著在室溫下攪拌隔夜。燒瓶再次冷卻至0℃且添加另外一部分10% Pd/C(0.20 g)。燒瓶用H2嚴格淨化且反應物在0℃下攪拌8小時，接著在室溫下攪拌3天。反應混合物過濾並濃縮。殘餘物溶解於MeOH(50 mL)中且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液，0.5 mL)。反應物在室溫下攪拌隔夜，接著濃縮。混合物用飽和NH4Cl(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中3%至5% EtOAc)純化，得到呈油狀之化合物216(1.18 g，42%)。m/z 297[M+H]+。
化合物217：化合物216(0.95 g，3.2 mmol)、乙二醇及對甲苯磺酸水合物於甲苯中之混合物加熱至回流，保持3小時，共沸蒸餾移除水。反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3(水溶液)稀釋，且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈油狀之化合物217(1.09 g，定量)。m/z 342[M+H]+。
化合物218：化合物217(1.33 g，3.91 mmol)溶解於THF中，且添加TBAF水合物(1.1當量)。反應物在室溫下攪拌3天，8及24小時後添加另外部分之TBAF水合物(0.55當量)。反應混合物用飽和NaHCO3(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中40% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物218(0.83 g，94%)。m/z 227[M+H]+。
化合物219：化合物218(0.83 g，3.67 mmol)溶解於CH2Cl2中且添加PDC(1.5當量)。反應混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物經矽藻土(用CH2Cl2溶離)過濾並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中10% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物219(0.82 g，定量)。m/z 225[M+H]+。
化合物220：化合物219(0.80 g，3.6 mmol)溶解於甲酸乙酯中，冷卻至0℃，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物升溫至室溫且攪拌2小時。反應混合物用飽和NH4Cl(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物220(0.90 g，定量)。m/z 253[M+H]+。
化合物221：220(0.70 g，2.8 mmol)及甲肼(0.32 g，6.9 mmol)於乙醇(13 mL)中之混合物加熱至65℃，隔夜。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中80%至100% EtOAc)純化，得到灰白色固體。殘餘物溶解於THF中，且添加1 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌3天。反應混合物用飽和NaHCO3(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物221(0.50 g，83%)。m/z 219[M+H]+。
化合物222：化合物221(225 mg，1.03 mmol)溶解於甲酸乙酯中，冷卻至0℃，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物升溫至室溫且攪拌2小時。反應混合物用飽和KH2PO4(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物222(0.28 g，定量)。m/z 247[M+H]+。
化合物223：化合物222(0.28 g，1.03 mmol)溶解於乙醇/水之9/1混合物中，且添加鹽酸羥胺。反應混合物在60℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用飽和NaHCO3(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物223(0.26 g，定量)。m/z 244[M+H]+。
化合物224：化合物223(0.25 g，1.03 mmol)溶於1/1甲醇/THF混合物中，添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在50℃下攪拌6小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應物藉由添加飽和KH2PO4淬滅且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物224(0.15 g，60%)。m/z 244[M+H]+。
化合物TX63533：化合物224(150 mg，0.62 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌1小時，接著升溫至室溫且攪拌1小時。接著添加吡啶，接著反應混合物在60℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc稀釋且用1 N HCl(水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。合併之水性部分用CHCl3萃取，其經MgSO4乾燥並濃縮。合併之粗產物藉由連續管柱層析，首先(矽膠，CH2Cl2中50% EtOAc)，接著(矽膠，CH2Cl2中2% MeOH)純化，得到呈固體狀之TX63533(30 mg，20%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.28(s,1H),7.24(s,1H),3.97(s,3H),2.95(ddd,1H,J=6.2,10.8,13.9 Hz),2.86(qd,1H,J=6.5,13.7 Hz),2.73(dd,1H,J=6.1,13.9 Hz),2.46(dd,1H,J=10.8,13.9 Hz),1.36(s,3H),1.33(d,3H,J=6.6 Hz)；m/z 242[M+H]+。
化合物225：化合物216(0.61 g，2.1 mmol)溶解於MeCN中，接著添加六甲基二矽氮烷(10當量)及NaI(5當量)且混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加氯三甲基矽烷(5當量)且溶液在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用飽和NH4Cl(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。殘餘物溶解於EtOAc中，經短的二氧化矽墊(用EtOAc溶離)過濾，並濃縮。殘餘物溶解於MeCN中，添加Pd(OAc)2(2當量)，且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物經短的二氧化矽墊(用EtOAc溶離)過濾，用飽和NaHCO3(水溶液)及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中10% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之化合物225(0.48 g，79%)。m/z 295[M+H]+。
化合物226：化合物225(0.47 g，1.6 mmol)於THF中之溶液添加至KHMDS(2當量)於THF中之0℃溶液中。溶液在0℃下攪拌30分鐘，接著添加碘代甲烷(4當量)。反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，用飽和NH4Cl(水溶液)淬滅，且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中5%至10% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之化合物226(0.40 g，81%)。m/z 309[M+H]+。
化合物227：在N2下化合物226(0.39 g，1.3 mmol)溶解於THF中且添加10% Pd/C。燒瓶用H2嚴格淨化且在室溫下攪拌3小時。反應混合物過濾並濃縮，得到呈油狀之化合物227(0.39 g，99%)。m/z 311[M+H]+。
化合物228：化合物227(0.39 g，1.3 mmol)溶解於CH2Cl2(2 ml)中，接著添加甲基乙基二氧戊環(3 ml)、乙二醇(1滴)及對甲苯磺酸(催化量)。溶液在室溫下攪拌2天，用飽和NaHCO3(水溶液)淬滅，且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈油狀之化合物228(0.44 g，99%)。m/z 355[M+H]+。
化合物229：化合物228(0.44 g，1.3 mmol)溶解於THF中，且添加TBAF於THF(1.0 M，2 ml)中之溶液。反應物在室溫下攪拌4天，24及48小時後添加部分TBAF水合物(0.65當量)。反應混合物用飽和NaHCO3(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中40% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物229(0.27 g，89%)。m/z 241[M+H]+。
化合物230：化合物229(0.27 g，1.1 mmol)溶解於CH2Cl2中且添加PDC(1.5當量)。反應混合物在室溫下攪拌12小時。反應混合物經矽藻土(用CH2Cl2溶離)過濾並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中20% EtOAc)純化，得到呈固體狀之化合物230(0.24 g，90%)。m/z 239[M+H]+。
化合物231：化合物230(0.23 g，0.97 mmol)溶解於甲酸乙酯中，冷卻至0℃，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物升溫至室溫且攪拌2小時。反應混合物用飽和NH4Cl(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物231(0.29 g，定量)。m/z 267[M+H]+。
化合物232：231(0.29 g，0.97 mmol)及甲肼(90 mg，2.0 mmol)於乙醇(0.5 mL)中之混合物加熱至65℃，隔夜。濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中75%EtOAc)純化，得到白色固體。殘餘物溶解於THF中，且添加1 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌2天。反應混合物用飽和NaHCO3(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物232(0.17 g，76%)。m/z 233[M+H]+。
化合物233：化合物232(0.17 g，0.73 mmol)溶解於甲酸乙酯中，冷卻至0℃，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物升溫至室溫且攪拌2小時。反應混合物用飽和KH2PO4(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之化合物233(0.19 g，96%)。m/z 261[M+H]+。
化合物234：化合物233(0.19 g，0.73 mmol)溶解於乙醇/水之8/1混合物中，且添加鹽酸羥胺。反應混合物在60℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物用飽和NaHCO3(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈淺黃色固體狀之化合物234(0.17 g，91%)。m/z 258[M+H]+。
化合物235：化合物234(0.17 g，0.66 mmol)溶於1/1甲醇/THF混合物中，添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在50℃下攪拌6小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應物藉由添加飽和KH2PO4淬滅且用EtOAc萃取，接著用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，CH2Cl2中50% EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之化合物235(0.12 g，71%)。m/z 258[M+H]+。
化合物TX63559：化合物235(0.12 g，0.47 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌1小時，接著升溫至室溫並攪拌1小時。接著添加吡啶，接著反應混合物在60℃下攪拌5小時。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，CH2Cl2中50% EtOAc)純化，得到呈固體狀之TX63559(85 mg，71%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.29(s,1H),7.25(s,1H),3.95(s,3H),3.11(dd,1H,J=6.3,11.3 Hz),2.67(dd,1H,J=6.3,13.8 Hz),2.60(dd,1H,J=11.4,13.6 Hz),1.40(s,6H),1.32(s,3H)；m/z 256[M+H]+。
化合物236：向68(260 mg，0.70 mmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液中添加Et3N(0.5 mL)及CuI(6.7 mg，0.035 mmol)。氮氣鼓泡穿過混合物15分鐘。添加TMS-乙炔(207 mg，2.11 mmol)及(Ph3P)2PdCl2(14.8 mg，0.021 mmol)，且混合物在密封容器中在80℃下加熱隔夜。混合物冷卻並濃縮。進行急驟層析(20% EtOAc/DCM)，得到9 mg(3%)呈白色固體狀之236。MS(APCI): m/z 387.1[M+H]+。
化合物237：化合物236(30 mg，0.077 mmol)溶解於THF(3 mL)中且添加1 M HCl(0.5 mL)。溶液攪拌3天，接著用飽和NaHCO3(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物經MgSO4乾燥並濃縮，得到26 mg(98%)呈油狀之237。MS(APCI): m/z 343[M+H]+。
化合物238：237(26 mg，0.076 mmol)於甲酸乙酯(3 mL)中之溶液在冰浴中冷卻。逐滴添加NaOMe(0.2 g，MeOH中30 wt%)，且溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。混合物藉由添加飽和KH2PO4水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到26 mg(>100%)呈油狀之238。MS(APCI): m/z 299[M+H]+。
化合物239：化合物238(0.076 mmol)溶解於EtOH(3 mL)及水(0.5 mL)中。添加鹽酸羥胺(5.8 mg，0.084 mmol)且反應物在60℃下加熱隔夜。溶液冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(10 mL)稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到27 mg(>100%)呈棕褐色固體狀之239。MS(APCI): m/z 296[M+H]+。
化合物240：化合物239(0.076 mmol)溶解於THF(3 mL)中且添加MeOH(1 mL)及NaOMe(0.1 g，MeOH中30 wt%)。溶液在50℃下加熱4小時，接著冷卻至室溫。添加飽和KH2PO4水溶液(10 mL)，且混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。進行急驟層析(1:4 EtOAc/DCM)，得到11 mg(50%)呈白色固體狀之240。MS(APCI): m/z 296[M+H]+。
化合物TX63651：化合物240(11 mg，0.037 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且在冰浴中冷卻。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(6.4 mg，0.022 mmol)且溶液在0℃下攪拌3小時。添加吡啶(0.05 mL)且溶液在60℃下加熱隔夜。冷卻後，溶液真空濃縮成棕色油狀物。進行急驟層析(25% EtOAc/己烷)，得到6 mg(55%)呈白色固體狀之TX63651。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.45(s,1H),3.91(s,3H),3.63(s,1H),2.85-2.78(dd,1H,J=5.9,11.5,5.6 Hz),2.61-2.52(m,1H),2.18-2.13(dd,1H,J=1.9,10.26,1.9),1.99-1.93(m,1H),1.92-180(m,1H),1.48(s,3H),1.30(s,3H),1.24(s,3H)；MS(APCI): m/z 294[M+H]+。
化合物241：化合物68(305 mg，0.826 mmol)溶於DMAc(5 mL)中。向此溶液中添加Zn(CN)2(65 mg，0.56 mmol)、dppf(95 mg，0.17 mmol)及Na2CO3(90 mg，0.83 mmol)。氮氣鼓泡穿過混合物10分鐘。添加Pd(OAc)2(20 mg，0.09 mmol)且氮氣鼓泡10分鐘。懸浮液加熱至120℃，保持16小時。反應混合物用25 mL水淬滅且用乙醚(2×50 mL)萃取。有機萃取物濃縮，在矽膠管柱上，用5-20% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之241(0.21 g，80%產率)。MS(APCI):[M+H]+ 316。
化合物242：241(145 mg，0.46 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液用3 N HCl(aq)(1.5 mL)處理，在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，用EtOAc(2×25 mL)及飽和NaHCO3(aq)(15 mL)萃取。有機層經MgSO4乾燥，濃縮，得到呈泡沫狀之242(120 mg，96%)。MS(APCI):[M+H]+ 272。
化合物243：在室溫下向242(120 mg，0.44 mmol)於5 mL HCOOEt中之溶液中逐滴添加含30% NaOMe之MeOH(0.5 g，6當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，傾倒至水中且用飽和KH2PO4水溶液酸化。混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到243(130 mg，100%產率)。MS(APCI):[M+H]+ 300。
化合物244：向243(130 mg，0.44 mmol)於5 mL EtOH中之溶液中添加NH2OH鹽酸鹽(62 mg，2當量)，且混合物在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到244(130 mg，100%)。MS(APCI):[M+H]+ 297。
化合物245及246：向244(130 mg，0.44 mmol)於2 mL THF及1 mL MeOH中之溶液中添加30% NaOMe(0.66 g，8當量)，且溶液在50℃下加熱6小時。真空濃縮後，殘餘物與KH2PO4(飽和，15 mL)混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到245與246之混合物(130 mg，100%產率)。MS(APCI):297[M+H]+及315。
TX63613及TX63619：在0℃下向245及246(130 mg，0.44 mmol)於2 mL DMF中之混合物中添加DBDMH(72 mg，0.55當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(1 g，30當量)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用10-100% EtOAc/己烷溶離來純化，收集呈灰白色固體狀之第一極性較小之二甲腈TX63613(50 mg，39%產率)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.36(s,1H),3.98(s,3H),2.90(dd,1H,J=15,5 Hz),2.64(ddd,1H,J=15,10,5 Hz),2.12(d,1H,J=10 Hz),1.98(dd,1H,J=15,5 Hz),1.86(ddd,1H,J=25,15,5 Hz),1.45(s,3H),1.28(s,3H),1.22(s,3H)；MS(APCI):[M+H]+295；接著呈灰白色固體狀之第二極性較大之甲醯胺TX63619(10 mg，8%產率)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.46(s,1H),7.45(s,1H),7.26(s,1H),3.93(s,3H),2.85(dd,1H,J=15,5 Hz),2.62-2.66(m,1H),2.15(d,1H,J=10 Hz),1.89-1.92(m,1H),1.71-1.84(m,1H),1.41(s,3H),1.25(s,3H),1.10(s,3H)；MS(APCI):[M+H]+ 313。
化合物247：化合物241(110 mg，0.34 mmol)添加至10 mL經HCl飽和之MeOH中且混合物在密封瓶中在60℃下加熱16小時。濃縮反應混合物，且用K2CO3(濃，25 mL)淬滅，並用EtOAc(2×25 mL)萃取。萃取物經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈白色固體狀之247(105 mg，100%產率)。MS(APCI): m/z[M+H]+ 305。
化合物248：在室溫下向247(105 mg，0.36 mmol)於5 mL HCOOEt中之溶液中逐滴添加含30% NaOMe之MeOH(0.2 g，3當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，傾倒至水中且用飽和KH2PO4水溶液酸化。混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到247(110 mg，88%產率)。MS(APCI): m/z[M+H]+ 347。
化合物249：向248(110 mg，0.32 mmol)於5 mL EtOH中之溶液中添加NH2OH鹽酸鹽(50 mg，2當量)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到249(110 mg，100%)。MS(APCI): m/z[M+H]+ 344。
化合物250及251：向248(110 mg，0.32 mmol)於2 mL THF及1 mL MeOH中之溶液中添加NaOEt(40 mg Na金屬於1 mL EtOH中，5當量)，且溶液在50℃下加熱6小時。真空濃縮後，殘餘物與KH2PO4(飽和，15 mL)混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到250與251之混合物(110 mg，100%產率)。MS(APCI): m/z[M+H]+ 316及344。
化合物TX63630及TX63631：在0℃下向250及251(110 mg，0.32 mmol)於2 mL DMF中之混合物中添加DBDMH(51 mg，0.55當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(1 g，40當量)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用10-100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之極性較小之乙酯TX63630(40 mg，37%產率)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.48(s,1H),4.40-4.34(q,2H,J=7.1,7.2,7.1 Hz),4.15(s,3H),3.10-3.00(dd,1H,J=5.3,12.32,5.3 Hz),2.75-2.63(m,1H),2.18-2.12(dd,1H,J=1.7,10.49,1.8),2.01-1.93(dd,1H,J=6.91,6.44,1.93),1.92-1.81(m,1H),1.48(s,3H),1.44-1.37(t,3H,J=7.13,7.08),1.31(s,3H),1.25(s,3H)；MS(APCI): m/z[M+H]+ 342。且分離出呈灰白色固體狀之極性較大之酸TX63631(13 mg,13%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 13.40(s,1H),8.47(s,1H),4.05(s,3H),2.92(dd,1H,J=5.6,11.8,5.6 Hz),2.63-2.54(m,1H),2.19-2.13(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.88-1.75(m,1H),1.42(s,3H),1.22(s,3H),1.13(s,3H)；MS(APCI): m/z[M+H]+ 314。
化合物252：向241(160 mg，0.51 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加三甲基矽烷基疊氮化物(0.13 mL，1.01 mmol)，接著添加氧化二丁基錫(13 mg，0.051 mmol)。混合物在110℃油浴中加熱隔夜。溶液冷卻且轉移至厚壁容器中。添加另外部分之三甲基矽烷基疊氮化物(0.13 mL)及氧化二丁基錫(13 mg)且溶液在130℃油浴中加熱隔夜。冷卻後，添加MeOH(5 mL)且溶液濃縮並真空乾燥，得到0.26 g呈橙色固體狀之粗252，MS(APCI): m/z 359.1[M+H]+。
化合物253a：化合物252溶解於DMF(5 mL)中，且添加碳酸鉀(0.35 g，2.55 mmol)，接著添加碘代甲烷(0.16 mL，2.55 mmol)。混合物攪拌隔夜，添加水(20 mL)且混合物用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥。進行急驟層析(50% EtOAc/己烷)，得到112 mg(59%)呈白色固體狀之253a。MS(APCI): m/z 373.1[M+H]+。
化合物254a：化合物253a(108 mg，0.29 mmol)溶解於THF(4 mL)中且添加1 M HCl(1 mL)。溶液攪拌3天，用飽和NaHCO3(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到95 mg(100%)呈白色固體狀之254a。MS(APCI): m/z 329.0[M+H]+。
化合物255a：254a(95 mg，0.29 mmol)於甲酸乙酯(4 mL)中之溶液在冰浴中冷卻。逐滴添加NaOMe(0.5 g，MeOH中30 wt%)，且溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。混合物藉由添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到100 mg(97%)呈白色固體狀之254a。MS(APCI): m/z 357.0[M+H]+。
化合物256a：化合物255a(100 mg，0.28 mmol)溶解於EtOH(2 mL)、THF(2 mL)及水(0.5 mL)中。添加鹽酸羥胺(21 mg，0.31 mmol)且反應物在室溫下攪拌30分鐘，接著在50℃下加熱隔夜。溶液冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到97 mg(98%)呈白色固體狀之256a。MS(APCI): m/z 354.0[M+H]+。
化合物257a：化合物256a(97 mg，0.27 mmol)溶解於THF(3 mL)中且添加MeOH(1 mL)及NaOMe(0.5 g，MeOH中30 wt%)。溶液在50℃下加熱4小時，接著冷卻至室溫且攪拌隔夜。添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)，且混合物用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。進行急驟層析(1:3 EtOAc/DCM)，得到86 mg(89%)呈白色固體狀之257a。MS(APCI): m/z 354.0[M+H]+。
化合物TX63665：化合物256a(86 mg，0.24 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且在冰浴中冷卻。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(42 mg，0.15 mmol)且溶液在0℃下攪拌2小時。添加吡啶(0.3 mL)且溶液在60℃下加熱5小時。冷卻後，溶液濃縮並真空乾燥成淡棕色固體。進行急驟層析(15% EtOAc/DCM)，得到64 mg(74%)呈白色固體狀之TX63665。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.53(s,1H),4.46(s,3H),4.24(s,3H),3.15(dd,1H,J=6.1,17.1 Hz),2.78(m,1H),2.24(m,1H),1.87-2.05(m,2H),1.55(s,3H),1.32(s,3H),1.27(s,3H)；MS(APCI): m/z 352.0[M+H]+。
化合物253b：化合物252(0.41 mmol)溶解於DMF(3 mL)中，且添加K2CO3(0.28 g，2.06 mmol)，接著添加苯甲基溴(0.1 mL，0.82 mmol)。混合物攪拌隔夜，添加水(20 mL)且混合物用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥。進行急驟層析(30-50% EtOAc/己烷)，得到47 mg(26%)呈白色泡沫狀之253b。MS(APCI): m/z 449.3[M+H]+。
化合物254b：化合物253b(44 mg，0.098 mmol)溶解於THF(3 mL)中且添加1 M HCl(0.5 mL)。溶液攪拌2天，用飽和NaHCO3(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到40 mg(100%)呈白色固體狀之254b。MS(APCI): m/z 405.3[M+H]+。
化合物255b：254b(95 mg，0.23 mmol)於THF(3 mL)及甲酸乙酯(1 mL)中之溶液在冰浴中冷卻。逐滴添加NaOMe(0.4 g，MeOH中30 wt%)，且溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。混合物在冰浴中冷卻且藉由添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)淬滅並用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到105 mg(>100%)呈白色泡沫狀之255b。MS(APCI): m/z 433.1[M+H]+。
化合物256b：化合物255b(0.23 mmol)溶解於EtOH(1 mL)、THF(3 mL)及水(0.5 mL)中。添加鹽酸羥胺(19 mg，0.28 mmol)且反應物在50℃下加熱4小時，接著冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到100 mg(100%)呈白色固體狀之256b。MS(APCI): m/z 430.2[M+H]+。
化合物257b：化合物256b(100 mg，0.23 mmol)懸浮於3:1 THF/MeOH(4 mL)中且添加NaOMe(0.4 g，MeOH中30 wt%)。溶液在50℃下加熱4小時，接著冷卻並濃縮。添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)，且混合物用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到70 mg(70%)呈白色泡沫狀之257b。MS(APCI): m/z 430.2[M+H]+。
化合物TX63729：化合物257b(70 mg，0.16 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且在冰浴中冷卻。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(28 mg，0.098 mmol)且溶液在0℃下攪拌90分鐘。添加吡啶(0.3 mL)且溶液在60℃下加熱3小時。冷卻後，溶液濃縮並真空乾燥成淡棕色固體。進行急驟層析(5%EtOAc/DCM)，得到55 mg(79%)呈淡黃色固體狀之TX63729。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.47(s,1H),7.38(m,5H),5.81(s,2H),4.18(s,3H),3.08(ddd,1H,J=1.6,6.0,17.1 Hz),2.73(ddd,1H,J=7.1,11.7,18.7,Hz),2.18(dd,1H,J=2.1,12.1 Hz),1.81-1.99(m,2H),1.48(s,3H),1.27(s,3H),1.22(s,3H)；MS(APCI): m/z 428.2[M+H]+。
化合物253c：粗252(0.41 mmol)溶解於DMF(3 mL)中，且添加K2CO3(0.28 g，2.05 mmol)，接著添加異丙基碘(0.2 mL，2.05 mmol)。混合物攪拌隔夜，添加水(20 mL)且混合物用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到0.18 g呈棕色油狀之不純253c。MS(APCI): m/z 401.2[M+H]+。
化合物254c：粗253c(0.18 g)溶解於THF(3 mL)中且添加1 M HCl(0.5 mL)。溶液攪拌5天，用飽和NaHCO3(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到0.15 g粗油狀物。進行急驟層析(30% EtOAc/己烷)，得到111 mg(76%)呈無色油狀之254c。MS(APCI): m/z 357.2[M+H]+。
化合物255c：254c(0.11 g，0.31 mmol)於THF(3 mL)及甲酸乙酯(1 mL)中之溶液在冰浴中冷卻。逐滴添加NaOMe(0.5 g，MeOH中30 wt%)，且溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。混合物在冰浴中冷卻且藉由添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)淬滅並用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到113 mg(95%)呈白色泡沫狀之255c。MS(APCI): m/z 385.1[M+H]+。
化合物256c：化合物255c(113 mg，0.29 mmol)溶解於EtOH(1 mL)、THF(2 mL)及水(0.5 mL)中。添加鹽酸羥胺(25 mg，0.35 mmol)且反應物在50℃下加熱3小時，接著冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到111 mg(99%)呈白色固體狀之256c。MS(APCI): 382.2[M+H]+。
化合物257c：化合物256c(111 mg，0.29 mmol)懸浮於THF:MeOH(4 mL)中且添加NaOMe(0.5 g，MeOH中30 wt%)。溶液在50℃下加熱4小時，接著冷卻並濃縮。添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)，且混合物用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到112 mg(100%)呈淡黃色泡沫狀之257c。MS(APCI): m/z 382.2[M+H]+。
化合物TX63734：化合物257c(111 mg，0.29 mmol)溶解於DMF(3 mL)中且在冰浴中冷卻。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(50 mg，0.17 mmol)且溶液在0℃下攪拌90分鐘。添加吡啶(0.5 mL)且溶液在60℃下加熱4小時。冷卻後，溶液濃縮並真空乾燥，得到0.18 g淡棕色固體。進行急驟層析(5% EtOAc/DCM)，得到75 mg(68%)呈淡黃色固體狀之TX63734。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.50(s,1H),5.16(七重峰,1H,J=6.7 Hz),4.22(s,3H),3.13(ddd,1H,J=1.3,6.0,17.1 Hz),2.77(ddd,1H,J=7.1,11.7,17.1 Hz),2.22(dd,1H,J=2.2,12.1 Hz),1.94(m,2H),1.71(d,6H,J=6.7 Hz),1.52(s,3H),1.30(s,3H),1.24(s,3H)；MS(APCI): m/z 380.2[M+H]+。
化合物258：化合物241(115 mg，0.36 mmol)懸浮於EtOH(2 mL)中且添加羥胺(70 mg，50%水溶液)。在50℃下加熱隔夜，接著冷卻並濃縮成白色固體，得到258。MS(APCI): m/z 349.1[M+H]+。
化合物259：化合物258(0.36 mmol)懸浮於二噁烷(1 mL)中且添加二甲基乙醯胺二甲縮醛(146 mg，1.09 mmol)於二噁烷(1 mL)中之溶液。混合物在60℃下加熱2小時。混合物冷卻並濃縮成黃色固體。進行急驟層析(20% EtOAc/DCM)，得到130 mg(96%)呈白色固體狀之259。MS(APCI) 373.1[M+H]+。
化合物260：化合物259(125 mg，0.34 mmol)溶解於THF(4 mL)中且添加1 M HCl(1 mL)。溶液攪拌2天，用飽和NaHCO3(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到110 mg(100%)呈白色固體狀之260。MS(APCI): m/z 329.1[M+H]+。
化合物261：260(110 mg，0.33 mmol)於THF(2 mL)及甲酸乙酯(2 mL)中之溶液在冰浴中冷卻。逐滴添加NaOMe(0.6 g，MeOH中30 wt%)，且溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。混合物在冰浴中冷卻且藉由添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)淬滅並用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到120 mg(100%)呈白色固體狀之261。MS(APCI): m/z 357.1[M+H]+。
化合物262：化合物261(119 mg，0.33 mmol)懸浮於EtOH(2 mL)、THF(2 mL)及水(0.5 mL)中。添加鹽酸羥胺(28 mg，0.40 mmol)且反應物在室溫下攪拌30分鐘，接著在50℃下加熱隔夜。溶液冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮。進行急驟層析(15% EtOAc/DCM)，得到90 mg(77%)呈白色固體狀之262。MS(APCI): m/z 354.1[M+H]+。
化合物263：化合物262(90 mg，0.25 mmol)懸浮於THF(3 mL)及MeOH(1 mL)中且添加NaOMe(0.5 g，MeOH中30 wt%)。溶液在50℃下加熱3小時，接著冷卻至室溫並濃縮。添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)，且混合物用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到88 mg(98%)呈淡黃色固體狀之263。MS(APCI): m/z 354.1[M+H]+。
化合物TX63723：化合物263(88 mg，0.25 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且在冰浴中冷卻。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(43 mg，0.15 mmol)且溶液在0℃下攪拌90分鐘。添加吡啶(0.4 mL)且溶液在60℃下加熱4小時。冷卻後，溶液濃縮並真空乾燥成淡棕色固體。進行急驟層析(5%EtOAc/DCM)，得到68 mg(78%)呈淡黃色固體狀之TX63723。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.41(s,1H),4.10(s,3H),3.02(ddd,1H,J=1.3,6.0,17.3 Hz),2.64(m,1H),2.59(s,3H),2.12(dd,1H,J=2.1,12.1 Hz),1.75-1.94(m,2H),1.43(s,3H),1.22(s,3H),1.16(s,3H)；MS(APCI) m/z 352.1[M+H]+。
化合物264：粗252(0.41 mmol)溶解於吡啶(3 mL)中，且添加乙酸酐(0.42 mL，4.44 mmol)。溶液在110℃下加熱3小時，接著冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到0.35 g深棕色油狀物。進行急驟層析(1:1 EtOAc/己烷)，得到225 mg呈白色泡沫狀之不純264。MS(APCI): m/z 373.1[M+H]+。
化合物265：不純264(0.22 g，0.59 mmol)溶解於THF(3 mL)中且添加1 M HCl(0.5 mL)。溶液攪拌2天，用飽和NaHCO3(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到0.20 g粗泡沫狀物。進行急驟層析(1:1 EtOAc/己烷)，得到66 mg(34%)呈白色固體狀之264。MS(APCI): m/z 329.1[M+H]+。
化合物266：265(66 mg，0.20 mmol)於THF(2 mL)及甲酸乙酯(2 mL)中之溶液在冰浴中冷卻。逐滴添加NaOMe(0.36 g，MeOH中30 wt%)，且溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。混合物在冰浴中冷卻，藉由添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)淬滅，且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到71 mg(99%)呈白色固體狀之266。MS(APCI): m/z 357.2[M+H]+。
化合物267：化合物266(71 mg，0.20 mmol)溶解於EtOH(1 mL)、THF(2 mL)及水(0.5 mL)中。添加鹽酸羥胺(17 mg，0.24 mmol)且反應物在50℃下加熱隔夜，接著冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥。進行急驟層析(1:1 EtOAc/DCM)，得到20 mg(28%)呈白色固體狀之267。MS(APCI): m/z 354.2[M+H]+。
化合物268：化合物267(20 mg，0.057 mmol)溶解於1:1 THF/MeOH(2 mL)中且添加NaOMe(0.1 g，MeOH中30 wt%)。溶液在50℃下加熱6小時，接著冷卻並濃縮。添加飽和KH2PO4水溶液(10 mL)，且混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到20 mg(100%)呈米色泡沫狀之268。MS(APCI): m/z 354.1[M+H]+。
化合物TX63735：化合物268(20 mg，0.057 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且在冰浴中冷卻。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(9.7 mg，0.034 mmol)且溶液在0℃下攪拌90分鐘。添加吡啶(0.1 mL)且溶液在60℃下加熱4小時。冷卻後，溶液濃縮並真空乾燥。進行急驟層析(10% EtOAc/DCM)，得到12 mg(60%)呈白色固體狀之TX63735。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.46(s,1H),4.23(s,3H),3.06(ddd,1H,J=1.0,6.0,11.2 Hz),2.75(ddd,1H,J=7.2,11.7,17.1 Hz),2.62(s,3H),2.19(dd,1H,J=2.0,12.1 Hz),1.95(m,2H),1.50(s,3H),1.30(s,3H),1.24(s,3H)；MS(APCI): m/z 352.1[M+H]+。
化合物269：向241(0.47 g，1.49 mmol)於EtOH(6 mL)中之溶液中添加水(3 mL)，接著添加KOH(0.42 g，7.45 mmol)。溶液在室溫下攪拌3天。添加飽和KH2PO4溶液，且混合物用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到0.50 g(100%)呈白色泡沫狀之269。MS(APCI): m/z 334.2[M+H]+。
化合物270：DMA-二甲縮醛(2 mL)添加至269(135 mg，0.40 mmol)中且混合物在80℃下加熱2小時。溶液冷卻並濃縮，得到呈白色固體狀之270。MS(APCI): m/z 403.3[M+H]+。
化 合物271：鹽酸羥胺(36 mg，0.52 mmol)懸浮於二噁烷(1 mL)中且添加Et3N(0.073 mL，0.52 mmol)。混合物進行音波處理若干分鐘。添加270(0.40 mmol)於二噁烷(2 mL)中之溶液，接著添加乙酸(50 mg，0.83 mmol)。混合物在80℃下加熱1小時，接著添加另外鹽酸羥胺(5 mg)，接著添加乙酸(100 mg)。混合物在80℃下加熱3小時，接著冷卻至室溫且攪拌隔夜。混合物用飽和NaHCO3(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到150 mg黏的白色泡沫。進行急驟層析(25% EtOAc/己烷)，得到86 mg(58%)呈白色泡沫狀之271。MS(APCI): m/z 373.2[M+H]+。
化合物272：化合物271(83 mg，0.22 mmol)溶解於THF(2 mL)中且添加1 M HCl(0.5 mL)。溶液攪拌2天，接著用飽和NaHCO3(10 mL)稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到75 mg(100%)呈白色泡沫狀之272。MS(APCI): m/z 329.1[M+H]+。
化合物273：化合物272(73 mg，0.22 mmol)溶解於THF(2 mL)及甲酸乙酯(1 mL)中且在冰浴中冷卻。逐滴添加NaOMe(0.4 g，MeOH中30 wt%)，且溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。混合物在冰浴中冷卻，藉由添加飽和KH2PO4水溶液(10 mL)淬滅，且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到85 mg(>100%)呈淡黃色固體狀之273。MS(APCI): m/z 357.1[M+H]+。
化合物274：化合物273(0.22 mmol)溶解於THF(2 mL)、EtOH(1 mL)及水(0.5 mL)中。添加鹽酸羥胺(23 mg，0.33 mmol)且反應物在50℃下加熱3小時。溶液冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(10 mL)稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到80 mg(>100%)呈淡黃色泡沫狀之274。MS(APCI): m/z 354.1[M+H]+。
化合物275：化合物274(步驟5)(0.22 mmol)溶解於2:1 THF/MeOH(3 mL)中且添加NaOMe(0.4 g，MeOH中30 wt%)。溶液在50℃下加熱3小時，接著冷卻至室溫並濃縮。添加飽和KH2PO4水溶液(10 mL)，且混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到78 mg淡黃色泡沫狀物。進行急驟層析(25% EtOAc/己烷)，得到60 mg(77%)呈白色泡沫狀之275。MS(APCI): m/z 354.2[M+H]+。
化合物TX63760：化合物275(59 mg，0.17 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且在冰浴中冷卻。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(29 mg，0.10 mmol)且溶液在0℃下攪拌90分鐘。添加吡啶(0.3 mL)且溶液在60℃下加熱4小時。冷卻後，溶液濃縮並真空乾燥成淡棕色固體。進行急驟層析(5% EtOAc/DCM)，得到49 mg(84%)呈白色固體狀之TX63760。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.46(s,1H),4.24(s,3H),3.16(dd,1H,J=5.8,17.7 Hz),2.80(ddd,1H,J=7.1,11.6,17.5 Hz),2.48(s,3H),2.19(dd,1H,J=1.7,12.1 Hz),1.95(m,2H),1.50(s,3H),1.30(s,3H),1.24(s,3H)；MS(APCI): m/z 352.2[M+H]+。
化合物276：化合物269(29 mg，0.087 mmol)在DMF-DMA(2 mL)中形成漿狀物且在80℃下加熱隔夜。溶液冷卻並濃縮，得到呈白色固體狀之276。MS(APCI): m/z 389.1[M+H]+。
化合物277：化合物276(0.087 mmol)溶解於二噁烷(1 mL)中且添加HOAc(4滴)，接著添加甲肼(1滴)。溶液在80℃下加熱2小時，接著冷卻並濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物277。MS(APCI): m/z 372.1[M+H]+。
化合物278：化合物277(0.087 mmol)溶解於THF(3 mL)中且添加1 M HCl(0.5 mL)。溶液攪拌隔夜，用飽和NaHCO3(10 mL)稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到28 mg(100%)呈淡黃色油狀之278。MS(APCI): m/z 328.1[M+H]+。
化合物279：含化合物278(28 mg，0.087 mmol)之甲酸乙酯(2 mL)在冰浴中冷卻。逐滴添加NaOMe(0.15 g，MeOH中30 wt%)，且溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。混合物藉由添加飽和KH2PO4水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到30 mg(97%)呈油狀之279。MS(APCI): m/z 356.0[M+H]+。
化合物280：化合物279(30 mg，0.084 mmol)溶解於EtOH(3 mL)及水(0.5 mL)中。添加鹽酸羥胺(9 mg，0.13 mmol)且反應物在60℃下加熱隔夜。溶液冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(10 mL)稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到28 mg(94%)呈棕褐色泡沫狀之280。MS(APCI): m/z 353.0[M+H]+。
化合物281：化合物280(28 mg，0.079 mmol)溶解於4:1 THF/MeOH(2 mL)中且添加NaOMe(0.15 g，MeOH中30 wt%)。溶液在50℃下加熱4小時，接著冷卻至室溫且攪拌隔夜。添加飽和KH2PO4水溶液(10 mL)，且混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。進行急驟層析(2-5% MeOH/CHCl3)，得到22 mg(79%)呈透明玻璃狀之280。MS(APCI): m/z 353.0[M+H]+。
化合物TX63714：化合物281(21 mg，0.060 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且在冰浴中冷卻。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(10.2 mg，0.15 mmol)且溶液在0℃下攪拌2小時。添加吡啶(0.1 mL)且溶液在60℃下加熱6小時。冷卻後，溶液濃縮並真空乾燥成淡棕色固體。進行急驟層析(100% EtOAc)，得到15 mg(71%)呈黏的白色泡沫狀之TX63714。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.45(s,1H),8.04(s,1H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),2.60(m,1H),2.48(ddd,1H,J=6.6,11.4,16.1 Hz),2.21(dd,1H,J=2.0,12.0 Hz),1.78-1.97(m,2H),1.49(s,3H),1.27(s,3H),1.21(s,3H)；MS(APCI): m/z 351.1[M+H]+。
化合物TX63587：化合物TX63445(0.052 g，0.14mmol)、K3PO4(0.086 g，0.40 mmol)、4-苯氧基苯基酸(0.047 g，0.22 mmol)及二甲氧基乙烷(6 mL)混合且混合物用N2噴射3-5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.014 g，0.012 mmol)且反應物再噴射3-5分鐘。小瓶密封且在攪拌下在80℃下加熱隔夜。反應物冷卻並濃縮至乾。使用3:1己烷/EtOAc，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，8 g)，得到呈白色固體狀之TX63587(25.3 mg)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.58(s,1H),7.38(dd,2H,J=7.6,8.1 Hz),7.25(m,2H),7.17(t,1H,J=7.5 Hz),7.07(d,4H,J=7.5 Hz),3.83(s,3H),2.65(dd,1H,J=6.0,16.1 Hz),2.52(m,1H),2.21(d,1H,J=11.9 Hz),1.92(dd,1H,J=6.6,13.4 Hz),1.83(dddd,1H,J=6.0,12.5,12.8,12.8 Hz),1.55(s,3H),1.27(s,3H),1.22(s,3H)；m/z[M+H]+ 438.0。
化合物TX63588：化合物TX63445(0.054 g，0.146 mmol)、K3PO4(0.090 g，0.42 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-酸頻哪醇酯(0.048 g，0.23 mmol)及二甲氧基乙烷(6 mL)混合且混合物用N2噴射3-5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.016 g，0.014 mmol)且反應物再噴射3-5分鐘。小瓶密封且在攪拌下在80℃下加熱隔夜。反應物冷卻且濃縮至乾。使用50-100% EtOAc/己烷，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，10 g)，得到呈白色固體狀之TX63588(11.6 mg)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.47(s,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),3.97(s,3H),3.83(s,3H),2.68(ddd,1H,J=1.1,6.0,15.8 Hz),2.52(dddd,1H,J=6.9,7.9,8.0,11.6 Hz),2.17(dd,1H,J=1.9,12.0 Hz),1.92(dd,1H,J=6.6,13.5 Hz),1.86(m,1H),1.49(s,3H),1.26(s,3H),1.21(s,3H)；m/z[M+H]+ 350.0。
化合物TX63600：化合物TX63445(0.049 g，0.141 mmol)、K3PO4(0.091 g，0.43 mmol)、萘-2-酸(0.042 g，0.28 mmol)及二甲氧基乙烷(7 mL)混合且混合物用N2噴射3-5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.014 g，0.012 mmol)且反應物再噴射3-5分鐘。接著小瓶密封且在攪拌下在80℃下加熱隔夜。反應物冷卻並濃縮至乾。使用3:1己烷/EtOAc，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，10 g)，得到呈灰白色固體狀之TX63600(23.2 mg)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.54(s,1H),7.94(d,1H,J=5 Hz),7.86-7.90(m,2H),7.78(br s,1H),7.54-7.56(m,1H),7.42(br d,1H,J=10 Hz),7.25(s,1H),3.83(s,3H),2.70(dd,1H,J=12.5,5 Hz),2.56-2.63(m,1H),2.25(dd,1H,J=12.5,2.5 Hz),1.85-1.95(m,2H),1.55(s,3H),1.29(s,3H),1.23(s,3H)；m/z[M+H]+396.1。
化合物TX63603：化合物TX63445(0.051 g，0.146 mmol)、K3PO4(0.093 g，0.44 mmol)、萘-1-酸(0.053 g，0.35 mmol)及二甲氧基乙烷(7 mL)混合且混合物用N2噴射3-5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.018 g，0.016 mmol)且反應物再噴射3-5分鐘。接著小瓶密封且在攪拌下在80℃下加熱隔夜。反應物冷卻並濃縮至乾。使用3:1己烷/EtOAc，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，10 g)，得到呈黃色玻璃狀之呈相互轉化滯轉異構體之混合物形式的TX63603(17 mg)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.58(s,1H),7.93-7.96(m,2H),7.35-7.56(m,5H),3.59(s,1.5H),3.58(s,1.5H),2.25-2.48(m,3H),1.85-1.88(m,2H),1.61(s,1.5H),1.58(s,1.5H),1.28(s,1.5H),1.27(s,1.5H),1.23(s,3H)；m/z[M+H]+ 396.1。
化合物TX63625：化合物TX63445(0.053 g，0.152 mmol)、K3PO4(0.088 g，0.42 mmol)、3,5-二甲基異噁唑-4-酸(0.042 g，0.30 mmol)及二甲氧基乙烷(6 mL)混合且氮氣鼓泡穿過攪拌混合物3-5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.014 g，0.013 mmol)且氮氣鼓泡穿過攪拌混合物3-5分鐘。小瓶密封且在攪拌下在80℃下加熱隔夜。反應物冷卻並濃縮至乾。使用3:1己烷/EtOAc，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，8 g)，接著使用3:1己烷/EtOAc進行製備型薄層層析，得到呈固體狀之TX63625(6.6 mg)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.51(s,1H),3.63(s,3H),2.49(m,1H),2.43(m,1H),2.36,2.31(s,s[1.5,1.5]3H),2.25(m,1H),2.20,2.15(s,s[1.5,1.5]3H),2.1(m,2H),1.58(s,3H),1.31(s,3H),1.26(s,3H)；m/z:[M+H]+ 365.0。
化合物TX63637：化合物TX63445(0.049 g，0.141 mmol)、K2CO3(0.061 g，0.44 mmol)、甲基酸(0.037 g，0.64 mmol)及二噁烷(8 mL)混合且混合物用N2噴射1-2分鐘。添加Pd(dppf)Cl2(0.0167 g，0.023 mmol)且反應物再噴射1-2分鐘。小瓶密封且在攪拌下在90℃下加熱隔夜。反應物冷卻並濃縮至乾。使用50%己烷/EtOAc，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，9 g)且使用二氯甲烷/甲基-第三丁基乙醚/MeOH 200/20/1，再次進行矽膠層析(230-400目，4 g)，得到呈白色固體狀之TX63637(20 mg)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.48(s,1H),3.76(s,3H),2.65(dd,1H,J=5.9,15.6 Hz),2.44(m,1H),2.16(s,3H),2.15(m,1H),1.82-1.97(m,2H),1.49(s,3H),1.29(s,3H),1.24(s,3H)；m/z:[M+H]+ 384.0。
化合物282：241(175 mg，0.55 mmol)於THF(5 mL)中之溶液在冰浴中冷卻。添加PhMgBr(1.1 mL，1.0 M THF溶液，1.1 mmol)，且溶液在0℃下攪拌1小時，接著升溫至室溫並攪拌隔夜。添加另外PhMgBr(1.1 mL)，且6小時後，添加另一部分PhMgBr(3.3 mL)。攪拌隔夜後，添加另一部分PhMgBr(3.3 mL)。攪拌隔夜後，溶液在冰浴中冷卻且藉由緩慢添加1 M HCl(5 mL)淬滅。混合物升溫至室溫且攪拌1小時。添加6 M HCl(2 mL)且混合物攪拌隔夜。添加另外THF(5 mL)且混合物攪拌3天。混合物濃縮，用飽和NaHCO3中和，且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到0.40 g油狀物。進行急驟層析(30% EtOAc/己烷)，得到0.21 g白色泡沫，其為282與283之混合物。MS(APCI): m/z 395,351[M+H]+。
化合物283：282與283之混合物(0.21 g)溶解於THF(4 mL)中且添加1 M HCl(1 mL)。溶液攪拌隔夜，接著在40℃下加熱6小時。冷卻後，溶液用飽和NaHCO3(25 mL)中和且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到0.18 g(93%)呈白色泡沫狀之283。MS(APCI): m/z 351.0[M+H]+。
化合物284：283(0.18 g，0.51 mmol)於甲酸乙酯(3 mL)中之溶液在冰浴中冷卻。逐滴添加NaOMe(0.9 g，MeOH中30 wt%)，且溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。混合物在冰浴中冷卻，藉由添加飽和KH2PO4(25 mL)淬滅且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到184 mg(97%)呈白色固體狀之284。MS(APCI): m/z 379.0[M+H]+。
化合物285：化合物284(184 mg，0.49 mmol)溶解於EtOH(2 mL)、THF(5 mL)及水(0.5 mL)中。添加鹽酸羥胺(37 mg，0.53 mmol)且反應物在室溫下攪拌30分鐘，接著在50℃下加熱4小時。添加另外鹽酸羥胺(10 mg)，且繼續加熱隔夜。溶液冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到180 mg(98%)呈白色泡沫狀之285。MS(APCI): m/z 376.0[M+H]+。
化合物286：化合物285(180 mg，0.48 mmol)溶解於5:1 THF/MeOH(6 mL)中且添加NaOMe(0.9 g，MeOH中30 wt%)。溶液在50℃下加熱4小時，接著冷卻至室溫且攪拌隔夜。溶液濃縮，添加飽和KH2PO4水溶液(25 mL)，且混合物用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到0.18 g淡黃色泡沫狀物。進行急驟層析(40% EtOAc/己烷)，得到150 mg(83%)呈白色固體狀之286。MS(APCI): m/z 376.0[M+H]+。
化合物TX63667：化合物286(150 mg，0.40 mmol)溶解於DMF(3 mL)中且在冰浴中冷卻。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(69 mg，0.24 mmol)且溶液在0℃下攪拌2小時。添加吡啶(0.5 mL)且溶液在55℃下加熱5小時。冷卻後，溶液濃縮並真空乾燥成淡棕色固體。進行急驟層析(25%EtOAc/己烷)，得到135 mg(90%)呈白色泡沫狀之TX63667。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.52(s,1H),7.76(m,2H),7.66(m,1H),7.54(m,2H),4.06(s,3H),2.24-2.38(m,2H),2.18(m,1H),1.69-1.83(m,2H),1.51(s,3H),1.27(s,3H),1.22(s,3H)；MS(APCI): m/z 374.1[M+H]+。
化合物287： N-氯代丁二醯亞胺(0.124 g.0.93 mmol)添加至27(0.235 g，0.81 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌混合物中且混合物在室溫下攪拌4天。反應混合物濃縮至乾，且殘餘物溶解於EtOAc(80 mL)中，溶液用NaHCO3水溶液(20 mL)洗滌，有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈玻璃/固體狀之287(347.8 mg)。此物質直接用於下一步。m/z[M+H]+ 325.0,326.9。
化合物288：化合物287(347.8 mg，1.07 mmol)溶解於MeOH中，且添加1 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc(50 mL)萃取且用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到化合物288(198 mg，76%)，m/z:[M+H]+ 280.9,282.8。
化合物289：化合物288(192 mg，0.68 mmol)溶解於MeOH中，且添加1 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc(50 mL)萃取且用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到化合物289(189.8 mg，91%)。m/z[M+H]+ 308.9。
化合物290：化合物289(189.8 mg，0.61 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc萃取且用KH2PO4(水溶液)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。使用3:1己烷/EtOAc，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，12 g)，得到呈白色固體狀之化合物290(92.8 mg，50%)。m/z:[M+H]+ 305.9。
化合物291：化合物290(89 mg，0.29 mmol)溶於3/1 MeOH/THF混合物中，且添加甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)，且反應混合物在55℃下攪拌5小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應藉由添加飽和KH2PO4(水溶液)淬滅，且濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，25% EtOAc/己烷)純化，得到呈玻璃/泡沫狀之化合物291(88.6 mg)。此物質直接用於下一步。
化合物TX63604：化合物291(88.6 mg，0.29 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加二溴二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約30分鐘)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，25% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之化合物TX63604(52.5 mg，60%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.39(s,1H),3.77(s,3H),2.65(dd,1H,J=17.5,7.5 Hz),2.39-2.46(m,1H),2.11(明顯d,1H,J=10 Hz),1.94(dd,1H,J=12.5,7.5 Hz),1.82(ddd,1H,J=25,12.5,5 Hz),1.45(s,3H),1.24(s,3H),1.21(s,3H)；m/z[M+H]+ 303.9。
化合物292：106(173 mg，0.57 mmol)於MeOH中之溶液用3 N HCl溶液處理，在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，用EtOAc(2×25 mL)及飽和NaHCO3溶液(15 mL)萃取。有機層經MgSO4乾燥，濃縮，得到292，其直接用於下一步。
化合物293：化合物292(假定來自前一步驟0.57 mmol)溶解於二噁烷(10 mL)及水(6 mL)中且冷卻至0℃。添加三乙胺(0.7 mL，5 mmol)、DMAP(0.013 g，0.11 mmol)及Boc2O(0.167 g，0.78 mmol)且反應混合物緩慢升溫至室溫。3小時後，添加更多Boc2O(0.48 g，2.2 mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物濃縮至乾且溶解於MeCN中。添加更多催化量之DMAP及Boc2O(0.21 g，1.0 mmol)且混合物升溫至50℃。混合物濃縮至乾。添加EtOAc且不溶物質藉由過濾移除。濾液濃縮且再懸浮於THF(1 mL)中。添加更多Boc2O(0.71 g，3.3 mmol)且混合物加熱至55℃，隔夜，接著在65℃下加熱隔夜。反應混合物濃縮至乾，且使用50% EtOAc/己烷，進行矽膠層析(230-400目，12 g)，得到0.0471 g呈293與雙-Boc產物混合物形式之產物。MS: m/z[M+H]+362.1,462.2。
化合物294：在室溫下向293(47.1 mg，約0.11 mmol)於HCOOEt中之溶液中逐滴添加含30% NaOMe之 MeOH(6當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，傾倒至水中且用飽和KH2PO4水溶液酸化。混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到294(49.8 mg)。MS(APCI):[M+H]+ 390.1。
化合物295：向294(0.0498 g，0.128 mmol)於EtOH中之溶液中添加NH2OH鹽酸鹽(用TEA中和)及對甲苯磺酸吡錠於MeOH中之溶液，且混合物在50℃下加熱4小時。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到呈泡沫狀之295(91 mg)(此總量反映與先前實驗之組合)。m/z[M+H]+ 387.1。
化合物296：向295(0.091 g，0.23 mmol)於THF及MeOH中之溶液中添加30% NaOMe(8當量)，且溶液在50℃下加熱6小時。真空濃縮後，殘餘物與KH2PO4(飽和，15 mL)混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到呈灰白色泡沫狀之296(71 mg，78%)。m/z[M+H]+ 387.1。
化合物TX63594：化合物296(0.071 g，0.18 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加二溴二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌2小時。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，50% EtOAc/己烷)純化，得到化合物TX63594(8.7 mg，12.5%)。1H NMR(500 MHz,d6-DMSO) δ 8.42(s,1H),5.76(s,1H),3.58(s,3H),3.52-3.55(m,1H),2.31-2.36(m,1H),2.11-2.13(m,1H),1.75-1.86(m,2H),1.45(s,9H),1.39(s,3H),1.21(s,3H),1.12(s,3H)；m/z[M+H]+385.1。
化合物TX63642：化合物TX63467(0.021 g，0.082 mmol)溶解於飽和NaHCO3水溶液(0.5 mL)與THF(2.0 mL)之混合物中且在冰浴中冷卻。添加苯甲醯氯於THF中之溶液且反應混合物在0℃下攪拌幾分鐘，此後添加更多苯甲醯氯溶液且反應混合物再攪拌幾分鐘。反應混合物分配於EtOAc(40 mL)與鹽水(2 mL)之間，分離各層，有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成油狀物。使用10:1己烷/EtOAc，對該油狀物進行矽膠層析(230-400目，8 g)。獲得呈透明玻璃狀之化合物TX63642(14 mg)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.44(s,1H),8.12-8.15(m,3H),7.68(m,1H),7.57(m,2H),2.96(dd,1H,J=5.9,16.7 Hz),2.69(m,1H),2.24(dd,1H,J=2.0,12.0 Hz),1.89-2.03(m,2H),1.55(s,3H),1.34(s,3H),1.27(s,3H)；m/z[M+H]+ 360.0,255.9(M-PhCO)。
化合物TX63611：TX63579(17 mg，0.051 mmol)溶解於飽和NaHCO3(水溶液，0.5 mL)與THF(1.5 mL)之混合物中，且混合物冷卻至0℃。添加乙醯氯(1滴，過量)，且反應混合物在0℃下攪拌40分鐘。接著添加更多乙醯氯(2滴，過量)，且反應混合物再攪拌20分鐘。反應混合物用乙酸乙酯(40 mL)萃取且用NaCl(水溶液，10 mL)洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，己烷中25% EtOAc)純化，得到呈透明玻璃狀之TX63611(2.9 mg，15%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.50(s,1H),7.40-7.46(m,3H),7.26-7.30(m,2H),2.82(s,3H),2.64-2.73(m,1H),2.46-2.55(m,1H),2.30-2.34(m,1H),1.82-1.95(m,2H),1.56(s,3H),1.25(s,3H),1.23(s,3H)；m/z 298[M+H]+。
化合物297：25(1.4 g，5.5 mmol)於THF(10 mL)中之溶液添加至碳酸二甲酯(6當量)及NaH(過量)於THF(10 mL)中之回流混合物中。反應物在回流下攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫，用KH2PO4(水溶液)淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈固體狀之化合物297(1.5 g，87%)。m/z 311[M+H]+。
化合物298：297(1 g，3.17 mmol)、甲肼(300 mg，6.5 mmol)及EtOH(15 mL)之混合物在60℃下加熱16小時。移除EtOH，且粗產物用20 mL乙醚處理。沈澱藉由過濾收集，得到呈白色固體狀之298(450 mg，46%產率)。MS: m/z[M+H]+ 307。
化合物299：298(190 mg，1.2 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液用3 N HCl(aq)(2 mL)處理，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，藉由EtOAc(2×25 mL)萃取且用飽和NaHCO3(aq)(20 mL)洗滌。有機層經MgSO4乾燥，並濃縮，得到299(165 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 263。
化合物300：在室溫下向299(165 mg，0.62 mmol)於5 mL HCOOEt中之溶液中逐滴添加含30% NaOMe之MeOH(1.3 g，10當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，傾倒至水中且用KH2PO4酸化。混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到300(180 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 291。
化合物301：向300(180 mg，0.62 mmol)於10 mL EtOH中之溶液中添加NH2OH-HCl(95 mg，2當量)，且混合物在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到呈固體狀之301(178 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 288。
化合物302：向301(178 mg，0.62 mmol)於2:1THF/MeOH(3 mL)中之溶液中逐滴添加30% NaOMe(1.2 g，10當量)，且溶液在50℃下加熱9小時。真空濃縮後，殘餘物與飽和KH2PO4(25 mL)混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，得到呈灰白色固體狀之產物302(175 mg，99%產率)。MS: m/z[M+H]+ 288。
化合物TX63676：在0℃下向302(175 mg，0.61 mmol)於2 mL DMF中之溶液中添加二溴二甲基乙內醯脲(100 mg，0.55當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(1 g)且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用20-55% EtOAc/己烷溶離來純化，收集起始氰基酮與產物氰基烯酮之混合物(35 mg)。此混合物(30 mg)與DDQ(30 mg，0.13 mmol)混合於1 mL苯中，且加熱至回流，保持16小時。所得混合物溶於10 mL EtOAc中且用飽和NaHCO3(2×15 mL)洗滌。濃縮有機層且殘餘物在矽膠管柱上，用20-55% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之TX63676(15 mg，9%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 8.46(s,1H),6.47(s,1H),3.19(s,3H),2.09(m,1H),1.95(m,2H),1.66(m,1H),1.52(s,3H),1.39(m,1H),1.18(s,3H),1.19(s,3H)；MS: m/z[M+H]+ 286。
化合物303a-b：在室溫下向298(670 mg，2.18 mmol)及K2CO3(910 mg，6.55 mmol)於15 mL DMF中之混合物中添加MeI(625 mg，4.4 mmol)。混合物攪拌16小時。反應混合物用100 mL水淬滅且用EtOAc(2×50 mL)萃取。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用10-35% EtOAc/己烷溶離來純化，得到303a-b混合物(450 mg)。MS: m/z[M+H]+321。
化合物304a-b：303a-b(450 mg，1.4 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液用3 N HCl溶液(4 mL)處理，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，藉由EtOAc(2×25 mL)萃取且用飽和NaHCO3溶液(20 mL)洗滌。有機層經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈油狀之304a-b混合物(390 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 277。
化合物305a-b：在室溫下向304a-b(390 mg，1.4 mmol)於6 mL HCOOEt中之溶液中逐滴添加含30% NaOMe之MeOH(1.5 g，6當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著傾倒至水中且用KH2PO4酸化。混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到305a-b混合物(425 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 305。
化合物306a-b：向305a-b(425 mg，1.4 mmol)於10 mL EtOH中之溶液中添加NH2OH鹽酸鹽(195 mg，2當量)，且混合物在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到呈油狀之306a-b混合物(425 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 302。
化合物307a-b：向306a-b(425 mg，1.4 mmol)於1:1 THF/MeOH(4 mL)中之溶液中添加30% NaOMe(2 g，8當量)。溶液在50℃下加熱6小時。真空濃縮後，殘餘物與飽和KH2PO4(25 mL)混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，得到呈油狀之307a-b混合物(425 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 302。
化合物TX63691及TX63692：在0℃下向307a-b(425 mg，1.4 mmol)於3 mL DMF中之溶液中添加二溴二甲基乙內醯脲(222 mg，0.55當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(2 g)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用10-50% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之TX63691。Rf=0.5(己烷/EtOAc 1:3)(25 mg，6%產率)；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.42(s,1H),3.94(s,3H),3.58(s,3H),2.84(ddd,1H,J=1.4,5.9,15.2 Hz),2.59(m,1H),2.11(dd,1H,J=2.4,11.7 Hz),1.75-1.91(m,2H),1.45(s,3H),1.25(s,3H),1.19(s,3H)；MS: m/z[M+H]+ 300。繼續溶離，得到黃色泡沫狀物，Rf=0.25(己烷/EtOAc 1:3)(260 mg，62%產率)，MS: m/z[M+H]+ 302。此物質(260 mg)與DDQ(200 mg，0.88 mmol)混合於10 mL苯中，且加熱至回流，保持16小時。所得混合物溶於25 mL EtOAc中且用飽和NaHCO3(2×25 mL)洗滌。濃縮有機層，且殘餘物在矽膠管柱上，用20-60% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之TX63692(60 mg，15%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.34(s,1H),3.30(s,3H),2.09(m,1H),1.73-1.92(m,3H),1.48(s,3H),1.42(m,1H),1.42(s,3H),1.21(s,6H)；MS: m/z[M+H]+ 300。
化合物308及TX63804：70(0.48 g，1.49 mmol)及IBX(1.67 g，4當量)於DMF(8 mL)中之混合物加熱至65℃，保持6小時。反應混合物用飽和NaHCO3溶液(25 mL)淬滅，且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，且經MgSO4乾燥。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用5-35% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物308，Rf=0.45(己烷/EtOAc 3:2)(286 mg，60%產率)，MS: m/z[M+H]+ 321。亦分離出呈黃色泡沫狀之TX63804，R=0.35(己烷/EtOAc 3:2)(15 mg，3%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.73(d,1H,J=10.4 Hz),7.39-7.51(m,5H),δ 6.08(d,1H,J=9.2 Hz),3.75(s,3H),2.63-2.75(m,2H),δ 2.54(q,1H,J=13.2 Hz),1.53(s,3H),1.20(s,6H)；MS: m/z[M+H]+ 335。
化合物309：向308(286 mg，0.89 mmol)於THF(5 mL)及吡啶(0.22 g，3當量)中之溶液中添加碘(0.46 g，2當量)，且溶液在60℃下加熱16小時。反應混合物用飽和硫代硫酸鈉溶液(25 mL)淬滅，且用EtOAc(2×30 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。真空濃縮後，分離出呈淡色固體狀之309(395 mg，100%)，MS: m/z[M+H]+ 447。
化合物TX63803：309(0.2 g，0.45 mmol)及CuI(0.22 g，2.5當量)於DMF(5 mL)中之混合物加熱至70℃。依序添加FSO2CF2CO2Me(1.3 g，15當量)及HMPA(1.4 g，17當量)，且混合物在70℃下加熱6小時。反應混合物用飽和NH4Cl(25 mL)淬滅且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。真空濃縮後，用5-35% EtOAc/己烷溶離，進行矽膠層析，得到呈白色固體狀之TX63803(110 mg，63%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.31(s,1H),7.47(m,2H),7.41(m,1H),7.32(m,2H),3.80(s,3H),2.66(dd,1H,J=5.9,16.1 Hz),2.54(ddd,1H,J=6.6,11.2,15.9 Hz),2.21(d,1H,J=11.7 Hz),1.86(m,2H),1.51(s,3H),1.25(s,3H),1.24(s,3H)；MS: m/z[M+H]+ 389。
化合物310a-b：化合物26(0.72 g，2.57 mmol)、3-胺基吡唑(0.222 g，2.67 mmol)、對甲苯磺酸水合物(0.025 g，0.12 mmol)及甲苯(70 mL)加熱至回流，採用迪恩-斯托充分水器(Dean-Stark trap)移除水。反應混合物回流隔夜且冷卻並濃縮至乾。殘餘物溶解於EtOAc(80 mL)中，用飽和NaHCO3水溶液(15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成黃色固體。使用3:1己烷/EtOAc，對固體進行矽膠層析(230-400目，16 g)。獲得如下產物：310a(410 mg，49%)-呈白色固體狀之純的非極性異構體。m/z[M+H]+ 328.0。310b(56 mg，6.7%)-呈黃色玻璃狀之純的極性異構體，MS: m/z[M+H]+ 328.0。
化合物311a：化合物311a(0.326 g，1.15 mmol)溶解於MeOH中，且添加1 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用EtOAc(50 mL)萃取且用飽和NaHCO3洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到化合物311a(303.5 mg，100%)。m/z[M+H]+ 283.9。
化合物312a：化合物311a(0.326 g，1.15 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到化合物311a(393 mg)。m/z[M+H]+ 312.0。
化合物313a：0.1 N鹽酸羥胺溶液(水溶液)添加至化合物312a(0.393 g，1.26 mmol)中。添加EtOH/H2O之9:1混合物，且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於EtOAc中，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈淡黃色固體狀之化合物313a(352 mg)。m/z[M+H]+ 309.0。
化合物314a：化合物313a(0.3518 g，1.14 mmol)溶於3:1 MeOH/THF混合物中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。反應混合物在55℃下攪拌6小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應藉由添加飽和KH2PO4淬滅，且濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，50% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之313a(351 mg)。此物質直接用於下一步。
化合物TX63627及TX63615：化合物314a(0.204 g，0.66 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約30分鐘)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(230-400目，18 g)，使用50%己烷/EtOAc純化，得到呈白色固體狀之TX63627(34.1 mg，17%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 9.62(s,1H),8.42(s,1H),8.15(s,1H),7.28(s,1H)3.06(m,1H),2.99(m,1H),2.38(d,1H,J=11.4 Hz),2.12(dd,1H,6.2,5.9 Hz),1.92(m,1H),1.84(s,3H),1.37(s,3H),1.35(s,3H)。m/z:[M+H]+ 306.9。亦分離出呈白色固體狀之TX63615(59.6 mg，24%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 9.58(s,1H),8.38(s,1H),8.11(s,1H),3.04(dd,1H,J=20,5 Hz),2.90-2.97(m,1H),2.33(d,1H,J=10 Hz),2.08(dd,1H,J=15,5 Hz),1.83-1.92(m,1H),1.80(s,3H),1.33(s,3H),1.32(s,3H)；m/z[M+H]+ 384.9,386.8。
化合物TX63626：化合物TX63615(0.0486 g，0.126 mmol)、K3PO4(0.086 g，0.41 mmol)、苯基酸(0.024 g，0.20 mmol)及二甲氧基乙烷(6 mL)混合且氮氣鼓泡穿過攪拌混合物1-2分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.015 g，0.012 mmol)且氮氣鼓泡穿過攪拌混合物1-2分鐘。小瓶密封且在攪拌下在90℃下加熱隔夜。反應物冷卻並濃縮至乾。使用50%己烷/EtOAc，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，9.7 g)，接著使用3:1己烷/EtOAc，進行第二次矽膠純化，得到呈微黃色固體狀之TX63626(12.8 mg，26%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 9.75(s,1H),8.41(d,2H,J=13.3 HZ),8.03(d,2H,J=7.5 Hz),7.50(t,1H,J=7.6,7.6 Hz),7.33(t,1H,J=7.2,7.6 Hz),3.07(m,1H),2.98(m,1H),2.30(d,1H,J=12.4 Hz),2.11(m,1H),1.95(m,1H),1.89(s,3H),1.38(s,3H),1.37(s,3H)；m/z:[M+H]+ 383.0。
化合物311b：化合物310b(0.0523 g，0.16 mmol)溶解於MeOH中，且添加1 N HCl(水溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。接著濃縮反應混合物。反應混合物用EtOAc(50 mL)萃取且用飽和NaHCO3洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析純化，得到化合物311b(40.7 mg，90%)。m/z[M+H]+ 283.9。
化合物312b：化合物311b(0.0407 g，0.144 mmol)溶解於甲酸乙酯中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用KH2PO4(水溶液)稀釋且用EtOAc萃取，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到化合物312b(42.2 mg)。m/z[M+H]+ 312.0。
化合物313b：0.1 N鹽酸羥胺溶液(水溶液)添加至化合物312b(0.0422 g，0.136 mmol)中。添加EtOH/H2O之9:1混合物，且反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。殘餘物溶解於EtOAc中，接著經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈黃色玻璃狀之化合物313b(43.7 mg)。m/z[M+H]+ 309.0。
化合物314b：化合物313b(0.0437 g，0.14 mmol)溶於3:1MeOH/THF混合物中，且添加30%甲醇鈉(30 wt%之MeOH溶液)。反應混合物在55℃下攪拌6小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應物藉由添加飽和KH2PO4淬滅，且濃縮反應混合物。殘餘物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(矽膠，50% EtOAc/己烷)純化，得到化合物314b(44.5 mg)。此物質直接用於下一步。
化合物TX63617：化合物314b(0.0445 g，0.14 mmol)溶於無水DMF中，且溶液冷卻至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲，且反應物在0℃下攪拌，直至如薄層層析所報導，起始物質耗盡(約30分鐘)。接著添加吡啶，且反應物升溫至室溫。接著反應混合物在50℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物用EtOAc萃取且用鹽水洗滌，接著經MgSO4乾燥並濃縮。粗殘餘物藉由管柱層析(230-400目，10 g)，使用50%己烷/EtOAc純化，接著使用1%甲基-第三丁基乙醚/DCM進行第二次矽膠純化(230-400目，8 g)，得到呈白色固體狀之TX63617(18 mg，33%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.96(s,1H),8.46(s,1H),8.07(s,1H),3.14(dd,1H,J=16.4,6.0 Hz),2.96-3.03(m,1H),2.27(dd,1H,J=11.9,3.4 Hz),2.00-2.11(m,2H),1.51(s,3H),1.32(s,3H),1.23(s,3H)；m/z:[M+H]+ 384.9,386.9。
化合物316a-b：130、315與雜質X之略微不純混合物(1.96 g，假定5.21 mmol，130為主要部分)及3 N HCl(20 mL，60 mmol)於20 mL MeOH中之溶液在N2下在室溫下攪拌16小時。樣品濃縮，冷卻，用濃NH4OH鹼化至約pH 10，接著用CHCl3萃取。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到1.47 g(91%)呈淡黃色泡沫固體狀之316a-b與X之無法分離混合物，其未經純化即使用。
化合物317a-b及X：向316a-b與X之略微不純混合物(1.47 g，假定4.73 mmol)及甲酸乙酯(3.8 mL，47.0 mmol)於20 mL苯中之攪拌溶液中逐滴添加NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(4.4 mL，23.4 mmol)。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到1.51 g(94%)呈橙色固體狀之317a-b與X之無法分離混合物，其未經純化即使用。MS(APCI):m/z 387(78%)[M+H]+及339/341(91/100%)[M+H]+。
化合物318a-b及X：317a-b與X之略微不純混合物(1.51 g，假定4.46 mmol)及鹽酸羥胺(0.47 g，6.76 mmol)於20 mL乙醇中之溶液在N2下在50℃下加熱16小時。樣品冷卻，濃縮且分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到1.47 g(98%)呈深棕色泡沫固體狀之318a-b與X之無法分離混合物，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 384(79%)[M+H]+及336/338(90/100%)。
化合物319a-b及X：在室溫下在N2下向318a-b與X之略微不純混合物(1.47 g，假定4.37 mmol)於50 mL MeOH中之攪拌溶液中逐滴添加NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(4.1 mL，21.8 mmol)。樣品在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。樣品進行層析(矽膠，50% EtOAc/己烷)，得到0.81 g(55%)呈淡黃色泡沫固體狀之319a-b與X之無法分離混合物。MS(APCI) m/z 336/338(96/100%)[M+H]+。
化合物TX63606及TX63649：在0℃下在N2下向319a-b與X之混合物(0.81 g，2.40 mmol)於10 mL DMF中之攪拌溶液中一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.38 g，1.33 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(1.90 mL，23.49 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱16小時。樣品濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和KH2PO4及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。樣品進行層析(矽膠，50% EtOAc/己烷)，得到0.56 g(69%)呈黃色固體狀之TX63606。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.36(s,1H),3.82(s,3H),2.49-2.60(m,2H),2.38-2.45(m,1H),2.00-2.06(m,2H),1.66-1.75(m,1H),1.39(s,3H),1.28(br d,3H,J=5 Hz)；MS(APCI) m/z 334/336(95/100%)[M+H]+。組合來自以上層析之所有不純溶離份，濃縮且再次層析(矽膠，25% EtOAc/己烷)，得到0.019 g(2%)呈白色固體狀之TX63649。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.21(s,1H),4.00(s,3H),2.51-2.63(m,2H),2.38(m,1H),2.14(m,1H),2.05(m,1H),1.62(m,1H),1.47(s,3H),1.32(d,3H,J=6.8 Hz)；MS(APCI) m/z 334/336(96/100%)[M+H]+。
化合物TX63650及TX63656：化合物TX63606(0.102 g，0.31 mmol)、K3PO4(0.190 g，0.90 mmol)、3-甲基苯基酸(0.065 g，0.48 mmol)及二甲氧基乙烷(7 mL)混合且溶液用N2噴射3-5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.022 g，0.019 mmol)且溶液再次噴射3-5分鐘。小瓶密封且在攪拌下在80℃下加熱隔夜。反應物冷卻並濃縮至乾。使用3:1己烷/EtOAc，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，10 g)，得到呈淡黃色固體狀之TX63650(52 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.48(s,1H),7.34(t,1H,J=7.6,7.3 Hz),7.22(d,1H,7.7 Hz),7.11(d,2H,7.8 Hz),3.77(s,3H),2.53(m,3H),2.39(s,3H),2.10(m,2H),1.70(m,1H),1.45(s,3H),1.28(d,3H,J=6.8)；m/z:[M+H]+ 346.1。亦分離出呈黃色玻璃狀之TX63656(2.9 mg)；m/z[M+H]+ 344.0。
化合物TX63659及TX63663：化合物TX63606(0.141 g，0.42 mmol)、K3PO4(0.27 g，1.27 mmol)、3-氟苯基酸(0.091 g，0.65 mmol)及二甲氧基乙烷(10 mL)混合且溶液用N2噴射3-5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.027 g，0.023 mmol)且溶液再次噴射3-5分鐘。小瓶密封且在攪拌下在80℃下加熱隔夜。反應物冷卻，且溶劑自固體傾析。濃縮液體，得到殘餘物，使用3:1己烷/EtOAc，對其進行矽膠層析(230-400目，14 g)，得到呈黃色泡沫/玻璃狀之TX63659(42 mg)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.51(s,1H),7.47(m,1H),7.14(m,2H),7.06(m,1H),3.83(s,3H),2.58(m,3H),2.15(m,1H),2.07(m,1H),1.75(m,1H),1.50(s,3H),1.33(d,3H)；m/z:[M+H]+ 350.0；及呈黃色玻璃狀之TX63663(6.4 mg)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.32(s,1H),7.48(dd,1H,J=6.3,7.79,7.74),7.15(t,1H,J=8.49,8.49),7.12(d,1H,J=7.67),7.06-7.02(m,1H),3.85(s,3H),3.16-3.08(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.68-2.55(m,2H),2.08(s,3H),1.72(s,3H)；m/z[M+H]+ 348.0。
化合物TX63664：化合物TX63606(0.1209 g，0.36 mmol)、K3PO4(0.227 g，1.07 mmol)、3-甲氧基苯基酸(0.083 g，0.55 mmol)及二甲氧基乙烷(8 mL)混合且溶液用N2噴射3-5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.030 g，0.026 mmol)且溶液再次噴射3-5分鐘。小瓶密封且在攪拌下在80℃下加熱隔夜。反應物冷卻並濃縮至乾。使用3:1己烷/EtOAc，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，15 g)，得到呈白色固體狀之TX63664(34 mg)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.52(s,1H),7.42(t,1H,J=7.83,8.06),6.96(d,1H,J=8.38),6.92(d,1H,J=7.58),6.87(s,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),2.67(dd,1H,J=6.46,9.77,6.59 Hz),2.62-2.54(m,2H),2.16(t,1H,J=12.86,12.75),2.08-2.00(m,1H),1.80-1.62(m,1H),1.50(s,3H),1.32(d,3H,J=6.74)；m/z:[M+H]+ 362.1。
化合物320a：化合物130(0.450 g，1.27 mmol)、K3PO4(0.86 g，4.05 mmol)、1-甲基吡唑-4-酸頻哪醇酯(0.554 g，2.65 mmol)及二甲氧基乙烷(20 mL)混合且混合物用N2噴射3-5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.122 g，0.11 mmol)且反應物再次噴射3-5分鐘。小瓶密封且在攪拌下在95℃下加熱隔夜。反應物冷卻並濃縮至乾。殘餘物分配於EtOAc(100 mL)與飽和NaCl水溶液(40 mL)之間，且有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用EtOAc作為溶離劑，對所得油狀物進行矽膠層析(230-400目，18 g)，得到呈黃色泡沫/玻璃狀之320a(374.5 mg)，m/z[M+H]+ 357.1。
化合物321a：化合物320a(0.371 g，1.04 mmol)溶解於MeOH(15 mL)及1 N HCl(5 mL)中，且混合物在室溫下攪拌3天。濃縮反應混合物，以移除MeOH，接著分配於EtOAc(80 mL)與飽和NaHCO3水溶液(15 mL)之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成灰白色固體(321a，285 mg)。m/z:[M+H]+ 313.1。
化合物322a：化合物321a(0.285 g，0.91 mmol)溶解於甲酸乙酯(30 mL)中並添加含30% NaOMe之MeOH(1.1 mL，5.9 mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物分配於飽和KH2PO4水溶液(20 mL)與EtOAc(100 mL)之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成玻璃狀物(322a，323 mg)。m/z:[M+H]+ 341.0。
化合物323a：鹽酸羥胺溶液(0.105 g，1.52 mmol)添加至含322a(0.323 g，0.95 mmol)之10:1 EtOH/H2O(22 mL)中。混合物短暫加熱至50℃，接著在室溫下攪拌隔夜。反應混合物濃縮至乾，分配於EtOAc(100 mL)與鹽水(20 mL)之間且有機溶液經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成泡沫狀物/固體(323a，289 mg)。m/z:[M+H]+ 338.0。
化合物324a：化合物323a(0.289 g，0.86 mmol)溶解於1:1 MeOH/THF(20 mL)中並添加含30% NaOMe之MeOH(1.0 mL，5.4 mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物分配於飽和KH2PO4(20 mL)與EtOAc(100 mL)之間，分離各層且水層用EtOAc反萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈玻璃/泡沫狀之324a(275 mg)。m/z:[M+H]+ 338.0。
化合物TX63690：化合物324a(0.275 g，0.82 mmol)溶解於苯(30 mL)中並添加DDQ(0.220 g，0.969 mmol)，且反應混合物短暫升溫至45℃並形成深色沈澱。添加DCM(20 mL)且混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，接著用EtOAc(80 mL)稀釋且用飽和NaHCO3水溶液(2×20 mL)洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用50%EtOAc/DCM，對殘餘物進行矽膠層析兩次(230-400目)，得到玻璃狀物。玻璃狀物溶解於乙醚(5 mL)中，且在室溫下靜置後，形成固體，並藉由過濾收集，用乙醚(1 mL)洗滌且在空氣流中乾燥，得到呈黃色固體狀之TX63690(69 mg)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.46(s,1H),7.58(s,1H),7.46(s,1H),3.97(s,3H),3.85(s,3H),2.65(m,1H),2.48-2.58(m,2H),1.99-2.12(m,2H),1.72(m,1H),1.43(s,3H),1.28(d,3H,J=6.8 Hz)；m/z:[M+H]+ 336.0。
化合物320b：化合物130(0.455 g,1.28 mmol)、K3PO4(0.877 g，4.14 mmol)、2-氟苯基酸(0.343 g，2.48 mmol)、二甲氧基乙烷(12 mL)及DMF(6 mL)混合且混合物用N2噴射3-5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.126 g，0.11 mmol)且反應物再次噴射3-5分鐘。小瓶密封且在攪拌下在95℃下加熱2天。反應物冷卻且濃縮至乾。殘餘物分配於EtOAc(100 mL)與水(20 mL)之間且用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，分離各層，合併之水層用EtOAc(50 mL)洗滌且合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，濃縮並使用40%EtOAc/己烷作為溶離劑，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，19.7 g)，得到呈透明玻璃狀之320b(134.6 mg)，m/z:[M+H]+ 371.1。
化合物321b：化合物320b(0.1346 g，0.36 mmol)溶解於MeOH(20 mL)及1 N HCl(3 mL)中且混合物在室溫下攪拌3天。濃縮反應混合物，以移除MeOH，接著分配於EtOAc(50 mL)與飽和NaHCO3水溶液之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈泡沫/玻璃狀之321b(108 mg)。m/z:[M+H]+ 327.1。
化合物322b：化合物321b(0.108 g，0.33 mmol)溶解於甲酸乙酯(10 mL)中且添加含30% NaOMe之MeOH(0.4 mL，2.1 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著分配於飽和KH2PO4水溶液(10 mL)與EtOAc(80 mL)之間。有機層用鹽水(10 mL)萃取且經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成玻璃狀物(322b，111 mg)。m/z:[M+H]+ 355.1。
化合物323b：0.1 M鹽酸羥胺於9:1 EtOH/H2O中之溶液(6 mL)添加至322b(0.111 g，0.31 mmol)中且混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，以移除乙醇，分配於EtOAc(100 mL)與飽和NaCl水溶液(10 mL)之間且有機溶液經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成玻璃狀物(323b，113 mg)。m/z:[M+H]+ 352.1。
化合物324b：化合物323b(0.113 g，0.32 mmol)溶解於1:1 MeOH/THF(6 mL)中且添加含30% NaOMe之MeOH(0.3 mL，1.6 mmol)。混合物在室溫下攪拌3天，接著分配於飽和KH2PO4(15 mL)與EtOAc(100 mL)之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈泡沫狀之324b(110.5 mg)。m/z:[M+H]+ 352.1。
化合物TX63721：化合物324b(0.1105 g，0.31 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且混合物冷卻至0℃。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(0.051 g，0.18 mmol)且攪拌，直至藉由薄層層析，起始物質耗盡。添加吡啶(0.2 mL，2.4 mmol)且反應混合物升溫至室溫，接著在60℃下加熱2.5小時。反應混合物冷卻並濃縮至乾。使用3:1己烷/EtOAc，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，16.6 g)，得到呈灰白色泡沫狀之TX63721(45.7 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.48(s,1H),7.26-7.43(m,4H),3.72(s,3H),2.47-2.57(m,3H),2.14(m,1H),1.95(m,1H),1.70(m,1H),1.45(s,3H),1.22(d,3H,J=6.7 Hz)；m/z:[M+H]+ 350.1。
化合物320c：化合物130(0.450 g，1.27 mmol)、K3PO4(0.866 g，4.08 mmol)、4-吡啶酸(0.310 g，2.58 mmol)、二甲氧基乙烷(12 mL)及DMF(6 mL)混合且混合物用N2噴射3-5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.120 g，0.10 mmol)且反應物再次噴射3-5分鐘。接著小瓶密封且在攪拌下在95℃下加熱隔夜。反應物冷卻並濃縮至乾。殘餘物分配於EtOAc(100 mL)與水(20 mL)之間且用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌，分離各層，且合併之水層用EtOAc(50 mL)洗滌。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，且使用3% MeOH/EtOAc作為溶離劑，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，20 g)，得到呈白色泡沫/固體狀之320c(404.4 mg)，m/z:[M+H]+ 354.1。
化合物321c：化合物320c(0.402 g，1.14 mmol)溶解於MeOH(25 mL)及1 N HCl(6 mL)中且混合物在室溫下攪拌3天。濃縮反應混合物，以移除MeOH，接著分配於EtOAc(80 mL)與飽和NaHCO3水溶液(15 mL)之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成泡沫狀物/玻璃狀物(321c，342 mg)。m/z:[M+H]+ 310.0。
化合物322c：化合物321c(0.310 g，1.0 mmol)溶解於甲酸乙酯(30 mL)中，並添加含30% NaOMe之MeOH(1.2 mL，6.5 mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物分配於飽和KH2PO4水溶液(40 mL)與EtOAc(100 mL)之間。水層用EtOAc(50 mL)反萃取且合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成玻璃狀物(322c，330 mg)。m/z:[M+H]+ 338.0。
化合物323c：0.1 M鹽酸羥胺於9:1 EtOH/H2O中之溶液(17.6 mL)添加至322c(0.330 g，0.98 mmol)中且混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，以移除乙醇，分配於EtOAc(100 mL)與飽和NaHCO3水溶液(20 mL)之間且有機溶液經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成泡沫狀物(323c，321 mg)。m/z:[M+H]+ 335.1。
化合物324c：化合物323c(0.321 g，0.96 mmol)溶解於1:1 MeOH/THF(20 mL)中且添加含30% NaOMe之MeOH(1.0 mL，5.4 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著分配於飽和KH2PO4(20 mL)與EtOAc(150 mL)之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈泡沫狀之324c(312 mg)。m/z:[M+H]+ 335.1。
化 合物TX63720：化合物324c(0.312 g，0.93 mmol)溶解於DCM(40 mL)中。添加DDQ(0.252 g，1.11 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物濃縮至乾，分配於EtOAc(150 mL)之間，且有機層用飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌。水層用EtOAc(100 mL)反萃取，且合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用2% MeOH/DCM作為溶離劑，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，20 g)，得到微綠色油狀物。該油狀物用己烷/Et2O濕磨，得到呈灰白色固體狀之TX63720(38.5 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.73(bs,2H),8.45(s,1H),7.29(m,2H),3.85(s,3H),2.50-2.70(m,3H),1.98-2.14(m,2H),1.72(m,1H),1.44 ppm(s,3H),1.29(d,3H,J=6.7 Hz)；m/z:[M+H]+ 333.1。
化合物320d：化合物130(0.450 g，1.27 mmol)、K3PO4(0.873 g，4.12 mmol)、3-吡啶酸(0.313 g，2.61 mmol)、二甲氧基乙烷(12 mL)及DMF(6 mL)混合且混合物用N2噴射3-5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.124 g，0.11 mmol)且反應物再次噴射3-5分鐘。小瓶密封且在攪拌下在95℃下加熱隔夜。反應物冷卻並濃縮至乾。殘餘物分配於EtOAc(100 mL)與水(20 mL)之間且用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌。合併之水層用EtOAc(50 mL)洗滌且合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用3% MeOH/EtOAc作為溶離劑，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，20 g)，得到呈白色泡沫/玻璃狀之320d(416 mg)，m/z:[M+H]+ 354.1。
化合物321d：化合物320d(0.413 g，1.17 mmol)溶解於MeOH(25 mL)及1 N HCl(6 mL)中且混合物在室溫下攪拌3天。濃縮反應混合物，以移除MeOH，接著分配於EtOAc(80 mL)與飽和NaHCO3水溶液(15 mL)之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成泡沫狀物/玻璃狀物(321d，338 mg)。m/z:[M+H]+ 310.0。
化合物322d：化合物321d(0.303 g，0.98 mmol)溶解於甲酸乙酯(30 mL)中且添加含30% NaOMe之MeOH(1.2 mL，6.5 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著分配於飽和KH2PO4水溶液(40 mL)與EtOAc(100 mL)之間。水層用EtOAc(50 mL)反萃取且合併之有機層經KH2PO4乾燥，過濾並濃縮成玻璃狀物(322d，346 mg)。m/z:[M+H]+ 338.0。
化合物323d：0.1 M鹽酸羥胺於9:1 EtOH/H2O中之溶液(16 mL，1.6 mmol)添加至322d(0.346 g，1.03 mmol)中且混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，以移除乙醇，分配於EtOAc(100 mL)與飽和NaHCO3水溶液(20 mL)之間且有機溶液經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成泡沫狀物/固體(323d，299 mg)。m/z:[M+H]+ 335.1。
化合物324d：化合物323d(0.289 g，0.86 mmol)溶解於1:1 MeOH/THF(20 mL)中且添加含30% NaOMe之MeOH(1.0 mL，5.4 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著分配於飽和KH2PO4(20 mL)與EtOAc(150 mL)之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈泡沫狀之324d(307 mg)。m/z:[M+H]+ 335.1。
化合物TX63722：化合物324d(0.307 g，0.92 mmol)溶解於DCM(40 mL)中且添加DDQ(0.228 g，1.004 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾反應混合物且有機層用飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用1.5% MeOH/DCM作為溶離劑，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，18 g)，得到微綠色油狀物。該油狀物用己烷/Et2O濕磨，得到呈灰白色固體狀之TX63722(40.3 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.67(m,1H),8.61(bs,1H),8.46(s,1H),7.71(m,1H),7.49(m,1H),3.80(s,3H),2.50-2.66(m,3H),1.97-2.14(m,2H),1.73(m,1H),1.45(s,3H),1.28(d,3H,J=6.8 Hz)；m/z:[M+H]+ 333.1。
化合物320e：化合物130(0.453 g，1.28 mmol)、K3PO4(0.882 g，4.16 mmol)、嘧啶-5-酸(0.315 g，2.6 mmol)、二甲氧基乙烷(12 mL)及DMF(6 mL)混合且混合物用N2噴射3-5分鐘。添加Pd(PPh3)4(0.118 g，0.10 mmol)且反應物再次噴射3-5分鐘。小瓶密封且在攪拌下在95℃下加熱隔夜。反應物冷卻並濃縮至乾。殘餘物分配於EtOAc(100 mL)與鹽水(20 mL)之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，且使用3% MeOH/EtOAc作為溶離劑，對殘餘物進行矽膠層析(230-400目，18 g)，得到呈灰白色固體狀之320e(333 mg)，m/z:[M+H]+ 355.2。
化合物321e：化合物320e(0.333 g，0.94 mmol)溶解於MeOH(25 mL)中且添加1 N HCl(6 mL)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著濃縮以移除MeOH，且分配於EtOAc(80 mL)與飽和NaHCO3水溶液之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成固體(321e，280.9 mg)。m/z:[M+H]+ 311.2。
化合物322e：化合物321e(0.2809 g，0.91 mmol)溶解於甲酸乙酯(34 mL)中且添加含30% NaOMe之MeOH(1.05 mL，5.7 mmol)。混合物在室溫下攪拌3天，接著分配於飽和KH2PO4水溶液(20 mL)與EtOAc(100 mL)之間。有機層用鹽水(10 mL)萃取，接著經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成玻璃狀物(322e，280 mg)。m/z:[M+H]+ 339.1。
化合物323e：鹽酸羥胺(0.15 g，2.2 mmol)於10:1 EtOH/H2O(22 mL)中之溶液添加至322e(0.280 g，0.83 mmol)中且混合物在室溫下攪拌3天。反應混合物濃縮至乾，且分配於EtOAc(100 mL)與飽和NaHCO3水溶液(10 mL)之間。有機溶液經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成玻璃狀物，其靜置時固化。使用EtOAc作為溶離劑，對固體進行矽膠層析(230-400目，11 g)，得到323e(180 mg)。m/z:[M+H]+ 336.1。
化合物324e：化合物323e(0.180 g，0.54 mmol)溶解於1:1 MeOH/THF(10 mL)中且添加含30% NaOMe之MeOH(0.6 mL，3.2 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著分配於飽和KH2PO4(15 mL)與EtOAc(120 mL)之間。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈泡沫狀之324e(189 mg)。m/z:[M+H]+ 336.1。
化合物TX63748：化合物324e(0.189 g，0.56 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且混合物冷卻至0℃。添加含溴(0.092 g，0.58 mmol)之DMF(0.5 mL)且攪拌，直至藉由薄層層析，起始物質耗盡。添加吡啶(0.45 mL，5.6 mmol)且反應物升溫至室溫，接著在60℃下加熱2小時。反應混合物冷卻並濃縮至乾。殘餘物分配於EtOAc(100 mL)與飽和NaHCO3水溶液(50 mL)之間，分離各層，有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成黃色固體。固體用乙醚濕磨且藉由過濾收集呈淡黃色固體狀之TX63748(108 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 9.25(s,1H),8.74(s,2H),8.44(s,1H),3.83(s,3H),2.59(m,3H),2.08(m,2H),1.75(m,1H),1.45(s,3H),1.29(d,3H,J=6.7 Hz)；m/z:[M+H]+ 334.1。
化合物325：132(431 mg，1.4 mmol)及IBX(1.6 g，5.6 mmol)於DMSO(7 mL)中之溶液在65℃下加熱7小時。混合物用50 mL水淬滅且用EtOAc(2×25 mL)萃取。EtOAc萃取物濃縮，且藉由管柱層析(矽膠，5-25% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之325(189 mg，43%)。MS: m/z[M+H]+ 307。
化合物326：325(182 mg，0.59 mmol)、碘(302 mg，1.2 mmol)及吡啶(145 mg，1.8 mmol)於THF(3 mL)中之混合物在60℃下加熱30小時。反應混合物用硫代硫酸鈉(25 mL)淬滅，用EtOAc(2×25 mL)萃取，用水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到呈淡色固體狀之326(258 mg，100%)。MS: m/z[M+H]+ 433。
化合物TX63829：326(254 mg，0.58 mmol)及CuI(0.28 g，1.4 mmol)於5 mL DMF中之混合物加熱至70℃。依序添加FSO2CF2CO2Me(1.7 g，8.8 mmol)及HMPA(1.8 g，10 mmol)，接著保持在70℃下6小時。溶劑真空移除且粗產物藉由管柱層析(矽膠，5-25% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之TX63829(95 mg，42%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.27(s,1H),7.35-7.48(m,3H),7.28-7.32(m,2H),3.79(s,3H),2.49-2.65(m,3H),2.10(dt,1H,J=2.0,12.8 Hz),1.95-2.02(m,1H),1.64-1.77(m,1H),1.44(s,3H),1.26(d,3H,J=6.8 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 375。
化合物327：化合物130(0.54 g，1.52 mmol)溶解於DMA(6 mL)中，且添加氰化鋅(120 mg，1.02 mmol)、dppf(169 mg，0.30 mmol)及碳酸鈉(161 mg，1.52 mmol)。氮氣鼓泡穿過混合物10分鐘，接著添加Pd(OAc)2(34 mg，0.15 mmol)且氮氣再繼續鼓泡10分鐘。接著混合物在密封容器中在120℃下加熱隔夜。冷卻後，添加水(25 mL)，且混合物用乙醚(3×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到棕色半固體。進行急驟層析(10% EtOAc/DCM)，得到0.41 g(90%)呈白色固體狀之327。MS(APCI): m/z 302[M+H]+。
化合物328：化合物327(108 mg，0.36 mmol)溶解於THF(4 mL)中且添加1 M HCl(1 mL)。溶液攪拌3天，接著用飽和NaHCO3溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到91 mg(99%)呈白色固體狀之328。MS(APCI): m/z 257.9[M+H]+。
化合物329：328(90 mg，0.35 mmol)於THF(2 mL)及甲酸乙酯(2 mL)中之溶液在冰浴中冷卻。逐滴添加NaOMe(0.6 g，MeOH中30 wt%)，且溶液升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物在冰浴中冷卻且藉由添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)淬滅並用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到105 mg(>100%)呈淡黃色固體狀之329。MS(APCI): m/z 286[M+H]+。
化合物330：化合物329(0.35 mmol)溶解於EtOH(2 mL)、THF(2 mL)及水(0.5 mL)中。添加鹽酸羥胺(27 mg，0.38 mmol)且反應物在室溫下攪拌30分鐘，接著在50℃下加熱隔夜。添加另外一部分鹽酸羥胺(5 mg)且在50℃下再繼續加熱4小時。溶液冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到100 mg(100%)呈淡黃色固體狀之330。MS(APCI):m/z 283[M+H]+。
化合物331：化合物330(100 mg，0.35 mmol)懸浮於3:1 THF/MeOH(4 mL)中且添加NaOMe(0.6 g，MeOH中30 wt%)。溶液在50℃下加熱4小時，接著冷卻至室溫且攪拌隔夜。濃縮溶液且添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)。混合物用EtOAc(2×50 mL)萃取且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。進行急驟層析(10% EtOAc/DCM)，得到71 mg(72%)呈白色固體狀之331。MS(APCI): m/z 283.1[M+H]+。
化合物TX63725：化合物331(71 mg，0.25 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且在冰浴中冷卻。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(43 mg，0.15 mmol)且溶液在0℃下攪拌90分鐘。添加吡啶(0.4 mL)且溶液在60℃下加熱5小時。冷卻後，溶液濃縮並真空乾燥成淡棕色固體。進行急驟層析(5-10% EtOAc/DCM)，得到52 mg(74%)呈白色固體狀之TX63725。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.28(s,1H),3.93(s,3H),2.81(ddd,1H,J=1.2,6.4,17.2 Hz),2.60(m,1H),2.48(m,1H),1.92-2.06(m,2H),1.67(m,1H),1.34(s,3H),1.24(d,3H,J=6.7 Hz)；MS(APCI): m/z 281.1[M+H]+。
化合物332：在厚壁容器中化合物327(0.29 g，0.96 mmol)溶解於甲苯(5 mL)中。添加三甲基矽烷基疊氮化物(0.25 mL，1.92 mmol)，接著添加氧化二丁基錫(24 mg，0.096 mmol)。容器密封且在130℃油浴中加熱隔夜。冷卻後，添加MeOH(5 mL)且溶液濃縮並真空乾燥，得到0.45 g黃色玻璃狀物。MS(APCI): m/z 345[M+H]+。此物質溶解於DMF(5 mL)中，且添加K2CO3(0.66 g，4.81 mmol)，接著添加碘代甲烷(0.30 mL，4.81 mmol)。混合物攪拌隔夜，添加水(25 mL)且混合物用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到0.40 g棕色油狀物。進行急驟層析(50% EtOAc/己烷)，得到147 mg(43%)呈白色固體狀之332。MS(APCI): m/z 373.1[M+H]+。
化合物333：化合物332(177 mg，0.49 mmol)溶解於THF(4 mL)中且添加1 M HCl(1 mL)。溶液攪拌3天，用飽和NaHCO3(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到150 mg(97%)呈白色固體狀之333。MS(APCI): m/z 315[M+H]+。
化合物334：333(95 mg，0.29 mmol)於THF(2 mL)及甲酸乙酯(2 mL)中之溶液在冰浴中冷卻。逐滴添加NaOMe(0.85 g，MeOH中30 wt%)，且溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。混合物在冰浴中冷卻，且藉由添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)淬滅並用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到165 mg(100%)呈白色固體狀之334。MS(APCI): m/z 343.1[M+H]+。
化合物335：化合物334(163 mg，0.48 mmol)懸浮於EtOH(3 mL)、THF(3 mL)及水(0.5 mL)中。添加鹽酸羥胺(37 mg，0.53 mmol)且反應物在室溫下攪拌30分鐘，接著在50℃下加熱隔夜。溶液冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到145 mg(90%)呈白色固體狀之335。MS(APCI): m/z 340.1[M+H]+。
化合物336：化合物335(145 mg，0.43 mmol)懸浮於THF(4 mL)及MeOH(1 mL)中且添加NaOMe(0.8 g，MeOH中30 wt%)。溶液在50℃下加熱4小時，接著冷卻至室溫並濃縮。添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)，且混合物用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到148 mg棕褐色泡沫狀物。進行急驟層析(1:3 EtOAc/DCM)，得到125 mg(86%)呈灰白色固體狀之336。MS(APCI): 340.1[M+H]+。
化合物TX63719：化合物336(125 mg，0.37 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且在冰浴中冷卻。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(63 mg，0.22 mmol)且溶液在0℃下攪拌2小時。添加吡啶(0.5 mL)且溶液在60℃下加熱3小時。冷卻後，溶液濃縮並真空乾燥成淡棕色固體。進行急驟層析(10% EtOAc/DCM)，得到87 mg(70%)呈淡黃色固體狀之TX63719。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.46(s,1H),4.41(s,3H),4.20(s,3H),3.06(dd,1H,J=6.3,17.3 Hz),2.75(ddd,1H,J=7.2,11.6,17.6 Hz),2.55(m,1H),2.01-2.13(m,2H),1.76(m,1H),1.44(s,3H),1.30(d,3H,J=6.7 Hz)；MS(APCI): 338.1[M+H]+。
化合物337：粗332(1.29 mmol)溶解於吡啶(5 mL)中，且添加乙酸酐(0.25 mL，2.64 mmol)。溶液在110℃下加熱3小時，接著冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到0.40 g呈深棕色油狀之337。MS(APCI): m/z 359.2[M+H]+。
化合物338：粗337(0.40 g，1.12 mmol)溶解於THF(5 mL)中且添加1 M HCl(1 mL)。溶液攪拌3天，用飽和NaHCO3(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。進行急驟層析(75% EtOAc/己烷)，得到70 mg(20%)呈白色固體狀之338。MS(APCI): m/z 315.1[M+H]+。
化合物339：338(69 mg，0.22 mmol)於THF(2 mL)及甲酸乙酯(1 mL)中之溶液在冰浴中冷卻。逐滴添加NaOMe(0.4 g，MeOH中30 wt%)，且溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。混合物在冰浴中冷卻，藉由添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)淬滅，且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到75 mg(100%)呈白色固體狀之339。MS(APCI): m/z 343.1[M+H]+。
化合物340：化合物339(75 mg，0.22 mmol)溶解於3:1 THF/EtOH(4 mL)中。添加羥胺(34 mg，50 wt%水溶液)且反應物攪拌1小時。添加另一部分羥胺(34 mg)且溶液在室溫下攪拌隔夜。溶液在50℃下加熱4小時，接著冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到70 mg棕褐色泡沫狀物。此物質懸浮於苯(3 mL)中且添加p-TsOH(1 mg)。混合物在70℃下加熱8小時。冷卻後，溶液用飽和NaHCO3水溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到70 mg棕褐色泡沫狀物。進行急驟層析(1:2 EtOAc/DCM至2:1 EtOAc/DCM)，得到35 mg(47%)呈白色固體狀之340。MS(APCI): m/z 340.1[M+H]+。
化合物341：化合物340(35 mg，0.10 mmol)溶解於THF(2 mL)中且添加MeOH(1 mL)及NaOMe(0.2 g，MeOH中30 wt%)。溶液在50℃下加熱5小時，接著冷卻並濃縮。添加飽和KH2PO4水溶液(10 mL)，且混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到35 mg(100%)呈棕褐色泡沫狀之341。MS(APCI): m/z 340.1[M+H]+。
化合物TX63857：化合物341(35 mg，0.10 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且在冰浴中冷卻。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(17.7 mg，0.062 mmol)且溶液在0℃下攪拌1小時。添加吡啶(0.2 mL)且溶液在60℃下加熱5小時。冷卻後，溶液濃縮並真空乾燥。進行急驟層析(20% EtOAc/DCM)，得到16 mg(46%)呈白色固體狀之TX63857。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.43(s,1H),4.22(s,3H),3.01(dd,1H,J=6.4,17.2 Hz),2.68-2.82(m,1H),2.61(s,3H),2.49-2.59(m,1H),2.00-2.13(m,2H),1.69-1.84(m,1H),1.43(s,3H),1.30(d,3H,J=6.8 Hz)；MS(APCI): m/z 338.0[M+H]+。
化合物342：化合物327(0.71 g，2.36 mmol)懸浮於EtOH(10 mL)中，且添加水(5 mL)，接著添加KOH(0.66 g，11.8 mmol)。混合物攪拌4天，接著傾倒至飽和KH2PO4(50 mL)中且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到0.75 g(100%)呈白色固體狀之342。MS(APCI): m/z 320.1[M+H]+。
化合物343：化合物342(380 mg，1.19 mmol)添加至DMAc-DMA(3 mL)中且混合物在80℃下加熱3小時。溶液冷卻，濃縮，且真空乾燥，得到呈白色固體狀之343。MS(APCI): m/z 389.1[M+H]+。
化合物344：鹽酸羥胺(124 mg，1.78 mmol)懸浮於二噁烷(4 mL)中且添加Et3N(0.25 mL，1.78 mmol)。混合物進行音波處理若干分鐘。添加343(1.19 mmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液，接著添加乙酸(0.36 g，5.94 mmol)。混合物在80℃下加熱2小時且冷卻至室溫。混合物用飽和NaHCO3(25 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥。進行急驟層析(5-20% EtOAc/DCM)，得到295 mg(69%)呈白色固體狀之344。MS(APCI): m/z 359.1[M+H]+。
化合物345：化合物344(290 mg，0.81 mmol)溶解於THF(12 mL)中且添加1 M HCl(3 mL)。溶液攪拌4天，接著用飽和NaHCO3(25 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到246 mg(97%)呈白色泡沫狀之345。MS(APCI): m/z 315.0[M+H]+。
化合物346：化合物345(230 mg，0.73 mmol)溶解於THF(6 mL)及甲酸乙酯(2 mL)中且在冰浴中冷卻。逐滴添加NaOMe(1.3 g，MeOH中30 wt%)，且溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。混合物在冰浴中冷卻，藉由添加飽和KH2PO4水溶液(30 mL)淬滅，且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到250 mg(100%)呈淡黃色固體狀之346。MS(APCI): m/z 343.0[M+H]+。
化合物347：化合物346(250 mg，0.73 mmol)懸浮於THF(6 mL)、EtOH(3 mL)及水(0.5 mL)中。添加鹽酸羥胺(76 mg，1.10 mmol)且混合物在50℃下加熱3小時。溶液冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(25 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到250 mg(100%)呈淡黃色泡沫狀之347。MS(APCI): m/z 340.1[M+H]+。
化合物348：化合物347(0.73 mmol)溶解於3:1 THF/MeOH(8 mL)中且添加NaOMe(1.3 g，MeOH中30 wt%)。溶液在50℃下加熱2小時，接著冷卻至室溫並濃縮。添加飽和KH2PO4水溶液(40 mL)，且混合物用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(25 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到250 mg淡黃色泡沫狀物。進行急驟層析(10-15% EtOAc/DCM)，得到190 mg(77%)呈白色泡沫狀之348。MS(APCI): m/z 340.1[M+H]+。
化合物TX63872：化合物348(190 mg，0.56 mmol)溶解於DMF(5 mL)中且在冰浴中冷卻。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(96 mg，0.34 mmol)且溶液在0℃下攪拌2小時。添加吡啶(1 mL)且溶液在60℃下加熱3小時。冷卻後，溶液濃縮並真空乾燥成淡棕色固體。進行急驟層析(5% EtOAc/DCM)，得到150 mg(79%)呈淡黃色固體狀之TX63872。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.42(s,1H),4.23(s,3H),3.10(dd,1H,J=6.0,17.2 Hz),2.75-2.86(m,1H),2.48-2.60(m,1H),2.46(s,3H),2.00-2.15(m,2H),1.69-1.83(m,1H),1.43(s,3H),1.30(d,3H,J=6.8 Hz)；MS(APCI): m/z 338.0[M+H]+。
化合物349：乙二酸二乙酯(5 g，10當量)添加至NaH(0.51 g，油中60%)於THF(10 mL)中之懸浮液中。添加127(0.8 g，3.35 mmol)於THF(10 mL)中之溶液。回流16小時後，混合物冷卻，用飽和KH2PO4中和且用EtOAc(2×25 mL)萃取。EtOAc用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥，得到349(1.1 g，100%)。MS: m/z[M+H]+ 311。
化合物350：349(1.1 g，3.35 mmol)、甲肼(310 mg，6.7 mmol)及EtOH(15 mL)之混合物在60℃下加熱16小時。移除EtOH，且粗產物通過短的填充矽膠管柱，用50% EtOAc/己烷溶離，得到呈白色固體狀之350(220 mg，19%產率)。MS: m/z[M+H]+ 349。
化合物351：350(0.22 g，0.63 mmol)於MeOH(5 mL)中之溶液用3 N HCl(aq)(2 mL)處理，在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，用EtOAc(2×25 mL)萃取且用飽和NaHCO3(aq)(25 mL)洗滌。有機層經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈固體狀之351(0.14 g，73%產率)。MS: m/z[M+H]+ 305。
化合物352：在室溫下向351(0.14 g，0.46 mmol)於5 mL HCOOEt中之溶液中逐滴添加含30% NaOMe之MeOH(0.4 g，5當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，傾倒至水中且用飽和KH2PO4酸化。混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到352(155 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 333。
化合物353：向352(155 mg，0.46 mmol)於10 mL EtOH中之溶液中添加NH2OH-HCl(75 mg，2當量)，且混合物在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到353(155 mg，100%)。MS: m/z[M+H]+ 330。
化合物354：向353(155 mg，0.46 mmol)於2:1 THF/MeOH(3 mL)中之溶液中添加含30% NaOMe之MeOH(0.95 g，10當量)，且溶液在50℃下加熱6小時。真空濃縮後，殘餘物與飽和KH2PO4(25 mL)混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到354(140 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 302。
化合物355：在0℃下向354(140 mg，0.46 mmol)於2 mL DMF中之溶液中添加DBDMH(92 mg，0.55當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(0.4 g，10當量)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用25-100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之355(110 mg，80%產率)。MS: m/z[M+H]+ 300。
化合物TX63655：在0℃下向355(110 mg，0.36 mmol)於5 mL THF中之溶液中添加(COCl)2(350 mg，6當量)及1滴DMF，且溶液在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑後，殘餘物溶於吡啶(5 mL)中，添加二甲胺鹽酸鹽(450 mg，10當量)，且混合物在室溫下攪拌16小時。蒸發吡啶後，粗產物藉由二氧化矽管柱層析，用15-50% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之TX63655(40 mg，35%產率)。1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 8.39(s,1H),3.74(s,3H),2.98(s,3H),2.93(s,3H),2.76-2.67(m,1H),2.46-2.40(m,2H),2.20-2.05(t,1H,J=2.37,12.3,12.5),1.95-1.85(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.38(s,3H),1.20-1.12(d,3H,J=6.61)；MS: m/z[M+H]+ 327。
化合物356：在0℃下n-BuLi(1.6 M己烷溶液，0.6 mL，0.96 mmol)添加至含DIPA(110 mg，1.1 mmol)之THF(2 mL)中，攪拌30分鐘，接著反應物冷卻至-78℃。含化合物TX63570(0.2 g，0.68 mmol)之1 mL THF逐滴添加至LDA溶液中。反應物在-78℃下攪拌2小時且添加含苯甲基溴(65 mg，1.1當量)之1 mL THF。在0℃下攪拌2小時後，混合物在室溫下攪拌隔夜。添加1 N HCl(2 mL)，反應混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌。粗產物藉由急驟層析(矽膠，5-30% EtOAc/己烷)純化，得到呈油狀之356(115 mg，45%)。MS(APCI): m/z[M+H]+ 383。
化 合物357：在室溫下化合物356(115 mg，0.3 mmol)溶於含10% Pd/C(65 mg)之THF(15 mL)中。反應混合物用氫氣球處理且攪拌2天，過濾，並濃縮，得到105 mg 357。MS(APCI): m/z[M+H]+ 385。
化合物358：在室溫下向357(105 mg，0.27 mmol)於5mL HCOOEt中之溶液中逐滴添加含30% NaOMe之 MeOH(0.5 g，10當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，傾倒至水中且用飽和KH2PO4水溶液酸化。混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到358(110 g，98%產率)。MS(APCI): m/z[M+H]+ 413。
化合物359：向358(105 mg，0.26 mmol)於5 mL EtOH中之溶液中添加NH2OH鹽酸鹽(85 mg，2當量)，且混合物在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到359(110 mg，100%)。MS(APCI): m/z[M+H]+ 410。
化合物360：向359(110 mg，0.26 mmol)於2:1 THF/MeOH(3 mL)中之溶液中添加30% NaOMe(0.5 g，5當量)，且溶液在50℃下加熱9小時。真空濃縮後，殘餘物與KH2PO4(飽和，15 mL)混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到360(110 mg，100%產率)。MS(APCI): m/z[M+H]+ 410。
化合物TX63607：在0℃下向360(110 mg，0.26 mmol)於2 mL DMF中之溶液中添加DBDMH(42 mg，0.55當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(1 g，50當量)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用5-30% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之TX63607(41 mg，39%產率)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.45(s,1H),7.45-7.48(m,2H),7.37-7.42(m,1H),7.23-7.30(m,4H),7.11-7.19(m,3H),3.76(s,3H),3.58(br d,1H,J=15 Hz),3.07(dd,1H,J=15,5 Hz),2.84(br d,1H,J=10 Hz),2.58(dd,1H,J=20,5 Hz),2.37-2.44(m,1H),2.16-2.20(m,2H),1.70-1.79(m,1H),1.46(s,3H)；MS(APCI): m/z[M+H]+ 408。
化合物361：KHMDS(658 mg，3.30 mmol)於THF(6 mL)中之溶液冷卻至-60℃。逐滴添加TX63570(482 mg，1.65 mmol)於THF(4 mL)中之溶液。溶液緩慢升溫至0℃且攪拌30分鐘。溶液再冷卻至-60℃，且添加苯甲基溴(0.30 mL，2.47 mmol)。溶液經2小時升溫至室溫。添加飽和NH4Cl水溶液(20 mL)，且混合物用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到0.67 g粗泡沫狀物。進行急驟層析(10% EtOAc/DCM)，得到120 mg(15%)呈淡黃色泡沫狀之361。MS(APCI): m/z 473.1[M+H]+。
化合物362：在室溫下化合物361(120 mg，0.25 mmol)溶於含10% Pd/C(65 mg)之THF(15 mL)中。反應混合物用氫氣球處理且攪拌2天，過濾，並濃縮，得到120 mg 362。MS(APCI): m/z[M+H]+ 475。
化合物363：在室溫下向362(120 mg，0.25 mmol)於4 mL HCOOEt中之溶液中逐滴添加含30% NaOMe之MeOH(0.3 g，6當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，傾倒至水中且用飽和KH2PO4水溶液酸化。混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到363(120 mg，95%產率)。MS(APCI): m/z[M+H]+ 503。
化合物364：向363(120 mg，0.23 mmol)於5 mL EtOH中之溶液中添加NH2OH-HCl(85 mg，2當量)且在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到364(120 mg，100%)。MS(APCI): m/z[M+H]+ 500。
化合物365：向364(120 mg，0.23 mmol)於2:1 THF/MeOH(3 mL)中之溶液中添加30% NaOMe(0.5 g，5當量)，且混合物在50℃下加熱12小時。真空濃縮後，殘餘物與KH2PO4(飽和，15 mL)混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到365(115 mg，98%產率)。MS(APCI): m/z[M+H]+ 500。
化合物TX63601：在0℃下向365(115 mg，0.23 mmol)於2 mL DMF中之溶液中添加DBDMH(38 mg，0.55當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(1 g，55當量)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上純化(5-30% EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固體狀之TX63601(31 mg，28%產率)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.35(s,1H),7.40-7.48(m,3H),7.25-7.31(m,5H),7.09-7.18(m,5H),6.91(d,2H,J=10 Hz),3.74(s,3H),3.28(d,1H,15 Hz),3.18(d,1H,J=15 Hz),2.92(d,1H,J=15 Hz),2.62-2.69(m,2H),2.36-2.43(m,2H),2.16(dd,1H,J=15,5 Hz),2.02-2.08(m,1H),1.65(s,3H)；MS(APCI): m/z[M+H]+ 498。
化合物366：二異丙胺(0.30 mL，2.15 mmol)於THF(2 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且逐滴添加BuLi(1.6 M己烷溶液，1.35 mL，2.15 mmol)。溶液自冷卻浴移除且攪拌15分鐘。溶液再冷卻至-78℃且逐滴添加TX63570(0.21 g，0.72 mmol)於THF(3 mL)中之溶液。溶液攪拌15分鐘，接著轉移至冰浴中且攪拌30分鐘。溶液再冷卻至-78℃，且添加氯化二苯基錪(0.227 g，0.72 mmol)於DMF(8 mL)中之懸浮液。溶液在-78℃下攪拌1小時，接著升溫至室溫且攪拌3小時。溶液用飽和NH4Cl水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到0.33 g棕色油狀物。進行急驟層析(25% EtOAc/DCM)，得到80 mg(31%)呈白色泡沫狀之366。MS(APCI): m/z 369[M+H]+。
化合物367：化合物366(76 mg，0.019 mmol)溶解於THF(5 mL)中且在氮氣下添加10% Pd/C(20 mg)。混合物排空且用H2淨化(3次)，且在H2氣球下攪拌隔夜。混合物經精細玻璃料過濾，且濃縮濾液，得到80 mg(>100%)呈白色泡沫狀之367。MS(APCI): m/z 371.1[M+H]+。
化合物368：367(75 mg，0.20 mmol)於甲酸乙酯(5 mL)中之溶液在冰浴中冷卻。逐滴添加NaOMe(0.55 g，MeOH中30 wt%)，且溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。混合物藉由添加飽和KH2PO4水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到90 mg(>100%)呈棕褐色泡沫狀之368。MS(APCI): m/z 399[M+H]+。
化合物369：化合物368(0.20 mmol)溶解於EtOH(3 mL)及水(0.5 mL)中。添加鹽酸羥胺(15 mg，0.22 mmol)且反應物在60℃下加熱3小時。溶液冷卻並濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(10 mL)稀釋且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到90 mg(>100%)呈棕褐色泡沫狀之369。MS(APCI): m/z 396[M+H]+。
化合物370：化合物369(0.20 mmol)溶解於2:1 THF:MeOH(3 mL)中且添加NaOMe(0.3 g，MeOH中30 wt%)。溶液在50℃下加熱4小時，接著冷卻至室溫。添加飽和KH2PO4水溶液(10 mL)，且混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。進行急驟層析(1:2 EtOAc/DCM)，得到72 mg(91%)呈灰白色固體狀之370。MS(APCI): m/z 396.1[M+H]+。
化合物TX63629：化合物370(71 mg，0.18 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且在冰浴中冷卻。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(31 mg，0.11 mmol)且溶液在0℃下攪拌2小時。添加吡啶(0.2 mL)且溶液在60℃下加熱4小時。冷卻後，溶液真空濃縮成棕色固體。進行急驟層析(20% EtOAc/DCM)，得到56 mg(79%)呈淺黃色固體狀之TX63629。MS(APCI): 1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.65(s,1H),7.52-7.26(m,8H),7.14(m,2H),3.84(s,3H),3.68(d,1H,J=13.6),2.72(m,1H),2.54-2.39(m,2H),2.67(m,1H),1.63(s,3H),1.46(m,1H)；m/z 394.1[M+H]+。
化合物371：碳酸二甲酯(3.1 g，10當量)添加至NaH(0.51 g，油中60%)於THF(10 mL)中之懸浮液中。添加127(0.8 g，3.35 mmol)於THF(10 mL)中之溶液。回流16小時後，溶液冷卻，用KH2PO4(濃)中和，且用EtOAc(2×25 mL)萃取。EtOAc用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥，得到粗化合物371(1 g，100%)。MS: m/z[M+H]+ 297。
化合物372：乙脒鹽酸鹽(3.2 g，10當量)及哌啶(1.45 g，5當量)於10 mL i-PrOH中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。緩慢添加含粗371(1 g，3.35 mmol)之5 mL 2-丙醇，且在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物在回流下加熱2天，接著濃縮。反應混合物與乙醚(50 mL)混合。產物沈澱，過濾且用水洗滌，得到呈灰白色固體狀之372(425 mg，42%產率)。MS: m/z[M+H]+ 305。
化合物373：在室溫下向372(0.4 g，1.3 mmol)於氧氯化磷(10 mL，107 mmol)中之懸浮液中添加2滴DMF。所得混合物在140℃下攪拌3小時。混合物接著濃縮至乾，用EtOAc(50 mL)稀釋且用NaHCO3(50 mL)及水(50 mL)洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4)且蒸發至乾。獲得呈粗黃色油狀之化合物373(385 mg，100%)且未經進一步純化即使用。
化合物374：含30% NaOMe(1.2 g，5當量)之MeOH逐滴添加至373於無水MeOH(10 mL)中之攪拌溶液中。溶液在50℃下加熱3小時。接著混合物濃縮至乾，用EtOAc(35 mL)稀釋且先後用飽和KH2PO4(25 mL)及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且移除溶劑。藉由矽膠管柱層析，使用(5-40% EtOAc/己烷梯度)純化，得到呈油狀之374(155 mg，44%產率)。MS: m/z[M+H]+ 275。
化合物375：向374(155 mg，0.56 mmol)於5 mL HCOOEt中之溶液中逐滴添加含30% NaOMe之MeOH(1 g，10當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，傾倒至水中且用飽和KH2PO4酸化。混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到375(170 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 303。
化合物376：向375(170 mg，0.56 mmol)於10 mL EtOH中之溶液中添加NH2OH鹽酸鹽(80 mg，2當量)，且混合物在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到376(170 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 300。
化合物377：向376(170 mg，0.56 mmol)於2 mL THF及1 mL MeOH中之溶液中添加30% NaOMe(1 g，10當量)，且溶液在50℃下加熱9小時。真空濃縮後，殘餘物與飽和KH2PO4(15 mL)混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到377(170 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 300。
化合物TX63646：在0℃下向377(170 mg，0.56 mmol)於2 mL DMF中之溶液中添加DBDMH(90 mg，0.55當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(1 g)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用15-40% EtOAc/己烷溶離來純化，收集呈灰白色固體狀之TX63646(50 mg，30%產率)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.92(s,1H),4.00(s,3H),2.80(dd,1H,J=6.7,18.3 Hz),2.61(s,3H),2.52-2.60(m,2H),2.04-2.16(m,2H),1.73(m,1H),1.41(s,3H),1.32(d,3H,J=6.7 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 398。
化合物378：在可密封小瓶中，略微不純371(來自前面步驟之粗物質，假定3.36 mmol)於20 mL i-PrOH中之溶液先後用固體環丙烷甲脒鹽酸鹽(4.05 g，33.59 mmol)及哌啶(1.7 mL，17.2 mmol)處理。樣品用N2沖洗，密封且在90℃下加熱(經由缸體加熱器)72小時。樣品冷卻，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，50% EtOAc/己烷)，得到0.85 g(77%)呈灰白色固體狀之378。MS(APCI) m/z 331(100%)[M+H]+。
化合物379：378(0.85 g，2.58 mmol)於10 mL MeOH及3 N HCl(10 mL，30 mmol)中之溶液在N2下在室溫下攪拌16小時。樣品濃縮，冷卻，用10% NH4OH水溶液鹼化至約pH 9-10且用CHCl3萃取。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.70 g(94%)呈灰白色固體狀之379。MS(APCI) m/z 287(100%)[M+H]+。
化合物380：向379(0.70 g，2.43 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.47 mL，2.70 mmol)於24 mL苯中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)氧氯化磷(2.3 mL，24.6 mmol)。添加後，樣品在N2下在80℃下加熱16小時，冷卻，濃縮，接著小心分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.69 g(94%)呈灰白色固體狀之380。MS(APCI) m/z 305/307(100/47%)[M+H]+。
化合物381：在室溫下在N2下380(0.32 g，1.07 mmol)於10 mL THF:MeOH(1:1)中之溶液用NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(2.0 mL，10.7 mmol)處理。樣品在50℃下加熱2小時，冷卻，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.34 g(>100%)呈黃色油狀之略微不純381，其未經純化即使用。
化合物382：向略微不純381(0.34 g，假定1.07 mmol)及甲酸乙酯(9.0 mL，111.0 mmol)於10 mL苯中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(2.0 mL，10.7 mmol)。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.35 g(>100%)呈深黃色油狀之略微不純382，其未經純化即使用。
化合物383：略微不純382(0.35 g，假定1.07 mmol)及鹽酸羥胺(0.11 g，1.58 mmol)於25 mL EtOH中之溶液在N2下在50℃下加熱2小時，接著在室溫下隔夜。樣品濃縮且分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.31 g(90%)呈棕褐色泡沫固體狀之略微不純383，其未經純化即使用。MS(ES) m/z 326(100%)[M+H]+。
化合物384：在室溫下在N2下向略微不純383(0.31 g，0.96 mmol)於20 mL MeOH中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(0.90 mL，4.80 mmol)。樣品在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，30%EtOAc/己烷)，得到0.13 g(41%)呈灰白色泡沫固體狀之384。
化合物TX63761：在0℃下在N2下向384(0.13 g，0.40 mmol)於10 mL DMF中之攪拌溶液中一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.057 g，0.20 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(0.33 mL，4.08 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱3小時。樣品冷卻，濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和KH2PO4及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，30% EtOAc/己烷)，得到0.030 g(23%)呈灰白色固體狀之TX63761。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.88(s,1H),3.94(s,3H),2.75(dd,1H,J=7.0,18.2 Hz),2.52(m,2H),2.16(m,1H),2.06(m,2H),1.68(dq,1H,J=6.5,12.8 Hz),1.38(s,3H),1.29(d,3H,J=6.8 Hz),1.10(m,2H),1.02(m,2H)；MS(APCI) m/z 324(100%)[M+H]+。
化合物385：在可密封小瓶中，371(來自前面步驟之粗物質，假定4.20 mmol)於15 mL n-BuOH中之溶液先後用固體2,2-二甲基丙脒鹽酸鹽(5.0 g，36.6 mmol)及哌啶(2.1 mL，21.2 mmol)處理。樣品用N2沖洗，密封且在100℃下加熱(經由缸體加熱器)72小時。樣品冷卻，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，50% EtOAc/己烷)，得到0.87 g(60%)呈棕褐色膠黏固體狀之385。MS(APCI) m/z 347(100%)[M+H]+。
化合物386：向385(0.87 g，2.50 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.48 mL，2.76 mmol)於10 mL苯中之溶液中逐滴添加(經由注射器)氧氯化磷(2.3 mL，24.7 mmol)。添加後，樣品在N2下在90℃下加熱2小時，接著在室溫下隔夜。樣品濃縮，接著小心分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.85 g(93%)呈淡黃色油狀之386，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 365/367(100/38%)[M+H]+。
化合物387：386(0.42 g，1.16 mmol)於10 mL MeOH中之溶液用NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(1.1 mL，5.9 mmol)處理。樣品用N2沖洗，密封且在80℃下加熱48小時。樣品冷卻，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.42 g(約100%)呈深黃色油狀之387，其未經純化即使用。
化合物388：387(0.42 g，1.16 mmol)及3 N HCl(10 mL，30 mmol)於10 mL MeOH中之溶液在N2下在室溫下攪拌16小時。樣品濃縮，冷卻，用10% NH4OH水溶液鹼化至約pH 9-10且用EtOAc萃取。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.34 g(92%)呈黃色固體狀之388，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 317(100%)[M+H]+。
化合物389：向388(0.34 g，1.07 mmol)及甲酸乙酯(10 mL，124 mmol)於10 mL苯中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(1.0 mL，5.3 mmol)。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.36 g(97%)呈深黃色油狀之389，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 345(100%)[M+H]+。
化合物390：389(0.36 g，1.04 mmol)及鹽酸羥胺(0.11 g，1.58 mmol)於10 mL EtOH中之溶液在N2下在50℃下加熱2小時，接著在室溫下隔夜。樣品濃縮且分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.59 g(>100%)呈深黃色油狀之390，其未經純化即使用。
化合物391：在室溫下在N2下向略微不純390(來自前面步驟之粗物質，假定1.04 mmol)於10 mL MeOH:THF(1:1)中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(0.98 mL，5.22 mmol)。樣品在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，20% EtOAc/己烷)，得到0.18 g(50%)呈淡黃色油狀之391。MS(APCI) m/z 342(100%)[M+H]+。
化合物TX63853：在0℃下在N2下向391(0.18 g，0.52 mmol)於10 mL DMF中之攪拌溶液中一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.075 g，0.26 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(0.42 mL，5.20 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱2小時。樣品冷卻，濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，20% EtOAc/己烷)，得到0.068 g(38%)呈淡黃色固體狀之TX63853。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.60(s,1H),3.97(s,3H),2.76(dd,1H,J=6.4,18.0 Hz),2.51-2.60(m,2H),2.00-2.15(m,2H),1.60-1.75(m,1H),1.36(s,12H),1.28(d,3H,J=6.8 Hz)；MS(APCI) m/z 340(100%)[M+H]+。
化合物392：KOt-Bu(250 mg，1當量)溶於無水EtOH(20 mL)中。硫脲(1.7 g，10當量)及371(950 mg，3.2 mmol)添加至鹼溶液中。反應混合物回流16小時。溶劑真空濃縮幾乎至乾，且殘餘物再溶於水(10 mL)中。溶液用3N HCl中和，收集沈澱，用水洗滌，且真空乾燥，得到392(900 mg，87%產率)。MS: m/z[M+H]+ 323。
化合物393：化合物392(900 mg，2.79 mmol)溶於DMF(10 mL)中，並添加K2CO3(1.2 g，3當量)且混合物攪拌30分鐘。逐滴添加MeI(0.8 g，2當量)，且混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水(100 mL)淬滅且用EtOAc(2×50 mL)萃取。有機層用水及鹽水洗滌，並濃縮，得到393(975 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 351。
化合物394：在氮氣下向393(975 mg，2.79 mmol)及Pd(PPh3)4(200 mg，5 mol%)於THF(20 mL)中之攪拌混合物中添加苯基酸(1 g，3當量)及CuTC(1.8 g，3.5當量)。反應混合物在回流下加熱16小時。真空移除溶劑且殘餘物藉由矽膠管柱層析，用10-35% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈固體狀之394(415 mg，40%產率)。MS: m/z[M+H]+ 381。
化合物395：394(455 mg，1.2 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液用3 N HCl(aq)(3 mL)處理，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，藉由EtOAc(2×25 mL)萃取且用飽和NaHCO3(aq)(25 mL)洗滌。有機層經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈油狀之395(405 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 337。
化合物396：向395(405 mg，1.2 mmol)於5 mL HCOOEt中之溶液中逐滴添加含30% NaOMe之MeOH(1.3 g，6當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著傾倒至水中且用飽和KH2PO4酸化。混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到396(435 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 365。
化合物397：向396(435 mg，1.18 mmol)於20 mL EtOH中之溶液中添加NH2OH鹽酸鹽(170 mg，2當量)，且混合物在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到397(430 mg，98%產率)。MS: m/z[M+H]+ 362。
化合物398：向397(430 mg，1.18 mmol)於2 mL THF及2 mL MeOH中之溶液中添加30% NaOMe(1.7 g，8當量)，且溶液在50℃下加熱6小時。真空濃縮後，殘餘物與飽和KH2PO4(25 mL)混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且在矽膠管柱上，用15-45% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之398(215 mg，50%產率)。MS: m/z[M+H]+ 362。
化合物TX63666：在0℃下向398(210 mg，0.58 mmol)於2 mL DMF中之溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(95 mg，0.55當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(1 g)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用15-45% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之TX63666(130 mg，62%產率)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.76(s,1H),7.58(m,5H),3.50(s,3H),2.90(m,1H),2.52-2.61(m,2H),2.05-2.20(m,2H),1.72(m,1H),1.45(s,3H),1.34(d,3H,J=6.6 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 360。
化合物399：392(2.6 g，8.06 mmol)與8.1 g氯乙酸(10當量)之混合物在100℃下加熱1小時，接著添加10 mL水且再繼續加熱5小時。添加濃鹽酸(0.5 mL)且混合物在100℃下加熱16小時。反應物冷卻且添加50 mL冰水。沈澱藉由過濾收集，且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之399(2.1 g，93%產率)。MS: m/z[M+H]+ 263。
化合物400：399(2.03 g，7.73 mmol)及二異丙基乙胺(1.01 g，1當量)於10 mL POCl3中之混合物在90℃下加熱16小時。反應用冰淬滅且產物沈澱，過濾並真空乾燥，得到呈棕色固體狀之400(2.1 g，90%產率)。MS: m/z 299,301(3:2)[M+H]+。
化合物401a-b：400(2.05 g，6.85 mmol)、NaOMe(1.85 g，1.5當量，MeOH中30%)及25 mL MeOH之溶液在50℃下加熱1小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(2×20 mL)萃取，用水洗滌，且在矽膠管柱上，以10-15% EtOAc/己烷溶離來純化。所得第一化合物為401a(1.3 g，65%產率)，MS: m/z 295,297(3:1)[M+H]+。所得第二化合物為401b(110 mg，5.5%產率)，MS: m/z 291[M+H]+。
化合物402：向401a(130 mg，0.44 mmol)於5 mL HCOOEt中之溶液中逐滴添加含30% NaOMe之MeOH(0.5 g，6當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著傾倒至水中且用KH2PO4酸化。混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到402(140 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 319。
化合物403：向402(140 mg，0.44 mmol)於10 mL EtOH中之溶液中添加NH2OH鹽酸鹽(65 mg，2當量)，且混合物在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到403(138 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 316。
化合物404：向403(138 mg，0.44 mmol)於2 mL THF及1 mL MeOH中之溶液中逐滴添加30% NaOMe(0.63 g，8當量)，且溶液在50℃下加熱6小時。真空濃縮後，殘餘物與飽和KH2PO4(15 mL)混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到404(136 mg，100%產率)。MS: m/z[M+H]+ 316。
化合物TX63718：在0℃下向404(136 mg，0.44 mmol)於2 mL DMF中之溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(70 mg，0.55當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(1 g)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用5-30% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之TX63718(55 mg，40%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.71(s,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H),2.67(dd,1H,J=7.0,17.5 Hz),2.37-2.51(m,2H),1.95-2.06(m,2H),1.62(m,1H),1.33(s,3H),1.22(d,3H,J=6.5 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 314。
化合物TX63793及TX63794：使用對掌性HPLC(CHIRALPAK IA，5μ，30×250 mm，2:50:50 EtOH/EtOAc/己烷)，分離化合物TX63718(32.7 mg)之對映異構體，得到兩個解析良好之峰。一者在4.04分鐘下，其得到TX63793(17.6 mg，>99.9% ee)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.79(s,1H),4.02(s,3H),4.00(s,3H),2.75(dd,1H,J=6.4,18.0 Hz),2.52(m,2H),2.09(m,2H),1.70(m,1H),1.41(s,3H),1.30(d,3H,J=6.7 Hz)。且另一者在4.66分鐘下,其得到TX63794(15.1 mg，98.8% ee)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.79(s,1H),4.02(s,3H),4.00(s,3H),2.75(dd,1H,J=6.4,18.0 Hz),2.52(m,2H),2.09(m,2H),1.70(m,1H),1.41(s,3H),1.30(d,3H,J=6.7 Hz)。
化合物405a：化合物401b(0.25 g，0.84 mmol)溶於DME(6 mL)及DMF(3 mL)中。向此溶液中添加吡啶-3-基酸(125 mg，1 mmol)、Ph3P(85 mg，0.32 mmol)及K3PO4(0.54 g，2.54 mmol)。氮氣鼓泡穿過混合物10分鐘。添加Pd(OAc)2(35 mg，0.16 mmol)且氮氣再鼓泡10分鐘。懸浮液加熱至90℃，保持16小時。反應混合物過濾，濃縮，且在矽膠管柱上，用5-35% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈固體狀之405a(0.28 g，98%產率)。MS: m/z[M+H]+ 338。
化合物405b：吡啶-4-基酸(125 mg，1 mmol)根據關於化合物401b之程序處理，得到405b(270 mg，95%產率)。MS: m/z[M+H]+ 338。
化 合物405c：2-甲氧基苯基酸(155 mg，1 mmol)根據關於化合物401b之程序處理，得到405c(150 mg，49%產率)。MS: m/z[M+H]+ 367。
化合物405d：苯基酸(155 mg，1 mmol)根據關於化合物401b之程序處理，得到405d(185 mg，65%產率)。MS: m/z[M+H]+ 337。
化合物405e：嘧啶-5-基酸(140 mg，1.13 mmol)根據關於化合物401b之程序處理，得到405e(185 mg，58%產率)。MS: m/z[M+H]+ 339。
化合物406a：向405a(280 mg，0.82 mmol)於10 mL HCOOEt中之溶液中逐滴添加含30% NaOMe之MeOH(6當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著傾倒至水中且用KH2PO4酸化。混合物用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到406a(300 mg)。MS: m/z[M+H]+ 366。
化合物406b：化合物405b(270 mg，0.82 mmol)根據關於化合物406a之程序處理，得到標題化合物406b(290 mg)。MS: m/z[M+H]+ 366。
化合物406c：化合物405c(150 mg，0.4 mmol)根據關於化合物406a之程序處理，得到標題化合物406c(120 mg)。MS: m/z[M+H]+ 395。
化合物406d：化合物405d(185 mg，0.51 mmol)根據關於化合物406a之程序處理，得到標題化合物406d(185 mg)。MS: m/z[M+H]+ 365。
化合物406e：化合物405e(175 mg，0.51 mmol)根據關於化合物406a之程序處理，得到標題化合物406e(185 mg)。MS: m/z[M+H]+ 367。
化合物407a：向406a(300 mg，0.82 mmol)於20 mL EtOH中之溶液中添加NH2OH鹽酸鹽(2當量)，且混合物在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到407a(280 mg)。MS: m/z[M+H]+363。
化合物407b：化合物406b(290 mg，0.79 mmol)根據關於化合物407a之程序處理，得到標題化合物407b(290 mg)。MS: m/z[M+H]+ 363。
化合物407c：化合物406c(120 mg，0.3 mmol)根據關於化合物407a之程序處理，得到標題化合物407c(117 mg)。MS: m/z[M+H]+ 392。
化合物407d：化合物406d(130 mg，0.34 mmol)根據關於化合物407a之程序處理，得到標題化合物407d(120 mg)。MS: m/z[M+H]+ 376。
化合物407e：化合物406e(185 mg，0.5 mmol)根據關於化合物407a之程序處理，得到標題化合物407e(180 mg)。MS: m/z[M+H]+ 364。
化合物408a：向化合物407a(280 mg，0.78 mmol)於4 mL THF及2 mL MeOH中之溶液中逐滴添加30% NaOMe(8當量)，且溶液在50℃下加熱6小時。真空濃縮後，殘餘物與飽和KH2PO4溶液(30 mL)混合且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到408a(220 mg)。MS: m/z[M+H]+ 363。
化合物408b：化合物407b(290 mg，0.79 mmol)根據關於化合物408a之程序處理，得到標題化合物408b(280 mg)。MS: m/z[M+H]+ 363。
化合物408c：化合物407c(117 mg，0.3 mmol)根據關於化合物408a之程序處理，得到標題化合物408c(117 mg)。MS: m/z[M+H]+ 392。
化合物408d：化合物407d(120 mg，0.32 mmol)根據關於化合物408a之程序處理，得到標題化合物408d(110 mg)。MS: m/z[M+H]+ 376。
化合物408e：化合物407e(180 mg，0.5 mmol)根據關於化合物408a之程序處理，得到標題化合物408e(180 mg)。MS: m/z[M+H]+ 364。
化合物TX63724：在0℃下化合物408a(0.19 g，0.52 mmol)溶於2 mL DMF中。添加Br2(95 mg，1.1當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(2 mL)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用5-45% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之TX63724(45 mg，24%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 9.60(s,1H),8.86(s,1H),8.77(m,1H),8.67(m,1H),7.48(dd,1H,J=4.9,7.8 Hz),4.06(s,3H),2.82(ddd,1H,J=1.1,6.8,18.7 Hz),2.47-2.64(m,2H),2.03-2.13(m,2H),1.69(m,1H),1.40(s,3H),1.25(d,3H,J=6.7 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 361。
化合物TX63728：化合物408b(0.28 g，0.77 mmol)根據關於化合物TX63724之程序處理，得到TX63728(25 mg，9%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.59(s,1H),8.46(bs,2H),8.06(m,2H),3.80(s,3H),2.56(dd,1H,J=5.9,18.9 Hz),2.22-2.35(m,2H),1.75-1.87(m,2H),1.44(m,1H),1.13(s,3H),0.99(d,3H,J=6.7 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 361。
化合物TX63727：在0℃下向化合物408c(0.117 g，0.3 mmol)於2 mL DMF中之溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.55當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(1 g)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用5-30% EtOAc/己烷溶離來純化，得到45(80 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.97(s,1H),7.81(dd,1H,J=1.8,7.6 Hz),7.42(m,1H),7.04-7.09(m,2H),4.03(s,3H),3.89(s,3H),2.85(ddd,1H,J=1.0,6.7,18.5 Hz),2.51-2.66(m,2H),2.07-2.17(m,2H),1.75(m,1H),1.43(s,3H),1.30(d,3H,J=6.7 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 390。
化合物TX63769：化合物408d(110 mg，0.29 mmol)根據關於化合物TX63727之程序處理，得到TX63769(75 mg，69%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 9.00(s,1H),8.46(m,2H),7.49(m,2H),4.10(s,3H),2.86(ddd,1H,J=1.0,6.8,18.4 Hz),2.59(m,2H),2.13(m,2H),1.74(m,2H),1.45(s,3H),1.31(d,3H,J=6.7 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 374。
化 合物TX63757：化合物408e(180 mg，0.5 mmol)根據關於化合物TX63724之程序處理，得到TX63757(100 mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 9.70(s,2H),9.33(s,1H),8.89(s,1H),4.13(s,3H),2.90(ddd,1H,J=0.9,6.6,18.8 Hz),2.63(m,2H),2.16(m,2H),1.77(m,1H),3.49(s,3H),1.33(d,3H,J=6.8 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 362。
化合物409：化合物401b(515 mg，1.75 mmol)溶於DMAc(10 mL)中。向此溶液中添加Zn(CN)2(135 mg，1.15 mmol)、dppf(200 mg，0.36 mmol)及Na2CO3(190 mg，1.75 mmol)。氮氣鼓泡穿過混合物10分鐘。添加Pd(OAc)2(40 mg，0.018 mmol)且氮氣再鼓泡10分鐘。懸浮液加熱至120℃，保持16小時。反應混合物用50 mL水淬滅且用乙醚(2×50 mL)萃取。有機萃取物濃縮，且在矽膠管柱上，用5-20% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之409(0.2 g，40%產率)。MS(APCI): m/z[M+H]+ 286。
化合物410：向409(0.2 g，0.7 mmol)於10 mL HCOOEt中之溶液中逐滴添加含30% NaOMe之MeOH(6當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著傾倒至水中且用KH2PO4酸化。混合物用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到410(220 mg)。MS: m/z[M+H]+ 361。
化合物411：向410(0.22 g，0.7 mmol)於20 mL EtOH中之溶液中添加NH2OH鹽酸鹽(2當量)，且混合物在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到411(60 mg，30%產率)。MS: m/z[M+H]+ 358。
化合物412：411(60 mg，0.17 mmol)及1 mL三乙胺於2 mL乙腈中之溶液在85℃下加熱16小時。反應混合物真空抽至乾燥，得到412(60 mg)。MS: m/z[M+H]+ 358。
化合物TX63730：在0℃下向化合物412(60 mg，0.17 mmol)於1 mL DMF中之溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.55當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(1 g)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用5-30% EtOAc/己烷溶離來純化，得到TX63730(25 mg，41%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.83(s,1H),4.42(m,2H),4.03(s,3H),2.82(m,1H),2.45-2.63(m,2H),2.10(m,1H),2.02(dd,1H,J=2.7,12.8 Hz),1.70(m,1H),1.39(t,3H,J=7.1 Hz),1.37(s,3H),1.25(d,3H,J=6.7 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 356。
化合物413：向略微不純372(1.39 g，假定4.20 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.80 mL，4.60 mmol)於20 mL苯中之溶液中逐滴添加(經由注射器)氧氯化磷(4.0 mL，42.9 mmol)。添加後，樣品在N2下在90℃下加熱4小時，冷卻，濃縮，接著小心分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，30% EtOAc/己烷)，得到0.75 g(55%)呈淺黃色油狀之413。MS(APCI) m/z 323/325[M+H]+(100/91%)。
化合物414a：413(0.44 g，1.36 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.00 mL，5.74 mmol)及嗎啉(0.24 mL，2.75 mmol)於10 mL i-PrOH中之溶液用N2沖洗，密封且在90℃下加熱48小時。樣品冷卻，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.50 g(98%)呈淡棕褐色泡沫固體狀之414a，其未經純化即使用。MS(APCI): m/z 374[M+H]+(100%)。
化合物415a：414a(0.50 g，1.34 mmol)及3 N HCl(5 mL，15 mmol)於5 mL MeOH中之溶液在N2下在室溫下攪拌16小時。樣品濃縮，冷卻，用10% NH4OH水溶液鹼化至約pH 9-10且用EtOAc萃取。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.37 g(84%)呈棕褐色固體狀之415a，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 330[M+H]+(100%)。
化合物416a：向略微不純415a(0.37 g，1.12 mmol)及甲酸乙酯(9.0 mL，111.0 mmol)於10 mL苯中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(1.0 mL，5.3 mmol)。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.45 g(>100%)呈深黃色油狀之略微不純416a，其未經純化即使用。
化合物417a：略微不純416a(0.45 g，假定1.12 mmol)及鹽酸羥胺(0.12 g，1.73 mmol)於20 mL EtOH中之溶液在N2下在50℃下加熱2小時，冷卻，濃縮且分配於CHCl3與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.47 g(100%)深黃色油狀物，藉由TLC及MS，其為所需417a與未脫水產物之混合物。TLC(矽膠，50% EtOAc/己烷)得到2種組分；Rf=0.47及0.12。MS(ES) m/z 355(100%)[M+H]+。以上混合物(全部量)及一小撮對甲苯磺酸單水合物於50 mL苯中之溶液在N2下在90℃下加熱2小時(TLC顯示無較低組分剩餘)。樣品冷卻並濃縮，得到0.77 g(>>100%)呈深黃色油狀之417a，其未經純化即使用。
化合物418a：在室溫下在N2下向略微不純417a(來自前面步驟之全部量之粗混合物，假定1.12 mmol)於10 mL MeOH中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(1.1 mL，5.9 mmol)。樣品在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.37 g(94%)呈黃色固體狀之418a，其未經純化即使用。
化合物TX63758：在0℃下在N2下向略微不純418a(0.37 g，1.05 mmol)於10 mL DMF中之攪拌溶液中一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.15 g，0.52 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(1.0 mL，12 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱2小時。樣品冷卻，濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，40% EtOAc/己烷)，得到0.20 g(54%)呈淡黃色固體狀之TX63758。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.84(s,1H),3.84(ddd,2H,J=2.9,6.4,11.3 Hz),3.75(ddd,2H,J=2.8,6.6,11.2 Hz),3.43(ddd,2H,J=2.4,6.4,13.1 Hz),3.22(ddd,2H,J=2.4,6.5,13.1 Hz),2.68(m,2H),2.55(m,1H),2.55(s,3H),2.11(m,2H),1.69(m,1H),1.39(s,3H),1.29(d,3H,J=6.7 Hz)；MS(APCI) m/z 353[M+H]+(100%)。
化合物414b：413(0.38 g，1.17 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.72 mL，4.13 mmol)及二甲胺鹽酸鹽(0.11 g，1.35 mmol)於10 mL n-BuOH中之混合物用N2沖洗，密封且在90℃下加熱16小時。樣品冷卻，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，30% EtOAc/己烷)，得到0.25 g(64%)呈白色蠟狀固體狀之414b。MS(APCI) m/z 332[M+H]+(100%)。
化合物415b：414b(0.25 g，0.75 mmol)及3 N HCl(6 mL，18 mmol)於10 mL MeOH中之溶液在N2下在室溫下攪拌16小時。樣品濃縮，冷卻，用10% NH4OH水溶液鹼化至約pH 9-10且用EtOAc萃取。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.22 g(>100%)呈淡黃色油狀之略微不純415b，其未經純化即使用。
化合物416b：向略微不純415b(來自前面步驟之全部量，假定0.75 mmol)及甲酸乙酯(6.1 mL，75.5 mmol)於10 mL苯中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(1.42 mL，7.57 mmol)。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於CHCl3與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.25 g(>100%)呈黃色油狀之略微不純416b，其未經純化即使用。
化合物417b：略微不純416b(來自前面步驟之全部量，假定0.75 mmol)及鹽酸羥胺(0.080 g，1.15 mmol)於10 mL EtOH中之溶液在N2下在50℃下加熱2小時，接著在室溫下隔夜。樣品濃縮且分配於CHCl3與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.23 g(98%)黃色油狀物，藉由TLC及MS，其為所需417b與未脫水產物之混合物。TLC(矽膠，40% EtOAc/己烷)得到2種組分；Rf=0.38及0.06。MS(APCI) m/z 331(M+19,70%)及313(M+1,100%)。以上混合物(全部量)及一小撮對甲苯磺酸單水合物於50 mL苯中之溶液在N2下在90℃下加熱2小時(TLC顯示無較低組分剩餘)。樣品冷卻並濃縮且分配於CHCl3與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.20 g(83%)呈淡黃色泡沫固體狀之417b，其未經純化即使用。
化合物418b：在室溫下在N2下向略微不純417b(0.20 g，0.63 mmol)於10 mL MeOH中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(1.2 mL，6.4 mmol)。樣品在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於CHCl3與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.20 g(99%)呈深黃色油狀之略微不純418b，其未經純化即使用。
化 合物TX63774：在0℃下在N2下向略微不純418b(0.20 g，0.62 mmol)於10 mL DMF中之攪拌溶液中一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.088 g，0.31 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(0.50 mL，6.18 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱2小時。樣品冷卻，濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於CHCl3與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，30% EtOAc/己烷)，得到0.046 g(24%)呈淡黃色固體狀之TX63774。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.85(s,1H),3.00(s,6H),2.75(m,2H),2.54(m,1H),2.52(s,3H),2.10(m,2H),1.67(s,1H),1.39(s,3H),1.29(d,3H,J=6.7 Hz)；MS(APCI) m/z 311[M+H]+(100%)。
化合物414c：413(0.44 g，1.37 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.26 mL，1.49 mmol)及正丁胺(0.70 mL，7.08 mmol)於5 mL n-BuOH中之混合物用N2沖洗，密封且在90℃下加熱48小時。樣品冷卻，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.59 g(>100%)呈黃色油狀之略微不純414c，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 360[M+H]+(100%)。
化合物415c：略微不純414c(來自前面步驟之全部量，假定1.37 mmol)及3 N HCl(5 mL，15 mmol)於10 mL MeOH中之溶液在N2下在室溫下攪拌16小時。樣品濃縮，冷卻，用10% NH4OH水溶液鹼化至約pH 9-10且用CHCl3萃取。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.42 g(98%)呈淡黃色油狀之略微不純415c，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 316[M+H]+(100%)。
化合物416c：向略微不純415c(0.42 g，1.34 mmol)及甲酸乙酯(10.8 mL，133.7 mmol)於20 mL苯中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(1.25 mL，6.66 mmol)。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於CHCl3與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.60 g(>100%)呈深黃色油狀之略微不純416c，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 344[M+H]+(100%)。
化合物417c：略微不純416c(來自前面步驟之全部量，假定1.34 mmol)及鹽酸羥胺(0.24 g，3.45 mmol)於10 mL EtOH中之溶液在N2下在50℃下加熱2小時，接著在室溫下隔夜。樣品濃縮且分配於CHCl3與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.58 g(>100%)深黃色油狀物，藉由TLC及MS，其為所需417c與未脫水產物之混合物。TLC(矽膠，50% EtOAc/己烷)得到2種組分；Rf=0.42及0.06。MS(APCI) m/z 359(M+19,70%)及341(M+1,100%)。以上混合物(全部量)及一小撮對甲苯磺酸單水合物於50 mL苯中之溶液在N2下在90℃下加熱2小時(TLC顯示無較低組分剩餘)。樣品冷卻並濃縮且分配於CHCl3與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.46 g(約100%)呈深黃色油狀之417c，其未經純化即使用。(APCI) m/z 341[M+H]+(100%)。
化合物418c：在室溫下在N2下向略微不純417c(0.46 g，假定1.34 mmol)於10 mL MeOH中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(1.25 mL，6.66 mmol)。樣品在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於CHCl3與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，50% EtOAc/己烷)，得到0.19 g(41%)呈黃色油狀之418c。
化合物TX63827：在0℃下在N2下向418c(0.19 g，0.55 mmol)於10 mL DMF中之攪拌溶液中一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.078 g，0.27 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(0.44 mL，5.44 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱2小時。樣品冷卻，濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，50% EtOAc/己烷)，得到0.079 g(43%)呈淡黃色固體狀之TX63827。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.91(s,1H),4.39(s,br,1H),3.49(q,1H,J=7.2 Hz),2.45-2.54(m,1H),2.48(s,3H),2.28-2.44(m,2H),2.08-2.17(m,1H),2.01(dt,1H,J=2.4,12.8 Hz),1.68-1.81(m,1H),1.50-1.62(m,3H),1.31-1.45(m,2H),1.37(s,3H),1.26(d,3H,J=6.8 Hz),0.94(t,3H,J=7.6 Hz)；MS(APCI) m/z 339(100%)[M+H]+。
化合物414d：413(0.40 g，1.24 mmol)及甲胺(2.0 M THF溶液)(3.1 mL，12.4 mmol)於10 mL i-PrOH中之混合物用N2沖洗，密封且在90℃下加熱48小時。樣品冷卻，濃縮，接著分配於CHCl3與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，100% EtOAc)，得到0.34 g(87%)呈白色固體狀之414d。MS(APCI) m/z 318[M+H]+(100%)。
化合物415d：414d(0.34 g，1.08 mmol)及3 N HCl(6 mL，18 mmol)於12 mL MeOH:THF(2:1)中之溶液在N2下在室溫下攪拌16小時。樣品濃縮，冷卻，用10% NH4OH水溶液鹼化至約pH 9-10且用CHCl3萃取。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.26 g(87%)呈淡黃色泡沫固體狀之略微不純415d，其未經純化即使用。
化合物416d：向略微不純415d(0.26 g，0.94 mmol)及甲酸乙酯(7.6 mL，94.1 mmol)於10 mL苯中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(0.88mL，4.69 mmol)。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.20 g(70%)呈淡黃色固體狀之略微不純416d，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 302[M+H]+(100%)。
化合物417d：略微不純416d(0.20 g，0.65 mmol)及鹽酸羥胺(0.069 g，0.99 mmol)於10 mL EtOH中之溶液在N2下在50℃下加熱2小時，接著在室溫下隔夜。樣品濃縮且分配於CHCl3與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.24 g(>100%)黃色泡沫狀固體，藉由TLC及MS，其為所需417d與未脫水產物之混合物。TLC(矽膠，5%MeOH/CHCl3)得到2種組分；Rf=0.44及0.13。MS(APCI) m/z 317(M+19,52%)及299(M+1,100%)。以上混合物(全部量)及一小撮對甲苯磺酸單水合物於50 mL苯中之溶液在N2下在90℃下加熱4小時(TLC顯示無較低組分剩餘)。樣品冷卻並濃縮且分配於CHCl3與10% NH4OH水溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.20 g(>100%)呈黃色固體狀之略微不純417d，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 299[M+H]+(100%)。
化合物418d：在室溫下在N2下向略微不純417d(0.20 g，假定0.65 mmol)於10 mL MeOH中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(0.61 mL，3.25 mmol)。樣品在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於CHCl3與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.17 g(89%)呈淡黃色固體狀之418d，其未經純化即使用。
化合物TX63852：在0℃下在N2下向418d(0.17 g，0.58 mmol)於10 mL DMF中之攪拌溶液中一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.083 g，0.29 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(0.47 mL，5.81 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱2小時。樣品冷卻，濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，75% EtOAc/己烷)，得到0.044 g(25%)呈淡黃色固體狀之TX63852。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.93(s,1H),4.48(s,br,1H),3.05(d,3H,J=4.4 Hz),2.29-2.57(m,3H),2.51(s,3H),2.09-2.13(m,1H),2.03(t,1H,J=13.2 Hz),1.68-1.82(m,1H),1.37(s,3H),1.28(d,3H,J=6.8 Hz)；MS(APCI) m/z 297[M+H]+(100%)。
化合物419a-b：400(0.56 g，1.87 mmol)及Na金屬(200 mg，8.7 mmol)於15 mL EtOH中之溶液在50℃下加熱3小時。濃縮反應混合物，用EtOAc(2×25 mL)萃取，用水洗滌，且在矽膠管柱上純化。以10-15% EtOAc/己烷溶離，分離兩種化合物。第一化合物為419a(160 mg，28%產率)，MS: m/z[M+H]+ 309,311(3:1)。第二化合物為419b(210 mg，35%產率)。MS: m/z[M+H]+ 319。
化合物420：在室溫下向419b(210 mg，0.66 mmol)於5 mL HCOOEt中之溶液中逐滴添加Na金屬(50 mg，2.17 mmol)於EtOH(5 mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，傾倒至水中且用KH2PO4酸化。混合物用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到420(210 mg，92%產率)。MS: m/z[M+H]+ 347。
化合物421：向420(0.21 g，0.6 mmol)於13 mL EtOH中之溶液中添加NH2OH鹽酸鹽(2當量)，且混合物在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc(2×25 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到421(210 mg)。MS: m/z[M+H]+ 344。
化合物422：向421(0.21 g，0.6 mmol)於3 mL THF及1.5 mL MeOH中之溶液中逐滴添加30% NaOMe(8當量)，且溶液在50℃下加熱6小時。真空濃縮後，殘餘物與飽和KH2PO4(20 mL)混合且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到422(200 mg)。MS: m/z[M+H]+ 344。
化合物TX63736：在0℃下向422(200 mg，0.58 mmol)於2 mL DMF中之溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.55當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(1 g)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用5-30% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體狀之TX63736(23 mg，12%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.78(s,1H),4.44(t,2H,J=7.1),4.42(t,2H,J=7.0),2.74(ddd,1H,J=0.9,6.7,17.9 Hz),2.51(m,2H),2.08(m,2H),1.69(m,1H),1.45(t,3H,J=7.1 Hz),1.40(s,3H),1.39(t,3H,J=7.1 Hz),1.30(d,3H,J=6.8 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 342。
化合物423：化合物419a(0.16 g，0.51 mmol)溶於DME(6 mL)及DMF(3 mL)中。向此溶液中添加苯基酸(80 mg，0.65 mmol)、Ph3P(85 mg，0.32 mmol)及K3PO4(0.33 g，1.56 mmol)。氮氣鼓泡穿過混合物10分鐘。添加Pd(OAc)2(35 mg，0.16 mmol)且氮氣再鼓泡10分鐘。懸浮液加熱至90℃，保持16小時。反應混合物過濾，濃縮，且在矽膠管柱上，用5-25% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈固體狀之423(120 mg，67%產率)。MS: m/z[M+H]+ 351。
化合物424：向423(120 mg，0.34 mmol)於2.5 mL HCOOEt中之溶液中逐滴添加含30% NaOMe之MeOH(6當量)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著傾倒至水中且用KH2PO4酸化。混合物用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並真空濃縮，得到424(130 mg)。MS: m/z[M+H]+ 379。
化合物425：向424(130 mg，0.34 mmol)於6.5 mL EtOH中之溶液中添加NH2OH鹽酸鹽(2當量)，且混合物在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物與水混合且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到425(120 mg)。MS: m/z[M+H]+ 376。
化合物426：向425(120 mg，0.32 mmol)於1.5 mL THF及0.75 mL MeOH中之溶液中逐滴添加30% NaOMe(8當量)，且溶液在50℃下加熱6小時。真空濃縮後，殘餘物與飽和KH2PO4(20 mL)混合且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，真空濃縮，得到426(110 mg)。MS: m/z[M+H]+ 376。
化合物TX63731：在0℃下向426(110 mg，0.29 mmol)於2 mL DMF中之溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.55當量)，且溶液攪拌2小時。添加吡啶(1 g)，且溶液在50℃下加熱隔夜。真空濃縮後，殘餘物在矽膠管柱上，用5-30% EtOAc/己烷溶離來純化，得到TX63731(75 mg，69%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 9.02(s,1H),8.46(m,2H),7.50(m,3H),4.60(q,2H,J=7.1 Hz),2.87(ddd,1H,J=1.1,6.8,18.6),2.61(m,2H),2.14(m,2H),1.76(m,1H),1.46(s,3H),1.46(t,3H,J=7.1 Hz),1.32(d,3H,J=6.8 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 374。
化合物427：向413(0.38 g，1.17 mmol)於20 mL EtOH中之溶液中添加(逐滴，經由注射器)乙醇鈉(21 wt%之EtOH溶液)(4.4 mL，11.8 mmol)。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時(TLC(矽膠，30% EtOAc/己烷)仍顯示有未反應之起始物質)，接著在70℃下加熱8小時。樣品濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.52 g(>100%)呈深黃色油狀之略微不純427，其未經純化即使用。
化合物428：略微不純427(0.52 g，假定1.17 mmol)及3 NHCl(4 mL，12 mmol)於10 mL MeOH中之溶液在N2下在室溫下攪拌16小時。樣品濃縮，冷卻，用10% NH4OH水溶液鹼化至約pH 9-10且用EtOAc萃取。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，30%EtOAc/己烷)，得到0.28 g(84%)呈棕褐色固體狀之428。
化合物429：向428(0.28 g，0.98 mmol)及甲酸乙酯(9.0 mL，111.0 mmol)於10 mL苯中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)乙醇鈉(21 wt%之EtOH溶液)(3.7 mL，9.9 mmol)。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.30 g(96%)呈深黃色油性固體狀之略微不純429，其未經純化即使用。
化合物430：429(0.30 g，0.94 mmol)及鹽酸羥胺(0.10 g，1.44 mmol)於10 mL EtOH中之溶液在N2下在50℃下加熱2小時，接著在室溫下隔夜。樣品濃縮且分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.30 g(>100%)呈棕褐色泡沫固體狀之略微不純430，其未經純化即使用。
化合物431：在室溫下在N2下向略微不純430(來自前面步驟之全部量，假定0.94 mmol)於10 mL MeOH中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)乙醇鈉(21 wt%之EtOH溶液)(3.5 mL，9.4 mmol)。樣品在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到0.28 g(95%)呈黃橙色固體狀之略微不純431，其未經純化即使用。
化合物TX63773：在0℃下在N2下向略微不純431(0.28 g，0.89 mmol)於10 mL DMF中之攪拌溶液中一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.13 g，0.45 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(0.70 mL，8.65 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱2小時。樣品冷卻，濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，30% EtOAc/己烷)，得到0.14 g(48%)呈淡黃色固體狀之TX63773。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.87(s,1H),4.40(q,2H,J=7.1 Hz),2.75(dd,1H,J=7.0,18.5 Hz),2.54(s,3H),2.52(m,2H),2.03(m,2H),1.65(m,1H),1.38(s,3H),1.37(t,3H,J=7.1 Hz),1.27(d,3H,J=6.7 Hz)；MS(APCI) m/z 312[M+H]+(100%)。
化合物432：化合物127(0.964 g，4.04 mmol)溶解於DCM(100 mL)中且添加MgBr2-Et2O(2.707 g，10.5 mmol)及i-Pr2Net(1.39 mL，8.0 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌約30分鐘，在此期間，反應混合物逐漸變成橙色。接著逐滴添加含苯甲醯氯(1.17 g，8.3 mmol)之DCM(3 mL)且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物升溫至回流且橙色逐漸褪去。反應物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)淬滅，其在室溫下攪拌1小時。分離有機層且經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成油狀物。以10% EtOAc/己烷作為溶離劑，對該油狀物進行矽膠層析(230-400目，42 g)，得到呈幾乎透明油狀之產物432(0.372 g，27%)。MS: m/z[M+H]+ 343.1。
化合物433：化合物432(0.372 g. 1.09 mmol)溶解於EtOH(40 mL)中且添加單水合肼(0.244 g，3.8 mmol)。反應混合物加熱至65℃，保持1小時，接著在室溫下攪拌5天。反應混合物濃縮至乾且真空移除殘餘揮發性物質，得到呈油狀/固體狀之產物433(0.41 g)，其直接用於下一步。MS: m/z[M+H]+ 339.1。
化合物434：化合物433(0.41 g，1.2 mmol)溶解於MeOH(35 mL)及1 N HCl(3 mL)中且混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，以移除MeOH，接著分配於EtOAc(60 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮，得到呈油狀/玻璃狀之434(0.3266 g)。m/z[M+H]+ 295.1。
化合物435：化合物434(0.3266 g，1.11 mmol)溶解於甲酸乙酯(50 mL)中且添加含30% NaOMe之MeOH(1.8 mL，9.7 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著傾倒至含有飽和KH2PO4水溶液(20 mL)及EtOAc(125 mL)之分液漏斗中。分離有機層且經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成油狀物/玻璃狀物，其含有大量起始物質，且在室溫下再經受甲酸乙酯(30 mL)及含30% NaOMe之MeOH(1.2 mL，6.48 mmol)隔夜。反應物如前處理，得到呈黃色玻璃狀之產物435(0.247g，三步驟70%)。MS: m/z[M+H]+ 323.1。
化合物436：0.1 M鹽酸羥胺於9:1 EtOH/水中之溶液(12 mL，1.2 mmol)添加至435(0.247 g，0.77 mmol)中且混合物在室溫下攪拌隔夜。第二天早晨，混合物在旋轉蒸發器上加熱至50℃並濃縮至乾。粗殘餘物分配於EtOAc(100 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(15 mL)之間且有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成玻璃狀物。使用50% EtOAc/己烷作為溶離劑，對玻璃狀物進行矽膠層析(230-400目，8 g)，得到呈玻璃狀之產物436(0.0844 g，34%)。MS: m/z[M+H]+ 320.1。
化合物437：異噁唑436(0.0844 g，0.26 mmol)溶解於1:1 MeOH/THF(10 mL)中且添加含30% NaOMe之MeOH(0.2 mL，1.08 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著分配於飽和KH2PO4(15 mL)與EtOAc(100 mL)之間。分離有機層且經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈玻璃狀之產物437(0.085 g)。MS: m/z[M+H]+ 320.1。
化合物TX63836：氰基酮437(0.085 g，0.26 mmol)溶解於DMF(2.5 mL)中且混合物冷卻至0℃。添加二溴二甲基乙內醯脲(0.048 g，0.17 mmol)且反應物攪拌1.75小時。添加無水吡啶(0.25 mL，3.1 mmol)且反應混合物在60℃下加熱3小時。反應混合物濃縮至乾，且使用3:1己烷/EtOAc作為溶離劑，進行矽膠層析(230-400目，6 g)，得到呈灰白色固體狀之產物TX63836(0.0355 g，兩步驟43%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.47(s,1H),7.42-7.50(m,5H),7.33-7.41(m,1H),2.91(dd,1H,J=6.4,16.4 Hz),2.70-2.82(m,1H),2.51-2.62(m,1H),2.05-2.18(m,2H),1.69-1.85(m,1H),1.46(s,3H),1.31(d,3H,J=6.8 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 318.0。
化合物TX63850：化合物TX63836(0.015 g,0.047 mmol)與Ac2O(2 mL)及無水NaOAc(0.013 g,0.16 mmol)混合。混合物在室溫下攪拌3天，接著濃縮至乾且經由矽膠(230-400目，1 g)，使用4:1己烷/EtOAc過濾，得到呈玻璃狀之產物TX63850(0.0052 g，31%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.42(s,1H),7.28-7.41(m,3H),7.15-7.27(m,2H),2.63(s,3H),2.38-2.62(m,4H),1.90-2.10(m,2H),1.43(s,3H),1.23(d,3H,J=6.4 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 360.1。
化合物TX63871：化合物TX63836(0.015 g，0.047 mmol)與氯甲酸乙酯(1 mL)及固體NaHCO3(0.056 g，6.67 mmol)混合且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物濃縮至乾，且使用3:1己烷/EtOAc，進行矽膠層析(230-400目，4 g)，得到呈灰白色固體狀之產物TX63871(0.014 g，76%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.72(s,1H),7.65-7.70(m,2H),7.36-7.45(m,3H),4.57(q,2H,J=7.2 Hz),2.69-2.81(m,2H),2.59-2.68(m,1H),2.18(dd,1H,J=1.2,12.4 Hz),2.02-2.10(m,1H),1.62-1.74(m,1H),1.67(s,3H),1.51(t,3H,J=6.8 Hz),1.34(d,3H,J=6.8 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 390.1。
化合物438：化合物127(0.971 g，4.1 mmol)溶解於DCM(50 mL)中且添加MgBr2-Et2O(2.90 g，11.2 mmol)及i-Pr2Net(2.4 mL，13.8 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌約30分鐘，在此期間，混合物逐漸變成橙色。添加吡啶-2-甲醯氯鹽酸鹽(1.71 g，9.6 mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物藉由添加過量飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。濃縮極深色反應混合物，以移除DCM，且添加EtOAc(250 mL)及過量飽和KH2PO4。分離有機層，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到呈深色油狀之438(1.09 g)，其直接用於下一步。MS: m/z[M+H]+ 344.1。
化合物439：粗438(1.09 g. 3.2 mmol)溶解於EtOH(100 mL)中且添加甲肼(1.306 g，28.4 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，接著加熱至70℃，此後添加更多EtOH且在70℃下繼續加熱。反應混合物濃縮至乾且使用50%己烷/EtOAc、接著EtOAc作為溶離劑，對深色油狀物進行矽膠層析(230-400目，40 g)，得到呈黃色油狀/玻璃狀之產物439(0.1453 g，兩步驟10%)。MS: m/z[M+H]+ 354.2。
化合物440：化合物439(0.1453 g，0.41 mmol)溶解於MeOH(25 mL)及1 N HCl(4 mL)中且混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，以移除MeOH，接著分配於EtOAc(100 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈油狀/玻璃狀之440(0.1197 g，94%)。m/z[M+H]+ 310.1。
化合物441：化合物440(0.1197 g，0.39 mmol)溶解於甲酸乙酯(20 mL)中且添加含30% NaOMe之MeOH(0.6 mL，3.24 mmol)。混合物在室溫下攪拌3天，接著傾倒至含有飽和KH2PO4水溶液(20 mL)及EtOAc(100 mL)之分液漏斗中。分離有機層且經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈橙色玻璃狀之441(0.1267 g，96%)。MS: m/z[M+H]+ 338.1。
化合物442：0.1 M鹽酸羥胺於9:1 EtOH/水中之溶液(6 mL，0.6 mmol)添加至441(0.1267 g，0.37 mmol)中且混合物在室溫下攪拌隔夜。結束後，混合物濃縮至乾(T=50℃)且殘餘物分配於EtOAc(100 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)之間。有機溶液經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色玻璃狀之442(0.1053 g，85%)。MS: m/z[M+H]+ 335.1。
化合物443：化合物442(0.1053 g，0.31 mmol)溶解於1:1 MeOH/THF(10 mL)中且添加含30% NaOMe之MeOH(0.25 mL，1.35 mmol)。混合物在室溫下攪拌隔夜，接著分配於飽和KH2PO4(15 mL)與EtOAc(100 mL)之間。分離有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈玻璃狀之產物443(0.1022 g，99%)。MS: m/z[M+H]+ 335.1。
化合物TX63851：化合物443(0.1022 g，0.31 mmol)溶解於DMF(2.5 mL)中且混合物冷卻至0℃。添加含Br2(0.055 g，0.34 mmol)之DMF(0.3 mL)且反應物攪拌1.75小時。添加無水吡啶(0.25 mL，3.1 mmol)且反應混合物在60℃下加熱3小時。反應混合物濃縮至乾且分配於EtOAc(80 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)之間。有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮成棕色油狀物/玻璃狀物。使用50%己烷/EtOAc作為溶離劑，對該油狀物進行矽膠層析(230-400目，8 g)且使用50%己烷/EtOAc作為溶離劑，再次進行矽膠層析(230-400目，6 g)，得到產物TX63851(0.0163 g，16%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.65(d,1H,J=4.4 Hz),8.44(s,1H),7.72(t,1H,J=7.6 Hz),7.32(d,1H,J=7.6 Hz),7.17-7.24(m,1H),3.98(s,3H),2.55-2.75(m,2H),2.44-2.55(m,1H),1.94-2.11(m,2H),1.62-1.75(m,1H),1.38(s,3H),1.24(d,3H,J=6.8 Hz)；MS: m/z[M+H]+ 333.1。
化合物TX63849：化合物TX63690(0.034 g，0.10 mmol)溶解於乙腈(1 mL)中且添加Accufluor(0.042 g，0.126 mmol(基於3 mmol/g))。混合物在80℃下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌3天。添加更多Accufluor(0.046 g，0.138 mmol)且混合物在80℃下加熱隔夜。濃縮反應混合物，且使用EtOAc、接著5% THF/EtOAc作為溶離劑，進行矽膠層析(230-400目，6 g)。使用1.2% MeOH/DCM作為溶離劑，對含產物之溶離份再次進行矽膠層析(230-400目，2.8 g)，得到產物TX63849(0.005 g，14%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.29(s,1H),7.28(s,1H),7.27(s,1H),3.87(s,3H),3.32(s,3H),2.72(d,1H,J=14.0 Hz),2.40-2.51(m,1H),1.45-1.96(m,4H),1.22(d,3H,J=6.8 Hz),1.12(s,3H)；MS: m/z[M+H]+ 352.1。
化合物444及445：181(1.663 g，5.223 mmol)及Et3N(1.0 mL，5.94 mmol)於CHCl3(50 mL)中之溶液在N2下冷卻至0℃且逐滴添加三氟甲烷磺酸甲酯(1.0 mL，8.8 mmol)。溶液升溫至室溫，隔夜，接著用飽和NaHCO3及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。層析(矽膠，70%EtOAc/己烷)得到呈灰白色固體狀之444(0.786 g，33%)；MS(APCI) m/z 333(M+1,100)；及呈淡黃色油狀之445(0.247 g，10%)；MS(APCI) m/z 333(100)[M+H]+。
化合物446：444(0.786 g，2.365 mmol)及3 N HCl(4 mL，12 mmol)於20 mL MeOH:THF(1:1)中之溶液在N2下在室溫下攪拌16小時。溶液濃縮，接著分配於CHCl3與10% NH4OH水溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈白色泡沫固體狀之446(0.633 g，93%)。MS(APCI) m/z 289(100%)[M+H]+。
化合物447：在N2下向446(1.8 mL，22.3 mmol)於苯(10 mL)中之溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(MeOH中30 wt%，2.0 mL，10.7 mmol)。樣品在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和KH2PO4及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈淡棕色泡沫固體狀之447(0.502 g，72%)。MS(APCI) m/z 317(100%)[M+H]+。
化合物448：447(0.502 g，假定1.585 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液用固體鹽酸羥胺(0.16 g，2.30 mmol)處理。樣品在N2下在50℃下加熱2小時，接著在室溫下隔夜。樣品濃縮，接著分配於CHCl3與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈淡棕色泡沫固體狀之448(0.658 g，>100%)。MS(APCI) m/z 314(100%)[M+H]+。
化合物449：略微不純448(0.658 g，假定1.585 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液用NaOMe(MeOH中30 wt%，1.48 mL，7.89 mmol)處理。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈黃色泡沫固體狀之449(0.578 g，>100%)。MS(APCI) m/z 314(100%)[M+H]+。
化合物TX63584：在0℃下在N2下二溴二甲基乙內醯脲(0.272 g，0.951 mmol)添加至略微不純449(0.578 g，假定1.585 mmol)於DMF(10 mL)中之攪拌溶液中。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(1.3 mL，16.1 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱16小時。樣品濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和KH2PO4及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮。藉由層析(矽膠，2% MeOH/CHCl3)純化，得到呈淡黃色泡沫固體狀之TX63584(0.151 g，31%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.75(s,1H),3.51(s,3H),2.79(dd,1H,J=6.1,18.5 Hz),2.57(s,3H),2.46(dddd,1H,J=7.4,9.4,9.4,11.4 Hz),2.06(dd,1H,J=2.0,12.8 Hz),1.96(dd,1H,J=7.3,13.3 Hz),1.76(m,1H),1.42(s,3H),1.26(s,3H),1.20(s,3H)；MS(APCI) m/z 312(100%)[M+H]+。
化合物450：445(0.247 g，0.742 mmol)及3 N HCl(4 mL，12 mmol)於20 mL MeOH:THF(1:1)中之溶液在N2下在室溫下攪拌16小時。溶液濃縮，接著分配於CHCl3與10% NH4OH水溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈淡黃色油狀之450(0.191 g，89%)。MS(APCI) m/z 289(100%)[M+H]+。
化合物451：向450(0.191 g，661 mmol)及甲酸乙酯(0.53 mL，6.56 mmol)於苯(10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(MeOH中30 wt%，0.62 mL，3.30 mmol)。樣品在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之451(0.211 g，>100%)。MS(APCI) m/z 317(100%)[M+H]+。
化 合物452：略微不純451(0.211 g，假定0.661 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液用固體鹽酸羥胺(0.069 g，0.99 mmol)處理。樣品在N2下在50℃下加熱16小時，冷卻至室溫，濃縮，且分配於EtOAc與飽和NaHCO3之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之452(0.176 g，85%)。MS(APCI) m/z 314(100%)[M+H]+。
化合物453：452(0.176 g，0.561 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液用NaOMe(MeOH中30 wt%，0.53 mL，2.82 mmol)處理。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈黃色膠黏固體狀之453(0.170 g，96%)。MS(APCI) m/z 314(100%)[M+H]+。
化合物TX63595：在0℃下在N2下二溴二甲基乙內醯脲(0.093 g，0.325 mmol)添加至453(0.170 g，0.541 mmol)於DMF(10 mL)中之攪拌溶液中。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(0.44 mL，5.44 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱16小時。樣品濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於EtOAc與飽和NaHCO3之間。有機萃取物用飽和KH2PO4及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，並濃縮。藉由層析(矽膠，30% EtOAc/己烷)純化，得到呈灰白色泡沫固體狀之TX63595(0.066 g，39%)。1H NMR(500 MHz,d6-DMSO) δ 8.86(s,1H),3.96(s,3H),2.80(dd,1H,J=17.5,7.5 Hz),2.56(s,3H),2.48-2.54(m,1H),2.12(dd,1H,J=12.5,2.5 Hz),1.98(明顯dd,1H,J=12.5,7.5 Hz),1.78-1.87(m,1H),1.43(s,3H),1.27(s,3H),1.21(s,3H)；13C NMR(125 MHz,CDCl3) δ 197.6,169.1,167.9,165.8,165.0,114.8,114.6,111.5,53.9,46.1,44.8,42.8,27.1,25.6,25.4,21.4,17.9。MS(ES) m/z 312(M+23,100%)及312(67%)[M+H]+。
化合物454：在0℃下在N2下向1(4.67 g，37.02 mmol)於70 mL乙腈中之攪拌懸浮液中逐滴添加1-己烯-3-酮(5 g，46 mmol，90+%，經約0.6%4-甲氧基苯酚穩定)，接著逐滴添加三乙胺(8.25 mL，59.19 mmol)。所有固體均處於溶解狀態，直至三乙胺添加結束。黃色溶液緩慢升溫至室溫，隔夜。樣品濃縮，溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到8.85 g(>100%)呈黃色液體狀之粗454。MS(APCI) m/z 225(17%)[M+H]+。
化合物455：在室溫下在N2下向略粗454(來自以上之全部量，假定37.02 mmol)於150 mL乙腈中之攪拌溶液中添加固體(R,S)-苯基丙胺酸(6.11 g，36.99 mmol)，接著添加固體(1R)-(+)-10-樟腦磺酸(4.30 g，18.51 mmol)。樣品在N2下在70℃下加熱48小時，冷卻至室溫，接著過濾。固體用新鮮乙腈洗滌，合併之濾液濃縮，接著小心分配於飽和NaHCO3溶液與乙醚之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，50% CHCl3-10% EtOAc-40%己烷)。分離不佳，所有含有UV可見組分(TLC，SiO2[10% EtOAc-40%己烷-50% CHCl3]，Rf~0.45)之溶離份合併並濃縮，得到5.38 g(70%)呈淡黃色液體狀之不純455。(APCI) m/z 207(100%)[M+H]+。
化合物456：在0℃下在N2下向不純455(6.101 g，29.575 mmol)於100 mL EtOH中之攪拌溶液中逐滴添加硼氫化鈉(0.31 g，8.19 mmol)於50 mL EtOH中之略微混濁溶液。約15分鐘後(藉由TLC，無起始物質殘餘)，冷樣品用藉由逐滴添加乙酸(3.4 mL，59.4 mmol)淬滅，在室溫下攪拌1小時，接著濃縮。所得淡黃色膠黏固體溶解於200 mL含有5 mL水之EtOAc中，經過量固體NaHCO3乾燥且過濾，得到5.92g(96%)呈淡黃色油狀之不純456。MS(APCI) m/z 209(100%)[M+H]+。
化合物457：在0℃下在N2下向略微不純456(5.92 g，28.42 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(3.6 mL，39.6 mmol)於100 mL CH2Cl2中之攪拌溶液中一次性添加固體對甲苯-磺酸單水合物(0.50 g，2.63 mmol)。樣品立即變深(淡黃色變成棕色)且緩慢升溫至室溫，隔夜。深色樣品濃縮，接著分配於己烷與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和KH2PO4及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，己烷中20% EtOAc)，得到3.868 g(46%)呈淺黃色油狀之457。MS(APCI) m/z 293(88%)[M+H]+及191(100%)。
化合物458：在-78℃下液氨(約5 mL)壓縮在雙頸燒瓶中。鋰絲(0.185 g，26.66 mmol，2當量)分小份添加。45分鐘後，鋰絲溶解，接著逐滴添加457(3.868 g，13.227 mmol)於15 mL THF中之溶液。反應混合物在-78℃下攪拌45分鐘，接著添加固體氯化銨(5 g，93 mmol)且蒸發去氨。殘餘物溶解於100 mL水中且用EtOAc萃取(2次)。合併之有機層濃縮且層析(矽膠，己烷中10% EtOAc)，得到2.649 g(68%)呈無色油狀之458。MS(APCI) m/z 175(100%)[M+H]+。
化合物459：458(2.649 g，8.997 mmol)及對甲苯磺酸吡錠(0.23 g，0.92 mmol)於50 mL EtOH中之溶液在N2下在70℃下加熱6小時，接著在室溫下隔夜。樣品濃縮，接著分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和KH2PO4及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到2.112 g(>100%)呈黃色油狀之略粗459。MS(APCI) m/z 211(24%)[M+H]+及175(100%)。
化合物460：在N2下略粗459(2.112 g，假定8.997 mmol)、乙二醇(5.0 mL，89.6 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(0.171 g，0.899 mmol)於100 mL苯中之溶液在迪恩-斯托克條件下回流16小時。樣品濃縮，接著分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和KH2PO4及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到2.388 g(>100%)呈深黃色油狀之粗460。MS(APCI) m/z 255(35%)[M+H]+及175(100%)。
化合物461：在室溫下向略粗460(2.388 g，假定8.997 mmol)於100 mL CH2Cl2中之攪拌溶液中添加固體MgSO4(1.08 g，8.97 mmol)，接著添加固體重鉻酸吡錠(6.77 g，17.99 mmol)。樣品在室溫下攪拌24小時，濃縮，懸浮於100 mL乙醚中，在室溫下攪拌30分鐘且過濾。濾液濃縮且層析(矽膠，己烷中30% EtOAc)，得到1.513 g(67%)呈白色固體狀之461。MS(APCI) m/z 253(79%)[M+H]+及173(100%)。
化合物462：在0℃下在N2下向461(1.513 g，5.995 mmol)及甲酸乙酯(5 mL，62 mmol)於10 mL苯中之攪拌溶液中添加甲醇鈉(30 wt%之甲醇溶液)(6 mL，32 mmol)。樣品緩慢升溫至室溫，隔夜。樣品溶於EtOAc中，用飽和KH2PO4及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到1.624 g(97%)呈黃色膠黏固體狀之462。MS(APCI) m/z 295(100%)[M+H]+。
化合物463：462(1.206 g，4.303 mmol)於EtOH(20 mL)中之溶液用甲肼(0.46 mL，8.65 mmol)處理。樣品密封，在50℃下加熱16小時，冷卻，濃縮，接著分配於CHCl3與10% NH4OH水溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，己烷中50% EtOAc)，得到呈膠黏白色固體狀之463(0.989 g，78%)。MS(APCI) m/z 291(100)[M+H]+。
化合物464：463(0.320 g，1.102 mmol)及3 N HCl(4 mL，12 mmol)於MeOH/THF(1:1，20 mL)中之溶液在N2下在室溫下攪拌16小時。溶液濃縮，接著分配於CHCl3與10% NH4OH水溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈淡黃色油狀之464(0.287 g，>100%)。MS(APCI) m/z 247(100%)[M+H]+。
化合物465：在室溫下在N2下向略微不純464(0.287 g，假定1.102 mmol)及甲酸乙酯(0.89 mL，11.02 mmol)於苯(10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(MeOH中30 wt%，1.0 mL，5.5 mmol)。樣品在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之465(0.296 g，98%)。MS(APCI) m/z 276(100%)及275(90%)[M+H]+。
化合物466：465(0.296 g，假定1.077 mmol)於EtOH(10 mL)中之溶液用固體鹽酸羥胺(0.12 g，1.73 mmol)處理。樣品在N2下在50℃下加熱16小時，冷卻，濃縮，接著分配於CHCl3與10% NH4OH水溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈深黃棕色油狀之466(0.273 g，93%)。MS(APCI) m/z 273(100%)及272(86%)[M+H]+。
化合物467：466(0.273 g，1.006 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液用NaOMe(MeOH中30 wt%，0.94 mL，5.01 mmol)處理。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈深黃色泡沫固體狀之467(0.226 g，83%)。MS(APCI) m/z 273(M+2,100%)及272(85%)[M+H]+。
化合物TX63589：在0℃下在N2下向467(0.226 g，0.834 mmol)於DMF(10 mL)中之攪拌溶液中一次性添加固體1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.143 g，0.500 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(0.68 mL，8.41 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱16小時。樣品濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和KH2PO4及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，接著層析(矽膠，50% EtOAc/己烷)，得到呈灰白色泡沫固體狀之TX63589(0.068 g，30%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.36(s,1H),7.06(s,1H),3.83(s,3H),2.74(dd,1H,J=15.0,5.0 Hz),2.50-2.55(m,2H),2.19-2.31(m,2H),1.95(明顯dd,1H,J=15.0,5.0 Hz),1.62-1.71(m,2H),1.39(s,3H),0.81(t,3H,J=7.5 Hz)；MS(APCI) m/z 270(100%)[M+H]+。
化合物468：462(0.412 g，1.471 mmol)、苯甲脒鹽酸鹽(2.3 g，16.68 mmol)及哌啶(0.87 mL，8.80 mmol)於2-丙醇(10 mL)中之混合物在密封小瓶中在85℃下加熱96小時。樣品冷卻，濃縮，接著分配於CHCl3與10% NH4OH水溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈棕黃色固體狀之468(0.910 g，>100%)，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 365(100)[M+H]+。
化合物469：略微不純468(0.910 g，假定1.471 mmol)及3 N HCl(10 mL，30 mmol)於MeOH/THF(1:1，20 mL)中之溶液在N2下在室溫下攪拌16小時。溶液濃縮，接著分配於CHCl3與10% NH4OH水溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈深黃色膠黏固體狀之469(0.778 g，>100%)，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 321(100%)[M+H]+。
化合物470：在室溫下在N2下向略粗469(0.778 g，假定1.471 mmol)及甲酸乙酯(1.20 mL，14.80 mmol)於苯(10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(MeOH中30 wt%，1.40 mL，7.46 mmol)。樣品在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈深黃色油狀之470(0.684 g，>100%)，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 349(100%)[M+H]+。
化合物471：略微不純470(0.684 g，假定1.471 mmol)於EtOH(10 mL)中之溶液用固體鹽酸羥胺(0.15 g，2.16 mmol)處理。樣品在N2下在50℃下加熱16小時，冷卻，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈深黃色油狀之471(0.639 g，>100%)，其未經純化即使用。
化合物472：略微不純471(0.639 g，假定1.471 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液用NaOMe(30 wt%之MeOH溶液)(1.38 mL，7.36 mmol)處理。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，30% EtOAc/己烷)，得到呈灰白色泡沫固體狀之472(0.267 g，52%)。MS(APCI) m/z 368(100%)[M+Na]+及346(45%)[M+H]+。
化合物TX63598：在0℃下在N2下向472(0.267 g，0.773 mmol)於DMF(10 mL)中之攪拌溶液中一次性添加固體1,3-二溴-5,5-二甲基-乙內醯脲(0.12 g，0.42 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(0.63 mL，7.79 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱16小時。樣品濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和KH2PO4及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，30% EtOAc/己烷)，得到呈灰白色泡沫固體狀之TX63598(0.209 g，79%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.96(s,1H),8.59(s,1H),8.44-8.46(m,2H),7.48-7.53(m,3H),3.01(dd,1H,J=20.0,5.0 Hz),2.87-2.94(m,1H),2.59(明顯dt,1H,J=12.5,5.0 Hz),2.41(td,1H,J=12.5,3.3 Hz),2.23-2.31(m,1H),2.11-2.16(m,1H),1.69-1.86(m,2H),1.46(s,3H),0.84(t,3H,J=7.5 Hz)；MS(ES) m/z 366(100%)[M+H]+及344(37%)[M+H]+。
化合物473：向463(0.661 g，2.275 mmol)於CH2Cl2(10 L)中之攪拌溶液中一次性添加固體1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.36 g，1.26 mmol)。溶液立即變成黃橙色且所有固體均處於溶解狀態。溶液在室溫下攪拌30分鐘(TLC顯示無起始物質剩餘)，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和KH2PO4及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，50% EtOAc/己烷)，得到呈無色油狀之473(0.490 g，58%)。MS(APCI) m/z 369/371(100/64%)[M+H]+。
化合物474：向473(0.490 g，1.327 mmol)、磷酸鉀(0.85 g，4.00 mmol)及苯基酸(0.24 g，1.97 mmol)於DME(10 mL)中之攪拌脫氣混合物中一次性添加固體肆(三苯基膦)鈀(0)(0.153 g，0.132 mmol)。樣品脫氣，在80℃下在N2下加熱16小時，冷卻且經矽藻土墊過濾。濾液濃縮，溶解於EtOAc中，用1 N NaOH、飽和KH2PO4及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，50% EtOAc/己烷)，得到呈灰白色固體狀之474(0.201 g，41%)。MS(APCI) m/z 367(100%)[M+H]+。
化合物475：在N2下在室溫下474(0.201 g，0.548 mmol)及3 N HCl(4 mL，12 mmol)於MeOH(20 mL)中之溶液攪拌16小時。樣品濃縮，接著小心分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈灰白色泡沫固體狀之475(0.163 g，92%)。MS(APCI) m/z 323(100%)[M+H]+。
化合物476：向475(0.163 g，0.505 mmol)及甲酸乙酯(4.1 mL，50.8 mmol)於苯(10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%之MeOH溶液，0.47 mL，2.50 mmol)。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈黃色膠黏固體狀之476(0.187 g，>100%)，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 351(100%)[M+H]+。
化合物477：略微不純476(0.187 g，假定0.505 mmol)及鹽酸羥胺(0.53 g，0.76 mmol)於EtOH(20 mL)中之溶液在N2下在50℃下加熱16小時。樣品冷卻，濃縮且分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈深黃棕色油狀之477(0.181 g，>100%)，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 348(100%)[M+H]+。
化合物478：在室溫下在N2下向略微不純477(0.181 g，假定0.505 mmol)於MeOH(20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%之MeOH溶液，0.47 mL，2.50 mmol)。樣品在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈深黃色油狀之478(0.204 g，>100%)，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 348(100%)[M+H]+。
化合物TX63599：在0℃下在N2下向略微不純478(0.204 g，假定0.505 mmol)於DMF(10 mL)中之攪拌溶液中一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.072 g，0.252 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(0.63 mL，7.79 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱16小時。樣品濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和KH2PO4及飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，50%EtOAc/己烷)，得到呈黃色固體狀之TX63599(0.052 g，四步驟30%)。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.48(s,1H),7.45-7.48(m,2H),7.39-7.42(m,1H),7.31-7.33(m,2H),3.79(s,3H),2.53-2.65(m,3H),2.35(t,1H,J=12.5 Hz),2.22-2.25(m,1H),1.95-1.99(m,1H),1.66-1.70(m,2H),1.45(s,3H),0.82(t,3H,J=7.5 Hz)；MS(APCI) m/z 346(100%)[M+H]+。
化合物479：鹽酸肼(86 mg，1.26 mmol)懸浮於二噁烷(2 mL)中且添加三乙胺(0.18 mL，1.26 mmol)，接著添加乙酸(0.19 g，3.15 mmol)。混合物進行音波處理若干分鐘。添加276(0.24 g，0.63 mmol)於二噁烷(4 mL)中之溶液，且混合物在70℃下加熱3小時。混合物冷卻，用飽和NaHCO3(20 mL)稀釋，且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到0.215 g(96%)呈白色固體狀之479。APCI MS: m/z 358.1[M+H]+。
化合物480：氫化鈉(72 mg，1.80 mmol)懸浮於DMF(2 mL)中。添加化合物479(215 mg，0.60 mmol)，且混合物攪拌30分鐘。添加異丙基碘(0.30 mL，3.01 mmol)且混合物攪拌隔夜。反應物藉由添加飽和NH4Cl(20 mL)淬滅，且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到淡黃色油狀物。進行急驟層析(EtOAc)，得到190 mg(79%)呈白色泡沫狀之480。APCI MS: m/z 400.2[M+H]+。
化合物481：化合物480(185 mg，0.46 mmol)溶解於THF(4 mL)中且添加1 M HCl(1 mL)。溶液攪拌2天，接著用飽和NaHCO3(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，得到160 mg(97%)呈白色泡沫狀之481。APCI MS: m/z 356.0[M+H]+。
化合物482：化合物481(160 mg，0.45 mmol)溶解於THF(4 mL)及甲酸乙酯(1 mL)中且在冰浴中冷卻。逐滴添加NaOMe(0.8 g，MeOH中30 wt%)，且溶液升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物藉由添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮，得到170 mg(98%)呈白色固體狀之482。APCI MS: m/z 384.1[M+H]+。
化合物483：化合物482(170 mg，0.44 mmol)溶解於THF(4 mL)、EtOH(2 mL)及水(0.5 mL)中。添加鹽酸羥胺(46 mg，0.66 mmol)且反應物在50℃下加熱3小時，接著冷卻至室溫且攪拌隔夜。濃縮後，殘餘物用飽和NaHCO3水溶液(20 mL)稀釋且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮，且真空乾燥，得到170 mg(100%)呈灰白色固體狀之483。APCI MS: m/z 381.1[M+H]+。
化合物484：化合物483(170 mg，0.44 mmol)溶解於THF(4 mL)及MeOH(2 mL)中且添加NaOMe(0.8 g，MeOH中30 wt%)。溶液在50℃下加熱3小時，接著冷卻並濃縮。添加飽和KH2PO4水溶液(20 mL)，且混合物用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。進行急驟層析(70% EtOAc/DCM)，得到呈白色泡沫狀之121 mg(72%)484。APCI MS: m/z 381.1[M+H]+。
化合物TX63905：化合物484(120 mg，0.32 mmol)溶解於DMF(3 mL)中且在冰浴中冷卻。添加N,N'-二溴二甲基乙內醯脲(54 mg，0.19 mmol)且溶液在0℃下攪拌90分鐘。添加圓啶(0.5 mL)且溶液在60℃下加熱4小時。冷卻後，溶液濃縮並真空乾燥成淡棕色固體。進行急驟層析(3:1 EtOAc/DCM)，得到82 mg(69%)呈淡黃色固體狀之TX63905。1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 8.50(s,1H),8.10(s,1H),4.52-4.63(m,1H),4.17(s,3H),3.08(dd,1H,J=5.2,17.2 Hz),2.66-2.77(m,1H),2.20(dd,1H,J=2.0,11.6 Hz),1.80-1.99(m,2H),1.58(d,6H,J=6.8 Hz),1.49(s,3H),1.27(s,3H),1.22(s,3H)；APCI MS m/z 379.1[M+H]+。
化合物TX63834：TX63465(33 mg，0.1 mmol)於MeCN(5 mL)中之溶液用30% H2O2(0.27 mL)處理，且在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc(2×15 mL)萃取。有機層經MgSO4乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，5-25% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之TX63834(30 mg，85%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.37-7.49(m,3H),7.28-7.34(m,2H),4.77(s,1H),3.79(s,3H),2.58(dd,1H,J=5.6,15.6 Hz),2.36-2.54(m,2H),1.72-1.80(m,1H),1.58-1.70(m,1H),1.32(s,3H),1.22(s,3H),1.15(s,3H)；MS: m/z[M+H]+ 362。
化合物TX63848：TX64541(80 mg，0.24 mmol)於MeCN(7 mL)中之溶液用30% H2O2(0.63 mL)處理，在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc(2×15 mL)萃取。有機層經MgSO4乾燥，且藉由管柱層析(矽膠，5-35% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色固體狀之TX63848(8 mg，10%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.26-7.54(m,5H),4.77(s,1H),3.79(s,3H),2.45-2.64(m,3H),2.10-2.24(m,3H),1.25-1.35(m,3H),1.30(s,3H)；MS: m/z[M+H]+ 348。
化合物485及486：在0℃下向152(0.37 g，1.59 mmol)於20 mL CH2Cl2中之攪拌溶液中一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.23 g，0.80 mmol)。樣品攪拌30分鐘，且在仍冷時，用飽和NaHCO3溶液(約100 mL)淬滅。樣品升溫至室溫，濃縮，接著用EtOAc萃取。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。樣品進行層析(矽膠，80% EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之485(0.27 g，55%)(MS[APCI] m/z 311/313(M+1,91/100%))及呈白色固體狀之486(0.080 g，14%)。MS(APCI) m/z 359(100%)[M+H]+。
化合物487：向486(0.080 g，0.22 mmol)及甲酸乙酯(1.8 mL，22.3 mmol)於10 mL苯中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%之甲醇溶液，0.42 mL，2.24 mmol)。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於CHCl3與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈棕褐色固體狀之487(0.067 g，78%)，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 387(100%)[M+H]+。
化合物488：略微不純487(0.067 g，0.17 mmol)及鹽酸羥胺(0.018 g，0.26 mmol)於10 mL乙醇中之溶液在N2下在50℃下加熱2小時，接著在室溫下隔夜。樣品濃縮且分配於CHCl3與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈棕褐色固體狀之488(0.067 g，約100%)，其未經純化即使用。
化合物489：在室溫下在N2下向略微不純488(0.067 g，假定0.17 mmol)於10 mL甲醇：THF(1:1)中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)NaOMe(30 wt%甲醇溶液，0.32 mL，1.71 mmol)。樣品在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於CHCl3與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之489(0.054 g，81%)，其未經純化即使用。
化合物TX63776：在0℃下在N2下向略微不純489(0.054 g，0.14 mmol)於5 mL DMF中之攪拌溶液中一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.020 g，0.070 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(0.12 mL，1.48 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱2小時。樣品冷卻，濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於CHCl3與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，100% EtOAc)，得到呈黃色油狀之TX63776(0.014 g，27%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.36(s,1H),[5.70(s),5.65(s),1H],[3.63(s),3.63(s),3H],2.41(m,3H),2.05(明顯dt,2.2,12.8,1H),1.93(m,1H),1.65(m,1H),[1.53(s),1.52(s),3H],[1.50(s),1.49(s),3H],1.37(s,3H),1.21(d,3H,J=6.8 Hz)；MS(APCI) m/z 382(100%)[M+H]+。
化合物490：386(0.42 g，1.16 mmol)於10 mL乙醇中之溶液用乙醇鈉(21 wt%之乙醇溶液)(2.2 mL，5.9 mmol)處理。樣品用N2沖洗，密封且在80℃下加熱48小時。樣品冷卻，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈深黃色油狀之490(0.40 g，約92%)，其未經純化即使用。
化合物491：490(0.40 g，1.07 mmol)及3 N HCl(10 mL，30 mmol)於10 mL乙醇中之溶液在N2下在室溫下攪拌16小時。樣品濃縮，冷卻，用10% NH4OH水溶液鹼化至約pH 9-10且用EtOAc萃取。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之491(0.35 g，99%)，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 331(100%)[M+H]+。
化合物492：向491(0.35 g，1.06 mmol)及甲酸乙酯(10 mL，124 mmol)於10 mL苯中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)乙醇鈉(21 wt%之乙醇溶液)(2.0 mL，5.4 mmol)。樣品在N2下在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈深黃色油狀之492(0.38 g，約100%)，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 359(100%)[M+H]+。
化合物493：492(0.38 g，1.06 mmol)及鹽酸羥胺(0.11 g，1.58 mmol)於10 mL乙醇中之溶液在N2下在50℃下加熱2小時，接著在室溫下隔夜。樣品濃縮且分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈深黃色油狀之493(0.33 g，88%)，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 378(100%)及356(88%)[M+H]+。
化合物494：在室溫下在N2下向略微不純493(0.33 g，0.93 mmol)於20 mL乙醇中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)乙醇鈉(21 wt%之乙醇溶液)(1.75 mL，4.69 mmol)。樣品在室溫下攪拌72小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，得到呈深黃色泡沫固體狀之494(0.32 g，96%)。MS(APCI) m/z 356(100%)[M+H]+。
化合物TX63900：在0℃下在N2下向494(0.32 g，0.89 mmol)於10 mL DMF中之攪拌溶液中一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.125 g，0.44 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(0.72 mL，8.90 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱2小時。樣品冷卻，濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，層析(矽膠，20% EtOAc/己烷)，接著自冷己烷中結晶，得到呈淡黃色固體狀之TX63900(0.097 g，31%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.85(s,1H),4.42(q,2H,J=6.8 Hz),2.53(dd,1H,J=6.4,18.4 Hz),2.45-2.55(m,2H),1.98-2.10(m,2H),1.60-1.73(m,1H),1.35(s,3H),1.35(t,3H,J=7.2 Hz),1.33(s,9H),1.26(d,3H,J=6.8 Hz)；MS(APCI) m/z 354(100%)[M+H]+。
化合物495：在室溫下在N2下向127(1.00 g，4.20 mmol)及碳酸二甲酯(7.1 mL，84.2 mmol)於10 mL THF中之攪拌溶液中逐份添加氫化鈉(礦物油中60%分散液)(0.67 g，16.75 mmol)。溶液在室溫下攪拌1小時，接著在80℃下攪拌隔夜。樣品冷卻至室溫，濃縮，接著分配於Et2O與飽和KH2PO4水溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈深黃色油狀之中間物酮-酯(1.69 g，>100)。在可密封小瓶中，中間物(假定4.20 mmol)於10 mL 2-丙醇中之溶液先後用固體乙酸甲脒(4.40 g，42.26 mmol)及哌啶(2.1 mL，21.2 mmol)處理。樣品用N2沖洗，密封且在80℃下加熱(經由缸體加熱器)72小時。樣品冷卻，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，接著層析(矽膠，30-50% EtOAc/己烷)，得到呈淡黃色固體狀之495(0.189 g，16%)。MS(APCI) m/z 291(100%)[M+H]+。
化合物496：向495(0.189 g，0.652 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.125 mL，0.718 mmol)於10 mL苯中之溶液中逐滴添加(經由注射器)氧氯化磷(0.61 mL，6.54 mmol)。添加後，樣品在N2下在90℃下加熱2小時，冷卻，濃縮，接著小心分配於EtOAc與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈棕褐色固體狀之496(0.172 g，86%)。MS(APCI) m/z 309/311(100/42%)[M+H]+。
化合物497：496(0.172 g，0.558 mmol)於10 mL甲醇中之溶液用甲醇鈉(30 wt%於甲醇中之溶液)(0.52 mL，2.77 mmol)處理。樣品用N2沖洗，密封且在60℃下加熱16小時。樣品冷卻，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之497(0.151 g，88%)，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 305(100%)[M+H]+。
化合物498：497(0.151 g，0.496 mmol)及3 N HCl(4 mL，12 mmol)於20 mL甲醇中之溶液在N2下在室溫下攪拌16小時。樣品濃縮，冷卻，用10% NH4OH水溶液鹼化至約pH 9-10且用EtOAc萃取。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈深黃色油狀之498(0.128 g，99%)，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 261(100%)[M+H]+。
化合物499：向略微不純498(0.128 g，0.492 mmol)及甲酸乙酯(4.0 mL，50 mmol)於10 mL苯中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)甲醇鈉(30 wt%之甲醇溶液)(0.46 mL，52.45 mmol)。樣品在室溫下在N2下攪拌48小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈淡黃色固體狀之499(0.115 g，82%)，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 289(100%)[M+H]+。
化合物500：略微不純499(0.115 g，假定0.401 mmol)及鹽酸羥胺(0.042 g，0.604 mmol)於10 mL乙醇中之溶液在N2下在50℃下加熱16小時，冷卻，濃縮且分配於CHCl3與飽和NaHCO3溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之500(0.109 g，95%)，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 286(100%)[M+H]+。
化合物501：在室溫下在N2下向略微不純500(0.109 g，0.381 mmol)於10 mL甲醇中之攪拌溶液中逐滴添加(經由注射器)甲醇鈉(30 wt%之甲醇溶液)(0.36 mL，1.92 mmol)。樣品在室溫下攪拌16小時，濃縮，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀之501(0.096 g，88%)，其未經純化即使用。MS(APCI) m/z 286(100%)[M+H]+。
化合物TX63874：在0℃下在N2下向略微不純501(0.096 g，0.338 mmol)於10 mL DMF中之攪拌溶液中一次性添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(0.048 g，0.168 mmol)。在0℃下攪拌1小時後，添加吡啶(0.27 mL，3.34 mmol)。移除冰浴且樣品在50℃下加熱2小時。樣品冷卻，濃縮(以移除大部分DMF及吡啶)，接著分配於EtOAc與飽和KH2PO4溶液之間。有機萃取物用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析(矽膠，30% EtOAc/己烷)，得到呈棕褐色固體狀之TX63874(0.028 g，30%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.81(s,1H),8.61(s,1H),3.99(s,3H),2.81(dd,1H,J=6.4,18.4 Hz),2.49-2.64(m,2H),2.00-2.15(m,2H),1.64-1.77(m,1H),1.39(s,3H),1.29(d,3H,J=8.8 Hz)；MS(APCI) m/z 284(100%)[M+H]+。
本文中揭示且主張之所有方法均可在不進行過度實驗的情況下根據本發明進行及執行。雖然已根據較佳實施例描述本發明之方法，但熟習此項技術者顯而易見，在不偏離本發明之概念、精神及範疇的情況下本文所述之方法及方法之步驟或方法之步驟順序可變化。更特定言之，將顯而易見，在可達成相同或類似之結果的情況下可用化學上與生理學上均相關之某些試劑替代本文所述之試劑。認為熟習此項技術者顯而易見之所有該等類似替代及修改均在如隨附申請專利範圍所界定之本發明之精神、範疇及概念內。
參考文獻
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Claims (28)

  1. 一種化合物，其具有下式： 其中：標記為1及2之原子係由雙鍵或環氧化雙鍵連接；n為1或2；m為0或1；X為-CN或-CF3；R1及R2各獨立地為氫、羥基、鹵基或胺基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、- CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；或R1與R2連在一起且為烷二、烯二、烷氧基二、烷基胺基二或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；R3不存在，為氫；或為烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；或如下所提供，R3與R4連在一起；其限制條件為當且僅當R3所結合之原子形成雙鍵之一部分時，R3不存在；R4為氫、羥基、胺基、鹵基、氰基或側氧基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、 雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；或如下所提供，R4與R3或R5連在一起；R5不存在，為氫；或為烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；或如下所提供，R5與R4連在一起；其限制條件為當且僅當R5所結合之原子形成雙鍵之一部分時，R5不存在；且R6為氫、羥基、胺基、鹵基、氰基或側氧基；或烷、 烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；其限制條件為當R3與R4連在一起時，該化合物由式Ia進一步定義： 其中R7為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯 氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；或其限制條件為當R4與R5連在一起時，該化合物由式Ib進一步定義： 其中R8為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式，其中當 任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
  2. 如請求項1之化合物，其由下式進一步定義： 其中：n為1或2；X為-CN或-CF3；R1及R2各獨立地為氫、羥基、鹵基或胺基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時， 一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；或R1與R2連在一起且為烷二、烯二、烷氧基二、烷基胺基二或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；R3不存在，為氫；或為烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；其限制條件為當且僅當R3所結合之原子形成雙鍵之一部分時，R3不存在；R5不存在，為氫；或為烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環 烷、醯或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；其限制條件為當且僅當R5所結合之原子形成雙鍵之一部分時，R5不存在；且R6為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
  3. 如請求項1之化合物，其由下式進一步定義： 其中：R1及R2各獨立地為氫、羥基、鹵基或胺基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；或R1與R2連在一起且為烷二、烯二、烷氧基二、烷基胺基二或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、- OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；R3不存在，為氫；或為烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；其限制條件為當且僅當R3所結合之原子形成雙鍵之一部分時，R3不存在；R5不存在，為氫；或為烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；其限制條件為當且僅當R5所結合之原子形成雙鍵之一部分時，R5不存在；且R6為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳 基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
  4. 如請求項3之化合物，其由下式進一步定義： 其中：R1及R2各獨立地為氫、羥基、鹵基或胺基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、 -F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；R3為氫；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；且R6為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、- C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
  5. 如請求項3之化合物，其由下式進一步定義： 其中：R1及R2各獨立地為氫、羥基、鹵基或胺基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；或 R1與R2連在一起且為烷二、烯二、烷氧基二、烷基胺基二或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；R5為氫；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；且R6為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經 取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
  6. 如請求項1之化合物，其進一步定義為： 其中：R1及R2各獨立地為氫、羥基、鹵基或胺基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫 原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；R4為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；R6為氫、羥基、胺基、鹵基或氰基；或烷、烯、炔、芳、芳烷、雜芳、雜環烷、醯、烷氧、芳氧、芳烷氧、雜芳氧、醯氧、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、芳烷基胺、雜芳基胺、醯胺或任一此等基團之經 取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換；或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構體。
  7. 如請求項1之化合物，其中該等標記為1及2之原子由雙鍵連接。
  8. 如請求項1、2及7中任一項之化合物，其中X為-CN。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R1或R2為烷基
  10. 如請求項9之化合物，其中R1及R2各為甲基。
  11. 如請求項9之化合物，其中R1為甲基且R2為氫。
  12. 如請求項1至3及7中任一項之化合物，其中R3不存在。
  13. 如請求項1、6及7中任一項之化合物，其中R4為氫。
  14. 如請求項1、6及7中任一項之化合物，其中R4為側氧基。
  15. 如請求項1、6及7中任一項之化合物，其中R4為烷基芳、醯、烷氧或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、- C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換。
  16. 如請求項1至3及7中任一項之化合物，其中R5不存在。
  17. 如請求項1至3及7中任一項之化合物，其中R5為氫。
  18. 如請求項1至3及7中任一項之化合物，其中R5為烷基芳、醯或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換。
  19. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R6為氫。
  20. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R6為鹵基。
  21. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R6為烷或經取代之烷，其中當烷與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2置換。
  22. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R6為芳、雜芳或任一此等基團之經取代型式，其中當任一此等基團與修飾語「經取代」一起使用時，一或多個氫原子獨立地經-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或- S(O)2NH2置換。
  23. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R6為烷氧。
  24. 如請求項1之化合物，其進一步定義為：
  25. 如請求項1之化合物，其進一步定義為：
  26. 一種化合物，其具有下式：
  27. 一種化合物，其具有下式：
  28. 一種醫藥組合物，其包含：a)如請求項1至27中任一項之化合物；b)該化合物之光學異構體，其中該光學異構體為該化合物之對映異構體；及c)賦形劑。
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