JP5857068B2

JP5857068B2 - 抗酸化炎症モジュレーターとしてのピラゾリルおよびピリミジニル三環式エノン

Info

Publication number: JP5857068B2
Application number: JP2013544872A
Authority: JP
Inventors: エリックアンダーソン; ギャリーエル．ボルトン; ブラッドリーキャプレース; シンジャン; チタセリー; ウィリアムエイチ．ローク; メレーンビスニック
Original assignee: リアタファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2010-12-17
Filing date: 2011-12-19
Publication date: 2016-02-10
Anticipated expiration: 2031-12-19
Also published as: NZ612788A; US20200207706A1; SG191181A1; WO2012083306A3; WO2012083306A2; PL2651902T3; US9884809B2; US20160130220A1; CN103596929A; CN103596929B; BR112013015241B1; CA2822071C; AU2011343466B2; CO6910185A2; HUE038046T2; JP2014501250A; ZA201305060B; SI2651902T1; AU2011343466A1; HK1189595A1

Description

発明の背景
本出願は、2010年12月17日出願の米国仮出願第61/424,601号の優先権の恩典を主張し、その内容は参照により本明細書に組み入れられる。

I. 発明の分野
本発明は概して、生物学および医学の分野に関する。より詳しくは、酸化ストレスおよび炎症に関連する疾患などの疾患の処置および予防のための化合物、組成物および方法に関する。

II. 関連技術の説明
天然トリテルペノイドであるオレアノール酸の抗炎症および抗増殖活性は化学修飾によって向上した。例えば、2-シアノ-3,12-ジオキソオレアナ-1,9(11)-ジエン-28-酸(CDDO)および関連化合物が開発された(Honda et al., 1997; Honda et al., 1998; Honda et al., 1999; Honda et al., 2000a; Honda et al., 2000b; Honda, et al., 2002; Suh et al. 1998; Suh et al., 1999; Place et al., 2003; Liby et al., 2005)。メチルエステルであるバルドキソロン-メチル(CDDO-Me)が、糖尿病性腎症および慢性腎疾患の処置に関する第II相臨床試験において現在評価中である。

また、オレアノール酸の合成トリテルペノイド類似体は、マウスマクロファージにおける誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)およびCOX-2のIFN-γによる誘導などの細胞炎症プロセスの阻害剤であることがわかった。いずれも参照により本明細書に組み入れられるHonda et al. (2000a); Honda et al. (2000b)およびHonda et al. (2002)を参照。別のトリテルペノイドであるベツリン酸の合成誘導体も細胞炎症プロセスを阻害することがわかったが、これらの化合物はそれほど広範には特徴づけられていない(Honda et al., 2006)。これらの合成トリテルペノイド分子の薬理作用は複雑である。オレアノール酸から誘導される化合物は、複数のタンパク質標的の機能に影響し、それにより酸化ストレス、細胞周期調節および炎症に関連するいくつかの重要な細胞シグナル伝達経路の活性を調節することがわかった(例えばDinkova-Kostova et al., 2005; Ahmad et al., 2006; Ahmad et al., 2008; Liby et al., 2007a)。また、ベツリン酸の誘導体は、同等の抗炎症特性を示したが、OA誘導化合物に比べて薬理作用に著しい差があるようである(Liby et al., 2007b)。

一般に、これまで使用されたトリテルペノイド出発原料がすべての用途に関して他のありうる出発原料に比べて最適な特性を有するかどうかは不明である。さらに、天然物出発原料からトリテルペノイド誘導体を合成することが多くの場合必要である。高度に精製されたトリテルペノイド出発原料の生成は高価であることがあり、これらの化合物の基本的供給源である植物材料は例えば有害な気候条件、病害、および他の環境因子によって入手可能性が変動しうる。公知のトリテルペノイド誘導体の生物活性プロファイルが変動することを前提とすれば、また、強力な抗酸化および抗炎症効果を有する化合物で処置または予防可能な疾患が多種多様であること、およびこの多様な疾患の範囲内で表される医学的必要性が満たされていない程度が大きいことを考慮すれば、向上した生物活性プロファイルを有しうる多様な構造を有する、1つまたは複数の適応症の処置のための新規化合物を合成することが望ましい。したがって、単純な出発原料から容易に合成可能である強力で選択的な抗酸化/抗炎症化合物の設計が、望ましい目標である。

本開示は、抗炎症および/または抗酸化特性を有するピラゾリルおよびピリミジニル三環式エノンを含む新規化合物、その薬学的組成物、それらの製造のための方法、ならびにそれらの使用のための方法を提供する。

本開示の一局面では、下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体が提供される:

式中、
1および2と表示される原子は二重結合またはエポキシ化二重結合のいずれかによって接続され;
nは1または2であり;
mは0または1であり;
Xは-CN、-CF₃または-C(O)R_aであり、R_aは-OH、アルコキシ_(C≦6)、アルキルアミノ_(C≦6)、ジアルキルアミノ_(C≦6)または-NHS(O)₂-アルキル_(C1〜4)であり;
R₁およびR₂はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R₁およびR₂は一緒になってアルカンジイル_(C≦12)、アルケンジイル_(C≦12)、アルコキシジイル_(C≦12)、アルキルアミノジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R₃は非存在、水素; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、R₃は以下に示すR₄と一緒になり; 但し、R₃が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R₄は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノもしくはオキソ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、R₄はR₃または以下に示すR₅のいずれかと一緒になり;
R₅は非存在、水素; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、R₅は以下に示すR₄と一緒になり; 但し、R₅が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R₆は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノもしくはオキソ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
但し、R₃およびR₄が一緒になる場合、該化合物は式Iaによってさらに定義され:

式中、R₇は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R₄およびR₅が一緒になる場合、該化合物は式Ibによってさらに定義され:

式中、R₈は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。

いくつかの態様では、本化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体は下記式によってさらに定義される:

式中、
nは1または2であり;
Xは-CN、-CF₃または-C(O)R_aであり、R_aは-OH、アルコキシ_(C≦6)、アルキルアミノ_(C≦6)、ジアルキルアミノ_(C≦6)または-NHS(O)₂-アルキル_(C1〜4)であり;
R₁およびR₂はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R₁およびR₂は一緒になってアルカンジイル_(C≦12)、アルケンジイル_(C≦12)、アルコキシジイル_(C≦12)、アルキルアミノジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R₃は非存在、水素; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R₃が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R₅は非存在、水素; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R₅が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R₆は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。

式中、
R₁およびR₂はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R₁およびR₂は一緒になってアルカンジイル_(C≦12)、アルケンジイル_(C≦12)、アルコキシジイル_(C≦12)、アルキルアミノジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R₃は非存在、水素; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R₃が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R₅は非存在、水素; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R₅が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R₆は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。

式中、
R₁およびR₂はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R₃は水素; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R₆は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。

式中、
R₁およびR₂はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R₁およびR₂は一緒になってアルカンジイル_(C≦12)、アルケンジイル_(C≦12)、アルコキシジイル_(C≦12)、アルキルアミノジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R₅は水素; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R₆は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。

式中、
R₁およびR₂はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R₄は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R₆は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。

いくつかの態様では、1および2と表示される原子は二重結合によって接続される。いくつかの態様では、1および2と表示される原子はエポキシ化二重結合によって接続される。いくつかの態様では、nは1である。いくつかの態様では、nは2である。いくつかの態様では、mは0である。いくつかの態様では、mは1である。いくつかの態様では、Xは-CNである。いくつかの態様では、Xは-CF₃である。いくつかの態様では、Xは水素である。

いくつかの態様では、R₁またはR₂はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₁またはR₂はアルキル_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₁またはR₂はメチルである。いくつかの態様では、R₁およびR₂はそれぞれメチルである。いくつかの態様では、R₁はメチルであり、R₂は水素である。いくつかの態様では、R₁またはR₂はエチルである。いくつかの態様では、R₁はエチルであり、R₂は水素である。いくつかの態様では、R₁またはR₂は水素である。いくつかの態様では、R₁およびR₂はそれぞれ水素である。いくつかの態様では、R₁およびR₂は一緒になってアルカンジイル_(C≦8)となる。いくつかの態様では、R₁およびR₂は一緒になって1,4-ブタンジイルとなる。いくつかの態様では、R₁またはR₂はアリール_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₁またはR₂はフェニルである。いくつかの態様では、R₁はフェニルであり、R₂は水素である。いくつかの態様では、R₁またはR₂はアラルキル_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₁またはR₂はベンジルである。いくつかの態様では、R₁はベンジルであり、R₂は水素である。いくつかの態様では、R₁およびR₂はそれぞれベンジルである。

いくつかの態様では、R₃は非存在である。いくつかの態様では、R₃は水素である。いくつかの態様では、R₃はアルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。いくつかの態様では、R₃はアルキル_(C≦4)または置換アルキル_(C≦4)である。いくつかの態様では、R₃はアルキル_(C≦4)である。いくつかの態様では、R₃はメチルである。いくつかの態様では、R₃はアリール_(C≦8)または置換アリール_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₃はアリール_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₃はフェニルである。

いくつかの態様では、R₄は水素である。いくつかの態様では、R₄はオキソである。いくつかの態様では、R₄はアルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。いくつかの態様では、R₄はアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。いくつかの態様では、R₄はアルキル_(C≦6)である。いくつかの態様では、R₄はメチル、イソプロピル、t-ブチルまたはシクロプロピルである。いくつかの態様では、R₄はハロアルキル_(C≦6)である。いくつかの態様では、R₄はトリフルオロメチルである。いくつかの態様では、R₄はアルコキシ_(C≦6)である。いくつかの態様では、R₄はメトキシまたはエトキシである。いくつかの態様では、R₄はアリール_(C≦8)または置換アリール_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₄はフェニル、クロロフェニル、メチルフェニルまたはメトキシフェニルである。いくつかの態様では、R₄はヘテロアリール_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₄はピリジニルまたはピリミジニルである。いくつかの態様では、R₄はアシル_(C≦6)または置換アシル_(C≦6)である。いくつかの態様では、R₄はエトキシカルボニルである。

いくつかの態様では、R₅は非存在である。いくつかの態様では、R₅は水素である。いくつかの態様では、R₅はアルキル_(C≦8)、アリール_(C≦8)、アシル_(C≦8)、アルコキシ_(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。いくつかの態様では、R₅はアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。いくつかの態様では、R₅はアルキル_(C≦6)である。いくつかの態様では、R₅はメチル、シクロヘキシルまたはt-ブチルである。いくつかの態様では、R₅は置換アルキル_(C≦4)である。いくつかの態様では、R₅は2-ヒドロキシエチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルである。いくつかの態様では、R₅はアリール_(C≦8)または置換アリール_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₅はアリール_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₅はフェニルである。いくつかの態様では、R₅はアシル_(C≦8)または置換アシル_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₅はアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはフェニルカルボニルである。

いくつかの態様では、R₆は水素である。いくつかの態様では、R₆はシアノである。いくつかの態様では、R₆はハロである。いくつかの態様では、R₆はクロロまたはブロモである。いくつかの態様では、R₆はアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。いくつかの態様では、R₆はアルキル_(C≦6)である。いくつかの態様では、R₆はメチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルである。いくつかの態様では、R₆はアリール_(C≦8)、ヘテロアリール_(C≦8)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。いくつかの態様では、R₆はアリール_(C≦10)である。いくつかの態様では、R₆はフェニル、メチルフェニルまたはナフチルである。いくつかの態様では、R₆は置換アリール_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₆はクロロフェニル、フルオロフェニルまたはメトキシフェニルである。いくつかの態様では、R₆はヘテロアリール_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₆はピリジニル、ピリミジニル、メチルピラゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルトリアゾリルまたはメチルテトラゾリルである。いくつかの態様では、R₆はアラルキル_(C≦12)または置換アラルキル_(C≦12)である。いくつかの態様では、R₆はベンジルである。いくつかの態様では、R₆はアミド_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₆はフェニルカルボニルアミノである。いくつかの態様では、R₆はアルキニル_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₆はエチニルである。いくつかの態様では、R₆はアシル_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₆はアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルである。いくつかの態様では、R₆はアルコキシ_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₆はメトキシである。いくつかの態様では、炭素原子10はR配置である。いくつかの態様では、炭素原子10はS配置である。いくつかの態様では、炭素原子5はR配置である。いくつかの態様では、炭素原子5はS配置である。

いくつかの態様では、R₇またはR₈は水素である。いくつかの態様では、R₇またはR₈はハロである。いくつかの態様では、R₇またはR₈はブロモである。いくつかの態様では、R₇またはR₈はアリール_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₇またはR₈はフェニルである。

いくつかの態様では、本化合物は下記式としてさらに定義される。

別の局面では、本発明は下記式の化合物を提供する。

別の局面では、本発明は下記式の化合物を提供する。

別の局面では、本発明は、下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体を提供する:

式中、
R₁およびR₂はそれぞれ独立して
水素、ヒドロキシもしくはアミノ; または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R₁およびR₂は一緒になってアルカンジイル_(C≦12)、アルケンジイル_(C≦12)、アレーンジイル_(C≦12)、アルコキシジイル_(C≦12)、アルケニルオキシジイル_(C≦12)、アルキルアミノジイル_(C≦12)、アルケニルアミノジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R₃は
水素、ヒドロキシもしくはアミノ、または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R₄は
水素; または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、アシル_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。

いくつかの態様では、R₁またはR₂はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₁およびR₂はアルキル_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₁およびR₂はメチルである。いくつかの態様では、R₃は水素である。いくつかの態様では、R₄はアリール_(C≦8)または置換アリール_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₄はアリール_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₄はフェニルである。いくつかの態様では、R₄はアルキル_(C≦6)または置換アルキル_(C≦6)である。いくつかの態様では、R₄はアルキル_(C≦6)である。いくつかの態様では、R₄はt-ブチルである。いくつかの態様では、炭素原子10はR配置である。いくつかの態様では、炭素原子10はS配置である。いくつかの態様では、炭素原子5はR配置である。いくつかの態様では、炭素原子5はS配置である。

式中、
R₁およびR₂はそれぞれ独立して
水素、ヒドロキシもしくはアミノ; または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、アラルコキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R₁およびR₂は一緒になってアルカンジイル_(C≦12)、アルケンジイル_(C≦12)、アレーンジイル_(C≦12)、アルコキシジイル_(C≦12)、アルケニルオキシジイル_(C≦12)、アルキルアミノジイル_(C≦12)、アルケニルアミノジイル_(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R₃、R₄、R₅およびR₆はそれぞれ独立して
水素、ヒドロキシもしくはアミノ、または
アルキル_(C≦12)、アルケニル_(C≦12)、アルキニル_(C≦12)、アリール_(C≦12)、アラルキル_(C≦12)、ヘテロアリール_(C≦12)、ヘテロシクロアルキル_(C≦12)、アシル_(C≦12)、アルコキシ_(C≦12)、アリールオキシ_(C≦12)、ヘテロアリールオキシ_(C≦12)、アシルオキシ_(C≦12)、アルキルアミノ_(C≦12)、ジアルキルアミノ_(C≦12)、アリールアミノ_(C≦12)、アラルキルアミノ_(C≦12)、ヘテロアリールアミノ_(C≦12)、アミド_(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。

いくつかの態様では、R₁またはR₂はアルキル_(C≦8)または置換アルキル_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₁およびR₂はアルキル_(C≦8)である。いくつかの態様では、R₁およびR₂はメチルである。いくつかの態様では、R₄、R₅およびR₆は水素である。いくつかの態様では、R₃はヒドロキシである。いくつかの態様では、R₄はアルコキシ_(C≦6)または置換アルコキシ_(C≦6)である。いくつかの態様では、R₄は置換アルコキシ_(C≦6)である。いくつかの態様では、R₄はメトキシメトキシである。いくつかの態様では、炭素原子10はR配置である。いくつかの態様では、炭素原子10はS配置である。いくつかの態様では、炭素原子5はR配置である。いくつかの態様では、炭素原子5はS配置である。

別の局面では、本発明は、本明細書に開示されるいずれかの式の化合物と賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本薬学的組成物は以下としてさらに定義される:
a) 本明細書に開示されるいずれかの式の化合物;
b) 該化合物の鏡像異性体である、該化合物の光学異性体; および
c) 賦形剤。

いくつかの態様では、化合物の量対光学異性体の量の比は約1:1である。いくつかの態様では、化合物の量対光学異性体の量の比は約5:1である。いくつかの態様では、化合物の量対光学異性体の量の比は約10:1である。いくつかの態様では、化合物の量対光学異性体の量の比は約20:1である。

[本発明1001]
下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:

式中、
1および2と表示される原子は二重結合またはエポキシ化二重結合のいずれかによって接続され;
nは1または2であり;
mは0または1であり;
Xは-CN、-CF ₃ または-C(O)R _a であり、R _a は-OH、アルコキシ _(C≦6) 、アルキルアミノ _(C≦6) 、ジアルキルアミノ _(C≦6) または-NHS(O) ₂ -アルキル _(C1〜4) であり;
R ₁ およびR ₂ はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R ₁ およびR ₂ は一緒になってアルカンジイル _(C≦12) 、アルケンジイル _(C≦12) 、アルコキシジイル _(C≦12) 、アルキルアミノジイル _(C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R ₃ は非存在、水素; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、R ₃ は以下に示すR ₄ と一緒になり; 但し、R ₃ が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R ₄ は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノもしくはオキソ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、R ₄ はR ₃ または以下に示すR ₅ のいずれかと一緒になり;
R ₅ は非存在、水素; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、R ₅ は以下に示すR ₄ と一緒になり; 但し、R ₅ が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R ₆ は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノもしくはオキソ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
但し、R ₃ およびR ₄ が一緒になる場合、該化合物は式Iaによってさらに定義され:

式中、R ₇ は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R ₄ およびR ₅ が一緒になる場合、該化合物は式Ibによってさらに定義され:

式中、R ₈ は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1002]
下記式によってさらに定義される本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:

式中、
nは1または2であり;
Xは-CN、-CF ₃ または-C(O)R _a であり、R _a は-OH、アルコキシ _(C≦6) 、アルキルアミノ _(C≦6) 、ジアルキルアミノ _(C≦6) または-NHS(O) ₂ -アルキル _(C1〜4) であり;
R ₁ およびR ₂ はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R ₁ およびR ₂ は一緒になってアルカンジイル _(C≦12) 、アルケンジイル _(C≦12) 、アルコキシジイル _(C≦12) 、アルキルアミノジイル _(C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R ₃ は非存在、水素; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R ₃ が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R ₅ は非存在、水素; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R ₅ が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R ₆ は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1003]
下記式によってさらに定義される本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:

式中、
R ₁ およびR ₂ はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R ₁ およびR ₂ は一緒になってアルカンジイル _(C≦12) 、アルケンジイル _(C≦12) 、アルコキシジイル _(C≦12) 、アルキルアミノジイル _(C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R ₃ は非存在、水素; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R ₃ が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R ₅ は非存在、水素; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; 但し、R ₅ が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり;
R ₆ は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1004]
下記式によってさらに定義される本発明1003の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:

式中、
R ₁ およびR ₂ はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R ₃ は水素; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R ₆ は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1005]
下記式によってさらに定義される本発明1003の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:

式中、
R ₁ およびR ₂ はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R ₁ およびR ₂ は一緒になってアルカンジイル _(C≦12) 、アルケンジイル _(C≦12) 、アルコキシジイル _(C≦12) 、アルキルアミノジイル _(C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R ₅ は水素; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R ₆ は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1006]
下記式としてさらに定義される本発明1001の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:

式中、
R ₁ およびR ₂ はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロもしくはアミノ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R ₄ は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R ₆ は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロもしくはシアノ; またはアルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1007]
1および2と表示される原子が二重結合によって接続される、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
1および2と表示される原子がエポキシ化二重結合によって接続される、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
nが1である、本発明1001、1002、1007および1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
nが2である、本発明1001、1002、1007および1008のいずれかの化合物。
[本発明1011]
mが0である、本発明1001および1007〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
mが1である、本発明1001および1007〜1010のいずれかの化合物。
[本発明1013]
Xが-CNである、本発明1001、1002および1007〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
Xが-CF ₃ である、本発明1001、1002および1007〜1012のいずれかの化合物。
[本発明1015]
R ₁ またはR ₂ がアルキル _(C≦8) または置換アルキル _(C≦8) である、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
R ₁ またはR ₂ がアルキル _(C≦8) である、本発明1001〜1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
R ₁ またはR ₂ がメチルである、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
R ₁ およびR ₂ がそれぞれメチルである、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
R ₁ がメチルであり、R ₂ が水素である、本発明1017の化合物。
[本発明1020]
R ₁ またはR ₂ がエチルである、本発明1016の化合物。
[本発明1021]
R ₁ がエチルであり、R ₂ が水素である、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
R ₁ またはR ₂ が水素である、本発明1001〜1015のいずれかの化合物。
[本発明1023]
R ₁ およびR ₂ がそれぞれ水素である、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
R ₁ およびR ₂ が一緒になってアルカンジイル _(C≦8) となる、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1025]
R ₁ およびR ₂ が一緒になって1,4-ブタンジイルとなる、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
R ₁ またはR ₂ がアリール _(C≦8) である、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1027]
R ₁ またはR ₂ がフェニルである、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
R ₁ がフェニルであり、R ₂ が水素である、本発明1027の化合物。
[本発明1029]
R ₁ またはR ₂ がアラルキル _(C≦8) である、本発明1001〜1014のいずれかの化合物。
[本発明1030]
R ₁ またはR ₂ がベンジルである、本発明1029の化合物。
[本発明1031]
R ₁ がベンジルであり、R ₂ が水素である、本発明1030の化合物。
[本発明1032]
R ₁ およびR ₂ がそれぞれベンジルである、本発明1030の化合物。
[本発明1033]
R ₃ が非存在である、本発明1001〜1003および1007〜1032のいずれかの化合物。
[本発明1034]
R ₃ が水素である、本発明1001〜1004および1007〜1032のいずれかの化合物。
[本発明1035]
R ₃ がアルキル _(C≦8) 、アリール _(C≦8) 、アシル _(C≦8) 、アルコキシ _(C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、本発明1001〜1004および1007〜1032のいずれかの化合物。
[本発明1036]
R ₃ がアルキル _(C≦4) または置換アルキル _(C≦4) である、本発明1035の化合物。
[本発明1037]
R ₃ がアルキル _(C≦4) である、本発明1036の化合物。
[本発明1038]
R ₃ がメチルである、本発明1036の化合物。
[本発明1039]
R ₃ がアリール _(C≦8) または置換アリール _(C≦8) である、本発明1035の化合物。
[本発明1040]
R ₃ がアリール _(C≦8) である、本発明1036の化合物。
[本発明1041]
R ₃ がフェニルである、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
R ₄ が水素である、本発明1001および1006〜1041のいずれかの化合物。
[本発明1043]
R ₄ がオキソである、本発明1001および1006〜1041のいずれかの化合物。
[本発明1044]
R ₄ がアルキル _(C≦8) 、アリール _(C≦8) 、アシル _(C≦8) 、アルコキシ _(C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、本発明1001および1006〜1041のいずれかの化合物。
[本発明1045]
R ₄ がアルキル _(C≦6) または置換アルキル _(C≦6) である、本発明1044の化合物。
[本発明1046]
R ₄ がアルキル _(C≦6) である、本発明1045の化合物。
[本発明1047]
R ₄ がメチル、イソプロピル、t-ブチルまたはシクロプロピルである、本発明1046の化合物。
[本発明1048]
R ₄ がハロアルキル _(C≦6) である、本発明1045の化合物。
[本発明1049]
R ₄ がトリフルオロメチルである、本発明1048の化合物。
[本発明1050]
R ₄ がアルコキシ _(C≦6) である、本発明1044の化合物。
[本発明1051]
R ₄ がメトキシまたはエトキシである、本発明1050の化合物。
[本発明1052]
R ₄ がアリール _(C≦8) または置換アリール _(C≦8) である、本発明1044の化合物。
[本発明1053]
R ₄ がフェニル、クロロフェニル、メチルフェニルまたはメトキシフェニルである、本発明1033の化合物。
[本発明1054]
R ₄ がヘテロアリール _(C≦8) である、本発明1044の化合物。
[本発明1055]
R ₄ がピリジニルまたはピリミジニルである、本発明1054の化合物。
[本発明1056]
R ₄ がアシル _(C≦6) または置換アシル _(C≦6) である、本発明1044の化合物。
[本発明1057]
R ₄ がエトキシカルボニルである、本発明1056の化合物。
[本発明1058]
R ₅ が非存在である、本発明1001〜1003および1007〜1057のいずれかの化合物。
[本発明1059]
R ₅ が水素である、本発明1001〜1004および1007〜1057のいずれかの化合物。
[本発明1060]
R ₅ がアルキル _(C≦8) 、アリール _(C≦8) 、アシル _(C≦8) 、アルコキシ _(C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、本発明1001〜1004および1007〜1057のいずれかの化合物。
[本発明1061]
R ₅ がアルキル _(C≦6) または置換アルキル _(C≦6) である、本発明1060の化合物。
[本発明1062]
R ₅ がアルキル _(C≦6) である、本発明1061の化合物。
[本発明1063]
R ₅ がメチル、シクロヘキシルまたはt-ブチルである、本発明1061の化合物。
[本発明1064]
R ₅ が置換アルキル _(C≦4) である、本発明1061の化合物。
[本発明1065]
R ₅ が2-ヒドロキシエチルまたは2,2,2-トリフルオロエチルである、本発明1064の化合物。
[本発明1066]
R ₅ がアリール _(C≦8) または置換アリール _(C≦8) である、本発明1060の化合物。
[本発明1067]
R ₅ がアリール _(C≦8) である、本発明1061の化合物。
[本発明1068]
R ₅ がフェニルである、本発明1067の化合物。
[本発明1069]
R ₅ がアシル _(C≦8) または置換アシル _(C≦8) である、本発明1061の化合物。
[本発明1070]
R ₅ がアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはフェニルカルボニルである、本発明1067の化合物。
[本発明1071]
R ₆ が水素である、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1072]
R ₆ がシアノである、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1073]
R ₆ がハロである、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1074]
R ₆ がクロロまたはブロモである、本発明1073の化合物。
[本発明1075]
R ₆ がアルキル _(C≦6) または置換アルキル _(C≦6) である、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1076]
R ₆ がアルキル _(C≦6) である、本発明1075の化合物。
[本発明1077]
R ₆ がメチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルである、本発明1076の化合物。
[本発明1078]
R ₆ がアリール _(C≦8) 、ヘテロアリール _(C≦8) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1079]
R ₆ がアリール _(C≦10) である、本発明1078の化合物。
[本発明1080]
R ₆ がフェニル、メチルフェニルまたはナフチルである、本発明1079の化合物。
[本発明1081]
R ₆ が置換アリール _(C≦8) である、本発明1078の化合物。
[本発明1082]
R ₆ がクロロフェニル、フルオロフェニルまたはメトキシフェニルである、本発明1081の化合物。
[本発明1083]
R ₆ がヘテロアリール _(C≦8) である、本発明1078の化合物。
[本発明1084]
R ₆ がピリジニル、ピリミジニル、メチルピラゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルトリアゾリルまたはメチルテトラゾリルである、本発明1083の化合物。
[本発明1085]
R ₆ がアラルキル _(C≦12) または置換アラルキル _(C≦12) である、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1086]
R ₆ がベンジルである、本発明1085の化合物。
[本発明1087]
R ₆ がアミド _(C≦8) である、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1088]
R ₆ がフェニルカルボニルアミノである、本発明1087の化合物。
[本発明1089]
R ₆ がアルキニル _(C≦8) である、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1090]
R ₆ がエチニルである、本発明1089の化合物。
[本発明1091]
R ₆ がアシル _(C≦8) である、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1092]
R ₆ がアミノカルボニルまたはジメチルアミノカルボニルである、本発明1091の化合物。
[本発明1093]
R ₆ がアルコキシ _(C≦8) である、本発明1001〜1070のいずれかの化合物。
[本発明1094]
R ₆ がメトキシである、本発明1093の化合物。
[本発明1095]
R ₇ またはR ₈ が水素である、本発明1001、1007〜1032および1071〜1094のいずれかの化合物。
[本発明1096]
R ₇ またはR ₈ がハロである、本発明1001、1007〜1032および1071〜1094のいずれかの化合物。
[本発明1097]
R ₇ またはR ₈ がブロモである、本発明1096の化合物。
[本発明1098]
R ₇ またはR ₈ がアリール _(C≦8) である、本発明1001、1007〜1032および1071〜1094のいずれかの化合物。
[本発明1099]
R ₇ またはR ₈ がフェニルである、本発明1098の化合物。
[本発明1100]
炭素原子10がR配置である、本発明1001〜1094のいずれかの化合物。
[本発明1101]
炭素原子10がS配置である、本発明1001〜1094のいずれかの化合物。
[本発明1102]
炭素原子5がR配置である、本発明1001〜1101のいずれかの化合物。
[本発明1103]
炭素原子5がS配置である、本発明1001〜1101のいずれかの化合物。
[本発明1104]
下記式としてさらに定義される、本発明1001の化合物:

。
[本発明1105]
下記式としてさらに定義される、本発明1001の化合物：

。
[本発明1106]
下記式の化合物：

。
[本発明1107]
下記式の化合物：

。
[本発明1108]
下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:

式中、
R ₁ およびR ₂ はそれぞれ独立して、
水素、ヒドロキシもしくはアミノ; または
アルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R ₁ およびR ₂ は一緒になってアルカンジイル _(C≦12) 、アルケンジイル _(C≦12) 、アレーンジイル _(C≦12) 、アルコキシジイル _(C≦12) 、アルケニルオキシジイル _(C≦12) 、アルキルアミノジイル _(C≦12) 、アルケニルアミノジイル _(C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R ₃ は、
水素、ヒドロキシもしくはアミノ、または
アルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R ₄ は、
水素; または
アルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1109]
R ₁ またはR ₂ がアルキル _(C≦8) または置換アルキル _(C≦8) である、本発明1108の化合物。
[本発明1110]
R ₁ およびR ₂ がアルキル _(C≦8) である、本発明1109の化合物。
[本発明1111]
R ₁ およびR ₂ がメチルである、本発明1110の化合物。
[本発明1112]
R ₃ が水素である、本発明1108〜1111のいずれかの化合物。
[本発明1113]
R ₄ がアリール _(C≦8) または置換アリール _(C≦8) である、本発明1108〜1112のいずれかの化合物。
[本発明1114]
R ₄ がアリール _(C≦8) である、本発明1113の化合物。
[本発明1115]
R ₄ がフェニルである、本発明1114の化合物。
[本発明1116]
R ₄ がアルキル _(C≦6) または置換アルキル _(C≦6) である、本発明1108〜1112のいずれかの化合物。
[本発明1117]
R ₄ がアルキル _(C≦6) である、本発明1116の化合物。
[本発明1118]
R ₄ がt-ブチルである、本発明1117の化合物。
[本発明1119]
炭素原子10がR配置である、本発明1108〜1118のいずれかの化合物。
[本発明1120]
炭素原子10がS配置である、本発明1108〜1118のいずれかの化合物。
[本発明1121]
炭素原子5がR配置である、本発明1108〜1120のいずれかの化合物。
[本発明1122]
炭素原子5がS配置である、本発明1108〜1120のいずれかの化合物。
[本発明1123]
下記式としてさらに定義される、本発明1108の化合物：

。
[本発明1124]
下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体:

式中、
R ₁ およびR ₂ はそれぞれ独立して、
水素、ヒドロキシもしくはアミノ; または
アルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、アラルコキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; あるいは、
R ₁ およびR ₂ は一緒になってアルカンジイル _(C≦12) 、アルケンジイル _(C≦12) 、アレーンジイル _(C≦12) 、アルコキシジイル _(C≦12) 、アルケニルオキシジイル _(C≦12) 、アルキルアミノジイル _(C≦12) 、アルケニルアミノジイル _(C≦12) 、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
R ₃ 、R ₄ 、R ₅ およびR ₆ はそれぞれ独立して、
水素、ヒドロキシもしくはアミノ、または
アルキル _(C≦12) 、アルケニル _(C≦12) 、アルキニル _(C≦12) 、アリール _(C≦12) 、アラルキル _(C≦12) 、ヘテロアリール _(C≦12) 、ヘテロシクロアルキル _(C≦12) 、アシル _(C≦12) 、アルコキシ _(C≦12) 、アリールオキシ _(C≦12) 、ヘテロアリールオキシ _(C≦12) 、アシルオキシ _(C≦12) 、アルキルアミノ _(C≦12) 、ジアルキルアミノ _(C≦12) 、アリールアミノ _(C≦12) 、アラルキルアミノ _(C≦12) 、ヘテロアリールアミノ _(C≦12) 、アミド _(C≦12) 、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
[本発明1125]
R ₁ またはR ₂ がアルキル _(C≦8) または置換アルキル _(C≦8) である、本発明1124の化合物。
[本発明1126]
R ₁ およびR ₂ がアルキル _(C≦8) である、本発明1125の化合物。
[本発明1127]
R ₁ およびR ₂ がメチルである、本発明1126の化合物。
[本発明1128]
R ₄ 、R ₅ およびR ₆ が水素である、本発明1124〜1127のいずれかの化合物。
[本発明1129]
R ₃ がヒドロキシである、本発明1124〜1128のいずれかの化合物。
[本発明1130]
R ₄ がアルコキシ _(C≦6) または置換アルコキシ _(C≦6) である、本発明1124〜1128のいずれかの化合物。
[本発明1131]
R ₄ が置換アルコキシ _(C≦6) である、本発明1130の化合物。
[本発明1132]
R ₄ がメトキシメトキシである、本発明1131の化合物。
[本発明1133]
炭素原子10がR配置である、本発明1124〜1132のいずれかの化合物。
[本発明1134]
炭素原子10がS配置である、本発明1124〜1132のいずれかの化合物。
[本発明1135]
炭素原子5がR配置である、本発明1124〜1134のいずれかの化合物。
[本発明1136]
炭素原子5がS配置である、本発明1124〜1134のいずれかの化合物。
[本発明1137]
下記式としてさらに定義される、本発明1124の化合物：

。
[本発明1138]
a) 本発明1001〜1137のいずれかの化合物;
b) 該化合物の鏡像異性体である、該化合物の光学異性体; および
c) 賦形剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1139]
化合物の量対光学異性体の量の比が約1:1である、本発明1138の薬学的組成物。
[本発明1140]
化合物の量対光学異性体の量の比が約5:1である、本発明1138の薬学的組成物。
[本発明1141]
化合物の量対光学異性体の量の比が約10:1である、本発明1138の薬学的組成物。
[本発明1142]
化合物の量対光学異性体の量の比が約20:1である、本発明1138の薬学的組成物。
本開示の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本発明の真意および範囲内の各種の変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、本発明の具体的な態様を示す詳細な説明および具体例が例示のみを目的として示されると理解すべきである。単に特定の化合物が1つの特定の一般式に帰することをもって、それが別の一般式にも属することができないことを意味するわけではないことに留意されたい。

例示的態様の説明
例えば疾患の処置および/または予防のための、抗酸化特性および/または抗炎症特性を有する新規化合物および組成物、それらの製造のための方法、ならびにそれらの使用のための方法が本明細書に開示される。

I. 定義
化学基の文脈で使用する場合、「水素」は-Hを意味し、「ヒドロキシ」は-OHを意味し、「オキソ」は=Oを意味し、「ハロ」は独立して-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味し、「アミノ」は-NH₂を意味し、「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し、「ニトロ」は-NO₂を意味し、イミノは=NHを意味し、「シアノ」は-CNを意味し、「イソシアネート」は-N=C=Oを意味し、「アジド」は-N₃を意味し、一価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)₂またはその脱プロトン化体を意味し、二価の文脈で「ホスフェート」は-OP(O)(OH)O-またはその脱プロトン化体を意味し、「メルカプト」は-SHを意味し、「チオ」は=Sを意味し、「スルホニル」は-S(O)₂-を意味し、「スルフィニル」は-S(O)-を意味する。

化学式の文脈で、「-」という記号は単結合を意味し、「=」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。「エポキシ化二重結合」は

という基を表す。

という記号は、存在する場合は単結合または二重結合のいずれかである任意の結合を表す。

という記号は単結合または二重結合を意味する。したがって、例えば

という構造は

という構造を含む。当業者が理解するように、そのような1個の環原子が2個以上の二重結合の一部を形成することはない。結合を垂直に横切って描かれる際の

という記号は、基の結合点を示す。読者が結合点を迅速かつ明確に同定することを支援するために、通常は比較的大きな基についてのみ結合点がこのように同定されることに留意されたい。

という記号は、楔形の太い端部に結合した基が「頁の外側に向かう」単結合を意味する。

という記号は、楔形の太い端部に結合した基が「頁の内側に向かう」単結合を意味する。

という記号は、立体配座(例えばRもしくはSのいずれか)または幾何学的配置(例えばEもしくはZのいずれか)が未確定である単結合を意味する。

本出願において示す構造の原子上の任意の未定義の原子価は、その原子に結合している水素原子を暗に表す。「R」基が例えば下記式中の環系上の「浮遊している基」として図示される場合、

Rは、安定な構造が形成される限り、図示され、暗示され、または明示的に規定される水素を含む、任意の環原子に結合した任意の水素原子を置き換えることができる。「R」基が例えば下記式中の縮合環系上の「浮遊している基」として図示される場合、

Rは、別途指定されない限り、いずれかの縮合環の任意の環原子に結合した任意の水素を置き換えることができる。安定な構造が形成される限り置き換え可能な水素としては、図示される水素(例えば、上記式中の窒素に結合した水素)、暗示される水素(例えば、図示されていないが存在していると理解される上記式の水素)、明示的に規定される水素、および、その存在が環原子の独自性に依存する任意的な水素(例えば、Xが-CH-と等しい場合の、X基に結合した水素)が挙げられる。図示される例では、Rは、縮合環系の5員環または6員環のいずれかに存在し得る。上記式中の括弧に囲まれる「R」基に直ちに続く「y」という添字は変数を表す。別途指定されない限り、この変数は0、1、2、または2を超える任意の整数であり得るものであり、環または環系の置き換え可能な水素原子の最大数によってのみ限定される。

以下の基およびクラスについて、以下の括孤付きの添字は以下のように基/クラスをさらに定義する。「(Cn)」は基/クラスの炭素原子の正確な数(n)を定義する。「(C≦n)」は基/クラスに存在し得る炭素原子の最大数(n)を定義し、最小数は対象となる基について可能な限り小さい数である。例えば、「アルケニル_(C≦8)」基または「アルケン_(C≦8)」クラスの炭素原子の最小数は2であると理解される。例えば、「アルコキシ_(C≦10)」は、1〜10個の炭素原子(例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個、またはその中で導出可能な任意の範囲(例えば3〜10個の炭素原子))を有するアルコキシ基を意味する。(Cn〜n')は、基の炭素原子の最小数(n)と最大数(n')との両方を定義する。同様に、「アルキル_(C2〜10)」は、2〜10個の炭素原子(例えば2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個、またはその中で導出可能な任意の範囲(例えば3〜10個の炭素原子))を有するアルキル基を意味する。

本明細書において使用される「飽和」という用語は、そのように修飾された化合物または基が、以下に記す場合を除いて炭素-炭素二重結合および炭素-炭素三重結合を有さないことを意味する。この用語は炭素-ヘテロ原子多重結合、例えば炭素酸素二重結合または炭素窒素二重結合を排除しない。さらに、ケト-エノール互変異性またはイミン/エナミン互変異性の一部として生じ得る炭素-炭素二重結合を排除しない。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「脂肪族」という用語は、そのように修飾された化合物/基が非環式または環式であるが非芳香族である炭化水素化合物または基であることを意味する。脂肪族化合物/基においては、炭素原子は直鎖、分岐鎖または非芳香族環(脂環式)中で一緒に接合され得る。脂肪族化合物/基は飽和でもよく、すなわち単結合で接合されていてもよく(アルカン/アルキル)、不飽和で1個または複数の二重結合を有していてもよく(アルケン/アルケニル)、1個または複数の三重結合を有していてもよい(アルキン/アルキニル)。「脂肪族」という用語を「置換」という修飾語なしで使用する場合、炭素原子および水素原子のみが存在する。この用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃または-S(O)₂NH₂で置き換えられている。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の飽和脂肪族基を意味する。したがって、本明細書において使用されるシクロアルキルはアルキルのサブセットである。-CH₃(Me)、-CH₂CH₃(Et)、-CH₂CH₂CH₃(n-Pr)、-CH(CH₃)₂(iso-Pr)、-CH(CH₂)₂(シクロプロピル)、-CH₂CH₂CH₂CH₃(n-Bu)、-CH(CH₃)CH₂CH₃(sec-ブチル)、-CH₂CH(CH₃)₂(イソブチル)、-C(CH₃)₃(tert-ブチル)、-CH₂C(CH₃)₃(ネオペンチル)、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキシルメチルといった基がアルキル基の非限定的な例である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルカンジイル」という用語は、結合点としての1個または2個の飽和炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、炭素-炭素二重結合または三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、二価の飽和脂肪族基を意味する。-CH₂-(メチレン)、-CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-および

といった基がアルカンジイル基の非限定的な例である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキリデン」という用語は、二価の基=CRR'を意味し、ここでRおよびR'は独立して水素、アルキルであるか、またはRおよびR'は一緒になって、少なくとも2個の炭素原子を有するアルカンジイルを表す。アルキリデン基の非限定的な例としては=CH₂、=CH(CH₂CH₃)および=C(CH₃)₂が挙げられる。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃または-S(O)₂NH₂で置き換えられている。以下の基が置換アルキル基の非限定的な例である: -CH₂OH、-CH₂Cl、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OCH₃、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂C(O)CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂N(CH₃)₂および-CH₂CH₂Cl。「ハロアルキル」という用語は置換アルキルのサブセットであり、ここで1個または複数の水素はハロ基で置換されており、炭素、水素およびハロゲン以外の原子は存在しない。-CH₂Clといった基がハロアルキルの非限定的な例である。「アルカン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアルキルである。「フルオロアルキル」という用語は置換アルキルのサブセットであり、ここで1個または複数の水素はフルオロ基で置換されており、炭素、水素およびフッ素以外の原子は存在しない。-CH₂F、-CF₃および-CH₂CF₃といった基がフルオロアルキル基の非限定的な例である。「アルカン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアルキルである。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケニル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の不飽和脂肪族基を意味する。アルケニル基の非限定的な例としては-CH=CH₂(ビニル)、-CH=CHCH₃、-CH=CHCH₂CH₃、-CH₂CH=CH₂(アリル)、-CH₂CH=CHCH₃および-CH=CH-C₆H₅が挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケンジイル」という用語は、結合点としての2個の炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、二価の不飽和脂肪族基を意味する。-CH=CH-、-CH=C(CH₃)CH₂-、-CH=CHCH₂-および

といった基がアルケンジイル基の非限定的な例である。これらの用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃または-S(O)₂NH₂で置き換えられている。-CH=CHF、-CH=CHClおよび-CH=CHBrといった基が置換アルケニル基の非限定的な例である。「アルケン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアルケニルである。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキニル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式または非環式構造を有し、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の不飽和脂肪族基を意味する。本明細書において使用されるアルキニルという用語は、1個または複数の非芳香族炭素-炭素二重結合の存在を排除しない。-C≡CH、-C≡CCH₃および-CH₂C≡CCH₃といった基がアルキニル基の非限定的な例である。アルキニルを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃または-S(O)₂NH₂で置き換えられている。「アルキン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアルキニルである。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロアリール」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成する結合点としての芳香族炭素原子または窒素原子を有し、ヘテロアリール基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からなるわけではない、一価の芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、芳香環または芳香環系に結合した1個または複数のアルキル基、アリール基および/またはアラルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロアリール基の非限定的な例としてはフラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル(Im)、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、フェニルピリジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロアレーンジイル」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成する2個の結合点としての2個の芳香族炭素原子、2個の芳香族窒素原子、または1個の芳香族炭素原子および1個の芳香族窒素原子を有し、二価の基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からなるわけではない、二価の芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、芳香環または芳香環系に結合した1個または複数のアルキル基、アリール基および/またはアラルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロアレーンジイル基の非限定的な例としては以下が挙げられる。

これらの用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃または-S(O)₂NH₂で置き換えられている。「アレーン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアリールである。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アラルキル」という用語は一価の基-アルカンジイル-アリールを意味し、ここでアルカンジイルおよびアリールという用語は、上記で示した定義と一致した様式でそれぞれ使用される。アラルキルの非限定的な例としてはフェニルメチル(ベンジル、Bn)および2-フェニル-エチルがある。この用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、アルカンジイルおよび/またはアリールからの1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃または-S(O)₂NH₂で置き換えられている。置換アラルキルの非限定的な例としては(3-クロロフェニル)-メチルおよび2-クロロ-2-フェニル-エタ-1-イルがある。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロアリール」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成する結合点としての芳香族炭素原子または窒素原子を有し、ヘテロアリール基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からなるわけではない、一価の芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、芳香環または芳香環系に結合した1個または複数のアルキル基、アリール基および/またはアラルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロアリール基の非限定的な例としてはフラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル(Im)、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロアレーンジイル」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成する2個の結合点としての2個の芳香族炭素原子、2個の芳香族窒素原子、または1個の芳香族炭素原子および1個の芳香族窒素原子を有し、二価の基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素および芳香族硫黄以外の原子からなるわけではない、二価の芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、芳香環または芳香環系に結合した1個または複数のアルキル基、アリール基および/またはアラルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロアレーンジイル基の非限定的な例としては以下が挙げられる。

これらの用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃または-S(O)₂NH₂で置き換えられている。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素または硫黄である1つまたは複数の非芳香環構造の一部を形成する結合点としての炭素原子または窒素原子を有し、ヘテロシクロアルキル基が炭素、水素、窒素、酸素および硫黄以外の原子からなるわけではない、一価の非芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、環または環系に結合した1個または複数のアルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としてはアジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃または-S(O)₂NH₂で置き換えられている。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アシル」という用語は-C(O)R基を意味し、ここでRは水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリールであり、それらの用語は上記定義の通りである。-CHO、-C(O)CH₃(アセチル、Ac)、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)CH₂CH₂CH₃、-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)CH(CH₂)₂、-C(O)C₆H₅、-C(O)C₆H₄CH₃、-C(O)CH₂C₆H₅、-C(O)(イミダゾリル)といった基がアシル基の非限定的な例である。「チオアシル」は、-C(O)R基の酸素原子が硫黄原子で置き換えられて-C(S)Rとなる以外は類似して定義される。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子(カルボニル基またはチオカルボニル基に直接結合した水素原子を含む)が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃または-S(O)₂NH₂で置き換えられている。-C(O)CH₂CF₃、-CO₂H(カルボキシル)、-CO₂CH₃(メチルカルボキシル)、-CO₂CH₂CH₃、-C(O)NH₂(カルバモイル)および-CON(CH₃)₂といった基が置換アシル基の非限定的な例である。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルコキシ」という用語は-OR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OCH(CH₂)₂、-O-シクロペンチルおよび-O-シクロヘキシルが挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」および「アシルオキシ」という用語は、-ORとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびアシルである。「アルコキシジイル」という用語は-O-アルカンジイル-、-O-アルカンジイル-O-または-アルカンジイル-O-アルカンジイル-という二価の基を意味する。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルチオ」という用語は-SR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃または-S(O)₂NH₂で置き換えられている。「アルコール」という用語は上記定義のアルカンに対応し、ここで少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルアミノ」という用語は-NHR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルキルアミノ基の非限定的な例としては-NHCH₃および-NHCH₂CH₃が挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ジアルキルアミノ」という用語は-NRR'基を意味し、ここでRおよびR'は同一のまたは異なるアルキル基であり得るか、あるいはRおよびR'は一緒になってアルカンジイルを表すことができる。ジアルキルアミノ基の非限定的な例としては-N(CH₃)₂、-N(CH₃)(CH₂CH₃)およびN-ピロリジニルが挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルコキシアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」および「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、-NHRとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびアルキルスルホニルである。アリールアミノ基の非限定的な例は-NHC₆H₅である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アミド」(アシルアミノ)という用語は-NHR基を意味し、ここでRはアシルであり、その用語は上記定義の通りである。アミド基の非限定的な例は-NHC(O)CH₃である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルイミノ」という用語は=NRという二価の基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。「アルキルアミノジイル」という用語は-NH-アルカンジイル-、-NH-アルカンジイル-NH-または-アルカンジイル-NH-アルカンジイル-という二価の基を意味する。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃または-S(O)₂NH₂で置き換えられている。-NHC(O)OCH₃および-NHC(O)NHCH₃という基が置換アミド基の非限定的な例である。

「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルスルホニル」および「アルキルスルフィニル」という用語は-S(O)₂R基および-S(O)R基をそれぞれ意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。「アルケニルスルホニル」、「アルキニルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」および「ヘテロアリールスルホニル」という用語は類似して定義される。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃または-S(O)₂NH₂で置き換えられている。

本明細書において使用される「キラル補助基」とは、反応の立体選択性に影響することが可能である除去可能なキラル基を意味する。当業者はそのような化合物に精通しており、多くは市販されている。

特許請求の範囲および/または明細書において「含む(comprising)」という用語との組み合わせで使用する場合の「a」または「an」という単語の使用は、「1つ」を意味し得るが、「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」および「1つまたは2つ以上」の意味とも一致している。

本明細書を通じて、「約」という用語は、ある値が、その値を決定するために使用される装置や方法に固有の誤差の変動、または試験対象の間で存在する変動を含むことを示すために使用される。

「含む(comprise)」、「有する(have)」および「含む(include)」という用語は非限定的な連結動詞である。「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「有する(has)」、「有する(having)」、「含む(includes)」および「含む(including)」などの1つまたは複数のこれらの動詞の任意の形態または時制も非限定的である。例えば、1つまたは複数の段階を「含む(comprises)」か、「有する(has)」かまたは「含む(includes)」任意の方法は、それらの1つまたは複数の段階のみを有することに限定されず、他の列挙されていない段階も網羅する。

明細書および/または特許請求の範囲において使用される「有効な」という用語は、所望の、予期されるまたは意図される結果を実現するために十分であることを意味する。

化合物に対する修飾語として使用する場合の「水和物」という用語は、該化合物が、例えば該化合物の固体形態において、各化合物分子に結合する1個未満(例えば半水和物)、1個(例えば一水和物)または2個以上(例えば二水和物)の水分子を有することを意味する。

本明細書において使用される「IC₅₀」という用語は、得られる最大応答の50%となる阻害用量を意味する。この定量的尺度は、所与の生物学的、生化学的もしくは化学的プロセス(またはプロセスの構成要素、すなわち酵素、細胞、細胞受容体もしくは微生物)を半分阻害するために特定の薬物または他の物質(阻害剤)がどの程度必要であるかを示す。

第1の化合物の「異性体」は、各分子が第1の化合物と同一の構成分子を含有しているが三次元でのそれらの原子の配置が異なる、別個の化合物である。

本明細書において使用される「患者」または「対象」という用語は、ヒト、サル、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそのトランスジェニック種などの生きている哺乳類生物を意味する。特定の態様では、患者または対象は霊長類である。ヒト対象の非限定的な例としては成人、若年、乳幼児および胎児がある。

本明細書において一般的に使用される「薬学的に許容される」とは、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織、臓器および/または体液と接触させて使用するために好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比に相応している、化合物、原料、組成物および/または剤形を意味する。

「薬学的に許容される塩」とは、先に定義の通り薬学的に許容されかつ所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸; または1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、3-フェニルプロピオン酸、4,4'-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、酢酸、脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、o-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、シュウ酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換アルカン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、tert-ブチル酢酸、トリメチル酢酸などの有機酸と共に形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応可能な場合に形成可能な塩基付加塩も含む。許容される無機塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としてはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどが挙げられる。本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限り重要ではないということを認識すべきである。薬学的に許容される塩ならびにその調製方法および使用方法のさらなる例はHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (P. H. Stahl & C. G. Wermuth eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002)に提示されている。

「予防」または「予防する」は、(1) 疾患の危険性がありかつ/または疾患に罹患しやすいことがあるが、疾患の病理または総体症状のいずれかまたは全部を未だ経験していないかまたは示していない対象または患者において、疾患の発症を阻害すること、および/あるいは(2) 疾患の危険性がありかつ/または疾患に罹患しやすいことがあるが、疾患の病理または総体症状のいずれかまたは全部を未だ経験していないかまたは示していない対象または患者において、疾患の病理または総体症状の発症を遅くすることを含む。

「プロドラッグ」とは、本発明の阻害剤にインビボで代謝的に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグそれ自体は、所与の標的タンパク質に対する活性を有することも有さないこともある。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボでの加水分解によりヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与することができる。インビボでヒドロキシ化合物に変換可能である好適なエステルとしては酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、リン酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-β-ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、アミノ酸エステルなどが挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物は、インビボでの加水分解によりアミン化合物に変換されるアミドとして投与することができる。

ある原子に言及する場合の「飽和」という用語は、その原子が単一の結合のみによって他の原子に接続していることを意味する。

「立体異性体」または「光学異性体」は、同一の原子が同一の他の原子に結合しているが三次元でのそれらの原子の配置が異なる、所与の化合物の異性体である。「鏡像異性体」は、左手および右手のように互いの鏡像である所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、鏡像異性体ではない所与の化合物の立体異性体である。キラル分子は、立体中心または不斉中心とも呼ばれるキラル中心を含有し、キラル中心は、任意の2個の基の交換が立体異性体を生じさせる基を有する分子中の任意の地点であるが原子であるとは限らない。有機化合物中では、キラル中心は通常炭素原子、リン原子または硫黄原子であるが、他の原子が有機化合物および無機化合物中の立体中心であることも可能である。分子は、複数の立体中心を有することで、多くの立体異性体をそれに与えることができる。その立体異性が四面体不斉中心(例えば四面体炭素)による化合物では、仮説上可能な立体異性体の総数は2nを超えず、ここでnは四面体立体中心の数である。多くの場合、対称性を有する分子は最大可能数よりも少ない数の立体異性体を有する。鏡像異性体の50:50混合物をラセミ混合物と呼ぶ。あるいは、一方の鏡像異性体が50%を超える量で存在するように鏡像異性体の混合物を鏡像異性的に濃縮してもよい。通常、鏡像異性体および/またはジアステレオマーは当技術分野において公知の技術を使用して分割または分離することができる。立体化学配置が規定されていない任意の立体中心またはキラリティー軸について、その立体中心またはキラリティー軸がそのR型、S型、または、ラセミ混合物および非ラセミ混合物を含むR型とS型との混合物として存在し得ると想定される。本明細書において使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という語句は、組成物が15%以下、より好ましくは10%以下、さらに好ましくは5%以下、最も好ましくは1%以下の別の立体異性体を含有することを意味する。

「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」とは、疾患を処置するために対象または患者に投与する際に疾患についてそのような処置を実行するために十分な量を意味する。

「処置」または「処置する」は、(1) 疾患の病理または総体症状を経験するかまたは示す対象または患者において疾患を阻害すること(例えば、病理および/または総体症状のさらなる発生を停止させること)、(2) 疾患の病理または総体症状を経験するかまたは示す対象または患者において疾患を寛解させること(例えば、病理および/または総体症状を逆転させること)、ならびに/あるいは(3) 疾患の病理または総体症状を経験するかまたは示す対象または患者において疾患の任意の測定可能な低下を実行することを含む。

本明細書において使用される他の略語は以下の通りである。DMSO、ジメチルスルホキシド; NO、一酸化窒素; iNOS、誘導型一酸化窒素合成酵素; COX-2、シクロオキシゲナーゼ-2; FBS、ウシ胎仔血清; IFNγまたはIFN-γ、インターフェロンγ; TNFαまたはTNF-α、腫瘍壊死因子α; IL-1β、インターロイキン1β; HO-1、誘導型ヘムオキシゲナーゼ。

上記定義は、参照により本明細書に組み入れられる参考文献のいずれかにおける任意の矛盾する定義に取って代わる。しかし、特定の用語が定義されているという事実を、未定義の任意の用語が不確定であることを示すものと考えるべきではない。むしろ、すべての使用される用語は、当業者が本発明の範囲を認識しかつ本発明を実践することができる用語で本発明を説明するものと考えられる。

II. 化合物および合成方法
本開示により提供される化合物は、上記の発明の概要の節、および以下の特許請求の範囲において示される。それらは、実施例の節において概説される方法を使用して作製することができる。これらの方法は、当業者が適用する有機化学の原理および技術を使用してさらに修正および最適化することができる。例えば、そのような原理および技術は、参照により本明細書に組み入れられるMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)において教示されている。

本発明の方法において使用される化合物は、1個または複数の不斉置換炭素または窒素原子を含み得るものであり、光学活性体またはラセミ体として単離され得る。したがって、特定の立体化学配置または異性体が特に示されない限り、ある構造のすべてのキラル体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、エピマー体、およびすべての幾何異性体が意図される。化合物はラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る。いくつかの態様では、単一のジアステレオマーが得られる。本発明の化合物のキラル中心は、IUPAC 1974年勧告が定義するS配置またはR配置を有し得る。例えば、立体異性体の混合物は、以下の実施例の節において教示される技術、およびその修正を使用して分離することができる。

本発明の化合物を構成する原子は、そのような原子のすべての同位体形態を含むように意図されている。本発明の化合物は、同位体修飾または同位体濃縮された1個または複数の原子を有する化合物、特に、薬学的に許容される同位体または薬学的研究に有用な同位体を有する化合物を含む。本明細書において使用される同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般例としてかつ非限定的に、水素の同位体としては重水素およびトリチウムが挙げられ、炭素の同位体としては¹³Cおよび¹⁴Cが挙げられる。同様に、本発明の化合物の1個または複数の炭素原子をケイ素原子で置き換えることができると想定される。さらに、本発明の化合物の1個または複数の酸素原子を硫黄原子またはセレン原子で置き換えることができると想定される。

本発明の化合物はプロドラッグ形態でも存在し得る。プロドラッグが医薬品の数多くの望ましい性質(例えば溶解度、バイオアベイラビリティ、製造性など)を強化することが知られていることから、所望であれば、本発明のいくつかの方法において使用される化合物をプロドラッグ形態で送達してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ、およびプロドラッグを送達する方法を想定する。本発明において使用される化合物のプロドラッグは、修飾が日常的操作またはインビボのいずれかで開裂されて親化合物になるように、化合物に存在する官能基を修飾することで調製することができる。したがって、プロドラッグとしては例えば、プロドラッグが対象に投与される際に開裂してヒドロキシ、アミノまたはカルボン酸をそれぞれ形成する任意の基にヒドロキシ基、アミノ基またはカルボキシ基が結合した本明細書に記載の化合物が挙げられる。

本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限り重要ではないと認識すべきである。薬学的に許容される塩ならびにその調製方法および使用方法のさらなる例は、参照により本明細書に組み入れられるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)に提示されている。

本発明の化合物が、インビボで水素に変換可能な置換基を含むようにさらに修飾された化合物を含むとさらに認識すべきである。これは、加水分解および水素化分解を含むがそれに限定されない酵素学的または化学的手段によって水素原子に変換可能であり得る基を含む。例としてはアシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、o-ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ジフェニルホスフィニルなどの加水分解性基が挙げられる。アシル基の例としてはホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルなどが挙げられる。オキシカルボニル基を有する基の例としてはエトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル(-C(O)OC(CH₃)₃)、ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β-(p-トルエンスルホニル)エトキシカルボニルなどが挙げられる。好適なアミノ酸残基としてはGly(グリシン)、Ala(アラニン)、Arg(アルギニン)、Asn(アスパラギン)、Asp(アスパラギン酸)、Cys(システイン)、Glu(グルタミン酸)、His(ヒスチジン)、Ile(イソロイシン)、Leu(ロイシン)、Lys(リジン)、Met(メチオニン)、Phe(フェニルアラニン)、Pro(プロリン)、Ser(セリン)、Thr(スレオニン)、Trp(トリプトファン)、Tyr(チロシン)、Val(バリン)、Nva(ノルバリン)、Hse(ホモセリン)、4-Hyp(4-ヒドロキシプロリン)、5-Hyl(5-ヒドロキシリジン)、Orn(オルニチン)およびβ-Alaの残基が挙げられるがそれに限定されない。好適なアミノ酸残基の例としては、保護基で保護されるアミノ酸残基も挙げられる。好適な保護基の例としては、アシル基(ホルミルおよびアセチルなどの)、アリールメトキシカルボニル基(ベンジルオキシカルボニルおよびp-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの)、tert-ブトキシカルボニル基(-C(O)OC(CH₃)₃)などを含む、ペプチド合成に通常使用されるものが挙げられる。好適なペプチド残基としては2〜5個のアミノ酸残基を含むペプチド残基が挙げられる。これらのアミノ酸またはペプチドの残基はD型、L型またはその混合物の立体化学配置で存在し得る。さらに、アミノ酸残基またはペプチド残基は不斉炭素原子を有し得る。不斉炭素原子を有する好適なアミノ酸残基の例としてはAla、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、ThrおよびTyrの残基が挙げられる。不斉炭素原子を有するペプチド残基としては、不斉炭素原子を有する1個または複数の構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が挙げられる。好適なアミノ酸保護基の例としては、アシル基(ホルミルおよびアセチルなどの)、アリールメトキシカルボニル基(ベンジルオキシカルボニルおよびp-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの)、tert-ブトキシカルボニル基(-C(O)OC(CH₃)₃)などを含む、ペプチド合成に通常使用されるものが挙げられる。「インビボで水素に変換可能な」置換基の他の例としては、還元的に排除可能である水素化分解性基が挙げられる。好適な還元的に排除可能である水素化分解性基の例としては、アリールスルホニル基(o-トルエンスルホニルなどの); フェニルまたはベンジルオキシで置換されているメチル基(ベンジル、トリチルおよびベンジルオキシメチルなどの); アリールメトキシカルボニル基(ベンジルオキシカルボニルおよびo-メトキシ-ベンジルオキシカルボニル); ならびにハロエトキシカルボニル基(β,β,β-トリクロロエトキシカルボニルおよびβ-ヨードエトキシカルボニルなどの)が挙げられるがそれに限定されない。

また、本発明の化合物は、本明細書に記載の適応症において使用される場合であれ、他の場合であれ、先行技術において公知の化合物に比べて有効であり、毒性が低く、長時間作用し、強力であり、生じる副作用が少なく、容易に吸収され、かつ/または良好な薬物動態プロファイル(例えば高い経口バイオアベイラビリティおよび/もしくは低いクリアランス)を示し、かつ/または他の有用な薬理学的、物理的もしくは化学的性質を示すことができるという利点を有し得る。

III. 生物活性
IFNγ誘導性NO産生の抑制に関するアッセイ結果を本発明のいくつかの化合物について以下の表1に示す。RAW264.7という見出しでのこの表の右側の列では、結果をバルドキソロンメチル(RTA 402)のそれと比較する。NQO1-AREルシフェラーゼレポーターアッセイ結果を最後の列に示す。両アッセイに関する詳細は以下の実施例の節に示す。「キラル」と表示される式を除いて、表1に図示される各化合物はラセミである。ラセミ化合物では、図示される分子構造は2つの鏡像異性体のうち一方の式である。「キラル」と表示される式では、分子式は、存在する主な立体異性体を示す。

（表１）IFNγ誘導性NO産生の抑制

IV. 炎症および/または酸化ストレスに関連する疾患
炎症は、感染性生物または寄生性生物に対する抵抗性、および損傷組織の修復を与える、生物学的プロセスである。炎症は、限局性の血管拡張、発赤、腫脹および疼痛、感染部位または傷害部位に対する白血球の動員、TNF-αおよびIL-1などの炎症性サイトカインの産生、ならびに過酸化水素、スーパーオキシドおよびペルオキシナイトライトなどの活性酸素種または活性窒素種の産生を一般的に特徴とする。炎症の後期では、組織リモデリング、血管新生および瘢痕形成(線維症)が、創傷治癒プロセスの一部として生じ得る。正常な状況下では、炎症反応は制御されかつ一時的であり、感染症または傷害が適切に扱われれば統合的に消散する。しかし、急性炎症は、制御機構が機能停止した場合は過度でかつ生命を脅かすものになることがある。あるいは、炎症は慢性になりかつ累積的組織損傷または全身合併症を引き起こすこともある。上記で提示される根拠に少なくとも基づいて、本発明の化合物を炎症、または炎症に関連する疾患の処置または予防に使用することができる。

多くの重篤でかつ難治性のヒトの疾患は、炎症状態とは伝統的に見られていなかった、がん、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの疾患を含む炎症プロセスの調節不全を包含する。がんの場合、炎症プロセスは腫瘍の形成、進行、転移および治療抵抗性に関連している。脂質代謝障害と長きにわたり見られていたアテローム性動脈硬化症は、主に炎症状態であり、活性化マクロファージが動脈硬化巣の形成および最終的な破裂において重要な役割を果たすと現在は理解されている。炎症性シグナル伝達経路の活性化は、インスリン抵抗性の発生、および糖尿病性高血糖に関連する末梢組織損傷において役割を果たすこともわかった。スーパーオキシド、過酸化水素、一酸化窒素およびペルオキシナイトライトなどの活性酸素種および活性窒素種の過剰産生は炎症状態の特徴である。ペルオキシナイトライト産生の調節不全のエビデンスが多種多様な疾患において報告された(Szabo et al., 2007; Schulz et al., 2008; Forstermann, 2006; Pall, 2007)。

関節リウマチ、ループス、乾癬および多発性硬化症などの自己免疫疾患は、免疫系における自己対非自己の認識機構および応答機構の機能障害により生じる、患部組織における炎症プロセスの不適切かつ慢性的な活性化を包含する。アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患では、神経損傷は、ミクログリアの活性化、および高レベルの誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)などの炎症促進性タンパク質に相関している。腎不全、心不全、肝不全および慢性閉塞性肺疾患などの慢性臓器不全は、線維症の発生および臓器機能の最終的な損失につながる慢性の酸化ストレスおよび炎症の存在に緊密に関連している。大血管および小血管を裏打ちする血管内皮細胞における酸化ストレスは、内皮障害につながることがあり、全身性心血管疾患、糖尿病合併症、慢性腎疾患および他の臓器不全形態、ならびに中枢神経系および網膜の変性疾患を含むいくつかの他の老化関連疾患の発生における重要な寄与要因であると考えられる。

多くの他の障害は、炎症性腸疾患を含む、患部組織における酸化ストレスおよび炎症; 炎症性皮膚疾患; 放射線療法および化学療法に関係する粘膜炎; ぶどう膜炎、緑内障、黄斑変性症、および各種形態の網膜症などの眼疾患; 移植不全および移植拒絶反応; 虚血再灌流障害; 慢性疼痛; 変形性関節症および骨粗鬆症を含む、骨および関節の変性状態; 喘息および嚢胞性線維症; 発作性障害; ならびに統合失調症、うつ病、双極性障害、外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、自閉スペクトル障害、および神経性食欲不振症などの摂食障害を含む神経精神医学的状態を包含する。炎症性シグナル伝達経路の調節不全は、筋ジストロフィーおよび各種形態の悪液質を含む筋消耗疾患の病理の主な要因であると考えられる。

生命を脅かす種々の急性障害は、膵臓、腎臓、肝臓または肺を包含する急性臓器不全、心筋梗塞または急性冠血管症候群、脳卒中、敗血症性ショック、外傷、重度の火傷、およびアナフィラキシーを含む、炎症性シグナル伝達の調節不全も包含する。

感染性疾患の多くの合併症は、炎症反応の調節不全も包含する。炎症反応は侵入する病原体を死滅させることができるが、過度な炎症反応は相当に破壊的であることもあり、いくつかの場合では、患部組織における一次損傷源であることがある。さらに、過度の炎症反応は、TNF-αおよびIL-1などの炎症性サイトカインの過剰産生による全身合併症につながることもある。これは、重度のインフルエンザ、重度の急性呼吸器症候群、および敗血症により生じる死亡の要因であると考えられる。

iNOSまたはシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)のいずれかの異常なまたは過度の発現は、多くの疾患プロセスの発症に関係づけられた。例えば、NOが強力な変異原であること(Tamir and Tannebaum, 1996)、および一酸化窒素がCOX-2を活性化することもあること(Salvemini et al., 1994)は明らかである。さらに、発がん物質アゾキシメタンが誘導するラット結腸腫瘍においてiNOSが著しく増加している(Takahashi et al., 1997)。オレアノール酸の一連の合成トリテルペノイド類似体は、マウスマクロファージにおける誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)およびCOX-2のIFN-γによる誘導などの細胞炎症プロセスの強力な阻害剤であることがわかった。いずれも参照により本明細書に組み入れられるHonda et al. (2000a); Honda et al. (2000b)およびHonda et al. (2002)を参照。

一局面では、本明細書に開示される化合物は、γ-インターフェロンに対する曝露により誘導されるマクロファージ由来RAW 264.7細胞において一酸化窒素の産生を阻害するそれらの能力を特徴とする。それらは、NQO1などの抗酸化タンパク質の発現を誘導しかつCOX-2および誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)などの炎症促進性タンパク質の発現を減少させるそれらの能力をさらに特徴とする。これらの特性は、がん、電離放射線に対する局所曝露または全身曝露による合併症、放射線療法または化学療法により生じる粘膜炎、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症を含む心血管疾患、虚血再灌流障害、腎不全および心不全を含む急性および慢性臓器不全、呼吸器疾患、糖尿病および糖尿病合併症、重度のアレルギー、移植拒絶反応、移植片対宿主病、神経変性疾患、眼および網膜の疾患、急性疼痛および慢性疼痛、変形性関節症および骨粗鬆症を含む変性骨疾患、炎症性腸疾患、皮膚炎および他の皮膚疾患、敗血症、火傷、発作性障害、ならびに精神神経障害を含む、酸化ストレスおよび炎症プロセスの調節不全を包含する多種多様な疾患および障害の処置に関係がある。

理論に拘束されるものではないが、抗酸化/抗炎症Keap1/Nrf2/ARE経路の活性化は、本明細書に開示される化合物の抗炎症特性と抗腫瘍形成特性との両方に関係していると考えられる。

別の局面では、高レベルの酸化ストレスが引き起こす状態を1つまたは複数の組織において有する患者を処置するために、本明細書に開示される化合物を使用することができる。酸化ストレスは、異常に高いかまたは持続性のレベルのスーパーオキシド、過酸化水素、一酸化窒素およびペルオキシナイトライト(一酸化窒素とスーパーオキシドとの反応により形成される)などの活性酸素種により生じる。酸化ストレスは急性炎症または慢性炎症のいずれかを伴うことがある。酸化ストレスは、ミトコンドリア機能障害、マクロファージおよび好中球などの免疫細胞の活性化、電離放射線などの外部作用物質、または細胞毒性化学療法薬(例えばドキソルビシン)に対する急性の曝露、外傷または他の急性組織傷害、虚血再灌流、循環不良または貧血、限局性または全身性の低酸素症または高酸素症、高レベルの炎症性サイトカインおよび他の炎症関連タンパク質、ならびに/あるいは高血糖または低血糖などの他の異常な生理状態により引き起こされることがある。

心筋梗塞、腎不全、移植不全および移植拒絶反応、脳卒中、心血管疾患および自己免疫疾患のモデルを含む、多くのそのような状態の動物モデルにおいて、Nrf2経路の標的遺伝子である誘導型ヘムオキシゲナーゼ(HO-1)の発現の刺激が、著しい治療効果を有することがわかった(例えばSacerdoti et al., 2005; Abraham & Kappas, 2005; Bach, 2006; Araujo et al., 2003; Liu et al., 2006; Ishikawa et al., 2001; Kruger et al., 2006; Satoh et al., 2006; Zhou et al., 2005; Morse and Choi, 2005; Morse and Choi, 2002)。この酵素は遊離ヘムを鉄、一酸化炭素(CO)およびビリベルジン(続いて強力な抗酸化分子であるビリルビンに変換される)に分解する。

別の局面では、炎症により増悪した酸化ストレスにより生じる急性および慢性の組織損傷または臓器不全の予防または処置に本発明の化合物を使用することができる。この分類に属する疾患の例としては、心不全、肝不全、移植不全および移植拒絶反応、腎不全、膵炎、線維性肺疾患(特に嚢胞性線維症およびCOPD)、糖尿病(合併症を含む)、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、緑内障、脳卒中、自己免疫疾患、自閉症、黄斑変性症、ならびに筋ジストロフィーが挙げられる。例えば、自閉症の場合、中枢神経系における酸化ストレスの増加が疾患の発生に寄与し得ることを、研究は示唆している(Chauhan and Chauhan, 2006)。

エビデンスはまた、酸化ストレスおよび炎症を、精神病、大うつ病および双極性障害などの精神障害; てんかんなどの発作性障害; 偏頭痛、神経因性疼痛または耳鳴などの疼痛および感覚症候群; ならびに注意欠陥障害などの挙動症候群を含む、中枢神経系の多くの他の障害の発生および病理に結びつける。例えば、いずれも参照により本明細書に組み入れられるDickerson et al., 2007; Hanson et al., 2005; Kendall-Tackett, 2007; Lencz et al., 2007; Dudhgaonkar et al., 2006; Lee et al., 2007; Morris et al., 2002; Ruster et al., 2005; McIver et al., 2005; Sarchielli et al., 2006; Kawakami et al., 2006; Ross et al., 2003を参照。例えば、高レベルのTNF、インターフェロンγおよびIL-6を含む炎症性サイトカインは主な精神疾患に関連している(Dickerson et al., 2007)。ミクログリア活性化も主な精神疾患に結びついている。したがって、炎症性サイトカインの下方制御およびミクログリアの過度の活性化の阻害が、統合失調症、大うつ病、双極性障害、自閉スペクトル障害および他の精神神経障害の患者において有益である可能性がある。

したがって、単独の酸化ストレスまたは炎症により増悪する酸化ストレスを包含する病理では、処置は、治療有効量の先にまたは本明細書の至る所で記載の化合物などの本発明の化合物を対照に投与する段階を含み得る。処置は、予測可能な酸化ストレス状態(例えば臓器移植、もしくはがん患者に対する放射線療法の施行)の前に予防的に施行可能であるか、または確立した酸化ストレスおよび炎症を包含する設定において治療的に施行可能である。

敗血症、皮膚炎、自己免疫疾患および変形性関節症などの炎症状態の処置に、本明細書に開示される化合物を一般に適用することができる。一局面では、本発明の化合物を使用することで、例えばNrf2の誘導および/またはNF-κBの阻害により炎症性疼痛および/または神経因性疼痛を処置することができる。

いくつかの態様では、がん、炎症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、自閉症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、関節リウマチ、ループス、クローン病および乾癬などの自己免疫疾患、炎症性腸疾患、その発症が一酸化窒素またはプロスタグランジンのいずれかの過剰産生を包含すると考えられるすべての他の疾患、ならびに単独の酸化ストレスまたは炎症により増悪する酸化ストレスを包含する病理などの疾患の処置および予防に、本明細書に開示される化合物を使用することができる。

炎症の別の局面はプロスタグランジンEなどの炎症性プロスタグランジンの産生である。これらの分子は血管拡張、血漿の血管外漏出、限局性疼痛、高温、および炎症の他の症状を促進する。酵素COX-2の誘導型がそれらの産生に関連しており、高レベルのCOX-2が炎症組織に見られる。したがって、COX-2の阻害は炎症の多くの症状を緩和することができ、いくつかの重要な抗炎症薬(例えばイブプロフェンおよびセレコキシブ)はCOX-2活性を阻害することで作用する。しかし、最近の研究は、シクロペンテノンプロスタグランジン(cyPG)のあるクラス(例えば15-デオキシプロスタグランジンJ2、別名PGJ2)が、炎症の組織的消散を刺激する上で役割を果たすことを示した(例えばRajakariar et al., 2007)。COX-2はシクロペンテノンプロスタグランジンの産生にも関連している。したがって、COX-2の阻害は、炎症の完全消散に干渉することで、潜在的に組織中の活性化免疫細胞の残留を促進しかつ慢性的な「くすぶり型の」炎症を導くことがある。この効果は、選択的COX-2阻害剤を長期間使用する患者における心血管疾患の発生率の増加の原因であることがある。

一局面では、本明細書に開示される化合物を使用することで、レドックス感受性転写因子の活性を制御するタンパク質上の制御システイン残基(RCR)を選択的に活性化することにより細胞内の炎症促進性サイトカインの産生を調節することができる。cyPGによるRCRの活性化は、抗酸化および細胞保護転写因子Nrf2の活性を強力に誘導し、かつ酸化促進性および炎症促進性転写因子NF-κBおよびSTATの活性を抑制するという、消散促進プログラムを開始させることがわかった。いくつかの態様では、これは、抗酸化および還元分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)の産生を増加させ、酸化ストレスならびに酸化促進性および炎症促進性分子(iNOS、COX-2、TNF-α)の産生を減少させる。いくつかの態様では、本発明の化合物は、炎症の消散を促進しかつ宿主に対する過度の組織損傷を制限することで、炎症事象を宿す細胞を非炎症状態に復帰させることができる。

V. 薬学的製剤および投与経路
本開示の化合物を種々の方法で、例えば経口的にまたは注射(例えば皮下、静脈内、腹腔内など)で投与することができる。投与経路に応じて、活性化合物を材料中にコーティングすることで、化合物を不活性化し得る酸の作用および他の自然条件から化合物を保護することができる。疾患または創傷部位の持続灌流/点滴によりそれらを投与することもできる。

非経口投与以外で治療用化合物を投与するには、化合物をその不活性化を防ぐ材料でコーティングするかまたは化合物をそれと同時投与することが必要なことがある。例えば、治療用化合物を適切な担体、例えばリポソーム、または希釈剤中で患者に投与することがある。薬学的に許容される希釈剤としては食塩水および緩衝水溶液が挙げられる。リポソームとしては水中油中水型CGF乳濁液および従来のリポソームが挙げられる(Strejan et al., 1984)。

治療用化合物を非経口投与、腹腔内投与、脊髄内投与または脳内投与することもできる。分散液をグリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中、ならびに油中で調製することができる。普通の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐための防腐剤を含有し得る。

注射液での使用に好適な薬学的組成物としては、滅菌水溶液(水溶性の場合)または水性懸濁液、および滅菌注射用溶液または懸濁液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。例えば、参照により本明細書に組み入れられる2009年2月13日出願の「Amorphous Solid Dispersions of CDDO-Me for Delayed Release Oral Dosage Compositions」と題するJ. Zhangによる米国特許出願を参照。いずれの場合でも、組成物は滅菌されていなければならず、容易なシリンジ注入可能性が存在する程度に流動的でなければならない。それは製造条件および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、水、エタノール、ポリオール(グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなどの)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する溶媒または分散媒であり得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。微生物の作用の阻止を各種抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどで実現することができる。多くの場合、等張化剤、例えば糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールおよびソルビトールなどの多価アルコールを組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含むことでもたらすことができる。

所要量の治療用化合物を適切な溶媒中に、先に列挙した成分のうち1つまたは組み合わせを必要に応じて組み入れた後、濾過滅菌を行うことで、滅菌注射用溶液を調製することができる。一般に、塩基性分散媒および先に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌担体に治療用化合物を組み入れることで、分散液は調製される。滅菌注射用溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、有効成分(すなわち治療用化合物)と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過したその溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥である。

治療用化合物を、例えば不活性希釈剤または同化可能な食用担体と共に経口投与することができる。治療用化合物および他の成分を硬もしくは軟シェルゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に圧縮するか、または対象の食事に直接組み入れることもできる。治療用経口投与では、治療用化合物を賦形剤と共に組み入れて、経口摂取用錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、オブラート剤などの形態で使用することができる。組成物および製剤中の治療用化合物の割合は当然異なり得る。そのような治療上有用な組成物中の治療用化合物の量は、好適な投与量が得られる量である。

投与の容易さおよび投与量の均一性が理由で、単位剤形で非経口組成物を調剤することが特に有利である。本明細書において使用される単位剤形とは、処置される対象用の単位投与量として適した物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所要の薬学担体と共同して所望の治療効果を生成するように計算される所定量の治療用化合物を含む。本発明の単位剤形の規格は(a) 治療用化合物の独自の特徴、および実現すべき特定の治療効果、ならびに(b) 患者における選択される状態の処置用にそのような治療用化合物を調合する当技術分野に内在的な限界により決定づけられかつそれに直接依存する。

治療用化合物を皮膚、眼または粘膜に局所投与することもできる。あるいは、肺に対する局部送達が望ましい場合、乾燥粉末またはエアロゾル製剤での吸入により治療用化合物を投与することができる。

患者において状態に関連する状態を処置するために十分な治療有効投与量で、活性化合物を投与する。例えば、実施例および図面に示すモデル系などの、ヒトにおいて疾患を処置する上での有効性を予測可能な動物モデル系において、化合物の有効性を評価することができる。

対象に投与される本開示の化合物または本開示の化合物を含む組成物の実際の投与量は、年齢、性別、体重、状態の重症度、処置される疾患の種類、以前のまたは同時の治療介入、対象の特発性、および投与経路などの身体的および生理的要因により決定することができる。これらの要因は当業者が決定可能である。通常、投与を担う開業医は、組成物中の有効成分の濃度、および個々の対象に適切な用量を決定する。任意の合併症に際しては、個々の医師が投与量を調整することができる。

通常、有効量は、毎日、1日間または数日間の1回または複数回の用量投与において、約0.001mg/kg〜約1,000 mg/kg、約0.01mg/kg〜約750mg/kg、約100mg/kg〜約500mg/kg、約1.0mg/kg〜約250mg/kg、約10.0mg/kg〜約150mg/kgで変動する(当然、投与様式および先に論じた要因に依存する)。他の好適な用量範囲としては1日当たり1mg〜10000mg、1日当たり100mg〜10000mg、1日当たり500mg〜10000mg、および1日当たり500mg〜1000mgが挙げられる。いくつかの特定の態様では、量は1日当たり10,000mg未満、1日当たり750mg〜9000mgの範囲である。

有効量は1mg/kg/日未満、500mg/kg/日未満、250mg/kg/日未満、100mg/kg/日未満、50mg/kg/日未満、25mg/kg/日未満または10mg/kg/日未満であり得る。あるいは、それは1mg/kg/日〜200mg/kg/日の範囲であり得る。例えば、糖尿病患者の処置に関して、単位投与量は、未処置対象に比べて血糖を少なくとも40%減少させる量であり得る。別の態様では、単位投与量は、非糖尿病対象の血糖値の±10%であるレベルまで血糖を減少させる量である。

他の非限定的な例では、用量は、投与1回当たり約1マイクログラム/kg/体重、約5マイクログラム/kg/体重、約10マイクログラム/kg/体重、約50マイクログラム/kg/体重、約100マイクログラム/kg/体重、約200マイクログラム/kg/体重、約350マイクログラム/kg/体重、約500マイクログラム/kg/体重、約1ミリグラム/kg/体重、約5ミリグラム/kg/体重、約10ミリグラム/kg/体重、約50ミリグラム/kg/体重、約100ミリグラム/kg/体重、約200ミリグラム/kg/体重、約350ミリグラム/kg/体重、約500ミリグラム/kg/体重〜約1000mg/kg/体重以上、およびその中の導出可能な任意の範囲も含み得る。ここで列挙した数字から導出可能な範囲の非限定的な例では、約5mg/kg/体重〜約100mg/kg/体重、約5マイクログラム/kg/体重〜約500ミリグラム/kg/体重などの範囲を、先に記載の数字に基づいて投与することができる。

特定の態様では、本開示の薬学的組成物は、例えば少なくとも約0.1%の本開示の化合物を含み得る。他の態様では、本開示の化合物は、例えば単位の重量の約2%〜約75%、または約25%〜約60%、およびその中の導出可能な任意の範囲を占めることができる。

単一用量または複数用量の薬剤が想定される。複数用量の送達用の所望の時間間隔は、日常的にすぎない実験法を使用する当業者が決定することができる。一例として、約12時間の間隔で2用量を毎日対象に投与することができる。いくつかの態様では、薬剤を1日1回投与する。

薬剤を日常的スケジュールで投与することができる。本明細書において使用される日常的スケジュールとは、所定の指定された期間を意味する。日常的スケジュールは、そのスケジュールが所定のものである限り、長さが同一である期間または異なる期間を包含し得る。例えば、日常的スケジュールは、1日2回、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、毎週、毎月、またはその中で設定される任意の数の日もしくは週毎の投与を包含し得る。あるいは、所定の日常的スケジュールは、最初の1週間は毎日2回、続いて数ヶ月は毎日1回の投与などを包含し得る。他の態様では、本発明は、薬剤を経口摂取可能な日常的スケジュール、およびそのタイミングが食物摂取に依存するかまたは依存しない日常的スケジュールを提供する。したがって、例えば、対象が摂食したかまたはこれから摂食するかにかかわらず、薬剤を毎朝および/または毎晩摂取することができる。

VI. 併用療法
単独療法としての使用に加えて、本発明の化合物は併用療法においても用途を見出す。有効な併用療法は、両薬剤を含む単一の組成物または薬理学的製剤により、または一方の組成物が本発明の化合物を含み、他方が第2の薬剤を含む、同時投与される2つの別個の組成物もしくは製剤により、実現することができる。あるいは、この療法は、数分〜数ヶ月の範囲の間隔で、他の薬剤処置に先行または後続する。

そのような併用療法の非限定的な例としては、本発明の1つまたは複数の化合物と別の抗炎症薬、化学療法薬、放射線療法、抗うつ薬、統合失調症治療薬、抗痙攣薬、気分安定薬、抗感染症薬、降圧薬、コレステロール低下薬または他の血液脂質モジュレーター、体重減少を促進するための薬剤、抗血栓薬、心筋梗塞または脳卒中などの心血管事象を処置または予防するための薬剤、抗糖尿病薬、移植拒絶反応または移植片対宿主病を減少させるための薬剤、抗関節炎薬、鎮痛薬、抗喘息薬または他の呼吸器疾患処置薬、あるいは皮膚障害の処置または予防のための薬剤との組み合わせが挙げられる。本発明の化合物と、がんワクチンを含む(但しそれに限定されない)、がんに対する患者の免疫応答を向上させるように設計された薬剤とを組み合わせることができる。参照により本明細書に組み入れられるLu et al. (2011)を参照。

VII. 実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すために含まれる。当業者は、以下の実施例で開示される技術が、本発明の実行において十分に機能することを本発明者が発見した技術を代表するものであり、したがってその実行の好ましい様式を構成すると考えられうることを認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本発明の真意および範囲を逸脱することなく、開示されている具体的な態様に多くの変更を行い、なお類似または同様の結果を得ることができることを認識すべきである。

方法および材料
一酸化窒素産生および細胞生存率
RAW264.7マウスマクロファージを、96ウェルプレートに、RPMI1640＋0.5% FBS中30,000細胞/ウェルで三つ組でプレーティングし、5% CO₂と共に37℃でインキュベートした。翌日、細胞をDMSOまたは薬物(0〜200nM用量範囲)で2時間予め処理した後、組換え型マウスIFNγ(R&D Systems)で24時間処理した。培地中の一酸化窒素濃度はGriess試薬系(Promega)を使用して決定した。細胞生存率はWST-1試薬(Roche)を使用して決定した。IC₅₀値を、細胞生存率に対して正規化されたIFNγ誘導性一酸化窒素産生の抑制に基づいて決定した。

NQO1-AREルシフェラーゼレポーターアッセイ
このアッセイは、培養哺乳動物細胞中のNrf2転写因子の内在的活性の定量的評価を可能にする。NQO1-AREルシフェラーゼレポータープラスミドからのホタルルシフェラーゼの発現は、ヒトNADPH:キノンオキシドレダクターゼ1(NQO1)遺伝子のプロモーター領域内で同定された抗酸化応答エレメント(ARE)に対応する特異的エンハンサー配列にNrf2を結合させることで制御される(Xie et al., 1995)。プラスミドは、HindIII/XhoIクローニング部位を使用するpLuc-MCSベクター(ニュージャージー州ピスカタウェイ、GenScript Corp.)に、ヒトNQO1-AREを包含する配列

を挿入することで構築された。アッセイは、10% FBSならびにペニシリンおよびストレプトマイシン(各)100U/mlを補充したDMEM(Invitrogen)中で維持されたHuH7細胞において行われる。アッセイでは、細胞を96ウェルプレートに、ウェル当たり17,000細胞でプレーティングする。24時間後、リポフェクタミン2000形質移入試薬(Invitrogen)を使用して細胞にNQO1-AREレポータープラスミドおよびpRL-TKプラスミド各50ngを同時形質移入する。pRL-TKプラスミドは、ウミシイタケルシフェラーゼを構成的に発現させ、形質移入レベルの正規化用の内部標準として使用される。形質移入の30時間後、細胞を化合物(0〜1μMの範囲の濃度)で18時間処理する。ホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性をDual-Gloルシフェラーゼアッセイ(ウィスコンシン州マジソン、Promega Corp.)によってアッセイし、発光シグナルをL-Max IIルミノメーター(Molecular Devices)上で測定する。ホタルルシフェラーゼ活性をウミシイタケ活性に対して正規化し、正規化されたホタル活性の媒体対照(DMSO)に対する誘導倍率を計算する。濃度62.5nMでの誘導倍率を、Nrf2転写活性を誘導するための化合物の相対的効力を比較するために使用する。参照により本明細書に組み入れられるXie T, Belinsky M, Xu Y, Jaiswal AK. ARE- and TRE-mediated regulation of gene expression. Response to xenobiotics and antioxidants. J Biol Chem. (1995) 270(12):6894-6900を参照。

本開示の特定の合成AIM化合物の合成
スキーム1(a):

スキーム1(b):

スキーム1(a)および1(b)に関する試薬および条件: (a) エチルビニルケトン、Et₃N、THF、81%; (b) (S)-フェニルアラニン、CSA、DMF、室温〜70℃、5日、45%; (c) NaBH₄、EtOH、0℃、1時間、90%; (d) MOMCl、i-Pr₂NEt、CH₂Cl₂、3日、90%; (e) (i) Li、t-BuOH、NH₃、THF、還流、2h (ii) MeI、THF、-78℃、2h、28%; (f) エチレングリコール、10-CSA、シクロヘキサン、-H₂O、66%; (g) PDC、95%; (h) HCO₂Et、NaOMe、0℃〜室温、90%; (i) MeNHNH₂、EtOH、60℃、2時間、定量; (j) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、3時間、59%; (k) (i) LDA、THF、-78℃、45分; (ii) TsCN、-78℃、45分、77%; (l) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、55℃、12時間、23% TX63342; 9% TX63341。

スキーム2:

スキーム2に関する試薬および条件: (a) NaBH₄、EtOH、0℃、92%; (b) MOM-Cl、i-Pr₂NEt、室温、78%; (c) KOt-Bu、t-BuOH、MeI、43%; (d) エチレングリコール、p-TsOH・H₂O、トルエン、-H₂O、99%; (e) H₂、10% Pd/C、EtOH、99%; (f) MOM-Cl、i-Pr₂NEt、室温、12時間、定量; (g) (i) LDA、THF、-78℃、30分; (ii) TsCN、-78℃、30分、66%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、3時間、0℃; (ii) ピリジン、60℃、4時間、86%; (i) 3N HCl(水溶液)、THF、室温、2日、68%。

スキーム3:

スキーム3に関する試薬および条件: (a) PDC、収率93%; (b) HCO₂Et、NaOMe、0℃〜室温、定量; (c) MeNHNH₂、EtOH、60℃、2時間、97%; (d) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、3時間、86%; (e) (i) LDA、THF、-78℃、45分; (ii) TsCN、-78℃、45分、44%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、0℃; (ii) ピリジン、55℃、TX63432: 29%、TX63445: 4%。

スキーム4:

スキーム4に関する試薬および条件: (a) シクロヘキシルヒドラジン-HCl、Et₃N、EtOH、15分、36%; (b) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、3時間、収率98%; (c) LDA、TsCN、THF、-78℃、1.5時間、収率46%; (d) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、55℃、16時間、収率59%。

スキーム5:

スキーム5に関する試薬および条件: (a) t-BuNHNH2-HCl、Et₃N、EtOH、還流、5時間; 室温、12時間、化合物36 35%; 化合物37 36%; (b) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、90%; (d) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、定量; (e) NaOMe、55℃、5.5時間; 室温、12時間、59%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、56%。

スキーム6:

スキーム6に関する試薬および条件: (a) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、86%; (b) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、83%; (c) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、定量; (d) NaOMe、55℃、5.5時間; 室温、12時間、80%; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、67%。

スキーム7:

スキーム7に関する試薬および条件: (a) (2,2,2-トリフルオロエチル)ヒドラジン、EtOH、60℃、2時間、70% (b) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、96%; (d) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、93%; (e) NaOMe、50℃、6時間、52%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、54%。

スキーム8:

スキーム8に関する試薬および条件: (a) フェニルヒドラジン-HCl、NaOAc-3H₂O、EtOH、70℃、12時間、化合物51 35%; 化合物52 51%; (b) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、92%; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、97%; (d) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、91%; (e) NaOMe、55℃、5.5時間; 室温、12時間、80%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、3%。

スキーム9:

スキーム9に関する試薬および条件: (a) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、92%; (b) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、95%; (c) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、76%; (d) NaOMe、55℃、5.5時間; 室温、12時間、79%; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、24%。

スキーム10:

スキーム10に関する試薬および条件: (a) ヒドラジン、EtOH、室温、1時間; 60℃、1時間、82%; (b) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、99%; (d) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、97%; (e) NaOMe、55℃、5.5時間; 室温、12時間、83%; (f) (i) DDQ、ベンゼン、還流、4.5時間、43%。

スキーム11:

スキーム11に関する試薬および条件: (a) AcCl、NaHCO₃(水溶液)、THF、0℃、1時間、16%。

スキーム12:

スキーム12に関する試薬および条件: (a) AcCl、NaHCO₃(水溶液)、THF、0℃、1時間、24%。

スキーム13:

スキーム13に関する試薬および条件: (a) 2-ヒドラジニルエタノール、EtOH、60℃、2時間、93% (b) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、62%; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、91%; (d) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、定量; (e) NaOMe、50℃、6時間、定量; (f) (i) 過臭化臭化ピリジニウム、ジオキサン、RT、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、5%。

スキーム14:

スキーム14に関する試薬および条件: (a) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、CH₂Cl₂、室温、3時間、54% (b) フェニルボロン酸、Pd(OAc)₂、Ph₃P、K₃PO₄、DME、85℃、9時間、53%; (c) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (d) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、92%; (e) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、96%; (f) NaOMe、50℃、6時間、75%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、69%。

スキーム15:

スキーム15に関する試薬および条件(a) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、6%。

スキーム16:

スキーム16に関する試薬および条件: (a) アリールボロン酸、Pd(OAc)₂、Ph₃P、K₃PO₄、DME、85℃、9時間、収率; (b) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、収率; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、収率; (d) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、収率; (e) NaOMe、50℃、6時間、収率; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、収率。

スキーム17:

スキーム17に関する試薬および条件: (a) 3-または4-ピリジニルボロン酸、Pd(OAc)₂、Ph₃P、K₃PO₄、DME、85℃、9時間、83a: 26%、83b: 49%; (b) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、84a: 97%、84b: 定量; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、85a: 定量、85b: 定量; (d) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、86a: 定量、86b: 定量; (e) NaOMe、50℃、6時間、87a: 定量、87b: 定量; (f) (i) Br₂、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、TX63503: 31%、TX63505: 27%。

スキーム18(a):

スキーム18(b):

スキーム18(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) KOt-Bu、t-BuOH、1,4-ジブロモブタン、45℃、78%; (b) H₂、20% Pd(OH)₂、EtOH、31%; (c) エチレングリコール、p-TsOH・H₂O、トルエン、-H₂O、定量; (d) PDC、45℃、73%; (e) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、99%; (f) MeNHNH₂、EtOH、室温→60℃、75%; (g) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (h) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、定量; (i) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、96%; (j) NaOMe、50℃、6時間、定量; (k) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、38%。

スキーム19:

スキーム19に関する試薬および条件: (a) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、CH₂Cl₂、室温、2時間、62%; (b) フェニルボロン酸、Pd(OAc)₂、Ph₃P、K₃PO₄、DME、85℃、12時間、73%; (c) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (d) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、47%; (e) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、定量; (f) NaOMe、50℃、6時間、定量; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃; (ii) ピリジン、50℃、12時間、37%。

スキーム20(a):

スキーム20(b):

スキーム20に関する試薬および条件: (a) (i) フェニルヒドラジン、トルエン、75℃; (ii) TsOH・H₂O、トルエン、80℃、3日; (b) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、50: 17%、101: 52%; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、定量; (d) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、89%; (e) NaOMe、55℃、6時間、室温、12時間、89%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、30分; (ii) ピリジン、50℃、12時間、28%。

スキーム21(a):

スキーム21(b):

スキーム21(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) (i) NH₂OH-HCl、TEA、EtOH、H₂O、室温、16時間; (ii) NaOMe、MeOH、THF、室温; (b) MeNHNH₂、EtOH、還流、16時間; (c) PhCOCl、TEA、EtOAc; (d) 3N HCl(水溶液)、THF、室温; (e) HCO₂Et、NaOMe、室温、16時間; (f) NH₂OH-HCl、50℃、12時間; (g) NaOMe、50℃、6時間、(h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間。

スキーム22(a):

スキーム22(b):

スキーム22(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) Li、NH₃、-78℃、45分、23%; (b) エチレングリコール、p-TsOH・H₂O、ベンゼン、H₂O、75%; (c) PDC、MgSO₄、CH₂Cl₂、2日、室温、90%; (d) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、96%; (e) MeNHNH₂、EtOH、60℃、2時間、85%; (f) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、CH₂Cl₂、室温、3時間、64%; (g) フェニルボロン酸、PPh₄、Pd(OAc)₂、K₃PO₄、DME、85℃、16時間、53%; (h) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、91%; (i) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、96%; (j) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、定量; (k) NaOMe、50℃、6時間、定量; (l) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、28%。

スキーム23(a):

スキーム23(b):

スキーム23(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) (i) エチルビニルケトン、Et₃N、MeCN、室温、12時間; (ii) ピロリジン、ベンゼン、-H₂O、48時間、41%; (b) NaBH₄、EtOH、0℃、45分、56%; (c) Li、NH₃、-78℃、45分、28%; (d) エチレングリコール、p-TsOH・H₂O、ベンゼン、-H₂O、62%; (e) PDC、MgSO₄、CH₂Cl₂、2日、室温、92%; (f) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、定量; (g) MeNHNH₂、EtOH、60℃、2時間、79%; (h) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、CH₂Cl₂、室温、3時間、74%; (i) フェニルボロン酸、PPh₄、Pd(OAc)₂、K₃PO₄、DME、85℃、16時間、63%; (j) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (k) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、95%; (l) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、定量; (m) NaOMe、50℃、6時間、定量; (n) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、33%。

スキーム24:

スキーム24に関する試薬および条件: (a) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、CH₂Cl₂、室温、3時間; (b) (i) フェニルボロン酸、Pd(OAc)₂、Ph₃P、K₃PO₄、DME、85℃、9時間; (ii) HCl(水溶液)、MeOH; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、定量; (d) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、94%; (e) NaOMe、50℃、6時間、94%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、52%。

スキーム25:

スキーム25に関する試薬および条件: (a) イソプロペニルピナコールボロネート、Pd(II)、16時間、141a: 41%、141b: 40%; (b) H₂、10% Pd/C、142a: 99%、141b: 93%; (c) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、142a: 99%、141b: 93%; (d) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、144a: 定量、144b: 定量; (e) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、145a: 定量、145b: 87%; (f) NaOMe、50℃、6時間、146a: 99% 141b: 97%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、TX63547: 15% TX63591: 13%。

スキーム26:

スキーム26に関する試薬および条件: (a) ベンジルボロン酸ピナコールエステル、Pd(dppf)Cl₂、K₂CO₃、ジオキサン、100℃、16時間、47%; (b) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間、90%; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、定量; (d) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、97%; (e) NaOMe、50℃、6時間、32%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、36%。

スキーム27:

スキーム27に関する試薬および条件: (a) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (b) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、99%; (c) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、98%; (d) NaOMe、50℃、6時間、定量; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、38%。

スキーム28(a):

スキーム28(b):

スキーム28(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) アクリルアミド、Et₃N、85℃、16時間、96%; (b) AcOH、160℃(マイクロ波)、1時間、73%; (c) NaH、MeI、DMF、THF、0℃〜室温、2時間、68%; (d) H₂、PtO₂、AcOH、H₂O、室温、16時間; (e) TPAP、NMO、4Åモレキュラーシーブ、CH₂Cl₂、室温、1時間、2工程で79%; (f) HCO₂Et、NaOMe、0℃〜室温、3時間; (g) MeNHNH₂、EtOH、60℃、3時間、2工程で93%; (h) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、CH₂Cl₂、室温、5時間、49%; (i) フェニルボロン酸、Pd(OAc)₂、Ph₃P、K₃PO₄、DME、110℃(マイクロ波)、2.5時間、95%; (j) (i) LDA、THF、-78℃、30分; (ii) PhSeCl、-78℃、1時間、45%; (k) H₂O₂、EtOAc、THF、室温、30分、90%; (l) I₂、ピリジン、CCl₄、室温〜65℃、41時間、60%; (m) Zn(CN)₂、Pd(Ph₃P)₄、DMF、80℃、20分、89%。

スキーム29:

スキーム29に関する試薬および条件: (a) IBX。

スキーム30:

スキーム30に関する試薬および条件: (a) PhCOCl、iPr₂Net、MgBr₂、CH₂Cl₂、室温、16時間; (b) NH₂NH₂、EtOH、63℃、1時間、2工程で38%; (c) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間、定量; (d) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、84%; (e) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、84%; (f) NaOMe、50℃、6時間、定量; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、28%。

スキーム31:

スキーム31に関する試薬および条件: (a) 置換アミジン、ピペリジン、iPrOH、85℃、封管、2日; (b) 3N HCl(水溶液); (b) HCO₂Et、NaOMe、室温、16時間; (c) NH₂OH-HCl、50℃、16時間; (d) NaOMe、50℃、6時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間。

スキーム32(a):

スキーム32(b):

スキーム32に関する試薬および条件: (a) (MeO)₂CO、NaH、THF、還流、3時間、87%; (b) アセトアミジン-HCl、ピペリジン、i-PrOH、還流、2日、62%; (c) Tf₂O、Et₃N、CHCl₃、0℃、2時間、83%; (d) フェニルボロン酸、PPh₄、Pd(OAc)₂、K₃PO₄、DME、85℃、16時間、83%; (e) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、定量; (f) HCO₂Et、NaOMe、室温、12時間、定量; (g) NH₂OH-HCl、50℃、12時間、定量; (h) NaOMe、50℃、6時間、定量; (i) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、67%。

スキーム33:

スキーム33に関する試薬および条件: (a) (i) 尿素、ジオキサン、還流、3日; (ii) MeOH、NaOMe、還流、3日; (b) 1N HCl(水溶液)、MeOH、室温、12時間、2工程で71%; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温〜50℃、49%; (c) NH₂OH-HCl、50℃、12時間; (d) NaOMe、50℃、6時間、2工程で15%; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、2時間; (ii) ピリジン、50℃、12時間、31%。

スキーム34:

スキーム35に関する試薬および条件: (a) アセトアミジン-HCl、ピペリジン、i-PrOH、還流、2日、48%; (b) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間、94%; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、16時間、90%; (d) NH₂OH-HCl、50℃、16時間、98%; (e) NaOMe、室温、48時間、80%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、51%。

スキーム35:

スキーム35に関する試薬および条件: (a) アセトアミジン-HCl、ピペリジン、i-PrOH、85℃、4日、60%; (b) 3N HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間、95%; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、16時間、91%; (d) NH₂OH-HCl、50℃、16時間、89%; (e) NaOMe、室温、16時間、定量; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、36%。

スキーム36:

スキーム36に関する試薬および条件: (a) (i) BzCl、MgBr₂-Et₂O、DIPEA、DCM、16時間; (ii) PhNHNH₂、EtOH、80℃、16時間; (b) HCO₂Et、NaOMe、室温、16時間; (c) NH₂OH-HCl、50℃、16時間; (d) NaOMe、MeOH、THF、室温、16時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、36%。

スキーム37:

スキーム37(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) KOt-Bu、t-BuOH、MeI、55%; (b) H₂、10% Pd/C、EtOAc、12時間、99%; (c) (i) エチレングリコール、p-TsOH・H₂O、トルエン、-H₂O; (ii) PDC、CH₂Cl₂、室温、22時間、73%; (d) HCO₂Et、NaOMe、0℃〜室温、1時間、定量; (e) MeNHNH₂、EtOH、65℃、4時間、27%; (f) 1N HCl(水溶液)、THF、室温、24時間、90%; (g) (i) LDA、THF、-78℃、30分; (ii) TsCN、-78℃、30分、80%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、12時間、46%。

スキーム38:

スキーム38に関する試薬および条件: (i) H₂、10% Pd/C、THF、0℃〜室温、4日; (ii) NaOMe、MeOH、室温、12時間、42%; (b) エチレングリコール、p-TsOH・H₂O、トルエン、H₂O、100%; (c) TBAF・H₂O、THF、室温、3日、94%; (d) PDC、CH₂Cl₂、室温、12時間、100%; (e) HCO₂Et、NaOMe、0℃〜室温、2時間、100%; (f) (i) MeNHNH₂、EtOH、65℃、12時間、83%; (ii) 1N HCl(水溶液)、THF、室温、3日、83%; (g) HCO₂Et、NaOMe、0℃〜室温、2時間、100%; (h) NH₂OH-HCl、60℃、12時間、100%; (i) NaOMe、50℃、6時間、100%; (j) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、2時間、20%。

スキーム39(a):

スキーム39(b):

スキーム39(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) (i) ヘキサメチルジシラザン、NaI、TMSCl、MeCN、室温、12時間; (ii) Pd(OAc)₂、MeCN、室温、12時間、79%; (b) (i) KHMDS、THF、0℃、30分; (ii) MeI、0℃、30分、81%; (c) H₂、10% Pd/C、THF、室温、3時間、99%; (d) メチルエチルジオキソラン、エチレングリコール、p-TsOH、CH₂Cl₂、室温、2日、99%; (e) TBAF、THF、室温、4日、89%; (f) PDC、CH₂Cl₂、室温、12時間、90%; (g) HCO₂Et、NaOMe、0℃〜室温、2時間、定量; (h) (i) MeNHNH₂、EtOH、65℃、12時間; (ii) 1N HCl(水溶液)、THF、室温、2日、76%; (i) HCO₂Et、NaOMe、0℃〜室温、2時間、96%; (j) NH₂OH-HCl、60℃、12時間、91%; (k) NaOMe、50℃、6時間、71%; (l) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、5時間、71%。

スキーム40:

スキーム40に関する試薬および条件: (a) TMS-アセチレン、CuI、TEA、ジオキサン、80℃、16時間、3%; (b) HCl(水溶液)、THF、3日、98%; (c) HCO₂Et、NaOMe、0℃〜室温、2時間、定量; (d) NH₂OH-HCl、60℃、12時間、定量; (e) NaOMe、50℃、6時間、50%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、5時間、55%。

スキーム41:

スキーム41に関する試薬および条件: (a) Zn(CN)₂、dppf、NaCO₃、Pb(OAc)₂、DMAc、120℃、16時間、80%; (b) HCl(水溶液)、MeOH、16時間、96%; (c) HCO₂Et、NaOMe、0℃〜室温、16時間、定量; (d) NH₂OH-HCl、50℃、16時間、定量; (e) NaOMe、THF、MeOH、50℃、6時間、混合物として100%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、TX63613: 39%、TX63619: 8%。

スキーム42:

スキーム42に関する試薬および条件: (a) HCl、MeOH、60℃、16時間、定量; (b) HCO₂Et、NaOMe、室温、16時間、定量; (c) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、定量; (d) NaOEt、THF、MeOH、50℃、6時間、混合物として100%; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、TX63630: 37%、TX63631: 13%。

スキーム43:

スキーム43に関する試薬および条件: (a) TMSN₃、Bu₂SnO、トルエン、110℃; (b) RX、K₂CO₃、DMF; (c) HCl、THF; (d) HCO₂Et、NaOMe、室温、16時間; (e) NH₂OH-HCl、EtOH、THF、H₂O、50℃; (f) NaOMe、THF、MeOH、50℃; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、16時間。

スキーム44:

スキーム44に関する試薬および条件: (a) NH₂OH、EtOH、50℃、16時間; (b) ジメチルアセトアミドジメチルアセタール、ジオキサン、60℃、2時間、96%; (c) HCl、THF、2日、定量; (d) HCO₂Et、NaOMe、室温、16時間、定量; (e) NH₂OH-HCl、EtOH、THF、H₂O、50℃、16時間、77%; (f) NaOMe、THF、MeOH、50℃、3時間、98%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、4時間、78%。

スキーム45:

スキーム45に関する試薬および条件: (a) Ac₂O、ピリジン、110℃、3時間; (b) HCl(水溶液)、THF、2日、34%; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、16時間、99%; (d) NH₂OH-HCl、EtOH、THF、H₂O、50℃、16時間、28%; (e) NaOMe、THF、MeOH、50℃、3時間、100%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、4時間、60%。

スキーム46:

スキーム46に関する試薬および条件: (a) ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、80℃、16時間; (b) MeNHNH₂、AcOH、ジオキサン、80℃、2時間; (c) HCl(水溶液)、THF、定量; (d) HCO₂Et、NaOMe、THF、室温、16時間、97%; (e) NH₂OH-HCl、EtOH、H₂O、50℃〜室温、16時間、79%; (f) NaOMe、THF、MeOH、50℃、3時間、77%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、4時間、84%。

スキーム47:

スキーム47に関する試薬および条件: (a) KOH、EtOH、H₂O、3日、定量; (b) ジメチルアセトアミドジメチルアセタール、ジオキサン、80℃、2時間; (c) NH₂OH-HCl、TEA、AcOH、ジオキサン、80℃、3時間、58%; (d) HCl(水溶液)、THF、定量; (e) HCO₂Et、NaOMe、THF、室温、16時間、97%; (f) NH₂OH-HCl、EtOH、THF、H₂O、50℃、16時間、94%; (g) NaOMe、THF、MeOH、50℃、3時間、79%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、6時間、71%

スキーム48:

スキーム48に関する試薬および条件: (a) R-B(OH)₂、K3PO4、Pd(PPh3)4、ジメトキシエタン、80℃、16時間。

スキーム49:

スキーム49に関する試薬および条件: (a) PhMgBr、THF、0℃〜室温、16時間; (b) HCl(水溶液)、THF、室温、16時間、次に60℃、4時間、93%; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、16時間、97%; (d) NH₂OH-HCl、TEA、AcOH、ジオキサン、50℃、4時間、98%; (e) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間、83%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、90%

スキーム50:

スキーム50に関する試薬および条件: (a) NCS、DCM、室温、4日; (b) HCl(水溶液)、THF、室温、3時間、76%; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、16時間、91%; (d) NH₂OH-HCl、EtOH、H2O、50℃、16時間、50%; (e) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、60%。

スキーム51:

スキーム51に関する試薬および条件: (a) HCl(水溶液)、THF、室温、3時間; (b) (Boc)₂O、DMAP、TEA、ジオキサン、H₂O、室温、16時間、(c) HCO₂Et、NaOMe、室温、16時間; (d) NH₂OH-HCl、TEA、EtOH、H2O、Py-Ts、50℃、4時間; (e) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間、78%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、12.5%。

スキーム52:

スキーム52に関する試薬および条件: (a) BzCl、NaHCO₃(水溶液)、THF、0℃、47%。

スキーム53:

スキーム53に関する試薬および条件: (a) BzCl、NaHCO₃(水溶液)、THF、0℃、47%。

スキーム54:

スキーム54に関する試薬および条件: (a) (MeO)₂CO、NaH、THF、還流、3時間、87%; (b) MeNHNH₂、EtOH、60℃、16時間、(c) HCl(水溶液)、MeOH、16時間、100%; (d) HCO₂Et、NaOMe、室温、16時間、100%; (e) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、100%; (f) NaOMe、MeOH、50℃、9時間、99%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、9%。

スキーム55a:

スキーム55b:

スキーム55(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) MeI、K₂CO₃、DMF、16時間、64%; (b) HCl(水溶液)、MeOH、16時間、100%; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温、16時間、100%; (d) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、100%; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃、6時間、100%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、15%。

スキーム56:

スキーム56に関する試薬および条件: (a) IBX、DMF、65℃、6時間、308: 60%、TX63804: 3%。

スキーム57:

スキーム57に関する試薬および条件: (a) I₂、THF、ピリジン、60℃、16時間、100%; (b) FSO₂CF₂CO₂Me、CuI、HMPA、DMF、70℃、6時間、63%。

スキーム58(a):

スキーム58(b):

スキーム58(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) 3-アミノピラゾール、(TsO)₂O、トルエン、還流、16時間、310a: 49%、310b: 6.7%; (b) HCl(水溶液)、MeOH、311a: 100%、311b: 90%; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温; (d) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、TX63617: 33%、TX63627: 17%、TX63615: 24%; (g) PhB(OH)₂、Pd(PPh₃)₄、DME、K₃PO₄、90℃、16時間、26%。

スキーム59:

スキーム59に関する試薬および条件: (a) HCl(水溶液)、MeOH; (b) HCO₂Et、NaOMe、室温; (c) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃; (d) NaOMe、THF/MeOH、50℃; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、TX63606: 69%、TX63649: 2%。

スキーム60:

スキーム60に関する試薬および条件: (a) R-B(OH)₂、K₃PO₄、Pd(PPh₃)₄、DME、80℃、16時間。

スキーム61:

スキーム61に関する試薬および条件: (a) R-B(OH)₂、K₃PO₄、PPh₃、Pd(OAc)₂またはPd(PPh₃)₄、DME、80℃、16時間; (b) HCl(水溶液)、MeOH; (c) HCO₂Et、NaOMe、室温; (d) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間。

スキーム62:

スキーム62に関する試薬および条件: (a) IBX、DMSO、65℃、7時間、43%; (b) I₂、ピリジン、THF、60℃、30時間、100%; (c) FSO₂CF₂CO₂Me、CuI、HMPA、DMF、70℃、6時間、42%。

スキーム63:

スキーム63に関する試薬および条件: (a) Zn(CN)₂、dppf、Na₂CO₃、Pd(OAc)₂、DMA、120℃、16時間、90%; (b) HCl(水溶液)、THF、MeOH、3日、99%; (c) HCO₂Et、NaOMe、THF、室温、16時間; (d) NH₂OH-HCl、EtOH、THF、H2O、50℃、16時間、100%; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃、4時間、72%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、74%。

スキーム64:

スキーム64に関する試薬および条件: (a) TMSN₃、Bu₂SnO、トルエン、130℃、16時間、43%; (b) HCl(水溶液)、THF、16時間、97%; (c) HCO₂Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100%; (d) NH₂OH-HCl、EtOH、THF、50℃、16時間、90%; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃、4時間、86%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、70%。

スキーム65:

スキーム65に関する試薬および条件: (a) Ac₂O、ピリジン、110℃、3時間; (b) HCl(水溶液)、THF、3日、20%; (c) HCO₂Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100%; (d) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、4時間、次にTsOH、ベンゼン、還流、7時間、47%; (e) NaOMe、THF/EtOH、50℃、4時間、100%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、46%。

スキーム66:

スキーム66に関する試薬および条件: (a) KOH、EtOH、H₂O、4日、100%; (b) ジメチルアセトアミドジメチルアセタール、80℃、3時間; (c) NH₂OH-HCl、TEA、AcOH、80℃、2時間、69%; (d) HCl(水溶液)、THF、4日、97%; (e) HCO₂Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100%; (f) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、4時間、次にTsOH、ベンゼン、還流、7時間、100%; (g) NaOMe、THF/EtOH、50℃、4時間、77%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、79%。

スキーム67:

スキーム67に関する試薬および条件: (a) シュウ酸ジエチル、NaH、THF、還流、16時間、100%; (b) MeNHNH₂、EtOH、60℃、16時間、19%; (c) HCl(水溶液)、THF、16時間、73%; (d) HCO₂Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100%; (e) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、100%; (f) NaOMe、THF/MeOH、50℃、6時間、100%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、55℃、5時間、80%; (h) (COCl)₂、THF、室温、3時間、35%。

スキーム68:

スキーム68に関する試薬および条件: (a) n-BuLi、DIPA、BnBr、THF、-78℃〜室温、45%; (b) H₂、Pd/C、THF、48時間; (c) HCO₂Et、NaOMe、THF、室温、16時間、98%; (d) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、100%; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃、9時間、100%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、39%。

スキーム69:

スキーム69に関する試薬および条件: (a) KHMDS、THF、BnBr、-60℃〜室温、15%; (b) H₂、Pd/C、THF、48時間; (c) HCO₂Et、NaOMe、THF、室温、16時間、95%; (d) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、100%; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃、9時間、98%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、28%。

スキーム70:

スキーム70に関する試薬および条件: (a) DIPA、n-BuLi、THF、Ph₂ICl、-78℃〜室温、31%; (b) H₂、Pd/C、THF、48時間; (c) HCO₂Et、NaOMe、THF、室温、16時間; (d) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間; (e) NaOMe、THF/MeOH、50℃、9時間、91%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、4時間、79%。

スキーム71:

スキーム71に関する試薬および条件: (a) 炭酸ジメチル、NaH、THF、還流、16時間; (b) アセトイミドアミド塩酸塩、ピペリジン、iPrOH、還流、48時間、42%; (c) POCl₃、DMF、140℃、3時間、100%; (d) NaOMe、MeOH、50℃、3時間、44%; (e) HCO₂Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100%; (f) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、100%; (g) NaOMe、THF/MeOH、50℃、9時間、100%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、30%。

スキーム72:

スキーム72に関する試薬および条件: (a) シクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩、ピペリジン、iPrOH、90℃、72時間、77%; (b) HCl(水溶液)、MeOH、iPrOH、室温、16時間、94%; (c) POCl₃、DIPEA、ベンゼン、80℃、16時間、94%; (d) NaOMe、MeOH、50℃、2時間、100%; (e) HCO₂Et、NaOMe、THF、室温、16時間、100%; (f) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、2時間、次に室温、16時間、90%; (g) NaOMe、MeOH、室温、16時間、41%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、3時間、23%。

スキーム73:

スキーム73に関する試薬および条件: (a) 2,2-ジメチルプロピオンアミジン塩酸塩、ピペリジン、nBuOH、100℃、72時間、60%; (b) POCl₃、DIPEA、ベンゼン、90℃、2時間、次に室温、16時間、93%; (c) NaOMe、MeOH、50℃、2時間、100%; (d) HCl(水溶液)、MeOH、iPrOH、室温、16時間、92%; (e) HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、97%; (f) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、2時間、次に室温、16時間、100%; (g) NaOMe、MeOH、室温、16時間、50%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、2時間、38%。

スキーム74:

スキーム74に関する試薬および条件: (a) チオ尿素、KO-tBu、EtOH、還流、16時間、87%; (b) MeI、K₂CO₃、DMF、室温、2時間、100%; (c) PhB(OH)₂、Pd(PPh₃)₄、Cu(I)チオフェン2-カルボキシレート、THF、還流、16時間、40%; (d) HCl(水溶液)、MeOH、iPrOH、室温、16時間、100%; (e) HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、100%; (f) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、98%; (g) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間、50%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、62%。

スキーム75(a):

スキーム75(b):

スキーム75(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) ClCH₂COOH、HCl、H₂O、100℃、6時間、93%; (b) POCl₃、DIPEA、90℃、16時間、90%; (c) NaOMe、MeOH、50℃、1時間、401a: 65%、401b: 5.5%; (d) HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、100%; (e) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、100%; (f) NaOMe、THF、MeOH、50℃、6時間、100%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、40%。

スキーム76:

スキーム76に関する試薬および条件: (a) R-B(OH)₂、PPh₃、K₃PO4、Pd(OAc)₂、DMF、DME、90℃、16時間; (b) HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間; (c) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間; (d) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間。

スキーム77:

スキーム77に関する試薬および条件: (a) Zn(CN)₂、dppf、Na₂CO₃、DMAc、120℃、16時間、40%; (b) HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間; (c) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、30%; (d) TEA、MeCN、85℃、16時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、41%。

スキーム78:

スキーム78に関する試薬および条件: (a) POCl₃、DIPEA、ベンゼン、90℃、4時間; (b) RR'NH、DIPEA、iPrOH、90℃、48時間; (c) HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間 (d) HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間; (e) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、30%; (f) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間。

スキーム79:

スキーム79に関する試薬および条件: (a) Na、EtOH、50℃、3時間、35%; (b) HCO₂Et、Na、EtOH、室温、16時間、92%; (c) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、30%; (d) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、12%。

スキーム80:

スキーム80に関する試薬および条件: (a) PhB(OH)₂、PPh₃、K₃PO4、Pd(OAc)₂、DMF、DME、90℃、16時間、67%; (b) HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間; (c) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間; (d) NaOMe、THF、MeOH、50℃、16時間; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、69%。

スキーム81:

スキーム81に関する試薬および条件: (a) EtONa、EtOH、室温、16時間; (b) HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間、84%; (c) HCO₂Et、NaOEt、EtOH、ベンゼン、室温、16時間、96%; (d) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、2時間、次に室温、16時間; (e) NaOEt、EtOH、MeOH、室温、16時間; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、1時間; (ii) ピリジン、50℃、2時間、48%。

スキーム82:

スキーム82に関する試薬および条件: (a) MgBr₂-Et₂O、DIPEA、DCM、次にBzCl、室温、16時間、27%; (b) NHNH₂-H₂O、EtOH、65℃、1時間、次に室温、5日; (c) HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間; (d) HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間; (e) NH₂OH-HCl、EtOH、H₂O、室温、16時間、34%; (f) NaOMe、MeOH、THF、室温、16時間; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、3時間、43%。

スキーム83:

スキーム83に関する試薬および条件: (a) Ac₂O、NaOAc、室温、3日、31%。

スキーム84:

スキーム84に関する試薬および条件: (a) クロロギ酸エチル、NaHCO₃、室温、16時間、76%。

スキーム85:

スキーム85に関する試薬および条件: (a) MgBr₂-Et₂O、DIPEA、DCM、次に2-ピリジンカルボン酸クロリド塩酸塩、室温、16時間; (b) NHNH₂-H₂O、EtOH、室温、16時間、次に70℃、1時間; (c) HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間、94%; (d) HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、96%; (e) NH₂OH-HCl、EtOH、H₂O、室温、16時間、85%; (f) NaOMe、MeOH、THF、室温、16時間、99%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、60℃、3時間、16%。

スキーム86:

スキーム86に関する試薬および条件: (a) Accufluor、MeCN、80℃、2時間、次に室温、3日、14%。

スキーム87:

スキーム87に関する試薬および条件: (a) MeOTf、TEA、DCM、室温、16時間、444: 33%、445: 10%; (b) HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間、93%; (c) HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、72%; (d) NH₂OH-HCl、EtOH、H₂O、50℃、2時間、次に室温、16時間; (e) NaOMe、MeOH、室温、16時間; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、31%。

スキーム88:

スキーム88に関する試薬および条件: (a) HCl(水溶液)、MeOH、THF、室温、16時間、89%; (b) HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間; (c) NH₂OH-HCl、EtOH、H₂O、50℃、16時間、85%; (d) NaOMe、MeOH、室温、16時間、96%; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、39%。

スキーム89(a):

スキーム89(b):

スキーム89(a)および(b)に関する試薬および条件: (a) 2-メチル-1,3-シクロヘキサン-ジオン、1-ヘキセン-3-オン、Et₃N、MeCN、室温、16時間; (b) (S)-フェニルアラニン、CSA、MeCN、室温〜70℃、48時間、70%; (c) NaBH₄、EtOH、0℃、15分、次にAcOH、室温、1時間、96%; (d) 3,4-ジヒドロ-2H-ピラン、TsOH、CH₂Cl₂、0℃〜室温、16時間、46%; (e) Li、NH₃、-78℃、45分、68%; (f) p-トルエンスルホン酸ピリジニウム、EtOH、70℃、6時間、次に室温、16時間; (g) エチレングリコール、TsOH、ベンゼン、還流、16時間; (h) PDC、MgSO₄、DCM、室温、24時間、67%; (i) HCO₂Et、ベンゼン、次にNaOMe、MeOH、0℃〜室温、16時間、97%; (j) MeNHNH₂、EtOH、50℃、16時間、78%; (k) HCl(水溶液)、MeOH、室温、16時間; (l) HCO₂Et、NaOMe、MeOH、室温、16時間、98%; (m) NH₂OH-HCl、EtOH、H₂O、50℃、16時間、93%; (n) NaOMe、MeOH、室温、16時間、83%; (o) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、30%。

スキーム90:

スキーム90に関する試薬および条件: (a) ベンズアミジン塩酸塩、ピペリジン、iPrOH、85℃、96時間; (b) HCl(水溶液)、MeOH、THF、室温、16時間; (c) HCO₂Et、ベンゼン、次にNaOMe、MeOH、室温、16時間; (d) NH₂OH-HCl、EtOH、H₂O、50℃、16時間; (e) NaOMe、MeOH、室温、16時間、52%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、79%。

スキーム91:

スキーム91に関する試薬および条件: (a) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DCM、室温、30分、58%; (b) フェニルボロン酸、Pd(PPh₃)₄、K₃PO₄、DME、80℃、16時間、41%; (c) HCl(水溶液)、MeOH、THF、室温、16時間、92%; (d) HCO₂Et、ベンゼン、次にNaOMe、MeOH、室温、16時間; (e) NH₂OH-HCl、EtOH、H₂O、50℃、16時間; (f) NaOMe、MeOH、室温、16時間; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1時間; (ii) ピリジン、50℃、16時間、30%。

スキーム92:

スキーム92に関する試薬および条件: (a) N₂H₄-HCl、TEA、AcOH、ジオキサン、次に276、70℃、3時間、96%; (b) NaH、DMF、次にiPrI、16時間、79%; (c) HCl(水溶液)、THF、室温、48時間、97%; (d) HCO₂Et、THF、次にNaOMe、MeOH、室温、16時間、98%; (e) NH₂OH-HCl、EtOH、H₂O、50℃、3時間、100%; (f) NaOMe、MeOH、THF、50℃、3時間、72%; (g) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1.5時間; (ii) ピリジン、60℃、4時間、69%。

スキーム93:

スキーム93に関する試薬および条件: (a) H₂O₂(水溶液)、CH₃CN、室温、16時間、85%。

スキーム94:

スキーム94に関する試薬および条件: (a) H₂O₂、MeCN、室温、16時間、10%。

スキーム95:

スキーム95に関する試薬および条件: (a) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DCM、0℃、0.5時間、485: 55%、486: 14%; (b) HCO₂Et、ベンゼン、次にNaOMe、MeOH、室温、16時間、78%; (c) NH₂OH-HCl、EtOH、H₂O、50℃、2時間、次に室温、16時間; (d) NaOMe、MeOH、THF、室温、16時間、81%; (e) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃、1.0時間; (ii) ピリジン、50℃、2時間、27%。

スキーム96:

スキーム96に関する試薬および条件: (a) NaOEt、EtOH、80℃、48時間、92%; (b) HCl(水溶液)、EtOH、室温、16時間、99%; (c) HCO₂Et、ベンゼン、次にNaOEt、EtOH、室温、16時間; (d) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、2時間、次に室温、16時間、88%; (e) NaOEt、EtOH、室温、72時間、96%; (f) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、1時間; (ii) ピリジン、50℃、2時間、31%。

スキーム97:

スキーム97に関する試薬および条件: (a) (i) 炭酸ジメチル、NaH、THF、80℃、16時間; (ii) ホルムアミジン酢酸塩、ピペリジン、iPrOH、80℃、48時間、16%; (b) POCl₃、DMF、DIPEA、90℃、2時間、86%; (c) NaOMe、MeOH、60℃、16時間、88%; (d) HCl、MeOH、室温、16時間、99%; (e) HCO₂Et、NaOMe、ベンゼン、MeOH、室温、48時間、82%; (f) NH₂OH-HCl、EtOH、50℃、16時間、95%; (g) NaOMe、MeOH、室温、16時間、88%; (h) (i) 1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン、DMF、0℃〜室温、2時間; (ii) ピリジン、50℃、2時間、30%。

合成AIM誘導体の合成および特性決定
化合物2:
エチルビニルケトン(8.0g、95mmol)をTHF(75mL)中に入れ、化合物1(10g、79mmol)およびトリエチルアミン(8.37g、82mmol)を加えた。反応液を還流温度で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10〜20% EtOAc)で精製して化合物2(13.5g、81%)を油状物として得た。m/z 211 [M+H]⁺。

化合物3:
化合物2(13.5g、64.2mmol)をDMF(600mL)中に入れ、(S)-フェニルアラニン(10.63g、64mmol)およびD-カンファースルホン酸(735g、32mmol)を加えた。反応混合物を室温で4日間攪拌した後、70℃に1日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO₃(水溶液)で希釈し、エーテルで抽出した後、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物3(5.51g、45%)を油状物として得た。m/z 193 [M+H]⁺。

化合物4:
化合物3(5.51g、28.6mmol)のエタノール(100mL)中0℃溶液にNaBH₄(0.296g、7.8mmol)のエタノール(40mL)溶液を加えた。反応液を0℃で1時間攪拌し、酢酸(2.9mL)で反応停止させた。反応混合物を室温に昇温させ、5分間攪拌した後、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20% EtOAc)で精製して化合物4(5.0g、90%)を油状物として得た。m/z 195 [M+H]⁺。

化合物5:
化合物4(3.05g、15.6mmol)をCH₂Cl₂中に取り込んだ後、i-Pr₂EtNおよびMOMClを加えた。混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、0.1N HClおよびブラインで洗浄した後、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物5(3.35g、90%)を淡黄色液体として得た。m/z 239 [M+H]⁺。

化合物6:
液体NH₃(50mL)中のリチウムワイヤー(0.44g、64mmol)の-78℃溶液に、化合物5(3.0g、12.6mmol)およびt-BuOH(965mg、13mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。混合物を還流温度で2時間攪拌し、-78℃に冷却した。ヨウ化メチル(9.5g、67mmol)のTHF(25mL)溶液を加えた。反応混合物を-78℃で2時間攪拌し、水(2mL)で反応停止させた後、室温にゆっくりと昇温させた。混合物をエーテルで抽出した後、水およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜15% EtOAc)で精製して化合物6(0.90g、28%)を油状物として得た。m/z 255 [M+H]⁺。

化合物7:
化合物6(0.90g、3.5mmol)、エチレングリコールおよびカンファースルホン酸のシクロヘキサン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO₃で洗浄し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜20% EtOAc)で精製して化合物7(0.59g、66%)を油状物として得た。m/z 255 [M+H]⁺。

化合物8:
化合物7(190mg、0.75mmol)をCH₂Cl₂中に入れ、二クロム酸ピリジニウムおよびMgSO₄を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物はセライトを通じて濾過し、EtOAc/CH₂Cl₂(1/3)で溶離し、濃縮して化合物8(180mg、95%)を固体として得た。m/z 253 [M+H]⁺。

化合物9:
化合物8(120mg、0.48mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却した後、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応液を室温に昇温させた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、t-BuOMeおよび1N HClで希釈し、EtOAcで抽出した後、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物9(120mg、90%)を固体として得た。m/z 281 [M+H]⁺。

化合物10および11:
9(120mg、0.43mmol)とメチルヒドラジン(35mg、0.7mmol)とのエタノール(15mL)中混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣はショートシリカプラグ(EtOAcで溶離)を通じて濾過し、濃縮して10および11(125mg、定量)を油状物として得た。m/z 291 [M+H]⁺。

化合物12および13:
化合物10および11の混合物(0.40g、1.4mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃で反応停止させ、エーテルで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15% EtOAc)で精製して化合物12および13(0.20g、59%)を固体として得た。m/z 247 [M+H]⁺。

化合物14および15:
LDA(2.0当量)のTHF中-78℃溶液に化合物12および13(0.20g、0.81mmol)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃で45分間攪拌した後、TsCN(1.5当量)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃でさらに45分間攪拌した後、1N HCl(水溶液)で反応停止させ、室温に昇温させた。反応混合物をエーテルで抽出した後、水およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜25% EtOAc)で精製して化合物14および15(170mg、77%)を固体として得た。m/z 272 [M+H]⁺。

化合物TX63341およびTX63342:
化合物14および15の混合物(170mg、0.63mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を55℃で終夜攪拌した。反応混合物をt-BuOMeで希釈し、水で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜25% EtOAc)で精製して化合物TX63342(39mg、23%)を固体として得た。

また、TX63341(15mg、9%)を固体として得た。

化合物17:
化合物16(10g、56mmol)をエタノール中に入れ、0℃に冷却し、NaBH₄のエタノール溶液を加えた。混合物を0℃で2時間攪拌し、酢酸で反応停止させた。反応混合物を濃縮した。粗残渣をショートシリカプラグ(ヘキサン中30% EtOAcで溶離)を通じて濾過し、濃縮して17(9.3g、92%)を粘稠液体として得た。

化合物18:
化合物17(9.3g、52mmol)をCH₂Cl₂中に取り込んだ後、i-Pr₂EtNおよびMOMClを加えた。混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、0.1N HClおよびブラインで洗浄した後、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中30% EtOAc)で精製して化合物18(9.0g、78%)を淡黄色液体として得た。m/z 225 [M+H]⁺。

化合物19:
化合物18(3.5g、16mmol)をt-BuOH中に入れ、KOt-BuのTHF溶液を加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、10℃に冷却し、ヨードメタンを加えた。反応混合物を30分かけて室温に昇温させ、水で反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、Na₂SO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% EtOAc)で精製して化合物19(1.7g、43%)を淡黄色液体として得た。m/z 253 [M+H]⁺。

化合物20:
化合物19(4.31g、17.1mmol)、エチレングリコールおよびp-トルエンスルホン酸水和物のトルエン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して20(4.26g、99%)を固体として得た。m/z 253 [M+H]⁺。

化合物21:
化合物20(4.65g、18.4mmol)をN₂下でEtOH中に入れ、10% Pd/Cを加えた。フラスコをH₂で徹底的に掃流し、室温で4日間攪拌し、3日後に10% Pd/Cをさらに加えた。反応混合物はセライトを通じて濾過し、メタノールで溶離し、濃縮して化合物21(4.63g、99%)を固体として得た。m/z 255 [M+H]⁺。

化合物22:
化合物21(58mg、0.28mmol)をCH₂Cl₂中に取り込んだ後、i-Pr₂EtNおよびMOMClを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物22(72mg、定量)を固体として得た。m/z 255 [M+H]⁺。

化合物23:
LDA(3.5当量)のTHF中-78℃溶液に、22(70mg、0.28mmol)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃で30分間攪拌した後、TsCN(1.3当量)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃でさらに30分間攪拌した後、飽和NH₄Cl(水溶液)で反応停止させ、室温に昇温させた。反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15% EtOAc)で精製して化合物23(51mg、66%)を白色固体として得た。m/z 280 [M+H]⁺。

化合物TX63364:
化合物23(48mg、0.17mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.6当量)を加え、反応液を0℃で3時間攪拌し、2時間後に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.1当量)をさらに加えた。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。反応混合物を60℃で4時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl(水溶液)、飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15% EtOAc)で精製して化合物TX63364(41mg、86%)を白色固体として得た。

化合物TX63363:
化合物TX63364(28mg、0.10mmol)をTHF中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で2日間攪拌し、飽和NaHCO₃で反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物TX63363(16mg、68%)を白色固体として得た。

化合物25:
化合物21(2.56g、10.1mmol)をCH₂Cl₂中に入れ、二クロム酸ピリジニウムを10分かけて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで45℃に加熱した。反応混合物はセライトを通じて濾過し、CH₂Cl₂で溶離し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25 % EtOAc)で精製して化合物25(2.36g、93%)を固体として得た。m/z 253 [M+H]⁺。

化合物26:
化合物25(2.95g、11.7mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却した後、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応液を室温に昇温させた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、pHを酢酸で7に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブライン(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物26(3.27g、定量)を固体として得た。m/z 281 [M+H]⁺。

化合物27:
26(1.50g、5.35mmol)とメチルヒドラジン(0.37g、8.03mmol)とのエタノール(100mL)中混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)で精製して27(1.50g、97%)を油状物として得た。m/z 291 [M+H]⁺。

化合物28:
化合物27(1.50g、5.17mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃で反応停止させ、エーテルで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物28(1.10g、86%)を固体として得た。m/z 247 [M+H]⁺。

化合物29:
LDA(1.6当量)のTHF中-78℃溶液に28(1.10g、4.47mmol)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃で45分間攪拌した後、TsCN(1.2当量)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃でさらに45分間攪拌した後、1N HCl(水溶液)で反応停止させ、室温に昇温させた。反応混合物をエーテルで抽出し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜35% EtOAc)で精製して化合物29(0.53g、44%)を固体として得た。m/z 272 [M+H]⁺。

化合物TX63432およびTX63445:
化合物29(530mg、1.95mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約1時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜30 % EtOAc)で精製して化合物TX63432(155mg、29%)を固体として得た。

また、TX63445(28mg、4%)を固体として得た。

化合物30:
シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(0.245g、1.5当量)およびトリエチルアミン(165mg、1.5当量)のEtOH(5mL)溶液を室温で15分間攪拌した。化合物26（0.3g、1.07mmol）のEtOH(5mL)溶液をゆっくりと加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に反応混合物を60℃で16時間加熱した後、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5%〜35% EtOAc)で精製して化合物30(0.14g、36%)をゴム状固体として得た。m/z 359 [M+H]⁺。

化合物31:
化合物30(0.14g、0.39mmol)のMeOH溶液を3N HCl(水溶液)で処理し、室温で3時間攪拌した。反応混合物をエーテルおよび飽和NaHCO₃(水溶液)で反応停止させた。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥させた後、ショートカラム(シリカゲル、ヘキサン中15% EtOAc)を通じて濾過して化合物31(0.12g、98%)を固体として得た。m/z 315 [M+H]⁺。

化合物32:
THF中ジイソプロピルアミンにn-BuLi(ヘキサン中1.6M)を0℃で加え、30分間攪拌した後、反応液を-78℃に冷却することで、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)溶液を調製した。LDA溶液に化合物31(0.12g、0.39mmol)のTHF溶液を滴下した。反応液を-78℃で45分間攪拌した後、p-トルエンスルホニルシアニドのTHF溶液を加えた。45分間攪拌後、1N HCl(水溶液)を加えた。反応混合物をエーテルで抽出し、一緒にした有機物を水およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5%〜25% EtOAc)で精製して化合物32(60mg、46%)を固体として得た。m/z 340 [M+H]⁺。

化合物TX63444:
化合物32(60mg、0.17mmol)のDMF溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを0℃で加えた。2時間攪拌後、ピリジンを加え、反応混合物を55℃に16時間加熱した。室温に冷却後、MTBEを加え、混合物を水で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5%〜25% EtOAc)で精製して、TX63444(35mg、59%)を固体として得た。

化合物33および34:
tert-ブチルヒドラジン塩酸塩(0.125g、1.0mmol)をエタノール(25mL)中に取り込んだ。トリエチルアミン(0.18mL、1.3mmol)を加え、混合物を室温で約30分間攪拌した。化合物26(0.203g、0.72mmol)を加え、反応混合物を還流温度に5時間加熱した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で抽出し、水(20mL)およびブライン(10mL)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して2つの生成物、すなわち化合物33(81mg、35%、低極性)および化合物34(91mg、36%、高極性)を固体として得た。化合物33: m/z 333 [M+H]⁺。化合物34: m/z 347 [M+H]⁺。

化合物35:
化合物33(81mg、0.24mmol)をメタノール中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で抽出し、飽和NaHCO₃(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物35(70mg、定量)を固体として得た。m/z 289 [M+H]⁺。

化合物36:
化合物35(70mg、0.24mmol)をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH₂PO₄(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物36(69mg、90%)を固体として得た。m/z 317 [M+H]⁺。

化合物37:
化合物36(69mg、0.218mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物37(70mg、定量)を固体として得た。m/z 314 [M+H]⁺。

化合物38:
化合物37(70mg、0.224mmol)を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄(水溶液)を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物38(41mg、59%)を固体として得た。m/z 314 [M+H]⁺。

化合物TX63450:
化合物38(41mg、0.13mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。ジブロモジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物TX63450(23mg、56%)を固体として得た。

化合物39:
化合物34(91mg、0.26mmol)をメタノール中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物39(68mg、86%)を固体として得た。m/z 303 [M+H]⁺。

化合物40:
化合物39(68mg、0.22mmol)をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH₂PO₄(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物40(62mg、83%)を固体として得た。m/z 331 [M+H]⁺。

化合物41:
化合物40(62mg、0.19mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物41(66mg、定量)を固体として得た。m/z 328 [M+H]⁺。

化合物42:
化合物41を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物42(49mg、80%)を固体として得た。m/z 328 [M+H]⁺。

化合物TX63451:
化合物42を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物TX63451(33mg、68%)を固体として得た。

化合物43:
26(300mg、1.07mmol)と(2,2,2-トリフルオロエチル)ヒドラジン(純度70%、270mg、2.4mmol)とのエタノール(25mL)中混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜45% EtOAc)で精製して43(270mg、70%)を固体として得た。m/z 359 [M+H]⁺。

化合物44:
化合物43(0.27g、0.75mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物44(0.24g、定量)を固体として得た。m/z 315 [M+H]⁺。

化合物45:
化合物44(0.24g、0.75mmol)をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH₂PO₄(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物45(0.25g、96%)を固体として得た。m/z 343 [M+H]⁺。

化合物46:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と45(0.25g、0.73mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物46(0.23g、93%)を固体として得た。m/z 340 [M+H]⁺。

化合物47:
化合物46(0.23g、0.68mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH₂PO₄を加えて反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物47(0.12g、52%)を固体として得た。m/z 340 [M+H]⁺。

化合物TX63454:
化合物47(0.12g、0.35mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜30% EtOAc)で精製して化合物TX63454(65mg、54%)を固体として得た。

化合物48および49:
26(204mg、0.73mmol)、フェニルヒドラジン塩酸塩(132mg、0.92mmol)および酢酸ナトリウム三水和物(140mg、1.08mmol)の混合物にエタノールを加え、65℃に徐々に加熱した。次に反応混合物を70℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して48(91mg、35%、低極性)および49(135mg、51%、高極性)を固体として得た。
化合物48:

化合物49:

化合物50:
化合物48(86mg、0.24mmol)をメタノール中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物50(69mg、92%)を固体として得た。m/z 309 [M+H]⁺。

化合物51:
化合物50(69mg、0.22mmol)をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH₂PO₄(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物51(73mg、97%)を固体として得た。m/z 337 [M+H]⁺。

化合物52:
化合物51(73mg、0.22mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物52(66mg、91%)を固体として得た。m/z 334 [M+H]⁺。

化合物53:
化合物52(66mg、0.20mmol)を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物53(53mg、80%)を固体として得た。m/z 334 [M+H]⁺。

化合物TX63455:
化合物53(53mg、0.16mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を繰り返しのカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物TX63455(1.8mg、3%)を固体として得た。

化合物54:
化合物49(0.120g、0.33mmol)をメタノール(20mL)中に入れ、1N HCl(水溶液、2mL)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)中に入れ、飽和NaHCO₃(水溶液、15mL)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物54(97.3mg、92%)を固体として得た。

化合物55:
化合物54(0.0973g、0.30mmol)をギ酸エチル(5mL)中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液、0.4mL、7.1mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH₂PO₄(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物55(100.7mg、95%)を固体として得た。m/z 351 [M+H]⁺。

化合物56:
化合物55(100.7mg、0.29mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液、3.2mL、0.32mL)を加えた。エタノール/水の9/1混合物(2mL)を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物56(75.4mg、76%)を固体として得た。m/z 348 [M+H]⁺。

化合物57:
化合物56(75.4mg、0.22mmol)を3/1 メタノール/THF混合物(6mL)に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液、0.24mL、4.3mL)を加え、反応混合物を55℃で約5.5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物57(59.5mg、79%)を固体として得た。m/z 348 [M+H]⁺。

化合物TX63456:
化合物57(59.5mg、0.17mmol)を乾燥DMF(1mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。ジブロモジメチルヒダントイン(31mg、0.109mmol)を加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0℃で攪拌した。次にピリジン(0.13mL、1.6mmol)を加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(60mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して固体(29.9mg)を得た。精製残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で再度精製して固体にした。固体をEt₂O/EtOAcでトリチュレートして化合物TX63456(14.3mg、24%)を固体として得た。

化合物58:
化合物26(1.200g、4.28mmol)をエタノール(100mL)中に取り込んだ。エタノール(5mL)中無水ヒドラジン(0.36mL、11.5mmol)を加え、混合物を室温で2時間、次に60℃で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をエーテル/酢酸エチルでトリチュレートして化合物58(0.965g、82%)を固体として得た。m/z 277 [M+H]⁺。

化合物59:
化合物58(280mg、1.01mmol)をメタノール中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO₃(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物59(245.2mg、定量)を固体として得た。m/z 233 [M+H]⁺。

化合物60:
化合物59(239mg、1.03mmol)をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH₂PO₄(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物63(264mg、99%)を得た。m/z 261 [M+H]⁺。

化合物61:
化合物60(260mg、1.00mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物61(248.9mg、97%)を得た。m/z 258 [M+H]⁺。

化合物62:
化合物61(245mg、0.95mmol)を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物62(204mg、83%)を固体として得た。m/z 258 [M+H]⁺。

化合物TX63467:
化合物62(51mg、0.198mmol)とDDQ(59mg、0.26mmol)との混合物をベンゼン(11mL)中に取り込んだ。混合物を還流温度で4.5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで3回(シリカゲル、それぞれCH₂Cl₂中1.5% MeOH、CH₂Cl₂中2% MeOH、およびEtOAc)で精製して固体を得た。精製残渣を酢酸エチル(40mL)中に入れ、飽和NaHCO₃(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物TX63467(22mg、43%)を固体として得た。

化合物TX63462:
TX63467(12mg、0.047mmol)を飽和NaHCO₃(水溶液、0.5mL)とTHF(1.5mL)との混合物中に入れ、混合物を0℃に冷却した。クロロギ酸メチル(1滴、過剰)を加え、反応混合物を0℃で40分間攪拌した後、クロロギ酸メチル(2滴、過剰)をさらに加え、反応混合物を20分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(40mL)で抽出し、NaCl(水溶液、10mL)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製してTX63462(2.3mg、16%)を固体として得た。

化合物TX63463:
TX63467(12mg、0.047mmol)を飽和NaHCO₃(水溶液、0.5mL)とTHF(1.5mL)との混合物中に入れ、混合物を0℃に冷却した。塩化アセチル(1滴、過剰)を加え、反応混合物を0℃で40分間攪拌した。次に塩化アセチル(2滴、過剰)をさらに加え、反応混合物をさらに20分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(40mL)で抽出し、NaCl(水溶液、10mL)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製してTX63463(3.3mg、24%)を固体として得た。

化合物63:
26(300mg、1.07mmol)と2-ヒドラジニルエタノール(130mg、1.7mmol)とのエタノール(5mL)中混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc中1% MeOH)で精製して63(320mg、93%)を油状物として得た。m/z 321 [M+H]⁺。

化合物64:
化合物63(0.32g、1.0mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物64(0.17g、62%)を固体として得た。m/z 277 [M+H]⁺。

化合物65:
化合物64(0.17g、0.62mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物65(0.17g、91%)を固体として得た。m/z 305 [M+H]⁺。

化合物66:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と65(0.17g、0.56mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物66(0.18g、定量)を固体として得た。m/z 302 [M+H]⁺。

化合物67:
化合物66(0.18g、0.56mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH₂PO₄を加えて反応停止させた。混合物を酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物67(0.18g、定量)を固体として得た。m/z 302 [M+H]⁺。

化合物TX63464:
化合物67(0.18g、0.56mmol)をジオキサンに溶解させた。過臭化臭化ピリジニウムを加え、反応液を室温で2時間攪拌した。ピリジンを加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc中0〜2% MeOH)で精製して化合物TX63464(10mg、5%)を帯黄白色固体として得た。

化合物68:
化合物27(2.6g、9.0mmol)をCH₂Cl₂中に入れ、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(1.7g、5.9mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を1N Na₂CO₃で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜35% EtOAc)で精製して化合物68(1.8g、54%)をゴム状固体として得た。m/z 369, 371 (1:1) [M+H]⁺。

化合物69:
化合物68(1.3g、3.5mmol)、フェニルボロン酸(645mg、5.3mmol)、Ph₃P(190mg、0.73mmol)、K₃PO₄(2.24g、10.6mmol)およびDME(15mL)の混合物をN₂で10分間スパージした。Pd(OAc)₂(80mg、0.35mmol)を加え、N₂でのスパージングを10分間続けた。反応液を85℃に9時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜30% EtOAc)で精製して化合物69(0.69g、53%)を帯黄白色固体として得た。m/z 367 [M+H]⁺。

化合物70:
化合物69(0.69g、1.9mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物70(0.64g、定量)を固体として得た。m/z 323 [M+H]⁺。

化合物71:
化合物70(0.64g、1.9mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物71(0.61g、92%)を固体として得た。m/z 351 [M+H]⁺。

化合物72:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と71(0.61g、1.7mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物72(0.58g、96%)を固体として得た。m/z 348 [M+H]⁺。

化合物73:
化合物72(0.58g、1.7mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH₂PO₄を加えて反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物73(435mg、75%)を固体として得た。m/z 348 [M+H]⁺。

化合物TX63465:
化合物73(435mg、1.25mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜30% EtOAc)で精製して化合物TX63465(0.3g、69%)を固体として得た。

（表２）化合物74a〜74l(スキーム16)

一般的方法A:
化合物68(1.0当量)をDME(量は表2を参照)中に取り込んだ。PhB(OH)₂(量は表2を参照)、Ph₃P(0.2当量)およびK₃PO₄(3.0当量)を加え、混合物にN₂を10分間吹き込んだ。Pd(OAc)₂(量は表2を参照)を加え、混合物にN₂を10分間吹き込んだ。次に混合物を85℃で9時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して対応する誘導体を得た。

（表３）化合物75a〜75l(スキーム16)

一般的方法B:
化合物74(量は表3を参照)をメタノール(量は表3を参照)中に入れ、HCl(水溶液、量は表3を参照)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO₃(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。

（表４）化合物76a〜76l(スキーム16)

一般的方法C:
化合物75(量は表4を参照)をギ酸エチル(量は表4を参照)中に入れ、メタノール中30% NaOMe(量は表4を参照)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH₂PO₄(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。

（表５）化合物77a〜77l(スキーム16)

一般的方法D:
化合物76(量は表5を参照)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液、量は表5を参照)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。

（表６）化合物78a〜78l(スキーム16)

一般的方法E:
化合物77(量は表6を参照)を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(量は表6を参照)を加え、反応混合物を55℃で5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して対応する誘導体を得た。

（表７）スキーム16の化合物

一般的方法F:
化合物78(量は表7を参照)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。ジブロモジメチルヒダントイン(量は表7を参照)を加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジン(量は表7を参照)を加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して対応する誘導体を得た。

化合物79a:
化合物68(270mg、0.73mmol)、3-ピリジニルボロン酸(1.5当量)、Ph₃P(0.2当量)、K₃PO₄(3.0当量)およびDMEの混合物をN₂で10分間スパージした。Pd(OAc)₂(0.1当量)を加え、N₂でのスパージングを10分間続けた。反応液を85℃に9時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜30% EtOAc)で精製して化合物79a(70mg、26%)を固体として得た。m/z 368 [M+H]⁺。

化合物79b:
79aを生成するために使用した手順と同一の手順を使用して化合物68(290mg、0.79mmol)と4-ピリジニルボロン酸とを反応させて79b(140mg、49%)を固体として得た。m/z 368 [M+H]⁺。

化合物80a:
化合物79a(70mg、0.19mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物80a(60mg、97%)を固体として得た。m/z 324 [M+H]⁺。

化合物80b:
80aを調製するために使用した手順と同一の手順に化合物79b(140mg、0.38mmol)を供して80b(130mg、定量)を固体として得た。m/z 324 [M+H]⁺。

化合物81a:
化合物80a(60mg、0.19mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物81a(70mg、定量)を固体として得た。m/z 352 [M+H]⁺。

化合物81b:
81aを調製するために使用した手順と同一の手順に化合物80b(130mg、0.38mmol)を供して81b(135mg、定量)を固体として得た。m/z 352 [M+H]⁺。

化合物82a:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と81a(70mg、0.19mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物82a(70mg、定量)を固体として得た。m/z 349 [M+H]⁺。

化合物82b:
82aを調製するために使用した手順と同一の手順に化合物81b(135mg、0.38mmol)を供して82b(135mg、定量)を固体として得た。m/z 349 [M+H]⁺。

化合物83a:
化合物82a(70mg、0.19mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH₂PO₄を加えて反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物83a(70mg、定量)を固体として得た。m/z 349 [M+H]⁺。

化合物83b:
83aを調製するために使用した手順と同一の手順に化合物82b(135mg、0.38mmol)を供して83b(135mg、定量)を固体として得た。m/z 349 [M+H]⁺。

化合物TX63503:
化合物83a(65mg、0.19mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。Br₂を加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0.5% Et₃Nを有するヘキサン中5〜35% EtOAc)で精製して化合物TX63503(20mg、31%)を帯黄白色固体として得た。

化合物TX63505:
TX63503を調製するために使用した手順と同一の手順に化合物83b(135mg、0.38mmol)を供してTX63505(35mg、27%)を固体として得た。

化合物84:
化合物18(1.04g、4.64mmol)をt-BuOH中に入れ、KOt-Buのt-BuOH溶液に加えた。反応液を室温で5分間攪拌し、1,4-ジブロモブタンを加えた。反応液を室温で80分間攪拌した後、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで45℃に昇温させた。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% EtOAc)で精製して化合物84(1.006g、78%)を油状物として得た。m/z 279 [M+H]⁺。

化合物85:
化合物84(1.561g、5.61mmol)をN₂下でEtOH中に入れ、20% Pd(OH)₂を加えた。Parr振盪ビンをH₂で徹底的に掃流し、54psiで充填した。フラスコを室温で終夜振盪した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中6〜50% EtOAc)で精製して化合物85(0.493g、31%)を油状物として得た。

化合物86:
化合物85(460mg、1.64mmol)、エチレングリコールおよびp-トルエンスルホン酸水和物のトルエン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物86(497mg、定量)を固体として得た。m/z 263 (M-H₂O+1)。

化合物87:
化合物86(497mg、1.64mmol)をCH₂Cl₂中に入れ、二クロム酸ピリジニウムを10分かけて加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで45℃に加熱した。反応混合物はセライトを通じて濾過し、CH₂Cl₂で溶離し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物87(359mg、73%)を固体として得た。m/z 279 [M+H]⁺。

化合物88:
化合物87(352mg、1.26mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却した後、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応液を室温に昇温させた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、pHを酢酸で7に調整した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物88(384mg、99%)を固体として得た。m/z 307 [M+H]⁺。

化合物89:
88(227mg、0.74mmol)とメチルヒドラジン(2.7当量)とのエタノール(100mL)中混合物を室温で2時間攪拌した後、60℃に1時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をエーテル/EtOAcでトリチュレートして89(176mg、75%)を固体として得た。m/z 317 [M+H]⁺。

化合物90:
化合物89(93mg、0.29mmol)をメタノール中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで抽出し、飽和NaHCO₃(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物90(83mg、定量)を固体として得た。m/z 273 [M+H]⁺。

化合物91:
化合物90(80mg、0.29mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却した後、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応液を室温に昇温させた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して91(89mg、定量)を固体として得た。m/z 301 [M+H]⁺。

化合物92:
化合物91(87mg、0.29mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物92(83mg、96%)を固体として得た。m/z 298 [M+H]⁺。

化合物93:
化合物92(77mg、0.26mmol)を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄(水溶液)を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物93(81mg、定量)を固体として得た。m/z 298 [M+H]⁺。

化合物TX63487:
化合物93(81mg、0.26mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物TX63487(29mg、38%)を固体として得た。

化合物94:
化合物89(159mg、0.50mmol)をCH₂Cl₂中に入れ、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃(水溶液)およびブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物94(123mg、62%)を固体として得た。m/z 395, 397 (1:1) [M+H]⁺。

化合物95:
化合物94(121mg、0.31mmol)、フェニルボロン酸(56mg、0.46mmol)、Ph₃P(18mg、0.07mmol)、K₃PO₄(210mg、0.99mmol)およびDME(10mL)の混合物をN₂で10分間スパージした。Pd(OAc)₂(16mg、0.07mmol)を加え、N₂でのスパージングを10分間続けた。反応液を85℃に12時間加熱した。反応混合物をMgSO₄を通じて濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物95(88mg、73%)を白色固体として得た。m/z 393 [M+H]⁺。

化合物96:
化合物95(84mg、0.21mmol)をメタノール中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物96(79mg、定量)を固体として得た。m/z 349 [M+H]⁺。

化合物97:
化合物96(75mg、0.21mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、KH₂PO₄(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物97(38mg、47%)を固体として得た。m/z 377 [M+H]⁺。

化合物98:
化合物97(38mg、0.10mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル中に取り込んだ後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物98(38mg、定量)を固体として得た。m/z 374 [M+H]⁺。

化合物99:
化合物98(38mg、0.10mmol)を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物99(40mg、定量)を固体として得た。m/z 374 [M+H]⁺。

化合物TX63504:
化合物99(40mg、0.10mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物TX63504(14mg、37%)を固体として得た。

化合物48および100:
化合物26(100mg、0.36mmol)をトルエン(10ml)中に入れ、N₂で5分間スパージし、フェニルヒドラジン(38 l、0.38mmol)を加えた。バイアルを封止し、反応液を75℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をトルエン(10mL)中に入れ、p-トルエンスルホン酸水和物(12mg、0.06mmol)を加えた後、混合物をN₂で3分間スパージした。反応液を80℃で終夜、次に室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮して化合物48および100の混合物を得た。m/z 353 [M+H]⁺。

化合物50および101:
化合物48および100の混合物をメタノール中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10〜25% EtOAc)で精製して化合物50(19mg、17%)および化合物101(57.1mg、52%)を固体として得た。m/z 309 [M+H]⁺。

化合物102:
化合物101(50.4mg、0.16mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物102(61.4mg、定量)を固体として得た。m/z 337 [M+H]⁺。

化合物103:
化合物102(61.4mg、0.16mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物103(48.5mg、89%)を固体として得た。m/z 334 [M+H]⁺。

化合物104:
化合物103(47.5mg、0.14mmol)を3/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。反応混合物を55℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物104(42.5mg、89%)を固体として得た。m/z 334 [M+H]⁺。

化合物TX63524:
化合物104(42.5mg、0.13mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物TX63524(11.8mg、28%)を固体として得た。

化合物105:
化合物26(0.282g、1.0mmol)を9:1 EtOH/H₂O(11mL、1.1mmol)中0.1Mヒドロキシルアミン塩酸塩中に入れ、トリエチルアミン(0.15mL、1.1mmol)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した。反応混合物を45℃に短時間昇温させ、室温で終夜攪拌した。混合物を60℃に短時間加熱して環化を確実にした後、濃縮し、EtOAcで希釈し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物にした。m/z [M+H]⁺ 278.1

上記中間体(305mg、1.1mmol)のTHFおよびMeOH(2:1)溶液に30% NaOMe(8当量)を加え、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH₂PO₄(飽和)と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して105(0.297g)を得た。m/z [M+H]⁺ 278.1。この材料を次の工程に直接使用した。

化合物106:
化合物105(0.297g、1.1mmol)をEtOH(20mL)中に入れ、メチルヒドラジン(0.15g、3.26mmol)をEtOH(1mL)中溶液として室温で滴下した。反応液を還流温度で終夜およびさらに6時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、18g)上で3:1、次に1:1のヘキサン/EtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけた。化合物106(62mg、18%)をガラス状物として得た。m/z [M+H]⁺ 306.2。

化合物107:
化合物106(0.062g、0.20mmol)をEtOAc(7mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.06mL、0.4mmol)を加えた後、塩化ベンゾイル(0.069g、0.49mmol)を加え、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃色油状物に濃縮して107(0.1145g)を得て、これをさらに精製せずに使用した。m/z [M+H]⁺ 410.3。

化合物108:
107(114.5mg、0.28mmol)のMeOH(5mL)溶液を3N HCl(水溶液)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(2x25mL)および飽和NaHCO₃(水溶液)で抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮して108(57mg、57%)を得た。m/z [M+H]⁺ 366.2。

化合物109:
108(57mg、0.16mmol)のHCOOEt 2mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(6当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH₂PO₄溶液で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して109(63mg)を得て、これをさらに精製せずに使用した。m/z [M+H]⁺ 394.2。

化合物110:
109(0.063g、0.16mmol)のEtOH 2mL溶液にNH₂OH・HCl塩(2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して110(0.0613g)を得て、これをさらに精製せずに使用した。m/z [M+H]⁺ 391.2。

化合物111:
化合物110(0.0613g、0.16mmol)のTHFおよびMeOH(2:1)溶液に30% NaOMe(8当量)を加え、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH₂PO₄(飽和)と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して111(0.0493g)を得て、これをさらに精製せずに使用した。m/z [M+H]⁺ 391.2。

化合物TX63531:
111(0.0493g、0.13mmol)のDMF 1mL溶液に0℃で1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(30当量)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、2:1 DCM/EtOAcで溶離してTX63531(5.8mg、11%)を得た。

化合物TX63524:
化合物104(42.5mg、0.13mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して化合物TX63524(11.8mg、28%)を固体として得た。

化合物112:
リチウム(2当量)の液体NH₃(10mL)中-78℃溶液に17(6.4g、36mmol)のTHF(25mL)溶液を加えた。反応液を-78℃で45分間攪拌し、NH₄Cl(10g)で反応停止させ、室温に昇温させた。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、濾過した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して112(1.5g、23%)を油状物として得た。m/z 183 [M+H]⁺。

化合物113:
化合物112(1.5g、8.2mmol)、エチレングリコールおよびp-トルエンスルホン酸水和物のベンゼン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して113(1.4g、75%)を油状物として得た。m/z 227 [M+H]⁺。

化合物114:
化合物113(1.4g、6.2mmol)をCH₂Cl₂(100mL)中に取り込んだ後、MgSO₄(150mg)およびPDC(2当量)を加えた。反応液を室温で2日間攪拌した。反応混合物をシリカパッドを通じて濾過し(CH₂Cl₂で溶離し)、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して114(1.25g、90%)を白色固体として得た。m/z 225 [M+H]⁺。

化合物115:
化合物114(1.25g、5.57mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物115(1.35g、96%)を固体として得た。m/z 253 [M+H]⁺。

化合物116:
化合物115(1.35g、5.35mmol)とメチルヒドラジン(1.6当量)とのエタノール中混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)で精製して116(1.2g、85%)を固体として得た。m/z 263 [M+H]⁺。

化合物117:
化合物116(1.2g、4.6mmol)をCH₂Cl₂中に入れ、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.55当量)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を1N Na₂CO₃で洗浄し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10〜30% EtOAc)で精製して117(1.0g、64%)を固体として得た。m/z 341, 343 (1:1) [M+H]⁺。

化合物118:
化合物117(1.0g、2.9mmol)、フェニルボロン酸(1.25当量)、Ph₃P(0.3当量)、K₃PO₄(3当量)およびDMEの混合物をN₂で10分間スパージした。Pd(OAc)₂(0.15当量)を加え、N₂でのスパージングを10分間続けた。反応液を85℃に16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10〜30% EtOAc)で精製して化合物118(0.53g、53%)を油状物として得た。m/z 339 [M+H]⁺。

化合物119:
化合物118(0.53g、1.6mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO₃で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物119(0.42g、91%)を固体として得た。m/z 295 [M+H]⁺。

化合物120:
化合物119(0.42g、1.4mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物120(0.44g、96%)を固体として得た。m/z 323 [M+H]⁺。

化合物121:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と120(0.44g、1.4mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物121(445mg、定量)を固体として得た。m/z 320 [M+H]⁺。

化合物122:
化合物121(445mg、1.4mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH₂PO₄を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物122(440mg、定量)を固体として得た。m/z 320 [M+H]⁺。

化合物TX63540:
化合物122(440mg、1.4mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15〜35% EtOAc)で精製して化合物TX63540(120mg、28%)を固体として得た。

化合物123:
化合物1(30.0g、238mmol)をアセトニトリルに懸濁させ、混合物を0℃に冷却した。エチルビニルケトン(25g、297mmol)およびトリエチルアミン(53ml、380mmol)を加え、反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、KH₂PO₄(水溶液)およびブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をベンゼン(250mL)中に入れ、ピロリジン(5.0ml、60mmol)を加え、水を共沸除去しながら反応液を還流温度に48時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、飽和NaHCO₃およびブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20% EtOAc)で精製して黄色油状物を得た。油状物を冷t-BuOMe(50mL)から結晶化させて123(18.59g、41%)を白色固体として得た。

化合物124:
化合物123(12.97g、67.5mmol)のエタノール(100mL)中0℃溶液にNaBH₄(0.64g、17mmol)のエタノール(100mL)溶液を加えた。反応液を0℃で45攪拌し、酢酸(7.7mL、135mmol)で反応停止させた。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した後、濃縮した。残渣を10% NH₄OH(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して124(7.28g、56%)を明黄色固体として得た。m/z 195 [M+H]⁺。

化合物125:
リチウム(2当量)の液体NH₃(10mL)中-78℃溶液に124(6.1g、31mmol)のTHF(25mL)溶液を加えた。反応液を-78℃で45分間攪拌し、NH₄Cl(10g)で反応停止させ、室温に昇温させた。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、濾過した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して125(1.7g、28%)を油状物として得た。m/z 197 [M+H]⁺。

化合物126:
化合物125(1.7g、8.7mmol)、エチレングリコールおよびp-トルエンスルホン酸水和物のベンゼン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して126(1.3g、62%)を油状物として得た。m/z 241 [M+H]⁺。

化合物127:
化合物126(1.3g、6.2mmol)をCH₂Cl₂(100mL)中に取り込んだ後、MgSO₄(150mg)およびPDC(2当量)を加えた。反応液を室温で2日間攪拌した。反応混合物をシリカパッドを通じて濾過し(CH₂Cl₂で溶離し)、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製して127(1.18g、92%)を白色固体として得た。m/z 239 [M+H]⁺。

化合物128:
化合物127(0.67g、2.8mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物128(0.75g、定量)を固体として得た。m/z 267 [M+H]⁺。

化合物129:
化合物128(0.75g、2.8mmol)とメチルヒドラジン(1.6当量)とのエタノール中混合物を60℃に2時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)で精製して129(613mg、79%)を固体として得た。m/z 277 [M+H]⁺。

化合物130:
化合物129(0.61g、2.2mmol)をCH₂Cl₂中に入れ、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.55当量)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を1N Na₂CO₃で洗浄し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10〜30% EtOAc)で精製して130(580mg、74%)を固体として得た。m/z 355, 357 (1:1) [M+H]⁺。

化合物131:
化合物130(0.58g、1.6mmol)、フェニルボロン酸(1.25当量)、Ph₃P(0.3当量)、K₃PO₄(3当量)およびDMEの混合物をN₂で10分間スパージした。Pd(OAc)₂(0.15当量)を加え、N₂でのスパージングを10分間続けた。反応液を85℃に16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10〜30% EtOAc)で精製して化合物131(360mg、63%)を帯黄白色固体として得た。m/z 353 [M+H]⁺。

化合物132:
化合物131(0.33g、0.94mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO₃で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物132(300mg、定量)を固体として得た。m/z 309 [M+H]⁺。

化合物133:
化合物132(0.30g、0.94mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物133(300mg、95%)を固体として得た。m/z 337 [M+H]⁺。

化合物134:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と133(0.30g、0.89mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物134(300mg、定量)を固体として得た。m/z 334 [M+H]⁺。

化合物135:
化合物134(0.30g、0.89mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH₂PO₄を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物135(300mg、定量)を固体として得た。m/z 334 [M+H]⁺。

化合物TX63541:
化合物135(0.30g、0.89mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15〜35% EtOAc)で精製して化合物TX63541(97mg、33%)を固体として得た。

化合物TX63791およびTX63792:
化合物TX63541の鏡像異性体(488.9mg)をキラルHPLC(CHIRALPAK IA、5μ、30x250mm、2:50:50 EtOH/EtOAc/ヘキサン)を使用して分離して2つの十分に分解されたピークを得た。1つは3.98分においてであり、TX63791(206.2mg、99.6% ee)を与えた。

もう1つは5.04分においてであり、TX63792(220.7mg、99.8% ee)を与えた。

化合物136a〜b:
化合物48(0.360g、1.02mmol)をDCM(30mL)中に室温で取り込んだ。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(0.169g、0.59mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、24g)上で10% EtOAc/ヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけて136b(0.1057g): m/z 433.0, [M+H]⁺; および136a(0.1141g): m/z 389.0, [M+H]⁺を得た。

化合物137:
136a(105.7mg)と136b(114.1mg)との混合物をDME中に取り込んだ。PhB(OH)₂(1.5当量)、Ph₃P(0.2当量)およびK₃PO₄(3.0当量)を加え、混合物にN₂を10分間吹き込んだ。Pd(OAc)₂(0.1当量)を加え、混合物にN₂を10分間吹き込んだ。次に混合物を85℃で9時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して対応するクロスカップリング生成物を混合物(a: 81.6mg、b: 37.4mg)として得て、これをMeOH中に入れ、HCl(水溶液、3N)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO₃(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して137(108.9mg)を得た。m/z [M+H]⁺ 385.1。

化合物138:
化合物137(0.116g、0.30 mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物138(134.2mg、100%)を得た。m/z [M+H]⁺ 413.1。

化合物139:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と117(0.134g、0.33mmol)とのEtOH中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物139(124.9mg、94%)を得た。m/z [M+H]⁺ 410.2。

化合物140:
化合物139(0.1249g、0.31mmol)を1/1 MeOH/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH₂PO₄を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物140(119.5mg、94%)を得た。m/z [M+H]⁺ 410.2。

化合物TX63544:
化合物140(0.1195g、0.29mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜30% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物TX63544(60.9mg、52%)を得た。

化合物141a:
化合物68(0.23g、0.62mmol)、イソプロペニルピナコールボロネート(1.25当量)、Ph₃P(0.3当量)、K₃PO₄(3当量)およびDMEの混合物をN₂で10分間スパージした。Pd(OAc)₂(0.15当量)を加え、N₂でのスパージングを10分間続けた。反応液を85℃に16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10〜30% EtOAc)で精製して化合物141a(85mg、41%)を固体として得た。m/z 331 [M+H]⁺。

化合物142a:
化合物141a(85mg、0.26mmol)をN₂下でTHF中に入れ、10% Pd/Cを加えた。フラスコをH₂で徹底的に掃流し、室温で2日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して化合物142a(85mg、99%)を固体として得た。m/z 333 [M+H]⁺。

化合物143a:
化合物142a(85mg、0.26mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO₃で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物143a(70mg、95%)を固体として得た。m/z 289 [M+H]⁺。

化合物144a:
化合物143a(70mg、0.24 mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物144a(80mg、定量)を固体として得た。m/z 317 [M+H]⁺。

化合物145a:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と144a(80mg、0.24mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物145a(80mg、定量)を固体として得た。m/z 314 [M+H]⁺。

化合物146a:
化合物145a(80mg、0.24mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH₂PO₄を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物146a(75mg、99%)を固体として得た。m/z 314 [M+H]⁺。

化合物TX63547:
化合物146a(75mg、0.24mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15〜35% EtOAc)で精製して化合物TX63547(11mg、15%)を固体として得た。

化合物141b:
化合物68(0.371g、1.00mmol)、K₂CO₃(0.417g、3.02mmol)、1-シクロヘキセニルボロン酸ピナコールエステル(0.269g、0.23mmol)およびジオキサン(15mL)を混合し、反応液をN₂で2〜3分間スパージした。Pd(dppf)Cl₂(0.079g、0.097mmol)を加え、反応液をN₂で約5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら100℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(100mL)と飽和NaHCO₃水溶液(30mL)との間で分配し、層を分離し、有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物にした。油状物をシリカゲル(230〜400メッシュ、19g)上で20% EtOAc/ヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけて141b(151mg、40%)をガラス状物/白色固体として得た。m/z [M+H]⁺ 371.2。

化合物142b:
化合物141b(0.147g、0.40mmol)をEtOH(20mL)中に入れ、フラスコを窒素ガスで洗い流した。10% Pd/C(0.035g)を加え、フラスコを排気し、H₂で3回洗い流し、H₂バルーン下、室温で終夜プラス6時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して142b(139mg、93%)を透明泡状物/ガラス状物として得た。m/z [M+H]⁺ 373.1。

化合物143b:
37aに関する手順に従って化合物142b(0.139g、0.37mmol)を処理して143b(110.6mg、92%)をガラス状物/固体として得た。m/z [M+H]⁺ 329.1。

化合物144b:
143aに関する手順に従って化合物143b(0.1106g、0.34mmol)を処理して144a(128mg、定量)を得た。m/z [M+H]⁺ 357.1。

化合物145b:
144aに関する手順に従って化合物144b(0.128g、0.36mmol)を処理して145a(111.4mg、89%)を泡状物として得た。m/z [M+H]⁺ 354.1。

化合物146b:
145aに関する手順に従って化合物145b(0.1114g、0.32mmol)を処理して146a(111.7mg、97%)を帯黄白色泡状物として得た。m/z [M+H]⁺ 354.0。

化合物TX63591:
146aに関する手順に従って化合物146b(0.111g、0.31mmol)を処理してTX63547を得て、シリカゲル(230〜400メッシュ、12g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル(230〜400メッシュ、8g)上でDCM中5% メチルtert-ブチルエーテルを使用して2回目のクロマトグラフィーにかけてTX63591(14mg、12%)を得た。

化合物147:
窒素下で化合物68(0.151g、0.41mmol)、K₂CO₃(0.176g、1.29mmol)、ベンジルボロン酸ピナコールエステル(0.176g、0.8mmol)、Pd(dppf)Cl₂(0.038g、0.0046mmol)およびジオキサン(8mL)を90℃で1.5時間、次に100℃で終夜反応させた。Pd(dppf)Cl₂(0.041g、0.005mmol)をさらに加え、反応混合物を120℃で終夜加熱し、5:1 ヘキサン/EtOAc、次に3:1 ヘキサン/EtOAcで溶離するシリカゲル(230〜400メッシュ、9.9g)上でのクロマトグラフィーで精製して147を脱ハロゲン化出発ブロモピラゾールとの混合物として、油状物(0.0736g)として得た。m/z [M+H]⁺ 381.1。

化合物148:
化合物147(73.6mg、0.19mmol)をMeOH中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物148(58.8mg)を固体として得た。m/z 337.1 [M+H]⁺。

化合物149:
化合物148(58.8mg、0.18mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物149(74mg)を固体として得た。これを次の工程に直接使用した。

化合物150:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と149(74mg、0.2mmol)とのEtOH中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物150(71mg)を固体として得た。m/z 362.1 [M+H]⁺。

化合物151:
化合物150(71mg、0.2mmol)を1/1 MeOH/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH₂PO₄を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、11g)上で50% ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけて151(23mg)を固体として得た。m/z [M+H]⁺ 362.1。

化合物TX63550:
化合物151(23mg、0.063mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。Br₂を加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。50%ヘキサン/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、7g)で粗残渣を精製してTX63550(8.3mg)を得た。

化合物152:
化合物130(355mg、1.28mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO₃で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物152(305mg、定量)を固体として得た。m/z 233 [M+H]⁺。

化合物153:
化合物152(305mg、1.28mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物153(330mg、99%)を固体として得た。m/z 261 [M+H]⁺。

化合物154:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と153(330mg、1.27mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物154(320mg、98%)を固体として得た。m/z 258 [M+H]⁺。

化合物155:
化合物154(320mg、1.24mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH₂PO₄を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物155(320mg、定量)を固体として得た。m/z 258 [M+H]⁺。

化合物TX63551:
化合物155(320mg、1.24mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15〜35% EtOAc)で精製して化合物TX63551(120mg、38%)を固体として得た。

化合物156:
化合物1(2.50g、19.8mmol)およびアクリルアミド(2.15g、30.2mmol)のEt₃N(50mL)溶液を85℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、褐色固体を濾過により単離した。粗固体をEtOAcでトリチュレートして156(3.77g、96%)を明褐色固体として得た。m/z 198 [M+H]⁺。

化合物157:
化合物156(3.75g、19.0mmol)をHOAc(37.5mL)中に入れ、3等分し、マイクロ波バイアル中に封止した。各バイアルをマイクロ波中で160℃に1時間加熱した。反応混合物を一緒にし、EtOH(20mL)で希釈し、還流温度に20分間加熱した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液をEtOAcで洗浄して157(2.48g、73%)を明褐色固体として得た。m/z 180 [M+H]⁺。

化合物158:
157(1.5g、8.4mmol)のDMF/THF(2.3/1、30mL)中0℃溶液にNaH(1.0当量)を加え、混合物を45分間攪拌した。MeI(1.5当量)を加え、反応液を室温に昇温させた。1.5時間後、室温で反応液を飽和NH₄Clで反応停止させ、CH₂Cl₂で抽出した後、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜100% EtOAc)で精製して158(1.1g、68%)を明黄色固体として得た。m/z 194 [M+H]⁺。

化合物159:
化合物158(600mg、3.1mmol)をN₂下でAcOH/水(19/1、12mL)中に入れ、PtO₂(120mg)を加えた。フラスコをH₂で徹底的に掃流し、室温で16時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、EtOAcで溶離し、濃縮した。粗残渣をCH₂Cl₂中に入れ、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物159(864mg、定量)を粘稠油状物として得た。m/z 198 [M+H]⁺。

化合物160:
化合物159(864mg、3.1mmol)、NMO(770mg、6.6mmol)および4Åモレキュラーシーブ(2g)のCH₂Cl₂(40mL)中室温混合物にTPAP(107mg、0.30mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をシリカパッドを通じて濾過し、アセトン/CH₂Cl₂(1/1、100mL)で溶離し、濃縮した。残渣をCH₂Cl₂中に入れ、1N HCl(水溶液)および水で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜50%アセトン)で精製して160(480mg、79%)を白色固体として得た。m/z 196 [M+H]⁺。

化合物161:
化合物160(120mg、0.61mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却し、25%ナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%溶液)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を12N HCl(0.55mL)で反応停止させ、CH₂Cl₂で抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して粗化合物161を得た。m/z 224 [M+H]⁺。

化合物162:
粗化合物161とメチルヒドラジン(52 L、0.98mmol)とのエタノール(6.1mL)中混合物を60℃に3時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中0〜10% MeOH)で精製して162(134mg、93%)を油状物として得た。m/z 234 [M+H]⁺。

化合物163:
化合物162(134mg、0.57mmol)のCH₂Cl₂(3mL)中室温溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(107mg、0.37mmol)のCH₂Cl₂(3mL)溶液を加えた。反応液を室温で5時間攪拌した。反応混合物を最初は直接添加(シリカゲル、ヘキサン中0〜70%アセトン)で次に(シリカゲル、CH₂Cl₂中0〜5% MeOH)の連続的カラムクロマトグラフィーで直接精製して163(87mg、49%)を油状物として得た。m/z 312, 314 (1:1), [M+H]⁺。

化合物164:
化合物163(87mg、0.28mmol)、3-フェニルボロン酸(1.5当量)、Ph₃P(0.2当量)、K₃PO₄(3.0当量)およびDMEの混合物をN₂で10分間スパージした。Pd(OAc)₂(0.1当量)を加え、N₂でのスパージングを10分間続けた。反応バイアルを封止し、マイクロ波中で110℃に2.5時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜65%アセトン)で精製して化合物164(82mg、95%)を白色固体として得た。m/z 310 [M+H]⁺。

化合物165:
164(40mg、0.13mmol)のTHF(1.3mL)中-78℃溶液にLDA(2.0当量)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃で30分間攪拌した後、PhSeCl(3当量)のTHF(0.4mL)溶液を加えた。反応液を-78℃でさらに1時間攪拌した後、飽和NH₄Cl(水溶液)で反応停止させ、室温に昇温させた。反応混合物をEtOAcで抽出した後、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜100% EtOAc)で精製して化合物165(27mg、45%)を黄色固体として得た。m/z 466 [M+H]⁺。

化合物166:
化合物165(27mg、0.058mmol)をEtOAc/THF(3/1、1.2mL)中に入れ、H₂O₂(30%、5当量)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na₂SO₃(水溶液)および水で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜100% EtOAc)で精製して化合物166(16mg、90%)を白色固体として得た。m/z 308 [M+H]⁺。

化合物167:
化合物166(14.2mg、0.046mmol)のピリジン/CCl₄(1/2、0.69mL)中室温溶液にヨウ素(2当量)を加えた。反応混合物を室温で5時間、次に50℃で16時間、最後に65℃で20時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。混合物を飽和Na₂SO₃(水溶液)、水およびブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜100% EtOAc)で精製して化合物167(12mg、60%)を黄色固体として得た。m/z 434 [M+H]⁺。

化合物TX63568:
化合物167(11mg、0.036mmol)、Zn(CN)₂(3当量)およびPd(PPh₃)₄(0.2当量)を脱気DMF(0.5mL)中に取り込んだ。バイアルをN₂で掃流し、封止し、反応液を80℃で20分間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0〜50% EtOAc)で精製して化合物TX63568(7.5mg、89%)を明黄色固体として得た。

化合物169:
化合物25(0.294g、1.17mmol)をDCM(50mL)中に取り込んだ。MgBr-Et₂O(0.777g、3.0mmol)およびiPr₂EtN(0.4mL、2.3mmol)を順次加え、反応混合物を室温で約15分間攪拌したところ、徐々に橙色になった。DCM(2mL)中塩化ベンゾイル(0.342g、2.43mmol)を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NaHCO₃水溶液を加えて反応液を反応停止させ、層を分離し、有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、油状物に濃縮して粗生成物168を得た。残渣をEtOH(25mL)中に入れ、EtOH中ヒドラジン一水和物(0.63g、12.6mmol)で処理し、混合物を63℃で約1時間加熱した後、濃縮して黄色油状物にした。油状物をシリカゲル(230〜400メッシュ、15g)上で50% EtOAc/ヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけて169(158mg、38%)をほぼ透明な油状物として得た。m/z [M+H]⁺ 353.1。

化合物170:
化合物169(0.158g、0.45mmol)をMeOH中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO₃(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物170(174mg、定量)を油状物として得た。m/z [M+H]⁺ 309.0。

化合物171:
化合物170(0.169g、0.55mmol)をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、KH₂PO₄(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物171(154.8mg、84%)を得た。m/z [M+H]⁺ 337.0。

化合物172:
化合物171(0.1548g、0.46mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。EtOH/水の9:1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物172(128mg、83%)を明黄色固体として得た。m/z [M+H]⁺ 334.0。

化合物173:
化合物172(0.128g、0.38mmol)を3:1 MeOH/THF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物173(129mg、定量)を黄色ガラス状物/固体として得た。m/z [M+H]⁺ 334.0。

化合物TX63579:
化合物173(0.129g、0.39mmol)とDDQ(1.3当量)との混合物をベンゼン中に取り込んだ。混合物を還流温度で4.5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、11g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63579(35.47mg、27%)を得た。

化合物174:
アセトアミド塩酸塩(0.68g、7.2mmol)およびピペリジン(0.60g、7.0mmol)のi-PrOH(10mL)溶液を室温で15分間攪拌した後、化合物26(0.20g、0.71mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で3日間加熱した後、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜25 % EtOAc)で精製して174(0.12g、56%)を固体として得た。m/z 303 [M+H]⁺。

化合物175a:
O-メチルイソ尿素ヘミ硫酸塩(0.946g、7.7mmol)およびピペリジン(0.58g、6.8mmol)をiPrOH(15mL)中に入れ、混合物を室温で約15分間攪拌した。化合物174(0.212g、0.76mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した後、還流温度に4日間加熱した。iPrOHをn-BuOHで置き換え、O-メチルイソ尿素ヘミ硫酸塩(0.432g、3.5mmol)をさらに加えた。反応混合物を還流温度に終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(80mL)で抽出し、飽和NaHCO₃水溶液(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20% EtOAc/ヘキサン)で精製して3つの成分の混合物(364mg)を得た。m/z 319.2 [M+H]⁺。

（表８）化合物175b〜175o(スキーム31)

一般的方法F:
化合物174(量は表8を参照)、置換アミジン(量は表8を参照)およびピペリジン(量は表8を参照)をi-PrOH(10mL)中に入れ、混合物を封管中にて85℃で48時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をCHCl₃で抽出し、NH₄Cl(水溶液、10%)、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサンまたはMeOH/CHCl₃)で精製して対応する誘導体を得た。

化合物176a:
化合物175a(0.364g)をMeOH中に入れ、HCl(水溶液、1N)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO₃(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して混合物(0.336g)を得た。m/z 275 [M+H]⁺。

（表９）化合物176b〜176o(スキーム31)

一般的方法G:
化合物175b〜o(量は表9を参照)を溶媒(量は表9を参照)中に入れ、HCl(水溶液)(量は表9を参照)を加えた。混合物をN₂下にて室温で16時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をNH₄OH(水溶液、10%)でpH約9〜10に塩基性にし、CHCl₃で抽出し、飽和NaCl(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。

化合物177a:
化合物176a(0.336g、1.2mmol)をギ酸エチル(20mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.56mL、28.4mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、KH₂PO₄(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物177a(0.152g、3工程で66%)を得た。m/z 303 [M+H]⁺。

（表１０）化合物177b〜o(スキーム31)

一般的方法H:
化合物176b〜o(量は表10を参照)およびギ酸エチル(量は表10を参照)をベンゼン(量は表10を参照)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(量は表10を参照)を加えた。混合物をN₂下にて室温で16時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和KH₂PO₄(水溶液)、飽和NaCl(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。

化合物178a:
化合物177a(0.152g、0.5mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(5.5mL、0.55mmol)を加えた。エタノール/水の9/1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物178a(18mg、12%)を得た。m/z 300 [M+H]⁺。

（表１１）化合物178b〜178o(スキーム31)

一般的方法I:
化合物177b〜o(量は表11を参照)をEtOH(量は表11を参照)中に入れ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(量は表11を参照)を加えた。混合物をN₂下にて50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、飽和NaHCO₃(水溶液)、飽和NaCl(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。

化合物179a:
化合物178a(18mg、0.06mmol)を3:1 MeOH/THF混合物(1.6mL)に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(0.066mL、1.18mmol)を加えた。反応混合物を55℃で5.5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物179a(13.3mg、74%)を得た。

（表１２）化合物179b〜179o(スキーム31)

一般的方法J:
化合物178b〜o(量は表12を参照)をMeOH(量は表12を参照)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(量は表12を参照)を加えた。混合物をN₂下にて50℃で2時間、次に室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、飽和NaHCO₃(水溶液)、飽和NaCl(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。

化合物TX63528:
化合物179a(13.3mg、0.044mmol)を乾燥DMF(0.26mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。ジブロモジメチルヒダントイン(8.0mg、0.028mmol)を加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで反応液を0℃で攪拌した。次にピリジン(0.034mL、0.416mmol)を加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物TX63528(6.5mg、50%)を得た。m/z 298 [M+H]⁺。

（表１３）スキーム31の化合物

一般的方法K:
化合物179b〜o(量は表13を参照)を乾燥DMF(10mL)に溶解させ、溶液をN₂下で0℃に冷却した。ジブロモジメチルヒダントイン(DBDMH)(量は表13を参照)を加え、反応液を0℃で2時間攪拌した。ピリジン(量は表13を参照)を加え、反応液を室温に昇温させた。反応混合物を50℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO₃(水溶液)、飽和KH₂PO₄(水溶液)、飽和NaCl(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して対応する誘導体を得た。

化合物180:
炭酸ジメチル(6当量)およびNaH(過剰)のTHF(10mL)中還流混合物に25(1.4g、5.5mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。反応液を還流温度で3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、KH₂PO₄(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物180(1.5g、87%)を固体として得た。m/z 311 [M+H]⁺。

化合物181:
アセトアミド塩酸塩(5.3g、55mmol)およびピペリジン(2.4g、28mmol)のi-PrOH(20mL)溶液を室温で15分間攪拌した後、化合物184(1.5g、4.8mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で2日間加熱した後、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中15〜65% EtOAc)で精製して181(0.95g、62%)を固体として得た。m/z 319 [M+H]⁺。

化合物182:
化合物185(468mg、1.47mmol)をCHCl₃(15mL)中に入れ、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(1.5当量)およびTf₂O(1.1当量)を加え、反応液を0℃で2時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜15% EtOAc)で精製して182(548mg、83%)を固体として得た。m/z 451 [M+H]⁺。

化合物183:
化合物182(548mg、1.22mmol)、フェニルボロン酸(1.2当量)、Ph₃P(0.36当量)、K₃PO₄(3当量)およびDMEの混合物をN₂で10分間スパージした。Pd(OAc)₂(0.18当量)を加え、N₂でのスパージングを10分間続けた。反応液を85℃に16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜35% EtOAc)で精製して化合物183(380mg、83%)を帯黄白色固体として得た。m/z 379 [M+H]⁺。

化合物184:
化合物183(0.38g、1.0mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和NaHCO₃で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物184(0.36g、定量)を固体として得た。m/z 335 [M+H]⁺。

化合物185:
化合物184(0.36g、1.0mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物184(0.37g、定量)を固体として得た。m/z 363 [M+H]⁺。

化合物186:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と185(0.37g、1.0mmol)とのエタノール中混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物186(0.37g、定量)を固体として得た。m/z 360 [M+H]⁺。

化合物187:
化合物186(0.37g、1.0mmol)を2/1 THF/メタノール混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和KH₂PO₄を加えて反応停止させた。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物187(0.37g、定量)を固体として得た。m/z 360 [M+H]⁺。

化合物TX63529:
化合物187(0.37g、1.0mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約2時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜25% EtOAc)で精製して化合物TX63529(0.24g、67%)を白色固体として得た。

化合物188:
化合物26(148mg、0.53mmol)と尿素(2当量)とのジオキサン中混合物を還流温度で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をMeOH中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。反応混合物を還流温度で3日間攪拌した後、室温に冷却し、酢酸(0.2mL)および水(2mL)で希釈し、濃縮した。残渣を1N HCl(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して188を褐色油状物として得た。m/z 305 [M+H]⁺。

化合物189:
化合物188をMeOH中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、EtOAc(50mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物189(98mg、71%)を固体として得た。m/z 261 [M+H]⁺。

化合物190:
化合物189(98mg、0.38mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、ギ酸エチル(5mL)をさらに加え、反応液を50℃に2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出し、KH₂PO₄(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25〜100% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物190(52.7mg、49%)を固体として得た。m/z 289 [M+H]⁺。

化合物191:
化合物190(52.7mg、0.18mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。エタノール/水の9:1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物191を固体として得た。m/z 286 [M+H]⁺。

化合物192:
化合物191を3:1 MeOH/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。HOAcを加えて反応液を反応停止させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、10% MeOH/CH₂Cl₂)で精製して化合物192(7.8mg、15%)を固体として得た。m/z 286 [M+H]⁺。

化合物TX63553:
化合物192(7.8mg、0.027mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。ピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、8% MeOH/CH₂Cl₂)、次に分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc)で精製して化合物TX63553(2.4mg、31%)を固体として得た。

化合物193:
化合物129(898mg、3.37mmol)、アセトアミド塩酸塩(3.2g、34mmol)およびピペリジン(2.0ml、20mmol)のi-PrOH(15mL)溶液を還流温度で2日間加熱した後、濃縮した。残渣をCHCl₃中に入れ、10% NH₄OH(水溶液)およびブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して193(464mg、48%)を固体として得た。m/z 289 [M+H]⁺。

化合物194:
化合物193(464mg、1.61mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、10% NH₄OH(水溶液)で希釈し、CHCl₃で抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物193(371mg、94%)を固体として得た。m/z 245 [M+H]⁺。

化合物195:
化合物194(371mg、1.52mmol)をベンゼン(20mL)中に取り込んだ後、ギ酸エチル(1.25mL)および30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、濃縮した。混合物をKH₂PO₄(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物194(371mg、90%)を固体として得た。m/z 273 [M+H]⁺。

化合物196:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と195(371mg、1.36mmol)とのエタノール中混合物を50℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物196(361mg、98%)を固体として得た。m/z 270 [M+H]⁺。

化合物197:
化合物196(361mg、1.34mmol)をメタノールに溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した後、飽和KH₂PO₄およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物197(287mg、80%)を固体として得た。m/z 270 [M+H]⁺。

化合物TX63554:
化合物197(287mg、0.80mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約1時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した後、飽和KH₂PO₄およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物TX63554(145mg、51%)を固体として得た。

化合物198:
化合物129(330mg、1.24mmol)、アセトアミド塩酸塩(1.94g、12.4mmol)およびピペリジン(0.74ml、7.5mmol)のi-PrOH(10mL)溶液を85℃で4日間加熱した後、濃縮した。残渣をCHCl₃中に入れ、10% NH₄OH(水溶液)およびブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20% EtOAc)で精製して198(260mg、60%)を固体として得た。m/z 351 [M+H]⁺。

化合物199:
化合物198(260mg、0.74mmol)をメタノール中に入れ、3N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、10% NH₄OH(水溶液)で希釈し、CHCl₃で抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物199(217mg、95%)を白色固体として得た。m/z 307 [M+H]⁺。

化合物200:
化合物199(217mg、0.71mmol)をベンゼン(20mL)中に取り込んだ後、ギ酸エチル(1.25mL)および30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、濃縮した。混合物をKH₂PO₄(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物200(216mg、91%)を固体として得た。m/z 335 [M+H]⁺。

化合物201:
ヒドロキシルアミン塩酸塩と200(216mg、0.65mmol)とのエタノール中混合物を50℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃(水溶液)およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物200(190mg、89%)を固体として得た。m/z 332 [M+H]⁺。

化合物202:
化合物201(190mg、0.57mmol)をメタノールに溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した後、飽和KH₂PO₄およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物201(228mg、定量)を固体として得た。m/z 332 [M+H]⁺。

化合物TX63569:
化合物202(228mg、0.57mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約1時間)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcで希釈した後、飽和KH₂PO₄およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)で精製して化合物TX63569(68mg、36%)を固体として得た。

化合物203:
化合物25(0.297g、1.18mmol)をDCM(50mL)中に入れ、MgBr-Et₂O(0.776g、3.0mmol)、続いてi-Pr₂NEt(0.42mL、2.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で約40分間攪拌し、その間に反応液は徐々に橙色になった。DCM(3mL)中塩化ベンゾイル(0.347g、2.44mmol)を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和NaHCO₃水溶液(10mL)で反応停止させ、層を分離し、有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して帯赤色油状物にした。生成物は質量スペクトル分析により存在していた。MS: m/z [M+H]⁺ 357.0。この粗材料を次の工程に直接使用した。残渣をEtOH(16mL)中に入れ、窒素ガスを溶液に5分間吹き込んだ。フェニルヒドラジン(0.5mL、5.08mmol)をシリンジにより加え、密封バイアルを攪拌しながら80℃に終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAc(80mL)中に入れ、飽和KH₂PO₄水溶液(15mL)および飽和NaHCO₃水溶液(15mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色油状物にした。生成物は質量分析により存在していた。MS: m/z [M+H]⁺ 429.1。この材料を次の工程に直接使用した。粗ケタール混合物をMeOH(20mL)中に入れ、1N HCl(4mL)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、濃縮し、残渣をEtOAcと飽和NaHCO₃水溶液(20mL)との間で分配した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色油状物/固体にした。油状物/固体をシリカゲル(230〜400メッシュ、26g)上で20%ヘキサン/EtOAcを使用して3回連続してクロマトグラフィーにかけて高極性異性体(203、94.4mg)を少量の低極性不純物と共に得た。MS: m/z [M+H]⁺ 385.1。

化合物204:
化合物203(91mg、0.237mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物204(90mg)を得た。m/z [M+H]⁺ 413.1。

化合物205:
化合物203(90mg、0.22mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。EtOH/H₂Oの9:1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、10g)上で20% ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけて化合物205(22.8mg)を微黄色ガラス状物として得た。m/z [M+H]⁺ 410.1。

化合物206:
化合物205(22.8mg、0.054mmol)を3:1 MeOH/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。反応混合物を55℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物206(22mg)を帯黄白色泡状物として得た。この材料を次の工程に直接使用した。

化合物TX63605:
化合物206(22mg、0.038 mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲル上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用して2回クロマトグラフィーにかけた後、3:1 ヘキサン/EtOAcを使用する分取薄層クロマトグラフィーで精製してTX63605(4.5mg)をガラス状物として得た。

化合物208:
化合物207(4.0g、19mmol)をt-BuOH中に入れ、KOt-Buのt-BuOH溶液を加えた。混合物を室温で20分間攪拌し、ヨードメタンを加えた。反応混合物を室温で45分間攪拌し、飽和NH₄Cl(水溶液)で反応停止させ、濃縮した。混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% EtOAc)で精製して化合物208(2.5g、55%)を淡黄色液体として得た。m/z 177 (M-CH₃OCH₂OH)。

化合物209:
化合物208(2.5g、10mmol)をN₂下でEtOAc中に入れ、10% Pd/Cを加えた。フラスコをH₂で徹底的に掃流し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して化合物209(2.5g、99%)を固体として得た。

化合物210:
化合物209(2.5g、10mmol)、エチレングリコールおよびp-トルエンスルホン酸水和物のトルエン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO₃(水溶液)およびブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をCH₂Cl₂中に入れ、PDC(1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で22時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し(CH₂Cl₂で溶離し)、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% EtOAc)で精製して化合物210(1.8g、73%)を無色油状物として得た。

化合物211:
化合物210(0.81g、3.4mmol)をギ酸エチル(8.2mL)中に入れ、0℃に冷却し、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液、9.6mL)を加えた。混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。反応混合物をt-BuOMeで希釈し、0℃に冷却し、濃HCl(4.25mL)で反応停止させた。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物211(0.92g、定量)を粘稠油状物として得た。m/z 267 [M+H]⁺。

化合物212:
211(0.90g、3.4mmol)とメチルヒドラジン(0.20g、4.4mmol)とのエタノール(20mL)中混合物を65℃に4時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中50〜75% EtOAc)で精製して212(0.25g、27%)を粘稠油状物として得た。m/z 277 [M+H]⁺。

化合物213:
化合物212(0.25g、0.91mmol)をTHF中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物213(0.19g、90%)を固体として得た。m/z 233 [M+H]⁺。

化合物214:
LDA(2.5当量)のTHF中-78℃溶液に化合物213(0.27g、1.2mmol)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃で30分間攪拌した後、TsCN(1.3当量)のTHF溶液を加えた。反応液を-78℃でさらに30分間攪拌した後、飽和NH₄Cl(水溶液)で反応停止させ、室温に昇温させた。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中50% EtOAc)で精製して化合物214(0.24g、80%)を固体として得た。m/z 258 [M+H]⁺。

化合物TX63436:
化合物214(90mg、0.35mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、反応液を0℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を60℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、1N HCl(水溶液)、飽和NaHCO₃(水溶液)およびブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をEtOAcから再結晶させてTX63436(41mg、46%)を結晶性固体として得た。

化合物216:
化合物215(2.8g、9.5mmol)をN₂下でTHF(75mL)中に入れ、10% Pd/C(0.25g)を加えた。反応液を0℃に冷却し、フラスコをH₂で徹底的に掃流した。反応液を0℃で8時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。フラスコを再度0℃に冷却し、10% Pd/C(0.20g)をさらに加えた。フラスコをH₂で徹底的に掃流し、反応液を0℃で8時間攪拌した後、室温で3日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(50mL)中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液、0.5mL)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、濃縮した。混合物を飽和NH₄Cl(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中3〜5% EtOAc)で精製して化合物216(1.18g、42%)を油状物として得た。m/z 297 [M+H]⁺。

化合物217:
化合物216(0.95g、3.2mmol)、エチレングリコールおよびp-トルエンスルホン酸水和物のトルエン中混合物を、水を共沸除去しながら還流温度に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO₃(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物217(1.09g、定量)を油状物として得た。m/z 342 [M+H]⁺。

化合物218:
化合物217(1.33g、3.91mmol)をTHF中に入れ、TBAF水和物(1.1当量)を加えた。反応液を室温で3日間攪拌し、TBAF水和物(0.55当量)を8時間後および24時間後にさらに加えた。反応混合物を飽和NaHCO₃(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中40% EtOAc)で精製して化合物218(0.83g、94%)を固体として得た。m/z 227 [M+H]⁺。

化合物219:
化合物218(0.83g、3.67mmol)をCH₂Cl₂中に入れ、PDC(1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し(CH₂Cl₂で溶離し)、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% EtOAc)で精製して化合物219(0.82g、定量)を固体として得た。m/z 225 [M+H]⁺。

化合物220:
化合物219(0.80g、3.6mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却し、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を飽和NH₄Cl(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物220(0.90g、定量)を固体として得た。m/z 253 [M+H]⁺。

化合物221:
220(0.70g、2.8mmol)とメチルヒドラジン(0.32g、6.9mmol)とのエタノール(13mL)中混合物を65℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中80〜100% EtOAc)で精製して帯黄白色固体を得た。残渣をTHF中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物221(0.50g、83%)を固体として得た。m/z 219 [M+H]⁺。

化合物222:
化合物221(225mg、1.03mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却し、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を飽和KH₂PO₄(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物222(0.28g、定量)を固体として得た。m/z 247 [M+H]⁺。

化合物223:
化合物222(0.28g、1.03mmol)をエタノール/水の9/1混合物中に入れ、ヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。反応混合物を60℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物223(0.26g、定量)を固体として得た。m/z 244 [M+H]⁺。

化合物224:
化合物223(0.25g、1.03mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄を加えて反応混合物を反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物224(0.15g、60%)を固体として得た。m/z 244 [M+H]⁺。

化合物TX63533:
化合物224(150mg、0.62mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、反応液を0℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にピリジンを加えた後、反応混合物を60℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl(水溶液)、飽和NaHCO₃(水溶液)およびブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。一緒にした水性画分をCHCl₃で抽出し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。一緒にした粗生成物を最初に(シリカゲル、CH₂Cl₂中50% EtOAc)、次に(シリカゲル、CH₂Cl₂中2% MeOH)の連続的カラムクロマトグラフィーで精製してTX63533(30mg、20%)を固体として得た。

化合物225:
化合物216(0.61g、2.1mmol)をMeCN中に取り込んだ後、ヘキサメチルジシラザン(10当量)およびNaI(5当量)を加え、混合物を室温で5分間攪拌した。クロロトリメチルシラン(5当量)を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和NH₄Cl(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、ショートシリカパッドを通じて濾過し(EtOAcで濾過し)、濃縮した。残渣をMeCN中に入れ、Pd(OAc)₂(2当量)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をショートシリカパッドを通じて濾過し(EtOAcで溶離し)、飽和NaHCO₃(水溶液)およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中10% EtOAc)で精製して化合物225(0.48g、79%)を白色固体として得た。m/z 295 [M+H]⁺。

化合物226:
KHMDS(2当量)のTHF中0℃溶液に化合物225(0.47g、1.6mmol)のTHF溶液を加えた。溶液を0℃で30分間攪拌した後、ヨウ化メチル(4当量)を加えた。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、飽和NH₄Cl(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中5〜10% EtOAc)で精製して化合物226(0.40g、81%)を白色固体として得た。m/z 309 [M+H]⁺。

化合物227:
化合物226(0.39g、1.3mmol)をN₂下でTHF中に入れ、10% Pd/Cを加えた。フラスコをH₂で徹底的に掃流し、室温で3時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して化合物227(0.39g、99%)を固体として得た。m/z 311 [M+H]⁺。

化合物228:
化合物227(0.39g、1.3mmol)をCH₂Cl₂(2ml)中に取り込んだ後、メチルエチルジオキソラン(3ml)、エチレングリコール(1滴)およびp-トルエンスルホン酸(触媒)を加えた。溶液を室温で2日間攪拌し、飽和NaHCO₃(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物228(0.44g、99%)を油状物として得た。m/z 355 [M+H]⁺。

化合物229:
化合物228(0.44g、1.3mmol)をTHF中に入れ、TBAFのTHF(1.0M、2ml)溶液を加えた。反応液を室温で4日間攪拌し、TBAF水和物(0.65当量)を24時間後および48時間後に加えた。反応混合物を飽和NaHCO₃(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中40% EtOAc)で精製して化合物229(0.27g、89%)を固体として得た。m/z 241 [M+H]⁺。

化合物230:
化合物229(0.27g、1.1mmol)をCH₂Cl₂中に入れ、PDC(1.5当量)を加えた。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し(CH₂Cl₂で溶離し)、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中20% EtOAc)で精製して化合物230(0.24g、90%)を固体として得た。m/z 239 [M+H]⁺。

化合物231:
化合物230(0.23g、0.97mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却し、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を飽和NH₄Cl(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物231(0.29g、定量)を固体として得た。m/z 267 [M+H]⁺。

化合物232:
231(0.29g、0.97mmol)とメチルヒドラジン(90mg、2.0mmol)とのエタノール(0.5mL)中混合物を65℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中75% EtOAc)で精製して白色固体を得た。残渣をTHF中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO₃(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物232(0.17g、76%)を固体として得た。m/z 233 [M+H]⁺。

化合物233:
化合物232(0.17g、0.73mmol)をギ酸エチル中に入れ、0℃に冷却し、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温に昇温させ、2時間攪拌した。反応混合物を飽和KH₂PO₄(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物233(0.19g、96%)を固体として得た。m/z 261 [M+H]⁺。

化合物234:
化合物233(0.19g、0.73mmol)をエタノール/水の8/1混合物中に入れ、ヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。反応混合物を60℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物234(0.17g、91%)を淡黄色固体として得た。m/z 258 [M+H]⁺。

化合物235:
化合物234(0.17g、0.66mmol)を1/1 メタノール/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を50℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄を加えて反応液を反応停止させ、EtOAcで抽出した後、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中50% EtOAc)で精製して化合物235(0.12g、71%)を白色固体として得た。m/z 258 [M+H]⁺。

化合物TX63559:
化合物235(0.12g、0.47mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、反応液を0℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、1時間攪拌した。次にピリジンを加えた後、反応混合物を60℃で5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH₂Cl₂中50% EtOAc)で精製してTX63559(85mg、71%)を固体として得た。

化合物236:
68(260mg、0.70mmol)のジオキサン(4mL)溶液にEt₃N(0.5mL)およびCuI(6.7mg、0.035mmol)を加えた。窒素を混合物に15分間吹き込んだ。TMS-アセチレン(207mg、2.11mmol)および(Ph₃P)₂PdCl₂(14.8mg、0.021mmol)を加え、混合物を密封容器中にて80℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/DCM)により9mg(3%)の236を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 387.1 [M+H]⁺。

化合物237:
化合物236(30mg、0.077mmol)をTHF(3mL)中に入れ、1M HCl(0.5mL)を加えた。溶液を3日間攪拌した後、飽和NaHCO₃(20mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濃縮して26mg(98%)の237を油状物として得た。MS (APCI): m/z 343 [M+H]⁺。

化合物238:
237(26mg、0.076mmol)のギ酸エチル(3mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.2g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄水溶液(10mL)を加えて混合物を反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して26mg(＞100%)の238を油状物として得た。MS (APCI): m/z 299 [M+H]⁺。

化合物239:
化合物238(0.076mmol)をEtOH(3mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.8mg、0.084mmol)を加え、反応液を60℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して27mg(＞100%)の239を黄褐色固体として得た。MS (APCI): m/z 296 [M+H]⁺。

化合物240:
化合物239(0.076mmol)をTHF(3mL)およびMeOH(1mL)中に入れ、NaOMe(0.1g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却した。飽和KH₂PO₄水溶液(10mL)を加え、混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:4 EtOAc/DCM)により11mg(50%)の240を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 296 [M+H]⁺。

化合物TX63651:
化合物240(11mg、0.0.037mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(6.4mg、0.022mmol)を加え、溶液を0℃で3時間攪拌した。ピリジン(0.05mL)を加え、溶液を60℃で終夜加熱した。冷却後、溶液を減圧濃縮して褐色油状物にした。フラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)によりTX63651 6mg(55%)を白色固体として得た。

化合物241:
化合物68(305mg、0.826mmol)をDMAc(5mL)に溶解させた。この溶液にZn(CN)₂(65mg、0.56mmol)、dppf(95mg、0.17mmol)およびNa₂CO₃(90mg、0.83mmol)を加えた。窒素を混合物に10分間吹き込んだ。Pd(OAc)₂(20mg、0.09mmol)を加え、窒素を10分間吹き込んだ。懸濁液を120℃に16時間加熱した。反応混合物を水25mLで反応停止させ、エーテル(2x50mL)で抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、5〜20% EtOAc/ヘキサンで溶離して241を帯黄白色固体(0.21g、収率80%)として得た。MS (APCI): [M+H]⁺ 316。

化合物242:
241(145mg、0.46mmol)のMeOH(5mL)溶液を3N HCl_(水溶液)(1.5mL)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(2x25mL)および飽和NaHCO_3(水溶液)(15mL)で抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮して241を泡状物(120mg、96%)として得た。MS (APCI): [M+H]⁺ 272。

化合物243:
242(120mg、0.44mmol)のHCOOEt 5mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(0.5g、6当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH₂PO₄水溶液で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して243(130mg、収率100%)を得た。MS (APCI): [M+H]⁺ 300。

化合物244:
243(130mg、0.44mmol)のEtOH 5mL溶液にNH₂OH・HCl塩(62mg、2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して244(130mg、100%)を得た。MS (APCI): [M+H]⁺ 297。

化合物245および246:
244(130mg、0.44mmol)のTHF 2mLおよびMeOH 1mL溶液に30% NaOMe(0.66g、8当量)を加え、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH₂PO₄(飽和、15mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して245および246の混合物(130mg、収率100%)を得た。MS (APCI): 297 [M+H]⁺および315。

TX63613およびTX63619:
245および246(130mg、0.44mmol)のDMF 2mL中混合物に0℃でDBDMH(72mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g、30当量)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、10〜100% EtOAc/ヘキサンで溶離して第1の低極性ジカルボニトリルTX63613を帯黄白色固体(50mg、収率39%)として収集した。

続いて第2の高極性カルボキサミドTX63619を帯黄白色固体(10mg、収率8%)として得た。

化合物247:
HClで飽和したMeOH 10mLに化合物241(110mg、0.34mmol)を加え、混合物を密封ビン中にて60℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、K₂CO₃(濃、25mL)で反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。抽出物をMgSO₄で乾燥させ、濃縮して247を白色固体(105mg、収率100%)として得た。MS (APCI): m/z [M+H]⁺ 305。

化合物248:
247(105mg、0.36mmol)のHCOOEt 5mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(0.2g、3当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH₂PO₄水溶液で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して247(110mg、収率88%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]⁺ 347。

化合物249:
248(110mg、0.32mmol)のEtOH 5mL溶液にNH₂OH・HCl塩(50mg、2当量)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して249(110mg、100%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]⁺ 344。

化合物250および251:
248(110mg、0.32mmol)のTHF 2mLおよびMeOH 1mL溶液にNaOEt(EtOH 1mL中Na金属40mg、5当量)を加え、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH₂PO₄(飽和、15mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して250および251の混合物(110mg、収率100%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]⁺ 316および344。

化合物TX63630およびTX63631:
250および251(110mg、0.32mmol)のDMF 2mL中混合物に0℃でDBDMH(51mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g、40当量)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、10〜100% EtOAc/ヘキサンで溶離して低極性エチルエステルTX63630を帯黄白色固体(40mg、収率37%)として得た。

高極性酸TX63631を帯黄白色固体(13mg、収率13%)として単離した。

化合物252:
241(160mg、0.51mmol)のトルエン(5mL)溶液にトリメチルシリルアジド(0.13mL、1.01mmol)、続いてジブチルスズオキシド(13mg、0.051mmol)を加えた。混合物を110℃の油浴中で終夜加熱した。溶液を冷却し、厚肉容器に移した。トリメチルシリルアジド(0.13mL)およびジブチルスズオキシド(13mg)をさらに加え、溶液を130℃の油浴中で終夜加熱した。冷却後、MeOH(5mL)を加え、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて粗生成物252 0.26gを橙色固体として得た。MS (APCI): m/z 359.1 [M+H]⁺。

化合物253a:
化合物252をDMF(5mL)中に入れ、炭酸カリウム(0.35g、2.55mmol)、続いてヨウ化メチル(0.16mL、2.55mmol)を加えた。混合物を終夜攪拌し、水(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)により253a 112mg(59%)を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 373.1 [M+H]⁺。

化合物254a:
化合物253a(108mg、0.29mmol)をTHF(4mL)中に入れ、1M HCl(1mL)を加えた。溶液を3日間攪拌し、飽和NaHCO₃(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して254a 95mg(100%)を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 329.0 [M+H]⁺。

化合物255a:
254a(95mg、0.29mmol)のギ酸エチル(4mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.5g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加えて混合物を反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して254a 100mg(97%)を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 357.0 [M+H]⁺。

化合物256a:
化合物255a(100mg、0.28mmol)をEtOH(2mL)、THF(2mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(21mg、0.31mmol)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した後、50℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて256a 97mg(98%)を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 354.0 [M+H]⁺。

化合物257a:
化合物256a(97mg、0.27mmol)をTHF(3mL)およびMeOH(1mL)中に入れ、NaOMe(0.5g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:3 EtOAc/DCM)により257a 86mg(89%)を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 354.0 [M+H]⁺。

化合物TX63665:
化合物256a(86mg、0.24mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(42mg、0.15mmol)を加え、溶液を0℃で2時間攪拌した。ピリジン(0.3mL)を加え、溶液を60℃で5時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc/DCM)によりTX63665 64mg(74%)を白色固体として得た。

化合物253b:
化合物252(0.41mmol)をDMF(3mL)中に入れ、K₂CO₃(0.28g、2.06mmol)、続いて臭化ベンジル(0.1mL、0.82mmol)を加えた。混合物を終夜攪拌し、水(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(30〜50% EtOAc/ヘキサン)により253b 47mg(26%)を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 449.3 [M+H]⁺。

化合物254b:
化合物253b(44mg、0.098mmol)をTHF(3mL)中に入れ、1M HCl(0.5mL)を加えた。溶液を2日間攪拌し、飽和NaHCO₃(20mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して254b 40mg(100%)を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 405.3 [M+H]⁺。

化合物255b:
254b(95mg、0.23mmol)のTHF(3mL)およびギ酸エチル(1mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.4g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して255b 105mg(＞100%)を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 433.1 [M+H]⁺。

化合物256b:
化合物255b(0.23mmol)をEtOH(1mL)、THF(3mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(19mg、0.28mmol)を加え、反応液を50℃で4時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて256b 100mg(100%)を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 430.2 [M+H]⁺。

化合物257b:
化合物256b(100mg、0.23mmol)を3:1 THF/MeOH(4mL)に懸濁させ、NaOMe(0.4g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、冷却し、濃縮した。飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて257b 70mg(70%)を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 430.2 [M+H]⁺。

化合物TX63729:
化合物257b(70mg、0.16mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(28mg、0.098mmol)を加え、溶液を0℃で90分間攪拌した。ピリジン(0.3mL)を加え、溶液を60℃で3時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/DCM)によりTX63729 55mg(79%)を明黄色固体として得た。

化合物253c:
粗生成物252(0.41mmol)をDMF(3mL)中に入れ、K₂CO₃(0.28g、2.05mmol)、続いてヨウ化イソプロピル(0.2mL、2.05mmol)を加えた。混合物を終夜攪拌し、水(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて不純物253c 0.18gを褐色油状物として得た。MS (APCI): m/z 401.2 [M+H]⁺。

化合物254c:
粗生成物253c(0.18g)をTHF(3mL)中に入れ、1M HCl(0.5mL)を加えた。溶液を5日間攪拌し、飽和NaHCO₃(20mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して粗油状物0.15gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)により254c 111mg(76%)を無色油状物として得た。MS (APCI): m/z 357.2 [M+H]⁺。

化合物255c:
254c(0.11g、0.31mmol)のTHF(3mL)およびギ酸エチル(1mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.5g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて255c 113mg(95%)を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 385.1 [M+H]⁺。

化合物256c:
化合物255c(113mg、0.29mmol)をEtOH(1mL)、THF(2mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(25mg、0.35mmol)を加え、反応液を50℃で3時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて256c 111mg(99%)を白色固体として得た。MS (APCI): 382.2 [M+H]⁺。

化合物257c:
化合物256c(111mg、0.29mmol)をTHF:MeOH(4mL)に懸濁させ、NaOMe(0.5g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、冷却し、濃縮した。飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて257c 112mg(100%)を明黄色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 382.2 [M+H]⁺。

化合物TX63734:
化合物257c(111mg、0.29mmol)をDMF(3mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(50mg、0.17mmol)を加え、溶液を0℃で90分間攪拌した。ピリジン(0.5mL)を加え、溶液を60℃で4時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体0.18gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/DCM)によりTX63734 75mg(68%)を明黄色固体として得た。

化合物258:
化合物241(115mg、0.36mmol)をEtOH(2mL)に懸濁させ、ヒドロキシルアミン(70mg、50%水溶液)を加えた。50℃で終夜加熱した後、冷却し、白色固体に濃縮して258を得た。MS (APCI): m/z 349.1 [M+H]⁺。

化合物259:
化合物258(0.36mmol)をジオキサン(1mL)に懸濁させ、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(146mg、1.09mmol)のジオキサン(1mL)溶液を加えた。混合物を60℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して黄色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/DCM)により130mg(96%)の259を白色固体として得た。MS (APCI) 373.1 [M+H]⁺。

化合物260:
化合物259(125mg、0.34mmol)をTHF(4mL)中に入れ、1M HCl(1mL)を加えた。溶液を2日間攪拌し、飽和NaHCO₃(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して110mg(100%)の260を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 329.1 [M+H]⁺。

化合物261:
260(110mg、0.33mmol)のTHF(2mL)およびギ酸エチル(2mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.6g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して120mg(100%)の261を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 357.1 [M+H]⁺。

化合物262:
化合物261(119mg、0.33mmol)をEtOH(2mL)、THF(2mL)および水(0.5mL)に懸濁させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(28mg、0.40mmol)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した後、50℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc/DCM)により90mg(77%)の262を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 354.1 [M+H]⁺。

化合物263:
化合物262(90mg、0.25mmol)をTHF(3mL)およびMeOH(1mL)に懸濁させ、NaOMe(0.5g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で3時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて88mg(98%)の263を明黄色固体として得た。MS (APCI): m/z 354.1 [M+H]⁺。

化合物TX63723:
化合物263(88mg、0.25mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(43mg、0.15mmol)を加え、溶液を0℃で90分間攪拌した。ピリジン(0.4mL)を加え、溶液を60℃で4時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/DCM)によりTX63723 68mg(78%)を明黄色固体として得た。

化合物264:
粗生成物252(0.41mmol)をピリジン(3mL)中に入れ、無水酢酸(0.42mL、4.44mmol)を加えた。溶液を110℃で3時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃(20mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて濃褐色油状物0.35gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 EtOAc/ヘキサン)により不純物264 225mgを白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 373.1 [M+H]⁺。

化合物265:
不純物264(0.22g、0.59mmol)をTHF(3mL)中に入れ、1M HCl(0.5mL)を加えた。溶液を2日間攪拌し、飽和NaHCO₃(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して粗泡状物0.20gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 EtOAc/ヘキサン)により66mg(34%)の264を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 329.1 [M+H]⁺。

化合物266:
265(66mg、0.20mmol)のTHF(2mL)およびギ酸エチル(2mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.36g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて71mg(99%)の266を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 357.2 [M+H]⁺。

化合物267:
化合物266(71mg、0.20mmol)をEtOH(1mL)、THF(2mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(17mg、0.24mmol)を加え、反応液を50℃で終夜加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(1:1 EtOAc/DCM)により20mg(28%)の267を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 354.2 [M+H]⁺。

化合物268:
化合物267(20mg、0.057mmol)を1:1 THF/MeOH(2mL)中に入れ、NaOMe(0.1g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で6時間加熱した後、冷却し、濃縮した。飽和KH₂PO₄水溶液(10mL)を加え、混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて20mg(100%)の268をベージュ色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 354.1 [M+H]⁺。

化合物TX63735:
化合物268(20mg、0.057mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(9.7mg、0.034mmol)を加え、溶液を0℃で90分間攪拌した。ピリジン(0.1mL)を加え、溶液を60℃で4時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/DCM)によりTX63735 12mg(60%)を白色固体として得た。

化合物269:
241(0.47g、1.49mmol)のEtOH(6mL)溶液に水(3mL)、続いてKOH(0.42g、7.45mmol)を加えた。溶液を室温で3日間攪拌した。飽和KH₂PO₄溶液を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて0.50g(100%)の269を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 334.2 [M+H]⁺。

化合物270:
DMA-ジメチルアセタール(2mL)を269(135mg、0.40mmol)に加え、混合物を80℃で2時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮して270を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 403.3 [M+H]⁺。

化合物271:
ヒドロキシルアミン塩酸塩(36mg、0.52mmol)をジオキサン(1mL)に懸濁させ、Et₃N(0.073mL、0.52mmol)を加えた。混合物を数分間超音波処理した。270(0.40mmol)のジオキサン(2mL)溶液、続いて酢酸(50mg、0.83mmol)を加えた。混合物を80℃で1時間加熱した後、さらなるヒドロキシルアミン塩酸塩(5mg)、続いて酢酸(100mg)を加えた。混合物を80℃で3時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。混合物を飽和NaHCO₃(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて粘着性白色泡状物150mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)により86mg(58%)の271を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 373.2 [M+H]⁺。

化合物272:
化合物271(83mg、0.22mmol)をTHF(2mL)中に入れ、1M HCl(0.5mL)を加えた。溶液を2日間攪拌した後、飽和NaHCO₃(10mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて75mg(100%)の272を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 329.1 [M+H]⁺。

化合物273:
化合物272(73mg、0.22mmol)をTHF(2mL)およびギ酸エチル(1mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。NaOMe(0.4g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH₂PO₄水溶液(10mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて85mg(＞100%)の273を明黄色固体として得た。MS (APCI): m/z 357.1 [M+H]⁺。

化合物274:
化合物273(0.22mmol)をTHF(2mL)、EtOH(1mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(23mg、0.33mmol)を加え、反応液を50℃で3時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて80mg(＞100%)の274を明黄色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 354.1 [M+H]⁺。

化合物275:
化合物274(工程5)(0.22mmol)を2:1 THF/MeOH(3mL)中に入れ、NaOMe(0.4g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で3時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。飽和KH₂PO₄水溶液(10mL)を加え、混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して明黄色泡状物78mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)により60mg(77%)の275を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 354.2 [M+H]⁺。

化合物TX63760:
化合物275(59mg、0.17mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(29mg、0.10mmol)を加え、溶液を0℃で90分間攪拌した。ピリジン(0.3mL)を加え、溶液を60℃で4時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/DCM)によりTX63760 49mg(84%)を白色固体として得た。

化合物276:
化合物269(29mg、0.087mmol)をDMF-DMA(2mL)中でスラリー化し、80℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮して276を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 389.1 [M+H]⁺。

化合物277:
化合物276(0.087mmol)をジオキサン(1mL)中に入れ、HOAc(4滴)、続いてメチルヒドラジン(1滴)を加えた。溶液を80℃で2時間加熱した後、冷却し、濃縮して標記化合物277を帯黄白色固体として得た。MS (APCI): m/z 372.1 [M+H]⁺。

化合物278:
化合物277(0.087mmol)をTHF(3mL)中に入れ、1M HCl(0.5mL)を加えた。溶液を終夜攪拌した後、飽和NaHCO₃(10mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して28mg(100%)の278を明黄色油状物として得た。MS (APCI): m/z 328.1 [M+H]⁺。

化合物279:
ギ酸エチル(2mL)中化合物278(28mg、0.087mmol)を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.15g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄水溶液(10mL)を加えて混合物を反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して30mg(97%)の279を油状物として得た。MS (APCI): m/z 356.0 [M+H]⁺。

化合物280:
化合物279(30mg、0.084mmol)をEtOH(3mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(9mg、0.13mmol)を加え、反応液を60℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて28mg(94%)の280を黄褐色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 353.0 [M+H]⁺。

化合物281:
化合物280(28mg、0.079mmol)を4:1 THF/MeOH(2mL)中に入れ、NaOMe(0.15g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄水溶液(10mL)を加え、混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2〜5% MeOH/CHCl₃)により22mg(79%)の280を透明ガラス状物として得た。MS (APCI): m/z 353.0 [M+H]⁺。

化合物TX63714:
化合物281(21mg、0.060mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(10.2mg、0.15mmol)を加え、溶液を0℃で2時間攪拌した。ピリジン(0.1mL)を加え、溶液を60℃で6時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(100% EtOAc)によりTX63714 15mg(71%)を粘着性白色泡状物として得た。

化合物TX63587:
化合物TX63445(0.052g、0.14mmol)、K₃PO₄(0.086g、0.40mmol)、4-フェノキシフェニルボロン酸(0.047g、0.22mmol)およびジメトキシエタン(6mL)を混合し、混合物をN₂で3〜5分間スパージした。Pd(PPh₃)₄(0.014g、0.012mmol)を加え、反応液をさらに3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、8g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63587(25.3mg)を白色固体として得た。

化合物TX63588:
化合物TX63445(0.054g、0.146mmol)、K₃PO₄(0.090g、0.42mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.048g、0.23mmol)およびジメトキシエタン(6mL)を混合し、混合物をN₂で3〜5分間スパージした。Pd(PPh₃)₄(0.016g、0.014mmol)を加え、反応液をさらに3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、10g)上で50〜100% EtOAc/ヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63588(11.6mg)を白色固体として得た。

化合物TX63600:
化合物TX63445(0.049g、0.141mmol)、K₃PO₄(0.091g、0.43mmol)、ナフタレン-2-ボロン酸(0.042g、0.28mmol)およびジメトキシエタン(7mL)を混合し、混合物をN₂で3〜5分間スパージした。Pd(PPh₃)₄(0.014g、0.012mmol)を加え、反応液をさらに3〜5分間スパージした。次にバイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、10g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63600(23.2mg)を帯黄白色固体として得た。

化合物TX63603:
化合物TX63445(0.051g、0.146mmol)、K₃PO₄(0.093g、0.44mmol)、ナフタレン-1-ボロン酸(0.053g、0.35mmol)およびジメトキシエタン(7mL)を混合し、混合物をN₂で3〜5分間スパージした。Pd(PPh₃)₄(0.018g、0.016mmol)を加え、反応液をさらに3〜5分間スパージした。次にバイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、10g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63603(17mg)を相互変換性のアトロプ異性体の混合物として、黄色ガラス状物として得た。

化合物TX63625:
化合物TX63445(0.053g、0.152mmol)、K₃PO₄(0.088g、0.42mmol)、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(0.042g、0.30mmol)およびジメトキシエタン(6mL)を混合し、窒素ガスを攪拌混合物に3〜5分間吹き込んだ。Pd(PPh₃)₄(0.014g、0.013mmol)を加え、窒素ガスを攪拌混合物に3〜5分間吹き込んだ。バイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、8g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけた後、3:1 ヘキサン/EtOAcを使用する分取薄層クロマトグラフィーにかけてTX63625(6.6mg)を固体として得た。

化合物TX63637:
化合物TX63445(0.049g、0.141mmol)、K₂CO₃(0.061g、0.44mmol)、メチルボロン酸(0.037g、0.64mmol)およびジオキサン(8mL)を混合し、混合物をN₂で1〜2分間スパージした。Pd(dppf)Cl₂(0.0167g、0.023mmol)を加え、反応液をさらに1〜2分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら90℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、9g)上で50% ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル(230〜400メッシュ、4g)上でジクロロメタン/メチル-t-ブチルエーテル/MeOH、200/20/1を使用して再度クロマトグラフィーにかけてTX63637(20mg)を白色固体として得た。

化合物282:
241(175mg、0.55mmol)のTHF(5mL)溶液を氷浴中で冷却した。PhMgBr(1.1mL、THF中1.0M、1.1mmol)を加え、溶液を0℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、終夜攪拌した。PhMgBr(1.1 mL)をさらに加え、6時間後にPhMgBr(3.3mL)をさらに加えた。終夜攪拌後、PhMgBr(3.3mL)をさらに加えた。終夜攪拌後、溶液を氷浴中で冷却し、1M HCl(5mL)をゆっくりと加えて反応停止させた。混合物を室温に加温し、1時間攪拌した。6M HCl(2mL)を加え、混合物を終夜攪拌した。THF(5mL)をさらに加え、混合物を3日間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO₃で中和し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて油状物0.40gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)により、282および283の混合物である白色泡状物0.21gを得た。MS (APCI): m/z 395, 351 [M+H]⁺。

化合物283:
282および283の混合物(0.21g)をTHF(4mL)中に入れ、1M HCl(1mL)を加えた。溶液を終夜攪拌した後、40℃で6時間加熱した。冷却後、溶液を飽和NaHCO₃(25mL)で中和し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて0.18g(93%)の283を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 351.0 [M+H]⁺。

化合物284:
283(0.18g、0.51mmol)のギ酸エチル(3mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.9g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH₂PO₄(25mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて184mg(97%)の284を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 379.0 [M+H]⁺。

化合物285:
化合物284(184mg、0.49mmol)をEtOH(2mL)、THF(5mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(37mg、0.53mmol)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した後、50℃で4時間加熱した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(10mg)をさらに加え、加熱を終夜続けた。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて180mg(98%)の285を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 376.0 [M+H]⁺。

化合物286:
化合物285(180mg、0.48mmol)を5:1 THF/MeOH(6mL)中に入れ、NaOMe(0.9g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。溶液を濃縮し、飽和KH₂PO₄水溶液(25mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して明黄色泡状物0.18gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン)により150mg(83%)の286を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 376.0 [M+H]⁺。

化合物TX63667:
化合物286(150mg、0.40mmol)をDMF(3mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(69mg、0.24mmol)を加え、溶液を0℃で2時間攪拌した。ピリジン(0.5mL)を加え、溶液を55℃で5時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン)によりTX63667 135mg(90%)を白色泡状物として得た。

化合物287:
27(0.235g、0.81mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌混合物にN-クロロスクシンイミド(0.124g、0.93mmol)を加え、混合物を室温で4日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残渣をEtOAc(80mL)中に入れ、溶液をNaHCO₃水溶液(20mL)で洗浄し、有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して287(347.8mg)をガラス状物/固体として得た。この材料を次の工程に直接使用した。m/z [M+H]⁺ 325.0、326.9。

化合物288:
化合物287(347.8mg、1.07mmol)をMeOH中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で抽出し、飽和NaHCO₃(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物288(198mg、76%)を得た。m/z: [M+H]⁺ 280.9、282.8。

化合物289:
化合物288(192mg、0.68mmol)をMeOH中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)で抽出し、飽和NaHCO₃(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物289(189.8mg、91%)を得た。m/z [M+H]⁺ 308.9。

化合物290:
化合物289(189.8mg、0.61mmol)をギ酸エチル中に入れ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、KH₂PO₄(水溶液)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、12g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけて化合物290(92.8mg、50%)を白色固体として得た。m/z: [M+H]⁺ 305.9。

化合物291:
化合物290(89mg、0.29mmol)を3/1 MeOH/THF混合物に溶解させ、ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加え、反応混合物を55℃で5時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄(水溶液)を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物291(88.6mg)をガラス状物/泡状物として得た。この材料を次の工程に直接使用した。

化合物TX63604:
化合物291(88.6mg、0.29mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。ジブロモジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物TX63604(52.5mg、60%)を明黄色固体として得た。

化合物292:
106(173mg、0.57mmol)のMeOH溶液を3N HCl溶液で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(2x25mL)および飽和NaHCO₃溶液(15mL)で抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮して292を得て、これを次の工程に直接使用した。

化合物293:
化合物292(前工程から推定0.57mmol)をジオキサン(10mL)および水(6mL)中に入れ、0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.7mL、5mmol)、DMAP(0.013g、0.11mmol)およびBoc₂O(0.167g、0.78mmol)を加え、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させた。3時間後、Boc₂O(0.48g、2.2mmol)をさらに加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、MeCN中に取り込んだ。触媒量のDMAPおよびBoc₂O(0.21g、1.0mmol)をさらに加え、混合物を50℃に昇温させた。混合物を濃縮乾固させた。EtOAcを加え、不溶性材料を濾去した。濾液を濃縮し、THF(1mL)に再懸濁させた。Boc₂O(0.71g、3.3mmol)をさらに加え、混合物を55℃に終夜加熱した後、65℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、シリカゲル(230〜400メッシュ、12g)上で50% EtOAc/ヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけて生成物を293とビス-Boc生成物との混合物0.0471gとして得た。MS: m/z [M+H]⁺ 362.1, 462.2。

化合物294:
293(47.1mg、約0.11mmol)のHCOOEt溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(6当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH₂PO₄水溶液で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して294(49.8mg)を得た。MS (APCI): [M+H]⁺ 390.1.

化合物295:
294(0.0498g、0.128mmol)のEtOH溶液にMeOH中NH₂OH・HCl塩(TEAで中和)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム溶液を加え、混合物を50℃で4時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して295(91mg)を泡状物として得た(この合計は以前の実験との組み合わせを反映する)。m/z [M+H]⁺ 387.1。

化合物296:
295(0.091g、0.23mmol)のTHFおよびMeOH溶液に30% NaOMe(8当量)を加え、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH₂PO₄(飽和、15mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して296(71mg、78%)を帯黄白色泡状物として得た。m/z [M+H]⁺ 387.1

化合物TX63594:
化合物296(0.071g、0.18mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。ジブロモジメチルヒダントインを加え、反応液を0℃で2時間攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物TX63594(8.7mg、12.5%)を得た。

化合物TX63642:
化合物TX63467(0.021g、0.082mmol)を飽和NaHCO₃水溶液(0.5mL)とTHF(2.0mL)との混合物中に入れ、氷浴中で冷却した。塩化ベンゾイルのTHF溶液を加え、反応混合物を0℃で数分間攪拌した後、塩化ベンゾイル溶液をさらに加え、反応混合物をさらに数分間攪拌した。反応混合物をEtOAc(40mL)とブライン(2mL)との間で分配し、層を分離し、有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物にした。油状物をシリカゲル(230〜400メッシュ、8g)上で10:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけた。化合物TX63642(14mg)を透明ガラス状物として得た。

化合物TX63611:
TX63579(17mg、0.051mmol)を飽和NaHCO₃(水溶液、0.5mL)とTHF(1.5mL)との混合物中に入れ、混合物を0℃に冷却した。塩化アセチル(1滴、過剰)を加え、反応混合物を0℃で40分間攪拌した。次に塩化アセチル(2滴、過剰)をさらに加え、反応混合物をさらに20分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(40mL)で抽出し、NaCl(水溶液、10mL)で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25% EtOAc)で精製してTX63611(2.9mg、15%)を透明ガラス状物として得た。

化合物297:
炭酸ジメチル(6当量)およびNaH(過剰)のTHF(10mL)中還流混合物に25(1.4g、5.5mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。反応液を還流温度で3時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、KH₂PO₄(水溶液)で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物297(1.5g、87%)を固体として得た。m/z 311 [M+H]⁺。

化合物298:
297(1g、3.17mmol)、メチルヒドラジン(300mg、6.5mmol)およびEtOH(15mL)の混合物を60℃で16時間加熱した。EtOHを除去し、粗生成物をジエチルエーテル20mLで処理した。析出物を濾取して298を白色固体(450mg、収率46%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 307。

化合物299:
298(190mg、1.2mmol)のMeOH(5mL)溶液を3N HCl_(水溶液)(2mL)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO_3(水溶液)(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮して299(165mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 263。

化合物300:
299(165mg、0.62mmol)のHCOOEt 5mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(1.3g、10当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、KH₂PO₄で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して300(180mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 291。

化合物301:
300(180mg、0.62mmol)のEtOH 10mL溶液にNH₂OH-HCl(95mg、2当量)を加え、混合物は50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して301を固体(178mg、収率100%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 288。

化合物302:
301(178mg、0.62mmol)の2:1 THF/MeOH(3mL)溶液に30% NaOMe(1.2g、10当量)を滴下し、溶液を50℃で9時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH₂PO₄(25mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して302を帯黄白色固体生成物(175mg、収率99%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 288。

化合物TX63676:
302(175mg、0.61mmol)のDMF 2mL溶液に0℃でジブロモジメチルヒダントイン(100mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、20〜55% EtOAc/ヘキサンで溶離して出発シアノケトンとシアノエノン生成物との混合物(35mg)を収集した。この混合物(30mg)をベンゼン1mL中DDQ(30mg、0.13mmol)と混合し、還流温度に16時間加熱した。得られた混合物をEtOAc 10mLに溶解させ、飽和NaHCO₃(2x15mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、20〜55% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63676を帯黄白色固体(15mg、収率9%)として得た。

化合物303a〜b:
298(670mg、2.18mmol)とK₂CO₃(910mg、6.55mmol)とのDMF 15mL中混合物に室温でMeI(625mg、4.4mmol)を加えた。混合物を16時間攪拌した。反応混合物を水100mLで反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、10〜35% EtOAc/ヘキサンで溶離して303a〜bの混合物(450mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 321。

化合物304a〜b:
303a〜b(450mg、1.4mmol)のMeOH(10mL)溶液を3N HCl溶液(4mL)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO₃溶液(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮して304a〜bの混合物を油状物(390mg、収率100%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 277。

化合物305a〜b:
304a〜b(390mg、1.4mmol)のHCOOEt 6mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(1.5g、6当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水に注ぎ、KH₂PO₄で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して305a〜bの混合物(425mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 305。

化合物306a〜b:
305a〜b(425mg、1.4mmol)のEtOH 10mL溶液にNH₂OH・HCl塩(195mg、2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して306a〜bの混合物を油状物(425mg、収率100%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 302。

化合物307a〜b:
306a〜b(425mg、1.4mmol)の1:1 THF/MeOH(4mL)溶液に30% NaOMe(2g、8当量)を加えた。溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH₂PO₄(25mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して307a〜bの混合物を油状物(425mg、収率100%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 302。

化合物TX63691およびTX63692:
307a〜b(425mg、1.4mmol)のDMF 3mL溶液に0℃でジブロモジメチルヒダントイン(222mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(2g)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、10〜50% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63691を帯黄白色固体として得た。R_f = 0.5(ヘキサン/EtOAc 1:3)(25mg、収率6%)。

溶離を続けて黄色泡状物を得た。R_f = 0.25(ヘキサン/EtOAc 1:3)(260mg、収率62%)。MS: m/z [M+H]⁺ 302。この材料(260mg)をベンゼン10mL中DDQ(200mg、0.88mmol)と混合し、還流温度に16時間加熱した。得られた混合物をEtOAc 25mLに溶解させ、飽和NaHCO₃(2x25mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、20〜60% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63692(60mg、収率15%)を帯黄白色固体として得た。

化合物308およびTX63804:
70(0.48g、1.49mmol)とIBX(1.67g、4eq)とのDMF(8mL)中混合物を65℃に6時間加熱した。反応混合物を飽和NaHCO₃溶液(25mL)で反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5〜35% EtOAc/ヘキサンで溶離して標記化合物308を帯黄白色固体として得た。R_f = 0.45(ヘキサン/EtOAc 3:2)(286mg、収率60%)、MS: m/z [M+H]⁺ 321。TX63804も黄色泡状物として単離した。R_f = 0.35(ヘキサン/EtOAc 3:2)(15mg、収率3%)。

化合物309:
308(286mg、0.89mmol)のTHF(5mL)およびピリジン(0.22g、3当量)溶液にヨウ素(0.46g、2当量)を加え、溶液を60℃で16時間加熱した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(25mL)で反応停止させ、EtOAc(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮後、309を明色固体(395mg、100%)として単離した。MS: m/z [M+H]⁺ 447。

化合物TX63803:
309(0.2g、0.45mmol)とCuI(0.22g、2.5当量)とのDMF(5mL)中混合物を70℃に加熱した。FSO₂CF₂CO₂Me(1.3g、15当量)およびHMPA(1.4g、17当量)を順次加え、混合物を70℃で6時間加熱した。反応混合物を飽和NH₄Cl(25mL)で反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。減圧濃縮後、5〜35% EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによりTX63803を白色固体(110mg、63%)として得た。

化合物310a〜b:
化合物26(0.72g、2.57mmol)、3-アミノピラゾール(0.222g、2.67mmol)、p-トルエンスルホン酸水和物(0.025g、0.12mmol)およびトルエン(70mL)を、ディーン・スタークトラップを使用して水を除去しながら還流温度に加熱した。反応混合物を終夜還流させ、冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(80mL)中に入れ、飽和NaHCO₃水溶液(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体にした。固体をシリカゲル(230〜400メッシュ、16g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけた。生成物を以下のように得た。310a(410mg、49%)−白色固体としての純粋な非極性異性体。m/z [M+H]⁺ 328.0。310b(56mg、6.7%)−黄色ガラス状物としての純粋な極性異性体。MS: m/z [M+H]⁺ 328.0。

化合物311a:
化合物311a(0.326g、1.15mmol)をMeOH中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物311a(303.5mg、100%)を得た。m/z [M+H]⁺ 283.9。

化合物312a:
化合物311a(0.326g、1.15mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物311a(393mg)を得た。m/z [M+H]⁺ 312.0。

化合物313a:
化合物312a(0.393g、1.26mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。EtOH/H₂Oの9:1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物313a(352mg)を明黄色固体として得た。m/z [M+H]⁺ 309.0。

化合物314a:
化合物313a(0.3518g、1.14mmol)を3:1 MeOH/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。反応混合物を55℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)で精製して313a(351mg)を黄色固体として得た。この材料を次の工程に直接使用した。

化合物TX63627およびTX63615:
化合物314a(0.204g、0.66mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。50%ヘキサン/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、18g)で粗残渣を精製してTX63627(34.1mg、17%)を白色固体として得た。

TX63615(59.6mg、24%)も白色固体として単離した。

化合物TX63626:
化合物TX63615(0.0486g、0.126mmol)、K₃PO₄(0.086g、0.41mmol)、フェニルボロン酸(0.024g、0.20mmol)およびジメトキシエタン(6mL)を混合し、窒素ガスを攪拌混合物に1〜2分間吹き込んだ。Pd(PPh₃)₄(0.015g、0.012mmol)を加え、窒素ガスを攪拌混合物に1〜2分間吹き込んだ。バイアルを密封し、攪拌しながら90℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、9.7g)上で50% ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけた後、シリカゲル上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用して2回目のクロマトグラフィーにかけてTX63626(12.8mg、26%)を帯黄色固体として得た。

化合物311b:
化合物310b(0.0523g、0.16mmol)をMeOH中に入れ、1N HCl(水溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を濃縮した。反応混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、飽和NaHCO₃で洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物311b(40.7mg、90%)を得た。m/z [M+H]⁺ 283.9。

化合物312b:
化合物311b(0.0407g、0.144mmol)をギ酸エチル中に入れ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をKH₂PO₄(水溶液)で希釈し、EtOAcで抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物312b(42.2mg)を得た。m/z [M+H]⁺ 312.0。

化合物313b:
化合物312b(0.0422g、0.136mmol)に0.1Nヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(水溶液)を加えた。EtOH/H₂Oの9:1混合物を加え、反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAc中に取り込んだ後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して化合物313b(43.7mg)を黄色ガラス状物として得た。m/z [M+H]⁺ 309.0。

化合物314b:
化合物313b(0.0437g、0.14mmol)を3:1 MeOH/THF混合物に溶解させ、30%ナトリウムメトキシド(MeOH中30重量%溶液)を加えた。反応混合物を55℃で6時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄を加えて反応液を反応停止させ、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物314b(44.5mg)を得た。この材料を次の工程に直接使用した。

化合物TX63617:
化合物314b(0.0445g、0.14mmol)を乾燥DMFに溶解させ、溶液を0℃に冷却した。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインを加え、薄層クロマトグラフィーで報告されるように出発原料が消費されるまで(約30分)反応液を0℃で攪拌した。次にピリジンを加え、反応液を室温に昇温させた。次に反応混合物を50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄した後、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、50% ヘキサン/EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィー(230〜400メッシュ、10g)で精製した後、シリカゲル(230〜400メッシュ、8g)上での1% メチル-t-ブチルエーテル/DCMを使用する2回目の精製を行ってTX63617(18mg、33%)を白色固体として得た。

化合物316a〜b:
130、315および不純物Xのわずかに不純な混合物(1.96g、推定5.21mmol、130を大多数の画分とする)ならびに3N HCl(20mL、60mmol)のMeOH 20mL溶液をN₂下にて室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、濃NH₄OHでpH約10に塩基性にした後、CHCl₃で抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して316a〜bおよびXの分離不可能な混合物1.47g(91%)を明黄色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。

化合物317a-bおよびX:
316a-bおよびXのわずかに不純な混合物(1.47g、推定4.73mmol)ならびにギ酸エチル(3.8mL、47.0mmol)のベンゼン20mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH(4.4mL、23.4mmol)中30重量%溶液を滴下した。試料をN₂下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して317a〜bおよびXの分離不可能な混合物1.51g(94%)を橙色固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI): m/z 387 (78%) [M+H]⁺および339/341 (91/100%) [M+H]⁺。

化合物318a-bおよびX:
317a〜bおよびXのわずかに不純な混合物(1.51g、推定4.46mmol)ならびにヒドロキシルアミン塩酸塩(0.47g、6.76mmol)のエタノール20mL溶液をN₂下にて50℃で16時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して318a〜bおよびXの分離不可能な混合物1.47g(98%)を濃褐色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 384 (79%) [M+H]⁺および336/338 (90/100%)。

化合物319a-bおよびX:
N₂下、室温での318a〜bおよびXのわずかに不純な混合物(1.47g、推定4.37mmol)のMeOH 50mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH(4.1mL、21.8mmol)中30重量%溶液を滴下した。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。試料をクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)、319a-bおよびXの分離不可能な混合物0.81g(55%)を明黄色泡状固体として得た。MS (APCI) m/z 336/338 (96/100%) [M+H]⁺。

化合物TX63606およびTX63649:
N₂下、0℃での319a-bおよびXの混合物(0.81g、2.40mmol)のDMF 10mL中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.38g、1.33mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(1.90mL、23.49mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で16時間加熱した。試料を濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH₂PO₄および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。試料をクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)、TX63606 0.56g(69%)を黄色固体として得た。

上記クロマトグラフィーからのすべての不純画分を一緒にし、濃縮し、再度クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、25% EtOAc/ヘキサン)、TX63649 0.019g(2%)を白色固体として得た。

化合物TX63650およびTX63656:
化合物TX63606(0.102g、0.31mmol)、K₃PO₄(0.190g、0.90mmol)、3-メチルフェニルボロン酸(0.065g、0.48mmol)およびジメトキシエタン(7mL)を混合し、溶液をN₂で3〜5分間スパージした。Pd(PPh₃)₄(0.022g、0.019mmol)を加え、溶液を再度3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、10g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63650(52mg)を明黄色固体として得た。

TX63656(2.9mg)も黄色ガラス状物として単離した。m/z [M+H]⁺ 344.0。

化合物TX63659およびTX63663:
化合物TX63606(0.141g、0.42mmol)、K₃PO₄(0.27g、1.27mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(0.091g、0.65mmol)およびジメトキシエタン(10mL)を混合し、溶液をN₂で3〜5分間スパージした。Pd(PPh₃)₄(0.027g、0.023mmol)を加え、溶液を再度3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、溶媒を固体からデカントした。液体を濃縮し、残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、14g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63659(42mg)を黄色泡状物/ガラス状物として得た。

また、TX63663(6.4mg)を黄色ガラス状物として得た。

化合物TX63664:
化合物TX63606(0.1209g、0.36mmol)、K₃PO₄(0.227g、1.07mmol)、3-メトキシフェニルボロン酸(0.083g、0.55mmol)およびジメトキシエタン(8mL)を混合し、溶液をN₂で3〜5分間スパージした。Pd(PPh₃)₄(0.030g、0.026mmol)を加え、溶液を再度3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら80℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、15g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63664(34mg)を白色固体として得た。

化合物320a:
化合物130(0.450g、1.27mmol)、K₃PO₄(0.86g、4.05mmol)、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.554g、2.65mmol)およびジメトキシエタン(20mL)を混合し、混合物をN₂で3〜5分間スパージした。Pd(PPh₃)₄(0.122g、0.11mmol)を加え、反応液を再度3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら95℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(100mL)と飽和NaCl水溶液(40mL)との間で分配し、有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲル(230〜400メッシュ、18g)上でEtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて320a(374.5mg)を黄色泡状物/ガラス状物として得た。m/z [M+H]⁺ 357.1。

化合物321a:
化合物320a(0.371g、1.04mmol)をMeOH(15mL)および1N HCl(5mL)中に入れ、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAc(80mL)と飽和NaHCO₃水溶液(15mL)との間で分配した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して帯黄白色固体(321a、285mg)にした。m/z: [M+H]⁺ 313.1。

化合物322a:
化合物321a(0.285g、0.91mmol)をギ酸エチル(30mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.1mL、5.9 mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物(322a、323mg)にした。m/z: [M+H]⁺ 341.0。

化合物323a:
10:1 EtOH/H₂O(22mL)中322a(0.323g、0.95mmol)にヒドロキシルアミン塩酸塩溶液(0.105g、1.52mmol)を加えた。混合物を50℃に短時間加熱した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAc(100mL)とブライン(20mL)との間で分配し、有機溶液をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物/固体(323a、289mg)にした。m/z: [M+H]⁺ 338.0。

化合物324a:
化合物323a(0.289g、0.86mmol)を1:1 MeOH/THF(20mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.0mL、5.4mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和KH₂PO₄(20mL)とEtOAc(100mL)との間で分配し、層を分離し、水層をEtOAcで逆抽出した。一緒にした有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して324a(275mg)をガラス状物/泡状物として得た。m/z: [M+H]⁺ 338.0。

化合物TX63690:
化合物324a(0.275g、0.82mmol)をベンゼン(30mL)中に入れ、DDQ(0.220g、0.969mmol)を加え、反応混合物を45℃に短時間昇温させたところ、濃色析出物が形成された。DCM(20mL)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮した後、EtOAc(80mL)で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(2x20mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ)上で50% EtOAc/DCMを使用して2回クロマトグラフィーにかけてガラスを得た。ガラスをエチルエーテル(5mL)中に入れ、室温で静置した時点で固体が形成され、これを濾取し、エチルエーテル(1mL)で洗浄し、空気流中で乾燥させてTX63690(69mg)を黄色固体として得た。

化合物320b:
化合物130(0.455g、1.28mmol)、K₃PO₄(0.877g、4.14mmol)、2-フルオロフェニルボロン酸(0.343g、2.48mmol)、ジメトキシエタン(12mL)およびDMF(6mL)を混合し、混合物をN₂で3〜5分間スパージした。Pd(PPh₃)₄(0.126g、0.11mmol)を加え、反応液を再度3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら95℃で2日間加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(100mL)と水(20mL)との間で分配し、飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、層を分離し、一緒にした水層をEtOAc(50mL)で洗浄し、一緒にした有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、19.7g)上で40% EtOAc/ヘキサンを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて320b(134.6mg)を透明ガラス状物として得た。m/z: [M+H]⁺ 371.1。

化合物321b:
化合物320b(0.1346g、0.36mmol)をMeOH(20mL)および1N HCl(3mL)中に入れ、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAc(50mL)と飽和NaHCO₃水溶液との間で分配した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して321b(108mg)を泡状物/ガラス状物として得た。m/z: [M+H]⁺ 327.1。

化合物322b:
化合物321b(0.108g、0.33mmol)をギ酸エチル(10mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(0.4mL、2.1mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH₂PO₄水溶液(10mL)とEtOAc(80mL)との間で分配した。有機層をブライン(10mL)で抽出し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物(322b、111mg)にした。m/z: [M+H]⁺ 355.1。

化合物323b:
322b(0.111g、0.31mmol)に0.1Mヒドロキシルアミン塩酸塩の9:1 EtOH/H₂O(6mL)溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、EtOAc(100mL)と飽和NaCl水溶液(10mL)との間で分配し、有機溶液をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物(323b、113mg)にした。m/z: [M+H]⁺ 352.1

化合物324b:
化合物323b(0.113g、0.32mmol)を1:1 MeOH/THF(6mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(0.3mL、1.6mmol)を加えた。混合物を室温で3日間攪拌した後、飽和KH₂PO₄(15mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して324b(110.5mg)を泡状物として得た。m/z: [M+H]⁺ 352.1。

化合物TX63721:
化合物324b(0.1105g、0.31mmol)をDMF(2mL)中に入れ、混合物を0℃に冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(0.051g、0.18mmol)を加え、出発原料が薄層クロマトグラフィーに基づいて消費されるまで攪拌した。ピリジン(0.2mL、2.4mmol)を加え、反応混合物を室温に昇温させた後、60℃で2.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、16.6g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけてTX63721(45.7mg)を帯黄白色泡状物として得た。

化合物320c:
化合物130(0.450g、1.27mmol)、K₃PO₄(0.866g、4.08mmol)、4-ピリジンボロン酸(0.310g、2.58mmol)、ジメトキシエタン(12mL)およびDMF(6mL)を混合し、混合物をN₂で3〜5分間スパージした。Pd(PPh₃)₄(0.120g、0.10mmol)を加え、反応液を再度3〜5分間スパージした。次にバイアルを密封し、攪拌しながら95℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(100mL)と水(20mL)との間で分配し、飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、層を分離し、一緒にした水層をEtOAc(50mL)で洗浄した。一緒にした有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、20g)上で3% MeOH/EtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて320c(404.4mg)を白色泡状物/固体として得た。m/z: [M+H]⁺ 354.1。

化合物321c:
化合物320c(0.402g、1.14mmol)をMeOH(25mL)および1N HCl(6mL)中に入れ、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAc(80mL)と飽和NaHCO₃水溶液(15mL)との間で分配した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物/ガラス状物(321c、342mg)にした。m/z: [M+H]⁺ 310.0。

化合物322c:
化合物321c(0.310g、1.0mmol)をギ酸エチル(30mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.2mL、6.5mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和KH₂PO₄水溶液(40mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。水層をEtOAc(50mL)で逆抽出し、一緒にした有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物(322c、330mg)にした。m/z: [M+H]⁺ 338.0。

化合物323c:
322c(0.330g、0.98mmol)に0.1Mヒドロキシルアミン塩酸塩の9:1 EtOH/H₂O(17.6mL)溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、EtOAc(100mL)と飽和NaHCO₃水溶液(20mL)との間で分配し、有機溶液をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物(323c、321mg)にした。m/z: [M+H]⁺ 335.1。

化合物324c:
化合物323c(0.321g、0.96mmol)を1:1 MeOH/THF(20mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.0mL、5.4mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH₂PO₄(20mL)とEtOAc(150mL)との間で分配した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して324c(312mg)を泡状物として得た。m/z: [M+H]⁺ 335.1。

化合物TX63720:
化合物324c(0.312g、0.93mmol)をDCM(40mL)中に取り込んだ。DDQ(0.252g、1.11mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAc(150mL)との間で分配し、有機層を飽和NaHCO₃水溶液(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc(100mL)で逆抽出し、一緒にした有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、20g)上で2% MeOH/DCMを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて帯緑色油状物を得た。油状物をヘキサン/Et₂OでトリチュレートしてTX63720(38.5mg)を帯黄白色固体として得た。

化合物320d:
化合物130(0.450g、1.27mmol)、K₃PO₄(0.873g、4.12mmol)、3-ピリジンボロン酸(0.313g、2.61mmol)、ジメトキシエタン(12mL)およびDMF(6mL)を混合し、混合物をN₂で3〜5分間スパージした。Pd(PPh₃)₄(0.124g、0.11mmol)を加え、反応液を再度3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら95℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(100mL)と水(20mL)との間で分配し、飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄した。一緒にした水層をEtOAc(50mL)で洗浄し、一緒にした有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、20g)上で3% MeOH/EtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて320d(416mg)を白色泡状物/ガラス状物として得た。m/z: [M+H]⁺ 354.1。

化合物321d:
化合物320d(0.413g、1.17mmol)をMeOH(25mL)および1N HCl(6mL)中に入れ、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAc(80mL)と飽和NaHCO₃水溶液(15mL)との間で分配した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物/ガラス状物(321d、338mg)にした。m/z: [M+H]⁺ 310.0。

化合物322d:
化合物321d(0.303g、0.98mmol)をギ酸エチル(30mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.2mL、6.5mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH₂PO₄水溶液(40mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。水層をEtOAc(50mL)で逆抽出し、一緒にした有機層をKH₂PO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物(322d、346mg)にした。m/z: [M+H]⁺ 338.0。

化合物323d:
322d(0.346g、1.03mmol)に0.1Mヒドロキシルアミン塩酸塩の9:1 EtOH/H₂O(16mL、1.6mmol)溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、EtOAc(100mL)と飽和NaHCO₃水溶液(20mL)との間で分配し、有機溶液をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して泡状物/固体(323d、299mg)にした。m/z: [M+H]⁺ 335.1。

化合物324d:
化合物323d(0.289g、0.86mmol)を1:1 MeOH/THF(20mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.0mL、5.4mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH₂PO₄(20mL)とEtOAc(150mL)との間で分配した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して324d(307mg)を泡状物として得た。m/z: [M+H]⁺ 335.1。

化合物TX63722:
化合物324d(0.307g、0.92mmol)をDCM(40mL)中に入れ、DDQ(0.228g、1.004mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、有機層を飽和NaHCO₃水溶液(50mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、18g)上で1.5% MeOH/DCMを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて帯緑色油状物を得た。油状物をヘキサン/Et₂OでトリチュレートしてTX63722(40.3mg)を帯黄白色固体として得た。

化合物320e:
化合物130(0.453g、1.28mmol)、K₃PO₄(0.882g、4.16mmol)、ピリミジン-5-ボロン酸(0.315g、2.6mmol)、ジメトキシエタン(12mL)およびDMF(6mL)を混合し、混合物をN₂で3〜5分間スパージした。Pd(PPh₃)₄(0.118g、0.10mmol)を加え、反応液を再度3〜5分間スパージした。バイアルを密封し、攪拌しながら95℃で終夜加熱した。反応液を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(100mL)とブライン(20mL)との間で分配した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲル(230〜400メッシュ、18g)上で3% MeOH/EtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて320e(333mg)を帯黄白色固体として得た。m/z: [M+H]⁺ 355.2。

化合物321e:
化合物320e(0.333g、0.94mmol)をMeOH(25mL)中に入れ、1N HCl(6mL)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、濃縮してMeOHを除去し、EtOAc(80mL)と飽和NaHCO₃水溶液との間で分配した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体(321e、280.9mg)にした。m/z: [M+H]⁺ 311.2。

化合物322e:
化合物321e(0.2809g、0.91mmol)をギ酸エチル(34mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.05mL、5.7mmol)を加えた。混合物を室温で3日間攪拌した後、飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層をブライン(10mL)で抽出した後、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物(322e、280mg)にした。m/z: [M+H]⁺ 339.1。

化合物323e:
322e(0.280g、0.83mmol)にヒドロキシルアミン塩酸塩(0.15g、2.2mmol)の10:1 EtOH/H₂O(22mL)溶液を加え、混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAc(100mL)と飽和NaHCO₃水溶液(10mL)との間で分配した。有機溶液をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物にし、これは静置時に凝固した。固体をシリカゲル(230〜400メッシュ、11g)上でEtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて323e(180mg)を得た。m/z: [M+H]⁺ 336.1。

化合物324e:
化合物323e(0.180g、0.54mmol)を1:1 MeOH/THF(10mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(0.6mL、3.2mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH₂PO₄(15mL)とEtOAc(120mL)との間で分配した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して324e(189mg)を泡状物として得た。m/z: [M+H]⁺ 336.1。

化合物TX63748:
化合物324e(0.189g、0.56mmol)をDMF(2mL)中に入れ、混合物を0℃に冷却した。DMF(0.5mL)中臭素(0.092g、0.58mmol)を加え、出発原料が薄層クロマトグラフィーに基づいて消費されるまで攪拌した。ピリジン(0.45mL、5.6mmol)を加え、反応液を室温に昇温させた後、60℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮乾固させた。残渣をEtOAc(100mL)と飽和NaHCO₃水溶液(50mL)との間で分配し、層を分離し、有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体にした。固体をエチルエーテルでトリチュレートし、TX63748(108mg)を明黄色固体として濾取した。

化合物325:
132(431mg、1.4mmol)およびIBX(1.6g、5.6mmol)のDMSO(7mL)溶液を65℃で7時間加熱した。混合物を水50mLで反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。EtOAc抽出物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜25% EtOAc/ヘキサン)で精製して325を白色固体(189mg、43%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 307。

化合物326:
325(182mg、0.59mmol)、ヨウ素(302mg、1.2mmol)およびピリジン(145mg、1.8mmol)のTHF(3mL)中混合物を60℃で30時間加熱した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(25mL)で反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出し、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して326を明色固体(258mg、100%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 433。

化合物TX63829:
326(254mg、0.58mmol)とCuI(0.28g、1.4mmol)とのDMF 5mL中混合物を70℃に加熱した。FSO₂CF₂CO₂Me(1.7g、8.8mmol)およびHMPA(1.8g、10mmol)を順次加えた後、70℃で6時間保持した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜25% EtOAc/ヘキサン)で精製してTX63829を明黄色固体(95mg、42%)として得た。

化合物327:
化合物130(0.54g、1.52mmol)をDMA(6mL)中に入れ、シアン化亜鉛(120mg、1.02mmol)、dppf(169mg、0.30mmol)および炭酸ナトリウム(161mg、1.52mmol)を加えた。窒素を混合物に10分間吹き込んだ後、Pd(OAc)₂(34mg、0.15mmol)を加え、窒素の吹き込みをさらに10分間続けた。次に混合物を密封容器中にて120℃で終夜加熱した。冷却後、水(25mL)を加え、混合物をエーテル(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて褐色半固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/DCM)により0.41g(90%)の327を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 302 [M+H]⁺。

化合物328:
化合物327(108mg、0.36mmol)をTHF(4mL)中に入れ、1M HCl(1mL)を加えた。溶液を3日間攪拌した後、飽和NaHCO₃溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して91mg(99%)の328を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 257.9 [M+H]⁺。

化合物329:
328(90mg、0.35mmol)のTHF(2mL)およびギ酸エチル(2mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.6g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して105mg(＞100%)の329を明黄色固体として得た。MS (APCI): m/z 286 [M+H]⁺。

化合物330:
化合物329(0.35mmol)をEtOH(2mL)、THF(2mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(27mg、0.38mmol)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した後、50℃で終夜加熱した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(5mg)をさらに加え、加熱を50℃でさらに4時間続けた。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて100mg(100%)の330を明黄色固体として得た。MS (APCI): m/z 283 [M+H]⁺。

化合物331:
化合物330(100mg、0.35mmol)を3:1 THF/MeOH(4mL)に懸濁させ、NaOMe(0.6g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。溶液を濃縮し、飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加えた。混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/DCM)により71mg(72%)の331を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 283.1 [M+H]⁺。

化合物TX63725:
化合物331(71mg、0.25mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(43mg、0.15mmol)を加え、溶液を0℃で90分間攪拌した。ピリジン(0.4mL)を加え、溶液を60℃で5時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(5〜10% EtOAc/DCM)によりTX63725 52mg(74%)を白色固体として得た。

化合物332:
厚肉容器中にて化合物327(0.29g、0.96mmol)をトルエン(5mL)中に取り込んだ。トリメチルシリルアジド(0.25mL、1.92mmol)、続いてジブチルスズオキシド(24mg、0.096mmol)を加えた。容器を封止し、130℃の油浴中で終夜加熱した。冷却後、MeOH(5mL)を加え、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて黄色ガラス状物0.45gを得た。MS (APCI): m/z 345 [M+H]⁺。この材料をDMF(5mL)中に入れ、K₂CO₃(0.66g、4.81mmol)、続いてヨウ化メチル(0.30mL、4.81mmol)を加えた。混合物を終夜攪拌し、水(25mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて褐色油状物0.40gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)により147mg(43%)の332を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 373.1 [M+H]⁺。

化合物333:
化合物332(177mg、0.49mmol)をTHF(4mL)中に入れ、1M HCl(1mL)を加えた。溶液を3日間攪拌し、飽和NaHCO₃(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して150mg(97%)の333を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 315 [M+H]⁺。

化合物334:
333(95mg、0.29mmol)のTHF(2mL)およびギ酸エチル(2mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.85g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して165mg(100%)の334を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 343.1 [M+H]⁺。

化合物335:
化合物334(163mg、0.48mmol)をEtOH(3mL)、THF(3mL)および水(0.5mL)に懸濁させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(37mg、0.53mmol)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した後、50℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて145mg(90%)の335を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 340.1 [M+H]⁺。

化合物336:
化合物335(145mg、0.43mmol)をTHF(4mL)およびMeOH(1mL)に懸濁させ、NaOMe(0.8g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて黄褐色泡状物148mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:3 EtOAc/DCM)により125mg(86%)の336を帯黄白色固体として得た。MS (APCI): 340.1 [M+H]⁺。

化合物TX63719:
化合物336(125mg、0.37mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(63mg、0.22mmol)を加え、溶液を0℃で2時間攪拌した。ピリジン(0.5mL)を加え、溶液を60℃で3時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/DCM)によりTX63719 87mg(70%)を明黄色固体として得た。

化合物337:
粗生成物332(1.29mmol)をピリジン(5mL)中に入れ、無水酢酸(0.25mL、2.64mmol)を加えた。溶液を110℃で3時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて0.40gの337を濃褐色油状物として得た。MS (APCI): m/z 359.2 [M+H]⁺。

化合物338:
粗生成物337(0.40g、1.12mmol)をTHF(5mL)中に入れ、1M HCl(1mL)を加えた。溶液を3日間攪拌し、飽和NaHCO₃(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(75% EtOAc/ヘキサン)により70mg(20%)の338を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 315.1 [M+H]⁺。

化合物339:
338(69mg、0.22mmol)のTHF(2mL)およびギ酸エチル(1mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.4g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて75mg(100%)の339を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 343.1 [M+H]⁺。

化合物340:
化合物339(75mg、0.22mmol)を3:1 THF/EtOH(4mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン(34mg、50重量%水溶液)を加え、反応液を1時間攪拌した。ヒドロキシルアミン(34mg)をさらに加え、反応液を室温で終夜攪拌した。溶液を50℃で4時間加熱した後、冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて黄褐色泡状物70mgを得た。この材料をベンゼン(3mL)に懸濁させ、p-TsOH(1mg)を加えた。混合物を70℃で8時間加熱した。冷却後、溶液を飽和NaHCO₃水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて黄褐色泡状物70mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(1:2 EtOAc/DCM〜2:1 EtOAc/DCM)により35mg(47%)の340を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 340.1 [M+H]⁺。

化合物341:
化合物340(35mg、0.10mmol)をTHF(2mL)およびMeOH(1mL)中に入れ、NaOMe(0.2g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で5時間加熱した後、冷却し、濃縮した。飽和KH₂PO₄水溶液(10mL)を加え、混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて35mg(100%)の341を黄褐色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 340.1 [M+H]⁺。

化合物TX63857:
化合物341(35mg、0.10mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(17.7mg、0.062mmol)を加え、溶液を0℃で1時間攪拌した。ピリジン(0.2mL)を加え、溶液を60℃で5時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/DCM)によりTX63857 16mg(46%)を白色固体として得た。

化合物342:
化合物327(0.71g、2.36mmol)をEtOH(10mL)に懸濁させ、水(5mL)、続いてKOH(0.66g、11.8mmol)を加えた。混合物を4日間攪拌した後、飽和KH₂PO₄(50mL)に注ぎ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて0.75g(100%)の342を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 320.1 [M+H]⁺。

化合物343:
DMAc-DMA(3mL)に化合物342(380mg、1.19mmol)を加え、混合物を80℃で3時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮し、減圧乾燥させて343を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 389.1 [M+H]⁺。

化合物344:
ヒドロキシルアミン塩酸塩(124mg、1.78mmol)をジオキサン(4mL)に懸濁させ、Et₃N(0.25mL、1.78mmol)を加えた。混合物を数分間超音波処理した。343(1.19mmol)のジオキサン(4mL)溶液、続いて酢酸(0.36g、5.94mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱し、室温に冷却した。混合物を飽和NaHCO₃(25mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー(5〜20% EtOAc/DCM)により295mg(69%)の344を白色固体として得た。MS (APCI): m/z 359.1 [M+H]⁺。

化合物345:
化合物344(290mg、0.81mmol)をTHF(12mL)中に入れ、1M HCl(3mL)を加えた。溶液を4日間攪拌した後、飽和NaHCO₃(25mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて246mg(97%)の345を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 315.0 [M+H]⁺。

化合物346:
化合物345(230mg、0.73mmol)をTHF(6mL)およびギ酸エチル(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。NaOMe(1.3g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、飽和KH₂PO₄水溶液(30mL)を加えて反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて250mg(100%)の346を明黄色固体として得た。MS (APCI): m/z 343.0 [M+H]⁺。

化合物347:
化合物346(250mg、0.73mmol)をTHF(6mL)、EtOH(3mL)および水(0.5mL)に懸濁させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩(76mg、1.10mmol)を加え、混合物を50℃で3時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(25mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて250mg(100%)の347を明黄色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 340.1 [M+H]⁺。

化合物348:
化合物347(0.73mmol)を3:1 THF/MeOH(8mL)中に入れ、NaOMe(1.3g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で2時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮した。飽和KH₂PO₄水溶液(40mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して明黄色泡状物250mgを得た。フラッシュクロマトグラフィー(10〜15% EtOAc/DCM)により190mg(77%)の348を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 340.1 [M+H]⁺。

化合物TX63872:
化合物348(190mg、0.56mmol)をDMF(5mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(96mg、0.34mmol)を加え、溶液を0℃で2時間攪拌した。ピリジン(1mL)を加え、溶液を60℃で3時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/DCM)によりTX63872 150mg(79%)を明黄色固体として得た。

化合物349:
NaH(0.51g、油中60%)のTHF(10mL)懸濁液にシュウ酸ジエチル(5g、10当量)を加えた。127(0.8g、3.35mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。16時間還流後、混合物を冷却し、飽和KH₂PO₄で中和し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。EtOAcをブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させて349(1.1g、100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 311。

化合物350:
349(1.1g、3.35mmol)、メチルヒドラジン(310mg、6.7mmol)およびEtOH(15mL)の混合物を60℃で16時間加熱した。EtOHを除去し、粗生成物を充填ショートシリカゲルカラムに通し、50% EtOAc/ヘキサンで溶離させて350を白色固体(220mg、収率19%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 349。

化合物351:
350(0.22g、0.63mmol)のMeOH(5mL)溶液を3N HCl_(水溶液)(2mL)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO_3(水溶液)(25mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮して351を固体(0.14g、収率73%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 305。

化合物352:
351(0.14g、0.46mmol)のHCOOEt 5mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(0.4g、5当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH₂PO₄で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して352(155mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 333。

化合物353:
352(155mg、0.46mmol)のEtOH 10mL溶液にNH₂OH-HCl(75mg、2当量)を加え、混合物は50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して353(155mg、100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 330。

化合物354:
353(155mg、0.46mmol)の2:1 THF/MeOH(3mL)溶液にMeOH、30% NaOMe(0.95g、10当量)を加え、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH₂PO₄(25mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して354(140mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 302。

化合物355:
354(140mg、0.46mmol)のDMF 2mL溶液に0℃でDBDMH(92mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(0.4g、10当量)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、25〜100% EtOAc/ヘキサンで溶離して355を帯黄白色固体(110mg、収率80%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 300。

化合物TX63655:
355(110mg、0.36mmol)のTHF 5mL溶液に0℃で(COCl)₂(350mg、6当量)およびDMF 1滴を加え、溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒の蒸発後、残渣をピリジン(5mL)に溶解させ、ジメチルアミン塩酸塩(450mg、10当量)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。ピリジンの蒸発後、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、15〜50% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63655を帯黄白色固体(40mg、収率35%)として得た。

化合物356:
THF(2mL)中DIPA(110mg、1.1mmol)にn-BuLi(ヘキサン中1.6M、0.6mL、0.96mmol)を0℃で加え、30分間攪拌した後、反応液を-78℃に冷却した。LDA溶液にTHF 1mL中化合物TX63570(0.2g、0.68mmol)を滴下した。反応液を-78℃で2時間攪拌し、THF 1mL中臭化ベンジル(65mg、1.1当量)を加えた。0℃で2時間攪拌後、混合物を室温で終夜攪拌した。1N HCl(2mL)を加え、反応混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水およびブラインで洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜30% EtOAc/ヘキサン)で精製して356を油状物(115mg、45%)として得た。MS (APCI): m/z [M+H]⁺ 383。

化合物357:
化合物356(115mg、0.3mmol)をTHF(15mL)に10% Pd/C(65mg)と共に室温で溶解させた。反応混合物を水素バルーンで処理し、2日間攪拌し、濾過し、濃縮して357を105mg得た。MS (APCI): m/z [M+H]⁺ 385。

化合物358:
357(105mg、0.27mmol)のHCOOEt 5mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(0.5g、10当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH₂PO₄水溶液で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して358(110g、収率98%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]⁺ 413。

化合物359:
358(105mg、0.26mmol)のEtOH 5mL溶液にNH₂OH・HCl塩(85mg、2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して359(110mg、100%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]⁺ 410。

化合物360:
359(110mg、0.26mmol)の2:1 THF/MeOH(3mL)溶液に30% NaOMe(0.5g、5当量)を加え、溶液を50℃で9時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH₂PO₄(飽和、15mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して360(110mg、収率100%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]⁺ 410。

化合物TX63607:
360(110mg、0.26mmol)のDMF 2mL溶液に0℃でDBDMH(42mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g、50当量)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5〜30% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63607を帯黄白色固体(41mg、収率39%)として得た。

化合物361:
KHMDS(658mg、3.30mmol)のTHF(6mL)溶液を-60℃に冷却した。TX63570(482mg、1.65mmol)のTHF(4mL)溶液を滴下した。溶液を0℃にゆっくりと昇温させ、30分間攪拌した。溶液を-60℃に再冷却し、臭化ベンジル(0.30mL、2.47mmol)を加えた。溶液を室温に2時間かけて昇温させた。飽和NH₄Cl水溶液(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して粗泡状物0.67gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/DCM)により120mg(15%)の361を明黄色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 473.1 [M+H]⁺。

化合物362:
化合物361(120mg、0.25mmol)をTHF(15mL)に10% Pd/C(65mg)と共に室温で溶解させた。反応混合物を水素バルーンで処理し、2日間攪拌し、濾過し、濃縮して362を120mg得た。MS (APCI): m/z [M+H]⁺ 475。

化合物363:
362(120mg、0.25mmol)のHCOOEt 4mL溶液に室温でMeOH中30% NaOMe(0.3g、6当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH₂PO₄水溶液で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して363(120mg、収率95%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]⁺ 503。

化合物364:
363(120mg、0.23mmol)のEtOH 5mL溶液にNH₂OH-HCl(85mg、2当量)を加え、50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して364(120mg、100%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]⁺ 500。

化合物365:
364(120mg、0.23mmol)の2:1 THF/MeOH(3mL)溶液に30% NaOMe(0.5g、5当量)を加え、混合物を50℃で12時間加熱した。減圧濃縮後、残渣をKH₂PO₄(飽和、15mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して365(115mg、収率98%)を得た。MS (APCI): m/z [M+H]⁺ 500。

化合物TX63601:
365(115mg、0.23mmol)のDMF 2mL溶液に0℃でDBDMH(38mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g、55当量)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム(5〜30% EtOAc/ヘキサン)上で精製してTX63601を帯黄白色固体(31mg、収率28%)として得た。

化合物366:
ジイソプロピルアミン(0.30mL、2.15mmol)のTHF(2mL)溶液を-78℃に冷却し、BuLi(ヘキサン中1.6M、1.35mL、2.15mmol)を滴下した。溶液を冷却浴から取り外し、15分間攪拌した。溶液を-78℃に再冷却し、TX63570(0.21g、0.72mmol)のTHF(3mL)溶液を滴下した。溶液を15分間攪拌した後、氷浴に移し、30分間攪拌した。溶液を-78℃に再冷却し、ジフェニルヨードニウムクロリド(0.227g、0.72mmol)のDMF(8mL)懸濁液を加えた。溶液を-78℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させ、3時間攪拌した。溶液を飽和NH₄Cl水溶液(20mL)で反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して褐色油状物0.33gを得た。フラッシュクロマトグラフィー(25% EtOAc/DCM)により80mg(31%)の366を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 369 [M+H]⁺。

化合物367:
化合物366(76mg、0.019mmol)をTHF(5mL)中に入れ、10% Pd/C(20mg)を窒素下で加えた。混合物を排気し、H₂(3x)で掃流し、H₂バルーン下で終夜攪拌した。混合物を微細フリットを通じて濾過し、濾液を濃縮して80mg(＞100%)の367を白色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 371.1 [M+H]⁺。

化合物368:
367(75mg、0.20mmol)のギ酸エチル(5mL)溶液を氷浴中で冷却した。NaOMe(0.55g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄水溶液(10mL)を加えて混合物を反応停止させ、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して90mg(＞100%)の368を黄褐色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 399 [M+H]⁺。

化合物369:
化合物368(0.20mmol)をEtOH(3mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(15mg、0.22mmol)を加え、反応液を60℃で3時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。残渣を飽和NaHCO₃水溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して90mg(＞100%)の369を黄褐色泡状物として得た。MS (APCI): m/z 396 [M+H]⁺。

化合物370:
化合物369(0.20mmol)を2:1 THF:MeOH(3mL)中に入れ、NaOMe(0.3g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で4時間加熱した後、室温に冷却した。飽和KH₂PO₄水溶液(10mL)を加え、混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1:2 EtOAc/DCM)により72mg(91%)の370を帯黄白色固体として得た。MS (APCI): m/z 396.1 [M+H]⁺

化合物TX63629:
化合物370(71mg、0.18mmol)をDMF(2mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(31mg、0.11mmol)を加え、溶液を0℃で2時間攪拌した。ピリジン(0.2mL)を加え、溶液を60℃で4時間加熱した。冷却後、溶液を減圧濃縮して褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/DCM)によりTX63629 56mg(79%)を淡黄色固体として得た。MS (APCI):

化合物371:
NaH(0.51g、油中60%)のTHF(10mL)懸濁液に炭酸ジメチル(3.1g、10当量)を加えた。127(0.8g、3.35mmol)のTHF(10mL)溶液を加えた。16時間還流後、溶液を冷却し、KH₂PO₄(濃)で中和し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。EtOAcをブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させて粗化合物371(1g、100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 297。

化合物372:
アセトイミドアミド塩酸塩(3.2g、10当量)およびピペリジン(1.45g、5当量)のi-PrOH 10mL溶液を室温で15分間攪拌した。2-プロパノール5mL中粗生成物371(1g、3.35mmol)をゆっくりと加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を還流温度で2日間加熱した後、濃縮した。反応混合物をエーテル(50mL)と混合した。生成物を析出させ、濾過し、水で洗浄して372を帯黄白色固体(425mg、収率42%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 305。

化合物373:
372(0.4g、1.3mmol)のオキシ塩化リン(10mL、107mmol)懸濁液にDMF 2滴を室温で加えた。得られた混合物を140℃で3時間攪拌した。次に混合物を濃縮乾固させ、EtOAc(50mL)で希釈し、NaHCO₃(50mL)および水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO₄)、蒸発乾固させた。化合物373を粗黄色油状物(385mg、100%)として得て、さらに精製せずに使用した。

化合物374:
373の乾燥MeOH(10mL)中攪拌溶液にMeOH中30% NaOMe(1.2g、5当量)を滴下した。溶液を50℃で3時間加熱した。次に混合物を濃縮乾固させ、EtOAc(35mL)で希釈し、飽和KH₂PO₄(25mL)、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、溶媒を除去した。(5〜40% EtOAc/ヘキサン勾配)を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって374を油状物(155mg、収率44%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 275。

化合物375:
374(155mg、0.56mmol)のHCOOEt 5mL溶液にMeOH中30% NaOMe(1g、10当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、飽和KH₂PO₄で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して375(170mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 303。

化合物376:
375(170mg、0.56mmol)のEtOH 10mL溶液にNH₂OH・HCl塩(80mg、2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して376(170mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 300。

化合物377:
376(170mg、0.56mmol)のTHF 2mLおよびMeOH 1mL溶液に30% NaOMe(1g、10当量)を加え、溶液を50℃で9時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH₂PO₄(15mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して377(170mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 300。

化合物TX63646:
377(170mg、0.56mmol)のDMF 2mL溶液に0℃でDBDMH(90mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、15〜40% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63646を帯黄白色固体(50mg、収率30%)として収集した。

化合物378:
密封式バイアル中で、わずかに不純な物質371(前工程からの粗生成物、推定3.36mmol)のi-PrOH 20mL溶液を固体シクロプロパンカルボキシイミドアミド塩酸塩(4.05g、33.59mmol)、続いてピペリジン(1.7mL、17.2mmol)で処理した。試料をN₂で洗い流し、封止し、(蓄熱式ヒーター経由で)90℃で72時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)、0.85g(77%)の378を帯黄白色固体として得た。MS (APCI) m/z 331 (100%) [M+H]⁺。

化合物379:
378(0.85g、2.58mmol)のMeOH 10mLおよび3N HCl(10mL、30mmol)溶液をN₂下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10% NH₄OH水溶液でpH約9〜10に塩基性にし、CHCl₃で抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して0.70g(94%)の379を帯黄白色固体として得た。MS (APCI) m/z 287 (100%) [M+H]⁺。

化合物380:
379(0.70g、2.43mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.47mL、2.70mmol)のベンゼン24mL中攪拌溶液にオキシ塩化リン(2.3mL、24.6mmol)を滴下した(シリンジ経由)。添加後、試料をN₂下、80℃で16時間加熱し、冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で慎重に分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して0.69g(94%)の380を帯黄白色固体として得た。MS (APCI) m/z 305/307 (100/47%) [M+H]⁺。

化合物381:
N₂下、室温での380(0.32g、1.07mmol)のTHF:MeOH(1:1)10mL溶液をNaOMeのMeOH中30重量%溶液(2.0mL、10.7mmol)で処理した。試料を50℃で2時間加熱し、冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して0.34g(＞100%)のわずかに不純な物質381を黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。

化合物382:
わずかに不純な物質381(0.34g、推定1.07mmol)およびギ酸エチル(9.0mL、111.0mmol)のベンゼン10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(2.0mL、10.7mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料をN₂下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して0.35g(＞100%)のわずかに不純な物質382を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。

化合物383:
わずかに不純な物質382(0.35g、推定1.07mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.11g、1.58mmol)のEtOH 25mL溶液をN₂下、50℃で2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して0.31g(90%)のわずかに不純な物質383を黄褐色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (ES) m/z 326 (100%) [M+H]⁺。

化合物384:
N₂下、室温でのわずかに不純な物質383(0.31g、0.96mmol)のMeOH 20mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(0.90mL、4.80mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)、0.13g(41%)の384を帯黄白色泡状固体として得た。

化合物TX63761:
N₂下、0℃での384(0.13g、0.40mmol)のDMF 10mL中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.057g、0.20mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(0.33mL、4.08mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で3時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH₂PO₄および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)、TX63761 0.030g(23%)を帯黄白色固体として得た。

化合物385:
密封式バイアル中で、371(前工程からの粗生成物、推定4.20mmol)のn-BuOH 15mL溶液を固体2,2-ジメチルプロピオンアミジン塩酸塩(5.0g、36.6mmol)、続いてピペリジン(2.1mL、21.2mmol)で処理した。試料をN₂で洗い流し、封止し、(蓄熱式ヒーター経由で)100℃で72時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)、0.87g(60%)の385を黄褐色ゴム状固体として得た。MS (APCI) m/z 347 (100%) [M+H]⁺。

化合物386:
385(0.87g、2.50mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.48mL、2.76mmol)のベンゼン10mL溶液にオキシ塩化リン(2.3mL、24.7mmol)を滴下した(シリンジ経由)。添加後、試料をN₂下、90℃で2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で慎重に分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して0.85g(93%)の386を明黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 365/367 (100/38%) [M+H]⁺。

化合物387:
386(0.42g、1.16mmol)のMeOH 10mL溶液をNaOMeのMeOH中30重量%溶液(1.1mL、5.9mmol)で処理した。試料をN₂で洗い流し、封止し、80℃で48時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して0.42g(約100%)の387を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。

化合物388:
387(0.42g、1.16mmol)および3N HCl(10mL、30mmol)のMeOH 10mL溶液をN₂下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10% NH₄OH水溶液でpH約9〜10に塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して0.34g(92%)の388を黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 317 (100%) [M+H]⁺。

化合物389:
388(0.34g、1.07mmol)およびギ酸エチル(10mL、124mmol)のベンゼン10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(1.0mL、5.3mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料をN₂下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して0.36g(97%)の389を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 345 (100%) [M+H]⁺。

化合物390:
389(0.36g、1.04mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.11g、1.58mmol)のEtOH 10mL溶液をN₂下、50℃で2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して0.59g(＞100%)の390を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。

化合物391:
N₂下、室温でのわずかに不純な物質390(前工程からの粗生成物、推定1.04mmol)のMeOH:THF(1:1)10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(0.98mL、5.22mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、20% EtOAc/ヘキサン)、0.18g(50%)の391を明黄色油状物として得た。MS (APCI) m/z 342 (100%) [M+H]⁺。

化合物TX63853:
N₂下、0℃での391(0.18g、0.52mmol)のDMF 10mL中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.075g、0.26mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(0.42mL、5.20mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、20% EtOAc/ヘキサン)、TX63853 0.068g(38%)を明黄色固体として得た。

化合物392:
KOt-Bu(250mg、1当量)を無水EtOH(20mL)に溶解させた。塩基溶液にチオ尿素(1.7g、10当量)および371(950mg、3.2mmol)を加えた。反応混合物を16時間還流させた。溶媒を減圧濃縮してほぼ乾固させ、残渣を水(10mL)に再溶解させた。溶液を3N HClで中和し、析出物を収集し、水で洗浄し、減圧乾燥させて392(900mg、収率87%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 323。

化合物393:
化合物392(900mg、2.79mmol)をDMF(10mL)に再溶解させ、K₂CO₃(1.2g、3当量)を加え、混合物を30分間攪拌した。MeI(0.8g、2当量)を滴下し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(100mL)で反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、濃縮して393(975mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 351。

化合物394:
393(975mg、2.79mmol)とPd(PPh₃)₄(200mg、5mol%)とのTHF(20mL)中攪拌混合物に窒素下でフェニルボロン酸(1g、3当量)およびCuTC(1.8g、3.5当量)を加えた。反応混合物を還流温度で16時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、10〜35% EtOAc/ヘキサンで溶離して394を固体(415mg、収量40%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 381。

化合物395:
394(455mg、1.2mmol)のMeOH(10mL)溶液を3N HCl_(水溶液)(3mL)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(2x25mL)で抽出し、飽和NaHCO_3(水溶液)(25mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濃縮して395を油状物(405mg、収率100%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 337。

化合物396:
395(405mg、1.2mmol)のHCOOEt 5mL溶液にMeOH中30% NaOMe(1.3g、6当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水に注ぎ、飽和KH₂PO₄で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して396(435mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 365。

化合物397:
396(435mg、1.18mmol)のEtOH 20mL溶液にNH₂OH・HCl塩(170mg、2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して397(430mg、収率98%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 362。

化合物398:
397(430mg、1.18mmol)のTHF 2mLおよびMeOH 2mL溶液に30% NaOMe(1.7g、8当量)を加え、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH₂PO₄(25mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、シリカゲルカラム上で精製し、15〜45% EtOAc/ヘキサンで溶離させて398を帯黄白色固体(215mg、収率50%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 362。

化合物TX63666:
398(210mg、0.58mmol)のDMF 2mL溶液に0℃で1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(95mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、15〜45% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63666を帯黄白色固体(130mg、収率62%)として得た。

化合物399:
392(2.6g、8.06mmol)とクロロ酢酸8.1g(10当量)との混合物を100℃で1時間加熱した後、水10mLを加え、加熱をさらに5時間続けた。濃HCl(0.5mL)を加え、混合物を100℃で16時間加熱した。反応液を冷却し、氷水50mLを加えた。析出物を濾取し、減圧乾燥させて399を帯黄白色固体(2.1g、収率93%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 263。

化合物400
399(2.03g、7.73mmol)とジイソプロピルエチルアミン(1.01g、1当量)とのPOCl₃ 10mL中混合物を90℃で16時間加熱した。反応液を氷で反応停止させ、生成物を析出させ、濾過し、減圧乾燥させて400を褐色固体(2.1g、収率90%)として得た。MS: m/z 299, 301 (3:2) [M+H]⁺。

化合物401a〜b:
400(2.05g、6.85mmol)、NaOMe(1.85g、1.5当量、MeOH中30%)およびMeOH 25mLの溶液を50℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(2x20mL)で抽出し、水で洗浄し、シリカゲルカラム上で精製し、10〜15% EtOAc/ヘキサンで溶離させた。得られた第1の化合物は401a(1.3g、収率65%)であった。MS: m/z 295, 297 (3:1) [M+H]⁺。得られた第2の化合物は401b(110mg、収率5.5%)であった。MS: m/z 291 [M+H]⁺。

化合物402:
401a(130mg、0.44mmol)のHCOOEt 5mL溶液にMeOH中30% NaOMe(0.5g、6当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水に注ぎ、KH₂PO₄で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して402(140mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 319。

化合物403:
402(140mg、0.44mmol)のEtOH 10mL溶液にNH₂OH・HCl塩(65mg、2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して403(138mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 316。

化合物404:
403(138mg、0.44mmol)のTHF 2mLおよびMeOH 1mL溶液に30% NaOMe(0.63g、8当量)を滴下し、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH₂PO₄(15mL)と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して404(136mg、収率100%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 316。

化合物TX63718:
404(136mg、0.44mmol)のDMF 2mL溶液に0℃で1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(70mg、0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5〜30% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63718を帯黄白色固体(55mg、収率40%)として得た。

化合物TX63793およびTX63794:
化合物TX63718の鏡像異性体(32.7mg)をキラルHPLC(CHIRALPAK IA、5μ、30x250mm、2:50:50 EtOH/EtOAc/ヘキサン)を使用して分離して2つの十分に分解されたピークを得た。1つは4.04分においてであり、TX63793(17.6mg、＞99.9% ee)を与えた。

もう1つは4.66分においてであり、TX63794(15.1mg、98.8% ee)を与えた。

化合物405a:
化合物401b(0.25g、0.84mmol)をDME(6mL)およびDMF(3mL)に溶解させた。この溶液にピリジン-3-イルボロン酸(125mg、1mmol)、Ph₃P(85mg、0.32mmol)およびK₃PO₄(0.54g、2.54mmol)を加えた。窒素を混合物に10分間吹き込んだ。Pd(OAc)₂(35mg、0.16mmol)を加え、窒素をさらに10分間吹き込んだ。懸濁液を90℃に16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、5〜35% EtOAc/ヘキサンで溶離させて405aを固体(0.28g、収率98%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 338。

化合物405b:
化合物401bに関する手順に従ってピリジン-4-イルボロン酸(125mg、1mmol)を処理して405bb(270mg、収率95%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 338。

化合物405c:
化合物401bに関する手順に従って2-メトキシフェニルボロン酸(155mg、1mmol)を処理して405c(150mg、収率49%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 367。

化合物405d:
化合物401bに関する手順に従ってフェニルボロン酸(155mg、1mmol)を処理して405d(185mg、収率65%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 337。

化合物405e:
化合物401bに関する手順に従ってピリミジン-5-イルボロン酸(140mg、1.13mmol)を処理して405e(185mg、収率58%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 339。

化合物406a:
405a(280mg、0.82mmol)のHCOOEt 10mL溶液にMeOH中30% NaOMe(6当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水に注ぎ、KH₂PO₄で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して406a(300mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 366。

化合物406b:
化合物406aに関する手順に従って化合物405b(270mg、0.82mmol)を処理して標記化合物406b(290mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 366。

化合物406c:
化合物406aに関する手順に従って化合物405c(150mg、0.4mmol)を処理して標記化合物406c(120mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 395。

化合物406d:
化合物406aに関する手順に従って化合物405d(185mg、0.51mmol)を処理して標記化合物406d(185mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 365。

化合物406e:
化合物406aに関する手順に従って化合物405e(175mg、0.51mmol)を処理して標記化合物406e(185mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 367。

化合物407a:
406a(300mg、0.82mmol)のEtOH 20mL溶液にNH₂OH・HCl塩(2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して407a(280mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 363。

化合物407b:
化合物407aに関する手順に従って化合物406b(290mg、0.79mmol)を処理して標記化合物407b(290mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 363。

化合物407c:
化合物407aに関する手順に従って化合物406c(120mg、0.3mmol)を処理して標記化合物407c(117mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 392。

化合物407d:
化合物407aに関する手順に従って化合物406d(130mg、0.34mmol)を処理して標記化合物407d(120mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 376。

化合物407e:
化合物407aに関する手順に従って化合物406e(185mg、0.5mmol)を処理して標記化合物407e(180mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 364。

化合物408a:
化合物407a(280mg、0.78mmol)のTHF 4mLおよびMeOH 2mL溶液に30% NaOMe(8当量)を滴下し、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH₂PO₄溶液(30mL)と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して408a(220mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 363。

化合物408b:
化合物408aに関する手順に従って化合物407b(290mg、0.79mmol)を処理して標記化合物408b(280mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 363。

化合物408c:
化合物408aに関する手順に従って化合物407c(117mg、0.3mmol)を処理して標記化合物408c(117mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 392。

化合物408d:
化合物408aに関する手順に従って化合物407d(120mg、0.32mmol)を処理して標記化合物408d(110mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 376。

化合物408e:
化合物408aに関する手順に従って化合物407e(180mg、0.5mmol)を処理して標記化合物408e(180mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 364。

化合物TX63724:
化合物408a(0.19g、0.52mmol)をDMF 2mLに0℃で溶解させた。Br₂(95mg、1.1当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(2mL)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5〜45% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63724を帯黄白色固体(45mg、収率24%)として得た。

化合物TX63728:
化合物TX63724に関する手順に従って化合物408b(0.28g、0.77mmol)を処理してTX63728(25mg、9%)を得た。

化合物TX63727:
化合物408c(0.117g、0.3mmol)のDMF 2mL溶液に0℃で1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5〜30% EtOAc/ヘキサンで溶離して45(80mg)を得た。

化合物TX63769:
化合物TX63727に関する手順に従って化合物408d(110mg、0.29mmol)を処理してTX63769(75mg、69%)を得た。

化合物TX63757:
化合物TX63724に関する手順に従って化合物408e(180mg、0.5mmol)を処理してTX63757(100mg)を得た。

化合物409:
化合物401b(515mg、1.75mmol)をDMAc(10mL)に溶解させた。この溶液にZn(CN)₂(135mg、1.15mmol)、dppf(200mg、0.36mmol)およびNa₂CO₃(190mg、1.75mmol)を加えた。窒素を混合物に10分間吹き込んだ。Pd(OAc)₂(40mg、0.018mmol)を加え、窒素をさらに10分間吹き込んだ。懸濁液を120℃に16時間加熱した。反応混合物を水50mLで反応停止させ、エーテル(2x50mL)で抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、5〜20% EtOAc/ヘキサンで溶離して409を帯黄白色固体(0.2g、収率40%)として得た。MS (APCI): m/z [M+H]⁺ 286。

化合物410:
409(0.2g、0.7mmol)のHCOOEt 10mL溶液にMeOH中30% NaOMe(6当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水に注ぎ、KH₂PO₄で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して410(220mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 361。

化合物411:
410(0.22g、0.7mmol)のEtOH 20mL溶液にNH₂OH・HCl塩(2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して411(60mg、収率30%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 358。

化合物412:
411(60mg、0.17mmol)およびトリエチルアミン1mLのアセトニトリル2mL溶液を85℃で16時間加熱した。反応混合物を減圧吸引して乾固させて412(60mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 358。

化合物TX63730:
化合物412(60mg、0.17mmol)のDMF 1mL溶液に0℃で1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5〜30% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63730(25mg、41%)を得た。

化合物413:
わずかに不純な物質372(1.39g、推定4.20mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.80mL、4.60mmol)のベンゼン20mL溶液にオキシ塩化リン(4.0mL、42.9mmol)を滴下した(シリンジ経由)。添加後、試料をN₂下、90℃で4時間加熱し、冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で慎重に分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)、0.75g(55%)の413を明黄色油状物として得た。MS (APCI) m/z 323/325 [M+H]⁺ (100/91%)。

化合物414a:
413(0.44g、1.36mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.00mL、5.74mmol)およびモルホリン(0.24mL、2.75mmol)のi-PrOH 10mL溶液をN₂で洗い流し、封止し、90℃で48時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して414a 0.50g(98%)を明黄褐色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI): m/z 374 [M+H]⁺ (100%)。

化合物415a:
414a(0.50g、1.34mmol)および3N HCl(5mL、15mmol)のMeOH 5mL溶液をN₂下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10% NH₄OH水溶液でpH約9〜10に塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して415a 0.37g(84%)を黄褐色固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 330 [M+H]⁺ (100%)。

化合物416a:
わずかに不純な物質415a(0.37g、1.12mmol)およびギ酸エチル(9.0mL、111.0mmol)のベンゼン10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(1.0mL、5.3mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料をN₂下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質416a 0.45g(＞100%)を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。

化合物417a:
わずかに不純な物質416a(0.45g、推定1.12mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.12g、1.73mmol)のEtOH 20mL溶液をN₂下、50℃で2時間加熱し、冷却し、濃縮し、CHCl₃と飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して、TLCおよびMSによれば所望の417aと未脱水生成物との混合物である濃黄色油状物0.47g(100%)を得た。TLC(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン) 2成分; R_f = 0.47および0.12。MS (ES) m/z 355 (100%) [M+H]⁺。上記混合物(全量)および少量のp-トルエンスルホン酸一水和物のベンゼン50mL溶液をN₂下、90℃で2時間加熱した(TLCは低級成分の残留を示さなかった)。試料を冷却し、濃縮して417a 0.77g(>>100%)を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。

化合物418a:
N₂下、室温でのわずかに不純な物質417a(前工程からの粗混合物の全量、推定1.12mmol)のMeOH 10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(1.1mL、5.9mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して418a 0.37g(94%)を黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。

化合物TX63758:
N₂下、0℃でのわずかに不純な物質418a(0.37g、1.05mmol)のDMF 10mL中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.15g、0.52mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(1.0mL、12mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、40% EtOAc/ヘキサン)、TX63758 0.20g(54%)を明黄色固体として得た。

化合物414b:
413(0.38g、1.17mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.72mL、4.13mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(0.11g、1.35mmol)のn-BuOH 10mL中混合物をN₂で洗い流し、封止し、90℃で16時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)、414b 0.25g(64%)を白色ワックス状固体として得た。MS (APCI) m/z 332 [M+H]⁺ (100%)。

化合物415b:
414b(0.25g、0.75mmol)および3N HCl(6mL、18mmol)のMeOH 10mL溶液をN₂下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10% NH₄OH水溶液でpH約9〜10に塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質415b 0.22g(＞100%)を明黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。

化合物416b:
わずかに不純な物質415b(前工程からの全量、推定0.75mmol)およびギ酸エチル(6.1mL、75.5mmol)のベンゼン10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(1.42mL、7.57mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料をN₂下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、CHCl₃と飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質416b 0.25g(＞100%)を黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。

化合物417b:
わずかに不純な物質416b(前工程からの全量、推定0.75mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.080g、1.15mmol)のEtOH 10mL溶液をN₂下、50℃で2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、CHCl₃と飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して、TLCおよびMSによれば所望の417bと未脱水生成物との混合物である黄色油状物0.23g(98%)を得た。TLC(シリカゲル、40% EtOAc/ヘキサン) 2成分; R_f = 0.38および0.06。MS (APCI) m/z 331 (M+19, 70%)および313 (M+1, 100%)。上記混合物(全量)および少量のp-トルエンスルホン酸一水和物のベンゼン50mL溶液をN₂下、90℃で2時間加熱した(TLCは低級成分の残留を示さなかった)。試料を冷却し、濃縮し、CHCl₃と飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して417b 0.20g(83%)を明黄色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。

化合物418b:
N₂下、室温でのわずかに不純な物質417b(0.20g、0.63mmol)のMeOH 10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(1.2mL、6.4mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、CHCl₃と飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質418b 0.20g(99%)を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。

化合物TX63774:
N₂下、0℃でのわずかに不純な物質418b(0.20g、0.62mmol)のDMF 10mL中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.088g、0.31mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(0.50mL、6.18mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にCHCl₃と飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)、TX63774 0.046g(24%)を明黄色固体として得た。

化合物414c:
413(0.44g、1.37mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL、1.49mmol)およびn-ブチルアミン(0.70mL、7.08mmol)のn-BuOH 5mL中混合物をN₂で洗い流し、封止し、90℃で48時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質414c 0.59g(＞100%)を黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 360 [M+H]⁺ (100%)。

化合物415c:
わずかに不純な414c(前工程からの全量、推定1.37mmol)および3N HCl(5mL、15mmol)のMeOH 10mL溶液をN₂下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10% NH₄OH水溶液でpH約9〜10に塩基性にし、CHCl₃で抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質415c 0.42g(98%)を明黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 316 [M+H]⁺ (100%)。

化合物416c:
わずかに不純な物質415c(0.42g、1.34mmol)およびギ酸エチル(10.8mL、133.7mmol)のベンゼン20mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(1.25mL、6.66mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料をN₂下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、CHCl₃と飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質416c 0.60g(＞100%)を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 344 [M+H]⁺ (100%)。

化合物417c:
わずかに不純な物質416c(前工程からの全量、推定1.34mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.24g、3.45mmol)のEtOH 10mL溶液をN₂下、50℃で2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、CHCl₃と飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して、TLCおよびMSによれば所望の417cと未脱水生成物との混合物である濃黄色油状物0.58g(＞100%)を得た。TLC(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン) 2成分; R_f = 0.42および0.06。MS (APCI) m/z 359 (M+19, 70%)および341 (M+1, 100%)。上記混合物(全量)および少量のp-トルエンスルホン酸一水和物のベンゼン50mL溶液をN₂下、90℃で2時間加熱した(TLCは低級成分の残留を示さなかった)。試料を冷却し、濃縮し、CHCl₃と飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して417c 0.46g(約100%)を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。(APCI) m/z 341 [M+H]⁺ (100%)。

化合物418c:
N₂下、室温でのわずかに不純な物質417c(0.46g、推定1.34mmol)のMeOH 10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(1.25mL、6.66mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、CHCl₃と飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)、418c 0.19g(41%)を黄色油状物として得た。

化合物TX63827:
N₂下、0℃での418c(0.19g、0.55mmol)のDMF 10mL中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.078g、0.27mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(0.44mL、5.44mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)、TX63827 0.079g(43%)を明黄色固体として得た。

化合物414d:
413(0.40g、1.24mmol)とメチルアミンのTHF中2.0M溶液(3.1mL、12.4mmol)とのi-PrOH 10mL中混合物をN₂で洗い流し、封止し、90℃で48時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、CHCl₃と飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、100% EtOAc)、414d 0.34g(87%)を白色固体として得た。MS (APCI) m/z 318 [M+H]⁺ (100%)。

化合物415d:
414d(0.34g、1.08mmol)および3N HCl(6mL、18mmol)のMeOH:THF(2:1)12mL溶液をN₂下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10% NH₄OH水溶液でpH約9〜10に塩基性にし、CHCl₃で抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質415d 0.26g(87%)を明黄色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。

化合物416d:
わずかに不純な物質415d(0.26g、0.94mmol)およびギ酸エチル(7.6mL、94.1mmol)のベンゼン10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(0.88mL、4.69mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料をN₂下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質416d 0.20g(70%)を明黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 302 [M+H]⁺ (100%)。

化合物417d:
わずかに不純な416d(0.20g、0.65mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.069g、0.99mmol)のEtOH 10mL溶液をN₂下、50℃で2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、CHCl₃と飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して、TLCおよびMSによれば所望の417dと未脱水生成物との混合物である黄色泡状固体0.24g(＞100%)を得た。TLC(シリカゲル、5% MeOH/CHCl₃) 2成分; R_f = 0.44および0.13。MS (APCI) m/z 317 (M+19, 52%)および299 (M+1, 100%)。上記混合物(全量)および少量のp-トルエンスルホン酸一水和物のベンゼン50mL溶液をN₂下、90℃で4時間加熱した(TLCは低級成分の残留を示さなかった)。試料を冷却し、濃縮し、CHCl₃と10% NH₄OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮してわずかに不純な物質417d 0.20g(＞100%)を黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 299 [M+H]⁺ (100%)。

化合物418d:
N₂下、室温でのわずかに不純な物質417d(0.20g、推定0.65mmol)のMeOH 10mL中攪拌溶液にNaOMeのMeOH中30重量%溶液(0.61mL、3.25mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、CHCl₃と飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して418d 0.17g(89%)を明黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。

化合物TX63852:
N₂下、0℃での418d(0.17g、0.58mmol)のDMF 10mL中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.083g、0.29mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(0.47mL、5.81mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、75% EtOAc/ヘキサン)、TX63852 0.044g(25%)を明黄色固体として得た。

化合物419a〜b:
400(0.56g、1.87mmol)およびNa金属(200mg、8.7mmol)のEtOH 15mL溶液を50℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、EtOAc(2x25mL)で抽出し、水で洗浄し、シリカゲルカラム上で精製した。2つの化合物を10〜15% EtOAc/ヘキサン溶離で単離した。第1の化合物は419a(160mg、収率28%)であった。MS: m/z [M+H]⁺ 309, 311 (3:1)。第2の化合物は419b(210mg、収率35%)であった。MS: m/z [M+H]⁺ 319。

化合物420:
419b(210mg、0.66mmol)のHCOOEt 5mL溶液に室温でNa金属(50mg、2.17mmol)のEtOH(5mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水に注ぎ、KH₂PO₄で酸性化した。混合物をEtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して420(210mg、収率92%)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 347。

化合物421:
420(0.21g、0.6mmol)のEtOH 13mL溶液にNH₂OH・HCl塩(2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して421(210mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 344。

化合物422:
421(0.21g、0.6mmol)のTHF 3mLおよびMeOH 1.5mL溶液に30% NaOMe(8当量)を滴下し、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH₂PO₄(20mL)と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して422(200mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 344。

化合物TX63736:
422(200mg、0.58mmol)のDMF 2mL溶液に0℃で1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5〜30% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63736を帯黄白色固体(23mg、12%)として得た。

化合物423:
化合物419a(0.16g、0.51mmol)をDME(6mL)およびDMF(3mL)に溶解させた。この溶液にフェニルボロン酸(80mg、0.65mmol)、Ph₃P(85mg、0.32mmol)およびK₃PO₄(0.33g、1.56mmol)を加えた。窒素を混合物に10分間吹き込んだ。Pd(OAc)₂(35mg、0.16mmol)を加え、窒素をさらに10分間吹き込んだ。懸濁液を90℃に16時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製し、5〜25% EtOAc/ヘキサンで溶離させて423を固体(120mg、収率67%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 351。

化合物424:
423(120mg、0.34mmol)のHCOOEt 2.5mL溶液にMeOH中30% NaOMe(6当量)を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水に注ぎ、KH₂PO₄で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して424(130mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 379。

化合物425:
424(130mg、0.34mmol)のEtOH 6.5mL溶液にNH₂OH・HCl塩(2当量)を加え、混合物を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣を水と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して425(120mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 376。

化合物426:
425(120mg、0.32mmol)のTHF 1.5mLおよびMeOH 0.75mL溶液に30% NaOMe(8当量)を滴下し、溶液を50℃で6時間加熱した。減圧濃縮後、残渣を飽和KH₂PO₄(20mL)と混合し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、減圧濃縮して426(110mg)を得た。MS: m/z [M+H]⁺ 376。

化合物TX63731:
426(110mg、0.29mmol)のDMF 2mL溶液に0℃で1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.55当量)を加え、溶液を2時間攪拌した。ピリジン(1g)を加え、溶液を50℃で終夜加熱した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、5〜30% EtOAc/ヘキサンで溶離してTX63731(75mg、69%)を得た。

化合物427:
413(0.38g、1.17mmol)のEtOH 20mL溶液にナトリウムエトキシドのEtOH中21重量%溶液(4.4mL、11.8mmol)を加えた(滴下、シリンジ経由)。試料をN₂下、室温で16時間攪拌し(TLC、シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサンは未反応出発原料を依然として示した)、次に70℃で8時間加熱した。試料を濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して0.52g(＞100%)のわずかに不純な物質427を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。

化合物428:
わずかに不純な物質427(0.52g、推定1.17mmol)および3N HCl(4mL、12mmol)のMeOH 10mL溶液をN₂下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10% NH₄OH水溶液でpH約9〜10に塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)、0.28g(84%)の428を黄褐色固体として得た。

化合物429:
428(0.28g、0.98mmol)およびギ酸エチル(9.0mL、111.0mmol)のベンゼン10mL中攪拌溶液にナトリウムエトキシドのEtOH中21重量%溶液(3.7mL、9.9mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料をN₂下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して0.30g(96%)のわずかに不純な物質429を濃黄色油状固体として得て、これを精製せずに使用した。

化合物430:
429(0.30g、0.94mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.10g、1.44mmol)のEtOH 10mL溶液をN₂下、50℃で2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して0.30g(＞100%)のわずかに不純な物質430を黄褐色泡状固体として得て、これを精製せずに使用した。

化合物431:
N₂下、室温でのわずかに不純な物質430(前工程からの全量、推定0.94mmol)のMeOH 10mL中攪拌溶液にナトリウムエトキシドのEtOH中21重量%溶液(3.5mL、9.4mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して0.28g(95%)のわずかに不純な物質431を黄橙色固体として得て、これを精製せずに使用した。

化合物TX63773:
N₂下、0℃でのわずかに不純な物質431(0.28g、0.89mmol)のDMF 10mL中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.13g、0.45mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(0.70mL、8.65mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)、TX63773 0.14g(48%)を明黄色固体として得た。

化合物432:
化合物127(0.964g、4.04mmol)をDCM(100mL)中に入れ、MgBr₂-Et₂O(2.707g、10.5mmol)およびi-Pr₂NEt(1.39mL、8.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で約30分間攪拌し、その間に反応混合物は徐々に橙色になった。次にDCM(3mL)中塩化ベンゾイル(1.17g、8.3mmol)を滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を還流温度に昇温させたところ、橙色は徐々に消失した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加えて反応液を反応停止させ、室温で1時間攪拌した。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物にした。油状物をシリカゲル(230〜400メッシュ、42g)上で10% EtOAc/ヘキサンを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて生成物432をほぼ透明な油状物(0.372g、27%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 343.1。

化合物433:
化合物432(0.372g、1.09mmol)をEtOH(40mL)中に入れ、ヒドラジン一水和物(0.244g、3.8mmol)を加えた。反応混合物を65℃に1時間加熱した後、室温で5日間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、残留揮発物を減圧除去して生成物433を油状物/固体(0.41g)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS: m/z [M+H]⁺ 339.1。

化合物434:
化合物433(0.41g、1.2mmol)をMeOH(35mL)および1N HCl(3mL)中に入れ、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAc(60mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して434を油状物/ガラス状物(0.3266g)として得た。m/z [M+H]⁺ 295.1。

化合物435:
化合物434(0.3266g、1.11mmol)をギ酸エチル(50mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(1.8mL、9.7mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)およびEtOAc(125mL)を収容する分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して大量の出発原料を含有する油状物/ガラス状物にして、これを室温で終夜、ギ酸エチル(30mL)およびMeOH中30% NaOMe(1.2mL、6.48mmol)に再度供した。反応液を上記と同様に後処理して生成物435を黄色ガラス状物(0.247g、3工程で70%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 323.1。

化合物436:
435(0.247g、0.77mmol)に0.1Mヒドロキシルアミン塩酸塩の9:1 EtOH/水(12mL、1.2mmol)溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。翌朝、混合物をロータリーエバポレーター上で50℃に加熱し、濃縮乾固させた。粗残渣をEtOAc(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)との間で分配し、有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮してガラス状物にした。ガラス状物をシリカゲル(230〜400メッシュ、8g)上で50% EtOAc/ヘキサンを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて生成物436をガラス状物(0.0844g、34%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 320.1。

化合物437:
イソオキサゾール436(0.0844g、0.26mmol)を1:1 MeOH/THF(10mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(0.2mL、1.08mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH₂PO₄(15mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物437をガラス状物(0.085g)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 320.1。

化合物TX63836:
シアノケトン437(0.085g、0.26mmol)をDMF(2.5mL)中に入れ、混合物を0℃に冷却した。ジブロモジメチルヒダントイン(0.048g、0.17mmol)を加え、反応液を1.75時間攪拌した。無水ピリジン(0.25mL、3.1mmol)を加え、反応混合物を60℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、シリカゲル(230〜400メッシュ、6g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて生成物TX63836を帯黄白色固体(0.0355g、2工程で43%)として得た。

化合物TX63850:
化合物TX63836(0.015g、0.047mmol)をAc₂O(2mL)および無水NaOAc(0.013g、0.16mmol)と混合した。混合物を室温で3日間攪拌した後、濃縮乾固させ、シリカゲル(230〜400メッシュ、1g)を通じて4:1 ヘキサン/EtOAcを使用して濾過して生成物TX63850をガラス状物(0.0052g、31%)として得た。

化合物TX63871:
化合物TX63836(0.015g、0.047mmol)をクロロギ酸エチル(1mL)および固体NaHCO₃(0.056g、6.67mmol)と混合し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、シリカゲル(230〜400メッシュ、4g)上で3:1 ヘキサン/EtOAcを使用してクロマトグラフィーにかけて生成物TX63871を帯黄白色固体(0.014g、76%)として得た。

化合物438:
化合物127(0.971g、4.1mmol)をDCM(50mL)中に入れ、MgBr₂-Et₂O(2.90g、11.2mmol)およびi-Pr₂NEt(2.4mL、13.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で約30分間攪拌し、その間に混合物は徐々に橙色になった。ピリジン-2-カルボン酸クロリド塩酸塩(1.71g、9.6mmol)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を反応停止させた。非常に濃色の反応混合物を濃縮してDCMを除去し、EtOAc(250mL)および過剰の飽和KH₂PO₄を加えた。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して438を濃色油状物(1.09g)として得て、これを次の工程に直接使用した。MS: m/z [M+H]⁺ 344.1。

化合物439:
粗生成物438(1.09g、3.2mmol)をEtOH(100mL)中に入れ、メチルヒドラジン(1.306g、28.4mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、70℃に加熱し、その後EtOHをさらに加え、加熱を70℃で続けた。反応混合物を濃縮乾固させ、濃色油状物をシリカゲル(230〜400メッシュ、40g)上で50% ヘキサン/EtOAc、次にEtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけて生成物439を黄色油状物/ガラス状物(0.1453g、2工程で10%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 354.2。

化合物440:
化合物439(0.1453g、0.41mmol)をMeOH(25mL)および1N HCl(4mL)中に入れ、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮してMeOHを除去した後、EtOAc(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して440を油状物/ガラス状物(0.1197g、94%)として得た。m/z [M+H]⁺ 310.1。

化合物441:
化合物440(0.1197g、0.39mmol)をギ酸エチル(20mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(0.6mL、3.24mmol)を加えた。混合物を室温で3日間攪拌した後、飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)およびEtOAc(100mL)を収容する分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して441を橙色ガラス状物(0.1267g、96%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 338.1。

化合物442:
441(0.1267g、0.37mmol)に0.1Mヒドロキシルアミン塩酸塩の9:1 EtOH/水(6mL、0.6mmol)溶液を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。完了時に混合物を濃縮乾固させ(T = 50℃)、残渣をEtOAc(100mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)との間で分配した。有機溶液をMgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して442を黄色ガラス状物(0.1053g、85%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 335.1。

化合物443:
化合物442(0.1053g、0.31mmol)を1:1 MeOH/THF(10mL)中に入れ、MeOH中30% NaOMe(0.25mL、1.35mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、飽和KH₂PO₄(15mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物443をガラス状物(0.1022g、99%)として得た。MS: m/z [M+H]⁺ 335.1。

化合物TX63851:
化合物443(0.1022g、0.31mmol)をDMF(2.5mL)中に入れ、混合物を0℃に冷却した。DMF(0.3mL)中Br₂(0.055g、0.34mmol)を加え、反応液を1.75時間攪拌した。無水ピリジン(0.25mL、3.1mmol)を加え、反応混合物を60℃で3時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、EtOAc(80mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)との間で分配した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油状物/ガラス状物にした。油状物をシリカゲル(230〜400メッシュ、8g)上で50% ヘキサン/EtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけ、シリカゲル(230〜400メッシュ、6g)上で50% ヘキサン/EtOAcを溶離液として使用して再度クロマトグラフィーにかけて生成物TX63851(0.0163g、16%)を得た。

化合物TX63849:
化合物TX63690(0.034g、0.10mmol)をアセトニトリル(1mL)中に入れ、Accufluor(0.042g、0.126mmol(3mmol/gに対する))を加えた。混合物を80℃で2時間、次に室温で3日間攪拌した。Accufluor(0.046g、0.138mmol)をさらに加え、混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル(230〜400メッシュ、6g)上でEtOAc、次に5% THF/EtOAcを溶離液として使用してクロマトグラフィーにかけた。生成物含有画分をシリカゲル(230〜400メッシュ、2.8g)上で1.2% MeOH/DCMを溶離液として使用して再度クロマトグラフィーにかけて生成物TX63849(0.005g、14%)を得た。

化合物444および445:
181(1.663g、5.223mmol)およびEt₃N(1.0mL、5.94mmol)のCHCl₃(50mL)溶液をN₂下で0℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル(1.0mL、8.8mmol)を滴下した。溶液を室温に終夜昇温させた後、飽和NaHCO₃および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、70% EtOAc/ヘキサン)により444(0.786g、33%)を帯黄白色固体として得た。MS (APCI) m/z 333 (M+1, 100)。445(0.247g、10%)を明黄色油状物として得た。MS (APCI) m/z 333 (100) [M+H]⁺。

化合物446:
444(0.786g、2.365mmol)および3N HCl(4mL、12mmol)のMeOH:THF(1:1)20mL溶液をN₂下、室温で16時間攪拌した。溶液を濃縮した後、CHCl₃と10% NH₄OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して446(0.633g、93%)を泡状白色固体として得た。MS (APCI) m/z 289 (100%) [M+H]⁺。

化合物447:
446(1.8mL、22.3mmol)のベンゼン(10mL)溶液にNaOMe(MeOH中30重量%、2.0mL、10.7mmol)をN₂下で滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH₂PO₄および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して447(0.502g、72%)を明褐色泡状固体として得た。MS (APCI) m/z 317 (100%) [M+H]⁺。

化合物448:
447(0.502g、推定1.585mmol)のエタノール(10mL)溶液を固体ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.16g、2.30mmol)で処理した。試料をN₂下、50℃で2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮した後、CHCl₃と飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して448(0.658g、＞100%)を明褐色泡状固体として得た。MS (APCI) m/z 314 (100%) [M+H]⁺。

化合物449:
わずかに不純な物質448(0.658g、推定1.585mmol)のMeOH(10mL)溶液をNaOMe(MeOH中30重量%、1.48mL、7.89mmol)で処理した。試料をN₂下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して449(0.578g、＞100%)を黄色泡状固体として得た。MS (APCI) m/z 314 (100%) [M+H]⁺。

化合物TX63584:
わずかに不純な物質449(0.578g、推定1.585mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液にN₂下、0℃でジブロモジメチルヒダントイン(0.272g、0.951mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(1.3mL、16.1mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で16時間加熱した。試料を濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH₂PO₄および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、2% MeOH/CHCl₃)による精製によってTX63584(0.151g、31%)を明黄色泡状固体として得た。

化合物450:
445(0.247g、0.742mmol)および3N HCl(4mL、12mmol)のMeOH:THF(1:1)20mL溶液をN₂下、室温で16時間攪拌した。溶液を濃縮した後、CHCl₃と10% NH₄OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して450(0.191g、89%)を明黄色油状物として得た。MS (APCI) m/z 289 (100%) [M+H]⁺。

化合物451:
450(0.191g、661mmol)およびギ酸エチル(0.53mL、6.56mmol)のベンゼン(10mL)中攪拌溶液にNaOMe(MeOH中30重量%、0.62mL、3.30mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して451(0.211g、＞100%)を黄色油状物として得た。MS (APCI) m/z 317 (100%) [M+H]⁺。

化合物452:
わずかに不純な物質451(0.211g、推定0.661mmol)のエタノール(10mL)溶液を固体ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.069g、0.99mmol)で処理した。試料をN₂下、50℃で16時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO₃との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して452(0.176g、85%)を黄色油状物として得た。MS (APCI) m/z 314 (100%) [M+H]⁺。

化合物453:
452(0.176g、0.561mmol)のMeOH(10mL)溶液をNaOMe(MeOH中30重量%、0.53mL、2.82mmol)で処理した。試料をN₂下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して453(0.170g、96%)を黄色ゴム状固体として得た。MS (APCI) m/z 314 (100%) [M+H]⁺。

化合物TX63595:
453(0.170g、0.541mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液にN₂下、0℃でジブロモジメチルヒダントイン(0.093g、0.325mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(0.44mL、5.44mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で16時間加熱した。試料を濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和NaHCO₃との間で分配した。有機抽出物を飽和KH₂PO₄および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)による精製によってTX63595(0.066g、39%)を帯黄白色泡状固体として得た。

化合物454:
1(4.67g、37.02mmol)のアセトニトリル70mL中攪拌懸濁液にN₂下、0℃で1-ヘキセン-3-オン(5g、46mmol、約0.6%の4-メトキシフェノールで90+%安定化)を滴下した後、トリエチルアミン(8.25mL、59.19mmol)を滴下した。すべての固体はトリエチルアミン添加の終わり頃には溶液中にあった。黄色溶液を室温に終夜ゆっくりと昇温させた。試料を濃縮し、EtOAcに溶解させ、飽和NaHCO₃および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して8.85g(＞100%)の粗生成物454を黄色液体として得た。MS (APCI) m/z 225 (17%) [M+H]⁺。

化合物455:
N₂下、室温でのわずかに粗製の生成物454(上記から全量、推定37.02mmol)のアセトニトリル150mL中攪拌溶液に固体(R,S)-フェニルアラニン(6.11g、36.99mmol)を加えた後、固体(1R)-(+)-10-カンファースルホン酸(4.30g、18.51mmol)を加えた。試料をN₂下、70℃で48時間加熱し、室温に冷却した後、濾過した。固体を新たなアセトニトリルで洗浄し、一緒にした濾液を濃縮した後、飽和NaHCO₃溶液とジエチルエーテルとの間で慎重に分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけた(シリカゲル、50% CHCl₃-10% EtOAc-40% ヘキサン)。分離は不良であり、UV可視成分を含有するすべての画分(TLC、SiO₂[10% EtOAc-40% ヘキサン-50% CHCl₃]、R_f約0.45)を一緒にし、濃縮して5.38g(70%)の不純物455を明黄色液体として得た。(APCI) m/z 207 (100%) [M+H]⁺。

化合物456:
N₂下、0℃での不純物455(6.101g、29.575mmol)のEtOH 100mL中攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.31g、8.19mmol)のEtOH 50mL中のわずかに混濁した溶液を滴下した。約15分後(TLCによれば出発原料は残留せず)、冷試料を酢酸(3.4mL、59.4mmol)の滴下により反応停止させ、室温で1時間攪拌した後、濃縮した。得られた明黄色ゴム状固体を、水5mLを含有するEtOAc 200mLに溶解させ、過剰の固体NaHCO₃で乾燥させ、濾過して5.92g(96%)の不純物456を明黄色油状物として得た。MS (APCI) m/z 209 (100%) [M+H]⁺。

化合物457:
N₂下、0℃でのわずかに不純な物質456(5.92g、28.42mmol)および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(3.6mL、39.6mmol)のCH₂Cl₂ 100mL中攪拌溶液に固体p-トルエンスルホン酸一水和物(0.50g、2.63mmol)を1回で加えた。試料は直ちに濃色になり(明黄色から褐色)、室温に終夜ゆっくりと昇温させた。濃色試料を濃縮した後、ヘキサンと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH₂PO₄および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、ヘキサン中20% EtOAc)、3.868g(46%)の457を明黄色油状物として得た。MS (APCI) m/z 293 (88%) [M+H]⁺および191 (100%)。

化合物458:
液体アンモニア(約5mL)を二つ口フラスコ中にて-78℃で凝縮させた。リチウムワイヤー(0.185g、26.66mmol、2当量)を小分けして加えた。45分後、リチウムワイヤーを溶解させ、次に457(3.868g、13.227mmol)のTHF 15mL溶液を滴下した。反応混合物を-78℃で45分間攪拌した後、固体塩化アンモニウム(5g、93mmol)を加え、アンモニアを蒸発させた。残渣を水100mLに溶解させ、EtOAc(2x)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、ヘキサン中10% EtOAc)、2.649g(68%)の458を無色油状物として得た。MS (APCI) m/z 175 (100%) [M+H]⁺。

化合物459:
458(2.649g、8.997mmol)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(0.23g、0.92mmol)のEtOH 50mL溶液をN₂下、70℃で6時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH₂PO₄および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して2.112g(＞100%)のわずかに粗製の生成物459を黄色油状物として得た。MS (APCI) m/z 211 (24%) [M+H]⁺および175 (100%)。

化合物460:
N₂下、わずかに粗製の生成物459(2.112g、推定8.997mmol)、エチレングリコール(5.0mL、89.6mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.171g、0.899mmol)のベンゼン100mL溶液をディーン・スターク条件下で16時間還流させた。試料を濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH₂PO₄および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して2.388g(＞100%)の粗生成物460を濃黄色油状物として得た。MS (APCI) m/z 255 (35%) [M+H]⁺および175 (100%)。

化合物461:
室温でのわずかに粗製の生成物460(2.388g、推定8.997mmol)のCH₂Cl₂ 100mL中攪拌溶液に固体MgSO₄(1.08g、8.97mmol)、続いて固体二クロム酸ピリジニウム(6.77g、17.99mmol)を加えた。試料を室温で24時間攪拌し、濃縮し、ジエチルエーテル100mLに懸濁させ、室温で30分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、ヘキサン中30% EtOAc)、1.513g(67%)の461を白色固体として得た。MS (APCI) m/z 253 (79%) [M+H]⁺および173 (100%)。

化合物462:
N₂下、0℃での461(1.513g、5.995mmol)およびギ酸エチル(5mL、62mmol)のベンゼン10mL中攪拌溶液にナトリウムメトキシドのメタノール中30重量%溶液(6mL、32mmol)を加えた。試料を室温に終夜ゆっくりと昇温させた。試料をEtOAcに溶解させ、飽和KH₂PO₄および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して1.624g(97%)の462を黄色ゴム状固体として得た。MS (APCI) m/z 295 (100%) [M+H]⁺。

化合物463:
462(1.206g、4.303mmol)のEtOH(20mL)溶液をメチルヒドラジン(0.46mL、8.65mmol)で処理した。試料を封止し、50℃で16時間加熱し、冷却し、濃縮した後、CHCl₃と10% NH₄OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、ヘキサン中50% EtOAc)、463(0.989g、78%)をゴム状白色固体として得た。MS (APCI) m/z 291 (100) [M+H]⁺。

化合物464:
463(0.320g、1.102mmol)および3N HCl(4mL、12mmol)のMeOH/THF(1:1、20mL)溶液をN₂下、室温で16時間攪拌した。溶液を濃縮した後、CHCl₃と10% NH₄OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して464(0.287g、＞100%)を明黄色油状物として得た。MS (APCI) m/z 247 (100%) [M+H]⁺。

化合物465:
N₂下、室温でのわずかに不純な物質464(0.287g、推定1.102mmol)およびギ酸エチル(0.89mL、11.02mmol)のベンゼン(10mL)中攪拌溶液にNaOMe(MeOH中30重量%、1.0mL、5.5mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して465(0.296g、98%)を黄色油状物として得た。MS (APCI) m/z 276 (100%)および275 (90%) [M+H]⁺。

化合物466:
465(0.296g、推定1.077mmol)のEtOH(10mL)溶液を固体ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.12g、1.73mmol)で処理した。試料をN₂下、50℃で16時間加熱し、冷却し、濃縮した後、CHCl₃と10% NH₄OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して466(0.273g、93%)を濃黄褐色油状物として得た。MS (APCI) m/z 273 (100%)および272 (86%) [M+H]⁺。

化合物467:
466(0.273g、1.006mmol)のMeOH(10mL)溶液をNaOMe(MeOH中30重量%、0.94mL、5.01mmol)で処理した。試料をN₂下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して467(0.226g、83%)を濃黄色泡状固体として得た。MS (APCI) m/z 273 (M+2, 100%)および272 (85%) [M+H]⁺。

化合物TX63589:
N₂下、0℃での467(0.226g、0.834mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に固体1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-ヒダントイン(0.143g、0.500mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(0.68mL、8.41mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で16時間加熱した。試料を濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH₂PO₄および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮した後、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)、TX63589(0.068g、30%)を帯黄白色泡状固体として得た。

化合物468:
462(0.412g、1.471mmol)、ベンズアミジン塩酸塩(2.3g、16.68mmol)およびピペリジン(0.87mL、8.80mmol)の2-プロパノール(10mL)中混合物を密封バイアル中にて85℃で96時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、CHCl₃と10% NH₄OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して468(0.910g、＞100%)を黄褐色固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 365 (100) [M+H]⁺。

化合物469:
わずかに不純な物質468(0.910g、推定1.471mmol)および3N HCl(10mL、30mmol)のMeOH/THF(1:1、20mL)溶液をN₂下、室温で16時間攪拌した。溶液を濃縮した後、CHCl₃と10% NH₄OH水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して469(0.778g、＞100%)を濃黄色ゴム状固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 321 (100%) [M+H]⁺。

化合物470:
N₂下、室温でのわずかに粗製の生成物469(0.778g、推定1.471mmol)およびギ酸エチル(1.20mL、14.80mmol)のベンゼン(10mL)中攪拌溶液にNaOMe(MeOH中30重量%、1.40mL、7.46mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して470(0.684g、＞100%)を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 349 (100%) [M+H]⁺。

化合物471:
わずかに不純な物質470(0.684g、推定1.471mmol)のEtOH(10mL)溶液を固体ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.15g、2.16mmol)で処理した。試料をN₂下、50℃で16時間加熱し、冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して471(0.639g、＞100%)を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。

化合物472:
わずかに不純な物質471(0.639g、推定1.471mmol)のMeOH(20mL)溶液をNaOMe(MeOH中30重量%溶液、1.38mL、7.36mmol)で処理した。試料をN₂下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)、472(0.267g、52%)を帯黄白色泡状固体として得た。MS (APCI) m/z 368 (100%) [M+Na]⁺および346 (45%) [M+H]⁺。

化合物TX63598:
N₂下、0℃での472(0.267g、0.773mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に固体1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-ヒダントイン(0.12g、0.42mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(0.63mL、7.79mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で16時間加熱した。試料を濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH₂PO₄および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)、TX63598(0.209g、79%)を帯黄白色泡状固体として得た。

化合物473:
463(0.661g、2.275mmol)のCH₂Cl₂(10 L)中攪拌溶液に固体1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.36g、1.26mmol)を1回で加えた。溶液は直ちに黄橙色になり、すべての固体は溶液になった。溶液を室温で30分間攪拌し(TLCは残留出発原料を示さなかった)、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH₂PO₄および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)、473(0.490g、58%)を無色油状物として得た。MS (APCI) m/z 369/371 (100/64%) [M+H]⁺。

化合物474:
473(0.490g、1.327mmol)、リン酸カリウム(0.85g、4.00mmol)およびフェニルボロン酸(0.24g、1.97mmol)のDME(10mL)中攪拌脱気混合物に固体テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.153g、0.132mmol)を1回で加えた。試料を脱気し、N₂下、80℃で16時間加熱し、冷却し、セライトパッドを通じて濾過した。濾液を濃縮し、EtOAcに溶解させ、1N NaOH、飽和KH₂PO₄および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)、474(0.201g、41%)を帯黄白色固体として得た。MS (APCI) m/z 367 (100%) [M+H]⁺。

化合物475:
474(0.201g、0.548mmol)および3N HCl(4mL、12mmol)のMeOH(20mL)溶液をN₂下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で慎重に分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して475(0.163g、92%)を帯黄白色泡状固体として得た。MS (APCI) m/z 323 (100%) [M+H]⁺。

化合物476:
475(0.163g、0.505mmol)およびギ酸エチル(4.1mL、50.8mmol)のベンゼン(10mL)中攪拌溶液にNaOMe(MeOH中30重量%溶液、0.47mL、2.50mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料をN₂下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して476(0.187g、＞100%)を黄色ゴム状固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 351 (100%) [M+H]⁺。

化合物477:
わずかに不純な物質476(0.187g、推定0.505mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.53g、0.76mmol)のEtOH(20mL)溶液をN₂下、50℃で16時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して477(0.181g、＞100%)を濃黄褐色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 348 (100%) [M+H]⁺。

化合物478:
N₂下、室温でのわずかに不純な物質477(0.181g、推定0.505mmol)のMeOH(20mL)中攪拌溶液にNaOMe(MeOH中30重量%溶液、0.47mL、2.50mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して478(0.204g、＞100%)を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 348 (100%) [M+H]⁺。

化合物TX63599:
N₂下、0℃でのわずかに不純な物質478(0.204g、推定0.505mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.072g、0.252mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(0.63mL、7.79mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で16時間加熱した。試料を濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和KH₂PO₄および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)、TX63599(0.052g、4工程で30%)を黄色固体として得た。

化合物479:
ヒドラジン塩酸塩(86mg、1.26mmol)をジオキサン(2mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(0.18mL、1.26mmol)、続いて酢酸(0.19g、3.15mmol)を加えた。混合物を数分間超音波処理した。276(0.24g、0.63mmol)のジオキサン(4mL)溶液を加え、混合物を70℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、飽和NaHCO₃(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて0.215g(96%)の479を白色固体として得た。APCI MS: m/z 358.1 [M+H]⁺。

化合物480:
水素化ナトリウム(72mg、1.80mmol)をDMF(2mL)に懸濁させた。化合物479(215mg、0.60mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。ヨウ化イソプロピル(0.30mL、3.01mmol)を加え、混合物を終夜攪拌した。飽和NH₄Cl(20mL)を加えて反応液を反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて明黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc)により190mg(79%)の480を白色泡状物として得た。APCI MS: m/z 400.2 [M+H]⁺。

化合物481:
化合物480(185mg、0.46mmol)をTHF(4mL)中に入れ、1M HCl(1mL)を加えた。溶液を2日間攪拌した後、飽和NaHCO₃(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して160mg(97%)の481を白色泡状物として得た。APCI MS: m/z 356.0 [M+H]⁺。

化合物482:
化合物481(160mg、0.45mmol)をTHF(4mL)およびギ酸エチル(1mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。NaOMe(0.8g、MeOH中30重量%)を滴下し、溶液を室温に昇温させ、終夜攪拌した。飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加えて混合物を反応停止させ、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮して170mg(98%)の482を白色固体として得た。APCI MS: m/z 384.1 [M+H]⁺。

化合物483:
化合物482(170mg、0.44mmol)をTHF(4mL)、EtOH(2mL)および水(0.5mL)中に取り込んだ。ヒドロキシルアミン塩酸塩(46mg、0.66mmol)を加え、反応液を50℃で3時間加熱した後、室温に冷却し、終夜攪拌した。濃縮後、残渣を飽和NaHCO₃水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮し、減圧乾燥させて170mg(100%)の483を帯黄白色固体として得た。APCI MS: m/z 381.1 [M+H]⁺。

化合物484:
化合物483(170mg、0.44mmol)をTHF(4mL)およびMeOH(2mL)中に入れ、NaOMe(0.8g、MeOH中30重量%)を加えた。溶液を50℃で3時間加熱した後、冷却し、濃縮した。飽和KH₂PO₄水溶液(20mL)を加え、混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(70% EtOAc/DCM)により121mg(72%)の484を白色泡状物として得た。APCI MS: m/z 381.1 [M+H]⁺。

化合物TX63905:
化合物484(120mg、0.32mmol)をDMF(3mL)中に入れ、氷浴中で冷却した。N,N'-ジブロモジメチルヒダントイン(54mg、0.19mmol)を加え、溶液を0℃で90分間攪拌した。ピリジン(0.5mL)を加え、溶液を60℃で4時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、減圧乾燥させて明褐色固体にした。フラッシュクロマトグラフィー(3:1 EtOAc/DCM)によりTX63905 82mg(69%)を明黄色固体として得た。

化合物TX63834:
TX63465(33mg、0.1mmol)のMeCN(5mL)溶液を30% H₂O₂(0.27mL)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2x15mL)で抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜25% EtOAc/ヘキサン)で精製してTX63834を白色固体(30mg、85%)として得た。

化合物TX63848:
TX64541(80mg、0.24mmol)のMeCN(7mL)溶液を30% H₂O₂(0.63mL)で処理し、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2x15mL)で抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5〜35% EtOAc/ヘキサン)で精製してTX63848を明黄色固体(8mg、10%)として得た。

化合物485および486:
0℃での152(0.37g、1.59mmol)のCH₂Cl₂ 20mL中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.23g、0.80mmol)を1回で加えた。試料を30分間攪拌し、依然として冷たい間に飽和NaHCO₃溶液(約100mL)で反応停止させた。試料を室温に昇温させ、濃縮した後、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮した。試料をクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、80% EtOAc/ヘキサン)、485(0.27g、55%)を白色固体として(MS [APCI] m/z 311/313 (M+1, 91/100%)、486(0.080g、14%)を白色固体として得た。MS (APCI) m/z 359 (100%) [M+H]⁺。

化合物487:
486(0.080g、0.22mmol)およびギ酸エチル(1.8mL、22.3mmol)のベンゼン10mL中攪拌溶液にNaOMe(メタノール中30重量%溶液、0.42mL、2.24mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料をN₂下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、CHCl₃と飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して487(0.067g、78%)を黄褐色固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 387 (100%) [M+H]⁺。

化合物488:
わずかに不純な物質487(0.067g、0.17mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.018g、0.26mmol)のエタノール10mL溶液をN₂下、50℃で2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、CHCl₃と飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して488(0.067g、約100%)を黄褐色固体として得て、これを精製せずに使用した。

化合物489:
N₂下、室温でのわずかに不純な物質488(0.067g、推定0.17mmol)のメタノール:THF(1:1)10mL中攪拌溶液にNaOMe(メタノール中30重量%溶液、0.32mL、1.71mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、CHCl₃と飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して489(0.054g、81%)を黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。

化合物TX63776:
N₂下、0℃でのわずかに不純な物質489(0.054g、0.14mmol)のDMF 5mL中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.020g、0.070mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(0.12mL、1.48mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にCHCl₃と飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、100% EtOAc)、TX63776(0.014g、27%)を黄色油状物として得た。

化合物490:
386(0.42g、1.16mmol)のエタノール10mL溶液をナトリウムエトキシドのエタノール中21重量%溶液(2.2mL、5.9mmol)で処理した。試料をN₂で洗い流し、封止し、80℃で48時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して490(0.40g、約92%)を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。

化合物491:
490(0.40g、1.07mmol)および3N HCl(10mL、30mmol)のエタノール10mL溶液をN₂下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10% NH₄OH水溶液でpH約9〜10に塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して491(0.35g、99%)を黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 331 (100%) [M+H]⁺。

化合物492:
491(0.35g、1.06mmol)およびギ酸エチル(10mL、124mmol)のベンゼン10mL中攪拌溶液にナトリウムエトキシドのエタノール中21重量%溶液(2.0mL、5.4mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料をN₂下にて室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して492(0.38g、約100%)を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 359 (100%) [M+H]⁺。

化合物493:
492(0.38g、1.06mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.11g、1.58mmol)のエタノール10mL溶液をN₂下、50℃で2時間、次に室温で終夜加熱した。試料を濃縮し、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して493(0.33g、88%)を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 378 (100%)および356 (88%) [M+H]⁺。

化合物494:
N₂下、室温でのわずかに不純な物質493(0.33g、0.93mmol)のエタノール20mL中攪拌溶液にナトリウムエトキシドのエタノール中21重量%溶液(1.75mL、4.69mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で72時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して494(0.32g、96%)を濃黄色泡状固体として得た。MS (APCI) m/z 356 (100%) [M+H]⁺。

化合物TX63900:
N₂下、0℃での494(0.32g、0.89mmol)のDMF 10mL中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.125g、0.44mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(0.72mL、8.90mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけた後(シリカゲル、20% EtOAc/ヘキサン)、冷ヘキサンから結晶化させてTX63900(0.097g、31%)を明黄色固体として得た。

化合物495:
N₂下、室温での127(1.00g、4.20mmol)および炭酸ジメチル(7.1mL、84.2mmol)のTHF 10mL中攪拌溶液に水素化ナトリウムのミネラルオイル中60%分散液(0.67g、16.75mmol)を数回に分けて加えた。溶液を室温で1時間、次に80℃で終夜攪拌した。試料を室温に冷却し、濃縮した後、Et₂Oと飽和KH₂PO₄水溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して中間体ケトエステル(1.69g、＞100)を濃黄色油状物として得た。密封式バイアル中で、中間体(推定4.20mmol)の2-プロパノール10mL溶液を固体ホルムアミジン酢酸塩(4.40g、42.26mmol)、続いてピペリジン(2.1mL、21.2mmol)で処理した。試料をN₂で洗い流し、封止し、(蓄熱式ヒーター経由で)80℃で72時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮した後、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、30〜50% EtOAc/ヘキサン)、495(0.189g、16%)を明黄色固体として得た。MS (APCI) m/z 291 (100%) [M+H]⁺。

化合物496:
495(0.189g、0.652mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.125mL、0.718mmol)のベンゼン10mL溶液にオキシ塩化リン(0.61mL、6.54mmol)を滴下した(シリンジ経由)。添加後、試料をN₂下、90℃で2時間加熱し、冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和NaHCO₃溶液との間で慎重に分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して496(0.172g、86%)を黄褐色固体として得た。MS (APCI) m/z 309/311 (100/42%) [M+H]⁺。

化合物497:
496(0.172g、0.558mmol)のメタノール10mL溶液をナトリウムメトキシドのメタノール中30重量%溶液(0.52mL、2.77mmol)で処理した。試料をN₂で洗い流し、封止し、60℃で16時間加熱した。試料を冷却し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して497(0.151g、88%)を黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 305 (100%) [M+H]⁺。

化合物498:
497(0.151g、0.496mmol)および3N HCl(4mL、12mmol)のメタノール20mL溶液をN₂下、室温で16時間攪拌した。試料を濃縮し、冷却し、10% NH₄OH水溶液でpH約9〜10に塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して498(0.128g、99%)を濃黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 261 (100%) [M+H]⁺。

化合物499:
わずかに不純な物質498(0.128g、0.492mmolおよびギ酸エチル(4.0mL、50mmol)のベンゼン10mL中攪拌溶液にナトリウムメトキシドのメタノール中30重量%溶液(0.46mL、52.45mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料をN₂下にて室温で48時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して499(0.115g、82%)を淡黄色固体として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 289 (100%) [M+H]⁺。

化合物500:
わずかに不純な物質499(0.115g、推定0.401mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.042g、0.604mmol)のエタノール10mL溶液をN₂下、50℃で16時間加熱し、冷却し、濃縮し、CHCl₃と飽和NaHCO₃溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して500(0.109g、95%)を黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 286 (100%) [M+H]⁺。

化合物501:
N₂下、室温でのわずかに不純な物質500(0.109g、0.381mmol)のメタノール10mL中攪拌溶液にナトリウムメトキシドのメタノール中30重量%溶液(0.36mL、1.92mmol)を滴下した(シリンジ経由)。試料を室温で16時間攪拌し、濃縮した後、EtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮して501(0.096g、88%)を黄色油状物として得て、これを精製せずに使用した。MS (APCI) m/z 286 (100%) [M+H]⁺。

化合物TX63874:
N₂下、0℃でのわずかに不純な物質501(0.096g、0.338mmol)のDMF 10mL中攪拌溶液に1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン(0.048g、0.168mmol)を1回で加えた。0℃で1時間攪拌後、ピリジン(0.27mL、3.34mmol)を加えた。氷浴を取り外し、試料を50℃で2時間加熱した。試料を冷却し、濃縮し(DMFおよびピリジンの大部分を除去するために)、次にEtOAcと飽和KH₂PO₄溶液との間で分配した。有機抽出物を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)、TX63874(0.028g、30%)を黄褐色固体として得た。

本明細書において開示および特許請求したすべての方法を、本開示に照らして、過度の実験なしに実施および実行することができる。本発明の方法を好ましい態様に関して説明してきたが、本発明の概念、真意および範囲を逸脱することなく、これらの方法、および本明細書に記載の方法の段階または段階の順序に変動を適用することができることは、当業者には明らかであろう。より具体的には、化学的にかつ生理学的に関連する特定の薬剤で、同一のまたは同様の結果を実現しながら、本明細書に記載の薬剤を代用することができることは明らかであろう。当業者に明らかなすべてのそのような同様の代用物および修正は、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の真意、範囲および概念内にあると見なされる。

参考文献
以下の参考文献は、本明細書に開示の参考文献を補足する例示的な手順上の詳細または他の詳細を示す限りにおいて、参照により本明細書に具体的に組み入れられる。

Claims

下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体：

式中、
１および２と表示される原子は二重結合またはエポキシ化二重結合のいずれかによって接続され；
ｎは１または２であり；
ｍは０または１であり；
Ｘは−ＣＮ、−ＣＦ_３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａであり、Ｒ_ａは−ＯＨ、アルコキシ_{（Ｃ≦６）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦６）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦６）}または−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル_{（Ｃ１〜４）}であり；
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロおよびアミノ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；あるいは、
Ｒ_１およびＲ_２は一緒になってアルカンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルケンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシジイル_{（Ｃ≦１２）} およびアルキルアミノジイル_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ_３は非存在、水素；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）} およびアシル_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、Ｒ_３は以下に示すＲ_４と一緒になり；但し、Ｒ_３が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり；
Ｒ_４は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノおよびオキソ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、Ｒ_４はＲ_３または以下に示すＲ_５のいずれかと一緒になり；
Ｒ_５は非存在、水素；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）} およびアシル_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、Ｒ_５は以下に示すＲ_４と一緒になり；但し、Ｒ_５が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり；
Ｒ_６は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノおよびはオキソ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
但し、Ｒ_３およびＲ_４が一緒になる場合、該化合物は式Ｉａによってさらに定義され：

式中、
Ｒ_７は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、
Ｒ_４およびＲ_５が一緒になる場合、該化合物は式Ｉｂによってさらに定義され：

式中、
Ｒ_８は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される。
下記式によってさらに定義される請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体：

式中、
ｎは１または２であり；
Ｘは−ＣＮ、−ＣＦ_３または−Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａであり、Ｒ_ａは−ＯＨ、アルコキシ_{（Ｃ≦６）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦６）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦６）}または−ＮＨＳ（Ｏ）_２−アルキル_{（Ｃ１〜４）}であり；
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロおよびアミノ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、
Ｒ_１およびＲ_２は一緒になってアルカンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルケンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシジイル_{（Ｃ≦１２）} およびアルキルアミノジイル_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ_３は非存在、水素；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）} およびアシル_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；但し、Ｒ_３が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり；
Ｒ_５は非存在、水素；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）} およびアシル_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；但し、Ｒ_５が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり；
Ｒ_６は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される。
下記式によってさらに定義される請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体：

式中、
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロおよびアミノ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、
Ｒ_１およびＲ_２は一緒になってアルカンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルケンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシジイル_{（Ｃ≦１２）} およびアルキルアミノジイル_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ_３は非存在、水素；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）} およびアシル_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；但し、Ｒ_３が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり；
Ｒ_５は非存在、水素；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）} およびアシル_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；但し、Ｒ_５が非存在であるのは、それが結合している原子が二重結合の一部を形成する場合のみであり；
Ｒ_６は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される。
下記式によってさらに定義される請求項３記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体：

式中、
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロおよびアミノ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ_３は水素；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）} およびアシル_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ_６は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される。
下記式によってさらに定義される請求項３記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体：

式中、
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロおよびアミノ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、
Ｒ_１およびＲ_２は一緒になってアルカンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルケンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシジイル_{（Ｃ≦１２）} およびアルキルアミノジイル_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ_５は水素；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）} およびアシル_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ_６は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される。
下記式としてさらに定義される請求項１記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体：

式中、
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロおよびアミノ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ_４は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ_６は水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロおよびシアノ；またはアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される。
１および２と表示される原子が二重結合によって接続される、請求項１記載の化合物。
Ｘが−ＣＮである、請求項１、２および７のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_１またはＲ_２がアルキル_{（Ｃ≦８）}である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_１およびＲ_２がそれぞれメチルである、請求項９記載の化合物。
Ｒ_１がメチルであり、Ｒ_２が水素である、請求項９記載の化合物。
Ｒ_３が非存在である、請求項１〜３および７〜１１のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_４が水素である、請求項１および６〜１２のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_４がオキソである、請求項１および６〜１２のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_４がアルキル_{（Ｃ≦８）}、アリール_{（Ｃ≦８）}、アシル_{（Ｃ≦８）} およびアルコキシ_{（Ｃ≦８）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される、請求項１および６〜１２のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_５が非存在である、請求項１〜３、および７〜１５のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_５が水素である、請求項１〜３、５および７〜１５のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_５がアルキル_{（Ｃ≦８）}、アリール_{（Ｃ≦８）} およびアシル_{（Ｃ≦８）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される、請求項１〜３、５および７〜１５のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_６が水素である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_６がハロである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_６がアルキル_{（Ｃ≦６）}または置換アルキル_{（Ｃ≦６）}である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_６がアリール_{（Ｃ≦８）} およびヘテロアリール_{（Ｃ≦８）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
Ｒ_６がアルコキシ_{（Ｃ≦８）}である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
下記式としてさらに定義される、請求項１記載の化合物：

。
下記式としてさらに定義される、請求項１記載の化合物：

。
下記式の化合物：

。
下記式の化合物：

。
下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは互変異性体：

式中、
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、
水素、ヒドロキシもしくはアミノであるか；または
アルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択されるか；あるいは、
Ｒ_１およびＲ_２は一緒になってアルカンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルケンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アレーンジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニルオキシジイル_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノジイル_{（Ｃ≦１２）} およびアルケニルアミノジイル_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ_３は、
水素、ヒドロキシもしくはアミノであるか、または
アルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロシクロアルキル_{（Ｃ≦１２）}、アシル_{（Ｃ≦１２）}、アルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、アリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アラルコキシ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アシルオキシ_{（Ｃ≦１２）}、アルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ジアルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アリールアミノ_{（Ｃ≦１２）}、アラルキルアミノ_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリールアミノ_{（Ｃ≦１２）} およびアミド_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択され；
Ｒ_４は、
水素であるか；または
アルキル_{（Ｃ≦１２）}、アルケニル_{（Ｃ≦１２）}、アルキニル_{（Ｃ≦１２）}、アリール_{（Ｃ≦１２）}、アラルキル_{（Ｃ≦１２）}、ヘテロアリール_{（Ｃ≦１２）} およびアシル_{（Ｃ≦１２）}、ならびに置換されたこれらの基から成る群より選択される。
下記式としてさらに定義される、請求項２８記載の化合物：

。
ａ）請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物；
ｂ）該化合物の鏡像異性体である、該化合物の光学異性体；および
ｃ）賦形剤
を含む、薬学的組成物。