JPH08208479A - クラビンアルカロイド誘導体を含有する鎮痛剤 - Google Patents

クラビンアルカロイド誘導体を含有する鎮痛剤

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JPH08208479A
JPH08208479A JP10245495A JP10245495A JPH08208479A JP H08208479 A JPH08208479 A JP H08208479A JP 10245495 A JP10245495 A JP 10245495A JP 10245495 A JP10245495 A JP 10245495A JP H08208479 A JPH08208479 A JP H08208479A
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ring
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JP10245495A
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Yasunori Funahashi
康昇 舟橋
Takayuki Doi
孝行 土居
Shigetoshi Tsuboya
重利 坪谷
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】鎮痛剤、鎮痛作用を有する化合物及びその製造
法を提供する。 【構成】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子または置換基を有してい
てもよい炭化水素基を、Ｒ3は低級アルキル基をそれぞ
れ示し、環Ａ及び環Ｂは置換されていてもよく、環Ｄは
８、９位または９、１０位のいずれかで二重結合を形成
し、置換されていてもよい水酸基で置換され、さらにオ
キソ基で置換されていてもよい〕で表される化合物また
はその塩を含有してなる鎮痛剤。 【効果】本発明の化合物又はその塩を含有してなる鎮痛
剤は、非麻薬性の優れた鎮痛作用を有し、慢性リウマ
チ、神経痛、骨粗鬆症，末期癌などの患者に利用でき
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はサブスタンスＰ受容体拮
抗作用を有し、非麻薬性の鎮痛剤として有用なクラビン
アルカロイド誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】サブスタンスＰはサブスタンスＫ（ニュ
ーロキニンＡ）、ニューロキニンＢと共にタキキニン群
に属するペプチドで、多様な生理活性を示すことが知ら
れている〔フィジオロジカル・プレビューズ (Physiolo
gical Previews)、第１巻、1頁（１９９１年）〕。特
に、脊髄後根に投射する無髄知覚神経の痛覚に係わる神
経伝達物質として、また炎症のメディエイターとして重
要な働きをしていることから、サブスタンスＰ拮抗物質
は鎮痛抗炎症剤として用いられる。
【化６】 上式で示されるセトクラビン、アグロクラビンは麦角菌
の生産するクラビン型アルカロイドで、その生産、単離
および構造はすでに報告されている〔ホフマンら（A. H
ofmann et. al.）ヘルベチカ・ヒミカ・アクタ（Helvet
ica Chimica Acta）第４０巻、１３５８−１３７３頁
（１９５７年）〕。この低分子のクラビン型アルカロイ
ドについては、アグロクラビンの腫瘍細胞増殖抑制活性
について報告〔アイヒら（E. Eich et. al.）、バイオ
ケミカル・ファーマコロジー（Biochemical Pharmacolo
gy）第３３巻、５２３−５２６頁（１９８４年）〕や、
血圧低下作用、鎮静作用についての報告〔日薬理誌、５
８、３８６−３９３頁、４１７−４２９頁（１９６
２）〕があるが、サブスタンスＰ拮抗作用や鎮痛作用に
ついての報告はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】鎮痛剤は慢性リウマ
チ、神経痛、骨粗鬆症、末期癌などの患者にとって、第
一に必要な薬であり、耽溺性の少ない非麻薬性の薬剤が
求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らはかかる現状
に鑑み、非麻薬性の鎮痛剤について鋭意研究していたと
ころクラビンアルカロイド誘導体がサブスタンスＰ受容
体拮抗作用を示すこと、さらに種々の動物モデルにおい
て鎮痛作用を示すことを見い出し、本発明を完成した。
【０００５】即ち本発明は、（１）一般式
【化７】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子または置換基を有してい
てもよい炭化水素基を、Ｒ3は低級アルキル基をそれぞ
れ示し、環Ａ及び環Ｂは置換されていてもよく、環Ｄは
８、９位または９、１０位のいずれかで二重結合を形成
し、置換されていてもよい水酸基で置換され、さらにオ
キソ基で置換されていてもよい〕で表される化合物また
はその塩を含有してなる鎮痛剤、（２）炭化水素基が炭
素数１から１０のアルキル基である上記（１）記載の鎮
痛剤、（３）置換された水酸基が炭素数１から７の炭化
水素基で置換された水酸基である上記（１）記載の鎮痛
剤、（４）置換された水酸基が低級アルキル基で置換さ
れた水酸基である上記（１）記載の鎮痛剤、（５）環Ｄ
が８、９位で二重結合を形成し、さらに１０位に水酸基
を有する上記（１）記載の鎮痛剤、（６）環Ｄが９、１
０位で二重結合を形成し、さらに８位に置換されていて
もよい水酸基を有する上記（１）記載の鎮痛剤、（７）
環Ｄが９、１０位で二重結合を形成し、さらに８位に炭
素数１から７の炭化水素基で置換されていてもよい水酸
基を有する上記（１）記載の鎮痛剤、（８）経口投与用
である上記（１）記載の鎮痛剤、（９）一般式
【化８】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は水素原子または置換基を有してい
てもよい炭化水素基を、Ｒ6は低級アルキル基をそれぞ
れ示し、環Ａ及び環Ｂは置換されていてもよく、環Ｄは
８、９位または９、１０位のいずれかで二重結合を形成
し、置換されていてもよい水酸基で置換され、さらにオ
キソ基で置換されていてもよく、環Ｄが９、１０位で二
重結合を形成する場合は、８位に炭素数２以上の炭化水
素オキシ基を有し、環Ｄが８、９位で二重結合を形成す
る場合は、１０位に置換されていてもよい水酸基を有
し、Ｒ4が水素原子、Ｒ5及びＲ6がメチル基の時、１０
位の水酸基及び５位の水素原子は同一の方向性を示す〕
で表される化合物またはその塩、（１０）炭化水素基が
炭素数１から１０のアルキル基である上記（９）記載の
化合物、（１１）炭素数２以上の炭化水素オキシ基が炭
素数２から６のアルコキシ基である上記（９）記載の化
合物、（１２）置換された水酸基が炭素数１から７の炭
化水素基で置換された水酸基である上記（９）記載の化
合物、（１３）置換された水酸基が低級アルコキシ基で
ある上記（９）記載の化合物、（１４）環Ｄが９、１０
位で二重結合を形成し、さらに８位に炭素数２から６の
アルコキシ基を有する上記（９）記載の化合物、（１
５）環Ｄが９、１０位で二重結合を形成し、さらに８位
に炭素数２から６のアルケニルオキシ基を有する上記
（９）記載の化合物、（１６）環Ｄが９、１０位で二重
結合を形成し、さらに８位に炭素数７から１３のアラル
キルオキシ基を有する上記（９）記載の化合物、（１
７）（５Ｒ，１０Ｒ）及び（５Ｓ，１０Ｓ）−８，９−
ジデヒドロ−６，８−ジメチル−１０−エルゴリノール
である上記（９）記載の化合物、（１８）（５Ｒ，８
Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−１−
エチル−８−エルゴリノールである上記（９）記載の化
合物、（１９）（５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ
−６，８−ジメチル−１−プロピル−８−エルゴリノー
ルである上記（９）記載の化合物、（２０）（５Ｒ，８
Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−１−
メトキシメチル−８−エルゴリノールである上記（９）
記載の化合物、（２１）（５Ｒ，８Ｓ）−１−ブチル−
９，１０−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−８−エルゴ
リノールである上記（９）記載の化合物、（２２）（５
Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−６，８−ジメチル
−１−（２−ヒドロキシプロピル）−８−エルゴリノー
ルである上記（９）記載の化合物、（２３）（５Ｒ，８
Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−６−エチル−８−メチル
−８−エルゴリノールである上記（９）記載の化合物、
（２４）（５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−８−
メチル−６−プロピル−８−エルゴリノールである上記
（９）記載の化合物、（２５）（５Ｒ，８Ｓ）−６−シ
クロプロピルメチル−９，１０−ジデヒドロ−８−メチ
ル−８−エルゴリノールである上記（９）記載の化合
物、（２６）痛みの寛かいに用いられる上記（１）記載
の鎮痛剤、（２７）一般式
【化９】 〔式中、Ｒ7及びＲ8は水素原子または置換基を有してい
てもよい炭化水素基を、Ｒ9は低級アルキル基をそれぞ
れ示し、環Ａ及び環Ｂは置換されていてもよい〕で表さ
れる化合物、またはその塩を分子内アミド化反応に付
し、ついで形成するアミド基を還元反応に付し、必要に
応じて水酸基転位反応または／及びエーテル化反応に付
すことを特徴とする一般式〔I〕で表される化合物また
はその塩の製造法、（２８）一般式
【化１０】 〔式中、Ｒ10は置換基を有していてもよい炭化水素基
を、Ｒ11は低級アルキル基を、Ｘは水素原子または炭化
水素基をそれぞれ示し、環Ａ及び環Ｂは置換されていて
もよい〕で表される化合物またはその塩をＮ-置換反応
に付すことを特徴とする一般式〔I〕で表される化合物
またはその塩の製造法、（２９）一般式
【化１１】 〔式中、Ｒ12は水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基を、Ｒ13は水素原子または置換基を有して
いてもよい炭化水素基を、Ｒ14は低級アルキル基をそれ
ぞれ示し、Ｒ13およびＲ14がメチル基のとき、Ｒ12は置
換基を有していてもよい炭化水素基を示す〕で表される
化合物またはその塩を酸化反応に付すことを特徴とする
一般式〔I〕で表される化合物またはその塩の製造法、
（３０）上記（９）記載の化合物を含有してなる医薬組
成物、及び（３１）鎮痛医薬組成物である上記（３０）
記載の医薬組成物、に関する。
【０００６】一般式〔I〕の化合物において環Ｄは、
８、９位で二重結合を有し、１０位に置換されていても
よい水酸基を有するか、あるいは９、１０位で二重結合
を有し、８位に置換されていてもよい水酸基を有する。
一般式〔Ｉ〕中、Ｒ1、Ｒ2で表される置換基を有してい
てもよい炭化水素基としては、炭素数１から２０の炭化
水素基が挙げられる。このような炭化水素基としては、
例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリ
ール基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアル
キル−アルキル基が挙げられる。
【０００７】アルキル基としては好ましくは炭素数１か
ら１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、tert−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチル
ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチルペンチル、２
−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメ
チルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチ
ルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチル
ブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、
２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、
１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メ
チルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ヘプ
チル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、デシ
ル、イソデシルなどが挙げられる。このうち炭素数１か
ら６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが更に好ましく、
炭素数１から４のアルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチルなどが特に好ましい。アルケニル
基としては好ましくは炭素数２から１０のアルケニル
基、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロ
ペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペ
ニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−
プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペ
ンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニ
ル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテ
ニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブ
テニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、
２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５
−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチ
ル−１−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、２
−エチル−１−ブテニル、２−ヘプテニル、２−オクテ
ニル、２−デセニルなどが挙げられる。このうち炭素数
２から５のアルケニル基、例えばビニル、アリル、２−
ブテニル、３−ブテニル、イソプロペニル、２−メチル
−１−プロペニル、３−メチル−２−ブテニルなどが更
に好ましく、炭素数３から５のアルケニル基、例えばア
リル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−
ブテニルなどが特に好ましい。
【０００８】アルキニル基としては好ましくは炭素数２
から１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピ
ニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、
３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペン
チニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチ
ニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブ
チニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシ
ニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、２−ヘプチニ
ル、２−オクチニル、２−デシニルなどが挙げられる。
このうち炭素数２から４のアルキニル基、例えばエチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、
２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピ
ニルなどが更に好ましく、炭素数２から３のアルキニル
基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル
などが特に好ましい。アリール基としては好ましくは炭
素数６から１４のアリール基、例えばフェニル、トリ
ル、キシリル、ビフェニル、アンスラセニル、１−また
は２−ナフチル、１−、２−、４−、５−または６−ア
ズレニル等の炭素数６ないし１４のアリール基等が挙げ
られる。このうち炭素数６から８のアリール基、例えば
フェニル、トリル、キシリルなどが特に好ましい。アラ
ルキル基としては好ましくは炭素数７から２０のアラル
キル基、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプ
ロピル、ベンズヒドリル、トリチル、トリフェニルエチ
ル、（１−ナフチル）メチル、（２−ナフチル）メチル
などが挙げられる。このうちベンジル、フェネチル、ベ
ンズヒドリルなどが特に好ましい。シクロアルキル基と
しては好ましくは炭素数３から７のシクロアルキル基、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ
る。シクロアルキル−アルキル基としては好ましくは上
記したシクロアルキル基で置換された炭素数１から４の
アルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロペン
チルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルブ
チルなどが挙げられる。
【０００９】このような炭化水素残基は置換可能な位置
に、例えば（１）モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキル基で
置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
等）、（２）炭素数１ないし６のアルカノイルアミノ基
（例、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニル
アミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリ
ルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘ
キサノイルアミノ等）、（３）炭素数７ないし１１のア
ロイルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ、p-トルオイル
アミノ、1-ナフトイルアミノ、2-ナフトイルアミノ
等）、（４）炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル
アミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカ
ルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプ
ロポキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニル
アミノ等）、（５）炭素数８ないし１２のアラルキルオ
キシカルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ、フェネチルオキシカルボニルアミノ等）、
（６）炭素数１ないし６のアルキルスルホニルアミノ基
（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミ
ノ、プロピルスルホニルアミノ等）、（７）炭素数６な
いし１２のアリールスルホニルアミノ基（例、フェニル
スルホニルアミノ、トシルアミノ等）、（８）水酸基、
（９）炭素数１ないし４のアルコキシ基（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ
等）、（１０）炭素数６ないし１０のアリールオキシ基
（例、フェノキシ等）、（１１）炭素数７ないし１２の
アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ等）、（１
２）炭素数１ないし６のアルカノイルオキシ基（例、ホ
ルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、
ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキ
シ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサノ
イルオキシ等）、（１３）炭素数７ないし１１のアロイ
ルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、p-トルオイルオキ
シ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ等）、
（１４）メルカプト基、（１５）炭素数１ないし４のア
ルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチ
オ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）、（１６）
炭素数６ないし１０のアリールチオ基（例、フェニルチ
オ、ナフチルチオ等）、（１７）炭素数１ないし４のア
ルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチ
ルスルフィニル、プロピルスルフィニル等）、（１８）
炭素数６ないし１０のアリールスルフィニル基（例、フ
ェニルスルフィニル等）、（１９）炭素数１ないし４の
アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチル
スルホニル、プロピルスルホニル等）、（２０）炭素数
６ないし１０のアリールスルホニル基（例、フェニルス
ルホニル、トシル等）、（２１）カルボキシル基、（２
２）炭素数２ないし５のアルコキシカルボニル基（例、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカル
ボニル等）、（２３）炭素数８ないし１３のアラルキル
オキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、
フェネチルオキシカルボニル等）、（２４）炭素数７な
いし１１のアリールオキシカルボニル基（例、フェノキ
シカルボニル等）、（２５）カルバモイル基、（２６）
モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル基（例、
メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカ
ルバモイル、ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル等）、（２７）ニトロ基で置
換されていてもよいグアニジル基、（２８）ニトロ基、
（２９）ニトリル基（シアノ基）（３０）ハロゲン原子
（例、ヨウ素、臭素、塩素、フッ素等）、（３１）メチ
レン基、（３２）（ａ）ハロゲン原子（例、臭素、塩
素、フッ素等）、（ｂ）炭素数１ないし４のアルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）お
よび（ｃ）ハロゲノフェノキシ等（例、ｏ−、ｍ−また
はｐ−クロロフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモ
フェノキシ等）から選ばれる１ないし４個の置換基を有
していてもよい炭素原子以外に酸素、硫黄、窒素等から
選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む３ないし６員複
素環基またはその縮合複素環基（例、オキシラニル、２
−または３−オキセタニル、２−または３−チエニル、
２−または３−フリル、２−または３−テトラヒドロフ
リル、２−、３−または４−テトラヒドロピラニル、３
−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−
チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２
−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５
−イソオキサゾリル、２−、４−または５−イミダゾリ
ル、１,２,３−または１,２,４−トリアゾリル、１Ｈま
たは２Ｈ−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジ
ル、２−、４−または５−ピリミジル、３−または４−
ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル
等）等から選ばれる１ないし５個の置換基を有していて
もよい。
【００１０】Ｒ3で表される低級アルキル基としては好
ましくは炭素数１から６のアルキル基、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−メチルブチ
ル、２−メチルブチル、１,２−ジメチルプロピル、１
−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１−メチ
ルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチ
ル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチ
ル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチ
ル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチ
ル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２
−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピ
ル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２
−メチルプロピルなどが挙げられる。このうち炭素数１
から６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが更に好ま
しく、炭素数１から４のアルキル基、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチルなどが特に好ましい。
【００１１】環Ａ上の置換基としては、例えば前記のＲ
1、Ｒ2で定義した炭化水素基に加え、ハロゲン原子、置
換されていてもよいチオール基（例、アルキルチオ基、
アリールチオ基、アラルキルチオ基等）、置換されてい
てもよい水酸基（例、アルコキシ基等）、置換されてい
てもよいアミノ基（例、アルキルアミノ、アリールアミ
ノ、アラルキルアミノ等）、エステル化されていてもよ
いカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル
基（例、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル
基等）、ニトロ基、ニトリル基、複素環基等が挙げられ
る。環Ｂ２位上の置換基としては、例えば前記のＲ1、
Ｒ2で定義した炭化水素基に加え、置換されていてもよ
い水酸基（例、アルコキシ基等）、置換されていてもよ
いアミノ基（例、アルキルアミノ、アリールアミノ、ア
ラルキルアミノ等）、エステル化されていてもよいカル
ボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基
（例、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル基
等）、ニトロ基、ニトリル基、複素環基等が挙げられ
る。
【００１２】上記環Ａまたは環Ｂ上の置換基のうちハロ
ゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
などが挙げられる。このうち塩素、臭素などが特に好ま
しい。アルキルチオ基としては炭素数１から６のアルキ
ルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ヘキシルチオなど
が挙げられる。アリールチオ基としては炭素数６から１
２のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、トルイルチ
オ、ナフチルチオ、ビフェニルチオなどが挙げられる。
アラルキルチオ基としては炭素数７から１３のアラルキ
ルチオ基、例えばベンジルチオ、フェネチルチオ、ベン
ズヒドリルチオなどが挙げられる。アルコキシ基として
は炭素数１から６のアルコキシ基、例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、
tert-ブトキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。ア
ルキルアミノとしては、炭素数１から６のアルキル基、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘ
キシル基等で１または２個置換されたアミノが挙げられ
る。アリールアミノとしては、炭素数６から１２のアリ
ール基、例えばフェニル基、トルイル基、ナフチル基、
ビフェニル基等で１または２個置換されたアミノが挙げ
られる。アラルキルアミノとしては、炭素数７から１３
のアラルキル基、例えばベンジル基、フェネチル基、ベ
ンズヒドリル基等で１または２個置換されたアミノが挙
げられる。
【００１３】エステル化されていてもよいカルボキシル
基としては、例えば（１）前記のＲ1、Ｒ2で定義した炭
化水素基におけるアルキル基、または（２）ニトロ基、
ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）及び
炭素数１ないし４のアルコキシ基（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、te
rt-ブトキシ等）から選択される１ないし３個の置換基
を有していてもよいベンジル基等でエステル化されてい
てもよいカルボキシル基が挙げられる。好ましくは、
（１）炭素数１から４のアルキル基、または（２）ニト
ロもしくはハロゲンで置換されていてもよいベンジル
（例、p-ニトロベンジル、p-ブロモベンジル）等でエス
テル化されていてもよいカルボキシル基である。モノ−
またはジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル基としては、上
記した炭素数１から４のアルキル基で１または２個置換
されたカルバモイル基が挙げられる。複素環基として
は、例えば２−または３−チエニル、２−または３−フ
リル、１−、２−または３−ピロリル、２−、３−また
は４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、
２−、４−または５−オキサゾリル、２−、４−または
５−チアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２
−、４−または５−イミダゾリル、３−または５−
（１，２，４−オキサジアゾリル）、３−または５−
（１，２，４−チアジアゾリル）、１，３，４−チアジ
アゾリル、４−または５−（１，２，３−チアジアゾリ
ル）、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−トリ
アゾリル、１，２，４−トリアゾリル等の酸素原子、硫
黄原子、窒素原子を１から３個有する芳香族複素環基、
モルホリニル、チオモルホリニル、オキソイミダジニ
ル、ジオキソトリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、ピラニル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、
１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、ピペラジニ
ル、ピラジニル等の酸素原子、硫黄原子、窒素原子を１
から３個有する非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００１４】環Ｄ上の置換基である置換されていてもよ
い水酸基としては、好ましくは炭化水素基で置換されて
いてもよい水酸基が挙げられる。ここでいう炭化水素基
で置換されていてもよい水酸基における炭化水素基は、
上記Ｒ1、Ｒ2で定義したものと同様なものが挙げられ
る。好ましくは前記のアルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルキル−アルキル基が挙げられ、特に好ま
しくは炭素数１から７の炭化水素基、例えば炭素数１か
ら６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭
素数２から６のアルキニル基、フェニル、ベンジルなど
が挙げられる。上記炭化水素基で置換された水酸基とし
ては、例えば炭素数１から１０のアルコキシ基、炭素数
２から１０のアルケニルオキシ基、炭素数２から１０の
アルキニルオキシ基、炭素数６から１４のアリールオキ
シ基、炭素数７から２０のアラルキルオキシ基、炭素数
３から７のシクロアルキルオキシ基、炭素数３から７の
シクロアルキル−炭素数１から４のアルコキシ基が挙げ
られる。
【００１５】炭素数１から１０のアルコキシ基の好まし
い例としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−
ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペン
チルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert−ペンチルオキ
シ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１，２
−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシ
ルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，１−ジメチルブト
キシ、２，２−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブ
トキシ、２−エチルブトキシ、ヘプチルオキシ、オクチ
ルオキシ、デシルオキシなどが挙げられる。このうち炭
素数１から６のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert−
ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブト
キシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポ
キシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，１−
ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、３，３
−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシなどが特に好
ましい
【００１６】炭素数２から１０のアルケニルオキシ基の
好ましい例としては、例えばビニルオキシ、アリルオキ
シ、イソプロペニルオキシ、１−プロペニルオキシ、１
−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニル
オキシ、１−メチル−１−プロペニルオキシ、１−メチ
ル−２−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニ
ルオキシ、２−メチル−２−プロペニルオキシ、１−ペ
ンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニ
ルオキシ、４−ペンテニルオキシ、１−メチル−１−ブ
テニルオキシ、２−メチル−１−ブテニルオキシ、３−
メチル−１−ブテニルオキシ、１−メチル−２−ブテニ
ルオキシ、２−メチル−２−ブテニルオキシ、３−メチ
ル−２−ブテニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、２−
ヘキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、４−ヘキセ
ニルオキシ、５−ヘキセニルオキシ、１−メチル−１−
ペンテニルオキシ、２−メチル−１−ペンテニルオキ
シ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ、２−エチル−
１−ブテニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オク
テニルオキシ、２−デセニルオキシなどが挙げられる。
このうち炭素数３から６のアルケニルオキシ基、例えば
アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキ
シ、１−メチル−２−プロペニルオキシ、２−メチル−
２−プロペニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペ
ンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、１−メチル−
２−ブテニルオキシ、２−メチル−２−ブテニルオキ
シ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、２−ヘキセニル
オキシ、３−ヘキセニルオキシ、４−ヘキセニルオキ
シ、５−ヘキセニルオキシ、４−メチル−３−ペンテニ
ルオキシなどが特に好ましい。
【００１７】炭素数２から１０のアルキニルオキシ基の
好ましい例としては、例えばエチニルオキシ、１−プロ
ピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−ブチニルオ
キシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、１−
メチル−２−プロピニルオキシ、１−ペンチニルオキ
シ、２−ペンチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、４
−ペンチニルオキシ、１−メチル−３−ブチニルオキ
シ、２−メチル−３−ブチニルオキシ、１−ヘキシニル
オキシ、２−ヘキシニルオキシ、３−ヘキシニルオキ
シ、４−ヘキシニルオキシ、５−ヘキシニルオキシ、２
−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ、２−デシ
ニルオキシなどがあげられ、このうち炭素数２から６の
アルキニルオキシ基、例えばエチニルオキシ、１−プロ
ピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−ブチニルオ
キシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、１−
メチル−２−プロピニルオキシ、１−ペンチニルオキ
シ、２−ペンチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、４
−ペンチニルオキシ、１−メチル−３−ブチニルオキ
シ、２−メチル−３−ブチニルオキシ、１−ヘキシニル
オキシ、２−ヘキシニルオキシ、３−ヘキシニルオキ
シ、４−ヘキシニルオキシ、５−ヘキシニルオキシなど
が特に好ましい。
【００１８】炭素数６から１４のアリールオキシ基の好
ましい例としては、例えばフェニルオキシ、トリルオキ
シ、キシリルオキシ、ビフェニルオキシ、アンスラセニ
ルオキシ、１−または２−ナフチルオキシ、１−、２
−、４−、５−または６−アズレニルオキシ等があげら
れ、このうち炭素数６から８のアリールオキシ基、例え
ばフェニルオキシ、トリルオキシ、キシリルオキシなど
が特に好ましい。炭素数７から２０のアラルキルオキシ
基の好ましい例としては、例えばベンジルオキシ、フェ
ネチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、ジフェニ
ルメチルオキシ、トリフェニルエチルオキシ、（１−ナ
フチル）メチルオキシ、（２−ナフチル）メチルオキシ
などがあげられ、このうち炭素数７から１３のアラルキ
ルオキシ基、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキ
シ、ジフェニルメチルオキシなどが特に好ましい。
【００１９】炭素数３から７のシクロアルキルオキシ基
の好ましい例としては、例えばシクロプロポキシ、シク
ロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオ
キシ、シクロヘプチルオキシなどが挙げられる。炭素数
３から７のシクロアルキル−炭素数１から４のアルキル
オキシ基の好ましい例としては、シクロプロピルメトキ
シ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキ
シ、シクロヘキシルブトキシなどが挙げられる。上記一
般式〔I〕において、Ｒ1は好ましくは水素原子または炭
素数１から６のアルキル基、特に好ましくは水素原子で
ある。Ｒ2は好ましくは炭素数１から１０のアルキル
基、または炭素数３から７のシクロアルキル−炭素数１
から４のアルキル基である。Ｒ3は好ましくは炭素数１
から６のアルキル基、特に好ましくは炭素数１から４の
アルキル基である。環Ｄは好ましくは８、９位で２重結
合を形成し、１０位が水酸基であるか、又は９、１０位
で２重結合を形成し、８位が炭素数１から７の炭化水素
基で置換されていてもよい水酸基である。
【００２０】一般式〔I〕で表される化合物の塩として
は生理学的に許容される塩が挙げられる。このような塩
としては、酸付加塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸
などの無機酸との塩、および例えば酢酸、シュウ酸、コ
ハク酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸との塩などが挙
げられる。化合物〔I〕又はその塩は薬理学的に許容さ
れる担体と混合し当分野における慣用の方法により、非
麻薬性の鎮痛剤として用いられる。本発明の鎮痛剤は非
経口剤または経口剤として提供される。非経口剤として
は、例えば注射剤、点滴剤、液剤、懸濁液剤および座剤
等、経口剤としては、例えば、カプセル剤、錠剤、シロ
ップ剤、散剤および顆粒剤等が用いられる。
【００２１】非経口剤、例えば注射剤を製造する際には
等張化剤（例、グルコース、ソルビトール、マンニトー
ル、塩化ナトリウムなど)、保存剤 (例、ベンジルアル
コール、クロロブタノール、パラヒドロキシ安息香酸メ
チルなど）、抗凝固剤（例、デキストラン硫酸、ヘパリ
ンなど)、溶解補助剤（例、シクロデキストリン類、ツ
イーンなど)、安定化剤（例、ポリエチレングリコー
ル、ポリ乳酸など）などを混合していてもよい。投与に
当たっては、これらを慣用の水性希釈剤中に溶解し、液
剤として用いる。水性希釈剤としてはぶどう糖水溶液、
生理食塩水、リンゲル液、栄養補給剤液などが用いられ
る。また、経口剤には添加剤、例えば賦形剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、安定化剤などを加え
てもよい。
【００２２】これらの製剤は毒性も低く、哺乳動物、例
えば人、牛、ブタなどに対して安全に用いることができ
る。これらの製剤は経口的あるいは非経口的に投与さ
れ、人に用いる場合の投与量は対象疾病の種類、程度、
患者の年齢などで変動し得るが、通常、該化合物〔Ｉ〕
又はその塩の含量として、成人一日（体重５０ｋｇ）当
たり約０．５ｍｇ〜約５００ｍｇ、特に約１０ｍｇ〜約
２００ｍｇを１〜３回にわけて疾患の治療に用いられる
ことが好ましい。上記一般式〔I〕の範囲に含まれる一
般式〔II〕で表される化合物は文献未記載の新規化合物
である。一般式〔II〕においてＲ4、Ｒ5で表される炭化
水素基、Ｒ6で表される低級アルキル基としては一般式
〔I〕で定義したものと同様なものが挙げられる。環Ｄ
上の８位の置換基である炭素数２以上の炭化水素オキシ
基として、好ましくは炭素数２から２０の炭化水素オキ
シ基が挙げられる、このような炭化水素オキシ基として
は、例えば炭素数２から１０のアルコキシ基、炭素数２
から１０のアルケニルオキシ基、炭素数２から１０のア
ルキニルオキシ基、炭素数６から１４のアリールオキシ
基、炭素数７から２０のアラルキルオキシ基、炭素数３
から７のシクロアルキルオキシ基、炭素数３から７のシ
クロアルキル−炭素数１から４のアルキルオキシ基が挙
げられる。
【００２３】炭素数２から１０のアルコキシ基の好まし
い例としては、例えばエトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert
-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネ
オペンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、１-メチルブ
トキシ、２-メチルブトキシ、１,２-ジメチルプロポキ
シ、１-エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキ
シルオキシ、１,１-ジメチルブトキシ、２,２-ジメチル
ブトキシ、３,３-ジメチルブトキシ、２-エチルブトキ
シ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシ等
が挙げられる。このうち炭素数２から７のアルコキシ
基、例えばエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、tert-ペンチルオキシ、１-メチルブトキシ、
２-メチルブトキシ、１,２-ジメチルプロポキシ、１-エ
チルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキ
シ、１,１-ジメチルブトキシ、２,２-ジメチルブトキ
シ、３,３-ジメチルブトキシ、２-エチルブトキシ、ヘ
プチルオキシ等が更に好ましく、炭素数２から４のアル
コキシ基、例えばエトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブ
トキシ等が特に好ましい。
【００２４】炭素数２から１０のアルケニルオキシ基の
好ましい例としては、例えばビニルオキシ、アリルオキ
シ、イソプロペニルオキシ、１-プロペニルオキシ、１-
ブテニルオキシ、２-ブテニルオキシ、３-ブテニルオキ
シ、１-メチル-１-プロペニルオキシ、１-メチル-２-プ
ロペニルオキシ、２-メチル-１-プロペニルオキシ、２-
メチル-２-プロペニルオキシ、１-ペンテニルオキシ、
２-ペンテニルオキシ、３-ペンテニルオキシ、４-ペン
テニルオキシ、１-メチル-１-ブテニルオキシ、２-メチ
ル-１-ブテニルオキシ、３-メチル-１-ブテニルオキ
シ、１-メチル-２-ブテニルオキシ、２-メチル-２-ブテ
ニルオキシ、３-メチル-２-ブテニルオキシ、１-ヘキセ
ニルオキシ、２-ヘキセニルオキシ、３-ヘキセニルオキ
シ、４-ヘキセニルオキシ、５-ヘキセニルオキシ、１-
メチル-１-ペンテニルオキシ、２-メチル-１-ペンテニ
ルオキシ、４-メチル-３-ペンテニルオキシ、２-エチル
-１-ブテニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オク
テニルオキシ、２−デセニルオキシ等が挙げられる。こ
のうち炭素数３から７のアルケニルオキシ基、例えばア
リルオキシ、２-ブテニルオキシ、３-ブテニルオキシ、
１-メチル-２-プロペニルオキシ、２-メチル-２-プロペ
ニルオキシ、２-ペンテニルオキシ、３-ペンテニルオキ
シ、４-ペンテニルオキシ、１-メチル-２-ブテニルオキ
シ、２-メチル-２-ブテニルオキシ、３-メチル-２-ブテ
ニルオキシ、２-ヘキセニルオキシ、３-ヘキセニルオキ
シ、４-ヘキセニルオキシ、５-ヘキセニルオキシ、４-
メチル-３-ペンテニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ等
が更に好ましく、炭素数３から５のアルケニルオキシ
基、例えばアリルオキシ、２-ブテニルオキシ、３-ブテ
ニルオキシ、３-メチル-２-ブテニルオキシ等が特に好
ましい。
【００２５】炭素数２から１０のアルキニルオキシ基の
好ましい例としては、例えばエチニルオキシ、１-プロ
ピニルオキシ、２-プロピニルオキシ、１-ブチニルオキ
シ、２-ブチニルオキシ、３-ブチニルオキシ、１-メチ
ル-２-プロピニルオキシ、１-ペンチニルオキシ、２-ペ
ンチニルオキシ、３-ペンチニルオキシ、４-ペンチニル
オキシ、１-メチル-３-ブチニルオキシ、２-メチル-３-
ブチニルオキシ、１-ヘキシニルオキシ、２-ヘキシニル
オキシ、３-ヘキシニルオキシ、４-ヘキシニルオキシ、
５-ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オ
クチニルオキシ、２−デシニルオキシ等が挙げられる。
このうち炭素数２から７のアルキニルオキシ基、例えば
エチニルオキシ、１-プロピニルオキシ、２-プロピニル
オキシ、１-ブチニルオキシ、２-ブチニルオキシ、３-
ブチニルオキシ、１-メチル-２-プロピニルオキシ、１-
ペンチニルオキシ、２-ペンチニルオキシ、３-ペンチニ
ルオキシ、４-ペンチニルオキシ、１-メチル-３-ブチニ
ルオキシ、２-メチル-３-ブチニルオキシ、１-ヘキシニ
ルオキシ、２-ヘキシニルオキシ、３-ヘキシニルオキ
シ、４-ヘキシニルオキシ、５-ヘキシニルオキシ、２−
ヘプチニルオキシ等が更に好ましく、炭素数３から４の
アルキニルオキシ基、例えば２-プロピニルオキシ、２-
ブチニルオキシ等が特に好ましい。
【００２６】炭素数６から１４のアリールオキシ基の好
ましい例としては、例えばフェニルオキシ、トリルオキ
シ、キシリルオキシ、ビフェニルオキシ、アンスラセニ
ルオキシ、１−または２−ナフチルオキシ、１−、２
−、４−、５−または６−アズレニルオキシ等が挙げら
れる。このうち炭素数６から８のアリールオキシ基、例
えばフェニルオキシ、トリルオキシ、キシリルオキシ等
が特に好ましい。炭素数７から２０のアラルキルオキシ
基の好ましい例としては、例えばベンジルオキシ、フェ
ネチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、ジフェニ
ルメチルオキシ、トリフェニルエチルオキシ、（１−ナ
フチル）メチルオキシ、（２−ナフチル）メチルオキシ
などが挙げられる。このうち炭素数７から１３のアラル
キルオキシ基、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキ
シ、ジフェニルメチルオキシ等が特に好ましい。
【００２７】炭素数３から７のシクロアルキルオキシ基
の好ましい例としては、例えばシクロプロポキシ、シク
ロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオ
キシ、シクロヘプチルオキシなどが挙げられる。炭素数
３から７のシクロアルキル−炭素数１から４のアルキル
オキシ基の好ましい例としては、シクロプロピルメトキ
シ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキ
シ、シクロヘキシルブトキシなどが挙げられる。
【００２８】上記一般式〔II〕において、Ｒ4は好まし
くは水素原子または炭素数１から６のアルキル基、特に
好ましくは水素原子である。Ｒ5は好ましくは炭素数１
から１０のアルキル基、または炭素数３から７のシクロ
アルキル−炭素数１から４のアルキル基である。Ｒ6は
好ましくは炭素数１から６のアルキル基、特に好ましく
は炭素数１から４のアルキル基である。環Ｄは好ましく
は９、１０位で二重結合を形成し、８位は炭素数２から
１０の炭化水素オキシ基である。一般式〔II〕におい
て、環Ａ及び環Ｂ上の置換基としては、一般式〔I〕で
定義したと同様なものが挙げられる。一般式〔II〕で表
される化合物の塩としては、一般式〔I〕で表される化
合物の塩と同様のものが挙げられる。上記一般式〔II
I〕において、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9はそれぞれ一般式〔I〕に
おけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同意義である。一般式〔III〕に
おいて、環Ａ及び環Ｂ上の置換基としては、一般式
〔I〕で定義したと同様なものが挙げられる。
【００２９】化合物〔III〕において、Ｒ7が水素原子、
Ｒ8及びＲ9がそれぞれメチル基である化合物を除いた化
合物（以下化合物〔IIIa〕と略す）またはその塩は、ル
グロバシンから自体公知の方法を用いて製造される。ル
グロバシンまたはその塩は、阿部らによりペニシリウム
・コンカボルグロサム（Penicillium concavorugulosu
m）により生産されることが報告されている（特公昭４
６−１９５８８号）。例えば、化合物〔IIIa〕またはそ
の塩は、ルグロバシンまたはその塩と微生物由来の酸化
酵素とを作用させ、次いで得られたルグロバミンまたそ
の塩を酸化反応及び置換反応に付すことにより製造され
る。
【００３０】
【化１２】
【００３１】
【化１３】
【００３２】ルグロバミンの製造に用いられる微生物と
しては、ルグロバシンまたはその塩を酸化する能力を有
する微生物であればいずれのものでもよい。好ましい微
生物の具体例としては、例えば、サッカロスリックス
属、ストレプトミセス属、アクチノミセス属またはアク
チノプラネス属に属する放線菌が挙げられる。好ましい
菌株の具体例としては、例えば、サッカロスリックス・
ムタビリス・サブエスピー・カプレオラス（Saccharoth
rix mutabilis subsp. capreolus)ＩＦＯ １２８４７、
ストレプトミセス・バーソビエンシス（Streptomyces v
arsoviensis）ＩＦＯ １３０９３、ストレプトミセス・
ビリディファシエンス（Streptomyces viridifaciens）
ＩＦＯ １３３５２、アクチノミセス・ストレプトミシ
ニ（Actinomyces streptomycini）ＩＦＯ １２９１８、
アクチノプラネス・ブラシリエンシス（Actinoplanes b
rasiliensis）ＩＦＯ １３９３８などが挙げられる。上
記のサッカロスリックス・ムタビリス・サブエスピー・
カプレオラス（Saccharothrix mutabilis subsp. capre
olus)ＩＦＯ １２８４７、ストレプトミセス・バーソビ
エンシス（Streptomyces varsoviensis）ＩＦＯ １３０
９３、ストレプトミセス・ビリディファシエンス（Stre
ptomyces viridifaciens）ＩＦＯ １３３５２、アクチ
ノミセス・ストレプトミシニ（Actinomyces streptomyc
ini）ＩＦＯ １２９１８およびアクチノプラネス・ブラ
シリエンシス（Actinoplanesbrasiliensis）ＩＦＯ １
３９３８は財団法人発酵研究所（ＩＦＯ）発行のリスト
・オブ・カルチャーズ（List of Cultures）第９版、１
９９２年、に掲載されており、これらは、発酵研究所か
ら入手できる。
【００３３】これらの菌の培養に用いられる培地は、該
菌が利用し得る栄養源を含むものなら、液状でも固体状
でもよいが、大量に処理する時は液体培地を用いるのが
より適当である。培地には当該菌が同化し得る炭素源、
窒素源、無機物質、微量栄養源が適宜配合される。炭素
源としては、たとえばグルコース，ラクトース，マルト
ース，デキストリン，スターチ，グリセリン，ソルビト
ール，油脂類（例、大豆油，ラード油，チキン油な
ど），ｎ−パラフィンなどが、窒素源としては、たとえ
ば肉エキス，酵母エキス，大豆粉，コーン・スチープ・
リカー，ペプトン，棉実油，廃糖蜜，尿素，アンモニウ
ム塩類（例、硫酸アンモニウム，塩化アンモニウムな
ど）などが用いられる。さらに、ナトリウム，カリウ
ム，カルシウム，マグネシウムなどを含む塩類、鉄，マ
ンガン，亜鉛，コバルト，ニッケルなどの金属の塩類，
リン酸，ホウ酸などの塩類や酢酸，プロピオン酸，蓚酸
などの有機酸の塩類が適宜用いられる。その他、アミノ
酸（例、グルタミン酸，アスパラギン酸，アラニン，リ
ジン，メチオニン，プロリンなど），ペプチド（例、ジ
ペプチド，トリペプチドなど），ビタミン類（例、ビタ
ミンＢ1，ビタミンＢ2，ビタミンＢ6，ニコチン酸，ビ
タミンＢ12，ビタミンＣ など），核酸類（例、プリ
ン，ピリミジン，その誘導体など）等を含有させてもよ
い。
【００３４】培地のｐＨを調節する目的で無機酸（例、
塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸など），有機酸
（例、酢酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸など），アルカリ
類（例、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭酸ナト
リウムなど）または緩衝液（例、リン酸二水素ナトリウ
ム，リン酸水素二ナトリウムなど）などを加え、あるい
は消泡の目的で、油脂類（例、大豆油，ラード油，チキ
ン油など），界面活性剤などの適量を添加しても差し支
えない。液体培養に際しては、培地のｐＨは中性付近が
好ましい。そのうち、特にｐＨ約５〜約８が好ましい。
培養温度は約２０℃〜約３７℃が好ましい。培養時間は
約６時間〜約９６時間が好ましい。そのうち、特に約１
２時間〜約７２時間が好ましい。該微生物の酸化酵素に
より、ルグロバシンのメチルアミノ基がアミノ基に変換
される。
【００３５】酸化酵素は、酵素自体あるいは酵素液とし
て使用する。酵素液としては、前述の培養液をそのま
ま、あるいは培養液を遠心分離後、上清液にアセトンな
どを加えて、粉末化した粗酵素を含有する液として使用
してもよい。本発明は、培養液を使用するのが好まし
い。また、酵素液中に、例えばニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチド（ＮＡＤ+），そのリン酸エステル（Ｎ
ＡＤＰ+）およびこれらの還元体（ＮＡＤＨおよびＮＡ
ＤＰＨ）などの補酵素、例えばＤ−グルコース−６−リ
ン酸デヒドロゲナーゼ，グリセロール−３−リン酸デヒ
ドロゲナーゼなどの脱水素酵素、あるいは例えば塩化マ
グネシウムなどのハロゲン化アルカリ土類金属などの無
機塩などを加えてもよい。酵素液にルグロバシンを加え
反応させる際の原料濃度は、約５０μｇ／mlから約２mg
／mlが好ましい。そのうち約１００μｇ／mlから約１mg
／mlがさらに好ましい。反応温度は約１８℃ないし約４
２℃が好ましい。そのうち約２４℃ないし約３７℃がさ
らに好ましい。反応時間は約１分ないし約５０時間が好
ましい。そのうち約５分ないし約３０時間がさらに好ま
しい。
【００３６】反応液からルグロバミンまたはその塩を採
取する方法を以下に述べる。ルグロバミンは塩基性で脂
溶性を示すため、この性質を利用する一般的手段を用い
ればよい。例えば、１）酵素反応液に濾過補助剤等を加
えて濾過あるいは遠心分離に付し、固形物を除去する。
得られた濾液または上清液をｐＨ約５ないし約１１、好
ましくはｐＨ約６ないし約１０に調整後、水と混和しな
い有機溶媒（例えば、クロロホルム，酢酸エチル，メチ
ルイソブチルケトンまたはイソブタノールなど）を加
え、ルグロバミンを抽出する。該抽出液を無機物質を含
む水（例えば、重曹水，炭酸ナトリウム水溶液など）あ
るいは水で洗浄後、有機溶媒層を濃縮すると該化合物を
含有する粗物質が得られる方法、あるいは、２）酵素反
応液あるいは、上述のように濾過を行った濾液から、担
体を用いてルグロバミンの粗物質を採取する方法などを
用いる。酵素反応液中のルグロバミンを吸着させた担体
からルグロバミンを溶出するには、適当な有機溶媒
（例、アセトン，アセトニトリルあるいはメタノールな
ど）と水または適当量の酸（例えば、塩酸，硫酸など）
を含む水との混合溶媒が用いられる。溶出画分は有機溶
媒を除去後、前述の溶媒抽出法で処理し、目的物を抽出
する。抽出液を濃縮すると粗物質が得られる。担体とし
ては慣用の無機あるいは有機の担体、例えばクロマト用
活性炭（武田薬品工業社製）、シリカゲル［例、キーゼ
ルゲル６０（エー・メルク社製、ドイツ）等］、微結晶
セルロース［例、アビセル（旭化成社製）、フナセル
（フナコシ株式会社製）等］、吸着性樹脂［例、ダイヤ
イオンＨＰ−２０またはＳＰ−２０７（三菱化成社
製）、アンバーライトＸＡＤ−I または II（ローム・
アンド・ハース社製、米国）等］、分子ふるい性樹脂
［例、セファッデックスＬＨ−２０（ファルマシア社
製、スウエーデン）等］などが用いられる。そのうち吸
着性樹脂が好ましい。
【００３７】この粗物質をさらに精製し、純粋なルグロ
バミンまたはその塩を得るには、種々のクロマトグラフ
ィー法が有利に用いられる。例えば、カラムクロマトグ
ラフィー法を行う場合、担体としては慣用の無機あるい
は有機の担体、例えばクロマト用活性炭、シリカゲル、
微結晶セルロース、吸着性樹脂、陽イオン交換樹脂
［例、アンバーライトＩＲ−１２０、ＩＲＣ−５０また
はＣＧ−５０（ローム・アンド・ハース社製、米国）、
ダウエックス５０Ｗ（ダウ・ケミカル社製、米国）、ダ
イヤイオンＳＫ１Ａ（三菱化成社製）等］、イオン交換
セファデックス［例、ＣＭ−セファッデックス（ファル
マシア社製、スウエーデン）等］、分子ふるい性樹脂な
どが用いられる。これらは通常カラムクロマトグラフィ
ー法で行われる。担体からルグロバミンを溶出するには
担体の種類、性質によって組み合わせが異なるが、例え
ば適当な有機溶媒（例，ｎ−ヘキサン、クロロホルム、
ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトン、メ
タノール、ジエチルアミン、ジプロピルアミン等）の単
独あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。さらに、水
と混和し得る有機溶媒（例、メタノール、エタノール、
アセトン、アセトニトリル等）と水、アルカリ（例、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、アンモニア水等）含有水溶液、酸（例、塩酸、酢
酸、ギ酸、リン酸等）含有水溶液、塩類含有水溶液
（例、食塩水、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液等）などとの
適宜の割合の混合溶媒も用いられる。
【００３８】粗物質をさらに精製し、純粋な目的物を得
るには分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
を用いてもよい。担体としてはオクタデシルシラン（以
下、ＯＤＳと略す）系またはシリカゲル系のものが有利
に用いられる。例えばＯＤＳの場合、移動相としてはメ
タノールあるいはアセトニトリルと塩類含有水溶液の混
合溶液が有利に用いられる。目的物を含む溶出液を水と
混和しない適当な有機溶媒で抽出し、抽出液を濃縮、乾
固して純粋な化合物を得る。ルグロバミンは塩基性物質
なので、それ自体公知の方法で、酸と作用して生理学的
に許容される塩を形成することができる。酸としては、
例えば有機酸（例、エチルコハク酸，ラクトビオン酸，
シュウ酸，コハク酸，クエン酸，乳酸，酢酸，メタンス
ルホン酸等）、無機酸（例、硫酸，塩酸，リン酸等）な
どが挙げられる。
【００３９】得られたルグロバミンまたはその塩は、酸
化反応、置換反応に順次付すことにより、または置換反
応に付した後、酸化反応、置換反応に順次付すことによ
り化合物〔IIIa〕に変換される。酸化反応はルグロバミ
ンまたはその塩を適当な酸化剤またはハロゲン化剤と反
応させることにより行われる。酸化反応によりルグロバ
ミンのγ-ラクトン環上のメチル基がヒドロキシメチル
基またはハロメチル基に変換される。酸化反応で用いら
れる酸化剤としては、例えばセレン誘導体（例、酸化セ
レンなど）、過酸類（例、過酢酸、過ギ酸、過安息香
酸、ｍ−クロロ過安息香酸など）、クロム酸類（例、無
水クロム酸、クロム酸硫酸、クロム酸酢酸など）、クロ
ム酸塩類（例、クロム酸カリウム、クロム酸ナトリウ
ム、クロム酸ピリジニウム、クロロクロム酸ピリジニウ
ムなど）、重クロム酸塩類（例、重クロム酸カリウム、
重クロム酸ナトリウム、重クロム酸ピリジニウムな
ど）、過マンガン酸塩類（例、過マンガン酸カリウム、
過マンガン酸ナトリウムなど）、過ハロ酸類（例、過ヨ
ウ素酸、過臭素酸、過塩素酸など）、過ハロ酸塩類
（例、過ヨウ素酸ナトリウム、過臭素酸カリウム、過塩
素酸ナトリウムなど）、Ｎ−ハロイミド類（例、Ｎ−ブ
ロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−
ブロモマレイン酸イミド、Ｎ−クロロマレイン酸イミド
など）、Ｎ−ハロアミド類（例、Ｎ−ブロモアセトアミ
ドなど）、過酸エステル類（例、過安息香酸 tert-ブチ
ル、m-クロロ過安息香酸 tert-ブチルなど）、過酸化物
類（例、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド
など）等が挙げられる。
【００４０】ハロゲン化剤としては、例えばハロゲン化
水素（例、塩化水素、ヨウ化水素、臭化水素など）、ハ
ロゲン化リン類（例、三塩化リン、五塩化リン、オキシ
塩化リン、三臭化リン、五臭化リンなど）、有機リン化
合物類（例、トリフェニルフォスフィン-四塩化炭素、
トリフェニルフォスフィン-臭素、トリフェニルフォス
フィン-Ｎ-ブロモコハク酸イミド、トリフェニルフォス
ファイト-ヨウ化メチルなど）、塩化チオニル、塩化オ
キザリル、ホスゲン等が挙げられる。本酸化方法におい
ては、ルグロバミン１モルに対して酸化剤またはハロゲ
ン化剤を通常約０．２〜約２０モル、好ましくは約１〜
１０モル、特に好ましくは約１〜３モル用いる。本反応
は通常溶媒中で行われる。該溶媒としては、本反応に悪
影響を与えない溶媒が用いられる。例えば水、アルコー
ル類（例、メタノール、エタノール、tert-ブタノール
など）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドな
ど）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジク
ロロメタン、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、クロロ
ベンゼンなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンな
ど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、エステ
ル類（例、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸 tert-ブチル
など）、アミド類（例、ホルムアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミドなど）、ケトン類（例、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ンなど）、炭化水素類（例、ヘキサン、ベンゼン、トル
エンなど）、芳香族有機塩基類（例、ピリジン、2,4,6-
トリメチルピリジン、ピコリン、2,6-ルチジン、ジアザ
ビシクロウンデセンなど）等、あるいはこれらの適宜の
割合の混合物などが挙げられる。これらのうち水、アミ
ド類（例、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドなど）、ケトン類（例、アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）など
が好ましい。
【００４１】反応温度は、反応が進行する限り特に限定
されないが、通常約−５０℃ないし約１５０℃、好まし
くは約−３０℃ないし約１００℃、特に好ましくは約０
℃ないし約１００℃である。反応時間は、反応温度、溶
媒の種類により異なるが、通常約２分から約４８時間、
好ましくは約５分から約１０時間である。原料の反応に
関与すべきでない官能基の保護および保護基、ならびに
その保護基の脱離などもまた自体公知のものあるいは自
体公知の手段から適宜選択しうる。
【００４２】置換反応としては、ルグロバミンのアミノ
基、イミノ基の置換反応（以下、Ｎ−置換反応と略称す
る）、及びルグロバミンのγ−ラクトン環上のメチル基
が酸化反応に付されることによって生ずるヒドロキシメ
チル基、ハロメチル基等の置換反応（以下、Ｃ−置換反
応と略称する）等が挙げられる。Ｎ−置換反応は、原料
と脱離基を有する化合物等とを、塩基存在下反応させる
ことにより行われる。
【００４３】脱離基を有する化合物としては、好ましく
はハロゲン化物、例えばヨウ化物（例、ヨウ化メチル、
ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化イソプロピル、
ヨウ化ブチル、ヨウ化イソブチル、ヨウ化ペンチル、ヨ
ウ化ヘキシル、ヨード酢酸、ヨードアセトアミド、ヨー
ドアセトニトリル、ヨード酢酸メチル、ヨード酢酸 ter
t-ブチル、ヨード酢酸ナトリウム、２−ヨード−１，
１，１−トリフルオロエタンなど）、臭化物（例、臭化
エチル、臭化プロピル、臭化イソプロピル、臭化ブチ
ル、臭化イソブチル、臭化 tert-ブチル、臭化ペンチ
ル、臭化ヘキシル、臭化アリル、臭化ベンジル、臭化
２，２−ジエトキシエチル、臭化テトラヒドロフルフリ
ル、臭化シクロプロピルメチル、エピブロモヒドリン、
臭化トリフェニルメチルなど）、塩化物（例、塩化メト
キシメチル、塩化メトキシエトキシメチル、塩化メチル
チオメチル、塩化テトラヒドロピラニルなど）、フッ化
物（例、2、4-ジニトロフルオロベンゼンなど）など、ス
ルホン酸エステル類、例えばｐ-トルエンスルホン酸エ
ステル類（例、ｐ-トルエンスルホン酸メチル、ｐ-トル
エンスルホン酸エチルなど）、メタンスルホン酸エステ
ル類（例、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸
ブチルなど）、ベンゼンスルホン酸エステル類（例、ベ
ンゼンスルホン酸メチル、ベンゼンスルホン酸ブチルな
ど）、トリフルオロメタンスルホン酸エステル類（例、
トリフルオロメタンスルホン酸エチルなど）など、硫酸
エステル類（例、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸など）、
エポキシド類（酸化プロピレン、グリシドールなど）な
どが挙げられる。これらのうちヨウ化物、臭化物、塩化
物、スルホン酸エステル類などは対応するアルコール類
から上記ハロゲン化反応またはスルホン酸エステル化反
応などの方法により得られる。
【００４４】塩基としては、好ましくは水素化アルカリ
金属（例、水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、
水素化アルカリ土類金属類（例、水素化カルシウムな
ど）、アルカリ金属類のアルコキシド類（例、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-
ブトキシドなど）、無機塩基類（例、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウムなど）、芳香族塩基類（例、ピリジン、2,4,6-トリ
メチルピリジン、ピコリン、4-ジメチルアミノピリジ
ン、2,6-ルチジン、ジアザビシクロウンデセンなど）お
よび３級アミン類（例、トリエチルアミン、ジメチルア
ニリンなどの）等の有機塩基類、アルカリ金属類（例、
ナトリウム、カリウムなど）、金属水素化物（例、水素
化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素
化ジイソブチルアルミニウムなど）、アルキルリチウム
類（例、メチルリチウム、ブチルリチウム類など）、ア
ルカリ金属アミド類（例、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウム
ビストリメチルシリルアミドなど）などが挙げられる。
そのうち、水素化アルカリ金属、アルカリ金属類のアル
コキシド類、アルカリ金属類、アルキルリチウム類、ア
ルカリ金属アミド類等がさらに好ましい。これらのうち
液体のものは溶媒として用いてもよい。
【００４５】本反応においては、原料化合物１モルに対
して脱離基を有する化合物を通常約１〜約４０モル、好
ましくは約１〜約１０モル用いる。本Ｎ−置換反応にお
いては、原料化合物１モルに対して塩基を通常約１〜約
５０モル、好ましくは約１〜１０モル用いる。本反応
は、通常溶媒中で実施され、溶媒は本反応に悪影響を与
えない溶媒が用いられる。例えば上記ハロゲン化反応で
用いられるのと同様な溶媒が用いられる。反応温度は、
反応が進行する限り特に限定されないが、通常約−７０
℃ないし約１５０℃、好ましくは約０℃ないし約８０
℃、特に好ましくは約０℃ないし約６０℃である。反応
時間は、反応温度、塩基および溶媒の種類等により異な
るが、通常約２分から約９６時間、好ましくは約２分か
ら約４８時間、特に好ましくは約１０分から約２４時間
である。原料の反応に関与すべきでない官能基の保護お
よび保護基、ならびにその保護基の脱離などもまた自体
公知のものあるいは自体公知の手段から適宜選択しう
る。
【００４６】Ｃ−置換反応は、上記酸化反応で生成した
ヒドロキシメチル基、ハロメチル基等をアルキルアニオ
ンあるいはその等価体と反応させることにより行われ
る。本反応において、酸化反応で生成したヒドロキシメ
チル基の水酸基は、ハロゲン化反応またはスルホン酸エ
ステル化反応等に付すことにより対応する脱離基、例え
ばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、スルホン酸エステル類（例、トルエンスルホン酸
エステル、ベンゼンスルホン酸エステルなど）などに変
換し、Ｃ−置換反応に付される。
【００４７】ハロゲン化反応は上記酸化反応で得られた
ヒドロキシルグロバミンを上記ハロゲン化剤と反応させ
ることにより行われる。本反応によりヒドロキシルグロ
バミンは、対応するハロルグロバミンに変換される。本
反応においては、ヒドロキシルグロバミン１モルに対し
てハロゲン化剤を通常約１から約５０モル、好ましくは
約１から約１０モル用いる。本反応は通常溶媒中で行わ
れる。溶媒は、本反応に悪影響を与えない溶媒が用いら
れる。例えば、上記酸化反応に用いられる溶媒などが挙
げられる。好ましくはハロゲン化炭化水素類（例、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、1,2-ジクロロ
エタンなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン，ジオキサン、ジメトキシエタンな
ど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、エステ
ル類（例、酢酸エチル、酢酸 tert-ブチルなど）、アミ
ド類（例、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドなど）、ケトン類（例、アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなど）、炭
化水素類（例、ヘキサン、トルエンなど）、芳香族有機
塩基類（例、ピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、ジ
アザビシクロウンデセンなど）等、あるいはこれらの適
宜の割合の混合溶媒が用いられる。反応温度は、反応が
進行する限り特に限定されないが、通常約−２０℃ない
し約２００℃、好ましくは約０℃ないし約１００℃であ
る。反応時間は、反応温度、溶媒の種類により異なる
が、通常約２分から約４８時間、好ましくは約１０分か
ら約６時間である。原料の反応に関与すべきでない官能
基の保護および保護基、ならびにその保護基の脱離など
もまた自体公知のものあるいは自体公知の手段から適宜
選択しうる。
【００４８】スルホン酸エステル化反応は上記酸化反応
で得られたヒドロキシルグロバミンとハロゲン化スルホ
ニル（例、塩化メタンスルホニル、塩化ベンゼンスルニ
ル、塩化ｐ-トルエンスルホニル、塩化トリフルオロメ
タンスルホニルなど）、スルホン酸無水物（例、メタン
スルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ-ト
ルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン
酸無水物など）等とを適当な塩基存在下反応させること
により行われる。本反応によりヒドロキシルグロバミン
は、対応するスルホニルオキシルグロバミンへ転換され
る。スルホン酸エステル化反応で生成したスルホニルオ
キシ基は、自体公知の方法により適当な無機ハロゲン化
物（例、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化ナト
リウム、臭化カリウムなど）と反応させることによりハ
ロゲン基へ変換することが好ましい。
【００４９】本反応においては、ヒドロキシルグロバミ
ン１モルに対してハロゲン化スルホニルまたはスルホン
酸無水物を通常約１から約５０モル、好ましくは約１か
ら約１０モル用いる。本反応は通常溶媒中で行われる。
溶媒は、本反応に悪影響を与えない溶媒が用いられる。
例えば、上記ハロゲン化反応で定義した溶媒のうち水を
除いた溶媒などが用いられる。これらは無水溶媒である
ことが特に好ましい。反応温度及び反応時間は、上記ハ
ロゲン化反応で定義したと同等である。原料の反応に関
与すべきでない官能基の保護および保護基、ならびにそ
の保護基の脱離などもまた自体公知のものあるいは自体
公知の手段から適宜選択しうる。塩基としては、無機塩
基類（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、有機
塩基類、例えばピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、
ピコリン、4-ジメチルアミノピリジン、2,6-ルチジン、
ジアザビシクロウンデセンなどの芳香族塩基類、トリエ
チルアミン、ジメチルアニリンなどの３級アミン類な
ど、アルカリ金属類（例、ナトリウム、カリウムな
ど）、アルキルリチウム類（例、メチルリチウム、ブチ
ルリチウム類など）、アルカリ金属アミド類（例、リチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシ
リルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドな
ど）、液体アンモニアなどが挙げられる。これらのうち
液体のものは溶媒としても用いられる。塩基はヒドロキ
シルグロバミン１モルに対して通常約１から約５０モ
ル、好ましくは約１から約１０モルが用いられる。
【００５０】Ｃ−置換反応において用いられるアルキル
アニオンとしては、アルキルリチウム類（例、メチルリ
チウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、sec−
ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなど）、アルキ
ルマグネシウムハライド類（例、メチルマグネシウムブ
ロミド、エチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグ
ネシウムブロミド、ｎ−ペンチルマグネシウムブロミド
など）、アルキルアルミニウム（例、トリメチルアルミ
ニウムなど）等が用いられる。本反応においては、原料
化合物１モルに対してアルキルアニオンなどを通常約１
〜約２０モル、好ましくは約１から約１０モル用いる。
本反応は通常溶媒中で行われる。溶媒は本反応に悪影響
を与えない溶媒が用いられる。例えばエーテル類（例、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
ジメトキシエタンなど）、アミド類（例、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、炭化水素類
（例、ヘキサン、トルエン、キシレン、ベンゼンな
ど）、芳香族有機塩基類（例、ピリジン、2,4,6-トリメ
チルピリジン、ジアザビシクロウンデセンなど）等、あ
るいはこれらの適宜の割合の混合物などが挙げられる。
中でもテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメト
キシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドなどが好ましい。本反応は適当な無機塩（例、ヨウ
化リチウム、臭化リチウム、塩化リチウムなど）等の存
在下に行ってもよい。無機塩は原料化合物１モルに対し
て、通常約０．１〜約５０モル、好ましくは約１から約
１０モル用いる。反応温度は、反応が進行する限り特に
限定されないが、通常約−１００℃ないし約１５０℃、
好ましくは約−１００℃ないし約１００℃、特に好まし
くは約−７０℃ないし約８０℃で行われる。反応時間
は、反応温度、溶媒の種類により異なるが、通常約２分
から約４８時間、好ましくは約１０分から約６時間反応
させる。原料の反応に関与すべきでない官能基の保護お
よび保護基、ならびにその保護基の脱離などもまた自体
公知のものあるいは自体公知の手段から適宜選択しう
る。
【００５１】本発明において化合物〔I〕、〔II〕及び
それらの塩は、一般式〔III〕で表されるルグロバシ
ン、その誘導体もしくはその塩を分子内アミド化反応に
付すことによりγ−ラクトン環をδ−ラクタム環に変換
し（工程１）、ついでアミド基の還元反応に付し（工程
２）、必要に応じて水酸基転位反応または／及びエーテ
ル化反応に付す（工程３）ことにより製造される。
【化１４】 上記一般式〔Ia〕中のＲ15、Ｒ16、Ｒ17及び一般式〔I
b〕中のＲ18、Ｒ19、Ｒ20はそれぞれ一般式〔II〕中の
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6と同意義である。
【００５２】工程１ 工程１は一般式〔III〕で表されるルグロバシンその誘
導体、もしくはその塩の γ−ラクトン環を δ−ラクタ
ム環に変換し化合物〔Ia〕又はその塩を製造する工程で
ある。本反応は化合物〔III〕またはその塩と塩基を接
触させることにより行われる。用いられる塩基として
は、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウム tert−ブトキシドなどのアルカリ金属ア
ルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウムなどの水素化
アルカリ金属が挙げられる。塩基は化合物〔III〕又は
その塩に対して約１から約５０当量、好ましくは約３か
ら約２０当量を用いる。本反応は通常は反応に悪影響を
与えない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、sec-ブ
タノールなど、エーテル類、例えばテトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタンな
ど、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、ク
ロロホルムなど、アミド類、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなど、スルホキシド類、例え
ばジメチルスルホキシドなど、ニトリル類、例えばアセ
トニトリルなど、炭化水素類、例えばヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンなど、アミン類、例えば液体アンモニア、
メチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミンなど、芳香族塩基類、例えばピリジン、2,4,6-
トリメチルピリジン、ピコリン、2,6-ルチジン、ジアザ
ビシクロウンデセンなど、あるいはこれらの適宜の混合
溶媒が用いられる。中でもメタノール、エタノール、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、アセトニトリルなどが好まし
い。これらは無水溶媒であることが好ましい。反応温度
は約−７０℃から約１５０℃、好ましくは約０℃から約
１００℃である。反応時間は約１０分から約２４時間、
好ましくは約１時間から約２０時間である。
【００５３】工程２ 工程２は一般式〔Ia〕で表される化合物〔Ia〕のアミド
基を還元反応に付し、一般式〔Ib〕で表される化合物
〔Ib〕又はその塩を製造する工程である。本還元反応
は、金属水素化物、例えば水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム、ジボランなどの還元剤で還元することにより行わ
れる。本反応は通常、反応に悪影響を与えない溶媒中で
行われ、溶媒としては、エ−テル類、例えばテトラヒド
ロフラン、エチルエ−テル、ジオキサン、ジメトキシエ
タンなど、芳香族塩基類、例えばピリジン、２，４，６
−トリメチルピリジン、ピコリンなど、炭化水素類、例
えばヘキサン、ベンゼン、トルエンなどが用いられる。
金属水素化物は化合物〔Ia〕またはその塩に対し約１か
ら約２０当量、好ましくは約１から約５当量を用いる。
反応温度は約−７０℃から約１５０℃、好ましくは約０
℃から約１００℃である。反応時間は約５分から約３０
時間、好ましくは約１時間から約２０時間である。
【００５４】
【化１５】 上記一般式〔Ic〕中のＲ21、Ｒ22，Ｒ23はそれぞれ一般
式〔II]中のＲ4、Ｒ5、R6と同意義である。また、上記一
般式〔Ic〕中のＸ1は水素原子または炭化水素基を示
し、炭化水素基としては一般式〔I〕で定義したものと
同様なものが挙げられる。
【００５５】工程３ 化合物〔Ib〕の水酸基の転位反応である。本反応は原料
の化合物〔Ib〕またはその塩を適当な酸と接触させるこ
とにより行われる。用いられる酸の好ましい例として
は、ハロ酢酸（例えばトリフルオロ酢酸など）、無機酸
（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸な
ど）、有機カルボン酸（例えば酢酸、クエン酸、酒石
酸、シュウ酸など）、ルイス酸（例えば亜鉛−酢酸、三
フッ化ホウ素エーテル錯体など）、有機スルホン酸（例
えばベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸など）などが用いられ、中でも塩化
水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、カンファースルホン酸などが特に好まし
い。本反応は通常、反応に悪影響を与えない溶媒中で行
われる。このような溶媒としては、水または適当な塩類
（例えば食塩、塩化アンモニウム、リン酸二水素ナトリ
ウムなど）の水溶液、アルコール類（例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、2-
プロペノール、tert−ブタノール、ヘキサノール、ベン
ジルアルコールなど）、エーテル類（例えばテトラヒド
ロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエ
タンなど）、ニトリル類（例えばアセトニトリルな
ど）、エステル類（例えばギ酸エチル、酢酸エチル、酢
酸 tert−ブチルなど）、ハロゲン化炭化水素類（例え
ばジクロロメタン、クロロホルムなど）、スルホキシド
類（例えばジメチルスルホキシドなど）、アミド類（例
えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
ど）など、あるいはこれらの適宜の混合溶媒が用いられ
る。アルコール類を含む溶媒を用いた場合、水酸基の転
位反応後、エーテル化反応がおき対応するアルコキシ体
が得られる。酸は原料化合物に対し約１から約２０当
量、好ましくは約１から約５当量を用い、反応温度は約
−２０℃から約１５０℃、好ましくは約０℃から約５０
℃である。反応時間は約１０分から約７日間、好ましく
は約２０分間から約２日間である。化合物〔I〕、〔I
I〕及びそれらの塩は、また一般式〔IV〕で表される化
合物〔IV〕もしくはその塩を、上記と同様のＮ−置換反
応に付す（工程４）ことにより製造される。一般式〔I
V〕において、Ｒ10、Ｘで表される炭化水素基、Ｒ11で
表される低級アルキル基及び環Ａ及び環Ｂ上の置換基と
しては一般式〔I〕で定義したものと同様なものが挙げ
られる。
【００５６】化合物〔IV〕において、Ｘが水素原子、Ｒ
10，Ｒ11 がそれぞれメチル基である化合物を除いた化
合物〔以下化合物〔IVa〕と略称する〕またはその塩
は、セトクラビンから自体公知の方法、例えば、前記化
合物〔IIIa〕またはその塩の製造法と同様の方法で製造
される。
【００５７】
【化１６】 工程４ 一般式〔IV〕で表される化合物あるいはそれらの塩を、
塩基存在下、脱離基を有する化合物と反応させる。塩基
としては、前記Ｎ-置換反応に用いられる塩基などが挙
げられる。中でも前記水素化アルカリ金属、アルカリ金
属のアルコキシド類、アルカリ金属類、アルキルリチウ
ム類、アルカリ金属アミド類等が好ましい。これらのう
ち液体のものは溶媒としても用いてもよい。
【００５８】脱離基を有する化合物としては、前記Ｎ-
置換反応に用いられる脱離基を有する化合物などが挙げ
られる。中でも、上記ヨウ化物、臭化物、塩化物、スル
ホン酸エステル類（例、ｐ-トルエンスルホン酸エステ
ル類、メタンスルホン酸エステル類、ベンゼンスルホン
酸エステル類およびトリフルオロメタンスルホン酸エス
テル類など）、硫酸エステル類およびエポキシド類等が
好ましい。
【００５９】本反応は通常溶媒中で実施され、溶媒は本
反応に悪影響を与えない溶媒が用いられる。例えば前記
Ｎ-置換反応で用いられる溶媒などが挙げられる。これ
らの中で、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、テトラヒドロフラン、エチルエ−テル、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、tert-
ブタノール、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、ピ
リジン、液体アンモニア、メチルアミン等が好ましい。
これらの溶媒は単独または２種類以上を適宜の割合に混
合して用いられる。これらは無水溶媒であることが特に
好ましい。塩基は、化合物〔IV〕に対し約１から約５０
当量、好ましくは約１から約１０当量、特に好ましくは
約１から約５当量である。脱離基を有する化合物は、化
合物〔IV〕に対し約１から約４０当量、好ましくは約１
から約１０当量、特に好ましくは約１から約８当量であ
る。反応温度は−７０℃から約１５０℃、好ましくは０
℃から８０℃である。反応時間は約２分間から約４８時
間、好ましくは約１０分間から約６時間、特に好ましく
は約１０分間から約４時間である。
【００６０】工程４において、原料となる化合物の代表
的なものにセトクラビンがある。セトクラビンは、ホフ
マンらの方法により（前出文献）アグロクラビンから調
製される。アグロクラビンは、阿部らによりクラビセプ
ス・パプレア（Clavices purpurea）により生産される
ことが報告されている〔武田研究所報（Annual Rep. Ta
keda Res. Lab.）、第１０巻、１４５頁、１９５１
年〕。アグロクラビンは、これらの菌株に限らず、遺伝
子操作を含め、自体公知の方法によりそれらから誘導さ
れるアグロクラビンの生産能を有する変異株をはじめ、
当該生産能を有する微生物を培地中で培養し、アグロク
ラビンを培地中に生成蓄積せしめ、それを採取すること
により製造できる。
【００６１】化合物〔I〕、〔II〕及びそれらの塩は、
また一般式〔V〕で表される化合物〔V〕あるいはそれら
の塩を、上記と同様に酸化反応に付す（工程５）ことに
より製造される。一般式〔V〕においてＲ12、Ｒ13で表
される炭化水素基、Ｒ14で表される低級アルキル基とし
ては一般式〔I〕で定義したものと同様なものが挙げら
れる。化合物〔V〕において、Ｒ12が置換基を有してい
てもよい炭化水素基である化合物またはその塩は、アグ
ロクラビンから自体公知の方法、例えば前記工程４と同
様の方法により製造できる。また化合物〔V〕におい
て、Ｒ13が置換基を有していてもよい炭化水素基である
化合物またはその塩は、Ｎ-デメチルアグロクラビンか
ら自体公知の方法、例えば前記工程４と同様の方法によ
り製造できる。Ｎ-デメチルアグロクラビンは、大和谷
らにより麦角菌の生産物として報告［武田研究所報（An
nual Rep. Takeda Res. Lab.）、第２１巻、８８〜９４
頁、１９６２年］されている。またＮ-デメチルアグロ
クラビンは、アグロクラビンから化学変換によって得ら
れることがＥ.アイヒ（E. Eich）らにより報告〔アルヒ
ーフ・デル・ファーマジー（ヴァインハイム）（Archiv d
er Pharmazie (Weinheim)）、第319巻、214 〜 218 頁
（1985 年）〕されている。さらに化合物〔V〕におい
て、Ｒ14が炭素数２以上の低級アルキル基である化合物
またはその塩は、エリモクラビンから自体公知の方法、
例えば、前記化合物〔IIIa〕またはその塩の製造法と同
様の方法で製造される。エリモクラビン（elymoclavin
e）は阿部らにより、クラビセプス・パプレア（Clavicep
s purpurea）によって生産されることが報告〔日本農芸
化学会誌（Journal of AgriculturalChemical Society
of Japan）、第２５巻、４５８頁、１９５２年〕されて
いる。
【００６２】
【化１７】 工程５ 一般式〔V〕で表される化合物あるいはそれらの塩を、
適当な酸化剤と反応させる。酸化剤としては前記酸化剤
などが挙げられる。中でも、前記セレン誘導体、過酸
類、クロム酸類、クロム酸塩類、重クロム酸塩類、過マ
ンガン酸塩類、過ハロ酸類、過ハロ酸塩類、過酸エステ
ル類、過酸化物類等が好ましい。
【００６３】本酸化方法においては、原料化合物１モル
に対して酸化剤を通常約１〜約１０モル、好ましくは約
１〜約３モル用いる。本反応は通常溶媒中で行われる。
溶媒は本反応に悪影響を与えない溶媒が用いられる。例
えば前記酸化反応に用いられる溶媒などが挙げられる。
中でも、水、ギ酸、酢酸、ケトン類、アミド類、ハロゲ
ン化炭化水素類、ニトリル類、芳香族有機塩基類等が好
ましい。本反応は適当な無機酸（例、硫酸、リン酸な
ど）の存在下に行ってもよい。反応温度は、反応が進行
する限り特に限定されないが、約−２０℃から約１５０
℃、好ましくは約０℃から約１００℃である。反応時間
は、反応温度、溶媒等の種類により異なるが、約１分間
から約４８時間、好ましくは約５分間から約６時間であ
る。原料の反応に関与すべきでない官能基の保護および
保護基、ならびにその保護基の脱離などもまた自体公知
のものあるいは自体公知の手段から適宜選択しうる。
【００６４】化合物〔I〕またはその塩は、また一般式
【化１８】 〔式中、Ｒ24及びＹは水素原子または置換基を有してい
てもよい炭化水素基を、Ｒ25は低級アルキル基をそれぞ
れ示す〕で表される化合物〔VI〕またはその塩を、Ｎ−
置換反応に付す（工程６）ことにより製造される。一般
式〔VI〕においてＲ24及びＹはそれぞれ一般式〔I〕の
Ｒ1と、Ｒ25は一般式〔I〕のＲ3と同意義である。Ｎ−
置換反応は、原料と脱離基を有する化合物を、塩基存在
下反応させることにより行われる。
【化１９】 工程６ 一般式〔VI〕で表される化合物あるいはその塩を、工程
４に示した方法に従って塩基存在下、脱離基を有する化
合物と反応させる。工程６において、原料となる化合物
として代表的なものにＮ-デメチルセトクラビン（6-ノ
ルセトクラビン）がある。Ｎ-デメチルセトクラビンは
Ｅ.ラムシュタット（E. Ramstad）らにより麦角菌の生
産物として報告［ロイディア（Lloydia）第３０巻、441
〜444 頁（1967 年）］されているほか、Ｎ-デメチルア
グロクラビンの微生物酸化によって得られることがＥ.
アイヒ（E. Eich）らにより報告〔プランタ・メディカ
（Planta Medica）、282 〜 283 頁（1985 年）〕され
ている。工程６において原料である一般式〔VI〕で表さ
れる化合物は、また一般式〔V〕で表される化合物（た
だし、Ｒ13が水素原子である化合物）を原料とし、工程
５と同様な方法により製造される。
【００６５】上記の工程によって、目的物が遊離の状態
で得られる場合には、常法にしたがって塩に変換しても
よく、また目的物が塩として得られる場合には、常法に
従って遊離体または他の塩に変換することもできる。か
くして得られる化合物またはそれらの塩は公知の手段例
えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、
クロマトグラフィー等によって反応溶液から単離精製す
ることができる。本発明の化合物〔I〕は、少なくとも
５位と８位か、もしくは５位と１０位に２つの不斉炭素
を持つため４種以上の異性体が存在し得るが、それらの
各異性体、およびそれらの混合物も本発明に含まれる。
またその置換基に不斉炭素を有する場合も同様に立体異
性体を生ずるが、それらの各異性体、およびそれらの混
合物も本発明に含まれる。
【００６６】
【実施例】以下に参考例、実施例、実験例および製剤例
を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによ
って本発明が限定されるものではない。特に断りのない
限り、％は容量％を、混合溶媒において混合比を示した
数値は各溶媒の容量混合比を示す。本明細書中で用いる
記号は次の意味を有する。s：シングレット、d：ダブレ
ット、dd：ダブルダブレット、ddd：ダブルダブルダブ
レット、t：トリプレット、dt：ダブルトリプレット、
q：クワルテット、dq：ダブルクワルテット、quint：ク
インテット、dquint：ダブルクインテット、m：マルチ
プレット、dm：ダブルマルチプレット、br：幅広い、
J：結合定数 （Ｈｚ）
【００６７】参考例１ アグロクラビンの製造 寒天斜面培地（Ｄｉｆｃｏ社製、ポテトデキストロース
アガー培地）上に生育したヒポミセス・オーランティウ
ス (Hypomyces aurantius) IFO 7773 株の１白金耳を、
２リットル容坂口フラスコ内の、ブドウ糖２.０％(w/
v)、マルトース３.０％(w/v)、酵母エキス０.３％(w/
v)、生大豆粉１.５％(w/v)、コーン・スティープ・リカ
ー１.０％(w/v)、ポリペプトン０.５％(w/v)、食塩０.
３％(w/v)からなる種培地（５００ｍｌ、ｐＨ７.０に補
正）に接種し、往復振盪機上で、２４℃で、５４時間培
養し、種培養を得た。得られた種培養液を２００リット
ル容ステンレスタンク内のブドウ糖０.５％(w/v)、マン
ニトール５.０％(w/v)、コーン・スティープ・リカー
０.２％(w/v)、コハク酸１.０％(w/v)、硫酸マグネシウ
ム（７水塩）０.０３％(w/v)、リン酸一カリウム０.１
％(w/v)を含む主発酵培地（１２０リットル、ｐＨ６.
０）に移植し、通気量１２０リットル／分、内圧１ｋｇ
／ｍ2、撹拌１２０回転／分、温度２８℃で５日間通気
撹拌培養した。次いで得られた培養液（２４０リット
ル）をｐＨ３.０に補正し、ハイフロースーパーセル
（ジョンス・マンビル社製、米国）を加えて濾過した。
得られた瀘液（２０５リットル）をｐＨ１０.０に補正
し、酢酸エチル（７０リットル）で２回抽出した。有機
層（１２０リットル）を０.０５Ｎ塩酸（４０リット
ル）で２回抽出した。抽出水層をｐＨ４.０に補正し、
減圧下約６リットルまで濃縮した。濃縮液をダイアイオ
ンＨＰ-２０（三菱化成社製、２０〜５０メッシュ、１.
０リットル）のカラムクロマトグラフィ−に付し、水
（４.０リットル）で洗浄後、５０％メタノール水（２.
５リットル）および５０％メタノール−０.０５Ｎ塩酸
水（１.０リットル）で溶出した。溶出液を減圧下約０.
６リットルまで濃縮し、ｐＨ１０.０に補正後、酢酸エ
チル（２５０ｍｌ）で２回抽出した。酢酸エチル層を水
（１５０ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し濃縮した後、酢酸エチルから結晶化して、ア
グロクラビンの白色結晶（２.８７ｇ）を得た。 元素分析値 C16H18N2 として 計算値：Ｃ， ８０．６３； Ｈ， ７．６１； Ｎ，
１１．７５ 実測値：Ｃ， ８０．２６； Ｈ， ７．６７； Ｎ，
１１．８６ 旋光度： [α]D (27゜C) - 185゜（ｃ 0.477, ピリジン
中）
【００６８】参考例２ （５Ｒ，８Ｓ）−９,１０−ジデヒドロ−６,８−ジメチ
ル−８−エルゴリノール〔化合物Ａ（（＋）−セトクラ
ビン）〕の製造 参考例１で得られたアグロクラビンの粉末（１.５１
ｇ）を２Ｎ硫酸（３.５ｍｌ）を含む５０％アセトン水
（６０ｍｌ）に溶解し、７０℃で撹拌した。これに７０
℃に加熱した重クロム酸カリウム（１.８７ｇ）の水溶
液（６０ｍｌ）を加え、１分後さらに２Ｎ硫酸（４.１
ｍｌ）を加え、７０℃で１５分間撹拌した。反応液を０
℃に冷却し、ｐＨ２.５に補正後、室温で１時間撹拌
し、ろ紙で瀘過した。瀘液をｐＨ１０.０に補正後、ク
ロロホルム一２-プロパノール（４：１、２００ｍｌ）
で２回抽出した。得られた有機層を２％(w/v)炭酸水素
ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（１.１３ｇ）
を得た。これにメタノールを加え、析出物をメタノール
で洗浄して、標記化合物Ａの粉末（７２４ｍｇ、純度９
１％）を得た。上記と同様にして得られた化合物Ａの粉
末（１．０７ｇ、純度９１％）をジクロロメタン−エタ
ノール混液（１：１９）から結晶化し、析出した結晶を
エタノールで洗浄して標記化合物Ａの淡黄色結晶（５５
８ｍｇ）を得た。 元素分析値 C16H18N2O として 計算値、C, 75.56; H, 7.13; N, 11.01 実測値、C, 75.30; H, 7.19; N, 10.931 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
36 (3H, s), 2.53 (1H,d, J= 11.3 Hz), 2.57 (3H, s),
2.68 (1H, ddd, J= 14.6, 11.4, 1.8 Hz), 2.81 (1H,
dd, J= 11.3, 1.3 Hz), 3.04 (1H, br), 3.07 (1H, dd
d, J= 11.4, 5.7,1.9 Hz), 3.55 (1H, dd, J= 14.6, 5.
7 Hz), 6.41 (1H, brs), 6.92 (1H, t, J= 1.7 Hz), 7.
15~7.25 (3H, m), 7.95 (1H, brs). 旋光度： [α]D (27゜C) + 173゜（ｃ 0.355, ピリジン
中）
【００６９】参考例３ Ｎ-シアノ-Ｎ-デメチルアグロクラビンの製造 参考例１で得られたアグロクラビンの粉末（１.８９
ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、臭化シア
ン（２.２１ｇ）を加え、２５℃で２時間撹拌した。反
応液をヘキサン（６０ｍｌ）および酢酸エチル（１２０
ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水（各１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末を得た。これにイソ
プロピルエーテルを加え、析出物をイソプロピルエーテ
ルで洗浄して、Ｎ-シアノ-Ｎ-デメチルアグロクラビン
の粉末（１.５１ｇ）を得た。 元素分析値 C16H15N3・0.2 H2O として 計算値、C, 75.98; H, 6.14; N, 16.61 実測値、C, 75.95; H, 6.21; N, 16.761 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
81 (3H, d, J= 0.7 Hz),3.13 (1H, ddd, J= 13.4, 11.
6, 1.6 Hz), 3.24 (1H, ddd, J= 11.6, 8.9, 3.5Hz),
3.38 (1H, dd, J= 13.4, 3.5 Hz), 3.79 (1H, brd, J=
17.1 Hz), 3.83 (1H, brd, J= 8.9 Hz), 3.87 (1H, br
d, J= 17.1 Hz), 6.25 (1H, brs), 6.95 (1H, t, J= 1.
7 Hz), 7.02 (1H, m), 7.21 (2H, m), 8.03 (1H, brs). IR (KBr)：3320, 2920, 2850, 2210, 1600, 1450, 135
0, 1230, 1210, 1090, 740 cm-1
【００７０】参考例４ Ｎ-デメチルアグロクラビンの製造 参考例３で得られたＮ-シアノ-Ｎ-デメチルアグロクラ
ビンの粉末（０.９８ｇ）を酢酸（２２ｍｌ）および水
（２.５ｍｌ）に溶解し、亜鉛粉末（４.３ｇ）を加え、
１００℃で３時間撹拌した。反応液にさらに亜鉛粉末
（４.３ｇ）を加え、１００℃で６時間撹拌した。反応
液を瀘過し、瀘液を濃縮乾固した。残渣に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（６
０ｍｌ）で２回抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水（各５０ｍｌ）で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗
粉末を得た。これにエチルエーテルを加え、析出物をエ
チルエーテルで洗浄して、Ｎ-デメチルアグロクラビン
の粉末（０.６４ｇ）を得た。 元素分析値 C15H16N2・0.6 H2O として 計算値、C, 76.63; H, 7.37; N, 11.91 実測値、C, 76.36; H, 7.40; N, 11.911 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
76 (3H, brs), 2.78 (1H, ddd, J= 14.0, 11.1, 1.6 H
z), 2.99 (1H, ddd, J= 11.1, 9.1, 4.0 Hz), 3.08 (1
H, dd, J= 14.0, 4.0 Hz), 3.38 (1H, dm, J= 15.7 H
z), 3.49 (1H, dm, J=15.7 Hz), 3.55 (1H, m), 6.21
(1H, brs), 6.87 (1H, t, J= 1.6 Hz), 7.01 (1H, dq,
J= 1.2, 4.2 Hz), 7.17 (2H, d, J= 4.2 Hz), 8.01 (1
H, brs).
【００７１】参考例５ Ｎ-デメチル-Ｎ-エチルアグロクラビンの製造 参考例４で得られたＮ-デメチルアグロクラビンの粉末
（２９６ｍｇ）をアセトニトリル（７.４ｍｌ）に溶解
し、トリエチルアミン（０.８９ｍｌ）およびヨウ化エ
チル（０.４４ｍｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌し
た。反応液を濃縮乾固し、残渣に酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）を加え、水および飽和食塩水（各５０ｍｌ）で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末
を得た。これにエチルエーテルを加え、析出物をエチル
エーテルで洗浄して、Ｎ-デメチル-Ｎ-エチルアグロク
ラビンの粉末（２０６ｍｇ）を得た。 元素分析値 C17H20N2・0.3 H2O として 計算値、C, 79.21; H, 8.05; N, 10.87 実測値、C, 78.95; H, 7.91; N, 10.711 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
15 (3H, t, J= 7.1 Hz),1.79 (3H, brs), 2.77 (1H, d
q, J= 13.0, 7.1 Hz), 2.83 (1H, ddd, J= 11.6,11.6,
1.6 Hz), 2.88 (1H, m), 3.03 (1H, dq, J= 13.0, 7.1
Hz), 3.06 (1H,dm, J= 15.0 Hz), 3.26 (1H, brd, J= 1
5.0 Hz), 3.32 (1H, d, J= 11.6 Hz), 3.75 (1H, m),
6.18 (1H, brs), 6.88 (1H, t, J= 1.8 Hz), 7.01 (1H,
m), 7.16(2H, d, J= 4.5 Hz), 7.97 (1H, brs).
【００７２】参考例６ エリモクラビンの製造 参考例１と同様にして得られた培養液（４１５０リット
ル）をｐＨ３.０に補正し、ハイフロースーパーセル
（ジョンス・マンビル社製、米国）を加えて濾過した。
得られた瀘液（４２４０リットル）をｐＨ１１に補正
し、酢酸エチル（１４００リットル）で抽出した。有機
層（１３２０リットル）を０.０５Ｎ塩酸（４００リッ
トル）で抽出した。抽出水層をｐＨ４.０に補正し、減
圧下約１５０リットルまで濃縮した。濃縮液をダイアイ
オンＨＰ-２０（三菱化成社製、２０〜５０メッシュ、
２０リットル）のカラムクロマトグラフィ−に付し、水
（８０リットル）で溶出される画分を減圧下約４.５リ
ットルまで濃縮した。濃縮液をダイアイオンＨＰ-２０
（５０〜１００メッシュ、１.０リットル）のカラムク
ロマトグラフィ−に付し、水（３.０リットル）で洗浄
後、１０％メタノール水（３.０リットル）で溶出し
た。溶出液をｐＨ１０.０に補正後、酢酸エチル（１.０
リットル）で２回抽出した。酢酸エチル層を水（０.５
リットル）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し濃縮した後、酢酸エチルを加え、析出物を除去し
た。酢酸エチル可溶部分を濃縮乾固して、粉末（４.４
ｇ）を得た。これを４回に分けて逆相系分取ＨＰＬＣ
（担体：ＯＤＳ、YMC-pack S-363 I-15、移動相：１４
％アセトニトリル／０.０５％トリフルオロ酢酸水）に
より精製し、それぞれ溶出量４００〜４８０ｍｌの画分
を全て集めて約２００ｍｌにまで濃縮した。濃縮液をｐ
Ｈ１０に補正後、酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出
した。得られた有機層を水（各１００ｍｌ）で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固、さらに酢酸エ
チルから結晶化して、エリモクラビンの白色結晶（５０
４ｍｇ）を得た。 元素分析値 C16H18N2O・0.2 H2O として 計算値、C, 74.51; H, 7.19; N, 10.86 実測値、C, 74.53; H, 7.19; N, 10.821 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルムー重メタノール
（３：１）中、300 MHz）：2.53 (3H, s), 2.63 (1H, d
dd, J= 11.5, 9.4, 3.8 Hz), 2.81 (1H, ddd, J=14.1,
11.7, 1.4 Hz), 3.03 (1H, brdt, J= 16.3, 3.0 Hz),
3.36 (1H, dd, J=14.1, 4.0 Hz), 3.45 (1H, brd, J= 1
6.3 Hz), 3.80 (1H, brd, J= 8.8 Hz), 4.08 (1H, brd,
J= 12.9 Hz), 4.13 (1H, brd, J= 12.9 Hz), 6.46 (1
H, brs), 6.92 (1H, brs), 6.97 (1H, d, J= 6.9 Hz),
7.13 (1H, dd, J= 8.1, 6.9 Hz), 7.19 (1H, d, J= 8.1
Hz).
【００７３】実施例１ （５Ｒ，１０Ｓ）及び（５Ｓ，１０Ｒ）−８,９−ジデ
ヒドロ−６,８−ジメチル−７−オキソ−１０−エルゴ
リノール（化合物１）の製造
【化２０】 ルグロバシン（Ａ、Ｂ混合物、純度８０％、２０ｇ）を
メタノール（３００ｍｌ）に溶解し、これに２８％（ｗ
／ｗ）ナトリウムメトキシドーメタノール溶液（２００
ｍｌ）を加えて、８０分間加熱還流した。反応液を０℃
にまで冷却し、酢酸（５９ｍｌ）を３０分で滴下後、酢
酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。析出物をろ取し、酢
酸エチル（３００ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）で２回、５
０％アセトン水（２００ｍｌ）およびエチルエーテル
（１００ｍｌ）で洗浄して標記化合物１の粉末（４.６
２ｇ）を得た。瀘液および酢酸エチル洗浄液（合わせて
約１.３リットル）を約３００ｍｌにまで濃縮し、トル
エン（２５０ｍｌ）を加えた。析出物をろ取し、酢酸エ
チル（２５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）で２回、５
０％アセトン水（１００ｍｌ）およびエチルエーテル
（１００ｍｌ）で洗浄して、標記化合物１の粉末（４.
２９ｇ）を得た。 元素分析値 C16H16N2O2 として 計算値：C, 71.62; H, 6.01; N, 10.44 実測値：C, 71.19; H, 5.89; N, 10.271 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重ジメチルスルホキシド中、300 M
Hz）：1.89 (3H, d, J=1.2 Hz), 3.06 (3H, s), 3.07
(1H, dd, J= 14, 12.4 Hz), 3.30 (1H, dd, J= 14, 4.5
Hz), 3.72 (1H, dd, J= 12.4, 4.5 Hz), 5.30 (1H,
s), 7.10 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.13 (1H, brs), 7.22
(1H, d, J= 7.1 Hz), 7.26 (1H, brs), 7.28(1H, d, J=
8.1 Hz), 10.83 (1H, brs)。
【００７４】実施例２ （５Ｒ，１０Ｒ）及び（５Ｓ，１０Ｓ）−８,９−ジデ
ヒドロ−６,８−ジメチル−７−オキソ−１０−エルゴ
リノール（化合物２）の製造
【化２１】 ルグロバシン（Ａ、Ｂ混合物、純度８０％、２５ｇ）を
メタノール（４５０ｍｌ）に溶解し、これに２８％（ｗ
／ｗ）ナトリウムメトキシドーメタノール溶液（４４ｍ
ｌ）を加えて、９時間加熱還流した。反応液を０℃にま
で冷却し後、酢酸（１２.８ｍｌ）を滴下した。この混
合物を約１００ｍｌまで濃縮し、濃縮液に酢酸エチル
（３００ｍｌ）を加えた。析出物をろ取し、酢酸エチル
（１００ｍｌ、２回）、水（８０ｍｌ、２回）、５０％
アセトン水（１５０ｍｌ）およびエチルエーテル（１５
０ｍｌ）で洗浄して化合物１の粉末（８.１０ｇ）を得
た。瀘液および酢酸エチル、５０％アセトン水、エチル
エーテル洗浄液を合わせて約３００ｍｌにまで濃縮し、
トルエン（３００ｍｌ）を加えた。析出物をろ取し、ト
ルエン−ヘキサン混合液（３：１、３００ｍｌ）および
エチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄して粉末（化合物
１：化合物２＝２ : ５ 混合物、１４.７ｇ、純度５０
％）を得た。瀘液およびトルエン−ヘキサン洗液を合わ
せて濃縮し、酢酸エチル（４００ｍｌ）を加えて希釈
し、水（２００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮して化合物２の粗粉末（４.８ｇ）を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０
０ｍｌ、キーゼルゲル６０、７０〜２３０メッシュ、エ
ー・メルク社製、Art. No. 7734、ドイツ）に付し、ア
セトンートルエン（２：８、６００ｍｌ）で洗浄後、２
５：７５（４００ｍｌ）で溶出される画分を集めて濃縮
した。残渣に酢酸エチルを加え、析出物をエチルエーテ
ルで洗浄し、標記化合物２の粉末（１.００ｇ）を得
た。 元素分析値 C16H16N2O2・0.5 H2O として 計算値：C, 69.30; H, 6.18; N, 10.10 実測値：C, 68.78; H, 6.32; N, 9.591 Ｈ ＮＭＲ（δ ppm、重ジメチルスルホキシド中、300
MHz）：1.76 (3H, d, J=1.4 Hz), 2.62 (1H, ddd, J= 1
5.3, 10.9, 1.3 Hz), 3.02 (3H, s), 3.38 (1H,dd, J=
15.3, 5.4 Hz), 3.73 (1H, ddd, J= 10.9, 5.4, 1.5 H
z), 5.77 (1H, d, J= 1.0 Hz), 6.16 (1H, t, J= 1.2 H
z), 7.01 (1H, brs), 7.12 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.12
(1H, d, J= 5.0 Hz), 7.20 (1H, quint, J= 4.4 Hz), 1
0.76 (1H,brs)。
【００７５】実施例３ Ａ）(５Ｒ，１０Ｓ)及び（５Ｓ，１０Ｒ）−８,９−ジ
デヒドロ−６,８−ジメチル−１０−エルゴリノール
（化合物３Ａ）の製造
【化２２】 実施例１で得られた化合物１の粉末（４００ｍｇ）をジ
オキサン（１３ｍｌ）に懸濁し、水素化リチウムアルミ
ニウム（粉末、８４ｍｇ）を加え、３時間加熱還流し
た。反応液にさらに水素化リチウムアルミニウム（粉
末、２８ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を
１０℃に冷却し、０.２Ｍクエン酸水溶液（２０ｍｌ）
を徐々に滴下して過剰の水素化リチウムアルミニウムを
分解し、溶液のｐＨを１０に調整後、酢酸エチル（３０
ｍｌ）で２回抽出した。得られた有機層を２％（ｗ／
ｖ）炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄後、０.
１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で抽出し、
得られた水層を合わせてｐＨ１０に調整後酢酸エチル
（３０ｍｌ）で２回抽出した。得られた有機層を飽和食
塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後濃縮乾固して粗粉末（３０７ｍｇ）を得た。これにエ
チルエーテルを加え、析出物をエチルエーテルで洗浄し
て、標記化合物３Ａの粉末（８８ｍｇ）を得た。 元素分析値 C16H18N2O・H2O として 計算値：C, 70.56; H, 7.40; N, 10.29 実測値：C, 70.86; H, 6.96; N, 10.131 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
78 (3H, s), 2.50 (3H,s), 2.61 (1H, dd, J= 11.9, 4.
6 Hz), 2.83 (1H, brd, J= 16.5 Hz), 2.92 (1H,ddd, J
= 14.3, 11.9, 1.7 Hz), 3.09 (1H, brs), 3.17 (1H, d
d, J= 14.3, 4.6Hz), 3.26 (1H, brd, J= 16.5 Hz), 6.
48 (1H, brs), 6.94 (1H, t, J= 1.7 Hz), 7.21 (1H, d
d, J= 8.0, 6.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J= 8.0, 1.6 Hz),
7.29 (1H, dd, J= 6.9, 0.9 Hz), 7.96 (1H, brs)。
【００７６】Ｂ）(５Ｒ，１０Ｒ)及び（５Ｓ，１０Ｓ）
−８,９−ジデヒドロ−６,８−ジメチル−１０−エルゴ
リノール（化合物３Ｂ）の製造
【化２３】 実施例２で得られた化合物２の粉末（５.２０ｇ）をジ
オキサン（５００ｍｌ）に溶解し、水素化リチウムアル
ミニウム（粉末、１.１３ｇ）を加え、９０分間加熱還
流した。反応液を１０℃に冷却し、メタノール（１０ｍ
ｌ）を徐々に滴下して過剰の水素化リチウムアルミニウ
ムを分解し、１０％（ｗ／ｖ）クエン酸水溶液（６２ｍ
ｌ）および水（２００ｍｌ）で希釈した。希釈液に塩酸
を加えてｐＨ２に調整し、室温で２時間撹拌した。反応
液を約２００ｍｌにまで濃縮し、水（２５０ｍｌ）で希
釈し、ｐＨ３.５に調整後、酢酸エチル（５００ｍｌ）
で洗浄した。得られた水層を約４００ｍｌにまで濃縮
し、ダイアイオンＨＰー２０（２０ー５０メッシュ、２
００ｍｌ、三菱化成社製）のカラムクロマトグラフィー
に付し、水（１０００ｍｌ）および１０％メタノール水
（１０００ｍｌ）で洗浄後、３０％メタノール水（１０
００ｍｌ）で溶出する画分を集めた。これをｐＨ７に調
整後、約２５０ｍｌまで濃縮し、次いでｐＨ１０に調整
して酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固して粗粉末
（１.６４ｇ）を得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（６０ｍｌ、エー・メルク社製、Art. 773
4、ドイツ）に付し、アセトンートルエン（１：９、２
００ｍｌ）で洗浄後、１５：８５（３００ｍｌ）で溶出
される画分を集めて濃縮した。残渣にエチルエーテルを
加え、析出物をエチルエーテルで洗浄して、標記化合物
３Ｂの粉末（４０８ｍｇ）を得た。 元素分析値 C16H18N2O・0.2H2O として 計算値：C, 74.50; H, 7.19; N, 10.86 実測値：C, 74.60; H, 7.22; N, 10.521 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
65 (3H, s), 2.59 (3H,s), 2.71 (1H, dd, J= 15.1, 1
1.0 Hz), 2.96 (1H, brd, J= 17.6 Hz), 3.01 (1H,dd,
J= 15.1, 4.9 Hz), 3.11 (1H, brd, J= 17.6 Hz), 3.20
(1H, dd, J= 11.0, 4.9 Hz), 5.66 (1H, brs), 6.86
(1H, t, J= 1.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J= 7.9, 1.5 Hz),
7.25 (1H, dd, J= 7.9, 6.7 Hz), 7.31 (1H, dd, J=
6.7, 1.5 Hz),7.96 (1H, brs)。
【００７７】実施例４ （５Ｒ，８Ｓ）及び（５Ｓ，８Ｒ）−９,１０−ジデヒ
ドロ−６,８−ジメチル−８−エルゴリノール（化合物
４）の製造 実施例１で得られた化合物１の粉末（３.５４ｇ）をテ
トラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解して０℃にまで
冷却し、水素化リチウムアルミニウム（粉末、１.００
ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷（６０
０ｇ）に徐々に注いで過剰の水素化リチウムアルミニウ
ムを分解し瀘過した。化合物４を含む析出物を０.１Ｎ
塩酸（５００ｍｌ）に懸濁して室温で２時間撹拌後、瀘
過した。瀘液をｐＨ４に調整し、４℃で１８時間放置し
た。これを約２５０ｍｌまで濃縮し、ダイアイオンＨＰ
−２０（２０−５０メッシュ、４０ｍｌ、三菱化成社
製、日本）のカラムクロマトグラフィーに付し、水（２
００ｍｌ）で洗浄後、２０％メタノール水（２００ｍ
ｌ）および５ｍＭ塩酸／２０％メタノール水（２００ｍ
ｌ）で溶出する画分を集めた。これをｐＨ７に調整後、
約５０ｍｌまで濃縮し、得られた水層をｐＨ１０.５に
調整して酢酸エチル（３５ｍｌ）で２回抽出した。有機
層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固して粗粉末
（４１０ｍｇ）を得、これにエチルエーテルを加えて析
出物を瀘過し、析出物をエチルエーテルで洗浄して標記
化合物４の粉末（３３５ｍｇ）を得た。 元素分析 C16H18N2O・0.2H2O として 計算値：C, 74.50; H, 7.19; N, 10.86 実測値：C, 74.64; H, 6.93; N, 10.931 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
36 (3H, s), 2.53 (1H,d, J= 11.3 Hz), 2.57 (3H, s),
2.68 (1H, ddd, J= 14.6, 11.4, 1.7 Hz), 2.81(1H, d
d, J= 11.3, 1.3 Hz), 3.06 (1H, ddd, J= 11.4, 5.7,
1.9 Hz), 3.07 (1H, brs), 3.54 (1H, dd, J= 14.6, 5.
7 Hz), 6.41 (1H, brs), 6.92 (1H, t, J= 1.7 Hz), 7.
15 - 7.25 (3H, m), 7.97 (1H, brs)。
【００７８】実施例５ Ａ）（５Ｒ，８Ｓ）及び（５Ｓ，８Ｒ）−９,１０−ジ
デヒドロ−６,８−ジメチル−８−メトキシエルゴリン
（化合物５）の製造 実施例３で得られた化合物３Ａの粉末（１７１ｍｇ）を
メタノール（４.６ｍｌ）に溶解し、カンファースルホ
ン酸（２８０ｍｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。
反応液に１０ｍＭ塩酸（１５ｍｌ）を加えて希釈し、酢
酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄した。水層をｐＨ９に調整
後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。得られた
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）お
よび飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後濃縮乾固して粗粉末（１６２ｍｇ）を得
た。これに酢酸エチルおよびエチルエーテルを加え、析
出物をエチルエーテルで洗浄して、標記化合物５の粉末
（１０４ｍｇ）を得た。 元素分析値 C17H20N2O・0.3 H2O として 計算値：C, 74.58; H, 7.47; N, 10.23 実測値、C, 74.56; H, 7.46; N, 10.121 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
33 (3H, s), 2.43 (1H,d, J= 12.2 Hz), 2.53 (3H, s),
2.79 (1H, ddd, J= 14.6, 11.5, 1.5 Hz), 3.01(1H, d
d, J= 11.5, 5.6 Hz), 3.02 (1H, d, J= 12.2 Hz), 3.4
0 (3H, s), 3.54(1H, dd, J=14.6, 5.6 Hz), 6.39 (1H,
brs), 6.94 (1H, t, J= 1.7 Hz), 7.19- 7.25 (3H,
m), 7.95 (1H, brs)。
【００７９】Ｂ）（５Ｒ，８Ｓ）及び（５Ｓ，８Ｒ）−
９,１０−ジデヒドロ−６,８−ジメチル−８−メトキシ
エルゴリン（化合物５）の製造 実施例４で得られた化合物４の粉末（３３ｍｇ）をメタ
ノール（２.０ｍｌ）に溶解し、カンファースルホン酸
（３６ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液
に１０ｍＭ塩酸（１０ｍｌ）を加えて希釈し、酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）で洗浄した。水層をｐＨ９に調整後、酢
酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。得られた有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および飽
和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後濃縮乾固して、標記化合物５の粉末（２９ｍｇ）
を得た。
【００８０】実施例６ （５Ｒ，８Ｓ）及び（５Ｓ，８Ｒ）−９,１０−ジデヒ
ドロ−６,８−ジメチル−８−エトキシエルゴリン（化
合物６）の製造 実施例３で得られた化合物３Ａの粉末（２３０ｍｇ）を
エタノール（８.５ｍｌ）に溶解し、カンファースルホ
ン酸（４３６ｍｇ）を加え、室温で８０分間撹拌した。
反応液に２％（ｗ／ｖ）炭酸ナトリウム水溶液（５ｍ
ｌ）を加えて希釈し、約５ｍｌにまで濃縮した。残渣に
水（１５ｍｌ）を加え、ｐＨ８.５に調整後、酢酸エチ
ル（１５ｍｌ）で２回抽出した。得られた有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）および飽和食塩
水（１５ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮乾固して粗粉末（２２０ｍｇ）を得た。これに
アセトニトリルを加え、析出物をアセトニトリルで洗浄
して、標記化合物６の粉末（１１６ｍｇ）を得た。 元素分析値 C18H22N2O・0.3 H2O として 計算値：C, 75.12; H, 7.91; N, 9.73 実測値：C, 75.12; H, 7.35; N, 9.731 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
14 (3H, t, J= 7.0 Hz),1.33 (3H, s), 2.44 (1H, d, J
= 12.2 Hz), 2.49 (3H, s), 2.73 (1H, ddd, J=14.6, 1
1.4, 1.8 Hz), 2.99 (1H, ddd, J= 11.4, 5.6, 1.8 H
z), 3.03 (1H, dd, J= 12.2, 1.2 Hz), 3.51 (1H, dd,
J= 14.6, 5.6 Hz), 3.61 (1H, dq, J= 9.4, 7.0 Hz),
3.79 (1H, dq, J= 9.4, 7.0 Hz), 6.34 (1H, brs), 6.9
2 (1H, t, J= 1.7 Hz), 7.15 - 7.26 (3H, m), 8.02 (1
H, brs)。
【００８１】実施例７ （５Ｒ，８Ｓ）及び（５Ｓ，８Ｒ）−９,１０−ジデヒ
ドロ−６,８−ジメチル−８−プロポキシエルゴリン
（化合物７）の製造 実施例３で得られた化合物３Ａの粉末（１５７ｍｇ）を
１-プロパノール（５.０ｍｌ）に溶解し、カンファース
ルホン酸（３３０ｍｇ）を加え、室温で６５分間撹拌し
た。反応液に２％（ｗ／ｖ）炭酸ナトリウム水溶液（５
ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加えて希釈し、ｐＨ８.
５に調整後、酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。
得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５
ｍｌ）および飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末(１８２ｍ
ｇ)を得た。これにアセトニトリルを加え、４℃に保
ち、析出物を得た。得られた析出物をろ取し、アセトニ
トリルで洗浄して、標記化合物７の粉末（２４ｍｇ）を
得た。母液および洗浄液を濃縮乾固し、逆相系分取ＨＰ
ＬＣ〔担体：オクタデシルシラン（ＯＤＳ）、YMC-pac
k、 SH-343（山村化学研究所製、日本）、移動相：４０
％および４２％アセトニトリル／０.０１Ｍリン酸緩衝
液（ｐＨ６.３、６００ｍｌおよび４００ｍｌ）〕に付
し、溶出容量７００〜８６０ｍｌの画分を集めて約２０
ｍｌにまで濃縮した。残渣をｐＨ９に調整後、酢酸エチ
ル（１５ｍｌ）で２回抽出した。得られた有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）および飽和食塩
水（１５ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮乾固して、標記化合物７の粉末（６９ｍｇ）を
得た。 元素分析値 C19H24N2O として 計算値：C, 76.99; H, 8.16; N, 9.45 実測値：C, 76.51; H, 8.39; N, 9.311 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：0.
85 (3H, t, J= 7.4 Hz),1.33 (3H, s), 1.53 (2H, dqui
nt, J= 7.2, 7.4 Hz), 2.43 (1H, d, J= 12.2 Hz), 2.4
9 (3H, s), 2.74 (1H, ddd, J= 14.5, 11.4, 1.7 Hz),
2.99 (1H, ddd,J= 11.4, 5.6, 1.8 Hz), 3.02 (1H, dd,
J= 12.2, 1.2 Hz), 3.48 (1H, dt, J=9.3, 7.2 Hz),
3.51 (1H, dd, J= 14.5, 5.6 Hz), 3.67 (1H, dt, J=
9.3, 6.9Hz), 6.33 (1H, brs), 6.92 (1H, t, J= 1.7 H
z), 7.16 - 7.25 (3H, m), 7.99(1H, brs)。
【００８２】実施例８ (５Ｒ，８Ｓ)及び（５Ｓ，８Ｒ）−８−アリルオキシ−
９,１０−ジデヒドロ−６,８−ジメチルエルゴリン（化
合物８Ａ）、(５Ｒ，８Ｒ)及び（５Ｓ，８Ｓ）−８−ア
リルオキシ−９,１０−ジデヒドロ−６,８−ジメチルエ
ルゴリン（化合物８Ｂ）の製造 実施例３で得られた化合物３Ａの粉末（１７０ｍｇ）を
アリルアルコール（５.０ｍｌ）に溶解し、カンファー
スルホン酸（３５７ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌
した。反応液に２％（ｗ／ｖ）炭酸ナトリウム水溶液
（５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を加えて希釈し、酢酸
エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。得られた有機層を
２％（ｗ／ｖ）炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）
および飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（１７５ｍｇ）を
得た。これにアセトニトリルを加え、４℃に保った。析
出物をろ取しアセトニトリルで洗浄して、標記化合物８
Ａの粉末（５２ｍｇ）を得た。母液および洗浄液を濃縮
乾固し、逆相系分取ＨＰＬＣ〔担体：ＯＤＳ、YMC-pac
k、 SH-343、移動相：４２％アセトニトリル／０.０１
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６.３）〕に付し、溶出容量５５
０〜７００ｍｌおよび７００〜８１０ｍｌの画分を各々
集めて約２０ｍｌにまで濃縮した。残渣を各々ｐＨ８.
５に調整後、酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。
得られた有機層を２％（ｗ／ｖ）炭酸水素ナトリウム水
溶液（１５ｍｌ）および飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、標記
化合物８Ａ（５３ｍｇ）および化合物８Ｂ（１１ｍｇ）
を得た。 化合物８Ａ 元素分析 C19H22N2O として 計算値：C, 77.52; H, 7.53; N, 9.52 実測値：C, 76.94; H, 7.32; N, 10.091 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
36 (3H, s), 2.48 (1H,d, J= 12.3 Hz), 2.48 (3H, s),
2.74 (1H, ddd, J= 14.6, 11.4, 1.8 Hz), 2.99 (1H,
ddd, J= 11.4, 5.6, 1.7 Hz), 3.05 (1H, dd, J= 12.3,
1.2 Hz), 3.53(1H, dd, J= 14.6, 5.6 Hz), 4.13 (1H,
ddt, J= 12.9, 5.6, 1.4 Hz), 4.36 (1H, ddt, J= 12.
9, 5.6, 1.3 Hz), 5.05 (1H, dq, J= 10.3, 1.7 Hz),
5.22 (1H,dq, J= 17.2, 1.7 Hz), 5.92 (1H, ddt, J= 1
7.2, 10.3, 5.6 Hz), 6.31 (1H,brs), 6.93 (1H, t, J=
1.7 Hz), 7.16 - 7.26 (3H, m), 7.97 (1H, brs)。
【００８３】化合物８Ｂ1 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
53 (3H, s), 2.55 (3H,s), 2.65 (1H, ddd, J= 14.6, 1
1.4, 1.8 Hz), 2.72 (1H, d, J= 10.8 Hz), 2.77 (1H,
dd, J= 10.8, 1.2 Hz), 3.12 (1H, ddd, J= 11.4, 5.6,
2.2 Hz), 3.50(1H, dd, J= 14.6, 5.6 Hz), 4.11 (2H,
brd, J= 5.3 Hz), 5.18 (1H, dq, J= 10.3, 1.7 Hz),
5.33 (1H, dq, J= 17.2, 1.7 Hz), 5.98 (1H, ddt, J=
17.2, 10.3, 5.3 Hz), 6.40 (1H, brs), 6.90 (1H, t,
J= 1.8 Hz), 7.19 (2H, m), 7.21(1H, dd, J= 7.4, 2.1
Hz), 7.96 (1H, brs)。
【００８４】実施例９ （５Ｒ，８Ｓ）及び（５Ｓ，８Ｒ）−８−ベンジルオキ
シ−９，１０−ジデヒドロ−６，８−ジメチルエルゴリ
ン（化合物９）の製造 実施例３で得られた化合物３Ａの粉末（２１７ｍｇ）を
ベンジルアルコール（３.６ｍｌ）に溶解し、カンファ
ースルホン酸（４４８ｍｇ）を加え、室温で２０分間撹
拌した。反応液に２％(w/v)炭酸ナトリウム水溶液（１
０ｍｌ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で２
回抽出した。得られた有機層を水（１０ｍｌ）で２回洗
浄後、０.２Ｎ塩酸（１７ｍｌ）および水（１０ｍｌ）
で抽出した。得られた酸性水層をｐＨ２.５に補正後、
酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄し、次いでｐＨ９.５に
補正後、酢酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。得ら
れた有機層を２％(w/v)炭酸水素ナトリウム水溶液（１
５ｍｌ、２回）および飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末
（１４９ｍｇ）を得た。これをシリカゲル（８ｇ）のカ
ラムクロマトグラフィーに付し、アセトン：トルエン
（５：９５）の溶出画分を集めて濃縮乾固し、アセトニ
トリルを加え、析出物をアセトニトリルで洗浄して、標
記化合物９の粉末（２９ｍｇ）を得た。 元素分析値 C23H24N2O・0.3 H2Oとして 計算値、C, 78.96; H, 7.09; N, 8.01 実測値、C, 78.98; H, 6.93; N, 7.651 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
39 (3H, s), 2.47 (3H,s), 2.53 (1H, d, J= 12.3 Hz),
2.76 (1H, ddd, J= 14.7, 11.3, 1.8 Hz), 3.03 (1H,
ddd, J= 11.3, 5.6, 1.8 Hz), 3.12 (1H, dd, J= 12.3,
1.2 Hz), 3.55(1H, dd, J= 14.7, 5.6 Hz), 4.65 (1H,
d, J= 12.1 Hz), 4.93 (1H, d, J= 12.1 Hz), 6.38 (1
H, brs), 6.94 (1H, t, J= 1.8 Hz), 7.16 - 7.26 (6H,
m), 7.32 (2H, m), 7.93 (1H, brs).
【００８５】実施例１０ （５Ｒ，８Ｓ）及び（５Ｓ，８Ｒ）−９，１０−ジデヒ
ドロ−１，６，８−トリメチル−８−エルゴリノール
（化合物１０）の製造 実施例４で得られた化合物４の粉末（９１ｍｇ）をジメ
チルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略称する）（３.０
ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、油性、以
下同様、２４ｍｇ）を加え、さらにヨウ化メチル（２２
μｌ）を加え、室温で９０分間撹拌した。反応液に水
（１５ｍｌ）を加えて希釈し、ｐＨ２.５に補正後、ジ
エチルエーテル（１０ｍｌ）で２回洗浄した。水層をｐ
Ｈ９.０に補正後、酢酸エチル（１２ｍｌ）で２回抽出
した。得られた有機層を２％（ｗ／ｖ）炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水および飽和食塩水（各１０ｍｌ）で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末
（９７ｍｇ）を得た。これにジエチルエーテルを加え、
析出物をジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物１０
の粉末（６３ｍｇ）を得た。 元素分析値 C17H20N2O として 計算値：C, 76.09; H, 7.51; N, 10.44 実測値：C, 75.61; H, 7.50; N, 10.261 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
36 (3H, s), 2.53 (1H,d, J= 11.3 Hz), 2.56 (3H, s),
2.67 (1H, ddd, J= 14.6, 11.3, 1.6 Hz), 2.80 (1H,
dd, J= 11.3, 1.4 Hz), 3.03 (1H, br), 3.04 (1H, dd
d, J= 11.3, 5.8,2.0 Hz), 3.51 (1H, dd, J= 14.6, 5.
8 Hz), 3.76 (3H, s), 6.40 (1H, brt, J= 2 Hz), 6.76
(1H, d, J= 1.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J= 9.2, 3.5 H
z), 7.16 (1H, t, J= 9.3 Hz), 7.19 (1H, dd, J= 9.4,
5.1 Hz)。
【００８６】実施例１１ （５Ｒ，８Ｓ）及び（５Ｓ，８Ｒ）−９，１０−ジデヒ
ドロ−８−メトキシ−１，６，８−トリメチルエルゴリ
ン（化合物１１）の製造 実施例１０において、析出物を得た後の母液および洗浄
液を濃縮乾固し、シリカゲル（５ｇ、Art.7734）のカラ
ムクロマトグラフィーに付し、アセトン：トルエン（１
５：８５）の溶出画分を集めて濃縮乾固し、標記化合物
１１の粉末（１８ｍｇ）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
32 (3H, s), 2.42 (1H,d, J= 12.0 Hz), 2.51 (3H, s),
2.77 (1H, ddd, J= 14.4, 11.5, 1.2 Hz), 2.98 (1H,
ddd, J= 11.0, 5.6, 1.5 Hz), 3.01 (1H, dd, J= 12.1,
1.0 Hz), 3.39(3H, s), 3.50 (1H, dd, J= 14.4, 5.6
Hz), 3.76 (3H, s), 6.38 (1H, brs), 6.76 (1H, d, J=
1.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J= 6.9, 2.3 Hz), 7.19 (1H,
s), 7.20 (1H, d, J= 7.2 Hz)。 質量分析（ＥＩＭＳ）：Ｍ+＝ 282
【００８７】実施例１２ （５Ｒ，８Ｓ）及び（５Ｓ，８Ｒ）−９，１０−ジデヒ
ドロ−６，８−ジメチル−１−エチル−８−エルゴリノ
ール（化合物１２）の製造 実施例４で得られた化合物４の粉末（９９ｍｇ）をＤＭ
Ｆ（３.０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２９ｍ
ｇ）を加え、さらにヨウ化エチル（３１μｌ）を加え、
室温で７０分間撹拌した。反応液に０.１５Ｎ塩酸（１
２ｍｌ）を加えて希釈し、ｐＨ２.１に補正後、ジエチ
ルエーテル（１０ｍｌ）で２回洗浄した。水層をｐＨ
９.０に補正後、酢酸エチル（１２ｍｌ）で２回抽出し
た。得られた有機層を２％(w/v)炭酸水素ナトリウム水
溶液、水および飽和食塩水（各１０ｍｌ）で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（１０
８ｍｇ）を得た。これにジエチルエーテルを加え、析出
物をジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物１２の粉
末（５５ｍｇ）を得た。 元素分析値 C18H22N2O として 計算値：C, 76.56; H, 7.85; N, 9.92 実測値、C, 76.27; H, 7.69; N, 9.871 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
36 (3H, s), 1.44 (3H,t, J= 7.3 Hz), 2.52 (1H, d, J
= 11.3 Hz), 2.56 (3H, s), 2.67 (1H, ddd, J=14.5, 1
1.3, 1.7 Hz), 2.80 (1H, dd, J= 11.3, 1.4 Hz), 3.03
(1H, br), 3.06 (1H, ddd, J= 11.3, 5.7, 2.0 Hz),
3.52 (1H, dd, J= 14.5, 5.7 Hz), 4.13(2H, q, J= 7.3
Hz), 6.40 (1H, brt, J= 2 Hz), 6.82 (1H, d, J= 1.5
Hz), 7.15 (1H, dd, J= 5.7, 2.9 Hz), 7.17 (1H, s),
7.17 (1H, dd, J= 5.9, 3.1 Hz)。
【００８８】実施例１３ （５Ｒ，８Ｓ）及び（５Ｓ，８Ｒ）−１−アリル−９，
１０−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−８−エルゴリノ
ール（化合物１３）の製造 実施例４で得られた化合物４の粉末（９４ｍｇ）をＤＭ
Ｆ（３.０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２８ｍ
ｇ）を加え、さらに臭化アリル（３３μｌ）を加え、室
温で１００分間撹拌した。反応液に０.０５Ｎ塩酸（１
４ｍｌ）を加えて希釈し、ｐＨ２.０に補正後、ジエチ
ルエーテル（１０ｍｌ）で２回洗浄した。水層をｐＨ
８.５に補正後、酢酸エチル（１２ｍｌ）で２回抽出し
た。得られた有機層を２％（ｗ／ｖ）炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水および飽和食塩水（各１０ｍｌ）で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末
（１１２ｍｇ）を得た。これにジエチルエーテル−ヘキ
サンを加え、析出物をヘキサンで洗浄して、標記化合物
１３の粉末（２４ｍｇ）を得た。 元素分析値 C19H22N2O として 計算値：C, 77.52; H, 7.53; N, 9.52 実測値：C, 77.13; H, 7.53; N, 9.481 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
36 (3H, s), 2.53 (1H,d, J= 11.3 Hz), 2.56 (3H, s),
2.68 (1H, ddd, J= 14.6, 11.3, 1.7 Hz), 2.80 (1H,
dd, J= 11.3, 1.4 Hz), 3.03 (1H, br), 3.06 (1H, dd
d, J= 11.3, 5.7,1.9 Hz), 3.52 (1H, dd, J= 14.6, 5.
7 Hz), 4.68 (2H, dt, J= 5.5, 1.6 Hz),5.11 (1H, dq,
J= 17.1, 1.3 Hz), 5.19 (1H, dq, J= 10.2, 1.3 Hz),
5.98 (1H, ddt, J= 17.1, 10.2, 5.5 Hz), 6.40 (1H,
brt, J= 1.4 Hz), 6.80 (1H, d,J= 1.5 Hz), 7.16 (3H,
m)。
【００８９】実施例１４ （５Ｒ，８Ｓ）及び（５Ｓ，８Ｒ）−９，１０−ジデヒ
ドロ−６，８−ジメチル−１−ヘキシル−８−エルゴリ
ノール（化合物１４）の製造 実施例４で得られた化合物４の粉末（１１８ｍｇ）をＤ
ＭＦ（３.０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（３７
ｍｇ）を加え、さらにヨウ化ヘキシル（７５μｌ）を加
え、室温で５０分間撹拌した。反応液に０.１Ｎ塩酸
（１０ｍｌ）を加えて希釈し、ｐＨ２.０に補正後、ジ
エチルエーテル（１０ｍｌ）で２回洗浄した。水層をｐ
Ｈ９.５に補正後、酢酸エチル（１２ｍｌ）で２回抽出
した。得られた有機層を水および飽和食塩水（各１０ｍ
ｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固
して粗粉末（１１２ｍｇ）を得た。これにヘキサンを加
え、析出物をヘキサンで洗浄して、標記化合物１４の粉
末（１０４ｍｇ）を得た。 元素分析値 C22H30N2O として 計算値：C, 78.06; H, 8.93; N, 8.28 実測値：C, 77.97; H, 9.09; N, 8.261 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：0.
87 (3H, t, J= 6.9 Hz),1.30 (4H, brs), 1.32 (2H,
m), 1.36 (3H, s), 1.80 (2H, quint, J= 7.1 Hz), 2.5
2 (1H, d, J= 11.3 Hz), 2.56 (3H, s), 2.67 (1H, dd
d, J= 14.6, 11.3,1.6 Hz), 2.80 (1H, dd, J= 11.3,
1.4 Hz), 3.03 (1H, br), 3.06 (1H, ddd, J= 11.3, 5.
8, 1.9 Hz), 3.52 (1H, dd, J= 14.6, 5.8 Hz), 4.05
(2H, t, J= 7.2 Hz), 6.40 (1H, brt, J= 1.5 Hz), 6.8
0 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.15 (3H, m)。
【００９０】実施例１５ （５Ｒ，８Ｓ）及び（５Ｓ，８Ｒ）−９，１０−ジデヒ
ドロ−６，８−ジメチル−１−イソプロピル−８−エル
ゴリノール（化合物１５）の製造 実施例４で得られた化合物４の粉末（１１５ｍｇ）をＤ
ＭＦ（３.０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（３６
ｍｇ）を加え、さらにヨウ化イソプロピル（４７μｌ）
を加え、室温で５０分間撹拌した。反応液に０.１Ｎ塩
酸（１０ｍｌ）を加えて希釈し、ジエチルエーテル（１
０ｍｌ）で２回洗浄した。水層をｐＨ９.５に補正後、
酢酸エチル（１２ｍｌ）で２回抽出した。得られた有機
層を水および飽和食塩水（各１０ｍｌ）で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（１２５
ｍｇ）を得た。これをシリカゲル（５ｇ）のカラムクロ
マトグラフィーに付し、アセトン：トルエン（１５：８
５）の溶出画分を集めて濃縮乾固し、標記化合物１５の
粉末（４２ｍｇ）を得た。 元素分析値 C19H24N2O として 計算値：C, 76.99; H, 8.16; N, 9.45 実測値：C, 76.69; H, 8.20; N, 9.451 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
36 (3H, s), 1.51 (3H,d, J= 6.7 Hz), 1.52 (3H, d, J
= 6.7 Hz), 2.53 (1H, d, J= 11.4 Hz), 2.57 (3H, s),
2.68 (1H, ddd, J= 14.6, 11.3, 1.5 Hz), 2.81 (1H,
dd, J= 11.4, 1.2 Hz), 3.03 (1H, br), 3.07 (1H, dd
d, J= 11.3, 5.7, 1.8 Hz), 3.53 (1H, dd, J= 14.6,
5.7 Hz), 4.61 (1H, quint, J= 6.7 Hz), 6.40 (1H, br
s), 6.93 (1H, d, J= 1.3 Hz), 7.15 (1H, dd, J= 6.1,
2.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J= 7.1, 6.1 Hz), 7.20 (1H,
dd, J= 7.1, 2.8 Hz)。
【００９１】実施例１６ （５Ｒ，８Ｓ）−１−ベンジル−９，１０−ジデヒドロ
−６，８−ジメチル−８−エルゴリノール（化合物１
６）の製造 参考例２で得られた化合物Ａの粉末（１１３ｍｇ）をＤ
ＭＦ（２.５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（３０
ｍｇ）を加え、さらに臭化ベンジル（５０μｌ）を加
え、室温で４０分間撹拌した。反応液に０.０８Ｎ塩酸
（１０ｍｌ）を加えて希釈し、ジエチルエーテル（１０
ｍｌ）で２回洗浄した。水層をｐＨ１０に補正後、酢酸
エチル（１２ｍｌ）で２回抽出した。得られた有機層を
水および飽和食塩水（各１０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（１５３ｍ
ｇ）を得た。これにジエチルエーテル−ヘキサンを加
え、析出物をヘキサンで洗浄して、標記化合物１６の粉
末（１０５ｍｇ）を得た。 元素分析値：C23H24N2O として 計算値：C, 80.20; H, 7.02; N, 8.13 実測値：C, 79.79; H, 7.10; N, 8.151 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
37 (3H, s), 2.54 (1H,d, J= 11.4 Hz), 2.57 (3H, s),
2.69 (1H, ddd, J= 14.5, 11.3, 1.6 Hz), 2.81 (1H,
dd, J= 11.4, 1.3 Hz), 3.06 (1H, br), 3.08 (1H, dd
d, J= 11.2, 5.7,1.8 Hz), 3.53 (1H, dd, J= 14.6, 5.
7 Hz), 5.27 (2H, s), 6.40 (1H, brs),6.83 (1H, d, J
= 1.4 Hz), 7.09 - 7.18 (6H, m), 7.25 - 7.31 (2H,
m)。
【００９２】実施例１７ （５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−６，８−ジメ
チル−１−エチル−８−エルゴリノール（化合物１７）
の製造 参考例２で得られた化合物Ａの粉末（２９３ｍｇ）をＤ
ＭＦ（６.５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（８１
ｍｇ）を加え、さらにヨウ化エチル（８７μｌ）を加
え、室温で４０分間撹拌した。反応液に０.１５Ｎ塩酸
（１０ｍｌ）を加えて希釈し、ジエチルエーテル（１２
ｍｌ）で２回洗浄した。水層をｐＨ９.５に補正後、酢
酸エチル（１５ｍｌ）で２回抽出した。得られた有機層
を水および飽和食塩水（各１５ｍｌ）で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（３１８ｍ
ｇ）を得た。これにジエチルエーテルを加え、析出物を
ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物１７の粉末
（１６６ｍｇ）を得た。 元素分析値 C18H22N2O として 計算値、C, 76.56; H, 7.85; N, 9.92 実測値、C, 76.52; H, 7.70; N, 10.01
【００９３】実施例１８ （５Ｒ，８Ｓ）−１−カルバモイルメチル−９，１０−
ジデヒドロ−６，８−ジメチル−８−エルゴリノール
（化合物１８）の製造 参考例２で得られた化合物Ａの粉末（１２５ｍｇ）をＤ
ＭＦ（２.５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（３６
ｍｇ）を加え、さらにヨードアセトアミド（９６ｍｇ）
を加え、室温で８０分間撹拌した。反応液に０.１Ｎ塩
酸（１０ｍｌ）を加えて希釈し、ジエチルエーテル（１
０ｍｌ）で２回洗浄した。水層をｐＨ９.５に補正後、
酢酸エチル／２−プロパノール（４：１、８ｍｌ）で４
回抽出した。得られた有機層を５％（ｗ／ｖ）および飽
和食塩水（各１５ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮乾固して粗粉末を得た。これをシリカゲ
ル（５ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、アセト
ン：トルエン（５０：５０）〜メタノール：アセトン：
トルエン（５：５０：４５）の溶出画分を集めて濃縮乾
固した。これにジエチルエーテルを加え、析出物をジエ
チルエーテルで洗浄して、標記化合物１８の粉末（７４
ｍｇ）を得た。 元素分析値 C18H21N3O2・0.2 H2O として 計算値：C, 68.64; H, 6.85; N, 13.34 実測値：C, 68.65; H, 6.69; N, 13.261 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルムー重メタノール
（１０：１）中、300 MHz）：1.33 (3H, s), 2.52 (1H,
d, J= 11.6 Hz), 2.55 (3H, s), 2.65 (1H, ddd, J= 1
4.8, 11.3, 1.7 Hz), 2.83 (1H, dd, J= 11.6, 1.3 H
z), 3.03 (1H, ddd, J=11.3, 5.8, 2.0 Hz), 3.51 (1H,
dd, J= 14.8, 5.8 Hz), 4.71 (2H, s), 6.40(1H, br
s), 6.78 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J= 6.6,
2.1 Hz), 7.21(2H, m)。
【００９４】実施例１９ （５Ｒ，８Ｓ）−１−カルボキシメチル−９，１０−ジ
デヒドロ−６，８−ジメチル−８−エルゴリノール（化
合物１９）の製造 参考例２で得られた化合物Ａの粉末（１０２ｍｇ）をＤ
ＭＦ（２.５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２９
ｍｇ）を加え、さらにヨード酢酸ナトリウム（８９ｍ
ｇ）を加え、室温で６０分間撹拌した。反応液に０.１
Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加えて希釈し、ジエチルエーテル
（１０ｍｌ）で２回洗浄した。水層をｐＨ１０に補正
後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回洗浄した。得られた
水層をｐＨ７.０に補正後、ダイアイオンＨＰ−２０
（三菱化成社製、２０〜５０メッシュ、５ｍｌ）のカラ
ムクロマトグラフィーに付し、２０％メタノール水の溶
出画分を集めて濃縮乾固した。これに酢酸エチルを加
え、析出物を酢酸エチルで洗浄して、標記化合物１９の
粉末（２０ｍｇ）を得た。 元素分析値 C18H20N2O3・2.3 H2O として 計算値：C, 61.11; H, 7.01; N, 7.92 実測値：C, 61.03; H, 6.50; N, 7.861 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重メタノール中、300 MHz）：1.33
(3H, s), 2.60 (1H, d,J= 12.0 Hz), 2.60 (3H, s),
2.72 (1H, ddd, J= 14.5, 11.4, 1.4 Hz), 2.97(1H, d
d, J= 12.0, 1.0 Hz), 3.13 (1H, ddd, J= 11.4, 5.8,
1.8 Hz), 3.52 (1H, dd, J= 14.5, 5.8 Hz), 4.61 (2H,
s), 6.36 (1H, brs), 6.88 (1H, d, J= 1.1 Hz), 7.08
- 7.16 (3H, m)。
【００９５】実施例２０ （５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−６，８−ジメ
チル−１−プロピル−８−エルゴリノール（化合物２
０）の製造 参考例２で得られた化合物Ａの粉末（２８５ｍｇ）をＤ
ＭＦ（５.０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（８２
ｍｇ）を加え、さらにヨウ化プロピル（１１３μｌ）を
加え、室温で４５分間撹拌した。反応液に０.２Ｎ塩酸
（１０ｍｌ）を加えて希釈し、ジエチルエーテル（１０
ｍｌ）で２回洗浄した。水層をｐＨ９.０に補正後、酢
酸エチル（１２ｍｌ）で２回抽出した。得られた有機層
を水および飽和食塩水（各１０ｍｌ）で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（３３８ｍ
ｇ）を得た。これをシリカゲル（５ｇ）のカラムクロマ
トグラフィーに付し、アセトン：トルエン（２０：８
０）の溶出画分を集めて濃縮乾固した。これを酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：１９、２０ｍｌ）を加えて溶解し、
不溶物を除去した。溶液部分を濃縮乾固し、ヘキサンを
加え、析出物をヘキサンで洗浄して、標記化合物２０の
粉末（１４７ｍｇ）を得た。 元素分析値 C19H24N2O として 計算値：Ｃ， ７６．９９； Ｈ， ８．１６； Ｎ，
９．４５ 実測値：Ｃ， ７６．６６； Ｈ， ８．１２； Ｎ，
９．３６１ Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：
0.92 (3H, t, J= 7.4 Hz),1.36 (3H, s), 1.85 (2H, t
q, J= 7.0, 7.4 Hz), 2.53 (1H, d, J= 11.3 Hz),2.57
(3H, s), 2.68 (1H, ddd, J= 14.6, 11.3, 1.6 Hz), 2.
81 (1H, dd, J= 11.3, 1.2 Hz), 3.03 (1H, br), 3.06
(1H, ddd, J= 11.3, 5.8, 1.9 Hz), 3.52 (1H, dd, J=
14.6, 5.8 Hz), 4.03 (2H, t, J= 7.0 Hz), 6.40 (1H,
brt, J= 1 Hz), 6.81 (1H, d, J= 1.4 Hz), 7.16 (3H,
m)。
【００９６】実施例２１ （５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−６，８−ジメ
チル−１−メトキシメチル−８−エルゴリノール（化合
物２１）の製造 参考例２で得られた化合物Ａの粉末（１０５ｍｇ）をＤ
ＭＦ（２.５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２９
ｍｇ）を加え、さらに塩化メトキシメチル（３４μｌ）
を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に０.１Ｎ塩
酸（１０ｍｌ）を加えて希釈し、ｐＨ２.４に補正後、
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で２回洗浄した。水層を
ｐＨ１０に補正後、酢酸エチル（１２ｍｌ）で２回抽出
した。得られた有機層を水および飽和食塩水（各１０ｍ
ｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固
して粗粉末（１２１ｍｇ）を得た。これにジエチルエー
テルを加え、析出物をジエチルエーテルで洗浄して、標
記化合物２１の粉末（５９ｍｇ）を得た。 元素分析値 C18H22N2O2 として 計算値：C, 72.46; H, 7.43; N, 9.39 実測値：C, 72.20; H, 7.36; N, 9.331 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
36 (3H, s), 2.53 (1H,d, J= 11.3 Hz), 2.57 (3H, s),
2.67 (1H, ddd, J= 14.7, 11.4, 1.7 Hz), 2.81 (1H,
dd, J= 11.3, 1.2 Hz), 3.03 (1H, br), 3.06 (1H, dd
d, J= 11.4, 5.7,1.9 Hz), 3.24 (3H, s), 3.52 (1H, d
d, J= 14.7, 5.7 Hz), 5.41 (2H, s), 6.41 (1H, brs),
6.89 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.21 (2H, m), 7.29 (1H,
dd, J= 6.2, 2.9 Hz)。
【００９７】実施例２２ （５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−６，８−ジメ
チル−１−（２−メトキシエトキシ）メチル−８−エル
ゴリノール（化合物２２Ａ）及び（５Ｒ，８Ｓ）−９，
１０−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−１−（２−メト
キシエトキシ）メチル−８−エルゴリノールマレイン酸
塩（化合物２２Ｂ）の製造 参考例２で得られた化合物Ａの粉末（１１９ｍｇ）をＤ
ＭＦ（２.０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（３４
ｍｇ）を加え、さらに塩化メトキシエトキシメチル（５
３μｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液に
０.１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加えて希釈し、ジエチルエ
ーテル（１０ｍｌ）で２回洗浄した。水層をｐＨ９.５
に補正後、酢酸エチル（１２ｍｌ）で２回抽出した。得
られた有機層を水および飽和食塩水（各１０ｍｌ）で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉
末（１５５ｍｇ）を得た。これをシリカゲル（５ｇ）の
カラムクロマトグラフィーに付し、アセトン：トルエン
（２０：８０〜３０：７０）の溶出画分を集めて濃縮乾
固した。これを逆相系分取ＨＰＬＣ〔担体：ＯＤＳ、YM
C-pack、 D-ODS-5、移動相：２０％アセトニトリル／
０.０５％トリフルオロ酢酸〕により精製し、目的画分
を集めて約２０ｍｌにまで濃縮した。残渣をｐＨ１０に
補正後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。得ら
れた有機層を水および飽和食塩水（各１０ｍｌ）で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、標記
化合物２２Ａの粉末（８７ｍｇ）を得た。これをメタノ
ール（５ｍｌ）に溶解後、マレイン酸（２９ｍｇ）を加
えて溶解し、濃縮乾固して、標記化合物２２Ｂの粉末
（１１９ｍｇ）を得た。 化合物２２Ａ1 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
36 (3H, s), 2.53 (1H,d, J= 11.4 Hz), 2.57 (3H, s),
2.66 (1H, ddd, J= 14.7, 11.4, 1.8 Hz), 2.81 (1H,
dd, J= 11.4, 1.3 Hz), 3.03 (1H, br), 3.04 (1H, dd
d, J= 11.4, 5.7,1.9 Hz), 3.35 (3H, s), 3.48 (4H,
m), 3.52 (1H, dd, J= 14.7, 5.7 Hz), 5.52 (2H, s),
6.41 (1H, brs), 6.91 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.21 (2H,
m), 7.29(1H, dd, J= 6.1, 2.9 Hz)。 化合物２２Ｂ 元素分析値 C20H26N2O3・C4H4O4・H2O と
して 計算値：C, 60.49; H, 6.77; N, 5.88 実測値：C, 60.64; H, 6.64; N, 6.20
【００９８】実施例２３ （５Ｒ，８Ｓ）−１−ブチル−９，１０−ジデヒドロ−
６，８−ジメチル−８−エルゴリノール（化合物２３）
の製造 参考例２で得られた化合物Ａの粉末（１０４ｍｇ）をＤ
ＭＦ（１.５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（３０
ｍｇ）を加え、さらにヨウ化ブチル（４２μｌ）を加
え、室温で５０分間撹拌した。反応液に０.０９Ｎ塩酸
（１０ｍｌ）を加えて希釈し、ジエチルエーテル（１０
ｍｌ）で２回洗浄した。水層をｐＨ９.５に補正後、酢
酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。得られた有機層
を水および飽和食塩水（各１０ｍｌ）で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（１０８ｍ
ｇ）を得た。これをシリカゲル（５ｇ）のカラムクロマ
トグラフィーに付し、アセトン：トルエン（１５：８５
〜２０：８０）の溶出画分を集めて濃縮乾固した。これ
にヘキサンを加え、氷冷下析出物をヘキサンで洗浄し
て、標記化合物２３の粉末（３４ｍｇ）を得た。 元素分析値 C20H26N2O として 計算値：C, 77.38; H, 8.44; N, 9.02 実測値：C, 77.14; H, 8.31; N, 9.001 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：0.
93 (3H, t, J= 7.4 Hz),1.32 (2H, q, J= 7.4 Hz), 1.3
6 (3H, s), 1.79 (2H, quint, J= 7.3 Hz), 2.53 (1H,
d, J= 11.4 Hz), 2.56 (3H, s), 2.67 (1H, ddd, J= 1
4.6, 11.2, 1.6 Hz), 2.81 (1H, dd, J= 11.4, 1.4 H
z), 3.03 (1H, br), 3.06 (1H, ddd, J= 11.2, 5.8, 2.
0 Hz), 3.52 (1H, dd, J= 14.6, 5.8 Hz), 4.06 (2H,
t, J= 7.0 Hz), 6.40 (1H, brt, J= 1 Hz), 6.80 (1H,
d, J= 1.5 Hz), 7.16 (3H, m)。
【００９９】実施例２４ （５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−６，８−ジメ
チル−１−（１−フルオロ−２−ヨードエテニル）−８
−エルゴリノール（化合物２４）の製造 参考例２で得られた化合物Ａの粉末（１３３ｍｇ）をＤ
ＭＦ（２.０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（３８
ｍｇ）を加え、さらに２−ヨード−１，１，１−トリフ
ルオロエタン（５２μｌ）を加え、室温で９０分間撹拌
した。反応液に０.１５Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加えて希
釈し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で２回洗浄した。
水層をｐＨ１０に補正後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２
回抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水（各
１０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮乾固して粗粉末（１９６ｍｇ）を得た。これをシリカ
ゲル（５ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、アセ
トン：トルエン（１５：８５）の溶出画分を集めて濃縮
乾固した。これにヘキサンを加え、析出物をヘキサンで
洗浄して、標記化合物２４の粉末（６３ｍｇ、Ｅ、Ｚ混
合物）を得た。 元素分析: C18H18N2OFI として 計算値, C, 50.96; H, 4.28; N, 6.60; F, 4.48; I, 2
9.91 実測値, C, 50.88; H, 4.28; N, 6.35; F, 4.46; I, 2
9.581 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz、主生
成物＝Ｅ体）：1.36 (3H, s), 2.53 (1H, d, J= 11.4 H
z), 2.57 (3H, s), 2.66 (1H, ddt, J= 15.0, 11.5, 2.
0 Hz), 2.82 (1H, dd, J= 11.4, 1.4 Hz), 3.04 (1H, b
r), 3.07 (1H, ddd, J= 11.5, 5.7, 1.9 Hz), 3.53 (1
H, dd, J= 15.0, 5.7 Hz), 5.97 (1H, d, J= 7.2 Hz),
6.42 (1H, brs), 7.06 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.24~7.30
(3H, m).
【０１００】実施例 ２５ （５Ｒ，８Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメ
チル−９，１０−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−８−
エルゴリノール（化合物２５）の製造 参考例２で得られた化合物Ａの粉末（１１３ｍｇ）をＤ
ＭＦ（２.０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（４０
ｍｇ）を加え、さらにヨード酢酸 tert-ブチルエステル
（１１８μｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応
液に０.１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加えて希釈し、ジエチ
ルエーテル（１０ｍｌ）で２回洗浄した。水層をｐＨ
９.０に補正後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出し
た。得られた有機層を水および飽和食塩水（各１０ｍ
ｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固
して粗粉末（１５８ｍｇ）を得た。これをシリカゲル
（５ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、アセト
ン：トルエン（１５：８５〜２５：７５）の溶出画分を
集め、濃縮乾固して、標記化合物２５の粉末（１００ｍ
ｇ）を得た。 元素分析値 C22H28N2O3 として 計算値：C, 71.71; H, 7.66; N, 7.60 実測値：C, 71.19; H, 7.56; N, 7.101 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
36 (3H, s), 1.45 (9H,s), 2.52 (1H, d, J= 11.3 Hz),
2.56 (3H, s), 2.68 (1H, ddd, J= 14.6, 11.3, 1.7 H
z), 2.80 (1H, dd, J= 11.3, 1.3 Hz), 3.04 (1H, br),
3.07 (1H, ddd,J= 11.3, 5.7, 1.9 Hz), 3.52 (1H, d
d, J= 14.6, 5.7 Hz), 4.69 (2H, s), 6.40 (1H, brt,
J= 1.4 Hz), 6.80 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.09 (1H, dd,
J= 6.9,1.8 Hz), 7.18 (2H, m)。
【０１０１】実施例２６ （５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−６，８−ジメ
チル−１−ペンチル−８−エルゴリノール（化合物２
６）の製造 参考例２で得られた化合物Ａの粉末（１０１ｍｇ）をＤ
ＭＦ（２.０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２９
ｍｇ）を加え、さらにヨウ化ペンチル（４２μｌ）を加
え、室温で４０分間撹拌した。反応液に０.１Ｎ塩酸
（１０ｍｌ）を加えて希釈し、ジエチルエーテル（１０
ｍｌ）で２回洗浄した。水層をｐＨ９.５に補正後、酢
酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。得られた有機層
を水および飽和食塩水（各１０ｍｌ）で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（１２５ｍ
ｇ）を得た。これにヘキサンを加えて不溶物を除去し、
可溶部を濃縮乾固した。これにヘキサンを加え、氷冷下
析出物をヘキサンで洗浄して、標記化合物２６の粉末
（７４ｍｇ）を得た。 元素分析値：C21H28N2O として 計算値、C, 77.74; H, 8.70; N, 8.63 実測値、C, 77.50; H, 8.68; N, 8.741 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：0.
88 (3H, t, J= 7.0 Hz),1.26~1.34 (4H, m), 1.36 (3H,
s), 1.82 (2H, quint, J= 7.3 Hz), 2.53 (1H,d, J= 1
1.3 Hz), 2.57 (3H, s), 2.68 (1H, ddd, J= 14.6, 11.
3, 1.6 Hz), 2.80 (1H, dd, J= 11.3, 1.4 Hz), 3.01
(1H, brs), 3.06 (1H, ddd, J= 11.3, 5.7, 1.9 Hz),
3.52 (1H, dd, J= 14.6, 5.7 Hz), 4.06 (2H, t, J= 7.
1 Hz), 6.40 (1H, brt, J= 1 Hz), 6.80 (1H, d, J= 1.
5 Hz), 7.16 (3H, m).
【０１０２】実施例２７ （５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−６，８−ジメ
チル−１−（２−ヒドロキシプロピル）−８−エルゴリ
ノール（化合物２７）の製造 参考例２で得られた化合物Ａの粉末（１４０ｍｇ）をＤ
ＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（５７
ｍｇ）を加え、さらに酸化プロピレン（４０μｌ）を加
え、室温で２．５時間撹拌した。反応液に０.１Ｎ塩酸
（１０ｍｌ）を加えて希釈し、ジエチルエーテル（１０
ｍｌ）で２回洗浄した。水層をｐＨ９.５に補正後、酢
酸エチル（１２ｍｌ）で２回抽出した。得られた有機層
を水および飽和食塩水（各１０ｍｌ）で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（１４９ｍ
ｇ）を得た。これを逆相系分取ＨＰＬＣ〔坦体：ＯＤ
Ｓ、ＹＭＣ−ｐａｃｋ、Ｄ−ＯＤＳ−５、移動相：２３
％アセトニトリル／０．０１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ６．
３〕により精製し、溶出量７２０〜８３０ｍｌの画分を
集めて約２０ｍｌびまで濃縮した。残渣をｐＨ１０に補
正後、酢酸エチル（１０ｍｌ）で２回抽出した。得られ
た有機層を水及び飽和食塩水（各１０ｍｌ）で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、標記化合
物２７の粉末（５２ｍｇ、２種異性体混合物）を得た。 元素分析値：C19H24N2O2・0.5H2O として 計算値、C, 71.00; H, 7.84; N, 8.71 実測値、C, 70.91; H, 7.47; N, 8.701 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
23/1.24 (3H, d, J= 6.2Hz), 1.34/1.34 (3H, s), 2.27
(1H, br), 2.48 (1H, d, J= 11.4 Hz), 2.52 (3H, s),
2.61 (1H, ddd, J= 14.6, 11.3, 1.6 Hz), 2.78 (1H,
dd, J= 11.4, 1.3 Hz), 3.00 (1H, br), 3.01 (1H, dd
d, J= 11.3, 5.7, 1.9 Hz), 3.46 (1H, dd, J= 14.6,
5.7 Hz), 3.95/3.97 (1H, dd, J= 14.3, 7.7 Hz), 4.07
/4.08 (1H,dd, J= 14.3, 3.5 Hz), 4.15 (1H, m), 6.36
/6.37 (1H, brs), 6.82 (1H, brs),7.13~7.19 (3H, m).
【０１０３】実施例２８ （５Ｒ，８Ｓ）−１−カルボキシメチル−９，１０−ジ
デヒドロ−６，８−ジメチル−８−エルゴリノール（化
合物１９）の製造 実施例２５で得られた化合物２５の粉末（１１８ｍｇ）
を１.０Ｎ塩酸（１２ｍｌ）に溶解し、室温で４８時間
撹拌した。反応液をｐＨ８.５に補正し、酢酸エチル
（２０ｍｌ）で２回洗浄した後、約１５ｍｌまで濃縮し
た。濃縮液を脱塩装置（マイクロアシライザーＧ１、旭
化成社製、日本）により脱塩し、ダイアイオンＨＰ-２
０（５０〜１００メッシュ、１０ｍｌ）のカラムクロマ
トグラフィ−に付した。水（５０ｍｌ）で洗浄後、２０
〜４０％メタノール水で溶出される画分を濃縮乾固して
粗粉末（４５ｍｇ）を得た。これに酢酸エチルおよびメ
タノールを加え、析出物を酢酸エチルで洗浄して標記化
合物１９の粉末（１９ｍｇ）を得た。
【０１０４】実施例２９ （５Ｒ，８Ｓ）−ジデヒドロ−８−メチル−８−エルゴ
リノール〔化合物２９（Ｎ−デメチルセトクラビン）〕
の製造 参考例４と同様にして得られたＮ-デメチルアグロクラ
ビンの粉末（５.０８ｇ）を２Ｎ硫酸（２２.６ｍｌ）を
含む５０％アセトン水（２００ｍｌ）に溶解し、７０℃
で撹拌した。これに７０℃に加熱した重クロム酸カリウ
ム（６.７０ｇ）の水溶液（２００ｍｌ）を加え、１分
後さらに２Ｎ硫酸（１３.６ｍｌ）を加え、７０℃で１
５分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ｐＨ２.５に
補正後、室温で１時間撹拌し、ろ紙で瀘過した。瀘液を
ｐＨ６.０に補正後炭酸水素ナトリウム（１２ｇ）を加
えて溶解し、クロロホルム一２-プロパノール（３：
１、４００ｍｌ）で２回抽出した。得られた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（４.
４ｇ）を得た。これに酢酸エチルおよびジエチルエーテ
ルを加え、析出物を酢酸エチルージエチルエーテルで洗
浄して析出粉末（２.３６ｇ）を得た。酢酸エチルージ
エチルエーテル可溶部および洗液を濃縮乾固し、標記化
合物２９の粗粉末（１.４６ｇ、純度５０％）を得た。
析出粉末をシリカゲル（５０ｇ）のカラムクロマトグラ
フィーに付し、０.５％ジエチルアミンを含むメタノー
ル：アセトン：ヘキサン（５：３０：７０）で溶出され
る画分を集めて濃縮乾固した。これにアセトンー酢酸エ
チルを加え、析出物を酢酸エチルで洗浄して、標記化合
物２９の粉末（３９９ｍｇ）を得た。 元素分析値 C15H16N2O・0.4 H2O として 計算値、C, 72.79; H, 6.84; N, 11.32 実測値、C, 72.65; H, 6.67; N, 11.921 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
38 (3H, s), 2.20 (1H, br), 2.78 (1H, ddd, J= 14.7,
11.6, 1.7 Hz), 2.91 (1H, d, J= 12.1 Hz),3.08 (1H,
dd, J= 12.1, 1.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J= 14.7, 6.0
Hz), 3.78 (1H, ddd, J= 11.6, 6.0, 2.0 Hz), 6.41 (1
H, brs), 6.91 (1H, t, J= 1.7 Hz), 7.15~7.25 (3H,
m), 7.98 (1H, brs).
【０１０５】実施例３０ （５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−６−エチル−
８−メチル−８−エルゴリノール（化合物３０）の製造 Ａ）参考例５で得られたＮ-デメチル-Ｎ-エチルアグロ
クラビンの粉末（１５２ｍｇ）を２Ｎ硫酸（０.３０ｍ
ｌ）を含む５０％アセトン水（６.０ｍｌ）に溶解し、
７０℃で撹拌した。これに７０℃に加熱した重クロム酸
カリウム（１７７ｍｇ）の水溶液（６.０ｍｌ）を加
え、１分後さらに２Ｎ硫酸（０.３９ｍｌ）を加え、７
０℃で１５分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ｐＨ
２.５に補正後、室温で１時間撹拌し、濾紙で濾過し
た。瀘液をｐＨ９.０に補正後、クロロホルム一２-プロ
パノール（３：１、２０ｍｌ）で２回抽出した。得られ
た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して
粗粉末を得た。これにジエチルエーテルを加え、濾紙で
濾過して析出物を除去した。ジエチルエーテル可溶部分
を濃縮乾固しジイソプロピルエーテルを加え、析出物を
除去した。可溶部分を濃縮乾固しジエチルエーテルを加
え、析出物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、標記
化合物３０の粉末（４０ｍｇ）を得た。 元素分析値 C17H20N2O・0.8 H2O として 計算値、C, 72.21; H, 7.70; N, 9.91 実測値、C, 72.15; H, 7.12; N, 9.911 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
12 (3H, t, J= 7.2 Hz),1.39 (3H, s), 2.58 (1H, d, J
= 11.2 Hz), 2.68 (1H, ddd, J= 14.4, 11.1, 1.7 Hz),
2.86 (1H, dq, J= 13.7, 7.1 Hz), 2.88 (1H, dd, J=
11.2, 1.4 Hz),3.05 (1H, dq, J= 13.7, 7.3 Hz), 3.20
(1H, br), 3.42 (1H, ddd, J= 11.1, 5.6, 1.9 Hz),
3.54 (1H, dd, J= 14.4, 5.6 Hz), 6.41 (1H, brt, J=
1.7 Hz),6.91 (1H, t, J= 1.8 Hz), 7.16~7.24 (3H,
m), 8.04 (1H, brs). Ｂ）実施例２９と同様にして得られた化合物２９の粗粉
末（４２４ｍｇ、純度６０％）をアセトニトリル（８.
５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.７３ｍｌ）
およびヨウ化エチル（０.３５ｍｌ）を加え、５０℃で
３時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣に酢酸エチ
ル（３０ｍｌ）を加え、水および飽和食塩水（各２０ｍ
ｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固
して粗粉末（４４０ｍｇ）を得た。これをシリカゲル
（１０ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付し、０.５
％ジエチルアミンを含むアセトン：ヘキサン（２０：８
０）で溶出される画分を集めて濃縮乾固した。これにジ
エチルエーテルー酢酸エチルを加え、析出物をジエチル
エーテルで洗浄して、標記化合物３０の粉末（１９８ｍ
ｇ）を得た。
【０１０６】実施例３１ （５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−８−メチル−
６−プロピル−８−エルゴリノール（化合物３１）の製
造 実施例２９で得られた化合物２９の粗粉末（３０６ｍ
ｇ、純度５０％）をアセトニトリル（７.６ｍｌ）に溶
解し、トリエチルアミン（０.４４ｍｌ）およびヨウ化
プロピル（０.２５ｍｌ）を加え、５０℃で４.５時間撹
拌した。この際、反応開始より１.５および３時間後に
トリエチルアミン（０.４４ｍｌ）およびヨウ化プロピ
ル（０.２５ｍｌ）をそれぞれ加えた。反応液を濃縮乾
固し、残渣に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、水および
飽和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（２９０ｍｇ）を得
た。これをシリカゲル（１０ｇ）のカラムクロマトグラ
フィーに付し、０.５％ジエチルアミンを含むアセト
ン：ヘキサン（２０：８０）で溶出される画分を集めて
濃縮乾固した。これにジエチルエーテルー酢酸エチルー
ジイソプロピルエーテルを加え、析出物をジイソプロピ
ルエーテルで洗浄して、標記化合物３１の粉末（１５０
ｍｇ）を得た。 元素分析値 C18H22N2O として 計算値、C, 76.56; H, 7.85; N, 9.92 実測値、C, 76.15; H, 7.87; N, 9.721 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：0.
97 (3H, t, J= 7.4 Hz), 1.36 (3H, s), 1.58 (2H, m),
2.54 (1H, d, J= 11.2 Hz), 2.62 (1H, m), 2.66 (1H,
ddd, J= 14.6, 11.2, 1.4 Hz), 2.89 (1H, m), 2.89
(1H, dd, J= 11.2, 1.4 Hz), 3.05 (1H, br), 3.36 (1
H, ddd, J= 11.2, 5.5, 1.7 Hz), 3.54 (1H, dd, J= 1
4.6, 5.5 Hz), 6.39 (1H, brs), 6.91 (1H, t, J= 1.7
Hz), 7.14~7.23 (3H, m), 7.91 (1H, brs).
【０１０７】実施例３２ （５Ｒ，８Ｓ）−６−シアノ−９，１０−ジデヒドロ−
８−メチル−８−エルゴリノール（化合物３２）の製造 参考例２で得られた化合物Ａの粉末（１５９ｍｇ）をジ
クロロメタン（５.３ｍｌ）およびＤＭＦ（０.５ｍｌ）
に溶解し、臭化シアン（１８８ｍｇ）を加え、２５℃で
２２時間撹拌した。反応液をヘキサン（６ｍｌ）および
酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および飽和食塩水（各１０ｍｌ）で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（１
３０ｍｇ）を得た。これをシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（シリカゲル６０Ｆ254プレート、200 × 200 ×
2 mm、エー・メルク社製、Art. 5717、ドイツ）に付
し、メタノール：アセトン：クロロホルム（１：１：１
０）で展開した。Ｒｆ値０.４８〜０.５９のシリカゲル
を剥離し、メタノール：アセトン：クロロホルム（２：
１：１０）で溶出して濃縮乾固した。これにジエチルエ
ーテルおよびジクロロメタンを加え、析出物をろ取し、
ジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物３２の粉末
（２４ｍｇ）を得た。 元素分析値 C16H15N3O・0.2 H2O として 計算値、C, 71.46; H, 5.77; N, 15.63 実測値、C, 71.46; H, 5.82; N, 15.431 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルムー重メタノール
(９：１)中、300 MHz）：1.44 (3H, s), 3.08 (1H, dd
d, J= 14.3, 11.8, 1.7 Hz), 3.34 (1H, d, J= 12.6H
z), 3.50 (1H, dd, J= 12.6, 1.0 Hz), 3.61 (1H, dd,
J= 14.3, 5.9 Hz), 4.16 (1H, ddd, J= 11.8, 5.9, 2.0
Hz), 6.38 (1H, brs), 7.00 (1H, t, J= 1.4Hz), 7.18
(2H, m), 7.28 (1H, dd, J= 6.5, 2.3 Hz).
【０１０８】実施例３３ （５Ｒ，８Ｓ）−６−ブチル−９，１０−ジデヒドロ−
８−メチル−８−エルゴリノール（化合物３３）の製造 実施例２９と同様にして得られた化合物２９の粗粉末
（２８３ｍｇ、純度４４％）をアセトニトリル（７.５
ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.３９ｍｌ）お
よびヨウ化ブチル（０.２６ｍｌ）を加え、５０℃で１.
５時間撹拌した。さらにトリエチルアミン（０.３９ｍ
ｌ）およびヨウ化ブチル（０.２６ｍｌ）を加え、７０
℃で２.５時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣に
酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、水および飽和食塩水
（各２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮乾固して粗粉末（２３０ｍｇ）を得た。これを
シリカゲル（１０ｇ）のカラムクロマトグラフィーに付
し、０.５％ジエチルアミンを含むアセトン：ヘキサン
（１５：８５）で溶出される画分を集めて濃縮乾固し
た。これにジエチルエーテルージイソプロピルエーテル
ーヘキサンを加え、析出物をジイソプロピルエーテルー
ヘキサンで洗浄して、標記化合物３３の粉末（５２ｍ
ｇ）を得た。 元素分析値 C19H24N2O として 計算値、C, 76.99; H, 8.16; N, 9.45 実測値、C, 76.55; H, 8.15; N, 9.331 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：0.
97 (3H, t, J= 7.2 Hz),1.37 (3H, s), 1.39 (2H, m),
1.55 (2H, m), 2.53 (1H, d, J= 11.2 Hz), 2.62 (1H,
ddd, J= 13.2, 7.6, 5.6 Hz), 2.66 (1H, ddd, J= 14.
6, 11.3, 1.6 Hz), 2.89 (1H, dd, J= 11.2, 1.1 Hz),
2.96 (1H, ddd, J= 13.2, 8.6, 7.2 Hz),3.06 (1H, b
r), 3.36 (1H, ddd, J= 11.3, 5.5, 1.8 Hz), 3.54 (1
H, dd, J= 14.6, 5.5 Hz), 6.39 (1H, brs), 6.91 (1H,
t, J= 1.7 Hz), 7.16 (2H, m), 7.21(1H, m), 7.91 (1
H, brs).
【０１０９】実施例３４ （５Ｒ，８Ｓ）−６−アリル−９，１０−ジデヒドロ−
８−メチル−８−エルゴリノール（化合物３４）の製造 実施例２９と同様にして得られた化合物２９の粗粉末
（２４３ｍｇ、純度４４％）をアセトニトリル（５.０
ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０.２９ｍｌ）お
よび臭化アリル（０.１５ｍｌ）を加え、２５℃で１２
時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣に酢酸エチル
（２０ｍｌ）および２％(w/v)炭酸水素ナトリウム水溶
液（１５ｍｌ）を加えて混和した。有機層を水および飽
和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（２４０ｍｇ）を得た。
これをシリカゲル（１０ｇ）のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、０.５％ジエチルアミンを含むアセトン：ヘ
キサン（１５：８５）で溶出される画分を集めて濃縮乾
固した。これにジエチルエーテルを加え、析出物をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄して、標記化合物３４の粉末
（７４ｍｇ）を得た。 元素分析値 C18H20N2O として 計算値、C, 77.11; H, 7.19; N, 9.99 実測値、C, 76.90; H, 7.18; N, 9.791 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
36 (3H, s), 2.54 (1H,d, J= 11.3 Hz), 2.69 (1H, dd
d, J= 14.5, 11.2, 1.8 Hz), 2.94 (1H, dd, J=11.3,
1.4 Hz), 2.98 (1H, br), 3.28 (1H, dd, J= 14.5, 8.1
Hz), 3.40 (1H,ddd, J= 11.2, 5.6, 1.9 Hz), 3.57 (1
H, dd, J= 14.5, 5.6 Hz), 3.68 (1H, ddd, J= 14.5,
5.0, 1.6 Hz), 5.22 (1H, brd, J= 10.1 Hz), 5.28 (1
H, dq, J= 17.2, 1.1 Hz), 5.96 (1H, dddd, J= 17.1,
10.1, 8.1, 5.0 Hz), 6.40 (1H, brs), 6.91 (1H, t, J
= 1.8 Hz), 7.16 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.90 (1H, b
rs).
【０１１０】実施例３５ （５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−６−イソプロ
ピル−８−メチル−８−エルゴリノール（化合物３５）
の製造 実施例２９で得られた化合物２９の粗粉末（２３５ｍ
ｇ、純度５０％）をアセトニトリル（４.７ｍｌ）に溶
解し、トリエチルアミン（０.３４ｍｌ）およびヨウ化
イソプロピル（０.２０ｍｌ）を加え、２５℃で１２時
間撹拌した。さらに炭酸カリウム（１３５ｍｇ）、ＤＭ
Ｆ（１.０ｍｌ）およびヨウ化イソプロピル（０.２０ｍ
ｌ）を加え、７０℃で１０時間、さらに６０℃で１２時
間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣に酢酸エチル
（２０ｍｌ）および２％(w/v)炭酸水素ナトリウム水溶
液（１５ｍｌ）を加えて混和した。有機層を水および飽
和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（２３２ｍｇ）を得た。
これをシリカゲル（１０ｇ）のカラムクロマトグラフィ
ーに付し、０.５％ジエチルアミンを含むアセトン：ヘ
キサン（１５：８５）で溶出される画分を集めて濃縮乾
固した。これにジエチルエーテルを加え、析出物をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄して、標記化合物３５の粉末
（９４ｍｇ）を得た。 元素分析値 C18H22N2O として 計算値、C, 76.56; H, 7.85; N, 9.92 実測値、C, 76.06; H, 7.98; N, 9.701 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：0.
95 (3H, d, J= 6.5 Hz),1.23 (3H, d, J= 6.7 Hz), 1.3
7 (3H, s), 2.38 (1H, d, J= 11.2 Hz), 2.62 (1H, dd
d, J= 15.7, 12.6, 1.7 Hz), 2.84 (1H, dd, J= 11.2,
1.2 Hz), 3.15 (1H, br), 3.57 (2H, m), 3.61 (1H, qu
int, J= 6.6 Hz), 6.40 (1H, brs), 6.91(1H, t, J= 1.
7 Hz), 7.16 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.92 (1H, brs).
【０１１１】実施例３６ （５Ｒ，８Ｓ）−６−シクロプロピルメチル−９，１０
−ジデヒドロ−８−メチル−８−エルゴリノール（化合
物３６）の製造 実施例２９で得られた化合物２９の粗粉末（２２４ｍ
ｇ、純度５０％）をアセトニトリル（３.５ｍｌ）およ
びＤＭＦ（１.０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン
（０.３４ｍｌ）、炭酸カリウム（１２９ｍｇ）および
ブロモメチルシクロプロパン（０.１９ｍｌ）を加え、
６０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣
に酢酸エチル（２０ｍｌ）および２％(w/v)炭酸水素ナ
トリウム水溶液（１５ｍｌ）を加えて混和した。有機層
を水および飽和食塩水（各２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（２４８ｍ
ｇ）を得た。これをシリカゲル（１０ｇ）のカラムクロ
マトグラフィーに付し、０.５％ジエチルアミンを含む
アセトン：ヘキサン（１５：８５）で溶出される画分を
集めて濃縮乾固した。これにジイソプロピルエーテルを
加え、析出物をジイソプロピルエーテルで洗浄して、標
記化合物３６の粉末（１２３ｍｇ）を得た。 元素分析値 C19H22N2O として 計算値、C, 77.52; H, 7.53; N, 9.52 実測値、C, 77.22; H, 7.44; N, 9.411 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：0.
19 (2H, m), 0.53 (1H,dd, J= 9.7, 8.2 Hz), 0.57 (1
H, dd, J= 9.7, 8.2 Hz), 0.98 (1H, m), 1.37 (3H,
s), 2.66 (1H, ddd, J= 13.6, 10.2, 1.6 Hz), 2.67 (1
H, d, J= 11.3 Hz),2.69 (1H, dd, J= 13.7, 6.3 Hz),
2.83 (1H, dd, J= 13.7, 6.4 Hz), 3.09 (1H, dd, J= 1
1.3, 1.4 Hz), 3.12 (1H, br), 3.50 (1H, ddd, J= 10.
2, 5.6, 1.8Hz), 3.56 (1H, dd, J= 13.6, 5.6 Hz), 6.
41 (1H, brs), 6.91 (1H, t, J= 1.9 Hz), 7.16 (2H,
m), 7.21 (1H, m), 7.91 (1H, brs).
【０１１２】実施例３７ （５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−６−（２，２
−ジエトキシエチル）−８−メチル−８−エルゴリノー
ル（化合物３７の製造） 実施例２９で得られた化合物２９の粗粉末（２１４ｍ
ｇ、純度５０％）をアセトニトリル（３.３ｍｌ）およ
びＤＭＦ（１.０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン
（０.３１ｍｌ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ）および
臭化２，２−ジエトキシエチル（０.２８ｍｌ）を加
え、６０℃で４３時間、さらに８０℃で２２時間撹拌し
た。反応液を濃縮乾固し、残渣に酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）を加え、水および飽和食塩水（各１５ｍｌ）で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末
（２３０ｍｇ）を得た。これをシリカゲル（１０ｇ）の
カラムクロマトグラフィーに付し、０.５％ジエチルア
ミンを含むアセトン：ヘキサン（１５：８５）で溶出さ
れる画分を集めて濃縮乾固した。これにジイソプロピル
エーテル−ヘキサンを加え、析出物をヘキサンで洗浄し
て、標記化合物３７の粉末（７２ｍｇ）を得た。 元素分析 C21H28N2O3 として 計算値、C, 70.76; H, 7.92; N, 7.86 実測値、C, 70.57; H, 7.69; N, 7.721 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
23 (3H, t, J= 7.1 Hz),1.25 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.3
6 (3H, s), 2.68 (1H, ddd, J= 14.2, 11.2, 1.6 Hz),
2.74 (1H, d, J= 11.3 Hz), 2.83 (1H, dd, J= 14.2,
5.1 Hz), 2.99 (1H, dd, J= 11.3, 1.2 Hz), 3.05 (1H,
br), 3.11 (1H, dd, J= 14.2, 5.5 Hz),3.47 (1H, dd
d, J= 11.2, 5.4, 1.7 Hz), 3.59 (1H, dd, J= 14.2,
5.4 Hz), 3.59 (1H, dq, J= 9.3, 7.1 Hz), 3.63 (1H,
dq, J= 9.3, 7.0 Hz), 3.74 (1H, dq, J= 9.3, 7.0 H
z), 3.76 (1H, dq, J= 9.3, 7.1 Hz), 4.71 (1H, t, J=
5.2 Hz), 6.38 (1H, brs), 6.91 (1H, t, J= 1.8 Hz),
7.16 (2H, m), 7.21 (1H, m),7.92 (1H, brs).
【０１１３】実施例３８ （５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−８−メチル−
６−テトラヒドロフルフリル−８−エルゴリノール（化
合物３８の製造） 実施例２９で得られた化合物２９の粗粉末（２２０ｍ
ｇ、純度５０％）をアセトニトリル（３.４ｍｌ）およ
びＤＭＦ（１.０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン
（０.３２ｍｌ）、炭酸カリウム（１２７ｍｇ）および
臭化テトラヒドロフルフリル（０.２１ｍｌ）を加え、
６０℃で２３時間、さらに８０℃で９４時間撹拌した。
反応液を濃縮乾固し、残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）を
加え、水および飽和食塩水（各１５ｍｌ）で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（２４
８ｍｇ）を得た。これをシリカゲル（１０ｇ）のカラム
クロマトグラフィーに付し、０.５％ジエチルアミンを
含むアセトン：ヘキサン（２０：８０）で溶出される画
分を集めて濃縮乾固した。これにジイソプロピルエーテ
ル−ヘキサンを加え、析出物をヘキサンで洗浄して、標
記化合物３８の粉末（７０ｍｇ、２種異性体混合物）を
得た。 元素分析 C20H24N2O2 として 計算値、C, 74.05; H, 7.46; N, 8.63 実測値、C, 73.74; H, 7.38; N, 8.381 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：1.
36/1.36 (3H, s), 1.65(1H, m), 1.91 (2H, m), 2.06
(1H, m), 2.63/2.73 (1H, d, J= 11.4 Hz), 2.66/2.70
(1H, m), 2.74 (1/2H, dd, J= 14.1, 4.3 Hz), 2.77 (1
/2H, dd, J= 13.3, 3.9 Hz), 2.99 (1/2H, dd, J= 13.
3, 6.1 Hz), 2.99/3.03 (1H, dd, J= 11.4,1.2 Hz), 3.
00 (1H, br), 3.05 (1/2H, dd, J= 14.1, 7.1 Hz), 3.4
4 (1H, m),3.50 (1/2H, dd, J= 14.1, 5.6 Hz), 3.58
(1/2H, dd, J= 14.3, 5.5 Hz), 3.77 (1H, m), 3.91 (1
H, m), 4.13 (1H, m), 6.38 (1H, brs), 6.90/6.90 (1
H, t,J= 1.8 Hz), 7.16 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.92
(1H, brs).
【０１１４】実施例３９ （５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ−６−イソブチ
ル−８−メチル−８−エルゴリノール（化合物３９の製
造） 実施例２９で得られた化合物２９の粉末（１０７ｍｇ）
をアセトニトリル（２.５ｍｌ）およびＤＭＦ（１.０ｍ
ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２４７ｍｇ）および臭化
イソブチル（０.１０ｍｌ）を加え、８０℃で４８時間
撹拌した。さらに反応液に臭化イソブチル（０.０５ｍ
ｌ）を加え、７０℃で２４時間撹拌した。反応液を濃縮
乾固し、残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、水およ
び飽和食塩水（各１５ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮乾固して粗粉末（１５０ｍｇ）を得
た。これをシリカゲル（１０ｇ）のカラムクロマトグラ
フィーに付し、０.５％ジエチルアミンを含むアセト
ン：ヘキサン（１５：８５）で溶出される画分を集めて
濃縮乾固した。これにジイソプロピルエーテル−ヘキサ
ンを加え、析出物をヘキサンで洗浄して、標記化合物３
９の粉末（５０ｍｇ）を得た。 元素分析 C19H24N2O・0.3 H2O として 計算値、C, 76.12; H, 8.27; N, 9.34 実測値、C, 76.18; H, 8.19; N, 9.201 Ｈ ＮＭＲ（δppm、重クロロホルム中、300 MHz）：0.
96 (3H, d, J= 6.6 Hz),1.03 (3H, d, J= 6.5 Hz), 1.3
6 (3H, s), 1.92 (1H, m), 2.24 (1H, dd, J= 12.8, 4.
6 Hz), 2.45 (1H, d, J= 11.2 Hz), 2.65 (1H, ddd, J=
14.7, 11.3, 1.8 Hz), 2.67 (1H, dd, J= 12.8, 9.7 H
z), 2.91 (1H, dd, J= 11.2, 1.2 Hz), 2.97 (1H, br
s), 3.26 (1H, ddd, J= 11.3, 5.4, 1.7 Hz), 3.52 (1
H, dd, J= 14.7, 5.4 Hz), 6.39 (1H, brs), 6.90 (1H,
t, J= 1.7 Hz), 7.16 (2H, m), 7.21(1H, m), 7.89 (1
H, brs).
【０１１５】上記実施例４から３９で得られた化合物を
表１に示す。
【表１】
【化２４】 化合物番号 実施例番号 X 2 Y 2 Z 2 4* 4 H メチル H 5* 5 H メチル メチル 6* 6 H メチル エチル 7* 7 H メチル n-フ゜ロヒ゜ル 8A* 8 H メチル アリル 9* 9 H メチル ヘ゛ンシ゛ル 10* 10 メチル メチル H 11* 11 メチル メチル メチル 12* 12 エチル メチル H 13* 13 アリル メチル H 14* 14 n-ヘキシル メチル H 15* 15 イソフ゜ロヒ゜ル メチル H 16 16 ヘ゛ンシ゛ル メチル H 17 17 エチル メチル H 18 18 CH2CONH2 メチル H 19 19 CH2CO2H メチル H 20 20 n-フ゜ロヒ゜ル メチル H 21 21 CH2OCH3 メチル H 22A 22 CH2OCH2CH2OCH3 メチル H 23 23 n-フ゛チル メチル H 24 24 CF=CHI メチル H 25 25 CH2CO2But メチル H 26 26 n-ヘ゜ンチル メチル H 27 27 2-ヒト゛ロキシフ゜ロヒ゜ル メチル H 29 29 H H H 30 30 H エチル H 31 31 H n-フ゜ロヒ゜ル H 32 32 H CN H 33 33 H n-フ゛チル H 34 34 H アリル H 35 35 H イソフ゜ロヒ゜ル H 36 36 H シクロフ゜ロヒ゜ルメチル H 37 37 H 2,2-シ゛エトキシエチル H 38 38 H テトラヒト゛ロフルフリル H 39 39 H イソフ゛チル H ＊；ラセミ体を示す
【０１１６】マウスサブスタンスＰ脊髄クモ膜下腔内投
与法（SP-i.t. 法）、マウスホルマリン法、ラット熱板
法、マウス酢酸ライシング法を用い参考例及び実施例で
製造した化合物の鎮痛効果を測定した。マウスサブスタ
ンスＰ脊髄クモ膜下腔内投与法（SP-i.t. 法）、マウス
ホルマリン法、マウス酢酸ライシング法における鎮痛効
果は５０％抑制用量（ＩＤ50）で表した。ＩＤ50の算出
は対照群の平均反応回数（時間）に対する抑制率を各個
体について求め、その用量反応曲線の一次回帰直線より
ＩＤ50とその９５％信頼限界を求めた。ＩＤ50値が低い
ほど鎮痛効果が高いことを意味する。ラット熱板法にお
ける鎮痛効果は最小有効用量（Minimum Effective Dos
e; MED）で表した。MEDの有意差検定には Dunnett's te
st を用いた。MED が低いほど鎮痛効果が高いことを意
味する。
【０１１７】実験例１ マウスサブスタンスＰ脊髄クモ
膜下腔内投与法（SP-i.t. 法）による鎮痛作用試験 〔測定法〕生後５週令、雄性Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（１
群６〜１０匹）を使用した。薬物の脊髄クモ膜下腔内投
与は Hyden, Wilcox らによる、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of
Pharmacology）、第６７巻、３１３頁（１９８０年）に
記載の方法に準じて行った。サブスタンスＰの２Ｎ塩酸
０．２５％を含む生理食塩水溶液（２.０ mg/liter）の
５μｌを脊髄クモ膜下腔内投与し、認められる行動（下
腹部を左右交互に噛むもしくは嘗める）の回数をサブス
タンスＰ投与後１分間計測し、これを疼痛反応の指標と
した。化合物３Ａ、４をサブスタンスＰとの混合溶液と
して同時に脊髄クモ膜下腔内投与した〔T.Doi ら、ヨー
ロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Euro
pean Journal of Pharmacology）、第１３７巻、２２７
頁（１９８７年）〕。 〔結果〕化合物３Ａ、４のマウスサブスタンスＰ脊髄ク
モ膜下腔内投与法（SP-i.t. 法）によるＩＤ50（μg/mo
use）値を表２に示す。
【表２】
【０１１８】実験例２ マウスホルマリン法による鎮痛
作用試験 〔測定法〕生後５週令、雄性Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（１
群１０匹）を使用した。化合物３Ａ、４、１７、Ａ及び
モルヒネ（対照化合物）を経口投与し、３０分後に０.
５％ホルマリン水溶液１０μｌをマウス片側後肢足蹠に
皮下投与した。この直後より５分間にわたり、注射した
足を噛むもしくは嘗める行動が認められる時間を計測
し、これを疼痛反応の指標とした。 〔結果〕化合物３Ａ、４、１７、Ａ及びモルヒネのマウ
スホルマリン法によるＩＤ50（mg/kg）値を表３に示
す。
【表３】
【０１１９】実験例３ ラット熱板法による鎮痛作用試
験 〔測定法〕生後５週令、雄性Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒラッ
ト（１群６匹）を使用した。化合物４、Ａ及びモルヒネ
（対照化合物）を皮下投与または経口投与し、その３０
分後にラットを直径１５ｃｍ、高さ２０ｃｍのガラス製
円筒内の５０℃に保った銅板上に置き、認められる後肢
を嘗めるもしくは飛び上がる反応の反応潜時を計測し
た。ただし、反応潜時が６０秒以上の場合は６０秒とし
た（cut off time; ６０秒）。 〔結果〕化合物４、Ａ及びモルヒネ（対照化合物）のラ
ット熱板法によるＭＥＤ（mg/kg）値を表４に示す。
【表４】
【０１２０】実験例４ マウス酢酸ライシング法による
鎮痛作用試験 測定法 生後４週令、雄性Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（１群１０匹）
を使用した。化合物４、１７及びＡを経口投与し、投与
３０分後に０．６％酢酸水溶液０．１ｍｌ／１０ｇ体重
を腹腔内投与した。これより２０分間にわたり酢酸刺激
により、マウスが背中を弓なりにして伸びをする動作
〔ライシング（writhing）〕の回数を計測し、これを疼
痛反応の指標とした〔E. Siegmundら、プロシーディン
グ・オブ・ザ・ソサエティ・フォア・エクスペリメンタ
ル・バイオロジー・アンド・メディシン（Proceedings
of the Society for Experimental Biology and Medici
ne）、第９５巻、７２９頁〕。 〔結果〕化合物４、１７及びＡのマウス酢酸ライシング
法によるＩＤ50（mg/kg）値を表５に示す。
【表５】
【０１２１】実験例５ 毒性試験 化合物４はマウスを用いた急性毒性試験において、腹腔
内及び経口投与で２００ｍｇ／ｋｇで死亡例を認めなか
った。本発明の化合物は優れた鎮痛効果を有し、毒性も
低く、慢性リウマチ、神経痛、骨粗鬆症、末期癌などの
患者にとって鎮痛剤として有用である。
【０１２２】製剤例１ 実施例４で得られた化合物４を用いて、下記に示す処方
の全成分を混和し、ゼラチンカプセルに充填し、カプセ
ル１個当たり、３０ｍｇの化合物４を含有するカプセル
剤を製造した。 化合物４ ３０ｍｇ 乳糖 １００ｍｇ コーンスターチ ４０ｍｇステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 合計 １８０ｍｇ
【０１２３】製剤例２ 実施例４で得られた化合物４、乳糖、コーンスターチ
（下記に示す量の半分）及びヒドロキシプロピルセルロ
ースを混合し、これに水を加えて練合・造粒した。次い
で真空乾燥後、これとステアリン酸マグネシウム及びコ
ーンスターチ（下記に示す量の半分）の混合物とを混合
した。得られた混合物を圧縮成型し、下記に示す処方の
錠剤を製造した。 化合物４ ６０ ｍｇ 乳糖 ６８．４ｍｇ コーンスターチ ６５ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ 合 計 ２００．０ｍｇ
【０１２４】製剤例３ 実施例４で得られた化合物４を３０％（w/v）ポリエチ
レングリコール４００を含む生理食塩水に溶解して化合
物２の０.０５％溶液を調製し、滅菌瀘過して、バイア
ルに３０ｍｌずつ分注した。バイアル１個当たり、１５
ｍｇの化合物４を含有する静注剤を製造した。 製剤例４ 実施例４で得られた化合物４の濃度がミグリオール８１
２〔MIGLYOL812、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリ
ド、ヒルス社（HULS AKTIENGESELLSCHAFT）、ドイツ〕
に対して１０ｍｇ／ｍｌ（１％ w/v）となるように溶解
させ、均一な溶液を調製した。この溶液２０ｍｌを窒素
置換したバイアルに封入して、化合物４を含有する製剤
を得た。
【０１２５】製剤例５ 参考例２で得られた化合物Ａを用いて、下記に示す処方
の全成分を混和し、ゼラチンカプセルに充填し、カプセ
ル１個当たり、３０ｍｇの化合物Ａを含有するカプセル
剤を製造した。 化合物Ａ ３０ｍｇ 乳糖 １１０ｍｇ コーンスターチ ３０ｍｇステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 合計 １８０ｍｇ 製剤例６ 参考例２で得られた化合物Ａ、乳糖、コーンスターチ
（下記に示す量の半分）及びヒドロキシプロピルセルロ
ースを混合し、これに水を加えて練合・造粒した。次い
で真空乾燥後、これとステアリン酸マグネシウム及びコ
ーンスターチ（下記に示す量の半分）の混合物とを混合
した。得られた混合物を圧縮成型し、下記に示す処方の
錠剤を製造した。 化合物Ａ ６０ ｍｇ 乳糖 ６８．４ｍｇ コーンスターチ ６５ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ 合 計 ２００．０ｍｇ
【０１２６】製剤例７ 参考例２で得られた化合物Ａを３０％（w/v）ポリエチ
レングリコール４００を含む生理食塩水に溶解して化合
物Ａの０.０５％溶液を調製し、滅菌瀘過して、バイア
ルに３０ｍｌずつ分注した。バイアル１個当たり、１５
ｍｇの化合物Ａを含有する静注剤を製造した。 製剤例８ 参考例２で得られた化合物Ａの濃度がミグリオール８１
２〔MIGLYOL812、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリ
ド、ヒルス社（HULS AKTIENGESELLSCHAFT）、ドイツ〕
に対して１０ｍｇ／ｍｌ（１％ w/v）となるように溶解
させ、均一な溶液を調製した。この溶液２０ｍｌを窒素
置換したバイアルに封入して、化合物Ａを含有する製剤
を得た。
【０１２７】
【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、
優れた鎮痛効果を有し、慢性リウマチ、神経痛、骨粗鬆
症、末期癌などの患者にとって鎮痛剤として安全に利用
できる。

Claims (31)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子または置換基を有してい
    てもよい炭化水素基を、Ｒ3は低級アルキル基をそれぞ
    れ示し、環Ａ及び環Ｂは置換されていてもよく、環Ｄは
    ８、９位または９、１０位のいずれかで二重結合を形成
    し、置換されていてもよい水酸基で置換され、さらにオ
    キソ基で置換されていてもよい〕で表される化合物また
    はその塩を含有してなる鎮痛剤。
  2. 【請求項２】炭化水素基が炭素数１から１０のアルキル
    基である請求項１記載の鎮痛剤。
  3. 【請求項３】置換された水酸基が炭素数１から７の炭化
    水素基で置換された水酸基である請求項１記載の鎮痛
    剤。
  4. 【請求項４】置換された水酸基が低級アルキル基で置換
    された水酸基である請求項１記載の鎮痛剤。
  5. 【請求項５】環Ｄが８、９位で二重結合を形成し、さら
    に１０位に水酸基を有する請求項１記載の鎮痛剤。
  6. 【請求項６】環Ｄが９、１０位で二重結合を形成し、さ
    らに８位に置換されていてもよい水酸基を有する請求項
    １記載の鎮痛剤。
  7. 【請求項７】環Ｄが９、１０位で二重結合を形成し、さ
    らに８位に炭素数１から７の炭化水素基で置換されてい
    てもよい水酸基を有する請求項１記載の鎮痛剤。
  8. 【請求項８】経口投与用である請求項１記載の鎮痛剤。
  9. 【請求項９】一般式 【化２】 〔式中、Ｒ4及びＲ5は水素原子または置換基を有してい
    てもよい炭化水素基を、Ｒ6は低級アルキル基をそれぞ
    れ示し、環Ａ及び環Ｂは置換されていてもよく、環Ｄは
    ８、９位または９、１０位のいずれかで二重結合を形成
    し、置換されていてもよい水酸基で置換され、さらにオ
    キソ基で置換されていてもよく、環Ｄが９、１０位で二
    重結合を形成する場合は、８位に炭素数２以上の炭化水
    素オキシ基を有し、環Ｄが８、９位で二重結合を形成す
    る場合は、１０位に置換されていてもよい水酸基を有
    し、Ｒ4が水素原子、Ｒ5及びＲ6がメチル基の時、１０
    位の水酸基及び５位の水素原子は同一の方向性を示す〕
    で表される化合物またはその塩。
  10. 【請求項１０】炭化水素基が炭素数１から１０のアルキ
    ル基である請求項９記載の化合物。
  11. 【請求項１１】炭素数２以上の炭化水素オキシ基が炭素
    数２から６のアルコキシ基である請求項９記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】置換された水酸基が炭素数１から７の炭
    化水素基で置換された水酸基である請求項９記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】置換された水酸基が低級アルコキシ基で
    ある請求項９記載の化合物。
  14. 【請求項１４】環Ｄが９、１０位で二重結合を形成し、
    さらに８位に炭素数２から６のアルコキシ基を有する請
    求項９記載の化合物。
  15. 【請求項１５】環Ｄが９、１０位で二重結合を形成し、
    さらに８位に炭素数２から６のアルケニルオキシ基を有
    する請求項９記載の化合物。
  16. 【請求項１６】環Ｄが９、１０位で二重結合を形成し、
    さらに８位に炭素数７から１３のアラルキルオキシ基を
    有する請求項９記載の化合物。
  17. 【請求項１７】（５Ｒ，１０Ｒ）及び（５Ｓ，１０Ｓ）
    −８，９−ジデヒドロ−６，８−ジメチル−１０−エル
    ゴリノールである請求項９記載の化合物。
  18. 【請求項１８】（５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ
    −６，８−ジメチル−１−エチル−８−エルゴリノール
    である請求項９記載の化合物。
  19. 【請求項１９】（５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ
    −６，８−ジメチル−１−プロピル−８−エルゴリノー
    ルである請求項９記載の化合物。
  20. 【請求項２０】（５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ
    −６，８−ジメチル−１−メトキシメチル−８−エルゴ
    リノールである請求項９記載の化合物。
  21. 【請求項２１】（５Ｒ，８Ｓ）−１−ブチル−９，１０
    −ジデヒドロ−６，８−ジメチル−８−エルゴリノール
    である請求項９記載の化合物。
  22. 【請求項２２】（５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ
    −６，８−ジメチル−１−（２−ヒドロキシプロピル）
    −８−エルゴリノールである請求項９記載の化合物。
  23. 【請求項２３】（５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ
    −６−エチル−８−メチル−８−エルゴリノールである
    請求項９記載の化合物。
  24. 【請求項２４】（５Ｒ，８Ｓ）−９，１０−ジデヒドロ
    −８−メチル−６−プロピル−８−エルゴリノールであ
    る請求項９記載の化合物。
  25. 【請求項２５】（５Ｒ，８Ｓ）−６−シクロプロピルメ
    チル−９，１０−ジデヒドロ−８−メチル−８−エルゴ
    リノールである請求項９記載の化合物。
  26. 【請求項２６】痛みの寛かいに用いられる請求項１記載
    の鎮痛剤。
  27. 【請求項２７】一般式 【化３】 〔式中、Ｒ7及びＲ8は水素原子または置換基を有してい
    てもよい炭化水素基を、Ｒ9は低級アルキル基をそれぞ
    れ示し、環Ａ及び環Ｂは置換されていてもよい〕で表さ
    れる化合物、またはその塩を分子内アミド化反応に付
    し、ついで形成するアミド基を還元反応に付し、必要に
    応じて水酸基転位反応または／及びエーテル化反応に付
    すことを特徴とする一般式〔I〕で表される化合物また
    はその塩の製造法。
  28. 【請求項２８】一般式 【化４】 〔式中、Ｒ10は置換基を有していてもよい炭化水素基
    を、Ｒ11は低級アルキル基を、Ｘは水素原子または炭化
    水素基をそれぞれ示し、環Ａ及び環Ｂは置換されていて
    もよい〕で表される化合物またはその塩をＮ-置換反応
    に付すことを特徴とする一般式〔I〕で表される化合物
    またはその塩の製造法。
  29. 【請求項２９】一般式 【化５】 〔式中、Ｒ12は水素原子または置換基を有していてもよ
    い炭化水素基を、Ｒ13は水素原子または置換基を有して
    いてもよい炭化水素基を、Ｒ14は低級アルキル基をそれ
    ぞれ示し、Ｒ13およびＲ14がメチル基のとき、Ｒ12は置
    換基を有していてもよい炭化水素基を示す〕で表される
    化合物またはその塩を酸化反応に付すことを特徴とする
    一般式〔I〕で表される化合物またはその塩の製造法。
  30. 【請求項３０】請求項９記載の化合物を含有してなる医
    薬組成物。
  31. 【請求項３１】鎮痛医薬組成物である請求項３０記載の
    医薬組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2014501250A (ja) * 2010-12-17 2014-01-20 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗酸化炎症モジュレーターとしてのピラゾリルおよびピリミジニル三環式エノン
WO2022139232A1 (ko) * 2020-12-23 2022-06-30 전남대학교산학협력단 캐노클라빈을 포함하는 신경계 질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물

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