JP4601038B2 - インドリルマレイミド類 - Google Patents
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- HSYZXEGREXPLBS-UHFFFAOYSA-N CC1NCNC1C Chemical compound CC1NCNC1C HSYZXEGREXPLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物、及びその製造法を提供するものである。
で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を提供するものである。
また本発明は上記一般式(1)で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するFlt-1キナーゼ阻害剤を提供するものである。
また本発明は上記一般式(1)で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する血管新生阻害剤を提供するものである。
また本発明は上記一般式(1)で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するトポイソメレース阻害剤を提供するものである。
また化合物(15)は、化合物(12)のアミノ保護基を脱離させた後に酸化することによっても得られる。
(1)4−(1−トシル−6,7−ジヒドロインドール−4−イル)−1−(メトキシメチル)イミダゾール
マグネシウム144mg及びエチルブロミド1.3gをテトラヒドロフラン3mLに加え室温下、窒素雰囲気下に撹拌してエチルマグネシウムブロミド溶液を調製した。4−ヨード−1−メトキシメチルイミダゾール1.19gの塩化メチレン(5mL)溶液を、上記のエチルマグネシウムブロミド溶液に加え、5分間撹拌した。これに4−オキソ−1−トシル−4,5,6,7−テトラヒドロインドール1.44gの塩化メチレン(5mL)溶液を滴下し、一晩撹拌した。反応混合物に10%塩酸水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。有機相を生理食塩水で洗浄し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、酢酸エチルから再結晶し、白色粉末として標題化合物1.58g(収率82%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3434, 3088, 2946, 2590, 1451, 1371, 1173, 1130, 1087, 1059, 852, 814, 690, 664, 611, 572, 535.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ:2.40(3H, s, Ts-Me), 2.45(2H, dt, J=4.8Hz, 9.2Hz, -CH2-), 2.91(2H, t, J=9.2Hz, -CH2-), 3.28(3H, s, O-Me), 5.22(2H, s, N-CH2-), 6.19(1H, t, J=4.8Hz, インドールオレフィン-H), 6.54(1H, d, J=3.5Hz, インドール H-3), 7.11(1H, s, イミダゾール H-5), 7.21(1H, d, J=3.5Hz, インドール H-2), 7.28(2H, d, J=8.5Hz, Ts Ar-H), 7.59(1H, s, イミダゾール H-2), 7.70(2H, d, J=8.5Hz, Ts Ar-H).
13C-NMR(CDCl3, 75.45MHz)δ:20.6, 21.6, 23.9, 56.2, 77.8, 109.8, 114.9, 118.9, 120.4, 122.3, 126.8(x2), 127.1, 129.5, 130.0(x2), 136.2, 137.1, 141.3, 144.9.
LR-MS m/z:383 [M+].
HR-MS m/z:383.1330 [M+] (Calcd for C20H21N3O3S, 383.1298).
4−(1−トシル−6,7−ジヒドロインドール−4−イル)−1−(メトキシメチル)イミダゾール1.53g及び97%DDQ 1.0gを乾燥ベンゼン30mL中、室温で1時間撹拌した。10%NaOH水溶液を添加後、塩化メチレンで抽出した。抽出液をNa2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、無色油状物として標題化合物1.31g(収率86%)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ:2.32(3H, s, Ts-Me), 3.32(3H, s, O-Me), 5.28(2H, s, N-CH2-), 7.19(2H, d, J=8.6Hz, Ts Ar-H), 7.28(1H, dd, J=0.7Hz, 3.7Hz, インドール H-3), 7.32 (1H, t, J=7.9Hz,インドール Ar-H), 7.37(1H, d, J=1.3Hz,イミダゾール H-5), 7.59(1H, dd, J=0.9Hz, 7.9Hz, インドール Ar-H), 7.61(1H, d, J=3.7Hz, インドール H-2), 7.72(1H d, J=1.3Hz, イミダゾール H-2), 7.75(2H, d, J=8.6Hz, Ts Ar-H), 7.92(1H, d, J=8.3Hz,インドール Ar-H).
13C-NMR(CDCl3, 75.45MHz)δ:21.5, 56.3, 78.0, 109.3, 112.4, 116.0, 121.1, 124.7, 126.4, 126.7(x2), 126.8, 127.8, 129.8(x2), 135.2, 135.5, 137.4, 141.8, 144.9.
LR-MS m/z:381 [M+].
HR-MS m/z:381.1181 [M+] (Calcd for C20H19N3O3S, 381.1142).
4−(1−トシルインドール−4−イル)−1−(メトキシメチル)イミダゾール1.31g及びK2CO3 1.42gをメタノール(35mL)−水(15mL)の溶液に加え、24時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留固体を濾過し、水で洗浄後乾燥し、酢酸エチルから再結晶し、白色粉末として標題化合物740mg(収率95%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3090, 2912, 1502, 1437, 1390, 1342, 1271, 1201, 1185, 1105, 1081, 1029, 985, 921, 888, 813, 788, 748, 731, 629.
1H-NMR(DMSO-d6, 500MHz)δ:3.27(3H, s, O-Me), 5.37(2H, s, N-CH2-), 6.93-6.94(1H, m, インドール H-3), 7.10(1H, t, J=7.6Hz, インドール Ar-H), 7.30(1H, d, J=7.9Hz, インドール Ar-H), 7.38(1H, t, J=2.8Hz, インドール H-2), 7.56(1H, dd, J=0.9Hz, 7.3Hz, インドール Ar-H), 7.82(1H, d, J=1.2Hz, イミダゾール H-5), 7.90(1H, d, J=1.2Hz, イミダゾール H-2), 11.13(1H, s, インドール NH).
13C-NMR(DMSO-d6, 125.65MHz)δ:55.5, 76.8, 101.3, 109.9, 116.0, 116.6, 120.8, 123.9, 125.1, 125.8, 136.5, 137.8, 141.2.
LR-MS m/z:227 [M+].
HR-MS m/z:227.1067 [M+] (Calcd for C13H13N3O, 227.1056).
4−(1H−インドール−4−イル)−1−(メトキシメチル)イミダゾール113mg、Mg36mg及びテトラヒドロフラン5mLの溶液に、エチルブロミド327mgを加え、Mgが溶解するまで撹拌した。これに3,4−ジブロモマレイミド127mg及びテトラヒドロフラン2mLの混合液を滴下し、一晩撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、生理食塩水で洗浄後蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、アセトン−n−ヘキサンから再結晶して、青色粉末として標題化合物73mg(収率46%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3202, 1754, 1701, 1585, 1483, 1347, 1186, 1098, 740.
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ:3.19(3H, s, O-Me), 5.68(2H, s, -CH2-), 6.85-6.95(2H, m, インドール Ar-H), 7.15(1H, dd, J=6.9Hz, 1.3Hz, インドール Ar-H), 7.76(1H, d, J=2.8Hz, インドール H-2), 7.93(1H, s, イミダゾール H-2), 10.94(1H, br, CO-NH-CO), 11.55(1H, br, インドール NH).
13C-NMR(DMSO-d6, 75.45MHz)δ:55.3, 79.1, 109.7, 110.9, 114.7, 120.0, 121.5, 124.5(x2), 130.2, 130.5, 135.1, 137.4, 144.0, 145.1, 169.9, 170.2.
LR-MS m/z:320 [M+].
HR-MS m/z:320.0932 [M+] (Calcd for C17H12N4O3, 320.0907).
2−メチル−4−(メトキシメチル)−イミダゾ[4″,5″:4,5]ピロロ[3′,4′:6,7]シクロヘプト[1,2,3−cd]インドール−1,3−ジオン(式(1)中、R1=-CH2OCH3、R2=CH3)
4−(1H−インドール−4−イル)−1−(メトキシメチル)イミダゾール56mg及びN−メチル−3,4−ジブロモマレイミド67mgを用い、実施例1(4)と同様に反応させて、アセトン−n−ヘキサンから再結晶して青色粉末として標題化合物34mg(収率41%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3196, 1754, 1692, 1583, 1483, 1438, 1385, 1184, 1103, 1076, 975, 716.
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ:2.88(3H, s, N-Me), 3.12(3H, s, O-Me), 5.63(2H, s, N-CH2-), 6.78-6.88(2H, m, インドール Ar-H), 7.08(1H, dd, J=7.0Hz, 1.3Hz, インドール Ar-H), 7.72(1H, d, J=2.9Hz, インドール H-2), 7.86(1H, s, イミダゾール H-2), 11.50(1H, br, インドール NH).
13C-NMR(DMSO-d6, 75.45MHz)δ:23.7, 55.3, 79.1, 109.9, 111.0, 114.7, 119.2, 121.6, 124.6(x2), 130.2, 130.5, 134.7, 137.5, 144.1, 145.0, 168.6, 169.0.
LR-MS m/z:334 [M+].
HR-MS m/z:334.1048 [M+] (Calcd for C18H14N4O3, 334.1063).
1H−イミダゾ[4″,5″:4,5]ピロロ[3′,4′:6,7]シクロヘプト[1,2,3−cd]インドール−1,3−ジオン(式(1)中、R1=R2=H)
実施例1(4)で得た化合物32mgに10%塩酸水溶液4mLを加え、100℃に2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、NaHCO3 水溶液を加えて液性を塩基性にした。残存した固形物を採取し、アセトン−n−ヘキサンから再結晶して青色粉末として、標題化合物24mg(収率87%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3356, 1749, 1697, 1632, 1523, 1353, 1334, 1177, 1104, 739, 529.
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ:6.73-6.82(2H, m, インドール Ar-H), 7.00(1H, dd, J=6.6Hz, 1.5Hz, インドール Ar-H), 7.48(1H, s, イミダゾール H-2), 7.55(1H, d, J=2.6Hz, インドール H-2), 10.80(1H, s, CO-NH-CO), 11.35 (1H, s, インドール NH), 11.73(1H, s, イミダゾール NH).
13C-NMR(DMSO-d6, 75.45MHz)δ:110.5, 110.8, 113.5, 118.8, 120.9, 122.8, 124.5, 129.4, 130.4, 130.6, 137.9, 139.4, 142.7, 170.9, 171.3.
LR-MS m/z:276 [M+].
HR-MS m/z:276.0668 [M+] (Calcd for C15H8N4O2, 276.0646).
2−メチル−1H−イミダゾ[4″,5″:4,5]ピロロ[3′,4′:6,7]シクロヘプト[1,2,3−cd]インドール−1,3−ジオン(式(1)中、R1=H、R2=CH3)
実施例3で得た化合物23mgを実施例3と同様に10%塩酸水溶液(2mL)で処理し、アセトン−n−ヘキサンから再結晶して標題化合物を青色粉末として17mg(収率85%)得た。
IR(KBr)cm-1:3356, 1751, 1690, 1631, 1438, 1383, 1328, 1175, 1102, 737.
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ:2.88(3H, s, N-Me), 6.73-6.81(2H, m, インドール Ar-H), 7.00(1H, d, J=6.8Hz, インドール Ar-H), 7.49(1H, s, イミダゾール H-2), 7.56(1H, s, インドール H-2), 11.35(1H, s, インドール NH), 11.76(1H, s, イミダゾール NH).
13C-NMR(DMSO-d6, 75.45MHz)δ:23.4, 110.6, 110.8, 113.5, 118.2, 120.9, 122.7, 124.6, 129.4, 129.9, 130.6, 138.0, 139.5, 142.6, 169.6, 169.9.
LR-MS m/z:290 [M+].
HR-MS m/z:290.0785 [M+] (Calcd for C16H10N4O2, 290.0802).
(1)4−(1−トシル−6,7−ジヒドロインドール−4−イル)−1−メチルイミダゾール
実施例1(1)と同様に4−ヨード−1−メチルイミダゾール3.56gをエチルマグネシウムブロミドと反応させ、次いで4−オキソ−1−トシル−4,5,6,7−テトラヒドロインドール4.91gを反応させて、酢酸エチルから再結晶させて標題化合物を白色粉末として5.42g(収率90%)得た。
IR(KBr)cm-1:3352, 3116, 1632, 1594, 1361, 1173, 1125, 813, 698, 666, 615, 574, 536.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ:2.39(3H, s, Ts-Me), 2.42(2H, dt, J=9.2Hz, 4.8Hz, -CH2-), 2.89(2H, t, J=9.2Hz, -CH2-), 3.67(3H, s, N-Me), 6.11(1H, t, J=4.8Hz, インドールオレフィン-H), 6.53(1H, d, J=3.4Hz, インドール H-3), 6.93(1H, s, イミダゾール H-5′), 7.20(1H, d, J=3.4Hz, インドール H-2), 7.28(2H, d, J=8.2Hz, Ts Ar-H), 7.40(1H, s, イミダゾール H-2), 7.69(2H, d, J=8.2Hz, Ts Ar-H).
13C-NMR(CDCl3, 75.45MHz)δ:20.6, 21.6, 23.9, 33.4, 109.9, 116.4, 118.2, 120.4, 122.6, 126.8(x2), 127.4, 129.4, 129.9(x2), 136.2, 137.4, 140.7, 144.8.
LR-MS m/z:353 [M+].
HR-MS m/z:353.1198 [M+] (Calcd for C19H19N3O2S, 353.1193).
実施例1(2)と同様に、実施例5(1)で得た化合物1.06gにDDQ 749mgを反応させて、油状物として標題化合物825mg(収率78%)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ:2.31(3H, s, Ts-Me), 3.73(3H, s, N-Me), 7.18(2H, d, J=7.5Hz, Ts Ar-H), 7.20(1H, s, イミダゾール H-5), 7.28(1H, dd, J=3.7Hz, 0.7Hz, インドール H-3), 7.30(1H, t, J=7.9Hz,インドール Ar-H), 7.52(1H, s, イミダゾール H-2), 7.55(1H, dd, J=7.5Hz, 0.9Hz, インドール Ar-H), 7.60(1H, d, J=3.7Hz, インドール H-2), 7.74(2H, d, J=8.3Hz, Ts Ar-H), 7.90(1H, d, J=8.3Hz,インドール Ar-H).
13C-NMR(CDCl3, 75.45MHz)δ:21.5, 33.5, 109.4, 112.1, 117.5, 120.9, 124.7, 126.3, 126.8(x2), 127.48, 127.8, 129.8(x2), 135.2, 135.5, 137.8, 141.3, 114.8.
LR-MS m/z:351 [M+].
HR-MS m/z:351.1055 [M+] (Calcd for C19H17N3O2S, 351.1037).
実施例1(3)と同様に、実施例5(2)で得た化合物819mgにK2CO3 952mgを反応させ、酢酸エチルから再結晶して無色針状晶として標題化合物420mg(収率93%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3140, 2916, 1510, 1418, 1342, 1220, 1078, 990, 889, 823, 748, 619.
1H-NMR(DMSO-d6, 500MHz)δ:3.72(3H, s, N-Me), 6.91-6.92(1H, m, インドール H-3), 7.08(1H, t, J=7.9Hz, インドール Ar-H), 7.26(1H, d, J=7.9Hz, インドール Ar-H), 7.35(1H, t, J=2.8Hz, インドール H-2), 7.50(1H, d, J=7.6Hz, インドール Ar-H), 7.65(1H, s, イミダゾール H-5), 7.66(1H, s, イミダゾール H-2), 11.10(1H, s, インドール NH).
13C-NMR(DMSO-d6, 125.65MHz)δ:32.9, 101.4, 109.5, 115.7, 117.7, 120.8, 123.8, 124.9, 126.3, 136.5, 137.7, 140.8.
LR-MS m/z:197 [M+].
HR-MS m/z:197.0956 [M+] (Calcd for C12H11N3, 197.0951).
実施例1(4)と同様に、実施例5(3)で得た化合物49mgにエチルマグネシウムブロミドを反応させ、次いで3,4−ジブロモマレイミド63mgを反応させ、アセトン−n−ヘキサンから再結晶して、青色粉末として標題化合物15mg(収率21%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3182, 2922, 1756, 1707, 1584, 1489, 1464, 1342, 1183, 736.
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ:3.76(3H, s, N-Me), 6.83-6.92(2H, m, インドール Ar-H), 7.13(1H, dd, J=1.5Hz, 6.6Hz, インドール Ar-H), 7.70(1H, d, J=1.8Hz, イミダゾールH-2), 7.76(1H, d, J=2.6Hz, インドール H-2), 10.88(1H, s, CO-NH-CO), 11.50(1H, s, インドール NH).
13C-NMR(DMSO-d6, 75.45MHz)δ:35.9, 109.9, 110.5, 114.3, 119.9, 123.3, 124.1, 124.4, 130.3, 130.5, 134.9, 137.3, 144.1, 170.06, 170.09.
LR-MS m/z:290 [M+].
HR-MS m/z:290.0815 [M+] (Calcd for C16H10N4O2, 290.0802).
2,4−ジメチル−イミダゾ[4″,5″:4,5]ピロロ[3′,4′:6,7]シクロヘプト[1,2,3−cd]インドール−1,3−ジオン(式(1)中、R1=R2=CH3)
実施例1(4)と同様に、実施例5(3)で得た化合物49mgにエチルマグネシウムブロミドを反応させ、次いでN−メチル−3,4−ジブロモマレイミド67mgを反応させ、アセトン−n−ヘキサンから再結晶して青色粉末として標題化合物26mg(収率34%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3160, 2896, 1757, 1697, 1586, 1439, 1385, 1180, 1071, 736.
1H-NMR(DMSO-d6, 500MHz)δ:2.89(3H, s, CO-NMe-CO), 3.71(3H, s, N-Me), 6.80(1H, d, J=8.2Hz, インドール Ar-H), 6.84(1H, t, J=8.2Hz, インドール Ar-H), 7.06(1H, d, J=7.3Hz, インドール Ar-H), 7.66(1H, s, イミダゾール H-2), 7.73(1H, s, インドール H-2), 11.48(1H, s, インドール NH).
13C-NMR(DMSO-d6, 125.65MHz)δ:23.6, 35.9, 110.0, 110.5, 114.2, 119.1, 123.3, 124.1, 124.5, 130.2, 130.4, 134.3, 137.4, 144.0, 144.1, 168.8, 168.9.
LR-MS m/z:304 [M+].
HR-MS m/z:304.0997 [M+] (Calcd for C17H12N4O2, 304.0958).
(1)1−メチル−2−(フェニルチオ)イミダゾール
−78℃、窒素雰囲気下、n−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(2.6M,40mL)を1−メチルイミダゾール(8.2g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液にゆっくり加え、30分間撹拌した。次いでジフェニルジスルフィド(24g)のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温までゆっくりあたため、一晩撹拌した。反応混合物にNH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、生理食塩水で洗浄後蒸発乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン:n−ヘキサン=1:2)に付し、無色油状物として標題化合物17.2g(収率90%)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ:3.62(3H, s, N-Me), 7.07(1H, d, J=1.1Hz, H-5), 7.11-7.28(5H, m, SPh-H), 7.18(1H, d, J=1.3Hz, H-4).
13C-NMR(CDCl3, 75.45MHz)δ:33.8(N-Me), 123.8(C-5), 126.4(SPh-C), 127.8(SPh-C), 129.1(SPh-C), 130.1(C-4), 134.8(SPh-C), 137.9(C-2).
LR-MS m/z:190 [M+].
HR-MS m/z:190.0596 [M+] (Calcd for C10H10N2S, 190.0566).
−78℃、窒素雰囲気下、1−メチル−2−(フェニルチオ)イミダゾール(19g)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)にn−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(2.5M、40mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。これに、4−オキソ−1−トシル−4,5,6,7−テトラヒドロインドール(28.9g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を滴下し、室温までゆっくりあたため、一晩撹拌した。反応混合物にNH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し蒸発乾固した。残渣をメタノールで再結晶し、白色固体として標題化合物33.1g(収率69%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3210, 3128, 2936, 1443, 1367, 1175, 1123, 1094, 701, 677, 659, 577.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ:1.69-1.71(2H, m, -CH2-), 1.93-1.98(2H, m, -CH2-), 2.40(3H, s, Ts-Me), 2.60(1H, dt, J=5.9Hz, 17.3Hz, -CH2-), 2.79(1H, dt, J=5.9Hz, 17.2Hz, -CH2-), 3.56(3H, s, N-Me), 6.19(1H, d, J=3.5Hz, インドール H-3), 6.60(1H, s, イミダゾール H-4), 7.07-7.25(6H, m, インドール H-2 and SPh-H), 7.29(2H, d, J=8.3Hz, Ts Ar-H), 7.67(2H, d, J=8.3Hz, Ts-Ar-H).
13C-NMR(CDCl3, 75.45MHz)δ:19.6, 21.6, 22.7, 32.9, 36.7, 69.2, 109.8, 121.8, 126.6, 126.7, 126.8(SPh-C), 128.0(SPh-C), 129.2(Ts-C), 129.7, 130.1(Ts-C), 131.0, 134.7, 135.9, 138.5, 139.8, 145.3.
LR-MS m/z:461 [M-OH2]+.
FAB-MS m/z:480 [M+H]+.
HR-FAB-MS m/z:480.1398 [M+H]+ (Calcd for C25H26N3O3S2, 480.1418).
5−(4−ヒドロキシ−1−トシル−4,5,6,7−テトラヒドロインドール−4−イル)−1−メチル−2−(フェニルチオ)イミダゾール(4.79g)とp−トルエンスルホン酸(17mg)をベンゼン(100mL)に加え、ディーンスタークチューブ中で窒素雰囲気下1時間加熱還流した。次いで、溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。有機層を生理食塩水で洗浄し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:1)、油状物として標題化合物4.25g(収率92%)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ:2.42(3H, s, Ts-Me), 2.50(2H, dt, J=9.4Hz, 4.6Hz, インドール H-6 -CH2-), 2.96(2H, t, J=9.4Hz, インドール H-7 -CH2-), 3.41(3H, s, N-Me), 5.70(1H, t, J=4.6Hz, インドール H-5 オレフィン-H), 5.93(1H, d, J=3.3Hz, インドール H-3), 7.09(1H, s, イミダゾール H-4), 7.14-7.30(6H, m, インドール, H-2 and SPh-H), 7.32(2H, d, J=8.1Hz, Ts Ar-H), 7.72(2H, d, J=8.4Hz, Ts Ar-H).
13C-NMR(CDCl3, 75.45MHz)δ:20.4, 21.6, 24.2, 32.4, 108.9, 120.9, 122.5, 123.9, 124.3, 126.6, 126.8(SPh-C), 128.0(SPh-C), 128.6, 128.9, 129.2(Ts-C), 130.1(Ts-C), 134.4, 134.9, 135.9, 138.4, 145.2.
LR-MS m/z:461 [M+].
HR-MS m/z:461.1249 [M+] (Calcd for C25H23N3O2S2, 461.1234).
5−(1−トシル−6,7−ジヒドロインドール−4−イル)−1−メチル−2−(フェニルチオ)イミダゾール(1.84g)とDDQ(1.09g)をベンゼン(50mL)中に添加し、室温下3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、有機層を5%K2CO3水溶液で洗浄し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:1)に付し油状物として標題化合物1.3g(収率70%)を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ:2.35(3H, s, Ts-Me), 3.48(3H, s, N-Me), 6.55(1H, d, J=3.7Hz, インドール H-3), 7.16(1H, d, J=7.5Hz, インドール H-5), 7.20-7.32(8H, m, Ts Ar-H, SPh-H and イミダゾール H-4), 7.37(1H, dd, J=7.5Hz, 8.3Hz, インドール H-6), 7.62(1H, d, J=3.7Hz, インドール H-2), 7.80(2H, d, J=8.5Hz, Ts Ar-H), 8.03(1H, d, J=8.5Hz, インドール H-7).
13C-NMR(CDCl3, 75.45MHz)δ:21.6, 32.5, 107.7, 113.7, 122.7, 124.2, 124.5, 126.8, 126.9(SPh-C), 127.1, 128.3(SPh-C), 129.3(Ts-C), 129.8, 130.0(Ts-C), 130.1, 134.0, 134.5, 134.9, 135.1, 139.3, 145.2.
LR-MS m/z:459 [M+].
HR-MS m/z:459.1089 [M+] (Calcd for C25H21N3O2S2, 459.1077).
すなわち、5−(4−ヒドロキシ−1−トシル−4,5,6,7−テトラヒドロインドール−4−イル)−1−メチル−2−(フェニルチオ)イミダゾール2.4g及びDDQ 1.36gを用いてベンゼン100mL中、ディーンスタークチューブ中窒素雰囲気で2時間加熱還流した。その後上記と同様に処理して標題化合物1.06g(収率46%)を得た。
5−(1−トシルインドール−4−イル)−1−メチル−2−(フェニルチオ)イミダゾール3.12g及びK2CO3(3.75g)をメタノール(80mL)−水(32mL)混液に加え、一晩加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を採取した。得られた固形物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に付し、メタノールから再結晶して無色針状晶として標題化合物1.55g(収率75%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3422, 3178, 1442, 1399, 1340, 1107, 895, 752, 738, 684, 585.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ:3.55(3H, s, N-Me), 6.39-6.41(1H, m, インドール H-3), 7.06(1H, dd, J=0.9Hz, 7.4Hz, インドール H-5), 7.17-7.32(7H, m, インドール, H-6 and SPh-H), 7.38(1H, s, イミダゾール H-4), 7.46(1H, d, J=8.3Hz, インドール H-7), 9.17(1H, br, NH).
13C-NMR(CDCl3, 75.45MHz)δ:32.6, 101.6, 111.8, 121.0, 121.66, 121.73, 125.3, 126.6, 127.3, 127.9(SPh-C), 129.3(SPh-C), 129.4, 135.2, 136.0, 136.1, 138.3.
LR-MS m/z:305 [M+].
HR-MS m/z:305.0980 [M+] (Calcd for C18H15N3S, 305.0989).
5−(4−ヒドロキシ−1−トシル−4,5,6,7−テトラヒドロインドール−4−イル)−1−メチル−2−(フェニルチオ)イミダゾール9.58g及びK2CO3 11gをメタノール(100mL)−水(40mL)の混液中で3日間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、固形物を採取し、無色針状晶として標題化合物5.32g(収率86%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3100, 2952, 2892, 1577, 1475, 1436, 1070, 897, 832, 794, 736, 683.
1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ:2.55(2H, td, J=4.6Hz, 8.5Hz, インドール H-6-CH2-), 2.77(2H, t, J=8.6Hz, インドール H-7-CH2-), 3.50(3H, s, N-Me), 5.59(1H, t, J=4.6Hz, インドール H-5 オレフィン-H), 5.85(1H, t, J=2.6Hz, インドール H-3), 6.58(1H, t, J=2.6Hz, インドール H-2), 7.12-7.18(2H, m, SPh-H), 7.19(1H, s, イミダゾール H-4), 7.23-7.30(3H, m, SPh-H), 8.66(1H, s, NH).
13C-NMR(CDCl3, 75.45MHz)δ:20.9, 24.5, 32.6, 104.9, 115.8, 116.9, 120.9, 125.3, 126.3, 127.6(SPh-C), 127.7, 128.7, 129.2(SPh-C), 135.4, 135.9, 137.7.
LR-MS m/z:307 [M+].
HR-MS m/z:307.1119 [M+] (Calcd for C18H17N3S, 307.1145).
エチルブロミド(654mg)とマグネシウム48mgをテトラヒドロフラン(2mL)に加えてエチルマグネシウムブロミド溶液を調製した。
5−(1H−インドール−4−イル)−1−メチル−2−(フェニルチオ)イミダゾール305mgのテトラヒドロフラン(3mL)溶液をエチルマグネシウムブロミド溶液に加え、室温で窒素雰囲気下15分撹拌した。次いでこれに、3,4−ジブロモ−1−メチルマレイミド269mgのテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物にNH4Cl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し蒸発乾固した。残渣をメタノールに溶解し、100℃に3日間加熱した。溶媒を留去し、残渣をアセトンから再結晶し青色粉末として標題化合物89mg(収率22%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3360, 1754, 1689, 1622, 1513, 1432, 1383, 1189, 1135, 740, 687.
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ:2.84(3H, s, CO-N-Me), 3.79(3H, s, N-Me), 6.86(1H, t, J=7.7Hz, インドール H-6), 6.92(1H, d, J=6.8Hz, インドール H-5), 6.97(1H, d, J=7.7Hz, インドール H-7), 7.20-7.28(3H, m, SPh-H), 7.33-7.39(2H, m, SPh-H), 7.75(1H, d, J=2.8Hz, インドール H-2), 11.55(1H, s, インドール NH).
13C-NMR(DMSO-d6, 75.45MHz)δ:23.4, 36.1, 110.2, 112.3, 115.7, 122.3, 124.0, 124.5, 125.5, 126.7, 127.3(SPh-C), 129.6(SPh-C), 130.5, 132.4, 133.9, 134.6, 136.6, 138.2, 141.7, 167.8, 169.3.
LR-MS m/z:412 [M+].
HR-MS m/z:412.1010 [M+] (Calcd for C23H16N4O2S, 412.0996).
5−(1H−インドール−4−イル)−1−メチル−2−(フェニルチオ)イミダゾール76mgを(7)と同様に、エチルマグネシウムブロミド及び3,4−ジブロモマレイミド(63mg)で処理した。混合物をメタノールに溶解し、100℃に3日間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトンから再結晶し、青色粉末として標題化合物10mg(収率10%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3392, 1711, 1629, 1533, 1518, 1441, 1349, 738.
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ:3.79(3H, s, N-Me), 6.86(1H, t, J=7.7Hz, インドール H-6), 6.94(1H, d, J=6.8Hz, インドール H-5), 6.98(1H, d, J=7.2Hz, インドール H-7), 7.19-7.27(3H, m, SPh-H), 7.33-7.38(2H, m, SPh-H), 7.74(1H, d, J=2.8Hz, インドール H-2), 10.58(1H, s, CO-NH-CO), 11.57(1H, s, インドール NH).
13C-NMR(DMSO-d6, 75.45MHz)δ:36.1, 110.0, 112.4, 115.8, 122.8, 124.1, 124.4, 125.4, 126.7, 127.2(SPh-C), 129.6(SPh-C), 130.6, 132.9, 134.0, 134.5, 136.7, 138.1, 141.6, 169.0, 170.6.
エタノールに懸濁したラネーニッケル(4mL)を2,6−ジメチル−5−フェニルチオ−イミダゾ[4″,5″:5,4]ピロロ[3′,4′:6,7]シクロヘプト[1,2,3−cd]インドール−1,3−ジオン(82mg)のメタノール溶液(20mL)に加え、一晩加熱撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、DMFで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をアセトンから再結晶し青色粉末として標題化合物22mg(収率36%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3410, 3202, 1754, 1690, 1629, 1527, 1437, 1385, 1127, 736, 642.
1H-NMR(DMSO-d6, 500MHz)δ:2.84(3H, s, CO-N-Me), 3.81(3H, s, N-Me), 6.80-6.92(3H, m, インドール H-5, H-6, H-7), 7.58(1H, s, イミダゾール H-2), 7.69(1H, s, インドール H-2), 11.61(1H, br, インドール NH).
13C-NMR(DMSO-d6, 125.65MHz)δ:23.4, 36.2, 110.5, 111.9, 114.2, 123.1, 123.4, 124.4, 126.2, 130.3, 131.3, 133.2, 134.0, 138.4, 143.4, 168.1, 169.5.
LR-MS m/z:304 [M+].
HR-MS m/z:304.0968 [M+] (Calcd for C17H12N4O2, 304.0962).
エタノールに懸濁したラネーニッケル(1mL)を6−メチル−5−フェニルチオ−イミダゾ[4″,5″:5,4]ピロロ[3′,4′:6,7]シクロヘプト[1,2,3−cd]インドール−1,3−ジオン(40mg)のテトラヒドロフラン溶液(40mL)に加え、一晩加熱還流した。反応混合物をセライトで濾過し、DMFで洗浄した。濾液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムグラフィー(酢酸エチル)に付し、メタノールから再結晶し、標題化合物3.7mg(収率12.7%)を得た。
IR(KBr)cm-1:3482, 1704, 1562, 1421, 1359, 738.
1H-NMR(DMSO-d6, 500MHz)δ:3.82(3H, s, N-Me), 6.81(1H, t, J=7.94Hz, インドール H-6), 6.88(1H, d, J=7.23Hz, インドール H-5), 6.92(1H, d, J=8.24Hz, インドール H-7), 7.58(1H, s, イミダゾール H-2), 7.66(1H, s, インドール H-2), 10.54(1H, s, CO-NH-CO), 11.69(1H, s, インドール NH).
13C-NMR(DMSO-d6, 125.65MHz)δ:36.2(N-Me), 110.2(インドール C-3), 111.7(インドール C-7), 114.2(インドール C-5), 123.1(インドール C-2), 123.5(マレイミド C-3 or C-4), 124.3(インドール C-6), 126.0(インドール C-4), 130.1(インドール C-3a), 131.8(マレイミド C-3 or C-4), 133.2(イミダゾール C-5), 133.7(イミダゾール C-4), 138.1(インドール C-7a), 143.4(イミダゾール C-2), 170.0(マレイミド C-2 or C-5), 170.0(マレイミド C-2 or C-5), 170.8(マレイミド C-2 or C-5).
LR-MS m/z:290 [M+].
HR-MS m/z:290.0817 [M+] (Calcd for C16H10N4O2, 290.0804).
Flt-1遺伝子を組み込んだバキュウロウイルス(東大医科研、渋谷教授作成)を昆虫細胞Tn5に感染させ、細胞を蔗糖バッファーで破砕し、除核後、超遠心により膜画分を集め、酵素液とする。これに、検体と[γ-32P]ATPを加え、25℃、10分間反応する。反応停止後、リン酸化されたFlt-1をSDS-PAGE、オートラジオグラフィーで解析する。
ヒト癌細胞パネルによる抗癌効果を検定した。すなわち、癌細胞を96ウェルプレートにまき込み、翌日サンプル溶液を添加、2日間培養後、細胞増殖をスルホローダミンBによる比色定量で測定する。データは、個々のがん細胞に対する薬剤の有効濃度偏差を視覚的に表現したFinger Printとして表示する。これにより、サンプルが相対的にどの癌細胞株の増殖を抑えるかを明らかにするものである。
組換えヒト・トポイソメレースI及びトポイソメレースIIαを用いて本発明化合物(実施例3の化合物)の酵素活性阻害の有無を検定した。
トポI活性はカンプトテシン(camptothecin, CPT)を陽性対照として、スーパーコイル(超ラセン)を持った環状プラスミドDNAの弛緩(relaxation)反応で、トポII活性はICRF-193を陽性対照として、連環状(catenated)DNAである原生動物トリパノゾーマのキネトプラストDNA(kDNA)の脱連環(decatenation)反応で酵素活性を測定した。300,100,30μMの濃度でサンプルを反応液に加え、反応を行った。反応後、反応液を平板アガロースゲル電気泳動を行い、ゲルをEthidium Bromide(EB)染色後、反応生成物のDNA量の変化から、50%阻害濃度(IC50)を求めた。サンプルの酵素阻害活性の強度は以下のように表現し、その結果を表3に示した。
++:IC50 ≦ 30(μM,以下同様); +:30 < IC50 ≦ 100; ±:100 < IC50 < 300; −:IC50 ≧ 300
Claims (16)
- R1及びR2が、同一又は異なって水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基である請求項1記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
- R1が水素原子又は炭素数1〜6のアルキル基であり、R2が水素原子である請求項1又は2記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するFlt(fms-like tyrosine kinase)-1キナーゼ阻害剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する血管新生阻害剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有するトポイソメレース阻害剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する癌予防及び/又は治療剤。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。
- 癌予防及び/又は治療薬である請求項13に記載の医薬。
- 血管新生阻害薬である請求項13に記載の医薬。
- トポイソメレース阻害薬である請求項13に記載の医薬。
Priority Applications (1)
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