CN102834394B - 双环喹诺酮类化合物及其制备和应用 - Google Patents

双环喹诺酮类化合物及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

提供了通式(I)所示的双环喹诺酮类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化物，其中各个取代基具有说明书中所定义的含义。还提供了它们的制备方法，含有它们的药物组合物和药物制剂，以及所述化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG file="DPA00001624100000011.GIF" wi="71" he="58" img-format="tif"

Description

双环喹诺酮类化合物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及新的双环喹诺酮类化合物及其药学上可接受的盐、其立体异构体以及它们的溶剂化物，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物和治疗和/或预防感染性疾病方面的应用。
背景技术
喹诺酮(quinolone)类抗菌素是一类全合成的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、作用机制独特、组织分布广、药代动力学特征好等特点。从1962年萘啶酸问世以来，经过四十多年的发展，目前已合成出数以千计的喹诺酮类化合物。早期的喹诺酮对于革兰氏阴性菌有很好的活性，用于治疗泌尿生殖系统感染，使用受到了一定的限制。
第二代喹诺酮类药物主要有诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星和洛美沙星等，除了依诺沙星属于萘啶酸类外，其余均属于喹啉酸类药物。由于在喹诺酮母核的6位上有一个氟原子，7位上有哌嗪基取代，因此又可以称为氟喹诺酮类药物。第二代喹诺酮类药物的抗菌谱有所扩大，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有很强的活性，在体内具有很好的组织分布和渗透性，其适应症也更加广泛，使得对喹诺酮类药物的开发进入了一个新阶段。
第三代喹诺酮类药物主要有氟罗沙星、妥舒沙星、格帕沙星、左氧氟沙星和司帕沙星等。第三代喹诺酮类药物在抗菌谱、抗菌活性等方面，与第二代喹诺酮类药物相比，具有一定的优势。
目前最新的以西他沙星、加替沙星、莫西沙星、加雷沙星、曲伐沙星等为代表的第四代喹诺酮类药物，其抗菌谱更广且不容易产生耐药性，既保留了前三代抗革兰氏阴性菌的活性又明显增强了抗革兰氏阳性菌的活性，对军团菌、支原体、衣原体均显示出较强的作用。与前三代同类药物相比，第四代喹诺酮类药物具有较好的药动学特点，吸收快、体内分布广、血浆半衰期较长。
但是，喹诺酮类化合物的安全性不容乐观，第四代药物替马沙星出现溶血性贫血，第三代药物司帕沙星的光毒性问题，以及喹诺酮类化合物的肌腱毒性，软骨毒性，都没有得到很好的解决。因而，研发出安全有效的喹诺酮类抗菌素，对于临床用药具有重要的意义。
发明内容
本发明提供新的抗菌谱广、抗菌活性强、毒副作用较低的喹诺酮类化合物。
因此，本发明提供通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐、其立体异构体以及它们的溶剂化物：
R1选自氢或羧基保护基；
R2选自未被取代或被至少一个选自卤素和氨基的取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂环C1-4烷基；
R3可以相同或不同，选自下列的基团：氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，氨基磺酰基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰基胺基，C1-6烷基磺酰胺基，C1-6烷基胺基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，或者未被取代或被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C3-8环烷基或芳基；
n选自整数1至3；
R5选自氢，氨基或卤素；
R6选自氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氨基磺酰基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰基胺基，C1-6烷基磺酰胺基，C1-6烷基胺基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
A选自N或C-R4，其中R4代表氢，卤素，羟基，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
X和Y分别独立选自N-R7或且X和Y中至少一个代表N-R7，或者X和Y代表的基团可以相互连接形成杂环；
R7选自氢，芳基，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；
R8和R9分别独立选自氢，卤素，羧基，亚氨基，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、芳基C1-6烷基或芳基，或R8和R9与连接的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R10、R10’、R11和R11’各自独立地选自下列基团：氢，卤素，羟基，亚氨基，氨基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C3-8环烷基或芳基，但条件是：当X和/或Y为N-R7时，与该N-R7相连的环碳原子上的取代基R10与R10’和/或R11与R11’不为C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，
或R10和R10’与键合的碳原子一起形成C3-8环烷基，
或R11和R11’与键合的碳原子一起形成C3-8环烷基，
或R10和R10’中的一个可以与之相连的碳原子以及X形成杂环，
或R11和R11’中的一个可以与之相连的碳原子以及Y形成杂环。
本发明还提供含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物的药物组合物及药物制剂。
本发明还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物以及含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物的药物组合物作为抗感染药物。
本发明还提供所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物以及含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物的药物组合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物方面的应用。
本发明还提供治疗和/或预防感染性疾病的方法，包括给予有治疗和/或预防感染性疾病需要的对象有效量的所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物或者含有所述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物的药物组合物的步骤。
本发明还提供本发明通式(I)化合物的制备方法，所述方法包括下列步骤：
当R1不为氢时，
使化合物a与化合物b于有机溶剂(例如甲苯、苯、乙醇、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等，或它们的混合物)中在无机碱(例如醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯等)和钯催化剂(例如二(三苯基磷)合钯的氯化物、二(三环己基膦)合钯的氯化物、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基磷)钯(Pd(PPh3)4)等)存在下于惰性气体(例如氮气、氩气、氙等)气氛中反应生成式(I-a)化合物；
当R1为氢时，
在制备时，可以先将化合物a的羧基按常规方法用羧基保护基(L)保护(例如使化合物a与甲醇、乙醇、苄醇或对甲氧基苄醇等在酸性加热条件下反应)得到产物化合物c，最终将化合物c在有机溶剂(例如乙醇、二氧六环、甲醇、四氢呋喃等，或它们的混合物)存在下用碱(例如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等)进行常规水解脱保护，得到式(I-b)化合物：
上述反应流程中，R1、R2、R3、R5、R6、R10、R10’、R11、R11’、n、X、Y、A如前文所定义，L代表羧基保护基。
式(I-a)化合物和式(I-b)化合物均包括在本发明式(I)化合物范围内。当本发明所述通式(I)化合物含有羧基、羟基或者氨基时，其羧基、羟基或者氨基中的游离氢，可以被羧基保护基、羟基保护基或者氨基保护基所保护。
在本发明中，所述“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。其实例包括：甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-琥珀酰亚胺基、N-邻苯二甲酰亚胺基、N-苯并三唑基、O-酰基肟、2,4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二烷、三乙基锡烷基、三正丁基锡烷基；N,N’-二异丙基酰肼等。
本发明所述“羟基保护基”选自酰基、酯类、醚类等。酰基特别选自低级烷酰基，如甲酰基、乙酰基、异丁酰基、苯甲酰基甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯基乙酰基、对苯基乙酰基、二苯基乙酰基、4-戊烯酰基、4-氧代戊酰基、新戊酰基、丁烯酰基、单琥珀酰基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基等；酯类即烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基、甲氧基甲基羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苯氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基等；醚类保护基，如甲基、取代甲基，优选为低级烷氧基甲基、特别是甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基、对硝基苄氧基甲基、愈创木酚甲基，低级烷氧基-低级烷氧基甲基，特别优选为2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氟乙氧基甲基、四氢吡喃类、3-溴四氢吡喃类，取代乙基，如1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基，取代苯基醚类，如对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基等，甲硅烷基醚类，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基等。
本发明所述“氨基保护基”指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：重氮基、甲基、环丙甲基、1-甲基-1-环丙甲基、二异丙甲基、9-芴甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯甲基、2-卤代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基胺基甲酰基)丙基、1，1-二苯基-3-(N，N-二乙基胺基)丙基、1-甲基-1-(金刚烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、间硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-唑啉-2-酮、苄基、2，4，6-三甲基苄基，对甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、2，4-二氯苄基、对氰基苄基、邻(N，N-二甲基胺基甲酰基)苄基、3-氯-4-酰氧基苄基、对(二羟基硼烷基)苄基、对(苯偶氮基)苄基、对(对甲氧基苯偶氮基)苄基、5-苯并异唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(邻硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、异烟碱基、S-苄基、N’-哌啶基甲酰基、N’-对甲苯磺酰胺基甲酰基及N’-苯胺基硫代羰基；甲酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶鎓、(N’-二硫代苄氧羰基胺基)乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟基苯基)丙酰基、3-(邻硝基苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基-2-(邻苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N’-乙酰甲硫胺基酰基、苯甲酰基苯基烷基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻硝基苯甲酰基、邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基和苯甲酰基、邻苯二甲酰基、2，3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-环己基-2-氧代-3-吡咯烷-3-基、季铵盐、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰基甲基、[1-(烷氧羰基胺基)]-2，2，2，三氟乙基、[1-三氟甲基-1-(对氯苯氧基甲氧基)2，2，2，-三氟]乙基、2-四氢吡喃基、2,4-二硝基苯基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二(对甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(对甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N’-氧化物、5-二苯丙环庚烷基、N’，N’-二甲基胺基亚甲基、N,N’-异亚丙基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、(5-氯-2-羟苯基)苯基亚甲基、酰基乙烯基、5，6-二甲基-3-氧代-1-环己烯基、硼烷、[苯基(五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三甲基甲硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、2，4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺酰基、对甲氧基苯磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、甲基磺酰基、苯甲磺酰基、对甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺酰基、苯甲酰甲基磺酰基等。
在本发明中，术语“C1-4烷基’’和“C1-6烷基”分别指含有1～4个和1～6个碳原子的直链或支链烷基基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基。
在本发明中，术语“C3-8环烷基”指含有3～8个、例如3、4、5、6、7或8个、优选3～6个碳原子、例如3～5个碳原子的单环饱和碳环基团；其实例包括但不限于环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在本发明中，术语“C1-6烷氧基”指C1-6烷基-O-基团，其中的C1-6烷基如前文所定义；其实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基等。
在本发明中，术语“C1-6烷硫基”指C1-6烷基-S-基团，其中的C1-6烷基如前文所定义；其实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基、新戊硫基和正己硫基等。
在本发明中，术语“C1-6烷基胺基”指C1-6烷基-NH-基团，其中的C1-6烷基如前文所定义；其实例包括但不仅限于甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、叔丁胺基、新戊胺基和正己胺基等。
在本发明中，术语“二(C1-6烷基)胺基”指(C1-6烷基)2-N-基团，其中的两个C1-6烷基可以相同或者不同，分别如前文所定义；其实例包括但不限于二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基等。
在本发明中，术语“C1-6烷基磺酰基”指C1-6烷基-SO2-基团，其中的C1-6烷基如前文所定义；其实例包括但不限于甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、叔丁磺酰基、新戊磺酰基和正己磺酰基等。
在本发明中，术语“C1-6烷基羰基胺基”指C1-6烷基-CONH-基团，其中的C1-6烷基如前文所定义；其实例包括但不限于乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、叔丁酰胺基、新戊酰胺基和正己酰胺基等。
在本发明中，术语“C1-6烷基磺酰胺基”指C1-6烷基-SO2NH-基团，其中的C1-6烷基如前文所定义；其实例包括但不限于甲磺酰胺基、乙磺酰胺基、丙磺酰胺基、异丙磺酰胺基、正丁磺酰胺基、叔丁磺酰胺基、新戊磺酰胺基和正己磺酰胺基等。
在本发明中，术语“C1-6烷基胺基磺酰基’’指C1-6烷基-NHSO2-基团，其中的C1-6烷基如前文所定义；其实例包括但不限于甲胺基磺酰基、乙胺基磺酰基、丙胺基磺酰基、异丙胺基磺酰基、正丁胺基磺酰基、叔丁胺基磺酰基、新戊胺基磺酰基和正己胺基磺酰基等。
在本发明中，术语“C2-6链烯基”是指含有2～6个碳原子且具有至少一个碳碳双键的直链或支链烯烃基。C2-6链烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
在本发明中，术语“芳基”指具有一个或两个芳环并含有6～10个碳原子的单环或双环碳环系基团，其实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基等。
在本发明中，术语“芳磺酰基”指芳基-SO2-基团，其中的芳基如前文所定义。
在本发明中，术语“芳氧基”指芳基-O-基团，其中的芳基如前文所定义。
在本发明中，术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘。
在本发明中，术语“杂环”或“杂环基”指“3～8元饱和或不饱和的单环杂环基”，包括：(1)环中含有1～4个氮原子的3～8元饱和或不饱和的单环杂环基，如氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、4，5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5-二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯、1，2-二氮杂环庚三烯、1，3-二氮杂环庚三烯、1，4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯和1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯基团等；(2)环中含有1～2个氧原子或硫原子的3～8元饱和或不饱和的单环杂环基，如环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5-二氢噻吩、四氢噻吩、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4-二氧杂环己二烯、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯和1，4-二氧杂环辛三烯基团等；(3)环中含有1～2个氧原子或硫原子和1～3个氮原子的3～8元饱和或不饱和的单环杂环基，如氧氮杂环丙烷、唑、4，5-二氢唑、异唑、4，5-二氢异唑、2，3-二氢异唑、1，2，3-二唑、1，2，5-二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、2H-1，2-嗪、4H-1，2-嗪、6H-1，2-嗪、2H-1，3-嗪、4H-1，3-嗪、5，6-二氢-4H-1，3-嗪、6H-1，3-嗪、2H-1，4-嗪、4H-1，4-嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪和吗啉基团等。
在本发明中，所述通式(I)化合物的“药学上可接受的盐”也包括在本发明化合物范围内。本发明通式(I)化合物的药学上可接受的盐包括在碱性基团部位(如氨基等)形成的盐以及在酸性基团部位(如羟基、羧基等)形成的盐。在碱性基团部位形成的盐包括与无机酸形成的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐等；与有机羧酸形成的盐，如酒石酸盐，甲酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐等；与磺酸形成的盐，如甲磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，萘磺酸盐等；在酸性基团部位形成的盐包括与碱金属如钠，钾等形成的盐；与碱土金属如钙，镁等形成的盐；铵盐；以及与含氮有机碱形成的盐，所述有机碱包括但不限于例如三甲基胺，三乙基胺，三丁基胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二乙基胺，二环己基胺，普鲁卡因，二苄基胺，N-苄基-β-苯乙基胺，1-二苯羟甲胺，N，N’-二苄基亚乙基二胺等。
在本发明中，所述通式(I)化合物的“立体异构体”包括本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。这些立体异构体也包括在本发明化合物范围内。
在本发明中，所述通式(I)化合物的“溶剂化物”是指本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶的晶格发生改变得到的结晶称为溶剂化物。若溶剂是水，则称为水化物，若溶剂是有机溶剂，则称为有机溶剂化物。这些溶剂化物也包括在本发明化合物范围内。
在本发明通式(I)化合物的一个优选实施方案中，
R1选自氢或羧基保护基；
R2选自未被取代或被至少一个选自卤素和氨基的取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂环C1-4烷基；
R3可以相同或不同，选自下列基团：氢，卤素，二(C1-6烷基)胺基，或者未被取代或被卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
n为1或2；
R5选自氢，或卤素、优选氟；
R6选自氢，氨基，二(C1-6烷基)胺基，或者未被取代或被卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
A选自N或C-R4，其中R4代表氢，卤素，或者未被取代或被卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
X和Y分别独立选自N-R7或且X和Y中至少一个代表N-R7；
R7选自氢，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基；
R8和R9分别独立选自氢，卤素、优选氟，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-8环烷基，或R8和R9与连接的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R10、R10’、R11和R11’各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二(C1-6烷基)胺基，未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基或C3-8环烷基，但条件是：当X和/或Y为N-R7时，与该N-R7相连的环碳原子上的取代基R10与R10’和/或R11与R11’不为C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，
或R10和R10’与键合的碳原子一起形成C3-8环烷基，
或R11和R11’与键合的碳原子一起形成C3-8环烷基。
在本发明通式(I)化合物的另一个优选实施方案中，
R1选自氢或羧基保护基；
R2选自未被取代或被至少一个选自卤素和氨基的取代基取代的C3-8环烷基、芳基或杂环基；
R3可以相同或不同，选自氢或卤素；
n为1或2；
R5为氢；
R6选自氢、氨基或二(C1-6烷基)胺基；
A选自N或C-R4，其中R4代表氢，卤素，或者未被取代或被卤素取代的C1-6烷氧基；
X和Y分别独立选自N-R7或且X和Y中至少一个代表N-R7；
R7选自氢，或者未被取代或被卤素或羟基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基；
R8和R9分别独立选自氢，卤素、优选氟，或者未被取代或被卤素或羟基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基，或R8和R9与连接的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R10、R10’、R11和R11’各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二(C1-6烷基)胺基，未被取代或被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-8环烷基，但条件是：当X和/或Y为N-R7时，与该N-R7相连的环碳原子上的取代基R10与R10’和/或R11与R11’不为C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，
或R10和R10’与键合的碳原子一起形成C3-8环烷基，
或R11和R11’与键合的碳原子一起形成C3-8环烷基。
在本发明通式(I)化合物的又一个优选实施方案中，
R1为氢；
R2选自未被取代或被至少一个选自卤素和氨基的取代基取代的C3-6环烷基、苯基或5～6元杂环基；
R3为氢；
n为1；
R5为氢；
R6选自氢或氨基；
A选自N或C-R4，其中R4代表氢，卤素，或者未被取代或被卤素取代的C1-6烷氧基；
X和Y分别独立选自N-R7或且X和Y之一代表N-R7；
R7选自氢，或者未被取代或被卤素取代的C1-6烷基；
R8和R9分别独立选自氢，卤素、优选氟，或者未被取代或被卤素取代的C1-6烷基，或R8和R9与连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
R10、R10’、R11和R11’各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二(C1-6烷基)胺基，未被取代或被卤素取代的C1-6烷基，
或R10和R10’与键合的碳原子一起形成C3-6环烷基，
或R11和R11’与键合的碳原子一起形成C3-6环烷基。
在本发明通式(I)化合物的再一个优选实施方案中，
R1为氢；
R2选自未被取代或被卤素取代的C3-6环烷基；
R3为氢；
n为1；
R5为氢；
R6为氢；
A为C-R4，其中R4代表被卤素、优选氟取代的C1-4烷氧基；
X和Y分别独立选自N-R7或且X和Y之一代表N-R7；
R7选自氢或C1-4烷基；R8和R9分别独立选自氢，卤素、优选氟，或C1-4烷基，或R8和R9与连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
R10、R10’、R11和R11’各自独立地选自下列基团：氢，卤素或C1-4烷基，
或R10和R10’与键合的碳原子一起形成C3-6环烷基，
或R11和R11’与键合的碳原子一起形成C3-6环烷基。
在本发明通式(I)化合物的再一个优选实施方案中，
R1为氢；
R2选自未被取代或被卤素取代的环丙基；
R3为氢；
n为1；
R5为氢；
R6为氢；
A为C-R4，其中R4代表被氟取代的甲氧基；
X和Y分别独立选自N-R7或且X和Y之一代表N-R7；
R7选自氢或甲基；R8和R9分别独立选自氢，氟或甲基，或R8和R9与连接的碳原子一起形成环丙基；
R10、R10’、R11和R11’各自独立地选自下列基团：氢，卤素或甲基，
或R10和R10’与键合的碳原子一起形成环丙基，
或R11和R11’与键合的碳原子一起形成环丙基。
在本发明通式(I)化合物的尤其优选的实施方案中，本发明化合物具有如下通式(I-1)的结构：
其中：
R1选自氢或羧基保护基；
R2选自未被取代或被至少一个选自卤素和氨基的取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂环C1-4烷基；
R5选自氢，氨基或卤素；
R6选自氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氨基磺酰基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰基胺基，C1-6烷基磺酰胺基，C1-6烷基胺基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
A选自N或C-R4，其中R4代表氢，卤素，羟基，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
Z为取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基，选自下式(i)取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基-7-基或(ii)取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基-6-基：
其中
R3可以相同或不同，选自下列的基团：氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，氨基磺酰基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，C1-6烷基羰基胺基，C1-6烷基磺酰胺基，C1-6烷基胺基磺酰基，C1-6烷基磺酰基，或者未被取代或被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C3-8环烷基或芳基；
n选自整数1至3；
R7选自氢，芳基，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷基磺酰基或芳磺酰基；
R8和R9分别独立选自氢，卤素，羧基，亚氨基，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、芳基C1-6烷基或芳基，或R8和R9与连接的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R10、R10’、R11和R11’各自独立地选自下列基团：氢，卤素，羟基，亚氨基，氨基，C1-6烷基胺基，二(C1-6烷基)胺基，未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C3-8环烷基或芳基，但条件是：式(i)中与N-R7相连的环碳原子上的取代基R11和R11’和式(ii)中与N-R7相连的环碳原子上的取代基R10和R10’不为C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，
或R10和R10’与键合的碳原子一起形成C3-8环烷基，
或R11和R11’与键合的碳原子一起形成C3-8环烷基。
在本发明通式(I-1)化合物的一个优选的实施方案中，
R1选自氢或羧基保护基；
R2选自未被取代或被至少一个选自卤素和氨基的取代基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂环C1-4烷基；
R5选自氢或卤素；
R6选自氢，氨基，二(C1-6烷基)胺基，或者未被取代或被卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
A选自N或C-R4，其中R4代表氢，卤素，或者未被取代或被卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Z为取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基，选自下式(i)取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基-7-基或(ii)取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基-6-基：
其中
R3可以相同或不同，选自下列基团：氢，卤素，二(C1-6烷基)胺基，或者未被取代或被卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；
n为1或2；
R7选自氢，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基；
R8和R9分别独立选自氢，卤素，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-8环烷基，或R8和R9与连接的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R10、R10’、R11和R11’各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二(C1-6烷基)胺基，未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基或C3-8环烷基，但条件是：式(i)中与N-R7相连的环碳原子上的取代基R11和R11’和式(ii)中与N-R7相连的环碳原子上的取代基R10和R10’不为C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，
或R10和R10与键合的碳原子一起形成C3-8环烷基，
或R11和R11’与键合的碳原子一起形成C3-8环烷基。
在本发明通式(I-1)化合物的一个优选的实施方案中，
R1选自氢或羧基保护基；
R2选自未被取代或被至少一个选自卤素和氨基的取代基取代的C3-8环烷基、芳基、杂环基或杂环C1-4烷基；
R5选自氢；
R6选自氢，氨基或二(C1-6烷基)胺基；
A选自N或C-R4，其中R4代表氢，卤素，或者未被取代或被卤紊取代的C1-6烷氧基；
Z为取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基，选自下式(i)取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基-7-基或(ii)取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基-6-基：
其中
R3可以相同或不同，选自氢或卤素；
n为1或2；
R7选自氢，或者未被取代或被卤素或羟基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基；
R8和R9分别独立选自氢，卤素，或者未被取代或被卤素或羟基取代的C1-6烷基或C3-8环烷基，或R8和R9与连接的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R10、R10’、R11和R11’各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二(C1-6烷基)胺基，未被取代或被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-8环烷基，但条件是：式(i)中与N-R7相连的环碳原子上的取代基R11和R11’和式(ii)中与N-R7相连的环碳原子上的取代基R10和R10’不为C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，
或R10和R10与键合的碳原子一起形成C3-8环烷基，
或R11和R11’与键合的碳原子一起形成C3-8环烷基。
在本发明通式(I-1)化合物的又一个优选的实施方案中，
R1为氢；
R2选自未被取代或被至少一个选自卤素和氨基的取代基取代的C3-6环烷基、苯基或5～6元杂环基；
R5为氢；
R6选自氢或氨基；
A选自N或C-R4，其中R4代表氢，卤素，或者未被取代或被卤素取代的C1-6烷氧基；
Z为取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基，选自下式(i)取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基-7-基或(ii)取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基-6-基：
其中
R3为氢；
n为1；
R7选自氢，或者未被取代或被卤素取代的C1-6烷基；
R8和R9分别独立选自氢，卤素，或者未被取代或被卤素取代的C1-6烷基，或R8和R9与连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
R10、R10’、R11和R11’各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二(C1-6烷基)胺基，未被取代或被卤素取代的C1-6烷基，
或R10和R10’与键合的碳原子一起形成C3-6环烷基，
或R11和R11’与键合的碳原子一起形成C3-6环烷基。
在本发明通式(I-1)化合物的又一个优选的实施方案中，
R1为氢；
R2选自未被取代或被卤素取代的C3-6环烷基；
R5为氢；
R6为氢；
A为C-R4，其中R4代表被卤素、优选氟取代的C1-4烷氧基；
Z为取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基，选自下式(i)取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基-7-基或(ii)取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基-6-基：
其中
R3为氢；
n为1；
R7’选自氢或C1-4烷基；R8和R9分别独立选自氢，卤素、优选氟，或C1-4烷基，或R8和R9与连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
R10、R10’、R11和R11’各自独立地选自下列基团：氢，卤素或C1-4烷基，
或R10和R10’与键合的碳原子一起形成C3-6环烷基，
或R11和R11’与键合的碳原子一起形成C3-6环烷基。
在本发明通式(I-1)化合物的再一个优选的实施方案中，
R1为氢；
R2选自未被取代或被卤素取代的环丙基；
R5为氢；
R6为氢；
A为C-R4，其中R4代表被氟取代的甲氧基；
Z为取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基，选自下式(i)取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基-7-基或(ii)取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基-6-基：
其中
R3为氢；
n为1；
R7选自氢或甲基：
R8和R9分别独立选自氢，氟或甲基，或R8和R9与连接的碳原子一起形成环丙基；
R10、R10’、R11和R11’各自独立地选自下列基团：氢，卤素或甲基，
或R10和R10’与键合的碳原子一起形成环丙基，
或R11和R11’与键合的碳原子一起形成环丙基。
本发明优选的通式(I)化合物包括下表1-1～1-4列出的化合物及其药学上可接受的盐：
表1-1本发明化合物
表1-2本发明化合物
表1-3本发明化合物
表1-4本发明化合物
在本发明通式(I)化合物制备方法的一个实施方案中，当R1不为氢时，本发明通式(I)化合物[即式(I-a)化合物]可以通过例如以下具体步骤来制备：
于干燥的反应瓶中加入化合物a和甲苯，搅拌下使化合物a溶解；接着向其中加入乙醇和碳酸钾溶液，然后加入化合物b和二(三苯基磷)合钯的氯化物，并在搅拌与氮气氛下将反应液加热回流。反应完毕后，向所得反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分离出有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥后浓缩至干，残余物经硅胶色谱制备柱用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂纯化，得式(I-a)化合物；
当R1为氢时，本发明通式(I)化合物[即式(I-b)化合物]可以通过例如以下具体步骤来制备：
于干燥的反应瓶中加入化合物a和乙醇，搅拌下使化合物a溶解；接着向其中加入对甲苯磺酸，搅拌下加热反应液。反应完毕后，向所得反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分离出有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥后浓缩至干，残余物经硅胶色谱制备柱用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂纯化，得化合物c；
将化合物c用乙醇溶解，接着向其中加入氢氧化钠溶液和二氧六环，搅拌反应。然后再加入盐酸溶液，继续搅拌反应，析出沉淀，过滤，得式(I-b)化合物。
本发明通式(I)化合物及其药学上可接受的盐、它们的立体异构体以及其溶剂化物可以经口服、肠胃外(静脉内、肌肉内、皮下或直肠等)、经肺、局部等给药方式施用于哺乳动物，例如人。本发明化合物的日剂量可以为大约0.1～50mg/kg体重，例如大约0.1～35mg/kg体重、0.1～25mg/kg体重等日剂量，以单剂量或分剂量给予哺乳动物。
本发明还提供药物组合物，它含有上面所述的本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或其溶剂化物与一种或多种药用载体和/或稀释剂。所述组合物可以通过将本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物与一种或多种常规药用载体和/或稀释剂混合来制备。所述组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、经肺或者局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于口服给药时，可将本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。在制备口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
用于肠胃外给药时，可按常规方法将本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或溶剂化物配制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用制药领域中的常规方法生产，在配制注射剂时，可以不加入附加剂(为确保注射剂的安全、有效和稳定，除本发明化合物主药和溶剂外还可加入其他常规辅助性物质，这些辅助性物质统称为“附加剂”)，也可根据本发明化合物的性质加入适宜的附加剂。
用于直肠给药时，可采用常规方法将本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或溶剂化物配制成栓剂等；而用于经肺给药时，可将本发明化合物制成常规吸入剂或喷雾剂等。用于局部给药时，可以将本发明化合物制成常规软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂等外用固体或半固体制剂。
实验证明，本发明化合物对多种可引起感染性疾病的致病菌具有活性，因而可用于治疗和/或预防由这些致病菌引起的感染性疾病。
所述由致病菌引起的感染性疾病的实例包括但不限于毛囊炎、疖、痈、丹毒、蜂窝织炎、淋巴结炎、指头脓炎、皮下脓肿、汗腺炎、聚集性痤疮、感染性粉瘤、肛脓肿、乳腺炎、创伤伤口、烧伤、术后伤口等的表面二次感染、咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥散性全毛细支气管炎、慢性呼吸疾病的二次感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、淋球菌性尿道炎、非淋球菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、杆菌性痢疾、肠炎、输尿管附件炎、角膜溃疡、中耳炎、窦炎、牙周炎、牙冠周炎、足爪炎、腹膜炎、心内膜炎、脓毒症、脑膜炎、皮肤感染等。
所述可引起感染性疾病的致病菌的实例包括但不限于：革兰氏阳性需氧菌，如葡萄球菌属(Staphylococcus)、肺炎球菌(Streptococcuspenumoniae)、肠球菌(Enterococcus)、酿脓链球菌属(Streptococcus pyogenes)等；革兰氏阴性需氧菌，如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、变形菌属(Proteus)、不动杆菌属(Acinetobacter)、沙门菌属(Salmonella)、志贺菌属(Shigella)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)等；厌氧菌，如脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)等；及其他临床重要致病菌，如衣原体(Chlamydia)、支原体(Mycoplasma)、军团菌(Legionella)等。
因此，本发明通式(I)化合物及其药学上可接受的盐、它们的立体异构体以及其溶剂化物和含有本发明化合物的药物组合物和药物制剂能够用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物。
另一方面，本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物可以用于治疗和/或预防哺乳动物、例如人的感染性疾病。
本发明化合物与现有技术相比，具有以下优点：
(1)抗菌谱广，抗菌活性强，对多种革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌及其他临床重要致病菌均具有较好的作用；
(2)药代性能好，口服生物利用度高，提高疗效。
(3)毒副作用较小，临床用药更安全；
(4)合成工艺简单可行，成本低，可用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的保护范围仅限于以下实施例。
实施例中，缩写所代表的含义如下：
TFAA代表三氟乙酸酐，
THF代表四氢呋喃，
BF3-Et2O代表三氟化硼乙醚，
TFA代表三氟乙酸，
Pd(PPh3)4代表四(三苯基磷)钯，
Ts代表对甲苯磺酰基，
Boc代表叔丁氧羰基，
DMF代表二甲基甲酰胺，
Ac2O代表乙酸酐，
PE代表石油醚，
EA代表乙酸乙酯。
I.本发明化合物的制备实施例
实施例1：1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物1)的制备
(1)4-((Z)-2-硝基-1-丙烯基)溴苯的制备
将3g(16mmol)对溴苯甲醛、12mL硝基乙烷和3.75g(48mmol)乙酸铵在甲苯(100ml)中加热回流18小时，然后降温到80℃，缓慢滴入0.1mL浓硫酸，反应2小时后，反应混合物用饱和食盐水洗三次，然后把水相再用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用水洗涤后以无水硫酸钠干燥。减压蒸干，残余物用甲醇重结晶，得1.8g固体状标题化合物，收率46％。
(2)1-(4-溴苯基)-2-丙胺的制备
将1.8g(7.4mmol)4-((Z)-2-硝基-1-丙烯基)溴苯溶于THF(100mL)中，加入1.5g(39mmol)硼氢化钠，用冰浴冷却到0℃以下，慢慢加入5.6mL BF3-Et2O，然后加热回流过夜。将反应混合物降至室温后加入冰水淬灭反应，加入1N的稀盐酸调pH到酸性pH＝2-3，然后再于85℃加热回流2小时。冷至室温，用乙醚洗三次，然后用氢氧化钠溶液将水层调至碱性pH＝10，用乙醚萃取三次，将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸干，得标题化合物1.4g，收率87％。
(3)N-[1-(4-溴苯基)-2-丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺的制备
将1-(4-溴苯基)-2-丙胺(1.4g，6.5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入2mL三乙胺和1.3mL TFAA，室温搅拌3个小时。反应混合物依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得标题化合物1.8g，收率90％。
(4)7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉的制备
将N-[1-(4-溴苯基)-2-丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(1.8g，5.8mmol)溶于预先配好的浓硫酸：醋酸＝2：3(V/V)的溶液中，然后加入0.5g多聚甲醛，在30℃下反应18个小时。然后将反应液滴入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，得中间体1-(7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-基)-2，2，2-三氟乙酮1.5g。将该中间体1.5g溶于乙醇25mL，加入K2CO3的水溶液(含3.2g碳酸钾)，加热回流搅拌2小时。将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂后，加入水，用二氯甲烷萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤有机相三次，有机相减压蒸干后得标题化合物0.92g，收率84.5％。
(5)叔丁基7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
将7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉(0.92g，4mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入5mL Boc2O和3mL三乙胺，室温搅拌3小时。反应完毕后加入二氯甲烷(50mL)，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得标题化合物1.3g，收率97％。
(6)叔丁基3，4-二氢-3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
于干燥的反应瓶中加入1，4-二氧环己烷(30mL)、叔丁基7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯(1.3g，4mmol)、联硼酸频那醇酯(1.5g，6mmol)和醋酸钾(0.6g，6mmol)，向反应瓶中通入氩气，然后加入0.2g Pd(PPh3)4，继续向反应液中通入氩气，于100℃搅拌反应过夜，将反应混合物冷却至室温，并用硅藻土过滤，滤液旋转蒸干后用乙酸乙酯(150mL)溶解，依次用水和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥、浓缩，析出灰色固体，将固体分离并干燥，得产物1.3g，收率86.7％。
(7)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
于干燥的反应瓶中加入1，4-二氧环己烷和水的混合物(5：1)30mL，然后加入叔丁基3，4-二氢-3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯(1.3g，3.5mmol)，7-溴-1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.26g，3.1mmol)和固体Na2CO3(0.6g，5.7mmol)，溶解后，在氮气保护下，加入Pd(PPh3)4(0.1mmol)，将反应液加热至100℃反应10小时，减压蒸馏，除去1，4-二氧环己烷和水，然后用水(200mL)和乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机层用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到灰色固体状标题化合物1.6g，收率81.0％。
(8)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
于干燥的反应瓶中，将1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.6g，1.1mmol)于室温下溶于2.3mL(30.0mmol)三氟乙酸的30mL二氯甲烷溶液中，室温反应2小时，加入二氯甲烷(100mL)稀释。所得混合物依次用水和食盐水洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后得粗产物，经硅胶柱色谱，用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂纯化后得产物0.45g，收率92％。
(9)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备
将0.2g(0.4mmol)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯溶于30mL乙醇中，加入1mL氢氢化钠水溶液(1mmol/mL)，于40℃反应6个小时。然后减压蒸馏除去溶剂，加入水，用1N稀盐酸调pH值到7～9，有沉淀析出，离心收集固体得粗产物，以乙酸乙酯洗涤该粗产物得0.17g标题化合物，收率90％。
分子式：C24H22F2N2O4  分子量：440.44  质谱(M+H)：4411H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.10(2H，d)，1.35(2H，d)，1.51(3H，d)，2.90-3.07(2H，m)，3.5 0(1H，m)，4.2 3(1H，m)，4.41(2H，s)，5.91(1H，t)，7.28-7.33(2H，m)，7.48(1H，d)，7.56(1H，d)，8.44(1H，d)，8.96(1H，s)。
实施例2：1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-4-甲基异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物2)的制备
(1)2-(4-溴苯基)丙腈的制备
于250mL反应容器中，将对溴苯乙腈19.6g(0.1mol)缓慢溶解在100mL DMF中，在0℃搅拌下加入60％的氢化钠(4.8g，0.12mol)，再将碘甲烷(14.2g，0.1mol)于0.5小时内滴加于其中，滴加完毕后温度升高到25℃继续反应2小时。将反应液滴入到500mL冰水后，过滤出水中的沉淀物，将滤饼水洗后真空干燥，再用正己烷／乙酸乙酯体系重结晶得产物13.29g，收率63％。
(2)2-(4-溴苯基)丙胺的制备
于500mL反应容器中，将2-(4-溴苯基)丙腈(10.5g，0.05mol)溶解于100mL无水THF中，在0℃下，将硼烷／THF溶液(250mL，0.25mol)缓慢滴加于其中，滴加完毕后继续加热回流反应14小时，冷却，用1N的盐酸水溶液将反应液调至pH=2～3，继续加热回流反应1小时，减压蒸馏除去反应溶剂后用氢氧化钠将其pH调至10，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得产物10.35g，收率96.6％。
(3)N-[2-(4-溴苯基)-丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺的制备
实验操作流程同实施例1(3)，但以反应物2-(4-溴苯基)丙胺(9.8g，45.7mmol)代替1-(4-溴苯基)-2-丙胺，收率97％。
(4)7-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
实验操作流程同实施例1(4)，但以反应物N-[2-(4-溴苯基)-丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(10.8g，34.8mmol)代替N-[1-(4-溴苯基)-2-丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，收率38％.
(5)叔丁基7-溴-3，4-二氢-4-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(5)，但以反应物7-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.3g，10mmol)代替7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉，收率99％。
(6)叔丁基3，4-二氢-4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(6)，但以反应物叔丁基7-溴-3，4-二氢-4-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯(1.6g，4.9mmol)代替叔丁基7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率54％。
(7)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-4-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
实验操作流程同实施例1(7)，但以反应物叔丁基3，4-二氢-4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯(0.97g，2.6mmol)代替叔丁基3，4-二氢-3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率43％。
(8)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-4-甲基异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
实验操作流程同实施例1(8)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-4-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.57g，1mmol)代替1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率99％。
(9)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-4-甲基异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备
实验操作流程同实施例1(9)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-4-甲基异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.42g，0.9mmol)代替1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率48％。
分子式：C24H22F2N2O4  分子量：440.44  质谱(M+H)：4411H-NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.01(2H，d)，1.17-1.34(5H，m)，2.76(1H，m)，3.00(1H，m)，3.21(1H，d)，3.58(1H，m)，4.00(2H，m)，4.10(1H，m)，6.16(1H，t)，7.30(1H，s)，7.44-7.60(3H，m)，8.36(1H，s)，8.72(1H，s)。
实施例3：1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物3)的制备
(1)N-(4-溴苯乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺的制备
实验操作流程同实施例1(3)，但以反应物2-(4-溴苯基)-乙胺(686mg，3.43mmol)代替1-(4-溴苯基)-2-丙胺，收率97.8％。
(2)7-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
实验操作流程同实施例1(4)，但以反应物N-(4-溴苯乙基)-2，2，2-三氟乙酰胺(0.3g，1.01mmol)代替N-[1-(4-溴苯基)-2-丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，收率62.3％。
(3)叔丁基7-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(5)，但以反应物7-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.263g，1.25mmol)代替7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉，收率90.2％。
(4)叔丁基3，4-二氢-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(6)，但以反应物叔丁基7-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(0.12g，0.386mmol)代替叔丁基7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率93.8％。
(5)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
实验操作流程同实施例1(7)，但以反应物叔丁基3，4-二氢-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯(0.13g，0.362mmol)代替叔丁基3，4-二氢-3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率74.0％。
(6)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
实验操作流程同实施例1(8)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(65mg，0.117mmol)代替1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率84％。
(7)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备
实验操作流程同实施例1(9)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(45mg，0.1mmol)代替1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率76.2％。
分子式：C23H20F2N2O4  分子量：426.41  质谱(M+H)：4271H-NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.15(2H，s)，1.33(2H，d)，3.24(2H，s)，3.59(2H，s)，4.26(1H，s)，4.50(2H，s)，6.35(1H，t)，7.46(1H，d)，7.55(1H，s)，7.62(1H，d)，7.70(1H，d)，8.43(1H，d)，9.00(1H，s)。
实施例4：1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-1-甲基异喹啉-6-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物4)的制备
(1)N-(3-溴苯乙基)乙酰胺的制备
将2.1g(10mmol)间溴苯乙胺溶于30mL二氯甲烷，加入3mL三乙胺和2mL醋酸酐，在室温下搅拌24小时，将所得反应混合物用水和饱和食盐水各洗三次，将有机相旋转蒸干，得产物2.3g，收率92％。
(2)6-溴-3，4-二氢-1-甲基异喹啉的制备
将2.3g(9.5mmol)N-(3-溴苯乙基)乙酰胺溶于100mL邻二甲苯中，在冰浴中分批加入3g五氧化二磷，然后滴加4mL三氯氧磷，在氮气保护下加热回流6个小时。将所得反应混合物用水和饱和食盐水各洗三次，将有机相旋转蒸干，得产物1.9g，收率90.5％。
(3)6-溴-1，2，3，4-四氢-1-甲基异喹啉的制备
将1.9g(8.5mmol)6-溴-3，4-二氢-1-甲基异喹啉溶于醋酸中。缓慢加入1g硼氢化钠，室温搅拌过夜，加入二氯甲烷稀释，所得混合物用水和饱和食盐水各洗三次，将有机相旋转蒸干，得产物1.8g，收率94％。
(4)叔丁基6-溴-3，4-二氢-1-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(5)，但以反应物6-溴-1，2，3，4-四氢-1-甲基异喹啉1.8g代替7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉，收率88％。
(5)叔丁基3，4-二氢-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(6)，但以反应物叔丁基6-溴-3，4-二氢-1-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯2.3g代替叔丁基7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率84.6％。
(6)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-1-甲基异喹啉-6-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
实验操作流程同实施例1(7)，但以反应物叔丁基3，4-二氢-1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯(2.2g)代替叔丁基3，4-二氢-3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率79％。
(7)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-1-甲基异喹啉-6-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
实验操作流程同实施例1(8)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-1-甲基异喹啉-6-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.3g)代替1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率89％。
(8)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-1-甲基异喹啉-6-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备
实验操作流程同实施例1(9)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-1-甲基异喹啉-6-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.22g)代替1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率90％。
分子式：C24H22F2N2O4  分子量：440.44  质谱(M+H)：4411H-NMR(CD3OD，600MHz)：δ1.20(2H，m)，1.40(2H，m)，1.49(3H，d)，2.82-2.99(3H，m)，3.27(1H，m)，4.16(2H，m)，6.17(1H，t)，7.24-7.39(4H，m)，8.37(1H，m)，8.91(1H，br.s)。
实施例5：1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2`，3`-二氢-1`H-螺-(1，4`-环丙烷)异喹啉-7`-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物5)的制备
(1)1-(4-溴苯基)环丙烷基甲腈的制备
于250mL反应容器中，加入对溴苯乙腈(19.6g，0.1mol)，在0℃剧烈搅拌下将60％的氢化钠(4.8g，0.12mol)缓慢溶解在100mL DMF中，再将1，2-二溴乙烷(9.4g，0.05mol)于0.5小时内滴加于其中，滴加完毕后温度升高到25℃继续反应2小时，将反应液滴入到500mL冰水后，过滤出沉淀物，将滤饼水洗后真空干燥，再用正己烷／乙酸乙酯体系重结晶得产物(13.29g，64.2％)。
(2)1-(4-溴苯基)环丙烷基甲基胺的制备
实验操作流程同实施例2(2)，但以反应物1-(4-溴苯基)环丙烷基甲腈(5.5g，25mmol)代替2-(4-溴苯基)丙腈，收率98％。
(3)N-[1-(4-溴苯基)环丙基甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺的制备
实验操作流程同实施例1(3)，但以反应物1-(4-溴苯基)环丙烷基甲基胺(4.5g，20mmol)代替1-(4-溴苯基)-2-丙胺，收率98％。
(4)7`-溴-2`，3`，-二氢-1`H螺-(1，4`-环丙烷)异喹啉的制备
实验操作流程同实施例1(4)，但以反应物N-[1-(4-溴苯基)环丙基甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺(3.21g，10mmol)代替N-[1-(4-溴苯基)-2-丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，收率52％。
(5)叔丁基7`-溴-1`H-螺(1，4`-环丙烷)异喹啉-2`(3`H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(5)，但以反应物7`-溴-2`，3`，-二氢-1`H螺-(1，4`-环丙烷)异喹啉(2.37g，10mmol)代替7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉，收率98％。
(6)叔丁基7`-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1`H-螺(1，4`-环丙烷)异喹啉-2`(3`H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(6)，但以反应物叔丁基7`-溴-1`H-螺(1，4`-环丙烷)异喹啉-2`(3`H)-甲酸酯(1.7g，5mmol)代替叔丁基7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率56％。
(7)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2`-(叔丁氧羰基)-2`，3`-二氢螺-1`H-螺(1，4`-环丙烷)异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
实验操作流程同实施例1(7)，但以反应物叔丁基7`-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1`H-螺(1，4`-环丙烷)异喹啉-2`(3`H)-甲酸酯(2g，5mmol)代替叔丁基3，4-二氢-3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率18％。
(8)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2`，3`-二氢-1`H-螺-(1，4`-环丙烷)异喹啉-7`-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
实验操作流程同实施例1(8)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2`-(叔丁氧羰基)-2`，3`-二氢螺-1`H-螺(1，4`-环丙烷)异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.29g，0.5mmol)代替1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率76％。
(9)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2`，3`-二氢-1`H-螺-(1，4`-环丙烷)异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备
实验操作流程同实施例1(9)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2`，3`-二氢-1`H-螺-(1，4`-环丙烷)异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.2g，0.36mmol)代替1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率67％。
分子式：C25H22F2N2O4  分子量：452.45  质谱(M+H)：4531H-NMR(DMSO，600MHz)：δ1.19(2H，d)，1.22(4H，m)，1.24(2H，d)，3.31(2H，s)，4.14(1H，t)，4.47(2H，s)，6.74(1H，t)，7.05(1H，d)，7.52(2H，d)，7.72(1H，d)，8.36(1H，d)，8.89(1H，s)。
实施例6：1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物6)的制备
(1)2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈的制备
于250mL反应容器中，加入对溴苯乙腈19.6g(0.1mol)，在0℃剧烈搅拌下将60％的氢化钠(4.8g，0.12mol)缓慢溶解在100mL DMF中，再将碘甲烷(28.4g，0.2mol)于0.5小时内滴加于其中，滴加完毕后温度升高到25℃继续反应2小时，将反应液滴入到500mL冰水后，过滤出沉淀物；滤饼用水洗后真空干燥，再用正己烷／乙酸乙酯体系重结晶得产物17.95g，收率80.5％。
(2)2-(4-溴苯基)-2-甲基丙胺的制备
实验操作流程同实施例2(2)，但以反应物2-(4-溴苯基)-2-甲基丙腈(4.6g，20.6mmol)代替2-(4-溴苯基)丙腈，收率87.7％。
(3)N-[2-(4-溴苯基)-2-甲基丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺的制备
实验操作流程同实施例1(3)，但以反应物2-(4-溴苯基)-2-甲基丙胺(4.1g，18.1mmol)代替1-(4-溴苯基)-2-丙胺，收率96％。
(4)7-溴-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
实验操作流程同实施例1(4)，但以反应物N-[2-(4-溴苯基)-2-甲基丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺(2.4g，7.43mmol)代替N-[1-(4-溴苯基)-2-丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，收率84％。
(5)叔丁基7-溴-3，4-二氢-4，4-二甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(5)，但以反应物7-溴-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.5g，4.4mmol)代替7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉，收率53.6％。
(6)叔丁基3，4-二氢-4，4-二甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(6)，但以反应物叔丁基7-溴-3，4-二氢-4，4-二甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯(0.8g，2.36mmol)代替叔丁基7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率87.9％。
(7)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
实验操作流程同实施例1(7)，但以反应物叔丁基3，4-二氢-4，4-二甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯(0.8g，2.06mmol)代替叔丁基3，4-二氢-3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率34％。
(8)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备
实验操作流程同实施例1(9)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.4g，0.681mmol)代替1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率79.4％。
(9)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备
实验操作流程同实施例1(8)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(0.3g，0.54mmol)代替1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率33.3％。
分子式：C25H24F2N2O4  分子量：454.47  质谱(M+H)：4551H-NMR(CD3C1，600MHz)：δ1.15(2H，d)，1.24(2H，s)，1.42(6H，s)，3.29(2H，m)，4.14(1H，m)，4.36(2H，m)，6.76(1H，t)，7.53(1H，d)，7.60-7.80(3H，m)，8.36(1H，d)，8.89(1H，s)。
实施例7：1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物7)的制备
(1)1-(4-溴苯基)-2-甲基-2-丙醇的制备：
于250mL反应容器中，将溴苯乙酸乙酯(4.86g，20mmol)溶解于50mL无水THF中，在0℃，氮气保护下，将3M的甲基溴化镁(14mL，42mmol)缓慢滴加于其中，滴加完毕后温度升高到25℃继续反应2小时，反应液用1N盐酸水溶液将pH调至酸性后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(PE：EA／4：1-2：1)，得1-(4-溴苯基)-2-甲基-2-丙醇3.16g，收率69％。
(2)N-[2-(4-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]-氯乙酰胺的制备
于250mL反应容器中，先将33mL冰醋酸和33mL浓硫酸的混合液冷却到-10℃，再将1-(4-溴苯基)-2-甲基-2-丙醇(16g，70mmol)在超声波下分散于33mL冰醋酸中后滴加于该反应容器中，接着将氯乙腈(8.8mL，140mmol)缓缓加入后温度升高至30℃反应4小时，将反应液倾入冰水中，以饱和碳酸钠水溶液调节至碱性后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物19g，收率89％。不经纯化，直接用于下步反应。
(3)1-(4-溴苯基)-2-甲基-2-丙胺的制备
于250mL反应容器中，将N-[2-(4-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]-氯乙酰胺19g(62mmol)和硫脲5.7g(75mmol)混合于100mL无水乙醇中，在氮气保护下加热回流反应14小时，冷却，过滤出析出物，浓缩滤液，残留物用二氯甲烷稀释，将所得混合物用1M的氢氧化钠水溶液洗涤至碱性后分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶得产物12.58g，收率88％。
(4)N-[2-(4-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]-对甲苯磺酰胺的制备
于250mL反应容器中，将1-(4-溴苯基)-2-甲基-2-丙胺(4.5g，20mmol)，三乙胺8mL(58mmol)和对甲苯磺酰氯(4.39g，23mmol)混合于100mL二氯甲烷中，在室温下反应14小时，将反应液依次用1N的盐酸水溶液、饱和食盐水、饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩得产物7.6g，收率99％。
(5)7-溴-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
于250mL反应容器中，将N-[2-(4-溴苯基)-1，1-二甲基乙基]-对甲苯磺酰胺(3.84g，10mmol)溶于50mL二甲基缩甲醛中，在室温条件下将三氟化硼乙醚(9.9mL，81mmol)滴加于其中，室温反应12小时，所得反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩。将浓缩物3.94g和30g氢氧化钾混合于100mL甲醇中加热回流18小时后冷却至室温，过滤，滤液用1N盐酸调节至pH=7，浓缩滤液，二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后得2.13g固体，将该固体溶于THF(100mL)中，加入0.55g硼氢化钠加热回流反应1小时后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物2.1g，总收率87.5％。
(6)叔丁基7-溴-3，4-二氢-3，3-二甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(5)，但以反应物7-溴-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.1g，8.7mmol)代替7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉，收率53.6％
(7)叔丁基3，4-二氢-3，3-二甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(6)，但以反应物叔丁基7-溴-3，4-二氢-3，3-二甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯(1.7g，5mmol)代替叔丁基7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率87.9％
(8)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
实验操作流程同实施例1(7)，但以叔丁基3，4-二氢-3，3-二甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯(2g，5mmol)代替叔丁基3，4-二氢-3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率34％。
(9)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备
实验操作流程同实施例1(9)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(0.29g，0.5mmol)代替1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率79.4％。
(10)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备
实验操作流程同实施例1(8)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(0.27g，0.5mmol)代替1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率33.3％。
分子式：C25H24F2N2O4  分子量：454.47  质谱(M+H)：4551H-NMR(DMSO，400MHz)：δ1.24(2H，d)，1.29(2H，d)，1.39(6H，s)，3.00(2H，s)，4.15(1H，m)，4.34(2H，s)，6.72(1H，t)，7.35(1H，d)，7.53(2H，d)，7.72(1H，d)，8.37(1H，d)，8.90(1H，s)。
实施例8：1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3S)-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物8)的制备
(1)(3S)-7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉的制备
将消旋体7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉(制备参照实施例1)采用HPLC法拆分[投料量：9.62g；色谱柱：CHIRALPAK IC(大赛璐药物手性技术(上海)有限公司)，0.46cm I.D.×15cm L；进样体积：10μl；流动相：己烷／异丙醇／二乙醇胺=85／15／0.1(v／v／v))；流速：1.0ml／min；波长：UV254nm；柱温：35℃。收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂]，得到标题化合物。
(2)(3S)-叔丁基7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(5)，但以反应物(S)-7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉代替7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉，收率95％。
(3)(3S)-叔丁基3，4-二氢-3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(6)，但以反应物(3S)-叔丁基7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯代替叔丁基7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率83％。
(4)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3S)-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
实验操作流程同实施例1(7)，但以反应物(3S)-叔丁基3，4-二氢-3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯代替叔丁基3，4-二氢-3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率77％。
(5)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3S)-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
实验操作流程同实施例1(8)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3S)-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯代替1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率89％。
(6)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-((3S)-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备
实验操作流程同实施例1(9)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3S)-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯代替1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率91％。
分子式：C24H22F2N2O4  分子量：440.44  质谱(M+H)：4411H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.12(2H，d)，1.33(2H，d)，1.52(3H，d)，2.90-3.05(2H，m)，3.51(1H，m)，4.24(1H，m)，4.40(2H，s)，5.92(1H，t)，7.28-7.33(2H，m)，7.48(1H，d)，7.56(1H，d)，8.46(1H，d)，8.95(1H，s)。
实施例9：1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3R)-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物9)的制备
(1)(3R)-7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉的制备
将消旋体7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉(制备参照实施例1)采用HPLC法拆分[投料量：9.62g；色谱柱：CHIRALPAK IC(大赛璐药物手性技术(上海)有限公司)，0.46cm I.D.×15cm L；进样体积：10μl；流动相：己烷/异丙醇/二乙醇胺=85/15/0.1(v/v/v))；流速：1.0ml/min；波长：UV254nm；柱温：35℃。收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂]，得到标题化合物。
(2)(3R)-叔丁基7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(5)，但以反应物(3R)-7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉代替7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉，收率94％。
(3)(3R)-叔丁基3，4-二氢-3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(6)，但以反应物(3R)-叔丁基7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯代替叔丁基7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率85％。
(4)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3R)-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
实验操作流程同实施例1(7)，但以反应物(3R)-叔丁基3，4-二氢-3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯代替叔丁基3，4-二氢-3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率79％。
(5)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3R)-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
实验操作流程同实施例1(8)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3R)-2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯代替1-环丙基-8-二氟甲氧基-7-[2-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率88％。
(6)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3R)1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备
实验操作流程同实施例1(9)，但以反应物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3R)-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯代替1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，收率84％。
分子式：C24H22F2N2O4  分子量：440.44  质谱(M+H)：4411H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.10(2H，d)，1.35(2H，d)，1.51(3H，d)，2.90-3.07(2H，m)，3.50(1H，m)，4.23(1H，m)，4.41(2H，s)，5.91(1H，t)，7.28-7.33(2H，m)，7.48(1H，d)，7.56(1H，d)，8.44(1H，d)，8.96(1H，s)。
实施例10：1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2`，3`-二氢-1`H-螺-(1，4`-环丙烷)异喹啉-7`-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物5的盐酸盐)的制备
将1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7一[2`，3`一二氢一1`H一螺-(1，4`-环丙烷)异喹啉-7`-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(300mg，0.66mmol)溶于二氧六环(5mL)中，冰水冷却下向其中缓慢通入HC1气体，有灰色沉淀物析出，过滤收集沉淀，得产物216mg，收率67％。
分子式：C25H23C1F2N2O4  分子量：488.91  质谱(M+H)：4891H-NMR(DMSO，600MHz)：δ1.19(2H，d)，1.22-1.24(6H，m)，3.33(2H，s)，4.16(1H，t)，4.48(2H，s)，6.74(1H，t)，7.09(1H，d)，7.55(1H，d)，7.72(1H，d)，8.36(1H，d)，8.90(1H，s)，9.90(1H，b)，14.67(1H，br.s)。
实施例11：1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(化合物10)的盐酸盐的制备
(1)4-((Z)-2-硝基-1-丙烯基)溴苯的制备
实验操作流程同实施例1(1)，但投反应物对溴苯甲醛(9.25g，50mmol)，收率57.4％。
(2)1-(4-溴苯基)丙酮的制备
将4-((Z)-2-硝基-1-丙烯基)溴苯(4.8g，20mmol)、浓盐酸(16.7mL，200mmol)于冰浴冷却下溶于100mL乙醇中，缓慢加入铁粉5.6g(100mmol)，于70℃加热回流反应12小时，加入冰水，用碳酸钾溶液淬灭反应，反应混合物用乙酸乙酯萃取、浓缩，残留物经硅胶柱色谱，用乙酸乙酯：石油醚(1：2)洗脱，得1-(4-溴苯基)丙酮3g，收率71.2％。
(3)3-(4-溴苯基)-2-丁酮的制备
将1-(4-溴苯基)丙酮(3g，14.1mmol)和氢氧化钠(2.25g，56.4mmol)水溶液溶于50mL丙酮中，于冰浴冷却下逐滴加入碘甲烷(1.4mL，21.6mmol)，室温下反应6小时，用二氯甲烷萃取。将有机层浓缩得标题化合物3-(4-溴苯基)-2-丁酮1.66g，收率52.3％。
(4)3-(4-溴苯基)-2-丁胺的制备
将3-(4-溴苯基)-2-丁酮(2.6g，11.5mmol)、乙酸铵(8.9g，115mmol)和醋酸钠(0.97g，11.5mmol)溶于30mL甲醇中，冰浴冷却下缓慢加入氰基硼氢化钠1.1g(17.25mmol)，于室温反应20小时，加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，将有机层浓缩得3-(4-溴苯基)-2-丁胺2.47g，收率95.2％。
(5)N-[3-(4-溴苯基)丁烷-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺的制备
实验操作流程同实施例1(3)，但以反应物3-(4-溴苯基)-2-丁胺(2.1g，9.3mmol)代替1-(4-溴苯基)-2-丙胺，收率92.7％。
(6)7-溴-1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基异喹啉的制备
实验操作流程同实施例1(4)，但以反应物N-[3-(4-溴苯基)丁烷-2-基]-2，2，2-三氟乙酰胺(5.03g，15mmol)代替N-[1-(4-溴苯基)-2-丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺，收率86.5％。
(7)叔丁基7-溴-3，4-二氢-3，4-二甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(5)，但以反应物7-溴-1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基异喹啉(5g，21mmol)代替7-溴-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉，收率98.3％。
(8)叔丁基3，4-二氢-3，4-二甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯的制备
实验操作流程同实施例1(6)，但以反应物叔丁基7-溴-3，4-二氢-3，4-二甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯(6.8g，20mmol)代替叔丁基7-溴-3，4-二氢-3-甲基异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率81％。
(9)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备
实验操作流程同实施例i(7)，但以反应物叔丁基3，4-二氢-3，4-二甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯(5.6g，15mmol)代替叔丁基3，4-二氢-3-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异喹啉-2(1H)-甲酸酯，收率64.4％。
(10)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备
将1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(1.2g，2.1mmol)溶于50mL乙醇中，加入氢氧化钠(0.84g，2.1mmol)水溶液，40℃下反应6小时，用浓盐酸调节pH至4，用二氯甲烷萃取，分离出有机层，将其浓缩，得标题化合物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸794mg，收率70％。
(11)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸盐酸盐的制备
将1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(540mg，1mmol)和浓盐酸(1mL，12mmol)溶于30mL二氧六环中，40℃下反应12小时，浓缩反应液，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得标题化合物1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-1，4-二氢-7-(1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基异喹啉-7-基)-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐200mg，收率45.4％。
分子式：C25H24F2N204  分子量：454.47  质谱(M+H)：454
1H-NMR(DMS0，400MHz)：δ1.16(2H，s)，1.31(2H，s)，1.39(3H，d)，1.44(3H，d)，3.00(1H，t)，3.35(1H，m)，4.12(1H，t)，4.38(2H，s)，6.74(1H，t)，7.50(1H，s)，7.55(2H，s)，7.72(1H，d)，8.36(1H，d)，8.90(1H，s)，9.50(1H，br.s)，9.72(1H，br.s)。
II.本发明化合物的抗菌活性测定
下面通过抗菌活性实验进一步例证本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
1本发明化合物的体外抗菌活性测定
供试菌种：均为临床分离菌株，分别由以下公众机构提供：
1.金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus
A.甲氧西林耐药金葡菌MRSA：
1185：北京阜外心血管病医院
1859、1860、343：北京协和医院
1437、1439、1493、868和880：西安交通大学医学院第二附属医院
1753、1766：济南市中心医院
B.甲氧西林敏感金葡菌MSSA：
2368、2372：中国人民解放军第三军医大学附属西南医院
1364：哈尔滨医科大学附属第二医院
1140：吉林省人民医院
1756、1757、1758：济南市中心医院，
2495：上海交通大学附属仁济医院
1442：西安交通大学医学院第二附属医院
2.表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis
A.甲氧西林敏感表皮葡萄球菌MSSE：
364：北京协和医院
443：中国人民解放军第三军医大学附属西南医院
632：河南省人民医院
B.甲氧西林耐药表皮葡萄球菌MRSE：
2320：中国人民解放军第三军医大学附属西南医院
2185：第四军医大学附属医院西京医院
211：济南市中心医院
1522、1525、1527：上海交通大学附属仁济医院
3.肺炎链球菌Streptococcus pneumoniae：
2027、2028、2029：北京协和医院
2186、2188：第四军医大学附属西京医院
3212：广州市妇女儿童医疗中心
626、629、和634：河南省人民医院
870：吉林省人民医院
109、1814，217、219：济南市中心医院
4.化脓性链球菌Streptococcus pyogenes
2406：中国人民解放军第三军医大学附属西南医院
143、1565、2433：上海交通大学附属仁济医院
1626、1628、609：济南市中心医院
5.无乳链球菌Streptococcus agralactiae
845：济南市中心医院，
1585、1589：上海交通大学附属仁济医院
6.草绿色链球菌Srreptococcus viridans
1576、1584、和2681：上海交通大学附属仁济医院
7.粪肠球菌Enterococcus faecalis
1423、1426、1427：西安交通大学医学院第二附属医院
8.人葡萄球菌Staphylococcus hominis
1380sho：哈尔滨医科大学附属第二医院
9.星座链球菌Streptococcus contellatus
1813：济南市中心医院
10.阴沟肠杆菌Enterobacter cloacae
1781、1785：济南市中心医院
2137、2138：第四军医大学附属西京医院
1221：北京阜外心血管病医院
11.脑膜炎败血黄杆菌Flavobacterium meningosepticum
2170、2164：第四军医大学附属西京医院
1555：上海交通大学附属仁济医院
12.肺炎克雷伯菌Klebsiella pneumonia
2113、2110、2101：第四军医大学附属西京医院
1678：济南市中心医院
579：山东省立医院
2376、2393：中国人民解放军第三军医大学附属西南医院
13.产气肠杆菌Enterobacter aerogenes
2229、2225：中国人民解放军第三军医大学附属西南医院
1076：吉林省人民医院
1901、1900：北京协和医院
14.弗氏柠檬酸杆菌Citrobacter freundii
1336：上海交通大学附属仁济医院
1268：北京阜外心血管病医院
3014：上海市东方医院
15.摩根摩根菌Morganella morganii
2283：中国人民解放军第三军医大学附属西南医院
16.粘质沙雷菌Serratia marcescens
1958、1953、1956：北京协和医院
17.鲍曼不动杆菌Acinetobacter bauamnnii
1821：济南市中心医院
2219：中国人民解放军第三军医大学附属西南医院
1642：济南市中心医院
18.大肠埃希菌Escherichia coli
1343：哈尔滨医科大学附属第二医院
2248：中国人民解放军第三军医大学附属西南医院
19.产酸克雷伯菌Klebsiella oxytoca
255：第四军医大学附属西京医院
3866：北京朝阳医院
20.洛菲不动杆菌Acinetobacter lwoffi
1847、656：北京协和医院
1083、3267：吉林省人民医院
21.柯氏柠檬酸杆菌Citrobacter koseri
1895：北京协和医院
受试化合物：
1.本发明实施例化合物，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例；
2.加雷沙星(购买加雷沙星的片剂，自提取后(批号为20090703)使用)
提取方法如下：
取加雷沙星(0.2g/片，购自大正富山医药品株式会社，产品批号：PF1771)50片放入高速粉碎机，半分钟后，将粉末放入锥形瓶中，加入1000ml的去离子水，超声搅拌30分钟，过滤，取滤液，再用0.45μm的水膜过滤，将滤液旋转蒸干，即得供试产物加雷沙星9.2g。
该产物经元素分析、紫外光谱、红外光谱、质谱、X射线衍射、热分析和核磁光谱确认为加雷沙星。
3.盐酸莫西沙星(购买盐酸莫西沙星的片剂，自提取后(批号为20100628)使用)
提取方法如下：
取盐酸莫西沙星(0.4g/片，购自拜耳医药保健科技股份公司，产品批号：119607)5片于研钵中，研细至粉末状。将粉末加入到400ml去离子水中，摇匀，密封，超声振荡60分钟，使其充分溶解。
将超声后的溶液用滤膜过滤，重复三次，使淀粉等辅料被充分过滤掉。浓缩滤液至固体，40度下真空干燥48小时，得供试产物盐酸莫西沙星1.92g，收率96％。
该产物经元素分析、紫外光谱、红外光谱、质谱、X射线衍射、热分析和核磁光谱确认为盐酸莫西沙星。
测定方法：
琼脂稀释法，依据Clinical And Laboratory Standards Institute.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria ThatGrow Aerobically；Approved Standard-Seventh Edition.CLSI DocumentM7-A7.Vol 26，no.2，Wayne，PA：Clinical And Laboratory StandardsInstitute，2006.
结果和结论：
由上述表中所列结果可以看出，本发明化合物对革兰氏阳性菌(包括苛养菌)和革兰氏阴性菌均具有很好的抗菌活性。在革兰氏阳性菌方面，本发明化合物对于MRSA和MRSE的活性明显好于盐酸莫西沙星，与加雷沙星相当；对于链球菌属(包括肺炎链球菌，化脓性链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌、星座链球菌)、MSSE、MSSA、人葡萄球菌和粪肠球菌的活性，与上市药物加雷沙星和盐酸莫西沙星相当。在革兰氏阴性菌方面，本发明化合物对部分肠杆菌科细菌以及部分非发酵革兰氏阴性杆菌的活性与上市药物加雷沙星和盐酸莫西沙星相当。
2.本发明化合物的体内抗菌活性测定
供试菌种：金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，均由中国人民解放军第三军医大学附属西南医院提供。
测定方法：建立系统感染模型，经腹腔给予100％MLD(最小致死量)菌液0.5ml(不同菌株，100％MLD不同)，动物(来源：北京维通利华实验动物技术有限公司；品种：昆明种小鼠，雌雄各半；体重为18-22g)接种1h后，口服给药一次(给药体积为10ml/kg)，给药剂量设置参考文献[1，2]。给药后，逐日观察，观察7天。以存活率评价。于给药后第7天，计数各组小鼠存活数，并与对照组比较做统计处理。
其中，100％MLD(最小致死量)和1/10MLD均为模型对照组，而治疗组为给予受试化合物的治疗组。
[1]Tsuyoshi Otani，Mayumi Tanaka，Emi Ito，Yuichi Kurosaka，Yoichi Murakami，Kiyomi Onodera，Takaaki Akasaka，and Kenichi Sato.In Vitro and In Vivo Antibacterial Activities of DK-507k，a NovelFluoroquinolone.Antimicrobial Agants and Chemotherapy.Dec 2003，47(12)：3750-3759.
[2]Research Laboratories，Toyama Chemical Co.，Ltd.，Toyama，Japan.In Vitro and In Vivo Antimicrobial ActiVities of T-3811ME，aNovel Des-F(6)-Quinolone.Antimicrobial Agants and Chemotherapy.May1999，43(5)：1077-1084.
受试化合物：1.本发明化合物8，其化学名称和制备方法见该化合物的制备实施例；
2.盐酸莫西沙星(购买盐酸莫西沙星的片剂，自提取后(批号为20100628)使用，提取方法见前述)。
结果和结论：
表3-1对金黄色葡萄球菌2368sau-116致小鼠败血症体内保护作用
由表3-1可见，本发明化合物对金黄色葡萄球菌的体内抗菌作用，优于盐酸莫西沙星。
表3-2对青霉素不敏感肺炎链球菌2409spn-66所致小鼠败血症的体内保护作用(青霉素MIC值=0.25μg/ml)
由表3-2可见，本发明化合物对青霉素不敏感的肺炎链球菌的体内抗菌作用，优于盐酸莫西沙星。
3.本发明化合物对犬的一个月GLP长毒试验
[方法]Beagle犬30只(体重：♀5-7kg，)，雌雄各半，分为5组，每组6只动物。给药剂量分别为0(对照组)和低、中、次高、高剂量组(给药剂量分别为10、30、60、90mg.kg-1)。各组均采用胶囊经口给药，每天给药1次，连续给药30天(中间死亡动物除外)，恢复期3周。检测指标包括动物一般状况、体重体温、进食量、血液生化和病理相关检查等。其中给药的前两次、给药结束、恢复期结束分别进行血液生化等检查。给药结束、恢复期结束时分别剖杀相应动物进行大体解剖观察、脏器称重和组织病理学检查。
[结论]本试验条件下，Beagle犬口服化合物8连续给药30天，其未见明显毒性反应剂量(NOAEL)为10mg.kg-1。与施用莫西沙星的犬的一个月长毒试验的N0AEL(10mg/kg)[1]相当。
[1]Eckhard von Keutz，Gerhard Schluter.Preclinicai Safety Evaluation ofMoxifloxacin，A Novel Fluoroquinolone.Journal of Antimicrob.Chemother.(1999)43，suppl B，91-100。
4.本发明化合物在SD大鼠体内药代动力学实验
受试药物：
受试化合物：本发明化合物1、2、8和9，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
内标物：加雷沙星(购买加雷沙星的片剂，自提取后批号为20090703提取方法见前述)。
受试药物样品配制：
化合物1、化合物8、化合物9的供试液配制：
在临给药前，将化合物1、化合物8和化合物9分别先用5％的DMSO超声溶解，加入5％的吐温80涡匀后加入90％的生理盐水，充分溶解混匀，成透明均一的溶液，终浓度为0.5mg/mL，用于静脉给药。
将化合物1、化合物8和化合物9分别用5％的DMSO超声溶解，加入5％的吐温80涡匀后，加入90％的注射用水，充分溶解混匀，成透明均一的溶液，终浓度为0.5mg/mL，用于灌胃给药。
化合物2的供试液配制：
在临给药前，将化合物2用20％的丙二醇超声溶解，加入80％的生理盐水，充分溶解混匀，成透明均一的溶液，终浓度为0.5mg/mL，用于静脉给药。
将化合物2用20％的丙二醇超声溶解，加入80％的注射用水，充分溶解混匀，成透明均一的溶液，终浓度为0.5mg/mL，用于灌胃给药。
试验动物：
化合物l组：雄性SD大鼠；体重220～270克；来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司；
化合物2组：雄性Wistar大鼠；体重180～220克；来源：山东大学实验动物中心；
化合物8或化合物9组：雄性SD大鼠；体重200～220克；来源：上海西普尔一必凯实验动物有限公司。
动物实验：
给药：6只雄性SD大鼠随机分为2组，每组3只，一组通过脚背静脉给药；给药前称定体重，给药剂量为2mg/kg。另一组通过灌胃法给药；给药前称定体重，给药剂量为4mg/kg。
样品采集：
化合物1组、化合物8组和化合物9组动物实验样品采集：
给药前记为零时刻，分别在给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h通过尾静脉或心脏穿刺法取血150μL于装有K2EDTA的离心管内，2000g离心5min，分离上层血浆，冻存于-80℃至LC-MS/MS检测。
化合物2组动物实验样品采集：
给药前记为零时刻，分别在给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h通过颈静脉取血150μL于装有肝素钠的离心管内，8000转离心5min，分离上层血浆，冻存于-80℃至LC-MS/MS检测。
血浆样品中LC-MS/MS测定方法的建立：
色谱条件：
化合物l、化合物8、化合物9实验色谱条件：
色谱柱：Gemini C18，(2.0×50mm，5μm)；
流动相：A：0.025％甲酸-1mM乙酸铵-水，B：0.025％甲酸-1mM乙酸铵-甲醇；
流速：0.45mL/min；
进样体积：化合物1进样10μl，化合物8或化合物9进样5μl。
化合物2实验色谱条件：
色谱柱：Agilent C18，(2.1×50mm，5μm)；
流动相：A：0.1％甲酸-1mM乙酸铵-水，B：0.1％甲酸-1mM乙酸铵-甲醇；
流速：0.45mL/min；
进样体积：5μl。
质谱条件：扫描方式：正离子多反应监测(MRM)；离子源：电喷雾(ESI)；
样品处理方法：
化合物l、化合物8、化合物9组动物实验样品处理方法：
取血浆样品30μL，加入30μl内标物(5μg/mL)混合均匀，加入1mLMTBE涡旋混合10min，10000rpm离心5min，吸取上清液氮吹浓缩并用甲醇复溶，涡旋混匀2min，吸取上清液，进样分析。
化合物2组动物实验样品处理方法：
取血浆样品20μL，加入180μl内标物(50μg/mL)，涡旋混匀3min，12000转离心5min，吸取上清液，进样分析。
结果和讨论：
数据分析：受试化合物数据分析中，血浆药物浓度低于检测限者计算为0，药动学参数由Winnonlin药动学软件中的非房室模型计算得出。
药代动力学：根据各时间点血浆中药物浓度计算药动学参数及做药时曲线。受试化合物的血浆半衰期(t1/2)见表4-1，表观分布容积(Vss)见表4-2，生物利用度(F(％))见表4-3。本发明的化合物在大鼠中的血浆半衰期长于加雷沙星，表观分布容积大于加雷沙星，生物利用度高于加雷沙星。
参考文献：Hiroyoshi Hayakawa，Yoko Fukushima，Hiroshi Kato et al.metabolism and disposition of novel des-fluoro quinolone garenoxacin inexperimental animals and an interspecies scaling of pharmacokineticparameters.DRUG METABOLISM AND DISPOSITION Vol.3l，No.11.
表4-1本发明化合物的半衰期与文献报道的加雷沙星的半衰期比较
表4-2本发明化合物的表观分布容积与文献报道的加雷沙星的表观分布容积比较
表4-3本发明化合物的生物利用度与文献报道的加雷沙星的生物利用度比较
上述实验结果表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，具有显著的进步：抗菌谱广、抗菌活性强，具有良好的药物代谢特征，相应提高了临床上的治疗效果。

Claims (7)

1.通式(T)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
其中：
R1选自氢或羧基保护基；
R2选自C3-6环烷基；
R5选自氢；
R6选自氢；
A选自C-R4，其中R4代表未被取代或被卤素取代的C1-6烷氧基；
R3选自氢；
n为1；
X和Y分别独立选自N-R7或且X和Y中一个代表N-R7，另一个代表
R7选自氢或者C1-6烷基；
R8和R9分别独立选自氢或者C1-6烷基；
R10、R10’、R11和R11’各自独立地选自下列基团：氢、氟原子或C1-6烷基，
或R10和R10’与键合的碳原子一起形成C3-6环烷基。
2.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中：
R1为氢；
R2选自环丙基；
R5为氢；
R6为氢；
A选自C-R4，其中R4代表未被取代或被氟原子取代的甲氧基；
R3为氢；
n为1；
X和Y分别独立选自N-R7或且X和Y中一个代表N-R7，另一个代表
R7选自氢或者C1-6烷基；
R8和R9分别独立选自氢或者C1-6烷基；
R10、R10’、R11和R11’各自独立地选自下列基团：氢，氟原子，C1-6烷基，或R10和R10’与键合的碳原子一起形成环丙基。
3.如下所述的化合物，选自下列化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体：
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-4-甲基异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-1-甲基异喹啉-6-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[2`，3`-二氢-1`H-螺-(1，4`-环丙烷)异喹啉-7`-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-4，4-二甲基异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-3，3-二甲基异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3S)-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3R)-1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(4-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(4R)-1，2，3，4-四氢-4-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(4S)-1，2，3，4-四氢-4-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-甲基异喹啉-6-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1S)-1，2，3，4-四氢-1-甲基异喹啉-6-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3R，4R)-1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3S，4S)-1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3S，4R)-1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(3R，4S)-1，2，3，4-四氢-3，4-二甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(4R)-4-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(4S)-4-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[1，2，3，4-四氢-1-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1S)-1，2，3，4-四氢-1-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1，2，3，4-四氢-1-甲基异喹啉-7-基]-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-3-甲基异喹啉-6-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1，2，3，4-四氢-4-甲基异喹啉-6-基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
4.权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，包括下列步骤：
当R1为羧基保护基时，
使化合物a与化合物b于有机溶剂中在无机碱和钯催化剂存在下于惰性气体气氛中反应生成式(I-a)化合物；
当R1为氢时，
先将化合物a的羧基按常规方法用羧基保护基(L)保护，参照上述R1为羧基保护基的制备方法得到产物化合物c，然后将化合物c在有机溶剂存在下用碱进行常规水解脱保护，得到式(I-b)化合物：
上述反应式中，R1、R2、R3、R5、R6、R10、R10’、R11、R11’、n、X、Y、A如权利要求1中所定义，L代表羧基保护基。
5.药物组合物，包含权利要求1～3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体和一种或多种药用载体和/或稀释剂。
6.含有权利要求1～3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，为药学上可接受的任一剂型。
7.如权利要求1～3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物方面的应用。
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Denomination of invention: Bicyclic quinolone compounds, preparation methods and uses thereof

Granted publication date: 20150325

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