CN102834394A

CN102834394A - 双环喹诺酮类化合物及其制备和应用

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Publication number: CN102834394A
Application number: CN2011800181389A
Authority: CN
Inventors: 黄振华; 周广连; 宋运涛
Original assignee: Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Hainan Sihuan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-04-09
Filing date: 2011-04-11
Publication date: 2012-12-19
Anticipated expiration: 2031-04-11
Also published as: CN102834394B; CN102212056A; WO2011124093A1

Abstract

提供了通式(I)所示的双环喹诺酮类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化物，其中各个取代基具有说明书中所定义的含义。还提供了它们的制备方法，含有它们的药物组合物和药物制剂，以及所述化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

Description

双环喹诺酮类化合物及其制备和应用技术领域

本发明涉及新的双环喹诺酮类化合物及其药学上可接受的盐、其立体异构体以及它们的溶剂化物，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备治疗和 /或预防感染性疾病的药物和治疗和 /或预防感染性疾病方面的应用。

背景技术

喹诺酮（quinolone ) 类抗菌素是一类全合成的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、作用机制独特、组织分布广、药代动力学特征好等特点。从 1962年萘啶酸问世以来，经过四十多年的发展，目前已合成出数以千计的喹诺酮类化合物。早期的喹诺酮对于革兰氏阴性菌有很好的活性，用于治疗泌尿生殖系统感染，使用受到了一定的限制。

第二代喹诺酮类药物主要有诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星和洛美沙星等，除了依诺沙星属于萘啶酸类外，其余均属于喹啉酸类药物。由于在喹诺酮母核的 6位上有一个氟原子， 7位上有哌嗪基取代，因此又可以称为氟喹诺酮类药物。第二代喹诺酮类药物的抗菌谱有所扩大，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有很强的活性，在体内具有很好的组织分布和渗透性，其适应症也更加广泛，使得对喹诺酮类药物的开发进入了一个新阶段。

第三代喹诺酮类药物主要有氟罗沙星、妥舒沙星、格帕沙星、左氧氟沙星和司帕沙星等。第三代喹诺酮类药物在抗菌谱、抗菌活性等方面，与第二代喹诺酮类药物相比，具有一定的优势。

目前最新的以西他沙星、加替沙星、莫西沙星、加雷沙星、曲伐沙星等为代表的第四代喹诺酮类药物，其抗菌谱更广且不容易产生耐药性，既保留了前三代抗革兰氏阴性菌的活性又明显增强了抗革兰氏阳性菌的活性，对军团菌、支原体、衣原体均显示出较强的作用。与前三代同类药物相比，第四代喹诺酮类药物具有较好的药动学特点，吸收快、体内分布广、血浆半衰期较长。

. 但是，喹诺酮类化合物的安全性不容乐观，第四代药物替马沙星出现溶血性贫血，第三代药物司帕沙星的光毒性问题，以及喹诺酮类化合物的肌腱毒性，软骨毒性，都没有得到很好的解决。因而，研发出安全有效的喹诺酮类抗菌素，对于临床用药具有重要的意义。

发明内容

本发明提供新的抗菌谱广、抗菌活性强、毒副作用较低的喹诺酮类化合物。

因此，本发明提供通式（ I )所示的化合物及其药学上可接受的盐、其立体异构体以及

R¹选自氢或羧基保护基；

R²选自未被取代或被至少一个选自素和氨基的取代基取代的 6烷基、 C₂_₆链烯基、 C₃.₈环烷基、芳基、杂环基或杂环 C_M烷基； '

R³可以相同或不同，选自下列的基团：氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，氨基磺酰基，烷基胺基，二 (Cw烷基)胺基，烷基羰基胺基， ₆烷基磺酰胺基， d_₆烷基胺基磺酰基，（^_₆烷基磺酰基，或者未被取代或被! ¾素取代的 C 烷基、烷氧基、 d.₆烷硫基、 C₂_₆ 链烯基、 C ₈环烷基或芳基；

n选自整数 1至 3;

R⁵选自氢，氨基或 [¾素；

R⁶选自氢，素，羟基，氨基，硝基，氨基磺酰基，烷基胺基，二 (d_₆烷基)胺基， d.₆烷基羰基胺基， C ₆烷基磺酰胺基， C^₆烷基胺基磺酰基， d_₆烷基磺酰基，或者未被取代或被! ¾素、羟基或氨基取代的 d-₆烷基、 d_₆烷氧基或 d.₆烷硫基；

A选自 N或 C-R⁴, 其中 R⁴代表氢，素，羟基，或者未被取代或被! ¾素、羟基或氨基取代的烷基、烷氧基或 d.₆烷硫基；

X和 Y分别独立选自 N-R⁷或、R⁹，且 X和 Y中至少一个代表 N-R⁷ , 或者 X和 Y代表的基团可以相互连接形成杂环；

R⁷选自氢，芳基，或者未被取代或被 [¾素、羟基或氨基取代的烷基、 C₃_₈环烷基、 _₆烷基磺酰基或芳磺酰基； R⁸和 R⁹分别独立选自氢， [¾素，羧基，亚氨基，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的 C^₆烷基、 ^₆链烯基、 C^₈环烷基、芳基 C_{1 -6}烷基或芳基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成 C_3-8环烷基；

R'°、 R^{, 0}\ R¹¹和 R^{1 1}'各自独立地选自下列基团：氢，卤素，羟基，亚氨基，氨基， d_₆烷基胺基，二 (Cw烷基)胺基，未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的 d.₆烷基、 C ₆烷氧基、 ₆烷硫基、链烯基、

C₃ 环烷基或芳基，但条件是：当 X和 /或 Y为 N-R⁷时，与该 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R^1G与 R^1(r和 /或 R¹¹与 R¹¹'不为烷氧基或 C_{1 -6}烷硫基，

或 R^1Q和 R^1(r与键合的碳原子一起形成 C₃— ₈环烷基，

或 R^{1 1}和 R^{1 1} '与键合的碳原子一起形成 C₃_₈环烷基，

或 R^1Q和 R^1G'中的一个可以与之相连的碳原子以及 X形成杂环，或 R^{1 1}和 R^{1 1}'中的一个可以与之相连的碳原子以及 Y形成杂环。本发明还提供含有所述通式（I ) 化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物的药物组合物及药物制剂。

本发明还提供所述通式（I )化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物以及含有所述通式（I ) 化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物的药物组合物作为抗感染药物。

本发明还提供所述通式（I ) 化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物以及含有所述通式（I ) 化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物的药物组合物在制备治疗和 /或预防感染性疾病的药物方面的应用。

本发明还提供治疗和 /或预防感染性疾病的方法，包括给予有治疗和 /或预防感染性疾病需要的对象有效量的所述通式（I )化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物或者含有所述通式（I ) 化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物的药物组合物的步骤。

本发明还提供本发明通式（I )化合物的制备方法，所述方法包括下列步骤：

当 R¹不为氢时，

化合物 a ' 式（ I - a) 化合物

使化合物 a与化合物 b于有机溶剂（例如甲苯、苯、乙醇、四氢呋喃、乙腈、 1，4-二氧六环、吡啶、二曱基曱酰胺（DMF) 、二曱亚砜（DMS0) 、 N-曱基吡咯烷酮（丽 P)等，或它们的混合物）中在无机碱（例如醋酸钾、醋酸钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯等）和钯催化剂（例如二（三苯基磷）合钯的氯化物、二（三环己基膦）合钯的氯化物、三（二苯亚曱基丙酮）二钯 (Pd₂(dba)₃ ) 、四（三苯基磷）钯 ( Pd (PPh₃) , ) 等）存在下于惰性气体（例如氮气、氩气、氙等）气氛中反应生成式（ I- a)化合物；

当 R'为氲时，

在制备时，可以先将化合物 a的羧基按常规方法用羧基保护基（L)保护（例如使化合物 a与曱醇、乙醇、苄醇或对曱氧基苄醇等在酸性加热条件下反应）得到产物化合物 c, 最终将化合物 c在有机溶剂（例如乙醇、二氧六环、甲醇、四氢呋喃等，或它们的混合物）存在下用碱（例如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液等）进行常规水解脱保护，得到式（ I - b )化合物:

化合物 c 式（ I - b) 化合物

上述反应流程中， R'、 R²、 R³、 R⁵、 R⁶、 R'。、 R¹⁰' 、 R"、 R^,r 、 n、 X、 Y、 A如前文所定义， L代表羧基保护基。

式（I-a)化合物和式（I-b)化合物均包括在本发明式（I)化合物范围内。当本发明所述通式（I)化合物含有羧基、羟基或者氨基时，其羧基、羟基或者氨基中的游离氢，可以被羧基保护基、羟基保护基或者氨基保护基所保护。在本发明中，所述"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。其实例包括：曱基、曱氧基曱基、曱硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基曱基、烯丙基、苄氧曱基、苯曱酰曱基、对溴笨曱酰曱基、 α-曱基苯曱酰曱基、对曱氧基苯曱酰曱基、二酰基甲基、

N-邻苯二曱酰亚氨基曱基、乙基、 2,2,2-三氯乙基、 2-卤代乙基、 ω-氯代烷基、 2- (三曱基曱硅烷基）乙基、 2-曱硫基乙基、 2- (对硝基苯硫基）乙基、 2- (对甲苯硫基）乙基、 1 -曱基 -1 -苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二 (邻硝基苯基）曱基、 9-芴基曱基、 2-(9,10-二氧代)芴基曱基、 5- 二苯硫基、苄基、 2,4,6-三曱基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对曱氧基苄基、胡椒基、 4-吡啶曱基、三曱基曱硅烷基、三乙基' 曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、异丙基二曱基曱硅烷基、二苯基曱基、苯基二曱基曱硅烷基、 S-叔丁基、 S-苯基、 S- 2-吡啶基、 Ν-羟基哌啶基、 Ν-琥珀酰亚胺基、 Ν-邻苯二曱酰亚胺基、 Ν-苯并三唑基、 0- 酰基肟、 2,4-二硝基苯硫基、 2-烷基 -1，3-嚅唑啉、 4-烷基 -5-氧代 -1 ,3 -嚅唑烷、 5-烷基 -4-氧代 -1 ,3-二哺烷、三乙基锡烷基、三正丁基锡烷基； Ν，Ν，- 二异丙基酰肼等。

本发明所述"羟基保护基"选自酰基、酯类、醚类等。酰基特别选自低级烷酰基，如曱酰基、乙酰基、异丁酰基、苯曱酰基曱酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、曱氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯基乙酰基、对苯基乙酰基、二苯基乙酰基、 4-戊烯酰基、 4-氧代戊酰基、新戊酰基、丁烯酰基、单琥珀酰基、苯曱酰基、对苯基苯曱酰基等；酯类即烷氧基羰基，如曱氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基、曱氧基甲基羰基、 9-药基曱氧基羰基、乙婦氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苯氧基羰基、苄氧基羰基、对曱氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、磺酰基、曱磺酰基、苯磺酰基、曱苯磺酰基等；醚类保护基，如曱基、取代曱基，优选为低级烷氧基甲基、特别是曱氧基曱基（ΜΟΜ )、曱硫基曱基、对硝基苄氧基曱基、愈创木酚曱基，低级烷氧基 -低级烷氧基曱基，特别优选为 2-甲氧基乙氧基曱基 ( ΜΕΜ )、 2，2,2-三氟乙氧基曱基、四氢吡喃类、 3-溴四氢吡喃类，取代乙基，如 1 -乙氧基乙基、 1 -(²_氯乙氧基）乙基、 1 -[2- (三曱基曱硅烷基）乙氧基]乙基，取代苯基醚类，如对氯苯基、对曱氧基苯基、对硝基苯基等，曱硅烷基醚类，如三曱基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基'、三异丙基曱硅烷基、二曱基异丙基曱硅烷基等。

本发明所述"氨基保护基"指常规用于取代氨基酸性质子的保护基团，此类基团的实例包括：重氮基、曱基、环丙曱基、 1-曱基 -1-环丙曱基、二异丙曱基、 9-芴曱基、 9-(2_硫代）芴曱基、 2-呋喃曱基、 2,2，2- 三氯曱基、 2-卤代曱基、乙基、 2-碘乙基、 2-三曱基曱硅烷基乙基、 2- 曱硫基乙基、 2-曱磺酰基乙基、 2- (对曱苯磺酰基）乙基、 2-磷鑰基乙基、 1,1-二曱基 -3-(N,N-二曱基胺基曱酰基）丙基、 1，1-二苯基 -3-(N,N-二乙基胺基)丙基、 1-曱基小 (金刚烷基）乙基、 1-曱基 -1-苯乙基、 1-曱基小 (3,5- 二曱氧苯基）乙基、 1-曱基 -1-(4-联苯基）乙基、 1-曱基小 (对苯偶氮基苯基）乙基、 1，1-二曱基 -2,2,2-三氯乙基、 1,1-二曱基 -2-氰乙基、异丁基、叔丁基、叔戊基、环丁基、 1-曱基环丁基、环戊基、环己基、 1-曱基环己基、 1-金刚烷基、异冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、 2,4,6- 三叔丁基苯基、间硝基苯基、 S-苯基、 8-喹啉基、 N-羟基哌啶基、 4-(1，4- 二曱基哌啶基)、 4,5-二苯基 -3-嚅唑啉 -2-酮、苄基、 2,4,6-三甲基苄基，对曱氧基苄基、 3,5-二曱氧基苄基、对癸氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、 3，4-二曱氧基 -6-硝基苄基、对溴苄基、氯苄基、 2,4-二氯苄基、对氰基苄基、邻 (Ν,Ν-二曱基胺基曱酰基)苄基、 3-氯 -4-酰氧基苄基、对 (二羟基棚烷基)苄基、对 (苯偶氮基)苄基、对 (对曱氧基苯偶氮基)苄基、 5-苯并异嚅唑基曱基、 9-蒽基曱基、二苯曱基、苯基 (邻硝基苯基）曱基、二 (2-吡啶基）曱基、 1-曱基 -1-(4-吡啶基）乙基、异烟碱基、 S-苄基、 Ν'- 哌啶基曱酰基、 Ν，-对曱苯磺酰胺基曱酰基及 Ν，-苯胺基硫代羰基；曱酰基、乙酰基、乙酰基-吡啶锱、（Ν，-二硫代苄氧羰基胺基）乙酰基、 3- 苯基丙酰基、 3- (对羟基苯基）丙酰基、 3- (邻硝基苯基）丙酰基、 2-曱基 -2- (邻硝基苯氧基)丙酰基、 2-甲基 -2- (邻苯偶氮基苯氧基）丙酰基、 4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶曱酰基、 Ν，-乙酰曱硫胺基酰基、苯曱酰基苯基烷基、苯曱酰基、对苯基苯曱醜基、对 ψ氧基苯曱酰基、邻硝基苯曱酰基、邻 (苯曱酰氧基曱基)苯曱酰基和苯甲酰基、邻苯二曱酰基、 2,3-二苯基马来酰基和二硫代琥珀酰基的环亚酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对曱氧基苄氧基羰基、苯曱酰曱基、 3-乙酰氧基丙基、 4-硝基 -1-环己基 -2-氧代 -3- 吡咯烷 -3-基、季铵盐、曱氧基曱基、 2-氯乙氧基曱基、苄氧基甲基、新戊酰基曱基、 [1- (烷氧羰基胺基)] -2，2，2,三氟乙基、 [1-三氟曱基 -1- (对氯苯氧基曱氧基) 2,2,2,-三氟]乙基、 2-四氢吡喃基、 2，4-二硝基苯基、苄基、 3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、二 (对曱氧苯基)曱基、三苯曱基、 (对曱氧苯基)二苯基曱基、二苯基 -4-吡啶基甲基、 2-吡啶甲基 N，-氧化物、 5-二苯丙环庚烷基、 N，，N，-二曱基胺基亚曱基、 Ν,Ν '-异亚丙基、亚苄基、对曱氧基亚苄基、对硝基亚苄基、亚水杨基、 5-氯亚水杨基、二苯亚甲基、（5-氯 -2-羟苯基)苯基亚曱基、酰基乙烯基、 5 ,6-二甲基 -3-氧代小环己烯基、硼烷、 [苯基 (五羰基铬或钨)]羰基、铜或锌螯合物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷酰基、二苄基磷酰基、二苯基磷酰基、磷酰基、三曱基曱硅烷基、苯硫基、邻硝基苯硫基、 2,4-二硝基苯硫基、 2-硝基 -4-曱氧基苯硫基、三苯曱硫基、苯磺酰基、对曱氧基苯磺酰基、 2,4,6-三曱基苯磺酰基、曱基磺酰基、苯曱磺酰基、对曱苯曱磺酰基、三氟曱基磺酰基、苯曱酰曱基磺酰基等。

在本发明中，术语" CM烷基" 和 "C ₆烷基"分别指含有 1〜4个和 1〜6个碳原子的直链或支链烷基基团，如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、 2-曱基丁基、新戊基、 1 -乙基丙基、正己基、异己基、 4-曱基戊基、 3-曱基戊基、 2-甲基戊基、 1 -曱基戊基、 3 ,3-二曱基丁基、 2,2-二曱基丁基、 1 , 1 -二曱基丁基、 1 ,2-二曱基丁基、 1，3-二曱基丁基、 2，3-二曱基丁基、 2-乙基丁基、 1 -曱基—2—曱基丙基。

在本发明中，术语" C ₈环烷基"指含有 3〜8个、例如 3、 4、 5、 6、 7或 8个、优选 3〜6个碳原子、例如 3〜5个碳原子的单环饱和碳环基团；其实例包括但不限于环丙基、环丁基、 1 -曱基环丁基、环戊基、环己基、 '环庚基、环辛基等。

在本发明中，术语" .6烷氧基 "指（^₆烷基 -0-基团，其中的 d_₆ 烷基如前文所定义；其实例包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基等。

在本发明中，术语" d_₆烷硫基 "指（^_₆烷基 -S-基团，其中的 d-₆ 烷基如前文所定义；其实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基、新戊硫基和正己硫基等。

在本发明中，术语" C _{1 -6}烷基胺基"指 C_{1 -6}烷基 -NH-基团，其中的 (^_₆烷基如前文所定义；其实例包括但不仅限于曱胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、叔丁胺基、新戊胺基和正己胺基等。

在本发明中，术语"二 (C_{1 -6}烷基)胺基"指 (C_{1 -6}烷基 )₂-N-基团，其中的两个 d_₆烷基可以相同或者不同，分别如前文所定义；其实例包括但不限于二曱胺基、二乙胺基、二丙胺基等。

在本发明中，术语" 烷基磺酰基"指烷基 -S0₂-基团，其中的 .6烷基如前文所定义；其实例包括但不限于曱磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、叔丁磺酰基、新戊磺酰基和正己磺酰基等。

在本发明中，术语 "Cw烷基羰基胺基"指烷基 -CONH-基团，其中的 ₆烷基如前文所定义；其实例包括但不限于乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、正丁酰胺基、叔丁酰胺基、新戊酰胺基和正己酰胺基等。

在本发明中，术语 "d_₆烷基磺酰胺基"指烷基 -S0₂NH-基团，其中的烷基如前文所定义；其实例包括但不限于曱磺酰胺基、乙磺酰胺基、丙磺酰胺基、异丙磺酰胺基、正丁磺酰胺基、叔丁磺酰胺基、新戊磺酰胺基和正己磺酰胺基等。

在本发明中，术语 "C^烷基胺基磺酰基" 指 d.₆烷基 -NHS0₂-基团，其中的烷基如前文所定义；其实例包括但不限于曱胺基磺酰基、乙胺基磺酰基、丙胺基磺酰基、异丙胺基磺酰基、正丁胺基磺酰基、叔丁胺基磺酰基、新戊胺基磺酰基和正己胺基磺酰基等。

在本发明中，术语" C₂_₆链烯基 "是指含有 2〜6个碳原子且具有至少一个碳碳双键的直链或支链烯烃基。 C^₆链烯基的实例包括但不限于乙烯基、 1 -丙烯基、 2-丙烯基、 1-丁烯基、 2-丁烯基、 1-戊烯基、 2-戊烯基、 3-戊烯基、 1-己烯基、 2-己烯基、 3-己烯基等。

在本发明中，术语"芳基"指具有一个或两个芳环并含有 6〜10个碳原子的单环或双环碳环系基团，其实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、 2,3-二氢化茚基、茚基等。

在本发明中，术语"芳磺酰基"指芳基 -S0₂-基团，其中的芳基如前文所定义。

在本发明中，术语"芳氧基"指芳基 -0-基团，其中的芳基如前文所定义。

在本发明中，术语"卤素"表示氟、氯、溴、碘。在本发明中，术语"杂环"或"杂环基 "指" 3〜8 元饱和或不饱和的单环杂环基"，包括：（ 1 ) 环中含有 1~4个氮原子的 3〜8元饱和或不饱和的单环杂环基，如氮杂环丙烷、 2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、 3H- 二氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、 1,2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、 1,2- 二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、咪唑、 4,5-二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、 4,5-二氢吡唑、吡唑烷、 1，2,3-三唑、 1,2,4-三唑、四唑、吡啶、 2-吡啶酮、 4-吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、 1,2,3-三嗪、 1,2,4-三嗪、 1,3,5-三嗪、 1，2，4,5-四嗪、氮杂环庚三烯、 1,2-二氮杂环庚三烯、 1,3-二氮杂环庚三烯、 1,4-二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯和 1，4-二氢 -1,4-二氮杂环辛三烯基团等；（2) 环中含有 1〜2个氧原子或硫原子的 3〜8 元饱和或不饱和的单环杂环基，如环氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、 1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、

1.2-二硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、 2,5-二氢噻吩、四氢噻 ^p分、

1.3-二氧杂环戊烷、 1,2-二硫杂环戊烯、 1,3-二硫杂环戊烷、 2H-吡喃、 2H-吡喃 -2-酮、 3,4-二氢 2H-吡喃、 4H-吡喃、四氢吡喃、 4H-吡喃 -4-酮、

1.4-二氧杂环己二烯、 1,4-二硫杂环己二烯、 1,4-氧硫杂环己二烯、 1,4- 二氧杂环己烷、 1,3-二氧杂环己烷、 1,3-氧硫杂环己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯和 1,4-二氧杂环辛三烯基团等；（3) 环中含有 1~2个氧原子或硫原子和 1〜3个氮原子的 3〜8元饱和或不饱和的单环杂环基，如氧氮杂环丙烷、嚅唑、 4,5-二氢¹ ^恶唑、异哺唑、 4,5-二氢异恶唑、 2,3- 二氢异哺、唑、 1,2，3- ^p恶二唑、 1,2,5_恶二唑、噻唑、 4,5-二氢噻唑、异噻唑、 1,2,3-噻二唑、 1,2,4-噻二唑、 1,3,4-噻二唑、 2H-1,2-嚅嗪、 4H-1,2-^P恶嗪、 6H-1，2-喁嗪、 2Η-1,3-^Ρ恶嗪、 4Η-1,3-^Ρ恶嗪、 5,6-二氢- 411-1，3-"恶嗪、 6Η-1，3-^Ρ恶嗪、 2Η-1,4 -嚅嗪、 4H-1，4-恶嗪、 2H-1,3-噻嗪、 4H-1,3-噻嗪、 5,6-二氢 -4H-1,3-噻嗪、' 6H-1，3-噻嗪、 2H-1,4-噻嗪、 4H-1，4-噻嗪和吗啉基团等。

在本发明中，所述通式 (I)化合物的 "药学上可接受的盐" 也包括在本发明化合物范围内。本发明通式 (I)化合物的药学上可接受的盐包括在碱性基团部位（如氨基等）形成的盐以及在酸性基团部位（如羟基、羧基等）形成的盐。在碱性基团部位形成的盐包括与无机酸形成的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐等；与有机羧酸形成的盐，如酒石酸盐，曱酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐等；与磺酸形成的盐，如曱磺酸盐，苯磺酸盐，对-曱苯磺酸盐，萘磺酸盐等；在酸性基团部位形成的盐包括与碱金属如钠，钾等形成的盐；与碱土金属如钙，镁等形成的盐；铵盐；以及与含氮有机碱形成的盐，所述有机碱包括但不限于例如三曱基胺，三乙基胺，三丁基胺，吡啶，

Ν,Ν-二曱基苯胺， Ν-曱基哌啶， Ν-甲基吗啉，二乙基胺，二环己基胺，普鲁卡因，二苄基胺， Ν-苄基 -β-苯乙基胺， 1-二苯羟曱胺， Ν，Ν，-二苄基亚乙基二胺等。

在本发明中 ,所述通式 (I)化合物的"立体异构体"包括本发明通式 (I) 化合物或其药学上可接受的盐的所有差向立体异构、非对映异构及互变异构形式。这些立体异构体也包括在本发明化合物范围内。

在本发明中，所述通式 (I)化合物的 "溶剂化物" 是指本发明通式 ( I )化合物或其药学上可接受的盐或它们的立体异构体在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶的晶格发生改变得到的结晶称为溶剂化物。若溶剂是水，则称为水化物，若溶剂是有机溶剂，则称为有机溶剂化物。这些溶剂化物也包括在本发明化合物范围内。在本发明通式（I ) 化合物的一个优选实施方案中，

R¹选自氢或羧基保护基；

R²选自未被取代或被至少一个选自！ ¾素和氨基的取代基取代的烷基、（^₆链烯基、（^₈环烷基、芳基、杂环基或杂环 C_1-4烷基； R³可以相同或不同，选自下列基团：氢，卤素，二 (Cw烷基)胺基，或者未被取代或被素取代的 C ₆烷基或 C_1-6烷氧基；

n为 1或 2;

R⁵选自氢，或[¾素、优选氟；

R⁶选自氢，氨基，二 (C ₆烷基)胺基，或者未被取代或被 1¾素取代的 d-₆烷基或 d.₆烷氧基；

A选自 N或 C-R⁴, 其中 R⁴代表氢， 1¾素，或者未被取代或被卤素取代的 d_₆烷基或烷氧基；

X和 Y分别独立选自 N-R⁷或 R⁹，且 X和 Y中至少一个代表 N-R⁷;

R⁷选自氢，或者未被取代或被! ¾素、羟基或氨基取代的烷基或 C^₈环烷基；

R⁸和 R⁹分别独立选自氢，！¾素、优选氟，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的 d-₆烷基、 C₂_₆链烯基或（ _3-8环烷基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成 C₃_₈环烷基；

R^1Q、 R^1G'、 R¹¹和 R¹¹' 各自独立地选自下列基团'. 氢，卤素，氨基，二 (Cw烷基)胺基，未被取代或被素、羟基或氨基取代的 C_1-6烷基、 C ₆烷氧基、 C ₆烷硫基、链烯基或 C_3-8环烷基，但条件是：当 X 和 /或 Y为 N-R⁷时，与该 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 1¹⁽³与 R^1Q' 和 /或 R¹¹与 R¹¹'不为烷氧基或 C_1-6烷硫基，

或 R^1Q和 R^1Q '与键合的碳原子一起形成 C₃_₈环烷基，

或 R¹¹和 R¹¹'与键合的碳原子一起形成（^₈环烷基。

在本发明通式（I) 化合物的另一个优选实施方案中，

R¹选自氢或羧基保护基；

R²选自未被取代或被至少一个选自 1¾素和氨基的取代基取代的 C₃_₈环烷基、芳基或杂环基；

R³可以相同或不同，选自氢或卤素；

n为 1或 2;

R⁵为氢；

R⁶选自氢、氨基或二 (C 烷基)胺基；

A选自 N或 C-R⁴，其中 R⁴代表氢， 1¾素，或者未被取代或被卤素取代的 d.₆烷氧基；

X和 Y分别独立选自 N-R⁷或且 X和 Y中至少一个代表 N-R⁷;

R⁷选自氢，或者未被取代或被! ¾素或羟基取代的 C^₆烷基或 C_3-8 环烷基；

R⁸和 R⁹分别独立选自氢，素、优选氟，或者未被取代或被卤素或羟基取代的 d_₆烷基或 C₃_₈环烷基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成 C₃_₈环烷基；

R^1Q、 R^,0\ R¹¹和 R¹¹'各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二 (d_₆烷基)胺基，未被取代或被 1¾素取代的烷基、 C^₆烷氧基、烷硫基或 C₃ 环烷基，但条件是：当 X和 /或 Y为 N-R⁷时，与该 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R^1G与 R^lcr和 /或 R^{1 1}与 R¹¹'不为 C_1-6烷氧基或 C 烷硫基，

或 1 ¹⁽和 R^{1 G}'与键合的碳原子一起形成环烷基，

或 R¹¹和 R^{1 1}'与键合的碳原子一起形成 ^₈环烷基。

在本发明通式（I ) 化合物的又一个优选实施方案中，

R¹为氢；

R²选自未被取代或被至少一个选自 1¾素和氨基的取代基取代的 C₃_₆环烷基、苯基或 5〜6元杂环基；

R³为氢;

n为 1 ;

R⁵为氢；

R⁶选自氢或氨基；

A选自 N或 C-R⁴，其中 R⁴代表氢，素，或者未被取代或被卤素取代的 d_₆烷氧基； X和 Y分别独立选自 N-R⁷或、R⁹ , 且 X和 Y之一代表 N-R⁷;

R⁷选自氢，或者未被取代或被 [¾素取代的（^_₆烷基；

R⁸和 R⁹分别独立选自氢，素、优选氟，或者未被取代或被卤素取代的 d_₆烷基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成 C₃_₆环烷基； R^1Q、 R¹⁰\ R^{1 1}和 R^{1 1}'各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二 ((^₆烷基)胺基，未被取代或被 1¾素取代的 C^₆烷基，

或 1 ¹⁽⁾和 R^1(r与键合的碳原子一起形成环烷基，

或 R^{1 1}和 R^{1 1} '与键合的碳原子一起形成 C₃.₆环烷基。

在本发明通式（I ) 化合物的再一个优选实施方案中，

R¹为氢；

R²选自未被取代或被卤素取代的 C^₆环烷基；

R³为氢;

n为 1 ;

R⁵为氢;

R⁶为氢；

A为 C-R⁴, 其中 R⁴代表被 1¾素、优选氟取代的 d_₄烷氧基； X和 Y分别独立选自 N-R⁷或、R⁹，且 X和 Y之一代表 N-R⁷;

R⁷选自氢或 d.₄烷基；和 R⁹分别独立选自氢，鹵素、优选氟，或 d_₄烷基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成 C_3-6环烷基；

R¹⁰, R¹⁰\ R¹¹和 R¹¹'各自独立地选自下列基团：氢，卤素或 CM 烷基，

或 1 ¹⁽⁾和 R^1Q'与键合的碳原子一起形成环烷基，

或 R¹¹和 R¹¹'与键合的碳原子一起形成 ^₆环烷基。

在本发明通式（I ) 化合物的再一个优选实施方案中，

R¹为氢；

R²选自未被取代或被! ¾素取代的环丙基；

R³为氢；

n为 1;

R⁵为氢；

R⁶为氢；

A为 C-R⁴, 其中 R⁴代表被氟取代的曱氧基；

_C/R⁸

X和 Y分别独立选自 N-R⁷或、R⁹ , 且 X和 Y之一代表 N-R⁷;

R⁷选自氢或曱基； R⁸和 R⁹分别独立选自氢，氟或曱基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成环丙基；

R^1Q、 R¹⁰\ R¹¹和 R¹¹'各自独立地选自下列基团：氢，卤素或曱基, 或 R^1Q和 R^1G'与键合的碳原子一起形成环丙基，

或 R¹¹和 R¹¹'与键合的碳原子一起形成环丙基。

在本发明通式（I ) 化合物的尤其优选的实施方案中，本发明化合物具有如下通式 (1-1)的结构：

( 1-1 ) 其中：

R¹选自氢或羧基保护基; R²选自未被取代或被至少一个选自！ ¾素和氨基的取代基取代的 C_{1 -6}烷基、链烯基、 C_3-8环烷基、芳基、杂环基或杂环 C_1-4烷基； R⁵选自氢，氨基或卤素;

R⁶选自氢，素，羟基，氨基，硝基，氨基磺酰基，烷基胺基，二 (d.₆烷基)胺基， d.₆烷基羰基胺基， d-₆烷基磺酰胺基，烷基胺基磺酰基， d_₆烷基磺酰基，或者未被取代或被 [¾素、羟基或氨基取代的 d_₆烷基、 ₆烷氧基或烷石基；

A选自 N或 C- R⁴, 其中 R⁴代表氢，！¾素，羟基，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的 d.₆烷基、烷氧基或 C ₆烷硫基；

Z为取代的 1 ,2，3，4-四氢异喹啉基，选自下式 (i)取代的 1 ,2,3,4-四氢异喹啉基 - -6-基：

其中

R³可以相同或不同，选自下列的基团：氢，鹵素，羟基，氨基，硝基，氰基，氨基磺酰基， d-₆烷基胺 -基 -，··二 (Cw烷基)胺基，烷基羰基胺基，（^_₆烷基磺酰胺基， d_₆烷基胺基磺酰基，（^_₆烷基磺酰基，或者未被取代或被素取代的 C ₆烷基、 d_₆烷氧基、 C_1-6烷硫基、 C_2-6 链烯基、 ₃_₈环烷基或芳基； '

n选自整数 1至 3;

R⁷选自氢，芳基，或者未被取代或被素、羟基或氨基取代的烷基、 C₃_₈环烷基、 d-₆烷基磺酰基或芳磺酰基；

R⁸和 R⁹分别独立选自氢， [¾素，羧基，亚氨基，或者未被取代或被鹵素、羟基或氨基取代的 C ₆烷基、链烯基、环烷基、芳基 C_{1 -6}烷基或芳基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成 C ₈环烷基；

R^1G、 R¹⁰\ R^{1 1}和 R^{1 1}'各自独立地选自下列基团：氢，卤素，羟基，亚氨基，氨基， CL₆烷基胺基，二 ((^_₆烷基)胺基，未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的 CL₆烷基、 C ₆烷氧基、 d.₆烷硫基、（ ₂_₆链烯基、 C₃_₈环烷基或芳基，但条件是：式 (i)中与 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R^{1 1}和 R^{1 1}'和式 (ii)中与 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R^1Q和 R^1G' 不为 C^₆烷氧基或烷硫基，

或 R^1Q和 R^{1 Q}'与键合的碳原子一起形成（^₈环烷基，

或 R^{1 1}和 R^{1 1}'与键合的碳原子一起形成 C₃_₈环烷基。

在本发明通式（1-1 ) 化合物的一个优选的实施方案中，

R¹选自氢或羧基保护基；

R²选自未被取代或被至少一个选自！¾素和氨基的取代基取代的 C_1-6烷基、 ^₆链烯基、 C^₈环烷基、芳基、杂环基或杂环（：_1-4烷基； R⁵选自氢或[¾素；

R⁶选自氢，氨基，二 (C,_₆烷基)胺基，或者未被取代或被素取代的 Ci_₆烷基或 ₆烷氧基；

A选自 N或 C-R⁴, 其中 R⁴代表氢，卤素，或者未被取代或被鹵素取代的 C^₆烷基或烷氧基；

Z为取代的 1 ,2,3,4-四氢异喹啉基，选自下式 (i)取代的 1 ,2,3,4-四氢异喹啉基- -6-基：

其中

R³可以相同或不同，选自下列基团：氢，卤素，二 (C ₆烷基)胺基，或者未被取代或被! ¾素取代的烷基或 d_₆烷氧基；

n为 1或 2;

R⁷选自氢，或者未被取代或被 [¾素、羟基或氨基取代的 d_₆烷基或 C₃_₈环烷基；

R⁸和 R⁹分别独立选自氢， [¾素，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的 d.₆烷基、 C₂.₆链烯基或 ( ₃_₈环烷基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成 C₃.₈环烷基；

R^1G、 R^1G'、 R^{1 1}和 R^{1 1}' 各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二 (C^烷基)胺基，未被取代或被 [¾素、羟基或氨基取代的 C ₆烷基、 C^₆烷氧基、 C^₆烷硫基、 C^₆链烯基或 C₃ 环烷基，但条件是：式 (i) 中与 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R^{1 1}和 R^{1 1} '和式 (ii)中与 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R^1G和 R^{1 Q}'不为 d_₆烷氧基或 C ₆烷硫基，或 R^1G和 R^1Q与键合的碳原子一起形成 C_3-8环烷基，

或 R¹¹和 R¹¹'与键合的碳原子一起形成 C₃-₈环烷基。

在本发明通式（1-1 ) 化合物的一个优选的实施方案中，

R¹选自氢或羧基保护基；

R²选自未被取代或被至少一个选自 [¾素和氨基的取代基取代的 ( ₃_₈环烷基、芳基、杂环基或杂环。烷基；

R⁵选自氢；

R⁶选自氢，氨基或二 (Cw烷基)胺基；

A选自 N或 C-R⁴, 其中 R⁴代表氢， 1¾素，或者未被取代或被卤素取代的烷氧基；

Z为取代的 1,2，3,4-四氢异喹啉基，选自下式 (i)取代的 1，2,3，4-四氢异喹啉基 - -四氢异喹啉基 -6-基：

其中

R³可以相同或不同，选自氢或卤素；

n为 1或 2;

R⁷选自氢，或者未被取代或被素或羟基取代的 C_1-6烷基或 C_3-8 环烷基；

R⁸和 R⁹分别独立选自氢， [¾素，或者未被取代或被素或羟基取代的烷基或 C₃.₈环烷基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成环烷基；

R¹⁰, R^1Q'、 R¹¹和 R¹¹' 各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二 (C^₆烷基)胺基，未被取代或被 1¾素取代的 C^₆烷基、 C_1-6烷氧基、烷硫基或环烷基，但条件是：式 (i)中与 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R¹¹和 R¹¹'和式 (ii)中与 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R^1Q 和 R^1G'不为烷氧基或 C 烷硫基，

或 R^1Q和 R^1G与键合的碳原子一起形成 C₃_₈环烷基，

或 R¹¹和 R¹¹ '与键合的碳原子一起形成 ^₈环烷基。

在本发明通式（1-1 ) 化合物的又一个优选的实施方案中， R¹为氢；

R ²选自未被取代或被至少一个选自！ ¾素和氨基的取代基取代的 C₃.₆环烷基、苯基或 5〜6元杂环基；

R⁵为氢；

R⁶选自氢或氨基；

A选自 N或 C-R⁴, 其中 R⁴代表氢，素，或者未被取代或被卤素取代的（^.₆烷氧基；

Z为取代的 1 ,2,3,4-四氢异喹啉基，选自下式 (i)取代的 1 ,2,3,4-四氢异喹啉基 - -四氢异喹啉基 -6-基：

其中 .

R³为氢；

n为 1 ;

R⁷选自氢，或者未被取代或被 [¾素取代的烷基；

R⁸和 R⁹分别独立选自氢，！¾素，或者未被取代或被! ¾素取代的 d .₆烷基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成环烷基；

R^1G、 R¹⁰\ R^{1 1}和 R^{1 1}'各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二 (Cw烷基)胺基，未被取代或被 1¾素取代的烷基，

或 R^1Q和 R^1Q'与键合的碳原子一起形成 C₃_₆环烷基，

或 R^{1 1}和 R^{1 1} '与键合的碳原子一起形成 C ₆环烷基。

在本发明通式（1-1 ) 化合物的又一个优选的实施方案中，

R¹为氢；

R²选自未被取代或被！ ¾素取代的 C₃ 环烷基；

R⁵为氢；

R⁶为氢;

A为 C-R⁴，其中 R⁴代表被素、优选氟取代的 CM烷氧基； Z为取代的 1 ,2，3,4-四氢异喹啉基，选自下式 (i)取代的 1 ,2,3,4-四氢异喹啉基 -7-基或（ii)取代的 1，2,3,4-四氢异喹啉基 -6-基：

_ ]7 _

其中

R³为氢;

n为 1;

R⁷'选自氢或 d.₄烷基； R⁸和 R⁹分别独立选自氢， 1¾素、优选氟，或 _₄烷基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成 C₃-₆环烷基；

R^1Q、 R^1G'、 R¹¹和 R¹¹'各自独立地选自下列基团：氢，卤素或（^^ 烷基，

或 R^1G和 R^1G'与键合的碳原子一起形成环烷基，

或 R¹¹和 R¹¹ '与键合的碳原子一起形成 C₃_₆环烷基。

在本发明通式（1-1 ) 化合物的再一个优选的实施方案中，

R¹为氢；

R²选自未被取代或被 1¾素取代的环丙基；

R⁵为氢；

R⁶为氢；

A为 C-R⁴, 其中 R⁴代表被氟取代的曱氧基；

Z为取代的 1，2,3，4-四氢异喹啉基，选自下式 (i)取代的 1,2，3,4-四氢异喹啉 -7-基或（ii)取代的 1,2,3,4-四氢异喹啉基 -6-基：

其中

R³为氢；

n为 1;

R⁷选自氢或曱基：

R⁸和 R⁹分别独立选自氢，氟或曱基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成环丙基；

R^1Q、 R^1G'、 R¹¹和 R¹¹'各自独立地选自下列基团：氢，卤素或曱基，或 R^1G和 R^1Q'与键合的碳原子一起形成环丙基，

或 R¹¹和 R¹¹'与键合的碳原子一起形成环丙基。

本发明优选的通式（I) 化合物包括下表 1-1~1-4列出的化合物及其药学上可接受的盐：

本发明化合物

化合物化合物

Z R² Ζ R² 编号编号

37 A 77

1

38 78

F

1

39 79

F

1

40 80

F

式 1-3

本发明化合物

化合物化合物

Ζ R² Z R² 编号编号

1 1

170 200

H₂N 丫 F

在本发明通式（I )化合物制备方法的一个实施方案中，当 R¹不为氢时，本发明通式（ I )化合物 [即式（I- a)化合物]可以通过例如以下具体步骤来制备：

于干燥的反应瓶中加入化合物 a和曱苯，搅拌下使化合物 a溶解；接着向其中加入乙醇和碳酸钾溶液，然后加入化合物 b和二（三苯基磷）合钯的氯化物，并在搅拌与氮气氛下将反应液加热回流。反应完毕后，向所得反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分离出有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥后浓缩至干，残余物经硅胶色谱制备柱用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂纯化，得式（I-a)化合物；

当 R¹为氢时，本发明通式（ I )化合物 [即式（I-b)化合物]可以通过例如以下具体步骤来制备：于干燥的反应瓶中加入化合物 a和乙醇，搅拌下使化合物 a溶解；接着向其中加入对曱苯磺酸，搅拌下加热反应液。反应完毕后，向所得反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分离出有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸镁干燥后浓缩至干，残余物经硅胶色谱制备柱用乙酸乙酯和石油醚作为洗脱剂纯化，得化合物 C ;

将化合物 c用乙醇溶解，接着向其中加入氢氧化钠溶液和二氧六环，搅拌反应。然后再加入盐酸溶液，继续搅拌反应，析出沉淀，过滤，得式

(I-b)化合物。本发明通式（ I ) 化合物及其药学上可接受的盐、它们的立体异构体以及其溶剂化物可以经口服、肠胃外（静脉内、肌肉内、皮下或直肠等）、经肺、局部等给药方式施用于哺乳动物，例如人。本发明化合物的日剂量可以为大约 0.1〜50mg/kg体重，例如大约 0.1〜35mg/kg 体重、 0.1〜25mg/kg体重等日剂量，以单剂量或分剂量给予哺乳动物。

本发明还提供药物组合物，它含有上面所述的本发明通式（ I ) 化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或其溶剂化物与一种或多种药用载体和 /或稀释剂。所述组合物可以通过将本发明通式 ( I )化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物与一种或多种常规药用载体和 /或稀释剂混合来制备。所述组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、经肺或者局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者。

用于口服给药时，可将本发明通式（I )化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物制成常规的固体制剂，如片剂、胶嚢剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。在制备口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、 PVP - K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、曱基纤维素、乙基纤维素、羟丙曱纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧曱基纤维素钠、羧曱基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。

用于肠胃外给药时，可按常规方法将本发明通式（I )化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或溶剂化物配制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用制药领域中的常规方法生产，在配制注射剂时，可以不加入附加剂（为确保注射剂的安全、有效和稳定，除本发明化合物主药和溶剂外还可加入其他常规辅助性物质，这些辅助性物质统称为 "附加剂" ），也可根据本发明化合物的性质加入适宜的附加剂。

用于直肠给药时，可采用常规方法将本发明通式（I )化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或溶剂化物配制成栓剂等；而用于经肺给药时，可将本发明化合物制成常规吸入剂或喷雾剂等。用于局部给药时，可以将本发明化合物制成常规软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂等外用固体或半固体制剂。

实验证明，本发明化合物对多种可引起感染性疾病的致病菌具有活性，因而可用于治疗和 /或预防由这些致病菌引起的感染性疾病。

所述由致病菌引起的感染性疾病的实例包括但不限于毛嚢炎、疖、痈、丹毒、蜂窝织炎、淋巴结炎、指头脓炎、皮下脓肿、汗腺炎、聚集性痤疮、感染性粉瘤、肛脓肿、乳腺炎、创伤伤口、烧伤、术后伤口等的表面二次感染、咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥散性全毛细支气管炎、慢性呼吸疾病的二次感染、肺炎、肾孟肾炎、膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、淋球菌性尿道炎、非淋球菌性尿道炎、胆嚢炎、胆管炎、杆菌性痢疾、肠炎、输尿管附件炎、角膜溃疡、中耳炎、窦炎、牙周炎、牙冠周炎、足爪炎、腹膜炎、心内膜炎、脓毒症、脑膜炎、皮肤感染等。

所述可引起感染性疾病的致病菌的实例包括但不限于：革兰氏阳性需氧菌，如葡萄球菌属 {Staphylococcus)、肺炎球菌 {Streptococcus penumoniae) pyogenes) 等；革兰氏阴性需氧菌，如铜绿假单胞菌 CRyewc/o omw aen^Tzoyc^ 流感

大肠杆菌 (Escherichia coli)、变形菌属 (Proteus 、不动杆菌属 (Acinetobacter), 沙门菌属《e〃a)、志贺菌属 (5 n'ge〃a)、百曰咳杆菌 (Bordetella pertussis、；厌氧菌， ^口脆弱干菌 fragilis). 产气荚膜梭菌 (C/ yirzW ; 及其他临床重要致病菌，如衣原 ^(Chlamydia)、 ^^^{Mycoplasma)、军团菌 {Legionella )等。

因此，本发明通式（ I ) 化合物及其药学上可接受的盐、它们的立体异构体以及其溶剂化物和含有本发明化合物的药物组合物和药物制剂能够用于制备治疗和 /或预防感染性疾病的药物。

另一方面，本发明通式（I ) 化合物或其药学上可接受的盐、或它们的立体异构体或它们的溶剂化物可以用于治疗和 /或预防哺乳动物、例如人的感染性疾病。

本发明化合物与现有技术相比，具有以下优点：

( 1 )抗菌谱广，抗菌活性强，对多种革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌及其他临床重要致病菌均具有较好的作用；

( 2 ) 药代性能好，口服生物利用度高，提高疗效。

( 3 ) 毒副作用较小，临床用药更安全；

( 4 ) 合成工艺简单可行，成本低，可用于工业化生产。具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的保护范围仅限于以下实施例。

实施例中，缩写所代表的含义如下：

TFAA代表三氟乙酸 S†，

THF代表四氢呋喃，

BF₃-Et₂0代表三氟化硼乙醚，

TFA 代表三氟乙酸，

Pd(PPh₃)₄代表四（三苯基磷)钯，

TS代表对曱苯磺酰基，

Boc代表叔丁氧羰基，

DMF代表二曱基曱酰胺， Ac₂0代表乙酸酐，

PE代表石油醚，

EA代表乙酸乙酯。 I.本发明化合物的制备实施例

实施例 1: 1-环丙基 - 8- (二氟甲氧基） -7- [ (3-甲基- 1 ,2, 3, 4-四氢异喹啉

- 7 -基) ]-4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸（化合物 1) 的制备

4- ( ( -2-硝基- 1-丙烯

将 3 g (16 mmol)对溴苯曱醛、 12 mL硝基乙烷和 3.75 g (48 mmol) 乙酸铵在曱苯（100ml)中加热回流 18小时, 然后降温到 80 °C，緩慢滴入 0.1 'mL浓硫酸，反应 2小时后，反应混合物用饱和食盐水洗三次，然后把水相再用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用水洗涤后以无水硫酸钠干燥。减压蒸干，残余物用曱醇重结晶，得 1.8 g固体状标题化合物，收率

46 %。

(2) 1- (4-溴苯基) -2-丙胺

将 1.8 g (7.4 mmol) 4- (( - 2-硝基 -1-丙烯基）溴苯溶于 THF (100 mL) 中，加入 1.5 g (39 mmol)硼氢化钠，用冰浴冷却到 0 °C以下，慢慢加入 5.6 mL BF₃-Et₂0, 然后加热回流过夜。将反应混合物降至室温后加入冰水淬灭反应，加入 1N的稀盐酸调 pH到酸性 pH=2- 3，然后再于 85。C加热回流 2小时。冷至室温，用乙醚洗三次，然后用氢氧化钠溶液将水层调至碱性 pH=10，用乙醚萃取三次，将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸干，得标题化合物 1.4 g, 收率 87 %。

(3) N-[l- (4-溴苯基） -2-丙基] -2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备

将 1-（4-溴苯基）-2-丙胺（1.4 g, 6.5 mmol)溶于二氯曱烷（100 mL) 中，加入 2 mL三乙胺和 1.3 mL TFAA, 室温搅拌 3个小时。反应混合物依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，得标题化合物 1.8 g，收率 90 %。

(4) 7-溴- 1， 2, 3, 4 -四氢 -3- 制备

将 N-[l- (4-溴苯基）-2-丙基] -2, 2, 2-三氟乙酰胺（1.8 g, 5.8 mmol) 溶于预先配好的浓^ L酸：醋酸 = 2: 3 (V/V)的溶液中，然后加入 0.5 g多聚甲醛，在 30 。(：下反应 18个小时。然后将反应液滴入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，得中间体 1— (₇一溴— ₃，₄—二氢—3—曱基异喹啉 -2(1 - 基）- 2， 2, 2-三氟乙酮 1.5 g。将该中间体 1.5 g溶于乙醇 25 mL, 加入 K₂C0₃ 的水溶液（含 3.2 g碳酸钾），加热回流搅拌 2小时。将反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂后，加入水，用二氯曱烷萃取三次，然后用饱和食盐水洗涤有机相三次，有机相减压蒸干后得标题化合物 Q.92 g, 收率 84.5 %。叔丁基 7-溴- 3， 4-二氢 - -曱基异喹啉 -2 曱酸酯的制备

将 7-溴- 1, 2, 3,4-四氢- 3-曱基异喹啉（0.92 g, 4 隱 ol)溶于二氯曱烷（50 mL) , 加入 5 mL Boc₂0和 3 mL三乙胺，室温搅拌 3小时。反应完毕后加入二氯曱烷（50 mL)，然后依次用水、饱和食盐水洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得标题化合物 1.3 g, 收率 97 %。

(6) 叔丁基 3，4-二氢 -3-曱基- 7- (4， 4， 5， 5-四甲基 -1， 3， 2-二氧硼戊环 -2-基)异喹啉 -2

于干燥的反应瓶中加入 1， 4-二氧环己烷（ 30 mL )、叔丁基 7-溴- 3, 4- 二氢- 3-曱基异喹啉- 2(l ¾-曱酸酯（1.3 g， 4讓 ol)、联硼酸频那醇酯（1.5 g， 6 隱 ol)和醋酸钾（0.6 g， 6 醒 ol) , 向反应瓶中通入氩气，然后加入 0.2 g Pd(PPh₃)₄，继续向反应液中通入氩气，于 100 °(搅拌反应过夜，将反应混合物冷却至室温，并用硅藻土过滤，滤液旋转蒸干后用乙酸乙酯 (150 mL)溶解，依次用水和饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥、浓缩，析出灰色固体，将固体分离并干燥，得产物 1.3 g, 收率 86.7 %。

(7) 1-环丙基- 8- (二氟甲氧基) -7- [2- (叔丁氧羰基) - 3-曱基 -1， 2， 3， 4- 四氢异喹啉- 7- - 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯的制备

于干燥的反应瓶中加入 1， 4-二氧环己烷和水的混合物（5: 1) 30 mL, 然后加入叔丁基 3, 4-二氢 -3-曱基- 7- (4, 4， 5, 5-四曱基 -1, 3, 2-二氧硼戊环- 2-基）异喹啉 - 2(1 -曱酸酯（1.3 g, 3.5 mmol)， 7 -溴- 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基） -4-氧 -1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯（1.26 g, 3.1 mmol)和固体 Na₂C0₃ (0.6 g, 5.7 mmol) , 溶解后，在氮气保护下，加入 Pd (PPh₃) ₄ (0.1 mmol) , 将反应液加热至 100 °C反应 10小时，减压蒸馏，除去 1, 4-二氧环己烷和水，然后用水（200 mL)和乙酸乙酯萃取（100 mL χ 3) , 有机层用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，得到灰色固体状标题化合物 1.6 g, 收率 81.0 %。

(8) 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基） -7- (3-甲基 -1， 2， 3， 4-四氢异喹啉- 7 - 基) -4-氧- 1， 4-二 - 3-羧酸乙酯的制备

于干燥的反应瓶中，将 1-环丙基 -8-二氟曱氧基- 7- [2- (叔丁氧羰基） -3-曱基- 1, 2, 3， 4-四氢异喹啉 -7-基]- 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯（0.6 g, 1.1 mmol)于室温下溶于 2.3 mL (30.0隱 ol)三氟乙酸的 30 mL 二氯甲烷溶液中，室温反应 2小时，加入二氯曱烷（100 mL)稀释。所得混合物依次用水和食盐水洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩后得粗产物，经硅胶柱色谱，用乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂纯化后得产物 0.45 g, 收率 92 %。

(9) 1-环丙基 - 8- (二氟曱氧基） -7- [ (3-曱基- 1, 2， 3， 4-四氢异喹啉- 7- 基）] -4-氧- 1， 4- - 3-羧酸的制备

将 0.2 g (0.4誦 ol) 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）-7- (3-曱基- 1, 2, 3, 4- 四氢异喹啉- 7-基）- 4-氧- 1， 4-二氢喹啉 -3-羧酸乙酯溶于 30 mL乙醇中，加入 1 mL氢氢化钠水溶液（1 画 ol/ mL) , 于 40 °C反应 6个小时。然后减压蒸馏除去溶剂，加入水，用 1N稀盐酸调 pH值到 7 ~ 9, 有沉淀析出，离心收集固体得粗产物，以乙酸乙酯洗涤该粗产物得 0.17 g标题化合物，收率 90 %。

分子式： C₂₄H₂₂F₂N₂0₄ 分子量： 440.44 质谱（M+H) : 441

'Η—画 R(CDC1₃， 400 MHz): δ 1.10 (2Η, d) , 1.35 (2H， d)， 1.51 (3H， d)， 2.90-3.07 (2H, m) , 3.50 (1H， m) , 4.23 (1H, m) , 4.41 (2H, s)， 5.91 (1H, t), 7.28-7.33 (2H, m) , 7.48 (1H, d) , 7.56 (1H, d) , 8.44 (1H, d)， 8.96 (1H, s)。

实施例 2: 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）-7- (1,2， 3， 4-四氢 -4-曱基异喹啉- 7- )- 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸（化合物 2) 的制备

于 250 mL反应容器中，将对溴苯乙腈 19.6 g (0.1 mol)緩慢溶解在 100 mL DMF中, 在 0°C搅拌下加入 60 %的氢化钠 (4.8 g, 0.12 mol) , 再将碘曱烷（14.2 g, 0.1 mol)于 0.5小时内滴加于其中，滴加完毕后温度升高到 25 °C继续反应 2小时。将反应液滴入到 500 mL冰水后，过滤出水中的沉淀物，将滤饼水洗后真空干燥，再用正己烷 /乙酸乙酯体系重结晶得产物 13.29 g, 收率 63 %。

(2) 2- (4-溴苯基）丙胺的制备

于 500 mL反应容器中，将 2- (4-溴苯基）丙腈（10.5 g, 0.05 mol)溶解于 lOOmL无水 THF中，在（TC下，将硼烷 /THF溶液（250 mL， 0.25 mol) 緩慢滴加于其中，滴加完毕后继续加热回流反应 14 小时，冷却，用 1N 的盐酸水溶液将反应液调至 pH=2~ 3, 继续加热回流反应 1小时，减压蒸馏除去反应溶剂后用氢氧化钠将其 pH调至 10, 用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得产物 10.35 g,收率 96.6 %。

(3) N- [2- (4-溴苯基）- -2， 2, 2-三氟乙酰胺的制备

实验操作流程同实施例 1 (3)，但以反应物 2- (4-溴苯基）丙胺（9.8 g, 45.7 mtiiol)代替 1- (4-溴苯基）- 2-丙胺，收率 97 %。

(4) 7-溴- 4 -曱基 -1， 2， 3， 4-四氢异喹啉的制备

实验操作流程同实施例 1 (4)，但以反应物 N- [2- (4-溴苯基） -丙基]- 2, 2， 2-三氟乙酰胺（10.8 g, 34.8 腿 ol)代替 N- [1- (4-溴苯基） - 2-丙基]- 2， 2, 2-三氟乙酰胺，收率 38 %.

(5) 叔丁基 7-溴- 3，4-二氢- 4-曱基异喹啉- 2(1;¾)-甲酸酯的制备实验操作流程同实施例 1 (5) , 但以反应物 7-溴- 4-曱基- 1， 2, 3, 4-四氢异喹啉（2.3 g, 10 mmol)代替 7-溴- 1, 2， 3, 4-四氢 -3-曱基异喹啉，收率 99 %。

(6) 叔丁基 3， 4-二氢 -4-曱基- 7- (4， 4， 5， 5-四曱基 -1， 3， 2-二氧硼戊环 - 2-基)异喹啉 -2 (1^)-

实验操作流程同实施例 1 (6) , 但以反应物叔丁基 7-溴- 3, 4-二氢- 4- 曱基异喹啉- 2(1 -曱酸酯（1.6 g， 4.9 mmol)代替叔丁基 7-溴- 3, 4-二氢 -3-曱基异喹啉 - 2(1 -曱酸酯，收率 54 %。

(7) 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基） -7- [2- (叔丁氧羰基） -1， 2， 3， 4-四氢- 4- 甲基异喹啉- 7-基] -4- - 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (7) , 但以反应物叔丁基 3， 4-二氢- 4-曱基 -7- (4， 4， 5， 5-四曱基 - 1， 3, 2-二氧硼戊环- 2 -基）异喹啉 -2 曱酸酯 (0.97 g， 2.6 mmol)代替叔丁基 3, 4-二氢 -3-曱基 -7- (4， 4， 5, 5-四曱基 -1, 3， 2-二氧硼戊环- 2-基）异喹啉 -2(1^)-曱酸酯，收率 43 %。

(8) 1-环丙基- 8- (二氟甲氧基） -7- (1， 2， 3, 4-四氢- 4-甲基异喹啉- 7- 基）- 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (8) , 但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟甲氧 -7- [2- (叔丁氧羰基) -1, 2, 3， 4-四氢- 4-曱基异喹啉- 7-基] - 4 -氧- 1， 4- 二氢喹啉- 3-羧酸乙酯（0, 57 g, 1 麵 ol)代替 1-环丙基 -8-二氟曱氧基 - 7 - [2- (叔丁氧羰基）-3-甲基- 1， 2, 3， 4-四氢异喹啉- 7-基]- 4-氧- 1， 4-二氢喹啉 -3-羧酸乙酯，收率 99 %。

(9) 1-环丙基- 8- (二氟甲氧基） -7- (1， 2， 3， 4 -四氢 -4-曱基异喹啉- 7- 基) - 4-氧- 1， 4-二 - 3-羧酸的制备

实验操作流程同实施例 1 (9) , 但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）- 7- (1， 2， 3， 4-四氢- 4-曱基异喹啉- 7-基） - 4-氧 -1, 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯（0.42 g, 0.9 mmol)代替 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）-7- (3-曱基 -1, 2, 3， 4-四氢异喹啉- 7-基）- 4-氧- 1,4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯，收率 48

%。

分子式： C₂₄H₂₂F₂N₂0₄ 分子量： 440.44 质谱（M+H): 441

'H -圆 R(CD₃0D, 600 MHz)： δ 1.01 (2Η, d) , 1.17-1.34 (5Η， m) , 2.76 (1Η， m) , 3.00 (1Η， m) , 3.21 (1Η, d) , 3.58 (1H, m) , 4.00 (2Η, m) , 4.10 (1Η， m), 6.16 (1Η, t) , 7.30 (1Η, s) , 7.44-7.60 (3Η, m) , 8.36 (1Η, s)， 8.72 (1Η, s)。

实施例 3: 1-环丙基- 8- (二氟曱氧基） -7- (1， 2， 3， 4-四氢异喹啉- 7-基） -4- 氧 -1， 4-二氢 - 3-羧酸（化合物 3)的制备

(1) N- (4-溴苯乙基） -2， -三氟乙酰胺的制备

实验操作流程同实施例 1 (3) , 但以反应物 2- (4-溴笨基）-乙胺（686 mg, 3.43 mmol)代替 1- (4-溴苯基）- 2-丙胺，收率 97.8%。

(2) 7-溴 -1， 2， 3， 4-四氢异喹啉的制备

实验操作流程同实施例 1 (4)，但以反应物 N- (4-溴苯乙基）- 2， 2, 2- 三氟乙酰胺（0.3 g, 1.01 mmol)代替 N- [1- (4-溴苯基）- 2-丙基] - 2，2，2- 三氟乙酰胺，收率 62.3 %。

(3) 叔丁基 7-溴- 3, 4-二 - 2 曱酸酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (5)，但以反应物 7-溴 -1， 2, 3, 4-四氢异喹啉 (0.263 g, 1.25 mmol)代替 7-溴- 1, 2, 3, 4-四氢- 3-曱基异喹啉，收率 90.2 %'

叔丁基 3， 4-二氢- 7- (4, 4, 5， 5-四曱基- 1， 3, 2-二氧硼戊环- 2-基) 异喹啉 - 2(1)¾-曱酸

实验操作流程同实施例 1 (6) , 但以反应物叔丁基 7-溴 -3, 4-二氢异喹啉- 2(1 _曱酸酯（0.12 g, 0.386 匪 ol)代替叔丁基 7-溴- 3， 4-二氢- 曱基异喹啉 - 2(1 -曱酸酯，收率 93.8 %。

(5) 1 -环丙基- 8- (二氟甲氧基) -7- [2- (叔丁氧羰基） -1， 2， 3， 4-四氢喹啉- 7-基] - 4- - 1， 4-二氢喹啉 -3-羧酸乙酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (7) , 但以反应物叔丁基 3, 4-二氢

-7- (4， 4， 5, 5-四曱基 - 1, 3, 2-二氧硼戊环- 2-基）异喹啉 -2 (1 -曱酸酯 ( 0.13 g, 0.362 mmol)代替叔丁基 3， 4-二氢- 3-曱基- 7- (4, 4, 5, 5-四曱基- 1， 3， 2-二氧硼戊环- 2-基）异喹啉 -2 曱酸酯，收率 74.0 %。

(6) 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）-7- (1， 2， 3， 4-四氢异喹啉- 7-基）- 4 -氧 -1, 4-二氢喹啉 -3- 乙酯的制备

实验操作流程同实施僻 1 (8)，但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基)- 7- [2- (叔丁氧羰基 )-1， 2, 3, 4-四氢异喹啉- 7-基] -4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯（65 mg, 0.117 mmol)代替 1-环丙基 - 8-二氟曱氧基 -7-[2- (叔丁氧羰基）- 3-甲基- 1， 2, 3, 4-四氢异喹啉- 7-基]- 4-氧- 1， 4-二氢喹啉 -3-羧酸乙酯，收率 84 %。

(7) 1-环丙基 -8- (二氟甲氧基）-7- (1,2， 3， 4-四氢异喹啉- 7-基）- 4 -氧 -1， 4-二氢喹啉- 3-

实验操作流程同实施例 1 (9)，但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）- 7- (1, 2, 3， 4-四氢异喹啉- 7-基）- 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯（ 45 mg, 0.1 讓 ol)代替 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）-7- (3-曱基- 1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基） -4-氧- 1, 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯，收率 76.2 %。

分子式： C₂₃H_2QF₂N₂0₄ 分子量： 426.41 质谱 (M+H): 427

1H-NMR (CD₃0D, 600 MHz): δ 1.15 (2Η, s) , 1.33 (2H, d) , 3.24 (2H, s) , 3.59 (2H, s)， 4.26 (1H, s) , 4.50 (2H, s)， 6.35 (1H, t) , 7.46 (1H, d), 7.55 (1H, s)， 7.62 (1H, d) , 7.70 (1H， d) , 8.43 (1H, d) , 9.00 (1H, s)。

实施例 4: 1-环丙基 -8- (二氟甲氧基 )-7- (1， 2， 3， 4-四氢- 1-曱基异喹啉- 6- 基) - 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸（化合物 -4 ) 的制备

乙胺和 2mL醋酸酐，在室温下搅拌 24小时，将所得反应混合物用水和饱和食盐水各洗三次，将有机相旋转蒸干，得产物 2.3 g, 收率 92%。

(2) 6-溴- 3, 4-二氢- 1-曱基

将 2.3 g (9.5 誦 ol)N- (3-溴苯乙基）乙酰胺溶于 100 mL邻二曱苯中，在冰浴中分批加入 3 g五氧化二磷，然后滴加 4 mL三氯氧磷，在氮气保护下加热回流 6个小时。将所得反应混合物用水和饱和食盐水各洗三次，将有机相旋转蒸干，得产物 1.9 g, 收率 90.5 %。

(3) 6-溴- 1， 2, 3, 4-四氢- 1- 制备

将 1.9 g (8.5 mmol) 6-溴- 3， 4-二氢- 1-曱基异喹啉溶于醋酸中。緩慢加入 l g硼氢化钠，室温搅拌过夜，加入二氯甲烷稀释，所得混合物用水和饱和食盐水各洗三次，将有机相旋转蒸干，得产物 1.8 g，收率 94%。

(4) 叔丁基 6 -溴- 3,4-二 - 1-曱基异喹啉 -2 曱酸酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (5) , 但以反应物 6-渙- 1， 2, 3， 4-四氢- 1-曱基异喹啉 1.8 g代替 7-溴- 1, 2， 3， 4-四氢- 3-曱基异喹啉，收率 88 %。 (5) 叔丁基 3，4-二氢 -1-曱基- 6- (4， 4， 5， 5-四曱基 -1， 3， 2-二氧硼戊环 -2 -基)异喹啉 -2 {\ -

实验操作流程同实施例 1 (6) , 但以反应物叔丁基 6-溴- 3， 4-二氢 -1- 曱基异喹啉- 2 曱酸酯 2.3 g代替叔丁基 7-溴- 3， 4-二氢- 3-曱基异喹啉- 2(1 -曱酸酯，收率 84.6 %。 (6) 1-环丙基 - 8- (二氟曱氧基) -7- [2- (叔丁氧羰基) -1, 2, 3, 4-四氢- 1- 曱基异喹啉- 6- ] -4-氧 -1， 4-二氢喹啉 -3-羧酸乙酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (7)，但以反应物叔丁基 3, 4-二氢- 1-曱基 -6- (4, 4， 5， 5-四曱基 - 1， 3， 2-二氧硼戊环- 2-基）异喹啉 -2 曱酸酯 ( 2. 2 g )代替叔丁基 3， 4-二氢- 3-曱基 -7- (4， 4, 5, 5-四曱基 -1， 3, 2-二氧硼戊环 -2-基）异喹啉 -2 曱酸酯，收率 79 %。

(7) 1-环丙基- 8 -（二氟曱氧基） -7- (1， 2， 3， 4-四氢- 1-曱基异喹啉- 6- 基) - 4-氧- 1， 4-二 - 3-羧酸乙酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (8) , 但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基） -7- [2- (叔丁氧羰基) -1, 2， 3, 4-四氢- 1-曱基异喹啉- 6-基] - 4-氧- 1， 4- 二氢喹啉 -3-羧酸乙酯（0. 3 g )代替 1-环丙基 -8-二氟曱氧基- 7- [2- (叔丁氧羰基） -3-曱基- 1 , 2, 3, 4-四氢异喹啉- 7-基] - 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3- 羧酸乙酯，收率 89 %。

(8) 1-环丙基- 8- (二氟曱氧基） -7- (1， 2， 3, 4-四氢 -1-甲基异喹啉 -6- 基）- 4-氧- 1， 4-二氢喹 - 3-羧酸的制备

实验操作流程同实施例 1 (9) , 但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基） -7- (1， 2, 3, 4-四氢- 1-甲基异喹啉- 6-基） - 4-氧- 1 , 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯 ( 0.22 g)代替 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）-7- (3-甲基- 1， 2, 3， 4-四氢异喹啉- 7-基） -4-氧- 1, 4-二氢喹啉 -3-羧酸乙酯，收率 90 %。

分子式： C₂₄H₂₂F₂N₂0₄ 分子量： 440.44 质谱 (M+H): 441

1H-画 R(CD₃0D, 600 MHz)： δ 1.20 (2Η, m)， 1.40 (2H， m) , 1.49 (3H, d), 2.82-2.99 (3H, m) , 3.27 (1H， m) , 4.16 (2H， m) , 6.17 (1H， t) , 7.24-7.39 (4H， m) , 8.37 (1H, m)， 8.91 (1H, br. s)。

实施例 5: 1-环丙基 - 8- (二氟曱氧基）- 7- [2、， 3、-二氢- 1、H -螺-（1，4、-环丙烷)异喹啉 -7、-基] - 4-氧- 1， 4-二氢喹啉 -3-羧酸（化合物 5 ) 的制备

(1) 1- (4-溴苯基)环丙烷基备

于 250 mL反应容器中，加入对溴苯乙腈（19.6 g, 0, 1 mol) , 在 0°C 剧烈搅拌下将 60 %的氢化钠（4.8 g， 0.12 mol)緩慢溶解在 100 mL DMF 中，再将 1， 2-二溴乙烷（9, 4 g, 0.05 mol)于 0.5小时内滴加于其中，滴加完毕后温度升高到 25 °(继续反应 2小时，将反应液滴入到 500 mL冰水后，过滤出沉淀物，将滤饼水洗后真空干燥，再用正己烷 /乙酸乙酯体系重结晶得产物（13.29 g， 64.2 %)。

(2) 1- (4-溴苯基)环丙烷胺的制备

实验操作流程同实施例 2(2) ,但以反应物 1-(4-溴苯基）环丙烷基曱腈 (5.5 g, 25 mmol)代替 2- (4-溴苯基）丙腈, 收率 98 %。

(3) N- [1- (4-溴苯基）环丙 ] -2， 2, 2-三氟乙酰胺的制备

实验操作流程同实施例 1 (3)，但以反应物 1- (4-溴苯基）环丙烷基曱基胺（4.5 g， 20 隱 ol)代替 1- (4-溴苯基）-2-丙胺，收率 98 %。

(4) 7、-溴 -2、， 3、， -二氢 -1、螺- (1， 4、-环丙烷）异喹啉的制备

实验操作流程同实施例 1 (4)，但以反应物 N- [1- (4-溴苯基）环丙基曱基] -2, 2， 2-三氟乙酰胺（3.21 g, 10 匪 ol)代替 N- [1- (4-溴苯基）- 2 -丙基]- 2， 2， 2-三氟乙酰胺，收率 52 %。

(5) 叔丁基 7、-溴- 1、〃-螺（1，4、-环丙烷）异奎啉 - 2、（3、Λ)-曱酸酯的制

实验操作流程同实施例 1 (5)，但以反应物 7、-溴 -2、， 3、， -二氢 - 1、#螺 -(1， 4、-环丙烷）异喹啉（2.37 g, 10 誦。 1)代替 7-溴 -1， 2， 3, 4-四氢- 3-曱基异喹啉，收率 98 %。叔丁基 7、-（4, 4， 5， 5-四曱基 - 1， 3, 2-二氧硼戊环- 2-基）- 1、H -螺 (1， 4、-环丙烷)异喹 -2、 (3、H) -甲酸酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (6) , 但以反应物叔丁基 7、-溴 - 1、H -螺 (1， 4、-环丙.烷）异喹啉 -2、（3、 -曱酸酯（1.7 g, 5 mmol)代替叔丁基 7- 溴 -3， 4-二氢- 3-曱基异喹啉 -2(1 -曱酸酯，收率 56 %。

(7) 1-环丙基- 8- (二氟曱氧基） -7- [2、- (叔丁氧羰基） -2、， 3、-二氢螺 -1、〃-螺（1， 4、-环丙烷）异喹啉 -7-基]- 4-氧- 1, 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (7)，但以反应物叔丁基 7、-（4， 4， 5， 5-四曱基- 1, 3， 2 -二氧硼戊环 -2 -基) -1、H -螺 (1， 4、-环丙烷）异喹啉 -2、 (3、^) - 曱酸酯（2 g， 5 mmol)代替叔丁基 3， 4-二氢- 3-曱基- 7- (4， 4， 5， 5-四甲基 -1, 3, 2-二氧硼戊环- 2-基）异喹啉 -2(1 -曱酸酯，收率 18 %。

(8) 1-环丙基- 8- (二氟曱氧基） -7- [2、， 3、-二氢- 1、^螺 - (1， 4、-环丙烷) 异喹啉 -7、-基 ]-4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (8)，但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7- [2、- (叔丁氧羰基) -2、， 3、-二氢螺- 1、H -螺（1， 4、-环丙烷）异喹啉 -7-基]- 4-氧- 1, 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯（0.29 g， 0.5 mmol)代替 1-环丙基 -8-二氟曱氧基- 7- [2- (叔丁氧羰基 )-3-曱基- 1, 2, 3, 4-四氢异喹啉 -7- 基]- 4-氧 -1, 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯，收率 76 1

(9) 1-环丙基 - 8- (二氟甲氧基） -7- [2、， 3、-二氢- 1、H -螺-（1, 4、-环丙烷) 异喹啉 -7-基] -4- - 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸的制备

实验操作流程同实施例 1 (9)，但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基） -7- [2、， 3、-二氢- 1、H -螺- (1， 4、-环丙烷）异喹啉 -7-基] - 4-氧- 1， 4-二氢喹啉 -3-羧酸乙酯（0.2 g， 0.36 顏 ol)代替 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基） -7- (3-曱基 -1, 2， 3， 4-四氢异喹啉- 7-基）- 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯，收率 67 %。

分子式： C₂₅H₂₂F₂NA 分子量： 452.45 质谱（M+H): 453

1H-N R (DMS0, 600 MHz): δ 1.19 (2Η, d)， 1.22 (4H， m) , 1.24 (2H, d) , 3.31 (2H， s)， 4.14 (1H, t)， 4.47 (2H, s)， 6.74 (1H, t)， 7.05 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.72 (1H, d) , 8.36 (1H， d)， 8.89 (1H, s)。

实施例 6: 1-环丙基 -8- (二氟甲氧基） -7- (1,2, 3, 4-四氢 -4， 4-二曱基异喹啉- 7-基) - 4- - 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸（化合物 6 ) 的制备

于 250 mL反应容器中，加入对溴苯乙腈 19.6 g (0.1 mol)，在 0 °C 剧烈搅拌下将 60 %的氢化钠（4.8 g, 0.12 mol)緩慢溶解在 100 mL DMF 中，再将碘曱烷（28.4 g, 0.2 mol)于 0.5小时内滴加于其中, 滴加完毕后温度升高到 25 继续反应 2小时，将反应液滴入到 500 mL冰水后，过滤出沉淀物，滤饼用水洗后真空千燥，再用正己烷 /乙酸乙酯体系重结晶得产物 Π.95 g，收率 80.5 %。

(2) 2- (4-溴苯基) -2-甲基丙胺的制备

实验操作流程同实施例 2(2)，但以反应物 2- (4-溴苯基）-2-曱基丙腈 (4.6 g， 20.6 瞧 ol)代替 2- (4-溴苯基）丙腈，收率 87.7 %。

(3) N- [2- (4-溴苯基 )-2-甲基丙基]- 2， 2， 2-三氟乙酰胺的制备

实验操作流程同实施例 1 (3)，但以反应物 2- (4-溴苯基）-2-曱基丙胺 (4.1 g， 18.1 mmol)代替 1- (4-溴苯基）- 2-丙胺，收率 96 %。

(4) 7-溴- 4， 4-二曱基 - 1， 2， 3, 4-四氢异喹啉的制备

实验操作流程同实施例 1(4),但以反应物 N- [2- (4-溴苯基）-2-曱基丙基]- 2, 2， 2-三氟乙酰胺（2.4 g, 7.43 匪 ol)代替 N- [1- (4-溴苯基） - 2-丙基]- 2， 2, 2-三氟乙酰胺，收率 84 %。

(5) 叔丁基 7-溴- 3， 4-二氢 -4， 4-二甲基异喹啉 -2 -甲酸酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (5) ,但以反应物 7-溴 -4， 4-二曱基 -1， 2, 3, 4- 四氢异喹啉（1.5 g, 4.4 mmol)代替 7-溴- 1， 2, 3, 4-四氢 -3-甲基异喹啉, 收率 53.6 %。

(6) 叔丁基 3， 4-二氢- 4, 4-二甲基 -7- (4， 4， 5, 5-四曱基 - 1， 3, 2-二氧硼戊环- 2-基)异喹啉 -2 -曱酸酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (6) ,但以反应物叔丁基 7-溴- 3， 4-二氢- 4， 4- 二曱基异喹啉 - 2(1 -曱酸酯（0.8 g, 2.36 mmol)代替叔丁基 7-溴- 3, 4- 二氢 -3-曱基异喹啉 -2(1^)-曱酸酯，收率 87.9 %。

(7) 1-环丙基 - 8- (二氟曱氧基）- 7- [2- (叔丁氧羰基）- 1，2，3，4-四氢 -4， 4-二甲基异喹啉 -7-基] - 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯的制

实验操作流程同实施例 1 (7)，.但以反应物叔丁基 3， 4-二氢 -4， 4-二甲基- 7- (4， 4, 5, 5-四曱基 - 1， 3, 2-二氧硼戊环- 2-基）异喹啉 -2(1 -曱酸酯 (0.8 g, 2.06 隱 ol)代替叔丁基 3, 4-二氢- 3-曱基- 7- (4， 4， 5， 5-四曱基 -1， 3, 2 -二氧硼戊环 -2-基)异喹啉 -2(1 -曱酸酯，收率 34 %。

(8) 1-环丙基- 8- (二氟曱氧基) -7- [2- (叔丁氧羰基) -1, 2， 3, 4-四氢 -4， 4- 二甲基异喹啉 -7- - 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸的制备

实验操作流程同实施例 1 (9)，但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7- [2- (叔丁氧羰基) -1， 2, 3， 4-四氢- 4, 4-二曱基异喹啉 -7-基] -4-氧 -1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯（0.4 g, 0.681 誦 ol)代替 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）-7- (3-曱基- 1, 2, 3, 4-四氢异喹啉- 7-基）- 4-氧- 1, 4-二氢喹啉 -3- 羧酸乙酯，收率 79.4 %。

(9) 1-环丙基 -8- (二氟甲氧基）-7- ( 1， 2， 3， 4-四氢- 4， 4-二曱基异喹啉 -7-基) - 4-氧- 1， 4- - 3-羧酸的制备

实验操作流程同实施例 1 (8) , 但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基） -7- [2- (叔丁氧羰基) -1, 2, 3, 4 -四氢 -4, 4-二曱基异喹啉 -7 -基] -4-氧 -1, 4-二氢喹啉- 3-羧酸（0.3 g, 0.54 mmol)代替 1-环丙基 -8-二氟甲氧基 - 7- [2- (叔丁氧羰基 )-3-曱基- 1， 2， 3, 4-四氢异喹啉 -7-基]- 4-氧- 1， 4 -二氢喹啉 -3-羧酸乙酯，收率 33.3 °/。。

分子式： C₂₅H₂₄F₂N₂0₄ 分子量： 454.47 质谱 (M+H): 455

1H-NMR (CD₃C1, 600 MHz): δ 1.15 (2Η, d) , 1.24 (2H, s) , 1.42 (6H， s)， 3.29 (2H, m), 4.14(1H, m) , 4.36 (2H， m) , 6.76 (1H, t)， 7.53 (1H， d), 7.60-7.80 (3H, m) , 8.36 (1H, d) , 8.89 (1H, s)。

实施例 7: 1-环丙基 -8- (二氟甲氧基 )-7- (1， 2， 3， 4-四氢- 3， 3-二曱基异喹啉- 7-基)- 4-氧 -1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸（化合物 7 ) 的制备

1- (4-溴苯基) -2-甲基- 2-丙醇的制备:

于 250 mL反应容器中，将溴苯乙酸乙酯（4.86 g, 20 mmol)溶解于 50 mL无水 THF中，在 0 °C，氮气保护下，将 3M的曱基溴化镁（14 mL, 42 mmol) 緩慢滴加于其中，滴加完毕后温度升高到 25 °C继续反应 2小时，反应液用 1N盐酸水溶液将 pH调至酸性后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析（PE: EA/4: 1- 2: 1) , 得 1- (4- 溴苯基）-2-曱基- 2-丙醇 3.16 g，收率 69 %。

(2) N- [2- (4-溴苯基) -1 1-二曱基乙基] -氯乙酰胺的制备

于 250 mL反应容器中，先将 33 mL冰醋酸和 33 mL浓硫酸的混合液冷却到- 10°C，再将 1- (4-溴苯基）-2-曱基- 2-丙醇（16 g, 70 mmol)在超声波下分散于 33 mL冰醋酸中后滴加于该反应容器中，接着将氯乙腈（8.8 mL, 140 mmol)緩緩加入后温度升高至 30 °C反应 4小时，将反应液倾入冰水中，以饱和碳酸钠水溶液调节至碱性后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩得粗产物 19 g,收率 89 %。不经纯化，直接用于下步反应。

(3) 1- (4-溴苯基) -2-甲基- 2-丙胺的制备

于 250 mL反应容器中，将 N- [2-(4-溴苯基）- 1, 1-二甲基乙基] -氯乙酰胺 19 g(62 mmol)和硫脲 5.7 g (75 mmol)混合于 100 mL无水乙醇中，在氮气保护下加热回流反应 14小时，冷却，过滤出析出物，浓缩滤液，残留物用二氯曱烷稀释，将所得混合物用 1M的氢氧化钠水溶液洗涤至碱性后分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶得产物 12.58 g, 收率 88 %。

(4) N- [2- (4-溴苯基 )- 1， 1-二曱基乙基]-对甲苯磺酰胺的制备于 250 mL反应容器中，将 1- (4-溴苯基）-2 -曱基 -2-丙胺（4.5 g, 20 mmol) , 三乙胺 8 mL (58 mmol)和对曱苯磺酰氯（4.39 g, 23 隱 ol)混合于 100 mL二氯曱烷中，在室温下反应 14小时，将反应液依次用 1N的盐酸水溶液、饱和食盐水、饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩得产物 7.6 g, 收率 99 %。

(5) 7-溴- 3， 3-二曱基 -1， 2，啉的制备

于 250 mL反应容器中，将 N- [2- (4-溴笨基）-1， 1-二曱基乙基] -对曱苯磺酰胺（3.84 g, 10 瞧 ol)溶于 50 mL二曱基缩曱醛中，在室温条件下将三氟化硼乙醚（9.9 mL, 81 mmol)滴加于其中，室温反应 12小时，所得反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩。将浓缩物 3.94 g和 30 g氢氧化钾混合于 100 mL曱醇中加热回流 18小时后冷却至室温，过滤，滤液用 1N盐酸调节至 pH=7，浓缩滤液，二氯曱烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后得 2.13 g固体，将该固体溶于 THF (100 mL)中，加入 0.55 g硼氢化钠加热回流反应 1小时后用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得产物 2.1 g, 总收率 87.5 %。

(6) 叔丁基 7-溴- 3， 4-二 3, 3-二甲基异喹啉 -2 (1 -甲酸酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (5) ,但以反应物 7-溴- 3， 3-二曱基 - 1, 2, 3, 4- 四氢异喹啉（2.1 g, 8.7 瞧 ol)代替 7-溴- 1， 2， 3， 4-四氢- 3-曱基异喹啉, 收率 53.6 %

(7) 叔丁基 3， 4-二氢- 3， 3-二曱基 -7- (4， 4, 5， 5-四曱基- 1， 3, 2-二氧硼戊环- 2-基)异喹啉 -2 (1 - 酸酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (6) ,但以反应物叔丁基 7-溴- 3， 4-二氢- 3， 3- 二曱基异喹啉 -2(1 -曱酸酯（1.7 g， 5 隱 ol)代替叔丁基 7-溴 -3, 4-二氢 - 3 -曱基异喹啉 - 2(1 -曱酸酯，收率 87.9 °/。

(8) 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）-7- [2- (叔丁氧羰基）-1，2， 3， 4-四氢 -3， 3-二曱基异喹啉 -7-基] -4-氧- 1， 4-二氢喹啉 -3-羧酸乙酯的制

实验操作流程同实施例 1 (7) , 但以叔丁基 3， 4-二氢- 3, 3-二曱基 -7- (4, 4， 5， 5-四曱基- 1， 3, 2-二氧硼戊环- 2 -基)异喹啉 -2 (1 -曱酸酯（2 g, 5 mmol)代替叔丁基 3, 4-二氢- 3-曱基- 7- (4， 4, 5, 5-四曱基 -1， 3, 2-二氧硼戊环- 2-基）异喹啉 -2 曱酸酯，收率 34 %。

(9) 1-环丙基 - 8- (二氟曱氧基）- 7-[2- (叔丁氧羰基）- 1，2， 3，4-四氢 -3, 3-二曱基异 -7-基]- 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸的制备

实验操作流程同实施例 1 (9) , 但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基） -7- [2- (叔丁氧羰基) -1， 2, 3， 4-四氢- 3, 3-二曱基异喹啉 -7-基] - 4-氧- 1,4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯（0.29 g， 0.5 隱 ol)代替 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基） -7- (3-曱基- 1， 2, 3, 4-四氢异喹啉 -7-基） -4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3 -羧酸乙酯，收率 79.4 %。

(10) 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基） -7- (1， 2， 3， 4-四氢- 3， 3-二甲基异喹啉 -7-基) - 4-氧- 1， 4- -3-羧酸的制备

实验操作流程同实施例 1 (8) , 但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7- [2- (叔丁氧羰基) -1， 2, 3, 4-四氢- 3， 3-二曱基异喹啉 -7-基] -4 -氧 -1, 4-二氢喹啉- 3-羧酸（0.27 g， 0.5 mmol)代替 1-环丙基 -8-二氟曱氧基 - 7 - [2- (叔丁氧羰基 )-3-曱基- 1， 2， 3, 4-四氢异喹啉- 7-基] - 4-氧- 1， 4-二氢喹啉 -3-羧酸乙酯，收率 33.3 %。

分子式： C₂₅H₂₄F₂NA 分子量： 454.47 质谱 (M+H): 455

1H -画 R(DMS0, 400 MHz): δ 1.24 (2Η, d) , 1.29 (2H, d) , 1.39 (6H， s) , 3.00 (2H, s), 4.15 (1H， m) , 4.34 (2H, s)， 6.72 (1H, t)， 7.35 (1H， d), 7.53 (2H, d), 7.72 (1H， d)， 8.37 (1H, d) , 8.90 (1H, s)。

实施例 8: 1-环丙基 - 8- (二氟曱氧基） -7- [ (35) -1， 2， 3， 4-四氢- 3-曱基异喹啉 -7-基] -4-氧- 1,4-二氢喹啉- 3-羧酸（化合物 8) 的制备

(35) -7-溴- 1， 2， 3， 4 -四氢 -3-曱基异喹啉的制备

将消旋体 7 -溴 -1, 2, 3， 4 -四氢 -3-曱基异喹啉（制备参照实施例 1)采用 HPLC法拆分 [投料量： 9.62 g; 色谱柱： CHIRALPAK IC (大赛璐药物手性技术（上海）有限公司）， 0.46 cm I.D. X15cm L; 进样体积： 10 μ 1; 流动相：己烷 /异丙醇 /二乙醇胺 =85/15/0.1 (ν/ν/ν)); 流速： 1.0 ml/min; 波长： UV 254 nm; 柱温： 35°C。收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂], 得到标题化合物。

(2) (35)-叔丁基 7-溴 -3， -二氢- 3-曱基异喹啉- 2 曱酸酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (5) ,但以反应物（5)- 7-溴- 1， 2, 3， 4-四氢 -3- 曱基异喹啉代替 7-溴 -1,2， 3, 4-四氢- 3-曱基异喹啉，收率 95 %。

(3) (35)-叔丁基 3，4-二氢- 3-甲基- 7- (4， 4， 5, 5-四甲基 -1， 3， 2-二氧硼戊环 -2-基）异喹啉 -2 (1¾ -甲酸酯的制备

实验操作流程同实施例 1.(6)，但以反应物（35)-叔丁基 7-溴 -3， 4 -二氢- 3-曱基异喹啉- 2 曱酸酯代替叔丁基 7-溴 -3， 4-二氢- 3-曱基异喹啉 -2(1^)-曱酸酯，收率 83 %。

(4) 1-环丙基- 8- (二氟曱氧基） -7- [ (35) -2- (叔丁氧羰基） -1， 2， 3， 4- 四氢- 3-甲基异喹啉- 7-基]- 4-氧 -1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (7)，但以反应物（3i)-叔丁基 3, 4-二氢 -3- 曱基- 7- (4, 4, 5, 5-四曱基 - 1, 3, 2-二氧硼戊环- 2 -基)异喹啉 -2 (1 -曱酸酯代替叔丁基 3， 4-二氢 -3-曱基 -7- (4, 4， 5， 5-四曱基 - 1, 3, 2-二氧硼戊环 -2-基）异喹啉 -2(1 -曱酸酯，收率 77 °/。。

(5) 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基） - 7- [ (35) -1， 2， 3， 4-四氢 -3-曱基异喹啉- 7-基] -4-氧- -二氢喹啉- 3-羧酸乙酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (8) , 但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基） -7- [ OS) -2- (叔丁氧羰基) -1， 2, 3, 4-四氢- 3-曱基异喹啉 -7-基] -4 -氧 - 1, 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯代替 1-环丙基 -8-二氟曱氧基 -7- [2- (叔丁氧羰基） -3-曱基 -1， 2, 3, 4-四氢异喹啉- 7-基] -4 -氧 -1， 4 -二氢喹啉- 3-羧酸乙酯，收率 89 %。

(6) 1-环丙基- 8- (二氟甲氧基） -7- ( S) -1， 2， 3， 4-四氢 -3-曱基异喹啉- 7-基） - 4-氧- -二氢喹啉- 3-羧酸的制备

实验操作流程同实施例 1 (9) ,但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟甲氧基） -7- [ OS) - 1， 2, 3， 4-四氢- 3-曱基异喹啉- 7-基] - 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3 -羧酸乙酯代替 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）-7- (3-曱基- 1， 2, 3, 4-四氢异喹啉 -7 -基） -4-氧- 1,4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯, 收率 91 %。

分子式： C₂₄H₂₂F₂NA 分子量： 440.44 质谱（M+H): 441

Ή-NMR (CDC1₃, 400 MHz)： δ 1.12 (2Η, d) , 1.33 (2Η， d) , 1.52 (3Η， d)， 2.90-3.05 (2Η, m) , 3.51 (1Η, m)， 4.24 (1Η, m) , 4.40 (2H， s)， 5.92 (1H, t), 7.28-7.33 (2H, m) , 7.48 (1H, d) , 7.56 (1H, d) , 8.46 (1H, d), 8.95 (1H， s)。

实施例 9: 1-环丙基 - 8- (二氟曱氧基 )- 7- [(3i?)-l，2， 3， 4-四氢- 3-甲基异喹啉- 7-基]- 4-氧 -1,4-二氢喹啉- 3-羧酸（化合物 9)的制备

F

(1) -7-溴- 1， 2， 3， 4-四 -3-曱基异喹啉的制备

将消旋体 7 -溴 -1， 2, 3， 4 -四氢 -3-曱基异喹啉（制备参照实施例 1)采用 HPLC法拆分 [投料量： 9.62 g; 色谱柱： CHIRALPAK IC (大赛璐药物手性技术（上海）有限公司）， 0.46 cm I. D. X15cm L; 进样体积： 10 μ 1; 流动相：己烷 /异丙醇 /二乙醇胺 =85/15/0.1 (ν/ν/ν)); 流速：: L 0 ml/min; 波长： UV 254 nm; 柱温： 35°C。收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂]，得到标题化合物。

(2) (3;?)-叔丁基 7-溴- 3,4-二氢- 3-甲基异喹啉- 2 甲酸酯的制备实验操作流程同实施例 1 (5) , 但以反应物（3^)- 7-溴- 1, 2, 3， 4-四氢 -3 -曱基异喹啉代替 7-溴 -1， 2， 3， 4-四氢 -3-曱基异喹啉，收率 94 %。 (3) (3?)_叔丁基 3, 4-二氢- 3-曱基- 7- (4， 4， 5， 5-四曱基 - 1， 3, 2-二氧硼戊环 -2-基)异喹啉 -2 (1 -甲酸酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (6) , 但以反应物 -叔丁基 7-溴- 3， 4-二氢 -3-曱基异喹啉 -2 曱酸酯代替叔丁基 7-溴- 3， 4-二氢- 3-曱基异喹啉 -2(1 ^-曱酸酯，收率 85 %。

(4) 1-环丙基 - 8- (二氟曱氧基) -7- [ / -2- (叔丁氧羰基) -1， 2， 3， 4-四氢- 3-甲基异喹 -7-基]- 4-氧- 1， 4- 氢喹啉- 3-羧酸乙酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (7) , 但以反应物 -叔丁基 3, 4-二氢 -3- 曱基 -7- (4， 4, 5， 5-四曱基 - 1， 3, 2-二氧硼戊环 -2-基）异喹啉 -2 (1 -甲酸酯代替叔丁基 3， 4-二氢- 3-曱基- 7- (4, 4, 5, 5-四曱基 - 1， 3, 2 -二氧硼戊环 -2-基）异喹啉 -2(1 -曱酸酯，收率 79 %。

(5) 1-环丙基-8-(二氟曱氧基)-7-[(3 -1,2, 3，4-四氢-3-曱基异喹啉

- 7 -基] - 4-氧- 1， 4-二氢喹淋- 3-羧酸乙酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (8) , 但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基） -7- [ (3R) -2- (叔丁氧羰基) -1, 2, 3， 4-四氢- 3-曱基异喹啉 -7-基] -4 -氧 - 1， 4-二氢喹啉 -3-羧酸乙酯代替 1-环丙基 -8-二氟曱氧基 -7- [2- (叔丁氧羰基） -3-曱基- 1， 2, 3, 4-四氢异喹啉- 7-基]- 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯，收率 88 %。

(6) 1-环丙基 - 8- (二氟曱氧基 )- 7- 1，2， 3， 4-四氢- 3-曱基异喹啉

-7-基] - 4-氧- 1， 4-二 - 3-羧酸的制备

实验操作流程同实施例 1 (9)，但以反应物 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7- [ (3/?)- 1, 2, 3, 4-四氢- 3-曱基异喹啉- 7-基]- 4-氧- 1， 4-二氢喹啉 - 3-羧酸乙酯代替 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基 )-7- (3-曱基- 1， 2, 3， 4-四氢异喹啉- 7-基）- 4-氧- 1,4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯，收率 84 %。

分子式： C₂₄H₂₂F₂N₂0₄ 分子量： 440.44 质谱（M+H): 441

Ή-NMR (CDC1₃, 400 MHz)： δ 1.10 (2Η, d) , 1.35 (2Η, d) , 1.51 (3Η, d) , 2.90-3.07 (2Η, m)， 3.50 (1H, m) , 4.23 (1H， m) , 4.41 (2H, s)， 5.91 (1H, t), 7.28-7.33 (2H， m) , 7.48 (1H， d) , 7.56 (1H， d)， 8.44 (1H, d), 8.96 (1H, s)。

实施例 10: 1-环丙基 - 8- (二氟甲氧基）-7- [2、，3、-二氢- 1、H -螺-（1，4、- 环丙烷）异喹啉 -7、-基 ]- 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸盐酸盐 (化合物 5的盐酸盐）的制备

烷）异喹啉 -7、-基]- 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸（300 mg, 0.66 mmol) 溶于二氧六环（5mL) 中，冰水冷却下向其中緩慢通入 HC1气体，有灰色沉淀物析出，过滤收集沉淀，得产物 216 mg, 收率 67 %。

分子式： C₂₅H₂₃C1F₂N₂0₄ 分子量： 488.91 质谱 (M+H): 489

1H-NMR (DMSO, 600 MHz): 51.19 (2H, d) , 1.22-1.24 (6H， m) , 3.33 (2H， s), 4, 16 (1H, t), 4.48 (2H， s)， 6.74 (1H， t) , 7.09 (1H, d)， 7.55 (1H， d)， 7.72 (1H， d) , 8.36 (1H, d)， 8.90 (1H, s)， 9.90 (1H, b) , 14.67 (1H, br. s)。

实施例 11: 1-环丙基 -8- (二氟甲氧基）-7- (1， 2， 3， 4-四氢- 3， 4-二甲基异喹啉 -7-基)- 4-氧 -1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸 (化合物 10)的盐酸盐的制备

(1) 4- ( {Z) -2-硝基- 1-丙烯

实验操作流程同实施例 1 (1) , 但投反应物对溴苯曱醛（9.25 g, 50 mmol)，收率 57.4 %。

(2) 1- (4-溴苯基）丙酮的制

将 4- (( -2-硝基- 1-丙烯基）溴苯（4.8 g， 20 mmol) , 浓盐酸（16.7 mL, 200 mmol)于冰浴冷却下溶于 100 mL乙醇中，緩慢加入铁粉 5.6 g (100 mmol) , 于 70 °C加热回流反应 12小时，加入冰水，用碳酸钾溶液淬灭反应，反应混合物用乙酸乙酯萃取、浓缩，残留物经硅胶柱色谱，用乙酸乙酯：石油醚（1: 2)洗脱，得 1-（4 -溴苯基）丙酮 3 g, 收率 71.2 %。

(3) 3- (4-溴苯基) -2-丁酮的制备将 1- (4-溴苯基）丙酮（3 g , 14.1 國 ol)和氢氧化钠（2.25 g, 56.4 mmol)水溶液溶于 50 mL丙酮中，于冰浴冷却下逐滴加入硝曱烷（1.4 mL， 21.6匪₀1)，室温下反应 6小时，用二氯曱烷萃取。将有机层浓缩得标题化合物 3- (4-溴苯基）-2-丁酮 1.66 g, 收率 52.3 %。

(4) 3- (4-溴苯基 )-2-丁胺的制备

将 3- (4-溴苯基）-2 -丁酮（2.6 g, 11.5 mmol) , 乙酸铵（8.9 g, 115 誦 ol)和醋酸钠（0.97 g, 11.5 隱 ol)溶于 30 mL曱醇中，冰浴冷却下緩慢加入氰基硼氢化钠 1.1 g (17.25 mmol) , 于室温反应 20小时，加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，将有机层浓缩得 3- (4-溴苯基）-2-丁胺 2.47 g, 收率 95.1%。

(5) N- [3- (⁴-溴苯基）丁烷- 2-基] -2， 2, 2-三氟乙酰胺的制备

实验操作流程同实施例 1 (3)，但以反应物 3- (4-溴苯基）-2-丁胺 (2.1 g, 9.3 mmol)代替 1- (4-溴苯基）- 2-丙胺，收率 92.7 %。

(6) 7-溴- 1， 2， 3， 4-四氢 -3， 4-二喹啉的制备

实验操作流程同实施例 1 (4) ,但以反应物 N- [3- (4-溴苯基）丁烷 -2- 基]- 2， 2， 2-三氟乙酰胺（5.03 g， 15 mmol)代替 N- [1- (4-溴苯基） -2 -丙基]- 2, 2, 2-三氟乙酰胺，收率 86.5 %。

(7) 叔丁基 7-溴 -3， 4-二氢- 3 4-二甲基异喹啉 -2 (1 -甲酸酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (5) ,但以反应物 7-溴- 1, 2, 3, 4-四氢- 3， 4- 二曱基异喹啉（5 g, 21 mmol)代替 7-溴- 1,2,3,4-四氢- 3-曱基异喹啉，收率 98.3 %。

(8) 叔丁基 3, 4-二氢- 3， 4-二曱基 - 7- (4， 4， 5， 5-四曱基 - 1, 3, 2-二氧硼戊环- 2-基)异喹啉 -2 -曱酸酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (6) , 但以反应物叔丁基 7-溴- 3, 4-二氢 -3, 4-二曱基异喹啉 -2 (1 -曱酸酯 (6.8 g， 20 mmol)代替叔丁基 7-澳- 3， 4- 二氢- 3-曱基异喹啉 -2 曱酸酯，收率 81 %。

(9) 1-环丙基 - 8- (二氟曱氧基）- 7-[2- (叔丁氧羰基）-1，2，3，4-四氢

-3， 4-二曱基异喹啉 -7-基] -4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯的制备

实验操作流程同实施例 1 (7)，但以反应物叔丁基 3， 4-二氢- 3, 4 -二曱基- 7- (4， 4， 5, 5-四曱基 -1， 3, 2-二氧硼戊环 -2-基）异喹啉 -2 (1^-曱酸酯（5.6 g, 15 mmol)代替叔丁基 3， 4-二氢- 3-甲基- 7- (4, 4, 5， 5-四曱基 -1， 3， 2-二氧硼戊环 -2-基）异喹啉 -2(1 -曱酸酯，收率 64.4 %。

(10) 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）-7- [2- (叔丁氧羰基） -1,2， 3, 4-四氢 -3, 4-二甲基异 -7-基]- 4 -氧 -1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸的制备

将 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7- [2- (叔丁氧羰基) -1, 2, 3， 4-四氢 -3， 4-二曱基异喹啉 -7-基]- 4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸乙酯（1.2 g, 2.1 mmol)溶于 50 mL乙醇中，加入氢氧化钠（0.84 g， 2. Immol)水溶液， 40 °C 下反应 6小时，用浓盐酸调节 pH至 4, 用二氯曱烷萃取，分离出有机层，将其浓缩，得标题化合物 1-环丙基 -8- (二氟曱氧基 )-7- [2- (叔丁氧羰基）- 1， 2, 3， 4-四氢- 3， 4-二曱基异喹啉 -7 -基] -4-氧- 1， 4-二氢喹啉- 3 -羧酸 794 mg, 收率 70°/。。

(11) 1-环丙基 - 8- (二氟曱氧基） -7- (1, 2, 3, 4-四氢- 3， 4-二甲基异喹啉 -7 -基） - 4-氧- 1， 4-二 - 3-羧酸盐酸盐的制备

将 1 -环丙基- 8- (二氟曱氧基) -7- [2- (叔丁氧羰基) -1, 2， 3, 4-四氢 -3, 4-二曱基异喹啉 -7-基]- 4-氧- 1, 4-二氢喹啉- 3-羧酸（540 mg, 1 mmol) 和浓盐酸（1 mL, 12 mmol)溶于 30 mL二氧六环中， 40 °C下反应 12小时，浓缩反应液，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得标题化合物 1-环丙基 -8-（二氟曱氧基）- 1, 4-二氢 -7- (1, 2, 3, 4-四氢 -3， 4-二曱基异喹啉 -7- 基） -4-氧代喹啉- 3-羧酸盐酸盐 200 mg, 收率 45.4 %。

分子式： C₂₅H₂₄F₂N₂0₄ 分子量： 454.47 质谱 (M+H) : 454

Ή-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.16 (2H， s) , 1.31 (2H, s)， 1.39 (3H， d)， 1.44 (3H, d)， 3.00 (1H, t) , 3.35 (1H， m) , 4, 12 (1H, t) , 4.38 (2H, s)， 6.74 (1H， t)， 7.50 (lH，s)， 7.55 (2H, s) , 7.72 (1H， d)， 8.36 (1H， d)， 8.90 (1H， s)， 9.50 (1H, br. s)， 9.72 (1H， br. s)。

II. 本发明化合物的抗菌活性测定

下面通过抗菌活性实验进一步例证本发明化合物的有益效果，但

1 本发明化合物的体外抗菌活性测定

供试菌种: 均为临床分离菌株，分别由以下公众机构提供：

1. 金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus

A. 曱氧西林耐药金葡菌 MRSA:

1185: 北京阜外心血管病医院

1859、 1860、 343: 北京协和医院

1437、 1439、 1493、 868和 880: 西安交通大学医学院第二附属医院

1753、 1766: 济南市中心医院

B.曱氧西林敏感金葡菌 MSSA:

2368、 2372: 中国人民解放军第三军医大学附属西南医院

1364: 哈尔滨医科大学附属第二医院

1140: 吉林省人民医院

1756、 1757、 1758: 济南市中心医院，

2495: 上海交通大学附属仁济医院

1442: 西安交通大学医学院第二附属医院

2. 表皮葡萄球菌 Staphylococcus epidermidis

A.曱氧西林敏感表皮葡萄球菌 MSSE:

364: 北京协和医院 443 : 中国人民解放军第三军医大学附属西南医院 632: 河南省人民医院

B.曱氧西林耐药表皮葡萄球菌 MRSE:

2320: 中国人民解放军第三军医大学附属西南医院 2185 : 第四军医大学附属医院西京医院

21 1 : 济南市中心医院

1522、 1525、 1527: 上海交通大学附属仁济医院

3. 肺炎链球菌 Streptococcus pneumoniae:

2027、 2028、 2029: 北京协和医院

2186、 2188 : 第四军医大学附属西京医院

3212: 广州市妇女儿童医疗中心

626、 629、和 634: 河南省人民医院

870: 吉林省人民医院

109、 1814， 217、 219: 济南市中心医院

4. 化脓性链球菌 Streptococcus pyogenes

2406: 中国人民解放军第三军医大学附属西南医院

143、 1565、 2433 : 上海交通大学附属仁济医院

1626、 1628、 609: 济南市中心医院

5. 无乳链球菌 Streptococcus agalactiae

845 : 济南市中心医院，

1585、 1589: 上海交通大学附属仁济医院

6. 草绿色链球菌 Streptococcus viridans

1576、 1584、和 2681 : 上海交通大学附属仁济医院

7. 粪肠球菌 Enterococcus faecalis

1423、 1426、 1427: 西安交通大学医学院第二附属医院

8. 人葡萄球菌 Staphylococcus hominis

1380sho: 哈尔滨医科大学附属第二医院

9. 星座链球菌 Streptococcus contellatus

18 13 : 济南市中心医院

10. 阴沟肠杆菌 Enterobacter cloacae

1781、 1785 : 济南市中心医院

2137、 2138 : 第四军医大学附属西京医院

. 12 . 1221 : 北京阜外心血管病医院

卤月莫炎败血黄干菌 Flavobacterium meningosepticum 2170、 2164: 第四军医大学附属西京医院

1555 : 上海交通大学附属仁济医院

炎克雷伯菌 Klebsiella pneumonia

21 13、 21 10、 2101 : 第四军医大学附属西京医院

1678 : 济南市中心医院

579: 山东省立医院

2376、 2393 : 中国人民解放军第三军医大学附属西南医院产 Enterobacter aerogenes

2229、 2225 : 中国人民解放军第三军医大学附属西南医院 1076: 吉林省人民医院

1901、 1900: 北京协和医院

弗氏宁檬酸干菌 Citrobacte freundii

1336: 上海交通大学附属仁济医院

1268 : 北京阜外心血管病医院

3014: 上海市东方医院

才艮摩才艮菌 Morganella morganii

2283 : 中国人民解放军第三军医大学附属西南医院粘质沙雷菌 Serratia marcescens

1958、 1953、 1956: 北京协和医院

金包曼不动干菌 Acinetobacter bauamnnii

1821 : 济南市中心医院

2219: 中国人民解放军第三军医大学附属西南医院

1642: 济南市中心医院

大埃希菌 Escherichia coli

1343 : 哈尔滨医科大学附属第二医院

2248 : 中国人民解放军第三军医大学附属西南医院产酸克雷伯菌 Klebsiella oxytoca

255 : 第四军医大学附属西京医院

3866: 北京朝阳医院

洛菲不动杆菌 Acinetobacter Iwoffi 1847、 656: 北京协和医院

1083、 3267: 吉林省人民医院

21. 柯氏杵檬酸杆菌 Citrobacter koseri

1895: 北京协和医院

受试化合物:

1. 本发明实施例化合物，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例；

2. 加雷沙星（购买加雷沙星的片剂，自提取后（批号为 20090703 ) 使用 )

提取方法如下：

取加雷沙星（0.2g/片，购自大正富山医药品林式会社，产品批号： PF 1771 ) 50片放入高速粉碎机，半分钟后，将粉末放入锥形瓶中，加入 l OOOrtil 的去离子水，超声搅拌 30分钟，过滤，取滤液，再用 0.45μηι的水膜过滤，将滤液旋转蒸干，即得供试产物加雷沙星 9.2g。

该产物经元素分析、紫外光谱、红外光谱、质谱、 X射线衍射、热分析和核磁光谱确认为加雷沙星。

. 盐酸莫西沙星（购买盐酸莫西沙星的片剂，自提取后（批号为 20100628 ) 使用 )

提取方法如下：

取盐酸莫西沙星（0.4g/片，购自拜耳医药保健科技股份公司，产品批号： 1 19607 ) 5 片于研钵中，研细至粉末状。将粉末加入 400ml去离子水中，摇匀，密封，超声振荡 60分钟，使其充分溶解。将超声后的溶液用滤膜过滤，重复三次，使淀粉等辅料被充分过滤掉。浓缩滤液至固体， 40度下真空干燥 48 小时，得供试产物盐酸莫西沙星 1.92g，收率 96%。

该产物经元素分析、紫外光谱、红外光谱、质谱、 X射线衍射、热分析和核磁光谱确认为盐酸莫西沙星。

测定方法：

京月旨稀释'法，依据 Clinical And Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. CLSI Document M7-A7. Vol 26, no. 2, Wayne, PA: Clinical And Laboratory Standards Institute, 2006.

结果和结论:

本发明化合物的体外抗菌活性

本发明化合物的体外抗菌活性抗菌活性 MIC ( ligmL)

本发明化合物的体外抗菌活性抗菌活性 MIC ( μg/mL)

表 2-5 本发明化合物的体外抗菌活性

本发明化合物的体外抗菌活性

表 2-7 本发明化合物的体外抗菌活性

本发明化合物的体外抗菌活性

表 2-10 本发明化合物的体外抗菌活性

由上述表中所列结果可以看出，本发明化合物对革兰氏阳性菌（包括苛养菌）和革兰氏阴性菌均具有很好的抗菌活性。在革兰氏阳性菌方面，本发明化合物对于 MRSA和 MRSE的活性明显好于盐酸莫西沙星，与加雷沙星相当；对于链球菌属（包括肺炎链球菌，化脓性链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌、星座链球菌）、 MSSE、 MSSA、人' 葡萄球菌和粪肠球菌的活性，与上市药物加雷沙星和盐酸莫西沙星相当。在革兰氏阴性菌方面，本发明化合物对部分肠杆菌科细菌以及部分非发酵革兰氏阴性杆菌的活性与上市药物加雷沙星和盐酸莫西沙星相当。

2. 本发明化合物的体内抗菌活性测定

供试菌种: 金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌，均由中国人民解放军第三军医大学附属西南医院提供。

测定方法: 建立系统感染模型，经腹腔给予 100%MLD (最小致死量）菌液 0.5ml (不同菌株， 100%MLD不同），动物（来源：北京维通利华实验动物技术有限公司；品种：昆明种小鼠，雌雄各半；体重为 18-22g )接种 lh后，口服给药一次（给药体积为 10ml/kg ) , 给药剂量设置参考文献^[1'^2]。给药后，逐曰观察，观察 7天。以存活率评价。于给药后第 7天，计数各组小鼠存活数，并与对照组比较做统计处理。

其中， 100%MLD (最小致死量）和 1/10MLD均为模型对照组，而治疗组为给予受试化合物的治疗组。

[ 1 ] Tsuyoshi Otani, Mayumi Tanaka, Emi Ito, Yuichi Kurosaka, Yoichi Murakami, Kiyomi Onodera, Takaaki Akasaka, and Kenichi Sato. In Vitro and In Vivo Antibacterial Activities of DK-507k, a Novel Fluoroquinolone. Antimicrobial Agants and Chemotherapy. Dec 2003， 47(12): 3750-3759.

[2] Research Laboratories, Toyama Chemical Co., Ltd., Toyama, Japan. In Vitro and In Vivo Antimicrobial Activities of T-381 IME, a Novel Des-F(6)-Quinolone. Antimicrobial Agants and Chemotherapy. May 1999, 43(5): 1077-1084.

受试化合物: 1. 本发明化合物 8，其化学名称和制备方法见该化合物的制备实施例；

2. 盐酸莫西沙星（购买盐酸莫西沙星的片剂，自提取后（批号为 20100628 ) 使用，提取方法见前述）。

结果和结论：

表 3-1 对金黄色葡萄球菌 2368sau-1 16致小鼠败血症体内保护作用

由表 3-1可见，本发明化合物对金黄色葡萄球菌的体内抗菌作用，优于盐酸莫西沙星。表 3-2 对青霉素不敏感肺炎链球菌 2409spn-66 所致小鼠败血症的体内保护作用（青霉素 MIC值 =0.25 g/ml )

1/10 MLD 对照组 1 40 1 40

3.77 0 7.54 0

5.80 10 1 1.60 0

8.93 20 17.85 10 治疗组 13.73 30 27.46 10

21.13 30 42.25 20

32.5 70 65 60

50 90 100 90

ED₅₀ (mg/kg) 21.822 55.366

ED₅₀ (mg/kg) ( 95%可信限 ) 15.937-29.879 42.744-71.714

ED₉₅ (mg/kg) 88.512 150.082 感染菌量（CFU/ml) 1.03x 10^s

MIC ( g/ml) 0.25 0.125 由表 3-2 可见，本发明化合物对青霉素不敏感的肺炎链球菌的体内抗菌作用，优于盐酸莫西沙星。 3. 本发明化合物对犬的一个月 GLP长毒试验

【方法 1 Beagle犬 30只（体重： $5-7 kg, SS-Ί kg) ，雌雄各半，分为 5 组，每组 6只动物。给药剂量分别为 0 (对照组）和低、中、次高、高剂量组（给药剂量分别为 10、 30、 60、 90 mg.kg ¹ ) 。各组均采用胶嚢经口给药，每天给药 1次，连续给药 30天（中间死亡动物除外），恢复期 3 周。检测指标包括动物一般状况、体重体温、进食量、血液生化和病理相关检查等。其中给药的前两次、给药结束、恢复期结束分别进行血液生化等检查。给药结束、恢复期结束时分别剖杀相应动物进行大体解剖观察、脏器称重和组织病理学检查。

【结论 1 本试验条件下， Beagle犬口服化合物 8'连续给药 30天，其未见明显毒性反应剂量（NOAEL )为 lO mg.kg人与施用莫西沙星的犬的一个月长毒试猃的 NOAEL ( 10mg/kg ) ^[1]相当。

[l]Eckhard von Keutz, Gerhard Schluter. Preclinical Safety Evaluation of Moxifloxacin, A Novel Fluoroquinolone. Journal of Antimicrob. Chemother. (1999) 43, suppl B, 91- 100o 4. 本发明化合物在 SD大鼠体内药代动力学实验

受试药物：

受试化合物：本发明化合物 1、 2、 8和 9 , 其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。

内标物：加雷沙星（购买加雷沙星的片剂，自提取后批号为 20090703 , 提取方法见前述）。

受试药物样品配制：

化合物 1、化合物 8、化合物 9的供试液配制：

在临给药前，将化合物 1、化合物 8和化合物 9分别先用 5%的 DMSO 超声溶解，加入 5%的吐温 80涡勾后加入 90%的生理盐水，充分溶解混匀，成透明均一的溶液，终浓度为 0.5mg/mL , 用于静脉给药。

将化合物 1、化合物 8和化合物 9分别用 5%的 DMSO超声溶解，加入 5%的吐温 80涡勾后，加入 90%的注射用水，充分溶解混勾，成透明均一的溶液，终浓度为 0.5mg/mL，用于灌胃给药。

化合物 2的供试液配制：

在临给药前，将化合物 2用 20%的丙二醇超声溶解，加入 80%的生理盐水，充分溶解混匀，成透明均一的溶液，终浓度为 0.5mg/mL , 用于静脉给药。

将化合物 2用 20%的丙二醇超声溶解，加入 80%的注射用水，充分溶解混勾，成透明均一的溶液，终浓度为 0.5mg/mL，用于灌胃给药。

^险动物:

化合物 1组：雄性 SD大鼠；体重 220 - 270克；来源：上海斯莱克实验动物有限责任公司；

化合物 2组：雄性 Wistar大鼠；体重 180 ~ 220克；来源：山东大学实验动物中心；

化合物 8或化合物 9组：雄性 SD大鼠；体重 200 220克；来源：上海西普尔一必凯实验动物有限公司。

动物实验：

给药: 6只雄性 SD大鼠随机分为 2组，每组 3只，一组通过脚背静脉给药；给药前称定体重，给药剂.量为 2mg/kg。另一组通过灌胃法给药；给药前称定体重，给药剂量为 4mg/kg。

样品采集：化合物 1组、化合物 8组和化合物 9组动物实验样品采集：给药前记为零时刻，分别在给药后 5min、 15min、 30min、 lh、 2h、 4h、 8h、 24h通过尾静脉或心脏穿刺法取血 150 L于装有 K₂EDTA的离心管内， 2000g离心 5min, 分离上层血浆，冻存于 -80°C至 LC-MS/MS检测。

化合物 2组动物实验样品采集：

给药前记为零时刻，分别在给药后 5min、 15min、 30min lh、 2h、 4h、 8h、 24h通过颈静脉取血 150 L于装有肝素钠的离心管内， 8000转离心 5min, 分离上层血浆，冻存于 -80°C至 LC-MS/MS检测。

血桨样品中 LC-MS/MS 测定方法的建立：

色谱条件：

化合物 1、化合物 8、化合物 9实验色谱条件：

色谱柱： Gemini C18 , (2.0x50mm, 5 μηι);

流动相： A: 0.025%甲酸 -ImM乙酸铵 -水， B: 0.025%曱酸 -I mM乙酸铵-曱醇；

流速： 0.45mL/min;

进样体积：化合物 1进样 10μ1，化合物 8或化合物 9进样 5μ1。

化合物 2实验色谱条件：

色谱柱： Agilent C18 , (2.1 x50mm, 5 μιη);

流动相： A: 0.1 %曱酸 -I mM乙酸铵 -水， B: 0.1 %曱酸 -ImM乙酸铵- 曱醇；

流速： 0.45mL/min;

进样体积： 5μ1。

质谱条件：扫描方式：正离子多反应监测（MRM ) ；离子源：电喷雾

( ESI ) ；

样品处理方法:

化合物 1、化合物 8、化合物 9组动物实验样品处理方法：

取血浆样品 30μ ，加入 30μ1内标物（ 5 g/mL )混合均匀，加入 l mL

MTBE涡旋混合 lOmin, 10000 rpm离心 5min，吸取上清液氮吹浓缩并用曱醇复溶，涡旋混勾 2min, 吸取上清液，进样分析。

化合物 2组动物实验样品处理方法：

取血浆样品 20μΙ , 加入 180μ1内标物（ 50 g/mL ) ，涡旋混匀 3min,

12000转离心 5min，吸取上清液，进样分析。结果和讨论：

数据分析：受试化合物数据分析中，血浆药物浓度低于检测限者计算为 0, 药动学参数由 Winnonlin 药动学软件中的非房室模型计算得出。

药代动力学：根据各时间点血浆中药物浓度计算药动学参数及做药时曲线。受试化合物的血浆半衰期（ /2 )见表 4-1 ,表观分布容积（ Vss ) 见表 4-2，生物利用度（F(%) )见表 4-3。本发明的化合物在大鼠中的血浆半衰期长于加雷沙星，表观分布容积大于加雷沙星，生物利用度高于加雷沙星。

参考文南： Hiroyoshi Hayakawa, Yoko Fukushima, Hiroshi Kato et al. metabolism and disposition of novel des-fluoro quinolone garenoxacin in experimental animals and an interspecies scaling of pharmacokinetic parameters. DRUG METABOLISM AND DISPOSITION Vol. 31 , No. 1 1. 表 4-1 本发明化合物的半衰期与文献报道的加雷沙星的半衰期比较

上述实验结果表明，本发明化合物同最接近的现有技术相比，具有显著的进步：抗菌谱广、抗菌活性强，具有良好的药物代谢特征，相应提高了临床上的治疗效果。

Claims

权利要求

1、通式（ I ) 所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其

R¹选自氢或羧基保护基；

R²选自未被取代或被至少一个选自素和氨基的取代基取代的 C^₆ 烷基、 C^₆链烯基、 C₃_₈环烷基、芳基、杂环基或杂环。烷基；

R³相同或不同，选自下列的基团：氢，鹵素，羟基，氨基，硝基，氰基，氨基磺酰基， d_₆烷基胺基，二 (C^烷基)胺基， d_₆烷基羰基胺基， C ₆烷基磺酰胺基， d_₆烷基胺基磺酰基， d.₆烷基磺酰基，或者未被取代或被卤素取代的烷基、（^₆烷氧基、 d_₆烷硫基、 C^₆链烯基、 C_3-8环烷基或芳基； '

n选自整数 1至 3;

R⁵选自氢，氨基或卤素；

R⁶选自氢， 1¾素，羟基，氨基，硝基，氨基磺酰基，烷基胺基，二 ₆烷基)胺基， C,.₆烷基羰基胺基，烷基磺酰胺基， d_₆烷基胺基磺酰基， d_₆烷基磺酰基，或者未被取代或被 [¾素、羟基或氨基取代的烷基、 C！ _₆烷氧基或 C 1.₆烷硫基；

A选自 N或 C-R⁴, 其中 R⁴代表氢，素，羟基，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的 d.₆烷基、烷氧基或烷硫基；

X和 Y分别独立选自 N-R⁷或，且 X和 Y中至少一个代表 N-R⁷, 或者 X和 Y代表的基团可以相互连接形成杂环；

R⁷选自氢，芳基，或者未被取代或被! ¾素、羟基或氨基取代的烷基、 C₃_₈环烷基、 d_₆烷基磺酰基或芳磺酰基；

R⁸和 R⁹分別独立选自氢，素，羧基，亚氨基，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的 C ₆烷基、 C^₆链烯基、 C₃.₈环烷基、芳基 d_₆ 烷基或芳基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成 C₃_₈环烷基；

R¹⁰, R^1Q' 、 R¹¹和 R¹¹'各自独立地选自下列基团'. 氢，鹵素，羟基, 亚氨基，氨基，烷基胺基，二 (d-₆烷基)胺基，未被取代或被素、羟基或氨基取代的 C,_₆烷基、 d_₆烷氧基、 ₆烷硫基、 C₂.₆链烯基、 C ^环烷基或芳基，但条件是：当 X和 /或 Y为 N-R⁷时，与该 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 1 ¹⁽⁾与 R^1Q'和 /或 R¹¹与 R¹¹'不为烷氧基或（^₆烷硫基，

或 R^1Q和 R^1Q'与键合的碳原子一起形成 ^₈环烷基，

或 R¹¹和 R¹¹'与键合的碳原子一起形成 ^₈环烷基，

或 R^1G和 R^1G' 中的一个可以与之相连的碳原子以及 X形成杂环，或 R^{1 1}和 R¹¹' 中的一个可以与之相连的碳原子以及 Y形成杂环。

2、权利要求 1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，其中：

R¹选自氢或羧基保护基；

R²选自未被取代或被至少一个选自素和氨基的取代基取代的烷基、链烯基、 C₃-₈环烷基、芳基、杂环基或杂环（_1-4烷基；

R³相同或不同，选自氢， 1¾素，二 (Cw烷基)胺基，或者未被取代或被卤素取代的 ₆烷基或烷氧基；

η为 1或 2;

R⁵选自氢或！ ¾素；

R⁶选自氢，氨基，二 (d.₆烷基)胺基，或者未被取代或被素取代的 6烷基或 d_₆烷氧基；

A选自 N或 C-R⁴, 其中 R⁴代表氢，！¾素，或者未被取代或被素取代的（^_₆烷基或 d.₆烷氧基；

X和 Y分别独立选自 N-R⁷或、R⁹ ,且 X和 Υ中至少一个代表 N-R⁷; R⁷选自氢，或者未被取代或被 [¾素、羟基或氨基取代的 C ₆烷基或 C3-8环坑基；

R⁸和 R⁹分别独立选自氢， 1¾素，或者未被取代或被 [¾素、羟基或氨基取代的（^₆烷基、链烯基或环烷基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成 C₃_₈环烷基；

R^1G、 R^1Q' 、 R¹¹和 R¹¹'各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二 (Cw烷基)胺基，未被取代或被 1¾素、羟基或氨基取代的 c ₆烷基、 c_1-6 烷氧基、 C ₆烷硫基、链烯基或环烷基，但条件是：当 X和 /或 Y 为 N-R⁷时，与该 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R^1Q与 R^1Q'和 /或 R¹¹ 与 R¹¹'不为 Ci_₆烷氧基或 C ₆烷硫基，

或 R^1Q和 R^1G'与键合的碳原子一起形成（^₈环烷基，

或 R¹¹和 R¹¹'与键合的碳原子一起形成 C₃.₈环烷基。

3、如权利要求 2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，其中：

R¹选自氢或羧基保护基；

R²选自未被取代或被至少一个选自素和氨基的取代基取代的 C_3-8 环烷基、芳基或杂环基；

R³相同或不同，选自氢或卤素；

η为 1或 2;

R⁵为氢；

R⁶选自氢，氨基或二 (d_₆烷基)胺基；

A选自 N或 C-R⁴，其中 R⁴代表氢， [¾素，或者未被取代或被! ¾素取代的 d.₆烷氧基；

X和 Y分别独立选自 N-R⁷或、R⁹，且 X和 Y中至少一个代表 N-R⁷;

R⁷选自氢，或者未被取代或被！ ¾素或羟基取代的 d-₆烷基或环烷基； .

R⁸和 R⁹分别独立选自氢， [¾素，或者未被取代或被 [¾素或羟基取代的 ₆烷基或 C₃_₈环烷基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成 C^₈环烷基；

R^1Q、 R^1G' 、 R¹¹和 R¹¹'各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二 (C ₆烷基)胺基，未被取代或被素取代的 d_₆烷基、 C_1-6烷氧基、 C_1-6 烷硫基或 C₃— ₈环烷基，但条件是：当 X和 /或 Y为 N-R⁷时，与该 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R^1G与 R^1Q'和 /或 R^{1 1}与 R¹¹'不为烷氧基或 C,.₆烷硫基

或 R^1Q和 R^1Q'与键合的碳原子一起形成 (^₈环烷基，

或 R¹¹和 R¹¹'与键合的碳原子一起形成 C₃_₈环烷基。

4、权利要求 3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，其中：

R¹为氢；

R²选自未被取代或被至少一个选自卤素和氨基的取代基取代的 C_3-6 环烷基、苯基或 5〜6元杂环基；

R³为氢；

R⁵为氢；

R⁶选自氢或氨基；

A选自 N或 C-R⁴，其中 R⁴代表氢， 1¾素，或者未被取代或被 [¾素取代的 d _₆烷氧基；

X和 Y分别独立选自 N-R⁷或、R⁹ ,且 X和 Υ中至少一个代表 N-R⁷;

R⁷选自氢，或者未被取代或被! ¾素取代的 C_1-6烷基；

R⁸和 R⁹分别独立选自氢，素，或者未被取代或被！ ¾素取代的 C_1-6 烷基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成 C₃_₆环烷基；

R¹⁰, R^1G' 、 R¹¹和 R¹¹'各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二 (Cw烷基)胺基，未被取代或被 1¾素取代的烷基，

或 1 ¹⁽⁾和 R^1Q'与键合的碳原子一起形成 C₃_₆环烷基，

或 R¹¹和 R¹¹'与键合的碳原子一起形成环烷基。

5、权利要求 4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，其中：

R¹为氢；

R²选自未被取代或被 1¾素取代的环丙基；

R³为氢；

n为 1 ;

R⁵为氢；

R⁶为氢；

A为 C-R⁴，其中 R⁴代表被氟取代的曱氧基；

X和 Y分别独立选自 N-R⁷或 , 且 X和 Y之一代表 N-R⁷; R⁷选自氢或曱基；

R⁸和 R⁹分别独立选自氢，氟或曱基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成环丙基；

R¹⁰, R^ip' 、 R¹¹和 R¹¹'各自独立地选自氢，卤素或曱基，

或 R^1Q和 R^1Q'与键合的碳原子一起形成环丙基，

或 R¹¹和 R¹¹'与键合的碳原子一起形成环丙基。

6. 权利要求 1的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，具有如下通式 (1-1)的结构：

( 1-1 )

其中：

R¹选自氢或羧基保护基；

R²选自未被取代或被至少一个选自 1¾素和氨基的取代基取代的

C^₆烷基、 C^₆链烯基、 C_3-8环烷基、芳基、杂环基或杂环 C_{1 -4}烷基； R⁵选自氢，氨基或鹵素；

R⁶选自氢， [¾素，羟基，氨基，硝基，氨基磺酰基， C_{1 -6}烷基胺基，二 (C^烷基)胺基， d.₆烷基羰基胺基， d.₆烷基磺酰胺基， ₆烷基胺基磺酰基， ₆烷基磺酰基，或者未被取代或被素、羟基或氨基取代的（^_₆烷基、烷氧基或 C_1-6烷硫基；

A选自 N或 C-R⁴, 其中 R⁴代表氢， 1¾素，羟基，或者未被取代或被素、羟基或氨基取代的 C_1-6烷基、 C_1-6烷氧基或 C_1-6烷硫基； Z为取代的 1 ,2,3,4-四氢异喹啉基，选自下式 (i)取代的 1 ,2,3,4-四氢 ' 异喹啉基 - -四氢异喹啉基 -6-基：

其中

R³可以相同或不同，选自下列的基团：氢，卤素，羟基，氨基，硝基，氰基，氨基磺酰基， C 烷基胺基，二 (C ^烷基)胺基， C 烷基羰基胺基，烷基磺酰胺基， ₆烷基胺基磺酰基， C!_₆烷基磺酰基，或者未被取代或被！ ¾素取代的烷基、 C _{1 -6}烷氧基、 C_{1 -6}烷硫基、 C_2-6 链烯基、 C₃— ₈环烷基或芳基；

n选自整数 1至 3;

R⁷选自氢，芳基，或者未被取代或被 [¾素、羟基或氨基取代的 C_1-6 烷基、 C₃_₈环烷基、 d_₆烷基磺酰基或芳磺酰基；

R⁸和 R⁹分别独立选自氢，！¾素，羧基，亚氨基，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的 C ₆烷基、链烯基、 C_3-8环烷基、芳基 C , ₆烷基或芳基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成环烷基；

R¹⁰, R^1Q'、 R¹¹和 R¹¹'各自独立地选自下列基团：氢，卤素，羟基，亚氨基，氨基， .₆烷基胺基，二 (Cw烷基)胺基，未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的烷基、 ₆烷氧基、烷硫基、 C₂— ₆链烯基、 C₃_₈环烷基或芳基，但条件是：式 (i)中与 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R¹¹和 R¹¹'和式 (ii)中与 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R^1Q和 R^1Q' 不为（^_₆烷氧基或 C^₆烷硫基，

或 R^1Q和 R^1Q'与键合的碳原子一起形成 C₃_₈环烷基，

或 R¹¹和 R¹¹'与键合的碳原子一起形成 C^₈环烷基。 '

7. 权利要求 6的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，其中

R⁵选自氢或卤素；

R⁶选自氢，氨基，二 (C^₆烷基)胺基，或者未被取代或被素取代的（^_₆烷基或 d.6烷氧基；

A选自 N或 C-R⁴, 其中 R⁴代表氢，卤素，或者未被取代或被卤素取代的 d-₆烷基或 CL₆烷氧基；

R³相同或不同，选自下列基团：氢，卤素，二 (C 烷基)胺基，或者未被取代或被! ¾素取代的 ₆烷基或 _₆烷氧基；

n为 1或 2;

R⁷选自氢，或者未被取代或被 1¾素、羟基或氨基取代的 _₆烷基或 C₃_₈环烷基；

R⁸和 R⁹分别独立选自氢，素，或者未被取代或被卤素、羟基或氨基取代的 d_₆烷基、 C₂_₆链烯基或 C^₈环烷基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成。₃_₈环烷基；

R¹⁰、 R¹⁰\ R¹¹和 R¹¹' 各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二 (C^₆烷基)胺基，未被取代或被 [¾素、羟基或氨基取代的烷基、烷氧基、烷硫基、 C₂-₆链烯基或环烷基，但条件是：式 (i) 中与 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R^{1 1}和 Rⁿ'和式 (ii)中与 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R^{1 Q}和 R^1Q'不为烷氧基或 d_₆烷硫基，

或 R^1Q和 R^1Q'与键合的碳原子一起形成 ( ₃_₈环烷基，

或 R^{1 1}和 R^{1 1} '与键合的碳原子一起形成 C₃— ₈环烷基。

8. 权利要求 6的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，其中：

R¹选自氢或羧基保护基；

R²选自未被取代或被至少一个选自！¾素和氨基的取代基取代的 C₃_₈环烷基、芳基、杂环基或杂环 CM烷基；

R⁵选自氢;

R⁶选自氢，氨基或二 (d.₆烷基)胺基；

A选自 N或 C-R⁴，其中 R⁴代表氢，素，或者未被取代或被卤素取代的 C ₆烷氧基；

R³相同或不同，选自氢或卤素；

n为 1或 2;

R⁷选自氢，或者未被取代或被! ¾素或羟基取代的 ^₆烷基或 C₃_₈ 环烷基；

R⁸和 R⁹分别独立选自氢， [¾素，或者未被取代或被 [¾素或羟基取代的 _₆烷基或 C₃_₈环烷基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成 C₃_₈ 环烷基；

R^1G、 R^1G'、 R^{1 1}和 R^{1 1}' 各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基，二 (C ₆烷基)胺基，未被取代或被 1¾素取代的 CL₆烷基、 .6烷氧基、烷硫基或 C₃_₈环烷基，但条件是：式 (i)中与 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R^{1 1}和 R^{1 1}'和式 (ii)中与 N-R⁷相连的环碳原子上的取代基 R^1Q 和 R^{1 Q}'不为 C ₆烷氧基或烷硫基，

或 R^{1 Q}和 R^1Q与键合的碳原子一起形成 C₃.₈环烷基，

或 R^{1 1}和 R^{1 1} '与键合的碳原子一起形成 C₃.₈环烷基。

9. 权利要求 6的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，其中：

R¹为氢；

R²选自未被取代或被至少一个选自素和氨基的取代基取代的 C^₆环烷基、苯基或 5〜6元杂环基；

R⁵为氢；

R⁶选自氢或氨基；

A选自 N或 C-R⁴，其中 R⁴代表氢，卤素，或者未被取代或被卤素取代的 d.6烷氧基；

R³为氢；

n为 1;

R⁷选自氢，或者未被取代或被! ¾素取代的 d_₆烷基；

R⁸和 R⁹分别独立选自氢， 1¾素，或者未被取代或被！ ¾素取代的

C_1-6烷基，或 R⁸和 R⁹与连接的碳原子一起形成 C₃— ₆环烷基；

R^1G、 R^1Q'、 R¹¹和 R¹¹'各自独立地选自下列基团：氢，卤素，氨基, 二 ( ^₆烷基)胺基，未被取代或被素取代的烷基，

或 1¹⁽⁾和 R^1Q'与键合的碳原子一起形成 C₃.₆环烷基，

或 R¹¹和 R¹¹'与键合的碳原子一起形成 C₃_₆环烷基。

10. 权利要求 1所述的化合物，选自下列化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物：

1-环丙基 -8- (二氟曱氧基 )-7- [(3-曱基- 1, 2, 3, 4-四氢异喹啉- 7- 基）] -4-氧 -1， 4-二氢喹 - 3-羧酸

1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）-7- (1, 2, 3, 4-四氢 -4-曱基异喹啉- 7- 基） - 4-氧- 1, 4-二氢喹啉 -羧酸

1-环丙基 - 8- (二氟甲氧基） - 7- (1， 2， 3， 4-四氢异喹啉- 7-基） -4 -氧 -1, 4-二氢喹啉- 3-羧酸

1 -环丙基- 8- (二氟曱氧基）-7- (1， 2, 3, 4-四氢- 1-曱基异喹啉- 6- 基） - 4-氧- 1, 4-二氢喹啉- 3-羧酸

1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）-7- [2、， 3、-二氢- 1、〃-螺-（1， 4、-环丙烷) 异喹啉 -7、-基 ]-4-氧- 1， -二氢喹啉- 3-羧酸

1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）-7- (1, 2, 3, 4-四氢- 4，4-二曱基异喹啉 - 7- 基） - 4-氧 -1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸

1 -环丙基 -8- (二氟甲氧基）-7- (1， 2， 3, 4-四氢- 3， 3 -二甲基异喹啉 -7- 基） - 4-氧 -1, 4-二氢喹啉- 3-羧酸

1-环丙基 -8- (二氟曱氧基）- 7- [(3i)- 1, 2, 3， 4-四氢 -3-曱基异喹啉 - 7 -基] -4-氧- 1, 4-二氢喹啉- 3-羧酸

1-环丙基 - 8- (二氟曱氧基 )- 7- [(37?)- 1，2， 3， 4-四氢- 3-曱基异喹啉 -7-基]- 4-氧 -1， 4-二氢喹啉- 3-羧酸

1 -环丙基 -8- (二氟曱氧基）-7- (1， 2, 3, 4-四氢- 3， 4-二曱基异喹啉 -7- 基） - 4-氧- 1， 4-二氢喹啉 - -羧酸

1-环丙基 - 8- (二氟曱氧基 )- 7-[2、，4、-二氢- 1、H -螺-（1， 3、-环丙烷) 异喹啉 -7、-基 ]-4-氧- 1, 4-二氢喹啉- 3-羧酸

1 -环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7-(4-氟- 1 ,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基) -4-氧- 1，4- 二氢喹啉 -3-羧酸

1 -环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7-[(4/?)- 1 ,2,3,4-四氢 -4-曱基异喹啉 -7-基] -4- 氧—1,4-二氢喹啉 -3-羧酸

1 -环丙基 -8- (二氟甲氧基) -7-[( S 1 ,2,3,4-四氢 -4-曱基异喹啉 -7-基]- 4- 氧 -1,4-二氢喹啉 -3-羧酸

1—环丙基 _₈— (二氟曱氧基 )_₇ [(1 _1,2,3,4-四氢 -1-曱基异喹啉 -6-基] -4- 氧 -1,4-二氢喹啉 -3-羧酸

1 -环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7-[( 1 S)- 1 ,2,3,4-四氢 - 1 -曱基异喹啉 -6-基] -4- 氧 -1,4-二氢喹啉 -3-羧酸

1 -环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7-[(3 47?)- 1 ,2，3,4-四氢 -3,4-二曱基异喹啉 -7-基] -4-氧 -1 ,4-二氢喹啉 -3-羧酸

1 -环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7-[(3 & 45)- 1，2,3,4-四氢 -3,4-二曱基异喹啉 -7- 基] -4-氧 -1，4-二氢喹啉 -3-羧酸

！ -环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7-[(3 & 1 ,2,3，4-四氢 -3 ,4-二曱基异喹啉 -7-基] -4-氧 -1 ,4-二氢喹啉 -3-羧酸

1 -环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7-[(3 45)- 1 ,2,3，4-四氢 -3,4-二曱基异喹啉 -7-基] -4-氧 -1 ,4-二氢喹啉 -3-羧酸

1 -环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7-[(4i -4-氟- 1 ,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基] -4-氧 - 1 ,4-二氢喹啉 -3-羧酸

1 环丙基—8- (二氟曱氧基) -7-[( S)-4-氟- 1 ,2,3 ,4-四氢异喹啉 -7-基] -4-氧 -1，4-二氢喹啉 -3-羧酸

1 -环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7-[ 1 ,2,3,4-四氢 - 1 -曱基异喹啉 -7-基] -4-氧 -1,4-二氢喹啉 -3-羧酸

1—环丙基 _₈— (二氟曱氧基 )_₇_[(1 )-1，2，3,4-四氢 -1-曱基异喹啉 -7-基] -4- 氧- 1,4-二氢喹啉 -3-羧酸

1 -环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7-[( 1R)- 1，2,3,4-四氢 - 1 -曱基异喹啉 -7-基] -4- 氧 -1,4-二氢喹啉 -3-羧酸

1 -环丙基 -8- (二氟曱氧基) - 7-( 1 ,2,3,4-四氢 -3-曱基异喹啉 -6-基) -4-氧 -1 ,4-二氢喹啉- 3-羧酸

, 和

1 -环丙基 -8- (二氟曱氧基) -7-( 1，2,3,4-四氢 -4-曱基异喹啉 -6-基) -4-氧 -1 ,4-二氢喹啉 -3-羧酸

11. 权利要求 1的通式（I )化合物的制备方法，包括下列步骤:

当 ¹不为氢时，

使化合物 a与化合物 b于有机溶剂中在无机碱和钯催化剂存在下于惰性气体气氛中反应生成式（I-a )化合物；

当 R¹为氢时，

先将化合物 a的羧基按常规方法用羧基保护基（ L )保护得到产物化合物 c, 然后将化合物 c在有机溶剂存在下用碱进行常规水解脱保护，得到式（ I-b ) 化合物： (^R )" 水解

化合物 c 式（ I - b) 化合物

上述反应式中， 10' 1 1 '

R R²、 R³、 R⁵、 R⁶、 R^{I U}、 R¹ R \ R n、 X、 Y、 A如权利要求 1 中所定义， L代表羧基保护基。

12. 药物组合物，包含 N R权l 利要求 1 ~ 10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物和一种或多种药用载体和 /或稀释剂。

13. 含有权利要求 1 ~ 10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物的药物制剂，为药学上可接受的任一剂型。

14. 如权利要求 1 ~ 10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、的应用。

15. 治疗或预防感染性疾病的方法，包括将权利要求 1 ~ 10任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物给予需要此治疗或预防的哺乳动物的步骤。