CN102040591B

CN102040591B - 7-苯基喹诺酮类化合物

Info

Publication number: CN102040591B
Application number: CN2010105179128A
Authority: CN
Inventors: 黄振华; 宋运涛
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Hainan Sihuan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-10-15
Filing date: 2010-10-15
Publication date: 2013-12-11
Anticipated expiration: 2030-10-15
Also published as: CN102040591A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的7-苯基喹诺酮类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其立体异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

Description

7-苯基喹诺酮类化合物

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及7-苯基喹诺酮类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

2、背景技术

喹诺酮(quinolone)类抗菌素是一类全人工合成的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、作用机制独特、组织分布广、药代动力学特征好等特点。从1962年萘啶酸问世以来，经过四十多年的发展，目前已有数以千计的喹诺酮类化合物得以合成。从最初第一代只能对大肠杆菌等革兰氏阴性菌有活性的萘啶酸发展到能抗革兰氏阳性菌(包括MRSA)、革兰氏阴性菌、支原体、衣原体等致病菌的第二代、第三代、第四代药物，已成为临床治疗感染性疾病的主要药类之一。

第二代喹诺酮类药物主要有诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星和洛美沙星等，除了依诺沙星属于萘啶酸类外，其余均属于喹啉酸类药物。由于在喹诺酮母核的6位上有一个氟原子，7位上有哌嗪基取代，因此又可以称为氟喹诺酮类药物。第二代喹诺酮类药物的抗菌谱有所扩大，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有很强的活性，在体内具有很好的组织分布和渗透性，其适应症也更加广泛，使得对喹诺酮类药物的开发进入了一个新阶段。

第三代喹诺酮类药物主要有氟罗沙星、妥舒沙星、格帕沙星、左氧氟沙星和司帕沙星等。第三代喹诺酮类药物在抗菌谱、抗菌活性等方面，与第二代喹诺酮类药物相比，具有一定的优势。左氧氟沙星为日本第一制药公司研制开发的氧氟沙星的左旋光学异构体，与氧氟沙星相比，对各种细菌的活性均为氧氟沙星的2倍，而且用量却仅仅氧氟沙星的1/2，其水溶性是氧氟沙星的8倍，且临床研究证明，左氟沙星的毒副反应也远远低于氧氟沙星。

目前最新的以西他沙星、加替沙星、莫西沙星、加雷沙星、曲伐沙星等为代表的第四代喹诺酮类药物，其抗菌谱更广且不容易产生耐药性，既保留了前三代抗革兰氏阴性菌的活性又明显增强了抗革兰氏阳性菌的活性，对军团菌、支原体、衣原体均显示出较强的作用。与前三代同类药物相比，第四代喹诺酮类药物具有较好的药动学特点，吸收快、体内分布广、血浆半衰期较长。

但是，这些药品对革兰氏阳性菌特别是耐药菌的抗菌效果并不理想，而且安全性也没有达到令人满意的程度，所以，新的抗菌谱广、抗菌活性强、安全性高的喹诺酮类药物的产生成为临床所急需。

3、发明内容

本发明提供新的抗菌谱广、抗菌活性强、无毒副作用的喹诺酮类化合物。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其立体异构体：

R¹选自氢，或未被取代或任选被卤素、羟基、氨基取代的C_1-6烷基；

R²选自氢，卤素，氨基，或C_1-6烷基；

R³选自氢，卤素，或氨基；

R⁴选自

(1)未被取代或被1～3个相同或不同的选自R^a的取代基取代的芳基，

(2)未被取代或被1～3个相同或不同的选自R^a的取代基取代的杂环基，

(3)未被取代或被1～3个相同或不同的选自R^a的取代基取代的螺环基，

(4)未被取代或被1～3个相同或不同的选自R^a的取代基取代的桥环基，

R^a选自卤素，羟基，羧基，氨基，氰基，硝基，胍基，脒基，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基C_1-4烷氧基，羟基C_1-6烷基，羧基C_1-6烷基，氨基C_1-6烷基，C_1-6烷基胺基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷氧基羰基，磺酰胺基，磺酰胺基C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰胺基，氨基磺酰基，氨基磺酰基C_1-6烷基，C_1-6烷基胺基磺酰基，氨基甲酰基，甲氧亚胺基，氨基甲酰基C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基甲酰基，或C_1-6烷基甲酰胺基；

R⁵选自氢，氨基，卤素，硝基，氰基，C_1-6烷基，卤代C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤代C_1-6烷氧基，芳基，或芳氧基；

n为1，2，3，或4。

优选的化合物为：

R¹选自氢，或未被取代或任选被卤素、羟基、氨基取代的C_1-4烷基；

R²选自氢，卤素，氨基，或C_1-4烷基；

R³选自氢，卤素，或氨基；

R⁴选自

(1)未被取代或被1～2个相同或不同的选自R^a的取代基取代的苯基，

(2)未被取代或被1～2个相同或不同的选自R^a的取代基取代的4～7元饱和或不饱和的杂环基，

(3)未被取代或被1～2个相同或不同的选自R^a的取代基取代的7～12元饱和或不饱和的螺环基，

(4)未被取代或被1～2个相同或不同的选自R^a的取代基取代的6～10元饱和或不饱和的桥环基，

R^a选自卤素，羟基，羧基，氨基，氰基，C_1-4烷基，氟代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，氟代C_1-4烷氧基，C_1-4烷氧基C_1-4烷氧基，羟基C_1-4烷基，羧基C_1-4烷基，氨基C_1-4烷基，C_1-4烷基羰基，C_1-4烷基胺基，C_1-4烷氧基羰基，氨基磺酰基，或氨基甲酰基；

R⁵选自氢，卤素，氰基，C_1-4烷基，氟代C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，或氟代C_1-4烷氧基；

n为1，2，或3。

优选的化合物为：

R¹选自氢，或C_1-4烷基；

R²选自氢，氟，或C_1-4烷基；

R³选自氢，或氟；

R⁴选自

(1)未被取代或被1个选自R^a的取代基取代的苯基，

(2)未被取代或被1个选自R^a的取代基取代的4～6元饱和或不饱和的杂环基，

(3)未被取代或被1个选自R^a的取代基取代的7～10元饱和的螺环基，

(4)未被取代或被1～2个相同或不同的选自R^a的取代基取代的6～10元饱和的桥环基，

R^a选自氟，羟基，羧基，氨基，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，羟甲基，羧甲基，氨甲基，氨基磺酰基，或氨基甲酰基；

R⁵选自氢，氟，氯，甲基，乙基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，或三氟甲氧基；

n为1，或2。

优选的化合物为：

R¹选自氢，或甲基；

R²选自氢，氟，或甲基；

R³选自氢，或氟；

R⁴选自未被取代或者被1个选自R^a的取代基取代的如下基团：

R^a选自氟，羟基，氨基，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，羟甲基，氨甲基，或氨基磺酰基；

R⁵选自氢，氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，或三氟甲氧基；

n为1，或2。

优选的化合物为：

R¹选自氢；

R²选自氢；

R³选自氢；

R⁴选自如下基团：

R⁵选自二氟甲氧基；

n为1，或2。

优选的化合物为：

R¹选自氢；

R²选自氢；

R³选自氢；

R⁴选自如下基团：

R⁵选自二氟甲氧基；

n为2。

本发明部分化合物

本发明所述“C_1-6烷基”表示直链、支链或环状的含有1-6个碳原子的烷基，其实例包括但不仅限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等。本发明所述的“C_1-4烷基”包括但不仅限于上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述“羟基C_1-4烷基、羟基C_1-6烷基”指1～2个羟基取代的前文所定义的C_1-4烷基、C_1-6烷基所形成的基团。

本发明所述“羧基C_1-4烷基、羧基C_1-6烷基”指1～2个羧基取代的前文所定义的C_1-4烷基、C_1-6烷基所形成的基团。

本发明所述“氨基C_1-4烷基、氨基C_1-6烷基”指1～2个氨基取代的前文所定义的C_1-4烷基、C_1-6烷基所形成的基团。

本发明所述“磺酰胺基C_1-6烷基”指1～2个磺酰胺基取代的前文所定义的C_1-6烷基所形成的基团。

本发明所述“氨基磺酰基C_1-6烷基”指1～2个氨基磺酰基取代的前文所定义的C_1-6烷基所形成的基团。

本发明所述“氨基甲酰基C_1-6烷基”指1～2个氨基甲酰基取代的前文所定义的C_1-6烷基所形成的基团。

本发明所述“C_1-4烷基羰基、C_1-6烷基羰基”指前文所定义的C_1-4烷基、C_1-6烷基通过羰基与母体分子部分连接的基团。

本发明所述“C_1-6烷基磺酰胺基”指前文所定义的C_1-6烷基通过磺酰胺基与母体分子部分连接的基团。

本发明所述“C_1-6烷基胺基磺酰基”指前文所定义的C_1-6烷基通过胺基磺酰基与母体分子部分连接的基团。

本发明所述“C_1-4烷氧基、C_1-6烷氧基”指前文所定义的C_1-4烷基、C_1-6烷基通过氧原子与母体分子部分连接的基团。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。

本发明所述“C_1-6烷氧基C_1-4烷氧基”指前文所定义的C_1-6烷氧基取代的前文所定义的C_1-4烷氧基的基团。

本发明所述“C_1-4烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基”指前文所定义的C_1-4烷氧基、C_1-6烷氧基通过羰基与母体分子部分连接的基团。

本发明所述“C_1-6烷基氨基甲酰基”指前文所定义的C_1-6烷基通过氨基甲酰基与母体分子部分连接的基团。

本发明所述“C_1-6烷基甲酰胺基”指前文所定义的C_1-6烷基通过甲酰胺基与母体分子部分连接的基团。

本发明所述“芳基”指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基等。

本发明所述“芳氧基”指前文所定义的芳基通过氧原子与母体分子部分连接的基团，其中芳基如前文所定义。

本发明所述“卤素”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

本发明所述“卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基”中的“卤代”是指C_1-6烷基、C_1-6烷氧基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。本发明所述“氟代C_1-4烷基、氟代C_1-4烷氧基”指C_1-4烷基、C_1-4烷氧基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被氟原子取代。

本发明所述“杂环基”指一类含有至少一个非碳原子的饱和或不饱和的杂单环基，优选含有至少一个非碳原子的3～8元饱和或不饱和的杂单环基，所述的非碳原子有氮、氧和硫等。其实例包括单不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1，2-二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、1，2-二氮杂环丁烯基、吡咯基基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、4，5-二氢咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、4，5-二氢吡唑基、吡唑烷基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4，5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1，2-二氮杂环庚三烯基、1，3-二氮杂环庚三烯基、1，4-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、1，4-二氢-1，4-二氮杂环辛三烯基、环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、1，2-二氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1，2-二硫杂环丁烯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、2，5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，2-二硫杂环戊烯基、1，3-二硫杂环戊烷基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3，4-二氢2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢吡喃基、4H-吡喃-4-酮基、1，4-二氧杂环己二烯基、1，4-二硫杂环己二烯基、1，4-氧硫杂环己二烯基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-氧硫杂环己烷基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、1，4-二氧杂环辛三烯基、氧氮杂环丙烷基、噁唑基、4，5-二氢噁唑基、异噁唑基、4，5-二氢异噁唑基、2，3-二氢异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、噻唑基、4，5-二氢噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，2-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、4H-1，3-噁嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、2H-1，4-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、2H-1，3-噻嗪基、4H-1，3-噻嗪基、5，6-二氢-4H-1，3-噻嗪基、6H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、4H-1，4-噻嗪基、吗啉基等。本发明所述的“4～7元饱和或不饱和的杂环基”指上述实例中含有4～7元的杂环基的具体实例。

本发明所述“螺环基”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有碳原子或/及非碳原子的饱和或不饱和的环状结构，所述的非碳原子有氮、氧和硫等。其实例包括但不仅限于：5-氮螺[2.4]庚烷-5-基、6-氮螺[2.5]辛烷-6-基、7-氮螺[3.5]壬烷-7-基、8-氮螺[4.5]癸烷-8-基、1-甲基-1，7-二氮螺[4.4]壬烷-7-基、2，6-二氮螺[3.4]辛烷-6-基、2-甲基-2，6-二氮螺[3.4]辛烷-6-基、6-氮螺[3.4]辛烷-6-基、2-氧杂-7-氮螺[4.5]葵烷-7-基、2-氧杂-8-氮螺[4.5]葵烷-8-基、2-甲基-2，7-二氮螺[4.5]癸烷等。本发明所述“7～12元饱和或不饱和的螺环基”、“7～10元饱和或不饱和的螺环基”分别是指含有碳原子或/及非碳原子的7～12元、7～10元的环状结构。

本发明所述“桥环基”指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的基团，优选含有6～10元的饱和或不饱和的桥环结构，例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.1]辛烷、金刚烷、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷等。

本发明要求保护通式(I)所述化合物的制备方法。

当R¹不为氢原子时，

于干燥的反应瓶中加入化合物1，甲苯，搅拌溶解。接着向其中加入碳酸钠，然后又加入化合物2，钯催化剂。氮气氛下反应液搅拌回流。反应毕，反应混合物加入乙酸乙酯和水混合液，分离出有机层，有机层用饱和氯化钠溶液，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，色谱制备柱纯化，得式(I-a)化合物。

当R¹为氢原子时，在制备过程中可以被羧基保护保护基保护，最终脱保护得到式(I-b)化合物：

将化合物3用二氧六环溶解，接着向其中加入氢氧化钠溶液，混合液加热搅拌反应。然后再加入盐酸溶液，继续搅拌反应，析出沉淀，过滤(或者二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，后粗品再经柱层析纯化)得式(I-b)化合物。

上述反应流程中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、n如前文所定义，L代表羧基保护基，式(I-a)化合物和式(I-b)化合物均包括在本发明式(I)化合物中。

所述“羧基保护基”指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括：甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚胺基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-琥珀酰亚胺基、N-邻苯二甲酰亚胺基、N-苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁烷、三乙基锡烷基、三正丁基锡烷基；N，N’-二异丙基酰肼等。

本发明化合物药学上可接受的盐也包括在本发明范围内。其药学上可接受的盐包括在碱性基团部位(如氨基等)形成的盐以及在酸性基团部位(如羟基、羧基等)形成的盐。在碱性基团部位形成的盐包括与无机酸形成的盐，如盐酸，氢溴酸，硫酸等；与有机羧酸形成的盐，如酒石酸，甲酸，乳酸，柠檬酸，三氯乙酸w，三氟乙酸等；与磺酸形成的盐，如甲磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，萘磺酸等；在酸性基团部位形成的盐包括与碱金属如钠，钾等形成的盐；与碱土金属如钙，镁等形成的盐；铵盐；以及与含氮有机碱形成的盐，如三甲基胺，三乙基胺，三丁基胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，二乙基胺，二环己基胺，普鲁卡因，二苄基胺，N-苄基-β-苯乙基胺，1-二苯羟甲胺，N，N’-二苄基亚乙基二胺等。

本发明式(I)所示化合物可以立体异构体的形式存在，所有这些立体异构体及其混合物都包括在本发明范围内。

本发明式(I)所示的化合物的“溶剂化物”是指药物在结晶过程中，因溶剂分子加入而使结晶的晶格发生改变得到的结晶称为溶剂化物。如溶剂是水，则称为水化物，如溶剂是有机溶剂，则称为有机溶剂化物。

本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其立体异构体可以与一种或多种药用载体制成药物制剂，可以为临床上或药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠、经肺或者外用给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。外用给药时，还可以制成软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、散剂、橡胶膏剂、巴布膏剂、贴剂等外用固体、半固体制剂。

本发明化合物对很多种可引起各种感染性疾病的致病菌具有活性，因此它可用于治疗和/或预防由这些致病菌引起的疾病。

以上由致病菌引起的感染性疾病的实例包括毛囊炎、疖、痈、丹毒、蜂窝织炎、淋巴结炎、指头脓炎、皮下脓肿、汗腺炎、聚集性痤疮、感染性粉瘤、肛脓肿、乳腺炎、创伤伤口、烧伤、术后伤口等的表面二次感染、咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥散性全毛细支气管炎、慢性呼吸疾病的二次感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、淋球菌性尿道炎、非淋球菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、杆菌性痢疾、肠炎、输尿管附件炎、角膜溃疡、中耳炎、窦炎、牙周炎、牙冠周炎、足爪炎、腹膜炎、心内膜炎、脓毒症、脑膜炎、皮肤感染等。

可引起各种感染性疾病的致病菌的实例包括：革兰氏阳性需氧菌，如葡萄球菌属、肺炎球菌、肠球菌、酿脓链球菌属等；革兰氏阴性需氧菌，如铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、变形菌属、不动杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、百日咳杆菌等；厌氧菌，如脆弱拟杆菌、产气荚膜梭菌等；及其他临床重要致病菌，如衣原体、支原体、军团菌等。

本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：

(1)抗菌谱广，抗菌活性强，对各种革兰氏阳性需氧菌和厌氧菌及其他临床重要致病菌均具有较好的作用，尤其对MRSA具有突出的抗菌效果；

(2)无毒副作用，临床用药安全可靠；

(3)合成工艺简单可行，成本低，可用于工业化生产。

以下通过实验例进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。

实验例本发明化合物的体外抗菌活性

供试菌种：以下均为临床分离菌株，购于公众机构。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、肺炎链球菌、酿脓性链球菌。

供试品：本发明部分化合物，自制，其化学名称如前文所述，结构式见前文；

左氧氟沙星、莫西沙星，市购。

实验方法：琼脂稀释法，参考《药理试验方法学》P1659-1660，人民卫生出版社，主编：徐叔云等，版次：1982年8月第1版 2002年1月第3版第5次印刷。

实验结果和结论：

表1本发明化合物的体外抗菌活性

由上表结果可以看出，本发明化合物1对革兰氏阳性菌具有很好的抗菌活性，与左氧氟沙星相比具有更好的抗菌活性，与莫西沙星相比，活性相当。

表2本发明化合物的体外抗菌活性

由上表结果可以看出，本发明化合物2对革兰氏阳性菌具有很好的抗菌活性。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

实施例1 7-[4-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基]-1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(化合物1)的制备

于干燥的反应瓶中加入7-溴-1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯400mg(1mmol)，15mL甲苯，搅拌溶解。然后又加入1-[2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯氧]乙基]-1H-吡唑314.2mg(1mmol)，0.5mL的2N碳酸钠溶液，Pd(PPh₃)₄Cl₂28mg。氮气氛下反应液搅拌回流。原料反应完毕后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩至干。柱层析纯化得固体产物0.36g，收率：71.4％。

将上述制备的0.15g(0.3mmol)7-[4-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基]-1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯，用10mL二氧六环溶解，接着向其中加入1mL的1N氢氧化钠溶液，混合液于60℃下搅拌反应，TLC监测反应。反应完毕后冷却，以1N盐酸溶液调节至弱酸性，析出沉淀，过滤，得产物48.2mg，收率：33.4％。

分子式：C₂₅H₂₁F₂N₃O₅ 分子量：481.45 质谱(m/e)：482(M+1)

¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ14.51(s，1H)，8.96(s，1H)，8.45(d，1H)，7.53-7.57(m，5H)，7.01(d，2H)，6.29(d，1H)，5.86(t，1H)，4.60(t，2H)，4.43(t，2H)，4.23(m，1H)，1.36(m，2H)，1.10(m，2H).

实施例2 1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧代-7-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]-1，4-二氢喹啉-3-甲酸(化合物2)的制备

氮气保护下，向干燥的反应瓶中加入7-溴-1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯400mg(1mmol)，20mL二氧六环，4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基硼酸235mg(1mmol)，Na₂CO₃ 106mg(1mmol)以及催化剂Pd(PPh₃)₄ 50mg搅拌溶解，反应物于氮气氛下100℃下搅拌过夜。反应毕，向反应体系中加入乙酸乙酯和水(1∶1)混合液，分离出有机层，有机层用饱和氯化钠溶液，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，色谱制备柱纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得固体产物307mg，收率：60.0％。

将上述制备的200mg(0.389mmol)1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧代-7-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯，用10mL二氧六环溶解，接着向其中加入1.56mL的1N氢氧化钠溶液，混合液于40℃下搅拌反应0.5h。以1N盐酸溶液调节pH值到6左右，以二氯甲烷萃取，有机相合并后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压移除溶剂后得粗品经柱层析纯化得产品110mg，收率58.4％。

分子式：C₂₆H₂₆F₂N₂O₅ 分子量：484.49 质谱(m/e)：485(M+1)

¹H-NMR(600MHz，CDCl₃)：δ14.51(br，1H)，8.96(s，1H)，8.45(d，1H)，7.55-7.59(m，3H)，7.07(d，2H)，5.88(t，1H)，4.23(t，3H)，2.99(t，2H)，2.71(m，4H)，1.85(m，4H)，1.36(d，2H)，1.10(d，2H).

Claims

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

R²选自氢，卤素，氨基，或C_1-4烷基；

R³选自氢，卤素，或氨基；

R⁴选自未被取代或被1～2个相同或不同的选自R^a的取代基取代的4～7元饱和或不饱和的杂环基，

n为1，2，或3。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐：

R¹选自氢，或C_1-4烷基；

R²选自氢，氟，或C_1-4烷基；

R³选自氢，或氟；

R⁴选自未被取代或被1个选自R^a的取代基取代的4～6元饱和或不饱和的杂环基，

n为1，或2。

3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐：

R¹选自氢，或甲基；

R²选自氢，氟，或甲基；

R³选自氢，或氟；

n为1，或2。

4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐：

R¹选自氢；

R²选自氢；

R³选自氢；

R⁴选自如下基团：

R⁵选自二氟甲氧基；

n为1，或2。

5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐：

R¹选自氢；

R²选自氢；

R³选自氢；

R⁴选自如下基团：

R⁵选自二氟甲氧基；

n为2。

6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：

7-[4-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基]-1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸，和

1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧代-7-[4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]-1，4-二氢喹啉-3-甲酸。

7.含有权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。

8.如权利要求1～6任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。