CN101168541A - 喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式为(I)的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐和它们的制备方法，以及其作为抗菌剂的药物用途，其中R1、R2、R3、R4、A、Q如正文所定义。
Description
技术领域
本发明涉及喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐和它们的制备方法，以及作为抗菌剂的药物用途。
背景技术
喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便等优势，因而越来越受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。
自20世纪90年代后期，又研制了一批新的喹诺酮类产品，这一阶段产品药理特性较以往有了巨大的改善，有些产品的抗菌谱和抗菌力达到了新的高峰。从这一阶段开始，喹诺酮产品有望占据抗感染药物的最大份额。
在中国专利CN9192130中公开了一系列新的喹诺酮羧酸类衍生物，它们具有优良的抗菌活性，但是它们也有较强的毒副作用，因此开发具有优良的抗菌活性、更低毒性的喹诺酮羧酸类衍生物将有良好的前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的在于提供一种喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的又一目的在于提供这种喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐作为抗菌剂的医药用途。
本发明涉及通式为(I)的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1代表氢或羧基保护基团；
R2代表烷基、环烷基、芳基或杂环烷基，这些基团任选被选自下列的基团取代：羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、环烷基或烷氧基，其中氨基任选被1或2个C1-4烷基取代；
R3代表氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基任选被选自下列的基团取代：羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、环烷基或烷氧基，其中氨基任选被1或2个C1-4烷基取代；
R4代表氢原子、卤素原子、羟基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基任选被1个或多个选自下列的基团取代：羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、环烷基或烷氧基，其中氨基任选被1或2个C1-4烷基取代；
A代表CH或C-Y，其中Y选自卤素原子、烷基、环烷基或烷氧基；
或者A和R2一起代表具有C-O-CH2-CH(CH3)-结构的桥，其中烷基、环烷基、烷氧基任选被1个或2个选自下列的基团取代：羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、环烷基或烷氧基，其中氨基任选被1或2个C1-4烷基取代；
Q代表4-10元杂环，该杂环任选被1个或多个选自下列的基团取代：羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、环烷基、烷氧基或杂环烷基，其中氨基任选被1或2个C1-4烷基取代；杂环为饱和或不饱和或芳香型的，杂原子选自N、S或O，杂原子个数为1、2或3；l选自1、2、3或4，优选l＝1、2。
本发明涉及上述通式为(I)的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，其特点是：
R2代表低级烷基、环烷基，这些基团任选被下列基团取代：羟基、卤素原子、烷基或烷氧基；
R3代表氢原子、卤素原子、羟基，低级烷基、低级烷氧基、环烷基，其中低级烷基、低级烷氧基、环烷基任选被下列基团取代：羟基、卤素原子、烷基或烷氧基；
R4代表氢原子、卤素原子、硝基、烷基、烷氧基、环烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基任选被1个或2个选自下列的基团取代：卤素原子、氰基、氨基、烷基、环烷基、烷氧基，其中氨基任选被1或2个C1-4烷基取代；
A选自CH或C-Y，其中Y选自卤素原子、低级烷基、环烷基或低级烷氧基，其中低级烷基、环烷基、低级烷氧基任选被1或2个卤素原子、烷基、环烷基或烷氧基取代；Q代表4-8元饱和杂环，该杂环任选地被卤素原子、烷基、环烷基、烷氧基或杂环烷基取代。
本发明涉及上述通式为(I)的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，其特点是R2代表环烷基，该环烷基任选被羟基、卤素原子、烷基或烷氧基取代。
本发明涉及上述通式为(I)的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，其特点是A代表C-Y，Y代表低级烷氧基，该烷氧基任选被1或2个卤素原子、烷基、环烷基或烷氧基取代，优选被1或2个卤素原子取代。
进一步，本发明涉及上述通式为(I)的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，其特点是Q代表4-8元饱和杂环，该杂环任选被卤素原子、烷基、环烷基、烷氧基或杂环烷基取代，杂原子为N，个数为1或2。
进一步，本发明涉及上述通式为(I)的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，其特点是所述的盐为喹诺酮羧酸类衍生物与无机酸或有机酸形成的盐。其中所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸，优选为盐酸。所述的有机酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、柠檬酸、马来酸、草酸、苯甲酸、酒石酸或苹果酸，优选为甲磺酸或对甲苯磺酸。
另一方面，在本发明上述通式为(I)的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐中，当喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐中有手性碳原子时，手性碳原子可以以混旋或纯立体异构构型(如R或S)存在。
本发明所提供的化合物包括：
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(吡咯-2-基)苯基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其盐；
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(1-甲基吡咯-2-基)苯基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其盐；
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(3-甲基吡咯-2-基)苯基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其盐；
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(吡咯-1-基)苯基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其盐；和
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(哌啶-2-基)苯基)-14-1-二氢喹啉-3-甲酸或其盐。
本发明的又一目的在于提供通式(II)表示的有机硼化合物，其为制备通式(I)化合物的中间体：
其中，
R4、Q、l如权利要求1所定义；R6为氢原子或C1-4直链或支链烷基。
在本发明中，“卤素原子”指氟、氯、溴或碘原子，优选氟原子；“烷基基团”指C1-8的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基等；
“低级烷基”指C1-4的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基等；
“环烷基”指C3-6的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
“烷氧基”指C1-8的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等；
“低级烷氧基”指C1-4的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等；
“芳基”指任何稳定的单环或双环，其中每个环的碳原子不大于7个并至少一个环为芳香环，如苯基、奈基、四氢奈、二苯基等；
“羧基保护基团”指所有常规可用做羧基保护基的基团，如低级烷基，例如甲基、乙基、丙基等；
“杂环”指4-10个原子的单环，环为饱和、不饱和或芳香型的，由碳原子和一个或多个杂原子组成，其中杂原子选自N、O或S，当N和S为杂原子时，可以被氧化；当N为杂原子时可以被季铵化；当S、O为杂原子时，反应通过杂环中的碳原子连接，当N为杂原子时，反应通过碳原子或N原子连接；当杂环有取代基时，取代基可以接在环中任何原子上，取代基的个数为1个或多个，优选1或2个。“杂环”包括但并非限定以下种类：氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、四氢吡喃基、哌啶基、吡喃基、吡啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、噻唑基。
本发明还提供一种制备化合物(I)的方法：
在路线中，R1、R2、R3、R4、A、Q、l如权利要求1中所定义；
X1指卤素原子，包括氟、氯、溴、碘原子，优选溴、碘原子；R5指-Sn(R6)3或-B(OR6)2，其中，R6指氢原子或C1-4的直链或支链烷基；
反应所使用的溶剂并不特别加以限制，只要不影响反应。溶剂包括但并非限定以下种类：苯、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
上述偶联反应在钯复合催化剂存在的条件下进行，所用的钯复合催化剂选自：二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)化钯或二(氰基苯)二氯化钯。
本发明的又一目的在于提供通式(I)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐用于制备用作抗菌剂的药物用途。
本发明还涉及一种组合物，其含有本发明所述的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的辅助剂。
将有效剂量的通式(I)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体结合可以配制成口服、非肠道给药或局部给药的固体、半固体或液体制剂。固体、半固体制剂包括但并非限定以下种类：粉剂、片剂、胶囊剂、栓剂；液体制剂包括溶液、悬浮液、乳液。
具体实施例
为了更详细地说明本发明，给出下列实施例。但本发明的范围并非限定于此。
实施例一
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(吡咯-2-基)苯基)-1，
4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐制备
方法A：
在N2气保护下，将原料4-(1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-基)苯基硼酸(0.82g、2.82mmol)、7-溴-1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(0.99g、2.47mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.18g)、1M Na2CO3水溶液(4.2ml、4.2mmol)、DMF(15ml)投入到反应瓶中，90-100℃搅拌反应12h。向反应液中加入水、乙酸乙酯各100毫升、过滤，滤液分层，取乙酸乙酯层，水层再用乙酸乙酯(3×100ml)提取，合并有机层，盐水洗，干燥，柱层析纯化得1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-[(1-叔丁氧羰基)吡咯-2-基]苯基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(收率78.4％)
展开剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶1。
将上步中间体(2.1g)溶于10ml甲醇+10mlTHF+10ml氢氧化钠水溶液(10M)，回流10h，减压蒸去溶剂，加入水稀释，酸化至pH4-5，氯仿提取产物，盐水洗，干燥，得1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-[4-(1-叔丁氧羰基)吡咯-2-基]苯基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸。
将上步化合物全料加入到15ml乙醇、15ml 6M盐酸中，回流2h，减压蒸去溶剂，乙醇多次带干，旋干后加入少量乙醇，过滤，得白色标题化合物，即为本发明化合物1。(收率：66％)
[M+1]：441
1、4-(1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-基)苯基硼酸的制备
将1-(4-溴苯基)-4-氯丁-1-酮(10g、38mmol)、NaN3(3.73g、57mmol)和NaI(0.19g、1.3mmol)加入到DMSO(40ml)中，50-60℃下搅拌20h，加入约150ml冰水，乙醚提取产物，盐水洗，干燥，浓缩至干得4-叠氮基-1-(4-溴苯基)-丁-1-酮：为黄色油状物。
展开剂：PE∶EA＝10∶1
将上步中间体全量溶于150ml正己烷中，冰水冷却下，加入Ph3P(10g、37mmol)，自然升温至室温搅拌36h，反应液用硅胶短柱过滤，石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)洗涤，滤液浓缩至于，得5-(4-溴苯基)-3，4-二氢-2H吡咯：为淡黄色油状物。
展开剂：PE∶EA＝10∶1
将上步中间体全量溶于120ml 20％的HOAc/MeOH混合溶剂中，于-50～-40℃下，分批加入NaBH4(2.9g、74.3mmol)，加入完毕，继续该温搅拌1h，自然升温到室温，加入2M盐酸酸化，减压蒸去溶剂，残余物用稀盐酸溶解，乙醚洗涤水层使除去杂质。水层再用4M氢氧化钠碱化至pH10～11，乙酸乙酯提取产物，盐水洗涤，干燥，浓缩至干得2-(4-溴苯基)吡咯烷：为淡黄色油状物。
将上步中间体(6g)溶于80ml二氧六环+40ml水中，加入K2CO3(5.52g)，冰浴冷却下，加入Boc2O(7.0g)，自然升温搅拌过夜，减压蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯提取，盐水洗，干燥，浓缩至干得2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯：淡黄色油状物。
将镁(0.27g、11.25mmol)加入到50ml无水THF中，再加入极少量碘做催化，加热近回流条件下，滴加入上步中间体(2.93g、9mmol)(溶于10ml无水THF)，维持回流，滴加完毕，继续回流约5h。冷浴冷却下(内温-20～-15℃)，缓慢滴加B(OiPr)3(2.05g)，滴加完毕，保温反应3小时。冰浴冷却下，向反应液中加入5ml水，12ml 1M盐酸，室温搅拌0.5h，少量碳酸钾碱化后减压蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯提取产物。盐水洗，干燥，柱层析(PE∶EA＝3∶1)得标题化合物：为白色固体。
方法B：
在N2气保护下，将原料2-[4-(三丁基锡苯基)]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.15g、2.82mmol)、7-溴-1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(0.99g、2.47mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.18g)和DMF(15ml)投入到反应瓶中，90-100℃搅拌反应12h。向反应液中加入水、乙酸乙酯各100毫升、过滤，滤液分层，取乙酸乙酯层，水层再用乙酸乙酯(3×100ml)提取，合并有机层，盐水洗，干燥，柱层析纯化得1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-[4-(1-叔丁氧羰基)吡咯-2-基]苯基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(收率78.4％)
展开剂：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶1。
水解、脱氨基保护基、成盐工艺参考方法A。
1、2-[4-(三丁基锡苯基)]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的制备
在氩气保护下，将2-(4-溴苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.6克)、六丁基二锡烷(3.95克)和四(三苯基膦)钯(3.9毫克)和甲苯(30ml)投入到反应瓶中，加热回流反应24小时。减压浓缩干，柱层析纯化得标题化合物。
实施例二
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(1-甲基吡咯-2-基)苯基)
-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐制备
将1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-[(1-叔丁氧羰基)吡咯-2-基]苯基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(5.68克、10mmol)加入到乙醇(50ml)和6M盐酸(30ml)组成的混合溶液中，加热至回流反应2小时。冷却，用饱和碳酸钠溶液调PH＝8-9，减压浓缩，加入水、氯仿提取，合并有机层，干燥，柱层析纯化得1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(吡咯-2-基)苯基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯。
将上步中间体溶解于DMF(25ml)中，加入碳酸钾(2.76克、20mmol)和碘甲烷(1.5克、10mmol)，室温下搅拌反应过夜。向反应液中加入水和氯仿，分层，水层反应，有机层合并，用饱和盐水洗涤，干燥。柱层析纯化得1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(1-甲基吡咯-2-基)苯基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯。
水解、成盐参考实施例一中方法。
目标化合物MS分析：[M+1]＝455
实施例三
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(3-甲基吡咯-2-基)苯基)
-1，4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将4-(1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-基)苯基硼酸改为4-[1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-吡咯-2-基]苯基硼酸。
[M+1]＝455
实施例四
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(吡咯-1-基)苯基)-1，
4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将4-(1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-基)苯基硼酸改为4-[吡咯-1-基]苯基硼酸。
[M+1]＝441
实施例五
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1，
4-二氢喹啉-3-甲酸盐酸盐制备
制备方法同实施例一，不同之处在于将4-(1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-基)苯基硼酸改为4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-2-基]苯基硼酸。
[M+1]＝455
实施例六
化合物1： 100克；
淀粉： 30克；
羟丙基纤维素： 20克；
羟丙甲基纤维素： 8克；
羧甲基淀粉钠： 10克
硬脂酸镁： 1.5克
按处方量称取化合物1、淀粉、羧甲基淀粉钠，按等量递增法混合均匀，加入羟丙甲基纤维素溶液，制成软材，20目筛制粒，50℃～60℃通风干燥，20目筛整粒，外加羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀，压片即得，规格为0.1g/片。
实施例七
化合物1： 100克；
淀粉： 30克；
羟丙甲基纤维素： 8克；
羧甲基淀粉钠： 10克
硬脂酸镁： 1.5克
按处方量称取化合物1、淀粉、羧甲基淀粉钠，按等量递增法混合均匀，加入羟丙甲基纤维素溶液，制成软材，20目筛制粒，50℃～60℃通风干燥，20目筛整粒，外加硬脂酸镁混匀，装于胶囊中，即得。
实施例八
化合物1： 100克；
氯化钠： 900克；
注射用水： 100000ml
在配制容器中，加配制量80％注射用水，加氯化钠使溶解后，加入化合物1搅拌使溶解，调节pH值，加0.3％活性碳于60℃左右加热30分钟，过滤，
加注射用水至足量，灌装，于115℃30分钟热压灭菌，即得。
实验例一
实验目的：
研究比较本发明化合物1、左氧氟沙星、环丙沙星和加替沙星的体外抗菌活性。
实验药物：
1、化合物1：纯度99.0％。
2、左氧氟沙星：江苏恒瑞医药股份有限公司。
3、环丙沙星：上海三维制药厂。
4、加替沙星：成都倍达尔医药股份有限公司。
试验方法：
参照美国临床标准实验室推荐的琼脂二倍稀释法(NCCls 99)测定各受试药物对试验菌株的最低抑菌浓度MIC值。
试验结果：
表1化合物1、左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星体外抗菌活性表
结论：本发明化合物1对肺炎克雷伯菌的体外抗菌活性与加替沙星相当，优于左氧氟沙星和环丙沙星；对金葡菌MRSA菌和大肠埃希菌的体外抗菌活性优于加替沙星、左氧氟沙星和环丙沙星。
实验例二
体内活性实验
本发明化合物的体内抗菌活性的测定是通过它们对小鼠感染致死量的临床分离致病菌的半数保护剂量(ED50，mg/kg)来实现的。在实验中，用已知抗菌化合物左氧氟沙星和加替沙星作为对照药。ED50测定方法如下：用小鼠分别感染致死量的金葡菌06-10(2.5×106)和肺炎克雷伯菌06-46(3.0×106)，1小时后分别一次口服给予各试验化合物的溶液，观察7天。分别计算各组动物的死亡数，用Bliss方程计算各试验化合物的ED50。结果如表2：
表2.试验化合物的小鼠体内保护效果
Claims (14)
1.一种通式为(I)的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1代表氢或羧基保护基团；
R2代表烷基、环烷基、芳基或杂环烷基，这些基团任选被选自下列的基团取代：羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、环烷基或烷氧基，其中氨基任选被1或2个C1-4烷基取代；
R3代表氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、芳基或杂环烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环烷基任选被选自下列的基团取代：羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、环烷基或烷氧基，其中氨基任选被1或2个C1-4烷基取代；
R4代表氢原子、卤素原子、羟基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基其中烷基、烷氧基、环烷基任选被1个或多个选自下列的基团取代：羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、环烷基或烷氧基，其中氨基任选被1或2个C1-4烷基取代；
A代表CH或C-Y，其中Y选自卤素原子、烷基、环烷基或烷氧基；
或者A和R2一起代表具有C-O-CH2-CH(CH3)-结构的桥，其中烷基、环烷基、烷氧基任选被1个或2个选自下列的基团取代：羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、环烷基或烷氧基，其中氨基任选被1或2个C1-4烷基取代；
Q代表4-10元杂环，该杂环任选被1个或多个选自下列的基团取代：羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、烷基、环烷基、烷氧基或杂环烷基，其中氨基任选被1或2个C1-4烷基取代；
杂环为饱和或不饱和或芳香型的，杂原子选自N、S或O，杂原子个数为1、2或3个；
1选自1、2、3或4，优选1＝1、2。
2.根据权利要求1所述的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R2代表低级烷基、环烷基，这些基团任选被选自下列的基团取代：羟基、卤素原子、烷基或烷氧基；
R3代表氢原子、卤素原子、羟基，低级烷基、低级烷氧基、环烷基，其中低级烷基、低级烷氧基、环烷基任选被选自下列的基团取代：羟基、卤素原子、烷基或烷氧基；
R4代表氢原子、卤素原子、硝基、烷基、烷氧基、环烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基任选被1个或2个选自下列的基团取代：卤素原子、氰基、氨基、烷基、环烷基或烷氧基，其中氨基任选被1或2个C1-4烷基取代；
A选自CH或C-Y，其中Y选自卤素原子、低级烷基、环烷基或低级烷氧基，其中低级烷基、环烷基、低级烷氧基任选被1或2个选自卤素原子、烷基、环烷基或烷氧基的基团取代；
Q代表4-8元饱和杂环，该杂环任选被选自下列的基团取代：卤素原子、烷基、环烷基、烷氧基或杂环烷基。
3.根据权利要求1所述的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于R2代表环烷基，该环烷基任选被羟基、卤素原子、烷基或烷氧基取代。
4.根据权利要求1所述的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于A代表C-Y，Y代表低级烷氧基，该烷氧基任选被1或2个卤素原子、烷基、环烷基或烷氧基取代，优选被1或2个卤素原子取代。
5.根据权利要求1所述的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于Q代表4-8元饱和杂环，该杂环任选被卤素原子、烷基、环烷基、烷氧基或杂环烷基取代，杂原子为N，个数为1或2。
6.根据权利要求1所述的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的盐为喹诺酮羧酸类衍生物与无机酸或有机酸形成的盐。
7.根据权利要求6所述的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸，优选为盐酸。
8.根据权利要求6所述的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述有机酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、柠檬酸、马来酸、草酸、苯甲酸、酒石酸或苹果酸，优选为甲磺酸或对甲苯磺酸。
9.根据权利要求1所述的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于当喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐中有手性碳原子时，手性碳原子以混旋或纯立体异构构型R或S存在。
10.根据权利要求1所述的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物包括：
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(吡咯-2-基)苯基)-1，
4-二氢喹啉-3-甲酸或其盐；
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(1-甲基吡咯-2-基)苯基)-1，4-二氢喹啉-3-甲酸或其盐；
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(3-甲基吡咯-2-基)苯基)-1，4-氢喹啉-3-甲酸或其盐；
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(吡咯-1-基)苯基)-1，
4-氢喹啉-3-甲酸或其盐；和
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-4-氧-7-(4-(哌啶-2-基)苯基)-14-1-二氢喹啉-3-甲酸或其盐。
11.一种制备通式(I)所述喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐的方法，包括：
其中，
R1、R2、R3、R4、A、Q、l如权利要求1所定义；
X1代表卤素原子；
R5代表-Sn(R6)3或-B(OR6)2，其中，R6代表氢原子或C1-4直链或支链烷基。
12.由通式(II)代表的有机硼化合物或其盐，其作为合成如权利要求1所述的通式(I)的中间体：
其中，
R4、Q、l如权利要求1所定义；R6如权利要求11所定义。
13.一种药物组合物，其含有药物有效量的如权利要求1-10任一项所述的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅助剂。
14.根据权利要求1-10任一项所述的喹诺酮羧酸类衍生物或其药学上可接受的盐在制备用作抗菌剂的药物中的用途。
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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