JP2018150324A - キノロン化合物 - Google Patents

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寿 宮本
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Jay-Fei Cheng
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Daisuke Oka
大輔 岡
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Abstract

【課題】クロストリジウム・ディフィシルなどに対して抗菌活性を有するキノロン化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。（Ｘ：Ｈ、Ｆ。Ｒ：Ｈ、アルキル。Ｒ１：１−３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、シクロプロピルまたはフェニル。Ｒ２：アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ等。Ｒ３：７-オキソ-７，８-ジヒドロ-１，８-ナフチリジニル、３-ピリジル等）【選択図】なし

Description

本発明はキノロン化合物およびその医薬用途に関する。
クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)感染症は、正常な腸内細菌
叢を破壊し、クロストリジウム・ディフィシルを定着させ、疾患を引き起こす抗生物質の消費と関連している。現在のところ、バンコマイシンまたはメトロニダゾールのみが治療に推奨されており、多くの患者が感染を再発する(Expert Opin. Ther. Patents (2010) 20(10), pp. 1389-1399)。
EP2177214 A1は、クロストリジウム・ディフィシルに対するオゼノキサシンの使用を記載している。
抗菌剤として有用なキノロン化合物が、特開平1-319463号公報、WO99/51588、WO99/03465、特公平3-66301号公報およびWO99/07682に開示されている。
本発明の目的は、優れた抗菌活性、特にクロストリジウム・ディフィシルに対して優れた抗菌活性を有する新規キノロン化合物を提供することである。本発明の別の目的は、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症(Clostridium difficile-associated diarrhea; CDAD)のような抗生物質関連下痢症(antibiotics-associated diarrhea; AAD)を含む種
々の感染性疾患の予防または治療に有用な、当該キノロン化合物を含有する医薬組成物を提供することである。本発明の更なる目的は、当該キノロン化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、CDADのようなAADを含む細菌感染症の予防または治療方法を提供する
ことである。
本発明は、下記項１〜２７に記載のキノロン化合物、当該化合物を含有する医薬組成物、当該化合物の使用、および細菌感染症の予防または治療方法を提供する。
項１．式（Ｉ）
（式中、
Xは、水素原子またはフッ素原子であり;
Rは、水素原子またはアルキルであり;
R1は、(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいシクロプロピルまたは(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり;
R2は、水素原子；ハロゲン原子およびヒドロキシルからなる群から選ばれる１または２個
の置換基で置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；ハロアルコキシ；ハロゲン原子；シアノ；シクロプロピル；ニトロ；アミノ；ホルミル；アルケニルまたはアルキニルであり；または
R1およびR2は結合して、アルキルで置換されていてもよい５または６員環を形成し；
R3は、
(1) 式
（式中、
は単結合または二重結合を表し、
X1は、C(R5)またはNであり、
R4は、水素原子またはアルキルであり、
R5は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) ヒドロキシ、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニルまたはアルキニル、
(h) アリール、または
(i) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシであり、
X1がC(R5)のとき、R4およびR5は結合して、オキソで置換されていてもよい５または６員
環を形成してもよい）
で表される縮合複素環基（当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
(2) 式
（式中、
X2は、C(R8)またはNであり、
R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) ハロゲン原子、アルコキシおよびアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニル、
(h) アルキニル、
(i) アリール、
(j) ホルミルまたはCH=N-OH、
(k) カルボキシ、
(l) カルバモイル、
(m) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
(n) アルケニルオキシである）
で表される基、
(3) 式
（式中、
X3およびX4はNであるか、または
X3はNであり、かつX4はCR"（式中、R"は、水素原子；アミノ；ヒドロキシ；アルコキシおよびジメチルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル；またはメルカプトである）であるか、または
X3はCHであり、かつX4はNであり、
R'は、水素原子、または置換ヒドロキシルおよびアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、
R6は、前記で定義したとおりである）
で表される基、
(4) 式
（式中、
は単結合または二重結合を表し、R6は前記で定義したとおりである）
で表される基、
(5) 下記(a)〜(q)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい3-ピリジル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、
(f) ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニル、アルキニル、
(h) アリール、
(i) シクロアルキル、
(j) アルコキシ、
(k) アルキルアミノ、
(l) ジアルキルアミノ、
(m) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルアミノ、
(n) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、
(o) ホルミル、
(p) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(q) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
(6) ハロゲン原子で置換されていてもよい4-ピリジル、
(7) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびカルボキシからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい5-ピリミジニル、
(8) 下記(a)〜(j)からなる群から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、2-インドリル、3-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(f) アルコキシ、
(g) ホルミル、
(h) カルボキシ、および
(j) 下記(i)〜(x)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) アルコキシカルボニル、
(ii) 下記(A)〜(E)からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキ
ルカルボニル
(A) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ
、
(B) アルキルアミノ、
(C) ジアルキルアミノ、
(D) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、および
(E) ハロゲン原子、
(iii) アルキルおよびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
(iv) シクロアルキルカルボニル、
(v) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基、
(vi) ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換
基で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
(vii) アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
(viii) アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置
換されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル、
(ix) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素
環スルホニル基、および
(x) -C(=N-CN)-SR9（式中、R9は、アルキルである）、
(9) 式
（式中、
Y1、Y2、Y3およびY4のうち１個は、NまたはN+(-O-)であり、残りの３個は、それぞれC(R25)、C(R26)およびC(R27)であり、
Wは、O、S、NHまたはN(R23)であり、
R23は、水素原子またはアルキルであり、
R24、R25、R26およびR27は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) シアノ、または
(c) ニトロである）
で表される基、
(10) 式
（式中、
R28は、水素原子またはヒドロキシであり、
R29は、水素原子またはアルキルである）
で表される基、
(11) 式
（式中、
X5は、C(R11)またはNであり、
X6は、CH2, C(=O)、O、S、SO2またはN(R12)であり、
X7は、CH(R13)、C(=O)またはN(R14)であり、
X8は、CH(R15)またはC(=O)であり、
R10、R12およびR14は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子または
(b) アルキルであり、
R11、R13およびR15は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) アルキルアミノ、
(g) ジアルキルアミノ、
(h) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、または
(i) アルケニルであり、
X5がC(R11)のとき、R10およびR11は結合して、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環を形成してもよく、
X6がN(R12)であり、かつX7がCH(R13)のとき、R12およびR13は結合して、５または６員環
を形成してもよい）
で表される基、
(12) 式
（式中、R16は、
(a) 水素原子、
(b) シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(c) カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
(d) ホルミル、
(e) カルボキシ、
(f) カルバモイル、
(g) -C(R17)=N-OH（式中、R17は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、
(h) アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
(i) シアノである）
で表される基、
(13) 式
（式中、
R18は、水素原子、またはハロゲン原子およびフェニルからなる群から選ばれる１ないし
３個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、
nは、0または1であり、
R19、R20およびR33は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) 下記(i)〜(vii)からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) アミノ、
(v) アルキルアミノ、
(vi) ジアルキルアミノ、および
(vii) アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基、
(e) アルコキシ、
(f) 下記(i)〜(v)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) 環状アミノ基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
(ii) アルキルスルホニル、
(iii) カルバモイル、
(iv) アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および
(v) ５ないし１０員飽和複素環基、
(g) カルボキシ、
(h) アルコキシカルボニル、
(i) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
(j) ホルミル、
(k) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
(l) -CH=N-OR21（式中、R21は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキル
アミノで置換されていてもよいアルキルである）、
(m) ニトロ、
(n) アミノで置換されていてもよい５ないし１０員飽和複素環基、
(o) フェニル、または
(p) -NHC(SMe)=CHCNである）
で表される基、
(14) 式
（式中、
R30は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ハロゲン原子およびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(e) アルケニル、
(f) アルキニル、
(g) アルコキシ、
(h) ホルミル、
(i) -CH=N-OH、または
(j) カルバモイルである）
で表される基、
(15) ナフチルまたはイソクロメニル、
(16) キノリルまたはイソキノリル、またはそのオキシド体、
(17) 式
で表される基、
(18) 式
（式中、
Uは、OまたはSであり、
R31は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
(d) カルボキシ、
(e) ニトロ、
(f) シアノ、または
(g) アミノである）
で表される基、
(19) 式
（式中、
R32は、
(a) ハロゲン原子、
(b) フェニル、または
(c) 式
で表される基である）
で表される基、
(20) 式
（式中、
R34およびR35は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、または
(b) アミノアルキルであるか、または
R34およびR35は結合して、アミノまたはオキソで置換されていてもよい６員環を形成する）
で表される基、
(21) 式
（式中、R36は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) ニトロ、または
(d) チエニルである）
で表される基、または
(22) 式
で表される基である）で表される化合物またはその塩。
項１Ａ．Xが、水素原子またはフッ素原子であり；
Rが、水素原子またはアルキルであり；
R1が、(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいシクロプロピルまたは(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり；
R2が、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、塩素原子またはシアノであり；または
R1およびR2が結合して、アルキルで置換されていてもよい５または６員環を形成し；
R3が、
(1) 式
（式中、
は単結合または二重結合を表し、
X1は、C(R5)またはNであり、
R4は、水素原子またはアルキルであり、
R5は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) ヒドロキシ、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニルまたはアルキニル、
(h) アリール、または
(i) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシであり、
X1がC(R5)のとき、R4およびR5は結合して、オキソで置換されていてもよい５または６員
環を形成してもよい）
で表される縮合複素環基（当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい）、
(2) 式
（式中、
X2は、C(R8)またはNであり、
R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) ハロゲン原子、アルコキシおよびアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニル、
(h) アルキニル、
(i) アリール、
(j) ホルミルまたはCH=N-OH、
(k) カルボキシ、
(l) カルバモイル、または
(m) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基である）
で表される基、
(3) 式
（式中、
X3およびX4はNであるか、または
X3はNであり、かつX4はCR"（式中R"は、水素原子、アミノ、ヒドロキシ、アルキルまたはメルカプトである）であるか、または
X3はCHであり、かつX4はNであり、
R'は、水素原子、または置換ヒドロキシおよびアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、
R6は、前記で定義したとおりである）
で表される基、
(4) 式
（式中、
は単結合または二重結合を表し、R6は前記で定義したとおりである）
で表される基、
(5) 下記(a)〜(q)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい3-ピリジル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、
(f) ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニルまたはアルキニル、
(h) アリール、
(i) シクロアルキル、
(j) アルコキシ、
(k) アルキルアミノ、
(l) ジアルキルアミノ、
(m) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルアミノ,
(n) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、
(o) ホルミル、
(p) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
(q) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
(6) ハロゲン原子で置換されていてもよい4-ピリジル、
(7) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびカルボキシからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい5-ピリミジニル、
(8) 下記(a)〜(j)からなる群から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、2-インドリル、3-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(f) アルコキシ、
(g) ホルミル、
(h) カルボキシ、および
(j) 下記(i)〜(x)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) アルコキシカルボニル、
(ii) 下記(A)〜(E)からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキ
ルカルボニル
(A) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ
、
(B) アルキルアミノ、
(C) ジアルキルアミノ、
(D) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、および
(E) ハロゲン原子、
(iii) アルキルおよびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
(iv) シクロアルキルカルボニル、
(v) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基、
(vi) ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換
基で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
(vii) アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
(viii) アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置
換されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル、
(ix) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素
環スルホニル基、および
(x) -C(=N-CN)-SR9（式中、R9は、アルキルである）、
(9) 式
（式中、
Y1、Y2、Y3およびY4のうち１個は、NまたはN+(-O-)であり、残りの３個は、それぞれC(R25)、C(R26)およびC(R27)であり、
Wは、O、SまたはN(R23)であり、
R23は、水素原子またはアルキルであり、
R24、R25、R26およびR27は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) シアノ、または
(c) ニトロである）
で表される基、
(10) 式
（式中、
R28は、水素原子またはヒドロキシであり、
R29は、水素原子またはアルキルである）
で表される基、
(11) 式
（式中、
X5は、C(R11)またはNであり、
X6は、CH2、C(=O)、O、S、SO2またはN(R12)であり、
X7は、CH(R13)、C(=O)またはN(R14)であり、
X8は、CH(R15)またはC(=O)であり、
R10、R12およびR14は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子または
(b) アルキルであり、
R11、R13およびR15は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) アルキルアミノ、
(g) ジアルキルアミノ、
(h) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、または
(i) アルケニルであり、
X5がC(R11)のとき、R10およびR11は結合して、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環を形成してもよく、
X6がN(R12)であり、かつX7がCH(R13)のとき、R12およびR13 は結合して、５または６員環を形成してもよい）
で表される基、
(12) 式
（式中、R16は、
(a) 水素原子,
(b) シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(c) カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
(d) ホルミル、
(e) カルボキシ、
(f) カルバモイル、
(g) -C(R17)=N-OH（式中、R17は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、
(h) アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
(i) シアノである）
で表される基、
(13) 式
（式中、
R18は、水素原子、またはハロゲン原子およびフェニルからなる群から選ばれる１ないし
３個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、
R19およびR20は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) 下記(i)〜(vii)からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) アミノ、
(v) アルキルアミノ、
(vi) ジアルキルアミノ、および
(vii) アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基、
(e) アルコキシ、
(f) 下記(i)〜(iv)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていても
よいアミノ
(i) 環状アミノ基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
(ii) アルキルスルホニル、
(iii) カルバモイル、および
(iv) アルキルまたはシクロアルキル、
(g) カルボキシ、
(h) アルコキシカルボニル、
(i) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
(j) ホルミル、
(k) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
(l) -CH=N-OR21（式中、R21は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキル
アミノで置換されていてもよいアルキル、または
(m) ニトロである）
で表される基、
(14) 式
（式中、
R30は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ハロゲン原子およびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(e) アルケニル、
(f) アルキニル、
(g) アルコキシ、
(h) ホルミル、または
(i) -CH=N-OHである）
で表される基、
(15) ナフチルまたはイソクロメニル、または
(16) キノリルまたはイソキノリル、またはそのオキシド体である、
項１に記載の化合物またはその塩。
項２．Xが、フッ素原子である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項３．R3が、式
（式中、
、X1およびR4は、項１で定義したとおりである）
で表される縮合複素環基であり、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項４．R3が、式
（式中、X2、R6およびR7は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項５．R3が、式
（式中、X3、X4、R6およびR'は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項６．R3が、式
（式中、
およびR6は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項７．R3が、式
（式中、R22は、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(e) アルケニルまたはアルキニル、
(f) アリール、
(g) シクロアルキル、
(h) アルコキシ、
(i) ホルミル、または
(j) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイルである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項８．R3が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびカルボキシからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換された5-ピリミジニルである、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項９．R3が、下記(a)〜(j)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい2-インドリル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(f) アルコキシ、
(g) ホルミル、
(h) カルボキシ、および
(j) 下記(i)〜(x)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) アルコキシカルボニル、
(ii) 下記(A)〜(E)からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル
カルボニル
(A) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、
(B) アルキルアミノ、
(C) ジアルキルアミノ、
(D) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、および
(E) ハロゲン原子、
(iii) アルキルおよびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
(iv) シクロアルキルカルボニル、
(v) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていて
もよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基、
(vi) ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基
で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
(vii) アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
(viii) アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換
されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル、
(ix) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環
スルホニル基、および
(x) -C(=N-CN)-SR9（式中、R9は、アルキルである）
である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項１０．R3が、式
（式中、Y1、Y2、Y3、Y4、WおよびR24は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項１１．R3が、式
（式中、R28およびR29は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項１２．R3が、式
（式中、X5、X6、X7、X8およびR10は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項１３．R3が、式
（式中、R16aは、
(a) シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(b) カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
(c) ホルミル、
(d) カルボキシ、
(e) カルバモイル、
(f) -C(R17)=N-OH（式中、R17は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、
(g) アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
(h) シアノである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項１４．R3が、式
（式中、
R18aは、アルキルであり、
R19aは、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) 下記(i)〜(vii)からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) アミノ、
(v) アルキルアミノ、
(vi) ジアルキルアミノ、および
(vii) アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基、
(d) アルコキシ、
(e) 下記(i)〜(iv)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよ
いアミノ
(i) 環状アミノ基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
(ii) アルキルスルホニル、
(iii) カルバモイル、および
(iv) アルキルまたはシクロアルキル、
(f) カルボキシ、
(g) アルコキシカルボニル、
(h) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
(i) ホルミル、
(j) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
(k) -CH=N-OR21（式中、R21は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルア
ミノで置換されていてもよいアルキルである）、または
(l) ニトロである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項１５．R3が、式
（式中、R30は、項１で定義したとおりである）
で表される基である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項１６．R3が、ナフチルまたはイソクロメニルである、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項１７．R3が、キノリルまたはイソキノリルである、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項１８．Rが、水素原子である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項１９．R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルである、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項２０．R2が、メチル、メトキシまたは塩素原子である、項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項２１．項１または１Ａに記載の化合物またはその塩および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
項２２．項１または１Ａに記載の化合物またはその塩を含有する抗菌剤。
項２３．医薬として使用するための項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項２４．抗菌剤として使用するための項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項２５．細菌感染症の予防または治療に使用するための項１または１Ａに記載の化合物またはその塩。
項２６．細菌感染症の予防または治療用医薬を製造するための項１または１Ａに記載の化合物またはその塩の使用。
項２７．有効量の項１または１Ａに記載の化合物またはその塩をヒトまたは動物に投与することを含む、細菌感染症を予防または治療する方法。
式（Ｉ）の化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある）は、種々のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を有し、種々の細菌に起因するヒト、その他の動物および魚類の種々の感染性疾患の予防または治療に有用であり、また医療用器具等の外用殺菌消毒剤としても有用である。
図１は、試験例２において化合物２−１８を投与した動物の結果を示すグラフである。 図２は、試験例２においてバンコマイシンを投与した動物の結果を示すグラフである。
（発明の詳細な説明）
式（Ｉ）中の基の具体的な例は次のとおりである。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
「アルキル」および「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「アルキルカルボニル」、「シクロアルキルアルキルスルホニル」、「シクロアルキルアルキル」、「アミノアルキル」および「アルキルスルホニル」の「アルキル」部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル
、1-エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、1,2,2-
トリメチルプロピル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、イソヘキシル、3-メチルペンチル等の直鎖または分岐C1-6アルキルが挙げられる。
「アルケニル」としては、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-2-プロペニル、2-ペンテニル、2-ヘキセニル等の直鎖また
は分岐C2-6アルケニルが挙げられる。
「アルキニル」としては、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、2-ヘキシニル等の直鎖または分岐C2-6アルキニルが挙
げられる。
「アルコキシ」および「ハロアルコキシ」、「アルコキシカルボニル」および「アルコキシカルボニルアミノ」の「アルコキシ」部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ、イソヘキシルオキシ、3-メチルペンチルオキシ等の直鎖または分岐C1-6アルコキシが挙げられる。
「ハロアルコキシ」としては、１ないし３個のハロゲン原子で置換された直鎖または分岐C1-6アルコキシが挙げられる。その例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジブロモメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエ
トキシ、2-クロロエトキシ、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、2-クロロプロポキシ、3-クロロプロポキシ、3-ブロモプロポキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、2-クロロブトキシ、4-クロロブトキシ、4-ブロモブトキシ、5,5,5-トリフルオロペンチルオキシ、5-クロロペンチルオキシ、6,6,6-トリフルオロヘキシルオキシ、6-クロロヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましい例としては、ジフルオロメトキシが挙げられる。
「アルケニルオキシ」としては、ビニルオキシ、1-プロペニルオキシ、2-プロペニルオキシ、1-ブテニルオキシ、2-ブテニルオキシ、3-ブテニルオキシ、1-メチル-2-プロペニ
ルオキシ、2-ペンテニルオキシ、2-ヘキセニルオキシ等の直鎖または分岐C2-6アルケニルオキシが挙げられる。
「アリール」および「アリールスルホニル」の「アリール」部分としては、フェニル、ナフチル(例、1-ナフチル、2-ナフチル)等のC6-14(好ましくはC6-10)アリールが挙げられる。好ましい例としては、フェニルが挙げられる。
「５ないし１０員芳香族複素環基」および「５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基」および「５ないし１０員芳香族複素環スルホニル基」の「５ないし１０員芳香族複素環」部分としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個(好まし
くは１ないし３個、より好ましくは１または２個)のヘテロ原子を含む５ないし１０員(好ましくは ５または６員)芳香族複素環基が挙げられる。その例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル(例、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル)、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ[b]
チオフェニル、ベンゾ[c]チオフェニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル
、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル等が挙げられる。好ましい例としては、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル(例、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-
トリアゾリル)、テトラゾリル、ピリジル(例、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、
ベンゾイミダゾリル等が挙げられる。
「アルキルアミノ」としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルアミノ、tert-ブチルアミ
ノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、tert-ペンチルアミノ
、ヘキシルアミノ等のC1-6アルキルアミノが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ(sec-ブチル)アミノ、ジ(tert-ブチル)アミノ、ジペンチルアミノ、ジ(tert-ペンチル)アミノ、ジヘキシルアミノ、エチルメチルアミノ等のジ(C1-6アルキル)アミノが挙げられる。
「アミノアルキル」としては、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、4-アミノブチル、5-アミノペンチル、6-アミノヘキシル等のアミノ-C1-6アルキルが挙げら
れる。
「シクロアルキル」および「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルキルアルキル」および「シクロアルキルアルキルスルホニル」の「シクロアルキル」部分としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルナニル(例、2-ノルボルナニル)等のC3-8シクロアルキルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、ノルボルナニルメチル(例、ノルボルナン-2-イルメチル)等のC3-8シクロアルキ
ル-C1-6アルキルが挙げられる。
「環状アミノ基」としては、１個の窒素原子を含み、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよい４ないし７員(好ましくは５
または６員)環状アミノ基が挙げられる。その例としては、1-アゼチジニル、1-ピロリジ
ニル、1-イミダゾリジニル、1-ピラゾリジニル、ピペリジノ、1-ピペラジニル、モルホリノ、 チオモルホリノ、1-アゼパニル、1,4-オキサゼパン-4-イル等が挙げられる。好ましい例としては、1-ピロリジニル、ピペリジノ、1-ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル」としては、C1-6アルコキシ-カルボニル（アルコキシ部分がC1-6アルコキシである）が挙げられる。その例としては、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルコキシカルボニルアミノ」としては、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ（アル
コキシ部分がC1-6アルコキシである）が挙げられる。その例としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、sec-ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルア
ミノ、ヘキシルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」としては、C1-6アルキル-カルボニル（アルキル部分がC1-6ア
ルキルである）が挙げられる。その例としては、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル
等が挙げられる。
「シクロアルキルオキシ」としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等のC3-8シクロアルキルオキシが挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル」としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等のC3-8シクロアルキル-カルボニルが挙げられる。
「５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基」としては、５ないし１０員(好ましくは
５または６員)芳香族複素環カルボニル基（複素環部分は、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から選ばれる１ないし４個(好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２
個)のヘテロ原子を含む）が挙げられる。複素環部分の例は、前記５ないし１０員芳香族
複素環基の例と同様である。「５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基」の好ましい例としては、ピリジルカルボニル(例、2-ピリジルカルボニル、3-ピリジルカルボニル、4-
ピリジルカルボニル)が挙げられる。
「アリールスルホニル」としては、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル(例、1-
ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニル)等のC6-14(好ましくはC6-10)アリールスル
ホニルが挙げられる。好ましい例としては、フェニルスルホニルが挙げられる。
「シクロアルキルアルキルスルホニル」としては、シクロプロピルメチルスルホニル、シクロブチルメチルスルホニル、シクロペンチルメチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニル、シクロヘプチルメチルスルホニル、シクロオクチルメチルスルホニル、ノルボルナニルメチルスルホニル(例、ノルボルナン-2-イルメチルスルホニル)等のC3-8シ
クロアルキル-C1-6アルキルスルホニルが挙げられる。
「５ないし１０員芳香族複素環スルホニル基」としては、５ないし１０員(好ましくは
５または６員)芳香族複素環スルホニル基（複素環部分は、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から選ばれる１ないし４個(好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２
個)のヘテロ原子を含む）が挙げられる。複素環部分の例は、前記５ないし１０員芳香族
複素環基の例と同様である。「５ないし１０員芳香族複素環スルホニル基」の好ましい例としては、イミダゾリルスルホニルが挙げられる。
「アルキルスルホニル」としては、C1-6アルキルスルホニル（アルキル部分がC1-6アルキルである）が挙げられる。その例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスル
ホニル等が挙げられる。
「１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいシクロプロピル」としては、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピル等の１個のフッ素原子で置換されていてもよいシクロプロピルが挙げられる。
「１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル」としては、2,4-ジフルオロフェニル等の２個のフッ素原子で置換されたフェニルが挙げられる。
「５ないし１０員飽和複素環基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし４個(好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個)のヘテロ原子を含む）５ないし１０員(好ましくは ５または６員)飽和複素環基が挙げられる。その
例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられる。
R34およびR35により形成される「アミノまたはオキソで置換されていてもよい６員環」としては、１個の窒素原子を含んでいてもよく、アミノまたはオキソで置換されていてもよい６員環が挙げられる。その例としては、それぞれアミノまたはオキソで置換されていてもよい、シクロヘキセンおよびジヒドロピリジンが挙げられる。
R1およびR2により形成される「アルキルで置換されていてもよい５または６員環」としては、１個の窒素原子を含み、１個の酸素原子をさらに含んでいてもよく、アルキルで置換されていてもよい５または６員(好ましくは６員)環が挙げられる。好ましくは、R1およびR2は結合して、-O-CH2-CH(CH3)-（式中、酸素原子は、下記に示すように、キノロン環
のフェニル環に結合する）を形成してもよい。
R4およびR5により形成される「オキソで置換されていてもよい５または６員環」としては、１個の窒素原子を含み、１個の酸素原子をさらに含んでいてもよく、オキソで置換されていてもよい５または６員(好ましくは６員)環が挙げられる。好ましくは、R4およびR5は結合して、-CH2-O-(C=O)-（式中、カルボニルは、下記に示すように、キノロン環のフ
ェニル環に結合する）を形成してもよい。
R10およびR11により形成される「アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環」としては、２または３個の窒素原子を含み、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員(好ましくは５員)環が挙げられる。好ましくは、R10およびR11は結合して、-(C=O)-NH-、-C(R31)=N-または-N=N-（式中、R31は、水素原子またはアルキルであり、窒素原子は、下記に示すように、縮合環のフェニル環に結合する）を形成してもよい。
R12およびR13により形成される「５または６員環」としては、１個の窒素原子を含む５または６員(好ましくは６員)環が挙げられる。好ましくは、R12およびR13は結合して、下記に示すように、-(CH2)4-を形成してもよい。
Xは、水素原子またはフッ素原子であり、好ましくは、フッ素原子である。
Rは、水素原子またはアルキルであり、好ましくは、水素原子である。
R1は、(1)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいシクロプロピルまたは(2)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり、好ましくは、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルである。
R2は、水素原子；ハロゲン原子およびヒドロキシルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；ハロアルコキシ；ハロゲン原子；シアノ；シクロプロピル；ニトロ；アミノ；ホルミル；アルケニルまたはアルキニルであり、好ましくは、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、塩素原子またはシアノであり、より好ましくは、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、１ないし３個のハロゲン原子で置換されたC1-6アルコキシ、塩素原子またはシアノであり、さらにより好ましくは、メチル、メトキシまたは塩素原子である。
式(A)または(B)で表される縮合複素環基としては、式
（式中、X1およびR4は、前記で定義したとおりである）
で表される縮合複素環基が挙げられ、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい。
式(A)または(B)で表される縮合複素環基の好ましい例としては、式
（式中、R4およびR5は、前記で定義したとおりである）
で表される縮合複素環基が挙げられ、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい。
式(A)または(B)で表される縮合複素環基の他の好ましい例としては、式
（式中、X1およびR4は、前記で定義したとおりである）
で表される縮合複素環基が挙げられ、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい。
式(C)で表される基としては、式
（式中、X2、R6およびR7は、前記で定義したとおりである）
で表される基が挙げられる。
式(C)で表される基の好ましい例としては、式
（式中、R6、R7およびR8は、前記で定義したとおりである）
で表される基が挙げられる。
前記式において、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) ハロゲン原子およびアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニル、
(h) アルキニル、
(i) アリール、
(j) ホルミル、
(k) カルボキシ、
(l) カルバモイル、または
(m) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基(例、ピリジル、ト
リアゾリル）である。
式(D)または(E)で表される基としては、式
（式中、R6は、前記で定義したとおりである。R6は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、ニトロまたはアミノである）
で表される基が挙げられる。
好ましくは、R3は、下記(a)〜(q)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい3-ピリジル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、
(f) ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(g) アルケニル、
(h) アリール、
(i) シクロアルキル、
(j) アルコキシ、
(k) アルキルアミノ、
(l) ジアルキルアミノ、
(m) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルアミノ、
(n) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基(例、1-ピペラジニル、
モルホリノ)、
(o) ホルミル、
(p) カルバモイル、および
(q) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基(例、トリアゾリル)である。
より好ましくは、R3は、式
（式中、R22は、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(e) アルケニル、
(f) アリール、
(g) シクロアルキル、
(h) アルコキシ、
(i) ホルミル、または
(j) カルバモイルである）
で表される基である。
好ましくは、R22は、
(a) シアノ、
(b) ニトロ、
(c) アリール、
(d) ホルミル、または
(e) カルバモイルである。
好ましくは、R3は、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換された5-ピリミジニルである。
好ましくは、R3は、下記(a)〜(j)からなる群から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、2-インドリル、3-インドリル、5-インドリルまたは6-インドリル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(f) アルコキシ、
(g) ホルミル、
(h) カルボキシ、および
(j) 下記(i)〜(x)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) アルコキシカルボニル、
(ii) 下記(A)〜(E)からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル
カルボニル
(A) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、
(B) アルキルアミノ、
(C) ジアルキルアミノ、
(D) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基(例、モルホリノ、1-ピペラジニル)、および
(E) ハロゲン原子、
(iii) アルキルおよびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
(iv) シクロアルキルカルボニル、
(v) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基(例、ピリジルカルボニル)、
(vi) ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基
で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
(vii) アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
(viii) アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換
されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル(例、カンファースルホニル)、
(ix) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環
スルホニル基(例、イミダゾリルスルホニル)、および
(x) -C(=N-CN)-SR9（式中、R9は、アルキルである）
である。
より好ましくは、R3は、下記(a)〜(j)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい2-インドリル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(f) アルコキシ、
(g) ホルミル、
(h) カルボキシ、および
(j) 下記(i)〜(x)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) アルコキシカルボニル、
(ii) 下記(A)〜(E)からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル
カルボニル
(A) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、
(B) アルキルアミノ、
(C) ジアルキルアミノ,
(D) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基(例、モルホリノ、1-ピペラジニル)、および
(E) ハロゲン原子、
(iii) アルキルおよびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
(iv) シクロアルキルカルボニル、
(v) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基(例、ピリジルカルボニル)、
(vi) ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基
で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
(vii) アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
(viii) アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換
されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル(例、カンファースルホニル)、
(ix) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環
スルホニル基(例、イミダゾリルスルホニル)、および
(x) -C(=N-CN)-SR9（式中、R9は、アルキルである）
である。
式(F)または(G)で表される基としては、式
（式中、
R23は、水素原子またはアルキルであり、
R24、R25、R26およびR27は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) シアノ、または
(c) ニトロである）
で表される基が挙げられる。
式(K)で表される基としては、式
（式中、X5、X6、X7、X8およびR10は、前記で定義したとおりである）
で表される基が挙げられる。
式(K)で表される基の好ましい例としては、式
（式中、R10、R11、R12、R13、R14およびR15は、前記で定義したとおりである）
で表される基が挙げられる。
R10およびR11が結合して、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環を形成するとき、式(K)で表される基の好ましい例としては、式
（式中、R31は、水素原子またはアルキルである）
で表される基が挙げられる。
R12およびR13が結合して、５または６員環を形成するとき、式(K)で表される基の好ま
しい例としては、式
で表される基が挙げられる。
式(K)で表される基のより好ましい例としては、式
（式中、R10aは、
(a) 水素原子または
(b) アルキルであり、
R11a、R13aおよびR15aは、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) アルキルアミノ、
(g) ジアルキルアミノ、
(h) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、または
(i) アルケニルであり、
R10aおよびR11aは結合して、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環を形成してもよい。
但し、R10a、R11a、R13aおよびR15aは、同時に水素原子ではない）
で表される基が挙げられる。
好ましくは、R3は、式
（式中、R16は、
(a) 水素原子、
(b) シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(c) カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
(d) ホルミル、
(e) カルボキシ、
(f) カルバモイル、
(g) -C(R17)=N-OH（式中、R17は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、または
(h) アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基(例、テトラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾ
イミダゾリル、トリアゾリル).
で表される基である。
より好ましくは、R3は、式
（式中、R16aは、
(a) シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
(b) カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
(c) ホルミル、
(d) カルボキシ、
(e) カルバモイル、
(f) -C(R17)=N-OH（式中、R17は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、または
(g) アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基(例、テトラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾ
イミダゾリル、トリアゾリル)である）
で表される基である。
好ましくは、R3は、式
（式中、
R18は、ハロゲン原子およびフェニルからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置
換されていてもよいアルキルであり、
R19およびR20は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) 下記(i)〜(vii)からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) アミノ、
(v) アルキルアミノ、
(vi) ジアルキルアミノ、および
(vii) アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基(例、1-ピペラジニル)、
(e) アルコキシ、
(f) 下記(i)〜(iii)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) 環状アミノ基(例、モルホリノ)で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
(ii) アルキルスルホニル、および
(iii) カルバモイル、
(g) カルボキシ、
(h) アルコキシカルボニル、
(i) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
(j) ホルミル、
(k) ５ないし１０員芳香族複素環基(例、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル)、または
(l) -CH=N-OR21（式中、R21は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルア
ミノで置換されていてもよいアルキルである）である）
で表される基である。
より好ましくは、R3は、式
（式中、
R18aは、アルキルであり、
R19aは、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) 下記(i)〜(vii)からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) アミノ、
(v) アルキルアミノ、
(vi) ジアルキルアミノ、および
(vii) アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基(例、1-ピペラジニル)、
(d) アルコキシ、
(e) 下記(i)〜(iii)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよ
いアミノ
(i) 環状アミノ基(例、モルホリノ)で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
(ii) アルキルスルホニル、および
(iii) カルバモイル、
(f) カルボキシ、
(g) アルコキシカルボニル、
(h) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
(i) ホルミル、
(j) ５ないし１０員芳香族複素環基(例、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル)、または
(k) -CH=N-OR21（式中、R21は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルア
ミノで置換されていてもよいアルキルである）である）
で表される基である。
化合物（Ｉ）の好ましい例を以下に記載する。
［化合物Ｉ−１］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；または
R1およびR2が結合して、-O-CH2-CH(CH3)-（式中、酸素原子は、キノロン環のフェニル環
に結合する）を形成してもよく；
R3が、式
（式中、
X1は、C(R5)またはNであり、
R4は、水素原子またはC1-6 アルキルであり、
R5は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) ヒドロキシ、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g) C2-6アルキニル、
(h) C6-14アリール、または
(i) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルコキシであり、
X1がC(R5)のとき、R4およびR5は結合して、-CH2-O-(C=O)-（式中、カルボニルは、キノロン環のフェニル環に結合する）を形成してもよい）
で表される縮合複素環基であり、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびC1-6アルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換され
ていてもよい、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−２］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；または
R1およびR2が結合して、-O-CH2-CH(CH3)-（式中、酸素原子は、キノロン環のフェニル環
に結合する）を形成してもよく；
R3が、式
（式中、
X2は、C(R8)またはNであり、
R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) ハロゲン原子およびアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g) C2-6アルケニル、
(h) C2-6アルキニル、
(i) C6-14アリール、
(j) ホルミル、
(k) カルボキシ、
(l) カルバモイル、または
(m) C1-6アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基(例、ピリジル
、トリアゾリル)である）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−３］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
（式中、
X3およびX4はNであるか、または
X3はNであり、かつX4はCHであるか、または
X3はCHであり、かつX4はNであり、
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロまたはアミノである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−４］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3 が、式
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−５］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；または
R1およびR2が結合して、-O-CH2-CH(CH3)-（式中、酸素原子は、キノロン環のフェニル環
に結合する）を形成してもよく；
R3が、式
（式中、R22が、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ハロゲン原子、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノおよびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいC1-6 アルキル、
(e) C2-6アルケニル、
(f) C6-14アリール、
(g) C3-8シクロアルキル、
(h) C1-6アルコキシ、
(i) ホルミル、または
(j) カルバモイルである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−６］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；または
R1およびR2が結合して、-O-CH2-CH(CH3)-（式中、酸素原子は、キノロン環のフェニル環
に結合する）を形成してもよく；
R3が、式
（式中、R22が、
(a) シアノ、
(b) ニトロ、
(c) C6-14アリール、
(d) ホルミル、または
(e) カルバモイルである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−７］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、アミノ、C1-6アルキルアミノおよびジ(C1-6アルキル)アミノからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換された5-ピリミジニルである、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−８］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、下記(a)〜(j)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい2-インドリル
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ニトロ、
(d) ヒドロキシ、
(e) アミノ、C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ、C1-6アルキルアミノおよびジ(C1-6アルキル)アミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいC1-6
アルキル、
(f) C1-6アルコキシ、
(g) ホルミル、
(h) カルボキシ、および
(j) 下記(i)〜(x)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) C1-6 アルコキシ-カルボニル、
(ii) 下記(A)〜(E)からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいC1-6アル
キル-カルボニル
(A) １ないし３個のC1-6アルキルで置換されていてもよいC3-8シクロアルキル
オキシ、
(B) C1-6アルキルアミノ、
(C) ジ(C1-6アルキル)アミノ、
(D) C1-6アルコキシ-カルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基(例、モ
ルホリノ、1-ピペラジニル)、および
(E) ハロゲン原子、
(iii) C1-6アルキルおよびC1-6アルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
(iv) C3-8シクロアルキル-カルボニル、
(v) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されて
いてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基(例、ピリジルカルボニル)、
(vi) ハロゲン原子およびC1-6アルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置
換基で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
(vii) C1-6アルコキシで置換されていてもよいC6-14アリールスルホニル、
(viii) C1-6アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で
置換されていてもよいC3-8シクロアルキル-C1-6アルキルスルホニル(例、カンファースルホニル)、
(ix) １ないし３個のC1-6アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複
素環スルホニル基(例、イミダゾリルスルホニル)、および
(x) -C(=N-CN)-SR9（式中、R9は、C1-6アルキルである）
である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−９］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
（式中、
R23は、水素原子またはC1-6アルキルであり、
R24、R25、R26およびR27は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) シアノ、または
(c) ニトロである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−１０］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
（式中、
R28は、水素原子またはヒドロキシであり、
R29は、水素原子またはC1-6アルキルである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−１１］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
（式中、
R10、R12およびR14は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子または
(b) C1-6アルキルであり、
R11、R13およびR15は、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) C1-6アルキルアミノ、
(g) ジ(C1-6アルキル)アミノ、
(h) ヒドロキシで置換されていてもよいC1-6アルキル、または
(i) C2-6アルケニルであり、または
R10およびR11は結合して、-(C=O)-NH-、-C(R31)=N-または-N=N-（式中、R31は、水素原子またはC1-6 アルキルであり、窒素原子は、縮合環のフェニル環に結合する）を形成して
もよく、または
R12およびR13は結合して、-(CH2)4-を形成してもよい）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−１２］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
（式中、R10aが、
(a) 水素原子または
(b) C1-6アルキルであり、
R11a、R13aおよびR15aは、それぞれ独立して、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ニトロ、
(e) アミノ、
(f) C1-6アルキルアミノ、
(g) ジ(C1-6アルキル)アミノ、
(h) ヒドロキシで置換されていてもよいC1-6アルキル、または
(i) C2-6アルケニルである。
但し、R10a、R11a、R13aおよびR15aは、同時に水素原子ではない）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−１３］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
（式中、R31は、水素原子またはC1-6アルキルである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−１４］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり;
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
（式中、R16aは、
(a) シアノ、C1-6アルキルアミノおよびジ(C1-6アルキル)アミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(b) カルボキシで置換されていてもよいC2-6アルケニル、
(c) ホルミル、
(d) カルボキシ、
(e) カルバモイル、
(f) -C(R17)=N-OH（式中、R17は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、または
(g) C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-カルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換され
ていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基(例、テトラゾリル、ピロリル、オキサゾリ
ル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル)である）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−１５］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
（式中、
R18aが、C1-6アルキルであり、
R19aが、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) 下記(i)〜(vii)からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいC1-6 アルキル
(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ、
(iii) ヒドロキシ、
(iv) アミノ、
(v) C1-6アルキルアミノ、
(vi) ジ(C1-6アルキル)アミノ、および
(vii) C1-6アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基(例、1-ピペラジニル)、
(d) C1-6アルコキシ、
(e) 下記(i)〜(iii)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
(i) 環状アミノ基(例、モルホリノ)で置換されていてもよいC1-6 アルキル-カルボニル、
(ii) C1-6アルキルスルホニル、および
(iii) カルバモイル、
(f) カルボキシ、
(g) C1-6アルコキシ-カルボニル、
(h) アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノまたはC1-6アルコキシ-カル
ボニルアミノで置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
(i) ホルミル、
(j) ５ないし１０員芳香族複素環基(例、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル)、または
(k) -CH=N-OR21（式中、R21は、水素原子、またはC1-6アルキルアミノもしくはジ(C1-6アルキル)アミノで置換されていてもよいC1-6アルキルである）である）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
［化合物Ｉ−１６］
Rが、水素原子であり；
R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルであり；
R2が、C1-6アルキル(例、メチル)、C1-6アルコキシ(例、メトキシ)または塩素原子であり；
R3が、式
（式中、
R30は、
(a) 水素原子、
(b) ハロゲン原子、
(c) シアノ、
(d) ハロゲン原子およびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル、
(e) C2-6アルケニル、
(f) C2-6アルキニル、
(g) C1-6アルコキシ、
(h) ホルミル、または
(i) -CH=N-OHである）
で表される基である、
式（Ｉ）の化合物またはその塩。
式（Ｉ）の化合物の塩としては、医薬的に許容される塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容される塩は、通常の非毒性塩であり、例えば、無機塩基との塩、例えば、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、例えば、有機アミン塩（例、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；無機酸付加塩（例、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（例、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩のような塩基との塩または酸付加塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、下記の反応スキームに従う方法により製造することができる。
反応スキームI
（式中、X、R1およびR2は、前記で定義したとおりであり、R32は、アルキルであり、R33
は、アルキルである）
工程a
溶媒の存在下または非存在下、化合物(1)をハロゲン化剤と反応させることにより、化
合物(1)を酸ハライドに変換することができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)；ジメチルスルホキシド(DMSO)等が挙げられる。ハロゲン
化剤としては、カルボキシ基のヒドロキシをハロゲン原子に変え得る通常のハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が挙げられる。化合物(1)とハロゲン化剤の量は特に限定されず、溶媒を使用し
ない場合は、通常、ハロゲン化剤を大過剰量使用し、溶媒を使用する場合は、通常、化合物(1)1モルに対して、ハロゲン化剤を少なくとも1モル、好ましくは2〜4モル使用する。
反応温度および反応時間は特に限定されないが、通常、反応は、室温から約100℃の温度
で、約30分間〜約6時間行われる。
得られた酸ハライドを、マロン酸モノアルキルエステルのマグネシウム塩と反応させて、化合物(2)を得る。マロン酸モノアルキルエステルのマグネシウム塩は、マロン酸エチ
ルカリウムのようなマロン酸モノアルキルエステルのカリウム塩から、塩化マグネシウムおよびトリエチルアミン等の塩基性化合物の存在下、in situで製造することができる。
反応は、適当な溶媒中で行うことができる。反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであればいずれも使用でき、例えば、酢酸エチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；n-ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；ピリジン、N,N-ジメチルアニリン等のアミン類；クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；DMF、DMSO、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド(HMPA)等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの溶媒の混合物が挙げられる。反応は、通常、約0℃〜約150℃、好ましくは約0℃〜約120℃の温度で、約0.5〜約20時間行われる。マロン酸モノアルキルエステルのカリウム塩は、通常、化合物(1)1モル
に対して、少なくとも1モル、好ましくは1〜2モル使用される。塩化マグネシウムおよび
塩基性化合物は、通常、化合物(1)1モルに対して、少なくとも1モル、好ましくは1〜2モ
ル使用される。
工程b
化合物(3)は、化合物(2)をオルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル等のオルトギ酸トリアルキルと酢酸無水物中で反応させることにより製造することができる。反応は、通常、約0℃〜約200℃、好ましくは約0℃〜約150℃の温度で、約0.5〜約20時間行われる
。オルトギ酸トリアルキルは、通常、化合物(2)1モルに対して、少なくとも1モル、好ま
しくは1〜10モル使用される。
工程c
化合物(4)は、化合物(3)を化合物(6)と反応させることにより製造することができる。
化合物(3)と化合物(6)との反応は、適当な溶媒中で行うことができる。反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであればいずれも使用でき、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；n-ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；DMF、DMSO、HMPA等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応は、通常、約0℃〜約150℃、好ましくは室温から約100℃の温度で、約0.1〜約15時間行われる。化合物(6)は、通常、化合物(3)に対して、少なくとも1モル、好ましくは1〜2モル使用される。
工程d
化合物(5)は、化合物(4)の環化により製造することができる。
化合物(4)の環化は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下で行うことができる。反応
で使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであればいずれも使用でき、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類；n-ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；DMF、DMSO、HMPA等の非プロ
トン性極性溶媒等が挙げられる。反応で使用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート類、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU
)、N-ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロ
キシド等の有機塩基等が挙げられる。反応は、通常、約0℃〜約200℃、好ましくは室温から約150℃の温度で、約0.5〜約15時間行われる。塩基性化合物は、通常、化合物(4)1モルに対して、少なくとも1モル、好ましくは1〜2モル使用される。
反応スキームII
（式中、X、R1、R2、R3およびR32は前記で定義したとおりである）
工程a
化合物(Ia)は、化合物(5)と化合物(7)または化合物(8)とを、不活性溶媒中または溶媒
を使用することなく、塩基性化合物の存在下または非存在下、パラジウム触媒の存在下で反応させることにより製造することができる。
不活性溶媒としては、水；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチルレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；およびDMF、DMSO、HMPA、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒
が挙げられる。これらの不活性溶媒は、単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。
反応で使用されるパラジウム触媒は特に限定されないが、例えば、ヘキサクロロパラジム(IV)酸ナトリウム四水和物、ヘキサクロロパラジム(IV)酸カリウム等の４価パラジウム触媒；塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、アセチルアセトン酸パラジウム(II)、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、ジクロロビス(ア
セトニトリル)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)
、ジクロロテトラアンミンパラジウム(II)、ジクロロ(シクロオクタ-l,5-ジエン)パラジ
ウム(II)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロ
センジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2)等の２価パラジウム触媒；トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム錯体、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の０価パラジウム触媒等が挙げられる。これらのパラジウム触媒は、単独でまた
は２種以上を組み合わせて使用することができる。
本反応において、パラジウム触媒の量は特に限定されないが、典型的には、化合物(5)1モルに対して、パラジウム換算で0.000001〜20モルの範囲である。パラジウム触媒の量は、好ましくは、化合物(5)1モルに対して、パラジウム換算で0.0001〜5モルの範囲である
。
本反応は、適当なリガンドの存在下で有利に進行する。パラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)、トリ-o-ト
リルホスフィン、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリ-t-ブチルホスフィン、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos)等が挙げられる。これらのリガンドは、単独でまたは２種以上を組み合わせて使用される。
パラジウム触媒とリガンドの割合は、特に限定されない。リガンドの量は、パラジウム触媒1モルに対して、約0.1〜約100モルであり、好ましくは、パラジウム触媒1モルに対して、約0.5〜約15モルである。
塩基性化合物としては、種々の公知の無機塩基および有機塩基を使用することができる。
無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸塩；ナトリウムアミド等のアミド；および水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物が挙げられる。
有機塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属低級アルコキシド；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、N-エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、l,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、l,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)等のアミン類等が挙げられる。
これらの塩基性化合物は、単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。本反応において使用される、より好ましい塩基性化合物としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。
塩基性化合物は、通常、化合物(5)1モルに対して、0.5〜10モル、好ましくは、化合物(5)1モルに対して、0.5〜6モル使用される。
化合物(7)または化合物(8)は、通常、化合物(5)1モルに対して、少なくとも1モル、好
ましくは、化合物(5)1モルに対して、約1〜約5モル使用される。
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下または加圧下で行うことができる。
本反応は、通常、室温から約200℃、好ましくは室温から約150℃で進行し、通常、約1
〜約30時間で終了する。本反応は、マイクロ波反応器を用いて約100℃〜約200℃で約5分
間〜約1時間加熱することでも達成される。
工程b
化合物(Ib)は、化合物(Ia)の加水分解により製造することができる。
化合物(Ia)の加水分解は、通常の加水分解の条件下で行うことができ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸カリウム等の塩基性化合物；硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸；または酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸の存在下、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテル等のエーテル類；酢酸；またはこれらの混合物等の溶媒中で行うことができる。反応は、通常、室温から約200℃
、好ましくは室温から約150℃の温度で、約0.1〜約30時間行われる。
反応スキームIII
ボロン酸エステルおよびボロン酸の調製
（式中、R3は、前記で定義したとおりであり、Zは、臭素原子またはヨウ素原子である）
工程a
化合物(7)は、化合物(9)をビス(ピナコラト)ジボロン(10)と、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基性化合物の存在下で反応させることにより製造することができる。
不活性溶媒およびパラジウム触媒としては、反応スキームIIの工程aに記載したものと
同じものが挙げられる。
反応で使用される塩基性化合物としては、酢酸カリウム、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
パラジウム触媒の量は特に限定されないが、典型的には、化合物(9)1モルに対して、パラジウム換算で0.000001〜20モルの範囲である。パラジウム触媒の量は、好ましくは、化合物(9)1モルに対して、パラジウム換算で0.0001〜5モルの範囲である。
塩基性化合物は、通常、化合物(9)1モルに対して、0.5〜10モル、好ましくは、化合物(9)1モルに対して、0.5〜6モル使用される。
ビス(ピナコラト)ジボロン(10)は、通常、化合物(9)1モルに対して、少なくとも1モル
、好ましくは、化合物(9)1モルに対して、約1〜約5モル使用される。
本反応は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下または加圧下で行うことができる。
本反応は、通常、室温から約200℃、好ましくは室温から約150℃で進行し、通常、約1
〜約30時間で終了する。
工程b
化合物(8)は、化合物(9)をホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリ(イソプ
ロピル)、ホウ酸トリ(n-ブチル)等のホウ酸トリアルキルと、不活性溶媒中、n-ブチルリ
チウムまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下で反応させることにより製造することができる。
不活性溶媒としては、反応スキームIIの工程aに記載したものと同じものが挙げられる
。
ホウ酸トリアルキルは、通常、化合物(9)1モルに対して、少なくとも1モル、好ましく
は、化合物(9)1モルに対して、約1〜約5モル使用される。
n-ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドは、通常、化合物(9)1モルに対して、少なくとも1モル、好ましくは、化合物(9)1モルに対して、約1〜約5モル使用され
る。
反応は、通常、約-70℃〜約0℃の温度で、約0.1〜約15時間行われる。
本発明の化合物（Ｉ）は、医薬的に許容される酸または塩基で処理することにより容易にその塩に変換することができる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、乳酸、メタンスルホン酸、プロピオン酸等の有機酸が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
このようにして得られた化合物は、例えば、溶媒抽出、希釈法、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等の通常の方法により容易に単離精製することができる。
化合物（Ｉ）は、マイコプラズマ、緑膿菌、嫌気性菌、各種抗菌剤の耐性菌、臨床分離菌、クロストリジウム・ディフィシル、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、化膿性ブドウ球菌(Staphylococcus pyogenes)等のグラム陰性およびグラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を示し、これらの微生物に起因する疾患の治療のための抗菌剤として有用である。化合物（Ｉ）は、低毒性であり、かつ副作用が弱く、吸収性がよく、持続活性が長いという特徴を有している。
化合物（Ｉ）は、クロストリジウム・ディフィシルに対して優れた抗菌活性を示すため、クロストリジウム・ディフィシル関連下痢症(Clostridium difficile-associated diarrhea; CDAD)のような抗生物質関連下痢症(antibiotics-associated diarrhea; AAD)を含
む腸管感染症の予防または治療に有用である。
本発明の化合物は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。医薬製剤は、充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤等の通常の医薬的に許容される希釈剤または担体と混合して調製される。医薬製剤には、疾患の治療に適した種々の製剤が含まれ、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の調製に際しては、通常の担体を使用することができ、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸塩等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステア
リン、カカオ脂、硬化油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸塩等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。錠剤は、通常のコーティング剤で被覆してもよく、例えば、糖衣錠、ゼラチンコーティング錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠、または二層錠もしくは多層錠の形態であってもよい。丸剤の調製に際しては、通常の担体を使用することができ、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤の調製に際しては、通常の担体を使用することができ、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を使用できる。注射剤の調製に際しては、本化合物の液剤、乳剤または懸濁剤は殺菌され、好ましくは体液と等張にする。これらの液剤、乳剤および懸濁剤は、活性化合物を、水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の通常の希釈剤と混合することにより調製される。製剤を体液と等張にするのに充分な量の塩化ナトリウム、ブドウ糖またはグリセリンを製剤中に含有させることもできる。また製剤に、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含有させることもでき、更に着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤や他の医薬品を製剤中に含有させることもできる。ペースト、クリームまたはゲルの形態の製剤は、希釈剤として例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト等を使用することにより調製できる。注射液中に有効成分の化合物が沈殿するときは、例えば、メタンスルホン酸、プロピオン酸、塩酸、コハク酸、乳酸等の酸を必要に応じて注射液に加えることにより、注射液を安定な溶液の形態で保持しておくことができる。
化合物（Ｉ）は製剤中にいかなる量で含有されていてもよく、通常、製剤の全体重量に対して１〜７０重量％含有される。
本発明の医薬製剤はいかなる方法で投与してもよい。製剤形態、患者の年齢および性別、疾患の重症度等に応じて適切な投与方法が選択される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で、またはブドウ糖もしくはアミノ酸溶液のような補液と混合して静脈内投与される。また注射剤は、筋肉内、皮内、皮下または腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢および性別、疾患の重症度等に応じて変わり得るが、通常、化合物（Ｉ）の量は、１日当り、患者の体重１ｋｇ当り、約０．１〜約１００ｍｇの範囲、より好ましくは、約０．１〜約５０ｍｇの範囲である。製剤は、通常、１日２〜４回に分けて投与される。
以下の実施例、試験例および製剤例により本発明を説明する。本発明は、これらの実施例、試験例または製剤例に限定されるものではなく、本発明の範囲および精神から逸脱することなく様々な変更および修飾が可能である。
一般スキームI. 中間体の合成
我々の研究では、最終生成物を構築する重要反応として、鈴木カップリングを採用した。カップリングには、従来、キノロン類の合成に広く使用されたよく知られた方法によって、対応するヨード中間体を製造することができた（一般スキームI）。
実施例1: 中間体の合成 5a (R2 = Me)
1.1. 化合物2: 化合物1(2 g, 6.71 mmol)および塩化チオニル(9.8 mL)の混合物を3時間還流させ、濃縮して、酸クロリドを得た。残渣に乾燥EtOAc(10 mL)を添加し、混合物を濃縮した。
マロン酸エチルカリウム(1.6 g, 9.40 mmol)およびMgCl2(1.91 g, 20.13 mmol)の乾燥EtOAc中の混合物を50℃未満で30分間撹拌した。混合物にEt3N(2.83 mL, 20.13 mmol)を50
℃未満で添加した。次いで、混合物を１時間還流させた。混合物に酸クロリドの乾燥EtOAc(10 mL)溶液を50-70℃で滴下し、混合物を1.5時間還流させた。水(30 mL)および5 N HCl(30 mL)を反応混合物に氷冷下で添加した。このEtOAc溶液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、化合物2を黄色油状物として得て、これを精製することなく、次の工程で使用した。
1.2. 化合物3: 化合物2(11 g, 29.88 mmol)、オルトギ酸トリエチル(7.47 mL, 44.82 mmol)および酢酸無水物(6.77 mL, 71.72 mmol)の混合物を150℃で１時間加熱し、濃縮し、化合物3を得て、これを精製することなく、次の工程で使用した。
1.3. 化合物4: 化合物3(前記で得た)にEtOH(50 mL)およびシクロプロピルアミン(2.48 mL, 35.86 mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、濃縮し、化合物4を得て、これを精製することなく、次の工程で使用した。
1.4. 中間体5a: 化合物4(前記で得た)を乾燥DMSO(100 mL)に溶解した。K2CO3(16.52 g, 119.53 mmol)をこの溶液に添加した。反応混合物を100℃で１時間撹拌した。反応が終了したことをTLC(EtOAc/ジプロピルエーテル=1/1)が示したら、混合物を室温に冷却し、水に
注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、黄色固体を得て、
これをEtOAcから再結晶した。中間体5aを総収率75%で白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.87 - 0.76 (m, 2H).
以下の化合物を一般スキームIにしたがって合成した。
実施例2: 中間体5b (R2 = OMe): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.69 (d, J
= 7.7 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 0.97 (m, 2H).
実施例3: 中間体5c (R2 = Cl): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.08 (dd, J = 7.1,
2.2 Hz, 2H), 0.99 - 0.92 (m, 2H).
実施例4: 中間体5d: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8.51 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.73 (dddd, J = 62.9, 6.3, 4.9, 3.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.83 (dt, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 2.95
- 2.88 (s, 3H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.45 - 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 - 1.18 (m, 1H).
実施例5: 中間体5e: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 - 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.65 (dddd, J = 62.7, 6.0, 5.1, 3.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 - 3.76 (s, 3H), 3.75 - 3.69 (dt, J= 8.7, 5.5 Hz, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.46 - 1.30 (m, 4H).
実施例6: 中間体5f: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.16 Hz,
1H), 4.79 (q, J = 6.65 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 1.82, 11.36 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 2.20, 11.36 Hz, 1H), 4.23 (qd, J = 2.95, 7.09 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 6.65 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
一般スキームII. ボロン酸エステルおよびボロン酸の調製
一般スキームIIは、必要なボロン酸およびボロン酸エステルの調製の概要を示す。これらは一般的な方法により容易に調製される。
実施例7 ボロン酸7の合成
7.1 ボロン酸7: 化合物6(10 g, 44.44 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(350 mL)溶液に、水素化ナトリウム(2 g, 66.66 mmol, 80%分散)を0℃で添加した。混合物を室温で30分間
撹拌した後、ドライアイス/アセトン浴中で-60℃未満に冷却し、n-ブチルリチウム(70 mL, 112 mmol, 1.6 M ヘキサン中)を30分間かけて添加した。混合物をさらに30分間撹拌し
、ホウ酸トリイソプロピル(40 mL, 177 mmol)を滴下した。反応混合物を10分間撹拌し、
次いで、氷浴中で0℃まで徐々に昇温した。HCl(5 N)を混合物に添加して、pH = 3-4に調
整し、混合物を20分間撹拌した。NaOH水溶液を混合物に添加し、pH = 10に調整した。ろ
過後、有機層を分離した。水層を、酢酸エチル/THF(4/1; 2 x 120 mL)の混合物およびEtOAc(100 mL)で抽出した。水層をHClでpH = 5-6に調整した。生成した沈殿をろ取し、乾燥
して、ボロン酸7(3.5 g, 41%)を白色固体として得た。
実施例8 ボロン酸エステル10の合成
8.1 化合物9: 2-アミノニコチノニトリル8(100 g, 0.839 mol)をHOAc(800 mL)に溶解した。この溶液にNa2CO3(88.97 g, 0.839 mol)を添加した。次いで、Br2(46.4 mL, 0.923 mol)を滴下した。反応混合物を室温で50分間撹拌した。混合物に水(600 mL)を添加した。混
合物を約5℃に冷却した。生成した沈殿をろ取し、乾燥して、化合物9(207 g, 96%)を得た。
8.2 ボロン酸エステル10: 化合物9(50 g, 0.224 mol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(85.6 g, 0.337 mol)、KOAc(44.1 g, 0.449 mol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.77 g, 3.4 mmol)をフラスコに入れた。ジオキサン(400 mL)を添加した。反応混合物をAr下、100℃で2時間撹拌した。反応が終了したことをLC-MSが示したら、混合物を室温に冷却した。混合物を
、ジアトマイトを通してろ過し、濃縮し、酢酸エチルとヘキサンの混合物(3/1の比、1000
mL)で希釈し、シリカゲル(300-400 mesh)を通してろ過し、濃縮し、結晶化し、乾燥して、ボロン酸エステル10(32 g, 66%)を白色固体として得た。
実施例9 ボロン酸エステル13の合成
9.1 化合物12: 3-クロロピリジン-2-アミン(100 g, 0.778 mol)を酢酸(1200 mL)に溶解した。この溶液にNa2CO3(82.4 g, 0.778 mol)を添加した。次いで、Br2(39.1 mL, 0.856 mmol)を滴下した。添加後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に水(800 mL)を添
加した。混合物を約5℃に冷却した。生成した固体をろ取し、乾燥して、化合物12(147 g,
91%)を白色固体として得た。
9.2 ボロン酸エステル13: 化合物12(4 g, 17.2 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.79 g, 18.8 mmol)、KOAc(3.37 g, 34.2 mmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.210 g, 0.25 mmol)をフラスコに入れた。ジオキサン(80 mL)を添加した。混合物をAr下、85℃で2時間撹拌した。反応が終了したことをLC-MSが示したら、混合物を室温に冷却した。混合物を、ジ
アトマイトを通してろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびヘキサン(3/1, 100 mL)
で希釈し、シリカゲル(300-400 mesh)を通してろ過し、濃縮し、n-ヘキサンで結晶化し、ボロン酸エステル13(3.4 g, 78%)を白色固体として得た。
一般スキーム III
実施例10 化合物1-2の合成
10.1 化合物16: 中間体5a(30 g, 65 mmol)、ボロン酸7(17 g, 71.6 mmol)およびK2CO3(27, 195 mmol)をフラスコに入れた。ジオキサン(600 mL)および水(60 mL)を添加した。この溶液をN2で15分間脱酸素化した。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.8 g, 3.24 mmol)を混合物に添加した。反応混合物を85℃で終夜撹拌した。反応が終了したら、反応混合物を室温に冷却した。沈殿をろ過し、水に溶解し、ろ過し、EtOHで粉末にし、ろ過し、乾燥して、化合物16(16 g, 57%)をオフホワイト固体として得た。得られた化合物は、使用に十分な純度であ
った。
有機ろ液を濃縮した。残渣に水、ジクロロメタンおよびEtOAcを添加した。生成した沈
殿をろ取し、HCl(5 N)に溶解した。Pd残渣を除去するためにろ過した後、ろ液をNaOH水溶液で塩基性(pH = 7-8)にした。沈殿をろ取し、乾燥して、化合物16(3 g, 11%)をオフホワイト固体として得た。
10.2 化合物1-2: 化合物16(33 g, 76.1 mmol)をEtOH(300 mL)に懸濁した。NaOH水溶液(4 N, 100 mL)を懸濁液に添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。200 mLのEtOHを減圧下留
去した。残渣にHCl(5 N)を添加して、pH = 4に調整した。生成した沈殿をろ過し、EtOHで粉末にし、ろ過し、乾燥して、化合物1-2(30 g, 97%)をオフホワイト固体として得た。m.p. > 300℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.64 (s, 1H), 12.39 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.12 - 1.03 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.92, 165.25, 162.85, 158.16, 155.72, 152.71, 150.92, 149.62, 139.29, 138.79, 137.62, 133.70, 133.52, 131.80, 127.47, 127.38, 123.75, 123.42, 113.89, 108.05, 107.81, 107.29, 41.29, 20.64, 20.62, 10.62. HPLC-MS m/z 406 (MH+). Anal. Calcd for C22H16FN3O4: C, 65.18, H, 3.98, N, 10.37. Found: C, 63.50, H, 4.00, N, 9.91.
実施例11 化合物 2-18の合成
11.1 化合物17: ボロン酸エステル10(14 g, 56.1 mmol)、中間体5a(20 g, 46.7 mmol)、Cs2CO3(15.22 g, 46.7 mmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.98 g, 1.2 mmol)をフラスコに
入れた。ジオキサン(500 mL)および水(5 mL)を添加した。混合物をAr下、110℃で終夜撹
拌した。混合物を室温に冷却した。混合物をろ過し、固体をジオキサンおよび酢酸エチルで洗浄した。固体を熱CH2Cl2(1200 mL)に溶解し、この溶液を、ジアトマイトを通してろ
過した。この操作を２回繰り返した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣に酢酸エチル(200
mL)を添加した。固体をろ取し、酢酸エチル(60 mL)で洗浄し、乾燥して、化合物17(17.6
g, 90%)を白色固体として得た。
11.2 化合物2-18: 化合物17(43 g, 0.101 mol)をTHFおよびEtOH(1/1, 500 mL)に溶解した。この溶液にNaOH(60 mL, 4 N)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。HCl(63 mL, 4 N)を添加して、混合物を酸性(pH = 3-4)にした。固体をろ取し、EtOH(100 mL)で洗浄し、乾燥して、化合物2-18(35.7 g, 99%)を白色固体として得た。m.p. > 300℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.65 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 1H), 8.08 (d, J = 2.09 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.87 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 4.40 (tt, J = 3.74, 7.17 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.10 - 0.99 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176.95, 176.92, 165.32, 159.60, 158.29, 155.86, 154.07, 152.67, 143.59, 139.32, 133.39, 133.22, 131.73, 127.13, 127.05, 116.93, 116.52, 107.96, 107.71, 107.27, 89.15, 41.32, 20.64, 20.62, 10.65. HPLC-MS m/z 379 (MH+). Anal. Calcd
for C20H15FN4O3: C, 63.49, H, 4.00, N, 14.81. Found: C, 62.04, H, 4.20, N, 13.9
7.
実施例12 化合物 3-11の合成
12.1 化合物18: ボロン酸エステル13(20 g, 75.4 mmol)、中間体5a(24.1 g, 58.03 mmol)、Cs2CO3(26.5 g, 81.2 mmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.42 g, 1.7 mmol)をフラスコ
に入れた。ジオキサン(400 mL)および水(4 mL)を添加した。混合物をAr下、100℃で終夜
撹拌した。混合物を室温に冷却した。混合物をろ過し、固体をジオキサンおよび酢酸エチルで洗浄した。固体を熱CH2Cl2(1200 mL)に溶解し、この溶液を、ジアトマイトを通して
ろ過した。この操作を2回繰り返した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣に酢酸エチル(200 mL)を添加した。固体をろ取し、酢酸エチル(60 mL)で洗浄し、乾燥して、化合物18(21 g, 85%)を白色固体として得た。
12.2 化合物 19: 化合物18(39 g, 91.91 mmol)をTHFおよびEtOH(1/1, 600 mL)に溶解した。混合物にNaOH(4 N, 60 mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。HCl(4 N, 62 mL)を添加して、この溶液を酸性(pH = 3-4)にした。固体をろ取し、EtOH(100 mL)で洗浄し、乾燥して、化合物19(34 g, 98%)を白色固体として得た。
12.3 化合物3-11: クロロアセトアルデヒド(40%水中, 80 mL)を、化合物19(34 g, 91.9 mmol)のEtOH(600 mL)溶液に添加した。混合物を3時間還流させた。反応が終了したことをLC-MSが示したら、混合物を5℃に冷却し、ろ過した。固体を乾燥して、化合物3-11(21 g)
を得た。母液をNaOH水溶液で塩基性(pH=7-8)にした。沈殿をろ取し、EtOHで洗浄し、乾燥して、化合物3-11(11.5 g)を白色固体として得た。全体で32.5 gの化合物3-11を収率93%
で得た。m.p.: 307 - 311℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.53 (s, 1H), 8.98 - 8.84 (m, 2H), 8.28 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.89
Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.43 (tt, J = 3.70, 7.10 Hz, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 18.24 Hz, 2H). 13C NMR (101
MHz, DMSO) δ 176.91, 176.88, 165.23, 158.22, 155.77, 152.84, 139.98, 139.17, 139.16, 132.44, 132.15, 131.98, 131.54, 127.86, 127.78, 127.38, 120.72, 118.97, 116.37, 108.15, 107.91, 107.37, 41.38, 20.54, 20.52, 10.72. HPLC-MS: m/z 412 (MH+
). Anal. Calcd for C21H15ClFN3O3: C, 61.25, H, 3.67, N, 10.20. Found: C, 58.59, H, 3.86, N, 9.76.
以下の表中の化合物を一般スキーム IIIにしたがって合成した。
試験例1
In vitro抗菌活性
全ての化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO, Merck, 純度 >99.9%)に溶解して、所望の濃度、最終1 mg/mlにした。
MIC(最小阻害濃度; minimum inhibitory concentration)を、96ウェル微量希釈プレー
トを用いて微量液体希釈法により決定した。0.008〜8 μg/mlのMIC範囲を使用して抗菌剤を試験した。プレートを、最終抗生物質濃度を含有する１ウェル当たり100 μlの強化ク
ロストリジウム培地(Oxoid; Unipath Ltd., Basingstoke, イギリス)で満たした。プレートを温め、80% N2、15% CO2および5% H2の雰囲気を含有する嫌気性チャンバー(Thermal, 米国)内で3時間プレインキュベートした。接種菌は、強化クロストリジウム培地の48時間培養液からの増殖物を懸濁することにより調製した。最終接種菌は、約1.0 x 105-6CFU/wellであった。プレートを嫌気性チャンバー内で、37℃で48時間培養した。MICは、視認できる細菌増殖を阻害する最小抗生物質濃度として定義した。シプロフロキサシン、バンコマイシンおよびメトロニダゾールを陽性コントロールとして使用した。結果を表１０に示す。
試験例2
In Vivo抗菌効力
In vivoの効力をハムスター腸管感染症治療モデルで評価した。雄性ゴールデンシリア
ンハムスターは、チャールス・リバー・ラボラトリーズ(Kingston, ニューヨーク州, 米
国)から購入し、試験開始時に約6週齢、体重80〜100gであった。給水瓶を備え、フィルターを付けたポリカーボネート製シューズボックス型ケージでハムスターを個別に飼育し、Harlan Teklab Global Diet 2016をフードホッパーにより自由に摂取できるようにした。ハムスターは、アラビアゴムで製剤化したクリンダマイシン(1 mg/kg, p.o.)およびバン
コマイシン(50 mg/kg, p.o.)で、0日目および7日目に前処置し、各ハムスターに、C. difficile ATCC 43255 (105CFU/body, p.o.)の懸濁液0.5 mLをチューブで経口投与して接種
した。この接種菌を調製するために、C. difficileをGAM寒天(日本)で、37℃で5日間培養し、細菌を遠心分離により回収し、アラビアゴムで2回すすぎ、アラビアゴムに再懸濁し
、正確な細菌密度を希釈平板法により測定した。粉砕し、アラビアゴムで製剤化した化合物の経口投与を、翌日（8日目）から開始した。1群5匹のハムスターに、所定の投与量(10, 2および0.4 mg/kg)で、1日1回5日間連続で投与して処置した。コントールは、非感染群および感染させたが処置していない群であり、陽性コントロールとしてバンコマイシンを使用した。ハムスターを毎日観察して、臨床徴候（持続期間、発症時間、回復時間または死亡）を記録し、不活発で明らかにひん死の状態の動物は安楽死させた。試験の終了時（37日目）に、死亡が確認された、または安楽死させた動物に対して剖検を行った。結果を図１および図２に示す。
製剤例1
下記の成分から注射剤を調製する。
成分 分量
化合物１−２ 200 mg
ブドウ糖 250 mg
注射用蒸留水 適 量
全量 5 ml
化合物１−２およびブドウ糖を注射用蒸留水に溶解し、この溶液を5 mlのアンプルに注入し、窒素ガス置換後、121℃で15分間滅菌を行って注射剤を得る。
製剤例2
下記の成分からフィルムコーティング錠を調製する。
成分 分量
化合物２−１８ 100 g
アビセル（登録商標） 40 g
コーンスターチ 30 g
ステアリン酸マグネシウム 2 g
ＴＣ−５（登録商標） 10 g
ポリエチレングリコール６０００ 3 g
ヒマシ油 40 g
エタノール 40 g
化合物２−１８、アビセル(結晶セルロースの登録商標、旭化成株式会社製、日本)、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを混練し、混合物を汎用の糖衣用杵(R 10 mm)(株式会社菊水製作所製、日本)を用いて打錠する。得られた錠剤を、ＴＣ−５(ヒドロキシプロピルメチルセルロースの登録商標、信越化学工業株式会社製、日本)、ポリエチ
レングリコール６０００、ヒマシ油およびエタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆し、フィルムコーティング錠を得る。
製剤例3
下記の成分から軟膏を調製する。
成分 分量
化合物３−１１ 2 g
精製ラノリン 5 g
サラシミツロウ 5 g
白色ワセリン 88 g
全量 100 g
サラシミツロウを加温して液状にし、化合物３−１１、精製ラノリンおよび白色ワセリンを加え、混合物を液状になるまで加温する。混合物を固化するまで撹拌して、軟膏を得る。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）
    （式中、
    Xは、水素原子またはフッ素原子であり;
    Rは、水素原子またはアルキルであり;
    R1は、(1) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいシクロプロピルまたは(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり;
    R2は、水素原子；ハロゲン原子およびヒドロキシルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアルキル；アルコキシ；ハロアルコキシ；ハロゲン原子；シアノ；シクロプロピル；ニトロ；アミノ；ホルミル；アルケニルまたはアルキニルであり；または
    R1およびR2は結合して、アルキルで置換されていてもよい５または６員環を形成し；
    R3は、
    (1) 式
    （式中、
    は単結合または二重結合を表し、
    X1は、C(R5)またはNであり、
    R4は、水素原子またはアルキルであり、
    R5は、
    (a) 水素原子、
    (b) ハロゲン原子、
    (c) シアノ、
    (d) ニトロ、
    (e) ヒドロキシ、
    (f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
    (g) アルケニルまたはアルキニル、
    (h) アリール、または
    (i) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシであり、
    X1がC(R5)のとき、R4およびR5は結合して、オキソで置換されていてもよい５または６員
    環を形成してもよい）
    で表される縮合複素環基（当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよ
    い）、
    (2) 式
    （式中、
    X2は、C(R8)またはNであり、
    R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、
    (a) 水素原子、
    (b) ハロゲン原子、
    (c) シアノ、
    (d) ニトロ、
    (e) アミノ、
    (f) ハロゲン原子、アルコキシおよびアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
    (g) アルケニル、
    (h) アルキニル、
    (i) アリール、
    (j) ホルミルまたはCH=N-OH、
    (k) カルボキシ、
    (l) カルバモイル、
    (m) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
    (n) アルケニルオキシである）
    で表される基、
    (3) 式
    （式中、
    X3およびX4はNであるか、または
    X3はNであり、かつX4はCR"（式中、R"は、水素原子；アミノ；ヒドロキシ；アルコキシおよびジメチルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル；またはメルカプトである）であるか、または
    X3はCHであり、かつX4はNであり、
    R'は、水素原子、または置換ヒドロキシルおよびアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、
    R6は、前記で定義したとおりである）
    で表される基、
    (4) 式
    （式中、
    は単結合または二重結合を表し、R6は前記で定義したとおりである）
    で表される基、
    (5) 下記(a)〜(q)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい3-ピリジル
    (a) ハロゲン原子、
    (b) シアノ、
    (c) ニトロ、
    (d) ヒドロキシ、
    (e) アミノ、
    (f) ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群か
    ら選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
    (g) アルケニル、アルキニル、
    (h) アリール、
    (i) シクロアルキル、
    (j) アルコキシ、
    (k) アルキルアミノ、
    (l) ジアルキルアミノ、
    (m) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルアミノ、
    (n) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、
    (o) ホルミル、
    (p) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、および
    (q) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
    (6) ハロゲン原子で置換されていてもよい4-ピリジル、
    (7) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびカルボキシからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい5-ピリミジニル、
    (8) 下記(a)〜(j)からなる群から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、2-インドリル、3-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル
    (a) ハロゲン原子、
    (b) シアノ、
    (c) ニトロ、
    (d) ヒドロキシ、
    (e) アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
    (f) アルコキシ、
    (g) ホルミル、
    (h) カルボキシ、および
    (j) 下記(i)〜(x)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
    (i) アルコキシカルボニル、
    (ii) 下記(A)〜(E)からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキ
    ルカルボニル
    (A) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ
    、
    (B) アルキルアミノ、
    (C) ジアルキルアミノ、
    (D) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、および
    (E) ハロゲン原子、
    (iii) アルキルおよびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
    (iv) シクロアルキルカルボニル、
    (v) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基、
    (vi) ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換
    基で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
    (vii) アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
    (viii) アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置
    換されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル、
    (ix) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素
    環スルホニル基、および
    (x) -C(=N-CN)-SR9（式中、R9は、アルキルである）、
    (9) 式
    （式中、
    Y1、Y2、Y3およびY4のうち１個は、NまたはN+(-O-)であり、残りの３個は、それぞれC(R25)、C(R26)およびC(R27)であり、
    Wは、O、S、NHまたはN(R23)であり、
    R23は、水素原子またはアルキルであり、
    R24、R25、R26およびR27は、それぞれ独立して、
    (a) 水素原子、
    (b) シアノ、または
    (c) ニトロである）
    で表される基、
    (10) 式
    （式中、
    R28は、水素原子またはヒドロキシであり、
    R29は、水素原子またはアルキルである）
    で表される基、
    (11) 式
    （式中、
    X5は、C(R11)またはNであり、
    X6は、CH2, C(=O)、O、S、SO2またはN(R12)であり、
    X7は、CH(R13)、C(=O)またはN(R14)であり、
    X8は、CH(R15)またはC(=O)であり、
    R10、R12およびR14は、それぞれ独立して、
    (a) 水素原子または
    (b) アルキルであり、
    R11、R13およびR15は、それぞれ独立して、
    (a) 水素原子、
    (b) ハロゲン原子、
    (c) シアノ、
    (d) ニトロ、
    (e) アミノ、
    (f) アルキルアミノ、
    (g) ジアルキルアミノ、
    (h) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキル、または
    (i) アルケニルであり、
    X5がC(R11)のとき、R10およびR11は結合して、アルキルまたはオキソで置換されていてもよい５または６員環を形成してもよく、
    X6がN(R12)であり、かつX7がCH(R13)のとき、R12およびR13は結合して、５または６員環
    を形成してもよい）
    で表される基、
    (12) 式
    （式中、R16は、
    (a) 水素原子、
    (b) シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
    (c) カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
    (d) ホルミル、
    (e) カルボキシ、
    (f) カルバモイル、
    (g) -C(R17)=N-OH（式中、R17は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、
    (h) アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
    (i) シアノである）
    で表される基、
    (13) 式
    （式中、
    R18は、水素原子、またはハロゲン原子およびフェニルからなる群から選ばれる１ないし
    ３個の置換基で置換されていてもよいアルキルであり、
    nは、0または1であり、
    R19、R20およびR33は、それぞれ独立して、
    (a) 水素原子、
    (b) ハロゲン原子、
    (c) シアノ、
    (d) 下記(i)〜(vii)からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
    (i) ハロゲン原子、
    (ii) シアノ、
    (iii) ヒドロキシ、
    (iv) アミノ、
    (v) アルキルアミノ、
    (vi) ジアルキルアミノ、および
    (vii) アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基、
    (e) アルコキシ、
    (f) 下記(i)〜(v)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
    (i) 環状アミノ基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
    (ii) アルキルスルホニル、
    (iii) カルバモイル、
    (iv) アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、および
    (v) ５ないし１０員飽和複素環基、
    (g) カルボキシ、
    (h) アルコキシカルボニル、
    (i) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
    (j) ホルミル、
    (k) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
    (l) -CH=N-OR21（式中、R21は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキル
    アミノで置換されていてもよいアルキルである）、
    (m) ニトロ、
    (n) アミノで置換されていてもよい５ないし１０員飽和複素環基、
    (o) フェニル、または
    (p) -NHC(SMe)=CHCNである）
    で表される基、
    (14) 式
    （式中、
    R30は、
    (a) 水素原子、
    (b) ハロゲン原子、
    (c) シアノ、
    (d) ハロゲン原子およびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
    (e) アルケニル、
    (f) アルキニル、
    (g) アルコキシ、
    (h) ホルミル、
    (i) -CH=N-OH、または
    (j) カルバモイルである）
    で表される基、
    (15) ナフチルまたはイソクロメニル、
    (16) キノリルまたはイソキノリル、またはそのオキシド体、
    (17) 式
    で表される基、
    (18) 式
    （式中、
    Uは、OまたはSであり、
    R31は、
    (a) 水素原子、
    (b) ハロゲン原子、
    (c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
    (d) カルボキシ、
    (e) ニトロ、
    (f) シアノ、または
    (g) アミノである）
    で表される基、
    (19) 式
    （式中、
    R32は、
    (a) ハロゲン原子、
    (b) フェニル、または
    (c) 式
    で表される基である）
    で表される基、
    (20) 式
    （式中、
    R34およびR35は、それぞれ独立して、
    (a) 水素原子、または
    (b) アミノアルキルであるか、または
    R34およびR35は結合して、アミノまたはオキソで置換されていてもよい６員環を形成する）
    で表される基、
    (21) 式
    （式中、R36は、
    (a) 水素原子、
    (b) ハロゲン原子、
    (c) ニトロ、または
    (d) チエニルである）
    で表される基、または
    (22) 式
    で表される基である）で表される化合物またはその塩。
  2. Xが、フッ素原子である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  3. R3が、式
    （式中、
    、X1およびR4は、請求項１で定義したとおりである）
    で表される縮合複素環基であり、当該縮合複素環基は、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  4. R3が、式
    （式中、X2、R6およびR7は、請求項１で定義したとおりである）
    で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  5. R3が、式
    （式中、X3、X4、R6およびR'は、請求項１で定義したとおりである）
    で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  6. R3が、式
    （式中、
    およびR6は、請求項１で定義したとおりである）
    で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  7. R3が、式
    （式中、R22は、
    (a) ハロゲン原子、
    (b) シアノ、
    (c) ニトロ、
    (d) ハロゲン原子、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヒドロキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
    (e) アルケニルまたはアルキニル、
    (f) アリール、
    (g) シクロアルキル、
    (h) アルコキシ、
    (i) ホルミル、または
    (j) ヒドロキシで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイルである）
    で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  8. R3が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびカルボキシからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換された5-ピリミジニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  9. R3が、下記(a)〜(j)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい2-インドリル
    (a) ハロゲン原子、
    (b) シアノ、
    (c) ニトロ、
    (d) ヒドロキシ、
    (e) アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
    (f) アルコキシ、
    (g) ホルミル、
    (h) カルボキシ、および
    (j) 下記(i)〜(x)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ
    (i) アルコキシカルボニル、
    (ii) 下記(A)〜(E)からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアルキル
    カルボニル
    (A) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、
    (B) アルキルアミノ、
    (C) ジアルキルアミノ、
    (D) アルコキシカルボニルで置換されていてもよい環状アミノ基、および
    (E) ハロゲン原子、
    (iii) アルキルおよびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニルカルボニル、
    (iv) シクロアルキルカルボニル、
    (v) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環カルボニル基、
    (vi) ハロゲン原子およびアルコキシからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基
    で置換されていてもよいベンジルカルボニル、
    (vii) アルコキシで置換されていてもよいアリールスルホニル、
    (viii) アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換
    されていてもよいシクロアルキルアルキルスルホニル、
    (ix) １ないし３個のアルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環
    スルホニル基、および
    (x) -C(=N-CN)-SR9（式中、R9は、アルキルである）
    である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  10. R3が、式
    （式中、Y1、Y2、Y3、Y4、WおよびR24は、請求項１で定義したとおりである）
    で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  11. R3が、式
    （式中、R28およびR29は、請求項１で定義したとおりである）
    で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  12. R3が、式
    （式中、X5、X6、X7、X8およびR10は、請求項１で定義したとおりである）
    で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  13. R3が、式
    （式中、R16aは、
    (a) シアノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル、
    (b) カルボキシで置換されていてもよいアルケニル、
    (c) ホルミル、
    (d) カルボキシ、
    (e) カルバモイル、
    (f) -C(R17)=N-OH（式中、R17は、水素原子、シアノまたはヒドロキシである）、
    (g) アルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはフェニルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
    (h) シアノである）
    で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  14. R3が、式
    （式中、
    R18aは、アルキルであり、
    R19aは、
    (a) ハロゲン原子、
    (b) シアノ、
    (c) 下記(i)〜(vii)からなる群から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアルキル
    (i) ハロゲン原子、
    (ii) シアノ、
    (iii) ヒドロキシ、
    (iv) アミノ、
    (v) アルキルアミノ、
    (vi) ジアルキルアミノ、および
    (vii) アルキルで置換されていてもよい環状アミノ基、
    (d) アルコキシ、
    (e) 下記(i)〜(iv)からなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよ
    いアミノ
    (i) 環状アミノ基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、
    (ii) アルキルスルホニル、
    (iii) カルバモイル、および
    (iv) アルキルまたはシクロアルキル、
    (f) カルボキシ、
    (g) アルコキシカルボニル、
    (h) アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
    (i) ホルミル、
    (j) アルキルで置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
    (k) -CH=N-OR21（式中、R21は、水素原子、またはアルキルアミノもしくはジアルキルア
    ミノで置換されていてもよいアルキルである）、または
    (l) ニトロである）
    で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  15. R3が、式
    （式中、R30は、請求項１で定義したとおりである）
    で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  16. R3が、ナフチルまたはイソクロメニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  17. R3が、キノリルまたはイソキノリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  18. Rが、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  19. R1が、シクロプロピル、2-フルオロシクロプロピルまたは2,4-ジフルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  20. R2が、メチル、メトキシまたは塩素原子である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
  21. 請求項１に記載の化合物またはその塩および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  22. 請求項１に記載の化合物またはその塩を含有する抗菌剤。
  23. 医薬として使用するための請求項１に記載の化合物またはその塩。
  24. 抗菌剤として使用するための請求項１に記載の化合物またはその塩。
  25. 細菌感染症の予防または治療に使用するための請求項１に記載の化合物またはその塩。
  26. 細菌感染症の予防または治療用医薬を製造するための請求項１に記載の化合物またはその塩の使用。
  27. 有効量の請求項１に記載の化合物またはその塩をヒトまたは動物に投与することを含む、細菌感染症を予防または治療する方法。
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