BR112014000665B1 - Composto, composição farmacêutica, agente antimicrobiano, e, uso de um composto - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, agente antimicrobiano, e, uso de um composto Download PDF

Info

Publication number
BR112014000665B1
BR112014000665B1 BR112014000665-2A BR112014000665A BR112014000665B1 BR 112014000665 B1 BR112014000665 B1 BR 112014000665B1 BR 112014000665 A BR112014000665 A BR 112014000665A BR 112014000665 B1 BR112014000665 B1 BR 112014000665B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
alkyl
group
formula
optionally substituted
Prior art date
Application number
BR112014000665-2A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112014000665B8 (pt
BR112014000665A2 (pt
Inventor
Mamuti ABUDUSAIMI
Fangguo YE
Jianqqin Sun
Hisashi Miyamoto
Jay-Fei CHENG
Daisuke Oka
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of BR112014000665A2 publication Critical patent/BR112014000665A2/pt
Publication of BR112014000665B1 publication Critical patent/BR112014000665B1/pt
Publication of BR112014000665B8 publication Critical patent/BR112014000665B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

composto, composição farmacêutica, agente antimicrobiano, e, uso de um composto a presente invenção fornece um composto representado pela fórmula (i) em que x é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor; r é um átomo de hidrogênio ou alquila; r1 é (1) ciclopropila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio ou (2) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; r2 é alquila, alcóxi, haloalcóxi, um átomo de halogênio, ciano, etc.; e r3 é 7-oxo-7,8-diidro-1,8-naftiridinila, 3- piridila, etc., ou um sal do mesmo. o composto da presente invenção tem atividade antimicrobiana excelente contra clostridium difficile e é útil para a prevenção ou tratamento da infecção intestinal tal como diarreia associada à clostridium difficile.

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, AGENTE ANTIMICROBIANO, E, USO DE UM COMPOSTO
Campo Técnico [001] A presente invenção diz respeito ao composto de quinolonas e o uso farmacêutico do mesmo.
Técnica Fundamental [002] A infecção por Clostridium difficile está associada com o consumo de antibióticos que rompem a flora microbiana normal do intestino, permitindo que Clostridium difficile se estabeleça por si só e produza a doença. Atualmente, apenas vancomicina ou metronidazol são recomendados para o tratamento e muitos pacientes sofrem de recaída da infecção (Expert Opin. Ther. Patents (2010) 20(10), pp. 1389-1399).
[003] A EP 2177214 A1 descreve o uso de ozenoxacina para
Clostridium difficile.
[004] Alguns copostos de quinolina úteis como agentes antibacterianos são divulgados na JP 1-319463 A, WO 99/51588, WO 99/03465, JP 3-66301 B e WO 99/07682.
Sumário da Invenção [005] O objetivo da presente invenção é para fornecer um novo composto de quinolona que tem atividade antimicrobiana excelente, particularmente atividade antimicrobiana excelente contra Clostridium difficile. Outro objetivo da presente invenção é para fornecer uma composição farmacêutica que contém o dito composto de quinolona, que é útil para a prevenção ou tratamento de várias doenças infecciosas incluindo diarreia associada aos antibióticos (AAD) tal como Diarreia associada à Clostridium difficile (CDAD). U outro objetivo da presente invenção é para fornecer um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana incluindo AAD tal como CDAD, que compreende administrar o dito composto de quinolona a um ser humano ou um animal.
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 15/222 / 156 [006] A presente invenção fornece um composto de quinolona, uma composição farmacêutica que compreende o dito composto, o uso do dito composto e um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana, como descrito nos Itens 1 a 27 abaixo.
[007]
Item 1. Um composto representado pela fórmula (I)
em que
X é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor;
R é um átomo de hidrogênio ou alquila;
R1 é (1) ciclopropila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio ou (2) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;
R2 é um átomo de hidrogênio; alquila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e hidroxila; alcóxi; haloalcóxi; um átomo de halogênio; ciano; ciclopropila; nitro; amino; formila; alquenila ou alquinila; ou
R1 e R2 são ligados para formar um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos por alquila;
R3 é (1) um grupo heterocíclico fundido da fórmula
R4 (a)
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 16/222 / 156 em que
------representa uma ligação única ou uma ligação dupla,
X1 é C(R5) ou N,
R4 é um átomo de hidrogênio ou alquila, e
R5 é (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) nitro, (e) hidróxi, (f) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (g) alquenila ou alquinila, (h) arila, ou (i) alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, quando X1 é C(R5), R4 e R5 são opcionalmente ligados para formar um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos por oxo, o dito grupo heterocíclico fundido é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, ciano, nitro, hidróxi e alquila, (2) um grupo da fórmula
(C) em que
X2 é C(R8) ou N, e
R6, R7 e R8 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 17/222 / 156 (c) ciano, (d) nitro, (e) amino, (f) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, alcóxi e amino, (g) alquenila, (h) alquinila, (i) arila, (j) formila ou CH=N-OH, (k) carbóxi, (l) carbamoíla, (m) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por alquila, ou (n) alquenilóxi, (3) um grupo da fórmula
R'
R (D) ou
R (E) em que
X3 e X4 são N, ou
X3 é N e X4 é CR”, em que R” é átomo de hidrogênio, amino, hidróxi, alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alcóxi e dimetilamino ou mercapto, ou
X3 é CH e X4 é N,
R’ é um átomo de hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de hidroxila e amino substituídos, e
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 18/222 / 156
R6 é como definido acima, (4) um grupo da fórmula
em que
------representa uma ligação única ou uma ligação dupla e R6 é como definido acima, (5) 3-piridila opcionalmente substituído por 1 ou 2
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 19/222 / 156 substituintes selecionados do grupo que consiste de (a) um átomo de halogênio, (b) ciano, (c) nitro, (d) hidróxi, (e) amino, (f) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, alquilamino, dialquilamino e hidróxi, (g) alquenila, alquinila (h) arila, (i) cicloalquila, (j) alcóxi, (k) alquilamino, (l) dialquilamino, (m) fenilamino opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (n) um grupo amino cíclico opcionalmente substituído por alcoxicarbonila, (o) formila, (p) carbamoíla opcionalmente substituído por alquila opcionalmente substituído por hidróxi, e (q) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por alquila, (6) 4-piridila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, (7) 5-pirimidinila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de amino, alquilamino, dialquilamino e carbóxi,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 20/222 / 156 (8) 2-indolila, 3-indolila, 5-indolila, 6-indolila, benzofuranila, benzotio-fenila, benzoxazolila ou benzotiazolila, cada um opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (a) um átomo de halogênio, (b) ciano, (c) nitro, (d) hidróxi, (e) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de amino, alcoxicarbonilamino, alquilamino e dialquilamino, (f) alcóxi, (g) formila, (h) carbóxi, e (j) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) alcoxicarbonila, (ii) alquilcarbonila opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste de (a) cicloalquilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 alquila, (B) alquilamino, (C) dialquilamino, (D) um grupo amino cíclico opcionalmente substituído por alcoxicarbonila, e (E) um átomo de halogênio, (iii) fenilcarbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila e alcóxi, (iv) cicloalquilcarbonila, (v) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por alquila opcionalmente substituído
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 21/222 / 156 por 1 a 3 átomos de halogênio, (vi) benzilcarbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e alcóxi, (vii) arilsulfonila opcionalmente substituído por alcóxi, (viii) cicloalquilalquilsulfonila opcionalmente substituído por a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila e oxo, (ix) um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 alquila, e
x) -C(=N-CN)-SR9 em que R9 é alquila, (9) um grupo da fórmula
em que um de Y1, Y2, Y3 e Y4 é N ou N+(-O-) e os três remanescentes são cada um C(R25), C(R26) e C(R27),
W é O, S, NH ou N(R23)
R23 é um átomo de hidrogênio ou alquila, e
R24, R25, R26 e R27 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) ciano, ou (c) nitro, (10) um grupo da fórmula
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 22/222 / 156
(J) em que
R28 é um átomo de hidrogênio ou hidróxi, e
R29 é um átomo de hidrogênio ou alquila, (11) um grupo da fórmula
(K) em que
X5 é C(R11) ou N,
X6 é CH2, C(=O), O, S, SO2 ou N(R12),
X7 é CH(R13), C(=O) ou N(R14),
X8 é CH(R15) ou C(=O),
R10, R12 e R14 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio ou (b) alquila, e
R11, R13 e R15 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) nitro, (e) amino, (f) alquilamino, (g) dialquilamino,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 23/222 / 156 (h) alquila opcionalmente substituído por hidróxi, ou (i) alquenila, quando X5 é C(R11), R10 e R11 são opcionalmente ligados para formar um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos por alquila ou oxo, e quando X6 é N(R12) e X7 é CH(R13), R12 e R13 são opcionalmente ligados para formar um anel de 5 ou 6 membros, (12) um grupo da fórmula
(L) em que R16 é (a) um átomo de hidrogênio, (b) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de ciano, alquilamino e dialquilamino, (c) alquenila opcionalmente substituído por carbóxi, (d) formila, (e) carbóxi, (f) carbamoíla, (g) -C(R17)=N-OH em que R17 é um átomo de hidrogênio, ciano ou hidróxi, (h) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por alquila, alcoxicarbonila, carbóxi ou fenila, ou (i) ciano, (13) um grupo da fórmula
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 24/222 / 156 em que
R18 é um átomo de hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e fenila, n é 0 ou 1,
R19, R20 e R33 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) um átomo de halogênio, (ii) ciano, (iii) hidróxi, (iv) amino, (v) alquilamino, (vi) dialquilamino, e (vii) um grupo amino cíclico opcionalmente substituído por alquila, (e) alcóxi, (f) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) alquilcarbonila opcionalmente substituído por um grupo amino cíclico, (ii) alquilsulfonila, (iii) carbamoíla, (iv) alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, e (v) grupo heterocíclico saturado de 5 a 10 membros, (g) carbóxi,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 25/222 / 156 (h) alcoxicarbonila, (i) carbamoíla opcionalmente substituído por alquila opcionalmente substituído por amino, alquilamino, dialquilamino ou alcoxicarbonilamino, (j) formila, (k) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por alquila, (l) -CH=N-OR21 em que R21 é um átomo de hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído por alquilamino ou dialquilamino, (m) nitro, (n) um grupo heterocíclico saturado de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por amino, (o) fenila, ou (p) -NHC(SMe)=CHCN, (14) um grupo da fórmula (N)
R30 em que
R30 é (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e hidróxi, (e) alquenila, (f) alquinila, (g) alcóxi, (h) formila,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 26/222 / 156 (i) -CH=N-OH, ou (j) carbamoíla, (15) naftila ou isocromenila, (16) quinolila ou isoquinolila, ou seus derivados de óxido, (17) um grupo da fórmula nh2 (18) um grupo da fórmula em que
U é O ou S, e
R31 é (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (d) carbóxi, (e) nitro, (f) ciano, ou (g) amino, (19) um grupo da fórmula
R32
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 27/222 / 156
em que
R32 é (a) um átomo de halogênio, (b) fenila, ou (c) um grupo da fórmula
(20) um grupo da fórmula
em que
R34 e R35 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, ou (b) aminoalquila, ou
R34 e R35 são ligados para formar um anel de 6 membros opcionalmente substituído por amino ou oxo, (21) um grupo da fórmula
em que R36 é (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) nitro, ou (d) tienila, ou (22) um grupo da fórmula
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 28/222 / 156
ou um sal do mesmo.
Item 1A. O composto do item 1, em que
X é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor;
R é um átomo de hidrogênio ou alquila;
R1 é (1) ciclopropila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio ou (2) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;
R2 é alquila, alcóxi, haloalcóxi, um átomo de cloro ou ciano; ou
R1 e R2 são ligados para formar um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos por alquila; e
R3 é (1) um grupo heterocíclico fundido da fórmula
em que
------representa uma ligação única ou uma ligação dupla,
X1 é C(R5) ou N,
R4 é um átomo de hidrogênio ou alquila, e
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 29/222 / 156
R5 é (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) nitro, (e) hidróxi, (f) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (g) alquenila ou alquinila, (h) arila, ou (i) alcóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, quando X1 é C(R5), R4 e R5 são opcionalmente ligados para formar um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos por oxo, o dito grupo heterocíclico fundido é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, ciano, nitro, hidróxi e alquila, (2) um grupo da fórmula
(C) em que
X2 é C(R8) ou N, e
R6, R7 e R8 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) nitro, (e) amino, (f) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 30/222 / 156 selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, alcóxi e amino, (g) alquenila, (h) alquinila, (i) arila, (j) formila ou CH=N-OH, (k) carbóxi, (l) carbamoíla, ou (m) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por alquila, (3) um grupo da fórmula
X
X (D)
R' ou
R (E) em que
X3 e X4 são N, ou
X3 é N e X4 é CR”, em que R” é um átomo de hidrogênio, amino, hidróxi, alquila ou mercapto, ou
X3 é CH e X4 é N,
R’ é um átomo de hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de substituído hidróxi e amino, e
R6 é como definido acima, (4) um grupo da fórmula
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 31/222 / 156
N
H
em que
------representa uma ligação única ou uma ligação dupla e R6 é como definido acima, (5) 3-piridila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (a) um átomo de halogênio, (b) ciano,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 32/222 / 156 (c) nitro, (d) hidróxi, (e) amino, (f) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, alquilamino, dialquilamino e hidróxi, (g) alquenila ou alquinila, (h) arila, (i) cicloalquila, (j) alcóxi, (k) alquilamino, (l) dialquilamino, (m) fenilamino opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (n) um grupo amino cíclico opcionalmente substituído por alcoxicarbonila, (o) formila, (p) carbamoíla opcionalmente substituído por alquila opcionalmente substituído por hidróxi, e (q) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por alquila, (6) 4-piridila opcionalmente substituído por um átomo de halogênio, (7) 5-pirimidinila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de amino, alquilamino, dialquilamino e carbóxi, (8) 2-indolila, 3-indolila, 5-indolila, 6-indolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila ou benzotiazolila, cada um opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 33/222 / 156 (a) um átomo de halogênio, (b) ciano, (c) nitro, (d) hidróxi, (e) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de amino, alcoxicarbonilamino, alquilamino e dialquilamino, (f) alcóxi, (g) formila, (h) carbóxi, e (j) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) alcoxicarbonila, (ii) alquilcarbonila opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste de (a) cicloalquilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 alquila, (B) alquilamino, (C) dialquilamino, (D) um grupo amino cíclico opcionalmente substituído por alcoxicarbonila, e (E) um átomo de halogênio, (iii) fenilcarbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila e alcóxi, (iv) cicloalquilcarbonila, (v) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (vi) benzilcarbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 34/222 / 156 alcóxi, (vii) arilsulfonila opcionalmente substituído por alcóxi, (viii) cicloalquilalquilsulfonila opcionalmente substituído por a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila e oxo, (ix) um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 alquila, e (x) -C(=N-CN)-SR9 em que R9 é alquila, (9) um grupo da fórmula
em que um de Y1, Y2, Y3 e Y4 é N ou N+(-O-) e os três remanescentes são cada um C(R25), C(R26) e C(R27),
W é O, S ou N(R23)
R23 é um átomo de hidrogênio ou alquila, e
R24, R25, R26 e R27 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) ciano, ou (c) nitro, (10) um grupo da fórmula
em que
R28 é um átomo de hidrogênio ou hidróxi, e
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 35/222 / 156
R29 é um átomo de hidrogênio ou alquila, (11) um grupo da fórmula
(K) em que
X5 é C(R11) ou N,
X6 é CH2, C(=O), O, S, SO2 ou N(R12),
X7 é CH(R13), C(=O) ou N(R14),
X8 é CH(R15) ou C(=O),
R10, R12 e R14 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio ou (b) alquila, e
R11, R13 e R15 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) nitro, (e) amino, (f) alquilamino, (g) dialquilamino, (h) alquila opcionalmente substituído por hidróxi, ou (i) alquenila, quando X5 é C(R11), R10 e R11 são opcionalmente ligados para formar um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos por alquila ou oxo, e quando X6 é N(R12) e X7 é CH(R13), R12 e R13 são opcionalmente ligados para formar um anel de 5 ou 6 membros,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 36/222 / 156 (12) um grupo da fórmula
(L) em que R16 é (a) um átomo de hidrogênio, (b) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de ciano, alquilamino e dialquilamino, (c) alquenila opcionalmente substituído por carbóxi, (d) formila, (e) carbóxi, (f) carbamoíla, (g) -C(R17)=N-OH em que R17 é um átomo de hidrogênio, ciano ou hidróxi, (h) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por alquila, alcoxicarbonila, carbóxi ou fenila, ou (i) ciano, (13) um grupo da fórmula
(M) em que
R18 é um átomo de hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e fenila, e
R19 e R20 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 37/222 / 156 (c) ciano, (d) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) um átomo de halogênio, (ii) ciano, (iii) hidróxi, (iv) amino, (v) alquilamino, (vi) dialquilamino, e (vii) um grupo amino cíclico opcionalmente substituído por alquila, (e) alcóxi, (f) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) alquilcarbonila opcionalmente substituído por um grupo amino cíclico, (ii) alquilsulfonila, (iii) carbamoíla, e (iv) alquila ou cicloalquila, (g) carbóxi, (h) alcoxicarbonila, (i) carbamoíla opcionalmente substituído por alquila opcionalmente substituído por amino, alquilamino, dialquilamino ou alcoxicarbonilamino, (j) formila, (k) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por alquila, (l) -CH=N-OR21 em que R21 é um átomo de hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído por alquilamino ou dialquilamino, ou
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 38/222 / 156 (m) nitro, (14) um grupo da fórmula
(N)
R30 em que
R30 é (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e hidróxi, (e) alquenila, (f) alquinila, (g) alcóxi, (h) formila, ou (i) -CH=N-OH, (15) naftila ou isocromenila, ou (16) quinolila ou isoquinolila, ou derivado de óxido do mesmo, ou um sal do mesmo.
[008] Item 2. O composto do item 1 ou 1A, em que X é um átomo de flúor, ou um sal do mesmo.
[009] Item 3. O composto do item 1 ou 1A, em que R3 é um grupo heterocíclico fundido da fórmula
em que------, X1 e R4 são como definidos no item 1 e o dito
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 39/222 / 156 grupo heterocíclico fundido é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, ciano, nitro, hidróxi e alquila, ou um sal do mesmo.
[0010] Item 4. O composto do item 1 ou 1A, em que R3 é um grupo da fórmula
X
R7
ou
N
R
R7
em que X2, R6 e R7 são como definidos no item 1, ou um sal do mesmo.
[0011] Item 5. O composto do item 1 ou 1A, em que R3 é um grupo da fórmula
X
X (D)
R' ou
R (E) em que X3, X4, R6 e R’ são como definidos no item 1, ou um sal do mesmo.
[0012] Item 6. O composto do item 1 ou 1A, em que R3 é um grupo da fórmula
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 40/222 / 156
N
H
em que------e R6 são como definidos no item 1, ou um sal do mesmo.
[0013] Item 7. O composto do item 1 ou 1A, em que R3 é um grupo da fórmula
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 41/222 / 156 em que R22 é (a) um átomo de halogênio, (b) ciano,
c) nitro, (d) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, alquilamino, dialquilamino e hidróxi, (e) alquenila ou alquinila, (f) arila, (g) cicloalquila, (h) alcóxi, (i) formila, ou (j) carbamoíla opcionalmente substituído por alquila opcionalmente substituído por hidróxi, ou um sal do mesmo.
[0014] Item 8. O composto do item 1 ou 1A, em que R3 é 5pirimidinila substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de amino, alquilamino, dialquilamino e carbóxi, ou um sal do mesmo.
[0015] Item 9. O composto do item 1 ou 1A, em que R3 é 2-indolila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (a) um átomo de halogênio, (b) ciano, (c) nitro, (d) hidróxi, (e) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de amino, alcoxicarbonilamino, alquilamino e dialquilamino,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 42/222 / 156 (f) alcóxi, (g) formila, (h) carbóxi, e (j) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) alcoxicarbonila, (ii) alquilcarbonila opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste de (a) cicloalquilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 alquila, (B) alquilamino, (C) dialquilamino, (D) um grupo amino cíclico opcionalmente substituído por alcoxicarbonila, e (E) um átomo de halogênio, (iii) fenilcarbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila e alcóxi, (iv) cicloalquilcarbonila, (v) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (vi) benzilcarbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e alcóxi, (vii) arilsulfonila opcionalmente substituído por alcóxi, (viii) cicloalquilalquilsulfonila opcionalmente substituído por a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila e oxo, (ix) um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 alquila, e (x) -C(=N-CN)-SR9 em que R9 é alquila,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 43/222 / 156 ou um sal do mesmo.
[0016] Item 10. O composto do item 1 ou 1A, em que R3 é um grupo da fórmula
em que Y1, Y2, Y3, Y4, W e R24 são como definidos no item 1, ou um sal do mesmo.
[0017] Item 11. O composto do item 1 ou 1A, em que R3 é um grupo da fórmula
em que R28 e R29 são como definidos no item 1, ou um sal do mesmo.
[0018] Item 12. O composto do item 1 ou 1A, em que R3 é um grupo da fórmula
em que X5, X6, X7, X8 e R10 são como definidos no item 1, ou um sal do mesmo.
[0019] Item 13. O composto do item 1 ou 1A, em que R3 é um grupo da fórmula
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 44/222 / 156
em que R16a é (a) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de ciano, alquilamino e dialquilamino, (b) alquenila opcionalmente substituído por carbóxi, (c) formila, (d) carbóxi, (e) carbamoíla, (f) -C(R17)=N-OH em que R17 é um átomo de hidrogênio, ciano ou hidróxi, (g) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por alquila, alcoxicarbonila, carbóxi ou fenila, ou (h) ciano, ou um sal do mesmo.
[0020] Item 14. O composto do item 1 ou 1A, em que R3 é um grupo da fórmula
em que
R18a é alquila, e
R19a é (a) um átomo de halogênio, (b) ciano, (c) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) um átomo de halogênio, (ii) ciano,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 45/222 / 156 (iii) hidróxi, (iv) amino, (v) alquilamino, (vi) dialquilamino, e (vii) um grupo amino cíclico opcionalmente substituído por alquila, (d) alcóxi, (e) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) alquilcarbonila opcionalmente substituído por um grupo amino cíclico, (ii) alquilsulfonila, (iii) carbamoíla, e (iv) alquila ou cicloalquila, (f) carbóxi, (g) alcoxicarbonila, (h) carbamoíla opcionalmente substituído por alquila opcionalmente substituído por amino, alquilamino, dialquilamino ou alcoxicarbonilamino, (i) formila, (j) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por alquila, (k) -CH=N-OR21 em que R21 é um átomo de hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído por alquilamino ou dialquilamino, ou (l) nitro, ou um sal do mesmo.
[0021] Item 15. O composto do item 1 ou 1A, em que R3 é um grupo da fórmula
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 46/222 / 156
(N)
R30 em que R30 é como definido no item 1, ou um sal do mesmo.
[0022] Item 16. O composto do item 1 ou 1A, em que R3 é naftila ou isocromenila, ou um sal do mesmo.
[0023] Item 17. O composto do item 1 ou 1A, em que R3 é quinolila ou isoquinolila, ou derivado de óxido do mesmo, ou um sal do mesmo.
[0024] Item 18. O composto do item 1 ou 1A, em que R é um átomo de hidrogênio, ou um sal do mesmo.
[0025] Item 19. O composto do item 1 ou 1A, em que R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila, ou um sal do mesmo.
[0026] Item 20. O composto do item 1 ou 1A, em que R2 é metila, metóxi ou um átomo de cloro, ou um sal do mesmo.
[0027] Item 21. Uma composição farmacêutica que compreendem um composto do item 1 ou 1A ou um sal do mesmo e um carregador farmaceuticamente aceitável.
[0028] Item 22. Um agente antimicrobiano que compreendem um composto do item 1 ou 1A ou um sal do mesmo.
[0029] Item 23. Um composto do item 1 ou 1A ou um sal do mesmo para o uso como um medicamento.
[0030] Item 24. Um composto do item 1 ou 1A ou um sal do mesmo para o uso como um agente antimicrobiano.
[0031] Item 25. Um composto do item 1 ou 1A ou um sal do mesmo para o uso na prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana.
[0032] Item 26. O uso de composto do item 1 ou 1A ou um sal do mesmo para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana.
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 47/222 / 156 [0033] Item 27. Um método para prevenir ou tratar uma infecção bacteriana que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto do item 1 ou 1A ou um sal do mesmo a um ser humano ou um animal.
[0034] O composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo (daqui em diante algumas vezes sendo abreviado como o composto (I)) tem atividade antimicrobiana excelente contra várias bactérias gram positivas e gram negativas e é útil para a prevenção ou tratamento de várias doenças infecciosas induzidas pelas várias bactérias no ser humano, outros animais e peixes e também é útil como um agente antimicrobiano ou desinfetante externo para instrumentos médicos ou os seus semelhantes.
Breve Descrição dos Desenhos [0035] A Fig. 1 é um gráfico que mostra os resultados dos animais administrados com o composto 2 a 18 no Exemplo Experimental 2.
[0036] A Fig. 2 é um gráfico que mostra os resultados dos animais administrados com vancomicina no Exemplo Experimental 2.
[0037] Descrição Detalhada da invenção [0038] Os exemplos específicos dos grupos na fórmula (I) são como segue.
[0039] Os exemplos de “átomo de halogênio” incluem átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo.
[0040] Os exemplos de “alquila” e porção de “alquila” “alquilamino”, “dialquilamino”, “alquilcarbonila”, “cicloalquilalquilsulfonila”, “cicloalquilalquila”, “aminoalquila” e “alquilsulfonila” incluem alquila C1-6 rata ou ramificada tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, secbutila, terc-butila, pentila, 1-etilpropila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, 1,2,2-trimetil-propila, 3,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, isoexila, 3metilpentila, etc.
[0041] Os exemplos de “alquenila” incluem alquenila C2-6 reto ou
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 48/222 / 156 ramificado tal como vinila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3butenila, 1-metil-2-propenila, 2-pentenila, 2-hexenila, etc.
[0042] Os exemplos de “alquinila” incluem alquinila C2-6 reto ou ramificado tal como etinila, 2-propinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-metil-2propinila, 2-pentinila, 2-hexinila, etc.
[0043] Os exemplos de “alcóxi” e porção de “alcóxi” “haloalcóxi”, “alcoxicarbonila” e “alcoxicarbonilamino” incluem alcóxi C1-6 reto ou ramificado tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, secbutóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, neopentilóxi, terc-pentilóxi, hexilóxi, isoexilóxi, 3-metilpentilóxi, etc.
[0044] Os exemplos de “haloalcóxi” incluem alcóxi C1-6 reto ou ramificado substituído por 1 a 3 átomos de halogênio. Os exemplos do mesmo incluem fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, tricloro-metóxi, bromometóxi, dibromometóxi, diclorofluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, 2-cloropropóxi, 3-cloropropóxi, 3-bromo-propóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, 2clorobutóxi, 4-clorobutóxi, 4-bromobutóxi, 5,5,5-trifluoropentilóxi, 5cloropentilóxi, 6,6,6-trifluoroexilóxi, 6-cloroexilóxi, etc. Os exemplos preferíveis do mesmo incluem difluorometóxi.
[0045] Os exemplos de “alquenilóxi” incluem alquenilóxi C2-6 reto ou ramificado tal como vinilóxi, 1-propenilóxi, 2-propenilóxi, 1-butenilóxi, 2butenilóxi, 3-butenilóxi, 1-metil-2-propenilóxi, 2-pentenilóxi, 2-hexenilóxi, etc.
[0046] Os exemplos de “arila” e porção de “arila” “arilsulfonila” incluem (preferivelmente C6-10) arila C6-14 tal como fenila, naftila (por exemplo, 1-naftila, 2-naftila), etc. Os exemplos preferíveis do mesmo incluem fenila.
[0047] Os exemplos do “grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros e porção de “heterociclila aromático de 5 a 10 membros”, “grupo
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 49/222 / 156 heterociclil-carbonila aromático de 5 a 10 membros” e “grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 10 membros” incluem grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) que contém de 1 a 4 (preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Os exemplos do mesmo incluem furila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila (por exemplo, 1,2,3triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, furazanila, isotiazolila, tiazolila, piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), piridazinila, pirimidinila, pirazinila, benzofuranila, isobenzo-furanila, benzo[b]tio-fenila, benzo[c]tiofenila, indolila, isoindolila, indolizinila, indazolila, benzimida-zolila, benzotriazolila, benzoxazolila, 1,2benzisoxazolila, benzotiazolila, 1,2-benzisotiazolila, purinila, quinolila, isoquinolila, quinolizinila, cinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, naftiridinila, pteridinila, etc. Os exemplos preferíveis do mesmo incluem pirrolila, imidazolila, oxazolila, triazolila (por exemplo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4triazolila), tetrazolila, piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), benzimidazolila, etc.
[0048] Os exemplos de “alquilamino” incluem alquila C1-6 amino tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, isopentilamino, neopentilamino, terc-pentilamino, hexilamino, etc.
[0049] Os exemplos de “dialquilamino” incluem di(alquila C16)amino tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, di(sec-butil)amino, di(tercbutil)amino, dipentilamino, di(terc-pentil)amino, diexilamino, etilmetilamino, etc.
[0050] Os exemplos de “aminoalquila” incluem amino-alquila C1-6 tal como aminometila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 4-aminobutila, 5
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 50/222 / 156 aminopentila, 6-aminoexila, etc.
[0051] Os exemplos de “cicloalquila” e porção de “cicloalquila” “cicloalquilóxi”, “cicloalquilcarbonila”, “cicloalquilalquila” e “cicloalquilalquil-sulfonila” incluem cicloalquila C3-8 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, norbornanila (por exemplo, 2-norbornanila), etc.
[0052] Os exemplos de “cicloalquilalquila” incluem cicloalquila C3-8 alquila C1-6 tal como ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila, cicloexilmetila, cicloeptilmetila, ciclooctilmetila, norbornanilmetila (por exemplo, norbornan-2-ilmetila), etc.
[0053] Os exemplos de “grupo amino cíclico” inclui um grupo amino cíclico de 4 a 7 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) que contém um átomo de nitrogênio e opcionalmente contendo ainda um heteroátomo selecionado de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Os exemplos do mesmo incluem 1-azetidinila, 1-pirrolidinila, 1imidazolidinila, 1-pirazolidinila, piperidino, 1-piperazinila, morfolino, tiomorfolino, 1-azepanila, 1,4-oxazepan-4-ila, etc. Os exemplos preferíveis do mesmo incluem 1-pirrolidinila, piperidino, 1-piperazinila, morfolino, tiomorfolino, etc.
[0054] Os exemplos de “alcoxicarbonila” incluem alcóxi C1-6 carbonila em que a porção alcóxi é alcóxi C1-6. Os exemplos do mesmo incluem metóxi-carbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, pentiloxicarbonila, hexiloxicarbonila, etc.
[0055] Os exemplos de “alcoxicarbonilamino” incluem alcóxi C1-6 carbonil -amino em que a porção alcóxi é alcóxi C1-6. Os exemplos do mesmo incluem metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, isopropóxi carbonilamino, butoxicarbonilamino, isobutoxicarbonilamino, sec-butoxicarbonil- amino, terc
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 51/222 / 156 butoxicarbonilamino, pentiloxicarbonilamino, hexiloxicarbonilamino, etc. [0056] Os exemplos de “alquilcarbonila” incluem alquila C1-6 carbonila em que a porção alquila é alquila C1-6. Os exemplos do mesmo incluem acetila, etilcarbonila, propilcarbonila, isopropilcarbonila, butilcarbonila, isobutilcarbonila, sec-butilcarbonila, terc-butilcarbonila, pentilcarbonila, hexilcarbonila, etc.
[0057] Os exemplos de “cicloalquilóxi” incluem cicloalquilóxi C3-8 tais como ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi, cicloeptilóxi, ciclo-octilóxi, etc.
[0058] Os exemplos de “cicloalquilcarbonila” incluem cicloalquila C3-8 carbonila tal como ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila, cicloexilcarbonila, cicloeptilcarbonila, ciclooctilcarbonila, etc.
[0059] Os exemplos do “grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 10 membros” incluem um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 10 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) em que a porção heterociclila contém de 1 a 4 (preferivelmente de 1 a 3, mais preferivelmente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Os exemplos da porção heterociclila são os mesmo como os exemplos do grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros mencionado acima. Os exemplos preferíveis do “grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 10 membros” incluem piridilcarbonila (por exemplo, 2piridilcarbonila, 3-piridilcarbonila, 4-piridil-carbonila).
[0060] Os exemplos de “arilsulfonila” incluem (preferivelmente C610) arila C6-14 sulfonila tal como fenilsulfonila, naftilsulfonila (por exemplo, 1-naftil-sulfonila, 2-naftilsulfonila), etc. Os exemplos preferíveis do mesmo incluem fenilsulfonila.
[0061] Os exemplos de “cicloalquilalquilsulfonila” incluem cicloalquila C3-8 alquila C1-6 sulfonila tal como ciclopropilmetilsulfonila,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 52/222 / 156 ciclobutilmetilsulfonila, ciclopentilmetilsulfonila, cicloexilmetilsulfonila, cicloeptilmetilsulfonila, ciclooctil-metilsulfonila, norbornanilmetilsulfonila (por exemplo, norbornan-2-ilmetil-sulfonila), etc.
[0062] Os exemplos do “grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 10 membros” incluem um 5 a 10 membros(preferivelmente 5 ou 6 membros) grupo heterociclilsulfonila aromático em que a porção heterociclila contém de 1 a 4 (preferivelmente 1 a 3, mais preferivelmente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Os exemplos da porção heterociclila são os mesmo como os exemplos do grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros mencionado acima. Os exemplos preferíveis de “grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 10 membros” incluem imidazolilsulfonila.
[0063] Os exemplos de “alquilsulfonila” incluem alquila C1-6 sulfonila em que a porção alquila é alquila C1-6. Os exemplos do mesmo incluem metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila, terc-butilsulfonila, pentilsulfonila, hexilsulfonila, etc.
[0064] Os exemplos de “ciclopropila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio” incluem ciclopropila opcionalmente substituído por 1 átomo de flúor tal como ciclopropila, 2-fluorociclopropila, etc.
[0065] Os exemplos de “fenila opcionalmente substituídos por 1 a 3 átomos de halogênio” incluem fenila substituído por dois átomos de flúor tal como 2,4-difluorofenila, etc.
[0066] Os exemplos de “grupo heterocíclico saturado de 5 a 10 membros” incluem um 5 a 10 membros(preferivelmente 5 ou 6 membros) grupo heterocíclico saturado contendo de 1 a 4 (preferivelmente de 1 a 3, mais preferivelmente 1 ou 2) heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Os exemplos do mesmo incluem pirrolidinila, piperidila, piperazinila, morfolinila,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 53/222 / 156 tiomorfolinila, etc.
[0067] Os exemplos do “anel de 6 membros opcionalmente substituído por amino ou oxo” formados por R34 e R35 incluem um anel de 6 membros opcionalmente contendo um átomo de nitrogênio e o dito anel é opcionalmente substituído por amino ou oxo. Os exemplos do mesmo incluem cicloexeno e diidropiridina, cada um opcionalmente substituído por amino ou oxo.
[0068] Os exemplos do “anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por alquila” formados por R1 e R2 incluem um anel de 5 ou 6 membros (preferivelmente 6 membros) que contém um átomo de nitrogênio e opcionalmente contendo ainda um átomo de oxigênio e o dito anel é opcionalmente substituído por alquila. Preferivelmente, R1 e R2 são opcionalmente ligados para formar -O-CH2-CH(CH3)- em que o átomo de oxigênio é ligado ao anel de fenila do anel de quinolona como mostrado abaixo.
O O
OR
[0069] Os exemplos do “anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por oxo” formados por R4 e R5 incluem um anel de 5 ou 6 membros (preferivelmente 6 membros) que contém um átomo de nitrogênio e opcionalmente contendo ainda um átomo de oxigênio e o dito anel é opcionalmente substituído por oxo. Preferivelmente, R4 e R5 são opcionalmente ligados para formar -CH2-O-(C=O)- em que o carbonila é ligado ao anel de fenila do anel de quinolona como mostrado abaixo.
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 54/222 / 156
[0070] Os exemplos do “anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por alquila ou oxo” formados por R10 e R11 incluem um anel de 5 ou 6 membros (preferivelmente 5 membros) que contém 2 ou 3 átomos de nitrogênio e o dito anel é opcionalmente substituído por alquila ou oxo. Preferivelmente, R10 e R11 são opcionalmente ligados para formar -(C=O)NH-, -C(R31)=N- ou -N=N- em que R31 é um átomo de hidrogênio ou alquila e o átomo de nitrogênio é ligado ao anel de fenila do anel fundido, como mostrado abaixo.
Os exemplos do “anel de 5 ou 6 membros” formados por R12 e membros
R13 são
O [0071]
R13 incluem um anel de 5 ou 6 membros (preferivelmente 6 contendo um átomo de nitrogênio. Preferivelmente, R12 e opcionalmente ligados para formar -(CH2)4- como mostrado abaixo.
[0072]
X é um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor, preferivelmente, um átomo de flúor.
[0073] R é um átomo de hidrogênio ou alquila, preferivelmente, um
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 55/222 / 156 átomo de hidrogênio.
[0074] R1 é (1) ciclopropila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio ou (2) fenila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, preferivelmente, ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4difluorofenila.
[0075] R2 é um átomo de hidrogênio; alquila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e hidroxila; alcóxi; haloalcóxi; um átomo de halogênio; ciano; ciclopropila; nitro; amino; formila; alquenila ou alquinila, preferivelmente, alquila, alcóxi, haloalcóxi, um átomo de cloro ou ciano, mais preferivelmente, alquila C1-6, alcóxi C1-6, alcóxi C1-6 substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, um átomo de cloro ou ciano, ainda mais preferivelmente, metila, metóxi ou um átomo de cloro.
[0076] Os exemplos de um grupo heterocíclico fundido da fórmula (a) ou (B) incluem um grupo heterocíclico fundido da fórmula
R4 ' R4 ou R4 em que X1 e R4 são como definidos acima e o dito grupo heterocíclico fundido é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, ciano, nitro, hidróxi e alquila.
[0077] Os exemplos preferíveis de um grupo heterocíclico fundido da fórmula (a) ou (B) incluem um grupo heterocíclico fundido da fórmula
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 56/222 / 156
ou
em que R4 e R5 são como definidos acima e o dito grupo heterocíclico fundido é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, ciano, nitro, hidróxi e alquila.
[0078] Outros exemplos preferíveis de um grupo heterocíclico fundido da fórmula (a) ou (B) incluem um grupo heterocíclico fundido da fórmula
em que X1 e R4 são como definidos acima e o dito grupo heterocíclico fundido é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, ciano, nitro, hidróxi e alquila.
[0079] Os exemplos de um grupo da fórmula (C) incluem um grupo da fórmula
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 57/222 / 156
X
R7
ou
N
R
R7
em que X2, R6 e R7 são como definidos acima.
[0080] Os exemplos preferíveis de um grupo da fórmula (C) incluem um grupo da fórmula
R
R
em que R6, R7 e R8 são como definidos acima.
[0081] Nas fórmulas acima, R6, R7 e R8 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) nitro, (e) amino, (f) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e amino, (g) alquenila, (h) alquinila, (i) arila, (j) formila,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 58/222 / 156 (k) carbóxi, (l) carbamoíla, ou (m) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, piridila, triazolila) opcionalmente substituído por alquila.
[0082] Os exemplos de um grupo da fórmula (D) ou (E) incluem um grupo da fórmula ou em que R6 é como definido acima. R6 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, nitro ou amino.
[0083]
Preferivelmente, R3 é 3-piridila opcionalmente substituído por ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (a) um átomo de halogênio, (b) ciano, (c) nitro, (d) hidróxi, (e) amino, (f) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, alquilamino, dialquilamino e hidróxi, (g) alquenila, (h) arila, (i) cicloalquila,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 59/222 / 156 (j) alcóxi, (k) alquilamino, (l) dialquilamino, (m) fenilamino opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (n) um grupo amino cíclico (por exemplo, 1-piperazinila, morfolino) opcionalmente substituído por alcoxicarbonila, (o) formila, (p) carbamoíla, e (q) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, triazolila) opcionalmente substituído por alquila.
[0084] Mais preferivelmente, R3 é um grupo da fórmula
em que R22 é (a) um átomo de halogênio, (b) ciano, (c) nitro, (d) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, alquilamino, dialquilamino e hidróxi, (e) alquenila, (f) arila, (g) cicloalquila, (h) alcóxi, (i) formila, ou (j) carbamoíla.
[0085] Preferivelmente, R22 é
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 60/222 / 156 (a) ciano, (b) nitro, (c) arila, (d) formila, ou (e) carbamoíla.
[0086] Preferivelmente, R3 é 5-pirimidinila substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de amino, alquilamino e dialquilamino.
[0087] Preferivelmente, R3 é 2-indolila, 3-indolila, 5-indolila ou 6indolila, cada um opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (a) um átomo de halogênio, (b) ciano, (c) nitro, (d) hidróxi, (e) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de amino, alcoxicarbonilamino, alquilamino e dialquilamino, (f) alcóxi, (g) formila, (h) carbóxi, e (j) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) alcoxicarbonila, (ii) alquilcarbonila opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste de (a) cicloalquilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 alquila, (B) alquilamino, (C) dialquilamino,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 61/222 / 156 (D) um grupo amino cíclico (por exemplo, morfolino, 1piperazinila) opcionalmente substituído por alcoxicarbonila, e (E) um átomo de halogênio, (iii) fenilcarbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila e alcóxi, (iv) cicloalquilcarbonila, (v) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, piridilcarbonila) opcionalmente substituído por alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (vi) benzilcarbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e alcóxi, (vii) arilsulfonila opcionalmente substituído por alcóxi, (viii) cicloalquilalquilsulfonila opcionalmente substituído por a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila e oxo (por exemplo, canforsulfonila), (ix) um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, imidazolilsulfonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 alquila, e (x) -C(=N-CN)-SR9 em que R9 é alquila.
[0088] Mais preferivelmente, R3 é 2-indolila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (a) um átomo de halogênio, (b) ciano, (c) nitro, (d) hidróxi, (e) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de amino, alcoxicarbonilamino, alquilamino e dialquilamino,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 62/222 / 156 (f) alcóxi, (g) formila, (h) carbóxi, e (j) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) alcoxicarbonila, (ii) alquilcarbonila opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste de (a) cicloalquilóxi opcionalmente substituído por 1 a 3 alquila, (B) alquilamino, (C) dialquilamino, (D) um grupo amino cíclico (por exemplo, morfolino, 1piperazinila) opcionalmente substituído por alcoxicarbonila, e (E) um átomo de halogênio, (iii) fenilcarbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila e alcóxi, (iv) cicloalquilcarbonila, (v) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, piridilcarbonila) opcionalmente substituído por alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (vi) benzilcarbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e alcóxi, (vii) arilsulfonila opcionalmente substituído por alcóxi, (viii) cicloalquilalquilsulfonila opcionalmente substituído por a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila e oxo (por exemplo, canforsulfonila), (ix) um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, imidazolilsulfonila) opcionalmente substituído por 1
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 63/222 / 156 a 3 alquila, e (x) -C(=N-CN)-SR9 em que R9 é alquila.
[0089] Os exemplos de um grupo da fórmula (F) ou (G) incluem um
em que
R23 é um átomo de hidrogênio ou alquila, e
R24, R25, R26 e R27 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) ciano, ou (c) nitro.
[0090] Os exemplos de um grupo da fórmula (K) incluem um grupo da fórmula
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 64/222 / 156
em que X5, X6, X7, X8 e R10 são como definidos acima.
[0091]
Os exemplos preferíveis de um grupo da fórmula (K) incluem um grupo da fórmula
em que R10, R11, R12, R13, R14 e R15 são como definidos acima.
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 65/222 / 156 [0092]
Quando R10 e R11 são ligados para formar um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos por alquila ou oxo, os exemplos preferíveis de um grupo da fórmula (K) incluem um grupo da fórmula em que R31 é um átomo de hidrogênio ou alquila.
[0093]
Quando R12 e R13 são ligados para formar um anel de 5 ou 6 membros, os exemplos preferíveis de um grupo da fórmula (K) incluem um grupo da fórmula [0094] Os exemplos mais preferíveis de um grupo da fórmula (K) incluem um grupo da fórmula
Em que R10a é (a) um átomo de hidrogênio ou (b) alquila, e
R11a, R13a e R15a são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 66/222 / 156 (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) nitro, (e) amino, (f) alquilamino, (g) dialquilamino, (h) alquila opcionalmente substituído por hidróxi, ou (i) alquenila, [0095] R10a e R11a são opcionalmente ligados para formar um anel de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos por alquila ou oxo, contanto que R10a, R11a, R13a e R15a não sejam simultaneamente átomo de hidrogênio.
[0096] Preferivelmente, R3 é um grupo da fórmula
em que R16 é (a) um átomo de hidrogênio, (b) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de ciano, alquilamino e dialquilamino, (c) alquenila opcionalmente substituído por carbóxi, (d) formila, (e) carbóxi, (f) carbamoíla, (g) -C(R17)=N-OH em que R17 é um átomo de hidrogênio, ciano ou hidróxi, ou (h) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, tetrazolila, pirrolila, oxazolila, benzimidazolila, triazolila) opcionalmente substituído por alquila, alcoxicarbonila, carbóxi ou fenila.
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 67/222 / 156 [0097] Mais preferivelmente, R3 é um grupo da fórmula
em que R16a é (a) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de ciano, alquilamino e dialquilamino, (b) alquenila opcionalmente substituído por carbóxi, (c) formila, (d) carbóxi, (e) carbamoíla, (f) -C(R17)=N-OH em que R17 é um átomo de hidrogênio, ciano ou hidróxi, ou (g) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, tetrazolila, pirrolila, oxazolila, benzimidazolila, triazolila) opcionalmente substituído por alquila, alcoxicarbonila, carbóxi ou fenila. [0098] Preferivelmente, R3 é um grupo da fórmula
em que
R18 é alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e fenila, e
R19 e R20 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 68/222 / 156 selecionados do grupo que consiste de (i) um átomo de halogênio, (ii) ciano, (iii) hidróxi, (iv) amino, (v) alquilamino, (vi) dialquilamino, e (vii) um grupo amino cíclico (por exemplo, 1-piperazinila) opcionalmente substituído por alquila, (e) alcóxi, (f) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) alquilcarbonila opcionalmente substituído por um grupo amino cíclico (por exemplo, morfolino), (ii) alquilsulfonila, e (iii) carbamoíla, (g) carbóxi, (h) alcoxicarbonila, (i) carbamoíla opcionalmente substituído por alquila opcionalmente substituído por amino, alquilamino, dialquilamino ou alcoxicarbonilamino, (j) formila, (k) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, oxazolila, benzimidazolila), ou (l) -CH=N-OR21 em que R21 é um átomo de hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído por alquilamino ou dialquilamino.
[0099] Mais preferivelmente, R3 é um grupo da fórmula
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 69/222 / 156
em que
R18a é alquila, e
R19a é (a) um átomo de halogênio, (b) ciano, (c) alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) um átomo de halogênio, (ii) ciano, (iii) hidróxi, (iv) amino, (v) alquilamino, (vi) dialquilamino, e (vii) um grupo amino cíclico (por exemplo, 1-piperazinila) opcionalmente substituído por alquila, (d) alcóxi, (e) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) alquilcarbonila opcionalmente substituído por um grupo amino cíclico (por exemplo, morfolino), (ii) alquilsulfonila, e (iii) carbamoíla, (f) carbóxi, (g) alcoxicarbonila, (h) carbamoíla opcionalmente substituído por alquila opcionalmente substituído por amino, alquilamino, dialquilamino ou alcoxicarbonilamino,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 70/222 / 156 (i) formila, (j) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, oxazolila, benzimidazolila), ou (k) -CH=N-OR21 em que R21 é um átomo de hidrogênio ou alquila opcionalmente substituído por alquilamino ou dialquilamino.
[00100] Os exemplos preferíveis do composto (I) são como descritos abaixo.
[Composto I-1] [00101] Um composto da fórmula (I) em que
R é um átomo de hidrogênio;
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; ou
R1 e R2 são opcionalmente ligados para formar -O-CH2CH(CH3)- em que o átomo de oxigênio é ligado ao anel de fenila do anel de quinolona; e
R3 é um grupo heterocíclico fundido da fórmula
em que
X1 é C(R5) ou N,
R4 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6, e
R5 é (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) nitro, (e) hidróxi,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 71/222 / 156 (f) alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (g) C2-6 alquinila, (h) arila C6-14, ou (i) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, quando X1 é C(R5), R4 e R5 são opcionalmente ligados para formar -CH2-O-(C=O)- em que o carbonila é ligado ao anel de fenila do anel de quinolona, o dito grupo heterocíclico fundido é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, ciano, nitro, hidróxi e alquila C1-6, ou um sal do mesmo.
[Composto I-2] [00102] Um composto da fórmula (I) em que
R é um átomo de hidrogênio;
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; ou
R1 e R2 são opcionalmente ligados para formar -O-CH2CH(CH3)- em que o átomo de oxigênio é ligado ao anel de fenila do anel de quinolona; e
R3 é um grupo da fórmula
X
R7
ou
N
R
R7
em que
X2 é C(R8) ou N, e
R6, R7 e R8 são cada um independentemente,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 72/222 / 156 (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) nitro, (e) amino, (f) alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e amino, (g) C2-6 alquenila, (h) C2-6 alquinila, (i) C6-14 arila, (j) formila, (k) carbóxi, (l) carbamoíla, ou (m) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, piridila, triazolila) opcionalmente substituído por alquila C1-6, ou um sal do mesmo.
[Composto I-3] [00103] Um composto da fórmula (I) em que
R é um átomo de hidrogênio;
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; e
R3 é um grupo da fórmula
R ou
R em que
X3 e X4 são N, ou
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 73/222 / 156
X3 é N e X4 é CH, ou X3 é CH e X4 é N, e R6 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, nitro ou
amino, ou um sal do mesmo.
[Composto I-4] [00104] Um composto da fórmula (I) em que
R é um átomo de hidrogênio;
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; e
R3 é um grupo da fórmula
ou
ou um sal do mesmo.
[Composto I-5] [00105] Um composto da fórmula (I) em que
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 74/222 / 156
R é um átomo de hidrogênio;
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; ou
R1 e R2 são opcionalmente ligados para formar -O-CH2CH(CH3)- em que o átomo de oxigênio é ligado ao anel de fenila do anel de quinolona; e
R3 é um grupo da fórmula
em que R22 é (a) um átomo de halogênio, (b) ciano, (c) nitro, (d) alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, alquila C1-6 amino, di(alquila C1-6)amino e hidróxi, (e) alquenila C2-6, (f) arila C6-14, (g) cicloalquila) C3-8, (h) alcóxi C1-6, (i) formila, ou (j) carbamoíla, ou um sal do mesmo.
[Composto I-6] [00106] Um composto da fórmula (I) em que
R é um átomo de hidrogênio;
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 75/222 / 156
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; ou
R1 e R2 são opcionalmente ligados para formar -O-CH2CH(CH3)- em que o átomo de oxigênio é ligado ao anel de fenila do anel de quinolona; e
R3 é um grupo da fórmula
em que R22 é (a) ciano, (b) nitro, (c) C6-14 arila, (d) formila, ou (e) carbamoíla, ou um sal do mesmo.
[Composto I-7] [00107] Um composto da fórmula (I) em que
R é um átomo de hidrogênio;
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; e
R3 é 5-pirimidinila substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de amino, alquila C1-6 amino e di(alquila C1-6)amino, ou um sal do mesmo.
[Composto I-8] [00108] Um composto da fórmula (I) em que
R é um átomo de hidrogênio;
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 76/222 / 156
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; e
R3 é 2-indolila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (a) um átomo de halogênio, (b) ciano, (c) nitro, (d) hidróxi, (e) alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de amino, alcóxi C1-6 carbonilamino, alquila C1-6 amino e dialquila (C1-6)amino, (f) alcóxi C1-6, (g) formila, (h) carbóxi, e (j) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) alcóxi C1-6 carbonila, (ii) alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste de (a) cicloalquilóxi C3-8 opcionalmente substituído por 1 a 3 alquila C1-6, (B) alquila C1-6 amino, (C) di(alquila C1-6) amino, (D) um grupo amino cíclico (por exemplo, morfolino, 1piperazinila) opcionalmente substituído por alcóxi C1-6 carbonila, e (E) um átomo de halogênio, (iii) fenilcarbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila C1-6 e alcóxi C1-6,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 77/222 / 156 (iv) cicloalquila C3-8 carbonila, (v) um grupo heterociclilcarbonila aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, piridilcarbonila) opcionalmente substituído por alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (vi) benzilcarbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e alcóxi C1-6, (vii) arila C6-14 sulfonila opcionalmente substituído por alcóxi C1-6, (viii) cicloalquila C3-8 alquila C1-6 sulfonila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila C1-6 e oxo (por exemplo, canforsulfonila), (ix) um grupo heterociclilsulfonila aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, imidazolilsulfonila) opcionalmente substituído por 1 a 3 alquila C1-6, e (x) -C(=N-CN)-SR9 em que R9 é alquila C1-6, ou um sal do mesmo.
[Composto I-9] [00109] Um composto da fórmula (I) em que
R é um átomo de hidrogênio;
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; e
R3 é um grupo da fórmula
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 78/222 / 156
em que
R23 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6, e
R24, R25, R26 e R27 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) ciano, ou (c) nitro, ou um sal do mesmo.
[Composto I-10] [00110] Um composto da fórmula (I) em que
R é um átomo de hidrogênio;
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; e
R3 é um grupo da fórmula
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 79/222 / 156
R29 em que
R28 é um átomo de hidrogênio ou hidróxi, e
R29 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6, ou um sal do mesmo.
[Composto I-11] [00111 ] Um composto da fórmula (I) em que
R é um átomo de hidrogênio;
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; e
R3 é um grupo da fórmula
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 80/222 / 156
R10, R12 e R14 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio ou (b) alquila C1-6, e
R11, R13 e R15 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) nitro, (e) amino, (f) alquila C1-6 amino, (g) di(alquila C1-6) amino, (h) alquila C1-6 opcionalmente substituído por hidróxi, ou (i) alquenila C2-6, ou
R10 e R11 são opcionalmente ligados para formar -(C=O)-NH-, -C(R31)=N- ou -N=N- em que R31 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 e
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 81/222 / 156 o átomo de nitrogênio é ligado ao anel de fenila do anel fundido, ou R12 e R13 são opcionalmente ligados para formar -(CH2)4-, ou um sal do mesmo.
[Composto I-12] [00112] Um composto da fórmula (I) em que
R é um átomo de hidrogênio;
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; e
R3 é um grupo da fórmula
Em que R10a é (a) um átomo de hidrogênio ou (b) alquila C1-6, e
R11a, R13a e R15a são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) nitro, (e) amino, (f) alquila C1-6 amino, (g) di(alquila C1-6) amino,
h) alquila C1-6 opcionalmente substituído por hidróxi, ou (i) alquenila C2-6, e contanto que R10a, R11a, R13a e R15a não sejam simultaneamente átomo de hidrogênio,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 82/222 / 156 ou um sal do mesmo.
[Composto I-13] [00113] Um composto da fórmula (I) em que
R é um átomo de hidrogênio;
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; e
R3 é um grupo da fórmula
em que R31 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6, ou um sal do mesmo.
[Composto I-14] [00114] Um composto da fórmula (I) em que
R é um átomo de hidrogênio;
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; e
R3 é um grupo da fórmula
em que R16a é (a) alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de ciano, alquila C1-6 amino e di(alquila C1-6) amino,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 83/222 / 156 (b) alquenila C2-6 opcionalmente substituído por carbóxi, (c) formila, (d) carbóxi, (e) carbamoíla, (f) -C(R17)=N-OH em que R17 é um átomo de hidrogênio, ciano ou hidróxi, ou (g) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, tetrazolila, pirrolila, oxazolila, benzimidazolila, triazolila) opcionalmente substituído por alquila C1-6, alcóxi C1-6 carbonila, carbóxi ou fenila, ou um sal do mesmo.
[Composto I-15] [00115] Um composto da fórmula (I) em que
R é um átomo de hidrogênio;
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; e
R3 é um grupo da fórmula
R18aO
em que
R18a é alquila C1-6, e
R19a é (a) um átomo de halogênio, (b) ciano, (c) alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) um átomo de halogênio, (ii) ciano,
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 84/222 / 156 (iii) hidróxi, (iv) amino, (v) alquila C1-6 amino, (vi) di(alquila C1-6) amino, e (vii) um grupo amino cíclico (por exemplo, 1-piperazinila) opcionalmente substituído por alquila C1-6, (d) alcóxi C1-6, (e) amino opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de (i) alquila C1-6 carbonila opcionalmente substituído por um grupo amino cíclico (por exemplo, morfolino), (ii) alquila C1-6 sulfonila, e (iii) carbamoíla, (f) carbóxi, (g) alcóxi C1-6 carbonila, (h) carbamoíla opcionalmente substituído por alquila C1-6 opcionalmente substituído por amino, alquila C1-6 amino, di(alquila C1-6) amino ou alcóxi C1-6 carbonilamino, (i) formila, (j) um grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, oxazolila, benzimidazolila), ou (k) -CH=N-OR21 em que R21 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente substituído por alquila C1-6 amino ou di(alquila C16) amino, ou um sal do mesmo.
[Composto I-16] [00116] Um composto da fórmula (I) em que
R é um átomo de hidrogênio;
R1 é ciclopropila, 2-fluorociclopropila ou 2,4-difluorofenila;
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 85/222 / 156
R2 é alquila C1-6 (por exemplo, metila), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi) ou um átomo de cloro; e
R3 é um grupo da fórmula
R30 em que
R30 é (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio e hidróxi, (e) C2-6 alquenila, (f) alquinila C2-6, (g) alcóxi C1-6, (h) formila, ou (i) -CH=N-OH, ou um sal do mesmo.
[00117] Os exemplos de sais do composto da fórmula (I) incluem sais farmaceuticamente aceitáveis. sais farmaceuticamente aceitáveis adequados do composto da fórmula (I) são sais não tóxicos convencionais e incluem, por exemplo, um sal com uma base ou um sal de adição de ácido tal como um sal com uma base inorgânica, por exemplo, um sal de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, etc.), um sal de metal alcalino terroso (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), um sal de amônio; um sal com uma base orgânica, por exemplo, um sal de amina orgânica (por exemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 86/222 / 156 picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de dicicloexilamina, sal de N,N’-dibenziletilenodiamina, etc.); um sal de adição de ácido inorgânico (por exemplo, cloridreto, bromidreto, sulfato, hidrogeno sulfato, fosfato, etc.); um sal de adição de ácido carboxílico ou sulfônico orgânicos (por exemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, citrato, fumarato, metanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, etc.); e um sal com um aminoácido básico ou ácido (por exemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.).
[00118] O composto (I) pode ser produzido, por exemplo, por um método de acordo com tos esquemas de reação que seguem.
O
O
O
O
Esquema de Reação I
O
OR32
OR33
R2 (2)
R2 (3)
I
R2 (1)
O
O
O
O c
OR32
R2
R1
R2 R1
R1-NH2 (6) (4) (5) em que X, R1 e R2 são como definidos acima, R32 é alquila e R33 é alquila.
Etapa a [00119] O composto (1) pode ser convertido ao haleto ácido pela reação do composto (1) com um agente de halogenação na presença ou ausência de um solvente. O solvente inclui hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio e tetracloreto de carbono; ésteres tais como dioxano, tetraidrofurano e éter dietílico; N,N-dimetilformamida (DMF);
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 87/222 / 156 sulfóxido de dietila (DMSO); e os seus semelhantes. O agente de halogenação pode ser qualquer um dos agentes de halogenação convencionais que pode converter hidróxi em grupo carbóxi em um átomo de halogênio e inclui, por exemplo, cloreto de tionila, oxicloreto de fósforo, oxibrometo de fósforo, pentacloreto de fósforo, pentabrometo fósforo e os seus semelhantes a quantidade do composto (1) e o agente de halogenação não são particularmente limitados, mas, no caso de não usar nenhum solvente, o agente de halogenação é habitualmente usado em uma quantidade em excesso grande e no caso de usar um solvente, o agente de halogenação é habitualmente usado em uma quantidade de pelo menos 1 mol, preferivelmente de 2 a 4 moles, por 1 mol do composto (1). A temperatura de reação e o período de reação do tempo não são particularmente limitados, mas a reação é usualmente realizada em um temperatura da temperatura ambiente a cerca de 100°C por cerca de 30 minutos a cerca de 6 horas.
[00120] O haleto ácido obtido é reagido com sal de magnésio do éster monoalquílico do ácido malônico para resultar no composto (2). O sal de magnésio do éster monoalquílico do ácido malônico pode ser preparado in situ a partir do sal potássio do éster monoalquílico do ácido malônico tal como etil malonato de potássio na presença de cloreto de magnésio e um composto básico tal como trietilamina. A reação pode ser realizada em um solvente adequado. O solvente usado na reação pode ser qualquer um dos solventes convencionais a menos que o mesmo dê qualquer efeito não desejável na reação e inclui, por exemplo, ésteres tais como acetato de etila; ésteres tais como éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, monoglima e diglima; álcoois tais como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos tais como n-hexano, heptano, cicloexano e ligroína; aminas tais como piridina e N,N-dimetilanilina; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, diclorometano e tetracloreto de carbono; os solventes polares apróticos tais
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 88/222 / 156 como DMF, DMSO e triamida hexametilfosfórica (HMPA); e um mistura destes solventes. A reação é usualmente realizada em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 150°C, preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 120°C, por cerca de 0,5 a cerca de 20 horas. O sal de potássio do éster monoalquílico do ácido malônico é habitualmente usado em uma quantidade de pelo menos 1 mol, preferivelmente de 1 a 2 moles, por 1 mol do composto (1) . O cloreto de magnésio e o composto básico são habitualmente usados em uma quantidade de pelo menos 1 mol, preferivelmente de 1 a 2 moles, por 1 mol do composto (1).
Etapa b [00121] O composto (3) pode ser preparado pela reação do composto (2) com ortoformiato de trialquila tal como ortoformiato de trimetila e ortoformiato de trietila em anidrido acético. A reação é habitualmente realizada em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 200°C, preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 150°C, por cerca de 0,5 a cerca de 20 horas. O ortoformiato de trialquila é habitualmente usado em uma quantidade de pelo menos 1 mol, preferivelmente 1 a 10 moles, por 1 mol do composto (2).
Etapa c [00122] O composto (4) pode ser preparado pela reação do composto (3) com o composto (6).
[00123] A reação entre o composto (3) e o composto (6) pode ser realizada em um solvente adequado. O solvente utilizado na reação pode ser qualquer um dos solventes convencionais a menos que o mesmo dê qualquer efeito não desejável na reação e inclui, por exemplo, álcoois tais como metanol, etanol e propanol; ésteres tais como éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, monoglima e diglima; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos alifáticos tais como n-hexano, heptano, cicloexano e ligroína; hidrocarbonetos halogenados tais como
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 89/222
Ί6 / 156 clorofórmio, cloreto de metileno e tetracloreto de carbono; os solventes polares apróticos tal como DMF, DMSO e HMPA; e os seus semelhantes. A reação é habitualmente realizada em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 150°C, preferivelmente da temperatura ambiente a cerca de 100°C, por cerca de 0,1 a cerca de 15 horas. O composto (6) é habitualmente usado em uma quantidade de pelo menos 1 mol, preferivelmente de 1 a 2 moles, por 1 mol do composto (3).
Etapa d [00124] O composto (5) pode ser preparado pela ciclização do composto (4).
[00125] A ciclização do composto (4) pode ser realizada em um solvente adequado na presença de um composto básico. O solvente utilizado na reação pode ser qualquer um dos solventes convencionais a menos que o mesmo dê qualquer efeito não desejável na reação e inclui, por exemplo, ésteres tais como éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, monoglima e diglima; hidrocarbonetos alifáticos tais como n-hexano, heptano e ligroína; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio, cloreto de metileno e tetracloreto de carbono; os solventes polares apróticos tais como DMF, DMSO e HMPA; e os seus semelhantes. O composto básico utilizado na reação inclui bases inorgânicas tais como sódio metálico, potássio metálico, hidreto de sódio, amida de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e carbonato de potássio, alcoolatos metálicos tais como metilato de sódio e etilato de sódio, bases orgânicas tais como 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), Hidróxido de N-benziltrimetilamônio e hidróxido de tetrabutilamônio e os seus semelhantes. A reação é habitualmente realizada em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 200°C, preferivelmente da temperatura ambiente a cerca de 150°C, por cerca de 0,5 a cerca de 15 horas. O composto básico é habitualmente usado em uma quantidade de pelo menos 1 mol, preferivelmente de 1 a 2 moles, por 1 mol
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 90/222 / 156
R3 do composto (4).
Esquema de Reação II
(7) +
or
OH r3b'
OH
(lb) (8) em que X, R1, R2, R3 e R32 são como definidos acima.
Etapa a [00126] O composto (Ia) pode ser preparado pela reação do composto (5) e o composto (7) ou o composto (8) em um solvente inerte ou sem o uso de nenhum solvente, na presença ou ausência de um composto básico, na presença de um catalisador de paládio.
[00127] Os exemplos de solventes inertes incluem água; ésteres tais como dioxano, tetraidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, éter dimetílico de dietileno glicol e éter dimetílico de etileno glicol; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno; álcoois tais como metanol, etanol e isopropanol; cetonas tais como acetona e metil etil cetona; e os solventes polares apróticos tais como DMF, DMSO, HMPA e acetonitrila. Estes solventes inertes pode ser usados separadamente ou em combinações de dois ou mais.
[00128] O catalisador de paládio usado na reação não é particularmente limitado, mas inclui, por exemplo, catalisador de paládios tetravalente tal como hexacloropaladato (IV) de sódio tetraidratado e hexacloropaladato (IV) de potássio; catalisador de paládio bivalente tal como cloreto de paládio (II), brometo de paládio (II), acetato de paládio (II), acetilacetonato de paládio (II), diclorobis-(benzonitrila)paládio (II), diclorobis(acetonitrila)paládio (II), diclorobis(trifenil-fosfino)paládio (II), diclorotetramina paládio (II), dicloro(cicloocta-l,5-dieno)paládio (II), trifluoroacetato de paládio (II) e
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 91/222 / 156 complexo de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaládio (II) diclorometano (Pd(dppf)Cl2.CH2Ch); catalisadores de paládio zerovalentes tais como tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), complexo de tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio (0) clorofórmio e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0), etc. Estes catalisadores de paládio são usados separadamente ou em combinações de dois ou mais.
[00129] Na reação, a quantidade do catalisador de paládio não é particularmente limitada, mas é tipicamente na faixa de 0,000001 a 20 moles em termos de paládio em relação ao 1 mol do composto (5). A quantidade do catalisador de paládio é preferivelmente na faixa de 0,0001 a 5 moles em termos de paládio em relação ao 1 mol do composto (5).
[00130] Esta reação vantajosamente se processa na presença de um ligando adequado. Os exemplos de ligandos do catalisador de paládio incluem, por exemplo, 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila (BINAP), tri-otolilfosfina, bis(di-fenilfosfino)ferroceno, trifenilfosfina, tri-t-butilfosfina e
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantfos). Estes ligandos são usados separadamente ou em combinações de dois ou mais.
[00131] A proporção do catalisador de paládio e ligando não é particularmente limitada. A quantidade do ligando é cerca de 0,1 a cerca de 100 moles por 1 mol do catalisador de paládio e preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 15 moles por 1 mol do catalisador de paládio.
[00132] Várias bases inorgânicas e orgânicas conhecidas podem ser usadas como compostos básicos.
[00133] As bases inorgânicas incluem, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio e hidróxido de lítio; carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de lítio; hidrogeno carbonatos de metal alcalino tais como hidrogeno carbonato de lítio, hidrogeno carbonato de lítio e hidrogeno carbonato de potássio; metais
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 92/222 / 156 alcalinos tais como sódio e potássio; fosfatos tais como fosfato de sódio e fosfato de potássio; amidas tais como amida de sódio; e hidrólises de metal alcalino tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio.
[00134] As bases orgânicas incluem, por exemplo, alcóxidos inferiores de metal alcalino tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio e t-butóxido de potássio e aminas tais como trietilamina, tripropilamina, piridina, quinolina, piperidina, imidazol, N-etil-diisopropilamina, dimetilaminopiridina, trimetilamina, dimetilanilina, N-metil-morprolina, l,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), etc.
[00135] Tais compostos básicos podem ser usados separadamente ou em combinações de dois ou mais. Mais preferível compostos básicos usados na reação incluem carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de lítio.
[00136] O composto básico é habitualmente usado em uma quantidade de 0,5 a 10 moles por 1 mol do composto (5) e preferivelmente de 0,5 a 6 moles por 1 mol do composto (5).
[00137] O composto (7) ou o composto (8) são habitualmente usados em uma quantidade de pelo menos 1 mol por 1 mol do composto (5) e preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 moles por 1 mol do composto (5).
[00138] A reação pode ser conduzida sob pressão normal, sob atmosfera de gás inerte incluindo nitrogênio, argônio, etc., ou sob pressão elevada.
[00139] A reação se processa habitualmente a partir da temperatura ambiente a cerca de 200°C e preferivelmente na temperatura ambiente a cerca de 150°C e é habitualmente completada em cerca de 1 a cerca de 30 horas. A reação também é obtida pelo aquecimento a cerca de 100°C a cerca de 200°C por cerca de 5 minutos a cerca de 1 hora usando um reator de microonda.
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 93/222 / 156
Etapa b [00140] O composto (Ib) pode ser preparado pela hidrólise do composto (Ia).
[00141] A hidrólise do composto (Ia) pode ser realizada sob as condições de hidrólise convencional, por exemplo, na presença de um composto básico tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de bário ou carbonato de potássio; um ácido mineral tal como ácido sulfúrico, ácido clorídrico ou ácido nítrico; ou um ácido orgânico tal como ácido acético ou um ácido sulfônico aromático, em um solvente incluindo água, álcoois tais como metanol, etanol e isopropanol; cetonas tais como acetona e metil etil cetona; ésteres tais como dioxano e éter dietílico de etileno glicol; ácido acético; ou uma mistura do mesmo. A reação é habitualmente realizada em uma temperatura da temperatura ambiente a cerca de 200°C, preferivelmente da temperatura ambiente a cerca de 150°C, por cerca de 0,1 a cerca de 30 horas.
Esquema de Reação III
Preparação de boronato e ácido borônico r3-z
a
r3-z
OH r3 b'
OH (9) (10) (7) (9) (8) em que R3 é como definido acima e Z é um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
Etapa a [00142] O composto (7) pode ser preparado pela reação do composto (9) com bis(pinacolato)diboro (10) em um solvente inerte na presença de um catalisador de paládio e um composto básico.
[00143] Os exemplos de solventes inertes e catalisador de paládio são os mesmos como aqueles descritos na Etapa a no Esquema de Reação II.
[00144] O composto básico utilizado na reação inclui acetato de
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 94/222 / 156 potássio, trietilamina, N-metilmorfolina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de lítio, fosfato de potássio e hidrogeno carbonato de sódio.
[00145] Na reação, a quantidade do catalisador de paládio não é particularmente limitada, mas é tipicamente na faixa de 0,000001 a 20 moles em termos de paládio em relação ao 1 mol do composto (9). A quantidade do catalisador de paládio é preferivelmente na faixa de 0,0001 a 5 moles em termos de paládio em relação ao 1 mol do composto (9).
[00146] O composto básico é habitualmente usado em uma quantidade de 0,5 a 10 moles por 1 mol do composto (9) e preferivelmente de 0,5 a 6 moles por 1 mol do composto (9).
[00147] Bis(pinacolato)diboro (10) é habitualmente usado em uma quantidade de pelo menos 1 mol por 1 mol do composto (9) e preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 moles por 1 mol do composto (9).
[00148] A reação pode ser conduzida sob pressão normal, sob atmosfera de gás inerte incluindo nitrogênio, argônio, etc., ou sob pressão elevada.
[00149] A reação se processa habitualmente a partir da temperatura ambiente a cerca de 200°C e preferivelmente da temperatura ambiente a cerca de 150°C e é habitualmente completada em cerca de 1 a cerca de 30 horas.
[00150] Etapa b [00151] O composto (8) pode ser preparado pela reação do composto (9) com borato de trialquila tal como borato de trimetila, borato de trietila, borato de tri(isopropila) e borato de tri(n-butila) em um solvente inerte na presença de n-butillítio ou diisopropilamida de lítio.
[00152] Os exemplos de solventes inertes são os mesmo como aqueles descritos na Etapa a no Esquema de Reação II.
[00153] O borato de trialquila é habitualmente usado em uma quantidade de pelo menos 1 mol por 1 mol do composto (9) e preferivelmente
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 95/222 / 156 de cerca de 1 a cerca de 5 moles por 1 mol do composto (9).
[00154] n-Butillítio ou diisopropilamida de lítio são habitualmente usados em uma quantidade de pelo menos 1 mol por 1 mol do composto (9) e preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 5 moles por 1 mol do composto (9).
[00155] A reação é habitualmente realizada em uma temperatura de cerca de -70°C a cerca de 0°C por cerca de 0,1 a cerca de 15 horas.
[00156] O composto (I) da presente invenção pode ser facilmente convertido em um sal do mesmo tratando-se com um ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis. O ácido inclui ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ácido bromídrico e ácidos orgânicos tais como ácido oxálico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido láctico, ácido metanossulfônico e ácido propiônico. A base inclui hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio e os seus semelhantes.
[00157] O composto assim obtido pode ser facilmente isolado e purificado pelos métodos convencionais, tais como, por exemplo, extração com solventes, método de diluição, recristalização, cromatografia de coluna e cromatografia de camada fina preparativa.
[00158] O composto (I) mostra uma atividade antimicrobiana excelente contra microplasma, Pseudomonas aeruginosa, bactérias anaeróbicas, células resistentes contra vários antimicrobianos, bactérias clinicamente isoladas e bactérias gram negativas e gram positivas tais como Clostridium difficila, Enterococcus faecalis e Staphilococcus pyogenes e consequentemente são úteis como um agente antimicrobiano para o tratamento de doenças induzidas por estes microorganismos. O composto (I) também mostra toxidez baixa e menos efeitos colaterais e é característica em boa absorbabilidade e na atividade prolongada.
[00159] Visto que o composto (I) mostra uma atividade antimicrobiana
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 96/222 / 156 excelente contra Clostridium difficila, o mesmo é útil para a prevenção ou tratamento de infecções intestinais incluindo diarreia associada aos antibióticos (AAD) tal como Diarreia associada à Clostridium difficile (CDAD).
[00160] Os compostos da presente invenção são habitualmente usados na forma de uma preparação farmacêutica útil. A preparação farmacêutica pode ser preparada em mistura com diluentes ou carregadores farmaceuticamente aceitáveis convencionais, tais como enchedores, agentes de volume, agentes de ligação, agentes umectáveis, desintegradores, tensoativos e agentes lubrificantes. A preparação farmacêutica inclui várias preparações que são adequadas para tratamento das doenças, por exemplo, tabletes, pílulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas, supositórios, injeções tais como soluções e suspensões e os seus semelhantes. Na preparação de tabletes, pode ser usado qualquer um dos carregadores convencionais, por exemplo, excipientes tais como lactose, açúcar branco, cloreto de sódio, glicose, uréia, amidas, carbonato de cálcio, caulim, celulose cristalina e silicato, agentes de ligação tais como água, etanol, propanol, xarope simples, solução de glicose, solução de amido, solução de gelatina, carboximetil celulose, goma-laca, metil celulose, fosfato de potássio e polivinilpirrolidona, desintegradores tais como amido seco, alginato de sódio, pó de ágar, pó de laminaran, hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de cálcio, ésteres do ácido graxo de polioxietileno sorbitano, lauril sulfato de sódio, monoglicerídeo esteárico, amidas e lactose, inibidores de desintegração tais como açúcar branco, estearina, manteiga de cacau e óleos hidrogenados, promotores de absorção tais como sais de amônio quaternários e lauril sulfato de sódio, agentes umectáveis tais como glicerina e amidas, absorventes tais como amidas, lactose, caulim, bentonita e silicatos coloidais, lubrificantes tais como talco purificado, estearatos, pó de ácido bórico e polietileno glicol e os seus semelhantes. Os tabletes também podem ser revestidos com agentes de
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 97/222 / 156 revestimento convencional, por exemplo, podem estar na forma de um tablete revestido com açúcar um tablete revestido com gelatina, um tablete com revestimento entérico, um tablete com revestimento de película, ou um tablete de camadas duplas ou múltiplas na preparação de pílulas, podem ser usados carregadores convencionais, incluindo excipientes tais como glicose, lactose, amidas, manteiga de cacau, óleos vegetais hidrogenados, caulim e talco, agentes de ligação tais como pó de goma arábica, pó de tragacanto, gelatina e etanol, desintegradores tais como laminarana e ágar e os seus semelhantes. Na preparação de supositórios, podem ser usados carregadores convencionais, tais como, por exemplo, polietileno glicol, manteiga de cacau, álcoois superiores, ésteres de álcool superior, gelatina e glicerídeos semissintetizados. Na preparação de injeções, as soluções, emulsões ou suspensões dos compostos são esterilizados e são preferivelmente fabricados isotônicos com o líquido corporal. Estas soluções, emulsões e suspensões são preparadas pela mistura do composto ativo com um diluente convencional, tal como água, solução aquosa do ácido láctico, álcool etílico, propileno glicol, álcool isoestearílico etoxilado, álcool isoestearílico polioxilado ou ésteres do ácido graxo polioxietileno sorbitano. As preparações também podem ser incorporadas com cloreto de sódio, glicose ou glicerina em uma quantidade suficiente para torná-los isotônicos com o líquido corporal. As preparações também podem ser incorporadas com solubilizadores convencionais, agentes de tamponização, agentes anestésicos e ainda, com agentes corantes, preservantes, perfumes, flavorizantes, agentes adoçantes e outro medicamentos. As preparações na forma de uma pasta, creme ou gel podem ser preparadas usando-se como um diluente tal como vaselina branca, parafina, glicerina, derivados de celulose, polietileno glicol, silicone, bentonita, ou os seus semelhantes. Quando o composto do ingrediente ativo precipita na injeção, tal ácido como, por exemplo, ácido metanossulfônico, ácido propiônico, ácido clorídrico, ácido succínico ou ácido lático pode ser
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 98/222 / 156 adicionado à injeção como requerido para preservar a injeção em ema solução estável.
[00161] O composto (I) pode ser contido em qualquer quantidade nas preparações é habitualmente contido em uma quantidade de 1 a 70 % em peso com base no peso total das preparações.
[00162] As preparações farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas em qualquer um dos métodos. O método adequado para a administração pode ser selecionado de acordo com a forma de preparação, idade e sexo dos pacientes, a severidade das doenças e os seus semelhantes. Por exemplo, tabletes, pílulas, soluções, suspensões, emulsões, grânulos e cápsulas são administradas pela via oral. No caso de injeção, a mesma é administrada intravenosamente em uma forma única ou junto com um líquido auxiliar tal como glicose ou solução de amino. As injeções também podem ser administradas pela via intramuscular, intracutânea subcutânea ou intraperitoneal. Os supositórios são administrados pela via intrarretal.
[00163] A dosagem das preparações farmacêuticas da presente invenção podem variar de acordo com os métodos de administração, idade e sexo dos pacientes, a severidade das doenças e os seus semelhantes, habitualmente na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg, mais preferivelmente na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg, do composto (I) por 1 kg de peso corporal do paciente por dia. A preparação é habitualmente administrada dividindo-se em 2 a 4 vezes por dia.
[00164] A presente invenção é ilustrada pelos Exemplos que seguem, Exemplos Experimentais e Exemplos de Preparação. Deve ser entendido que a presente invenção não é limitada a estes Exemplos, Exemplos Experimentais ou Exemplos de Preparação e várias trocas e modificações pode serem fabricadas sem divergir do escopo e espírito da presente invenção.
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 99/222 / 156
Exemplos
Esquema Geral I. Síntese dos intermediários
OO O O
J-L F·.. Ã Ã
V ΪΪ '^'OEt b ’ íl OEt
k IJ, —► 1 Ji íi
T r I XF OEt
R2 R2
2 3
c
d —►
5
Reagentes e condições de reação: a. KO2CCH2CO2Et, MgCl2, Et3N, 80oC;
b. HC(EtO)3, 150oC; c. Ciclopropilamina; d. K2CO3, DMSO, 100oC [00165] Em nosso trabalho, a ligação de Suzuki foi utilizada como reação chave para a construção dos nossos produtos finais. Para a ligação, os intermediários de iodo correspondentes puderam ser preparados através de métodos bem conhecidos que foram amplamente usados antes para a síntese de quinolonas (Esquema Geral I).
Exemplo 1: Síntese do Intermediário 5 a (R2 = Me)
1.1. Composto 2: Uma mistura do composto 1 (2 g, 6,71 mmoles) e cloreto de tionila (9,8 ml) foi submetida ao refluxo por 3 horas e depois concentrada para resultar no cloreto ácido. Ao resíduo foi adicionado EtOAc seco (10 ml) e depois a mistura foi concentrada.
[00166] Uma mistura de etil malonato de potássio (1,6 g, 9,40 mmoles) e MgCl2 (1,91 g, 20,13 mmoles) em EtOAc seco foi agitada por 30 minutos abaixo de 50°C. À mistura foi adicionado Et3N (2,83 ml, 20,13 mmoles) abaixo de 50°C. Depois, a mistura foi submetida ao refluxo por 1 hora. À mistura foi adicionada às gotas uma solução do cloreto ácido em EtOAc seco (10 ml) de 50 a 70°C e depois a mistura foi submetida ao refluxo por 1,5 hora. A água (30 ml) e HCl 5 N (30 ml) foram adicionados à mistura de reação sob
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 100/222 / 156 esfriamento com gelo. A solução de EtOAc foi lavada com água, lavada e concentrada para resultar no composto 2 como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
1.2. Composto 3: Uma mistura do composto 2 (11 g, 29,88 mmoles), ortoformiato de trietila (7,47 ml, 44,82 mmoles) e anidrido acético (6,77 ml, 71,72 mmoles) foi aquecida a 150°C por 1 hora e depois concentrada para resultar no composto 3, que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
1.3. Composto 4: Ao composto 3 (obtido acima) foram adicionados EtOH (50 ml) e ciclopropilamina (2,48 ml, 35,86 mmoles). A mistura foi agitada por 30 minutos e concentrada para resultar no composto 4, que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
1.4. Intermediário 5a: O composto 4 (obtido acima) foi dissolvido em DMSO seco (100 ml). K2CO3 (16,52 g, 119,53 mmoles) foi adicionado à solução. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 1 hora. Quando a TLC (EtOAc/éter diisopropílico = 1/1) indicou que a reação foi completada, a mistura foi esfriada na temperatura ambiente, vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, lavada e concentrada para resultar em um sólido amarelo que foi recristalizado a partir do EtOAc. O intermediário 5a foi obtido como um sólido branco em 75 % de rendimento global. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,60 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,29 - 4,14 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 0,87 - 0,76 (m, 2H).
[00167] Os compostos que seguem foram sintetizados de acordo com o Esquema Geral I.
Exemplo 2: Intermediário 5b (R2 = OMe): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,51 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 14,0, 6,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 0,97 (m, 2H).
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 101/222 / 156
Exemplo 3: Intermediário 5c (R2 = Cl): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,61 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,23 (m, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,21 - 1,08 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 2H), 0,99 - 0,92 (m, 2H).
[00168] Exemplo 4: Intermediário 5d: 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,59 - 8,51 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,03 - 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,98 - 4,73 (dddd, J = 62,9, 6,3, 4,9, 3,4 Hz, 1H), 4,44 - 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 3,83 (dt, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 2,95 - 2,88 (s, 3H), 1,59 - 1,48 (m, 1H), 1,45 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 - 1,18 (m, 1H).
Exemplo 5: Intermediário 5e: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 - 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,90 - 4,65 (dddd, J = 62,7, 6,0, 5,1, 3,3 Hz, 1H), 4,37 - 4,28 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 3,76 (s, 3H), 3,75 - 3,69 (dt, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 1,61 - 1,47 (m, 2H), 1,46
1,30 (m, 4H).
Exemplo 6: Intermediário 5f: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,65 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 4,79 (q, J = 6,65 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 1,82, 11,36 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 2,20, 11,36 Hz, 1H), 4,23 (qd, J = 2,95, 7,09 Hz, 2H), 1,40 (d, J = 6,65 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,09 Hz, 3H).
O O OO OO
Λ A
ΠΓ11 OEt OEt OEt
Aj^N^ IN
i 2^ OMe^ Ox_A^
F 5d F 5e 5f
Esquema Geral II. Preparação de boronato e ácido borônico r3-z
r3—z
OH r3-b
OH
Z = Br, I
Z = Br, I
Reagentes e condições de reação: a. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (5% mol), KOAc, dioxano, 80oC; b. nBuLi (or LDA), B(OiPr)3, THF [00169] Esquema Geral II esboçou a preparação dos ácidos borônicos e boratos requeridos. Eles são prontamente preparados através de métodos gerais.
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 102/222 / 156
Exemplo 7 Síntese do ácido borônico 7
OH
I
H
7
Reagentes e condições de reação: a. 1) NaH, THF, t.a.; 2) nBuLi, B(OiPr)3, -70oC até 0oC
7.1 Ácido borônico 7: À um solução do composto 6 (10 g, 44,44 mmol) em tetraidrofurano seco (350 ml) foi adicionado hidreto de sódio (2 g, 66,66 mmol, diisopropano a 80 %) a 0°C. Depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, a mistura foi esfriada abaixo de 60°C em um banho de gelo seco/acetona e n-butillítio (70 ml, 112 mmol, 1,6 M em hexano) foi adicionado em 30 minutos. A mistura foi mantida sob agitação por mais 30 minutos, depois borato de triisopropila (40 ml, 177 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada por 10minutos e depois aquecida a 0°C lentamente em um banho de gelo. HCl (5 N) foi adicionado à mistura para ajustar o pH = 3-4 e a mistura foi agitada por 20 minutos. O NaOH aquoso foi adicionado à mistura para ajustar o pH = 10. Depois da filtração, a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com um mistura de acetato de etila/THF (4/1; 2 x 120 ml) e EtOAc (100 ml). A camada aquosa foi ajustada ao pH = 5-6 com HCl. O precipitado assim formado foi coletado pela filtração e secado para resultar no ácido borônico 7 (3,5 g, 41 %) como um sólido branco.
Exemplo 8 Síntese de boronato 10
NC
NC
h2n n h2n n h2n n
8.1 Composto 9: 2-Aminonicotinonitrila 8 (100 g, 0,839 mol) foi dissolvida em HOAc (800 ml). À solução foi adicionado Na2CO3 (88,97 g,
0,839 mol). Depois, Br2 (46,4 ml, 0,923 mol) foi adicionado às gotas. A
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 103/222 / 156 mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 50 minutos. À mistura foi adicionada água (600 ml). A mistura foi esfriada a cerca de 5°C. O precipitado assim formado foi coletado pela filtração e secado para resultar no composto 9 (207 g, 96 %).
8.2 Boronato 10: O composto 9 (50 g, 0,224 mol), bis(pinacolato)diboro (85,6 g, 0,337 mol), KOAc (44,1 g, 0,449 mol) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2,77 g, 3,4 mmol) foram carregados em um frasco. Dioxano (400 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 100°C por 2 horas sob Ar. Quando LC-MS indicou que a reação foi completada, a mistura foi esfriada na temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de diatomita, concentrada, diluída com uma mistura de acetato de etila e hexano em razão in 3/1 (1000 ml), filtrada através de gel de sílica (300 a 400 malhas), concentrada, cristalizada e secada para resultar em Boronato 10 (32 g, 66 %) como um sólido branco.
Exemplo 9 Síntese de boronato 13
9.1 Composto 12: 3-Cloropiridin-2-amina (100 g, 0,778 mol) foi dissolvida em ácido acético (1200 ml). À solução foi adicionado Na2CO3 (82,4 g, 0,778 mol). Depois, Br2 (39,1 ml, 0,856 mmol) foi adicionado às gotas. Depois da adição, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura foi adicionada água (800 ml). A mistura foi esfriada a cerca de 5°C. O sólido resultante foi coletado pela filtração e secado para resultar no composto 12 (147 g, 91 %) como um sólido branco.
9.2 Boronato 13: O composto 12 (4 g, 17,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,79 g, 18,8 mmol), KOAc (3,37 g, 34,2 mmol) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0,210 g, 0,25 mmol) foram carregados em um frasco.
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 104/222 / 156
Dioxano (80 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada a 85°C por 2 horas sob Ar. Quando LC-MS indicou que a reação foi completada, a mistura foi esfriada na temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de diatomita e concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila e hexano (3/1, 100 ml), filtrado através de gel de sílica (300 a 400 malhas), concentrada e cristalizada por n-hexano para resultar em Boronato 13 (3,4 g, 78 %) como um sólido branco.
Esquema Geral III
R3 B
O or
OH
R3-B
OH
OH
Reagentes e condições de reação: a. Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5% mol), K2CO3, dioxano, 80oC; b. NaOH, EtOH
Exemplo 10 Síntese do composto 1-2
OH
1-2
5a 1-2
10.1 Composto 16: O Intermediário 5a (30 g, 65 mmol), ácido borônico 7 (17 g, 71,6 mmol) e K2CO3 (27, 195 mmol) foram carregados em um frasco. Dioxano (600 ml) e água (60 ml) foram adicionados. A solução foi desoxigenada com N2 por 15 minutos. O Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (2,8 g, 3,24 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 85°C durante a noite. Quando a reação foi completada, a mistura de reação foi esfriada na temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado, dissolvido em água, filtrado, triturado com EtOH, filtrado e secado para resultar no composto 16 (16 g, 57 %) como um sólido branco amarelado. O composto obtido foi puro o suficiente para o uso.
[00170] O filtrado orgânico foi concentrado. Ao resíduo foram adicionados água, diclorometano e EtOAc. O precipitado assim formado foi
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 105/222 / 156 coletado pela filtração e dissolvido em HCl (5 N). Depois da filtração para remover o resíduo de Pd, o filtrado foi basificado com NaOH aquoso (pH = 78). O precipitado foi coletado pela filtração e filtrado para resultar no composto 16 (3 g, 11 %) como um sólido branco amarelado.
10.2 Composto 1-2: O Composto 16 (33 g, 76,1 mmol) foi colocado em suspensão em EtOH (300 ml). O NaOH aquoso (4 N, 100 ml) foi adicionado à suspensão e a mistura foi agitada a 60°C por 2 horas. 200 ml de EtOH foram evaporados sob a pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado HCl (5 N) para ajustar o pH = 4. O precipitado resultante foi filtrado, triturado com EtOH, filtrado e secado para resultar no composto 1-2 (30 g, 97 %) como um sólido branco amarelado. p.f. > 300°C.
[00171] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 1H), 12,39 (s, 1H),
8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 6,67 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,12 - 1,03 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176,92, 165,25, 162,85, 158,16, 155,72, 152,71, 150,92, 149,62, 139,29, 138,79, 137,62, 133,70, 133,52, 131,80, 127,47, 127,38, 123,75, 123,42, 113,89, 108,05, 107,81, 107,29, 41,29, 20,64, 20,62, 10,62. HPLC-MS m/z 406 (MH+). Análise Calculada para C22H16FN3O4: C, 65,18, H, 3,98, N, 10,37. Encontrado: C, 63,50, H, 4,00, N, 9,91.
Exemplo 11 Síntese do composto 2-18
O OO O
OE, __ . N.
H2N^I< Me Λ Η,ν'Μ Me A 10 5a 172
11.1 Composto 17: O boronato 10 (14 g, 56,1 mmol), intermediário 5a (20 g, 46,7 mmol), Cs2CO3 (15,22 g, 46,7 mmol) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0,98 g, 1,2 mmol) foram carregados em um frasco. Dioxano (500 ml) e água (5 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada a 110°C durante a noite sob Ar. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente.
A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com dioxano e acetato de etila. O
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 106/222 / 156 sólido foi dissolvido em CH2CI2 quente (1200 ml) e a solução foi filtrada através de diatomita. A operação foi repetida duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila (200 ml). O sólido foi coletado pela filtração, lavado com acetato de etila (60 ml) e secado para resultar no composto 17 (17,6 g, 90 %) como um sólido branco.
11.2 Composto 2-18: O composto 17 (43 g, 0,101 mol) foi dissolvido em THF e EtOH (1/1, 500 ml). À solução foi adicionado NaOH (60 ml, 4 N). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O HCl (63 ml, 4 N) foi adicionado para acidificar a mistura (pH = 3-4). O sólido foi coletado pela filtração, lavado com EtOH (100 ml) e secado para resultar no composto 2-18 (35,7 g, 99 %) como um sólido branco. p.f. > 300°C. [00172] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14,65 (s, 1H), 8,89 (s, 1H),
8,32 - 8,23 (m, 1H), 8,08 (d, J = 2,09 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 4,40 (tt, J = 3,74, 7,17 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,31 - 1,19 (m, 2H), 1,10 - 0,99 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176,95, 176,92, 165,32, 159,60, 158,29, 155,86, 154,07, 152,67, 143,59, 139,32, 133,39, 133,22, 131,73, 127,13, 127,05, 116,93, 116,52, 107,96, 107,71, 107,27, 89,15, 41,32, 20,64, 20,62, 10,65. HPLC-MS m/z 379 (MH+). Análise Calculada para C20H15FN4O3: C, 63,49, H, 4,00, N, 14,81. Encontrado: C, 62,04, H, 4,20, N, 13,97.
Exemplo 12 Síntese do composto 3-11
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 107/222 / 156
5a
OEt
Cl h2n
Cl
O
O
OO
OH
Cl
3-11
12.1 Composto intermediário 5a (24,1 g, 58,03
18:
Boronato 13 mmol), Cs2CO3 (20 g, 75,4 mmol), (26,5 g, 81,2 mmol) e
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1,42 g, 1,7 mmol) foram carregados em um frasco. O
Dioxano (400 ml) e água (4 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada a
100°C durante a noite sob Ar. A mistura foi esfriada na temperatura ambiente.
A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com dioxano e acetato de etila. O sólido foi dissolvido em CH2Cl2 quente (1200 ml) e a solução foi filtrada através de diatomita. A operação foi repetida duas vezes. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila (200 ml). O sólido foi coletado pela filtração, lavado com acetato de etila (60 ml) e secado para resultar no composto 18 (21 g, 85 %) como um sólido branco.
12.2 Composto 19: O Composto 18 (39 g, 91,91 mmol) foi dissolvido em THF e EtOH (1/1, 600 ml). À mistura foi adicionado NaOH (4 N, 60 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. O HCl (4 N, 62 ml) foi adicionado para acidificar a solução (pH = 3-4). O sólido foi coletado pela filtração, lavado com EtOH (100 ml) e secado para resultar no composto 19 (34 g, 98 %) como um sólido branco.
12.3 Composto 3-11: O cloroacetaldeído (40 % em água, 80
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 108/222 / 156 ml) foi adicionado a um solução do composto 19 (34 g, 91,9 mmol) em EtOH (600 ml). A mistura foi submetida ao refluxo por 3 horas. Quando LC-MS indicou que a reação foi completada, a mistura foi esfriada a 5°C e filtrada. O sólido foi secado para resultar no composto 3-11 (21 g). O líquido precursor foi basificado (pH = 7 - 8) com NaOH aquoso. O precipitado foi coletado pela filtração, lavado com EtOH e secado para resultar no composto 3-11 (11,5 g) como um sólido branco. No total, 32,5 g do composto 3-11 foram obtidas em 93 % de rendimento. p.f.: 307 - 311°C. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14,53 (s, 1H), 8,98 - 8,84 (m, 2H), 8,28 (d, J = 1,16 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 0,89 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 4,43 (tt, J = 3,70, 7,10 Hz, 1H), 3,50 - 3,36 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,80 Hz, 2H), 1,07 (d, J = 18,24 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 176,91, 176,88, 165,23, 158,22, 155,77, 152,84, 139,98, 139,17, 139,16, 132,44, 132,15, 131,98, 131,54,
127.86, 127,78, 127,38, 120,72, 118,97, 116,37, 108,15, 107,91, 107,37, 41,38, 20,54, 20,52, 10,72. HPLC-MS: m/z 412 (MH+). Análise Calculada para C21H15ClFN3O3: C, 61,25, H, 3,67, N, 10,20. Encontrado: C, 58,59, H,
3.86, N, 9,76.
Os compostos listado nas tabelas que seguem foram sintetizados de acordo com o Esquema Geral III.
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 109/222 / 156
Tabela 1
OH
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
1-1 O ΊΨ H O' N s' OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,63 (s, 1H), 12,41 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,42 (s, 3H), 1,19 (d, J = 7,2 Hz, 4H). 422 98 %
1-2 O ’NT H O N s' Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 1H), 12,39 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 6,67 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,12 - 1,03 (m, 2H). 406 98 %
1-3 O ίψ H O' N s' OMe A F'' 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,49 (s, 1H), 12,41 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,77 - 6,54 (m, 1H), 5,24 - 4,97 (m, 1H), 4,29 - 4,10 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 1,89 - 1,59 (m, 2H). 440 98 %
1-4 O ’'NT H O N s' Me A F'' 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,50 (s, 1H), 12,39 (s, 1H), 8,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 6,74 - 6,61 (m, 1H), 5,17 (dd, J = 64,3, 3,1 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,84 1,50 (m, 2H). 424 98 %
1-5 O ίψ H O' N s' Cl Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,22 (s, 1H), 12,42 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,51 - 4,34 (m, 1H), 1,29 - 1,19 (m, 2H), 1,17 - 1,05 (m, 2H). 426 98 %
1-7 O ’'NT H 0 C| s' Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,65 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 2H), 6,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,49 - 4,30 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 439 98 %
1-8 O NT H 0 F s' Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 11,99 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,51 - 4,29 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,15 - 0,94 (m, 2H). 423 98 %
1-9 O ’'NT H 0 Cl s' OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 1H), 11,30 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,15 - 8,03 (m, 1H), 8,00 - 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,93 - 7,80 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 6,79 - 6,51 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,28 - 4,15 (m, 1H), 3,51 3,38 (s, 3H), 1,31 - 1,09 (m, 4H). 455 93 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 110/222 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
1-10 ΥΎΎ' H F OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 - 14,59 (s, 1H), 12,08 - 11,94 (s, 1H), 8,90 - 8,74 (s, 1H), 8,13 - 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 - 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,71 (s, 1H), 7,68 - 7,59 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,71 - 6,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,30 - 4,17 (ddd, J = 11,2, 7,5, 4,7 Hz, 1H), 3,47 - 3,39 (s, 3H), 1,22 - 1,11 (m, 4H). 439 95 %
1-11 ^'''N'y^ H Ph Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 4H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,65 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,65 - 4,23 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 481 98 %
1-12 ΓΤΥ H OCF3 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (s, 1H), 12,23 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,07 (d, J = 12,5 Hz, 2H). 489 98 %
1-13 ΧΎΥ O^N'A^ H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,68 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 429 90 %
1-14 o^'N'y^ H 1 H OMe Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,05 - 7,87 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,60 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 7,0, 3,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 435 90 %
1-15 ΓΤΥ ^'N'y^ H CF! Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,65 (s, 1H), 10,97 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,28 - 8,06 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,49 - 4,33 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,10 (s, 2H). 473 90 %
1-16 jLlX' H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 11,95 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 405 98 %
1-17 jfJTT' O^'N'^^ H Br Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,68 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,07 (m, 2H). 482; 484 96 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 111/222 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
1-18 H CN Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,63 (s, 1H), 11,86 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,16 (m, 3H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,09 (m, 2H). 430 96 %
1-19 ^'N'y^ H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,97 (t, J = 9,04 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,59 (d, J = 9,48 Hz, 1H), 4,39 (dt, J = 3,29, 6,75 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 1,06 (s, 2H). 419 96 %
1-20 jfTCT O^N'^'^ ^O^UQ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,41 (m, 2H), 2,65 (s, 4H), 1,25 (m, 2H), 1,10 (m, 2H). 461 90 %
1-21 H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,75 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,05 (s, 2H). 405 98 %
1-22 Me Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,75 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,05 (s, 2H). 419 95 %
1-23 _L_ O^N·^^ H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,16 (m, 4H). 405 96 %
1-24 o^'N'y^ H -i- Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,82 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,20 - 7,94 (m, 2H), 7,86 (d, J = 30,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,47 - 0,92 (m, 4H). 405 90 %
1-25 _L_ O^N·'}·'^ H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 12,12 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,28 - 1,04 (m, 4H). 405 90 %
1-26 jfYX H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 11,88 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,24 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 405 94 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 112/222 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
1-27 OH ''u Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,80 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 11,48 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,30 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,13 (s, 2H). 421 98 %
''N H
1-28 O2N OH A Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,75 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,06 (s, 2H). 466 96 %
OÓ ^N^ H J
1-29 CY Aí 'N H OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 11,96 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 4,32 - 4,10 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 1,18 (m, 4H). 421 98 %
1-30 & Aí 'N H Cl Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,41 (s, 1H), 11,96 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 4,32 - 4,10 (m, 1H), 1,30 (m, 2H), 1,18 (m, 2H). 425 96 %
1-31 'N^ H OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 11,89 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,17 - 7,90 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,28 - 4,14 (m, 1H), 3,41 (s, 4H), 1,18 (m, 4H). 421 90 %
1-32 Me lí A\/\ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 11,78 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,28 - 1,21 (m, 2H), 1,12 1,02 (m, 2H). 419 96 %
oF II 'N H
1-33 NC. O^ A H -ΆγΑ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,62 (s, 1H), 13,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,77 (d, J = 1,74 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,97 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,86 Hz, 1H), 4,42 (tt, J = 3,74, 7,15 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,25 (q, J = 6,85 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 431 96 %
1-34 Me x lí An/''' Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,11 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,86 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,91 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,44 (tt, J = 3,64, 7,02 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,83 Hz, 2H), 1,10 (s, 2H). 420 95 %
O^ II 'N _ A 'N
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 113/222
100 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
1-35 H Cl OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,75 - 14,55 (m, 1H), 9,83 - 9,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,89 - 8,73 (s, 1H), 7,96 - 7,86 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,47 (s, 1H), 7,42 - 7,34 (s, 1H), 4,30 - 4,14 (tt, J = 7,3, 4,5 Hz, 1H), 3,52 - 3,39 (s, 3H), 3,11 - 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 - 2,56 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 2H), 1,21 - 1,12 (m, 4H). 457 99 %
1-36 ΓΎ/Τ H L OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, CDCL) δ 14,52 - 14,39 (s, 1H), 8,87 - 8,82 (s, 1H), 8,01 - 7,92 (m, 1H), 7,75 - 7,69 (s, 1H), 7,39 - 7,34 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,18 (s, 1H), 6,79 - 6,69 (dd, J = 17,3, 11,0 Hz, 1H), 5,70 - 5,62 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,54 - 5,44 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,09 - 3,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,45 - 3,36 (s, 3H), 3,03 - 2,95 (dd, J = 8,5, 6,5 Hz, 2H), 2,68 - 2,59 (dd, J = 8,7, 6,5 Hz, 2H), 1,26 - 1,21 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 2H), 1,11 - 1,03 (dt, J = 4,0, 1,9 Hz, 2H). 449 85 %
1-37 jTX/T H F OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 - 14,60 (s, 1H), 10,38 - 10,26 (s, 1H), 8,84 - 8,76 (s, 1H), 7,96 - 7,88 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (s, 1H), 4,29 - 4,18 (ddd, J = 11,3, 7,3, 4,4 Hz, 1H), 3,47 - 3,43 (s, 3H), 3,07 - 2,99 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60 - 2,53 (dd, J = 8,5, 6,5 Hz, 2H), 1,21 - 1,08 (d, J = 5,3 Hz, 4H). 441 85 %
1-38 ΓΎΎ'' Y^N^Y^ H | OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,39 - 4,16 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,03 - 2,88 (m, 2H), 2,54 (m, 5H), 1,16 (m, 4H). 436 99 %
1-39 O ΞΕΖ \ Cf / \ OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,13 - 14,27 (m, 1H), 10,76 - 10,64 (s, 5H), 8,98 - 8,88 (s, 1H), 8,19 - 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 - 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,49 - 4,32 (tt, J = 7,3, 3,8 Hz, 1H), 3,03 - 2,95 (m, 2H), 2,69 - 2,64 (s, 3H), 2,62 - 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,28 - 1,22 (m, 2H), 1,09 - 1,03 (m, 2H). 408 90 %
1-40 H Ov Nv^Z I I Γ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,60 (s, 1H), 12,01 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,08 - 7,98 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 6,85 (d, J = 9,75 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,34 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,54 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 406 96 %
1-41 rxv Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,85 - 14,51 (s, 1H), 9,00 - 8,91 (m, 2H), 8,60 - 8,53 (s, 1H), 8,18 - 8,09 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 8,09 - 8,02 (m, 1H), 7,95 - 7,84 (s, 1H), 7,79 - 7,68 (s, 1H), 4,51 - 4,31 (s, 1H), 2,79 - 2,61 (s, 3H), 1,36 - 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,16 - 1,04 (s, 2H). 389 100 %
1-42 CCí' Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,01 - 14,88 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,95 - 8,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,05 - 7,94 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,89 - 7,77 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,40 (m, 3H), 6,33 - 6,21 (s, 1H), 5,59 - 5,49 (s, 2H), 4,48 - 4,35 (s, 1H), 2,86 - 2,76 (s, 3H), 1,30 - 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,00 - 0,88 (s, 2H). 392 100 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 114/222
101 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
1-43 ''ΌΟ N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9,05 - 8,91 (s, 1H), 8,87 - 8,77 (s, 1H), 8,43 - 8,36 (s, 1H), 8,14 - 8,06 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,02 - 7,88 (d, J = 21,7 Hz, 2H), 7,74 - 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (s, 1H), 4,35 - 4,15 (s, 1H), 2,73 - 2,53 (m, 3H), 1,05 - 0,93 (s, 2H), 0,85 - 0,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H). 389 97 %
1-44 OCT N+ O- Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 - 14,59 (s, 1H), 9,01 - 8,91 (s, 1H), 8,88 - 8,80 (s, 1H), 8,66 - 8,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,25 - 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 - 8,09 (s, 1H), 8,08 - 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,95 - 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 - 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,51 - 4,35 (s, 1H), 2,75 - 2,67 (s, 3H), 1,30 - 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,16 - 1,07 (s, 2H). 405 97,5 %
1-45 CO Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,85 - 14,58 (s, 1H), 9,00 - 8,88 (s, 1H), 8,19 - 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 - 7,94 (m, 4H), 7,68 - 7,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,57 - 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,49 - 4,33 (s, 1H), 2,72 - 2,59 (s, 3H), 1,33 - 1,19 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,16 - 1,00 (s, 2H). 388 98 %
1-46 Cu Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,69 - 9,59 (s, 1H), 9,01 - 8,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,69 - 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,47 - 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,14 - 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,95 - 7,80 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,48 - 4,34 (s, 1H), 2,52 - 2,50 (s, 3H), 1,29 - 1,01 (m, 4H). 389 98 %
1-47 O hn HNVÇ?1 O Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,96 - 14,46 (s, 1H), 12,04 - 11,50 (s, 1H), 8,98 - 8,89 (s, 1H), 8,34 - 8,17 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 8,17 - 8,01 (m, 2H), 7,97 - 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,48 - 4,36 (dd, J = 7,3, 4,1 Hz, 1H), 2,66 - 2,56 (s, 3H), 1,31 - 1,17 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,15 - 1,03 (s, 2H). 422 99 %
1-48 __l _ o- Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,19 - 9,11 (s, 1H), 8,98 - 8,92 (s, 1H), 8,45 - 8,39 (s, 1H), 8,13 - 8,00 (dd, J = 16,7, 8,4 Hz, 2H), 7,80 - 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,34 (s, 1H), 2,65 - 2,54 (s, 3H), 1,28 - 1,07 (m, 4H). 405 98 %
1-49 _ l_ C^Cí^NV Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 - 14,45 (s, 1H), 10,31 - 10,19 (s, 1H), 9,06 - 8,94 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 8,73 - 8,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,61 - 8,43 (m, 2H), 8,32 - 8,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,21 - 8,11 (m, 2H), 7,83 - 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,67 - 4,52 (s, 3H), 4,50 - 4,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,52 - 2,50 (m, 3H), 1,32 - 1,03 (m, 4H). 404 100 %
1-50 OCr' Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 - 14,45 (s, 1H), 9,88 - 9,78 (s, 1H), 9,58 - 9,48 (s, 1H), 9,02 - 8,92 (s, 1H), 8,70 - 8,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 - 8,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,46 - 8,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,24 8,06 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 4,78 - 4,67 (s, 2H), 4,53 - 4,40 (s, 1H), 2,82 - 2,71 (s, 3H), 1,37 - 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,16 - 1,07 (m, 2H). 404 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 115/222
102 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
1-51 _l _ ÔO Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,10 - 9,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,98 - 8,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,30 - 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,14 - 8,07 (s, 1H), 8,05 - 7,97 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,96 - 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 7,68 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 4,45 - 4,33 (s, 1H), 2,48 - 2,40 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 1,28 - 1,03 (m, 4H). 389 93,6 %
1-52 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,78 - 14,66 (s, 1H), 9,06 - 8,97 (s, 1H), 8,96 - 8,88 (s, 1H), 8,54 - 8,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,26 - 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 - 8,06 (s, 1H), 8,06 - 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,51 - 4,29 (s, 1H), 2,73 - 2,60 (s, 3H), 1,29 - 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,15 - 1,07 (s, 2H). 389 100 %
1-53 OAi T Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,96 - 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,85 - 8,78 (s, 1H), 8,57 - 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,25 - 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 - 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 2H), 7,69 - 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,44 - 4,31 (s, 1H), 2,48 - 2,42 (s, 3H), 1,29 - 1,16 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,15 - 1,02 (s, 2H). 389 98 %
1-54 _ 1 _ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,17 - 9,09 (s, 1H), 9,01 - 8,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,26 - 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,15 - 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 - 7,84 (s, 1H), 2,48 - 2,42 (m, 2H), 7,72 - 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,56 - 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,45 - 4,35 (s, 1H), 2,52 - 2,45 (s, 3H), 1,29 - 1,03 (dd, J = 16,6, 7,5 Hz, 4H). 389 98 %
1-55 00 ' O- Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,08 - 14,78 (s, 1H), 8,95 - 8,83 (s, 2H), 8,48 - 8,37 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,33 - 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,14 - 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 - 7,76 (m, 2H), 7,68 - 7,59 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,47 - 4,34 (s, 1H), 2,73 - 2,56 (s, 3H), 1,31 - 0,99 (m, 4H). 405 95 %
1-56 CXl ^^N+ 1 O- Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,00 - 8,91 (s, 1H), 8,85 - 8,75 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,73 - 8,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,13 - 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 - 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 - 7,71 (s, 1H), 7,65 - 7,58 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,46 - 4,35 (s, 1H), 2,57 - 2,52 (s, 3H), 1,28 - 1,04 (m, 4H). 405 96 %
1-57 co 1 ___________O-_____ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,95 - 14,35 (m, 1H), 9,01 - 8,90 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,80 - 8,63 (m, 2H), 8,13 - 8,06 (m, 1H), 8,04 - 7,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,52 - 7,41 (ddd, J = 10,0, 5,1, 2,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,46 - 4,32 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,49 - 2,44 (s, 3H), 1,29 0,99 (m, 4H). 405 93,3 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 116/222
103 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
1-58 ΟΊ 1 o- Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,98 - 8,89 (s, 1H), 8,73 - 8,64 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,58 - 8,52 (s, 1H), 8,35 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 - 7,99 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 7,83 - 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,53 (s, 1H), 4,46 - 4,36 (s, 1H), 2,65 - 2,59 (s, 3H), 1,29 - 1,19 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,14 - 1,07 (s, 2H). 405 96,2 %
1-59 cxx 1 o- Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,96 - 8,87 (s, 1H), 8,75 - 8,64 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,28 - 8,19 (s, 1H), 8,10 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 - 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,52 (s, 1H), 4,48 - 4,34 (s, 1H), 2,65 - 2,57 (s, 3H), 1,30 - 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,14 - 1,02 (s, 2H). 405 99 %
1-60 X Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,77 - 9,61 (s, 1H), 9,00 - 8,90 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,75 - 8,62 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,57 - 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,31 - 8,21 (s, 1H), 8,22 - 8,13 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,11 - 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 - 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,49 - 4,34 (s, 1H), 2,68 - 2,59 (s, 3H), 1,34 - 1,18 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,15 - 1,00 (s, 2H). 389 93,6 %
1-61 -on^^ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,19 - 9,10 (s, 1H), 9,03 - 8,95 (s, 1H), 8,37 - 8,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,18 8,05 (m, 4H), 7,81 - 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,52 - 4,42 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 2,74 - 2,65 (s, 3H), 1,36 - 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,19 - 1,10 (s, 2H). 405 1005
1-62 ..ÇO· O Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,82 - 14,70 (s, 1H), 11,54 - 11,41 (s, 1H), 9,03 - 8,93 (s, 1H), 8,44 - 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,14 - 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 - 7,75 (s, 1H), 7,58 - 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 7,26 (s, 1H), 6,76 - 6,64 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,40 (s, 1H), 2,70 - 2,61 (s, 3H), 1,37 - 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,19 - 1,04 (s, 2H). 405 100 %
1-63 O O H 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,18 (s, 1H), 12,31 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,54 (s, 1H), 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 390 98 %
1-64 O O H JXXAX H 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,96 (s, 1H), 12,35 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,53 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9,70 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9,45 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 6,68 Hz, 1H), 4,60 - 4,54 (m, 1H), 4,46 (d, J = 9,78 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 6,71 Hz, 3H). 408 96 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 117/222
104 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
1-65 O O co^k’ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,27 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,87 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,41 - 8,22 (m, 3H), 8,01 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,11 (s, 2H). 371 97 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 118/222
105 / 156
Tabela 2
OH
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
2-1 IJ' N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,28 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,30 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 3,58 Hz, 1H), 1,96 (s, 3H), 0,58 (d, J = 5,78 Hz, 2H), 0,37 (d, J = 1,61 Hz, 2H). 357 94 %
2-2 BoC'N^] ΤΓ N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,93 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,77 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,50 - 4,30 (m, 1H), 3,49 (d, J = 5,30 Hz, 5H), 3,36 - 3,29 (m, 5H), 2,66 (d, J = 15,95 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,28 - 1,21 (m, 2H), 1,08 (s, 2H). 523 98 %
2-3 hY' N^ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,92 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,61 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,93 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,50 Hz, 2H), 4,40 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,24 (d, J = 5,97 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 339 98 %
2-4 HN^ Ϊ X N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,00 (s, 2H), 8,92 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,73 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (t, J = 11,57 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,44 - 4,34 (m, 1H), 3,64 (s, 5H), 3,26 (s, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,27 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 423 95 %
2-5 OC' N^' Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,93 (s, 1H), 8,71 (t, J = 26,47 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,68 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 45,28 Hz, 1H), 4,44 - 4,38 (m, 1H), 2,55 (s, 2H), 2,34 (d, J = 9,33 Hz, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,06 (dd, J = 4,45, 8,57 Hz, 2H). 353 95 %
2-6 rr Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,55 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,83 (t, J = 8,69 Hz, 1H), 8,65 (dt, J = 8,70, 17,42 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,73 - 7,52 (m, 1H), 4,41 (tt, J = 3,77, 7,16 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,31 - 1,16 (m, 2H), 1,10 - 0,97 (m, 2H). 357 98 %
2-7 (Ύ' N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,93 (s, 1H), 8,85 - 8,61 (m, 2H), 8,03 (d, J = 6,60 Hz, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,69 (dd, J = 5,19, 7,64 Hz, 1H), 4,41 (ddd, J = 3,87, 7,26, 10,97 Hz, 2H), 2,75 - 2,72 (m, 5H), 1,33 - 1,20 (m, 3H), 1,13 - 1,03 (m, 2H). 339 98 %
2-8 jl \ HO^^ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,79 (s, 1H), 7,92 - 7,71 (m, 2H), 7,55 (t, J = 17,62 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 36,31 Hz, 1H), 4,16 - 4,04 (m, 1H), 3,02 (s, 5H), 1,09 - 1,01 (m, 2H), 0,81 (q, J = 7,23 Hz, 2H). 355 98 %
2-9 jl .\ '''O^^ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,06 (t, J = 38,62 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 8,35, 33,76 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,13 - 6,77 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 3,97 (d, J = 7,85 Hz, 3H), 2,20 - 1,90 (m, 2H), 1,35 - 1,22 (m, 1H), 1,05 (s, 1H). 369 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 119/222
106 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
2-10 o? N OMe Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9,06 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 24,14 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,60 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 369 98 %
2-11 H II IJ' Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9,05 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 8,09 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 23,80 Hz, 2H), 7,39 - 7,20 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,30 (s, 2H), 1,09 (s, 2H). 466 98 %
2-12 0^ Ϊ J' N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9,02 (s, 1H), 8,40 (d, J = 92,33 Hz, 2H), 8,16 - 8,03 (m, 2H), 7,98 - 7,80 (m, 1H), 7,75 - 7,50 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,82 (d, J = 24,28 Hz, 4H), 3,45 (s, 4H), 2,70 (d, J = 23,16 Hz, 3H), 1,27 (dd, J = 11,61, 24,61 Hz, 3H), 1,09 (s, 2H). 424 98 %
2-13 cry Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,82 (d, J = 6,95 Hz, 2H), 3,21 (s, 2H), 2,63 (d, J = 43,98 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 5,36 Hz, 2H), 1,05 (s, 2H). 380 97 %
2-14 02^./-¾^^ I c H2N N^ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 8,24 (s, 2H), 7,98 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 2,65 (d, J = 31,48 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,48 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 399 99 %
2-15 ÍY H2N N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,13 (d, J = 25,11 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,95, 25,35 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,71 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 2,65 (d, J = 25,72 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 5,45 Hz, 2H), 1,05 (s, 2H). 354 99 %
2-16 O2N./^. IJ' N N H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,91 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,54 (t, J = 24,30 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,10 (d, J = 17,91 Hz, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,25 (d, J = 5,66 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 413 99 %
2-17 hnCT J ' Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,63 (s, 1H), 9,79 (s, 2H), 8,92 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,01 (d, J = 13,11 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 32,94 Hz, 4H), 4,40 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,07 (s, 2H). 380 97 %
2-18 IJ' H2N N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,65 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (t, J = 6,62 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 4,40 (tt, J = 3,75, 7,16 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,31 - 1,19 (m, 2H), 1,10 - 1,00 (m, 2H). 379 99 %
2-19 hn-n -4 1 NC> N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,28 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,65 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,79 Hz, 2H), 1,10 (s, 2H). 420 97 %
2-20 H2N0C A J' H2N N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,91 (s, 1H), 8,19 (d, J = 11,25 Hz, 3H), 7,99 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,25 (d, J = 5,80 Hz, 2H), 1,05 (s, 2H). 397 99 %
2-21 Λ J' H2N N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,11 - 7,87 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 2,63 (d, J = 29,40 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 25,86 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 41,43 Hz, 2H). 388 98 %
2-22 FsC-.,/^'' Λ J H2N N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,24 (d, J = 5,61 Hz, 2H), 1,06 (s, 2H). 422 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 120/222
107 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
2-23 A HpN N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,13 - 8,02 (m, 2H), 7,92 (d, J = 14,79 Hz, 3H), 4,47 (s, 1H), 2,71 (d, J = 23,60 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,29 (d, J = 5,54 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 22,69 Hz, 2H). 368 99 %
2-24 Clx/V' A J' HpN N OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 4,22 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 1,16 (s, 4H). 404 98 %
2-25 A J H2N N OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,13 - 7,81 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 4,23 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 1,17 (d, J = 6,99 Hz, 3H). 438 99 %
2-26 NG\XAA A J' HpN N OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,74 (d, J = 61,68 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 28,90 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,13 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,17 (d, J = 7,13 Hz, 4H). 395 98 %
2-27 A X H2N N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO), 8,89 (s, 1H), 7,95 - 7,93 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,60 - 6,57 (d, 1H), 4,39 (s, 1H), 2,63 (d, J = 29,40 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 25,86 Hz, 2H), 0,99 (d, J = 41,43 Hz, 2H). 372 98 %
2-28 11 HpN N OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,95 (s, 1H), 8,94 - 8,66 (m, 1H), 8,49 - 8,39 (m, 1H), 8,26 (d, J = 1,30 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 19,79, 31,75 Hz, 2H), 4,27 - 4,17 (m, 1H), 3,50 - 3,42 (m, 3H), 1,17 (dt, J = 7,59, 17,65 Hz, 3H). 398 98 %
2-29 OHU/x.-' A J' H2N N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,95 (s, 1H), 8,92 (d, J = 13,25 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,05 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 18,18 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 33,09 Hz, 1H), 4,40 (dt, J = 3,59, 10,71 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 12,78 Hz, 3H), 1,25 (q, J = 6,89 Hz, 2H), 1,14 - 0,93 (m, 2H). 382 98 %
2-30 MeO^zx/z 13' H2N N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 2H), 8,90 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,40 (td, J = 3,75, 7,19 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,78 - 2,61 (m, 3H), 1,23 (q, J = 7,19 Hz, 2H), 1,16 - 0,97 (m, 2H). 384 95 %
2-31 C|x/Vz 11 h2n n Me F'*·^ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 2H), 8,90 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,40 (td, J = 3,75, 7,19 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,78 - 2,61 (m, 3H), 1,23 (q, J = 7,19 Hz, 2H), 1,16 - 0,97 (m, 2H). 406 99 %
2-32 αΎ' HpN N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,62 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 10,20 Hz, 1H), 7,70 - 7,53 (m, 1H), 4,39 (td, J = 3,61, 7,03 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 19,25 Hz, 3H), 1,84 (ddd, J = 5,42, 8,33, 13,56 Hz, 1H), 1,21 (t, J = 6,56 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 1,03 - 0,96 (m, 2H), 0,78 - 0,65 (m, 2H). 394 98 %
2-33 H2NOCx/^'^ 11 H2N N Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,88 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,29 - 5,01 (m, 1H), 4,50 - 4,31 (m, 1H), 2,71 - 2,57 (m, 2H), 1,76 (ddd, J = 9,04, 15,14, 17,62 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 26,94 Hz, 1H). 415 98 %
2-34 11 HpN N Cl Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,92 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 0,96 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,67 Hz, 1H), 4,44 - 4,39 (m, 2H), 1,32 - 1,17 (m, 2H), 1,17 - 1,04 (m, 2H). 408 94 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 121/222
108 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
2-35 Λ J' H2N N OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,80 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,14 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 1,24 - 1,04 (m, 4H). 387 99 %
2-36 O ΗΟ^^.,Α/^V H Λ / H>N N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 7,88 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 4,55 - 4,30 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 2H). 441 98 %
2-37 NC^X^sZ' A J' h2n^n OMe F''-^ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,52 (s, 1H), 8,82 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 5,10 (ddd, J = 5,42, 8,45, 64,07 Hz, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 1,86 - 1,55 (m, 2H). 413 98 %
2-38 C|\/Vz A J' h2n n OMe F''^ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,55 (s, 1H), 8,82 (d, J = 1,46 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 36,97 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,75 (s, 2H), 5,10 (ddd, J = 5,43, 8,45, 64,08 Hz, 1H), 4,29 - 4,12 (m, 1H), 1,93 - 1,53 (m, 2H). 422 98 %
2-39 NC'^^> A J' h2n^n Me ί F 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,39 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,16 - 8,08 (m, 2H), 7,98 - 7,86 (m, 2H), 7,69 7,59 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 5,20, 11,82 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 1,67 (s, 3H). 451 99 %
2-40 1 J H2N N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 14,60 - 14,29 (s, 1H), 8,96 - 8,89 (s, 1H), 8,05 - 7,96 (m, 2H), 7,48 - 7,40 (m, 4H), 7,40 - 7,33 (dt, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (s, 1H), 4,88 - 4,75 (s, 2H), 4,17 - 3,98 (s, 1H), 2,73 - 2,62 (s, 3H), 1,28 - 1,20 (m, 2H), 1,02 - 0,93 (s, 2H). 430 99 %
2-41 I J' H2N N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,83 - 14,68 (s, 1H), 8,99 - 8,81 (s, 1H), 7,96 - 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,88 - 7,81 (s, 1H), 7,36 - 7,20 (s, 1H), 6,19 - 6,08 (s, 2H), 4,47 - 4,31 (s, 1H), 2,75 - 2,60 (s, 3H), 1,36 1,10 (m, 6H), 1,10 - 0,94 (t, J = 3,1 Hz, 2H). 382 93 %
2-42 H2N N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,83 - 14,67 (s, 3H), 8,97 - 8,85 (s, 3H), 8,00 - 7,85 (m, 6H), 7,72 - 7,60 (t, J = 1,7 Hz, 3H), 6,97 - 6,81 (dd, J = 17,3, 11,0 Hz, 3H), 6,45 - 6,27 (s, 6H), 5,85 - 5,70 (m, 4H), 5,44 5,26 (dd, J = 11,0, 1,2 Hz, 3H), 4,47 - 4,33 (s, 1H), 2,76 - 2,60 (s, 9H), 1,30 - 1,18 (m, 6H), 1,12 - 0,98 (m, 5H), 1,32 - 1,20 (m, 7H). 380 99 %
2-43 h II \ h2n n Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,95 - 8,90 (s, 1H), 8,36 - 8,31 (m, 1H), 8,13 - 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 - 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,49 - 4,36 (m, 3H), 2,90 - 2,79 (s, 5H), 2,76 - 2,67 (s, 3H), 1,33 - 1,20 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,10 - 0,98 (m, 2H). 397 98 %
2-44 Μθ2Νχ-Τ|ϊ!:'τ''λ' H2N^N^ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,93 - 8,91 (s, 1H), 8,24 - 8,20 (m, 1H), 8,01 - 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,87 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 4,49 - 4,38 (tt, J = 7,2, 3,9 Hz, 1H), 4,24 - 4,14 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,85 2,77 (s, 6H), 1,29 - 1,20 (m, 2H), 1,09 - 0,98 (m, 2H). 411 97 %
2-45 HO'''X|jz<5^'' HíjN^N^ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,94 - 8,89 (s, 1H), 8,15 - 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 - 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,92 - 7,88 (s, 1H), 4,46 - 4,37 (m, 1H), 4,57 - 4,46 (s, 2H), 2,71 - 2,65 (s, 3H), 1,25 - 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,10 - 0,98 (m, 2H). 384 90 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 122/222
109 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
2-46 jfj' H?N N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,94 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 7,09 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,24 (d, J = 5,31 Hz, 2H), 1,03 (s, 2H). 354 99 %
2-47 MeHN N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 7,95 (d, J = 8,41 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 28,12 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,25 (d, J = 5,56 Hz, 2H), 1,03 (s, 2H). 369 99 %
2-48 N^'' Λ J EtHN N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,39 (s, 2H), 7,95 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,53 (d, J = 9,32 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,11 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 6,98 Hz, 2H), 1,03 (s, 2H). 383 97 %
2-49 w 1 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 2H), 8,90 (s, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,96 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,24 (d, J = 22,01 Hz, 6H), 2,70 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,03 Hz, 2H), 1,04 (d, J = 7,73 Hz, 2H). 383 98 %
2-50 N h2n^ y- N 3 Cl Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,92 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 8,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 4,41 (m, 3,8 Hz, 1H), 1,37 - 1,17 (m, 2H), 1,18 - 1,02 (m, 2H). 375 99 %
2-51 N H2N-</ N 3 Me F''^ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 5,33 - 4,97 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,89 - 1,41 (m, 2H). 373 99 %
2-52 N h2n—y- N 3 MeO F'*·^ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,54 (s, 1H), 8,82 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 2H), 7,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,37 - 3,96 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,98 - 1,52 (m, 2H). 389 98 %
2-53 N-X ho2c—(z y·- Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,65 (s, 1H), 8,91 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,15 - 7,85 (m, 1H), 4,63 - 4,29 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,29 - 1,15 (m, 2H), 1,06 (d, J = 7,0 Hz, 2H). 384 99 %
2-54 N h2n—y- N 3 MeO Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,86 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 8,00 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 1,27 - 1,11 (m, 4H). 371 99 %
2-55 Xjf'' EtHN-yy Cl Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,91 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,29 - 4,11 (m, 1H), 3,53 - 3,41 (m, 5H), 1,26 - 1,06 (m, 7H). 432 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 123/222
110 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
2-56 O O f^V''oh o.Js*. H2N CN 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,06 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,13 (d, J = 1,75 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9,80 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 5,06 - 4,90 (m, 1H), 4,58 (d, J = 10,62 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,71 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 6,75 Hz, 3H). 381 95 %
2-57 O O YA h n 1 A CN 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,95 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,37 - 8,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,24 - 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,14 - 8,10 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 4,42 - 4,36 (tt, J = 7,1, 3,7 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,30 - 1,25 (m, 2H), 1,05 - 0,94 (m, 2H). 361 95 %
2-58 O O £υΑΛοη H2NJ'Y A Cl 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,95 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,32 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,03 (s, 2H). 370 99 %
2-59 O O F H N^vY^N —. γΑ o.j>. H Cl 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,00 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,48 - 4,32 (m, 1H), 3,55 - 3,37 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 2H). 418 98 %
2-60 O O F ^^YY^n H ,Ã H Cl F' 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,55 (s, 1H), 8,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,92 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,10 (ddd, J = 64,1, 8,4, 5,4 Hz, 1H), 4,32 - 4,06 (m, 1H), 3,58 3,37 (m, 5H), 1,93 - 1,51 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 450 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 124/222
111 / 156
Tabela 3
OH
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
3-1 CO' Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,59 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,49 - 4,38 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 378 98 %
3-2 w Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,63 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,91 (d, J = 25,3 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,25 (s, 2H), 1,09 (s, 2H). 379 95 %
3-3 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,17 (s, 2H). 456 98 %
3-4 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,24 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 1,11 (s, 2H). 378 97 %
3-5 ca OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 1H), 9,13 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,31 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 1,25 (s, 4H). 394 95 %
3-6 <ζ/ Ν'Ν<ϊγ'' Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,30 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,04 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,09 (s, 2H). 379 97 %
3-7 OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,61 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,19 (d, J = 5,2 Hz, 4H). 395 98 %
3-8 n^Q^ CN Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,60 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,43 (tt, J = 7,1, 3,7 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 379 98 %
3-9 nY CL- Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,60 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 4,49 - 4,37 (m, 1H), 2,70 (d, J = 21,5 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 1,14 1,05 (m, 2H). 446 97 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 125/222
112 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
3-10 rCr'' Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,62 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,08 (s, 2H). 392 98 %
3-11 rW Cl Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,61 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,42 (tt, J = 7,2, 3,8 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 20,2 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,15 - 1,03 (m, 2H). 412 99 %
3-12 O2N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,40 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,12 (s, 2H). 423 96 %
3-13 ηΎ Cl OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,60 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 3,51 (d, J = 13,2 Hz, 3H), 1,25 - 1,14 (m, 4H). 428 100 %
3-14 nY CF3 OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,59 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,25 (dt, J = 11,0, 5,7 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 12,8 Hz, 3H), 1,19 (m, 4H). 462 98 %
3-15 h2noc Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,61 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,10 (s, 2H). 421 98 %
3-16 H \_N J| ?N Nt Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,87 - 13,95 (m, 2H), 9,60 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,05 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,46 - 4,39 (m, 1H), 2,71 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,11 (s, 2H). 459 98 %
3-17 Cl Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,44 - 13,91 (m, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 1,23 (m, 2H), 1,16 (s, 2H). 398 98 %
3-18 ççr F Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,62 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,25 (d, 2H), 1,12 - 1,04 (m, 2H). 396 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 126/222
113 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
3-19 no2 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,29 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 4,49 - 4,38 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,11 (s, 2H). 423 98 %
3-20 Cl Cl Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,95 (s, 1H), 8,88 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 4,48 - 4,36 (m, 1H), 1,26 - 1,19 (m, 2H), 1,14 (m, 2H). 432 98 %
3-21 <Νγγ Cl Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,60 (s, 1H), 9,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,43 (tt, J = 7,0, 3,6 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 17,8 Hz, 3H), 1,30 - 1,20 (m, 2H), 1,15 - 1,05 (m, 2H). 413 98 %
3-22 F Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,57 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,47 - 4,37 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,29 - 1,22 (m, 2H), 1,10 (s, 2H). 397 99 %
3-23 ^n~nL'' F OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,57 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 1,20 (d, J = 5,5 Hz, 4H). 413 95 %
3-24 Cl OMe F'*’^ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,47 (s, 1H), 8,89 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 5,31 - 4,93 (dtd, J = 64,0, 5,5, 3,3 Hz, 1H), 4,26 - 4,12 (dt, J = 8,9, 5,4 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 1,93 - 1,49 (m, 2H). 446 98 %
3-25 ηΎ Cl Me Y F 1H RMN (400 MHz, CDCla) δ 14,07 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 11,6, 4,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,03 (m, 2H), 7,01 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 1,72 (s, 3H). 484 98 %
3-26 Me Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 393 98 %
3-27 ηΎ CJ Me F'*’^ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,48 (s, 1H), 8,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,16 (d, J = 64,5 Hz, 1H), 4,44 - 4,33 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,83 1,68 (m, 1H), 1,62 (m, 1H). 430 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 127/222
114 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
3-28 nXz CFa Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,59 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,50 - 4,37 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,24 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 1,12 (s, 2H). 447 98 %
3-29 ch2nh2 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,33 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 408 95 %
3-30 Cl OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,58 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 1,20 (d, J = 5,4 Hz, 4H). 429 96 %
3-31 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,43 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,14 - 8,01 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,30 (s, 2H), 1,14 (s, 2H). 379 88 %
3-32 OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,42 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,57 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 1,18 (s, 4H). 395 95 %
3-33 N^X< O j H N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,98 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,29 (s, 2H), 1,07 (s, 2H). 379 99 %
3-34 N^sX N Ύ J N-XX H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,02 - 14,73 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,10 (s, 3H), 7,54 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 1,33 (s, 2H), 1,18 (s, 2H). 379 95 %
3-35 nATA nX H 1 no2 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (s, 1H), 14,19 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,12 (m, 2H). 423 98 %
3-36 nACT' nX H 1 nh2 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,87 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 2,70 (s, 2H), 1,30 (s, 2H), 1,12 (s, 2H). 393 98 %
3-37 nAA N\X H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,83 (s, 1H), 13,45 (b, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,31 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,14 (s, 2H). 378 92 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 128/222
115 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
3-38 N'''\U' H 1 Cl Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 13,83 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,46 - 4,34 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 412 98 %
3-39 nOlT' H 1 no2 OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,74 (s, 1H), 14,27 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,62 (d, J = 10,6 Hz, 3H), 8,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,44 (s, 3H), 1,26 (s, 4H). 439 95 %
3-40 < J J H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,77 (s, 1H), 13,23 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,61 (s, 2H), 1,25 (s, 2H), 1,09 (s, 2H). 378 98 %
3-41 Qj' Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,25 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 395 95 %
3-42 ΓίΤ H N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,77 (s, 1H), 11,96 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 378 98 %
3-43 NC ter Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,76 - 14,48 (s, 1H), 8,97 - 8,90 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 8,63 - 8,55 (s, 1H), 8,07 - 7,97 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 7,69 - 7,58 (m, 1H), 4,48 - 4,39 (s, 2H), 2,73 - 2,65 (s, 3H), 1,27 - 1,20 (m, 2H), 1,14 - 1,06 (s, 2H). 403 95 %
3-44 OHC te/ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,02 - 9,98 (s, 1H), 9,48 - 9,43 (s, 1H), 8,95 - 8,90 (s, 1H), 8,67 - 8,62 (s, 1H), 8,12 - 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,07 - 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,82 - 7,75 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 4,48 - 4,36 (s, 1H), 2,72 - 2,67 (s, 3H), 1,25 - 1,21 (t, J = 3,8 Hz, 2H), 1,14 - 1,06 (m, 2H). 406 90 %
3-45 w Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 9,93 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,09 - 8,05 (dd, J = 9,2, 1,0 Hz, 1H), 8,05 - 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 - 7,72 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 5,35 - 5,16 (s, 1H), 4,53 - 4,33 (m, 1H), 2,75 - 2,64 (s, 3H), 1,28 - 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,15 - 1,03 (d, J = 3,8 Hz, 2H). 402 98 %
3-46 <NXT N 'te Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 - 14,56 (s, 1H), 9,23 - 9,15 (m, 1H), 8,99 - 8,89 (s, 1H), 8,72 - 8,65 (s, 1H), 8,08 - 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,77 (s, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 1H), 6,93 - 6,82 (m, 1H), 5,82 - 5,69 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 4,49 - 4,36 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 2,75 - 2,68 (s, 3H), 1,33 - 1,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,16 - 1,03 (s, 2H). 405 97 %
3-47 HO2^^r'N^V ' _____N^^r__ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,76 - 14,48 (s, 1H), 8,96 - 8,91 (s, 4H), 8,86 - 8,79 (s, 4H), 8,64 - 8,56 (d, J = 2,3 Hz, 4H), 8,06 - 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 7,86 - 7,79 (d, J = 9,4 Hz, 4H), 7,52 - 7,43 (s, 3H), 4,48 - 4,37 (s, 1H), 2,74 - 2,67 (s, 12H), 1,29 - 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 9H), 1,11 - 1,01 (t, J = 3,0 Hz, 6H). 422 96 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 129/222
116 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
3-48 FacCTY Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,76 - 14,48 (s, 1H), 8,95 - 8,89 (s, 1H), 8,84 - 8,78 (s, 1H), 8,63 - 8,58 (s, 1H), 8,05 - 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 - 7,84 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,47 4,40 (s, 1H), 2,73 - 2,68 (s, 3H), 1,27 - 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,12 - 1,02 (s, 2H). 446 90 %
3-49 Cl to* Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,93 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,06 - 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,99 - 7,95 (s, 1H), 7,94 - 7,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,55 - 7,47 (dd, J = 9,3, 1,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,32 (m, 1H), 2,77 - 2,61 (s, 3H), 1,33 - 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,19 - 1,05 (t, J = 3,3 Hz, 2H). 412 98 %
3-50 Br Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,93 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,06 - 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 - 7,96 (s, 1H), 7,92 - 7,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,55 - 4,26 (m, 1H), 2,81 - 2,60 (s, 3H), 1,37 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,15 - 1,05 (m, 2H). 456, 458 97 %
3-51 Ph Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 - 14,62 (s, 1H), 8,96 - 8,88 (s, 1H), 8,83 - 8,75 (s, 1H), 8,25 - 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,15 - 8,07 (s, 1H), 8,07 - 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,71 (s, 1H), 7,57 - 7,42 (m, 4H), 4,50 - 4,33 (s, 1H), 2,82 - 2,71 (s, 3H), 1,31 - 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,15 - 1,04 (s, 2H). 454 99 %
3-52 Et Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 - 14,60 (s, 1H), 8,95 - 8,88 (s, 1H), 8,73 - 8,65 (s, 1H), 8,10 - 7,96 (m, 2H), 7,74 - 7,68 (s, 1H), 7,40 - 7,32 (s, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 1H), 6,96 - 6,83 (m, 1H), 5,70 - 5,60 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 4,47 - 4,38 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 2,78 - 2,69 (s, 3H), 1,31 - 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,14 1,01 (s, 2H). 405 93 %
3-53 CN'Y'' Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 - 14,60 (s, 1H), 8,95 - 8,88 (s, 1H), 8,73 - 8,65 (s, 1H), 8,10 - 7,96 (m, 2H), 7,74 - 7,68 (s, 1H), 7,40 - 7,32 (s, 1H), 7,11 - 7,02 (m, 1H), 6,96 - 6,83 (m, 1H), 5,70 - 5,60 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 4,47 - 4,38 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 2,78 - 2,69 (s, 3H), 1,31 - 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,14 1,01 (s, 2H). 403 95 %
3-54 n^^C Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,76 - 14,39 (s, 1H), 9,20 - 9,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,95 - 8,90 (s, 1H), 8,67 - 8,60 (s, 1H), 8,08 - 8,00 (m, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 1H), 4,47 - 4,36 (s, 1H), 2,75 - 2,61 (s, 3H), 1,30 - 1,19 (m, 2H), 1,15 - 1,03 (q, J = 3,8, 3,1 Hz, 2H). 379 98 %
3-55 ^νΎ N^C CN Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,76 - 14,36 (s, 1H), 9,68 - 9,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,95 - 8,92 (s, 1H), 8,84 - 8,81 (s, 1H), 8,63 - 8,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,06 - 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,46 - 4,39 (s, 1H), 2,76 - 2,69 (s, 3H), 1,30 - 1,20 (m, 2H), 1,14 - 1,05 (s, 2H). 404 98 %
3-56 οχ _______Cn_____ OMe ρΎ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 - 14,06 (s, 1H), 9,21 - 9,18 (m, 1H), 8,87 - 8,83 (d, J = 1,86 Hz, 1H), 8,32 - 8,27 (d, J = 1,33 Hz, 1H), 8,20 - 8,16 (s, 1H), 8,04 - 7,97 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 7,87 - 7,80 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 5,31 - 4,87 (m, 1H), 4,32 - 4,12 (m, 1H), 3,67 - 3,47 (s, 3H), 1,95 - 1,56 (m, 2H). 437 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 130/222
117 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
3-57 CÇt' F OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,61 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,46 - 4,08 (m, 1H), 3,51 (d, J = 10,5 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 4H). 412 90 %
3-58 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,83 - 14,57 (s, 1H), 9,82 - 9,48 (s, 2H), 9,01 - 8,84 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,05 - 7,90 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51 - 7,46 (s, 1H), 7,45 - 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,72 - 4,50 (s, 4H), 4,47 - 4,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,64 - 2,53 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 1,31 - 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,14 - 0,96 (s, 2H). 379 95 %
3-59 \^·Ν H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,95 - 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,98 - 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,15 (s, 1H), 7,14 - 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,97 - 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 4,45 - 4,29 (dp, J = 9,2, 4,7, 3,9 Hz, 1H), 3,16 - 2,99 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,65 - 2,56 (s, 3H), 1,28 - 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,12 - 0,97 (m, 2H). 379 99 %
3-60 N^^xJz h2n—C 1 II N^A H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,01 - 14,39 (m, 1H), 12,95 - 12,53 (s, 2H), 9,03 - 8,82 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,73 - 8,47 (s, 2H), 8,10 - 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 1H), 4,51 - 4,23 (m, 1H), 7,44 - 7,31 (s, 1H), 7,31 - 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,65 - 2,55 (s, 3H), 1,30 - 1,16 (m, 2H), 1,16 - 0,96 (s, 2H). 393 90 %
3-61 ' N-15^ H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 9,17 - 9,06 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,30 - 8,15 (m, 1H), 7,94 - 7,80 (m, 2H), 7,65 - 7,49 (dt, J = 7,5, 3,3 Hz, 2H), 4,47 - 4,32 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,96 - 2,81 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 1,43 - 1,27 (dd, J = 10,8, 4,5 Hz, 2H), 1,21 - 1,05 (s, 2H). 378 100 %
3-62 , N^ü^ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,63 - 14,42 (s, 1H), 8,99 - 8,89 (s, 1H), 8,33 - 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,25 - 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 - 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,56 (dt, J = 22,8, 7,4 Hz, 2H), 4,51 - 4,31 (s, 1H), 2,85 - 2,70 (s, 3H), 1,30 - 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,13 - 0,97 (s, 2H). 395 100 %
3-63 N^t^vÚ Me—] |J NA/ H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,01 - 14,28 (s, 2H), 9,04 - 8,82 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 8,05 - 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 - 7,92 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 7,90 - 7,83 (s, 1H), 7,56 - 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,46 4,34 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 2,87 - 2,78 (t, J = 2,1 Hz, 3H), 2,64 - 2,55 (s, 3H), 1,29 - 1,16 (m, 2H), 1,16 - 1,03 (s, 2H). 392 100 %
3-64 Νχ^\Κ <χτ h2n Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,01 - 14,28 (s, 2H), 9,04 - 8,82 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 8,05 - 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 - 7,92 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 7,90 - 7,83 (s, 1H), 7,56 - 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,46 4,34 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 2,87 - 2,78 (t, J = 2,1 Hz, 3H), 2,64 - 2,55 (m, 6H), 1,29 - 1,16 (m, 2H), 1,16 - 1,03 (s, 2H). 421 100 %
3-65 <zXj Me2N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,05 - 14,35 (m, 1H), 10,46 - 9,91 (m, 1H), 9,02 - 8,80 (s, 1H), 8,80 - 8,47 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 8,12 - 7,64 (m, 3H), 7,44 - 7,25 (dd, J = 23,7, 8,0 Hz, 1H), 4,84 - 4,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,49 - 4,32 (s, 1H), 3,01 - 2,77 (d, J = 17,9 Hz, 6H), 1,37 - 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,17 - 0,86 (s, 2H). 449 96 %
3-66 <ZXJ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,97 - 14,24 (s, 2H), 9,14 - 8,97 (m, 2H), 8,98 - 8,88 (s, 2H), 8,07 - 7,89 (dd, J = 24,1, 8,9 Hz, 6H), 7,86 - 7,79 (s, 1H), 7,52 - 7,37 (t, J = 9,6 Hz, 3H), 4,57 - 4,31 (t, J = 6,8 Hz, 5H), 2,66 - 2,55 (s, 7H), 1,60 - 1,40 (m, 7H), 1,30 - 1,16 (m, 2H), 1,16 - 0,98 (s, 2H). 406 97 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 131/222
118 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
3-67 <zX J / Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,97 - 14,24 (s, 2H), 9,14 - 8,97 (m, 2H), 8,98 - 8,88 (s, 2H), 8,07 - 7,89 (dd, J = 24,1, 8,9 Hz, 6H), 7,86 - 7,79 (s, 1H), 7,52 - 7,37 (t, J = 9,6 Hz, 3H), 4,57 - 4,31 (t, J = 6,8 Hz, 5H), 2,66 - 2,55 (s, 3H), 1,60 - 1,40 (m, 7H), 1,30 - 1,16 (m, 2H), 1,16 - 0,98 (s, 2H). 392 100 %
3-68 N-^^-X XT NX2 H 1 NO2 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,95 - 8,91 (s, 1H), 8,65 - 8,59 (s, 1H), 8,31 - 8,25 (s, 1H), 8,23 - 8,17 (s, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 4,48 - 4,35 (s, 1H), 2,68 - 2,61 (s, 3H), 1,30 - 1,22 (s, 2H), 1,16 - 1,06 (s, 2H). 423 97 %
3-69 H s N-^X' oa xy H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,96 - 14,48 (m, 1H), 10,94 - 10,65 (d, J = 25,6 Hz, 2H), 9,01 - 8,77 (m, 1H), 8,05 - 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 - 6,78 (m, 2H), 4,47 - 4,25 (td, J = 6,9, 3,6 Hz, 1H), 2,67 - 2,54 (s, 3H), 1,27 - 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,14 - 0,88 (s, 2H). 394 94 %
3-70 Ν^χΧ <zX J' N^X (EtO^HC^ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,02 - 14,18 (s, 1H), 9,00 - 8,67 (m, 2H), 8,12 - 7,68 (m, 3H), 7,49 - 7,25 (dd, J = 16,6, 8,2 Hz, 1H), 5,04 - 4,75 (m, 1H), 4,62 - 4,23 (m, 9H), 3,77 - 3,55 (m, 2H), 3,57 - 3,23 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,70 - 2,53 (s, 3H), 1,37 - 1,15 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,15 - 0,84 (td, J = 16,0, 7,8 Hz, 9H). 494 90 %
3-71 H N-^X' O=< Ύ T N^X / Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,45 - 14,13 (s, 1H), 11,09 - 10,85 (s, 1H), 8,73 - 8,58 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,85 - 7,61 (m, 2H), 7,31 - 7,15 (m, 1H), 7,07 - 6,83 (m, 2H), 4,27 - 4,07 (s, 1H), 3,82 - 3,71 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 1,27 - 1,08 (m, 2H), 1,08 - 0,86 (s, 2H). 408 93 %
3-72 N-^xX <zXJ N^X H OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,07 - 14,72 (s, 1H), 9,21 - 8,97 (s, 1H), 8,95 - 8,73 (m, 1H), 8,41 - 8,14 (m, 1H), 8,12 - 7,95 (s, 1H), 3,40 - 3,18 (m, 4H), 7,95 - 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 - 7,60 (dd, J = 8,5, 3,9 Hz, 2H), 4,34 - 4,10 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 1,30 - 1,02 (s, 4H). 376 95 %
3-73 oXXX N'X H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,85 - 14,61 (s, 1H), 10,68 - 10,51 (s, 1H), 9,04 - 8,78 (m, 1H), 8,01 - 7,81 (m, 1H), 7,36 - 7,11 (m, 2H), 7,11 - 6,87 (dd, J = 7,8, 2,7 Hz, 1H), 4,47 - 4,29 (s, 1H), 3,72 - 3,47 (s, 2H), 1,27 - 1,08 (m, 2H), 1,08 - 0,86 (s, 2H). 393 97 %
3-74 οΧΧΧ' N-X-U H 1 NO2 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,85 - 14,61 (s, 1H), 10,68 - 10,51 (s, 1H), 9,04 - 8,78 (m, 1H), 8,01 - 7,81 (m, 1H), 7,36 - 7,11 (m, 2H), 7,11 - 6,87 (dd, J = 7,8, 2,7 Hz, 1H), 4,47 - 4,29 (s, 1H), 3,72 - 3,47 (s, 2H), 2,66 - 2,57 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 2,55 - 2,45 (d, J = 3,4 Hz, 4H). 424 97 %
3-75 XT nXX H OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,80 - 14,62 (m, 1H), 8,38 - 8,18 (m, 1H). 8,03 - 7,83 (m, 1H), 8,96 - 8,82 (m, 1H), 7,77 - 7,59 (m, 1H), 7,37 - 7,22 (m, 1H), 4,48 - 4,29 (m, 1H), 3,24 - 3,08 (m, 2H), 3,94 - 3,70 (m, 2H), 1,32 - 1,12 (m, 2H), 1,12 - 0,86 (m, 2H). 394 100 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 132/222
119 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
3-76 <ZXJ N^V^ H J ''NT 1 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,11 - 14,26 (d, J = 53,0 Hz, 1H), 10,22 - 9,45 (m, 1H), 9,01 - 8,84 (m, 1H), 8,77 - 8,58 (s, 1H), 8,09 - 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 - 7,68 (s, 1H), 7,51 - 7,33 (s, 1H), 4,84 - 4,58 (s, 2H), 4,53 - 4,25 (s, 1H), 2,96 - 2,72 (s, 6H), 2,72 - 2,56 (s, 3H), 1,34 - 1,17 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,17 - 0,93 (d, J = 10,1 Hz, 2H). 435 94 %
3-77 < X J' H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,87 - 14,59 (s, 1H), 12,20 - 12,00 (s, 1H), 9,01 - 8,79 (s, 1H), 8,09 - 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,59 (s, 1H), 7,39 - 7,20 (m, 2H), 4,48 - 4,31 (s, 1H), 2,72 - 2,56 (s, 3H), 1,36 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,12 - 0,79 (s, 2H). 411 98 %
3-78 O XOr H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,85 - 14,61 (s, 1H), 10,68 - 10,51 (s, 1H), 9,04 - 8,78 (m, 1H), 8,01 - 7,81 (m, 1H), 7,36 - 7,11 (m, 2H), 7,11 - 6,87 (dd, J = 7,8, 2,7 Hz, 1H), 4,47 - 4,29 (s, 1H), 3,72 - 3,47 (s, 2H), 1,27 - 1,08 (m, 2H), 1,08 - 0,86 (s, 2H). 393 95 %
3-79 N Ύ J' H I f Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,82 - 14,60 (s, 1H), 11,50 - 11,28 (s, 1H), 8,99 - 8,81 (s, 1H), 8,09 - 7,90 (m, 2H), 7,66 - 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,91 - 6,78 (s, 1H), 6,17 - 5,99 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,38 - 5,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,48 - 4,31 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 3,61 - 3,41 (s, 1H), 2,71 - 2,56 (s, 3H), 1,32 - 1,16 (s, 2H), 1,14 - 0,97 (s, 2H). 421 97 %
3-80 N Ύ J ' H 1 f MeO Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,82 - 14,60 (s, 1H), 11,50 - 11,28 (s, 1H), 8,99 - 8,81 (s, 1H), 8,09 - 7,90 (m, 2H), 7,66 - 7,53 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,91 - 6,78 (s, 1H), 6,17 - 5,99 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 5,38 - 5,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,48 - 4,31 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 3,61 - 3,41 (s, 1H), 2,71 - 2,56 (s, 3H), 1,14 - 0,97 (s, 4H). 437 90 %
3-81 <ZXJ O^y^ NH2 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,85 - 14,61 (s, 1H), 10,95 - 10,69 (s, 1H), 9,06 - 8,79 (s, 2H), 8,05 - 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,09 (s, 1H), 6,85 - 6,63 (s, 1H), 4,46 - 4,29 (tt, J = 7,4, 4,0 Hz, 1H), 2,72 - 2,54 (s, 3H), 1,32 - 1,14 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,14 - 0,97 (d, J = 3,8 Hz, 2H). 394 94 %
3-82 <ZXJ o^y-^ NH2 OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,89 - 14,50 (s, 2H), 11,09 - 10,63 (s, 1H), 9,21 - 8,97 (s, 1H), 8,97 - 8,73 (s, 1H), 8,07 - 7,85 (m, 1H), 3,48 - 3,31 (m, 5H), 7,42 - 7,26 (m, 1H), 7,04 - 6,87 (m, 1H), 4,31 - 4,13 (p, J = 5,6 Hz, 1H), 2,72 - 2,54 (s, 3H), 1,27 - 1,01 (d, J = 5,6 Hz, 4H). 410 98 %
3-83 N^?\X <zX J H 1 Cl OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,05 - 14,39 (s, 1H), 13,02 - 12,32 (s, 1H), 8,97 - 8,77 (s, 1H), 8,47 - 8,20 (s, 1H), 7,85 - 7,39 (m, 2H), 7,33 - 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,47 - 4,23 (s, 1H), 2,74 - 2,52 (s, 3H), 1,34 - 1,13 (m, 2H), 1,13 - 0,71 (s, 2H). 428 100 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 133/222
120 / 156
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
3-84 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,24 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 378 98 %
3-85 XCXS Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,17 (m, 2H), 1,06 (m, 2H). 394 98 %
3-86 O O fwY''oh N^^^ O\A Cl 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,38 - 14,22 (s, 1H), 9,14 - 9,08 (s, 1H), 9,00 - 8,94 (s, 1H), 8,32 - 8,24 (s, 1H), 7,93 - 7,90 (s, 1H), 7,90 - 7,86 (s, 1H), 7,83 - 7,76 (d, J = 9,72 Hz, 1H), 5,07 - 4,96 (d, J = 6,74 Hz, 1H), 4,65 - 4,56 (d, J = 11,26 Hz, 1H), 4,53 - 4,43 (d, J = 9,86 Hz, 1H), 1,54 - 1,46 (d, J = 6,76 Hz, 3H). 414 99 %
3-87 O O ΓχΥ^ X^N ''^''7''^ N Χχ Á Cl 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,87 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,73 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 2H). 394 99 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 134/222
121 / 156
Tabela 4
Composto No. R3 = RMN MS (MH+) HPLC
4-1 H 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,49 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 - 6,92 (m, 1H), 6,86 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,03 (dd, J = 12,0, 4,6 Hz, 2H), 0,86 (d, J = 7,4 Hz, 2H). 377 95 %
4-2 H 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 377 100 %
4-3 \ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,14 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,24 (s, 4H). 391 98 %
4-4 H ^^--N 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,82 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,09 (d, J = 18,8 Hz, 2H). 377 87 %
4-5 H Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 391 90 %
4-6 / o 1 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,78 (s, 4H), 2,77 (s, 3H), 1,26 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 407 92,3 %
4-9 H ^rNv NC^^^ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,65 (s, 1H), 12,23 (d, J = 30,1 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,20 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (s, 2H), 6,87 (d, J = 26,1 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 31,7 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 19,6 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 402 92,8 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 135/222
122 / 156
Composto No. R3 = RMN MS (MH+) HPLC
4-10 ΊΊ u 1 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 1H), 7,41 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 395 89,7 %
4-11 H UL/r Cl 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (s, 1H), 11,98 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 411 97 %
4-12 H Lljo- CN 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 1H), 12,30 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,28 (s, 2H), 1,09 (s, 2H). 402 99 %
4-13 H n LLY F 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 11,93 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 395 87 %
4-14 Me 1 H UJAA r 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 391 92,7 %
4-15 Me^. N 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,07 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,34 (s, 2H), 1,09 (s, 2H). 391 99 %
4-16 yyN O N 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 1H), 12,41 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,07 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,26 (s, 2H), 1,08 (s, 2H). 422 100 %
4-17 c H WNv 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,24 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,26 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 395 88 %
4-18 F i H N 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (s, 1H), 12,08 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 395 89,1 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 136/222
123 / 156
Composto No. R3 = RMN MS (MH+) HPLC
4-19 HOsC.,^ H 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,65 (s, 1H), 12,66 (s, 1H), 11,98 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 421 100 %
4-20 ck,^ H N 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (s, 1H), 11,78 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 411 90 %
4-21 O- no2 H -N 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,49 (s, 1H), 12,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,27 (s, 2H), 1,08 (s, 2H). 422 97 %
4-22 HO.^ H rNv 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 8,96 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,38 - 1,24 (m, 2H), 1,20 (s, 2H). 393 90 %
4-23 cr^^ H rV 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (s, 1H), 11,82 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 411 90 %
4-24 OsN,^ k^ H rx 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,63 (s, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,25 (s, 2H), 1,08 (s, 2H). 422 90 %
4-25 H -^N O 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,82 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,08 (s, 2H). 377 100 %
4-26 no2 Ci H -N 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 12,37 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,19 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,11 (s, 2H). 422 99 %
4-27 BocHN^ H W 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,77 (s, 2H), 1,46 (d, J = 29,9 Hz, 9H), 1,25 (s, 2H), 1,06 (s, 2H). 492 100 %
4-28 h2n''~'7;·· H T/>!- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 11,94 (s, 1H), 9,97 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,14 - 1,00 (m, 4H). 392 94 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 137/222
124 / 156
Composto No. R3 = RMN MS (MH+) HPLC
4-29 H χχχ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 11,94 (s, 1H), 9,97 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,14 - 1,00 (m, 4H). 391 100 %
4-30 BocHN^\tí XA>- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,51 (s, 10H), 1,25 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 1,08 (dd, J = 14,0, 6,3 Hz, 2H). 492 97 %
4-31 H 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,31 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,12 (s, 2H). 397 100 %
4-32 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 9,35 (s, 2H), 8,92 (s, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,27 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,06 (s, 2H). 392 97 %
4-33 H LIAi_ NHBoc 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,12 (d, J = 20,9 Hz, 2H), 5,18 - 4,56 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,07 (s, 2H). 492 91 %
4-34 H n LIA;_ Nh2 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,03 (m, 2H), 6,88(s, 1H), 6,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 2,77(s, 3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,12 (s, 2H). 392 99 %
4-35 H N A AA~ X 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,28 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,38 (m, 2H), 7,06 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,12 (s, 2H). 415 91 %
4-36 F 1 H N LJLAr 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,28 (s, 1H), 12,16 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 1,24 (s, 2H), 1,13 (s, 2H). 415 95 %
4-37 H L1A:_ Cl 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,26 (s, 1H), 12,07 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,07 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 1,25 (s, 2H), 1,13 (s, 2H). 431 95 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 138/222
125 / 156
Composto No. R3 = RMN MS (MH+) HPLC
4-38 H n F 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,28 (s, 1H), 12,04 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,93 - 6,81 (m, 2H), 4,44 (s, 1H), 1,24 (s, 2H), 1,13 (s, 2H). 415 87 %
4-39 /= O NH >·· m M hN 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,02 (s, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,26 (s, 2H), 1,07 (s, 2H). 526 95,6 %
4-40 /=\ ° 7nh Me°A Vs’° /={ hN<J 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28 - 6,87 (m, 6H), 4,42 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,25 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 1,05 (d, J = 18,8 Hz, 2H). 562 96 %
4-41 H N HN^iPr ° 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,05 (s, 1H), 2,82 (d, J = 25,3 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 24,4 Hz, 10H). 462 87 %
4-42 H ÇE>i^NHp 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,87 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,08 - 7,63 (m, 2H), 7,48 (s, 2H), 7,20 (s, 2H), 6,95 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,29 (s, 2H), 1,06 (s, 2H). 406 97 %
4-43 H ríí^^N OQh- ^NHBoc 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,78 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,49 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (s, 2H), 1,13 (s, 2H). 506 98 %
4-44 H TTC NO2 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,76 (s, 1H), 12,92 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,25 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,10 (s, 2H). 422 100 %
4-45 -L. ΛΛ /° Cjnh 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,65 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 2,72 (d, J = 18,9 Hz, 3H), 1,89 - 1,77 (m, 5H), 1,65 (s, 1H), 1,45 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,35 - 1,16 (m, 6H), 0,97 (s, 2H). 502 89 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 139/222
126 / 156
Composto No. R3 = RMN MS (MH+) HPLC
4-46 . Ο ξ ,NH — hN 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 11,94 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,27 - 4,13 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,33 (s, 1H), 2,17 (s, 1H), 1,59 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 1,26 (s, 5H), 1,07 (s, 2H), 0,85 (dd, J = 54,3, 14,6 Hz, 14H). 588 86,3 %
4-47 N ' 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,25 (s, 2H), 1,07 (s, 2H). 565 96 %
4-48 _1_ •χ/ Ο V NH o'\ ,-b-o \ / teY'/ 'M ) 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,01 (m, 3H), 4,43 (s, 1H), 3,49 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,37 (dd, J = 27,4, 15,5 Hz, 2H), 2,04 (s, 1H), 1,91 (d, J = 17,7 Hz, 2H), 1,51 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,25 (s, 2H), 1,09 (d, J = 11,8 Hz, 3H), 0,98 (s, 2H), 0,77 (d, J = 22,2 Hz, 3H). 606 88 %
4-49 _ 1 _ t o Y^NH HN 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 15,6, 8,6 Hz, 2H), 7,97 (s, 2H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,56 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,04 (s, 2H). 582 100 %
4-50 H 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 4,43 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,07 (s, 2H). 538 90 %
4-51 m O f^NH 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 18,7 Hz, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,08 (s, 2H). 536 99 %
4-52 _L_ O y NH Cl—ά ύ— OMe J 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,02 (dd, J = 24,0, 8,3 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,25 (d, J = 15,5 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 575 96 %
4-53 _L_ O /NH o y^aHn^// 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,02 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,07 (d, J = 24,3 Hz, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,69 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,26 (s, 2H), 1,08 (s, 2H). 533 99 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 140/222
127 / 156
Composto No. R3 = RMN MS (MH+) HPLC
4-54 o Ah BocN ^N^AhN^^J 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,00 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,24 (s, 9H), 1,08 (s, 2H), 0,85 (s, 2H). 632 96 %
4-55 _L_ O Ah 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 11,72 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,78 (s, 2H), 2,54 (s, 2H), 1,26 (s, 2H), 1,08 (s, 2H). 491 91 %
4-56 _L_ 's JAh ncn=( )=( 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 11,87 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,26 (s, 2H), 1,08 (s, 2H). 490 96 %
4-57 -L- / Av —n )=( 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,78 (s, 1H), 11,75 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,40 (s, 1H), 2,72 (d, J = 27,2 Hz, 7H), 2,62 (s, 3H), 1,25 (s, 2H), 1,08 (s, 2H). M-(Me)2N 389 100 %
4-58 L '' Ν 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,79 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,88 (s, 6H), 2,65 (d, J = 22,8 Hz, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,08 (s, 2H). 448 100 %
4-59 UL/r OH 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,76 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,27 (s, 2H), 1,07 (s, 4H). 393 99 %
4-60 MeO^^-·. H XXX MeO^^^ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,77 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,80 (d, J = 13,7 Hz, 7H), 2,78 (s, 3H), 1,26 (s, 2H), 1,06 (s, 2H). 437 99 %
4-61 H XXX- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,74 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,25 (s, 2H), 1,06 (s, 2H). 393 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 141/222
128 / 156
Composto No. R3 = RMN MS (MH+) HPLC
4-62 OH 1 H 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,75 (s, 1H), 11,50 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,60 (s, 2H), 4,41 (s, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,08 (s, 2H). 393 100 %
4-63 H XVV LJLJy- CHO 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,18 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,27 (s, 2H), 1,09 (s, 2H). 405 85 %
4-64 H CN NO2 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,55 (s, 1H), 13,88 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 14,5, 7,6 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,08 (s, 2H). 447 89 %
4-65 O O hOO n n ./ ,· Me^ ,F Çr F 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,44 (s, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 1,77 (d, J = 17,9 Hz, 3H). 449 94,06 %
4-66 O O HN OH A Me 2^ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,79 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,06 (s, 2H), 0,81 (s, 2H). 359 91,2 %
4-67 CÒ H^X 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,76 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,16 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,94 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,22 - 4,08 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,09 - 0,88 (m, 4H). 378 97 %
4-68 05 X^H 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,33 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,35 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,7, 4,0 Hz, 1H), 4,47 - 4,34 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,10 (s, 2H). 378 98 %
4-69 ΧτΎ;- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,94 (s, 1H), 8,39 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 8,1, 4,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,48 - 4,36 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 1,09 (s, 4H). 392 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 142/222
129 / 156
Composto No. R3 = RMN MS (MH+) HPLC
4-70 Ccx- 1 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,94 (s, 1H), 8,39 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 7,7, 3,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,50 - 4,32 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,33 - 1,19 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 392 96 %
4-71 CTX 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 11,96 (s, 1H), 8,92(s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,59 - 4,15 (dm, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,09 (m, 2H). 378 98 %
4-72 Xrv- H ' O- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 13,15 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,27 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,49 - 4,33 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,39 - 1,21 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,15 1,01 (m, 2H). 394 98 %
4-73 TX>~ N N 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,63 (s, 1H), 12,94 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,53 - 4,29 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,32 - 1,19 (m, 3H), 1,17 - 0,95 (m, 2H). 403 92 %
4-74 CN nV 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,65 (s, 1H), 13,00 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,53 (s, 7H), 8,04 (d, J = 8 Hz,1H), 7,69 (dd, J = 4,4, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 6H), 4,58 - 4,31 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 15H), 1,18 - 1,01 (m, 16H). 403 92 %
4-75 no2 xfV- 1 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,57(s, 1H), 13,95 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 4,53 - 4,33 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,35 - 1,17 (m, 2H), 1,15 - 1,01 (m, 2H). 423 86 %
4-76 X / Q5 N+ H O- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,25 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,54 - 4,44 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,26 - 1,06 (m, 2H). 394 98 %
4-77 1 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,56 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,38 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,0, 4,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,57 - 4,33 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,35 - 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,15 - 1,01 (s, 2H). 378 98 %
4-78 OH N ιΓΎΊΨ NZ ' N H 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,65 (s, 1H), 12,47 (s, 1H), 11,98 (s, 1H), 8,91(s, 1H), 7,95 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,51 - 4,36 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,17 - 1,01 (m, 2H). 395 95 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 143/222
130 / 156
Composto No. R3 = RMN MS (MH+) HPLC
4-79 n¥tX x H ' 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,57 (s, 1H), 13,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,29 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,49 - 4,35 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,26 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,13 - 0,99 (s, 2H). 379 98 %
4-80 H 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,167 (s, 1H), 14,59 (s, 1H), 13,80 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,51 - 4,39 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 1,29 - 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,17 - 0,97 (m, 2H). 378 85 %
4-81 ^sx^-N H 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,56 (s, 1H), 13,05 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,51 - 4,36 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,33 - 1,19 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,13 - 1,05 (s, 2H). 378 85 %
4-82 CXVí- H 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,88 (s, 1H), 14,57 (s, 1H), 13,46 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,52 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,21 - 7,93 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 4,53 - 4,29 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,35 - 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,19 - 1,03 (s, 2H). 378 98 %
4-83 H ocx co2h 421 90 %
4-84 H ¥VNv ho2c 421 98 %
4-85 H ¥VNv UL/:_ Cl^.....xNH O 482 93 %
4-86 O¥- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,60 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,08 (s, 2H), 1,06 (m, 4H). 392 95 %
4-87 O¥- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,57 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,22 (m, 3H), 4,57 - 4,32 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,06 (m, 2H). 378 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 144/222
131 / 156
Composto No. R3 = RMN MS (MH+) HPLC
4-88 CO2H ΠΧ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,50 (s, 1H), 13,22 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,10 - 7,80 (m, 2H), 7,74 - 7,58 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,30 - 1,12 (m, 2H), 1,00 (m, 2H). 422 98 %
4-89 _ 1 _ LL 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,56 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 3,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,05 (s, 2H). 396 98 %
4-90 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,88 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,30 - 1,09 (m, 3H), 0,96 (s, 2H). 396 98 %
4-91 o 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,57 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,35 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,17 (m, 2H), 1,00 (m, 2H). 394 96 %
4-92 -Λ XXs 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,65 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 4,32 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,03 (m, 4H). 394 98 %
4-93 no2 CJ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,51 (s, 1H), 8,92 (ss, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 13,1 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,26 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1,10 (d, J = 21,6 Hz, 2H). 423 98 %
4-94 cxo* 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,46 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 3,5 Hz, 1H), 7,20-7,11 (m, 3H), 4,43 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,05 (s, 2H). 378 98 %
4-95 QX- F 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,55 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,36 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,44 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 1,34 - 1,19 (m, 2H), 1,06 (s, 2H). 396 96 %
4-96 NC- ΊΓΤ>ί- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,91 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,35 - 1,18 (m, 2H), 1,06 (m, 2H). 403 98 %
4-97 F3CO- /¾. TYV- 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,56 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,95 - 7,77 (m, 2H), 7,53 - 7,33 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,05 (s, 2H). 462 98 %
4-98 nh2 lxv\í^O 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,61 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,03 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,98 (m, 1H). 393 96 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 145/222
132 / 156
Tabela 5
Composto No. R3 = R2 = R1 = RMN MS (MH+) HPLC
5-1 Γ IJ' O^N^^ H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,13 6,90 (m, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,38 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,23 (d, J = 5,80 Hz, 2H), 1,04 (s, 2H). 409 97 %
5-2 H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,17 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,14 Hz, 2H), 1,05 (s, 2H). 425 98 %
5-3 í T J' o^NTq^ H No2 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,46 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,15 (s, 2H). 454 97 %
5-4 í ι τ O^'N'^^ H CN Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,23 (d, J = 5,26 Hz, 2H), 1,06 (s, 2H). 434 98 %
5-5 Γ IJ' O^N^^ H OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,11 (d, J = 26,18 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 1,15 (s, 4H). 425 98 %
5-6 AXu H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,75 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,04 (s, 2H). 409 98 %
5-9 /ΎΥ O^N'^^ H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,74 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,23 (s, 2H), 1,04 (s, 2H). 407 85 %
5-10 O HN'iC^r^ O^'N'^'^ H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,10 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,49 (d, J = 87,04 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,08 (s, 3H). 422 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 146/222
133 / 156
5-11 O HN ιΓ^Τ'ζ H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 11,96 (s, 1H), 11,63 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,65 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 2,61 (d, J = 29,62 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 5,11 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 423 99 %
5-12 H OW H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 12,44 - 11,74 (m, 2H), 8,91 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,01 Hz, 1H), 7,53 - 7,03 (m, 3H), 4,39 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,20 (d, J = 26,27 Hz, 3H), 1,05 (s, 2H). 422 96 %
5-13 COX N^^ H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,83 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 6,70 (s, 3H), 4,27 (d, J = 77,51 Hz, 4H), 2,60 (d, J = 25,07 Hz, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,02 (s, 2H). 395 98 %
5-14 COX N^^ H OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,78 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9,18 Hz, 1H), 6,92 - 6,81 (m, 2H), 6,70 (d, J = 7,26 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 22,26 Hz, 1H), 4,16 (s, 4H), 3,39 (s, 3H), 2,50 (s, 7H). 411 96 %
5-15 CCT N^^ H 8-N Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,55 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,19 (d, J = 11,38 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,73 (s, 1H), 1,15 - 0,91 (m, 5H). 382 94 %
5-16 OlT H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,90 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 7,73 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,90 (s, 2H), 1,30 (s, 2H), 1,08 (s, 2H). 393 94 %
5-17 A' H NO2 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,24 (d, J = 5,67 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 440 97 %
5-18 07 H Nh2 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,19 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,23 (d, J = 5,42 Hz, 3H), 1,03 (s, 2H). 424 97 %
5-19 07 H xNh Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,88 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,10 (s, 2H), 2,65 (d, J = 16,81 Hz, 6H), 1,23 (s, 3H), 1,03 (s, 2H). 424 97 %
5-20 ÔCT N N ______H_____________ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,97 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,26 Hz, 1H), 7,85 - 7,65 (m, 2H), 7,64 - 7,40 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,32 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,30 (d, J = 5,75 Hz, 2H), 1,11 (s, 2H). 396 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 147/222
134 / 156
5-21 H CN Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 8,85 (d, J = 23,76 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 19,93 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,99 (d, J = 9,29 Hz, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,59 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,07 (d, J = 23,80 Hz, 2H). 420 95 %
5-22 ÔÇT H CN OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 10,63 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,20 (s, 3H), 2,00 (dd, J = 7,56, 15,22 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 14,05 Hz, 4H). 436 98 %
5-24 h O\___-Z.T. OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,77 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,25 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 1,32 - 1,05 (m, 8H). 412 96 %
5-25 H χτ N H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,82 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,98 (t, J = 12,31 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,89 Hz, 2H), 4,44 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,28 (s, 2H), 1,12 (s, 2H). 394 98 %
5-26 H XT H OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,63 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,41 Hz, 3H), 4,29 (s, 1H), 1,23 (s, 4H). 410 98 %
5-27 ôcr H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,95 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,75 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 10,17 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,30 (d, J = 5,29 Hz, 2H), 1,10 (s, 2H). 411 98 %
5-28 O ZO cV N H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,74 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,45 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,06 (s, 2H). 443 98 %
5-29 í°Y N^Ç J—Nh o Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,65 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,16 (s, 2H), 1,00 (s, 2H). 436 98 %
5-30 N^Ç J—Nh X OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,15 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 14,51 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 4,51 Hz, 2H), 4,27 - 4,16 (m, 1H), 3,96 (t, J = 4,53 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 7,20 Hz, 4H). 452 99 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 148/222
135 / 156
5-31 <OV^/ hoAnÍU H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,94 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,23, 14,68 Hz, 3H), 4,43 (s, 1H), 4,23 (d, J = 10,57 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 10,42 Hz, 1H), 3,60 - 3,41 (m, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,30 (d, J = 5,98 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 425 99 %
5-32 Οσ H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,95 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,02 (s, 2H), 1,30 (s, 2H), 1,10 (s, 2H). 409 99 %
5-33 w H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,76 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 6,59 (s, 3H), 4,25 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,27 (d, J = 11,94 Hz, 1H), 2,96 - 2,79 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,18 (t, J = 8,54 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 5,48 Hz, 2H), 0,91 (s, 2H). 409 98 %
5-34 χσ H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,71 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 6,54 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,03 (d, J = 10,38 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 8,97 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,07 (d, J = 5,70 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 4,88 Hz, 3H), 0,86 (s, 2H). 409 98 %
5-35 9xr H Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,57 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 52,24 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,76 (d, J = 12,76 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,07 (s, 1H), 1,85 (s, 1H), 1,66 (s, 1H), 1,58 - 1,37 (m, 3H), 1,23 (d, J = 6,52 Hz, 2H), 1,06 (s, 2H). 462 98 %
5-36 ÔX N^j^ J—Nh O Cl Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 10,92 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,04 (d, J = 22,18 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 10,90 Hz, 2H), 4,52 - 4,28 (m, 3H), 4,01 - 3,82 (m, 2H), 1,20 (t, J = 10,03 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 3,28 Hz, 2H). 456 97 %
5-37 COX N^^ H 8-Me A^ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,85 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,88 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 5,48 Hz, 3H), 5,23 (d, J = 3,10 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 4,42 - 4,27 (m, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,74 (ddd, J = 8,97, 14,93, 17,91 Hz, 1H), 1,62 - 1,45 (m, 1H). 413 98 %
5-38 ÔX N^j^ J—Nh o 8-Me A 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,44 (d, J = 137,56 Hz, 2H), 10,82 (d, J = 68,59 Hz, 1H), 8,85 (t, J = 9,38 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 10,51 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 40,40 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 4,54 Hz, 3H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 4,04 - 3,90 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,64 (m, 2H). 454 98 %
5-39 /IT N N H Cl Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,92 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,23 - 4,19 (m, 3H), 3,51 (s, 2H), 1,22 (d, J = 6,34 Hz, 2H), 1,11 (s, 2H). 416 98 %
5-40 N^X Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,68 (d, J = 4,53 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 4,64 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 3,32, 6,77 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,14 Hz, 2H), 1,10 (s, 2H). 434 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 149/222
136 / 156
5-41 CL J—nh o 8-OMe A F'' 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,59 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 14,28 Hz, 2H), 5,08 (d, J = 64,31 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 1,80 (d, J = 26,47 Hz, 1H), 1,65 (dd, J = 7,14, 16,55 Hz, 1H). 470 98 %
5-42 or H 8-OMe À F'' 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,80 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,34 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 5,18 - 4,96 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 1,84 - 1,58 (m, 2H). 429 98 %
5-43 CL _____________________'_____________________________ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,75 - 14,70 (s, 1H), 8,80 - 8,76 (s, 1H), 7,89 - 7,83 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,92 - 6,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,77 - 6,73 (s, 1H), 6,16 - 6,10 (s, 1H), 4,27 - 4,15 (s, 3H), 3,47 - 3,41 (s, 3H), 3,40 - 3,34 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,20 - 1,09 (dd, J = 14,4, 5,5 Hz, 4H). 429 90 %
5-44 -Z.T. Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,77 - 14,65 (s, 1H), 8,80 - 8,76 (s, 1H), 7,89 - 7,83 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,09 - 7,03 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,90 - 6,84 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,19 - 6,10 (s, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 3H), 3,48 - 3,39 (s, 5H), 1,20 - 1,09 (ddd, J = 10,6, 5,5, 3,0 Hz, 4H). 445 100 %
5-45 A Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,80 - 8,74 (s, 1H), 7,88 - 7,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,81 - 6,71 (dd, J = 17,1, 2,1 Hz, 2H), 4,28 - 4,18 (tt, J = 7,2, 4,3 Hz, 1H), 4,18 - 4,12 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 5H), 2,16 - 2,10 (s, 3H), 1,20 - 1,08 (m, 4H). 425 100 %
5-46 CL H NH2 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,79 - 8,75 (s, 1H), 7,87 - 7,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,55 - 6,49 (s, 1H), 6,43 - 6,39 (s, 1H), 4,27 - 4,18 (s, 1H), 4,16 - 4,10 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,33-3,5 (s, 2H), 2,57 - 2,52 (s, 3H), 1,20 - 1,09 (m, 4H). 426 96 %
5-47 07 H NO2 Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,83 - 14,56 (s, 1H), 8,81 - 8,77 (s, 1H), 8,66 - 8,59 (m, 1H), 7,95 - 7,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,89 - 7,84 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (s, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 3H), 3,67 - 3,60 (q, J = 3,8 Hz, 2H), 3,52 - 3,44 (s, 3H), 1,20 - 1,12 (td, J = 6,5, 5,8, 2,7 Hz, 4H). 456 100 %
5-48 O z Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ15,22 - 14,17 (m, 1H), 8,97 - 8,90 (s, 1H), 8,84 - 8,80 (s, 1H), 7,97 - 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,47 (s, 1H), 7,07 - 7,02 (s, 1H), 4,69 - 4,57 (s, 4H), 4,28 - 4,18 (p, J = 5,7 Hz, 1H), 3,42 - 3,35 (s, 3H), 1,21 - 1,12 (d, J = 5,6 Hz, 4H). 436 100 %
5-49 CL ___An____ Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 - 14,66 (s, 1H), 8,84 - 8,80 (s, 1H), 7,97 - 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (s, 1H), 7,08 - 7,04 (s, 1H), 5,00 - 4,94 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,82 - 4,74 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,27 4,18 (p, J = 5,7 Hz, 1H), 3,43 - 3,38 (s, 3H), 1,21 - 1,13 (d, J = 5,6 Hz, 4H). 437 85 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 150/222
137 / 156
5-50 o^'n't^ H F OMe Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,21 (m, 3H), 3,40 (s, 3H), 1,31 - 0,94 (m, 4H). 429 90 %
5-51 ÔT N H Cl Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,48 - 4,30 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,70 - 2,56 (m, 3H), 1,24 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 1,04 (s, 2H). 429 98 %
5-52 1------N Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,5 (b, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,63 (s, 4H), 4,39 (mz, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,24 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 420 98 %
5-53 07 H I Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,44 - 4,28 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,04 (s, 2H). 521 97 %
5-54 07 H F Me Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,00 (m, 2H). 413 97 %
5-55 ÔCT N _____H___________ Cl Ciclopropila 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,90 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,91 - 6,49 (m, 3H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,19 (t, J = 15,1 Hz, 2H), 1,09 (s, 2H). 415 98 %
5-56 1 O O ,^wAoh C N 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,77 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,00 Hz, 1H), 7,24 - 7,02 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,23 Hz, 1H), 4,28 - 4,13 (m, 2H), 4,05 - 3,86 (m, 1H), 3,49 - 3,34 (m, 2H), 2,90 (d, J = 2,66 Hz, 3H), 1,44 - 1,32 (m, 2H), 1,28 - 1,17 (m, 2H). 395 98 %
5-57 O O H 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,13 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,20 7,06 (m, 2H), 6,73 (t, J = 16,6 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,22 - 4,17 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 1,43 0,95 (m, 4H). 393 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 151/222
138 / 156
Tabela 6
Composto No. R3 = R2 = RMN MS (MH+) HPLC
6-1 MeOx^\z Me 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,92 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,30 - 4,19 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 0,96 (m, 2H), 0,79 (m, 2H). 368 98 %
6-2 íY ^TDMe Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,75 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 15,3, 7,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,41 - 1,15 (m, 2H), 1,12 - 0,96 (m, 2H). 482 90 %
6-3 íY BnO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,80 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 4,54 - 4,32 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,11 (s, 2H). 444 99 %
6-4 fV Me.O^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,76 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,38 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,05 (s, 2H). 368 96 %
6-5 fV i-PrO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,63 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,71 (dt, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,58 (d, J = 26,0 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,23 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,02 (s, 2H). 396 99 %
6-6 jfY Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 4H), 4,52 4,24 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,23 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,15 - 1,01 (m, 2H). 422 99 %
6-7 F3CO./-x>.z Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 4,52 - 4,20 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 422 99 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 152/222
139 / 156
Composto No. R3 = R2 = RMN MS (MH+) HPLC
6-8 C^OCFs Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,48 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,45 (ddd, J = 10,9, 9,8, 4,6 Hz, 3H), 4,25 (dt, J = 10,7, 3,6 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,06 (dq, J = 9,4, 7,1 Hz, 2H), 0,99 - 0,71 (m, 3H). 422 99 %
6-9 MeO. \X γ y MeO'^'y OMe Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,01 (s, 2H). 428 95 %
6-10 xy MeO^^^^OMe Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,80 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,28 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,21 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 2H), 1,02 (dd, J = 10,3, 4,5 Hz, 2H). 398 96 %
6-11 te \- y y MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,41 - 1,10 (m, 2H), 0,89 (m, 2H). 386 96 %
6-12 MeO. \x X y MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,74 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 4,39 (tt, J = 7,1, 3,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 398 99 %
6-13 Ck^ 1J' MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 18,3, 8,3 Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,23 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,06 (s, 2H). 402 99 %
6-14 FsC^x^.x MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,24 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 436 99 %
6-15 yy MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,76 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,23 (m, 2H), 1,07 (m, 2H). 382 99 %
6-16 H2NX/'V< MeO^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,78 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,52 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,03 (s, 2H). 383 95 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 153/222
140 / 156
Composto No. R3 = R2 = RMN MS (MH+) HPLC
6-17 O^J MeO^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 28,6, 8,1 Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,05 (s, 2H). 510 90 %
6-18 MeOgSHN.,/:;;;.^-- IX MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,26 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,35 - 1,15 (m, 2H), 1,06 (m, 2H). 461 98 %
6-19 h2n^° HNx/^Jj MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,76 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,14 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,19 (m, 2H), 1,04 (m, 2H). 426 98 %
6-20 O LBuO^-V-n x MeO^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,24 (m, 2H), 1,07 (m, 2H). 468 98 %
6-21 O ho'^'V''^' MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,80 (s, 1H), 12,93(s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,30 (m, 2H), 1,13 (m, 2H). 412 98 %
6-22 O H2N^N-VV h II Ί MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 3H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,96 (d, J = 24,7 Hz, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 2,69 - 2,54 (m, 3H), 1,23 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 454 95 %
6-24 1 O h II Ί MeO^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,61 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,07 (s, 2H). 482 99 %
6-25 O BocHN ^,,,,Χ N ff V ' h II Ί MeO^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,33 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,24 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 554 95 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 154/222
141 / 156
Composto No. R3 = R2 = RMN MS (MH+) HPLC
6-26 O h MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,72 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,23 (m, 2H), 1,07 (m, 2H). 396 98 %
6-27 ÚO N X\ ' jfY MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,65 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,08 (s, 2H). 435 90 %
6-28 NC^^r^XY MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,94 (s, 5H), 2,62 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,06 (s, 2H). 407 95 %
6-29 h2n''''''Vx^s' MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 7,62 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,07 (s, 2H). 396 95 %
6-30 Ql . H iX Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,17 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,35 - 1,15 (m, 2H), 1,09 (s, 2H). 484 85 %
6-31 NTr MeO^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,74 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,23 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,06 (s, 2H). 411 95 %
6-32 O H2N''^^ MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,75 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,07 (s, 2H). 411 94 %
6-33 GNATT -nA O-M 1 Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,74 (m, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,06 (s, 2H). 480 96 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 155/222
142 / 156
Composto No. R3 = R2 = RMN MS (MH+) HPLC
6-34 h ΙΙΊ MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,73 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,05 (s, 2H). 411 86 %
6-35 Tj MeO^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,07 (s, 2H). 393 95 %
6-36 ΗΟ'''Χ''γ''^γ< MeO^^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,78 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,39 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,05 (s, 2H). 398 95 %
6-37 i Λ J MeO·^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,71 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,43 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 2,80 (d, J = 24,7 Hz, 6H), 2,62 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,07 (s, 2H). 482 95 %
6-38 o^ySy <XJ o^^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,74(s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,23 (m, 2H), 1,05 (m, 2H). 382 98 %
6-39 o^ySy <1J CHO Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,91(s, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,45 - 6,21 (s, 2H), 4,41 - 4,30 (m, 1H), 2,74 - 2,56 (s, 3H), 1,33 - 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,12 - 0,96 (t, J = 3,1 Hz, 2H). 410 98 %
6-40 <O/X N^ Oh Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,02(d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,48 - 4,16 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,35 - 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,12 - 1,01 (m, 2H). 425 98 %
6-41 <XJ CN Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,64 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,4 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,52 - 4,26 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,35 - 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,10 - 0,99 (m, 2H). 407 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 156/222
143 / 156
Composto No. R3 = R2 = RMN MS (MH+) HPLC
6-42 <°í χγ x Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 794 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,57 - 4,46 (s, 1H), 4,42 - 4,30 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,33 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,12 - 0,90 (m, 1H). 406 95 %
6-43 or Ha OMe 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,13 (s, 2H), 5,31 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,34 - 4,12 (mz, 1H), 3,44 (s, 3H), 1,33 - 0,99 (m, 4H). 428 97 %
6-44 Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 17,7, 11,3 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 6,00 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,53 - 4,25 (m, 1H), 2,75 - 2,57 (s, 3H), 1,32 - 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,11 - 0,89 (s, 2H). 408 95 %
6-45 O--X X °”l χγ x OMe 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 8,80(s, 1H), 7,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,34 - 4,14 (m, 1H), 3,47 - 3,42 (s, 3H), 1,31 - 0,96 (m, 4H). 422 98 %
6-46 ÇQ CN OMe 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,62 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,44(s, 1H), 6,36 (s, 2H), 4,39 - 4,04 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,26 - 1,06 (m, 4H). 423 98 %
6-47 °^X <X1 KF OMe 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,65 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,19(s, 11H), 7,17(t, J = 56 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,33 - 4,17 (m, 1H), 3,45(s, 3H), 1,29 - 0,97 (m, 4H). 448 92 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 157/222
144 / 156
Composto No. R3 = R2 = RMN MS (MH+) HPLC
6-48 X OH OMe 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,42 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,33 - 4,13 (m, 1H), 3,449 (s, 3H), 1,37 0,87 (m, 4H). 441 98 %
6-49 O^X< VQ CHO OMe 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,66 (s, 1H), 10,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,33 - 4,17 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,32 - 0,97 (m, 4H). 426 98 %
6-50 o-xxX <X1 O^X /O OMe 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,83 - 6,80 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 6,80 - 6,76 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 6,11 (s, 2H), 4,34 - 4,12 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 1,26 1,02 (m, 4H). 428 98 %
6-51 O-xxX <X1 O^X Cl OMe 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 - 14,61 (s, 1H), 8,84 - 8,78 (s, 1H), 7,96 - 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,14(s, 1H), 7,13(s, 1H), 6,33 - 6,22 (s, 2H), 4,26 - 4,18 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 1,20 - 1,11 (m, 4H). 432 95 %
6-52 O^z-X< <IJ oX^ h2n''<:'o OMe 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 1,17 (m, 4H). 441 85 %
6-53 O O . ' h <o^atX O^ 0 Δ ___________ON___C_______________ 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,49 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,18(m, 1H), 3,47 (s, 3H), 1,82-1,63 (m, 4H). 441 98 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 158/222
145 / 156
Composto No. R3 = R2 = RMN MS (MH+) HPLC
6-54 O O ..AT'/1··· Oh 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,50 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,18(m, 1H), 3,47 (s, 3H), 1,82-1,63 (m, 4H). 459 95 %
6-55 O O H M..'' F F 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,47 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 - 7,87 (m, 1H), 7,66 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H). 440 99 %
6-56 O O 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 15,44 - 15,10 (s, 1H), 9,12 - 8,99 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,03 - 7,92 (dt, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,56 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 3H), 7,16 - 6,98 (m, 2H), 5,03 - 4,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,60 - 4,47 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,44 - 4,33 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,86 - 3,75 (t, J = 1,7 Hz, 3H), 1,53 1,42 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 352 99 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 159/222
146 / 156
Tabela 7
O O F
R16-
Composto No. R16 = R2 = RMN MS (MH+) HPLC
7-1 H Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,74 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,03 (s, 2H). 344 100 %
7-2 EtHN^'^ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 9,37 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,43 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 1,03 (s, 2H). 401 95 %
7-3 CN h%4< Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 13,87 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,23 (s, 2H), 1,06 (s, 2H). 412 100 %
7-4 CH2CN Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,75 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,22 (s, 1H). 5,76(s, 2H), 4,40 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,23 (m, 2H), 1,04 (s, 2H). 383 97 %
7-5 CHO Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,67 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,05 (s, 2H). 372 98 %
7-6 HOThx Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 11,34 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,42 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,24 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,04 (s, 2H). 387 96 %
7-7 OH H%X Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 13,57 - 13,17 (m, 1H), 11,49 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,22 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 0,97 (s, 2H). 403 100 %
7-8 CONH2 Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,41 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,25 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,03 (s, 2H). 387 100 %
7-9 CO2H Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 13,34 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,05 (s, 2H). 388 100 %
7-10 O HO^^>; Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (s, 1H), 12,49 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,96 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,30 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,04 (s, 2H). 414 95 %
7-11 HN-N N. _ Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,69 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 1,06 (s, 2H). 412 100 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 160/222
147 / 156
Composto No. R16 = R2 = RMN MS (MH+) HPLC
7-12 EtO^O UA Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,75 (s, 1H), 11,75 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,26 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,17 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,99 (s, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,04 (s, 2H), 0,85 (s, 2H). 481 100 %
7-13 Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,70 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 4,41 (s, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,05 (s, 2H). 411 95 %
7-14 H ix^ \í^N Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,90 - 14,46 (m, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,28 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 460 100 %
7-15 HN-N /Tj^A^nY' Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,92 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54 (s, 3H), 4,42 (s, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,07 (m, 2H). 487 95 %
7-16 HN-N Me 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,68 (b, 1H), 13,75 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,47 - 4,32 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,07 (s, 2H). 425 98 %
7-17 CN OMe 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 14,63 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,2Hz, 1H), 4,47 - 4,32 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 1,23-1,15 (m, 4H). 385 98 %
7-18 HN-N U. A ' N ' OMe 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,57 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,05 - 0,81 (m, 4H). 441 98 %
7-19 HN-N U. A ' N ' Cl 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8,93 (s, 1H), 8,13(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,24 - 1,12 (m, 4H). 445 85 %
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 161/222
148 / 156
Tabela 8-1
Composto No. R19 = R2 = MS(MH+)
8-1 H Me 352,36
8-2 3-NH2 Me 337,34
8-3 4-F Me 355,33
8-4 4-CO2H Me 381,35
8-5 2-NH2 Me 352,36
8-6 3-Me Me 351,37
8-7 4-Me Me 351,37
8-8 2,3-Dimetila Me 365,4
8-9 2-Cl Me 371,79
8-10 4-Cl Me 371,79
8-11 3-CO2H Me 381,35
8-12 3-CF3 Me 405,34
8-13 3,4-Dicloro Me 406,23
8-14 3-F Me 355,33
8-15 4-tBu Me 393,45
8-16 4-MeO Ciclopropila 393,41
8-17 4-Ph Me 413,44
8-18 4-NO2 Me 382,34
8-19 3,4-Dicloro MeO 404,24
8-20 4-MeO Me 365,38
8-21 3,4-Dimetila Me 365,4
8-22 4-CF3 Me 405,34
8-24 3-CONH2 Me 380,37
8-25 4-NH2 Me 352,36
8-26 4-OH Me 353,34
8-27 4-OMe F 353,34
8-28 4-OMe NO2 398,34
8-29 4-OMe Cl 387,79
8-30 4-OMe NH2 368,36
8-31 4-OMe Br 432,24
8-32 4-OMe H 353,34
8-33 4-OMe CN 378,35
8-34 4-OMe CH2F 385,36
8-35 4-OMe MeO 383,37
8-36 4-OMe CH2Br 446,27
8-37 4-OMe CH2OH 383,37
8-38 4-OMe CHF2 403,35
8-39 4-Amino-3-hidróxi Me 368,36
8-40 4-OMe CHO 381,35
8-41 4-OMe ('CH 377,37
8-42 4-OMe Et 381,4
8-43 4-OMe CH=CH2 379,38
8-44 3,4-Diamino Me 367,37
8-45 4-Amino-3-nitro Me 397,36
8-46 4-Metilamino-3-nitro Me 411,38
8-47 3-Dimetilamino Me 380,41
8-48 2,4-Dinitro-3-dimetilamino Me 470,41
8-49 4-Nitro-3 -dimetilamino Me 425,41
8-50 2-Nitro-3 -dimetilamino Me 425,41
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 162/222
149 / 156
Composto No. R19 = R2 = MS(MH+)
8-51 4-Dimetilamino-3-nitro Me 425,41
8-52 4-Etilamino-3-nitro Me 425,41
8-53 4-Dimetilamino Me 380,41
8-54 3-Formil-4-nitro Me 410,35
8-55 4-Amino-3-nitro Me 413,36
8-56 3-Fluoro-4-nitro Me 400,33
Tabela 8-2
O O
Composto No. R3 = R2 = MS(MH+)
8-57 ^hN—X^-;- O2N Me 451,45
8-58 ^~Hn—X~X;~ o2n Me 465,47
8-59 Η2Ν^ /N~X^~C o2n Me 480,49
8-60 SMe NC^HN— o2n Me 495,48
8-61 / \__/ V/ 1 o2n Me 508,54
8-62 Ηχ o2n Me 452,44
8-63 hN o2n Me 466,46
8-64 O /N—XX;- o2n Me 467,45
8-65 H2N— o2n Me 411,38
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 163/222
150 / 156
Composto No. R3 = R2 = MS(MH+)
8-66 X h:.n O2N Me 415,35
8-67 Me MeHN— O2N Me 425,41
8-68 K MeHN—C / O2N Me 429,37
8-69 HO2C— o2n Me 426,35
8-70 h2n Y- o2n Me 454,45
8-71 X / n N o2n Me 449,39
8-72 Ox/K>' IJ' o2n^^^ Me 454,45
8-73 hn^n Ύ '1 s N o2n^^ Me 463,42
8-74 HN^n Ύ '1 s N h2n^^-^ Me 447,46
8-75 U' Me 406,45
8-76 HN/'xj U' Me 421,46
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 164/222
151 / 156
Composto No. R3 = R2 = MS(MH+)
8-77 hnA Me 418,42
Tabela 9
Composto No. R3 = R2 = MS(MH+)
9-1 XO. ' , W'' Br Me 407,19
9-2 VT' Ptí Me 404,39
9-3 n _ · x/ ' ^O Me 394,35
9-4 N-O Cnh Me 397,4
9-5 N-O A( 7^^’ NH Me 392,38
9-6 HN^\ 1 1 — Me 326,32
9-7 H N o' Me 326,32
9-8 H /N. Φ O Me 394,4
9-9 H __N Me 380,41
9-10 H N ' φ·; NH2 Me 395,43
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 165/222
152 / 156
Composto No. R3 = R2 = MS(MH+)
9-11 H H2N Á Me 355,36
9-12 H H HN yj' Me 393,37
9-13 O.'^ o' Me 327,31
9-14 Br—ó J Me 406,2
9-15 S O>X Oaj Me 409,43
9-16 02^γ Me 372,3
9-17 Me 328,34
9-18 HN^T· Me 397,44
9-19 o N+ 1 O’ Me 354,33
9-20 1 O’ Me 354,33
9-21 T J' O^N H Me 422,33
9-22 HI^^T Me 342,36
9-24 HN^ Me 411,47
Exemplo Experimental 1
Atividade Antibacteriana In Vitro [00173] Todos os compostos foram dissolvidos em sulfóxido de dietila (DMSO, Merck, pureza >99,9 %) para obter as concentrações finais de 1 mg/ml desejadas.
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 166/222
153 / 156 [00174] MICs (concentrações inibidoras mínimas) foram determinadas pela técnica de microdiluição de caldo com placas de microdiluição de 96 reservatórios. Os antimicrobianos foram testados usando as faixas de MIC que seguem: 0,008 a 8 μg/ml. As placas foram enchidas com 100 μl de meio de clostrídio reforçado (Oxóide; Unipath Ltd., Basingstoke, Reino Unido) por reservatório contendo as concentrações de antibiótico finais. As placas foram descongeladas e pré-incubadas por 3 horas em uma câmara anaeróbica (Thermal, USA) contendo uma atmosfera de 80 % de N2, 15 % de CO2 e 5 % de H2. Os inóculos bacterianos foram preparados pelo cultivo em suspensão a partir de culturas de 48 horas em meio de clostrídio reforçado. O inóculo final foi de aproximadamente 1,0 x 105-6 CFU/reservatório. As placas foram incubadas por 48 horas a 37°C na câmara anaeróbica. A MIC foi definida como a concentração antibiótica mais baixa que inibiu o crescimento visível. Ciprofloxacina, vancomicina e metronidazol foram usados como um controle positivo. Os resultados são mostrados na Tabela 10.
Tabela 10: MIC de compostos de exemplo contra C. difficile (ng/mi)
Composto No. C.difficile ATCC43255 C.difficile ATCC700057 C.difficile ATCC70092 C.difficile IQCC23903
2-18 0,016-0,063 0,016-0,063 <0,008-0,063 0,032-0,063
2-46 0,032-0,125 0,032-0,25 0,063-0,25 0,125-0,25
5-14 0,125-0,25 0,125-0,5 0,125-0,25 0,125-0,5
2-49 0,063-0,25 0,063-0,25 0,063-0,5 0,063-0,25
3-11 <0,008-0,032 0,016-0,032 <0,008-0,032 <0,008-0,063
2-31 <0,008-0,032 0,016-0,032 0,016-0,032 0,016-0,063
1-2 0,032-0,125 0,032-0,125 0,032-0,125 0,063-0,25
3-21 0,016-0,032 0,016-0,063 0,016-0,063 0,032-0,063
2-38 0,016-0,032 0,016-0,032 0,032-0,063 0,016-0,032
3-30 0,032-0,063 0,063-0,125 0,063-0,125 0,063-0,25
Exemplo Experimental 2
Eficácia Antibacteriana ln Vivo [00175] A eficácia in vivo foi avaliada em um modelo de tratamento de infecção intestinal de hamster. Hamsters Golden Syrian machos foram adquiridos da Charles River Laboratories (Kingston, NY, USA) e foram com cerca de 6 semanas de idade, com pesos variando de 80 a 100 g no início do estudo. Os animais foram alojados individualmente em gaiolas estilo caixa de
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 167/222
154 / 156 sapato de policarbonato filtradas equipadas com garrafas de água e Dieta Harlan Teklab Global 2016 foi disponíveis ad libitum por intermédio de silos de alimentação. Os hamsters foram pré-tratados com clindamicina (1 mg/kg, p.o.) e vancomicina (50 mg/kg, p.o.), formulados em goma arábica, no Dia 0. No Dia 7, cada hamster foi inoculado por intermédio da gavagem oral com 0,5 ml de uma suspensão de C. difficile ATCC 43 255 (105 CFU/corpo, p.o.). Para preparar este inóculo, C. difficile foi cultivado em ágar GAM (Japão) por 5 dias a 37°C e as bactérias foram colhidas pela centrifugação, enxaguadas duas vezes com goma arábica, recolocadas em suspensão em goma arábica e a densidade de bactérias exata foi determinada usando o método de contagem de placa de diluição. A dosagem oral dos compostos, pulverizada e formulada em goma arábica foi começado no dia seguinte (Dia 8). Os tratamentos foram administrados uma vez ao dia por 5 dias consecutivos em doses especificadas (10, 2 e 0,4 mg/kg), com cinco hamsters por grupo. Os controles foram incluídos em um grupo não infectado e um grupo infectado mas sem tratamento e vancomicina foi usada como controle positivo. Os hamsters foram observados diariamente para registrar os sinais clínicos (duração, tempo de início, tempo de recuperação ou morte) e animais em um estado letárgico, claramente moribundo foram eutanizados. Uma necrópsia foi realizada nos animais que foram encontrados mortos ou foram eutanizados no final do estudo (37 dias). Os resultados são mostrados na Fig. 1 e Fig. 2.
Exemplo de Preparação 1 [00176] Uma preparação de injeção é preparada a partir dos componentes que seguem.
Componentes Quantidade
Composto 1-2 200 mg
Glicose 250 mg
Água destilada para injeção_______q.s.
Total 5 ml
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 168/222
155 / 156 [00177] O Composto 1-2 e glicose são dissolvidos em água destilada para injeção e a solução é adicionada a uma ampola de 5 ml, que é purgada com gás nitrogênio e depois submetida à esterilização a 121°C por 15 minutos para resultar em uma preparação de injeção.
Exemplo de Preparação 2 [00178] Tabletes revestidos com película são preparados a partir dos componentes que seguem.
Componentes Quantidade
Composto 2-18100 g
Avicel (marca registrada)40 g
Amido de milho30 g
Estearato de magnésio2 g
TC-5 (marca registrada)10 g
Polietileno glicol 60003 g
Óleo de mamona40 g
Etanol40 g [00179] O Composto 2-18, Avicel (marca registrada de celulose microcristalina, fabricada pela Asahi Kasei Corporation, Japão), amido de milho e estearato de magnésio são misturados e amassado e a mistura é tabletada usando um batedor convencional (R 10 mm) para revestir com açúcar (fabricado pela Kikusui Seisakusho Ltd., Japão). Os tabletes assim obtidos são revestidos com um agente de revestimento com película que consiste de TC-5 (marca registrada de hidroxipropil metilcelulose, fabricada pela Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Japão), polietileno glicol 6000, óleo de mamona e etanol para resultar em tabletes revestidos com película.
Exemplo de Preparação 3 [00180] Um unguento é preparado a partir dos componentes que seguem.
Componentes Quantidade
Petição 870190068975, de 22/07/2019, pág. 169/222
156 / 156
Composto 3-11 2 g Lanolina purificada 5 g Cera de abelha branqueada 5 g Vaselina branca_________________88 g Total 100 g
[00181] A cera de abelha branqueada é feita líquida pelo aquecimento e
neste pontlo são adicionados o composto 3-11, lanolina purificada e vaselina branca e a mistura é aquecida até que a mesma se torne líquida. A mistura é agitada até que esteja solidificada para resultar em uma pomada.

Claims (28)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (I)
    em que
    X é um um átomo de flúor;
    R é um átomo de hidrogênio ou alquila Ci_6;
    R1 é ciclopropila substituído ou não substituído por 1 a 3 átomos de halogênio;
    R2 é alquila Ci_6 ou alcóxi Ci_6;
    R3 é (l)um grupo da fórmula
    em que R22 é (a) um átomo de halogênio, (b) ciano, (c) nitro, ou (d) formila, (2) um grupo heterocíclico fundido da fórmula
    Petição 870190108700, de 25/10/2019, pág. 10/20
  2. 2 / 11
    R (A)
    em que
    ------representa uma ligação única ou uma ligação dupla,
    X1 é C(R5) ou N,
    R4 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6, e
    R5 é (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) nitro, (e) hidróxi, (f) alquila C1-6 substituído ou não substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (g) alquenila C2-6 ou alquinila C2-6, (h) arila C6-14, ou (i) alcóxi C1-6 opcionalmente substituído ou não substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, quando X1 é C(R5), R4 e R5 podem ser ligados para formar um anel de 5 ou 6 membros substituídos ou não substituídos por oxo, o dito grupo heterocíclico fundido é substituído ou não substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, ciano, nitro, hidróxi e alquila C1-6, (3) um grupo da fórmula
    (C)
    Petição 870190108700, de 25/10/2019, pág. 11/20
  3. 3/11
    X2 é C(R8) ou N, e
    R6, R7 e R8 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) nitro, (e) amino, (f) alquila Ci_6 substituído ou não substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, alcóxi Ci-6 e amino, (g) alquenila C2-6, (h) alquinila C2-6, (i) arila C6-u, (j) formila ou CH=N-OH, (k) carbóxi, (l) carbamoíla, (m) piridila ou triazolila, cada substituído ou não substituído por alquila Ci_6, ou (n) alquenilóxi C2-6, (4) 5-pirimidinila substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de amino, alquilamino Ci_6, di(alquil Ci_ 6)amino e carbóxi, ou (5) um grupo da fórmula
    Petição 870190108700, de 25/10/2019, pág. 12/20
  4. 4/11 em que
    R10é (a) um átomo de hidrogênio ou (b) alquila Ci_6, e
    R11, R13 e R15 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, (b) um átomo de halogênio, (c) ciano, (d) nitro, (e) amino, (f) alquilamino Ci_6, (g) di(alquil Ci_6)amino, (h) alquila Ci_6 substituído ou não substituído por hidróxi, ou (i) alquenila C2-6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo da fórmula
    ΗξΝ em que R22 é (a) um átomo de halogênio, (b) ciano, (c) nitro, ou (d) formila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado
    Petição 870190108700, de 25/10/2019, pág. 13/20
  5. 5/11 pelo fato de que R22 é um átomo de halogênio ou ciano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo heterocíclico fundido da fórmula
    ou
    em que χ1 e R4 são como definidos na reivindicação 1 e o dito grupo heterocíclico fundido é substituído ou não substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, ciano, nitro, hidróxi e alquila Ci_6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo heterocíclico fundido da fórmula
    em que R4 é um átomo de de hidrogênio ou alquila Ci_6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo da fórmula
    Petição 870190108700, de 25/10/2019, pág. 14/20
    6/11
    em que X2, R6 e R7 são como definidos na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo da fórmula
    em que
    X2 é C(R8) ou N, e
    R6, R7 e R8 são cada um independentemente, (a) um átomo de hidrogênio, ou (b) um átomo de halogênio, ou um sal do mesmo.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é 5-pirimidinila substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de amino, alquilamino Ci_6, di(alquil Ci_ 6)amino e carbóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é 5-pirimidinila substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste de amino, alquilamino Ci_6 e di(alquil Ci_ 6)amino, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    Petição 870190108700, de 25/10/2019, pág. 15/20
    7/11
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo da fórmula
    R15
    N
    R10 R11 em que R11, R12 e R13 são como definidos na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R10, R11, R13 e R15 são cada um átomo de hidrogênio ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R é um átomo de hidrogênio, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R1 é ciclopropila ou 2fluorociclopropila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R2 é metila ou metóxi, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  15. 15. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula
    NC
    ΗςΝ
    OH
    Petição 870190108700, de 25/10/2019, pág. 16/20
    8/11 ou um sal do mesmo.
  16. 16. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  17. 17. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  18. 18. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  19. 19. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula
    Petição 870190108700, de 25/10/2019, pág. 17/20
    9/11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  20. 20. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  21. 21. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  22. 22. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula
    O O
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  23. 23. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula
    Petição 870190108700, de 25/10/2019, pág. 18/20
    10/11
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  24. 24. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  25. 25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
  26. 26. Agente antimicrobiano, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
  27. 27. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para manufatura de um agente antimicrobiano.
  28. 28. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a manufatura de um medicamento para
    Petição 870190108700, de 25/10/2019, pág. 19/20
    11 / 11 prevenir ou tratar uma infecção bacteriana.
BR112014000665A 2011-08-31 2012-08-30 composto, composição farmacêutica, agente antimicrobiano, e, uso de um composto BR112014000665B8 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011001477 2011-08-31
CNPCT/CN2011/001477 2011-08-31
CNPCT/CN2012/001044 2012-08-06
CN2012001044 2012-08-06
PCT/CN2012/080753 WO2013029548A1 (en) 2011-08-31 2012-08-30 Quinolone compound

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR112014000665A2 BR112014000665A2 (pt) 2017-01-10
BR112014000665B1 true BR112014000665B1 (pt) 2020-02-18
BR112014000665B8 BR112014000665B8 (pt) 2020-03-10

Family

ID=47755336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112014000665A BR112014000665B8 (pt) 2011-08-31 2012-08-30 composto, composição farmacêutica, agente antimicrobiano, e, uso de um composto

Country Status (29)

Country Link
US (7) US9067887B2 (pt)
EP (2) EP2751083B1 (pt)
JP (4) JP6106174B2 (pt)
KR (3) KR101996697B1 (pt)
CN (3) CN105017151B (pt)
AR (1) AR087747A1 (pt)
AU (2) AU2012303954B2 (pt)
BR (1) BR112014000665B8 (pt)
CA (1) CA2845459C (pt)
CO (1) CO6920292A2 (pt)
CY (1) CY1120066T1 (pt)
DK (1) DK2751083T3 (pt)
EA (2) EA030867B1 (pt)
ES (1) ES2660973T3 (pt)
HK (4) HK1198828A1 (pt)
HR (1) HRP20180483T1 (pt)
HU (1) HUE036301T2 (pt)
IL (1) IL230559B (pt)
LT (1) LT2751083T (pt)
MX (2) MX371361B (pt)
MY (1) MY165004A (pt)
NO (1) NO2751083T3 (pt)
PL (1) PL2751083T3 (pt)
PT (1) PT2751083T (pt)
SG (3) SG10201606932TA (pt)
SI (1) SI2751083T1 (pt)
TW (3) TW201718506A (pt)
WO (1) WO2013029548A1 (pt)
ZA (1) ZA201402326B (pt)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9403818B2 (en) * 2011-02-01 2016-08-02 Emergent Product Development Gaithersburg Inc. Antimicrobial 4-oxoquinolizines
TW201718506A (zh) * 2011-08-31 2017-06-01 大塚製藥股份有限公司 喹啉酮化合物
TWI719464B (zh) 2013-03-15 2021-02-21 美商英塞特控股公司 作為bet蛋白抑制劑之三環雜環
AR096135A1 (es) 2013-05-02 2015-12-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de la quinolona
EP3019502B1 (en) 2013-07-08 2017-05-17 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
CN104513253A (zh) 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
DK3674302T3 (da) 2014-04-23 2023-04-03 Incyte Holdings Corp 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-oner og pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-oner som inhibitorer af bet-proteiner
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
US10314820B2 (en) 2014-12-04 2019-06-11 Procomcure Biotech Gmbh Imidazole-based heterocyclic compounds
LT3226858T (lt) 2014-12-04 2021-06-10 Procomcure Biotech Gmbh Imidazolo pagrindo antimikrobiniai agentai
AU2016298826A1 (en) * 2015-07-28 2018-02-15 Vyome Therapeutics Limited Antibacterial therapeutics and prophylactics
WO2017075377A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
US10226464B2 (en) * 2015-12-29 2019-03-12 ImmuneTarget, Inc. Small molecule NF-κB inhibitors
KR102643344B1 (ko) 2016-06-20 2024-03-07 인사이트 코포레이션 Bet 저해제의 결정질 고체 형태
WO2018013430A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection
KR102537749B1 (ko) 2017-06-14 2023-05-26 산요 시키소 가부시키가이샤 안료 분산체 및 그것을 포함하는 착색 조성물
CN107964020B (zh) * 2018-01-11 2019-07-05 河南大学 1-(n-左氧氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪萘啶酮酸化合物及其制备方法和应用
CN108191889B (zh) * 2018-01-11 2019-06-07 河南大学 1-(n-氧氟沙星酰胺基)-6-氟-7-哌嗪萘啶酮酸化合物及其制备方法和应用
MX2021001770A (es) 2018-08-13 2021-04-19 Otsuka Pharma Co Ltd Medicamento novedoso para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino.
WO2020163816A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-13 Frequency Therapeutics, Inc. Quinolin-4-one and 4(1h)-cinnolinone compounds and methods of using same
CN110551124B (zh) * 2019-06-14 2021-01-08 山东省联合农药工业有限公司 一种喹诺酮类化合物或其农药学上可接受的盐及其制备方法与用途
CN112624970B (zh) * 2019-09-24 2022-10-28 南开大学 8位芳基取代喹啉氮氧化物在抗植物病毒及杀菌方面的应用
CN110724097B (zh) * 2019-11-11 2021-03-09 山东畜牧兽医职业学院 一种治疗耐药性微生物菌的化合物及其制备方法
JP2023012558A (ja) 2020-02-10 2023-01-26 大塚製薬株式会社 腸内細菌叢構成比率調整剤
JP2023012557A (ja) 2020-02-10 2023-01-26 大塚製薬株式会社 新規肝性脳症治療剤
JP2023012559A (ja) 2020-02-10 2023-01-26 大塚製薬株式会社 新規炎症性疾患治療剤
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2023208172A1 (en) * 2022-04-29 2023-11-02 Beigene , Ltd. Substituted 7- (pyrimidin-4-yl) quinolin-4 (1h) -one compounds as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2024012421A1 (en) * 2022-07-11 2024-01-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions comprising a quinolone compound for irritable bowel syndrome

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5781486A (en) * 1980-11-10 1982-05-21 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Benzo(ij)quinolidine-2-carboxylic acid derivative
JPS5872589A (ja) * 1981-10-28 1983-04-30 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体
US4443447A (en) * 1982-10-25 1984-04-17 Riker Laboratories, Inc. Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents
US4797490A (en) * 1984-12-06 1989-01-10 Pfizer Inc. Process for the preparation of 3-(2'-fluorophenyl)pyridine
US4636506A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Pfizer, Inc. 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones
US4623650A (en) * 1984-12-06 1986-11-18 Pfizer Inc. Antibiotic derivatives of 7-phenyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
ZA859283B (en) 1984-12-06 1987-07-29 Pfizer Substituted dihydroquinolone carboxylic acids and anti-bacterial compositions containing them
JPS62228063A (ja) * 1985-12-27 1987-10-06 Sankyo Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体
IT1197841B (it) * 1986-10-14 1988-12-06 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido-benzotiazinici ad attivita' antibatterica ed a lunga durata di azione
US5081254A (en) 1987-08-26 1992-01-14 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4929613A (en) 1987-08-26 1990-05-29 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5075319A (en) * 1987-09-08 1991-12-24 Sterling Drug Inc. Pyridinyl-quinolone compounds, their preparation and use
US4839355A (en) * 1987-09-09 1989-06-13 Sterling Drug Inc. Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
DE3816119A1 (de) 1988-05-11 1989-11-23 Bayer Ag 7-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
JPH0366301A (ja) 1989-08-03 1991-03-22 Asahi Corp 靴底射出成形金型
KR910009333B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
JP2613139B2 (ja) * 1990-07-19 1997-05-21 エスエス製薬 株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
US5308843A (en) * 1990-09-11 1994-05-03 Sterling Drug Inc. Method of inhibiting mammalian topoisomerase II and malignant cell growth in mammals, with substituted (S)-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4 ]-benzoxazine(and-benzothiazine)-6-carboxylic acids
WO1992010492A1 (en) 1990-12-05 1992-06-25 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds useful as antibacterial agents
DK0775702T3 (da) * 1994-08-12 2003-08-18 Toyama Chemical Co Ltd Hidtil ukendte quinolon- eller naphthylidoncarboxylsyrederivater eller salt deraf
AU7940598A (en) 1997-06-26 1999-01-19 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Quinolone carboxylic acid derivatives
WO1999003465A1 (fr) 1997-07-16 1999-01-28 Eisai Co., Ltd. Antibiotiques contenant des derives indole
JP4370002B2 (ja) * 1997-08-08 2009-11-25 富山化学工業株式会社 キノロンカルボン酸誘導体またはその塩
TWI242012B (en) 1997-10-27 2005-10-21 Toyama Chemical Co Ltd (R)-1-cyclopropyl-8-difluoromethoxy-7-(1-methyl-2,3-dihydro-1h-5-isoindolyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid methanesulfonate, its monohydrate and anti-bacterially pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
DE69933660T2 (de) 1998-04-06 2007-08-23 Toyama Chemical Co. Ltd. Chinoloncarbonsäurederivate oder deren salze
JP2000229946A (ja) * 1998-12-10 2000-08-22 Toyama Chem Co Ltd キノロンカルボン酸の製造法およびその中間体
JP4621356B2 (ja) * 1999-02-05 2011-01-26 富山化学工業株式会社 三環キノロンカルボン酸誘導体またはその塩
US20020049223A1 (en) * 1999-11-05 2002-04-25 Elmore Steven W. Quinoline and naphthyridine carboxylic acid antibacterials
DE10026903A1 (de) * 2000-06-03 2002-01-10 Cpc Cellular Process Chemistry Verfahren zur Herstellung von Chinolon-3-carbonsäuren
AU2001280091A1 (en) * 2000-08-01 2002-02-13 Wockhardt Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
JP2003104988A (ja) * 2001-09-28 2003-04-09 Sato Pharmaceutical Co Ltd 抗菌剤として有用なキノロン誘導体
US7012144B2 (en) 2001-12-31 2006-03-14 Korea Research Institute Of Chemical Technology Quinolone carboxylic acid derivatives
JP3885679B2 (ja) * 2002-06-28 2007-02-21 株式会社日立製作所 電子機器
US20070224282A1 (en) * 2005-03-28 2007-09-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Fine Dispersion of Sparingly Soluble Drug and Process for Producing the Same
KR20100115383A (ko) * 2006-02-17 2010-10-27 모리나가 뉴교 가부시키가이샤 미생물 검출법 및 미생물 검출 키트
CN101168541A (zh) * 2006-10-26 2008-04-30 孙飘扬 喹诺酮羧酸类衍生物及其制备方法和药物用途
US8124623B2 (en) * 2006-11-10 2012-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials
US20090270379A1 (en) * 2008-04-23 2009-10-29 Macielag Mark J Quinolone derivatives useful as antibacterial agents
EP2177214A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Ferrer Internacional, S.A. Solid Oral Dosage Forms and Uses
TW201718506A (zh) * 2011-08-31 2017-06-01 大塚製藥股份有限公司 喹啉酮化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EA201890098A3 (ru) 2018-09-28
JP2016027046A (ja) 2016-02-18
BR112014000665B8 (pt) 2020-03-10
EA201490530A1 (ru) 2014-06-30
SG10201606932TA (en) 2016-10-28
EP2751083A1 (en) 2014-07-09
MX2019010100A (es) 2019-10-15
KR101560073B1 (ko) 2015-10-13
BR112014000665A2 (pt) 2017-01-10
EP2751083B1 (en) 2017-12-27
EA201890098A2 (ru) 2018-05-31
EA034787B1 (ru) 2020-03-20
HK1198828A1 (en) 2015-06-12
US20150005287A2 (en) 2015-01-01
IL230559B (en) 2019-03-31
TWI583680B (zh) 2017-05-21
EP3318557A2 (en) 2018-05-09
CA2845459C (en) 2019-08-27
MX371361B (es) 2020-01-27
IL230559A0 (en) 2014-03-31
TWI606044B (zh) 2017-11-21
AR087747A1 (es) 2014-04-16
MY165004A (en) 2018-02-28
TW201630900A (zh) 2016-09-01
HK1216528A1 (zh) 2016-11-18
NO2751083T3 (pt) 2018-05-26
WO2013029548A1 (en) 2013-03-07
LT2751083T (lt) 2018-03-26
AU2017203756A1 (en) 2017-06-22
MX2014002338A (es) 2014-03-27
JP6106174B2 (ja) 2017-03-29
SG10201505811QA (en) 2015-09-29
EP2751083A4 (en) 2015-06-10
CN105712976A (zh) 2016-06-29
CO6920292A2 (es) 2014-04-10
US20150239865A1 (en) 2015-08-27
HK1226077A1 (zh) 2017-09-22
US20200055823A1 (en) 2020-02-20
HK1252389A1 (zh) 2019-05-24
KR20140087059A (ko) 2014-07-08
TW201718506A (zh) 2017-06-01
NZ620447A (en) 2016-02-26
PL2751083T3 (pl) 2018-08-31
ES2660973T3 (es) 2018-03-26
AU2017203756B2 (en) 2019-02-07
US20210032207A1 (en) 2021-02-04
US20160340314A1 (en) 2016-11-24
US20190077762A1 (en) 2019-03-14
TW201319053A (zh) 2013-05-16
JP6039025B2 (ja) 2016-12-07
KR101996697B1 (ko) 2019-07-04
CN105017151B (zh) 2019-04-02
JP2014525420A (ja) 2014-09-29
HUE036301T2 (hu) 2018-06-28
KR20130095831A (ko) 2013-08-28
ZA201402326B (en) 2016-06-29
US9067887B2 (en) 2015-06-30
CN103764631A (zh) 2014-04-30
AU2012303954A1 (en) 2014-02-20
JP2017039733A (ja) 2017-02-23
EP3318557A3 (en) 2018-07-11
KR20140139132A (ko) 2014-12-04
US9440951B2 (en) 2016-09-13
US20170362180A1 (en) 2017-12-21
SG2014004162A (en) 2014-03-28
CA2845459A1 (en) 2013-03-07
CN105017151A (zh) 2015-11-04
SI2751083T1 (en) 2018-04-30
JP2018150324A (ja) 2018-09-27
EA030867B1 (ru) 2018-10-31
HRP20180483T1 (hr) 2018-05-04
PT2751083T (pt) 2018-03-05
CN103764631B (zh) 2017-02-15
CY1120066T1 (el) 2018-12-12
DK2751083T3 (en) 2018-02-26
US20140179675A1 (en) 2014-06-26
AU2012303954B2 (en) 2017-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210032207A1 (en) Quinolone compound
AU2010338365B2 (en) Pyrazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
JP2020183410A (ja) 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび医療疾患の治療におけるその使用
CA2968242C (en) 4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazines as modulators of gpr139
AU2018269275B2 (en) Five- and six-membered aza-aromatic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and application
CN105272904B (zh) N-苯基酰胺类化合物及其应用
WO2019101086A1 (zh) 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
CA2981404A1 (en) Rsv antiviral pyrazolo- and triazolo-pyrimidine compounds
JP2013519724A (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としてのピラゾロピペリジン誘導体
JP2022519771A (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレータとして有用な置換アミド化合物
WO2014067985A1 (en) Compounds for use in the treatment of parasitic diseases
JP7085994B2 (ja) 線維症疾患の治療及び／又は予防用アミノナフトキノン化合物
RU2773333C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНЫ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗО[1,5-b]ПИРИДАЗИНЫ, РОДСТВЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ
NZ620447B2 (en) Quinolone compound
WO2012164085A1 (en) Glycine b antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 30/08/2012, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A RPI 2563 DE 18/02/2020, QUANTO AO ITEM (72) NOME DO INVENTOR.