JPS5872589A

JPS5872589A - ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジン誘導体

Info

Publication number: JPS5872589A
Application number: JP17245281A
Authority: JP
Inventors: Isao Hayakawa; 勇夫早川; Tokiyuki Hiramitsu; 平光　時幸; Yoshiaki Tanaka; 良明田中
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-10-28
Filing date: 1981-10-28
Publication date: 1983-04-30
Also published as: JPH0148911B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式はヒト四キシ低級アルキル基を意味するか又は−及び−
が隣接する窒素原子と共に環状アミ７基を形成すること
を意味する。該環状アミノ基は二重結合を含まず、環構
成原子としてヘテシ原子を含むこともあり、オキソ、ア
リール、アラルキル、アシル、カルボキシル、アリ５Ｐ
ンペリジニル、エチレンジオキシ、ヒドロキシル。

低級アルキル、ヒト゛四キシ低級アルキル又は低級アル
キルアミノが置換することもある。）で表わされるピリ
ド（１＝　２＊　８−　ｔ５ｅ　）　（Ｉｅ　４　）ベ
ンゾオキサジン誘導体に関するものである。

ここで低級アルキル基としてはメチル、エチル、Ｓ−プ
ロピル、ｌ５Ｏ−プロピル等が挙げられる。又−及び−
が隣接する窒素原子と共に形成する環状アミ７基として
はアゼチジニル　ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペ
リジニル。

ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ホモ
ピペラジニルの如き４〜７員環の基カ挙げられる。

これらの環状アミ７基はオキソ、アエニルなどのアリー
ル、ベンジルなどのアラルキル、アセチルなどのアシル
、カルボキシル、アリル。

ピペリジニル、エチレンジオキシ、ヒドロキシル、低級
アルキル、アミン、ヒドロキシ低級アルキル又は低級ア
ル午ルアミノが置換することもある。

また、塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の如
き無機もしくは有機酸との塩、あるいはカルボン酸のナ
トリウム塩やカリウム塩が具体例として挙げられる。

次に１本発明の化合物の製造法の例を反応式で示して説
明する。

（１）（１）（式中１’ｂ、Ｉｂ及び−は上記に同じ。）すなわち、
化合物（１）をジメチルスルホキシド。

スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルア七ドア
ミド、水の如き極性溶媒中で２モル比Ｒ２、以上のアミン類（Ｒ，、ＮＨ）と、または１〜ＩＪモル
比のトリエチルアミン、ジメチルアニリン。

炭酸カリウムの如き脱酸剤の存在下に１−１．２ないい
１時間加熱２反応させる。

反応終了後、冷却することによって、化合物（１）が析
出する場合はこれを濾取するか、あるいは析出物を生じ
ない場合は減圧下に反応液を減圧乾固し、残渣をクロロ
ホルムと水で振とうし。

クロロホルム層から化合物（１）を得る。ここで得られ
た粗結晶が着色しているか、あるいは副生成物を含んで
いる場合はシリカゲルクロマトグラフ４　　（１〜５％
のメタノールを含有するりａａホルムで溶出）および再
結晶することによって高純度の化合物（１）を得ること
ができる。ここで用いた中間原料（１）は次に示す反応
工程によって得ることができる。

まず島が水素の場合の合成法を以下の反応式で示して説
明する。

（ＶＩ）　　　　　　　　（ＶＵ） ””　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（ｕ、Ｒ＋”Ｈ）（ここでＸは塩素原子または臭素原
子を表わす）リウム、炭酸ナトリウムの如き無機塩基あ
るいはトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンの
如き有機三級アミン類を脱酸剤として使用し。

エタ／−ルウジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドの如き極性有機溶媒中５０〜１６０℃、好ましくは
８ＯＮｌｉｅ℃で加熱攪拌すると化合物（転）が得られ
る。これを亜ニチオン酸ナトリウム、鉄−塩酸の如き通
常の還元反応あるいはラネー・二、ケルを用いた接触還
元反応によって一トロ基をアミ７基に変え、得られるア
ミ／体（Ｖ）を先に述べた無機塩基を脱酸剤としてエタ
ノール、ジメチルホルムアミドの如き極性溶媒中５０〜
１５０℃に加熱するとベンゾオキサジン誘導体個）が得
られる。化合物（％ｌ）をエトキシメチレンマロン酸ジ
エチルとエタノール中または無溶媒下で８０〜１６０℃
に加熱すると縮合体■が得られる。これをポリリン酸ま
たはそのエステル中で１１０〜１６０℃に加熱すると、
ピリジン環閉環反応が起り、二環性化合物（２）が得ら
れる。化合物（２）のエステル基を酸または塩基による
通常の加水分解反応でカルボン酸基に変えることによっ
て中間原料（１＊　Ｒ＋−Ｈ）を得ることができる。

一方、　Ｒ１が低級アルキル基の場合は次の反応式に従
って合成することができる。

すなわち、Ｒ１がＨの場合に用いた原料側）をア七トン
、アルコール、ジメチルホルムアミドの如き極性溶媒中
、炭酸カリウム、炭酸す）　ＩＪウムの如き脱酸剤の存
在下に、好ましくは触媒量の冒つ化カリウムを加えてへ
ロメチルアルキルケトンと５０〜１６０℃に加熱すると
化合物（転）が得られる。これをラネー・ニッケル又は
パラジウム炭の存在下に接触還元反応を行うとニドｐ基
のアミノ基への還元、アミ７基とオキソ基との脱水、二
重結合への水素付加が同時に起りベンゾオキサジン誘導
体（Ｖｆ）が得られる。中間原料（ｌ　ｅ　Ｒ＋−低級
アルキル基）は化合物（ｒ）を用い、前述の（２）→（
２）→（２）→（１，Ｒ＋＝Ｈ）の合成法に準じて合成
することができる。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物及びその塩は
、緑膿菌を含むダラム陰性菌およびダラム陽性面に対し
て強い抗菌作用を示し、医薬品としての使用が期待でき
る。例えば、医薬品として使用されているピペミド酸を
対照として試験管内抗菌試験において、最小発育阻止濃
度を測定した結果は次表に示すように優れた抗菌活性を
示す。

最小発育阻止濃度（ＭＩｅ、、ｓｇ／ｄ）平板希釈法（
ハートイン７！−ジョン寒天培地）接種菌量　　１０ｇ、／ｖ培養条件　　３７℃、１８時間次に参考例および実施例を記載する。

参考例１Ｓ、Ｓ−ジフルオロ−６−二トロフエノール７．９Ｆ、
ＩＪ−ジブｔ２％エタン５０．ｌ＃および炭酸カリウム
１８．７ｇをジメチルホルムアミド８０−中に加えて８
０〜１００℃でＬ６時間攪拌する。反応混合物を減圧で
乾固し残液を酢酸エチルと水で分配する。有機溶媒層は
水洗し。

乾燥したのち、溶媒を留去する。残渣はベンゼンに溶か
してシリカゲルカラムを通して精製すると淡黄色油状物
としてｚ−１−ブロモエトキシ）−８，４−ジフルオロ
ニトロベンゼン７．７２を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　：δ（ｐｐｍ）８．７５　（！
Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　−ＣＨｌＢｒ　）４．６　Ｎ
　（ｉｌＨ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、　−００Ｈｚ　　）６
．９ｚ〜７．４０および７．６５〜７．９８（各ＩＨ，
ｖａ、　ＣｊＩＩ−Ｈおよびａ’−Ｈ）上記化合物１．
７４ｇをメタノール８ｏ−にとかし、これに亜ニチオン
酸ナトリウム６．４４９を水１６−に溶かした溶液を加
えて室温で１時間攪拌する。メタノールを留去し、クロ
０１ルムで抽出する。抽出液は水洗し、乾燥したのち溶
媒を留去すると無色油状物として１ａ−（ｔ−ブロモエ
トキシ）−８，４−１７フルオｐアニリン０．４４９を
得る。

ＭＭＩ（ＣＤσム）：δ（ｐｐｍ）３．６７（ＳＲ，ｔ、　Ｊ　＝６Ｈｚ、　−Ｃ４Ｂｒ　
）８−９０　（＠　Ｈ，！ｌ、　Ｎｋ　）４．４１　（
ＺＨ，ｔ、　Ｊ−ＭＨｚ、　−ｏｃ珈−）６．８０〜６
ＪＯ（ＳＨ，１ｍ、　（４−ＨおよびＯ’−Ｈ）上記化
合物１．８ｇｇおよび炭酸カリウムｓ、ｏｓｔをジメチ
ルホルムアミド１Ｇ−に加えて８０〜１００℃で１時間
攪拌する０反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
する。抽出液は水洗し、乾燥したのち、溶媒を室温で留
去すると融点４８〜５４℃の７．８−ジフルオロ−Ｓ、
Ｓ−ジヒド１”４Ｈ−（１，４）ベンゾオキサジン１．
１１ｇを得る。

１１ＭＩＩ（ＣＤＣｊｌ）　：δ（ｐｐｍ）８．８８　
（８１１，ｔ、　Ｊ−５，５Ｈｚ、　−ＮＨＯＴｏ　　
）８、？　Ｏ（ＬＨ，ｂｓ、Ｎ旦）４Ｊ　８　（！Ｈ，ｔ、　Ｊ−５，５Ｈｚ、　−０Ｃ３
ｉ　−）６．１７〜６．８０　（Ｂ　Ｈ，ｍ、　Ｃ’−
Ｈ，（’−Ｈ）上記化合物１．１ｇおよびエトキシメチ
レンマ田ン酸ジエチル１．８８Ｆの混合物を１８０〜１
８６’ｃで３時間攪拌する。生成するエタノールを減圧
留去し、残渣にポリリン酸エチルｚ。

すを加えて１４０　Ｎ１４６℃でり、Ｓ時間攪拌する。

反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、抽出
液は充分に水洗したのち乾燥して溶媒を留去する。残液
を酢酸エチルから再結晶するとｍ点３６５〜ｚ６６℃の
無色針状晶として１１，１０−シフ／Ｉ／オ０−’７−
オキｙ−ｇ、ｓ−ジヒド０−７１−ピリド（１，！！、
８−　（１＠　）　（１，４）ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸エチル１．８りを得る。

１１Ｍ１ｔ（ＯＦｓＣＯＯＨ）：δ（ｐｐｍ）１．６８
　（＠Ｉ、　ｔ、　Ｊ−９，５Ｈｚ、　−ＣＩｂＣＭ　
）４．７６　（ＳＲ，ｑ、Ｊ−１，ｒｓＨｘ、　−Ｃｊ
ｉ！ＯＨ１）４−９６　（４Ｈ＊　ｂ　ＩＩ、−０７ｊ
ａ　０Ｉｈ）１１．１１　（Ｉｌｌ、　Ｑ、−一１１３
゜９、Ｓ　Ｉ　（ｌ　Ｈ，ａ、　Ｏ’−Ｈ）上記化合物
１．１６＃を濃植酸−酢讃（ｌ：４）１ｍ−に加えて１
００　Ｎ１１０’ｔで４時間攪拌する。放冷後、析出晶
を濾取し、水、メタノール、クロロホルムの順序で洗え
ば融点〉８００℃の無色針状晶として９．ｌＯ−ジフル
オロ−７−オキｙ−ｓ、ｓ−ジヒドａ−７Ｈ−ピリド（
１，２，８−６６）　（１，４）ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸０．１８９を得る。

元素分析値　ｃｌ＠Ｈ７ｙｉｉへとして計算値　０　５
８．９４．　　Ｈ１６４，Ｎ　　５Ｊ４分析値　０　５
Ｂ、８１．　　Ｈ２，７６、Ｎ　　６．ｉａ６１ＭＢ（
ＣＦｓＣＯＯＨ）：δ（ｐｐｍ）６．０　　（４Ｈ，ｂ
ｅ、−ＯＨｇＣ！！２）８．１　？　（ＩＩＩ、　ｑ、
ぴ−Ｈ）９．４　ｈ　（ｌ　Ｈ，ａ、　ｃ’−Ｈ）参考
例３ｆｉ、４−シクロロー８−フルオルニトロベンゼンｓ、
ｏｐおよび粉末７ツ化カリウム５．８ｇをジメチルスル
ホキシド５−に加えて１４０〜１６５℃で４．５時間攪
拌する。減圧下に溶媒を留去し、残渣を水とクロロホル
ムで分配する。

クロ田ホルム層は水洗し乾燥したのち、クロロホルムを
留去すると、油状物として！、８．４−　）リフルオロ
ニトロベンゼン８．８２を得る。

このものの２０９をジメチルスルホキシド１６０ｇ１ｔ
にとかし、１８〜２０℃で１０≦水酸化カリウム水溶液
を滴下する。更に室温で２時間攪拌し、水ｌｔを加えて
りｕｒｎホルふと振とりする。水層は塩酸々性としてり
ｐロホルムで抽出し、抽出液は水洗し、乾燥したのち、
クロロホルムを濃縮する。残渣をシリカゲルクロマドグ
ラフイーで精製すると黄色油状物としてＳ、Ｓ−ジフル
オロ−６−二トロ７１ノール５．８ｆを得る。

このもの５．８１１をモノクロロアセトン６．０＃。

炭酸カリウム８．０ｇおよびヨウ化カリウム０．８ｆと
アセトン１００−に加えて４時間選流する。

不溶物を濾去し、溶媒を留去して、残渣をクロロホルム
と水で分配する。クロロホルム層は水洗し、乾燥したの
ち、溶媒を留去して残渣を酪−ヘキサンで処理すると融
点６１”Ｃの淡黄白色結晶として２−アセトニルオキシ
−８，４−ジ７ルオロニトロベンゼン５．０ｇを得る。

このもの？、ＩＦをエタノールＺＯＯ−にとかし、ラネ
ー・二、＋ル１４−を加えて常圧接触還元する。触媒を
濾去し、溶媒を留去したのち残渣をクロロホルムにとか
し、シリカゲルの層を通じて脱色すると、７，８−ジフ
ルオロ−２，８−ｓ）＊Ｙ。−８−、ｆヤー。・赳ッ、
オヤヶジンを淡黄色油状物として５．１ｇ得ることが出
来る。

このものの４．８ｇおよびエトキシメチレンマリン酸ジ
エチル５．８２の混合物を１４Ｑ〜１４Ｓ”Ｃで１時間
加熱する。原料消失後生成した少量のエタノールを減圧
留去し、得られる油状物にポリリン酸エチル８５ｇを加
え、浴温１４Ｇ　Ｎ１４Ｓ”Ｃで１時間攪拌し今後氷水
に注ぎ、析出沈殿をクロロホルムｓｏｏｗＩＬｔ（ｚｏ
。

９．１Ｇ−ジフルオｐ−３−メチル−７−オキソ−港、
３−ジヒド０−？Ｈ−ピリド（ＩＪ、８−　ａｓ　）（
１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエス
テルの白色粉末６．１９（融点２６１”Ｃ）を得る。

このものの４．０ｇを濃塩酸−酢酸（１：４）ＳＯ−に
溶解し、油浴にて８時間還流する。今後析出晶を濾取し
、充分水洗後、エタノール−エーテル（１：４）の混液
で洗い、減圧乾燥して透明板状晶のカルボン酸８．？９
（融点〉ＳＯＯ℃）を得る。

実施例１９．１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキｙ−ｚ、
ｓ−ジヒドａ　−７ＩＩ　＝ピリド（１，！、８−４１
１１）（１，４）ベンゾオキサジン−６−カルｌン１１
１１１５ｗＩおよび４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
ビペリジン４００■をジメチルスルホキシド２−に加え
て１００Ｎ１１０℃で２時間攪拌する。反応液を減圧乾
固し、残液をメタノール−クロ習ホルム（６２９６）に
とかし、シリカゲルカラムで精製すると１Ｏ−（４−ｔ
−ブトキシカルぎニルアミノ−１−ピペリジニル）−９
−フルオロ−８−メチル−７−オキソ−Ｓ、Ｓ−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド（１，２，８−ｄｏ　）（Ｘｔ４）ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸１４０■を得る。

上記化合物１００■にアニソール１００１１９およびト
リフルオロ酸＃１ｇＬｔを加え、室温で１時間攪拌する
。室温で溶媒を留去し、残渣にエーテルを加えて不溶物
を濾取する。得られた粉末に炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えてアルカリ性とし、室温で１時間攪拌して不溶物
を濾取する。エタノールから再結晶すると１Ｏ−（４−
アミノ−１−ピペリジニル）−９−フルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１
，２，８−ｄｏ　）　（１，４）ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸８０ｑを得る。この化合物は結晶水を持つ
場合１６０〜１６１”Ｃで融解し、更に温度を上げると
１７０〜１８０°Ｃで再び結晶化し、２１Ｑ〜２１Ｓ℃
で再度融ける。

元素分析値　０１８Ｈ２０ＦＮ３０４−　ａ／ｚ　Ｈ２
Ｏとして計算値　０　５５．６６、　　Ｈ５，９？、　
　Ｎ　　ｌＯ，８ｇ分析値　０　５５．９？、　　Ｈ５
，８８，Ｎ　　１Ｇ、８？実施例２９．１０−ジフルオロ−８−メチル−７−オキ”／−８
，８−ジに−）　ａ　−？　Ｈ−ヒ９　ト（１＊　ｓ−
８−ｄ・）　（１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸８４８”９および８−ヒドロキシピロリジン６４６
Ｗ９をジメチルスルホキシド１０−に加えて１００−１
１０℃で１時間攪拌する。反応混合物を減圧乾固し、残
液に水を加えて不純物を濾取スる。これをクロｐホルふ
とエタノールの混液から再結晶すると融点２７８〜ｓｇ
ｏ”ｃ（分解）の９−フルオロ−１０−（８−ヒドロキ
シ−１−ピロリジニル）−８−メチル−７−オキソ−ｚ
、ｓ−ジヒドｕ−７ｉＩ−ピリド（１，！、＄−ｄ・）
（１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸４５０■
を得る。

元素分析値　Ｃ１ｖ　Ｈ１７Ｆ−偽として計算値　ａ　
　５８．６１．　　Ｈ４１ｍ、　　ｗ　　＆０４分析値
　０　５＆４５．　　Ｈ５，１４）、　　Ｎ　　？Ｊ４
実施例２の方法を用いて１次に示す一般式（１）の化合
物を製造した。

実施例８９−フルオロ−１０−（８−ヒドロキシ−１−アゼチジ
ニル）−８−メチル−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−
？Ｈ−ピリド（１，２，Ｉｓ　−＋１６　）（１９４）
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸。

融点２８６〜！８６．６”Ｃ（クロロホルム−エタノー
ルの混液から再結晶）元素分析値　（４６Ｈ１４ＦＮ２０ｓとして計算値　Ｃ
６７，６６、Ｈ４，１Ｂ、　　Ｎ　　＆４１分析値　Ｃ
５７，５８，Ｈ４，８ｇ、　　Ｎ　　８Ｊ７実施例番９−７４／オロー８−メチル−７−オキソ−１０−（４
−チアモルホリニル）−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド（１，！、８−ｄ・）（１，４）ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸。

融点＞　ｓ　ｏ　ｏ℃（クロロホルム−エタノールの混
液から再結晶）元素分析値　（ｓｙＨｓｙＦＩＪｚ０４ｓとして分析値
　０　６５．８７．　　Ｈ４７Ｇ、　　Ｎ　　７．６４
実施例５９−フルオロ−１０−（８−ヒトルキシメチル−１−ビ
ｐリジニル）−８−メチル−７−オキソ−２，８−ジヒ
ド０−？Ｈ−ピリド（１，ｉ、ｓ−ｄ・）（ｌｖ４）ベ
ンゾオキすジン−６−カルボンＩＩ、　融点ｉｈ　ｓ　
７℃（りｐロホルムーエタノールの混液から再結晶）元素分析値　０１魯Ｈ１＊Ｆ−偽として計算値　０　６
９．６１１．　　Ｈ５Ｊ８．　　Ｎ　　？？８分析値　
０　６９７０．　　Ｈ５Ｊ９．　　Ｎ　　７．６？実施
例６９−フルオ０−１０−（！−ｔドＰ−キシメチルー１−
ビ四リジニル）−８−メチル−７−オキｙ−ｓ、ａ−ジ
ヒドＥｌ−？Ｈ−ピリド（１，！、８−ｄ・）（１１４
）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸ｔ　融点＊　ａ　
ｓ　”ｃ　（りｐロホルムーエタノールの混、液から再
結晶）元素分析値　０１１Ｈ■Ｆ−偽として計算値　０　６９．６６、　　Ｈ５，２８，Ｎ　　７．
７Ｂ分析値　Ｃ５９，８６，Ｈ５，０１，Ｎ　　７．７
８実施例？９−フルオロ−１０−（４−ヒドロキシメチル−１−ピ
ペリジニル）−８−メチル−７−オキソ−２，８−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，８−ａｓ）（１，４）ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン＃　Ｈ点ｓ　ｅ　ａ℃（
エタノールから再結晶）元素分析値　’１１１Ｈ２１Ｆ
８２０６として計算値　０　６０．６Ｂ、　　Ｈ５，Ｌ
２．　　Ｎ　　７．４４分析値　Ｃ６０，８６，Ｈ５，
４２，Ｎ　　７．５４実施例８９−フルオ０−１Ｏ−（８−ヒドロキシメチル−１−ピ
ペリジニル）−３−メチル−７−オキｙ−ｚ、ｓ−ジヒ
ドｏ−７Ｈ−ピリド（，１，！、８−ｄ・）（１ｔ４）
ベンゾ−キサジン−６−カルボ＞　酸、　融点２２２″
Ｃ（エタノールから再結晶）元素分析値　Ｃｔｓｔｂｌ
ＦＮｚへとして計算値　０　６０．６Ｂ、　　Ｈ５，６
２，Ｎ　　７．４４分析値　０　６０．２４．　　Ｈ５
，７６、Ｎ　　７．８０実施例９９−フルオロ−８−メチル−７−オキンー１Ｏ−（４−
７エニルーｌ−ピペラジニル）−ｚ、ｓ−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド（ｌｖ　Ｉｓ　８−＋１８　）（１，４）ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸。

一点ｓｓｏ℃（分解）（クロロホルム−エタノールの混
液から再結晶）元素分析値　Ｃ２ｓ−２ＦＮ３０４として計算値　Ｃ６
５Ｊ８．　　Ｈ５Ｊ４．　　Ｎ　　９９８分析値　Ｃ６
４Ｌ８？、　　Ｈ５，１４，Ｎ　　Ｇ、８９実施例１０１０−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−９−フル
オロ−８−メチル−７−オキソ−Ｓ、Ｓ−ジヒド０−？
Ｈ−ピリド（１，Ｓ、１１−　ａｍ　）（１，４）ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸。

ｌｋ点！ｌ　５７〜２５９℃（分解）（エタノールから
再結晶）元素分析値　ｃ４ａＨｘａＦＮｓｏ＊として計算値　Ｃ
６５，８Ｇ、　　Ｈ５，６８，Ｎ　　１１６１分析値　
０　６５．６８．　　Ｈ！ｉ、６０．　　Ｎ　　９６８
実施例１１９−フルオロ−８−メチル−７−オキソ−１０−（８−
オキソ−１−ピペラジニル）−３，８−ジヒド０−？Ｈ
−ピリド（１，２，８−ｄｏ　）（１９４）ベンゾオキ
サジン−６−カルｌン酸。

融点）　８００°Ｃ（クロロホルム−エタノールの混液
から再結晶）元素分析値　０１７Ｎ、−ＦＮｓＯ５として計算値　ｃ
　　６６．５１．　　Ｈ４，４６，Ｎ　　１１．６ｇ分
析値　Ｃ５６，５２，Ｈ４，６９，Ｎ　　１１．５Ｂ実
施例Ｉ！９−フル第１２−８−メチル−７−オキソ−１０−（４
−（１−ピペリジニル）−１−ピペリジニル）−ｚ、ｓ
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，！、８−　ｄｅ　）　
（１，４）ベンゾオキサジン−ローカルポン酸、融点２
８５〜２４６℃（分解）（エタノールから再結晶）元素分析値　０２ｓＨｚａＦ陶へとして計算値　０　６
４．８２．　　）Ｉ　　６．５？、　　Ｎ　　Ｏ，？９
分析値　Ｃ６４，１０，Ｈ６，５９，Ｎ　　９．６４実
施例１８１０−（４−アリル−１−ピペラジニル）−９−フルオ
ロ−８−メチル−７−オキソ−Ｚ、Ｓ−ジヒドｔ２−７
１１−ピリド（１，！、８−！ｅ）（１，４）ベンゾオ
キサジン−６−カルｌン酸。

融点２５８℃［解）（クロロホルム−エタノールの混液
から再結晶）元素分析値　Ｏｘｏ島ｘＦＮｓｏａとして計算値　０　
６＆Ｏ１，Ｈ５，７Ｂ、　　Ｎ　　１０．８６分析値Ｃ
６１，６？、　　Ｈ５，７６、Ｎ　　１０．８ｓ実施例
１４９−フルオロ−１０−（８，５−ジメチル−１−ビベラ
ジニル）−７−オキソ−３，８−ジヒド四−？Ｈ−ピリ
ド（ｌ、ｓ、ｓ　−ａｓ　）　（ｌＯ４）ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸、融点２７７℃（分解）（エタノ
ールから再結晶）元素分析値　偽１ＨｚｏＦＮｓＯｎとして計算値　０　
５９８１ａ、　　Ｈ５，５ｇ、　　Ｎ　　１１．６１分
析値　０　５９６Ｂ、　　Ｈ６６１１，Ｎ　　１１．４
６実施例１５９−フルオロ−１０−（８−ヒドロキシメチル−１−ア
ゼチジニル）−８−メチル−７−オキソ−２，８−ジヒ
ド０−７Ｈ−ピリド（１，２，８−ａｅ）（Ｌ４）ベン
ゾオキサジン−６−カルボ＞酸、ｌｋ点＞　ａ　ｏ　６
℃（エタノールから再結晶〕元素分析値　Ｃ１７Ｈ１７
ＦＮ２０ｓとして計算値　Ｃ５８，６１，Ｈ４，９２，
Ｎ　　８．０４分析値　Ｇ　　５８．４６．　　Ｈ５，
０６，Ｎ　　８．１２実施例１６９、ｌＯ−ジフルオロ−８−メチル−？−オキソーｇ、
ｓ−ジヒドｉｆｆ　−？　Ｈ−ヒＩＪド（１，Ｚ、８−
ａｅ）（ｘ、４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸９
００ｍ’９およびａ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）ピロリジン４００′ｍｇをジメチルスルホキシド６−
に加えて１００〜１１０°Ｃで６時間攪拌する。反応混
合物を減圧乾固し、残渣を水で処理して不溶物を濾取す
る。これを水洗し乾燥したのち、アニソールｌ−および
トリフルオロ酢酸ｌＯ−の混液に加えて室温で１時間攪
拌する。溶媒を留去し、５≦炭酸水素ナトリウム水溶液
ＳＯ−を加えて不溶物を濾去する。濾液は減圧乾固し、
残渣をクロロホルム−エタノールの混液で抽出する◇抽
出液は減圧乾固して残渣に希塩酸を加えて溶解し、減圧
乾固する。

残液をエタノール−エーテルの混液から再結晶すると融
点１８６〜Ｓ４１”Ｃｆ１ｌＯ−（８−７ミノーｌ−ピ
ロリジニル）−９−フルオロ−８−メチル−７−オキソ
ー？１．３−ジヒド０−？Ｈ−ピリド（ｌ、ｓ、ａ　−
ａｓ　）　（１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸・３塩酸塩５ｓｏｑを得る。

元素分析値　Ｏｔ　ｔＨｔｓＦＮ禮ａ・５ＨＯｊ　−％
Ｏとして計算値　Ｇ　　４８．６８．　　Ｈ５，０８，
Ｍ　　９６８分析値　Ｃ４７，０７，Ｈ＆？４．　　Ｎ
　　Ｇ、Ｉｎ実施例１７９−フルオロ−７−オキソ−１０−（１−ピペラジニル
）−Ｚ、Ｓ−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，！、　ｓ　
−ａｅ　）　（１，４）ベンゾオキサジン−ローカルポ
ン蒙９９岬を無水酢酸１６０■およびピリジン２ｇＩＬ
ｔの混液に加えて室温で４．５時間攪拌する。反応混合
物を減ｒ乾固し、残渣に水を加えて不溶物を濾取する。

これをメタノールから再結晶すると融点２９０℃（分解
）の１Ｏ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−９−
フルオロ−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド（１，！、８−６ｅ　）　（１，４）ペンツオキサジ
ン−６−カルボン酸５８■を得る。

元素分析値　Ｃｔ＠ＨｔｓＦＮａＯｓ・＋Ｈ２０として
計算値　０　５６．９１．　　Ｈ４，９１，Ｎ　　１１
．０６分析値　０　５６．６１．　　Ｈ４，８６，Ｎ　
　１１．８０実施例１８９．１０−ジフルオロ−８−メチル−７−オキソ−Ｓ、
Ｓ−ジヒド０−７Ｈ−に’リド（１，２，８−ｄ・）（
１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン１１１４０１
１９を濃アンモニア水５ｄに加えて耐圧ビン中１００〜
１１０℃で２時間加熱する。反応液を減圧乾固し、残液
を２メ酢酸で処理して不溶物を濾取する。含水ジメチル
ホルムアミドから再結晶すると融点〉８００℃のｌＯ−
アミノ−９−フルオロ−８−メチル−７−オキソ−１，
８−ジヒド”　−７Ｈ−ヒ！Ｊ　）　（Ｌ　Ｌ　８−　
ＩＪｍ　）（Ｌ４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
８０■を得る。

元素分析値　１山１１自として計算値　Ｃ５６，１１，Ｈ８，ＨＩ、　　Ｎ　　１０．
０？分析値　Ｇ　　５５．９９．　　Ｈ４，１８，Ｎ　
　　９．９１ｉｉ実施例１９９．１０−ジフルオロ−８−メチル−７−オキソ−８，
８−ジヒドロ−フＨ−ピリド（ｉ、ｓ、ｓ　−ｄ・）（
１ｔ４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸４！Ｏｑお
よび４，４−エチレンジオキシピペリジン１．７１ｇを
ジメチルスルホキシド４−に加えて１１０〜ｌｌθ℃で
４４時間攪拌する。

反応混合物を減圧乾固し、残渣を水で処理して不溶物を
濾取する。粗結晶をりａａホルムから再結晶すると融点
＞ＳＯＯ℃の１Ｏ−（４，４−エチレンジオキシ−１−
ピペリジニル）−ｅ−フルオａ−６−メチルニ７−オキ
ソーＳ、Ｓ−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（Ｎｐ　Ｊ　８−
　ｌｉｅ　）　（ｌｅ　’　）ベンゾオキサジン−ロー
カルポン酸５２０■を得る。

元素分析値　Ｃ２ｏｋｂ　Ｉ　Ｆ　８２０６として計算
値　Ｇ　　５９．４０．　　Ｈ５，２Ｂ、　　Ｎ　　６
．ＱＢ分析値　Ｃ５８，９８，Ｈ５，２Ｂ、　　Ｎ　　
７．０Ｂ実施例２０１０−（４，４−エチレンジオキシ−１−ピペリジニル
）−９−フルオロ−８−メチル−７−オキソ−２，８−
ジヒド０−７Ｈ−ビ！ｊド（１，２，８ｄ・〕〔〕ｌ、
４〕ベンゾオキサジンーローカルポン酸６００９を酢！
Ｉ５−と水１．５　ｇＬｔの混液に加え１００〜１１０
℃で２時間攪拌する。反応混合物を減圧乾固し、残渣を
水で処理して不溶惣を濾取する。粗結晶をエタノールか
ら再結晶すると融点２８５〜２９０℃の９−フルオロ−
８−メチル−７−オキソ−１０−（４−オキソ−１−ピ
ペリジニル）−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，
Ｚ、８−ｄａ　）　（１，４）　ヘ＞ソｔキ”Ｊシン−
６−カルボン酸８５（ｌｅ９を得る。

元素分析値　Ｃｌ８Ｈ１７ＦＮＺもとして計算値　Ｃ５
９，９９，Ｈ４，７６、Ｎ　　７．７６分析値　Ｃ６９
，４ｇ、　　Ｈ４，？５ｅ　　Ｎ　　’１．１＊実施例
Ｓ１９、ｌＯ−ジフルオロ−８−メチル−７−オキソ−２，
８−ジヒドロ−７Ｍ−ピリド（１，！、８−４６）（Ｌ
４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸１４０■および
ホモピペラジンｇｏｏｑをジメチルスルホキシド２−に
加えて１００〜１１０℃で４．５時間攪拌する。反応混
合物を減圧乾固し、残渣を水で処理して不溶物を濾取す
る。粗結晶をエタノールから再結晶すると融点！ｉ８０
〜２８４℃（分解）の９−フルオロ−１０−（１−ホモ
ピペラジニル）−８−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，！、　ｓ　−ａｓ　）　（
ｌｔ　４　）ベンゾオキサジン−６−カルボン９１６０
■を得る。このものを希塩酸ニトカし、減圧で濃縮して
エタノールを加よると結晶が析出する。これを濾取し、
エタノールで洗うと融点１ａ８５〜２９Ｇ”Ｃ（分解）
の９−フルオロ−ＩＱ−（１−ホモピペラジニル）−８
−メチル−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリ
ド（１，！、８−　（１１１１）　（１，４）ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸塩酸塩を得る。

元素分析値　ＧｘｓＨｚｏＦＮａＯ＜・ＨＯＩ−Ｈ２Ｏ
として計算値　Ｃ５１，９９，Ｈ５，５？、　　Ｎ　　
１０．１０分析値　Ｃ５１，６１，Ｈ５，２５，Ｎ　　
１０．１０実施例ｚｚＱ、Ｎｏ−ジフルオロ−８−メチル−７−オキソ−２，
８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，８−ｄａ）（１
，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸１４０ｗＩｇ
および５０％ジメチルアミン水溶液００ｚ−をジメチル
スルホキシドｌ−に加えて９０〜１００℃で８時間攪拌
する。反応混合物を減圧乾固し、残渣を水で処理して不
溶物を濾取する。粗結晶をエタノールから再結晶すれば
紅ｆｉ点２８８〜２８５℃の１０−ジメチルアミノ−９−
フルオロ−８−メチル−７−オキソ−ｇ、ｓ−ジヒドａ
−？Ｈ−ピリド（１，２，８−＋１６　）（１，４）ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸９５１１９を得る。

元素分析値　Ｏｒ　ｓ　Ｈｌ　ｓ　ＦＨａ　Ｑａとして
計算値　０　５８．８ｇ、　　Ｈ４，９４，Ｎ　　９．
１６分析値　０　５ｇ、８９．　　Ｈ５，１載　Ｎ　　
９．１Ｂ実施例３Ｂ９、ｌＯ−ジフルオロ−８−メチル−７−オキソ−Ｓ、
Ｓ−ジヒドＥ’ｌ−７１（−ピリド（ｉ、ｇ、ｓ　−ｄ
ａ）（１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸１４
０１９およびＮ−メチルホモピペラジン４００■をジメ
チルスルホキシド２−に加えて１００〜１１０℃で５時
間攪拌する。反応混合物を減圧乾固し、残渣をクロロホ
ルムと水で分配する。り０ｐホルム層は水洗し、乾燥し
たのち、溶媒を留去する。残渣をエタノールから再結晶
すると融点１８４〜８８７℃（分解）の９−フルオロ−
８−メチル−１０−（４−メチル−１−ホモピペラジニ
ル）−フーオキソーｚ、８−ジヒドレ−７Ｈ−ピリド（
１，！、８−　ｔｌ・〕（ｉｔ４）ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸ｓｏｑを得る。

元素分析値　（３１ｍ）ｂ＊ＦＮｉｏ４として計算値　
Ｇ　　６０．７９．　　Ｈ５，９１，Ｎ　　１１．１９
分析値　０　６０．８？、　　Ｈ５，９１，Ｎ　　１１
．０４実施例ＳＲ又は２８の方法を用いて次に示す実施
例２４から８９までの化合物を合成した。

実施例５４１０−（４−ジメチルアミノ−１−ピペリジニル）−９
−フルオロ−８−メチル−７−オキソ−２，８−ジヒド
０−７Ｈ−ヒＩＪ　ｔ’（１，２，８−ｄ・）（１，４
）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、融点２４６〜２
４８℃（分解）（エタノ−・ルから再結晶）実施例ｚ５９−フルオｏ−８−メｆルー１０−　（Ｂ−１チル−１
−ピラゾリジニル）−７−オキソ−Ｌ８−ジヒドＣ１−
７Ｈ−ピリド（ｉ、ｚ、ｓ　−ｄｅ　）（１１４）ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸。

融点ｓｓａ〜２８６℃（エタノールから再結晶）実施例
ｚ６９−フルオロ−８−メチル−７−オキソ−１０−（１−
ピラゾリジニル）−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（
ＬＬ”−ｄ・）（１，４）ベンゾオキサジン−ローカル
ポン酸、融点？１１６〜［６℃［解）（エタノールから
再結晶）実施例ｚ７９−フルオｐ−ＩＱ−（Ｎ−２−ヒト四キシエチルーＮ
−メチルアミノ）−７−オキソ−２，８−ジヒドａ−７
Ｈ−ピリド（１，！、８−６６　）（１，４）ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸。

融点！　６　！−１６５°Ｃ（エタノールから再結晶）
実施例ｚ８９−フルオロ−１ｏ−（８−ヒドロキシ−ｌ−ビペリジ
ニル）−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
（１，１載ｍｓ　−６６）　（１，４）ベンゾオキサジ
ン−ローカルポン酸、融点！ＴＯ〜１７７℃（分解）（
メタノールから再結晶）実施例ｚ９９−フルオロ−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−７−オキソ−２，８−シヒドローフＨ−ピリド（１
，！、８−　ａｍ　）　（１，４）ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸、融点１６０〜２７０℃１ｍ）（エタノ
ールから再結晶）実施例８０９−フルオロ−１０−（Ｂ−ヒドロキシ−１−ピペリジ
ニル）−３−メチル−７−オキソ−１ｔ、８−ジヒドｏ
−７Ｈ−ピリド（１，２，８−１１１５）〔１，４〕ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸を融点２６７〜２７８
°Ｃ（分解）（エタノールから再結晶）実施例８１・−フルオａ−７−オキソ−１０−（１−ピペラジニル
）−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ビ１Ｊド（１，！、８−
　ａｅ　）　（１，４）ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸、融点２５８〜２６８°Ｃ（分解）（水から再結晶
）実施例８ｚ９−フルオロ−８−メチル−１０−（４−モルホリニル
）−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−フＨ−ピリド（ｌ
ｅ　Ｌ　８−ａｓ　）　（ｉｔ　４　）ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸、融点＞ａｏｏｏＣ（エタノールか
ら再結晶）実施例８８９−フルオロ−８−メチル−１０−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−７−オキソ−ｇ、ｓ−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド（１，Ｊ８−　ｄｏ　）　（１，４）ベンゾオ
キサジン−ローカルポン酸、融点！６０　Ｎ１６７℃（
分解）（エタノールから再結晶）実施例８４９−フルオロ−１０−（４−ヒドロキシ−ｌ−ビペリジ
ニル）−８−メチル−７−オキソ−！、８−ジヒド０−
７Ｈ−ピリド（１，！、　ｓ　−ａｓ　）〔ｌ、４〕ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸。

融点８８０−８４０℃（分解）（エタノールから再結晶
）実施例８ｈ９−フルオロ−８−メチル−７−オキソ−１Ｇ−（１−
ピペラジニル）、−ｓ、１１−ジヒドロ−７１１−ピリ
ド（１，！、１ｋ　−ａｓ　）　（１，４）ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸、融点２６０℃（分解）（エタ
ノールより再結晶）実施例８６９−フルオ０−１Ｏ−（４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジニル）−３−メチル−７−オキｖ−’ｉｒ、ｓ
−ジヒドｏ−７Ｈ−ビ９ド（１，２，８−ｄａ）（ｔ、
４）ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、融点！８ｇ−
８８５℃（分解）（エタノールから再結晶）実施例８７９−フルオロ−８−メチル−１０−（１−ピペリジニル
）−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１
１２，８−ａｓ　）　（１，４）ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸、融点２６８〜ｓ７５℃（分解）（エタノ
ールから再結晶）実施例５８１０−（＋−エチル−１−ピペラジニル）−９−フルオ
ロ−８−メチル−７−オキソ−１，８−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド（１，２，８−ａｓ　）（１，４）ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸、融点１６８．６〜９＠４，５
℃（エタノールから再結晶）実施例８９Ｑ−フルオロ−８−メチル−７−オキソ−１０−（１−
ピロリジニル）−１！、８−ジヒドロ−？Ｈ−ピリド（
ＩＪ、８−４１６　）　（１，４）ベンゾオキサジン−
６−カルボン酸、融点２６８〜２６９℃（エタノールか
ら再結晶）実施例４０９、ｌＯ−ジフルオロ−７−オキソ−２，８−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド（１，１，８−ｄｏ　）　（１，４）ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸１８Ｂ”９およびメチ
ルヒドラジン０．２−をジメチルホルムアミド８−に加
えて１００〜１１０℃で７時間攪拌する。反応混合物を
減圧乾固し、残渣を水で処理して不溶物を濾取する。エ
タノールから再結晶すると融点８８９〜！４！”Ｃの黄
色プリズム晶として９−フルオ０−１Ｏ−（１−メチル
ヒドラジル）−７−オキソ−２，畠−ジヒトローア１−
ピリド（ｌ、ｇ、ｓ　−ｅｉｍ　）　（１，４）ペンジ
オ生すジンー６−カルボン酸３０岬を得る。

元素分析値　Ｃ１５ＨｓｚＦＮｓＯａとして計算値　０
　５８Ｊ４．　　Ｈ４，１Ｂ、　　Ｎ　　１４．８Ｂ分
析値　ｃ　　５Ｂ、ｓ９．　　Ｈ４，２ｇ、　　Ｎ　　
１４２２７９１−

Claims

【特許請求の範囲】

（式中Ｒ１は水素又は低級アルキル基を、Ｒ２及び−は
同−又は異なって水素、低級アルキル、アミノ又はヒド
ロキシ低級アルキル基を意味するか又は−及び烏が隣接
する窒素原子と共に環状アミノ基を形成することを意味
する。該環状アミ７基は二重結合を含まず、ｗ４構成原
子としてヘテロ原子を含むこともあり、オキソ、アリー
ル、アラルキル、アシル、カルボキシル、アリλ〆Ｗ、
リジニル、エチレンジオキシ、ヒドロキシル、低級アル
キル、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルキルアミノ
が置換することもある。）で表わされる化合物及びその
塩。