JPH0227994B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式()
〔上記式()において、X1は水素もしくはハ
ロゲンを表わし、RはC1-6アルキル基であり、
X2はハロゲンである〕 で表わされるラセミ化もしくは光学活性な15―ハ
ロ―E―ホモエブルナン誘導体ならびにそれらの
15位のエピマーおよびそれらの酸付加塩ならびに
これらの化合物の製造方法に関する。
ロゲンを表わし、RはC1-6アルキル基であり、
X2はハロゲンである〕 で表わされるラセミ化もしくは光学活性な15―ハ
ロ―E―ホモエブルナン誘導体ならびにそれらの
15位のエピマーおよびそれらの酸付加塩ならびに
これらの化合物の製造方法に関する。
本発明によれば、一般式()
〔上記式()において、R及びX1は前述の通
りである〕 で表わされるラセミ化もしくは光学活性な15―ヒ
ドロキシ―E―ホモエブルナン誘導体またはその
15位のエピマーを、場合によつては個々の対掌体
に分離し且つ/または分割した後に、ハロゲン化
剤で処理し、そして;得られた一般式() 〔上記式()において、R及びX1は前述の通
りであり、X2はハロゲンを表わす〕 で表わされる15―ハロ―E―ホモエブルナン誘導
体を、所望ならば、個々の対掌体に分離し且つ/
または分割し、且つ/またはそれらの15位のエピ
マーを分離し、且つ/またはそれらの酸付加塩に
変換する。
りである〕 で表わされるラセミ化もしくは光学活性な15―ヒ
ドロキシ―E―ホモエブルナン誘導体またはその
15位のエピマーを、場合によつては個々の対掌体
に分離し且つ/または分割した後に、ハロゲン化
剤で処理し、そして;得られた一般式() 〔上記式()において、R及びX1は前述の通
りであり、X2はハロゲンを表わす〕 で表わされる15―ハロ―E―ホモエブルナン誘導
体を、所望ならば、個々の対掌体に分離し且つ/
または分割し、且つ/またはそれらの15位のエピ
マーを分離し、且つ/またはそれらの酸付加塩に
変換する。
一般式中のX1がハロゲン原子である場合には、
X1は弗素、塩素、臭素またはヨウ素であること
ができる。RがC1-6アルキル基である場合には、
C1-6アルキル基としてはメチル、エチル、n―プ
ロピル、イソプロピル、n―ブチル、tert―ブチ
ル及びイソブチル基のような直鎖及び分枝アルキ
ル基を挙げることができる。
X1は弗素、塩素、臭素またはヨウ素であること
ができる。RがC1-6アルキル基である場合には、
C1-6アルキル基としてはメチル、エチル、n―プ
ロピル、イソプロピル、n―ブチル、tert―ブチ
ル及びイソブチル基のような直鎖及び分枝アルキ
ル基を挙げることができる。
X1が水素であり且つRがエチルである一般式
()の出発物質及びその製造方法は、
Tetrahedron 33,1803(1977)に記載されてい
る。置換基Rとしてその他の低級アルキル基を含
む誘導体はこれを同様な方法で調製できる。
()の出発物質及びその製造方法は、
Tetrahedron 33,1803(1977)に記載されてい
る。置換基Rとしてその他の低級アルキル基を含
む誘導体はこれを同様な方法で調製できる。
X1が9位もしくは11位のハロゲン原子であり
且つRがC1-6アルキルである一般式()の出発
物質は新規な化合物であつて、有用な生物学的作
用を有する。これらの化合物は、X1が水素であ
り且つRがC1-6アルキル基である一般式()の
対応する化合物をハロゲン化することによつて調
製できる。この方法は、我々の同時係属出願であ
るハンガリー国特許出願第RI―721号にさらに詳
細に示されている。X1が10位のハロゲン原子で
あり且つRがC1-6アルキル基である一般式()
の化合物は、我々の同時係属出願であるハンガリ
ー特許出願第RI―723号の明細書に記載の方法に
従つて調製できる。
且つRがC1-6アルキルである一般式()の出発
物質は新規な化合物であつて、有用な生物学的作
用を有する。これらの化合物は、X1が水素であ
り且つRがC1-6アルキル基である一般式()の
対応する化合物をハロゲン化することによつて調
製できる。この方法は、我々の同時係属出願であ
るハンガリー国特許出願第RI―721号にさらに詳
細に示されている。X1が10位のハロゲン原子で
あり且つRがC1-6アルキル基である一般式()
の化合物は、我々の同時係属出願であるハンガリ
ー特許出願第RI―723号の明細書に記載の方法に
従つて調製できる。
一般式()の化合物は、精製することなし
に、前記方法で形成された15―エピマーの混合物
として直接に本発明方法に用いることができる。
しかしながら、15エピマーの粗製混合物を最初に
ある程度の精製を伴つたエピ化工程に付し、そし
て任意の純粋なエピマーを用いて本発明方法を実
施することもできる。
に、前記方法で形成された15―エピマーの混合物
として直接に本発明方法に用いることができる。
しかしながら、15エピマーの粗製混合物を最初に
ある程度の精製を伴つたエピ化工程に付し、そし
て任意の純粋なエピマーを用いて本発明方法を実
施することもできる。
エピ化は、15―エピマーの粗製混合物をメタノ
ールから再結晶することによつて実施できる。こ
の操作では所望でないエピマーの他の出発物質、
中間体及び分解生成物等のような他の夾雑物が同
様に除去されるために、この操作はまた精製操作
としても役立つ。再結晶によつて得られる固体生
成物はエピマーの1つであり、他方のエピマーは
調製用薄層クロマトグラフイー(preparative
layer chromatography)〔吸着剤:シリカゲ
ル;溶離剤:ベンゼンとメタノールルとの14:3
混合物〕によつて母液から分離することができ
る。
ールから再結晶することによつて実施できる。こ
の操作では所望でないエピマーの他の出発物質、
中間体及び分解生成物等のような他の夾雑物が同
様に除去されるために、この操作はまた精製操作
としても役立つ。再結晶によつて得られる固体生
成物はエピマーの1つであり、他方のエピマーは
調製用薄層クロマトグラフイー(preparative
layer chromatography)〔吸着剤:シリカゲ
ル;溶離剤:ベンゼンとメタノールルとの14:3
混合物〕によつて母液から分離することができ
る。
一般式()で表わされるラセミ化及び光学活
性な化合物は本発明方法において等しく出発物質
として用いることができる。
性な化合物は本発明方法において等しく出発物質
として用いることができる。
一般式()の化合物を一般式()の対応す
る15―ハロ誘導体に変換する場合には、アルコー
ル性もしくはフエノール性ヒドロキシ基をハロゲ
ンに替えることはできるが芳香環を同時にハロゲ
ン化することのないハロゲン化剤を用いる。これ
らのハロゲン化剤としては、たとえば、オキシ塩
化燐三塩化燐、五塩化燐、塩化チオニル、五臭化
燐、三臭化燐等のような燐もしくは硫黄のハロゲ
ン化物及びオキシハロゲン化物を挙げることがで
きる。
る15―ハロ誘導体に変換する場合には、アルコー
ル性もしくはフエノール性ヒドロキシ基をハロゲ
ンに替えることはできるが芳香環を同時にハロゲ
ン化することのないハロゲン化剤を用いる。これ
らのハロゲン化剤としては、たとえば、オキシ塩
化燐三塩化燐、五塩化燐、塩化チオニル、五臭化
燐、三臭化燐等のような燐もしくは硫黄のハロゲ
ン化物及びオキシハロゲン化物を挙げることがで
きる。
ハロゲン化は、不活性有機溶媒の存在下、好ま
しくは置換もしくは未置換芳香族炭化水素中で実
施する。好ましい溶媒としては、たとえば、クロ
ロベンゼンを挙げることができる。
しくは置換もしくは未置換芳香族炭化水素中で実
施する。好ましい溶媒としては、たとえば、クロ
ロベンゼンを挙げることができる。
ハロゲン化は、高温、好ましくは反応混合物の
沸点において実施する。このような条件下におい
ては、反応は数時間以内で、好ましくは1乃至5
時間以内で進行する。
沸点において実施する。このような条件下におい
ては、反応は数時間以内で、好ましくは1乃至5
時間以内で進行する。
このハロゲン化工程で得られる一般式()の
化合物もまた、対応する15―エピマーの混合物で
ある。次の合成工程において15位の不整中心が除
かれるので、この工程では個々のエピマーを分離
する必要はない。しかしながら、これらのエピマ
ーは異なるRf値を有するので、所望ならば、調
製用薄層クロマトグラフイーによつて分離するこ
とができる。
化合物もまた、対応する15―エピマーの混合物で
ある。次の合成工程において15位の不整中心が除
かれるので、この工程では個々のエピマーを分離
する必要はない。しかしながら、これらのエピマ
ーは異なるRf値を有するので、所望ならば、調
製用薄層クロマトグラフイーによつて分離するこ
とができる。
X1及びRが前述の通りであり且つX2が弗素、
塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲンであ
る一般式()の化合物は、新規な物質であつ
て、それ自身生物活性を有し、また、アポビンカ
ミン酸エチルエステル、ビンカミン、11―ブロモ
ビンカミン等のような傑出した薬理作用を有する
化合物の調製に使用できる有用な中間体である。
塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲンであ
る一般式()の化合物は、新規な物質であつ
て、それ自身生物活性を有し、また、アポビンカ
ミン酸エチルエステル、ビンカミン、11―ブロモ
ビンカミン等のような傑出した薬理作用を有する
化合物の調製に使用できる有用な中間体である。
たとえば、一般式()の化合物は酸の存在下
において亜硫酸アルカリと反応させることによつ
て、一般式 (上記式においてR及びX′は前述の通りである)
に導くことができ(特開昭56−32476)、この化合
物は、酸の存在下においてエタノールと、反応せ
しめることによつて1工程でアポビンカミン酸エ
チルエステルに変換できる(特公昭53−147100号
公報)。X1が臭素であり且つRがエチルである一
般式()の化合物は、脱オキシム化しそして得
られた化合物をアルコールの存在下において塩基
で処理することによつて、11―ブロモビンカミン
誘導体に変換することができる(ドイツ国特許出
願公告公報第2928187号)。X1が臭素である一般
式()の化合物は生物活性を有する。
において亜硫酸アルカリと反応させることによつ
て、一般式 (上記式においてR及びX′は前述の通りである)
に導くことができ(特開昭56−32476)、この化合
物は、酸の存在下においてエタノールと、反応せ
しめることによつて1工程でアポビンカミン酸エ
チルエステルに変換できる(特公昭53−147100号
公報)。X1が臭素であり且つRがエチルである一
般式()の化合物は、脱オキシム化しそして得
られた化合物をアルコールの存在下において塩基
で処理することによつて、11―ブロモビンカミン
誘導体に変換することができる(ドイツ国特許出
願公告公報第2928187号)。X1が臭素である一般
式()の化合物は生物活性を有する。
所望ならば、一般式()の化合物をさらに適
当に選択された溶媒からの再結晶のような精製工
程に付することもできる。溶媒としては、たとえ
ば、ジエチルエーテルのようなジアルキルエーテ
ルを用いることができる。
当に選択された溶媒からの再結晶のような精製工
程に付することもできる。溶媒としては、たとえ
ば、ジエチルエーテルのようなジアルキルエーテ
ルを用いることができる。
一般式()の化合物がラセミ体の場合、それ
自体公知の方法で分離又は分割することができる
し、15位のエピマーの場合、それぞれの異性体を
分離してもよい。
自体公知の方法で分離又は分割することができる
し、15位のエピマーの場合、それぞれの異性体を
分離してもよい。
また、一般式()を有する化合物の酸付加塩
を形成するのに使用できる酸としては、たとえ
ば、以下のものを挙げることができる;ハロゲン
化水素(たとえば、塩酸、臭化水素等)、硫酸及
び燐酸のような鉱酸;蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、修酸、グリコール酸、マレイン酸、フマル
酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン
酸、リンゴ酸、サリチル酸、乳酸、安息香酸及び
桂皮酸のような有機カルボン酸;メタンスルホン
酸のようなアルキルスルホン酸;p―トルエンス
ルホン酸のようなアリールスルホン酸;さらに、
シクロヘキシルスルホン酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、N―アセチルアスパラギン酸、N―
アセチルグルタミン酸等。
を形成するのに使用できる酸としては、たとえ
ば、以下のものを挙げることができる;ハロゲン
化水素(たとえば、塩酸、臭化水素等)、硫酸及
び燐酸のような鉱酸;蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、修酸、グリコール酸、マレイン酸、フマル
酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン
酸、リンゴ酸、サリチル酸、乳酸、安息香酸及び
桂皮酸のような有機カルボン酸;メタンスルホン
酸のようなアルキルスルホン酸;p―トルエンス
ルホン酸のようなアリールスルホン酸;さらに、
シクロヘキシルスルホン酸、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、N―アセチルアスパラギン酸、N―
アセチルグルタミン酸等。
塩形成は、一般式()で表わされるラセミ化
もしくは光学活性な塩基をC1-6脂肪族アルコール
のような不活性溶媒中に溶解せしめ、そしてこの
塩基溶液に所定の酸もしくはこの酸と前記不活性
溶媒とから形成される溶液を、混合物がわずかに
酸性(PH約5〜6)となるまで加えることによつ
て、該不活性溶媒の存在下において行なうことが
できる。然る後に、分離した酸付加塩をこの反応
混合物から、たとえば、過によつて単離する。
もしくは光学活性な塩基をC1-6脂肪族アルコール
のような不活性溶媒中に溶解せしめ、そしてこの
塩基溶液に所定の酸もしくはこの酸と前記不活性
溶媒とから形成される溶液を、混合物がわずかに
酸性(PH約5〜6)となるまで加えることによつ
て、該不活性溶媒の存在下において行なうことが
できる。然る後に、分離した酸付加塩をこの反応
混合物から、たとえば、過によつて単離する。
本発明によれば、目的物質を同定し易い形態で
調製することができる。分析データ、すなわち、
この化合物のIRスペクトル及び質量スペクトル
は、選定された構造と一致している。
調製することができる。分析データ、すなわち、
この化合物のIRスペクトル及び質量スペクトル
は、選定された構造と一致している。
本発明を以下の実施例についてさらに詳細に説
明するが、これらは本発明を何ら限定するもので
はない。
明するが、これらは本発明を何ら限定するもので
はない。
実施例 1
(+)―3(S),17(S)―14―オキソ―15―
クロロ―E―ホモエブルナン(15エピマーの混
合物) (+)―3(S),17(S)―14―オキソ―15―
ヒドロキシ―E―ホモエブルナン(15エピマーの
混合物)4.20g(13ミリモル)、クロロベンゼン
100ml及びオキシ塩化燐4.2gの混合物を3時間、
撹拌しながら還流させた。反応混合物を冷却し、
撹拌しながら氷水100gで稀釈し、そして5%炭
酸ナトリウム水溶液で得られた混合物のPHを8.5
に調製した。この混合物を分液漏斗中に注入し、
よく振盪し、そして相を分離させた。下層を取出
し、上層をジクロロメタン各50mlで2回抽出し
た。有機溶液を合併し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、過し、そして液を減圧下において蒸発
乾固せしめた。目的化合物3.50gが残留物として
得られた。この物質は、精製せずに次の合成工程
に用いることができる。
クロロ―E―ホモエブルナン(15エピマーの混
合物) (+)―3(S),17(S)―14―オキソ―15―
ヒドロキシ―E―ホモエブルナン(15エピマーの
混合物)4.20g(13ミリモル)、クロロベンゼン
100ml及びオキシ塩化燐4.2gの混合物を3時間、
撹拌しながら還流させた。反応混合物を冷却し、
撹拌しながら氷水100gで稀釈し、そして5%炭
酸ナトリウム水溶液で得られた混合物のPHを8.5
に調製した。この混合物を分液漏斗中に注入し、
よく振盪し、そして相を分離させた。下層を取出
し、上層をジクロロメタン各50mlで2回抽出し
た。有機溶液を合併し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、過し、そして液を減圧下において蒸発
乾固せしめた。目的化合物3.50gが残留物として
得られた。この物質は、精製せずに次の合成工程
に用いることができる。
収率:81%;融点:140〜152℃。
粗製生成物を調製用薄層クロマトグラフイー
(吸着剤:KG―PF254+356グレードシリカゲル;
溶媒:ベンゼンとメタノールとの14:3混合物;
溶離剤:アセトン)にかけたところ、互いに立体
異性体である2つの塩素化合物を分離することが
できた。
(吸着剤:KG―PF254+356グレードシリカゲル;
溶媒:ベンゼンとメタノールとの14:3混合物;
溶離剤:アセトン)にかけたところ、互いに立体
異性体である2つの塩素化合物を分離することが
できた。
Rf値の高い方の異性体は155℃で溶解した(メ
タノールから再結晶後)。IR(KBr):1700cm-1
(ラクタムCO)。
タノールから再結晶後)。IR(KBr):1700cm-1
(ラクタムCO)。
質量スペクトル,m/e(%):342(M+,100),
279(26),252(37),251(21),250(17),249(4
8),
237(13),233(13),194(16),180(27),169(2
7)。
279(26),252(37),251(21),250(17),249(4
8),
237(13),233(13),194(16),180(27),169(2
7)。
Rf値が低い方の異性体は142℃で溶解する(メ
タノールから再結晶後)。IR(KBr):1720cm-1
(ラクタムCO)。
タノールから再結晶後)。IR(KBr):1720cm-1
(ラクタムCO)。
質量スペクトル,m/e(%):342(M+,71),
307(63),308(100),280(22),252(45),249
(34),223(18),169(20)。
307(63),308(100),280(22),252(45),249
(34),223(18),169(20)。
〔α〕20 D=+63.6゜(c=1.01%、クロロホルム
中)。
中)。
参考例 1
(+)―3(S),17(S)―14―オキソ―15―
ヒドロキシイミノ―E―ホモエブルナン (+)―3(S),17(S)―14―オキソ―15―
クロロ―E―ホモエブルナン(実施例1に記載の
方法に従つて調製された15―エピマーの混合物)
0.20g(0.58ミリモル)を酢酸4ml中に溶解せし
めた。この溶液を水1mlで稀釈し、そしてこの撹
拌された混合物に室温において亜硝酸ナトリウム
(1.2g)の水(4ml)溶液を滴下した。得られた
溶液を室温に24時間放置した。然る後に、氷冷し
ながら濃アンモニア水で混合物のPHを9に調整
し、そして得られたアルカリ性混合物をジクロロ
メタン各5mlで3回抽出した。ジクロロメタン溶
液を合併し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過し、そして液を減圧下において蒸発乾固せ
しめた。重さ0.19gの油状残留物を調製用薄層ク
ロマトグラフイー(吸着剤:KG―PF254+366グレ
ードシリカゲル;溶媒:ベンゼンとメタノールと
の14:3混合物;溶離剤:ジクロロメタンとメタ
ノールとの20:5混合物)にかけることによつて
精製した。出発物質のRf値は目的化合物のRf値
よりも高かつた。溶出液を蒸発せしめて、目的化
合物0.13g(68%)を得た。
ヒドロキシイミノ―E―ホモエブルナン (+)―3(S),17(S)―14―オキソ―15―
クロロ―E―ホモエブルナン(実施例1に記載の
方法に従つて調製された15―エピマーの混合物)
0.20g(0.58ミリモル)を酢酸4ml中に溶解せし
めた。この溶液を水1mlで稀釈し、そしてこの撹
拌された混合物に室温において亜硝酸ナトリウム
(1.2g)の水(4ml)溶液を滴下した。得られた
溶液を室温に24時間放置した。然る後に、氷冷し
ながら濃アンモニア水で混合物のPHを9に調整
し、そして得られたアルカリ性混合物をジクロロ
メタン各5mlで3回抽出した。ジクロロメタン溶
液を合併し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過し、そして液を減圧下において蒸発乾固せ
しめた。重さ0.19gの油状残留物を調製用薄層ク
ロマトグラフイー(吸着剤:KG―PF254+366グレ
ードシリカゲル;溶媒:ベンゼンとメタノールと
の14:3混合物;溶離剤:ジクロロメタンとメタ
ノールとの20:5混合物)にかけることによつて
精製した。出発物質のRf値は目的化合物のRf値
よりも高かつた。溶出液を蒸発せしめて、目的化
合物0.13g(68%)を得た。
融点:190℃(エーテルから再結晶後)。
〔α〕20 D=+61゜(c=1%、ジクロロメタン
中)。
中)。
IR(KBr):3200(OH),1705(ラクタムCO)、
1642(C=N)cm-1。
1642(C=N)cm-1。
分 析
計算値〔C20H23N3O2(分子量:337.4)とし
て〕:C=71.79%,H=6.8%,N=12.45%; 実測値:C=71.30%,H=6.60%,N=12.65
%。
て〕:C=71.79%,H=6.8%,N=12.45%; 実測値:C=71.30%,H=6.60%,N=12.65
%。
塩酸塩を調製するために、前述のようにして得
られた遊離塩基0.13gをメタノール1ml中に溶解
せしめ、この溶液をメタノール性塩酸でPH5まで
酸性化し、そして分離した塩を別及び乾燥し
た。その結果、塩酸塩0.13gが得られた。
られた遊離塩基0.13gをメタノール1ml中に溶解
せしめ、この溶液をメタノール性塩酸でPH5まで
酸性化し、そして分離した塩を別及び乾燥し
た。その結果、塩酸塩0.13gが得られた。
融点:256〜257℃(メタノールから再結晶後)。
実施例 2
(+)―3(S),17(S)―11―ブロモ―14―
オキソ―15―クロロ―E―ホモエブルナン(15
―エピマーの混合物 撹拌された(+)―3(S),17(S)―11―ブ
ロモ―14―オキソ―15―ヒドロキシ―E―ホモエ
ブルナン(15エピマーの混合物)〔1.00g(2.48
ミリモル)〕のクロロベンゼン(19ml)中溶液に、
オキシ塩化燐(0.85g)のクロロベンゼン(1
ml)中溶液を加え、そして得られた混合物を2時
間還流させた。氷冷しながら反応混合物を5%炭
酸ナトリウム水溶液15mlと一緒に振盪し、下層で
ある有機相を分離した。アルカリ性水相をジクロ
ロメタンとメタノールとの99:1の混合物各10ml
で3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し、そして液を減圧
下において蒸発乾固せしめた。その結果、油状物
質1.00gが得られた。これは15―エピマーの混合
物であつて、精製せずに次の合成工程に用いるこ
とができる。
オキソ―15―クロロ―E―ホモエブルナン(15
―エピマーの混合物 撹拌された(+)―3(S),17(S)―11―ブ
ロモ―14―オキソ―15―ヒドロキシ―E―ホモエ
ブルナン(15エピマーの混合物)〔1.00g(2.48
ミリモル)〕のクロロベンゼン(19ml)中溶液に、
オキシ塩化燐(0.85g)のクロロベンゼン(1
ml)中溶液を加え、そして得られた混合物を2時
間還流させた。氷冷しながら反応混合物を5%炭
酸ナトリウム水溶液15mlと一緒に振盪し、下層で
ある有機相を分離した。アルカリ性水相をジクロ
ロメタンとメタノールとの99:1の混合物各10ml
で3回抽出した。有機相を合併し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し、そして液を減圧
下において蒸発乾固せしめた。その結果、油状物
質1.00gが得られた。これは15―エピマーの混合
物であつて、精製せずに次の合成工程に用いるこ
とができる。
15―エピマーの混合物を調製用薄層クロマトグ
ラフイー(吸着剤:KG―PF254+366グレードシリ
カゲル;溶媒:ベンゼンとメタノールとの14:3
混合物;溶離剤:アセトンとジクロロメタンとの
2:1混合物)にかけることによつて個々の異性
体を分離した。
ラフイー(吸着剤:KG―PF254+366グレードシリ
カゲル;溶媒:ベンゼンとメタノールとの14:3
混合物;溶離剤:アセトンとジクロロメタンとの
2:1混合物)にかけることによつて個々の異性
体を分離した。
その結果、Rf値が低い方の異性体0.32g(30.5
%)が得られた。
%)が得られた。
融点:215〜216℃(エタノールから再結晶後)。
IR(KBr):1705cm-1(ラクタムCO)。
分 析
計算値〔C20H22N2OBrCl(分子量:421.77)と
して〕:C=56.95%,N=6.64%,H=5.25%; 実測値:C=56.70%,N=6.45%,H=5.35
%。〔α〕25 D=+55.6゜(c=1.024%、クロロホルム
中)。
して〕:C=56.95%,N=6.64%,H=5.25%; 実測値:C=56.70%,N=6.45%,H=5.35
%。〔α〕25 D=+55.6゜(c=1.024%、クロロホルム
中)。
前記分離操作によつて、Rf値が高い方の異性
体(異性体「B」)0.45g(43%)が油状物質と
して得られた。この物質をメタノール性塩酸で処
理し、そして得られた塩酸塩をアセトンから結晶
化した。この塩酸塩は269℃において分解しなが
ら融解した。
体(異性体「B」)0.45g(43%)が油状物質と
して得られた。この物質をメタノール性塩酸で処
理し、そして得られた塩酸塩をアセトンから結晶
化した。この塩酸塩は269℃において分解しなが
ら融解した。
IR(KBr):1705cm-1(ラクタムCR)。
分 析
計算値〔C20H23N2OBrCl2(分子量:458.23)と
して〕:C=52.41%,H=5.05%,N=6.11%; 実測値:C=52.34%,H=5.27%,N=6.20
%。〔α〕25 D=0゜(c=1.05%、ジクロロメタン中)
。
して〕:C=52.41%,H=5.05%,N=6.11%; 実測値:C=52.34%,H=5.27%,N=6.20
%。〔α〕25 D=0゜(c=1.05%、ジクロロメタン中)
。
参考例 2
(+)―3(S),17(S)―11―ブロモ―14―
オキソ―15―ヒドロキシイミノ―E―ホモエブ
ルナン (+)―3(S),17(S)―11―ブロモ―14―
オキソ―15―クロロ―E―ホモエブルナン(実施
例2に記載の方法に従つて調製された15―エピマ
ーの混合物)0.50g(1.18ミリモル)を氷酢酸11
ml中に溶解せしめ、室温においてこの撹拌混合物
に亜硝酸ナトリウム(2.70g)の水(9ml)溶液
を滴加し、そして得られた混合物を室温に30時間
放置した。然る後に、この混合物を氷水20g中に
注入し、濃アンモニア水で混合物のPHを9に調整
し、そしてこのアルカリ溶液をジクロロメタン各
10mlで3回抽出した。有機相を分離し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、そして液を
蒸発せしめた。重さ0.50gの油状残留物を調製用
薄層クロマトグラフイー(吸着剤:KG―
PF254+366グレードシリカゲル;溶媒:ベンゼン
とメタノールとの14:3の混合物;溶離剤:ジク
ロロメタンとメタノールとの20:4の混合物)に
かけることによつて精製した。出発物質のRf値
は最終生成物のRf値よりも高かつた。
オキソ―15―ヒドロキシイミノ―E―ホモエブ
ルナン (+)―3(S),17(S)―11―ブロモ―14―
オキソ―15―クロロ―E―ホモエブルナン(実施
例2に記載の方法に従つて調製された15―エピマ
ーの混合物)0.50g(1.18ミリモル)を氷酢酸11
ml中に溶解せしめ、室温においてこの撹拌混合物
に亜硝酸ナトリウム(2.70g)の水(9ml)溶液
を滴加し、そして得られた混合物を室温に30時間
放置した。然る後に、この混合物を氷水20g中に
注入し、濃アンモニア水で混合物のPHを9に調整
し、そしてこのアルカリ溶液をジクロロメタン各
10mlで3回抽出した。有機相を分離し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、そして液を
蒸発せしめた。重さ0.50gの油状残留物を調製用
薄層クロマトグラフイー(吸着剤:KG―
PF254+366グレードシリカゲル;溶媒:ベンゼン
とメタノールとの14:3の混合物;溶離剤:ジク
ロロメタンとメタノールとの20:4の混合物)に
かけることによつて精製した。出発物質のRf値
は最終生成物のRf値よりも高かつた。
目的化合物0.32g(60.5%)が油状物質として
得られた。この物質をメタノール性塩酸で処理し
て、対応する塩酸塩を結晶質固体として得た。
得られた。この物質をメタノール性塩酸で処理し
て、対応する塩酸塩を結晶質固体として得た。
融点:235〜236℃(メタノールから)。
IR(KBr):3460(OH),1710(ラクタムCO),
1622(C=N)cm-1。
1622(C=N)cm-1。
質量スペクトル,m/e(%):415(M+,62)。
〔α〕25 D=+44.9゜(c=1.10%、ジメチルホルム
アミド中)。
アミド中)。
実施例 3
(+)―3(S),17(S)―14―オキソ―15―
クロロ―E―ホモエブルナン(15―エピマーの
混合物) (+)―3(S),17(S)―14―オキソ―15―
ヒドロキシ―E―ホモエブルナン(15―エピマー
の混合物)2.00g、クロロベンゼン50mlおよび三
塩化燐3.0gからなる混合物を5時間撹拌しなが
ら還流した。反応混合物を冷却し、撹拌下に氷水
100gで稀釈し、次いで、5%炭酸ナトリウム水
溶液を用いて、得られた混合物のPHを8.5に調節
した。混合物を分液漏斗に注入し、十分に振盪
し、相分離せしめた。下相が分離し、次いで、毎
回20mlのジクロロメタンを用いて上相(水相)を
2回抽出した。有機相を集め、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、過し、液を減圧下に蒸発乾固し
た。残留物として標記化合物0.7gを得た。この
化合物はなんら精製することなく、次の合成工程
に導くことができた。この化合物は、クロマトグ
ラフイーにより、実施例1で得た化合物と同一で
あることが判明した。
クロロ―E―ホモエブルナン(15―エピマーの
混合物) (+)―3(S),17(S)―14―オキソ―15―
ヒドロキシ―E―ホモエブルナン(15―エピマー
の混合物)2.00g、クロロベンゼン50mlおよび三
塩化燐3.0gからなる混合物を5時間撹拌しなが
ら還流した。反応混合物を冷却し、撹拌下に氷水
100gで稀釈し、次いで、5%炭酸ナトリウム水
溶液を用いて、得られた混合物のPHを8.5に調節
した。混合物を分液漏斗に注入し、十分に振盪
し、相分離せしめた。下相が分離し、次いで、毎
回20mlのジクロロメタンを用いて上相(水相)を
2回抽出した。有機相を集め、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、過し、液を減圧下に蒸発乾固し
た。残留物として標記化合物0.7gを得た。この
化合物はなんら精製することなく、次の合成工程
に導くことができた。この化合物は、クロマトグ
ラフイーにより、実施例1で得た化合物と同一で
あることが判明した。
実施例 4
(+)―3(S),17(S)―14―オキソ―15―
クロロ―E―ホモエブルナン(15―エピマーの
混合物) (+)―3(S),17(S)―14―オキソ―15―
ヒドロキシ―E―ホモエブルナン(15―エピマー
の混合物)2.0g、クロロベンゼン50mlおよび五
塩化燐2.0gからなる混合物を2時間撹拌しなが
ら還流した。反応混合物を冷却し、撹拌下に氷水
100gで稀釈し、次いで、5%炭酸ナトリウム水
溶液を用いて、得られた混合物のPHを8.5に調節
した。混合物を分液漏斗に注入し、十分振盪し、
相分離せしめた。下相を分離し、次いで、毎回20
mlのジクロロメタンを用いて上相(水相)を2回
抽出した。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、過し、次いで液を減圧下に蒸発乾固
した。残留物として標記化合物1.1gを得た。こ
の化合物はなんら精製することなく次の合成工程
へ導くことができた。この化合物は、クロマトグ
ラフイーにより、実施例1で得た化合物と同一で
あることが判明した。
クロロ―E―ホモエブルナン(15―エピマーの
混合物) (+)―3(S),17(S)―14―オキソ―15―
ヒドロキシ―E―ホモエブルナン(15―エピマー
の混合物)2.0g、クロロベンゼン50mlおよび五
塩化燐2.0gからなる混合物を2時間撹拌しなが
ら還流した。反応混合物を冷却し、撹拌下に氷水
100gで稀釈し、次いで、5%炭酸ナトリウム水
溶液を用いて、得られた混合物のPHを8.5に調節
した。混合物を分液漏斗に注入し、十分振盪し、
相分離せしめた。下相を分離し、次いで、毎回20
mlのジクロロメタンを用いて上相(水相)を2回
抽出した。有機相を集め、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、過し、次いで液を減圧下に蒸発乾固
した。残留物として標記化合物1.1gを得た。こ
の化合物はなんら精製することなく次の合成工程
へ導くことができた。この化合物は、クロマトグ
ラフイーにより、実施例1で得た化合物と同一で
あることが判明した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式() 〔上記式()において、X1は水素もしくはハ
ロゲンを表わし、RはC1-6アルキル基であり、
X2はハロゲンである〕 で表わされるラセミ化もしくは光学活性な15―ハ
ロ―E―ホモエブルナン誘導体ならびにそれらの
15位のエピマーおよびそれらの酸付加塩。 2 (+)―3(S),17(S)―11―ブロモ―14
―オキソ―15―クロロ―E―ホモエブルナンまた
はその15―エピマーである特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 3 一般式() 〔上記式()において、X1は水素またはハロ
ゲンを表わし、RはC1-6アルキル基であり、X2
はハロゲンである〕 で表わされるラセミ化もしくは光学活性な15―ハ
ロ―E―ホモエブルナン誘導体ならびにそれらの
15位のエピマーおよびそれらの酸付加塩の製造方
法において、 一般式() 〔上記式()において、R及びX1は前述の通
りである〕 で表わされるラセミ化もしくは光学活性な15―ヒ
ドロキシ―E―ホモエブルナン誘導体または15位
のエピマーを、場合によつては個々の対掌体に分
離し且つ/または分割した後に、ハロゲン化剤で
処理し、そして所望ならばさらに、得られた一般
式()の化合物をその酸付加塩に変換し、分割
し且つ/または15―エピマーを分離することを特
徴とするラセミ化もしくは光学活性な15―ハロ―
E―ホモエブルナン誘導体またはそれらの15位の
エピマーあるいはそれらの酸付加塩の製造方法。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU79RI719A HU180927B (en) | 1979-07-13 | 1979-07-13 | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
HU719 | 1979-07-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59116285A JPS59116285A (ja) | 1984-07-05 |
JPH0227994B2 true JPH0227994B2 (ja) | 1990-06-20 |
Family
ID=11001102
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP55094575A Expired JPS595595B2 (ja) | 1979-07-13 | 1980-07-12 | 15−ヒドロキシイミノ−e−ホモエブルナン誘導体の製造方法 |
JP58120151A Granted JPS59116285A (ja) | 1979-07-13 | 1983-07-01 | 15−ハロ−e−ホモエブルナン誘導体およびその製造方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP55094575A Expired JPS595595B2 (ja) | 1979-07-13 | 1980-07-12 | 15−ヒドロキシイミノ−e−ホモエブルナン誘導体の製造方法 |
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Country | Link |
---|---|
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BE (1) | BE884228A (ja) |
CA (1) | CA1137083A (ja) |
CH (1) | CH644122A5 (ja) |
DE (1) | DE3026602A1 (ja) |
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HU182411B (en) * | 1981-11-03 | 1984-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing eburnamonine derivatives |
HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
HU185172B (en) * | 1981-12-30 | 1984-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of hydroxy-imino-e-homo-eburnanes |
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---|---|---|---|---|
HU180514B (hu) * | 1977-05-26 | 1983-03-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Eljárás apovinkaminsav-észterek, illetve vinkaminsav-észterek és apovinkaminsavészterek egyidejű előállítására |
HU180928B (en) * | 1979-08-06 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new brominated 15-hydroxy-e-homo-eburane derivatives |
HU181496B (en) * | 1979-08-13 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes |
-
1979
- 1979-07-13 HU HU79RI719A patent/HU180927B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-06-30 IL IL60445A patent/IL60445A/xx unknown
- 1980-07-01 ZA ZA00803952A patent/ZA803952B/xx unknown
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Also Published As
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