JP2651658B2 - １，２，３，５−テトラヒドロインドリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗癌作用を有するカン
プトテシン誘導体の合成中間体として有用な１，２，
３，５−テトラヒドロインドリジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
次の式（２′）又は（３′）

【０００３】

【化２】

【０００４】で表わされるカンプトテシン誘導体が優れ
た抗癌作用を有することが知られており（特開昭５８−
３９６８３号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３７，１０４
７（１９８１））、該化合物を有利に合成するための合
成中間体の提供が望まれていた。また、次の式（４）

【０００５】

【化３】

【０００６】で表わされる天然型カンプトテシンは、そ
の２０位の立体配位がＳ配位であることが知られてお
り、従って、Ｓ配位を有する天然型カンプトテシンある
いはその誘導体を有利に製造しうる合成中間体の提供が
望まれていた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、かかるカン
プトテシン誘導体を有利に製造すべく種々研究を行った
結果、今回本発明者によって始めて合成れさた、下記式
（１）で表わされる１，２，３，５−テトラヒドロイン
ドリジン誘導体から工業的有利に上記天然型カンプトテ
シン誘導体を誘導できることを見出し、本発明を完成し
た。

【０００８】すなわち本発明は、次の一般式（１）

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中、Ｒ¹ はシアノ基、アセチルアミノ
メチル基、アセトキシメチル基又はヒドロキシメチル基
を示し、Ｒ² はエトキシ基又は１−フェニルエチルアミ
ノ基を示し、Ｒ³ はヒドロキシル基又は１−（ｐ−トル
エンスルホニル）ピロリジン−２−イル−カルボニルオ
キシ基を示す）で表わされる１，２，３，５−テトラヒ
ドロインドリジン誘導体を提供するものである。

【００１１】本発明化合物（１）は、例えば次の方法１
又は２により製造することができる。

【００１２】方法１：下記反応式に従い、まず化合物
（５）を閉環せしめて化合物（６）とし、これを酸化
し、化合物（７）とする。

【００１３】

【化５】

【００１４】次に、下記反応式に従い、化合物（７）
と、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン又は
（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを反応せし
め、得られたジアステレオマーの混合物から、本発明化
合物（１ａ）又は（１ｂ）を分離すれば目的物が得られ
る。

【００１５】

【化６】

【００１６】（式中、Ｐｈはフェニル基を示す） 以下、化合物（５）から本発明化合物（１ａ）及び（１
ｂ）までの製法を詳細に説明する。

【００１７】すなわち、エチル ６−〔（アセトキシ）
メチル〕−α−エチル−１，１−エチレンジオキシ−５
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン
−７−アセテート（５）〔エム・シー・ワナイ（Ｍ．
Ｃ．Ｗａｎｉ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリィ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２３，５５４
（１９８０）〕を、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウム等を用い調整したアルカリ性溶媒中
で加水分解後、酢酸、塩酸又は硫酸等を用いて調整した
酸性溶媒中で処理することにより式（６）の化合物を得
ることができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒で
あれば特に制限はなく、例えばメタノール等のアルコー
ル類、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が
使用される。この化合物（６）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等の反応に不活性な溶媒に溶解し、これに酢
酸第二銅、塩化第二銅等の存在下又はアルカリ金属アル
コラート及び亜リン酸トリアルキルもしくは亜リン酸ト
リアリールの存在下で酸素ガスを導入することにより、
水酸基を有する式（７）の化合物に導くことができる。
この化合物（７）を窒素気流下（Ｒ）−（＋）−α−メ
チルベンジルアミンあるいは（Ｓ）−（−）−α−メチ
ルベンジルアミンと約２０〜約２００℃の温度で反応さ
せ２種のジアステレオマーの混合物である化合物（８）
あるいは化合物（９）を得る。次いでこの混合物を分別
結晶等の常法に従って分離すれば、ジアステレオマー
（１ａ）あるいはジアステレオマー（１ｂ）が得られ
る。結晶化及び再結晶に好適な溶媒としては、例えばジ
クロルメタン、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、イソプロピル
アルコール等が挙げられる。このジアステレオマーの分
離は、１〜２回の再結晶でほぼ完全に行なうことがで
き、また回収率も良好である。

【００１８】方法２：本発明化合物（１）は、次の反応
式に従い、式（１０）で表わされる化合物から導くこと
もできる。

【００１９】

【化７】

【００２０】（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｔｓはｐ−
トルエンスルホニル基を表わす） 本製造法は、ハロゲン化反応、置換反応、エチル化反
応、還元反応及びニトロソ経由転移反応とからなる。以
下にそれぞれの反応を説明する。 ハロゲン化反応：エチル ６−シアノ−１，１−（エチ
レンジオキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロインドリジン−７−アセテート（１０）〔ジャー
ナル・オブ・メディシナル・ケミストリィ（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．）２３，５５４（１９８０）〕を水素化
ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシ等の塩基と１，２−
ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
反応に関与しない溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で
処理した後、臭素あるいは塩素等のハロゲンを加えるこ
とにより、式（１１）の化合物を製造することができ
る。反応は通常０〜１００℃、好ましくは３０〜８０℃
で、１０分間〜１５時間、好ましくは２０分間〜５時間
で行なわれる。 置換反応：式（１１）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の反応
に関与しない溶媒中、（Ｒ）−Ｎ−トシルプロリンのナ
トリウムあるいはカリウム等のアルカリ金属塩と反応さ
せることにより式（１２）の化合物を製造することがで
きる。反応は通常２０〜１００℃、好ましくは５０〜８
０℃で、５分間〜５時間、好ましくは１０分間〜１時間
で行なわれる。 エチル化反応：式（１２）の化合物を、水素化ナトリウ
ム、カリウムｔ−ブトキシド等の塩基とＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン等の反応に
関与しない溶媒中で、反応させた後、ヨウ化エチル、ジ
エチル硫酸等のエチル化剤を加えることにより式（１
ｃ）の本発明化合物を製造することができる。反応は通
常−２０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃で、１０分間
〜１５時間、好ましくは３０分間〜５時間で行なわれ
る。 還元反応：式（１ｃ）の化合物を、無水酢酸の存在下水
素気流中で、ラネーニッケルを用い、要すればタングス
テンランプを照射しながら反応させることにより式（１
ｄ）の本発明化合物を製造することができる。反応は通
常１０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃で、１０分
間〜８時間、好ましくは３０分間〜５時間で行なわれ
る。 ニトロソ経由転移反応：式（１ｄ）の化合物を、無水酢
酸及び酢酸の混合溶媒中で亜硝酸ナトリウム等のニトロ
ソ化剤と、０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃で、３０
分間〜１５時間、好ましくは１時間〜５時間反応させ、
次いで得られるニトロソ体を５０〜１２０℃、好ましく
は６０〜９０℃で、３０分間〜１２時間、好ましくは１
時間〜５時間加熱攪拌することにより式（１ｅ）の本発
明化合物を製造することができる。

【００２１】

【発明の効果】斯くして得られる本発明化合物（１）
は、天然型カンプトテシン又はこの誘導体へ有利に導く
ことができる。

【００２２】すなわち、まず、前記化合物（１ａ）又は
（１ｂ）を塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用い
て調整した酸性溶媒中で処理すれば、アミドの加水分
解、ラクトン化及び脱ケタール化が一挙に進行し、次の
式（１３）

【００２３】

【化８】

【００２４】で表わされる化合物が得られる。一方、本
発明化合物（１ｅ）をエタノール等のアルコール類、ジ
オキサン等の反応に関与しない溶媒中で、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等のアルカリ
水溶液で加水分解後、酢酸、クエン酸又は塩酸等を用い
て調整した酸性溶媒中で処理することにより式（１４）
の化合物を製造することができる。加水分解は、０〜５
０℃、好ましくは２０〜４０℃で、５分間〜５時間、好
ましくは１０分間〜３時間で行われ、酸性溶媒中での反
応は、０〜７０℃、好ましくは１０〜４０℃で、１〜７
２時間、好ましくは１２〜２４時間で行われる。このよ
うにして得られた化合物（１４）は化合物（１ａ）又は
（１ｂ）の脱ケタール反応と同様に処理することによ
り、化合物（１３）を得ることができる。

【００２５】

【化９】

【００２６】化合物（１３）は、更に、例えば次の反応
式に従って、Ｎ−（ｏ−アミノベンジリデン）−ｐ−ト
ルイジン（１５）あるいは２−アミノ−４−メトキシプ
ロピオフェノン（１６）と縮合させることにより、抗癌
作用を有するカンプトテシン（４）あるいは前記特開昭
５８−３９６８３号公報に記載のカンプトテシン誘導体
（２）へ、更にこれを脱メチル化して化合物（３）に導
くことができる。

【００２７】

【化１０】

【００２８】すなわち、化合物（１３）をフリードレン
ダー反応と呼称される反応において用いられる条件で、
式（１５）あるいは式（１６）の化合物と縮合させると
天然型カンプトテシン（４）あるいはその誘導体（２）
に導くことができ、更にこれを脱メチル化して化合物
（３）が得られる。縮合は、例えば、トルエン、ベンゼ
ン等の反応に不活性な溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン
酸等の存在下、ディーンスターク装置を付けて加熱還流
することにより行うことができる。また、脱メチル化反
応は、例えばトルエン、ベンゼン等の反応に不活性な溶
媒中で塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等の存在下
あるいは臭化水素酸溶液中で加熱還流することにより行
うことができる。

【００２９】

【実施例】次に実施例及び参考例を挙げ、本発明を更に
詳細に説明する。

【００３０】参考例１ ４−エチル−６，６−（エチレンジオキシ）−７，８−
ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ〔３，４−ｆ〕インドリジン−
３，１０（４Ｈ）−ジオン（６ａ）：エチル ６−
〔（アセトキシ）メチル〕−α−エチル−１，１−（エ
チレンジオキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロインドリジン−７−酢酸（５）７５９mgをメタ
ノール１５mlに溶解し、これに水５ml、次いで水酸化リ
チウム（１水和物）４２０mgを加え、室温にて２時間攪
拌する。メタノールを留去後、残渣に氷水約１０ml、次
いで酢酸１．５mlを加えた後、室温にて２２時間攪拌す
る。

【００３１】ジクロルメタンで抽出し、水洗後無水芒硝
で乾燥する。溶媒を留去し、残渣をジクロルメタンとｎ
−ヘキサンから再結晶すると、無色結晶の標記化合物５
３５mgが得られた。

【００３２】融点：１３０〜１３１℃ NMR(CDCl₃中)δ：1.01(3H,t,J=7Hz,CH₃-), 1.95(2H,m,-
CH₂ CH₃),2.37(2H,t,J=7Hz,C₇-H), 3.43(1H,t,J=6Hz,C₄-
H),4.12(6H,m,-O-CH₂CH₂-O-とC₈-H),5.27(2H,ABq,J=17H
z,C₁-H), 6.11(1H,s,C₅-H)

【００３３】IR ν^KBr _maxcm^-1：1732, 1608 元素分析 C₁₅H₁₇NO₅に対して 計算値（％） C, 61.85；H, 5.88；N, 4.81 実測値（％） C, 61.71；H, 5.85；N, 4.79

【００３４】参考例２ ４−エチル−６，６−（エチレンジオキシ）−７，８−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ〔３，４−
ｆ〕インドリジン−３，１０（４Ｈ）−ジオン（７）：
参考例１で得た化合物（６）３００mg、酢酸第二銅３５
２mg及び５０％ジメチルアミン５０μｌをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１５mlに溶解し、室温にて酸素ガスを
導入しながら１時間攪拌する。溶媒を留去した後、残渣
をジクロルメタンに溶解し、水洗する。有機層を無水芒
硝で乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル（７ｇ）
を担体とするカラムクロマトグラフィーに付す。ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１：１の流分より得た黄色油状物をジ
クロルメタンとｎ−ヘキサンから再結晶すると、無色針
状の標記化合物１３５mgが得られた。

【００３５】融点：１８０〜１８１℃ NMR(CDCl₃中)δ：0.96(3H,t,J=7Hz,CH₃), 1.77(2H,q,J=
7Hz,CH₃CH₂ -),2.38(2H,t,J=7Hz,C₇-H), 4.12(6H,m,-OCH
₂CH₂-O-とC₈-H),5.30(2H,ABq,J=16Hz,C₁-H), 6.53(1H,
s,C₅-H)

【００３６】IR ν^KBr _maxcm^-1：3250, 1745, 1650 元素分析 C₁₅H₁₇NO₆に対して 計算値（％） C, 58.63；H, 5.58；N, 4.56 実測値（％） C, 58.56；H, 5.57；N, 4.56

【００３７】参考例３ ４−エチル−６，６−（エチレンジオキシ）−７，８−
ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ〔３，４−
ｆ〕インドリジン−３，１０（４Ｈ）−ジオン（７）：
参考例１で得た化合物（６）９．９６ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２００mlに溶解し、−４０℃にてカリ
ウムtert−ブトキシド５０．１ｇを加え、２０分間攪拌
する。亜リン酸トリエチルを２１ml加え、酸素ガスを導
入しながら２時間３０分攪拌する。更に濃塩酸６mlを加
えpHを１とし２０分間攪拌した後、濃アンモニア水２．
５mlを加えpHを８とする。溶媒を留去し、残渣をジクロ
ルメタンに溶解し、水洗する。有機層を無水芒硝で乾燥
後、溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘキサンを加え攪拌す
る。不溶物を濾取し、ジクロルメタンとｎ−ヘキサンか
ら再結晶すると無色針状の標記化合物８．１０ｇが得ら
れた。本物質の融点、ＮＭＲ、ＩＲは参考例２で得た化
合物のそれと一致した。

【００３８】実施例１ （１） （Ｓ）−α−エチル−１，１−（エチレンジオ
キシ）−α−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−
Ｎ−〔（Ｒ）−１−フェニルエチル〕−５−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−７−アセ
タミド（１ａ）：参考例２で得た化合物（７）３ｇをＲ
−（＋）−α−メチルベンジルアミン５．９ｇに加え、
窒素ガス気流下８０℃で２０時間攪拌する。反応終了後
ジクロルメタン２００mlを加え、１０％クエン酸、水の
順で洗浄し、無水芒硝で乾燥後溶媒を留去する。残渣を
シリカゲル（１００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、クロロホルム−メタノール（９８：２）
の流分より３ｇの無色油状物を得る。これをジクロルメ
タン及びｎ−ヘキサンを用いて結晶化させ２．７ｇの無
色結晶を得る。更にこの結晶を熱時ベンゼンに溶解し一
夜放置する。析出物を濾過により除き母液を濃縮乾固し
無色泡状物１．３５ｇを得る。これをジクロルメタン及
びｎ−ヘキサンを用いて結晶化させ、更にジクロルメタ
ン−ｎ−ヘキサンを用いて２回再結晶を繰り返すことに
より無色鱗片状晶の標記化合物１．２５ｇを得た。

【００３９】融点：１１９〜１２０℃ NMR(CDCl₃中)δ：0.99(3H,t,J=7Hz,CH₃ CH₂), 1.52(3H,
d,J=7Hz,CH₃ CH-),2.30(2H,t,J=7Hz,C₂-H), 4.04(6H,m,-
O-(CH₂)₂-O-,C₃-H),4.68(2H,ABq,J=12.5Hz,CH₂ OH), 5.0
7(1H,m,CHCH₃),6.60(1H,s,C₈-H), 7.29(5H,s,Ph)

【００４０】IR ν^KBr _maxcm^-1：3400, 1650, 1585 元素分析 C₂₃H₂₈N₂O₄・3/4 H₂O に対して 計算値（％） C, 62.50；H, 6.73；N, 6.34 実測値（％） C, 62.49；H, 6.45；N, 6.25

【００４１】参考例４ （Ｓ）−４−エチル−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ピラノ〔３，４−ｆ〕インドリジン−３，
６，１０（４Ｈ）−トリオン（１３）：実施例１で得た
化合物（１ａ）８１５mgをジメトキシエタン１５mlに溶
解し、これに２Ｎ−Ｈ₂ＳＯ₄ ５mlを加える。この溶液
を窒素ガス気流下２０時間加熱攪拌する。反応終了後ジ
クロルメタン１５０mlを加え、水洗後有機層を無水芒硝
で乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣をエタノール及
び石油エーテルで結晶化させ３１５mgの標記化合物を無
色針状晶として得た。

【００４２】融点：１７６〜１７７℃（分解） 比旋光度：〔α〕_D＋120.57°(C＝0.622,クロロホルム) NMR(CDCl₃中)δ：0.98(3H,t,J=7Hz,CH₃ CH₂), 1.82(2H,A
Bq,J=7Hz,CH₃CH₂ -),2.96(2H,t,J=7Hz,C₇-H), 3.71(1H,
s,OH),4.35(2H,t,J=7Hz,C₈-H), 5.46(2H,ABq,J=17Hz,C₁
-H),7.23(1H,s,C₅-H)

【００４３】 IR ν^KBr _maxcm^-1：3430, 1740, 1660, 1610, 1155 元素分析 C₁₃H₁₃NO₅に対して 計算値（％） C, 59.31；H, 4.98；N, 5.32 実測値（％） C, 59.18；H, 5.03；N, 5.28

【００４４】実施例２ （１） （Ｓ）−α−エチル−１，１−（エチレンジオ
キシ）−α−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−
Ｎ−〔（Ｓ）−１−フェニルエチル〕−５−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−７−アセ
タミド（１ｂ）：参考例２で得た化合物（７）１ｇを、
Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミン３mlに加え窒素
ガス気流下１００℃で１８時間攪拌する。反応終了後ジ
クロルメタン１５０mlを加え、１０％クエン酸、水の順
で洗浄し、無水芒硝で乾燥後溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲル（３０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィー
で精製しクロロホルム−メタノール（９８：２）の流分
より１ｇの無色油状物を得る。これをジクロルメタン及
びｎ−ヘキサンを用いて結晶化させ、濾取することによ
り９００mgの無色結晶を得る。得られた結晶を熱時ベン
ゼンに溶解し一夜放置する。析出晶を濾取し無色針状晶
４６０mgを得、更にジクロルメタン及びｎ−ヘキセンを
用いて再結晶し無色針状晶の標記化合物３８０mgを得
た。

【００４５】融点：１１５〜１１６℃ NMR(CDCl₃中)δ：0.88(3H,t,J=7Hz,CH₃ CH₂-),1.50(3H,
d,J=7Hz,CH₃ CH-), 2.32(2H,t,J=7Hz,C₂-H),4.10(6H,m,-
O-(CH₂)₂-O,C₃-H),4.88(2H,ABq,J=12.6Hz,CH₂ OH), 5.10
(1H,m,CHCH₃),6.67(1H,s,C₈-H), 7.32(5H,s,Ph)

【００４６】IR ν^KBr _maxcm^-1：3400, 1650, 1585 元素分析 C₂₃H₂₈N₄O₄・1/4 H₂Oに対して 計算値（％） C, 63.80；H, 6.63；N, 6.47 実測値（％） C, 63.51；H, 6.69；N, 6.45

【００４７】参考例５ （Ｓ）−４−エチル−７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ピラノ〔３，４−ｆ〕インドリジン−３，
６，１０（４Ｈ）−トリオン（１３）：実施例２で得た
化合物（１ｂ）３００mgを８０％トリフルオル酢酸溶液
に溶解し、窒素ガス気流下室温にて２時間攪拌を続け
る。反応液を濃縮乾固して得られる残渣をシリカゲル
（１０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製
し、クロロホルム−メタノール（９８：２）流分より無
色油状物を得る。これをエタノール及び石油エーテルを
用いて結晶化させ、無色針状晶の標記化合物１７０mgを
得た。

【００４８】 比旋光度：〔α〕_D＋121.42°(C＝0.532,クロロホルム)

【００４９】本物質の融点、ＮＭＲ、ＩＲは参考例４で
得た化合物のそれと完全に一致した。

【００５０】参考例６ （１） エチル α−ブロム−６−シアノ−１，１−
（エチレンジオキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロインドリジン−７−アセテート（１１）：
化合物（１０）３．０４ｇを１，２−ジメトキシエタン
６０mlに溶解し、これに６０％ＮａＨ４４０mgを加えて
８０℃で１０分間攪拌後、反応液を室温にもどし、臭素
０．７７mlを加え２時間攪拌する。反応液を留去後、残
渣をクロロホルムに溶解し、１０％クエン酸、１０％Ｎ
ａ₂Ｓ₂Ｏ₃、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮する。残渣をクロロホルム−エーテルで固化
し、濾取して標記化合物３．７２ｇを得た。

【００５１】融点：１６１〜１６３℃（分解） NMR(CDCl₃中)δ：1.32(3H,t,J=7Hz,CH₂CH₃ ),2.42(2H,t,
J=7Hz,C₂-H), 4.16(4H,s,-O-(CH₂)₂-O-),4.0-4.5(4H,m,
C₃-H,-CH₂ CH₃), 5.55(1H,s,-CHBr-),6.60(1H,s,C₈-H)

【００５２】IR ν^KBr _maxcm^-1：2230, 1745, 1650 元素分析 C₁₅H₁₅N₂O₅Brに対して 計算値（％） C, 47.02；H, 3.95；N, 7.31 実測値（％） C, 46.97；H, 3.87；N, 7.34

【００５３】（２） エチル ６−シアノ−１，１−
（エチレンジオキシ）−α−〔（Ｒ）−１−（ｐ−トル
エンスルホニル）ピロリジン−２−イルカルボニルオキ
シ〕−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイン
ドリジン−７−アセテート（１２）：（Ｒ）−Ｎ−トシ
ルプロリン１４．３７ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５０mlに溶解し、無水Ｎａ₂ＣＯ₃ １．９１ｇを加
える。窒素気流下、（１）で得た化合物（１１）９．３
５ｇを加え、７０℃にて１時間攪拌する。反応液を留去
後、残渣をクロロホルムに溶解し、水、５％ＮａＨＣＯ
₃、水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムに付し、トルエ
ン−酢酸エチル（２：１）の混液で展開して目的物を含
む留分を濃縮乾固すると標記化合物１３．０ｇを得た。

【００５４】NMR(CDCl₃中)δ：1.28,1.30(each 1.5H,ea
ch t,each J=7Hz,-CH₂CH₃ ),1.5-2.6(6H,m,C₂-H,-CH₂CH₂
-), 2.43(3H,s,-CH₃ ),3.0-3.8(2H,m,-CH₂-), 3.8-4.6(9
H,m,-O-(CH₂)₂-O-,-CH₂ CH₃,C₃-H,-CH-), 6.18,6.29(eac
h 0.5H,each s),6.61,6.64(each 0.5H, each s,C₈-H),
7.31(2H,d,J=9Hz,Ph), 7.72(2H,d,J=9Hz,Ph)

【００５５】IR ν^KBr _maxcm^-1：2224, 1764, 1664 元素分析 C₂₇H₂₉N₃O₉S ・3/4 H₂Oに対して 計算値（％） C, 55.42；H, 5.25；N, 7.18 実測値（％） C, 55.44；H, 4.99；N, 7.30

【００５６】実施例３ エチル （Ｓ）−６−シアノ−α−エチル−１，１−
（エチレンジオキシ）−α−〔（Ｒ）−１−（ｐ−トル
エンスルホニル）ピロリジン−２−イルカルボニルオキ
シ〕−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイン
ドリジン−７−アセテート（１ｃ）：参考例６（２）で
得た化合物（１２）３．５０ｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２８mlに溶解し、６０％ＮａＨ ２４８mg
を加え、室温で１時間攪拌後、ヨウ化エチル５mlを加え
室温で３時間攪拌する。反応液を留去後、残渣をクロロ
ホルムに溶解し、１０％クエン酸、水にて順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エ
チル（３：１）の混液で展開して、目的物を含む留分を
濃縮する。残渣を２−プロパノールで、結晶化して、標
記化合物２．０７ｇを得た。

【００５７】融点：７５〜８０℃ NMR(CDCl₃中)δ：0.90(3H,t,J=7Hz,-CH₂CH₃ ), 1.31(3H,
t,J=7Hz,-CH₂CH₃ ),1.5-2.5(4H,m,-(CH₂)₂-), 2.43(3H,
s,-CH₃),2.1-2.8(4H,m,C₂-H,-CH₂ CH₃), 3.0-3.8(2H,m,-
CH₂-),3.8-4.6(9H,m,-O-(CH₂)₂-O-,-CH-,-CH₂-×2),6.6
1(1H,s,C₈-H), 7.32(2H,d,J=8Hz,Ph),7.18(2H,d,J=8Hz,
Ph)

【００５８】IR ν^KBr _maxcm^-1：1764, 1662 元素分析 C₂₉H₃₃N₃O₉Sに対して 計算値（％） C, 58.09；H, 5.55；N, 7.01 実測値（％） C, 57.98；H, 5.67；N, 7.02

【００５９】実施例４ エチル （Ｓ）−６−（アセチルアミノメチル）−α−
エチル−１，１−（エチレンジオキシ）−α−〔（Ｒ）
−１−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−イ
ルカルボニルオキシ〕−５−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロインドリジン−７−アセテート（１ｄ）：
実施例３で得た化合物（１ｃ）２．００ｇをラネーニッ
ケル６ｇを含む酢酸２０mlと無水酢酸５０mlの混合溶媒
中に加え、タングステンランプの照射下、水素気流中で
２時間還元を行う。ラネーニッケルを濾去後濃縮して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
す。クロロホルム−メタノール（５０：１）の混液で展
開し、目的物を含む留分を濃縮乾固すると標記化合物
２．１５ｇをアモルファスとして得た。

【００６０】NMR(CDCl₃中)δ：0.89(3H,t,J=7Hz,-CH₂CH
₃ ), 1.29(3H,t,J=7Hz,-CH₂CH₃ ),1.95(3H,s,-COCH₃), 2.
24(3H,s,-CH₃),1.5-2.8(8H,m,C₂-H,-(CH₂)₂-,-CH₂ CH₃),
3.0-3.8(2H,m,-CH₂-), 3.8-5.0(11H,m,-O-(CH₂)₂-O-,-C
H₂ CH₃,-CH₂ NH-,C₃-H,-CH-), 6.78(1H,s,C₈-H),7.0-7.5
(1H,bro s,-NH-), 7.39(2H,d,J=7Hz,Ph),7.84(2H,d,J=7
Hz,Ph)

【００６１】IR ν^KBr _maxcm^-1：1745, 1645, 1590 元素分析 C₃₁H₃₉N₃O₁₀S・１ 1/4 H₂Oに対して 計算値（％） C, 55.72；H, 6.26；N, 6.29 実測値（％） C, 55.59；H, 5.75；N, 6.39

【００６２】実施例５ エチル （Ｓ）−６−（アセトキシメチル）−α−エチ
ル−１，１−（エチレンジオキシ）−α−〔（Ｒ）−１
−（ｐ−トルエンスルホニル）ピロリジン−２−イルカ
ルボニルオキシ〕−５−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロインドリジン−７−アセテート（１ｅ）：実施
例４で得た化合物（１ｄ）１．９８ｇを無水酢酸２６ml
と酢酸８mlの混液に溶解し、氷冷下ＮａＮＯ₂ １．１
ｇを加え、そのままの温度で５時間攪拌する。反応液を
留去後、残渣に四塩化炭素１２０mlを加え、５時間加熱
還流する。冷後、水、５％ＮａＨＣＯ₃、水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−メタノール（７０：１）の混合溶媒で展開し、目的
物を含む留分を濃縮乾固すると標記化合物１．４６ｇを
アモルファスとして得た。

【００６３】NMR(CDCl₃中)δ：0.89(3H,t,J=7Hz,-CH₂CH
₃ ), 1.23(3H,t,J=7Hz,-CH₂CH₃ ),2.04(3H,s,-COCH₃), 1.
5-2.8(8H,m,C₂-H,-CH₂ CH₃,-(CH₂)₂-), 2.43(3H,s,-C
H₃), 3.0-4.0(2H,m,-CH₂-),3.9-4.6(9H,m,C₃-H,-CH₂C
H₃,-O-(CH₂)₂-O-,-CH-),5.24(2H,s,-CH₂O-), 6.76(1H,
s,C₈-H),7.29(2H,d,J=8Hz,Ph), 7.75(2H,d,J=8Hz,Ph)

【００６４】IR ν^KBr _maxcm^-1：1746, 1659, 1614 元素分析 C₃₁H₃₈N₂O₁₁S・1/2 H₂Oに対して 計算値（％） C, 56.78；H, 5.99；N, 4.27 実測値（％） C, 56.60；H, 5.82；N, 4.19

【００６５】参考例７ （Ｓ）−４−エチル−６，６−（エチレンジオキシ）−
７，８−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ
〔３，４−ｆ〕インドリジン−３，１０（４Ｈ）−ジオ
ン（１４）：実施例５で得た化合物（１ｅ）３２４mgを
エタノール６ml水３mlの混液に溶解し、氷冷下水酸化リ
チウム１水和物７２mgを加え、１時間攪拌する。エタノ
ールを留去後、少量の氷、酢酸２ml、ジクロルメタン１
mlを順次加え、室温にて２０時間攪拌する。ジクロルメ
タンで抽出し、水、５％ＮａＨＣＯ₃、水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（５０：１）の混液で展開し、目的物を含む留
分を濃縮する。得られた油状物をジクロルメタンとｎ−
ヘキサンから再結晶すると、標記化合物１３８mgを針状
晶として得た。

【００６６】融点：１７０〜１７１℃ 比旋光度：〔α〕_D＋109.7°(C＝0.76,CHCl₃) NMR(CDCl₃中)δ：0.97(3H,t,J=7Hz,-CH₂CH₃ ), 1.80(2H,
q,J=7Hz,-CH₂ CH₃),2.42(2H,dd,J=7Hz,6Hz,-CH₂-),3.6-
4.5(6H,m,-O-(CH₂)₂-O-,-CH₂-),5.17,5.57(2H,ABq,J=16
Hz,-CH₂-), 6.58(1H,s,C₅-H)

【００６７】IR ν^KBr _maxcm^-1：1745, 1650 元素分析 C₁₅H₁₇NO₆・1/2 H₂Oに対して 計算値（％） C, 56.96；H, 5.74；N, 4.43 実測値（％） C, 56.82；H, 5.53；N, 4.53

【００６８】参考例８ （Ｓ）−７，８−ジヒドロ−４−エチル−４−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ピラノ〔３，４−ｆ〕インドリジン−３，
６，１０（４Ｈ）−トリオン（１３）：参考例７で得た
化合物（１４）１２０mgを８０％トリフルオロ酢酸に溶
解し、窒素ガス気流下室温にて１．５時間攪拌を続け
る。反応液を濃縮し、残渣にジクロルメタンを加え、５
％ＮａＨＣＯ₃、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥して濃縮する。残渣をエタノール及び石油エーテルを
用いて結晶化させると無色針状晶の標記化合物８１mgを
得た。

【００６９】融点：１７２〜１７４℃（分解） 比旋光度：〔α〕_D＋117.6°(C＝0.56, クロロホルム) NMR(CDCl₃中)δ：0.98(3H,t,J=7Hz,-CH₂CH₃ ), 1.82(2H,
q,J=7Hz,-CH₂ CH₃),2.96(2H,t,J=7Hz,C₇-H), 3.75(1H,s,
-OH),4.35(2H,t,J=7Hz,C₈-H), 5.24,5.63(2H,ABq,J=17H
z,C₁-H),7.23(1H,s,C₅-H)

【００７０】IR ν^KBr _maxcm^-1：1740, 1660, 1610 元素分析 C₁₃H₁₃NO₅・1/4 H₂Oに対して 計算値（％） C, 58.32；H, 5.08；N, 5.23 実測値（％） C, 58.15；H, 4.89；N, 5.27

【００７１】参考例９ （２０Ｓ）−（＋）−カンプトテシン（４）：参考例８
で得た化合物（１３）４５０mg及びＮ（ｏ−アミノベン
ジリデン）−ｐ−トルイジン（１５）４３０mgをトルエ
ン１００mlに加えて得られる反応液を、ディーンスター
ク装置を用いて３０分間加熱攪拌した後ｐ−トルエンス
ルホン酸５mgを加え、更に２．５時間加熱攪拌を続け
る。反応液を冷却した後析出晶を濾取し、アセトンで洗
浄した後乾燥し黄色結晶性粉末として標記化合物５００
mgを得た。

【００７２】融点：２６５〜２６６℃（分解） 比旋光度：〔α〕_D＋41.96°(C＝0.51, クロロホルム：
メタノール＝８：２) NMR(DMSO-d₆中)δ：0.90(3H,t,J=7.5Hz,CH₃ CH₂),1.89(2
H,q,J=7.5Hz,CH₃ CH₂),5.32(2H,s,CH₂ -N又はCH₂ O),5.45
(2H,s,CH₂ O又はCH₂ N-), 6.54(1H,s,OH),7.40(1H,s,C₄-
H), 7.60-8.30(4H,m,Ar),8.74(1H,s,C₇-H)

【００７３】 IR ν^KBr _maxcm^-1：3440, 1750, 1660, 1610, 1585 元素分析 C₂₀H₁₆N₂O₄に対して 計算値（％） C, 68.96；H, 4.63；N, 8.04 実測値（％） C, 68.81；H, 4.85；N, 7.95

【００７４】参考例１０ （２０Ｓ）−７−エチル−１０−メトキシカンプトテシ
ン（２）：参考例８で得た化合物（１３）１ｇ及び２−
アミノ−５−メトキシプロピオフェノン（１６）７５０
mgをトルエン１５０mlに加えて得られる溶液をディーン
スターク装置を用いて１時間加熱攪拌した後、ｐ−トル
エンスルホン酸１０mgを加え、更に２．５時間加熱攪拌
を続ける。反応液を冷却し、析出晶を濾取してアセトン
でよく洗浄後、乾燥することにより黄白色針状晶として
標記化合物１．４５ｇを得た。

【００７５】融点：２５８〜２６１℃（分解） 比旋光度：〔α〕_D＋39.50°(C＝0.324,クロロホルム：
メタノール＝８：２) NMR(DMSO-d₆中)δ：0.83(3H,t,J=7Hz,CH₃ CH₂),1.28(3H,
t,J=7Hz,CH₃ CH₂),1.82(2H,q,J=7Hz,CH₃CH₂ ), 3.93(3H,
s,CH₃ O),5.24(2H,s,CH₂ N又はCH₂ O), 5.36(2H,s,CH₂ O又
はCH₂ N),6.39(1H,s,OH), 7.23(1H,s,C₄-H),7.36-7.60(2
H,m,C₁₁-H,C₁₂-H),8.01(1H,d,J=10Hz,C₉-H)

【００７６】元素分析 C₂₃H₂₂N₂O₅に対して 計算値（％） C, 67.96；H, 5.46；N, 6.89 実測値（％） C, 67.82；H, 5.35；N, 6.84

【００７７】参考例１１ （２０Ｓ）−７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテ
シン（３）：参考例１０で得た化合物（２）５００mgを
１０mlの４７％ＨＢｒ溶液に加え、窒素ガス気流下２．
５時間加熱還流する。反応終了後、反応液を濃縮乾固し
て得られる残渣にアセトンを加えて粉末化させ濾取す
る。得られた黄色粉末をメタノール及びクロロホルムか
ら再結晶することにより、黄白色の針状晶４３０mgを得
た。

【００７８】融点：２３２〜２３５℃（分解） 比旋光度：〔α〕_D＋30.13°(C＝0.292,クロロホルム：
メタノール＝８：２) NMR(DMSO-d₆中)δ：0.89(3H,t,J=7Hz,CH₃ CH₂),1.32(3H,
t,J=7Hz,CH₃ CH₂),1.87(2H,q,J=7Hz,CH₃CH₂ ), 5.27(2H,
s,CH₂ O又はCH₂ N),5.41(2H,s,CH₂ N又はCH₂ O), 6.43(1H,
s,OH),7.28(1H,s,C₁₄-H), 7.30-7.50(2H,m,C₁₁-H,C₁₂-
H),8.02(1H,d,J=10Hz,C₉-H)

【００７９】元素分析 C₂₂H₂₀N₂O₅・H₂Oに対して 計算値（％） C, 64.38；H, 5.40；N, 6.82 実測値（％） C, 64.38；H, 5.31；N, 6.62

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 江島 明男 東京都江戸川区北葛西１丁目16−13 第 一製薬中央研究所内 (56)参考文献 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，49（25) （1984）Ｐ．4786−800

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ はシアノ基、アセチルアミノメチル基、ア
   セトキシメチル基又はヒドロキシメチル基を示し、Ｒ²
   はエトキシ基又は１−フェニルエチルアミノ基を示し、
   Ｒ³ はヒドロキシル基又は１−（ｐ−トルエンスルホニ
   ル）ピロリジン−２−イル−カルボニルオキシ基を示
   す）で表わされる１，２，３，５−テトラヒドロインド
   リジン誘導体。
2. 【請求項２】 一般式（１）中、Ｒ¹ がシアノ基、アセ
   チルアミノメチル基又はアセトキシメチル基であり、Ｒ
   ² がエトキシ基であり、Ｒ³ が１−（ｐ−トルエンスル
   ホニル）ピロリジン−２−イル−カルボニルオキシ基で
   ある請求項１記載の１，２，３，５−テトラヒドロイン
   ドリジン誘導体。
3. 【請求項３】 一般式（１）中、Ｒ¹ がヒドロキシメチ
   ル基であり、Ｒ² が１−フェニルエチルアミノ基であ
   り、Ｒ³ がヒドロキシル基である請求項１記載の１，
   ２，３，５−テトラヒドロインドリジン誘導体。