KR0180706B1

KR0180706B1 - 15 위치가 치환된 20,21-디노르에버나메닌의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및 신규한 중간체 및 그를 함유하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR0180706B1
Application number: KR1019900016818A
Authority: KR
Inventors: 끌레멩스 프랑스와; 헤슬렝 쟝-뤼; 오베랑데 끌로드
Original assignee: 위베르 프리뗄; 로우셀-우크라프
Priority date: 1989-10-17
Filing date: 1990-10-17
Publication date: 1999-03-20
Also published as: EP0424248A2; FR2653124B1; CN1051042A; PT95600B; DE69024745T2; CN1040000C; EP0424248A3; KR910007930A; HU218937B; GR3018736T3; CA2027724A1; EP0424248B1; DE69024745D1; DK0424248T3; IE903702A1; ATE132867T1; US6534515B2; JPH03133981A; ZA907832B; MX22863A

Abstract

본 발명은 15위치가 치환된 20, 21-디노르에버나메닌의 유도체인 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 가능한 모든 라세미체 또는 광학 활성 이성질체 및 그의 무기산 또는 유기산 부가염 또는 염기 부가염 및 그의 제조 방법, 신규한 중간체, 약제로서의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

15위치가 치환된 20, 21-디노르에버나메닌의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및 신규한 중간체 및 그를 함유하는 제약 조성물

본 발명은 15위치가 치환된 신규한 20, 21-디노르에버나메닌(dinoreburnamenine) 유도체, 그의 제조 방법 및 신규한 중간체, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물; 그의 가능한 모든 라세미체 또는 광학활성 이성질체 및 그의 무기산 또는 유기산 부가염 또는 염기 부가염이다.

상기 식에서, X₁, X₂및 X₃은 서로 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 최대 18개의 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환된 선형 또는 분지쇄형 알킬, 알케닐 또는 알키닐기, 최대 7개의 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환된 성형 또는 분지쇄형 알킬옥시기, 히드록시, 트리플루오로메틸 또는 니트로기, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노기, 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,

은

(A) 다음 식기로서, 여기서 R은

a) 최대 7개의 탄소 원자수를 갖고, 임의로 치환된 선형 또는 분지쇄형 알킬, 알케닐 또는 알키닐기,

b) 임의로 치환된 페닐기,

c) 유리 카르복시기, 염 형성된 카르복시기 또는 에스테르화된 카르복시기를 나타내거나, 또는

(B) 다음 식의 기로서, 여기서 R₁은 다음 두 가지 기, 즉또는중 어느 하나(여기서, R₈및 R₉는 서로 동일 또는 상이하고, 이 중에서 하나는 a) 수소 원자, b) 최대 6개의 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환된 선형 또는 분지쇄형 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기, c) 임의로 치환된 페닐기, d) 에스테르화된 카르복시기, e) 시아노기, 및 f) 2 내지 6개의 탄소 원자수를 갖는 아실기로 구성된 군 중에서 선택되고; 나머지 하나는, a) 수소 원자, b) 최대 6개의 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환된 선형 또는 분지쇄형 알킬, 알케닐 또는 알키닐기, 및 c) 임의로 치환된 페닐기 중에서 선택되며; R₁₀은 a) 수소 원자, b) 최대 5개의 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환된 선형 또는 분지쇄형 알킬, 알케닐 또는 알키닐기, 및 c) 임의로 치환된 페닐기를 나타냄)를 나타낸다.

일반식(Ⅰ)의 화합물에서 3위치의 수소 원자와 16위치의 수소 원자는 각각 시스 및 트란스 부분입체 이성질체의 존재를 결정하는 α 및 β배향 중 어느 하나의 배향으로 존재할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물에서 각 치환기의 구체적인 정의는 다음과 같다. 할로겐 원자는 바람직하기로는 염소 또는 불소 원자를 나타내나, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낼 수도 있고,

선형 또는 분지쇄형 알킬기는 바람직하기로는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필기를 나타내나, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 또는 n-펜틸기를 나타낼 수도 있고,

선형 또는 분지쇄형 알킬옥시기는 바람직하기로는 메톡시 또는 에톡시기를 나타내나, 선형, 2급 또는 3급 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시기를 나타낼 수도 있고,

모노알킬- 또는 디알킬아미노기는 바람직하기로는, 알킬기가 1 내지 5개의 탄소 원자수를 갖는 선형 또는 분지쇄형의 알킬기, 구체적으로 메틸, 에틸 또는 이소프로필기인 모노알킬- 또는 디알킬아미노기를 나타내고,

선형 또는 분지쇄형 알케닐기는 바람직하기로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐 또는 펜테닐기를 나타내고,

선형 또는 분지쇄형 알키닐기는 에티닐, 프로파길, 부티닐 또는 펜티닐기를 나타내고,

2 내지 6개의 탄소 원자수를 갖는 아실기는 바람직하기로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일기를 나타내나, 발레릴, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토노일 또는 카르바모일기를 나타낼 수도 있고,

에스테르화된 카르복시기는 바람직하기로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기와 같은 저급 알콕시카르보닐기를 나타낸다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 무기산 또는 유기산과의 부가염으로는, 예를 들면 다음과 같은 산과 함께 형성되는 염이 있을 수 있다; 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산, 알킬모노술폰산(예, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 프로판술폰산), 알킬디술폰산(예, 메탄디술폰산, 알파, 베타-에탄디술폰산), 아릴모노술폰산(예, 벤젠술폰산), 아릴디술폰산.

R이 카르복시 관능기를 나타낼 때, 이는 염기성 잔여기로 염 형성될 수 있다. 이에 의해, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염, 마그네슘염 또는 암모늄염을 얻을 수 있다. 유기 염기에는 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N, N-디메틸에탄올아민, 트랜스(히드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, N-메틸글루카민이 있을 수 있다.

알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 비치환되거나, 또는 1 이상의 다음과 같은 치환기로 치환될 수 있다; 히드록시; 아릴(예, 페닐 또는 나프틸); 아릴알킬(예, 벤질 또는 펜에틸); 시클로알킬(예, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 알킬옥시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시, 예를 들어, 메톡시메틸 또는 에톡시에틸기 중에서); 아릴옥시(예, 페녹시); (아릴알킬)-옥시(예, 벤질옥시); 메르캅토; 알킬티오(예, 메틸티오 또는 에틸티오), 아릴티오; 아르알킬티오; 2-아미노에틸기에서와 같은 아미노; 치환된 아미노(예, 메틸아미노, 에틸아미노 또는 디메틸아미노); 할로겐(예, 염소 또는 2-브로모에틸기에서와 같은 브로모); 니트로; 아지도; 카르바모일; 치환된 카르바모일(예, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일과 같은 저급 N-모노알킬 카르바모일기, N, N-디메틸카르바모일, N, N-디에틸카르바모일과 같은 저급 N, N-디알킬 카르바모일기); N-(히드록시메틸)카르바모일, N-(히드록시에틸)카르바모일과 같은 N-(저급 히드록시알킬)카르바모일기, 카르바모일메틸, 카르바모일에틸기와 같은 저급 카르바모일알킬기; 카르복시기; 에스테르화된 카르복시기(예, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐); 포르밀; 아실기(예, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일기); 아실옥시기(예, 아세톡시 또는 프로피오닐옥시기); 시아노; 프탈이미도; 아실아미도(예, 아세트아미도 또는 벤조아미도); 알킬옥시카르보닐아미노기(예, 메톡시카르보닐아미노 또는 에톡시카르보닐아미노), 또는 (아릴알킬)옥시카르보닐아미노기(예, 벤질옥시카르보닐아미노기).

아릴 및 아릴알킬기는 비치환되거나, 또는 1 이상의 다음의 치환기로 치환될 수 있다; 히드록시기; 할로겐; 알킬기(예, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급 부틸); 알킬옥시(예, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시); 알킬티오(예, 메틸티오 또는 에틸티오); 니트로; 아미노; 모노알킬아미노 및 디알킬아미노와 같은 치환된 아미노(예, 메틸아미노, 에틸아미노 또는 디메틸아미노).

X₁, X₂또는 X₃이 치환된 알킬 또는 알킬옥시기를 나타낼 때, 이 기는 1 이상의 히드록실기, 유리 또는 에스테르화된 카르복시기(예, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기)로 바람직하게 치환될 수 있고, 또한 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자수를 갖는 선형 또는 분지쇄형 알킬옥시기, 예를 들면 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시기로 치환될 수 있다.

특히, 본 발명의 목적은 X₁, X₂및 X₃이 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 가능한 모든 라세미체 또는 광학 활성 이성질체 및 그의 무기산 또는 유기산 부가염 또는 염기 부가염이다.

본 발명의 특별한 목적은 알킬, 알킬옥시, 알케닐 또는 알키닐기 중에 치환될 수 있는 치환체(들)이 히드록시기; 할로겐 원자; 1 내지 6개의 탄소 원자수를 갖는 갖는 알킬옥시기; 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포르밀 및 아실기 및 벤조일기; 유리된 형태이거나, 최대 5개의 탄소 원자수를 갖는 선형 또는 분지쇄형 알킬기로 에스테르화된 카르복시기; 시아노기; 임의로 치환된 카르바모일기; 임의로 치환된 페닐기, 다음 식의 기(여기서, R₅와 R₆은 동일 또는 상이하고, 수소 원자; 히드록시기, 최대 5개의 탄소 원자수를 갖는 선형 또는 분지쇄형 알킬옥시기, 및 유리 카르복시기 및 최대 5개의 탄소 원자수를 갖는 선형 또는 분지쇄형 알킬기로 에스테르화된 카르복시기로 구성된 군 중에서 선택된 1 이상의 기에 임의로 치환된, 최대 7개의 탄소 원자수를 갖는 선형 또는 분지쇄형 알킬기; 7 내지 12개의 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬기를 나타내거나; 또는 R₅와 R₆은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 제2의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, R₅및 R₆에 연결되지 않은 질소 원자 상에서 최대 5개의 탄소 원자수를 갖고, 히드록시기, 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자수를 갖는 아킬옥시기에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지쇄형 알킬기, 7 내지 12개의 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 아릴알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성함)로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 가능한 모든 라세미체 또는 광학 활성 이성질체 및 그의 무기산 또는 유기산 부가염이다.

본 발명의 보다 특별한 화합물은 페닐, 아릴 및 아릴알킬기 중에 치환될 수 있는 치환기 또는 치환기들이 할로겐 원자, 히드록시기, 최대 5개의 탄소 원자수를 갖는 선형 및 분지쇄형의 알킬 및 알킬옥시기, 메틸티오, 니트로, 아미노, 모노알킬- 및 디알킬아미노로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물; 그의 가능한 모든 라세미체 또는 광학 활성 이성질체 및 그의 무기산 또는 유기산 부가염이다.

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, 7 내지 12개의 탄소 원자수를 갖는 아릴알킬기는 바람직하기로는 벤질 또는 펜에틸기를 나타내고, 페닐, 아릴 및 아릴알킬기의 임의 치환기 중에서 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3급-부틸, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시기가 바람직하고; R₅와 R₆은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 예를 들어, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐, 메틸피페라지닐, 에틸피페라지닐, 프로필페라지닐, 페닐피페라지닐 또는 벤질피페라지닐 중 어느 하나를 형성하며, R 및 R_b가 상기 마지막의 두 개의 기를 나타낼 때, 이러한 페닐기 및 벤질기는 아릴 및 아릴알킬기에 대해 상기한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물 중에는 하기 실시예에 기재된 화합물, 그 중에서도 특히 다음 화합물들이 있을 수 있다.

[16α, (±)]-15-(1-프로피닐)-20, 21-디노르에버나메닌 옥살레이트,

[16α, (±)]-15-메틸-20, 21-디노르에버나메닌,

[16α, (±)]-14, 15-디히드로-15-메틸렌-20, 21-디노르에버나메닌 산 말레에이트,

에틸 [16α, (±)]-20, 21-디노르에버나메닌-15-아세테이트 말레에이트,

[16α, (±)]-20, 21-디노르에버나메닌-15-메탄올 산 말레에이트,

[16α, (±)]-N, N-디메틸-20, 21-디노르에버나메닌-15-메탄아민 산 말레에이트.

또한, 본 발명의 목적은 반응성 관능기들을 임의로 보호시킨 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을,

A) 하기 일반식(Ⅲ)의 할로겐화물 또는 하기 일반식(Ⅳ)의 유기 금속 화학물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 얻고, 이어서 탈수 반응시키고, 필요할 경우 X₁p, X₂p, X₃p, R'에 있을 수 있는 반응성 관능기의 보호기를 제거시킴으로써 하기 일반식(Ⅰ_a1)의 화합물을 얻고, R이 -CH₂OH인 경우 적절하다면 일반식(Ⅰa)의 화합물에 산화제를 작용시킴으로써 하기 일반식(Ⅰ_a2)의 화합물을 얻고, 필요하거나 바람직할 경우 상기 일반식(Ⅰa₂)의 화합물을 에스테르기의 가수분해 반응; 카르복실 관능기의 염기에 의한 에스테르화 또는 염 형성 반응 중 어느 하나 또는 두 반응으로 모두 처리하거나; 또는

B) 하기 일반식(Ⅵ)의 트리페닐포스포란 유도체 또는 일반식(Ⅵ')의 포스포네이트와 반응시킴으로써 사용된 반응 조건에 따라서, 임의로는 X₁p, X₂p 및 X₃p 중에 치환될 수 있는 반응성 관능기의 보호기를 제거한 후, 하기 일반식(Ⅰb₁)의 화합물 또는 하기 일반식(Ⅰa₃)의 화합물을 얻거나; 또는

C) 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물의 활성화된 유도체와 반응시킴으로써 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 얻고, 이어서 이를 히드록실기를 활성화시키고, R₁₀이 함유할 수 있는 반응성 관능기를 임의로 보호시킨 다음 환원 반응시키고, 임의로 보호된 반응성 관능기의 보호기를 제거시킴으로써 하기 일반식(Ⅰb₂)의 화합물을 얻고, 바람직한 경우 일반식(Ⅰa₁), (Ⅰa₃), (Ⅰb₁), 및 (Ⅰb₂)의 화합물을 무기 또는 유기산으로 처리시켜 상응하는 화합물을 제조하는 방법으로서, 이들 화합물은 모든 가능한 라세미체 또는 거울상 이성질체로 존재할 수 있다.

상기 각 식에서,

X₁p, X₂p 및 X₃p는 상기 정의된 X₁, X₂및 X₃과 동일한 정의를 나타내고,

V는 마그네슘 또는 아연 원자를 나타내고,

Hal은 할로겐 원자를 나타내고,

W는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 원자를 나타내고,

R'은 유리, 염화 또는 에스테르화된 카르복시기를 제외하고는 상기 R의 값을 나타내거나, 반응성 관능기가 보호된 상기 R의 값을 나타내고,

Z는 수소 원자 또는 에스테르기의 나머지 부분이고,

R₈, R₉및 R₁₀은 상기 정의한 바와 같으며,

R₁₂는 알킬옥시기를 나타낸다.

본 발명의 실행을 위한 바람직한 조건에서 상기 제조 방법은 다음 방식으로 실시될 수 있다; 즉 상기 제조 방법 A)의 반응에서 일반식(Ⅲ)의 유기 마그네슘 또는 아연 화합물의 제조 및 이들의 일반식(Ⅱ)의 화합물과의 반응은 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건하에 실시될 수 있다.

일반식(Ⅲ)의 할로겐화 마그네슘 또는 할로겐화 아연의 할로겐 원자는, 예를 들면, 브롬화페닐 마그네슘에서와 같은 브롬 원자일 수 있으나 요오드 또는 염소 원자일 수도 있다.

할로겐화 마그네슘의 제조는, 예를 들어 할로겐화 유기 마그네슘 또는 그리나르 시약의 제조 방법에 따라 에테르와 같은 약간 극성인 불활성 매질 중에서 마그네슘을 유기 할로겐화물과 반응시켜 수행할 수 있다.

일반식(Ⅴ)의 화합물을 얻기 위한 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 할로겐화 마그네슘의 반응은 실온 또는 환류 하에 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다.

W가 리튬, 나트륨 또는 칼륨 원자를 나타내는 일반식(Ⅳ)의 유기 금속 화합물의 제조와 그의 일반식(Ⅱ)의 화합물과의 반응은 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건에서 실시될 수 있다.

일반식(Ⅳ)의 유기 리튬 화합물의 제조는, 예를 들면, 유기 할로겐화물을 저온 및 에틸에테르 또는 테트라히드로푸란 중에서 디이소프로필리튬 아미드 또는 부틸리튬과 같은 염기와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 유기리튬 화합물의 반응은, 예를 들면 -70℃ 내지 -10℃의 저온 하에 테트라히드로푸란 또는 에테르 중에서 또는 디메톡시메탄 중에서 수행될 수 있다.

일반식(Ⅰa₁)의 화합물을 얻기 위한 일반식(Ⅴ)의 화합물의 탈수 반응은, 예를 들면 P₂O₅또는 버지스(Burgess) 염 존재 하에, 테트라히드로푸란도 가능하나 톨루엔 또는 크실렌이 바람직한 유기 용매 중에서 실시한다. 이러한 탈수 반응은 바람직하기로는 염화메탄술포닐에 의한 알코올을 메실레이트로 활성화시키고, 이어서 디아자비시클로운데센 또는 디아자비시클로노넨과 같은 강염기로 처리함으로써 수행될 수 있다.

일반식(Ⅰa₁)의 화합물의 일반식(Ⅰa₂)의 화합물로의 산화 유도는 크로뮴염, 셀레늄 산화물을 사용한 통상의 방법 또는 스원 반응(Swern's reaction)에 따라서 실행된다.

에스테르기의 가수분해, 일반식(Ⅰa₂)의 화합물의 임의의 에스테르화 또는 염 형성은 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 방법에 따라서 실행된다.

상기 반응 B) 1)에 있어서, 일반식(Ⅵ)의 트리페닐포스포란은 트리페닐포스포핀을 상응하는 할로겐화물(여기서, 할로겐 원자는 브롬 원자가 바람직함)과 반응시키고, 포스포늄염 상에서 칼륨 3급-부틸레이트 또는 부틸리튬과 같은 염기와의 반응을 유도함으로써 일반식(Ⅵ)의 목적 화합물을 얻는다. 상기 반응은 0°내지 환류 온도에서 테트라히드로푸란 또는 에테르와 같은 유기 용매 중에서 실시된다.

일반식(Ⅰb₁)의 화합물을 얻기 위한 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅵ)의 트리페닐포스포란의 반응은 -70℃ 내지 0℃에서 실시된다.

일반식(Ⅵ)의 화합물의 제조 및 그의 일반식(Ⅱ)의 화합물과의 반응은 표준방법에 의해서 실시된다.

일반식(Ⅰb₁)의 화합물을 얻기 위한 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅵ')의 포스포네이트의 반응은 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 수소화나트륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 약 염기 존재 하에 실시된다.

일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅵ')의 포스포네이트의 몰 대 몰 혼합물을 사용할 경우 대체로 일반식(Ⅰb₁)의 화합물이 얻어지며, 반면에 과량의 일라이드(ylide) 및 염기성 매질을 사용할 경우 대체로 일반식(Ⅰa₃)의 화합물이 얻어진다.

상기 반응 수행을 위한 바람직한 조건에 있어서, R₈및 R₉가 임의로 치환된 알킬 또는 페닐기를 나타내는 일반식(Ⅰb₁)의 화합물을 얻는데 사용되는 인 함유 유도체는 포스포린이다.

R₈및 R₉가 1 이상의 에스테르, 시아노 또는 아실기를 함유하는 경우에 있어서, 사용되는 인 함유 유도체는 포스포네이트가 바람직하다.

상기 반응 C)에서 일반식(Ⅷ)의 화합물을 얻기 위한 일반식(Ⅱ)이 화합물과 일반식(Ⅶ)의 아세틸렌 유도체의 반응에 있어서, 예를 들면 아세틸렌 또는 프로핀과 같은 아세틸렌 유도체는 염기성 매질, 예를 들면 3급-부탄산 칼륨과 같은 알칼산 나트륨 또는 칼륨, 또는 부틸리튬과 같은 리튬 함유 염기의 음이온 형태로 활성화된다. 이 반응은 테트라히드로푸란 또는 에테르와 같은 유기 용매 중에서 일어난다.

상기 C)에서의 반응에 있어서, 일반식(Ⅷ)의 화합물의 환원은 수소화물, 특히 혼합된 수소화물, 예를 들면 리튬 및 알루미늄 혼합 수소화물 또는 나트륨 및 알루미늄 디에틸수소화물을 사용하여 실시된다. 수소화붕소 나트륨 또는 칼륨, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 존재 하의 수소화시안 붕소나트륨이 시약으로서 사용될 수 있다.

일반식(Ⅷ)의 화합물의 히드록시 관능기의 활성화는 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중의 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기성 매질 중에서 바람직하게는 염화메탄술포닐과 같은 할로겐화물에 의해 수행될 수 있다.

일반식(Ⅰb₂)의 화합물을 얻기 위한 일반식(Ⅷ)의 활성화된 화합물의 환원반응은 무수 조건에서, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 에테르 중의 수소화 리튬 및 알루미늄으로써 실시하는 것이 바람직하다.

R₁₀이 1 이상의 에스테르화된 카르복시 관능기를 함유할 경우, 이들 관능기는 상기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 환원에서와 같이 알코올 관능기로 전환될 수 있으며, 이와 같이 얻은 알코올 관능기들은 필요할 경우 임의로는 재산화시킴으로써 최초의 에스테르화된 카르복시 관능기를 얻을 수 있으며, 이러한 재산화는 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 예를 들면 산화크로뮴, 또는 디크롬산 피리디늄 또는 염화크롬산 피리디늄과 같은 크로뮴염에 의해 실시될 수 있다.

또한, 본 발명의 목적은, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기성 매질 중에서 하기 일반식(Ⅸ)의 메틸옥소술포늄의 할로겐화 유도체와 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 상응하는 반응성 에폭시드를 얻고, 이를 염기로 처리하여 하기 일반식(Ⅹ')의 상응하는 알코올을 얻고, 필요할 경우 X₁p, X₂p 및 X₃p 중에 치환될 수 있는 반응성 관능기의 보호기의 제거 반응으로써 하기 일반식(Ⅰa₄)의 화합물을 얻고, 이어서 필요하거나 바람직할 경우 얻어진 화합물(Ⅰa₄)을 산화제로 처리하여 하기 일반식(Ⅰa₂)의 화합물을 얻고, 필요하거나, 바람직한 경우 이를 에스테르기의 가수분해, 카르복실 관능기의 염기에 의한 에스테르화 또는 염 형성 반응 중 하나 또는 두 가지 모두로 처리하거나; 또는

일반식(Ⅹ)의 화합물을 일반식(ⅩⅠ)의 아민으로 처리하여 하기 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 얻고, 상기 일반식(Ⅹ') 및 (ⅩⅡ)의 화합물은 히드록실기를 활성시킨 후, 필요할 경우 일반식(Ⅹ')의 화합물을 상기 일반식(ⅩⅠ)의 아민과 반응시키거나 또는 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 탈수 반응시켜 상기 두 가지 경우에 필요에 따라서, X₁p, X₂p 및 X₃p 중에 치환될 수 있는 반응성 관능기의 보호기를 제거한 후 하기 일반식(Ⅰa₅)의 화합물을 얻거나; 또는

일반식(Ⅹ)의 화합물을 할로겐화 테트라부틸부틸암모늄으로 처리하여 하기 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 얻고, 이어서 필요할 경우 X₁p, X₂p 및 X₃p 중에 의해 치환될 수 있는 반응성 관능기의 보호기를 제거한 후 탈수 반응시킴으로써 하기 일반식(Ⅰa₆)의 화합물을 얻고, 필요한 경우 일반식(Ⅰa₃), (Ⅰa₅) 및 (Ⅰa₆)의 화합물을 무기 또는 유기산으로 처리하여 상응하는 염을 얻는 것을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 가능한 모든 라세미체 및 거울상 이성질체의 제조 방법을 제공하는 것이다.

상기 식에서,는기(여기서, R₇은 히드록시기, 할로겐 원자 또는기(여기서, R₅및 R₆은 상기 정의한 바와 같음)에 의해 임의로 치환된 메틸기를 나타내거나, 또는 유리, 염 형성 또는 에스테르화된 카르복시기를 나타내고;

X₁, X₂, X₃, Z, R₅, R₆, X₁p, X₂p, X₃p 및 Hal은 모두 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 이행을 위한 바람직한 조건에 있어서, 상기 방법은 다음과 같은 구체적인 방식으로 실시된다. 일반식(Ⅹ)의 화합물 제조를 위한 일반식(Ⅱ)의 화합물과 요오드화 트리메틸옥소술포늄과 같은 일반식(Ⅸ)의 메틸옥소술포늄의 할로겐화 유도체와의 상기 반응은 테트라히드로푸란 또는 에테르와 같은 유기 용매의 존재 하에서 염기성 매질, 예를 들면 칼륨 3급 부틸레이트 또는 부틸리튬 중에서 실시된다.

일반식(Ⅹ)의 에폭시화물의 일반식(Ⅹ')의 화합물로의 유도 반응 개시는 약 -70℃의 온도에서 예를 들어, 테트라히드로푸란 중의 리튬 티이소프로필아미드 용액 중에서 실시되며, 이어서 온도가 주위 온도로 상승되도록 방치된다.

일반식(Ⅰa₄)의 화합물의 일반식(Ⅰa₂)의 화합물로의 산화 유도는 화합물(Ia₁)의 산화에서와 동일하게 실시한다.

에스테르기의 가수분해, 임의의 에스테르화 또는 염 형성 반응은 당 업계의 숙련가에게 공지된 방법에 따라서 실시한다.

일반식(XI)의 아민을 첨가하는 일반식(X)의 에폭시화물의 일반식(ⅩⅡ)의 화합물로의 반응 개시는 사용된 알코올의 환류 하에 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 용매 중에서 실시된다.

일반식(Ⅹ') 및 (ⅩⅡ)의 화합물의 히드록실기는 피리딘 또는 트리메틸아민과 같은 염기 존재 하에 테트라히드로푸란 용액 중에서 염화메실 또는 염화트리플루오로아세틸을 사용하여 활성화될 수 있다.

일반식(ⅩⅡ)의 활성화된 화합물의 일반식(Ⅰa₅)의 화합물로의 탈수 반응은 환류 하에서 디아자비시클로운데센 또는 디아자비시클로노넨과 같은 강염기의 존재 하에 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 실시된다.

또한, 일반식(Ⅰa₅)의 화합물은 일반식(Ⅹ')의 활성화된 화합물에 일반식(ⅩⅠ)의 아민을 첨가함으로써 얻을 수 있으며, 이 반응은 톨루엔 또는 크실렌과 같은 용매, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 중에서 실시하며, 이 혼합물은 환류된다.

일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 제조하는데 사용하는 할로겐화물에는 예를 들면 유기 용매 중의 불화 테트라부틸암모늄이 있다.

또한, 본 발명의 목적은, 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 히드록실기를 활성화시킨 후, 탈수 반응시키고, 필요하거나 바람직한 경우 X₁p, X₂p 및 X₃p 중에 치환될 수 있는 반응성 관능기의 보호기를 제거한 후 하기 일반식(Ⅰa₇)의 에닌형 화합물을 얻고, 필요할 경우, 일반식(Ⅰa₇)의 화합물을 무기 또는 유기산으로 처리하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 가능한 모든 라세미체 또는 거울상 이성질체의 제조 방법을 제공하는 것이다.

상기 각 식에서,

는기[식 중, R₁₁은 식 R₁₀-C≡C-(여기서, R₁₀은 상기 정의한 바와 같음)의 아세틸렌기를 나타냄]를 나타내고,

X₁, X₂, X₃, X₁p, X₂p, X₃p 및 R₁₀은 상기 정의한 바와 동일하다.

상기한 바와 같이 히드록실 관능기를 활성화시킨 일반식(Ⅷ)의 화합물의 메실레이트 또는 아세테이트로의 탈수 반응은 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서, 디아자비시클로운덴센 또는 디아자비시클로노넨과 같은 염기 존재 하에 실시하는 것이 바람직하다.

상기 특정 화합물 중에 치환될 수 있는 여러 가지 반응성 관능기는 필요한 경우, 보호될 수 있으며, 예를 들면 유리 히드록실, 아실 또는 카르복실기 또는 아미노 및 모노알킬아미노가 적당한 보호기로 보호될 수 있다.

다음과 같은 반응성 관능기의 보호기를 그 예로 들 수 있으나, 이로서 제한하려는 것은 아니다.

히드록시기는 트리메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 디히드로피란 또는 메톡시 메틸기로 보호될 수 있고,

아미노기는 예를 들면, 트리틸, 벤질, 3급-부톡시카르보닐, 또는 프탈리미도기 또는 펩티트 화학에서 공지된 기타 기로 보호될 수 있고,

- 포르밀기와 같은 아실기는, 예를 들면 디메틸 또는 디에틸케탈 또는 에틸렌디옥시케탈과 같은 시클릭 또는 비시클릭 케탈의 형태로 보호할 수 있고,

- 카르복시기는 예를 들면, 벤질 또는 3급-부틸 에스테르와 같은 용이하게 분해될 수 있는 에스테르 형태로 보호될 수 있다.

상기 보호기의 제거는 당 업계의 숙련가에게 공지된 통상의 조건에서 실시되며, 특히 산 가수분해는 염산, 벤젠 술폰산 또는 파라-톨루엔 술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로 실시된다.

프탈이미도기는 히드라진에 의해 제거된다. 사용 가능한 각종 보호기의 예는 FR 특허 제2, 499, 955호에 기재되어 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 광학 활성 형태는 통상의 방법에 의해서 라세미 형태를 분할하거나, 출발물질로서 광학 활성 형태의 일반식(Ⅱ)의 화합물을 사용함으로써 제조될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 산 부가염은 유용한 약리학적 성질을 갖는다.

특히, 일부 화합물은 아드레날린 작동성 a2 수용체에 대해 친화성을 갖는다.

또한, 일부 화합물은 유용한, 항건망증, 신경 보호 항울, 항산소 결핍증 또는 항허혈 특성을 가질 수 있다.

이들 특성은 치료에 있어서 이들 화합물의 용도를 뒷받침하며, 또한 본 발명의 목적은 약제로서의 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 가능한 모든 라세미체 또는 광학 활성 이성질체 형태, 및 그의 제약상 허용되는 무기 또는 유기산 부가염이다.

보다 특히, 본 발명의 목적은 약제로서 사용될 수 있는 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.

[16α, (±)]-15-메틸-20, 21-디노르에버나메닌,

[16α, (±)]-20, 21-디노르에버나메닌-15-메탄올 산 말레에이트,

[16α, (±)]-N, N-디메틸-20, 21-디노르에버나메닌-15-메탄아민 산 말레에이트, 및 경우에 따라 이들의 제약상 허용되는 무기 또는 유기산과의 부가염.

본 발명의 목적인 약제는 산소결핍 또는 허혈 원인성 뇌 기능부전증, 기억 및 주의 장해의 치료에 사용될 수 있고, 또한, 이들은 항울제로서 사용될 수 있다.

본 발명은 활성 성분으로 상기 약제를 함유하는 제약 조성물까지 포함한다.

이들 조성물은 구강, 직장내 또는 비경구 경로로 투여되거나, 또는 피부 및 점막 상의 국소 도포와 같이 국소 경로로 투여될 수 있다.

이들 조성물은 고체 또는 액체로 존재할 수 있으며 의약 분야에서 통상적으로 사용되는 모든 제약 조성물 형태, 예를 들면, 단순 또는 당의 정제, 캡슐제, 그래뉼제, 좌약, 주사용 제제, 연고제, 크림제, 겔제 및 에어로졸제로 존재할 수 있으며, 이들은 통상의 방법으로 또한 제조된다. 활성 성분은 제약 조성물에, 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들면, 탈크, 아라비아 검, 락토스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제 또는 유화제 및 방부제와 혼합될 수 있다.

통상의 투여량은 사용되는 화합물, 치료할 환자 및 질병에 따라서 변화될 수 있으며, 예를 들면 성인에 경구로 투여하는 경우 50mg/1일일 수 있다.

유럽 특허 제0013315호에는 3개의 치환기 X₁, X₂및 X₃이 수소 원자를 나타내는 일반식(Ⅱa)의 출발 물질이 기재되어 있다.

하기 일반식(Ⅱ')의 출발 화합물은 상기 유럽 특허에 기재된 방법에 따라서 상응하는 치환된 트립타민을 출발물질로 하여 제조될 수 있다.

상기 식에서, X₁', X₂' 및 X₃'는 동일 또는 상이하고, X₁, X₂및 X₃을 나타내고, X₁', X₂및 X₃중 적어도 하나는 수소 원자가 아니다.

또 다른 상기 일반식(Ⅱ')의 화합물의 제조 방법은 일반식(Ⅱa)의 화합물을 니트로화 반응시켜 하기 일반식(Ⅱb)의 화합물을 얻고, 이를 필요할 경우 환원시켜 일반식(Ⅱc)의 화합물을 얻고, 필요할 경우, 이를 알킬화 또는 이실화 반응시키거나, 또는 공지된 방법에 의해 디아조늄으로 전환시키고 이로부터 Z가 할로겐 원자 또는 임의로 치환된 히드록시 또는 페닐기인 하기 일반식(Ⅱd)의 유도체를 얻고, 필요에 따라 Z가 알킬옥시 또는 알킬기를 나타내는 상응하는 유도체(Ⅱd)로 전환시키는 것으로 되어 있다.

최종적으로, 본 발명의 목적은 신규한 물질이며, 일반식(Ⅰ)이 화합물 제조에 필요한 중간체인, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 일반식(Ⅴ), (Ⅷ), (Ⅹ), (Ⅹ'), (ⅩⅡ) 및 (ⅩⅢ)의 화합물이다.

상기 식에서, X₁, X₂및 X₃은 동일 또는 상이하고, 단 X₁, X₂및 X₃중 어느 하나는 수소 원자를 나타내고, 나머지 두 개의 기는 동일 또는 상이하며, 수소 또는 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자수를 갖는 알킬 또는 알킬옥시기, 히드록시, 트리플루오로메틸 또는 니트로기 중에서 선택되는 화합물을 제외하고는 X₁, X₂및 X₃을 나타낸다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하고 있으며 결코 제한하지 않는다.

[실시예 1]

[16α, (±)]-15-에티닐-20, 21-디노르에버나메닌

단계 A; [16α, (±)]-14, 15-디히드로-15-에티닐-20, 21-디노르에버나메닌-15-올

아세틸렌을 테트라히드로푸란 중의 1몰 칼륨 3급-부틸레이트 용액 600ml를 통해서 0℃에서 30분간 발포시켰다. 테트라히드로푸란 140ml 중의 [16α, (±)]-20, 21-디노르에버나메닌-15-(14H)-온 6g 용액을 0℃에서 가하였다. 전체를 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 불에 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 감압 하에서 증발 건조시키고, 목적 화합물 5.4g을 수집하고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 B; [16α, (±)]-14, 15-디히드로-15-에티닐-20, 21-디노르에버나메닌-15-메탄술포네이트

트리에틸아민 3.7ml를 테트라히드로푸란 125ml 중의 단계 A에서 제조된 화합물 3.1g의 용액에 가하였다. 혼합물을 20분간 교반시키고, 염화메탄술포닐 0.8ml을 서서히 가하였다. 실온에서 1시간 30분간 교반시키고, 이어서 여과시키고 여액을 농축 건조시켰다. 목적 화합물 3.8g을 수집하고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

NMR : (CDCL₃) 250HMz

단계 C; [16α, (±)]-15-에티닐-20, 21-디노르에버나메닌

디아자비시클로-[5, 4, 0]-운데크-7-엔(DBU) 3.2ml를 톨루엔 125ml 중의 단계 B의 화합물 3.8g 용액에 가하고, 실온에서 20시간, 이어서 50℃에서 8시간 교반시켰다. 톨루엔을 증발 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 200ml 중에 용해시키고, 물로 세척하고 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물 4.2g을 실리카[용출제; 염화메틸렌-메탄올(98-2)] 상에서 크로마토그래피하고, 화합물 2.3g을 수집하고, 다시 실리카[용출제; 헥산-에틸 아세테이트(8-2)] 상에서 크로마토그래피하여 목적 화합물 1.6g을 얻었다. 융점; 106℃

[실시예 2]

[16α, (±)]-15-(1-프로피닐)-20, 21-디노르에버나메닌 및 그의 옥살레이트

단계 A; [16α, (±)]-14, 15-디히드로-15-(1-프로피닐)-20, 21-디노르에버나메닌-15-올

아세틸렌 대신에 프로핀을 사용하여 [16α, (±)]-20, 21-디노르에버나메닌-15(14H)-온 3g을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 반응을 실시하여 화합물 2.01g(융점260℃)을 얻고, 이를 아세톤 중에서 페이스트로 만든 뒤 그대로 다음 단계에 사용하였다.

단계 B; [16α, (±)]-14, 15-디히드로-15-(1-프로피닐)-20, 21-디노르에버나메닌-15-메탄-술포네이트

단계 A에서 얻은 화합물 0.750g을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 B에서와 같이 조작을 실시하고, 목적 화합물 0.6g을 얻고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 C; [16α, (±)]-15-(1-프로피닐)-20, 21-디노르에버나메닌 및 그의 옥살레이트

디아자비시클로-[5, 4, 0]-운데크-7-엔(DBU) 0.22ml를 톨루엔 30ml 중의 단계 B에서 제조된 화합물 0, 6g 용액에 첨가하고, 전체를 50℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 톨루엔을 증발시키고, 잔류물을 실리카(용출제; 에틸 아세테이트-헥산(8-2)] 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 0.270g을 염기의 형태로 얻었다. 융점260℃

염 형성 반응; 뜨거운 에틸 아세테이트 2ml 중의 옥살산 32mg 용액을 뜨거운 에틸 아세테이트 20ml 중의 상기 화합물 0.1g 용액에 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트 10ml로 세척하였다. 목적 화합물 0.097g을 얻었다. 융점=220℃

[실시예 3]

[16α, (±)]-14, 15-디히드로-15-에티닐리덴-20, 21-디노르에버나메닌 및 그의 말레에이트

테트라히드로푸란 70ml 중의 실시예 1의 단계 B에서 제조된 화합물 0.44g의 용액을 50℃를 넘지 않는 온도에서 테트라히드로푸란 30ml 중의 수소화알루미늄리튬 현탁액에 첨가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 20시간 교반시켰다. 과량의 수소화물을 테트라히드로푸란 및 물(2/3-1/3)의 혼합물 15ml로 분해시켰다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml로 용해시키고, 클라셀(Clarcel) 상에서 여과하고, 여액을 물로 세척하고 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물(0, 650g)을 실리카(용출제; 염화메틸렌 메탄올(98-2)) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 0.210g을 염기 형태로 얻었다. 융점; 138℃

염 형성 반응; 에틸 아세테이트 5ml 중의 말레산 88mg의 용액을 에틸 아세테이트 100ml 중의 상기 염기 0.210g의 가온된 용액에 첨가하였다. 전체 혼합물을 실온에서 2시간 교반시켰다. 여과 후, 여액을 에틸 아세테이트 3ml로 세척하였다. 목적 화합물 0.240g을 얻었다. 융점=196℃

[실시예 4]

[16α, (±)]-15-페닐-20, 21-디노르에버나메닌 및 그의 말레에이트

단계 A; [16α, (±)]-14, 15-디히드로-15-페닐-20, 21-디노르에버나메닌-15-올

에테르 200ml 중의 브롬화페닐 21.6ml를 에테를 50ml 중의 마그네슘 5.34g의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서, 마그네슘이 완전히 사라질 때까지(약 4시간) 전체를 교반시켰다. 10℃로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 300ml 중의 (16α)-20, 21-디노르에버나메닌-15(14H)-온(EP 0013315) 10g을 +10℃에서 50분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 염화 알루미늄을 함유한 물 400ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시키고, 감압 하에서 추출물을 건조 및 증발시켰다. 잔류물(13g)을 실리카(용출제; 염화메틸렌-아세톤(8-2)) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 2.5g(이성질체 A)을 얻었다. 융점260℃

단계 B; [16α, (±)]-15-페닐-20, 21-디노르에버나메닌 및 그의 말레에이트

오산화인 0.66g을 무수 톨루엔 30ml 중의 단계 A에서 얻은 화합물 0.8g의 현탁액에 첨가하였다. 환류 하에서 혼합물을 7시간 동안 가열시키고, 냉각시키고, 물 150ml 중에 붓고, 이어서 진한 수산화암모늄으로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 감압 하에서 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물(0.8g)을 실리카(용출제; 염화메틸렌-에틸 아세테이트(9-1)) 상에서 크로마토그래피하고, 화합물 0.350g을 염기 형태로 얻었다. 융점=148℃

염 형성 반응; 상기 제조된 염기 0.6g을 가온된 에틸 아세테이트 20ml 중에 용해시키고, 말레산 0.252g을 첨가하고, 전체를 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이를 분리시키고, 에틸 아세테이트 3ml로 세척하였다. 목적 화합물 0.785g을 얻었다. 융점=260℃

[실시예 5]

[16α, (±)]-15-메틸-20, 21-디노르에버나메닌

단계 A; (16α)-14, 15-디히드로-15-메틸-20, 21-디노르에버나메닌-15-올

(16α)-20, 21-디노르에버나메닌-15(14H)-온(EP0013315) 5.33g을 출발 물질로 하고, 톨루엔 40ml 중의 브롬화 메틸 마그네슘 1.5M 용액을 사용하여 실시예 4의 단계 A에서와 같이 반응을 실시하였다. 실리카(용출제; 염화 메틸렌-아세톤(1-1)) 상에서 크로마토그래피 후 목적 화합물 3.6g을 얻었다.

단계 B; [16α, (±)]-15-메틸-20, 21-디노르에버나메닌

트리에틸아민 4.3ml, 이어서 염화 메실 1.56g을 테트라히드로푸란 100ml 중의 단계 A에서 제조된 화합물 3.5g 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 불용성 부분을 여과해 내고, 여액을 감압 하에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 디옥산 100ml 중에 용해시키고, 디아자비시클로운데센 3.7ml를 첨가하고, 이어서 환류 하에 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 실온에서 48시간 교반시켰다. 감압 하에서 증발 건조시킨 후, 잔류물을 실리카(용출제; 염화메틸렌-아세톤(1-1)) 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 화합물 0.6g을 얻었다. 융점=110℃

실시예 5에서와 같이 반응시키고, 적당한 20, 21-디노르에버나메닌-15(14H)-온 이성질체를 사용하여 하기 실시예의 화합물을 얻었다.

[실시예 6]

(16α)-15-메틸-20, 21-디노르에버나메닌

융점=140℃

[α]_D=+313°(c=0.5% CHCl₃)

[실시예 7]

(3α)-15-메틸-20, 21-디노르에버나메닌

융점=140℃

[α]_D=-311.5°±5(c=0.5% CHCl₃)

적당한 브롬화 알킬 마그네슘을 사용하여 실시예 5에서와 같이 반응시켜 다음 실시예의 화합물을 얻었다.

[실시예 8]

[16α, (±)]-15-에틸-20, 21-디노르에버나메닌

융점=112℃

[실시예 9]

[16α, (±)]-15-(1-메틸에틸)-20, 21-디노르에버나메닌 산말레에이트

융점=200℃

[실시예 10]

[16α, (±)]-14, 15-디히드로-15-에틸리덴-20, 21-디노르에버나메닌 및 그의 옥살레이트

테트라히드로푸란 40ml를 칼륨 3급 부틸레이트 2.51g 및 완전히 무수 상태인 브롬화 에틸트리페닐 포스포늄 8.35g의 혼합물에 첨가하고, 30분간 교반시켰다. 테트라히드로푸란 80ml 중의 (16α)20, 21-디노르에버나메닌-15(14H)-온(EP0013315) 3g을 첨가하였다. 전체를 1시간 동안 교반시키고, 이어서 여과시키고, 여액을 증발 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 여과시키고, 여액을 건조시키고, 잔류물을 이소프로필 에테르 중에서 페이스트로 만들고, 여과하고, 여액을 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트 100ml 및 옥살산 1.008g을 상기 잔류물에 첨가하였다. 제조된 옥살레이트를 여과해 내고, 물에 용해시키고, 0℃에서 수산화암모늄으로 알칼리화하였다. 15분간 교반시키고, 이어서 분리시키고, 펜텐 60ml 중에서 페이스트로 만들었다. 목적 화합물 1.8g을 염기의 형태로 얻었다. 융점=138℃

염 형성 반응; 45℃에서 에탄올 10ml를 에틸 아세테이트 120ml 중의 상기 제조된 염기 1.8g 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 환류시켰다. 가온된 에틸 아세테이트 15ml 중의 옥살산 0.581g 및 에탄올 5ml를 가하였다. 실온에서 30분간 교반시킨 후 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트 20ml, 이어서 에탄올 3ml로 세척하였다. 목적 화합물 1.87g을 얻었다. 융점; 225℃

C₁₉H₂₂N₂, C₂H₂O₄에 대한 원소 분석치:

계산치 : C% 68.46 H% 6.56 N% 7.6

실측치 : 68.8 6.7 7.6

[실시예 11]

[16α, (±)]-14, 15-디히드로-15-메틸렌-20, 21-디노르에버나메닌 및 그의 산 말레에이트

브로모에틸 트리페닐 포스포늄 5.36g을 사용하여 (16α)20, 21-디노르에버나메닌-15(14H)-온(EP 0013315) 2g을 출발 물질로 하여 실시예 10에서와 같이 반응을 실시하였다. 목적 화합물 2g을 염기의 형태로 얻었다.

염 형성 반응; 상기 화합물 2g을 에틸 아세테이트 100ml 중에 용해시키고, 끓는 에틸 아세테이트 50ml 중의 말레산 872mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 분리하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 목적 화합물 2.32g을 얻었다. 융점; 208℃

[실시예 12]

에틸 [16α, (±)]-20, 21-디노르에버나메닌-15-아세테이트 및 그의 말레에이트

오일 중의 50% 수소화나트륨 0.9g 및 에틸 아세테이트 중 디에틸 포스포네이트 3.72ml를 사용하여 (16α)20, 21-디노르에버나메닌-15(14H)-온(EP00133515)을 출발 물질로 사용하여 실시예 10에서와 같이 반응을 실시하였다. 염기의 형태로 목적 화합물 1.1g을 제조하였다.

염 형성 반응; 가온된 에틸 아세테이트 10ml 중의 말레산 0.37g을 가온된 에틸 아세테이트 60ml 중의 상기 제조된 염기 1.1g 용액에 첨가하였다. 2시간 교반시킨 후 여과한 후, 여액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 목적 화합물 1g을 얻었다. 융점=180℃

[실시예 13]

[16α, (±)]-20, 21-디노르에버나메닌-15-메탄올 및 그의 산 말레에이트

단계 A; [16α, (±)]-스피로-20, 21-디노르에버나메닌-15(14H)-2'옥시란(이성질체 A) 및 그의 산 말레에이트

테트라히드로푸란 100ml를 요오드화 트리메틸옥소술포늄 19g 및 완전한 무수 칼륨 3급-부틸레이트 9.6g의 혼합물에 가하고, 55℃에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 테트라히드로푸란 100ml 중의 (16α)20, 21-디노르에버나메닌-15(14H)-온 15g을 20분에 걸쳐 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 교반시켰다. 불용성 부분을 여과해 내고 여액을 증발 건조시키고, 잔류물을 물로 세척하고 실리카(용출제; 에틸 아세테이트) 상에서 크로마토그래피 하에 이성질체 A(융점=182℃) 10.54g 및 이성질체 B(융점=167℃) 2g을 얻었다.

염 형성 반응; 에틸 아세테이트 50ml 중의 말레산 575mg의 용액을 에틸 아세테이트 100ml 중의 상기 염기 1.39g(이성질체 A) 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 교반시키고, 분리시키고, 에틸 아세테이트 100ml로 세척하였다. 목적 화합물 1.66g을 얻었다. 융점=200℃

단계 B; [16α, (±)]-20, 21-디노르에버나메닌-15-메탄올 및 그의 산 말레에이트

a) 리튬 디이소프로필아미드의 제조

부틸티륨 28.3ml를 -70℃에서 교반시킨 테트라히드로푸란 100ml 중의 디이소프로필아민 6ml 용액에 적하하였다. 혼합물을 0℃/+10℃에서 20분간 교반하였다.

b) 상기 용액을 -70℃로 냉각시키고, 이 온도를 유지하면서 테트라히드로푸란 150ml 중의 (16α)20, 21-디노르에버나메닌-15(14H)-2'옥시란의 이성질체 A 9.9g의 용액을 가하고, 전체를 -70℃에서 30분간, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 빙수 200ml를 가하고, 1N 염산을 첨가함으로써 pH를 조절하였다. 염화메틸렌으로 추출하고, 감압 하에서 추출물을 물로 세척하고, 건조 및 증발 건조시켰다. 잔류물을 염화메틸렌-메탄올 혼합물(2-1) 중에 용해시키고, 용액을 플로리실(florisil) 상에서 여과하고, 여액을 증발 건조시키고, 염기의 형태로 목적 화합물 9.38g을 얻었다. 융점=188℃

염 형성 반응; 끓는 에탄올 50ml 중의 말레산 571mg 용액을 에틸 아세테이트 에탄올의 혼합물(1-1) 200ml 중의 상기 제조된 염기 1.38g 용액에 첨가하였다. 전체를 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 분리시킨 후 에탄올로 세척하고, 건조시킨 후, 목적 화합물 1.55g을 얻었다. 융점=220℃

[실시예 14]

[16α, (±)]-N, N-디메틸-20, 21-디노르에버나메닌-15-메탄아민 및 그의 말레에이트

단계 A; [16α, (±)]-14, 15-디히드로-N, N-디메틸-15-메탄아민-20, 21-디노르에버나메닌-15-올

0 내지 -5℃에서 디메틸아민 가스를 테트라히드로푸란 80ml 중의 실시예 13의 단계 A에서 제조된 화합물 4g의 용액을 통해 포화될 때까지 발포시켰다. 생성 혼합물을 환류 및 압력 하에서 24시간 동안 가열하고, 이어서 건조시키고, 물 중에서 페이스트로 만들고, 분리하고 감압 하에 70℃에서 건조시켰다. 융점=200℃인 목적 화합물 4.37g을 얻고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 B; [16α, (±)]-15-클로로-14,15-디히드로-N, N-디메틸-20, 21-디노르에버나메닌-15-메탄아민

-20℃에서 1.5M 부틸리튬 용액 6.3ml를 테트라히드로푸란 50ml 중의 단계 A에서 얻은 화합물 2.75g의 용액에 첨가하여, 전체를 0℃에서 45분간 교반시켰다. 테트라히드로푸란 10ml 중의 염화메탄술포닐 0.74ml의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반시키면서 가하였다. 여과 후, 여액을 테트라히드로푸란으로 세척하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카(용출제; 염화 메틸렌-메탄올(95-5)) 상에서 크로마토그래피하고, 목적 화합물 1.84g을 얻었다. 융점=140℃

단계 C; [16α, (±)]-N, N-디메틸-20, 21-디노르에버나메닌-15-메탄아민 및 그의 말레에이트

톨루엔 100ml 중의 단계 B에서 얻은 화합물 1.84g 용액에 디아자비시클로-운데센(DBU) 4ml를 첨가하고, 환류 하에 24시간 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 세척하고, 감압 하에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 실리카(용출제; 에틸 아세테이트-3% 트리에틸아민) 상에서 크로마토그래피하여, 염기 형태로 목적 화합물 1.07g을 얻었다.

융점=111℃

염 형성; 끓는 에탄올 10ml 중의 말레산 337mg 용액을 에틸 아세테이트 430ml 중의 상기 제조된 화합물 447mg의 용액에 가하였다. 전체를 실온에서 3시간, 이어서 0℃에서 10분간 교반시켰다. 이를 분리시키고, 에탄올(10ml×2회)로 세척하였다. 감압 하에 60℃에서 건조시킨 후, 목적 화합물 570mg을 얻었다.

[실시예 15]

[16α, (±)]-N-메틸-20, 21-디노르에버나메닌-15-메탄아민 및 그의 말레에이트

출발 물질로서 실시예 13의 단계 A에서 제조된 화합물 4g을 사용하고, 모노에틸아민을 사용하여 실시예 14와 같이 반응시켜 목적 화합물을 얻었다.

[실시예 16]

[16α, (±)]-20, 21-디노르에버나메닌-15-아세토니트릴 및 그의 산 말레에이트

불활성 분위기 하에서 디에틸시아노메틸 포스포네이트 1.35ml를 테트라히드로푸란 25ml 중의 수소화나트륨 0.396g의 현탁액에 적가하였다. 상기 혼합물을 30분간 계속하고, 테트라히드로푸란 20ml 중의 (16α)-20, 21-디노르에버나메닌-15(14H)-온(EP 0013315) 1g을 첨가하고, 전체를 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙수 상에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 실리카(용출제; 염화메틸렌-아세토니트릴(8-2)) 상에서 크로마토그래피시키고, 목적 화합물 740mg을 염기의 형태로 얻었다. 염기 200mg을 에틸 아세테이트 30ml 및 에탄올 5ml 중에서 가온 용해시키고, 말레산 80mg을 가하고, 전체를 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 70℃에서 건조시키고, 목적 화합물 220mg을 수집하였다.

융점=250℃

[실시예 17]

에틸 [16α, (±)](20, 21-디노르에버나메닌-15-일)-프로피노에이트

단계 A; 20, 21-디노르에버나메닌-15-올의 에틸(16α, (±) 14, 15-디히드로-15-프로피올레이트

디이소프로필아민 6.4ml를 테트라히드로푸란 15ml 중에 용해시키고, 헥산 중의 1.6M 부틸리튬 용액 30ml를 불활성 분위기 하에 -10℃ 내지 -20℃에서 가하였다. 용액을 -120℃에서 2시간, 이어서 0℃에서 15분간 교반시켰다. 용액을 -50℃로 냉각시키고, 에틸 프로피올레이트 4.8ml를 서서히 가하고, -50℃에서 30분간 교반시키고, 이어서 테트라히드로푸란 60ml 중의 (16α)(±) 20, 21-디노르에버나메닌-15(14H)-온(EP 0013315) 4g을 가한 다음, 전체를 상기 온도에서 1시간 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 감압 하에서 용매를 제거하였다. 화합물 6.1g을 얻고, 이를 실리카(용출제; 염화메틸렌-메탄올 95-5) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물 3.7g을 수집하였다. 융점=228℃

단계 B; 에틸 [16α, (±)](20, 21-디노르에버나메닌-15-일)-프로피노에이트

단계 A에서 제조된 화합물 3.7g을 테트라히드로푸란 30ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 2.7ml, 이어서 염화메틸 0.97ml를 불활성 분위기 하에서 적가하였다. 전체를 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 현탁액을 여과시키고, 여액을 농축시키고, 메실레이트 5.3g을 수집하였다. 생성물을 톨루엔 130ml 중에 용해시키고, 디아자비시클로-운데센 1.49ml를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 반응 매질을 감압 하에서 농축시켰다. 화합물 6.5g을 얻고, 이를 실리카(용출제; 헥산-에틸 아세테이트(8-2), 이어서 염화메틸렌-메탄올(95-5)) 상에서 크로마토그래피로 정제시켰다. 목적 생성물을 얻었다. 융점=100℃

[실시예 18]

[16α, (±)] 20, 21-디노르에버나메닌-15-아세트아미드 및 그의 산 말레에이트

5N 소다 10ml, 이어서 과산화수로 1ml를 메탄올 10ml 중의 실시예 16에서 제조된 (16α)(±) 20, 21-디노르에버나메닌-15-아세토니트릴 350mg에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 물 50ml를 생성된 현탁액에 가하고, 침전을 분리시키고, 물로 세척하고, 감압 하에 70℃에서 건조시키고, 염기의 형태로 목적 화합물 190mg을 얻었다. 융점=160℃

상기 제조된 염기 250mg을 에틸 아세테이트 10ml 및 에탄올 10ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 끓는 에탄올 10ml 중에 용해시킨 푸마르산 87mg을 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 2시간 교반시키고, 감압 하에서 건조시키고 에탄올로부터 재결정시킨 후, 목적 화합물 140mg을 회수하였다. 융점=230℃

[실시예 19]

[16α, (±)](14, 15-디히드로-20, 21-디노르에버나메닌-15-일리덴)아세토니트릴 및 그의 산 말레에이트

디에틸시아노메틸 포스포네이트 0.5ml, 수소화나트륨 0.16g 및 (16α)20, 21-디노르에버나메닌-15(14H)-온(EP 0013315) 0.8g을 출발 물질로 사용하여 실시예 16에서와 같이 반응을 실시하였다. 목적 생성물 560mg을 염기의 형태로 얻고, 이어서 산 말레에이트 245mg을 얻었다. 융점=222℃

[실시예 20]

[16α, (±)] 20, 21-디노르에버나메닌-15-아세트산 및 그의 연산염

2N 수산화나트륨 용액 55ml 중의 실시예 12에서 제조된 에틸 [16α, (±)] 20, 21-디노르에버나메닌-15-아세테이트 현탁액을 100℃에서 13시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화시키고, 결정을 분리시키고, 에탄올로 세척하고 50℃에서 건조시켰다. 조생성물 0.87g을 얻고 이를 물로부터 재결정시켰다. 융점260℃

IR 스펙트럼(뉴졸):

[실시예 21]

헥실[16α, (±)] 20, 21-디노르에버나메닌-15-아세테이트 및 그의 옥살레이트

염화메틸렌 75ml 중의 실시예 20에서 제조된 화합물 0.8g의 현탁액을 10분간 교반시키고, 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염 0.66g을 첨가하였다. 10분간 교반시킨 후, 헥사놀 0.28g을 가하고, 혼합물을 교반 하에 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 현탁액을 물에 붓고 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기상을 중탄산나트륨 수용액, 이어서 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 실리카(용출제; 염화메틸렌-아세트니트릴(9-1))상에서 교반시킨 후, 목적 화합물 0.3g을 염기의 형태로 얻었다. 상기 염기 0.3g을 에틸 아세테이트 10ml 중에 가온 용해시키고, 에틸 아세테이트 5ml 중에서 가온 용해시킨 옥살산 70mg을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 1시간 동안 교반시키고, 결정을 분리해 내어, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다. 목적하는 염 0.240g을 회수하였다. 융점=190℃

[실시예 22]

[16α, (±)] 1-(20, 21-디노르에버나메닌-15-일)-2-프로파논

(16α)20, 21-디노르에버나메닌-15(14H)-온(EP 0013315) 및 적당한 포스포네이트를 출발 물질로 사용하여, 실시예 12에서와 같이 반응시켜 목적 생성물을 얻었다.

적당한 20, 21-디노르에버나메닌-15(14H)-온 유도체 및 적절한 브롬화 알킬 마그네슘의 유도체를 출발 물질로 사용하여 실시예 5와 같이 반응시켜 하기 목적 생성물을 얻었다.

[실시예 23]

[16α, (±)] 9-메톡시-15-메틸-20, 21-디노르에버나메닌

[실시예 24]

[16α, (±)] 15-(트리플루오로메틸)-20, 21-디노르에버나메닌

이후 제조된 생성물은 상기 본 발명의 방법에 의해서 제조할 수 있다.

[실시예 25]

[16α, (±)] 15-(플루오로메틸)-20, 21-디노르에버나메닌

[실시예 26]

에틸(16α), (±) 20, 21-디노르에버나메닌-15-프로파노에이트

[실시예 27]

에틸(16α), (±) 20, 21-디노르에버나메닌-15-카르복실레이트

[실시예 28]

에틸(3α), 20, 21-디노르에버나메닌-15-아세테이트

[실시예 29]

에틸(16α) 20, 21-디노르에버나메닌-15-아세테이트

[실시예 30]

디메틸에틸(16α), (±) 20, 21-디노르에버나메닌-15-아세테이트

[실시예 31]

에틸(16α), (±) α-메틸-20, 21-디노르에버나메닌-15-아세테이트

[실시예 32]

제약 조성물

다음 조성에 해당하는 정제를 조성하였다;

(구체적인 부형제의 예; 락토스, 탈크, 전분, 스테아르산 마그네슘)

[실시예 33]

제약 조성물

다음 조성에 해당하는 정제를 조성하였다:

[약리 시험]

1) 아드레날린 α2 수용체에 대한 친화도; 평균 체중 150g을 갖는 수컷 쥐의 뇌에서 떼어낸 10개의 피질을 0.32M 슈크로스 90ml 중에서 균질화하였다. 균질화 혼합물을 0 내지 4℃에서 10분 동안, 1, 000g에서 원심 분리한 후, 침전물을 pH 7.7의 50mM 트리스 HCl 240ml에 현탁시키고, 이를 0 내지 4℃에서 30, 000g로 10분 동안 다시 원심 분리하였다. 완충액 50mM의 NaKPO₄480ml(pH 7, 4) 중에 현탁시켰다.

이어서, 현탁액 2ml를 0.15nM 농도의³H 라우월신(rauwolscine)의 존재 하에 25℃에서 45분 동안, ⅰ) 단독으로, ⅱ)피시험 생성물의 농도를 증가시키면서, 또는 ⅲ) 비특이적 결합을 결정하기 위해 10^-5M 농도의 비방사성 페톨라민과 함께 인큐베이션시켰다.

인큐베이션시킨 현탁액을 와트만 GF/C 상에 여과하고, 필터를 0℃에서 pH 7.4의 완충액 NaKPO₄5ml로 3회 세척하였다. 필터의 방사능을 액체 신틸레이션(scintilation)에 의해 측정하였다.

표준 생성물인 펜톨라민과 비교하여 아드레날린 α2 수용체에 대한 시험 생성물의 친화도를 얻었다.

CD=³H 라우월신의 특이적 결합을 50% 억제하는 펜톨라민의 농도.

CX=³H 라우월신의 특이적 결합을 50% 억제하는 피시험 생성물의 농도.

다음 식으로 상대 친화도를 얻었다.

상기 생성물은 매우 강한 아드레날린 α2 수용체에 대한 친화도를 나타내었다.

2) 저압 무산소 혈증:

6시간 동안 먹이를 주지 않은 체중 20 내지 25g의 CD찰스 리버(CHARLES RIVER)종 수컷 생쥐를 다음과 같이 630mmHg의 압력 강하가 실시되는 2l들이 챔버에 넣었다.

시간 0에서 최대 3분에 걸쳐서 생존시간이 측정되었으며, 대조용 동물에 있어서는 약 70초이었다.

생존시간 측정 직전 직장의 온도를 측정하였다. 시험 60분전 10mg/kg의 투여량 및 10ml/kg의 부피로 복강내 경로를 통해서 상기 생성물을 투여하였다. 대조용 동물은 부형제를 투여하였다. 대조용 동물에 비교한 생존시간의 증가율(%)로서의 결과를 나타냈다.

Claims

하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 가능한 모든 라세미체 또는 광학 이성질체, 그의 무기산 또는 유기산 부가염 또는 염기 부가염.

상기 식에서, X₁, X₂및 X₃은 서로 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 최대 18개의 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환된 선형 또는 분지쇄형 알킬, 알케닐 또는 알키닐기, 최대 7개이 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환된 선형 또는 분지쇄형 알킬옥시기, 히드록시, 트리플루오로메틸 또는 니트로기, 아미노, 모노 또는 디알킬아미노기, 또는 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,

은

(A) 다음 식기로서, 여기서 R은 a) 최대 7개의 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환된 선형 또는 분지쇄형 알킬, 알케닐 또는 알키닐기, b) 임의로 치환된 페닐기, c) 유리 카르복시기, 염 형성된 카르복시기 또는 에스테르화된 카르복시기를 나타내거나, 또는 (B) 다음 식의 기로서, 여기서, R₁은 다음 두 가지 기, 즉,또는중 어느 하나(여기서, R₈및 R₉는 동일 또는 상이하고, 이 중에서 하나는 a) 수소 원자, b) 최대 6개의 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환된 선형 또는 분지쇄형 알킬, 알케닐 또는 알키닐기, c) 임의로 치환된 페닐기, d) 에스테르화된 카르복시기, e) 시아노기, 및 f) 2 내지 6개의 탄소 원자수를 갖는 아실기로 구성된 군 중에서 선택되고; 나머지 하나는, a) 수소 원자, b) 최대 6개의 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환된 선형 또는 분지쇄형 알킬, 알케닐 또는 알키닐기, 및 c) 임의로 치환된 페닐기 중에서 선택되며; R¹⁰은 a) 수소 원자, b) 최대 5개의 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환된 선형 또는 분지쇄형 알킬, 알케닐 또는 알키닐기, 또는 c) 임의로 치환된 페닐기를 나타냄)를 나타낸다.
제1항에 있어서, X₁, X₂및 X₃이 수소 원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 가능한 모든 라세미체 또는 광학 이성질체, 그의 무기산 또는 유기산 부가염 또는 염기 부가염.
제1항에 있어서, 알킬, 알킬옥시, 알케닐 또는 알키닐기 중에 치환될 수 있는 치환체(들)이 히드록시기, 할로겐 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자수를 갖는 알킬옥시기, 포르밀, 2 내지 6개의 탄소 원자수를 갖는 아실기 및 벤조일기, 유리 카르복시기 및 최대 5개의 탄소 원자수를 갖는 선형 또는 분지쇄형 알킬기로 에스테르화된 카르복시기, 시아노기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 페닐기, 다음 식(여기서, R₅와 R₆은 동일 또는 상이하고, 수소 원자; 히드록시기, 최대 5개의 탄소 원자수를 갖는 선형 또는 분지쇄형 알킬옥시기, 유리 카르복시기 또는 최대 5개의 탄소 원자수를 갖는 선형 또는 분지쇄형 알킬기로 에스테르화된 카르복시기로 구성된 군 중에서 선택된 1 이상의 기에 의해 임의로 치환된, 최대 7개의 탄소 원자수를 갖는 선형 또는 분지쇄형 알킬기; 7 내지 12개의 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬기를 나타내거나; 또는 R₅와 R₆은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 제2의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, R₅및 R₆에 연결되지 않은 질소 원자 상에서 최대 5개의 탄소 원자수를 갖고, 히드록시기, 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자수를 갖는 아킬옥시기에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지쇄형 알킬기 또는 7 내지 12개의 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 아릴알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성함)의 기로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 가능한 모든 라세미체 또는 광학 활성 이성질체, 그의 무기산 또는 유기산 부가염 또는 염기 부가염.
제1항에 있어서, 페닐, 아릴 및 아릴알킬기 중에 치환될 수 있는 치환체(들)이 할로겐 원자, 히드록시기, 최대 5개의 탄소 원자수를 갖는 선형 또한 분지쇄형 알킬 및 알킬옥시기, 메틸티오, 니트로, 아미노, 모노알킬- 및 디알킬아미노기로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 가능한 모든 라세미체 또는 광학 이성질체, 그의 무기산 또는 유기산 부가염 또는 염기 부가염.
[16α, (±)]-15-(1-프로피닐)-20, 21-디노르에버나메닌 옥살레이트, [16α, (±)]-15-메틸-20, 21-디노르에버나메닌, [16α, (±)]-14, 15-디히드로-15-메틸렌-20, 21-디노르에버나메닌 산 말레에이트, 에틸 [16α, (±)]-20, 21-디노르에버나메닌-15-아세테이트 말레에이트, [16α, (±)]-20, 21-디노르에버나메닌-15-메탄올 산 말레에이트, [16α, (±)]-N, N-디메틸-20, 21-디노르에버나메닌-15-메탄아민산 말레에이트.
반응성 관능기들이 보호되거나 보호되지 않은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 할로겐화물 또는 하기 일반식(Ⅳ)의 유기 금속 화학물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 얻고, 이어서 탈수 반응시키고, X₁p, X₂p, X₃p, R'에 있을 수 있는 반응성 관능기의 보호기를 제거시킴으로써 하기 일반식(Ⅰa₁)의 화합물을 얻거나, R'이 -CH₂OH인 생성물(Ⅰa₁)을 산화제와 작용시킴으로써 하기 일반식(Ⅰ_a2)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 모든 가능한 모든 라세미체, 거울상 이성질체, 유기산 또는 무기산 부가염 또는 염기 부가염 또는 에스테르를 제조하는 방법.

상기 각 식에서,은 다음 식기로서, 여기서 R은 a) 최대 7개의 탄소 원자수를 갖고 임의로 치환된 선형 또는 분지쇄형 알킬, 알케닐 또는 알키닐기, b) 임의로 치환된 페닐기, c) 유리 카르복시기, 염 형성된 카르복시기 또는 에스테르화된 카르복시기를 나타내고, X₁p, X₂p 및 X₃p는 상기 제1항에 정의된 X₁, X₂및 X₃과 동일한 정의를 나타내고, V는 마그네슘 또는 아연 원자를 나타내고, Hal은 할로겐 원자를 나타내고, W는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 원자를 나타내고, R'은 유리, 염화 또는 에스테르화된 카르복시기를 제외하고는 상기 R의 값을 나타내거나, 반응성 관능기가 보호된 상기 R의 값을 나타내고, Z는 수소 원자 또는 에스테르기의 나머지 부분이다.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기성 매질 중에서 하기 일반식(Ⅸ)의 메틸옥소술포늄의 할로겐화 유도체와 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 상응하는 반응성 에폭시드를 얻고, 이를 염기로 처리하여 하기 일반식(Ⅹ')의 상응하는 알코올을 얻고, X₁p, X₂p 및 X₃p 중에 있을 수 있는 반응성 관능기의 보호기를 제거시킴으로써 하기 일반식(Ⅰa₄)의 화합물을 얻거나, 얻어진 화합물(Ⅰa₄)을 산화제로 처리하여 하기 일반식(Ⅰa₂)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 가능한 모든 라세미체, 거울상 이성질체, 유기산 또는 무기산 부가염, 또는 염기 부가염 또는 에스테르를 제조하는 방법.

상기 식에서,는기(여기서, R₇은 히드록시기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 메틸기를 나타내거나, 또는 유리, 염 형성 또는 에스테르화된 카르복시기를 나타내고; X₁, X₂, X₃, Z, X₁p, X₂p, X₃p 및 Hal은 모두 상기 정의한 바와 같다.
하기 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 히드록실기를 활성화시킨 후, 탈수 반응시키고 X₁p, X₂p 및 X₃p 중에 있을 수 있는 반응성 관능기의 보호기를 제거한 후 하기 일반식(Ⅰa₇)의 에닌형 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 가능한 모든 라세미체, 거울상 이성질체, 유기산 또는 무기산 부가염, 또는 염기 부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서,은 다음 식의 기를 나타내며, 여기서, R¹¹은 R₁₀C≡C의 아세틸렌기이고, R¹⁰, X₁, X₂, X₃, X₁p, X₂p 및 X₃p는 제1항 및 제6항에서 정의한 바와 같다.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물

상기 식에서, X₁, X₂및 X₃은 동일 또는 상이하고, 단 X₁, X₂및 X₃중 어느 하나는 수소 원자를 나타내고, 나머지 두 개의 기는 동일 또는 상이하며 수소 또는 할로겐 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자수를 갖는 알킬 또는 알킬옥시기, 히드록시, 트리플루오로메틸 또는 니트로기 중에서 선택되는 화합물의 경우를 제외하고는, X₁, X₂및 X₃을 나타낸다.
하기 일반식(Ⅴ)의 화합물.

상기 식에서, X₁p, X₂p 및 X₃p 및 R'은 상기 제6항에 정의된 바와 같다.
반응성 관능기들이 보호되거나 보호되지 않은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 트리페닐포스포란 유도체와 반응시킴으로써 사용된 반응 조건에 따라서 X₁p, X₂p 및 X₃p에 있을 수 있는 반응성 관능기의 보호기를 제거한 후, 하기 일반식(Ⅰb₁)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰb₁)의 화합물의 가능한 모든 라세미체, 거울상 이성질체, 유기산 또는 무기산 부가염, 또는 염기 부가염을 제조하는 방법.

상기 각 식에서, X₁p, X₂p 및 X₃p는 상기 제1항에 정의된 X₁, X₂및 X₃과 동일한 정의를 나타내고, R₈및 R₉는 상기 제1항에 정의된 바와 같다.
반응성 관능기들이 보호되거나 보호되지 않은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ')의 포스포네이트와 반응시킴으로써 사용된 반응 조건에 따라서, X₁p, X₂p 및 X₃p에 있을 수 있는 반응성 관능기의 보호기를 제거한 후, 하기 일반식(Ⅰa₃)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰa₃)의 화합물의 가능한 모든 라세미체, 거울상 이성질체, 유기산 또는 무기산 부가염, 또는 염기 부가염을 제조하는 방법.

상기 각 식에서, X₁p, X₂p 및 X₃p는 상기 제1항에 정의된 X₁, X₂및 X₃과 동일한 정의를 나타내고, R₈및 R₉는 상기 제1항에 정의된 바와 같으며, R₁₂는 알킬옥시기를 나타낸다.
반응성 관능기들이 보호되거나 보호되지 않은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물의 활성화된 유도체와 반응시킴으로써 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 얻고, 이어서 히드록실기를 활성화시키고, R₁₀에 있을 수 있는 반응성 관능기를 보호시킨 다음 환원 반응시키고, X₁p, X₂p, X₃p 및 R₁₀에 있을 수 있는 반응성 관능기의 보호기를 제거시킴으로써 하기 일반식(Ⅰb₂)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰb₂)의 화합물의 가능한 모든 라세미체, 거울상 이성질체, 유기산 또는 무기산 부가염, 또는 염기 부가염을 제조하는 방법.

상기 각 식에서, X₁p, X₂p 및 X₃p는 상기 제1항에 정의된 X₁, X₂및 X₃과 동일한 정의를 나타내고, R₁₀은 상기 제1항에 정의한 바와 같다.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기성 매질 중에서 하기 일반식(Ⅸ)의 메틸옥소술포늄의 할로겐화 유도체와 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 상응하는 반응성 에폭시드를 얻고, 이를 일반식(ⅩⅠ)의 아민으로 처리하여 하기 일반식(ⅩⅡ)의 화합물을 얻고, 일반식(ⅩⅡ)이 화합물의 히드록실기를 활성화시킨 후 탈수 반응시키고, X₁p, X₂p 및 X₃p에 있을 수 있는 반응성 관능기의 보호기를 제거한 후 하기 일반식(Ⅰa₅)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰa₅)의 화합물의 가능한 모든 라세미체, 거울상 이성질체, 유기산 또는 무기산 부가염, 또는 염기 부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서, X₁, X₂, X₃, R₅, R₆, X₁p, X₂p, X₃p 및 Hal은 모두 상기 정의한 바와 같다.
제7항에서 정의된 일반식(Ⅹ')의 화합물의 히드록실기를 활성화시킨 후 제14항에서 정의된 일반식(ⅩⅠ)의 아민과 반응시키고, X₁p, X₂p 및 X₃p에 있을 수 있는 반응성 관능기의 보호기를 제거한 후 하기 일반식(Ⅰa₅)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰa₅)의 화합물의 가능한 모든 라세미체, 거울상 이성질체, 유기산 또는 무기산 부가염, 또는 염기 부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서, X₁, X₂, X₃, R₅, R₆, X₁p, X₂p 및 X₃p는 모두 상기 정의한 바와 같다.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기성 매질 중에서 하기 일반식(Ⅸ)의 메틸옥소술포늄이 할로겐화 유도체와 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 상응하는 반응성 에폭시드를 얻고, 이를 할로겐화 테트라부틸암모늄으로 처리하여 하기 일반식(ⅩⅢ)의 화합물을 얻고, X₁p, X₂p 및 X₃p에 있을 수 있는 반응성 관능기의 보호기를 제거한 후 탈수반응시켜 하기 일반식(Ⅰa₆)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰa₆)의 화합물의 가능한 모든 라세미체, 거울상 이성질체, 유기산 또는 무기산 부가염, 또는 염기 부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서, X₁, X₂, X₃, X₁p, X₂p, X₃p 및 Hal은 모두 상기 정의한 바와 같다.
하기 일반식(Ⅷ)의 화합물.

상기 각 식에서, X₁p, X₂p 및 X₃p, 및 R₁₀은 상기 제6항에 정의된 바와 같다.
하기 일반식(Ⅹ)의 화합물.

상기 각 식에서, X₁p, X₂p 및 X₃p는 상기 제6항에 정의된 바와 같다.
하기 일반식(Ⅹ')의 화합물.

상기 각 식에서, X₁p, X₂p 및 X₃p는 상기 제6항에 정의된 바와 같다.
하기 일반식(ⅩⅡ)의 화합물.

상기 각 식에서, X₁p, X₂p 및 X₃p는 상기 제6항에 정의된 바와 같고, R₅및 R₆은 상기 제3항에 정의된 바와 같다.
하기 일반식(ⅩⅢ)의 화합물.

상기 식에서, X₁p, X₂p 및 X₃p, 및 Hal은 상기 제6항에 정의된 바와 같다.