KR0177166B1 - 헥사하이드로벤즈[cd]인돌 - Google Patents

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리로이 휘테커
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Abstract

4-아미노-6-요오도-1,2,2a,3,4,5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌은 다양한 중추 신경계 질환의 치료에 유용한, 6번 위치에 아미노카보닐 또는 알콕시카보닐 치환체를 함유하는 4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[cd]인돌에 유용한 중간체이다.

Description

헥사하이드로벤즈[cd]인돌
본 발명은 합성 유기 화학 및 약품화학 분야에 관한 것이며 다양한 중추 신경계 질환을 앓고 있거나 상기 질환에 걸리기 쉬운 인간의 치료에 유용한 화합물의 유용한 중간체 및 이들 중간체의 제조방법을 제공한다.
플라우(Flaugh)의 미합중국 특허 제4, 576, 959호에는 중추 세로토닌 작용물질 및 항우울제로 유용한 것으로 기술된 6-치환된-4-디알킬아미노-1, 3, 4, 5-테트라하이드로벤즈[cd]인돌족이 개시되어 있다. 플라우는 개시된 특정 화합물, 특히 6-아미노카보닐 함유 화합물의 중간체로서 6-브로모-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌을 개시하고 있다. 플라우가 기술한 방법에서는, 시안화 제일구리와 반응시킴으로서 브로모 치환체를 시아노로 치환시키고 연속하여 시아노 그룹을 가수분해시켜 아미노카보닐 치환체를 수득한다.
아릴, 헤테로사이클릭 도는 비닐성 할로겐화물을 팔라듐 촉매의 존재 하에서 일산화탄소 및 1급 또는 2급 아민과 반응시킴으로써 1급 또는 2급 아미드를 제조하는 방법이 보고된 바 있다(에이. 쉔버그(A. Schoenberg) 및 알. 에프. 헥크(R. R. Heck)의 [J. Org. Chem., 39, p. 3327, 1974]). 촉매 반응에서 아민 대신에 알콜을 사용하여 에스테르를 제조할 수 있음이 또한 보고된 바 있다(에이. 쉔버그(A. Schoenberg), 아이. 바르롤레티(I. Bartoletti), 및 알. 에프. 헥크(R. F. Heck)의 [J. Org. Chem., 39, p 3318, 1974]). 이들 참조문헌은 브롬화 아릴 및 요오드화 아릴이 모두 상기 팔라듐 촉지된 카보닐화 반응에 유용한 기질임을 교지하고 있다.
본 출원인은 플라우의 6-브로모-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌이 상기 카보닐화 반응에 기질로서 부적합한 반면, 6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌을 일산화탄소 및 암모니아와 팔라듐-촉매 반응시키는 것이 탁월하게 용이하며 신속하게 진행되어 6-아미노카보닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로벤즈[cd]인돌로 전환시킬 수 있는 6-아미노카보닐-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌을 고수율로 수득할 수 있음을 밝혀 내었다. 또한 6-아미노카보닐-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌과 함께 각각 아민 또는 알콜을 사용하여 6번 위치에 아릴 치환된 아미드 및 에스테르를 제조할 수 있음을 밝혀 내었다.
하기 일반식(Ⅰ)의 6-요오도 화합물은 또한 5HT3세로토닌 수용체와 결합하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 한 태양으로, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 포함된다:
Figure kpo00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 아미노-보호 그룹이고;
R2는 수소, C1-C4알킬, 아릴, 또는 아미노-보호 그룹이며;
R3은 수소, C1-C4알킬 또는 아릴이다.
본 발명의 다른 태양으로, a) 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물을 알킬화시켜 R1및 R2가 하기에 정의하는 바와 같고 R3이 C1-C4알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고, b) 하기 구조식(Ⅰb)의 화합물을 요오드화시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법이 포함된다:
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기 식에서,
R1은 수소 또는 아미노-보호 그룹이고;
R2는 수소, C1-C4알킬, 아릴, 또는 아미노-보호 그룹이며;
R3은 수소, C1-C4알킬 또는 아릴이다.
본 발명의 또 다른 태양으로, 활성 성분으로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하나 이상의 그의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학적 배합물이 특징지워진다.
본 명세서에서 사용되는 모든 온도는 섭씨로 나타낸다. 용어 아미노-보호 그룹은 본 명세서에서, 유기 화학에 통상적으로 사용되는 바와 같이 사용된다; 따라서, 상기 용어는 아미노 그룹이 분자의 일부 다른 작용 그룹 상에서 수행되는 반응에 참여하는 것을 방해할 수 있으나, 목적하는 경우 아민으로부터 제거할 수 있는 그룹을 말한다. 상기 그룹은 티. 더블유. 그린(T. W. Greene)의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981]의 제7장 및 제이. 더블유. 바른(J. W. Barton)의 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973]의 제2장에 고찰되어 있으며, 이들 문헌은 모두 본 명세서에서 참고로 인용되었다. 상기 그룹의 예로는 R이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2, 2, 2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 이소부틸, t-부틸, t-아밀, 비닐, 알릴, 페닐, 벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질, 및 2, 4-디클로로벤질과 같은 그룹을 포함하는 일반식 -COOR의 그룹; 벤질 및 치환된 벤질(예; 3, 4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 및 트리페닐메틸); 아실 및 치환된 아실(예; 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 및 p-메톡시벤조일); 및 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, p-브로모벤젠설포닐, 및 p-톨루엔 설포닐아미노카보닐과 같은 다른 그룹이 포함된다.
용어 C1-C4 알킬에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 및 t-부틸이 포함된다.
하기 화합물은 본 발명의 이해를 확실히 하기 위해 본 발명의 화합물의 예로서 나타낸다:
Figure kpo00004
Figure kpo00005
일반식(Ⅰ) 화합물의 바람직한 태양은 R1이 아미노-보호 그룹이고, R2가 수소, n-프로필, 또는 아미노-보호 그룹이며 R3이 수소 또는 n-프로필인 화합물이다. 흔히 R1및 R2가 둘 다 아미노-보호 그룹인 경우, R1및 R2는, 이들 중 하나는 제거되거나 다른 하나는 그 위치에 남아 있을 수 있도록 상기 그룹을 제거하는 통상의 방법에 대해 그들의 반응성이 다른 것이 바람직하다. R1에 대해 바람직한 아미노-보호 그룹은 아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, p-톨루엔설포닐, 및 특히 벤조일이다. R2가 아미노-보호 그룹인 경우, 트리플루오로아세틸인 것이 바람직하다.
숙련된 기술자는 본 발명의 화합물이 2a번 위치에 하나 및 4번 위치에 하나씩, 적어도 2개의 키랄 중심을 가짐을 인식할 것이다. 그러므로, 각각의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 적어도 4개의 다른 입체이성체가 존재하며, 치환체에 키랄 중심이 존재하는 경우에는, 그 이상의 입체이성체가 존재한다. 본 발명은 혼합물 또는 거의 순수한 형태의 다양한 입체이성체 모두를 제공하나, 상기 화합물은 거의 순순한 거울상 이성체인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 바람직한 출발 물질은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물로서, 바흐(Bach) 및 코른펠트(Kornfeld)의 미합중국 특허 제4, 110, 339호의 방법에 의해 제조할 수 있다:
Figure kpo00006
바람직한 출발물질은 일반식(Ⅱ) 화합물의 거의 순수한 거울상 이성체로서, 하기 방법으로 제조할 수 있다.
하기의 1-벤조일-4, 5-에폭시-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 거울상 이성체 쌍 중 어느 하나를 레안나(Leanna) 등의 문헌[Tet. Lett., 30, no. 30, PP. 3935-3938(1989)]의 방법에 의해 선택적으로 제조할 수 있다:
Figure kpo00007
거울성 이성체 쌍, (Ⅲa-b) 또는 (Ⅲc-d)는 제조될 목적하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 입체화학에 따라 적절히 선택한다. 고찰을 간단히 하기 위하여, 알파-거울상 이성체로부터 수득되는 입체화학을 하기에 예시한다. 당해 분야에 숙련된 자들은 베타-거울상 이성체를 선택하는 것이 후속의 중간체 및 생성물의 입체 화학 배위에 영향을 미치는 방식을 알 것이다.
(Ⅲa) 및 (Ⅲb)의 라세미 혼합물을 S-1-페닐에틸아민과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳa) 및 (Ⅳb)의 부분입체 이성체 쌍을 수득한다:
Figure kpo00008
상기 부분입체 이성체는 크로마토그래피 및 선택적 결정화와 같은 당해 분야에 흔히 사용되는 많은 방법으로 분리시킬 수 있다.
거의 순수한 일반식(Ⅳa)의 부분입체 이성질체를 일단계로 제조하는 특히 유리한 방법은 다음과 같다. 상기 반응은 약 90°에서 용매 9ml당 알파-거울상 이성체 약 1g의 농도로 n-부탄올 중에서 16시간 동안 수행한다. 대략 실온으로 냉각시키면, 일반식(Ⅳb)의 부분입체 이성체가 용액 중에 남는 반면, 일반식(Ⅳa)의 부분입체 이성체는 결정화되어 여과에 의해 수집할 수 있다.
고찰을 간단히 하기 위하여, 하기에 나타내는 후속의 중간체 및 생성물은 일반식(Ⅳa)의 화합물로부터 생성되는 것들이다. S-1-페닐에틸아민 대신에 R-1-페닐에틸아민을 사용하는 경우 일반식(Ⅳa)의 거울상인 화합물이 선택적으로 결정화되며, 상기 합성에 이를 사용하면 하기에 나타내는 화합물의 거울상 이성체인 후속의 중간체 및 생성물이 수득됨은 물론이다.
본 발명의 화합물에 대한 바람직한 출발 물질의 제조에 있어 다음 단계는 일반식(Ⅴ)의 아지리딘을 제조하는 것이다. 베타 아미노 알콜로부터 아지리딘을 제조하는 다양한 방법이 당해 분야에 공지되어 있다. 바람직한 방법은 일반식(Ⅳa)의 화합물을 디클로로메탄 중의 트리에틸아민 및 염화 메탄설포닐과 반응시키는 것이다. 하기 일반식(Ⅴ)의 아지리딘 화합물을 반응 용액으로부터 단리할 수 있다:
Figure kpo00009
일반식(Ⅳ)의 다른 거울상 이성체 또는 그의 혼합물을 사용하는 경우, 일반식(Ⅴ)의 다른 거울상 이성체 또는 그의 혼합물이 유도됨은 물론이다.
일반식(Ⅴ)의 아지리딘은 팔라듐과 같은 귀금속 촉매 상에서 가수소분해시킨다. 바람직한 용매는 아세트산과 메탄올의 혼합물이며, 반응은 대략 1기압의 수소 가스 하에서 수행하는 것이 바람직하다. 박층 크로마토그래피 또는 액중 크로마토그래피로 측정하여 아지리딘이 다 소모될 때까지 반응 혼합물을 약 -5°에서 교반시킨다. 상기 가수소분해의 생성물은 단리시킬 필요가 없는 2급 아민, 즉, 1-벤조일-4-(S-1-페닐에틸)아미노-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤조[cd]인돌이다. 가수소분해는 약 55°에서 약 1기압의 수소가스 하에, 박층 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피로 측정하여 2급 아민이 다 소모될 때까지 계속한다. 단리 공정, 예를 들어, 결정화에 의해 일반식(Ⅱ)의 거의 순수한 거울상 이성체 화합물, 즉, 하기 일반식(Ⅱa)의 화합물이 수득된다:
Figure kpo00010
상응하는 일반식(Ⅴ) 화합물의 거울상 이성체로부터 일반식(Ⅱ) 화합물의 다른 거울상 이성체 및 그의 혼합물이 제조됨은 물론이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은, 통상적인 시약 및 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 입체이성체의 혼합물 또는 거의 순수한 거울상 이성체로 존재하는 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 제조한다. 6번 위치에 요오도 치환체를 도입시키는 바람직한 방법은 아세트산과 같은 용매 중에서, 트리플루오로아세트산 또는 황산과 같은 산의 존재 하에 요오드 및 오르토퍼요오드산과 반응시키는 것이다. 다른 바람직한 요오드화 방법은 트리플루오로아세트산의 존재 하에서 N-요오도숙신이미드를 사용하는 것이다. 경우에 따라서, 그린의 상기 문헌 및 바른의 상기 문헌에 개시된 바와 같은 방법을 사용하여 아미노 차단 그룹을 4-아미노 치환체에 부가시킬 수 있다. 경우에 따라서, 모리슨 및 보이드(Morrison and Boyd)의 문헌[Organic Chemistry, Third Edition, Allyn and Bacon, Boston, 1973]의 제22장에 개시된 바와 같은 적절한 할로겐화물의 가암모니아 분해와 같은 통상적인 방법을 사용하여 알킬 그룹을 4-아미노 치환체에 부가시킬 수 있다. 경우에 따라서, 공지된 방법을 사용하여 벤조일 그룹을 1번 위치로부터 제거하고 다른 아미노-보호 그룹으로 임의로 치환시킬 수 있다. 아미노-보호 그룹 및 알킬 그룹은, 목적하는 바에 따라서, 요오드화 전이나 후에 부가시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물, 즉, (2aR, 4A)-1-벤조일-4-(디-n-프로필)아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌은, 일반식(Ⅱa)의 화합물을 수성 아세트산과 같은 용매 중에서 황산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재 하에 요오드 및 오르토퍼요오드산으로 요오드화시킨 후, 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 탄산칼슘과 같은 염기의 존재 하에 요오드화 n-프로필로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 이와 달리, 알킬화시킨 후에 요오드화시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 6번 위치의 치환체가 아미노카보닐인, 플라우의 미합중국 특허 제4, 576, 959호의 화합물의 유용한 중간체이거나 또는 6번 위치의 치환체가 알킬 또는 아릴 치환된 아미드 또는 알킬- 또는 아릴-카복실산 에스테르인 유도체이다. 아미노카보닐 그룹은 헥크(Heck) 반응에 사용되는 전형적인 팔라듐 촉매의 존재 하에서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 암모니아 및 일산화탄소와 반응시킴으로써 도입시킬 수 있다. 치환된 아미드는 반응시 암모니아 대신에 아민을 사용함으로써 도입시킬 수 있다. 카복실산 에스테르는 암모니아 대신에 알콜을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직한 팔라듐 촉매는 염화 비스(트리페닐포스필)팔라듐 및 브롬화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐이다. 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매가 적합하다. 암모니아를 사용하는 경우, 약 1 내지 약 20기압의 압력에서 대략 동몰량의 일산화탄소와 암모니아의 혼합물을 반응물에 공급한다. 아민 또는 알콜과 같은 반응물을 암모니아 대신에 사용하는 경우에는, 바람직한 압력의 일산화탄소를 공급한다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 예를 들어, 박층 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피로 측정하여 반응물이 거의 다 소모될 때까지 약 25℃ 내지 약 150℃의 온도에서 반응 혼합물을 교반시킨다. 이어서, 상기 헥크 반응 후에, 특정 아미노-보호 그룹을 제거하기 위한 반응을 수행하고, 목적하는 경우, 4번 위치의 아미노 그룹에 알킬 또는 알릴 치환체를 부가시키고, 2번과 2a번 위치간의 결합을 이중 결합으로 산화시킨다. 물론, 상기 합성 경로를 변형시키는 것이 바람직할 수도 있으나, 흔히 마지막 화학단계로서 산화 반응을 수행하는 것이 유리하다.
일산화탄소 및 암모니아를 사용하여 1-벤조일-4-(디-n-프로필)아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌로부터 플라우의 바람직한 화합물, 즉, t-(디-n-프로필)아미노-6-아미노카보닐-1, 3, 4, 5-테트라하이드로벤즈[cd]인돌의 제조를 하기에 기술한다.
일반식(Ⅰ)의 5-하이드록시트립트아민(5-HT) 수용체, 특히 5-HT3수용체에 결합하는 것으로 밝혀진 바 있다. 이들 화합물은 5-HT3수용체 기능을 변형시킬 필요가 있는 질환을 치료하는데 유용하다. 상기 변형은 수용체 기능에 대해 작용물질 또는 길항물질로서 작용함을 포함할 수도 있다. 상기 질환에는 불안증, 우울증, 구토증 등이 포함된다. 바람직하게, 약학적 효과량의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 본 명세서에서 참고로 인용한 미합중국 특허 제4, 576, 959호에 개시된 바와 같은 하나 이상의 약학적 부형제와 함께 경구적으로 사용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 나타내며 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니다.
[실시예 1]
(2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-아미노-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
[실시예 1A]
{2a-RS, 2a-α, 4-α, 5-α)-1-벤조일-4,5-에폭시-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
(2a-R, 4-R, 5-T)-1-벤조일-4-(S-1-페닐에틸)아미노-5-하이드록시-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌(482.5g, 1.74몰)의 부가물을 n-부탄올(4400ml)에 용해시키고, 각각 기계적 교반기, 온도계, 및 상부에 질소 유입부를 갖는 응축기가 장착된 2개의 5000ml에 3-목 플라스크에 나눈다. (S)-1-페닐에틸아민(총 900ml; 각 플라스크에 450ml, 6.98몰)을 가하고 용액을 90°에서 밤새 교반시킨다. 소량을 취하여 n-부탄올을 진공 중에서 제거한 후 박층 크로마토그래피(SiO2, 1:1 헥산:에틸 아세테이트)시키면 24시간 후에 어떠한 출발 물질도 존재하지 않는 것으로 나타난다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키면, 목적하는 아미노 알콜이 반응 혼합물로부터 직접 결정화된다. 결정성 물질을 여과시키고 디에틸 에테르(각 분획물에 대해 2000ml)로 세척한 후 건조시킨다. 2가지 분획물을 합한 첫 번째 수득물은 168.26g의 목적하는 생성물이며 이것을 후속 반응에 바로 사용한다. 상기 여액을 증발 건조시키고 톨루엔(200ml)에 용해시킨 후 헥산(10ml) 및 디에틸에테르(100ml)를 가하여 2번째 수득물을 수득한다. 생성된 용액을 밤새 냉장고 중에 방지하여 여과시킨 후에 목적하는 생성물 39.2g을 추가로 수득한다. 회수한 생성물을 적외선 분광분석법(IR) 및 핵 자기 공명 분광분석법(NMR), 질량 분석법(MS), 자외선 분광분석법(UV), 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 분석한다. 원소분석도 또한 수행된다. 생성물 (2a-R, 4-R, 5-R)-1-벤조일-4-(S-1-페닐에틸)아미노-5-하이드록시-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌로 확인되는 하기 결과를 얻는다.
물리적 데이터:
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[실시예 1B]
(2a-R, 4-S, 5-R)-1-벤조일-4, 5-(S-1-페닐에틸)아지리노-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
염호메틸렌(6000ml) 중의 실시예 1A의 방법으로 제조한 화합물(749.5g)의 용액을 질소 대기 하에서 -10°로 냉각시킨다. 이어서, 트레에틸아민(590g, 3.1당량)을 혼합물에 가한 후 0°이하의 온도를 유지하는 속도로 염화 메탄설포닐(330g, 1.5당량)을 적가한다. 염화 메탄설포닐의 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 0°에서 0.5시간 동안 더 교반시킨 후 실온으로 가온시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 물(6000ml), 5% 수성 중탄산 나트륨(6000ml), 및 염수(6000ml)로 연속하여 세척한다. 이어서, 유기상을 황산나트륨(250g) 상에서 건조시키고 여과시킨다. 아세토니트릴(3000ml)을 여액에 가한다. 진공 중에서 증발시켜 부피를 약 3000ml로 감소시키면 침전물이 생성된다. 추가로 아세토니트릴(3000ml)을 가하고 진공 중에서 증발시켜 2000ml로 감소시킨다. 빙욕을 사용하여 생성된 현탁액을 냉각시키고 1.5시간 동안 교반시킨다. 침전물을 여과시키고 차가운 아세토니트릴로 세척한 후 50°에서 진공 중에서 건조시켜 (2a-R, 4-S, 5-R)-1벤조일-4, 5-(S-1-페닐에틸)아지리노-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌에 상응하는 하기 분석결과를 나타내는 생성물 607.5g을 수득한다.
물리적 데이터:
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[실시예 1C]
(2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-아미노-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
기계적 교반기, 온도계 및 상부에 3-방향 가스/진공 어댑터가 부착된 응축기가 장착된 500ml 3-목 환저 플라스크에 실시예 1B의 방법에 의해 제조한 화합물(19.0g, 0.050몰)을 충진시킨 후 예비 냉각시킨(-5°) 빙초산:메탄올(170ml:70ml) 용액을 가한다. 생성된 용액을 -5°에서 교반시키고 대기를 질소로 대체시킨다. 빙초산(40ml) 중의 10% Pd/C(8.50g)의 현탁액을 가하고, 대기를 대략 대기압에서 수소로 대체시킨 후 반응 혼합물을 -5°에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 55°에서 6시간 동안 더 교반시켜 두 번째 환원공정 즉, 키랄 페닐에틸 보조제의 분리공정을 완료한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 보조제를 통해 여과시킨 후 아세트산(5x50ml)으로 세척하고 여액을 30℃에서 진공 하에 농축시킨다. 검성 잔류물에 염화메틸렌(200ml) 및 1N 염산(200ml)을 가한다. 층을 분리하고 유기상을 1N 염산(2x100ml)으로 다시 추출시킨다. 수성상을 합하여 5N 수산화나트륨을 사용해 염기성으로 만들고 염화메틸렌(200ml+2x100ml)으로 완전히 추출시킨다. 유기상을 합하여 염수 상에서 건조시킨 후 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 진공 중에서 용매를 제거하여 12.46g의 (2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-아미노-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌을 수득하고 이것은 방치시키면 결정화된다. 이소프로판올 또는 50% 수성에탄올로부터 재결정시켜 하기의 분석 결과를 나타내는 단침상 결정물을 수득한다.
물리적 데이터:
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
[실시예 2]
(2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
자기 교반 막대기 장착된 50ml 플라스크에 아세트산(10ml), 물(2ml), 실시예 1의 방법에 의해 제조한 (2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌(500mg, 1.8밀리몰), 트리플루오로아세트산(277μl, 3.6밀리몰), 오르토퍼요오드산(103mg, 0.45밀리몰), 및 요오드(233mg, 0.9밀리몰)를 채우고, 대략 실온에서 플라스크 중에서 이들 모두를 배합시킨다. 계속하여 플라스크를 질소로 퍼징시키면서 반응 혼합물을 70℃로 가열시킨다. 1시간 45분 동안 온도를 70℃로 유지시킨 후 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 아황산 나트륨 수용액 10중량%(약 5ml)를 가하여 과량의 요오드 또는 오르토퍼요오드산을 분해시킨다. 염화메틸렌(10ml)을 플라스크에 가한다. 진한 수산화암모늄 수용액(20ml)을 적가시킨다. 상기 진한 수산화암모늄 첨가 후에, 수성상의 pH는 약 10이 된다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮긴다. 반응 플라스크를 염화메틸렌(각 10ml로 2회)으로 헹구고 이것을 또한 분별 깔때기에 가한다. 상을 분리하고 수성상을 염화메틸렌(2x20ml)으로 추출시킨다. 유기상을 합하여 포화 수성 염화나트륨(20ml)으로 추출시킨 후 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 진공 중에서 용매를 증발시켜 매우 연황색의 포말성 고형물(640mg)을 수득한다. 상기 고형물로부터 (2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌에 상응하는 하기 물리적 데이터를 얻는다.
Figure kpo00018
[실시예 3]
(2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
[실시예 3A]
자기 교반 막대가 장착된 100ml 플라스크에 실시예 2의 방법으로 제조한 (2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌(630mg, 1.56밀리몰) 및 아세토니트릴(20mg)을 채운다. 탄산칼륨(1.08g, 7.8밀리몰)을 고온의 막자사발과 막자를 사용하여 분쇄시킨 후 플라스크에 가한다. 1-요오도프로판(769μm, 7.8밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 질소로 퍼징시키면서 28시간 동안 교반시킨다. 반응의 부산물로 수득된 염을 반응 혼합물로부터 여과시키고 아세토니트릴(2x25ml)로 세척한 후 이것을 여액에 가한다. 여액으로부터 진공 중에서 용매를 제거한다. 잔류 오렌지색 페이스트를 에틸아세테이트(50ml)와 물(25ml)의 혼합물에 용해시킨다. 유기상을 수성상으로부터 분리하여 물(2x25ml)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 하에 제거하여 연갈색 고형물(650mg)을 수득한다.
고형의 생성물은 실시예 3B의 생성물과 동일한 nmr 스펙트럼을 갖는다.
[실시예 3B]
대체 방법
아세토니트릴 중의 1-벤조일-4-(디-n-프로필)아미노-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌(약 500mg, 약 1.4밀리몰)의 용액 50ml를 100ml 플라스크에 채운다. 용매를 진공 중에서 제거하여 점성 오일을 수득한다. 상기 오일에 아세트산, 물 및 황산의 혼합물(25ml, 100:20:3 부피비)을 가한다. 생성된 용액에 오르토퍼요오드산(96mg, 0.42밀리몰) 및 요오드(218mg, 0.89밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 70℃로 가열시키고 질소를 퍼징시키면서 상기 온도에서 25분간 유지한다. 용매 및 과량의 요오드를 진공 중에서 제거한다. 잔류물을 물(50ml)에 용해시킨다. 수성 수산화나트륨(5N, 15ml)을 첨가하여 pH를 약 12로 상승시키고 이에 의해 고형물이 침전된다. 혼합물을 약 0℃로 냉각시킨다. 고형물을 여과시키고, 물(3회, 각 30ml)로 세척한 후 진공 중에서 건조시켜 황갈색 고형물(619mg)을 수득한다. 상기 물질로부터 (2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-(디-n-프로필)아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌에 해당하는 하기 데이터를 얻는다.
Figure kpo00019
[실시예 4]
(2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-(트리플루오로아세틸)아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
200ml 플라스크에 실시예 1의 방법으로 제조한 (2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌(1.00g, 3.6밀리몰), 염화메틸렌(20ml) 및 트리플루오로아세트산 무수물(2분취량, 각각 564μl, 각각 4.0밀리몰)을 채운다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 분취량 3개의 트리플루오로아세트산 무수물(564μl, 4.0밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공 중에서 제거시켜 황갈색 페이스트를 수득하고 여기에 오르토퍼요오드산(210mg, 0.9밀리몰), 아세트산, 물 및 황산의 혼합물(50ml, 100:20:3 부피비), 및 요오드(460mg, 1.8밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 질소를 퍼징시키면서 1시간 동안 70℃로 가열시킨다. 반응 혼합물의 온도를 70℃로 유지하면서 수성 아황산나트륨(15ml, 10중량%)을 가한다. 물(100ml)을 가하여 반응 혼합물을 가온시킨 후 -20℃로 냉각시킨다. 침전된 생성물을 여과시키고, 물(200ml)로 세척한 후 70℃에서 진공 하에 건조시켜 보풀이 있는 황색 고형물(1.6g)을 수득한다. 상기 고형물의 분석결과 하기 데이터가 수득된다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
[실시예 5]
1-벤조일-4-벤질옥시카보닐-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
5ml 플라스크에 실시예 1의 방법으로 제조한 (2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌(100mg, 0.36밀리몰), 염화메틸렌(5ml), 트리에틸아민(56μl, 0.40밀리몰), 및 벤질 클로로포르메이트(57μl, 0.40밀리몰)를 채운다. 혼합물을 실온에서 약 15분간 교반시킨다. 용매를 진공 중에서 제거하여 백색 고형물을 수득한다. 상기 백색 고형물에 아세트산, 물 및 황산의 혼합물(10ml, 100:20:3 부피비), 오르토퍼요오드산(21mg, 0.09밀리몰), 및 요오드(46mg, 0.18밀리몰)를 가한다. 혼합물을 55℃로 가열시키고 동일 온도에서 약 1시간 동안 교반시킨 후 30℃로 냉각시킨다. 수성 아황산나트륨(10중량%, 2ml)을 가하여 과량의 요오드를 환원시킨다. 물(25ml)을 교반시키면서 적가한다. 물을 첨가하여 침전된 연황색 고형물을 진공 여과시켜 수집하고 물로 세척한 후 필터 상에서 건조시킨다. 액체 크로마토그래피(6g의 실리카 충진, 9:1의 부피비의 염화메틸렌:디에틸에테르 용출제)에 의해 고형물(199mg)을 정제한다. 용출된 분획물을 박층 크로마토그래피(실리카, 9:1 부피비의 염화메틸렌:디에틸에테르)로 분석한다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고 진공 중에서 증발시켜 하기 분석 결과를 나타내는 (2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌(120mg)을 수득한다.
Figure kpo00022
[실시예 6]
(2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-(디-n-프로필)아미노-6-아미노카보닐-1, 3, 4, 5-테트라하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
[실시예 6A]
1-벤조일-4-(디-n-프로필)아미노-6-아미노카보닐-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
오토클레이브 내에 톨루엔(100ml) 중에 용해시킨, 실시예 3의 방법으로 제조한 (2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-(디-n-프로필)아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌(1.33g, 2.7밀리몰) 및 브롬화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(111mg, 0.14밀리몰)을 채운다. 오토클레이브를 조립하고 일산화탄소로 퍼징시킨다. 오토클레이브와 그의 내용물을 0℃로 냉각시키고 무수 암모니아를 사용하여 압력을 50psig(3.515kg/cm2)로 상승시킨다. 이어서, 일산화탄소를 사용하여 오토클레이브 내의 압력을 100psig(7.03kg/cm2)로 상승시키고 오토클레이브를 밀봉한다. 반응 혼합물을 100℃로 가열시키고 6시간 동안 교반시킨다. 실온에서 반응 혼합물을 밀폐된 오토클레이브 중에 밤새 저장한다. 반응 혼합물을 여과시키고 오토클레이브를 톨루엔(25ml)으로 헹군 후 여과시켜 첫 번째 여액에 가한다. 여액을 수서 수산화나트륨(1.0N, 20ml)으로 먼저 추출시킨 후 포화 수성 염화나트륨으로 2회(각 25ml) 추출시킨다. 톨루엔상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공 중에서 증발시켜 염황색 고형물을 수득한다. 고형물을 에틸아세테이트(5ml)에 용해시킨다. 헥산(15ml)을 가하고, 생성된 혼합물을 증기욕조 상에서 가열시킨다. 에틸아세테이트(약 1ml)를 가하여 고형물을 완전히 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새 냉각시킨다. 혼합물을 -30℃로 냉각시킨다. 혼합물을 여과시키고 고형물을 헥산으로 세척한다. 고형물을 염화메틸렌(20ml)에 용해시키고 용매를 진공 중에서 증발시킨다. 고형물을 염화메틸렌(20ml)에 다시 용해시키고 용매를 진공 중에서 증발시켜 황갈색 고형물을 수득한다. 상기 고형물 생성물은 실시예 6B의 생성물과 동일한 nmr 스펙트럼을 나타낸다.
[실시예 6B]
4-(디-n-프로필)아미노-6-아미노카보닐-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
오토클레이브에 실시예 3의 방법으로 제조하여 톨루엔(150ml)에 용해시킨 (2a-R, 4-S)-1-벤조일-4-(디-n-프로필)아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌(16.5g, 33.8밀리몰), 및 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(알파 생성물로부터 1.19g, 1.69밀리몰)을 채운다. 오토클레이브를 조립하고 일산화탄소로 4회 퍼징시킨다. 오토클레이브와 그의 내용물을 빙욕 중에서 약 0℃의 온도로 냉각시킨다. 교반시키면서 무수 암모니아를 도입시켜 약 50psig(3.515kg/cm2)의 최종 압력으로 만든다. 0℃에서 교반시키면서 일산화탄소 가스를 도입하여 100psig(7.03kg/cm2)의 최종 압력으로 만든다. 오토클레이브를 밀봉하고 교반시키면서 100℃로 가열시킨다. 용기 내의 초기 압력은 100℃에서 약 270psig(18.98kg/cm2)이다. 반응 혼합물을 100℃에서 4.5시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 일산화탄소 대기 하에 오토클레이브 중에 밤새 방치시킨다. 오토클레이브를 통기시키고 개방하면 황색 결정성 고형물이 패들 및 용기벽 상에서 관찰된다. 액체상을 여과시키고 황색 고형물을 염화메틸렌(100ml)에 용해시킨다. 오토클레이브 용기 및 패들을 염화메틸렌(50ml)으로 헹구고 염화메틸렌 용액을 여과시킨 후 톨루엔 용액과 합한다. 유기상을 합하여 1N 수산화나트륨(50ml)으로 추출시킴에 따라 에멀션이 생성된다. 포화 염화나트륨 용액(200ml)을 가하고 혼합물을 진탕시켜 에멀션을 파괴시킨다. 하부의 수성상을 제거하고 상부의 유기상을 포화 염화나트륨 용액(각 회 200ml)으로 2회 추출시킨다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 1 스파툴라(spatula)의 카본 블랙을 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물을 여과시키고 고형물을 염화메틸렌으로 세척한 후 생성된 용매의 부피를 진공에 의해 약 100ml로 감소시킨다. 상기 액체를 재여과시켜 잔류 탄소를 제거시킨다. 액체를 실온으로 냉각시켜 다량의 고형 물질이 결정화된 후에 혼합물을 밤새 약 -30℃로 냉각시킨다. 냉각시킨 혼합물을 여과시키고 생성된 고형물을 헥산(50ml 분취량으로 2회)으로 헹군다. 고형물을 감압 건조시켜 10.6g의 회색 결정성 고형물을 수득한다. 고형물을 진공의 오븐에서 약 5시간 동안 건조시켜 9.1g의 회색 결정성 고형물을 수득한다. 고형물을 분석하여 상기 언급한 헥사하이드로벤즈[cd]인돌에 상응하는 하기 결과를 얻는다.
Figure kpo00023
[실시예 6C]
4-(디-n-프로필)아미노-6-아미노카보닐-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
500ml 모튼(Morton) 플라스크에 실시예 6B의 방법으로 제조한 -1-벤조일-4-(디-n-프로필)아미노-6-아미노카보닐-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌(6.65g, 16.4밀리몰) 및 분자체 상에서 건조시킨 테트라하이드로푸란(140ml)을 가한다. 플라스크를 밀봉하고 질소로 퍼징시킨다. 반응 혼합물을 교반시키면서 무수 아세톤 욕조에서 약 -78℃로 냉각시킨다. N-부틸리튬의 헥산용액(1.6M 부틸리튬 용액 41ml, 65.6밀리몰 부틸리튬)을 교반시키면서 냉각시킨 반응 혼합물에 적가시킨다. 반응 혼합물을 질소대기 하에 -78℃에서 약 1시간 동안 교반시켰다. -78℃로 유지시킨 혼합물에 아세트산(4.7ml, 82밀리몰)을 적가함으로써 반응을 중단시킨다. 냉각 욕조를 제거하고 오렌지색이 서서히 없어지는 동안 계속하여 교반시켜 두꺼운 황갈색 슬러쉬를 수득한다. 오렌지색이 없어진 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온시키기에 앞서 염산 수용액(140ml, 1.0N)을 교반시키면서 적가한다. 3개-상 혼합물을 분별 깔때기에 붓고 140ml의 염화메틸렌을 가한다. 교반시킨 후에, 하부의 유기상을 제거한다. 산성의 수성상을 염화메틸렌(40ml 분취량으로 3회)으로 추출시킨다. 수산화나트륨 수용액(70ml, 5.0N)을 교반시키면서 수성상에 적가하여 약12의 pH를 제공한다. 백색 고형물이 침전된다. 현탁액을 염화메틸렌(50ml 분취량으로 4회)으로 추출시킨다. 염화메틸렌상을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조시킨 염화메틸렌을 계량한 플라스크 내로 여과시키고 잔류 고형물을 3개 분취량의 염화메틸렌으로 헹군다. 염화메틸렌 용액을 진공 하에 증발 건조시켜 4.63g의 고형물을 수득한다.
Figure kpo00024
[실시예 6D]
4-(디-n-프로필)아미노-6-아미노카보닐-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
2ℓ 플라스크 중에서 이상화망간(43.4g, 498밀리몰)을 1, 2-디클로로에탄(400ml) 중에 현탁시킨다. 이산화망간 현탁액을 -5℃로 냉각시키고 아세트산을 플라스크(300ml)에 가한다. 이산화망간 현탁액을 -5℃로 다시 냉각시킨다. 4-(디-n-프로필)아미노-6-아미노카보닐-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌(100g, 332밀리몰)을 아세트산(300ml)에 용해시킨다. 온도를 -6 내지 0℃로 유지하면서 상기 용액을 이산화망간 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반시킨다. 여과 보조제(45g)를 반응 혼합물에 가한 후 여과시킨다. 여과 덩어리를 아세트산(600ml) 및 디클로로에탄(800ml)으로 세척한다. 여액을 잔공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔(500ml)에 용해시키고, 용액을 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 다시 톨루엔(500ml)에 용해시키고 용액을 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물(186g)에 수성 수산화나트륨(2.0N, 700ml)을 가한다. 혼합물을 30분간 교반시키고 여과 보조제(45g)를 혼합물에 가한다. 혼합물을 여과시키고 여과 덩어리를 1, 2-디클로로에탄(500ml)으로 세척한다. 여액의 유기상을 물(700ml)로 세척하고 포화 염화나트륨(700ml)으로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 96.8g의 목적하는 화합물을 수득하고 이것을 공지된 화합물과 nmr 스펙트럼을 비교하여 확인한다.
[실시예 7]
1-벤조일-4-(트리플루오로아세틸)아미노-6-에톡시카보닐-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
오토클레이브에 1-벤조일-4-(트리플루오로아세틸)아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌(500mg, 1밀리몰), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(50mg), 트리에틸아민(0.5ml) 및 에탄올(200ml)을 채운다. 오토클레이브를 일산화탄소로 3회 플러쉬시킨 후 실온에서 100psig(7.03kg/cm2)로 가압시킨다. 반응 혼합물을 130℃로 가열하고 약 125℃의 온도에서 2시간 동안 유지시킨다. 가열시에 용기 내 압력을 150psig(10.5kg/cm2)로 증가시킨다. 가열기를 제거하고 혼합물을 25℃로 냉각시킨다. 반응기의 내용물을 환저 플라스크에 붓는다. 진공에 의해 액체를 제거하여 690mg의 백색 잔류물을 수득한다. 상기 잔류물을 염화메틸렌과 물의 혼합물에 용해시킨다. 염화메틸렌상을 분리시키고 물로 1회 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 450mg의 백색 고형물을 수득한다. 고형물을 10ml의 비등 톨루엔에 용해시킨 후 냉각시켜 고형물을 결정화시킨다. 결정물을 여과시키고 건조시켜 하기 분석 결과를 나타내는 미세 침상 결정물 330mg을 수득한다.
[실시예 8]
1-벤조일-4-(트리플루오로아세틸)아미노-6-에톡시카보닐-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
500ml 오토클레이브에 1-벤조일-4-(트리플루오로아세틸)아미노-6-브로모-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌(453mg, 1밀리몰), 염화 비스(트리페닐포스필)팔라듐(50mg), 트리에틸아민(0.5ml) 및 에탄올(200ml)을 가한다. 오토클레이브를 일산화탄소로 3회 60psig(4.22kg/cm2)로 퍼징시킨 후 실온에서 100psig(7.03kg/cm2)로 가압시킨다. 혼합물을 120℃로 가열시키고 약 2시간 동안 상기 온도로 유지하면서 이때에 압력을 약 140psig(9.84kg/cm2)로 증가시킨다. 용기를 냉각시키고 통기시킨 후 개방하여 등명한 용액을 수득한다. 반응 혼합물을 고압 액체 크로마토그래피시키면 반응 생성물은 전혀 없이 출발 물질만이 나타난다. 반응 혼합물을 오토클레이브로 회수한다. 50mg의 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐과 함께 0.5ml의 트리에틸아민을 더 가한다. 오토클레이브를 일산화탄소로 3회 통기시키고 100psig(11.25kg/cm2)로 가압시킨 후 145℃로 가열한다. 압력을 160psig(11.25/cm2)로 증가시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 약 130℃에서 밤새 유지한다. 반응 혼합물을 고압 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 존재하는 다른 물질에 해당하는 단지 소수의 피크와 함께 필수적으로 모든 출발 물질이 남아있는 것을 나타난다.
[실시예 9]
1-벤조일-4-(트리플루오로아세틸)아미노-6-디벤질아미노카보닐-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
오토클레이브에 1-벤조일-4-(트리플루오로아세틸)아미노-6-요오도-1, 2, 2a, 3, 4, 5-헥사하이드로벤즈[cd]인돌(500mg, 1.0밀리몰), 브롬화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(16mg, 0.02밀리몰), 디벤질아민(460mg, 2.4밀리몰) 및 톨루엔(100ml)을 채운다. 오토클레이브를 밀봉하고, 일산화탄소로 3회 퍼징시킨 후 일산화탄소를 사용해 100psig(7.03kg/cm2)로 가압시킨다. 용기를 100℃로 가열시키고 100℃ 및 100psig(7.03kg/cm2)의 일산화탄소 대기 하에서 6시간 동안 유지시킨다. 가열을 종결하고 용기를 실온에서 냉각시킨 후 밤새 방치시킨다. 용기를 통기시키고 개방하여 부속물을 30ml의 염화메틸렌으로 헹굼으로써 내용물을 제거한다. 20ml의 1.0N HCl을 혼합물에 가하고 혼합물을 진탕시켜 황갈색 고형물을 함유하는 2개 층을 수득한다. 유기상을 분리하고 2개의 25ml 분취량의 물로 추출시킨다. 이어서, 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공 하에 액체를 증발시켜 약 630mg의 오렌지색 고형물을 수득한다. 고형물을 가열시키면서 에탄올-물 혼합물에 용해시킨다. 냉각시켜 고형 결정물이 생성되면 이것을 분리하여 에탄올-물 혼합물로 헹군다. 목적하는 생성물을 공지된 화합물과 HPLC 체류시간 및 NMR을 비교하여 확인한다.
[실시예 10]
1-벤조일-4-(디-n-프로필)아미노-6-아미노카보닐-헥사하이드로벤즈[cd]인돌의 제조
500ml 오토클레이브의 1-벤조일-4-(디-n-프로필)아미노-6-브로모-헥사하이드로벤즈[cd]인돌(500mg, 1.13밀리몰), 염화(트리페닐포스핀)팔라듐(40mg, 0.057몰), 및 톨루엔(100ml)을 채운다. 오토클레이브를 밀봉하고 실온에서 일산화탄소로 3회 퍼징시킨다. 내용물을 교반시키면서 오토클레이브를 약 15℃로 냉각시킨다. 무수 암모니아를 15℃에서 교반시키면서 오토클레이브 내로 도입시켜 약 60psig(4.22kg/cm2)의 압력으로 만든다. 이어서, 일산화탄소 가스를 약 15℃에서 교반시키면서 오토클레이브 내로 도입시켜 약 130psig(9.14kg/cm2)의 최종 압력을 수득한다. 오토클레이브를 교반시키면서 약 100℃로 가열시켜 100℃에서 약 300psig(21.1kg/cm2)의 초기 압력을 수득한다. 반응 온도를 5시간 동안 약 100℃에서 유지하여 5시간 후에 약 240psig(16.9kg/cm2)의 최종 압력을 수득한다. 오토클레이브를 약 24℃로 냉각시키고 통기시킨 후 내용물을 고압 액체 크로마토그래피에 의해 분석하여 필수적으로 반응이 전혀 일어나지 않았음이 확인된다. 원래의 출발물질을 함유하는 오토클레이브를 재밀봉시키고 일산화탄소 가스로 3회 퍼징시킨다. 오토클레이브를 교반시키면서 약 15℃로 냉각시키고 무수 암모니아를 약 15℃에서 교반시키면서 오토클레이브 내로 도입시켜 약 50psig(kg/cm2)의 압력을 수득한다. 이어서, 일산화탄소 가스를 약 15℃에서 교반시키면서 오토클레이브 내로 도입시켜 약 150psig(10.5kg/cm2)의 최종 압력을 수득한다. 오토클레이브를 밀봉하고 약 160℃로 가열한 후 상기 온도에서 교반시키면서 약 5시간 동안 유지시킨다. 160℃에서의 초기 압력은 약 400psig(28.1kg/cm2)이다. 5시간 후에 가열을 중단하고 용기를 밤새 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 고압 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 약 10%의 출발물질이 목적하는 6-아미노카보닐 생성물로 전환된 것으로 나타난다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물:
    Figure kpo00026
    상기 식에서, R1은 수소 또는 아미노-보호 그룹이고; R2는 수소, C1-C4알킬, 아릴, 또는 아미노-보호 그룹이며; R3은 수소, C1-C4알킬 또는 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 벤조일이고 R2및 R3이 n-프로필이며 2a번 위치가 R 배위로 존재하고 4번 위치가 S 배위로 존재하는 화합물
  3. 활성성분으로서 제1항 또는 제2항에 따르는 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제와 함께 포함하는 5TH3기능과 관련된 질환을 치료하는데 유용한 약학적 배합물.
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