JPH0762015B2 - β―ラクタム系抗生物質中間体の製造方法 - Google Patents

β―ラクタム系抗生物質中間体の製造方法

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JPH0762015B2
JPH0762015B2 JP61168982A JP16898286A JPH0762015B2 JP H0762015 B2 JPH0762015 B2 JP H0762015B2 JP 61168982 A JP61168982 A JP 61168982A JP 16898286 A JP16898286 A JP 16898286A JP H0762015 B2 JPH0762015 B2 JP H0762015B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１−カルバ（１−デイア）−３−セフエム−４
−カルボン酸、およびその誘導体の合成プロセス、並び
にそのプロセスにおける、価値ある新規な中間体に関す
るものである。さらに詳しくは、本発明は、１−カルバ
（１−デチア）−３−セフエム−４−カルボン酸の合成
に用いるキラルプロセス、並びに、そのキラルプロセス
において有用な１−置換−３β−（４（Ｓ）−アリール
オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４β−スチリ
ル（又は置換スチリル）アゼチジン−２−オン中間体に
関するものである。本発明は、他のβ−ラクタム抗生物
質の合成に有用な関連化合物である４−置換３β−（４
（Ｓ）−アリールオキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル）アゼチジン−２−オン化合物を提供するものであ
る。
１−カルバ（１−デチア）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸類（以下、１−カルバセフアロスポリン類と記載す
る）は次式： （式中、セフエム命名法システムに従つて用いらえてい
る任意番号付けシステムを便宜上、上記のように使用し
た） で示される構造式の4,6−２項環系システムを有してい
る。
抗菌活性を有する１−カルバ−３−セフエム−４−カル
ボン酸類の製造はEP14476中に記載されている。この１
−カルバセフアロスポリン類は、これまで、天然起源
（例えば微生物代謝物）から得られたことがなかつた。
従つてこれらの有望な化合物の全合成方法、特に、大規
模な製造に適した全合成方法は極めて望ましいことであ
る。
１−置換−３β−〔４（Ｓ）−アリールオキサゾリジン
−２−オン−３−イル〕−４β−（２−アリールビニ
ル）アゼチジン−２−オン類は、ベンジルアミンと３−
アリールアクロレイン（例えばシンナムアルデヒド）と
から生成したイミンと、４（Ｓ）−アリールオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イルアセチルハライドとの環状付
加反応により製造される。望ましい中間体である１−ベ
ンジル−３β−（４（Ｓ）−フエニルオキサゾリジン−
２−オン−３−イル）−４β−（３−メトキシスチリ
ル）アゼチジン−２−オンは以下に示すように不斉的に
変換され、１−カルバセフアロスポリン類となる。最初
に、４β−（３−メトキシスチリル）置換アゼチジノン
に水素添加を行つて対応する４β−〔２−（３−メトキ
シフエニル）エチル〕アゼチジノンを得、次いで、これ
をｔ−ブチルアルコールの存在下、リチウム−アンモニ
ア還元に付し、３β−アミノ−４β−〔２−（５−メト
キシシクロヘキサン−1,4−ジエニル）エチル〕アゼチ
ジノンを得る。還元生成物の３−アミノ基を保護した
後、このジエンを、オゾンを用いて酸化し、そのβ−ケ
トエステルであるメチル５−〔３β−（保護アミノ）ア
ゼチジン−２−オン−４−イル〕−３−オキソペンタノ
エートを得る。このβ−ケトエステルにジアゾ基を導入
して、４−ジアゾ−３−オキソペンタン酸メチルエステ
ルを得、これをロジウム（II）を用いて環化し、７β−
保護アミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバセフアロスポ
リン−４−カルボン酸メチルエステルを得る。別法とし
て、ジアゾβ−ケトメチルエステルをテトライソプロポ
キシドチタニウムとベンジルアルコールを用いてエステ
ル交換反応を行ない、より容易に除去されるエステル
（例えば、ジアゾβ−ケトベンジルエステル）を得る。
この７−保護アミノ３−ヒドロキシ１−カルバセルフア
ロスポリンを脱保護し、所望のカルボン酸を用いてアシ
ル化し、ジアゾメタンと反応させ、次にエステルを除去
して所望の７β−アシルアミノ−３−メトキシ−１−カ
ルバセフアロスポリン−４−カルボン酸抗生物質を得る
ことができる。
また、１−置換３β−（４（Ｓ）−アリールオキサゾリ
ジン−２−オン−３−イル）−４β−置換アゼチジン−
２−オン類は、モノバクタム酸類のような単環系β−ラ
クタム抗生物質の中間体として有用である。
本発明は１態様として、式（Ｉ）： 〔式中、Arはフエニル、C1−C4アルキルフエニル、ハロ
フエニル、C1−C4アルコキシフエニル、ナフチル、チエ
ニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリル、Ｒ
はフエニル、C1−C4アルキルフエニル、C1−C4アルコキ
シフエニルまたはハロフエニル、Ｙは、基：−CH＝CH−
または、−CH2−CH2−、Ｒ′はフエニル、C1−C4アルキ
ルフエニル、C1−C4アルコキシフエニル、ハロフエニ
ル、フリルまたはナフチルを表わす〕 で示される３β−（４（Ｓ）−アリールオキサゾリジン
−２−オン−３−イル）アゼチジン−２−オン中間体を
提供するものである。
ArおよびＲがフエニルまたは置換フエニル、Ｒ′がフエ
ニル、置換フエニルまたはフリルである式（Ｉ）で示さ
れるアゼチジノン類が好ましい。このような好ましい化
合物の例としては、１−ベンジル−３β−〔４（Ｓ）−
フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル〕−４β
−スチルアゼチジン−２−オン、１−ベンジル−３β−
〔４（Ｓ）−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル〕−４β−（３−メオキシスチリル）アゼチジン−
２−オンおよび１−ベンジル−３β−〔４（Ｓ）−フエ
ニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル〕−４β−
〔２−（２−フリル）エテニル〕アゼチジン−２−オン
がある。
式（Ｉ）で示されるアゼチジノン類は、４（Ｓ）−アリ
ールオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハラ
イドを、ベンジルアミンと３−アリールアクロレインと
から生成したイミンとの環状付加反応に付すことによ
り、得られる。この酸ハロゲン化物を系中でトリアルキ
ルアミンを用いて変換し、対応するホモキラルケトンを
得る。このホモキラルケトンとイミンとの環状付加反応
によりアゼチジノンを得る。別法として無水オキサゾリ
ジノン酢酸と無水トリフルオロ酢酸を用いるか、または
ホスホリルクロリドまたはホスホリルブロミドを用い
て、このホモキラルケトンを得ることができる。この環
状付加反応は、後述するように、１−カルバ（１−デチ
ア）セフアロスポリン類製造に用いる本発明の不斉合成
法における重要な１段階である。
この環化で使用する４（Ｓ）−アリールオキサゾリジン
−２−オン−３−イルアセチルハライドは、式（1a）： 〔式中、Arは式（Ｉ）における定義と同定義である〕 で示されるＬ−アリールグリシンを用いて得られる。こ
の合成方法は以下反応式で示される。
〔上記式中、「alk」はC1−C4アルキル（例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピルおよびｔ−ブチル）、Ｘはハ
ロゲン、好ましくは塩素または臭素、Ｘ′は塩素、臭
素、トリフルオロアセトキシまたは次式： −OP（＝Ｏ）X2 （式中、Ｘはハロゲンである） で示される基であり、Arは前の定義と同定義である〕 ４−アリールオキサゾリジノン（4a）の製造を行なうに
は、まず、Ｌ−アリールグリシンをカルバメート（2a）
に転換する。Ｌ−アリールグリシンを、その可溶性の塩
を生成するのに必要な量に少し過剰な量の塩基を用いて
塩基性水溶液中に溶解する。この溶液を約０℃〜約10℃
の間の温度にまで冷却し、攪拌しながら、非−科学量論
量のハロホルメートを数回に分けて加える。塩基を追加
してＬ−アリールグリシンを再び溶解し、攪拌しながら
ハロホルメートを再び、分解して加える、化学量論量よ
り過剰のハロホルメートが加えられ、カルバメートの生
成が完了するまで冷却下にこのプロセスを繰り返す。こ
の反応は、できるだけ迅速に行なうのが好ましい。アル
カリ金属水酸化物のような塩基（例えば、水酸化ナトリ
ウムおよび水酸化カリウム）が好ましい。3N水酸化ナト
リウムを使用するのが好ましい。この反応混合物を酸性
にし、沈殿したカルバメートを、水と混ざり合わない溶
媒（例えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素
溶媒）を用いて抽出してＬ−カルバメート誘導体（2a）
を回収する。
Ｌ−カルバメート（2a）をテトラヒドロフラン中、約20
℃〜約40℃の温度にて、過剰量のボラン−ジメチルスル
フイドを用いて還元し、Ｌ−アルコール（3a）を得る。
ボラン−ジメチルスルフイド試薬を、約０℃に冷却した
テトラヒドロフラン中のカルバメート酸溶液に加え、こ
の混合物を前記の温度範囲（約20℃〜約40℃、室温が便
利である）において約10時間〜20時間攪拌する。過剰の
ボランを、この混合物を水で冷却（クエンチング）する
ことによつて分解し、得られた混合物を蒸留濃縮し、必
要ならばその濃縮物にさらに水を加えて希釈し、塩化メ
チレンのような水と混合し得ない溶媒を用いて抽出する
ことにより式（3a）の化合物を回収する。このようにし
て回収した式（3a）の化合物は式（4a）の化合物を得る
ための環化反応に直接用い得る純度を有するが、使用す
る前に再結晶化してさらに精製してもよい。
次にＬ−アルコール（3a）を不活性溶媒中、ｎ−ブチル
リチウムまたはアルカリ金属アルコキシド（例えばエト
キシドリチウムまたはエトキシドナトリウム）を用いて
環化し、（Ｓ）−４−アリールオキサゾリジン−２−オ
ン（4a）を得る。ｎ−ブチルリチウムは好ましい塩基で
あり、通常、化学量論量以下で用いる。この反応は約25
℃〜約65℃間の温度、好ましくは約55℃にて、２〜８時
間行なう。適切な不活性溶媒はテトラヒドロフラン、1,
2−ジメトキシエタンおよび類似のエーテルである。環
化が完了した後、この反応混合物を、使用した塩基の量
と等量の酢酸で処理し、濃縮する。その濃縮物を塩化メ
チレン、クロロホルムまたはトリクロロエタンのような
適切な有機溶媒を用いて抽出し、オキサゾリジン−２−
オン（4a）を回収する。
（Ｓ）−４−アリールオキサゾリジン−２−オン（4a）
をハロゲン化酢酸エステルを用いてＮ−アルキル化し、
このエステルを脱エステル化し、得られた酸をアシルハ
ロゲン化物（5a）に転換する。
（4a）で示される化合物のハロゲン化酢酸エステルによ
るアルキル化反応を、ジメチルホルムアミドまたはテト
ラヒドロフラン中、水素化ナトリウムを用いて行ない、
（Ｓ）−４−アリールオキサゾリジン−２−オン−３−
イル酢酸エステルを得る。使用されるハロゲン化酢酸エ
ステルは前記の反応式中、式： Ｘ−CH2COOalK （式中、Ｘは塩素または臭素、alKはC1−C4アルキルを
表わす） で示されるものである。アルキルは、ｔ−ブチルまたは
エチルであることが好ましい。このハロゲン化酢酸エス
テルの例はブロム酢酸ｔ−ブチル、ブロム酢酸エチル、
クロル酢酸メチル、クロル酢酸ｔ−ブチル、ブロム酢酸
メチル、ブロム酢酸イソプロピルおよび類似のエステル
である。好ましいハロゲン化エステルはブロム酢酸ｔ−
ブチルおよびブロム酢酸エチルである。
オキサゾリジノン酢酸エステルの脱エステル化反応は標
準的な脱エステル化反応により行なう。例えば、トリフ
ルオロ酢酸を用いてエステルを処理することによりｔ−
ブチルエステル基を除去し、また、エチルエステルなど
の他の低級アルキルエステル類をけん化することができ
る。
得られたオキサゾリジノン酢酸を酸ハロゲン化物〔式
（5a）中、Ｘ′＝ハロゲン〕、好ましくは、酸塩化物、
トリフルオロ酢酸を用いて生成される無水物〔式（5a）
中、Ｘ′＝OCOCF3〕またはハロゲン化ホスホリルを用い
て生成される無水物〔式（5a）中、Ｘ′＝−Ｏ−Ｐ（＝
Ｏ）X2〕に転換する。この酸ハロゲン化物（好ましくは
酸塩化物）は、次の環状付加反応において用いるケトン
の供給源として好ましい。この酸塩化物は、例えば、ベ
ンゼン、トルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中
にて、塩化オキサリルを用いて得られる。他の通常の酸
ハロゲン化物形成試薬を使用してもよい。
（Ｓ）−４−アリールオキサゾリジン−２−オン−３−
イルアセチルハロゲン化物またはその無水物は、式
（Ｉ）で示されるアゼチジノン中間体のβ−ラクタム環
を形成するために使用されるキラル補助基の機能化され
た形である。
アセチルハロゲン化物（5a）を、ベンジルアミンと３−
アリールアクロレインとから生成したイミンと反応させ
ると、１−ベンジル−３β−〔（Ｓ）−４−アリルオキ
サゾリジン−２−オン−３−イル〕−４β−（２−アリ
ールビニル）アゼチジノン（式（Ｉ）中、Ｙは−CH＝C
H）を生成することができる。この環状付加反応生成物
の異性体も少量生成する。この環状付加反応は以下の反
応式で示される。
〔上記式中、Ｒ、Ｒ′およびArは、式（Ｉ）における定
義と同意義である〕 この反応は約−78℃〜約25℃の温度範囲において、塩化
メチレン、クロロホルム、トルエン、ジクロロメタンま
たはトリクロロメタンのような不活性有機溶媒中、トリ
−（C1−C4アルキル）アミンの存在下で行うことができ
る。トリ−（C1−C4アルキル）アミンを化学量論量より
過剰量含む不活性溶媒中の式（5a）で示される化合物の
溶液に、イミン（6a）の溶液を加えることにより、この
反応を遂行することができる。
イミン（6a）を加える前にトリ−（C1−C4アルキル）ア
ミンを、式（5a）で示される化合物の溶液に加えておか
ねばならない。同一系中でケテンを形成するために、式
（5a）で示される酸誘導体とトリ−（C1−C4アルキルア
ミンとを約−80℃〜約−50℃の温度において混合するこ
とが好ましい。次いで、イミン（6a）を加えて、式
（Ｉ）で示されるアゼチジノンを生成させる。このイミ
ンの溶媒は、後述の方法でイミンを製造するのに用いた
溶媒が便利である。ベンゼン、トルエンおよびキシレン
類のような溶媒が適している。イミンを加えた後、反応
混合物を加温し、２〜４時間、約０℃に保つのが好まし
い。次に、主要な異性体（式（Ｉ）と副（微量）異性体
との混合物を、この反応混合物から以下に示すようにし
て回収することができる。反応混合物を、塩化メチレン
またはクロロホルムのような水と混合し得ない有機溶媒
を用いて希釈し、まず、酒石酸またはクエン酸のような
弱酸で洗浄し、次に、重炭酸アルカリ金属の飽和水溶液
で洗浄する。乾燥後、洗浄した混合物を蒸発乾固する。
たいていの場合、残留物から式（Ｉ）で示される主要な
異性体を、酢酸エチル−ヘキサン類（約30容量％のヘキ
サン類）から結晶化することができる。別法として、段
階的な溶離または勾配（グラデイエント）溶離によるシ
リカゲルクロマトグラフイーによつて主要な異性体を副
異性体から分離することができる。酢酸エチルを約20容
量％の割合から用いる酢酸エチル−塩化メチレンによる
段階別溶離を行なうと、一般に式（Ｉ）で示される化合
物が溶離し、極性が増加する（酢酸エチルの割合が約40
容量％〜50容量％）と副異性体が溶離してくる。クロマ
トグラフイーを行なつた後、式（Ｉ）で示される化合物
を再結晶化して、その純度を高めることができる。
環状付加反応で使用されるイミン（6a）は、適切な溶媒
中で、３−アリールアクロレインと、ネンジルアミンま
たは置換ベンジルアミンとを縮合させることにより得
る。この反応の際に生成する水を、乾燥剤を用いるか、
または共沸蒸留を行なうかのどちらかの方法で除去す
る。３−アリルアクロレインを化学量論量よりも少し過
剰量用いるが好ましい。硫酸マグネシウムまたはモレキ
ユラ−シーブのような乾燥剤が適している。ジエチルエ
ーテル、または芳香族炭化水素（例えば、ベンゼンまた
はトルエン）のような有機溶媒を用いることができる。
イミン（6a）を生成する縮合反応は、乾燥剤を用いて、
または共沸蒸留により水を除去することにより、約25℃
〜65℃間の温度において迅速に進行する。用い得る３−
アリールアクロレイン類は、例えば、式： 〔式中、Ｒ′はフエニル、C1−C4アルキルフエニル、C1
−C4アルコキシフエニル、ハロフエニル、フリルまたは
ナフチルを表わす〕 で示されるものである。このようなアルデヒド類の例
は、シンナムアルデヒド、４−メチルシンナムアルデヒ
ド、３−エチルシンナムアルデヒド、４−エトキシシン
ナムアルデヒド、３−メトキシシンナムアルデヒド、３
−ｔ−ブチルオキシシンナムアルデヒド、３−エトキシ
シンナムアルデヒド、３−ブロモシンナムアルデヒド、
２−（２−フリル）アクロレイン、２−（２−ナフチ
ル）アクロレインおよび類似のアルデヒド類である。
イミン（6a）の生成に有用なベンジルアミン類の例は、
ベンジルアミン、およびC1−C4アルキル置換、C1−C4ア
ルコキシ置換、ハロゲン置換ベンジルアミン類（例え
ば、４−メチルベンジルアミン、３−クロロベンジルア
ミン、3,4−ジクロロベンジルアミン、４−メトキシベ
ンジルアミン、２−ブロモベンジルアミン、３−エチル
ベンジルアミン、3,4−ジメチルベンジルアミン、2,4−
ジメチルベンジルアミン、４−クロロ−３−メチルベン
ジルアミン、４−イソプロピルベンジルアミン、４−ｔ
−ブチルベンジルアミンなど）である。
イミン（6a）は、事前に単離せずに、環状付加反応に用
いることができる。例えば、その中でイミンを製造した
反応混合物を、直接、環状付加反応に使用し、式（Ｉ）
で示される化合物を得ることができる。
アゼチジノン（式（Ｉ）中、Ｙ＝−CH＝CH−であつて、
Ｒ′＝ｍ−アルコキシフエニル基）は、本発明が提供す
る１−カルバセフアロスポリン類の不斉合成プロセス中
の、貴重な中間体である。さらに詳しくは、そのプロセ
スは１−カルバ−３−ヒドロキシ−３−セフエム−４−
カルボン酸エステル類の製造を含んでいる。
このプロセスに従つて、（Ｓ）−４−アリールオキサゾ
リジン−２−オン−３−イルアセチルハロゲン化物（5
a）を、ベンジルアミンとｍ−アルコキシシンナムアル
デヒドとから生成したイミン（6a）と前記の如く環状付
加反応させ、アゼチジノン（式（Ｉ）中、Ｙ＝−CH＝CH
−、Ｒ′＝ｍ−C1−C4アルコキシフエニル基）を得る。
この式（Ｉ）で示されるアゼチジノンを水素添加して、
対応する４β（〔２−（ｍ−アルコキシフエニル）エチ
ル〕−アゼチジノンを得、これをフエニル環を還元し、
キラル補助基および１−ベンジル基を除去するために、
ｔ−ブチルアルコールの存在下、アンモニアリチウムを
用いて還元し、３β−アミノ−４β−〔２−（５−アル
コキシシクロヘキサン−1,4−ジエニル）エチル〕アゼ
チジノンを得る。このアゼチジノンの３−アミノ基を通
常のアミノ保護基で保護し、その３β−保護−アミノア
ゼチジノンをオゾン分解して、そのβ−ケトエステルで
あるC1−C4アルキル５−〔３β−（保護アミノ）アゼチ
ジン−２−オン−４β−イル〕−３−オキソペンタノエ
ートを得る。
このβ−ケトエステルであるオゾン分解の生成物をα−
ジアゾ誘導体に転換し、そのジアゾ誘導体をロジウム
（II）を用いて環化し、３−ヒドロキシ−１−カルバセ
フアロスポリンエステルを得る。
このプロセスの特殊な例を以下の反応式で示す。ただ
し、この場合、「alk」はC1−C4アルキルである。
前記の反応式に関して、このプロセス中、イミン（6a）
が構造選択性を有していることが理解されるであろう。
イミン（6a）のｍ−アルコキシフエニル基は、順次、式
（Ｉ）で示される化合物（Ｙ＝−CH2−CH2−）を、アン
モニア中のリチウムを用いて還元し、得られた５−アル
コキシシクロヘキサン−1,4−ジエン（8a）をオゾン分
解することにより、究極的には、アルキルβ−ケトンエ
ステル（9a）を与える。
このプロセスに従つて、式（Ｉ）で示されるアゼチジノ
ン（Ｙ＝−CH＝CH−）を、保持されたパラジム（例え
ば、５％または10％パラジウム／炭素、炭素バリウムま
たは他の適した保持体）を触媒上で水素添加する。この
還元は、大気圧下または幾分高められた圧力下におい
て、不活性溶媒中、室温にて行なうことができる。塩化
メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラ
ヒドロフラン、メチルアルコール、エチルアルコールま
たは酢酸エチルのような不活性溶媒を用いることができ
る。
（6a）の化合物を水素添加して得られた４β−〔２−
（ｍ−アルコキシフエニル）エチル〕アゼチジノンを、
ｔ−ブチルアルコールを含むアンモニア液中のリリウム
を用いて還元し、３β−アミノ−４β−〔２−（５−ア
ルコキシシクロヘキサン−1,4−ジエニル）エチル〕ア
ゼチジン−２−オン（7a）を得る。この還元は約−30℃
〜約−90℃の間の温度（好ましくは約−70℃〜約−80℃
の間の温度）で行なう。リチウムを液体アンモニア中に
溶解し、その溶液を約−50℃〜約−90℃の範囲まで冷却
して、この還元を行なう。ｔ−ブチルアルコールを過剰
に加え、次に不活性溶媒中のアゼチジノンの溶液を加え
る。このアゼチジノン溶液はｔ−ブチルアルコールを共
溶媒として含んでいてもよい。このアゼチジノンに適切
な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ンなどの溶媒がある。
このアゼチジノン溶液を加えた後、この還元混合物を約
30分〜約２時間の間攪拌する。実験室での小規模の反応
の場合は、この還元を行なうには冷却下、約30分間攪拌
すればよいが、一方、工場における大規模な還元の場合
には、式（7a）で示されるジエンを得るまで完全に還元
を行なうためには、多少長い還元時間が必要であろう。
この還元によつて、式（6a）で示される化合物の環付化
の際に導入されたキラル補助部分が除去され、３−アミ
ノ基が残る。また、この還元によつて、１−ベンジル基
または１−置換ベンジル基も除去される。
式（7a）で示される３−アミノアゼチジノンをその還元
混合物から分離し、反応経路中に示した様に、アミノ基
を保護した後、次のステツプに使用することができる。
別法として、式（7a）で示される化合物を、同じ反応容
器中でアシル化して、アシル化されたアミノアゼチジノ
ン（8a）を得るのが本プロセスの場合、望ましい。先に
示した反応経路にはアシルアミノ基（式：R1CONH-）を
生成するアシル化のみが示されているが、本分野におけ
る専門家は、式（7a）で示される化合物の中間体の３β
−アミノ基は、ｔ−ブトキシカルボニルなどのような通
常のアミノ保護基でも保護しうることを直ちに理解する
であろう。式（7a）および（8a）で示されるタイプの中
間体は新規であり、従つて本発明のもう１つの目的は式
（IV）： 〔式中、R5はアミノ保護基で保護されていることもある
アミノであるか、または次式： R1CONH （式中、R1は前の定義と同意義である） で示されるアシルアミノ基である〕 で示される化合物を提供することである。
この還元の後、その反応混合物の青色が脱色するまで反
応混合物を、ベンゼンを充分用いて処理する。酢酸アン
モニウムをその混合物に加え、大部分のアンモニアを蒸
留して除く。溶媒および残存アンモニアを蒸発させる。
その残留物である式（7a）の化合物を、テトラヒドロフ
ランのような水と混合しうる有機溶媒を用いて処理し、
その混合物すなわち溶液を酸性化して、pHを約７〜約９
の間にする。次に、式（7a）の化合物の溶液をアシル化
試薬を用いて処理し、３β−アシルアミノ−４β−〔２
−（５−アルコキシシクロヘキサン−1,4−ジエニル）
エチル〕アゼチジノン（8a）を得る。この３β−アミノ
基を保護して、本プロセス中の次のオゾン分解のステツ
プの間、その完全さを保護する。
アシル化試薬は、そのアシル残基が本プロセスの次のオ
ゾン分解において安定であるどのようなカルボン酸を用
いても生成しうる。そのカルボン酸は、例えば、酢酸、
プロピオン酸、酸酸などのようなアルキルカルボン酸で
あり、安息香酸、ナフタレン酸などのようなアリールカ
ルボン酸（所望ならば、低級アルキル、低級アルコキ
シ、またはハロゲンで置換されていてもよい）である
か、フエニル酢酸、フエノキシ酢酸、フエニルチオ酢酸
のようなアリール酢酸および所望により置換されたこれ
らの酸である。このアシル化に用いるのに望ましいカル
ボン酸を、酸塩化物、酸無水物またはC1−C4アルキルク
ロロホルメート（例えば、エチルクロロホルメートおよ
びイソーブチルクロロホルメート）のようなハロゲン化
ホルメートを用いて生成した無水物のような活性誘導体
に転換する。アシル化剤は、ベンジルオキシカルボニル
クロリドまたはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルク
ロリドの様なアリールオキシカルボニルハライドであつ
てもよい。
好ましいアシル化試薬は次式： 〔式中、R1はC1−C6アルキル、次式： （式中、ａおよびａ′は独立して水素、C1−C4アルキ
ル、C1−C4アルコキシまたはハロゲンである） で示されるフエニル基、次式： （式中、ＺはＯまたはＳ、ｍは０または１、ａおよび
ａ′は前の定義と同意義である） で示される基、または次式： ▲Ｒ0 1Ｏ▼ （式中、▲Ｒ0 1▼はC1−C4アルキル、C5−C7シクロアル
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルま
たはハロベンジルである） で示される基、Ｗは塩素、臭素または次式： （式中、R1は前の定義と同意義である） で示される無水物形成基である〕 で示される化合物である。
上記の式で示されるアシルハロゲン化物の例としては、
塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ブチリル、塩化プロ
ピオニル、塩化ベンゾイル、塩化４−クロロベンゾイ
ル、塩化４−メチルベンゾイル、塩化フエノキシアセチ
ル、塩化４−クロロフエノキシアセチル、塩化フエニル
アセチル、臭化３−エチルフエニルアセチル、塩化フエ
ニルメチルカプトアセチル、塩化４−クロロフエニルメ
ルカプトアセチル、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩
化シクロヘキシルオキシカルボニル、塩化シクロペンチ
ルオキシカルボニル、塩化エトキシカルボニルなどがあ
る。
上記の式で示される無水物の例としては、無水安息香
酸、無水フエノキシ酢酸、無水フエニル酢酸、無水Ｐ−
クロロフエノキシ酢酸、無水フエニルメルカプト酢酸、
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート、ジベンジルジカルボネ
ート、ジ−（ｐ−ニトロベンジル）カルボネート、ジ−
エチルジカルボネート、ジ−シクロヘキシルジカルボネ
ートなどの無水物がある。
式（8a）で示されるＮ−アシル化された還元生成物は、
抽出により混合物から回収し、シリカゲルクロマトグラ
フイーを行ない、精製する。
式（Ｉ）で示される化合物（Ｙ＝-CH2CH2-）を式（8a）
で示される化合物に転換する上記の好ましいワン・ポツ
ト（one−pot）転換法に対する別法では、式（Ｉ）で示
される化合物をｔ−ブチルアルコールを加えず、液体ア
ンモニア中のリチウムを用いて還元し、次式： で示される３−アミノアゼチジノンを得る。
その３β−アミノ基を、望ましいカルボン酸を用いてま
たはアミノ保護基を用いてアシル化し、その後、過剰の
ｔ−ブチルアルコールの存在下、液体アンモニア中のリ
チウムを用いて還元し、５−アルコキシシクロヘキサン
−1,4−ジエン（8a）を得る。
上記のアンモニア中のリチウムを用いる還元の別法で
は、ｔ−ブチルアルコールを過剰に用いるよりもむし
ろ、その約３当量のみを用いて行なう方が望ましい。ｔ
−ブチルアルコールを３当量用いて、短い反応時間で、
この還元を行なう場合、芳香性のフエニル環は無傷のま
まであり、一方、キラル補助基およびＮベンジル基は除
去される。上記のようにｔ−ブチルアルコールを加えず
に、還元を行なうと、１−ベンジル基およびキラル補助
基の除去が不完全になることがある。
どちらかの方法で得た３−アシルアミノアゼチジノン
（8a）を、次にオゾン分解により、β−ケトエステル
（9a）にする。このオゾン分解は、ジクロロメタン中の
50％メチルアルコール中、または他の適切な溶媒混合物
中、約−５℃〜約−80℃間の温度にて行なうのが望まし
い。オゾンを、式（8a）で示されるジエンの溶液中に、
反応が完了するまで通す。このオゾンは通常の、空気流
中のオゾン発生器から得るのが便利である。このオゾン
分解の完了はソルベント・レツド〔スダン（Sudan）II
I、アルドリツヒ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Che
mical Company）〕のようなジエン指示薬を用いて調べ
ることができる。オゾン分解の完了後、オゾニドおよび
過剰のオゾンを冷却下、ジメチルスルフイドまたは亜硫
酸塩や亜りん酸塩のような他の適切な還元剤を用いて分
解し、その混合物から生成物である式（9a）で示される
化合物を回収する。例えば、その反応混合物を室温まで
加温して、食塩水に注ぎ入れ、生成物を、塩化メチレン
のような水と混和しない溶媒を用いて抽出する。β−ケ
トンエステル（9a）は、シリカゲルクロマトグラフイー
により、さらに精製してもよい。
次に、β−ケトエステル（9a）はジアゾ化合物（10a）
を経由し、そのジアゾエステルをロジウム（II）を用い
て環化して、１−カルバセフアロスポリンへ転換する方
法により、７−アシルアミノ−１−カルバ（１−デチ
ア）−３−ヒドロキシ−３−セフエムエステル（11a）
に転換する。
β−ケトエステル（9a）はアセトニトリル、ジクロロメ
タン、トリクロロエタンなどのような不活性溶媒中、ｐ
−トルエンスルホニルアジド（トシルアジド）を用い
て、立体障害を有する第四級アミン（例えば、ジイソプ
ロピルエチルアミン）の存在下でジアゾエステル（10
a）に転換するのが最もよい。この反応は室温で行うの
が便利である。一般にトシルアジドは、化学量論量より
も過剰量を使用し、一方、アミンは化学量論量の約1/4
の量を用いる。ジアゾエステル（10a）は、その反応混
合物から、塩化メチレンのような水に混和しない溶媒と
酒石酸またはクエン酸を含む食塩水との間に分配するこ
とにより回収しうる。シリカゲルクロマトグラフイーお
よび再結晶化を行なうと、その抽出液から、式（10a）
のジアゾエステルを精製された形で得る。式（10a）中
のエステル基「alk」は、反応経路中で示すように、環
化により、１−カルバセフアロスポリン（11a）のエス
テル基になる。低級ｎ−アルキル基（例えば、メチルお
よびエチル）のようなエステル基は、他の基に比べてカ
ルボキシ官能基から除去されにくい。合成の見地から考
えると、式中のエステル基が、メチルまたはエチルより
もより除去されやすい通常のカルボキシ−保護基である
式（11a）で示される１−カルバセフアロスポリンを生
成するのが望ましいかもしれない。本発明の１つの態様
はさらに、以下に示すように、式（10a）中のエステル
基（alk）をエステル交換反応により、ジアゾエステル
（10b）に転換する方法を提供するものである。
〔上記式中、R1およびalkは前の定義と同意義であり、R
2はアリル、2,2,2−トリクロロエチル、2,2,2−トリブ
ロモエチル、β−トリ（C1−C4アルキル）シリルエチ
ル、ベンジル、C1−C4アルキルベンジル、C1−C4アルコ
キシベンジル、ニトロベンジルまたはクロロベンジルで
ある〕。
セフアロスポリン類の４−カルボン酸官能基を保護する
ために用いるのに便利な他のエステル基を、同様に、式
（10b）で示される化合物中に導入することができる。
アルコール(R2OH)の過剰量をテトライソプロポキシドチ
タニウムと混合し、イソプロピルアルコールを蒸発によ
り除去して、この反応を行なう。ジアゾエステル（10
a）を、過剰量のアルコールおよび必要に応じて、不活
性溶媒中の、Ti(OR2)4の溶液に加え、この溶液を、エス
テル交換反応が完了するまで、約25℃〜約45℃間の温度
に保つ。
用いてもよい不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、ジ
クロロエタン、トリクロロエタン、クロロホルム、アセ
トニトリル、テトラヒドロフランまたはジオキサンであ
る。本プロセス中、ベンジルアルコールを用いてエステ
ル基（R2）を生成する場合には、そのベンジルアルコー
ルが本プロセスの溶媒として役立つ。
式（9a）、（10a）および（10b）で示される中間体の中
の３β−アミノ基は、基（式：R1CO）により保護されて
いることを示しているが、この場合にも、本分野におけ
る専門家は、ｔ−ブトキシカルボニルのようなその他の
通常のアミノ保護基も同様に用いうることが理解されよ
う。この様に、本発明の１つの態様は、さらに、次式
（Ｖ）： 〔式中、R6は通常のアミノ保護基または次式： （式中、R1は前の定義と同意義である） で示される基である〕 で示される化合物を提供するものである。
エステル交換反応により得られるジアゾエステル（10
a）またはジアゾエステル（10b）は、次に、ロジウム
（II）塩、好ましくはロジウム（II）の酢酸塩を用い、
また好ましくはクロロホルム中、還流温度において、環
化を行ない、式（11a）で示される型の１−カルバセフ
アロスポリン（又はそのR2誘導体）を得る。この反応は
約15分〜約１時間加熱すれば完了しうる。典型的な反応
温度としては０〜100℃間を採りうる。７−アシルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１−デチア）−３−
セフエム−カルボン酸エステルは反応混合物からそのま
ま回収してもよいが、誘導体に変換し、それを分離して
もよい。
７−アミノ基がR2CO基で置換されている３−ヒドロキシ
カルバセフエム誘導体の合成についてのみ反応経路は例
示しているが、既述した様に、７−アミノ基は他の通常
のアミノ保護基によつても保護しうることはいうまでも
ない。
３−ヒドロキシ１−カルバセフアロスポリンエステル
は、その反応混合物から、最初、その混合物を水または
食塩水を用いて希釈し、その混合物を酸性にし、次にそ
の混合物を、酢酸エチルまたは塩化メチルなどの溶媒を
用いて抽出することにより回収してもよい。その抽出液
を洗浄し、乾燥し、蒸発して、生成物を得る。得られた
生成物をクロマトグラフイーおよび再結晶により、さら
に精製してもよい。
上記の式（11a）で示される型のシス型エナンチオマー
は新規のものであり、従つて本発明のもう１つの目的
は、次式（Ｘ）： 〔式中、R6は水素、通常のアミノ保護基、または次式： R1CO （式中、R1はC1−C6アルキル、次式： （式中、ａおよびａ′は独立して水素、C1−C4アルキ
ル、C1−C4アルコキシまたはハロゲンを表わす） で示されるフエニル基、次式： （式中、ＺはＯまたはＳ、ｍは０または１、ａおよび
ａ′は前の定義と同意義である） で示される基、または次式： ▲Ｒ0 1Ｏ▼ （式中、▲Ｒ0 1▼はC1−C4アルキル、C5−C7シクロアル
キル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルま
たはハロベンジルを表わす） で示される基を表わす） で示される基、R2は通常のカルボキシ保護基である〕 で示される化合物またはその酸付加塩を提供することで
ある。
前記の（11a）で示される型の化合物のキラル型は、こ
れのエナンチオマーであり、このエナンチオマーのみが
EP14476（アメリカ合衆国特許出願第761,647号参照）に
示される型の薬理学上有用な抗生物質へと転換しうるの
で、特に価値がある。
本プロセスの好ましい具体例では、Ｌ−フエニルグリシ
ン（Arがフエニルである式（1a）で示される化合物）
は、エチルクロロホルメートを用いてエチルカルバメー
トに転換され、そのカルバメート酸をボラン−ジメチル
スルフイドを用いて還元すると、Ｌ−１−エトキシカウ
ボニルアミノ−１−フエニルエタノール（alkがエチル
である式（3a）で示される化合物）を得、このフエニル
エタノールをｎ−ブチルリチウムを用いて環化して、
（Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン（4a）
を得る。この式（4a）で示される化合物を、臭化酢酸エ
チルを用いてアルキル化し、けん化し、その酸を塩化オ
キサリルを用いて処理して、式（5a）の化合物に転換す
る。
（Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イルアセチルクロリドを、ベンジルアミンおよびｍ−メ
トキシシンナムアルデヒドから生成したイミン（alkが
メチル、Ｒがフエニルである式（6a）で示されるイミ
ン）と縮合して、アゼチジノン（Arがフエニル、alkが
メチルである式（Ｉ）で示されるアゼチジノン）を得
る。この式（Ｉ）で示される化合物を、Pd−Ｃ（５％）
を用いて触媒還元すると、式（Ｉ）で示される化合物
（Ｙ＝-CH2-CH2-）を得、これを、液体アンモニア中の
リチウムおよびｔ−ブチルアルコールにて還元すると、
３−アミノアゼチジノン（alkがメチルである式（7a）
で示される化合物）を得る。単離せずに、この３−アミ
ノアゼチジノンをジ−（ｔ−ブチル）ジカルボネートを
用いてアシル化し、３−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノアゼチジノン（R1がｔ−ブチルオキシ、alkがメチ
ルである式（8a）で示される化合物）を得る。この３−
ｔ−BOCアミノ保護ジエン生成物を、ジクロロメタン中
の50％メチルアルコール中にて、オゾン分解すると、そ
のβ−ケトメチルエステル（9a）を得る。このβ−ケト
メチルエステルを、アセトニトリル中、ジイソプロピル
エチルアミン存在下、トシルアジドと反応させて、その
ジアゾメチルエステル（R1がｔ−ブチルオキシ、alkが
メチルである式（10a）で示される化合物）を得る。こ
のジアゾメチルエステルから、その反応するベンジルエ
ステルを得るエステル交換反応は、過剰量のベンジルア
ルコール中、テトラ−イソプロポキシドチタニウムを用
いて、約36℃において42時間加熱して行なう。還流して
いるクロロホルム中、得られたジアゾベンジルエステル
と酢酸ロジウム（II）とを反応させると、ベンジル７β
−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロ
キシ−１−カルバ（１−デチア）−３−セフエム−４−
カルボキシレートを得る。
本プロセスのまた別の具体例では、Ｌ−フエニルグリシ
ンは３β−（４（Ｓ）−フエニルオキサゾリジン−２−
オン−３−イル）−４β−〔２−（ｍ−メトキシフエニ
ル）エチル〕−１−ベンジルアゼチジン−２−オンに転
換し、これを液体アンモニア中のリチウムおよびｔ−ブ
チルアルコールを用いて還元し、得られた還元生成物で
ある３β−アミノ−４β−〔２−（５−メトキシシクロ
ヘキサン−1,4−ジエン）エチル〕アゼチジン−２−オ
ン（alkがメチルである式（7a）で示される化合物）を
単離せずに無水フエノキシ酢酸を用いてアシル化する。
次に、アシル化により得られた３β−フエノキシアセチ
ルアミノアゼチジノンを、ｔ−BOCアミノ保護アゼチジ
ノンの場合について前述した如くに転換して、ベンジル
７β−フエノキシアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−１
−カルバ（デチア）−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートを得る。
式（Ｉ）で示されるアゼチジノン（式（Ｉ）中、Ｙ＝−
CH＝CH−,R′＝フリル）もまた、１−カルバセフアロス
ポリン類の合成における中間体として有用である。よつ
て、この中間体を、適切な溶媒中でパラジウム（５％）
／炭素触媒を用いて水素添加して、その対応する３β−
（２−フリルエチル）アゼチジノン（式（Ｉ）中、Ｙ＝
-CH2-CH2-,R′＝フリル）を得る。この水素添加生成物
は以下の経路中で示すように１−カルバセフアロスポリ
ンに転換する。
〔上記式中、R2は前定義と同意義、好ましくは「alk」
であり、R7はC1−C6アルキル、ベンジル、または所望に
より、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたはハロゲ
ンで置換されたフエニルである〕 水素添加生成物は、最初、アンモニア中のリチウムを用
いて、ｔ−ブチルアルコール（約３モル当量）の存在下
にて還元し、３β−アミノアゼチジノン（12）を得、そ
のアミノ基を、ｔ−ブトキシカルボニル基のような通常
のカルボニル保護基を用いて保護し、式（13）の化合物
を得る。
式:X−CH2COOR2で示される試薬を用いて、好ましくはハ
ロゲン化酢酸アルキル（例えば臭化酢酸ｔ−ブチル）を
用いて式（13）の化合物を、Ｎ−アルキル化し、式（1
4）の化合物を得る。式（14）の化合物をオゾン分解し
て、２−カルボキシエチルＮ−アルキル化保護アミノア
ゼチジノン（15）を得る。適切なチオフエノールまたは
メルカプタンとジシクロヘキシルカルボジイミドを用い
て、式（15）の化合物のチオエステルを形成し、次に、
ヘキサメチルジシラザンリチウムまたは同様の立体障害
性のある塩基を用いて環化して、３−ヒドロキシ−１−
カルバセフアロスポリンエステル（17）を得る。立体障
害性のある塩基はβ−ラクタム部分に対して非求核的な
強塩基である。
式（16）で示される化合物は新規の化合物であり、本発
明のもう１つの目的は式（16）の化合物を提供するもの
である。
３−ヒドロキシ−１−カルバセフアロスポリンエステル
（17）は、そのアミノ保護基を除去すると骨核エステル
である７β−アミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１
−デチア）−３−セフエム−４−カルボン酸エステルが
得られる。この化合物を所望のカルボン酸誘導体（例え
ば、フェニルアセチルクロリドまたはフエノキシアセチ
ルクロリド）を用いてアシル化し、次にジアゾメタンと
反応させて、７β−アシルアミノ−３−メトキシ−１−
カルバ（１−デチア）−３−セフエム−４−カルボン酸
エステルを得ることができる。このエステルを脱エステ
ル化すると、抗生物質化合物の遊離酸を得る。
式（11a）および（17）で示される３−ヒドロキシ−１
−カルバセフアロスポリン類もまた、米国特許出願第76
1,647号に記載の方法で、対応する３−ハロゲン誘導体
に転換できる。
式（Ｉ）で示されるアゼチジノン類（式（Ｉ）中、Ｙ＝
−CH＝CH−）もまた、その単環系β−ラクタム抗生物質
である、３β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセタミド〕
−３β−カルバモイルオキシメチルアゼチジン−２−オ
ン−１−スルフエート（米国特許出願第4,502,994号に
記載）の合成における有用な中間体である。このアゼチ
ジノンはオゾン分解により、以下に示すように、４β−
ホルミルアゼチジノンに変換される。
この３β−ホルミルアゼチジンを硼水素化ナトリウムを
用いて還元し、次式： 〔式中、Ar、Ｒ′およびＲは、式（Ｉ）における定義と
同意義である〕 で示される対応する３β−ヒドロキシメチル置換アゼチ
ジノンを得る。
この３β−ヒドロキシメチル化合物を、ｔ−ブチルアル
コール（約３当量）を含む液体アンモニア中のリチウム
を用いて還元し、次式： で示される３β−アミノ−４β−ヒドロキシメチルアゼ
チジン−２−オンを得る。
そのアミノ基をベンジルオキシカルボニル基またはｔ−
ブチルオキシカルボニル基のような通常のアミノ保護基
を用いて保護し、得られた４β−ヒドロキシメチル置換
基の水酸基を、例えば、塩化アセチル、塩化クロロアセ
チルまたは、塩化トリクロロアセチルのような低級アル
カン酸塩化物を用いてエステル化することにより保護す
る。次に、そのジ−保護化合物を、ピリジン中、SO3と
反応させて、次式： 〔式中、Ｐは通常のアミノ保護基、acylは低級アルカン
酸のアシル部分、M+はアルカリ金属カチオンまたはテト
ラブチルアンモニウムイオンのようなテトラアルキルア
ンモニウムイオンである〕 で示されるアゼチジノンを得る。
ヒドロキシ保護アシル基をアルカリ加水分解して除去
し、その生成物をイソシアネートと反応させて、次式： 〔式中、Ｐ′は、例えば、トリクロロアセチルまたはト
リフルオロアセチルのようなアシル基である〕 で示される化合物を得る。アミノ保護基Ｐ、カルバモイ
ルＮ−保護基Ｐ′を除去し、２−（２−保護−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（保護−カルボキシメトキ
シイミノ）酢酸の活性カルボキシ誘導体を用いて、その
３β−アミノ基を再びアシル化すると、ジ−保護抗生物
質を得る。それらの保護基を除去すると、次式： で示されるスルフアゼシン関連抗生物質を得る。
上記の式で示される４β−ホルミルアゼチジノンもま
た、例えばアセトン中、クロミウムトリオキシド-H2SO4
を用いるか、また酸性過マンガン酸エステルを用いる
か、または他の適切な試薬を用いて酸化することによ
り、対応する４β−カルボキシアゼチジノンに転換して
もよい。このカルボキシル基をエステル化して、C1−C4
アルキルエステルを得、これを、硼水素化ナトリウムを
用いて、または水素化アルミニウムリチウムを用いて還
元すると、４β−ヒドロキシメチルアゼチジノンを得
る。この低級アルキルエステルの形をもつ４β−カルボ
キシアゼチジノンを、ｔ−アルキルアミンを用いてエピ
マー化して、４α−カルボキシアゼチジノンエステルを
得、これを還元して、４α−ヒドロキシメチルアゼチジ
ノンを得る。
そのエピマー性４−ヒドロキシメチルアゼチジノン類
を、個々に、その４−ハロメチルアゼチジノン（例えば
そのブロモメチル誘導体またはヨードメチル誘導体）に
転換することができ、これを水素化アルミニウムリチウ
ムを用いて還元して、対応するエピマー性４−メチルア
ゼチジノンを得ることができる。
このように得られた４−メチルアゼチジノン類をｔ−ブ
チルアルコールを用いて、アンモニア中のリチウムで還
元すると、そのキラル補助基と１−ベンジル基が除去さ
れて、３β−アミノ−４−メチルアゼチジノンを得る。
これは既知の方法により、次式： で示される単環系抗生物質であるモノバクタムに転換で
きる。
本発明のもう１つの目的は、次式： 〔式中、R4はホルミル、カルボキシ、C1−C4アルコキシ
カルボニル、メチル、ハロメチルまたはヒドロキシメチ
ル、ArおよびＲは、前述の式（Ｉ）における定義と同意
義である〕 で示される置換アゼチジノン類およびその４位における
エピマー（ただし、上記式定義中、R4はホルミル以外の
ものである）を提供するものである。
置換アゼチジノン類の好ましい種類は、Arがフエニルま
たは置換フエニル、Ｒがフエニル、R4がホルミルまたは
ヒドロキシメチルである場合のものである。好ましい化
合物は１−ベンジル−３β−〔（Ｓ）−４−フエニルオ
キサゾリジン−２−オン−３−イル〕−４β−ヒドロキ
シメチルアゼチジン−２−オンである。もう１つの別の
好ましい化合物は１−ベンジル−３β−〔（Ｓ）−４−
フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル〕−４β
−ホルミルアゼチジン−２−オンである。
前記の式（Ｉ）で示される、アゼチジノン類の不斉合成
において有用な中間体もまた、本発明の１部である。４
（Ｓ）−アリルオキサゾリジン−２−オン−３−イル酢
酸、エステル、式（5a）で示されるそのハロゲン化物
は、イミン（6a）が環化により、式（Ｉ）で示されるア
ゼチジノンを生成するプロセスにおいて、キラル補助生
成基として有用である。そのキラル補助基は式（Ｉ）の
化合物が、所望の立体配置に導びかれる合成のプロセス
において機能を果たす。これらのアシルハロゲン化物、
無水物およびそれらの前駆物質であるエステルおよび酸
は次式： 〔式中、Arは式（Ｉ）での定義と同意義、R3はヒドロキ
シ、C1−C4アルコキシ、塩素、臭素、トリフルオロアセ
トキシまたは基（式：−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）X2である〕 で示される化合物である。
前記の中間体の例としては、４（Ｓ）−フエニルオキサ
ゾリジン−２−オン−３−イル酢酸、４（Ｓ）−（４−
クロロ−フエニル）オキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル酢酸、４（Ｓ）−（４−メチルフエニル）オキサゾリ
ジン−２−オン−３−イル酢酸、４（Ｓ）−（３−メト
キシフエニル）オキサゾリジン−２−オン−３−イル酢
酸、４（Ｓ）−（２−ナフチル）オキサゾリジン−２−
オン−３−イル酢酸、４（Ｓ）−（２−チエニル）オキ
サゾリジン−２−オン−３−イル酢酸、４（Ｓ）−（ベ
ンゾチエン−２−イル）オキサゾリジン−２−オン−３
−イル酢酸、およびそれらのC1−C4アルキルエステル
類、それのアシル塩化物の、アシル臭化物の、トリフル
オロ酢酸の、およびホスホリルハロゲン化物の誘導体で
ある。Arがフエニルまたは置換フエニル、R3がｔ−ブチ
ルまたは塩素である化合物が望ましい。特に好ましい化
合物は、４（Ｓ）−フエニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イル酢酸、それのエチルエステル、ｔ−ブチルエ
ステル類およびそれの酸塩化物である。
式（7a）および（8a）で示される５−アルコキシシクロ
ヘキサン−1,4−ジエニル置換アゼチジノン類もまた、
新規の中間体であり、次式： 〔式中、R5はアミノまたは R1-CO- （式中、R1は前記の式（8a）での定義と同意義である） で示されるアシルアミノ基、alkはC1−C4アルキルであ
る〕 で示される化合物である。上記の式中、alkがメチルで
あるものが好ましい。
R1がアルコキシ基、シクロアルコキシ基またはベンジル
オキシ基である場合のR1COアシル基の例は、エトキシカ
ルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロペンチ
ルオキシカルボニル、シクロヘキシオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルなどである。
式（8a）におけるR1が▲Ｒ0 1▼以外のものである場合の
R1COアシル基の例は、フエニルアセチル、フエノキシア
セチル、フエニルメルカプトアセチル、ベンゾイル、ｐ
−クロロベンゾイル、2,6−ジメトキシベンゾイル、４
−クロロフエニルメルカプトアセチル、3,4−ジメチル
フエニルアセチル、４−メトキシフエニルアセチルおよ
び３−クロロフエノキシアセチルである。
上記の式で示される３β−アミノアゼチジノン類で、R5
がアミノのものは、適切な無機酸および有機酸と塩を形
成しうる。この適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、およびC1−C4アルキルスルホン酸の
ようなアルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸
およびｎ−ブチルスルホン酸）およびアリールスルホン
酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、ｐ−クロロフエニルスルホン酸、ｐ−ブロモベン
ゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸）がある。
以下に示す実施例は、本発明をさらに例示するものであ
る。実施例中の化合物番号は、反応経路中の化合物番号
を示している。
製造例１ （Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−
オン 攪拌した、NaOH水溶液（3N、60ml）中のＬ−フエニルグ
リシン（25.3g、167.4ミリモル）の０℃の溶液に、エチ
ルクロロホルメート（8ml）を数回に分けて加えた。NaO
H水溶液（3N、35ml）をさらに加え、沈殿したフエニル
グリシンを再び溶解し、その後、エチルクロロホルメー
ト（4ml）を加えた。NaOH水溶液（3N、65ml）およびエ
チルクロロホルメート（8ml、合計20ml、209ミリモル）
を用いて約10分間かけて、この操作を継続した。０℃に
おいて１時間攪拌した後、この溶液をH2SO4（6M）を用
いて酸性にし、沈殿したカルバメートを、ジクロロメタ
ン中の８％イソプロパノール（２×300ml）中に抽出し
た。その有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、
Ｎ−エトキシカルボニルＬ−フエニルグリシン（白色固
体、37.3g）を得た。このカルバメートをTHF（170ml）
中に溶解し、０℃にまで冷却し、ボラン−ジメチルスル
フイド（10M溶液、33.5ml）で処理し、室温で17時間撹
拌した。過剰のボランを注意深く、水（100ml）を用い
てクエンチングし、大部分のTHFを減圧下で除去した。
得られた白色のスラリーを水（350ml）を加えて希釈
し、次にジクロロメタン（２×500ml）で抽出した。そ
の有機相を合わせて、NaHCO3飽和水溶液（100ml）で洗
浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、（Ｓ）−２−エトキ
シカルボニルアミノ−２−フエニルエタノール（白色固
体、27.4g）を得た。この粗製アルコールをTHF（200m
l）に溶解し、０℃にまで冷却し、ヘキサン中のｎ−ブ
チルリチウム（2M溶液、6ml）で処理した。55℃にて６
時間加熱後、この溶液を酢酸（1ml）で処理し、濃縮し
た。その残留物をジクロロメタン（300ml）に溶解し、
食塩水（100ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して
白色固体を得た。トルエンから再結晶して、（Ｓ）−４
−フエニルオキサゾリジン−２−オン〔17.14g（63
％）〕を得た。mp132−133℃；▲〔α〕20 D▼＋49.5°
（ｃ＝2.1,CHCl3）;1R（CHCl3）3460,3020,1760,1500,1
480,1460,1400,1230cm-1；1HNMRδ7.45−7.30（m,5,Ar
H）,6.42（br s,1,NH）,4.96（br t,1,J＝7.8Hz,OCH2C
H）,4.72（t,1,J＝8.6Hz,OCH 2CHの内のいずれか）,4.17
（dd,1,J＝6.7,8.7Hz;OCH 2CHの内のいずれか）。
元素分析値（C9H9NO2として）:C,66.24;H,5.56。実測
値:C,66.16;H,5.62。
製造例２ （Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−
オン−３−イル酢酸 THF（15ml）中の（Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン
−２−オン（1.07g、6.54ミリモル）の攪拌した０℃の
溶液に、水素化ナトリウム（60％油分散液、0.32g、8.0
ミリモル）を加えた。ガスの発生が停止した時（約10分
間）、臭化酢酸エチル（0.87ml、7.8ミリモル）を加え
た。０℃において２時間経過後、この混合物をNaOH水溶
液（2N、50ml）で処理し、室温にて、１時間激しく攪拌
し、その後、ヘキサン（50ml）と水（50ml）との間に分
配した。その水相を分離し、H2SO4水溶液（6M）を用い
て酸性にし、ジクロロメタン（２×200ml）で抽出し
た。その有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、
濃厚な油を得、これを温トルエン（4ml）に溶解し、結
晶種を入れ、一夜、結晶化した。過して、（Ｓ）−４
−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル酢酸
〔1.33g（92％）〕を得た。mp106−108℃；〔α〕D 22＋
173°（ｃ＝2.0,CHCl3）;IR（CHCl3）3500−2500（v.b
r）,1760（br）,1480,1460,1430,1230cm-1；1H NMRδ1
1.2（br s,1,COOH）,7.47−7.25（m,5,ArH）,5.05（t,
1,J＝8.4Hz,OCH2CH）,4.72（t,1,J＝8.8Hz,OCH 2CHの内
のいずれか）、4.32（d,1,J＝18.4Hz,NCH 2の内のいずれ
か）、4.17（t,1,J＝8.4Hz,OCH 2CHの内のいずれか）、
3.41（d,1,J＝18.4Hz,NCH 2の内のいずれか）。
元素分析値（C11H11NO4として）:C,59.72;H,5.01。実測
値:C,59.83;H,5.00。
製造例３ （Ｓ）−４−フエニルオキサゾリジン−２−
オン−３−イルアセチルクロリド 環流コンデンサーおよびCaSO4乾燥管を備付した丸底フ
ラスコ（250ml）中に、（Ｓ）−４−フエニルオキサゾ
リジン−２−オン−３−イル酢酸（5.3g、23.96ミリモ
ル）およびトルエン（60ml）を入れた。この懸濁液をオ
キサリルクロリド（3.2ml、36.7ミリモル）で処理し、6
0℃にて、３時間攪拌した。この時点において気体の発
生が停止し、この反応物は均一化した。減圧下で溶媒を
除去し、濃厚な油として、標題に示す酸クロリドを得
た。
製造例４ ベンジルアミンと３−メトキシシンナムアル
デヒドとから生成するイミンの製造： トルエン（40ml）中の３−メトキシシンナムアルデヒド
（4.27g、26.33ミリモル）の溶液に、ベンジルアミン
（2.73ml、25.01ミリモル）を加えた。この溶液を約40
℃になるまで、一時的に温めた。冷却すると、遊離した
水で白濁した。アルゴンを吹き込んだ4Aモレキユラーシ
ーブ（18g、活性化した直後のもの）を加え、その混合
物を室温で16時間、放置した。このイミンの溶液は、次
の環化に、そのまま使用した。
実施例１ １−ベンジル−３β−〔（Ｓ）−４−フエニ
ルオキサゾリジン−２−オン−３−イル〕−４β−（３
−メトキシスチリル）アゼチジン−２−オンの製造： オキサゾリジノン酸塩化物をジクロロメタン（70ml）に
溶解し、−78℃にまで冷却し、トリエチルアミン（5.0m
l、35.9ミリモル）で処理した。15分後、細かい大量の
沈殿が生成した。この混合物に、カニユーレを用いて、
前記のごとく製造したイミンのトルエン溶液を加えた。
イミン溶液中にあつたシーブをジクロロメタン（２×10
ml）で洗浄し、各々の洗浄液をその反応物に加えた。冷
却浴を除去し、反応物を温めて、２時間、０℃に保つ
た。この混合物をジクロロメタン（200ml）中に注ぎ入
れ、酒石酸（0.5M、50ml）およびNaHCO3飽和水溶液（50
ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、赤茶色の油
を得た。酢酸エチル中の30％ヘキサン（約150ml）から
結晶化して、標題の化合物（6.87g、白色針状結晶）を
得た。母液を、ジクロロメタン中の20％酢酸エチルを用
いて、シリカゲル（170）ｇクロマトグラフイーにかけ
て、再び標題のアゼチジノン（1.9g、合計8.77g、80
％）を得た。ジクロロメタン中の40％酢酸エチルを用い
てさらに溶離してその異性体（副生成物）を得、次に、
酢酸エチル中の30％ヘキサンを用いて、シリカゲルクロ
マトグラフイーにかけて精製した。
主生成物である異性体、標題の化合物:mp142−143℃；
〔α〕D 22＋46.4°（ｃ＝1.0,CHCl3）;IR（CHCl3）302
0,1760,1600,1410cm-1；1H NMR（CDCl3）δ7.45−6.75
（m,14,ArH）,6.45（d,1,J＝16Hz,ArCH＝CH）,5.81（d
d,1,J＝16,8.9Hz,ArCH＝CH）,4.88（dd,1,J＝8.9,7.4H
z,OCH2CH）,4.61（t,1,J＝8.9Hz,OCH 2CHの内のいずれ
か）、4.55（d,1,J＝5Hz,C3H）,4.53（d,1,J＝14.7Hz,A
rCH 2の内のいずれか）、4.23−4.12（m,3,ArCH 2の内の
いずれか、OCH 2CHの内のいずれか、C4H）、3.82（s,3,O
CH3）。
元素分析値（C28H26N2O4として）:C,73.99;H,5.77。実
測値:C,74.06;H,5.74。
実施例２ ベンジルアミンとシンナムアルデヒドとから製造したイ
ミンを、実施例１に記載の方法を用いて、４（Ｓ）−フ
エニルオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルク
ロリドと反応させて１−ベンジル−３β−〔４（Ｓ）−
フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル〕−４β
−スチリルアゼチジン−２−オンを製造した。mp186.5
−187.5℃；〔α〕D 22＝＋56.9°（ｃ＝1.7,CHCl3）;IR
（CHCl3）3010,1760,1500,1460,1410cm-1；1H NMR（CDC
l3）δ7.45−7.10（m,15,ArH）,6.48（d,1,J＝16Hz,CH
＝ＣH−Ar）,5.87（dd,1,J＝9,16Hz,CH＝CH−Ar）、4.8
8（dd,1,J＝7.4,8.9Hz,OCH2CH）、4.61（t,1,J＝8.9,OC
H 2CHの内のいずれか）、4.55（d,1,J＝16Hz,ArCH 2の内
のいずれか）、4.54（d,1,J＝4.7Hz,C−3H,4.55におけ
る２重結合と重なる）、4.21（dd,1,J＝4.7,9.0Hz,C−4
H）,4.17（dd,J＝7.4,8.9Hz,OCH 2CHの内のいずれか）、
4.14（d,1,J＝16Hz,ArCH 2の内のいずれか）。
元素分析値（C27H24N2O3として）:C,76.39;H,5.70。実
測値:C,76.53;H,5.69。
実施例３ ベンジルアミンと３−（２−フリル）アクロレインとか
ら製造したイミンを、実施例１に記載の方法を用いて、
４（Ｓ）−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−イ
ルアセチルクロリドと縮合して、１−ベンジル−３β−
〔４（Ｓ）−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル〕−４β−〔２−（２−フリル）エテニル〕アゼチ
ジン−２−オンを得た。mp181−182℃；〔α〕D 20＝＋1
3.6℃（ｃ＝1.6,CHCl3）;IR（CHCl3）3020,1760,1660,1
500,1460,1410cm-1；1H NMR（CDCl3）δ7.45−7.07（m,
11,ArH）,6.39（dd,1,J＝1.8,3.3Hz,OCH＝CH）,6.27
（d,1,J＝16Hz,N−CH−CH＝CH）,6.25（d,1,J＝3.3Hz,O
−Ｃ＝CH）,5.75（dd,1,J＝16,8.9Hz,N−CH−CH＝C
H）、4.91（dd,1,J＝8.8,7.4Hz,OC2CH）,4.65（t,1,J＝
8.9Hz,OCH 2CHの内のいずれか）、4.61（d,1,J＝15Hz,Ar
CH 2の内のいずれか）、4.55（d,1,J＝4.8Hz,C−3H）、
4.20（dd,1,J＝7.4,8.8Hz,OCH 2CHの内のいずれか）、4.
11（dd,1,J＝4.8,8.9Hz,C−4H）,4.02（d,1,J＝15Hz,Ar
CH 2の内のいずれか）。
元素分析値（C25H22N2O4として）:C,72.44;H,5.35。実
測値:C,72.44;H,5.41。
実施例４ １−ベンジル−３β−〔（Ｓ）−４−フエニ
ルオキサゾリジン−２−オン−３−イル〕−４β−〔２
−（３−メトキシフエニル）エチル〕アゼチジン−２−
オン 実施例１に記載の方法で製造した３−メトキシスチリル
置換アゼチジノン（0.552g、1.22ミリモル）をジクロロ
メタン（20ml）中、５％Pd（0.052g）／炭素触媒上で、
室温にて３時間、水素添加した〔風船圧下〕。セライト
を通して過し、減圧下で溶媒を除去して、対応する４
β−〔２−（３−メトキシフエニル）エチル〕アゼチジ
ノン〔式（８）の化合物、0.555g（100％）、白色固
体〕を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、長
針状結晶を得た。mp134−135℃；〔α〕D 23＝＋38.6°
（ｃ＝2.2,CHCl3）;IR（CHCl3）3010,1755,1605,1590,1
410cm-1；1H NMR δ7.44−6.42（m,14,ArH）,4.97−4.8
4（br t,1,OCH2CH）,4.68（t,1,J＝9Hz,OCH 2の内のいず
れか）、4.64−4.59（br d,1,C3H）,4.32（s,2,ArC
H2）、4.27（dd,1,J＝6.4,9.0Hz,OCH 2の内のいずれ
か）、3.77（s,3,OCH3）、3.57（dt,1,J＝6.6,4.9Hz,C4
H）,2.36（br t,1,J＝8Hz,ArCH 2CH2）,1.56−1.44（br
q,1,ArCH 2CH2）。
元素分析値（C20H24N4O6として）:C,73.66;H,6.18。実
測値:C,73.48;H,6.11。
実施例５ メチル５−〔３β−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニルアミノ）アゼチジン−２−オン−４β−イル〕−
３−オキソペンタノエート リチウム線（0.548g、79ミリモル）を−78℃において、
アンモニア（55ml）に加え、この混合物を一時的に温め
て、その金属溶液を調製し、次に、アルゴン圧力下に
て、再び−78℃にまで冷却した。この暗青色の溶液を、
最初、ｔ−ブタノール（12ml）で処理した。次に、THF:
t−ブタノール（3:1の混合液、24ml）中の１−ベンジル
−３β−（４−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３
−イル）−４β−〔２−（３−メトキシフエニル）エチ
ル〕アゼチジン−２−オン（2.36g、5.17ミリモル）の
溶液を、カニユーレを通して、５分間かけて加えた。正
確に30分間、さらに攪拌した後、乾燥したベンゼン（2m
l）を加えた。その青色は、約１分後に消滅した。酢酸
アンモニウム（6.08g、79ミリモル）を加え、冷却浴を
除去し、大部分のアンモニアを、水銀バブラーによつて
留去した。溶媒および残留アンモニアを、減圧下、40℃
において除去した。残存している白色固体をTHF:H2O
（1:1、50ml）中に懸濁し、HCl（3N）を用いて酸性に
し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（1.8ml、7.8ミリモ
ル）で処理した。この２相の混合物を12時間、激しく攪
拌し、次に、ジクロロメタン（200ml）とH2O（50ml）の
間に分配した。その水相をジクロロメタン（50ml）で再
び抽出し、有機相を合わせて、NaHCO3飽和水溶液（50m
l）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。その残留物
を、酢酸エチル中の40％ヘキサンを用いて、シリカゲル
（110g）クロマトグラフイーを行ない、不完全に精製さ
れたジヒドロ芳香族３β−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−４β−〔２−（５−メトキシシクロヘキサン−
1,4−ジエン）エチル〕アゼチジノン−２−オン（1.23
g、ろう状の固体）を得た。
このジエン生成物をジクロロメタン中の50％メタノール
（25ml）中に溶解し、ピリジン（１滴）およびスダン
（Sudan）III染料〔アルドリツヒ・ケミカル（Aldrich
Chemical）Co.〕（約1mg）を用いて処理し、その赤色
が消失するまで、−78℃においてオゾン分解を行なつ
た。ジメチルスルフイド（3ml）を加え、冷却浴を除去
し、その反応混合物を室温にて、５時間撹拌した。得ら
れた薄いオレンジ色の溶液を、食塩水（100ml）中に注
ぎ入れ、ジクロロメタン（１×200ml、１×50ml）で抽
出した。その有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濃縮し
た。その残留物を、ジクロロメタン中の７％イソプロパ
ノールを用いて、シリカゲル（65g）クロマトグラフイ
ーを行ない、メチル５−〔３β−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ）アゼチジン−２−オン−４β−イル〕
−３−オキソペンタノエート（0.97g、式（８）の化合
物からの収率、60％、粗製の白色固体）を得た。トルエ
ンから再結晶して、無色の針状結晶を得た。mp122−123
℃；〔α〕D 20＋48.6°（ｃ＝1.4,CHCl3）;IR（CHCl3）
3430,3420,3340（br）,3020,2990,1770,1720,1510,137
0,1250,1160cm-1；1H NMR（CDCl3）δ6.51（br s,1,β
−ラクタムのNH）、5.50（br d,1,BocNH）,5.05−4.98
（m,1,C−3H）,3.83−3.71（m,1,C−4H）,3.75（s,3,OC
H3）,3.48（s,2,COCH2CO）,2.74−2.56（m,2,CH2CH 2C
O）,1.93−1.74（m,2,CH 2CH2CO）、1.45（s,9,t−ブチ
ル）。
元素分析値（C14H22N2O6として）:C,53.49;H,7.06。実
測値:C,53.56;H,7.11。
上記の如く製造した３−ｔ−BOC−アミノアゼチジニル
β−ケトエステルを、次に、以下に示す実施例６の製造
法を用いて、３−ヒドロキシ−１−カルバ（１−デチ
ア）−３−セフエムエステルに転換した。
実施例６ ベンジル７β−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１−デチ
ア）−３−セフエム−４−カルボキシレート A.ジアゾの導入 アセトニトリル（10ml）中のβ−ケトエステル（1.13
g、3.6ミリモル）の０℃の溶液にｐ−トルエンスルホニ
ルアジド（ジクロロメタン中の1.5M溶液、3.6ml）およ
びジイソプロピルエチルアミン（0.13ml、0.75ミリモ
ル）を加えた。この反応物をホイルで被い、室温にて２
時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（100ml）、および
酒石酸（0.5M、10ml）を含む食塩水（50ml）との間に分
配した。その水相をジクロロメタン（50ml）を用いて再
び抽出し、その有機相を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濃
縮した。その残留物をジクロロメタン中の５％イソプロ
パノールを用いて、シリカ（100g）上でクロマトグラフ
イーにかけて、ジアゾケトエステル〔1.15g（94％）、
白色固体〕を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て、小針状結晶を得た。
mp136−137℃（分解）；〔α〕D 20＋65.8°（ｃ＝0.6,C
HCl3）;IR（CHCl3）3440,3420,3360（br）,3020,2990,2
150,1770,1720,1650,1510,1440,1370,1320,1160cm-1；1
H NMR δ6.49（br s,1,β−ラクタムのNH）;5.46（d,1,
J＝8.6,BocNH）;5.06（dd,1,J＝4.8Hz,8.1Hz;C3H）;3.8
5（s,3,OCH3）;3.85−3.78（m,1,C4H）;3.06−2.82（m,
2,CH2CH 2CO）;2.0−1.75（m,2,CH 2CH2CO）;1.45（s,9,t
−ブチル）。
元素分析値（C14H20N4O6として）:C,49.40;H,5.92。実
測値:C,49.47;H,5.93。
B.エステル交換反応 ベンジルアルコール（20ml、193ミリモル）とイソプロ
ポキシドチタニウム（0.78ml、2.62ミリモル）との溶液
を、減圧下（1mmHg）で、45分間攪拌して、イソプロパ
ノールを除去した。フラスコをホイルで被い、アルゴン
を通して、ジアゾβ−ケトメチルエステル（0.953g、2.
80ミリモル）を加えた。この溶液を36℃において、42時
間加熱し、ジエチルエーテル（60ml）で希釈し、Na2SO4
飽和水溶液（3ml）で処理した。この混合物を一夜激し
く攪拌し、次にセライトのパツド（Pad）を通して過
した。回転エバポレーターによつてエーテルを除去した
後、クーゲルロール（Kugelrohr）オーブン（15分、50
℃）を用いて、ベンジルアルコールを蒸留して除いた。
その残留物をシリカゲル（100g）クロマトグラフイーに
かけて、対応するジアゾβ−ケトベンジルエステル（0.
837g、72％、白色固体）を得た。mp152−153（分解）；
〔α〕D 20＋55.6°（ｃ＝0.7,CHCl3）;IR（CHCl3）345
0,3420,3350（br）,3020,2990,2150,1770,1715,1655,15
10,1370,1305,1165cm-1；1H NMR δ7.45−7.3（m,5,Ar
H）,6.4（br s,1,HN β−ラクタムのNH）、5.40（d,1,J
＝8.6,BocNH）,5.26（s,2,ArCH2）、5.06（br dd,1,J＝
4.5Hz,8.5Hz;C3H）,3.79（dt,J＝4.5,8.5Hz,C4Ｈ）,3.0
5−2.82（m,2,CH2CH 2CO）;2.0−1.73（m,2,CH 2CH2CO）,
1.45（s,9,t−ブチル）。
元素分析値（C20H24N4O6として）:C,57.68;H,5.81。実
測値:C,57.57;H,5.74。
C.ロジウム（II）による環化反応 アルミナを通したクロロホルム（6ml）中のジアゾβ−
ケトベンジルエステル（0.12g、0.29ミリモル）の溶液
を加熱還流し、酢酸ロジウム（II）２量体（1.5mg、0.0
034ミリモル）で処理した。20分間加熱した後、標題の
化合物を得た。1 H NMR（CDCl3,300MHz）δ11.3（br s,1H,OH）,7.50−
7.30（m,5H,ArH）,5.37−5.27（ABパターン,2H,ArC
H2）,5.20−5.08（m,2H,C7−ＨおよびBOCNH）,3.83−3.
72（m,1H,C6−Ｈ）,2.58−2.45（m,2H,C2メチレンプロ
トン）,2.12−2.00（m,1H,C1メチレンプロトンの内のい
ずれか）,1.74−1.58（m,1H,C1メチレンプロトンの内の
いずれか）,1.47（s,9H,t−ブチル基） 実施例７ １−ベンジル−３β−〔４（Ｓ）−フエニル
オキサゾリジン−２−オン−３−イル〕−４β−ヒドロ
キシメチルアゼチジン−２−オン ピリジン（２滴）およびスダン（Sudan）III染料〔アル
ドリツヒ・ケミカル（Aldrich chemical）co.〕（数m
g）を含むジクロロメタン中の50％メタノール（80ml）
中の１−ベンジル−３β−〔４（Ｓ）−フエニルオキサ
ゾリジン−２−オン−３−イル）−４β−スチリル−ア
ゼチジン−２−オン（3.0g,7.06ミリモル）の溶液を−7
8℃において酸素中のオゾン希釈混合物で処理した。染
色の赤色が消失した時、オゾン流入器を除去し、ジメチ
ルスルフイド（8ml）を加えた。この溶液を室温にて３
時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた油をエタ
ノール（35ml）に再び溶解し、０℃に冷却し、硼水素化
ナトリウム（0.40g、10.6ミリモル）で処理した。約15
分後、大量の沈殿が生成した。水（35ml）を加え、室温
に保ち、さらに30分間攪拌した。大部分のエタノールを
減圧下で除去し、残存したスラリーを、ジクロロメタン
（200ml）および水（200ml）間に分配した。その有機相
をNa2SO4で乾燥し、濃縮して白色の固体を得た。酢酸エ
チル−ジクロロメタンから再結晶し（１次晶の収量、1.
887g）、次に酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して（２
次晶の収量、0.501g）、１−ベンジル−３β−〔４
（Ｓ）−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル〕−４β−ヒドロキシメチル−アゼチジン−２−オン
〔2.388g（96％）、白色針状結晶〕を得た。mp159.5−1
60.0℃；〔α〕D 23＋109.1°（ｃ＝2.2,CHCl3）;IR3450
（br）,3010,1760,1500,1480,1460,1410cm-1；1H NMR
（CDCl3）δ7.50−7.00（m,10,ArH）,5.09（dd,1,J＝6.
5,9.1Hz,ArCHCH2）,4.74（t,1,J＝9.0Hz,ArCHCH 2の内の
いずれか）、4.49,（d,1,J＝4.7Hz,C−3H）,4.32−4.26
（m,3,ArCH 2NのABパターンおよびArCHCH 2の内のいずれ
か）、3.71（dt,1,J＝5.0,7.2Hz,C−4H）;3.56−3.34
（m,2,CH 2OH）,2.32（dd,1,J＝5.1,6.5Hz,OH）。
実施例８ ３β−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４
β−ヒドロキシメチルアゼチジン−２−オン ４β−ヒドロキシメチルアゼチジノン（0.497g、1.41ミ
リモル）を加温しながら、THF:t−ブタノール（7:1、8m
l）中に溶解し、無水アンモニア（23ml）中のリチウム
（0.087g、12.6ミリモル）の−78℃の溶液を、２分間か
けて加えた。さらに２分間攪拌した後、過剰のリチウム
を、ベンゼン中の50％ｔ−ブタノール（2ml）を用いて
クエンチングした。粉状の塩化アンモニウム（0.68g、1
2.7ミリモル）を加え、そのアンモニアを蒸留して除去
した。次に、溶媒および残存アンモニアを減圧下で除去
した。その残留物を水（15ml）中に溶解し、NaHSO4水溶
液（1N）を用いて一時的にpH3の酸性にし、次に、NaOH
水溶液（3N）を用いpH8の塩基性にした。ベンジルクロ
ロホルメート（0.42ml、3.0ミリモル）を加え、その反
応物を、水酸化ナトリウム水溶液を用いてpHを約８に保
ちながら、室温にて攪拌した。３時間後、過剰のベンジ
ルクロロホルメートをアンモニア水溶液を用いて分解
し、その混合物をジクロロメタン（１×150ml、１×50m
l）を用いて抽出した。その有機相をNa2SO4で乾燥し、
濃縮した。ジクロロメタン中の12％イソプロパノールを
用いて、シリカゲル（35g）クロマトグラフイーを行な
い、３β−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４β−ヒ
ドロキシメチル−アゼチジン−２−オン〔0.219g（62
％）、白色固体〕を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再
結晶して、分析用サンプルを得た。mp128.5−129.5℃；
〔α〕D 23＝＋7.1°（ｃ＝1.0,CHCl3）;IR（CHCl3）340
0（v br）,3010,2950,1765,1720,1520,1320,1230,1050c
m-1；1H NMR（CDCl3）δ7.33（s,5,ArH）,6.94（s,1,β
−lactamのNH）、6.32（d,1,J＝10Hz,C−３におけるN
H）、5.14（dd,1,J＝4.9,10.0Hz,C−3H）、5.07（s;2,A
rCH 2）,3.85−3.55（m,4,C−4H,CH 2OH）。
実施例９ １−ベンジル−３β−（４（Ｓ）−フエニル
オキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４β−〔２−
（２−フリル）エチル〕アゼチジン−２−オン 実施例３に記載の方法で得られた生成物（0.5g）を塩化
メチレン（10ml）中に溶解し、５％パラジウム／炭素触
媒（0.05g）の存在下、水素圧下（50psi）室温にて、１
時間、水素添加した。その還元された混合物を過し、
得られた透明な液を蒸留して、標題の化合物を白色固
体として得た。
実施例10 ３β−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−
４β−〔２−（２−フリル）−エチル〕アゼチジン−２
−オン 窒素導入管、アンモニア導入管、攪拌管、温度計および
乾燥管を備付した５口フラスコ（500ml）をアセトン−
ドライアイス浴中、窒素雰囲気下、約−70℃にまで冷却
した。アンモニアを流入し、窒素の流入を停止し、アン
モニア（約200ml）をフラスコ内に集めた。リチウム線
を小片に切つてリチウム（1.66g、240ミリモル）を得、
ベンゼンとジエチルエーテルとを用いてアルゴン雰囲気
下で洗浄し、集めたアンモニアに加えた。
ｔ−ブチルアルコール（3.85ml、72ミリモル）を含むテ
トラヒドロフラン（80ml）中の１−ベンジル−３β−
〔４（Ｓ）−フエニルオキサゾリジン−２−オン−３−
イル〕−４β−〔２−（２−フリル）エチル〕−アゼチ
ジン−２−オン（10g、24ミリモル）の溶液を、得られ
た青色のリチウム−アンモニア溶液に4.5分かけて滴加
した。この反応混合物の温度は−46℃にまで上昇し、こ
の混合物を約３分間、攪拌した。この反応を1,2−ジク
ロロエタン（18.9ml）および酢酸（3.14ml）を用いてク
エンチングした。この混合物を室温にまで加温して、ア
ンモニアを蒸留し、THFを蒸留して除去した。THFを再び
加え、蒸留してアンモニアを全て除去した。生成物であ
るその残留物に、THF水溶液を加え、次にジ−ｔ−ブチ
ルジカルボネート（11.58ml、48ミリモル）を加え、そ
の混合物を室温にて一夜、攪拌した。
この２相の反応混合物を塩化メチレンで抽出し、その抽
出液を乾燥し、蒸発乾固した。その残留物をジエチルエ
ーテル中に撹拌し、得られた白い固体を過して、生成
物である３β−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４
β−〔２−（２−フリル）エチル〕−アゼチジン−２−
オン（1.7g、白色固体）を得た。
母液をエーテルを用いてトリチユレートして、さらに生
成物（900mg）を得た。
実施例11 １−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−３
β−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４β−〔２−
（２−フリル）エチル〕アゼチジン−２−オン DMF（15ml）中の、３β−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−４β−〔２−（２−フリル）エチル〕アゼチジ
ン−２−オン（1.2g、4.3ミリモル）の冷溶液（−30
℃）に、「トリトンＢ」（1.94ml）を攪拌しながら滴加
した。この混合物を−30℃にて15分間攪拌し、０℃にま
で15分間加温し、再び−30℃まで冷却した。DMF（3ml）
中の臭化酢酸ｔ−ブチルの溶液を滴加し、その混合物を
−30℃にて15分間攪拌し、０℃にて１時間攪拌し、室温
にて２時間攪拌した。その混合物に冷水を加え、生成し
た沈殿物を過した。得られた沈殿物を水で洗浄して、
DMFを除き、減圧下で乾燥して、標題の化合物（1.2g、7
1％収率、白色固体）を得た。
実施例12 １−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−３
β−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４β−（２−
カルボキシエチル）アゼチジン−２−オン マグネチツクスターラー、窒素導入管オゾン導入管、重
亜硫酸ナトリウムスキユーバーおよび温度計を備えた丸
底フラスコ（100ml）の中に、塩化メチレン：メチルア
ルコール（1:1、30ml）中の１−ｔ−ブチルオキシカル
ボニルメチル−３β−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ア
ミノ−４β−〔２−（２−フリル）エチル〕アゼチジン
−２−オン（1.0g）の溶液を入れ、−78℃にまで冷却し
た。スダン（Sudan）III染料の結晶を少し加え、空気中
のオゾン流を、その赤色が消失するまで（約40分間）、
その溶液中に吹き込んだ。冷却浴を除去し、ジメチルス
ルフイド（1.56ml）を加えた。この反応混合物を室温に
まで加温し、約５分間撹拌した。この混合物を重炭酸ナ
トリウム水溶液中に注ぎ入れ、この混合物を塩化メチレ
ンで洗浄した。その水相を塩酸を用いて酸性にし、塩化
メチレンで抽出した。その抽出液を食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、蒸留して、標題の化合物（400m
l、泡末）を得た。
実施例13 １−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−３
β−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４β−（２−
フエニルチオカルボニルエチル）アゼチジン−２−オン DMF（1ml）を含む塩化メチレン（6ml）中の１−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルメチル−３β−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ−４β−（２−カルボキシエチル）ア
ゼチジン−２−オン（350mg）の冷溶液（０℃）に、窒
素大気下でジメチルアミノピリジン（26mg）、チオフエ
ノール（0.308ml）およびジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（DCC,212mg）を加えた。この混合物を冷時、10分
間攪拌し、室温にて１時間攪拌した。一夜放置後、この
混合物を塩化メチレン（40ml）中に注ぎ入れ、この混合
物を重炭酸ナトリウム水溶液（50％飽和）、塩酸（0.1
N）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。こ
の溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、不完
全に結晶化した油として、標題の化合物を得た。
実施例14 ｔ−ブチル７β−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１−デチア）
−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例14に記載の方法により製造したアゼチジノンフエ
ニルチオエステル（4.4g、9.47ミリモル）の乾燥したTH
F（100ml）中の溶液に、アルゴン雰囲気下、−78℃にお
いて、ヘキサメチルジシラザンリチウム（29.5ml、3.12
ミリモル）を加える。約15分後、その混合物を、塩化ア
ンモニウム水溶液（750ml、50％飽和）中に注ぎ入れ、
そのpHを塩酸（1N）を用いて３に調節する。その酸性に
した混合物を１回につき塩化メチレン50mlを用いて３回
抽出し、その抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸留して濃縮する。その濃縮物を、
最初、生成物の溶離液としてヘキサン−酢酸エチル（3:
1 V:V）を用い、次に同じ溶媒の混合物（1:1 V:V）を用
いてシリカゲルクロマトグラフイーを行なう。その溶離
液を蒸発乾固して、標題の化合物を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 205/085 263/24 405/06 ２０５ 413/04 ２０５ 413/14 ２０５ Ｃ０７Ｆ 9/653 9155−4Ｈ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｘ）： ［式中、R6は水素、通常のアミノ保護基、または次式： R1CO （式中、R1はC1−C6アルキル、次式： （式中、ａおよびａ′は独立して水素、C1−C4アルキ
    ル、C1−C4アルコキシまたはハロゲンを表す） で示されるフェニル基、次式： （式中、ＺはＯまたはＳ、ｍは０または１、ａおよび
    ａ′は前記の定義と同意義である） で示される基、または次式： R0 1O （式中、R0 1はC1−C4アルキル、C5−C7シクロアルキ
    ル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルまた
    はハロベンジルを表す） で示される基を表す） で示される基、R2は通常のカルボキシ保護基である］ で示されるシス型エナンチオマーの製造方法であって、 式（10b）： ［式中、R6は水素以外のものである］ で示される化合物をロジウム（II）を触媒に用いて、閉
    環することからなる方法。
  2. 【請求項２】式（Ｘ）： ［式中、R6は水素、通常のアミノ保護基、または次式： R1CO （式中、R1はC1−C6アルキル、次式： （式中、ａおよびａ′は独立して水素、C1−C4アルキ
    ル、C1−C4アルコキシまたはハロゲンを表す） で示されるフェニル基、次式： （式中、ＺはＯまたはＳ、ｍは０または１、ａおよび
    ａ′は前記の定義と同意義である） で示される基、または次式： R0 1O （式中、R0 1はC1−C4アルキル、C5−C7シクロアルキ
    ル、ベンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジルまた
    はハロベンジルを表す） で示される基を表す） で示される基、R2は通常のカルボキシ保護基である］ で示されるシス型エナンチオマーの製造方法であって、 式（ｂ）： ［式中、R6は水素以外のもの、R7はC1−C6アルキル、ベ
    ンジルまたはC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシまたは
    ハロゲンで置換されていることもあるフェニルである］ で示される化合物を、ヘキサメチルジシラザンリチウム
    およびジイソプロピルエチルアミンから選択される立体
    障害を有する塩基と反応させることからなる方法。
  3. 【請求項３】第１項記載の方法であって、R6が、 R1CO で示される基である、式（Ｘ）で示される化合物を製造
    する方法。
  4. 【請求項４】第２項記載の方法であって、R7が −Ｓ−Ph ［式中、Phはフェニルである］ で示される基であり、前記立体障害を有する塩基として
    ヘキサメチルジシラザンリチウムを用いて、式（Ｘ）で
    示される化合物を合成する方法。
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