JPH0225463A

JPH0225463A - １―カルバ（１―デチア）―３―セフェム―４―カルボン酸の中間体の製造法

Info

Publication number: JPH0225463A
Application number: JP1140238A
Authority: JP
Inventors: Christopher William Doecke; クリストファー・ウイリアム・ドウケ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1988-06-06
Filing date: 1989-06-01
Publication date: 1990-01-26
Also published as: EP0345999A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、１−カルバ（１−テチア）−３−セフゴム−
４−カルボン酸の中間体およびその誘導体の合成に関す
るものである。本発明の製造法は、ジエイ・ハンモト等
（Ｊ　、　　Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ　Ｃ１ａｔ、）によ−
〕て米国特許第１１，３３５，２］］号および第４，７
０８．９５６号の各明細書に開示されている一連の経口
的に活性な１−カルバ（１−テチア）−３セフェム−４
−カルホン酸抗生物質の中間体を製造するために好まし
く用いられる。

（従来の技術および発明か解決しようとする課題）１−
カルバ（１−テチア）−３−セフェｌ＼−４カルボン酸
（以下、１−カルバセフ、・ロスボリンと記す）は、下
記式（」二記載では、表示した様なセフ５−　ｌｘ骨核命名
ｄ、：３に従って使用される恣意的番号付法を用いた）で示され
る４、６二環式系を有する。

今までのところ、１−カルバセファロスポリンは例えば
微生物代謝物のような天然源から得られたことはなかっ
た。したかって、これらの有望な化合物の全合成法か切
望されており、特に大規模な製造に適している方法が望
まれている。

米国４１ｆ許第４，６６５，１．７１号明細書には１ツ
ノルハセフアロスボリンの製造ｔノ、か開示されている
。特に、この米国特許には、ジアソ転移試薬として、非
常に危険な化合物であるｐ−トルエンスルホニルア／ド
を用いる、本発明の製造法によっ゛Ｃ製造される化合物
の・！！ν造法か開示されている。

この米国特許はシリカクロマトグラフィによる合成生成
物の分離を教示しており、その製造法は、大規模な化合
物の合成には望ましくない。

（課題を解決するための手段）本発明は、大規模な工場用装置に非常によく適しＣいる
、１−カルバセファロスポリンの中間体の製造Ｊｊ法を
提供するものである。さらに詳しくは、本発明は、式［
Ｉ］［式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル、式（式中、ａおよ
びａｏは独立して水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
〜Ｃ４アルコキ／またはハロゲン原子である）で示されるフェニル基；式（式中、ＺはＯまたはＳであり、ｍはＯまたは１であり
、ａおよびａｏは前記定義と同しである）で示される基
、またはＲ１“Ｏであり（ここで、Ｒ１はｃ、−Ｃ，ア
ルキル、Ｃ５〜Ｃ７ンクロアルキル、ヘンシル、二）・
ロベンジル、メトキシベンンル、またはハロヘンシルで
ある）、Ｒ２はＣ３〜Ｃ４アルキル、アリル、２，２．
２−）リクロロエチル、２２．２−トリブロモエチル、
β−トリ（Ｃ，〜Ｃ４アルキル）ノリルエーテル、ヘン
シル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘンンル、Ｃ１〜０４アルコ
キシベン／ル、二トロヘンンルまたはクロロヘンシルで
ある］て示される化合物の製造法であって、適１７Ｊな塩基の存在−ド、ハロゲン化炭化水素溶媒中
、式［１１（式中、Ｒ’およびＲ２は前記定義と同しである）で示
されるβ−ケトエステルと式「■」（式中、Ｒ’はＣ８
〜ＣＩ５アルキルである）で示されるジアソ転移試薬と
を反応させること、および所望により、式［１］で示さ
れる化合物か選択的に不溶でありかつンアソ転移試薬が
選択的に可溶である溶媒の添加によって式［１］て示さ
れる化合物を分離することからなる製造法を提供するも
のである。

本明細書における温度は全て摂氏である。また、液体の
量を容量単位で示した以外は、明記された■は全て重量
単位である。

「Ｃ１〜Ｃ，フルキル」は１〜６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を表す。代表的なＣ，
−Ｃｏアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、Ｌ
−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、ｎ−ヘキシル
、イソヘキシル等が挙ケられる。

Ｃ８〜ＣＩ５アルキルは８〜１５個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を表す。

代表的なＣ８−Ｃｌ３アルキル基としてはｎ−オクチル
、ｎ−ノニル、■１−デシル、ｎ−Ｆデジル等か挙げら
れる。これらのうちｎ＝ドデンルが好ましい。

、ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子ま
たはヨウ素原子を表す。

Ｃ３〜Ｃ４アルコキシは１〜４個の炭素原子を有する直
鎖状または分枝鎖状アルコキシ鎖を表す。

代表的な０１〜Ｃ４アルコキンノ、（とじては、メＩ・
キン、エトキシ、ｎ−プロボキペイソフロポキン、ｎ−
ブトキン、イソブトキノ等が挙げられる。

Ｃ５〜Ｃ１，シクロアルキルはシクロペンチル、シクロ
ヘキ／ルまたはシクロヘプチルを表す。

本明細書に開示した方法の変化し得る全範囲が実施可能
゛Ｃあると思われるが、本発明方法は好ましい態様を有
している。−１−記式中、Ｒ２は好ましくはニトロヘン
シルであり、特に好ましくは４＝−トロヘンシルである
。Ｒ’は好ましくは式ぐ式中、ａおよびａ”は水素原子
であり、ｍは１であり、Ｚは０である）てン」、されるノ；（Ｃある。

他の本発明の好ましい態様を以−トに示す。

本発明の製造法は以下のとおり行われる。）＼ロゲン化
炭化水素溶媒に約１当里の式［１１］で示されるβ−ケ
トエステルをスラリー化する。適切なノ＼０ゲン化炭化
水素溶媒としては、塩化メチレン、ｌ　２−ジクロロエ
タン、クロロボルム、四塩化炭素、Ｉ　、　］、　、　
１．−１−リクロロエタン、］、　］１．２２−テトラ
クロロエタンペンタクロロエタン等が挙げられる。これ
らのうち、塩化メチレンが好ましい。如何なる化学的方
法でもそうである様に、反応混合物中の反応物の濃度は
臨界的ではないか、反応物を溶液中に保持するために必
要な最小量の溶媒を用いるのが好ましい。実際の濃度範
囲は、使用する混合装置の力、および選択された溶媒に
おける反応物の溶解性に依る。一般に、β−ケトエステ
ル１グラム分子当たりノ＼ロゲン化炭化水素溶媒約５０
０１ρ〜１ｇの範囲の濃度で、好ましくは１クラム分子
当たり約５００顧で反応を行うのか好都合である。この
濃度範囲は、大規模製造において経済的かつ好都合であ
る。反応物の濃度かもっと高いと、反応の間に溶液から
出発物質か部分的に沈澱することかあり、その場合は、
■−程から工程に反応物をスムースに移すことかできな
くなるということを認識した」−でなら、その様な濃度
も使用可能である。

次に、この反応混合物に少なくとも１当量の適切な塩シ
λを添加する。適切な塩基としＣは、トリエチルアミン
、／イソプロピルエチルアミンのような３級アミンおよ
びンアサビシクロウンテヵン（＋］３Ｕ）のような他の
塩基か挙げられる。

反応物を完全に混合した後、ジアゾ転移試薬と他の反応
物とを混合する。通常、使用する式［１１］てンＪマさ
れるβ−ケトエステルの１モル当量に対して、少なくと
も１モル当量の転移試薬を用いる。

しかし、β−ケトエステル出発物質の反応を確実に完了
させるために、わずかに過剰量の転移試薬が好ましい。

本発明の製造法は、約−２５°Ｃ〜約１００’ｃの範囲
の温度で行う場合、約１２〜４８時間またはそれ以」二
経った後に実質的に完了する。この反応は約２０°Ｃ〜
約２５°Ｃの範囲の温度で約２４時間行うのか好ましい
。

また、本発明の製造法は、式［＋］で示される化合物か
選択的に不溶であり、ジアゾ転移試薬が選択的に可溶で
ある溶媒を、−に記反応混合物に添加することによって
分離してもよい。この工程において使用に適している溶
媒としては、ペンタン、シクロへ牛サン、ヘキサン、オ
クタンお、上ひヘプタンのような飽和脂肪族炭化水素が
挙げられ、ヘプタンが好ましい。通常、完全にｉＭ／ｙ
するま°ｃ１選４Ｒした溶媒を含有する反応混合物をス
ラリー化し、真空濾過のような標準的な技術によっ′Ｃ
１沈澱した固体を回収する。

さらに、本発明の製造法によって製造された化合物ヲＬ
ＪｓｆｆｉのＮ、Ｎ−ジメチルポルムアミｌ’（１）Ｍ
Ｆ）に溶解することによって、該化合物を精製してもよ
い。この溶液にほぼ同量の水を添加腰得られた懸濁液を
室温で短時間、好ましくは２時間以下撹拌する。次いで
、真空濾過のような手段によって、沈澱した固体を容易
に分離し、標準的な方法で、得られた固体を洗浄して乾
燥し、ｌ」的の化合物を高純度で得ることができる。

本発明の製造法は、重要な１−カルバセファ０スポリン
の中間体を、さらに精製することを必要とせずに高純度
で製造することができるという点で、特に優れている。

また、本発明の製造法は、安価な方法において簡単な条
件下で行うことができ、このような製造法は目的の１−
カルバセファロスポリン生成物の中間体の大規模な工業
用合成に非常によく適している。また、本発明の製造法
による製造物を高価でめんどうなカラムクロマトグラフ
ィ法を使用ぜずに分離することができるので、この反応
は経済的に優れている。このことは、大規模な操作にお
いて本発明の製造法を用いる場合に特に重要である。

上述のとおり、本発明の製造法によって製造された化合
物は、１−カルバセファロスポリンの合成における中間
体として有用である。例えば、エハンズ等（Ｅｖａｎｓ
　ｅｔ　ａｌ、）によって米国特許第４゜６６５．１７
１号明細書に開示されているとおり、式［Ｉ］で示され
る化合物はロジウム触媒によって対応する３−ヒドロキ
ン−１−カルバセファロスポリンに環化される。

本発明の製造法で用いる出発物質は、従来技術、または
該従来技術に類似の方法によって製造される。例えば、
式［ＩＩ］で示されるβ−ケトエステルは、エバンス等
によって米国特許第ｃ６６５．］７１号明細書に開示さ
れた方法によって製造してよい。本発明の製造法におい
て用いるジアゾ転移試薬は標準的な方法によって製造す
ることもできる。好ましいジアゾ転移試薬である４−ド
デシルベンセンスルボニルアジドは、公知の方法によっ
て容易に製造される公知化合物である［ヘイセン等（Ｈ
ａｚｅｎ　ｅｔ　ａｌ、）によるシンセティック・コミ
ュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎ
ｉｃａｔｉｏｎｓ）、第１．１．（１２）巻、第９４７
頁〜第９５６頁、１９８１年参照コ。

以下に、実施例を挙げて、本発明の詳細な説明するが、
該実施例は本発明を限定するものではない。

実施例１塩化メチレノ７０叶にシスーβ、４−／オキソ３−ｒ（
フェノキ／アセチル）アミン］−２−アゼチ／７　吉草
酸・（４−二トロフェニル）メチルエステル５９（］　
０　、７７１ｍｏｌ）をスラリー化した。この混合物に
、注射？犀を介してトリエチルアミンｊＯ８ｙ（］、４
８ｉ（！、Ｉ　Ｏ、７ｉｍｏｌ）を添加し、得られた混
合物を室温て１０分間撹拌した。次に、この混合物に、
塩化メチレン５屑ρと一緒に４−ドテンルヘンセンスル
ポニルアンド４．１２ｇ（１１，７ｉｍｏｌ）を添加し
た。混合物を室温で２１時間撹拌し、ヘプタン１００７
Ｉθを３０分間かけて滴下した。

この混合物を数時間撹拌し、沈澱した固体を真空濾過に
よって回収した。この固体をヘプタンで洗浄し、５０’
Ｃの真空乾燥器で乾燥し、シスーαンアソーβ、７１−
ンオキソー３−［（フェノキシアセチル）アミン］−２
−アセチジノ吉草酸・（４ニトロフェニル）メチルエス
テル４　、４８９ヲ得ｆ：。

収率８５％。

このようにして製造した化合物の一部を、以下のとおり
、さらに精製した。ＤＭＦ　　４．０Ｍ（ｌにシスーα
−シアソーβ、４−ンオキソー３−［（フェノキンアセ
チル）アミン］−２−アセチシン吉菓酸・（４−二トロ
フェニル）メチルエステル４．０８ｙを溶解した溶液に
水４０７１ρを５０分間かけて滴下した。得られた懸２
濁液を室）ＩＲｌでさらに／１５分間撹拌した。沈澱し
た固体を真空濾過によって回収し、フラスコをＤＭＦ　
：水（１：　］、ｖ：ｖ）２５ｚ＆でＳｔ浄した。回収
した固体を、水２５７１ρで１回、イソプロピルアルコ
ール２５１１ρで１回、およびヘキ刃ン２５叶で２回洗
浄し、乾燥器で乾燥し、ンスα−ジアゾーβ、４−ジオ
キソ−３−［（フェノキシアセチル）アミン］−２−ア
ゼチジン吉草酸・（／Ｉニトロフェニル）メチルエステ
ル３．２１ｈを得た。これは高速液体クロマトグラフィ
によって測定したところ、純度１００％であった。

特許出願人イーライ・リリー・アンド・カンパニ代理　
人弁理士青　山　葆　はか１名

Claims

【特許請求の範囲】１、式［ I ］： ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル；式：▲数式
、化学式、表等があります▼ （式中、ａおよびａ’は独立して水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ
＿４アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシまたはハロゲ
ン原子である）で示されるフェニル基；式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＺはＯまたはＳであり、ｍは０または１であり
、ａおよびａ’は前記定義と同じである）で示される基
；またはＲ＾１’Ｏであり（ここで、Ｒ＾１’はＣ＿１
〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルキル、ベ
ンジル、ニトロベンジル、メトキシベンジル、またはハ
ロベンジルである）、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル
、アリル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２
−トリブロモエチル、β−トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
ル）シリルエーテル、ベンジル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキ
ルベンジル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシベンジル、ニト
ロベンジルまたはクロロベンジルである］で示される化
合物の製造法であって、適切な塩基の存在下、ハロゲン化炭化水素溶媒中、式［
II］： ▲数式、化学式、表等があります▼［II］（式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は前記定義と同じである）
で示されるβ−ケトエステルと式［III］： ▲数式、化学式、表等があります▼［III］（式中、Ｒ＾３はＣ＿８〜Ｃ＿１＿５アルキルである）
で示されるジアゾ転移試薬とを反応させること、および
所望により、式［ I ］で示される化合物が選択的に不
溶でありかつジアゾ転移試薬が選択的に可溶である溶媒
の添加によって式［ I ］で示される化合物を分離する
ことからなる製造法。２、Ｒ＾１がフェノキシメチレンである請求項１に記載
の製造法。３、Ｒ＾２が（４−ニトロフェニル）メチルである請求
項２に記載の製造法。４、ジアゾ転移試薬が４−ドデシルベンゼンスルホニル
アジドである請求項１に記載の製造法。５、ハロゲン化炭化水素溶媒が塩化メチレンである請求
項１に記載の製造法。６、適切な塩基がトリエチルアミンである請求項１に記
載の製造法。７、適切な塩基がジアザビシクロウンデカンである請求
項１に記載の製造法。８、式［ I ］で示される化合物が選択的に不溶であり
かつジアゾ転移試薬が選択的に可溶である溶媒がヘプタ
ンである請求項１に記載の製造法。