DK173456B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af cis-enantiomere af 1-carba-3-cephem-4-carboxylsyrer og derivater deraf samt forskellige 3 - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af cis-enantiomere af 1-carba-3-cephem-4-carboxylsyrer og derivater deraf samt forskellige 3 Download PDF

Info

Publication number
DK173456B1
DK173456B1 DK198603356A DK335686A DK173456B1 DK 173456 B1 DK173456 B1 DK 173456B1 DK 198603356 A DK198603356 A DK 198603356A DK 335686 A DK335686 A DK 335686A DK 173456 B1 DK173456 B1 DK 173456B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
alk
ester
alkyl
Prior art date
Application number
DK198603356A
Other languages
English (en)
Other versions
DK335686D0 (da
DK335686A (da
Inventor
Eric Brian Sjogren
David Albert Evans
Original Assignee
Harvard College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Harvard College filed Critical Harvard College
Publication of DK335686D0 publication Critical patent/DK335686D0/da
Publication of DK335686A publication Critical patent/DK335686A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK173456B1 publication Critical patent/DK173456B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 173456 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylsy-rer og derivater deraf samt mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden. Nærmere bestemt angår opfindelsen en chi-5 ral proces til fremstilling af 1-carba(l-dethia)-3-ce-phem-4-carboxylsyrer samt l-substituerede 3β-(4(S)-aryl-oxazolidin-2-on-3-yl)-4P~styryl (eller substitueret sty-ryl)azetidin-2-on-mellemprodukter til brug ved fremgangsmåden. Desuden angår opfindelsen beslægtede 4-substi-10 tuerede 3β-(4(S)-aryloxazolidin-2-on-3-yl)azetidin-2-on-forbindelser, som er nyttige ved den chirale syntese af andre β-lactam-antibiotika.
De omhandlede 1-carba(1-dethia) -3-cephem-4-carboxylsyrer, 15 som i det følgende benævnes 1-carbacephalosporiner, indeholder det 4,6-bicycliske ringsystem, som er repræsenteret ved den følgende strukturformel:
ioOH
hvori det arbitrære nummereringssystem, som anvendes i 25 overensstemmelse med cepham-nomenklatursysternet, benyttes af bekvemmelighedsgrunde som vist.
Fremstillingen af l-carba-3-cephem-4-carboxylsyrer med antibiotisk aktivitet er beskrevet i EP 14476. Hidtil har 30 man ikke kunnet opnå 1-carbacephalosporiner fra naturlige kilder, f.eks. som mikrobielle metaboliter. Det er derfor særdeles ønskeligt at tilvejebringe fremgangsmåder til total syntese af disse lovende forbindelser, i særdeleshed fremgangsmåder, som kan tilpasses en fremstilling i 35 stor målestok.
2 DK 173456 B1 1-Substituerede 3β-[4(S)-aryloxazolidin-2-on-3-ylJ-4β-(2-arylvinyl)azetidin-2-oner fremstilles via cycloaddition af et 4 (S)-aryloxazolidin-2-on-3-ylacetyhalogenid med en imin dannet med en benzylamin og en 3-arylacrolein, 5 f.eks. kanelaldehyd. Et foretrukket mellemprodukt, 1-ben-ζγ1-3β-(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4β-(3-methoxy-styryl)azetidin-2-on, omdannes asymmetrisk til 1-carbace-phalosporiner på følgende måde: Den 4β-(3-methoxystyryl)-substituerede azetidinon hydrogeneres først til den til-10 svarende 4β-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]azetidinon, og en lithium-ammoniak-reduktion af den sidstnævnte i nærværelse af t-butylalkohol fører til 3β-3ΐηίηο-4β-[2-(5-methoxy-cyclohex-1,4-dienyl)-ethyl]azetidinon. Efter beskyttelse af reduktionsproduktets 3-aminogruppe oxideres dienen med 15 ozon til dannelse af β-ketoesteren, nærmere bestemt me-thyl-5-[3β-(beskyttet amino)azetidin-2-on-4-yl]-3-oxopen-tanoat. Derefter omdannes β-ketoesteren til 4-diazo-3-oxo-pentansyremethylesteren via diazo-overføring, og den sidstnævnte ester cycliseres med rhodium (2) til den be-20 skyttede 7β-amino-3-hydroxy-l-carbacephalosporin-4-carbo-xylsyremethylester. Alternativt kan diazo^-ketomethyl-esteren omdannes til en ester, som lettere lader sig fjerne, eksempelvis diazo^-ketobenzylesteren, via tran-sesterifikation med titantetraisopropoxid og benzylalko-25 hol. Den beskyttede 7-amino-3-hydroxy-l-carbacephalospo-rin kan derefter befries for beskyttelsen, acyleres med den ønskede carboxylsyre, omsættes med diazomethan og esterificeres til opnåelse af den ønskede antibiotiske 7β-acylamino-3-methoxy-l-carbacephalosporin-4-30 carboxylsyre.
Andre 1-substituerede 3β-(4(S)-aryloxazolidin-2-on-3-yl)-4β-(substitueret azetidin)-2-oner er nyttige mellemprodukter til opnåelse af monocycliske β-lactam-antibiotika, 35 såsom monobactam-syrerne.
3 DK 173456 B1
En vigtig type hidtil ukendte mellemprodukter, som bl.a. omfatter dem, der dannes i de første trin af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er 3β-(4(S)-aryl-oxazolidin-2-on-3-yl)azetidin-2-on-derivater med formlen 5
Ar l—i 1 M-rø-R· 10 I Am hvori Ar er phenyl, (Ca-C4) -alkoxyphenyl, naphthyl, thienyl, furyl, benzothienyl eller benzofuryl; R er phenyl, 15 (Ci-C4) alkylphenyl, (Ci-C4) alkoxyphenyl eller halogenphe- nyl; Y er -CH=CH- eller -CH2-CH2-, og R’ er phenyl, (Ci-C4)-alkylphenyl, (Ci-C*)-alkoxyphenyl, halogenphenyl, furyl eller naphthyl.
20 Foretrukne azetidinoner med formel I er sådanne, hvori Ar og R er phenyl eller substitueret phenyl, og hvori R' er phenyl, substitueret phenyl eller furyl. Som eksempler på sådanne foretrukne forbindelser kan nævnes l-benzyl-3p-[4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl]-4p-styrylazetidin-2-on, 25 l-benzyl-3p-[4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl]-4β-(3-me- thoxystyryl)azetidin-2-on og l-benzyl-3β-[4(S)-phenyloxa-zolidin-2-on-3-yl]-4β-[2-(2-furyl)ethenyl]-azetidin-2-on.
Azetidinonerne med formel I fås ved cycloaddition af et 30 4(S)-aryloxyzolidin-2-on-3-ylacetylhalogenid og en imin dannet med en benzylamin og en 3-arylacrolein. Syrehalo-genidet omdannes in situ med en trialkylamin til den tilsvarende homochirale keten. Ketenen og iminen fører efter cycloaddition til azetidinonen. Alternativt kan man til-35 vejebringe ketenen med anhydridet af oxazolidinoneddike-syren og trifluoreddikesyre eller med phosphorylchlorid DK 173456 Bl 4 eller phosphorylbromid. Denne cycloaddition er en nøglereaktion i den asymmetriske proces ifølge opfindelsen til fremstilling af 1-carba(1-dethia)cephalosporiner som beskrevet i det følgende.
5
Det ved cycliseringen anvendte 4(S)-aryloxazolidin-2-on- 3-ylacetylhalogenid opnås med en L-arylglycin med formlen h2n 10 λ a •—Ar I la
COOH
hvori Ar har den samme betydning som defineret i forbin-15 delse med formel I. Fremstillingen kan illustreres ved følgende reaktionsskema: o o *1 OH- 11 ^ la + alk-O-C-Cl alk-O-C-NH^CH-Ar 2a
20 I
COOH
0 II ^ 2a + reduktion alk-O-C-NH^CH-Ar 3a > , ch2 oh 25 1 3a + butyllithium cydisenng </ \H 4a
1 -i 111H
Ar
S
30 4a + X-CH2-COOalk 1) alkylering ^ V-CHaCOX' 5a 2 ) deesterificering |_1 ,1 3) halogenering 1 det ovenstående reaktionsskema refererer "alk" til 35 (Ci-C4)alkyl, eksempelvis methyl, ethyl, n-propyl og tert-butyl, X refererer til halogen, fortrinsvis chlor og DK 173456 B1 5 brom, X1 er chlor, brom, trifluoracetoxy eller -OP(=0)X:, hvori X er halogen, og Ar har samme betydning som tidligere defineret.
5 Når man skal gennemføre fremstillingen af 4-aryloxazoli-dinonen 4a, omdanner man først L-arylglycinen til et car-bamat 2a. Man opløser arylglycinen i vandig base, idet man kun benytter den mængde base, som er nødvendig for at danne det opløselige salt, samt et lille overskud. Opløs-10 ningen afkøles til en temperatur på mellem ca. 0 og ca.
10 °C, og der tilsættes ikke-støkimetriske mængder af ha-logenformiatet i flere portioner under omrøring. Derefter tilsætter man en yderligere mængde base for at genopløse arylglycinen, hvorefter man tilsætter en yderligere mæng-15 de halogenformiat i portioner under omrøring. Denne procedure gentages i kulden, ind til der er blevet tilsat mere end den støkiometriske mængde halogenformiat og car-bamat-dannelsen er fuldstændig. Reaktionen gennemføres fortrinsvis så hurtigt som muligt. Man foretrækker sådan-20 ne baser som alkalimetalhydroxiderne, eksempelvis natriumhydroxid og kaliumhydroxid. Fortrinsvis anvender man 3N natriumhydroxid. L-carbamat-derivatet 2a udvindes fra reaktionsblandingen ved at gøre denne sur og ekstrahere det udfældede carbamat med et med vand ublandbart opløsnings-25 middel, eksempelvis et halogeneret carbonhydrid såsom dichlormethan.
L-carbamatet 2a reduceres med et overskud af boran-dimethylsulfid i tetrahydrofuran ved en temperatur på 30 mellem ca. 20 og ca. 40 °c til opnåelse af L-alkoholen 3a. Boran-dimethylsulfid-reagenset sættes til en opløsning af carbamat-syren i tetrahydrofuran, der er afkølet til omkring 0 °C, hvorefter blandingen omrøres i det ovennævnte temperaturområde, fortrinsvis ved stuetempera-35 tur, i omkring 10 til 20 timer. Overskydende boran destrueres ved at sætte vand til blandingen, og alkoholen 6 DK 173456 B1 3a udvindes ved at koncentrere blandingen ved inddamp-ning, om nødvendigt fortynde koncentratet med mere vand og ekstrahere alkoholen 3a med et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid. Den udvundne for-5 bindelse 3a har en tilstrækkelig renhed til at kunne anvendes direkte i cycliseringen til forbindelsen 4a. Det er imidlertid muligt at underkaste alkoholen 3a en yderligere rensning ved omkrystallisation forud for anvendelsen .
10 L-alkoholen 3a cycliseres derefter til (S)-4-arylaoxazo-lidin-2-onen (4a) i et inert opløsningsmiddel med n-bu-tyllithium eller et alkalimetalalkoxid, såsom lithium-eller natriumethoxid. Den foretrukne base er n-butylli-15 thium, som generelt anvendes i mindre end den støkiometriske mængde. Reaktionen gennemføres i et tidsrum på mellem 2 og 8 timer ved en temperatur på mellem ca. 25 og ca. 65 °C, fortrinsvis omkring 55 °C. Egnede inerte opløsningsmidler er tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan og 20 lignende ethere. Efter at cycliseringen er tilendebragt, behandles reaktionsblandingen med eddikesyre i en mængde, der svarer til den anvendte mængde base, hvorpå reaktionsblandingen koncentreres. Den opnåede oxazolidin-2-on (4a) udvindes fra koncentratet ved ekstraktion med et 25 passende organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform eller trichlorethan.
(S)-4-aryloxazolidin-2-onen (4a) N-alkyleres med en halo-geneddikesyreester, og esteren deesterificeres, hvorefter 30 syren omdannes til acylhalogenidet 5a.
Alkyleringen af forbindelsen 4a med halogeneddikesyre-esteren gennemføres i dimethylformamid eller tetrahydrofuran med natriumhydrid til opnåelse af (S)-4-aryloxazo-35 lidin-2-on-3-yleddikesyreesteren. Halogeneddikesyreeste-ren er repræsenteret ved formlen X-CH:C00alk i det oven- DK 173456 B1 7 for viste reaktionsskema, hvori X er chlor eller brom, og alk er (Ci-C4) alkyl. Fortrinsvis er alk enten tert-butyl eller ethyl. Som eksempler på halogeneddikesyreestere kan nævnes tert-butylbromacetat, ethylbromacetat, methylchlo-5 racetat, tert-butylchloracetat, methylbromacetat, isopro- pylbromacetat og lignende estere. Foretrukne halogenestere er tert-butylbromacetat og ethylbromacetat.
Deesterificeringen af oxazolidinoneddikesyreesteren gen-10 nemføres ved standardprocedurer til deesterificering. For eksempel fjernes tert-butylestergruppen efter behandling af esteren med tri fluoreddikesyre, mens andre lavere al-kylestere, såsom ethylesteren, kan forsæbes.
15 Oxazolidinoneddikesyren omdannes til syrehalogenidet (5a, X' = halogen), fortrinsvis syrechloridet, eller til an-hydridet dannet med trifluoreddikesyre (XT=0C0CF3) eller med et phosphorylhalogenid (X' = -0-P(=0)X;) . Syrehalogenidet, fortrinsvis chloridet, er en foretrukken kilde for 20 den keten, der skal anvendes i den efterfølgende cycload-ditionsreaktion. Syrechloridet opnås f.eks. med oxalylch-lorid i et inert opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller xylen. Andre konventionelle reaktanter, der danner syrehalogenider, kan ligeledes anvendes.
25 (S)-4-aryloxazolidin-2-on-3-ylacetylhalogenidet eller -anhydridet er den funktionaliserede form af den chirale hjælpegruppe, der benyttes til at danne β-lactam-ringen af de azetidinon-mellemprodukter, der er repræsenteret 30 ved formel I.
Man lader acetylhalogenidet (5a) reagere med den imin, der er dannet med en benzylamin og en 3-arylacrolein, til dannelse af l-benzyl-3P~[(S)-4-aryloxazolidin-2-on-3-yl]-35 4β-(2-arylvinyl)azetidinonen (formel I, Y * -CH=CH-). Der dannes også en mindre mængde af et isomert cycloadditi- 8 DK 173456 B1 onsprodukt. Cycloadditionsreaktionen er illustreret i det følgende reaktionsskema: ·=·-R' 5 J! -7 sa + R—·—N ea /
Ar T-ί * *
J <f ^CHs-R
( I, V - —CH=CH—) 15 i det ovenfor viste reaktionsskema har R, R’ og Ar de samme betydninger som defineret for formel I.
Reaktionen kan gennemføres ved en temperatur på mellem 20 ca. -78 °C og ca. 25 °C i et inert organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, toluen eller en di- eller trichlorethan, i nærværelse af en tri-(Ci-Cj-alkyl)amin. Han kan gennemføre reaktionen ved at sætte en opløsning af iminen (6a) til en opløsning af forbin-25 delsen 5a i et inert opløsningsmiddel, der indeholder tri- (Cj-Ci-alkyl) aminen i et overskud i forhold til den støkiometriske mængde. Man bør sætte tri-(Ci-C4-alkyl)aminen til opløsningen af forbindelsen 5a, før man tilsætter iminen 6a. Syrederivatet 5a og aminen blandes 30 fortrinsvis ved en temperatur på mellem ca. -80 °C og ca.
-50 °C, hvorved ketenen dannes in situ. Derefter bør man tilsætte iminen 6a for at danne azetidinonen 1. Opløsningsmidlet for iminen kan passende være det opløsningsmiddel, hvori den blev fremstillet, som det vil blive be-35 skrevet nedenfor. Som opløsningsmidler til dette formål er eksempelvis benzen, toluen og xylenerne velegnede. Ef- 9 DK 173456 B1 ter tilsætning af iminen foretrækker man at opvarme reaktionsblandingen og holde den ved omkring 0 °C i 2 til 4 timer. Blandingen af hovedisomeren (formel I) og den mindre betydende isomer kan derefter udvindes fra reaktions-5 blandingen på følgende måde: reaktionsblandingen fortyndes med et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller chloroform, hvorefter den først vaskes med en svag syre, såsom vinsyre eller citronsyre, og derefter vaskes med et mættet vandigt alka-10 limetalbicarbonat. Efter tørring inddampes den vaskede blanding til tørhed. Som oftest kan hovedisomeren I udkrystalliseres fra resten ved hjælp af blandinger af ethylacetat og hexaner (ca. 30 volumen-% hexaner). Alternativt kan hovedisomeren separeres fra den mindre bety-15 dende isomer ved kromatografi over silicagel under anvendelse af trinvis eluering eller gradient-eluering. En trinvis eluering med en blanding af ethylacetat og methylenchlorid, hvor det procentvise indhold af ethylacetat efter volumen starter ved ca. 20%, vil generelt eluere 20 hovedkomponenten I, mens en forøget polaritet (ca. 40-50 volumen-% ethylacetat) vil eluere den mindre betydende komponent. Efter den kromatografiske behandling kan man omkrystallisere hovedkomponenten I med henblik på at forøge dens renhed.
25
Iminen 6a, som anvendes ved cycloadditionen, opnås ved at kondensere en 3-arylacrolein med benzylamin eller med en substitueret benzylamin i et passende opløsningsmiddel. Vandet, som dannes under reaktionen, fjernes ved anven-30 delse af et tørremiddel eller ved azeotrop destillation. Fortrinsvis anvender man acroleinen i et lille overskud i forhold til den støkiometriske mængde. Som eksempler på egnede tørremidler kan anføres magnesiumsulfat og mole-kylsier. Som organiske opløsningsmidler kan anvendes di-35 ethylether eller aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen.
10 DK 173456 B1
Kondensationen, hvorved iminen dannes, forløber hurtigt ved en temperatur på mellem ca. 25 og ca. 65 °C i nærværelse af et tørremiddel eller under azeotrop fjernelse af vand.
5
Som eksempler på 3-arylacroleiner, der kan anvendes, kan anføres forbindelser med formlen
O
10 J:-CH=CH-RT
hvori R' er phenyl, (Ci-CJ -alkylphenyl, (Ci-C<) -alkoxy-phenyl, halogenphenyl, furyl eller naphthyl. Eksempler på sådanne aldehyder er kanelaldehyd, 4-methylcinnaldehyd, 15 3-ethylkanelaldehyd, 4-ethoxykanelaldehyd, 3-methoxyka- nelaldehyd, 3-t-butyloxykanelaldehyd, 3-ethoxykanelalde-hyd, 3-bromkanelaldehyd, 2-(2-furyl)acrolein, 2-(2-naph-thyl)acrolein og lignende aldehyder.
20 Som eksempler på benzylaminer, der er anvendelige ved imin-dannelsen, er benzylamin og de med iCj—C4) -alkyl, (C1-C4)-alkoxy og halogensubstituerede benzylaminer såsom 4-methylbenzylamin, 3-chlorbenzylamin, 3,4-dichlorbenzyl-amin, 4-methoxybenzylamin, 2-brombenzylamin, 3-ethylben-25 zylamin, 3,4-dimethylbenzylamin, 2,4-di-methylbenzylamin, 4-chlor-3-methylbenzylamin, 4-isopropylbenzylamin, 4-t-butylbenzylamin og lignende.
Iminen 6a kan anvendes ved cycloadditionsreaktionen uden 30 forudgående isolation. For eksempel kan man direkte anvende den reaktionsblanding, hvori iminen er fremstillet, under cycloadditionen til dannelse af forbindelsen 1.
Azetidinonen med formel I, hvori Y er -CH=CH- og R’ er en 35 m-alkoxyphenylgruppe, (i det følgende betegnet I'a) er et værdifuldt mellemprodukt ved fremgangsmåden ifølge opfin- 11 DK 173456 B1 delsen til asymmetrisk fremstilling af 1-carbacephalospo-riner. Nærmere bestemt er der tale om en fremgangsmåde til fremstilling af l-carba-3-hydroxy-3-cephem-4-carbo-xylsyreestere, som er særegen ved det i krav l's kende-5 tegnende del anførte.
I overensstemmelse med denne fremgangsmåde omsætter man (S)-4-aryloxazolidin-2-on-3-ylacetylhalogenidet (5a) i den ovenfor beskrevne cycloadditionsreaktion med iminen 10 (6a)/ som er dannet med en benzylamin og et m-alkoxyka- nelaldehyd, til opnåelse af en azetidinon med formel I'a. Azetidinonen ITa hydrogeneres til den tilsvarende 4β—[2— (m-alkoxyphenyl)ethyl]-azetidinon/ I"a/ som derefter reduceres med lithium i ammoniak i nærværelse af t-butylal-15 kohol for at fremkalde en reduktion af phenylringen og en fjernelse af den chirale hjælpegruppe og 1-benzylgruppen til opnåelse af en 3P-amino-4p-[2-(5-alkoxycyclohexa-l,4-dienyl)ethyl]azetidinon, 7a.
20 Azetidinonens 3-aminogruppe beskyttes med en konventionel amino-beskyttende gruppe, og den beskyttede 3p-aminoaze-tidinon, 8a, underkastes ozonolyse til opnåelse af β-ke-toesteren (C1-C4)alkyl-5-[3β-(beskyttet amino)azetidin-2-on-4p-yl]-3-oxopentanoat, 9a.
25
Den som ozonolyseprodukt opnåede β-ketoester 9a omdannes til α-diazo-derivatet, som derefter cycliseres med rhodi-um(II) til opnåelse af 3-hydroxy-l-carbacephalosporin-esteren.
30
En specifik udførelsesform for den ovenfor beskrevne proces er illustreret i det følgende reaktionsskema, hvori "alk" repræsenterer (Ci~C4)-alkyl: 12 DK 173456 B1 ·=·—/ /· 63 53 + / Χ·— l u-aIk i 5 Ar T—f /—%, ra I Am °'alk io I Hs-
Ar J </ ~ OHeR 15 LI, NHa
t-C4HeOH
’ t /·-·χ
Hz\ XH2CH2—·( / 73 li 1 ~Va,k
Cr acylering
RiCONl·^ ^pHaCHz-·^ 03 EC *"~"Valk o' 1
Oa l o
RiCONHU iTHzCHsC-CHs-COO-aIk ea ;i 0^ 13 DK 173456 B1
Som det ses af det ovenstående reaktionsskema, er iminen 6a strukturelt selektiv ved processen. Iminens m-alkoxy-phenylgruppe fører sluttelig til alkyl-p-ketoesteren 9a via ozonolyse af 5-alkoxycyclohexa-l,4-dienen 8a, som op-5 nås ved reduktion af forbindelsen I"a, med lithium i ammoniak .
I overensstemmelse med denne proces hydrogeneres a2etidi-nonen I'a over en palladium-katalysator, såsom en under-10 støttet palladium-katalysator, eksempelvis 5% eller 10% palladium på carbon, bariumcarbonat eller en anden egnet bærer. Reduktionen kan gennemføres ved atmosfæretryk, eller ved forhøjede tryk, i et inert opløsningsmiddel ved stuetemperatur. Som inert opløsningsmiddel kan man eksem-15 pelvis anvende methylenchlorid, di- eller trichlorethan, tetrahydrofuran, methanol, ethanol eller ethylacetat.
Den opnåede 4β-[2-(m-alkoxyphenyl)ethyl]azetidinon I"a reduceres til 3p-amino-4p-[2-(5-alkoxycyclohexa-l,4-die-20 nyl)ethyl]azetidin-2-onen (7a) med lithium i flydende ammoniak indeholdende t-butylalkohol. Reduktionen gennemføres ved en temperatur på mellem ca. -30 °C og -90 °C, fortrinsvis mellem ca. -70 °C og ca. -80 °C. Man gennemfører reduktionen ved at opløse lithium i flydende ammo-25 niak og afkøler opløsningen til en temperatur på mellem ca. -50 °C og ca. -90 °C. Derefter tilsætter man t-butylalkohol og en opløsning af azetidinonen i et inert opløsningsmiddel. Opløsningen af azetidinonen kan indeholde t-butylalkohol som co-opløsningsmiddel. Egnede op-30 løsningsmidler for azetidinonen omfatter tetrahydrofuran, dimethoxymethan og lignende opløsningsmidler.
Når opløsningen af azetidinonen er blevet tilsat, omrøres reduktionsblandingen i ca. 30 minutter - 2 timer. Ved re-35 aktioner i lille laboratoriemålestok omrøres reduktionsblandingen i kulden i omkring 30 minutter, mens man ved 14 DK 173456 B1 reduktioner i større produktionsskala er nødsaget til at anvende noget længere reduktionstider for at opnå en fuldstændig reduktion til dienen 7a.
5 Reduktionen bevirker en fjernelse af den chirale hjælpegruppe, som er inkorporeret via cycloadditionen med forbindelsen 6a, hvilket efterlader 3-aminogruppen. Reduktionen bevirker også en fjernelse af 1-benzylgruppen eller den 1-substituerede benzylgruppe.
10
Man kan isolere 3-aminoazetidinonen 7a fra reduktionsblandingen og anvende den i det næste trin efter beskyttelse af aminogruppen, således som det er vist i reaktionsskemaet. Alternativt (og fortrinsvis) acyleres for-15 bindeisen 7a i den samme reaktionsbeholder, hvorved man opnår den acylerede aminoazetidinon 8a.
Mellemprodukterne med formlerne 7a og 8a er af en hidtil ukendt type, og opfindelsen angår således også forbindel-20 ser med den almene formel R6NH. ^CHzCHz—j· JJ * *\)a I k 25 /-™ (IVa) hvori alk er som defineret ovenfor, og R* er hydrogen eller R’CO som defineret ovenfor.
30 Efter reduktionen behandles reaktionsblandingen med en mængde benzen, der er tilstrækkelig til at fjerne blandingens blå farve. Til blandingen sættes ammoniumacetat, hvorefter størstedelen af den tilstedeværende ammoniak bortdestilleres. Derefter afdampes opløsningsmidlet og 35 eventuel tilbageværende ammoniak. Inddampningsresten 7a behandles med et med vand blandbart organisk opløsnings- 15 DK 173456 B1 middel, såsom tetrahydrofuran, hvorefter blandingen eller opløsningen gøres sur til en pH-værdi på mellem ca. 7 og ca. 9. Opløsningen af forbindelsen 7a behandles derefter med et acyleringsmiddel til frembringelse af 33-acylami-5 ηο-4β-[2- (5-alkoxycyclohexa-l,4-dienyl)ethyl]azetidinonen 8a. Man beskytter 33~aminogruppen for at sikre dennes integritet under det efterfølgende ozonolysetrin i processen.
10 Acyleringsmidlet kan være dannet med en hvilken som helst carboxylsyre, hvis acylrest er stabil under det efterfølgende ozonolysetrin i processen. Carboxylsyren kan f.eks. være en alkylcarboxylsyre, såsom eddikesyre, propionsyre, smørsyre eller lignende, en arylcarboxylsyre, såsom ben-15 zoesyre eller naphthalencarboxylsyre, der evt. kan være substitueret med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, eller en aryleddikesyre, såsom phenyleddikesyre, phenoxyeddikesyre, phenylthioeddikesyre og sådanne syrer, der evt. er substituerede. Den ønskede carboxylsyre til 20 anvendelse ved acyleringen omdannes til et aktivt derivat, såsom syrechloridet, syreanhydridet eller det an-hydrid, der dannes med et halogenformiat såsom et (Ci-C4)-alkylchlorformiat, eksempelvis ethylchlorformiat og isobutylchlorformiat. Acyleringsmidlet kan være et arylo-25 xycarbonylhalogenid, såsom benzyloxycarbonylchlorid eller p-nitrobenzyloxycarbonylchlorid.
De foretrukne acyleringsmidler har den almene formel
3° I
Ri-C-W
hvori R; er (Ci-C*)alkyl, en phenyl- eller naphthylgruppe med formlen 35 16 DK 173456 B1 eiier aiDCi 5 hvori a og a' hver for sig er hydrogen, (Ci-C4) alkyl, (Ci-C<)alkoxy eller halogen, en gruppe med formlen
y—X
10 *X 1t2)rCHs_ hvori Z er 0 eller S, m er 0 eller 1, og a og a' har de samme betydninger som defineret ovenfor, eller Ri er R°iO, 15 hvori R°i repræsenterer (Ci-C4) alkyl, (C5-C7) cycloalkyl, benzyl, nitrobenzyl, methoxybenzyl eller halogenbenzyl, og W er chlor, brom eller en anhydrid-dannende gruppe med formlen
2° I
-O-C-Ri hvori Ri har den samme betydning som defineret ovenfor.
25 Som eksempler på acylhalogenider med den ovenfor viste formel kan anføres acetylchlorid, acetylbromid, buty-rylchlorid, propionylchlorid, benzoylchlorid, 4-chlorbenzoylchlorid, 4-methylbenzoylchlorid, phenoxyace-tylchlorid, 4-chlorphenoxyacetylchlorid, phenylacetylch-30 lorid, 3-ethylphenylacetylbromid, phenylmercaptoacetylch-lorid, 4-chlorphenylmercaptoacetylchlorid, benzyloxycar-bonylchlorid, cyclohexyloxycarbonylchlorid, cyclopentylo-xycarbonylchlorid, ethoxycarbonylchlorid og lignende.
35 Som eksempler på anhydrider med den ovenfor viste formel kan anføres benzoesyreanhydrid, phenoxyeddikesyreanhy- 17 DK 173456 B1 drid, phenyleddikesyreanhydrid, p-chlorphenoxyeddikesyre-anhydrid, phenylmercaptoeddikesyreanhydrid, di-t-butyldi-carbonat, dibenzyldicarbonat, di-(p-nitrobenzyl)dicarbo-nat, diethyldicarbonat, dicyclohexyldicarbonat og lignen-5 de.
Det N-acylerede reduktionsprodukt 8a udvindes fra blandingen ved ekstraktion og renses ved kromatografi over silica.
10 I et alternativ til den ovenfor beskrevne, foretrukne omdannelse af forbindelsen I"a til forbindelsen 8a, som foregår i en enkelt reaktionsbeholder, kan man reducere forbindelsen I'ra med lithium i flydende ammoniak uden 15 tilsat t-butylalkohol, hvorved man opnår 3-aminoazetidi-nonen med formlen Η Η e_
HzNl^jp-\
20 \_.X
*-NH ·-\ ς/ O a Ik hvori alk har den tidligere anførte betydning. En acyle-25 ring af 3p-aminogruppen méd den ønskede carboxylsyre- eller amino-beskyttende gruppe efterfulgt af en reduktion med lithium i flydende ammoniak i nærværelse af et overskud af t-butylalkohol fører til 5-alkoxycyclohexa-l, 4-dienen 8a.
30
Fortrinsvis gennemfører man den ovenfor beskrevne alternative reduktion med lithium i ammoniak ved kun at anvende omkring 3 ækvivalenter t-butylalkohol i stedet for et overskud. Når man gennemfører reduktionen med ækvivalen-35 ter t-butylalkohol i løbet af kort tid, forbliver den aromatiske phenyl-ring intakt, mens den chirale hjælpe- 18 DK 173456 B1 gruppe og N-benzylgruppen fjernes. Når reduktionen gennemføres som beskrevet ovenfor, uden at der er tilsat t-butylalkohol, risikerer man en ufuldstændig fjernelse af 1-benzylgruppen og den chirale hjælpegruppe.
5 3-acylaminoazetidinonen 8a, som er opnået ved en af de ovenfor beskrevne metoder, omdannes derefter til β-keto-esteren 9a ved ozonolyse. Denne ozonolyse gennemføres fortrinsvis i 50% methanol i dichlormethan eller i en an-10 den egnet opløsningsmiddelblanding, idet der anvendes en temperatur på mellem ca. -5 °C og ca. -80 °C. Man leder ozon igennem en opløsning af dienen 8a, indtil reaktionen er fuldstændig. Den til dette formål anvendte ozon opnås mest bekvemt fra en konventionel ozon-generator i en 15 luftstrøm. Man kan bestemme, hvornår ozonolysen er fuldstændig, ved at anvende en dien-indikator, såsom "solvent red" (Sudan III, Aldrich Chemical Company). Når processen er bragt til ende, destrueres et eventuelt ozonid samt overskydende ozon i kulden ved hjælp af dimethylsulfid 20 eller et andet egnet reducerende middel, såsom et sulfit eller et phosphit, hvorefter produktet 9a udvindes fra blandingen. For eksempel lader man reaktionsblandingen opvarme til stuetemperatur, hvorefter man udhælder den i saltvand og ekstraherer produktet med et med vand ubland-25 bart opløsningsmiddel såsom methylenchlorid. Man kan yderligere rense β-ketoesteren 9a ved kromatografi over silica.
Derefter omdanner man β-ketoesteren 9a til 7-acylamino-l-30 carba(1-dethia)-3-hydroxy-3-cephemesteren 11a via dannelse af diazo-forbindelsen 10a og ringslutning af denne til 1-carbacephalosporinen med rhodium(II).
19 DK 173456 B1 oa C RiCONHi ^CHsCHal—C—COOa I k >1- ..
Rh(II) 10 RiCONI* ina 00a I k 15 β-ketoesteren 9a kan bedst omdannes til diazo-esteren 10a i et inert opløsningsmiddel/ såsom azetonitril/ dichlor-methan, trichlorethan eller lignende, med p-toluensulfo-nylazid (tosylazid) i nærværelse af en hindret tertiær 20 amin, eksempelvis diisopropylethylamin. Reaktionen gen nemføres bekvemt ved stuetemperatur. Generelt anvendes tosylazidet i et overskud i forhold til den støkiometriske mængde, mens aminen anvendes i en mængde på omkring en fjerdedel af den støkiometriske mængde. Man kan udvinde 25 diazo-esteren fra reaktionsblandingen ved at fordele blandingen imellem et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, og saltvand, der indeholder vinsyre eller citronsyre. Diazo-esteren opnås i ren form fra ekstrakten via kromatografi over silica efterfulgt af 30 en omkrystallisation.
Esterdelen "alk" af forbindelsen 10a bliver estergruppe i 1-carbacephalosporinen 11a efter cycliseringen, således som det er vist i reaktionsskemaet. Estergrupper såsom de 35 lavere n-alkylgrupper, eksempelvis methyl og ethyl, lader sig vanskeligere fjerne fra carboxyl funktionen end andre 20 DK 173456 B1 grupper. Ud fra et syntesesynspunkt kan det være ønskeligt at danne en 1-carbacephalosporin 11a, hvori estergruppen er en konventionel carboxylbeskyttende gruppe, der lettere lader sig fjerne end methyl og ethyl. Et 5 yderligere aspekt ved den foreliggende opfindelse er således en metode til transesterificering af estergruppen (alk) af forbindelsen 10a til opnåelse af diazo-esteren 10b som vist nedenfor: 10
RiCONK CHa-CHs-I-J-COOa I k υ Ra’OH
15 I Tl^2*')4 R1CONK ApHaCHzf-|-COORa " 20 I det ovenfor viste reaktionsskema har Rj og alk de tidligere definerede betydninger, og R;·" er allyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-tribromethyl, β-tri(Ci-Ci-alkyl)si-lylethyl, benzyl, (Ci-C.,) alkylbenzyl, (Ci-C«) alkoxybenzyl, 25 nitrobenzyl eller chlorbenzyl.
Processen gennemføres ved at blande et overskud af alkoholen, R:"OH, med titantetraisopropoxid og fjerne isopro-pylalkoholen ved inddampning. Diazo-esteren (10a) sættes 30 til opløsning af Ti(OR;")< i et overskud af alkoholen, og om nødvendigt i et inert opløsningsmiddel, og opløsningen holdes ved en temperatur på mellem ca. 25 °C og ca. 45 °C, indtil transesterificeringen er fuldstændig.
35 Anvendelige inerte opløsningsmidler er eksempelvis methy-lenchlorid, di- eller trichlorethan, chloroform, azeto- 21 DK 173456 B1 nitril, tetrahydrofuran og dioxan. Når man anvender ben-zylalkohol i processen til dannelse af R^-estergruppen, kan denne alkohol også tjene som opløsningsmiddel for processen.
5
Med opfindelsen tilvejebringes således også forbindelser med den almene formel 10
RlCONH - - CHaCHsI-C-f-ORs' π 1
Λ-NH
* (V) 15 hvori Ri har den tidligere angivne betydning, og R;T er alk eller R;'1 som defineret ovenfor.
Diazo-esteren 10a eller diazo-esteren 10b, som er opnået 20 via transesterificeringsprocessen, kan derefter cyclise-res til en 1-carbacephalosporin af lla-typen (eller R2-derivatet) med et rhodium(II)-salt, fortrinsvis acetatsaltet, idet man bekvemt gennemfører cycliseringen i chloroform ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionen kan 25 udføres ved at opvarme i omkring 15-60 minutter. Den typiske reaktionstemperatur kan variere fra 0 til 100 °C.
Man kan udvinde 7-acylamino-3-hydroxy-l-carba(1-dethia)-3-cephem-carboxylsyreesteren som sådan fra reaktionsblandingen, eller man kan omdanne den til et derivat, som 30 derefter isoleres.
Også her viser reaktionsskemaet kun fremstillingen af 3-hydroxycarbacephemderivater, hvori 7-aminogruppen er substitueret med RjCO, men det er klart, at 7-aminogruppen 35 også kan være beskyttet af andre konventionelle amino-be-skyttende grupper.
22 DK 173456 B1
Han kan udvinde 3-hydroxy-l-carbacephalosporinesteren fra reaktionsblandingen ved først at fortynde denne med vand eller saltvand og derefter gøre blandingen sur, hvorefter man ekstraherer blandingen med et opløsningsmiddel, såsom 5 ethylacetat eller methylenchlorid. Ekstrakten vaskes, tørres og inddampes til opnåelse af produktet. Dette kan renses yderligere ved kromatografi og omkrystallisation.
Den ovenfor som 11a afbildede cis-enantiomer er hidtil 10 ukendt, og ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås således forbindelser med formlen \a I w COORa 20 hvori Ré betyder hydrogen eller en gruppe med formlen
RiCO, hvori R; er (Ci-C*) alkyl, en phenyl- eller naph- thylgruppe med formlen
” ·"" DO
a hvori a og a' hver for sig er hydrogen, (Ci-C4) alkyl, (Ci-CJalkoxy eller halogen, en gruppe med formlen 30 /—1 35 hvori Z er O eller S, m er 0 eller 1, og a og a' har de ovenfor angivne betydninger, eller Ri er R°iO, hvori R°i 23 DK 173456 B1 betyder (Cj-C4) alkyl, (C5-C·?) cycloalkyl, benzyl, nitroben-zyl, methoxybenzyl eller halogenbenzyl, og R: betyder hydrogen (Ci-CJ alkyl, allyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-tribromethyl, β-tri (Ci-CUalkyl) silylethyl, benzyl, (Ci-5 C4) alkylbenzyl, (Ci-C4) alkoxybenzyl, nitrobenzyl eller chlorbenzyl, og syreadditionssalte af sådanne forbindelser .
Den chirale form af den type, der er afbildet som 11a 10 ovenfor, er særligt værdifuld, eftersom det er denne enantiomer (og denne enantiomer alene), der kan omdannes til de farmakologisk nyttige antibiotika af den type, der er beskrevet i europæisk patentskrift nr. 14416.
15 I en foretrukken udførelsesform for processen omdannes L-phenylglycin (la, Ar = phenyl) til det tilsvarende ethyl-carbamat med ethylchlorformiat, hvorefter carbamat-syren reduceres med boran/dimethylsulfid til L-l-ethoxycarbo-nylamino-l-phenylethanol (3a, alk = ethyl). Denne phenyl-20 ethanol cycliseres med N-butyllithium til (S)-4-phenyl-oxazolidin-2-onen 4a. Denne sidstnævnte forbindelse omdannes til forbindelsen 5a via alkylering med ethylbroma-cetat, forsæbning og behandling af syren med oxalylchlo-rid.
25 (S)-4-Phenyloxazolidin-2-on-3-ylacetylchloridet kondenseres med iminen, der er dannet med benzylamin og m-metho-xykanelaldehyd (form 6a, alk = methyl, R *= phenyl) til dannelse af azetidinonen 1 (AR = phenyl, alk = methyl) .
30 Ved katalytisk reduktion af azetidinonen 1 over 5% palladium på carbon fås en forbindelse 1 (Y = CH^-CH;-), som ved reduktion med lithium i flydende ammoniak og t-butyl-alkohol giver 3-aminoazetidinonen (7a, alk = methyl).
Uden isolation acyleres 3-aminoazetidinonen med di-(t-bu-35 tyl)dicarbonat til dannelse af 3-t-butyloxycarbonylamino-azetidinonen (8a, Ri = t-butyloxy, alk = methyl) . En ozo- 24 DK 173456 B1 nolyse af det med 3-t-BOC amino-beskyttede dien-produkt i 50% methanol i dichlormethan giver β-ketomethylesteren 9a. Denne β-ketomethylester omsættes i acetonitril med tosylazid i nærværelse af diisopropylethylamin, hvorved 5 man opnår diazomethylesteren (10a, Ri = t-butyloxy, alk « methyl). Transesterificeringen af diazomethylesteren til den tilsvarende benzylester gennemføres i et overskud af benzylalkohol med titantetraisopropoxid under opvarmning til omkring 36 °C i 42 timer. Diazobenzylesteren behand-10 les med rhodium (II) acetat i chloroform under tilbagesvaling, hvorved man opnår benzyl-7β-(t-butyloxycarbo-nylamino)-3-hydroxy-l-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxy-lat.
15 I en anden udførelsesform for processen omdannes L-phe-nylglycin til 3β-(4-(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4β-[2-(m-methoxyphenyl)ethyl]-l-benzylazetidin-2-on, som reduceres med lithium i flydende ammoniak og t-butylalko-hol, hvorefter reduktionsproduktet, 3β-3ΐηίηο-4β- [2- (5-me-20 thoxycyclohea-1,4-dien)ethyl]azetidin-2-on {7a, alk = methyl), uden isolation acyleres med phenoxyeddikesyrean-hydrid. Derefter omdannes 3β-phenoxyacetylaminoazetidi-nonen som beskrevet ovenfor for den med t-BOC amino-beskyttede azetidinon til benzyl-7β-phenoxyacetylamino-3-25 hydroxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylat.
3-Hydroxy-l-carbacephalosporinerne med formel 11a kan også omdannes til de tilsvarende 3-halogen-derivater ved processen beskrevet i US patentansøgning nr. 761 647.
30
En foretrukken gruppe af substituerede azetidinoner består af forbindelser, hvori Ar er phenyl eller substitueret phenyl, R er phenyl, og R* er formyl eller hydroxymethyl. En foretrukken forbindelse er l-benzyl-Οβ-[(S)-4-35 phenyloxazolidin-2-on-3-yl]-4β-hydroxymethylazetidinon-2- 25 DK 173456 B1 on. En anden foretrukken forbindelse er l-benzyl-3P~[(S)- 4-phenyloxazolidin-2-on-3-yl] -4p-formylazetidin-2-on.
De mellemprodukter, som er nyttige ved den asymmetriske 5 syntese af azetidinonerne med formel 1 beskrevet ovenfor, udgør også en del af den foreliggende opfindelse. 4(S)-aryloxazolidin-2-on-3-yleddikesyrerne, esterne og haloge-niderne med den ovenfor viste formel 5a er også nyttige ved fremgangsmåden som forbindelser, der efter cyclise-10 ring med iminen 6a til dannelse af azetidinonen 1 danner chirale hjælpegrupper. Den chirale hjælpegruppe virker således i processen, at den styrer syntesen af forbindelsen 1 til den ønskede stereokonfiguration. Disse acylha-logenider, acylanhydrider og ester- og syre-forstadier 15 for disse kan angives ved formlen Z' \j-CHsC0Fb 1-i, || h 20 Tr hvori Ar har samme betydning som defineret for formel 1, og R3 er hydroxy, (Ci-C4) -alkoxy, chlor, brom, trifluor-acetoxy eller -0-P(-0)X;.
25
Som eksempler på de ovennævnte mellemprodukter kan anføres 4 (S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yleddikesyre, 30 4(S)-(4-chlorphenyl)oxazolidin-2-on-3-yleddikesyre, 4(S)-(4-methylphenyl)oxazolidin-on-3yleddikesyre, 4(S)-(3-methoxyphenyl)oxazolidin-2-on-3yleddikesyre, 4 (S)-(2-naphthyl)-oxazolidin-2-on-3yleddikesyre, 4(S)-(2-thienyl)oxazolidin-2-on-3yleddikesyre, 35 4 (S)- (benzothien-2-yl)-oxazolidin-2-on-3yleddikesyre 26 DK 173456 B1 og (C1-C4)alkylester-, acylchlorid- og -bromid-, samt trifluoreddikesyre- og phosphorylhalogenid-derivaterne deraf. I de foretrukne forbindelser betegner Ar phenyl eller substitueret phenyl, og R3 t-butyl eller chlor.
5 Særligt foretrukne forbindelser er 4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yleddikesyre, ethyl- og t-butylesterne deraf samt syrechloridet deraf.
De 5-alkoxycyclohexa-l, 4-dienyl-substituerede azetidino-10 ner (formlerne 7a og 8a) er også hidtil ukendte mellemprodukter, som kan angives ved formlen
Η H
15 RsKf—♦◄CH2CH2—/ \ 7+ 'Λ u alk 20 hvori R5 er en aminogruppe eller en acylaminogruppe Rico-, hvori Ri har den samme betydning som defineret i det foregående i forbindelse med formel 8a, og alk betyder (C1-C4)-alkyl. I den ovenfor viste formel er alk fortrinsvis methyl.
25
Som eksempler på RiCO-acylgrupper, hvori Ri er en alk-oxy-, cycloalkoxy- eller benzyloxygruppe, kan nævnes ethoxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, cyclopentylocycarbo-nyl, cyclohexyoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl og p-nitro-30 benzyloxycarbonyl.
Som eksempler på RiCO-acylgrupper, når Ra (formel 8a) er forskellig fra Ri°, kan nævnes phenylacetyl, phenoxyace-tyl, phenylmercaptoacetyl, benzoyl, p-chlorbenzoyl, 2,6-35 dimethoxybenzoyl, 4-chlorphenylmercaptoacetyl, 3,4-dime- 27 DK 173456 B1 thylphenylacetyl, 4-methoxyphenylacetyl og 3-chlorphen-oxyacetyl.
3p-Aminoazetidinonerne med den ovenfor viste formel, 5 hvori Rs er amino, kan danne salte med egnede uorganiske og organiske syrer. Som eksempler på sådanne syrer kan anføres saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre og phos-phorsyre samt alkyl- og arylsulfonsyrerne, såsom (Ci-Cj)-alkylsulfonsyrer, eksempelvis methansulfonsyre og n-10 butylsulfonsyre, og arylsulfonsyrer, eksempelvis benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, p-chlorphenylsulfonsyre, p-brombenzensulfonsyre og naphthalensulfonsyre.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksem-15 pier. I eksemplerne refererer forbindelsernes numre til de nummererede forbindelser i reaktionsskemaerne.
Præparation 1 20 (S)-4-Phenyloxazolidin-2-on
Til en omrørt opløsning af 25,3 g (167,4 mmol) L-phenylglycin i 60 ml 3 N vandigt NaOH blev ved 0 °C tilsat 8 ml ethylchlorformiat, idet tilsætningen foregik 25 portionsvis. For at genopløse den udfældede phenylglycin tilsattes yderligere 35 ml 3 N vandigt NaOH efterfulgt af 4 ml ethylchlorformiat. Denne proces blev gentaget med 65 ml 3 N vandigt NaOH og 8 ml ethylchlorformiat (ialt 20 ml/ 209 mmol) over en periode på ca. 10 minutter. Efter 30 omrøring i en time ved 0 °C blev opløsningen gjort sur med 6 M H:S04, og det udfældede carbamat blev ekstraheret over i 8% 2-propanol i dichlormethan (2 x 300 ml) . De kombinerede organiske faser blev tørret (Na;SOi) og koncentreret til opnåelse af 37,3 g N-ethoxycarbonyl-L-35 phenylglycin som et hvidt fast stof. Carbamatet blev opløst i 170 ml tetrahydrofuran, afkølet til 0 °C, behand- 28 DK 173456 B1 let med boran-dimethylsulfid (33,5 ml af en 10 M opløsning) og omrørt ved stuetemperatur i 17 timer. Overskydende boran blev forsigtigt tilsat 100 ml vand for at standse reaktionen, og størstedelen af tetrahydrofuranet 5 blev fjernet under reduceret tryk. Den hvide opslæmning blev fortyndet med en yderligere mængde vand (350 ml) og derefter ekstraheret med dichlormethan (2 x 500 ml) . De kombinerede organiske faser blev vasket med 100 ml mættet vandigt NaHC03, tørret over Na;S04 og koncentreret til op-10 nåelse af 27,4 g (S)-2-ethoxycarbonylamino-2-phenyl- ethanol som et hvidt fast stof. Den rå alkohol blev opløst i 200 ml tetrahydrofuran, afkølet til 0 °C og be handlet med n-butyllithium i hexan (6 ml af en 2 M opløsning) . Efter opvarmning til 55 °C i 6 timer blev opløs- 15 ningen behandlet med 1 ral eddikesyre og koncentreret.
Inddampningsresten blev opløst i 300 ml dichlormethan, vasket med 100 ml saltvand, tørret over Na^SO^ og koncentreret til et hvidt fast stof. Omkrystallisation fra toluen gav 17,14 g (63%) (S)-4-phenyloxazolidin-2-on; smp 20 132-133 °C; (oc]D:o +49,5° (c = 2,1; CHC13); IR (CHCl,) 3460, 3020, 1760, 1500, 1480, 1460, 1400, 1230 cm'1; *HNMR δ 7, 45-7,30 (m, 5, ArH) , 6,42 (br s, 1, NH) , 4,96 (br t, 1, J = 7,8 Hz; OObCH) , 4,72 (t, 1, J * 8,6 Hz, et af hydrogenatomerne i OCH^CH), 4,17 (dd, 1, J = 6,7, 8,7 25 Hz; et af hydrogenatomerne i OCH-CH) .
Analyse beregnet for C3H3NO^: C 66,24 H 5,56 fundet: C 66,16 H 5,62.
30 Præparation 2 (S)-4-Phenyloxazolidin-2-on-3-yleddikesyre
Til en omrørt opløsning af 1,07 g (6,54 mmol) (S)-4-35 (phenyloxazolidin-2-on i 15 ml tetrahydrofuran ved 0 °C blev tilsat natriumhydrid (0,32 g af en 60% oliedispersi 29 DK 173456 B1 on, 8,0 itunol) . Da gasudviklingen var ophørt (efter ca. 10 minutter), tilsattes 0,87 ml (7,8 mmol) ethylbromacetat.
Efter 2 timer ved 0 °C blev blandingen behandlet med 50 ml 2 N vandig NaOH-opløsning, omrørt kraftigt i en time 5 ved stuetemperatur og derefter fordelt imellem 50 ml he-xan og 50 ml vand. Den vandige fase blev frasepareret, gjort sur med 6 M vandig H.S04 og ekstraheret med 2 x 200 ml dichlormethan. De kombinerede organiske faser blev tørret (Na:S04) og koncentreret til en tyk olie, som blev 10 opløst i 4 ml varm toluen. Opløsningen blev podet, hvorefter den fik lov at krystallisere natten over. Ved filtrering opnåedes 1,33 g (921) (S)-4-phenyl-oxazolidin-2- on-3-yleddikesyre: smp. 106-108 °C; [a]D22 +173° (c * 2,0; CHClj) ; IR (CHC13) 3500-2500 (meget br), 1760 (br) , 1480, 15 1460, 1430, 1230 cm'1; »H NMR δ 11,2 (br s, 1, COOH) , 7,47-7,25 (m, 5, ArH) , 5,05 (t, 1, J - 8,4 Hz, OCH.CH) , 4,72 (t, 1, J a 8,8 Hz, et af H-atomerne i OCH:CH), 4,32 (d, 1, J = 18,4 Hz, et af H-atomerne i NCH;), 4,17 (t, 1, J - 8,4 Hz, et af H-atomerne i OCH^CH), 3,41 (d, 1, J -20 18,4 Hz, et af H-atomerne i NCH^) .
Analyse beregnet for CnHnNO«: C 59,72 H 5,01 fundet; C 59,83 H 5,00.
25 Præparation 3 (S)-4-phenyloxazoidin-2-on-3-yleddikesyrechlorid I en 250 ml rundbundet kolbe forsynet med en tilbagesva-30 ler og et tørrerør med CaS04 anbragtes 5,3 g (23,96 mmol) (S)-4-phenyloxazolidin-2-on-3-yleddikesyre og 60 ml toluen. Den fremkomne suspension blev behandlet med 3,2 ral (36,7 mmol) oxalylchlorid og omrørt ved 60 °C i 3 timer.
Efter dette tidsrum var gasudviklingen ophørt, og reakti-35 onen var homogen. Ved fjernelse af opløsningsmidlet under 30 DK 173456 B1 reduceret tryk opnåedes det i overskriften anførte sy-rechlorid i form af en tyk olie.
Præparation 4 5
Fremstilling af en imin dannet ud fra benzylamin og 3-methoxykanelaldehyd
Til en opløsning af 4,27 g (26,33 mmol) 3-methoxy-kanelaldehyd i 40 ml toluen blev tilsat 2,73 ml (25,01 10 mmol) benzylamin. Opløsningen blev kortvarigt opvarmet til ca. 40 °C, og efter afkøling blev opløsningen uklar p.g.a. frigivet vand. Der tilsattes 18 g af en frisk aktiveret molekylsi (4A gennemblæst med argon), hvorefter blandingen fik lov at henstå ved stuetemperatur i 16 ti-15 mer. Den herved fremkomne opløsning af iminen blev benyttet direkte i den efterfølgende cyclisering.
Eksempel 1 20 Dannelse af l-benzyl-3P~[(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-ylJ-4β-(3-methoxystyryl)-azetidin-2-on
Oxazolidinon-syrechloridet blev opløst i 70 ml dichlor-methan, afkølet til -78 °C og behandlet med 5,0 ml (35,9 25 mmol) triethylamin. I løbet af 15 minutter dannedes et fint tungt bundfald. Til den fremkomne blanding sattes toluenopløsningen af iminen, fremstillet som beskrevet ovenfor, via en kanyle. Molekylsien fra iminopløsningen blev vasket med dichlormethan (2 x 10 ml), og hver porti-30 on vaskevæske blev sat til reaktionsblandingen. Kølebadet blev fjernet, hvorefter reaktionsblandingen blev opvarmet og holdt ved 0 “C i 2 timer. Derefter blev blandingen udhældt i 200 ml dichlormethan, vasket med 0,5 ml vinsyre og mættet vandigt NaHC03 (50 ml af hver), tørret over 35 Na'SOj og koncentreret til en rødlig olie. Ved krystallisation fra ca. 150 ml 30% hexaner i ethylacetat opnåedes 31 DK 173456 B1 6.87 g af titelforbindelsen som hvide nåle. Ved kromatografi af modervæsken på 170 g silica med 20% ethylacetat i dichlormethan opnåedes yderligere 1,9 g af azetidinonen (ialt 8,77 g, 80%). En mindre betydende isomer blev opnå- 5 et ved yderligere eluering med 40% ethylacetat i dichlormethan, og den blev renset ved kromatografi på silica med 30% hexaner i ethylacetat.
Hovedisomer, titelforbindelsen: smp. 142-143 °C; [a]D22 10 +46,4° (c = 1,0; CHC13) ; IR (CHC13) 3020, 1760, 1600, 1410 cm'1; lH NMR {CDC130 δ 7,45-6,75 (m, 14, ArH) , 6,45 (d, 1, J = 16 Hz, ArCH=CH), 5,81 {dd, 1, J = 16, 8,9 Hz, ArCH=CH), 4,88 (dd, 1, J - 8,9; 7,4 Hz, OCH;CH) , 4,61 (t,
1, J = 8,9 Hz, et af H-atomerne i OCHjCH) , 4,55 (d, 1, J
15 = 5 Hz, C3H), 4,53 (d, 1, J = 14,7 Hz, et af H-atomerne i
ArCH:) , 4,23-4,12 (m, 3, et af H-atomerne i ArCH3, et af H-atomerne i OCH.CH, C4H), 3,82 (s, 3, OCH3) .
Analyse beregnet for C3SHieN;04: C 73, 99 H 5,77 20 fundet: C 74,06 H 5,74.
Eksempel 2
Ved at anvende metoden beskrevet i eksempel 1 og ved at 25 anvende iminen, der var fremstillet ud fra benzylamin og kanelaldehyd, sammen med 4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-ylacetylchlorid fremstillede man l-benzyl-3P~[4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl]-4p-styrylazetidin-2-on: smp.
186,5-187,5 °C; [ot]c.22 = +56, 9° (c = 1,7; CHC13) ; IR
30 (CHC13> 3010, 1760, 1500, 1460, 1410 cm*1; *H NMR (CDC13 δ 7,45-7,10 (m, 15, ArH), 6,48 (d, 1, J = 16 Hz, CH=CH-Ar), 5.87 (dd, 1, J = 9, 16 Hz, CH=CH-Ar), 4,88 (dd, 1, J = 7,4; 8,9 Hz, OCH;CH) , 4,61 (t, 1, J = 8,9; et af H-atomerne i ArCH.), 4,54 (d, 1, J = 4,7 Hz; C-3 H, over- 35 lapper med dublet ved 4,55); 4,21 (dd, 1, j 4,7; 9,0
Hz; C-4 H); 4,17 (dd, J = 7,4; 8,9 Hz, et af H-atomerne i 32 DK 173456 B1 OCH:CH), 4/14 (d, 1, J = 16 Hz, et af H-atomerne i
ArCH:) .
Analyse beregnet for C^H^NjCb: C 7 6,39 H 5,70 5 fundet: C 76,53 H 5,69.
Eksempel 3
Ved at anvende metoden beskrevet i eksempel 1 kondensere-10 de man iminen, der var fremstillet ud fra benzylamin og
3-(2-furyl)-acrolein, med 4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-ylacetylchlorid til opnåelse af l-benzyl-3p-[4(S)-phenyl-oxazolidin-2-on-3-yl]-4β-[2-(2-furyl)ethenylj-azetidin-2-on: smp. 181-182 °C; [a]c.2° = +13,6° (c = 1,6; CHC1.0, IR 15 (CHCI3) 3020, 1760, 1660, 1500, 1460, 1410 cm"1; JH NMR
(CDCI3) δ 7,45-7, 07 (m, 11, ArH) , 6,39 (dd, 1, J = 1,8; 3,3 Hz; OCH=CH), 6,27 (d, 1, J = 16 Hz, N-CH-CH=CH); 6,25 (d, 1, J = 3,3 Hz; 0-C=CH) ; 5,75 (dd, 1, J - 16; 8,9 Hz, N-CH-CH=CH) ; 4,91 (dd, 1, J = 8,8; 7,4 Hz; OCH=CH) ; 4,65 20 (t, 1, J 8,9 Hz, et af H-atomerne i OCH^CH), 4,61 (d, 1, J = 15 Hz, et af H-atomerne i ArCHJ ; 4,55 (d, 1, J = 4,8 Hz, C-3 H) ; 4,20 (dd, 1, J * 7,4; 8,8 Hz, et af H-atomerne i OCH;CH), 4,11 (dd, 1, J = 4,8; 8,9 Hz, C-4 H); 4,02 (d, 1, J = 15 Hz, et af H-atomerne i ArCH;) .
25
Analyse beregnet for C;5H.-.N;04: C 72, 44 H 5,35 fundet: C 72,44 H 5,41.
Eksempel 4 30 l-Benzyl-33~[(S)-4-phenyloxazolidin-2-on-3-yl]-4β-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]azetidin-2-on
Den 3-methoxystyryl-substituerede azetidinon, fremstillet 35 som beskrevet i eksempel 1 (0,552 g, 1,22 mmol), blev hydrogeneret (ballontryk) i 20 ml dichlormethan over 0,052 33 DK 173456 B1 g 5% palladium på carbon i 3 timer ved stuetemperatur. En filtrering igennem celit og en fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav 0,555 g (100%) af den tilsvarende 4β-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]azetidinon (for-5 bindelse 8) som et hvidt fast stof. Ved omkrystallisation fra en blanding af hexaner og ethylacetat opnåedes lange nåle med et smp. på 134-135 °C; [a]r23 +38, 6° (c * 2,2;
CHClj) ; IR (CHC13) 3010, 1755, 1605, 1590, 1410 cm'1; »H
NMR δ 7,44-6,42 (m, 14, ArH), 4,97-4,84 (br t, 1, 10 OCH;CH) , 4,68 (t, 1, J * 9 Hz, et af H-atomerne i OCH_), 4,64-4,59 (br d, 1, C,H) , 4,32 (s, 2, ArCH;) ; 4,27 (dd, 1, J = 6,4; 9,0 Hz, et af H-atomerne i OCH;); 3,77 (s, 3, OCHj) ; 3,57 (dt, 1, J - 6,6; 4,9 Hz, C«H) , 2,36 (br t, 1, J * 8 Hz, ArCHjCH;) , 1,56-1, 44 (br kv., 1, ArCH:CHc) .
15
Analyse beregnet for CcoH^NiOe: C 73,66 H 6,18 fundet: C 73,48 H 6,11.
Eksempel 5 20
Methyl-5-[3β-(t-butyloxycarbonylamino)azetidin-2-on-4P~ yl]-3-oxopentanoat 0,548 g (79 mmol) lithiumtråd blev tilsat til 55 ml ammo-25 niak ved -78 °C, og blandingen opvarmet kortvarigt for at fremkalde en opløsning af metallet, hvorefter den atter blev afkølet til -78 °C under positivt argontryk. Den mørkeblå opløsning blev først behandlet med 12 ml tert-butanol. Derefter tilsattes en opløsning af l-benzyl-3P~ 30 (4-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)—4β—[2—(3-methoxyphenyl)-ethyl]azetidin-2-onen (2,36 g; 5,17 mmol) i tetrahydrofu-ran og tert-butanol (24 ml af en 3:1 blanding) via en kanyle over en periode på 5 minutter. Efter omrøring i yderligere præcis 30 minutter tilsattes 2 ml tør benzen.
35 Opløsningens blå farve forsvandt efter ca. 1 minuts forløb. Der tilsattes 6,0 g (79 mmol) ammoniumacetat, og kø- 34 DK 173456 B1 lebadet fjernedes, hvorefter størstedelen af ammoniakken blev afdestilleret igennem et rør med kviksølv. Opløsningsmidlet blev sammen med eventuel overskydende ammoniak fjernet under reduceret tryk ved 40 °C. Det tilbagevæ-5 rende hvide faste stof blev suspenderet i 50 ml af en blanding af tetrahydrofuran og vand (1:1), gjort sur til pH 8 med 3 N HC1 og behandlet med 1,8 ml (7,8 mmol) di-tert-butyldicarbonat. Blandingen, der bestod af to faser, blev omrørt kraftigt i 12 timer, hvorefter den blev for-10 delt imellem 200 ml dichlormethan og 50 ml vand. Den vandige fase blev på ny ekstraheret med 50 ml dichlormethan, hvorefter de kombinerede organiske faser blev vasket med 50 ml mættet vandigt NaHCOj, tørret over Na.SO* og koncentreret. Ved kromatografi af inddampningsresten over 110 g 15 silica under eluering med 40% hexaner i ethylacetat opnåede man 1,23 g af dne delvist rensede dihydroaromatiske 3P-t-butyloxycarbonylamino-4p-[2-(5-methoxycyclohexa-l,4-dien)ethyl]azetidin-2-on som et voksagtigt fast stof.
20 Dette dien-produkt belv opløst i 25 ml 50% methanol i dichlormethan og behandlet med én dråbe pyridin og ca. 1 mg Sudan III farvestof (Aldrich Chemical Co.), hvorefter opløsningen blev ozonolyseret ved -78 °C, indtil den røde farve var forsvundet. Derpå tilsattes 3 ml dimethylsul-25 fid, og kølebadet blev fjernet, hvorefter reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 5 timer. Opløsningen, som havde en lys orange farve, blev udhældt i 100 ral saltvand og ekstraheret med dichlormethan (1 x 200 ml, 1 x 50 ml) . De kombinerede organiske faser blev tørret 30 over Na^SCh og koncentreret. Ved kromatografi af inddampningsresten over 65 g silica med 7% isopropylalkohol i dichlormethan blev der opnået 0,97 g (60%) methyl-5-[3β-(t-butyloxycarbonylamino)azetidin-2-on-4p~yl]-3-oxopenta-noat som et næsten hvidt fast stof. Ved omkrystallisation 35 fra toluen blev der opnået farveløse nåle med et smp. på 122-123 °C; [a]Dz +48,6° (c = 1,4; CHCl3) ; IR (CHC13) 35 DK 173456 B1 3430, 3420, 3340 (br), 3020, 2990, 1770, 1720, 1510, 1370, 1250, 1160 cm'1; *H NMR (CDC13) δ 6,51 (br s, 1, C-3H) ; 3,83-3,71 (m, 1, C-4H) ; 3,75 (s, 3, OCH3) ; 3,48 (s, 2, COCH-CO) ; 2,74-2,56 (m, 2, CH;CH;CO) ; 1,93-1,74 (m 2, 5 CH;CH;CO); 1,45 (s, 9, tert-butyl) .
Analyse beregnet for CnH:_N:Oe: C 53,49 H 7,06 fundet: C 53,56 H 7,11.
10 3-t-BOC-aminoazetidinyl-p-ketoesteren, fremstillet som beskrevet ovenfor, blev derefter omdannet til 3-hydroxy-1-carba(1-dethia)-3-cephemesteren ved procedurerne beskrevet i det efterfølgende eksempel.
15 Eksempel 6
Benzyl-7p-(t-butyloxycarbonylamino)-3-hydroxy-l-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylat 20 A. Diazo-overføring
Til en opløsning af 1,13 g (3,6 mmol) af β-ketoesteren i 10 ml acetonitril ved 0 °C blev tilsat p-toluensul-fonylazid (3,6 ml af en 1,5 M opløsning i dichlormethan) 25 og 0,13 ml (0,75 mmol) diisopropylethylamin. Reaktionsblandingen blev dækket med folie, omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og derefter fordelt imellem 100 ml dichlormethan og 50 ml saltvand indeholdende 10 ml 0,5 M vinsyre. Den vandige fase blev genekstraheret med 50 ml dich-30 lormethan, hvorefter de kombinerede organiske faser blev tørret over natriumsulfat og koncentreret. Ved kromatografi af resten på 100 g silica med 5% isopropylalkohol i dichlormethan opnåede man 1,15 g (94%) af diazo-ketoesteren som et hvidt fast stof. Ved omkrystallisation 35 fra ethylacetat og hexaner blev der opnået små nåle med et smeltepunkt på 136-137 °C (dekomponering); [a]D2 +65,8° 36 DK 173456 B1 (c = 0,6; CHClj); IR (CHC13) 3440, 3420, 3360 (br), 3020, 2990, 2150, 1770, 1720, 1650, 1510, 1440, 1370, 1320, 1160 cm'1; lH NMR δ 6,49 (br s, 1, NH fra β-lactam) ; 5,46 (d, 1, J = 8,6; BocNH) ; 5,06 (dd, 1, J = 4,8 Hz; 8,1 Hz; 5 C3H) ; 3,85 (s, 3, 0CH3) ; 3, 85-3,78 (m, 1, C<H) ; 3,06-2,82 (m, 2, CH2CH2CO) ; 2,0-1,75 (m, 2, CH3CH;CCO); 1,45 (s, 9, tert-butyl),
Analyse beregnet for 0ι4Η;ύΝ-,Ο£: C 49, 40 H 5,92 10 fundet: C 49, 47 H 5,93.
B. Transesteri fleering
En opløsning af 20 ml (193 mmol) benzylalkohol og 0,78 ml 15 (2,62 mmol) titanisopropoxid blev omrørt under vakuum (1 mm Hg) i 45 minutter til fjernelse af tilstedeværende isopropylalkohol. Kolben blev dækket med folie og gennem-blæst med argon, hvorefter man tilsatte diazo-3-keto-methylesteren (0,953 g; 2,80 mmol). Opløsningen blev op-20 varmet til 36 °C i 42 timer, fortyndet med 60 ml diethy-lether og behandlet med 3 ml mættet vandigt Na^SO*. Blandingen blev omrørt kraftigt natten over og derefter filtreret igennem et lag celit. Efter fjernelse af etheren på en rotationsinddamper blev benzylalkoholen destilleret 25 fra ved anvendelse af en såkaldt "kugelrohr-ovn" (15 mil-litorr, 50 °C). Ved kromatografi af resten på 100 g silica opnåedes den tilsvarende diazo-p-keto-benzylester (0, 837 g; 72%) som et hvidt fast stof med smp. 152-153 (dek.); [a]D2 +55,6° (c = 0,7; CDC13) ; IR (CHCl3) 3450, 30 3420, 3350, (br), 3020, 2990, 2150, 1770, 1715, 1655,1510, 1370, 1305, 1165 cm'1; lH NMR 5 7,45-7,3 (m, 5,
ArH) , 6,4 (br s, 1, NH fra β-lactam); 5,40 (d, 1, J * 8,6; BocNH); 5,26 (s, 2, ArCH;) ; 5,06 (br dd, 1, J = 4,5 Hz; 8,5 Hz; C3H) ; 3,79 (dt, J = 4,5; 8,5 Hz, C4H) ; 3,05-35 2,82 (m, 2, CH;CH;CO) ; 2,0-1,73 (m, 2, CH-CH.CO) ; 1,45 (s, 9, tert-butyl).
37 DK 173456 B1
Analyse beregnet for CioH^N^Oi,: C 57, 68 H 5,81 fundet: C 57,57 H 5,74.
C. Rhodium (II)-cyclisering 5
En opløsning af 0,12 g (0,29 mmol) af diazo-p-keto-benzylesteren i 6 ml chloroform filtreret igennem aluminiumoxid blev opvarmet til tilbagesvaling og behandlet med 1,5 mg (0,0034 mmol) dimert rhodium (II)-acetat. Ef-10 ter opvarmning i 20 minutter fremkom titelforbindelsen.
>H NMR (CDC13; 300 MHz) δ 11,3 (br s, IH, OH)/ 7,50-7,30 (m, 5H, ArH) ; 5, 37-5,27 (AB-mønster, 2H, ArCH:) / 5,20- 5,08 (m, 2H, C-7 H og BocMH) ; 3,83-3,72 (m, IH, C-6H) ; 15 2,58-2,45 (m, 2H, C-2 methylen-protoner) ; 2,12-2,00 (m, IH, en af C-l methylen-protonerne) ; 1,74-1,58 (m, IH, en af C-l methylen-protonerne); 1,47 (s, 9H, tert- butylgruppe).
20 Eksempel 7 l-Benzyl-30-[4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl]-4P-hydroxy-methylazetidin-2-on 25 En opløsning af 3,0 g (7,06 mmol) l-benzyl-3P~[4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4p-styryl-azetidin-2-on i 80 ml 50% methanol i dichlormethan, der indeholdt 2 dråber pyridin og nogle få mg Sudan III farvestof (Aldrich Chemical Co.) blev behandlet med en fortyndet blanding af 30 ozon i oxygen ved -78 °C. Da farvestoffets røde farve var blevet forbrugt, standsede man tilledningen af ozon og tilsatte 8 ml dimethylsulf id. Den fremkomne opløsning blev omrørt i 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter den blev koncentreret under reduceret tryk. Olien blev genop-35 løst i 35 ml ethanol, afkølet til 0 °C of behandlet med 0,40 g (10,6 mmol) natriumborhydrid. Efter ca. 15 minut- 38 DK 173456 B1 ters forløb dannedes et tungt bundfald. Der tilsattes 35 ml vand, og omrøringen fortsattes ved stuetemperatur i yderligere 30 minutter. Størstedelen af ethanolet blev fjernet under reduceret tryk, hvorefter den tilbageværen-5 de opslæmning blev fordelt imellem dichlormethan og vand {200 ml af hver). Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat og koncentreret til et hvidt fast stof. Om-krystallisation fra ethylacetat/dichlormethan (første udbytte 1,887 g) og ethylacetat/hexaner (andet udbytte 10 0,501 g) gav 2,388 g (96%) l-benzyl-33~[4S)-phenyloxazo- lidin-2-on-3-yl]-4P~hydroxymethyl-azetidin-2-on som hvide nåle med smp. 159,5-160, 0 °C; [a]D23 +109, 1° (c = 2,2; CHCls); IR 3450 (br) , 4010, 1760, 1500, 1480, 1460, 1410 cm'1; lH NMR (CDClj) δ 7,50-7,00 (m, 10, ArH) ; 5,09 (dd, 15 1, J = 6,5; 9,1 Hz, ArCHCH;) ; 4,74 (t, a, J - 9,0 Hz, et af H-atomerne i ArCHCH;); 4,49, (d, 1, J s 4,7 Hz; C-3 H) ; 4,32-4,26 (m, 3, AB-mønster af ArCH;N og et af H- atomerne i ArCHCH.), 3,71 (dt, 1, J = 5,0; 7,2 Hz, C-4 H) ; 3, 56-3, 34 (m, 2, CH;OH) ; 2,32 (dd, 1, J - 5, 1; 6,5 20 Hz, OH).
Eksempel 8 33-Benzyloxycarbonylamino-43-hydroxymethylazetidin-2-on 25
Man opløste 43-hydroxymethylazetidinon (0,497 g; 1,41 mmol) under opvarmning i 8 ml af en 7:1 blanding af te-trahydrofuran og tert-butanol, hvorefter man satte opløsningen til en opløsning (-78 °C) af 0,087 g (12,6 mmol) 30 lithium i 23 ml vandfri ammoniak. Tilsætningen foregik i løbet af 2 minutter. Efter omrøring i yderligere 2 minutter blev det overskydende lithium destrueret med 2 ml 50% tert-butanol i benzen. Der tilsattes 0,68 g (12,7 mmol) pulveriseret ammoniumchlorid, hvorefter man lod ammoniak-35 ken destillere fra. Derpå fjernede man opløsningsmidlet og eventuel tiloversbleven ammoniak under reduceret tryk.
39 DK 173456 B1
Inddampningsresten blev opløst i 15 ml vand og kortvarigt gjort sur til pH 3 med 1 N vandigt NaHSOj. Derefter blev pH indstillet til 8 ved hjælp af 3 N vandigt NaOH. Der tilsattes 0,42 ml (3,0 mmol) benzylchlorformiat, og reak-5 tionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur, mens man anvendte vandigt natriumhydroxid for at holde pH-værdien på omkring 8. Efter 3 timers forløb belv overskydende benzylchlorformiat destrueret med vandig ammoniak, og blandingen blev ekstraheret med dichlormethan (1 x 150 ml, 1 10 x 50 ml) . De organiske faser blev tørret (Na:SO<) og koncentreret. Ved kromatografi på 35 g silica med 12% isopropylalkohol i dichlormethan opnåedes 0,219 g (62%) 3p-benzyloxycarbonylamino-4P~hydroxymethyl-azetidin-2-on som et hvidt fast stof. Ved omkrystallisation fra en 15 blanding af hexaner og ethylacetat opnåedes en analytisk prøve med smp. 128,5-129,5 °C; [a]-.23 = +7,1° (c - 1,0; CHCl.O; IR (CHC13) 3400 (meget), 3010, 2950, 1765, 1720, 1520, 1320, 1230, 1050 cm'1; lR NMR (CDC13) 6 7,33 (s, 5,
ArH) ; 6,94 (s, 1, NH fora p-lactam) ; 6,32 (d, 1, J = 10 20 Hz, NH ved C-3); 5,14 (dd, 1, J = 4,9; 10,0 Hz, C-3 H) ; 5,07 (s; 2, ArCH;) ; 3, 85-3, 55 (m, 4, C-4 H, CH^OH) .
Eksempel 9 25 1-Benzyl-3P~(4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl)-4β-[2-(2-furyl) ethyl]azetidin-2-on
Produktet opnået som beskrevet i eksempel 3 (0,5 g) blev opløst i 10 ml methylenchlorid og hydrogeneret ved stue-30 temperatur i en time under et hydrogentryk på 50 psi (3,5 kg/cm*) i nærværelse af 0,05 g 5% palladium på carbon. Reduktionsblandingen blev filtreret, og det klare filtrat blev inddampet til opnåelse af titelforbindelsen som et hvidt fast stof.
35 40 DK 173456 B1
Eksempel 10 30-t-Butyloxycarbonylamino-43-[2-(2-furyl)-ethyl]azetidin-2-on 5 En 500 ml 5-halset kolbe, der var forsynet med tilførselsanordninger for nitrogen og ammoniak, en omrører, et termometer og et tørrerør, blev afkølet under nitrogen til en temperatur på omkring -70 °C i et bad med tøris og acetone. Der blev åbnet for tilførsel af ammoniak, og ni-10 trogenstrømmen blev afbrudt, hvorefter der blev opsamlet omkring 200 ml ammoniak i kolben. Til ammoniakken blev tilsat 1,66 g (240 mmol) lithium, der var skåret i små stykker fra lithium-tråd og vasket med benzen og diethy-1 ether under en argonatmosfære.
15
Til den blå opløsning af lithium i ammoniak blev dråbevis i løbet af 4,5 minutter tilsat en opløsning af 10 g (24 mmol) l-benzyl-3p-[4(S)-phenyloxazolidin-2-on-3-yl]-4β-(2-(2-furyl)ethyl]-azetidin-2-on i 80 ml tetrahydrofuran 20 indeholdende 3,85 ml (72 mmol) t-butylalkohol. Reaktionsblandingens temperatur steg til -46 °C, og blandingen blev omrørt i omkring 3 minutter. Derefter blev reaktionen afbrudt ved hjælp af 18,9 ml 1,2-dichlorethan og 3,14 ml eddikesyre. Man afdampede ammoniakken ved at opvarme 25 blandingen til stuetemperatur, hvorefter tetrahydrofura-net blev destilleret fra. Der tilsattes på ny tetrahydrofuran, som derefter blev destilleret fra med henblik på at fjerne al ammoniakken. Til resten af produktet tilsattes vandigt tetrahydrofuran efterfulgt af 11,58 ml (48 30 mmol) di-t-butyldicarbonat, hvorefter blandingen omrørtes natten over ved stuetemperatur.
Reaktionsblandingen, der bestod af to faser, blev ekstraheret med methylenchlorid, og ekstrakten blev tørret og 35 inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev omrørt med diethylether, hvorefter det hvide faste stof blev frafil- 41 DK 173456 B1 treret til opnåelse af 1,7 g af produktet, 3p-t-butyl-oxycarbonylamino-4P-[2-(2-furyl)ethyl]-azetidin-2-on, som et hvidt fast stof. Fra modervæsken kunne der udvindes yderligere 900 mg af produktet ved udrivning med ether.
5
Eksempel 11 l-t-Butyloxycarbonylmethyl-3e-t-butyloxycarbonylamino-4g-[2- (2-furyl)ethyl]azetidin-2-on 10 Til en kold (-30 °C) opløsning af 1,2 g (4,3 mmol) 3P~t-butyloxycarbonylamino-4P-[2-(2-furyl)ethyl]-azetidin-2-on i 15 ml dimethyl formamid blev dråbevis tilsat 1,94 ml "Triton B" under omrøring. Den fremkomne blanding blev omrørt i 15 minutter ved -30 °C, opvarmet til 0 °C i 15 15 minutter og derefter atter afkølet til -30 °C. Der tilsattes dråbevis en opløsning af t-butylbromacetat i 3 ml dimethylformamid, hvorefter blandingen blev omrørt ved -30 °C i 15 minutter, ved 0 °C i 1 time og ved stuetemperatur i 2 timer. Der tilsattes koldt vand til blandingen, 20 hvorefter bundfaldet blev frafiltreret. Bundfaldet blev vasket med vand til fjernelse af dimethylformamid og derefter tørret under vakuum, hvilket gav 1,2 g (71% udbytte) af titelforbindelsen som et hvidt fast stof.
25 Eksempel 12 l-t-Butyloxycarbonylmethyl-3P-t-butyloxycarbonylamino-4P-(2-carboxyethyl)azetidin-2-on 30 En 100 ml rundbundet kolbe forsynet med magnetomrører, tilførselsanordninger for nitrogen og ozon, en natriumhy-drogensulfit-skrubber og et termometer blev fyldt med en opløsning af 1,0 g l-t-butyloxycarbonylmethyl-3p-t-butyl-oxycarbonyl-amino-4p-[2-(2-furyl) ethyl]-azetidin-2-on i 35 30 ml af en 1:1 blanding af methylenchlorid og methanol (v/v), og der blev afkølet til -78 °C. Der tilsattes nog- 42 DK 173456 B1 le få krystaller rødt Sudan ΓΙΙ farvestof, hvorefter der blev blæst en strøm af ozon i luft igennem opløsningen, indtil den røde farve var forsvundet {ca. 40 minutter). Kølebadet blev fjernet, og der tilsattes 1,56 ml di-5 methylsulfid. Reaktionsblandingen blev opvarmet til stue temperatur og omrørt i omkring 5 minutter. Derefter blev blandingen udhældt i vandigt natriumhydrogencarbonat, og der blev vasket med methylenchlorid. Den vandige fase blev gjort sur med saltsyre og ekstraheret med methy-10 lenchlorid, hvorefter ekstrakten blev vasket med saltvand, tørret over natriumsulfat og inddampet til opnåelse af 400 mg af titelforbindelsen som et skum.
Eksempel 13 15 l-t-Butyloxycarbonylmethyl-33-t-butyloxycarbonylamino-43-(2-phenylthiocarbonylethyl)azetidin-2-on
Til en kold (0 °C) opløsning af 350 mg 1-t-butyloxy-20 carbonylmethyl-33-t-butyloxycarbonylamino-43-(2-phenylthiocarbonylethyl) azetidin-2-on i 6 ml methylenchlorid indeholdende 1 ml dimethylformamid, hvilken opløsning blev holdt under nitrogen, blev tilsat 26 mg dimethylami-nopyridin, 0,308 ml thiophenol og 212 mg dicyclohexylcar-25 bodiimid (DCC). Blandingen blev omrørt i kulden i 10 minutter og derefter ved stuetemperatur i 1 time. Der tilsattes yderligere 45 mg DCC, hvorefter omrøringen blev fortsat i 2 timer. Efter henstand natten over blev blandingen udhaeldt i 40 ml methylenchlorid, hvorefter den re-30 suiterende blanding blev vasket med en vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning (50% mætning), med 0,1 N saltsyre og med en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Opløsningen blev tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed, hvilket gav titelforbindelsen som en delvis 35 krystallinsk olie.
43 DK 173456 B1
Eksempel 14 t-Butyl-7g-t-butyloxycarbonylamino-3-hvdroxy-l-carba (1-dethia)-3-cephem-4-carboxylat 5 Til en opløsning af 4,4 g (9,47 mmol) af azetidinon-phenylthioesteren, fremstillet i overensstemmelse med metoden beskrevet i eksempel 13, i 100 ml tørt tetrahydro-furan, hvilken opløsning blev holdt under argon ved -78 °C, blev tilsat 29,5 ml (3,12 mmol) lithiumhexamethyldi-10 silazan. Efter ca. 15 minutters forløb blev blandingen udhældt i 750 ml vandigt ammoniumchlorid (50% mætning), og pH blev indstillet til 3 med 1 N saltsyre. Den sure blanding blev ekstraheret tre gange med 50 ml methylen-chlorid, og ekstrakterne blev kombineret, vasket med 15 saltvand, tørret over natriumsulfat og koncentreret ved inddampning. Koncentratet blev til at begynde med kroma-tograferet over silica, idet der til eluering af produktet først anvendtes hexan og ethylacetat (ca. 3:1 v/v) og derefter en 1:1 blanding (v/v) af de samme opløsningsmid-20 ler. Derpå blev eluatet inddarapet til tørhed, hvorved man opnåede titelforbindelsen.

Claims (2)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af cis-enantiomere af l-carba-3-cephem-4-carboxylsyrer med den almene formel: “Vs! ✓Κ,Λ» ” q ioORz hvori Ri. betyder hydrogen eller en gruppe med formlen RiCO, hvori Ri er (Ci-C6) alkyl, en phenyl- eller naphthyl-gruppe med formlen: %_>- ...»‘^0 a 20 hvori a og a' hver for sig er hydrogen, (Ci-C«) alkyl, (Ci-C«)alkoxy eller halogen, eller en gruppe med formlen: ^ y—1'»Τ™- 25 ar hvori Z er O eller S, m er 0 eller 1, og a og a' har de samme betydninger som angivet ovenfor, eller Ri er R°iO, hvor R°i betyder (Ci-C4) alkyl, (C5-C·?) cycloalkyl, benzyl, 30 nitrobenzyl, methoxybenzyl eller halogenbenzyl, og hvori R. betyder hydrogen (Ci-C4) alkyl, allyl, 2,2,2-trichlor-ethyl, 2,2,2-tribromethyl, β-tri (Cj-C4 alkyl)silylethyl, benzyl, (Ci-C4) alkylbenzyl, (Ci-C4) alkoxybenzyl, nitrobenzyl eller chlorbenzyl, eller syreadditionssalte deraf, 35 kendetegnet ved, at man DK 173456 B1 1. omsætter en forbindelse med formlen: Cl (5a) Tjl-CHaCOX' 4l I IH Ar hvori Ar er phenyl, (Ci-CJ alkylphenyl, halogenphenyl, (Ci-C<)alkoxyphenyl, naphthyl, thienyl, furyl, benzothie-10 nyl eller benzofuryl, og X’ er chlor, brom, trifluorace-; toxy eller -0P(=0)X:, hvor X: er halogen, med en forbin delse med formlen: __/ \ 15 / —C ^a,k (6a, hvori R er phenyl, (Ci-C4) alkylphenyl, (Ci-C4) alkoxyphenyl eller halogenphenyl, og alk er (Ci-C4) alkyl, til dannelse 20 af en forbindelse med formlen Ar _I ·*-η-r-m CH=CH~·^" (I?a) O &-Nv I k
25. O CH2-R hvori Ar, R og alk er som defineret ovenfor, 2. hydrogenerer forbindelsen med formlen (I’a) til dan-30 nelse af en forbindelse med formlen Ar 1 j 1—p·CH2-CH2-<^ (I" a) T>C„ · hvori Ar, R og alk er som defineret ovenfor, DK 173456 B1 3. reducerer forbindelsen med formlen {I"a) med lithium i flydende ammoniak indeholdende t-butylalkohol ved en temperatur i området fra ca. -30 til ca. -90 °C til dannelse af en forbindelse med formlen 5 ·-· h2n ch2-ch2-«(_^ j I Njalk (IV'a) /—-NH O 10 hvori alk er som defineret ovenfor, 4. beskytter aminogruppen i forbindelsen (IVa) til dannelse af en forbindelse med formlen Λ-1
15 RjCONH^ ^CH;-CH2—v I ) * \alk (IV"a) ø" ’NH CΓ hvori alk og Rx er som defineret ovenfor, 20 5. udsætter forbindelsen med formlen (IV'a) for ozon i en egnet opløsningsmiddelblanding ved en temperatur i området fra ca. -5 til ca. -80 °c til dannelse af en β-keto-ester med formlen 25 ^ RxCONH^ ACH2-CH2-C-CH2COOalk V_jr ^ (10a) oJ~m 30 hvori alk og Ri er som defineret ovenfor, 6. om ønsket transesterificerer forbindelsen (10a) til udskiftning af estergruppen alk med en gruppe R2,r, hvor
35 R:n er allyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-tribromethyl, β- F DK 173456 B1 tri (C1-C4) alkylsilylethyl, benzyl, (Ci-C4) alkylbenzyl, (Ci~ C<)alkoxybenzyl, nitrobenzyl eller chlorbenzyl, 7. udsætter β-ketoesteren for en hindret tertiær amin til 5 dannelse af en diazoester med formlen RlCONH- ^CHzCHeC-C-i-OR?' Vf L <v?)
10 V hvori Ri er som defineret ovenfor, og R-' er alk eller R;" som defineret ovenfor, 15 8) foretager en rhodium(II)-katalyseret ringslutning af diazoesteren til dannelse af en forbindelse med formlen. (X), hvori Ri er RiCO, og R; er R;' som defineret ovenfor, hvorefter man, om ønsket, 20 9. fjerner den beskyttende gruppe RiCO fra en forbindelse dannet i trin 8 til opnåelse af en forbindelse med formlen (X), hvori R6 er H, 25 10) fjerner den beskyttende estergruppe R2' fra en for bindelse dannet i trin 8 eller 9 til opnåelse af en forbindelse med formlen (X), hvori R; er H, 11. omdanner den i trin 8, 9 eller 10 opnåede forbindelse 30 med formlen (X) til et syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse med formlen (X) , hvori Ri er RiCO som defineret i krav 1. 35 DK 173456 B1 3. 3β-(4(S)-aryloxazolidin-2-on-3-yl)azetidin-2-oner med den almene formel: Ar \ )· (Ia) J Am 10 hvori Ar er phenyl, (Ci-C«) alkylphenyl, halogenphenyl, (C1-C4)alkoxyphenyl, naphthyl, thienyl, furyl, benzothie-nyl eller benzofuryl, R er phenyl, (Cj-C«)alkylphenyl, (Cj-C4)alkoxyphenyl eller halogenphenyl, Y er -CH=CH- eller -CH.-CH;-, og alk er (Cj-C«) alkyl. 15 4 . 3p-amino-43- [2- (5-alkoxycyclohexa-l, 4-dienyl) ethyl]-azetidin-2-on-forbindelser med den almene formel: R6NH* jPHsCHs-*^ p· 20 \alk (IVa) hvori alk og R,= er som defineret i krav 1. 5. 3p-beskyttet araino-azetidin-2-on-4P-pentansyre-oc-di-25 azo-p-ketoestere med den almene formel: RjCONH^ ^pHsCHaC-^-l-ORz' [ L (V) <A*h 30 hvori R; er som defineret i krav 1, og Ri' er som defineret for R: i krav 1 undtagen hydrogen.
DK198603356A 1985-07-17 1986-07-15 Fremgangsmåde til fremstilling af cis-enantiomere af 1-carba-3-cephem-4-carboxylsyrer og derivater deraf samt forskellige 3 DK173456B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/755,982 US4665171A (en) 1985-07-17 1985-07-17 Process and intermediates for β-lactam antibiotics
US75598285 1985-07-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK335686D0 DK335686D0 (da) 1986-07-15
DK335686A DK335686A (da) 1987-02-25
DK173456B1 true DK173456B1 (da) 2000-11-27

Family

ID=25041514

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198603356A DK173456B1 (da) 1985-07-17 1986-07-15 Fremgangsmåde til fremstilling af cis-enantiomere af 1-carba-3-cephem-4-carboxylsyrer og derivater deraf samt forskellige 3
DK016096A DK16096A (da) 1985-07-17 1996-02-15 Fremgangsmåde til fremstilling af ciaenantiomere af 1-carba-3-cephem-4-carboxylsyrer og derivater deraf samt N-alkylerede 3beta-beskyttet amino-azetidin-2-on-4beta-propansyre-thioestere, der er mellemprodukter ved fremgangsmåden

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK016096A DK16096A (da) 1985-07-17 1996-02-15 Fremgangsmåde til fremstilling af ciaenantiomere af 1-carba-3-cephem-4-carboxylsyrer og derivater deraf samt N-alkylerede 3beta-beskyttet amino-azetidin-2-on-4beta-propansyre-thioestere, der er mellemprodukter ved fremgangsmåden

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4665171A (da)
EP (2) EP0209352B1 (da)
JP (2) JPH0762015B2 (da)
KR (1) KR900005257B1 (da)
CN (1) CN1015178B (da)
AR (1) AR243186A1 (da)
AT (2) ATE63118T1 (da)
AU (2) AU595216B2 (da)
CA (1) CA1310323C (da)
DE (2) DE3650474T2 (da)
DK (2) DK173456B1 (da)
ES (2) ES2000516A6 (da)
GR (1) GR861857B (da)
HK (1) HK1007140A1 (da)
HU (2) HU906465D0 (da)
IE (1) IE58997B1 (da)
IL (1) IL79420A (da)
NZ (1) NZ216871A (da)
PT (1) PT82989B (da)
RU (1) RU1794079C (da)
SU (1) SU1579460A3 (da)
ZA (1) ZA865274B (da)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4870169A (en) * 1985-07-17 1989-09-26 President And Fellows Of Harvard College Intermediates for beta-lactam antibiotics
US4673737A (en) * 1985-08-02 1987-06-16 Harvard University 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof
US4734498A (en) * 1986-07-10 1988-03-29 Eli Lilly And Company 3β-succinimidoazetidinones as chiral intermediates
CA1323370C (en) * 1986-09-12 1993-10-19 Davis H. Crater Fluorochemical oxazolidinones
US4782144A (en) * 1987-09-14 1988-11-01 Eli Lilly And Company 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof
US5019571A (en) * 1988-01-25 1991-05-28 Eli Lilly And Company 1-carbacephalosporin antibiotics
US4820832A (en) * 1988-03-23 1989-04-11 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins
US4855418A (en) 1988-03-23 1989-08-08 Eli Lilly And Company Process for production of ceophalosporins
EP0345998A1 (en) * 1988-06-06 1989-12-13 Eli Lilly And Company Process and intermediates for beta-lactam antibiotics
EP0345999A1 (en) * 1988-06-06 1989-12-13 Eli Lilly And Company Process for intermediates to 1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4885362A (en) * 1988-06-06 1989-12-05 Eli Lilly And Company Azetidinone intermediates for 1-carba(dethia)caphalosporins
DE68914888T2 (de) * 1988-06-22 1994-09-15 Lilly Co Eli Zwischenprodukt für 1-Carba(dethia)cephalosporin.
KR0169096B1 (ko) * 1988-10-11 1999-01-15 리로이 휘테커 카바세팔로스포린의 아제티디논 중간체 화합물 및 제조방법
US5453503A (en) * 1988-10-11 1995-09-26 Eli Lilly And Company Azetidinone intermediates to carbacephalosporins and process
US4931557A (en) * 1988-10-17 1990-06-05 Eli Lilly And Company Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof
US4931556A (en) * 1988-10-17 1990-06-05 Eli Lilly And Company Method of resolving cis 3-amino-4-(2-(2-furyl)eth-1-yl)-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and malic acid salts thereof
JPH02252648A (ja) * 1989-03-27 1990-10-11 Naomi Iwagou イオン溶出燒結体
US5106475A (en) * 1989-09-20 1992-04-21 Eli Lilly And Company Process for preparing 4-substituted azetidinones
US4992545A (en) * 1989-09-20 1991-02-12 Eli Lilly And Company Process for preparing 4-substituted azetidinones
US5030725A (en) * 1990-02-06 1991-07-09 Eli Lilly And Company Method of resolving cis 3-amino-4-[2-(2-furyl)eth-1-yl]-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one using (-)-DAG
US5051502A (en) * 1990-06-06 1991-09-24 University Of Notre Dame Du Lac Rhodium catalyzed cyclization process for bicyclic β-lactams
EP0479431B1 (en) * 1990-09-13 1999-12-08 Eli Lilly And Company Intermediates to 1-carbacephalosporins and process for preparation thereof
US5089610A (en) * 1991-04-25 1992-02-18 Eli Lilly And Company Ring-closure method for 1-carbacephalosporin six-membered ring
US5521307A (en) * 1992-02-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods and compounds for the preparation of carbacephems
ATE305781T1 (de) 1996-02-23 2005-10-15 Lilly Co Eli Non-peptidische vasopressin via antagonisten
JP2002535680A (ja) 1999-01-27 2002-10-22 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 延長因子ｐ活性モジュレーターのアッセイ方法
JP4916929B2 (ja) * 2007-03-23 2012-04-18 ヤマハ発動機株式会社 直交型ロボット
WO2009049238A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 The Regents Of The University Of California Compositions and methods of inhibiting n-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase
US9376424B2 (en) 2010-07-01 2016-06-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating post traumatic stress disorder
WO2014144836A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Carbamate derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
WO2014144547A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Amide derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
JP7255967B2 (ja) 2014-03-28 2023-04-11 アゼヴァン ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド 神経変性疾患を治療するための組成物および方法
US20190321363A1 (en) * 2016-06-20 2019-10-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of elagolix sodium and its polymorph
CN112500361B (zh) * 2020-12-27 2023-05-12 甘肃瀚聚药业有限公司 一种(s)-4-苯基-2-恶唑烷酮的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226866A (en) * 1972-11-06 1980-10-07 Merck & Co., Inc. Novel antibiotic analogues of cephalosporins
US4166816A (en) * 1975-05-05 1979-09-04 Smithkline Corporation Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates
US4200572A (en) * 1975-09-03 1980-04-29 Smithkline Corporation Substituted azetidinones
ZA766941B (en) * 1975-11-21 1978-06-28 Merck & Co Inc 3-(substituted thio)cephalosporins,derivatives and nuclear analogues thereof
US4174316A (en) * 1978-08-14 1979-11-13 Merck & Co., Inc. 4-Iodomethylazetidin-2-one
US4472576A (en) * 1982-12-03 1984-09-18 Merck & Co., Inc. Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins
US4502994A (en) 1982-12-09 1985-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate
US4751299A (en) * 1983-11-18 1988-06-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active β-lactams and method of their production
US4673737A (en) 1985-08-02 1987-06-16 Harvard University 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IE58997B1 (en) 1993-12-15
DE3679002D1 (de) 1991-06-06
CA1310323C (en) 1992-11-17
EP0209352A2 (en) 1987-01-21
JPS6242985A (ja) 1987-02-24
EP0362902A3 (en) 1990-08-01
SU1579460A3 (ru) 1990-07-15
DK335686D0 (da) 1986-07-15
ES2000516A6 (es) 1988-03-01
AU6016686A (en) 1987-01-22
JPH0762015B2 (ja) 1995-07-05
IE861900L (en) 1987-01-17
AU4793490A (en) 1990-05-10
KR870001193A (ko) 1987-03-12
EP0362902B1 (en) 1996-01-17
JPH07300476A (ja) 1995-11-14
ATE63118T1 (de) 1991-05-15
KR900005257B1 (ko) 1990-07-21
CN1015178B (zh) 1991-12-25
AR243186A1 (es) 1993-07-30
GR861857B (en) 1986-11-18
PT82989B (pt) 1989-01-30
HU201931B (en) 1991-01-28
DK16096A (da) 1996-02-15
EP0209352A3 (en) 1988-04-20
HK1007140A1 (en) 1999-04-01
CN86104783A (zh) 1987-02-04
PT82989A (en) 1986-08-01
EP0362902A2 (en) 1990-04-11
ES2005752A6 (es) 1989-03-16
DE3650474T2 (de) 1996-06-13
JP2634775B2 (ja) 1997-07-30
DK335686A (da) 1987-02-25
DE3650474D1 (de) 1996-02-29
ZA865274B (en) 1988-02-24
AU619938B2 (en) 1992-02-06
EP0209352B1 (en) 1991-05-02
HU906465D0 (en) 1991-04-29
US4665171A (en) 1987-05-12
ATE133172T1 (de) 1996-02-15
AU595216B2 (en) 1990-03-29
RU1794079C (ru) 1993-02-07
HUT41786A (en) 1987-05-28
NZ216871A (en) 1989-10-27
IL79420A (en) 1992-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK173456B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af cis-enantiomere af 1-carba-3-cephem-4-carboxylsyrer og derivater deraf samt forskellige 3
JP2529544B2 (ja) 抗生物質のための中間体の製造方法
US5091525A (en) Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic
NO326516B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av 5-cyanftalid
CA1320209C (en) 3-(substituted succinimide) azetidinones as chiral intermediates
WO2016045586A1 (zh) 苯并恶唑并恶嗪酮类化合物的制备方法及其中间体和晶型
JPH08295678A (ja) １−（フェニル）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−フルオロプロパン誘導体製造用中間体
US4870169A (en) Intermediates for beta-lactam antibiotics
WO1999050267A1 (fr) Procede permettant de produire un compose a base d&#39;iso-oxazolidinedione
KR100814092B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물
US5668164A (en) Process for synthesis of chiral cis-and trans-3-amino-4 substituted pyrrolidine compounds
JPS6143357B2 (da)
US4734495A (en) Process and intermediates for beta-lactam antibiotics
US4775752A (en) Process and intermediates for beta-lactam antibiotics
CA1332059C (en) Process for preparing cis-1-carba(1-dethia)cephalosporins and intermediates therefor
KR900005322B1 (ko) β-락탐 항생물질 제조용 중간체
US4075219A (en) Epimerization process
US5532381A (en) Process for preparing pyrrolizine derivatives
JPH069553A (ja) １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法
JPH05221947A (ja) シクロプロパン誘導体の製法
HU212104B (en) Process for producing 3 beta-/4(s)-aryl-oxazolidine-2-one-3-il/-azetidine-2-one derivatives
KR100363824B1 (ko) 에틸 （ｒ）-2-브로모-4-페닐부티레이트의 제조방법 및 그중간 체
JPS6254310B2 (da)
EP0411541A2 (en) Process for preparing monobactames and their intermediate product
FI68830B (fi) Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired