HU201931B - Process for producing 1-carba-(1-dethia)-3-cefem-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents
Process for producing 1-carba-(1-dethia)-3-cefem-4-carboxylic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU201931B HU201931B HU862911A HU291186A HU201931B HU 201931 B HU201931 B HU 201931B HU 862911 A HU862911 A HU 862911A HU 291186 A HU291186 A HU 291186A HU 201931 B HU201931 B HU 201931B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carba
- tert
- added
- mmol
- dichloromethane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az l-karba(l-detia)-3-cefem-4-karbonsavak és származékaik előállítására.
Az l-karba(l-detia)-3-cefem-4-karbonsavak, a továbbiakban 1-karba-cefalosporinok, a (18) képletű, 4,6-tagú, kétgyűrüs vázzal rendelkeznek, melyet a cefalosporin kémiában szokásos módon számozunk.
Antibiotikus aktivitással rendelkező 1-karba-3-cefem-4-karbonsavak előállítására kitanitást a 14.476 számú európai szabadalmi leírásban találunk.
Eddig az 1-karba-cefalosporinok természetes előfordulására, például mikrobiális metabolitként, nincs adat. Ezért e vegyületek totálszintézise, különösen az olyan eljárás, mely ipari méretekben is alkalmazható, igen kívánatos.
Egy ismert eljárásban (Tetrahedron Letters Vol. 24. No. 44 pp 4837-4838; 1983) egy hasonló ciklizálási reakciót ismertetnek 1, 2 és 3 helyen szubsztituált azetidinon származékból.
A találmány szerinti eljárásban a ciklizálás mellékterméke gáz. A gáznemü melléktermék eltávozása előnyösen befolyásolja az átalakulást.
A találmány tárgya eljárás a (X) általános képletű vegyületek előállítására. A képletben
Re jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenoxi-(2-5 szénatomos)-alkanoil-csoport, és
R2 jelentése fenil-(l-4 szénatomos )-alkil-csoport, nitro-fenil-( 1-4 szénatomos)-alkil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy a (10b) általános képletű vegyületet, ahol R2 és Re jelentése a fenti, ródium(II) katalizátor segítségével gyűrűvé zárjuk.
A (10b) általános képletű kiindulási anyagok előállítását részletesen ismerteti az
1. és 2. ábra, valamint a csatolt példák.
A (10b) általános képletű diazo észtert ródium(II)-sóval, előnyösen -acetáttal ciklizáljuk kloroformban, visszafolyatós hűtő alatt történő forralás mellett. A reakció 15-60 perc alatt teljes. A reakcióhőmérséklet 0° és 100°C között változhat, vagy magát a 7-acil-amino-3-hidroxi-l-karba(l-detia)-3-cefem-karbonsav-észtert vagy származékképzés után a származékát kinyerjük a reakciókeverékből.
A 3-hidroxi-l-karba-cefalosporin-észtert oly módon nyerhetjük ki a reakciókeverékből, hogy az oldatot vízzel vagy söoldattal hígítjuk, megsavanyitjuk és oldószerrel, például etil-acetáttal vagy metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket kromatografálással és átkristályosítással tovább tisztíthatjuk.
A (X) általános képlettel ábrázolt királis forma különösen jelentős, minthogy ez az az enantiomer, mely átalakítható a 14 476 számú európai szabadalomban leírt típusú, gyógyá-. szalilug hasznos antibiotikumokká; lásd még a T/41 407 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentést.
A folyamat előnyös kivitelezési formájában (2. ábra) az L-fenil-glicint (la, Ar = fenilcsoport) etil-formiáttal etil-karbamáttá alakítjuk, a karbamát savat borán-dimetil-szulfoxiddal L-l-etoxi-karbonil-amino-fenil-etanollá (3a, alk = etilcsoport) redukáljuk, és a fenil-etanolt n-butil-litiummal ciklizáljuk (S)-4-fenil-oxazolidin-2-onná (4a). Ezt etil-bróm-acetáttal végzett alkilezésen, elszappanosításon és oxalil-kloriddal történő savas kezelésen át (5a) vegyületté alakítjuk.
Az 1. ábra szerint (Sl-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il-acetil-kloridot benzil-aminból és m-metoxi-cinnamaidehidből (6a, alk = metilcsoport, R = fenilcsoport) képzett iminnel kondenzálva, (1) általános képletű azetidinont kapunk (Ar = fenilcsoport, alk = metilcsoport). Az (1) azetidinont 5% Pd/szén katalizátor felett redukálva, olyan (1) azetidinont nyerünk, ahol Y jelentése -CH2-CH2-csoport. Ezt cseppfolyós ammóniában oldott lítiummal redukáljuk terc-butanol jelenlétében, 3-amino-azatidinonhoz (7a, alk = metilcsoport) jutva. A 3-aniino-azetidinont elválasztás nélkül di-(terc-butil)-dikarbonáttal acilezzük 3-terc-butil-oxi-karbonil-aniino-azetidinonná (8a, Rí = terc-butil-oxi-csoport, alk = metilcsoport). A 3-terc-butil-oxi-karbonil-csoporttal védett aminocsoportü diént 50% metilalkoholból és 50% diklór-metánból álló elegyben ozonolizálva, (9a) β-keto-metil-észtert kapunk. A β-keto-metil-észtert acetonitrilben, diizopropil-etil-amin jelenlétében tozil-aziddal reagáltatjuk, melynek eredményeként diazo-metil-észtert (10a, Rí = terc-butil-oxi, alk = = metilcsoport) kapunk. A diazo-metil-észter benzil-észterré történő átészterezését benzilalkohol feleslegében hajtjuk végre titán-izopropoxiddal melegítve 36 °C hőmérsékleten 42 órán keresztül. A 7fi-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-3-hidroxi-l-karba(l-detia)-3-cefem-4-karboxilát előállításához a diazo-benzil-észtert ródium(II)-acetáttal reagáltatjuk forró kloroformban, visszafolyatós hűtő alatt..
Az eljárás egy másik kivitelezési módjánál az L-fenil-glicint 3fi-[(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il]-4íJ-[2-(m-metoxi-fenil)-etil]-l-benzil-azetidin-2-onná alakítjuk, amit cseppfolyós ammóniában oldott lítiummal, terc-butilalkohol jelenlétében redukálunk, és a 3á-amino-4ű-[2-(5-metoxi-ciklohexa-l,4-dién)-etil]-azetidin-2-on (7a, alk = metilcsoport) redukciós terméket elválasztás nélkül acilezzük fenoxi-ecetsavanhidriddel. A 3/3-fenoxi-acetil-amino-azetidinont a terc-butil-oxi-karbonil-amino-azetidinonnál leírtak szerint benzil-70-fenoxi-acetil-amino-3-hidroxi-l-karba(l-detia)-3-cefem-3-karboxiláttá alakítjuk.
HU 201931 Β
A elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kimondottan szemléltető célzatúak, igy a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
}. példa
Az (S)-4-fenil-oxazolidin-2-on előállítása
25,3 g (167,4 mmól) L-fenil-glicin 60 ml 3N vizes nátrium-hidroxid oldatban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, keverés közben, több adagban elosztva hozzáadunk 8 ml etil-klór-formiátot. A kicsapódó fenil-glicin beoldására további 35 ml 3N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, amit 4 ml etil-klór-formiát hozzáadása követ. Ezt 65 ml 3N vizes nátrium-hidroxid oldattal és 8 ml etil-klór-formiáttal (összesen 20 ml, 209 mmól) megismételjük kb. 10 perc leforgása alatt. Az oldatot 1 órán keresztül kevertetjük 0 °C hőmérsékleten, majd 6M kénsavval megsavanyitjuk, és a kicsapódó karbamátot 8% izopropanolt tartalmazó diklór-metán 2x300 milliliterével kiextraháljuk. Az egyesitett szerves kivonatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk, 37,3 g N-etoxi-karbonil-L-fenil-glicint nyerve fehér szilárd anyag alakjában. A karbamátot 170 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 33,5 ml 10M borán-dimetil-szulfid oldatot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten kevertetjük 17 órán keresztül. A boránfelesleget 100 ml víz óvatos hozzáadásával elbontjuk, és a tetrahidrofurán fótömegét csökkentett nyomáson elpároljuk. A fehér pépet 350 ml vizzel hígítjuk, és 2x500 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonét oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, 27,4 g (S)-2-etoxi-karbonil-amino-2-fenil-etanolt nyerve fehér szilárd anyag formájában. A nyers alkoholt 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 0 °C hőmérsékletűre hűtjük, és 6 ml 2M n-butil-litium-hexános oldatot adunk hozzá. Miután az oldatot 6 órán át 55 °C hőmérsékleten tartottuk, 1 ml ecetsavat adunk hozzá és bepároljuk. A bepárlási maradékot 300 ml diklór-metánban oldjuk, 100 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és fehér szilárd anyagig pároljuk. Toluolból átkristályositva 17,14 g (63%, (S)-4-fenil-oxazolidin-2-ont nyerünk.
Op.: 132-133 °C.
[3C]dm=+49,5° (c=2,1, CHCb).
IR (CHCb): 3460, 3020, 1760, 1500, 1480,
1460, 1400, 1230 cm-l.
‘H-NMR, delta: 7,45-7,30 (m, 5H, ArH), 6,42 (széles s, 1H, NH), 4,96 (széles t, 1H, J=7,8Hz), OCHzCH), 4,72 (t, 1H, J=8,6Hz, az
OCH2 egyike), 4,17 (dd, 1H, J=6,7Hz, 8,7Hz, az OCH2CH egyike).
Elemanalizis a C9H9NO2 képlet alapján:
számított: C: 66.24, H: 5.56%;
mért: C:66.16, H: 5.62%.
2. példa
Az (S)-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il-ecetsav előállítása
1,07 g (6,54 mmól) (S)-4-fenil-oxazolidin-2-on 15 ml tetrahidrofuránban készült 0 °C hőmérsékletű oldatához keverés közben hozzáadunk 0,32 g 60 %-os olajos nátrium-hidrid diszperziót (8,0 mmól).- Amikor a gázfejlódés kb. 10 perc múlva megszűnik, 0,87 ml (7,8 mmól) etil-bróm-acetátot adunk , a reakciókeverékhez. 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetünk, majd 50 ml 2N vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadása után erőteljesen kevertetünk szobahőmérsékleten 1 órán át, és végül a reakciókeveréket 50 ml hexán és 5ö ml viz kozott megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 6M vizes kénsavval megsavanyitjuk, és 2x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, és sűrű olajjá pároljuk, amit 4 ml meleg toluolban oldunk, kristállyal beoltjuk, és egy éjszakán ál hagyjuk kristályosodni. Szűréssel 1,33 g (92%) (S)-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il-ecetsavat nyerünk.
Op.: 106-108 °C.
(01)1)22=+173° (c=2,0, CHCb).
IR (CHCI3): 3500-2500 (nagyon széles),
1760 (széles), 1480, 1460, 1430, 1230 cm-‘.
‘H-NMR, delta: 11,2 (széles s, 1H, COOH), 7,47-7,25 (m, 5H, ArH), 5,05 (t, 1H, J=8,4Hz, OCH2CH), 4,72 (t, 1H, J=8,8Hz, az OCH2CH egyike), 4,32 (d, 1H, J=18,4Hz, az NCH2 egyike, 4,17 (t, 1H, J 28,4Hz, az OCH2CH egyike),
3,41 (d, 1H, J=18,4Hz, az NCH2 egyike). Elemanalizis a C11H11NO4 képlet alapján:
számított: C: 59.72, H: 5.01%;
mért: C: 59.83, H: 5,00%.
3. példa
Az (S)-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il-acetil-klorid előállítása
Egy 250 milliliteres gömblombikba, melyet visszafolyatós hűtővel és kalcium-szulfátos száritócsövel láttunk el, bemérünk 5,3 g (23,96 mmól) (S)-4-fenil-oxazolidin-2-οη-3-il-ecelsavat és 60 ml toluolt. A szusz-35
HU 201931 Β penzióhoz hozzáadunk 3,2 ml (36,7 mmól) oxál-kloridot, és 60 °C hőmérsékleten kevertetjük 3 órán keresztül. Ekkorra a gázfejlódés megszűnik, és a reakcióelegy homogén lesz. Csökkentett nyomáson eltávolítva az oldószert, sűrű olaj alakjában megkapjuk a kívánt savkloridot.
4. példa
Imin előállítása benzil-aminbó] és 3-metoxi-cinnamaldehidból
4,27 g (26,33 mmól) 3-metoxi-cinnaraaldehid 40 ml toluolban készült oldatához hozzáadunk 2,73 ml (25,9 mmól) benzil-amint. Az oldatot rövid időre 40 °C hőmérsékletre melegítjük, majd a lehűtés alatt zavarossá válik a kivált víztől. Argonnal átöblitett 18 g frissen aktivált 4A molekulaszitát adunk a reakciókeverékhez, és szobahőmérsékleten hagyjuk állni 16 órán keresztül. Az iminoldatot közvetlenül használjuk fel az ezt követő ciklizálási reakciólépéshez.
5. példa
Az t-benzil-3/}-[(S)-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il]-4b-(3-metoxi-sztiril)-azetidin-2-on előállítása
Az oxazolidinon-savkloridot 70 ml diklór-nietánban oldjuk, -78 °C hőmérsékletűre hütjük, és 5,0 ml (35,9 mmól) trietil-amint adunk hozzá. Finom leülepedő csapadék keletkezik az elkövetkező 15 perc alatt. Egy kanülön keresztül az előzőek szerint előállított imin toluolos oldatát adjuk a reakciókeverékhez. Az iminoldatból kiszűrt szitát 2x xlO ml diklór-metánnal mossuk, és a mosófolyadékot is hozzáadjuk a reakciókeverékhez. A hűtöfürdót eltávolítjuk, a keveréket hagyjuk 0 °C hőmérsékletűre melegedni, és ezen a hőfokon tartjuk 2 órán át. A reakciókeveréket 200 ml diklór-metánhoz öntjük, 50 ml 0,5M borkősav-oldattal és 50 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vöröses, olajos maradékig pároljuk. Kb. 150 ml 30% hexánt tartalmazó etil-acetátból kristályosítva,
6,87 g kívánt vegyületet nyerünk fehér tűs kristályok alakjában. Az anyalúgot 170 g szilikagélen 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal kromatografálva, további 1,9 g azetidinonhoz jutunk (összesen 8,77 g; 80%). 40% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal tovább eluálva, megkapjuk a minor izomert, amit szilikagélen kromatografálva tisztítunk tovább, eluensként 30% hexánt tartalmazó etil-acetátot használva.
A föizomer adatai:
Op.: 142-143 °C.
[01)0^=+46,40 (c=l,0, CHCb).
IR (CHCb): 3020, 1760, 1600, 1410 cnr1.
‘Η-NMR (CDCb): delta: 7,45-6,75 (ni, 14H, ArH), 6,45 (d, 1H, J=16Hz), ArCH=CH), 5,81 (dd, 1H, J=16Hz, 8,9Hz, ArCH=CH), 4,88 (dd, 1H, J=8,9 és 7,4Hz, OCH2CH), 4,61 (t, 1H, J=8,9Hz, az OCH2CH egyike), 4,55 (d, 1H, J 25Hz, C-3 H), 4,53 (d, 1H, J=14,7Hz, az ArCH2 egyike), 4,23-4,12 (ni, 3H, az ArCH2 egyike, az OCH2CH egyike és a C-4 H), 3,82 (s, 3H, OCH3).
Elemanalízis a C28IÍ26N2O4 képlet alapján:
számított: C: 73.99, H: 5.77%;
mért: C: 74.06, H: 5,74%.
fi. példa
Az 5. példában leírtak alapján benzil-aminból és cinnamaldehidböl előállított iminből és 4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il-acetil-kloridból l-benzil-3/)-[4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il]-3íí-sztiril-azetidin-2-ont állítunk eló.
Op.: 186,5-187,5 °C.
[dC]d2Z=+56,9° (c=1,7, CHCb).
IR (CHCb): 3010, 1760, 1500, 1460, 1410 cm'1. ffl-NMR (CDCb), delta: 7,45-7,10 (m, 1SH, ArH), 6,48 (d, 1H, J=16Hz, CH=CH-Ar), 5,87 (dd, 1H, J=9 és 16Hz, CH=CH-Ar), 4,88 (dd, 1H, J=7,4 és 8,9Hz, OCH2CH). 4,61 (t, 1H, J28,9Hz, az OCH2CH egyike), 4,55 (d, 1H, J=16Hz, az ArCH2 egyike), 4,54 (d, 1H, J24,7Hz, C-3 H, a 4,55 dublettel átfedésben),
4,21 (dd, 1H, J24,7 és 9,0Hz, C-4 H), 4,17 (dd, J=7,4 és 8,9Hz, az OCH2CH egyike), 4,14 (d, 1H, J=ltiHz, az ArOHz egyike).
Elemanalízis a C27H24N2O3 képlet alapján:
| számított: | C: 76.39, | H: 5.70%; |
| mért: | C: 76.53, | H: 5.69%. |
| 7. példa | ||
| Az 5. | példában | leírt eljárás szerint a |
benzil-aminból és 3-(2-furil)-akroleinből előállított imint 4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il-acetil-kloriddal kondenzáljuk l-benzil-3fl-[4(S,-fenil-oxazolidin-2-on-3-il]-4/3-[2-(2-furil)-etenil]-azetidin-2-onná.
Op.: 181-182 °C.
[000^=+13,6° (c=l,6, CHCb).
IR (CHCb): 3020, 1760, 1660, 1500, 1460,
1410 cin'1.
ffl-NMR (CHCb), delta: 7,45-7,07 (m, 11H, ArH), 6,39 (dd, IH, J=l,8 és 3,3Hz, OCH=CÜ), 6,27 (d, 1H, J=16Hz), N-CH-CH=CH), 6,25 (d, 1H, J=3,3Hz, O-C=C11), 5,75 (dd, IH, J=16 és
HU 201931 Β
8,9Hz, N-CH-CH=CH), 4,91 (dd, 1H, J=8,8 és 7,4Hz, OCH2CH), 4,65 (t, 1H, J=8,9Hz, az
OCHzCH egyike), 4,61 (d, 1H, J=15Hz, a2
ArCHz egyike), 4,55 (d, 1H, J=4,8Hz, C-3 H), 4,20 (dd, 1H, J=7,4 és 8,8 Hz, OCH2CH egyike), 4,11 (dd, 1H, J=4,8 és 8,9Hz), C-4 H), 4,02 (d, 1H, J=15Hz, az ArCHí egyike). Élemanalízis a C25H22N2O4 képlet alapján:
számított: C: 72.44, H: 5.35%;
mért: C: 72.44, H: 5.41%.
8. példa
Az 1— benzil-3ő-[(S )-4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il J-4ű-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-azetidin-2-on előállítása
0,552 g (1,22 mmól), az 5. példában leírtak szerint előállított 3-metoxi-sztirillel szubsztituált azetidinont 20 ml diklór-metánban hidrogénezzük szobahőmérsékleten, ballonnyomáson, 0,052 g 5% Pd/szén katalizátor felett, 3 órán keresztül. A reakciókeveréket celiten átszűrve, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva, 0,555 g (100%) megfelelő 4£-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-azetidinont (8. vegyület) nyerünt fehér szilárd anyag alakjában. Hexán/etil-acetát elegybői átkristályositva, hosszú tűs kristályokat kapunk.
Op.: 134-135 °C.
[oC]b23=+38,6° (c=2,2, CHCb).
IR (CHCb): 3010, 1755, 1605, 1590, 1410 cm*1. Hl-NMR, delta: 7,44-6,42 (m, 14H, ArH), 4,97-4,78 (széles t, 1H, OCH2CH), 4,68 (t, 1H,
J=9Hz az OCH2 egyike), 4,64-4,59 (széles d, 1H, C-3 H), 4,32 (s, 2H, ArCHz), 4,77 (dd, 1H, j=6,4 és 9,0Hz, az OCH2 egyike), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3,57 (dt, 1H, J=6,6 és 4,9Hz, C-4 H), 2,36 (széles t, 1H, J=8Hz, ArCH2CH2), 1,56-1,44 (széles q, 1H, ArCH2CH2).
9. példa
A metil-5-[3t3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-azetidin-2-on-4f)-ilJ-3-oxo-pentanoát előállítása
0,548 g (79 mmól) litiumhuzalt adunk 55 ml -78 °C hőmérsékletű ammóniához, és a keveréket rövid időre felmelegítjűk, hogy a fém beolvadjon, majd pozitív argongáz nyomás alatt visszahűtjük -78 °C hőmérsékletre. A sötétkék oldathoz először 12 ml terc-butanolt, majd 5 perc alatt, egy kanülön át 24 ml Letrahidrofurán/terc-butanol, 3:1 elegyben oldott 2,36 g (5,17 mmól) l-benzil-3/)-(4-fenil-oxazolidin-2-on-3-il)-4ű-[2-(3-metoxi-fenil)-et.il l-azctídin-2-onl adunk. Pontosan 30 perces kevertetés illán 2 ml száraz, benzolt nilmik a.· olilal hii.', Kl>. I peri' elmúltával a kék szin eltűnik. 6,08 g (79 mmól) ammónium-acetátot adunk a reakcióelegyhez, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és egy higanyos buborékoltatón keresztül eldesztilláljuk az ammónia nagy részét. Csökkentett nyomáson, 40 °Ő hőmérsékleten eltávolítjuk az oldószert és az ammónia maradékát. A visszamaradó fehér szilárd anyagot 50 ml tetrahidrofurán/viz, 1:1 elegyben szuszpendáljuk, a kémhatást 3N sósavval pH=8 értékre állítjuk be, és 1,8 ml (7,8 mmól di-terc-butil-dikarbonátot adunk hozzá. A kétfázisú keveréket erélyesen kevertetjük 12 órán keresztül, majd 200 ml diklór-metán és 50 ml viz között megoszlatjuk. A vizes fázist újabb 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 110 g szilikagélen kromatografáljuk 40% hexánt tartalmazó etil-acetáttal. 1,23 g részlegesen tisztított dihidroaromás 3fi-terc-butil-oxi-karbonil-amino-4ű-[2-(5-metoxi-ciklohex-l,4-dién)-etil]-azetidin-2-ont kapunk viaszos anyag alakjában.
A diénterméket 25 ml metanol/diklór-metán, 1:1 elegyben oldjuk, hozzáadunk egy csepp piridint és kb. 1 mg Sudan III festéket (Aldrich Chemical Co.,), és addig ozonizálunk -78 °C hőmérsékleten, amíg a vörös szín el nem tűnik. 3 ml dimetil-szulfidot adunk az oldathoz, a hűtőfürdót eltávolítjuk és szobahőmérsékleten kevertetünk 5 órán keresztül. A halvány narancssárga oldatot 100 ml sóoldathoz öntjük, és 200 ml, majd 50 ml diklór-metánnal extrahálunk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és betöményitjük. A bepárlási maradékot 65 g szilikagélen kromatografáljuk 7% izopropanolt tartalmazó diklór-metánnal, és igy 0,97 g (60%-a 8 vegyületből) metil-5-[3ű-(terc-bulil-oxi-karbonil-amino)-azetidin-2-on-4/j-il]-3-oxo-pentanoátot kapunk szenynyes fehér szilárd anyag alakjában. Toluolból átkristályositva, színtelen tűs kristályokat kapunk.
Op.: 122-123 °C.
[oC]d20=+48,6° (c=1,4, CHCb).
IR (CHCI3) 3430, 3420, 3340 (széles), 3020, 2990, 1770, 1720, 1510, 1370,
1250, 1160 cm*1.
1H-NMR (CDCb), delta: 6,51 (széles s, 1H, β-laktám NH-ja), 5,50 (széles d, 1H, butil-oxi-karbonil-NH), 5,05-4,98 (m, C-3 H), 3,83-3,71 (m, 1H, C-4 H), (s, 3H, OCHs), 3,48 (s, 2H, COCH2CO), 2,74-2,56 (m, 2H, CHzCHjCO), 1,93-1,74 (ni, 2H, CH2CH2CO), 1,45 (s, 9H, terc-butil).
Élemanalízis a C14H22N2O6 képlet alapján:
számított: C: 53.19, H: 7.06%;
inéit: C: 53.56, 11: 7.11%.
HU 201931 Β
A fentiek szerint előállított 3-terc-butil-oxi-karbonil-amino-azetidinil-Zi-keto-észtert a 10. példában leírt eljárás alapján alakítjuk azután át 3-hidroxi-l-karba(l-detia)-3-cefem-észterré.
10. példa
A benzil-73-{terc-butil-oxi-karbonil-amino)-3-hidroxi-1 -karba (1-detia )-3-cefem-4-karboxilátot a következő reakciólépésen keresztül állítjuk elő
A) Diazo-transzfer: 1,13 g (3,6 mmól) β-keto-észter 10 ml acetonitrilben készült, 0 °C hőmérsékletűre hűtött oldatához hozzáadunk 3,6 ml 1,5M p-toluolszulfonil-azid diklór-metános oldatot és 0,13 ml (0,75 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakciókeveréket fóliával lefedjük, szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán keresztül, majd 100 ml diklór-metán és 50 ml sóoldat - amin 10 ml 0,5M borkősavat tartalmaz - között megoszlatjuk. A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal ismételten extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 mg szilikagélen kromatografáljuk 5% izopropanolt tartalmazó diklór-metánnal, 1,15 g (94%) diazo-keto-észtert nyerve fehér szilárd anyag alakjában. Etil-acetát/hexán elegyből átkristályositva, kis, tűs kristályokat kapunk.
Op.: 136-137 °C (bomlik).
[000^=+65,80 (c=0,6, CHCb).
IR (CHCb): 3440, 3420, 3360 (széles), 3020,
2990, 2150, 1770, 1720, 1650, 1510, 1440, 1370, 1320,
1160 cm1.
^-NMR, delta: 6,49 (széles s, IH, a β-laktám NH-ja), 5,46 (d, IH, J=8,6, benzil-oxi-karbonil-NH), 5,06 (dd, IH, J=4,8 Hz és 8,1Hz, C-3 H), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,85-3,78 (m, IH, C-4 H), 3,06-2,82 (m, 2H, CH2CH2CO), 2,0-1,75 (m, 2H, CH2CH2CO), 1,45 (s, 9H, terc-butil). Elemanalizis a CmH2cN4O6 képlet alapján:
számitott: C: 49.40, H: 5.92%;
mért: C: 49.47, H: 5.93%.
B) Átészterezés: 20 ml (193 mmól) benzilalkohol és 0,78 ml (2,62 mmól) titán-izopropoxid elegyét 1 Hgmm-es vákuumban kevertetjük 45 percen keresztül az izopropanol eltávolítása céljából. Az edényt fóliával fedjük, argonnal átöblitjük, és 0,953 g diazo-űketo-metil-észtert adunk hozzá. Az oldatot 36 °C hőmérsékleten tartjuk 42 órán át, 60 ml dietil-éterrel meghigitjuk, és 3 ml telített vizes nátrium-szulfát oldatot adunk hozzá. A keveréket egy éjszakán keresztül erélyesen kevertetjük, majd celitrétegen átszűrjük. Miután forgó bepárlóban eltávolitottuk az étert, a benzilalkoholt 15 millitorr nyomáson és 50 °C hőmérsékleten egy .kugelrohr kemencében eldesztilláljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografálva, fehér szilárd anyag formájában 0,837 g (72%) diazo-0-keto-benzil-észtert kapunk.
Op.: 152-153 °C (bomlik).
[01)0^=+55,60 (c=0,7, CHCb).
IR (CHCb): 3450, 3420, 3350 (széles), 3020,
2990, 2150, 1770, 1715, 1655, 1510, 1370, 1305, 1165 cm’1.
íH-NMR, delta: 7,45-7,3 (m, 5H, ArH), 6,4 (széles s, IH, a β-laktém NH-ja), 5,40 (d, IH, J=4,5Hz, 8,5Hz, C-3 H), 3,79 (dt, J=4,5 és 8,5Hz, C-4 H), 3,05-2,82 (m, 2H, CH2CH2CO), 2,0-1,73 (m, 2H, CfchCHzCO), 1,45 (s, 9H, terc-butil).
Elemanalizis a C20H24N4O6 képlet alapján:
számitott: C: 57.68, H: 5.81%;
mért: C: 57,57, H: 5,74%.
C) Gyűrüzárás: 0,12 g (0,29 mmól) diazo-jü-keto-benzil-észter 6 ml, aluminium-oxidon átszűrt kloroformban készült oldatát visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, és 1,5 mg (0,0034 mmól) ródium(IIFacetét dimerrel reagáltatjuk. 20 perces melegítés után megkapjuk a benzil-7ts-(terc-butil-oxi-karbonil-aniino)-3-hidroxi-l-karba(l-detia)-3-cefem-4-karboxilátot.
11. példa p-Nitrobenzil-73-fenoxi-acetilamino~3-hidroxi-l-karba-( 1-detia )-3-cefem-4-karboxilát előállítása
Mechanikus keverővei, nitrogénbevezetó csonkkal és egy második kétirányú szeleppel ellátott 2 1-es háromnyakú lombikba 1440 ml metilén-kloridot, 61,6 g p-nitrobenzil-3/j-fenoxiacetil-amino-4-(cC-diazo-£l-oxopentan-l-oát)-azetidin-2-ont és 0,5 g ródium-oktanoátot adagolunk. A reakcióedényból kiszivatjuk a levegőt, és háromszor nitrogénnel átöblitjük. A kapott szuszpenziót 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A metilén-kloridot a reakcióelegyből ledesztilláljuk, míg kb. 900 ml desztillátum gyűlik össze, majd terc-butil-metilétert adunk hozzá, és az oldószer desztillálását addig folytatjuk, mig 54 °C belső hőmérséklet áll be. A kapott szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, 1 órán át keverjük, majd 300 nd terc-butil-metil-éterrel mossuk. A nedves terméket 500 ml metanol és 80 ml acetonitril elegyében 1 órán át 0-5 °C hőmérsékleten szuszpendáljuk, majd szűrjük és 100 ml hűtött metanollal mossuk. A terméket vákuumban 35 °C hőmérsékleten szárítjuk, és igy 42,2 g (71,4%) cim szerinti vegyületet kapunk, mely HPLC szerint 98,2% tisztaságú. A terméket etilacetát-metilénklorid
-611
HU 201931 Β (1:1) elegyből átkristályositva analitikailag tiszta mintát kapunk. Op.: 166,9-167,9 °C. 'H-NMR-spektrum (300 MHz, CDCb), delta: 1,6 (ni, IH), 2,0 (m, IH), 2,4-2,65 (m, 2H), 3,9 (dt, IH, J=5, 13Hz), 4,56 (s, 2H), 5,26 (d, IH, J=13Hz), 5,36 (dd, IH, J=5, 6Hz), 5,54 (d, IH, J=13Hz), 6,92 (d, IH, J=7Hz), 7,07 (t, IH, J=7Hzl, 7,12, (br d, IH, J=6Hz), 7,32 (t, 2H, J=71Iz), 7,68 (d, 2H, J=8Hz), 8,24 (d, 2H,
J=8Hz), 11,20 (s, IH);
C-NMR-spektrum (20 MHz, CDCb), delta: 21,1, 25,7, 52,4, 57,1, 65,5, 67,2 103,3, 114,7, 122,4, 123,8, 128,2, 129,9, 142,5, 147,9, 157,3, 165,8, 166,5, 166,9, 169,1.
Analízis a C23H21N3O8 képlet alapján: számított: C: 59.10, H: 4.53, N: 8.99; talált: C: 59.36, H: 4.50, N: 8.84.
12. példa
Az 1 -butil- 7p-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3-hi droxi-1 -karba(l-detia )-3-cefem-4-karboxilát előállítása
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cim szerinti terméket, melyet szilikagélen kromatografálunk, eluensként hexán-etilacetát 3:1, majd 1:1 arányú elegyeket alkalmazva. Az eluátum bcpárlásával állítjuk elő a tiszta, cim szerinti vegyületet.
Claims (1)
- SZABADALMI IGÉNYPONTEljárás a (X) általános képletű cisz enantiomer - aholRe jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenoxi-(2-5 szénatomos )-alkanoil-csoport, és10 Rz jelentése fenil-(l-4 szénatomos )-alkiI-csoport, niLro-fenil-(l-4 szénatomosl-alkil-csoport vagy1-6 szénatomos alkilcsoport,15 vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a (10b) általános képletű vegyületet, ahol R2 és Rg jelentése a fenti, ródium(II) katalizátor segítségével'gyűrűvé zárjuk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU906465A HU212104B (en) | 1985-07-17 | 1990-10-16 | Process for producing 3 beta-/4(s)-aryl-oxazolidine-2-one-3-il/-azetidine-2-one derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/755,982 US4665171A (en) | 1985-07-17 | 1985-07-17 | Process and intermediates for β-lactam antibiotics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT41786A HUT41786A (en) | 1987-05-28 |
| HU201931B true HU201931B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=25041514
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU906465A HU906465D0 (en) | 1985-07-17 | 1986-07-15 | Process for producing 3 beta-/4(s)-aryl-oxazolidine-2-one-3-il/-azetidine-2-one derivatives |
| HU862911A HU201931B (en) | 1985-07-17 | 1986-07-15 | Process for producing 1-carba-(1-dethia)-3-cefem-4-carboxylic acid derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU906465A HU906465D0 (en) | 1985-07-17 | 1986-07-15 | Process for producing 3 beta-/4(s)-aryl-oxazolidine-2-one-3-il/-azetidine-2-one derivatives |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4665171A (hu) |
| EP (2) | EP0209352B1 (hu) |
| JP (2) | JPH0762015B2 (hu) |
| KR (1) | KR900005257B1 (hu) |
| CN (1) | CN1015178B (hu) |
| AR (1) | AR243186A1 (hu) |
| AT (2) | ATE63118T1 (hu) |
| AU (2) | AU595216B2 (hu) |
| CA (1) | CA1310323C (hu) |
| DE (2) | DE3650474T2 (hu) |
| DK (2) | DK173456B1 (hu) |
| ES (2) | ES2000516A6 (hu) |
| GR (1) | GR861857B (hu) |
| HK (1) | HK1007140A1 (hu) |
| HU (2) | HU906465D0 (hu) |
| IE (1) | IE58997B1 (hu) |
| IL (1) | IL79420A (hu) |
| NZ (1) | NZ216871A (hu) |
| PT (1) | PT82989B (hu) |
| RU (1) | RU1794079C (hu) |
| SU (1) | SU1579460A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA865274B (hu) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870169A (en) * | 1985-07-17 | 1989-09-26 | President And Fellows Of Harvard College | Intermediates for beta-lactam antibiotics |
| US4673737A (en) * | 1985-08-02 | 1987-06-16 | Harvard University | 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof |
| US4734498A (en) * | 1986-07-10 | 1988-03-29 | Eli Lilly And Company | 3β-succinimidoazetidinones as chiral intermediates |
| CA1323370C (en) * | 1986-09-12 | 1993-10-19 | Davis H. Crater | Fluorochemical oxazolidinones |
| US4782144A (en) * | 1987-09-14 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof |
| US5019571A (en) * | 1988-01-25 | 1991-05-28 | Eli Lilly And Company | 1-carbacephalosporin antibiotics |
| US4820832A (en) * | 1988-03-23 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins |
| US4855418A (en) | 1988-03-23 | 1989-08-08 | Eli Lilly And Company | Process for production of ceophalosporins |
| EP0345998A1 (en) * | 1988-06-06 | 1989-12-13 | Eli Lilly And Company | Process and intermediates for beta-lactam antibiotics |
| EP0345999A1 (en) * | 1988-06-06 | 1989-12-13 | Eli Lilly And Company | Process for intermediates to 1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids |
| US4885362A (en) * | 1988-06-06 | 1989-12-05 | Eli Lilly And Company | Azetidinone intermediates for 1-carba(dethia)caphalosporins |
| DE68914888T2 (de) * | 1988-06-22 | 1994-09-15 | Lilly Co Eli | Zwischenprodukt für 1-Carba(dethia)cephalosporin. |
| KR0169096B1 (ko) * | 1988-10-11 | 1999-01-15 | 리로이 휘테커 | 카바세팔로스포린의 아제티디논 중간체 화합물 및 제조방법 |
| US5453503A (en) * | 1988-10-11 | 1995-09-26 | Eli Lilly And Company | Azetidinone intermediates to carbacephalosporins and process |
| US4931557A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof |
| US4931556A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-(2-furyl)eth-1-yl)-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and malic acid salts thereof |
| JPH02252648A (ja) * | 1989-03-27 | 1990-10-11 | Naomi Iwagou | イオン溶出燒結体 |
| US5106475A (en) * | 1989-09-20 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-substituted azetidinones |
| US4992545A (en) * | 1989-09-20 | 1991-02-12 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 4-substituted azetidinones |
| US5030725A (en) * | 1990-02-06 | 1991-07-09 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-[2-(2-furyl)eth-1-yl]-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one using (-)-DAG |
| US5051502A (en) * | 1990-06-06 | 1991-09-24 | University Of Notre Dame Du Lac | Rhodium catalyzed cyclization process for bicyclic β-lactams |
| EP0479431B1 (en) * | 1990-09-13 | 1999-12-08 | Eli Lilly And Company | Intermediates to 1-carbacephalosporins and process for preparation thereof |
| US5089610A (en) * | 1991-04-25 | 1992-02-18 | Eli Lilly And Company | Ring-closure method for 1-carbacephalosporin six-membered ring |
| US5521307A (en) * | 1992-02-18 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | Methods and compounds for the preparation of carbacephems |
| ATE305781T1 (de) | 1996-02-23 | 2005-10-15 | Lilly Co Eli | Non-peptidische vasopressin via antagonisten |
| JP2002535680A (ja) | 1999-01-27 | 2002-10-22 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 延長因子ｐ活性モジュレーターのアッセイ方法 |
| JP4916929B2 (ja) * | 2007-03-23 | 2012-04-18 | ヤマハ発動機株式会社 | 直交型ロボット |
| WO2009049238A1 (en) | 2007-10-11 | 2009-04-16 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods of inhibiting n-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase |
| US9376424B2 (en) | 2010-07-01 | 2016-06-28 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating post traumatic stress disorder |
| WO2014144836A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Regents Of The University Of California | Carbamate derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors |
| WO2014144547A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Regents Of The University Of California | Amide derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors |
| JP7255967B2 (ja) | 2014-03-28 | 2023-04-11 | アゼヴァン ファーマスーティカルズ，インコーポレイテッド | 神経変性疾患を治療するための組成物および方法 |
| US20190321363A1 (en) * | 2016-06-20 | 2019-10-24 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of elagolix sodium and its polymorph |
| CN112500361B (zh) * | 2020-12-27 | 2023-05-12 | 甘肃瀚聚药业有限公司 | 一种(s)-4-苯基-2-恶唑烷酮的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226866A (en) * | 1972-11-06 | 1980-10-07 | Merck & Co., Inc. | Novel antibiotic analogues of cephalosporins |
| US4166816A (en) * | 1975-05-05 | 1979-09-04 | Smithkline Corporation | Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates |
| US4200572A (en) * | 1975-09-03 | 1980-04-29 | Smithkline Corporation | Substituted azetidinones |
| ZA766941B (en) * | 1975-11-21 | 1978-06-28 | Merck & Co Inc | 3-(substituted thio)cephalosporins,derivatives and nuclear analogues thereof |
| US4174316A (en) * | 1978-08-14 | 1979-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-Iodomethylazetidin-2-one |
| US4472576A (en) * | 1982-12-03 | 1984-09-18 | Merck & Co., Inc. | Processes for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins |
| US4502994A (en) | 1982-12-09 | 1985-03-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate |
| US4751299A (en) * | 1983-11-18 | 1988-06-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active β-lactams and method of their production |
| US4673737A (en) | 1985-08-02 | 1987-06-16 | Harvard University | 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof |
-
1985
- 1985-07-17 US US06/755,982 patent/US4665171A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-07-15 IL IL79420A patent/IL79420A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 HU HU906465A patent/HU906465D0/hu unknown
- 1986-07-15 ZA ZA865274A patent/ZA865274B/xx unknown
- 1986-07-15 PT PT82989A patent/PT82989B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 EP EP86305424A patent/EP0209352B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-15 AT AT86305424T patent/ATE63118T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 DK DK198603356A patent/DK173456B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 AU AU60166/86A patent/AU595216B2/en not_active Expired
- 1986-07-15 HU HU862911A patent/HU201931B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-07-15 DE DE3650474T patent/DE3650474T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-15 DE DE8686305424T patent/DE3679002D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-15 RU SU864027832A patent/RU1794079C/ru active
- 1986-07-15 EP EP89120951A patent/EP0362902B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-15 AT AT89120951T patent/ATE133172T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-16 KR KR1019860005753A patent/KR900005257B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-16 ES ES8600341A patent/ES2000516A6/es not_active Expired
- 1986-07-16 CA CA000513971A patent/CA1310323C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-16 JP JP61168982A patent/JPH0762015B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-16 CN CN86104783A patent/CN1015178B/zh not_active Expired
- 1986-07-16 GR GR861857A patent/GR861857B/el unknown
- 1986-07-16 IE IE190086A patent/IE58997B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-16 NZ NZ216871A patent/NZ216871A/xx unknown
- 1986-07-17 AR AR86304531A patent/AR243186A1/es active
-
1987
- 1987-06-05 SU SU874202676A patent/SU1579460A3/ru active
- 1987-12-31 ES ES8703788A patent/ES2005752A6/es not_active Expired
-
1990
- 1990-01-12 AU AU47934/90A patent/AU619938B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-12-21 JP JP6318486A patent/JP2634775B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-15 DK DK016096A patent/DK16096A/da not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-06-22 HK HK98105920A patent/HK1007140A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU201931B (en) | Process for producing 1-carba-(1-dethia)-3-cefem-4-carboxylic acid derivatives | |
| US5856473A (en) | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-(3(S)-hydroxy-3-( phenyl or 4-fluorophenyl!)-propyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone | |
| US5091525A (en) | Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic | |
| FR2654726A1 (fr) | Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation. | |
| JP2529544B2 (ja) | 抗生物質のための中間体の製造方法 | |
| KR101156588B1 (ko) | 에제티밉의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| EP2429998B1 (fr) | Dérivés de cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamates d'hétérocycles à 5 chaînons, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JP2510600B2 (ja) | キラル中間生成物 | |
| Yakura et al. | Synthesis of an immunomodulator (+)-conagenin and its analogs | |
| JPH0757752B2 (ja) | 抗生物質の中間体 | |
| Cremonesi et al. | Asymmetric synthesis of 1, 3-thiazolidine-derived spiro-β-lactams via a Staudinger reaction between chiral ketenes and imines | |
| US4870169A (en) | Intermediates for beta-lactam antibiotics | |
| BE881862A (fr) | Composes antibacteriens et inhibiteurs de beta-lactamase, procede pour les preparer et leur usage comme medicaments | |
| KR910004090B1 (ko) | β-락탐 화합물의 제조방법 | |
| JPH0135823B2 (hu) | ||
| US4734495A (en) | Process and intermediates for beta-lactam antibiotics | |
| US4775752A (en) | Process and intermediates for beta-lactam antibiotics | |
| CA1332059C (en) | Process for preparing cis-1-carba(1-dethia)cephalosporins and intermediates therefor | |
| HU212104B (en) | Process for producing 3 beta-/4(s)-aryl-oxazolidine-2-one-3-il/-azetidine-2-one derivatives | |
| HU205941B (en) | Process for producing azetidinone intermediates containing silicium for producing 1-carba/dethia/-cephalosporing derivatives | |
| JPH0451555B2 (hu) | ||
| HU199136B (en) | Process for producing 2-oxo-4-amino-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-5-carboxylic acids | |
| JPS6254310B2 (hu) | ||
| WO1997042170A1 (en) | A process for the preparation of azetidinones | |
| JPH0811752B2 (ja) | （３ｒ，４ｓ，５ｒ）−３−アミノ−５−メチル−５−ペンタノリド−４−カルボン酸およびその塩の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |