KR910004090B1 - β-락탐 화합물의 제조방법 - Google Patents

β-락탐 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

β-락탐 화합물의 제조방법
본 발명은 신규한 다음 일반식(IV)의 β-락탐 화합물 및 이의 부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 아미노, 보호된 아미노 그룹, 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시카보닐, 카복시, 보호된 카복시이거나, 하이드록시, 할로겐, 메톡시, 아미노, 보호된 아미노, 보호된 카복시 또는 시아노로 치환된 C1-C4알킬이며 ; R1은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시카보닐, 카복시, 보호된 카복시, 페닐이거나, C1-C4알킬, 히이드록시, 할로겐, C1-C4알콕시, 아미노, 보호된 아미노, 카복시, 보호된 카복시 또는 시아노로 치환된 페닐이거나, 하이드록시, 할로겐, 메톡시, 아미노, 보호된 아미노, 카복시, 보호된 카복시 또는 시아노로 치환된 C1-C4알킬이고 ; Z는 수소, 아실 그룹 또는 일반식 -SO3 -M+의 설포 그룹(여기에서, M+는 알칼리 금속 양이온 또는 삼- 또는 사치환된 암모늄 이온이다)이다.
본 발명은 신규한 모노사이클릭 β-락탐의 제조방법 및 이러한 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 특히 본 발명은 N-하이드록시-2-아제티딘온, 공지된 방법에 의해 N-비치환된 아제티딘온으로 전환될 수 있는 중간체 또는 O-설페이트화 N-하이드록시-2-아제티딘온의 제조방법에 관한 것이다.
최근에 β-락타마제 억제제 클라불란산, 항생제 페냄 및 카바페냄 뿐만 아니라 모노사이클릭 노카르디신 및 모노박탐이 발명되고 구조가 밝혀짐으로써 연구가들은 β-락탐 항생제의 구조-활성 관계를 재고하게 되었다. 그 결과로 모노사이클릭 β-락탐의 관련된 합성 및 효소 연구가 새롭게 강조되었다. 본 발명은 노카르디신, 모노박탐 및 더욱 신규한 O-설페이트화-N-하이드록시-2-아제티딘온 항생제를 포함하여 모노사이클릭 β-락탐의 제조에 중요한 중간체인 N-하이드록시-2-아제티딘온의 간단하고 경제적으로 실용적인 방법을 제공한다.
일반적으로 β-치환된-에스테르를 하이드록실 아민과 반응시켜 O-비치환 하이드록삼산을 제조할 수 있다. 하이드록삼산을 아실화시키거나 또는 설페이트화시켜 O-아실 또는 O-설포 하이드록사메이트를 제조하며, 후자를 1-아실옥시- 또는 1-설포옥시-2-아제티딘온으로 폐환시킨다. N-아실옥시아제티딘온을 가용매 분해시켜 N-하이드록시-2-아제티딘온을 제조한다. 바람직하게는 아미노-보호된 β-치환된-α-아미노산 에스테르를 유용한 중간체인 N-하이드록시-3-보호된-아미노-2-아제티딘온으로 전환시킨다. O-설포 N-하이드록시아제티딘온은 또한 항생제의 중간체로 유용하다.
N-하이드록시아제티딘온은 공지된 방법에 의해 노카르디신형 항생제, 모노박탐, O-설페이트화 아제티딘온, 페냄 및 카바페냄 화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(IV)의 화합물 및 이의 부가염은 a) 다음 일반식(III)의 화합물을 폐환시켜 Z이 아실 또는 SO3 -M+인 일반식(IV)의 화합물을 생성시키거나, b) Z이 수소인 일반식(IV)의 화합물을 피리딘 -SO3로 처리하여 아실화시켜 Z이 수소가 아닌 일반식(IV)의 화합물을 생성시키거나, c) Z이 피발로일이 아니라 아실인 일반식(IV)의 화합물을 가용매분해 조건하에 처리하여 Z이 수소인 일반식(IV)의 화합물을 생성시키고, d) 필요한 경우, 존재하는 보호 그룹을 제거하여 이의 부가염을 형성시킴을 특징으로 하여 제조한다.
Figure kpo00002
상기식에서, R 및 R1은 일반식(IV)에서 정의한 바와 같으며 ; Z은 아실 또는 SO3 -M+이고 ; Y는 하이드록시, 브로모 또는 클로로이다.
특히 다음 일반식(1)로 나타내어지는 β-치환된 산 에스테르를 하이드록실아민과 반응시켜 다음 일반식(2)로 나타내어지는 하이드록삼산 유도체를 생성시킨다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
하이드록삼산(2)을 카복실산의 활성화된 유도체 또는 피리딘 -SO3로 아실화시켜 다음 일반식(3)으로 나타내어지는 O-아실하이드록사메이트 또는 O-설포하이드록사메이트를 생성시킨다.
Figure kpo00005
상기식에서, Z은 아실 그룹 또는 설포그룹을 나타내며 ; Y은 하이드록시, 클로로 또는 브로모이다.
이어서 O-아실 또는 O-설포하이드록사메이트를 폐환시켜 일반식(4)로 나타내어지는 O-설포-N-하이드록시아제티딘온을 생성시킨다.
Figure kpo00006
Y가 하이드록시인 경우, 폐환반응은 디알킬아조디카복실레이트 및 유기인-함유 화합물(트리페닐포스핀, 트리페닐포스파이트, 디페닐페닐포스포네이트 및 페닐디페닐 포스피노에이트 중에서 선택된다)을 사용하여 수행한다. Y가 클로로 또는 브로모인 경우, 폐환반응은 염기를 사용하여 수행한다.
일반식(1) 내지 (3)에서, R은 보호된 아미노그룹, 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시카보닐, 보호된 카복시이거나, 하이드록시, 할로겐, 메톡시, 보호된 아미노, 보호된 카복시 또는 시아노로 치환된 C1-C4알킬이다.
R1은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 카보닐, 보호된 카복시, 페닐이거나, C1-C4알킬, 하이드록시, 할로겐, C1-C4알콕시, 보호된 아미노, 보호된 카복시 또는 시아노로 치환된 페닐이거나, 하이드록시, 할로겐, 메톡시, 보호된 아미노, 보호된 카복시 또는 시아노로 치환된 C1-C4알킬이다.
R2는 C1-C4알킬 또는 카복시 보호 그룹을 나타내고 ; Z은 아실 그룹
Figure kpo00007
[여기에서, R3은 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 페닐이거나, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐 또는 니트로로 치환된 페닐이다]이거나, 할로겐, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬설포닐, 니트로, C1-C4알콕시, 페닐 또는 상기한 바와 같이 치환된 페닐로 치환된 C1-C10알킬이거나, 일반식 -SO3 -M+로 나타내어지는 설포그룹(여기에서, M+는 알칼리 금속 양이온, 피리디늄, 암모늄 또는 삼- 또는 사치환된 암모늄 이온이다)이다.
"보호된 카복시"는 필요한 반응이 완결된 후에 용이하게 제거될 수 있는 그룹으로 차단되거나 보호된 카복시 그룹을 언급하는 것이다. 이러한 그룹은 β-락탐 분야에서 산성의 반응성 카복시 그룹을 일시적으로 보호하거나 차단시키는 데에 통상적으로 사용되는 공지된 카복시-보호 그룹이다. 이러한 보호 그룹은 분자내의 다른 부위 또는 작용 그룹에 관한 반응에서 카복시 그룹의 관여를 차단하는 작용을 한다. 예를 들면, O-아실 하이드록사메이트를 아실화시키는 동안 카복시 그룹 R 또는 R1을 보호하는 것이 바람직하다. 이러한 보호 그룹의 예로는 3급-부틸, 트리할로에틸(예 ; 2, 2, 2-트리클로로에틸), 2-요오도에틸, 알릴, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질 또는 디페닐메틸이 있다. 해당 분야의 전문가는 참고 문헌에 언급된 바와 같은, 기타 허용되는 보호 그룹을 알아낼 것이다[참조 : Protective Groups in Organic Chemistry, McOmie, Ed., Plenum Press, N. Y. (1973) 또는 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, John Wiley ＆ Sons, N. Y. (1981)].
상기 일반식에서 M+가 삼- 또는 사치환된 암모늄 이온인 경우(Z=SO3 -M+), M+는 트리(C1-C4알킬) 암모늄이온(예 : 트리에틸암모늄 또는 트리부틸암모늄), 테트라(C1-C4알킬) 암모늄 이온(예 : 테트라-n-부틸암모늄) 또는 디- 또는 트리알킬 벤질암모늄 이온(예 : 벤질 트리에틸암모늄)일 수 있다.
O-아실 하이드록사메이트(일반식(3), Z=아실)는 하이드록삼산(2)을 카복실산 R3COOH의 활성화된 유도체로 아실화시켜 제조한다. 아실화반응에서 유용한 카복실산의 "활성화된 유도체"에는 산 무수물 및 산 할라이드가 포함된다. 산 할라이드, 예를 들어, 산 결합제(예 : 산클로라이드 및 산브로마이드는 3급 아민, 트리에틸아민 또는 N, N-디에틸아닐린)의 존재하에 아실화 반응시킬 때 사용한다. O-아실 하이드록시메이트(3)는 산 무수물로 제조하는 것이 바람직하다.
아실화반응에 사용할 수 있는 카복실산 R3COOH의 예로는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 카프로산, 펠라곤산, 아크릴산, 비닐아세트산, 프로피올산, 트리메틸아세트산, 메톡시아세트산, 메톡시프로피온산, 벤조산, 아니스산, p-니트로벤조산, 3-메톡시벤조산, p-클로로벤조산, 톨루산, 페닐아세트산, 4-페닐부티르산, 부테노산, 부티노산 또는 헥시노산이 있다.
바람직한 카복실산은 저급 알킬 카복실산, 특히 아세트산이다. 기타 바람직한 산은 벤조산 또는 치환된 벤조산이다.
O-설포 하이드록사메이트(일반식(3), Z=SO3 -M+)는 하이드록삼산(2) 및 피리딘-삼산화 황 복합체로부터 제조한다. 이러한 반응은 하이드록삼산을 불활성 용매, 바람직하게는 피리딘 중에서 피리딘 -SO3복합체와 혼합하여 수행한다. 피리딘 -SO3복합체는 시판품을 사용하거나, 과량의 피리딘 중의 바람직한 양의 삼산화황을 용해시켜 제조할 수 있다. 다음에 복합체의 피리딘 용액을 불활성 용매중의 하이드록삼산의 용액에 첨가한다. 또한, 삼산화황을 피리딘 또는 피리딘-함유 불활성 용매중의 하이드록삼산 용액에 첨가할 수 있다.
아실화반응 또는 O-설포 형성반응은 하이드록삼산(2)을 불활성 용매중에 실온에서 아실화제 또는 피리딘 -SO3복합체 과량과 반응시켜 수행한다. 이러한 반응은 약 15℃ 내지 약 45℃에서 잘 진행되고 약 20℃ 내지 약 25℃에서 통상적인 속도로 진행된다.
산 할라이드, 산 무수물 또는 R3-COOH산의 활성 에스테르를 화학량론적 양이상으로 첨가하는데, 일반적으로 가장 실질적인 아실화 잔기에는 2 내지 3배 과량이 바람직하다.
제조 공정에서 유용한 불활성 용매에는, 예를 들어, 메틸알콜, 에틸알콜, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 또는 하이드록삼산(2) 및 아실화제가 적어도 일부 용해되는 기타 통상적인 유기용매가 포함될 수 있다.
아실화 반응 또는 O-설포 형성 반응은 박층 크로마토그라피 또는 반응 혼합물 소량에 대한 염화철 색상시험을 사용하여 진행시킬 수 있다. 하이드록삼산(2)은 반응하여 아실유도체가 생성되지 않는 동안 염화철에 양성 반응(일반적으로 적색)을 나타낸다. 반응이 완결되면 시험은 음성이 된다.
폐환 반응전에 O-아실 유도체(Z=아실)의 이른 가용매 분해를 막기 위해서, 아실화 반응 혼합물을 신속히 처리한다. 생성물(3)을 통상적인 방법으로 쉽게 분리한다. 이러한 반응 도중에 반응 혼합물을 묽은 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 수용액 및 유기 용매(예 : 에틸 아세테이트)의 혼합물에 붓는다. 생성물을 유기 용매(예 : 메틸렌클로라이드 또는 에틸 아세테이트)와 혼합된 약염기성 용액에 용해시키고, 혼합물을 pH 4 내지 5로 산성화시킨다. 생성물을 분리된 유기층에 용해시키고, 세척한 다음 건조 증발시켜 O-아실 생성물(3)을 수득한다.
Y가 OH인 생성물(3)을 폐환시켜 2-아제티딘온(β-락탐(4))으로 전환시키는 반응은 디알킬아조디카복실레이트(DAAD) 및 유기인-함유 화합물[이는 트리페닐포스핀(TTP), 트리페닐포스파이트, 디페닐페닐포스포네이트(ø-P(Oø)2) 및 페닐디페닐포스피노에니트((ø)2-P-O-ø)중에서 선택된다]을 사용하거나 TPP-사염화탄소-트리에틸아민을 사용하여 수행한다. 반응 공정의 폐환단계는 불활성 용매(예 : 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란)중에 약 15℃ 내지 약 40℃, 바람직하게는 약 20℃내지 약 25℃의 온도에서 실질적인 무수 조건하에서 수행한다. 최적의 결과를 획득하기 위해 질소 또는 아르곤과 같은 무수 불활성기체 대기중에서 반응시킨다. 인-함유 화합물 및 디알킬 아조디카복실레이트는 각각 화합물(3)에 대해 100몰 퍼센트의 과량으로 사용한다. 바람직한 디알킬아조디카복실레이트는 디이소프로필아조디카복실레이트이다. 또한, 디에틸아조디카복실레이트 폐환반응에서 잘 작용하지만, 디이소프로필 시약의 가격이 저렴하므로 대량의 제조 공정에 바람직하다. 바람직한 인-함유 화합물은 TPP이다.
또한, 화합물(3)의 화합물(4)로의 폐환반응은 트리페닐포스핀-사염화탄소 및 트리에틸아민(TPP-CCl4-TEA)을 사용하여 수행한다. 각각의 시약 성분 O-아실 또는 O-설포 유도체(3)에 대해 100몰 퍼센트의 과량으로 사용한다.
N-아실옥시- 또는 N-(O-설포)-2-아제티딘온(4)을 반응혼합물로부터 회수하여 크로마토그라피 또는 재결정화로 정제시킬 수 있다.
다음과 같이 TPP-DAAD 시약을 사용하여 반응시킨다 : O-아실 또는 O-설포하이드록사메이트(3)을 불활성 무수 용매(예 : 테트라하이드로푸란)에 용해시키고, 대기 습기로부터 보호된 용액과 함께 TPP 및 DAAD를 첨가한다. 또한, O-아실 또는 O-설포하이드록사메이트(3) 또는 이의 무수 용액을 TPP 및 DAAD의 무수 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 교반시키고 박층 크로마토그라피로 모니터한다. 반응이 완결되면, 혼합물을 증발 농축시키고 β-락탐 생성물을 함유하는 농축물 또는 잔류물을 크로마토그라피로 정제시킨다.
TPP-CCl4-TEA를 사용하는 화합물(3)의 폐환반응은 다음과 같이 수행한다 : 화합물(3) 및 CCl4의 무수 용액을 제조하여 대기중 습기로부터 보호한다. TPP 및 TEA를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반시키거나 진탕하여 흔들어 준다. 반응을 박층 크로마토그라피로 모니터하고, 반응이 완결되면 생성물(4)을 회수하고, 크로마토그라피 및 재결정화로 정제시킨다. 예를 들면, 폐환이 완결되면 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 생성물을 함유하는 농축물을 실리카 겔상에서 크로마토그라피한다.
R이 아실아미노 그룹인 O-아실 또는 O-설포하이드록사메이트(3)의 N-아실옥시 또는 N-설포옥시-2-아제티딘온으로의 폐환반응은 TPP-DAAD 시약을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 그러나 아미노-보호 그룹이 에톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐과 같은 카바메이트-형성형인 경우, 바람직한 폐환시약은 TPP-CCl4-TEA이다.
O-아실 또는 O-설포하이드록사메이트(3)의 Y가 하이드록시가 아닌 β-락탐(4)으로의 폐환반응은 유기 또는 무기 염기를 사용하여 수행한다. 예를 들면, 폐환반응은 수소화나트륨, 리튬 알킬아미드(예 : 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬디-3급-부틸아미드) 또는 알칼리 금속 탄산염(예 : 탄산리튬, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)을 사용하여 수행할 수 있다.
폐환반응은 무수 조건하에 약 -15℃ 내지 약 20℃의 온도에서 리튬 디알킬아미드 또는 수소화나트륨을 사용하여 수행한다. 염기가 알칼리 금속 탄산염인 경우, 약간 더 높은 온도를 사용할 수 있다(예 : 약 15℃ 내지 약 40℃의 온도).
폐환반응은 O-아실 또는 O-설포하이드록사메이트(3)의 N-H 양자의 산성 때문에 쉽게 일어난다.
제조 공정의 실시예에 있어서, N-프탈로일 β-클로로알라닌 메틸에스테르를 하이드록실아민과 반응시키고 하이드록삼산을 아세트산 무수물로 아실화시켜, R이 프탈아미도이고, Y는 클로로이며, R1은 수소이고 Z은 아세틸인 일반식(3)으로 나타내어지는 화합물을 수득한다. 다음에 O-아세틸 하이드록사메이트를 무수 테트라하이드로푸란 중에서 리튬 디이소프로필 아미드로 처리하여 상응하게 치환된 O-아세틸 N-하이드록시 이제티딘온(4)를 생성시킨다. 또한, 폐환반응은 O-아세틸 하이드록사메이트의 THF 용액을 무수 탄산나트륨과 함께 진탕시키는 것이 효과적일 수 있다.
본 발명의 방법으로 제조된 N-설포옥시-2-아제티딘온(일반식(4), Z=SO3 -M+)은 미합중국 특허 제4,337,197호에 기술된 화합물과 같은 항생제의 제조에 유용하다. N-아실옥시아제티딘온(일반식(4), Z=COR3)은 본 발명에서 제공되는 방법에 의해 N-하이드록시아제티딘온으로 전환된다. N-하이드록시 중간체는 모노박탐 및 노카르디신의 제조에 유용하다.
본 발명의 제조방법에 따라, N-아실옥시-2-아제티딘온(4)을 온화한 가용매분해 조건으로 처리하여 다음 일반식(5)로 나타내어지는 N-하이드록시-2-아제티딘온을 생성시킨다.
Figure kpo00008
가용매 분해는 여러가지 온화한 가용매분해 조건하에서, 예를 들면, 수성 탄산나트륨, 수성 탄산칼륨, 수성 아세트산암모늄, 수성 탄산암모늄, 수성 디메틸설폭사이드 및 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 사용하여 수행할 수 있다. 수 혼화성 유기 용매는 또한 상기 수용액과 함께 사용할 수 있다. 예를 들면, 메틸알콜, 에틸알콜, 테트라하이드로푸란, DMAC 또는 DMF를 사용하여 N-아실옥시-2-아제티딘온(4)을 용해시킬 수 있다. 약 3 내지 5% 농도의 수성 탄산나트륨 및 메틸알콜은 편리한 가용매 분해 매질이다. 기타 편리한 가용매 분해 시스템은 암모늄 아세테이트 수용액(약 5%) 및 메틸알콜 또는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 일반적으로 가용매분해는 pH 약 8 내지 약 10의 수성 용기 용매 혼합물 중에서 수행한다.
가용매 분해는 약 0℃ 내지 약 45℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 20℃ 온도에서 수행한다. 가용매 분해는 N-아실옥시-2-아제티딘온의 용액 또는 현탁액에 고형 탄산나트륨을 격렬히 흔들어 주면서 첨가하여 수행하는 것이 편리하다. 가용매 분해의 진행은 박층 크로마토그라피로 모니터할 수 있다. N-하이드록시-2-아제티딘온은 가용매 분해 혼합물의 pH를 약 5로 조정하고 생성물을 수불혼화성 유기 용매(예 : 에틸아세테이트)로 추출하여 회수한다. 추출물을 세척하고 건조 증발시켜 N-하이드록시-2-아제티딘온을 수득한다. 필요한 경우, 생성물을 재결정화시켜 더 정제시킬 수 있다.
가용매 분해반응을 수행하고 N-하이드록시 생성물(5)을 회수하는데 있어서 문헌에 기술된 바와 같이 N-하이드록시-2-아제티딘온은 온도전이에 민감하므로 생성물을 가열하지 않도록 주의한다[참조 : T. Hirose등, Heterocycles, 1982, 19, 1019].
본 발명의 전체 제조방법은 다음 반응도식으로 도시된다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
(Z=COR3)
본 발명의 바람직한 태양에서 상기 일반식에서 R은 보호된 아미노 그룹이다. 보호된 아미노 그룹 R의 보호그룹은 반응 조건하에서 안정한 통상적인 아미노 보호 그룹일 수 있다. 예를 들면, 보호그룹은 카복실 산으로부터 유도된 아실 그룹(아미노 형성)이거나, 아미노 그룹과 함께 카바메이트를 생성하는 그룹일 수 있다. 아실 보호 그룹은 아미노 그룹을 일시적으로 보호하기 위해 선택할 수 있거나, 이는 N-하이드록시-2-아제티딘온(5) 또는 O-설포 N-하이드록시-아제티딘온으로부터 제조되는 최종 β-락탐 항생제 또는 β-락타마제 억제제의 바람직한 측쇄이므로 선택될 수 있다. 적합한 아실 그룹의 예로는 C1-C4알카노일(예 : 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐) ; 벤조일 및 치환된 벤조일, 예를 들면, 저급 알킬 치환된 벤조일(예 : 4-메틸벤조일, 2, 4-디메틸벤조일 및 4-3급-부틸 벤조일), 할로벤조일(예 : 4-클로로벤조일, 3, 4-디클로로벤조일, 3-브로모벤조일 및 4-플루오로벤조일), 저급 알콕시 치환된 벤조일(예 : 4-메톡시벤조일, 3-에톡시벤조일 및 2, 6-디메톡시벤조일) ; 아릴알카노일, 예를 들면, 페닐아세틸 및 치환된 페닐아세틸(예 : 4-메틸페닐아세틸), 4-메톡시페닐아세틸, 2, 4-디메톡시페닐아세틸, 3, 4-디클로로페닐아세틸, 3-브로모페닐아세틸, 2-플루오로페닐아세틸, 4-시아노페닐아세틸 및 4-하이드록시페닐아세틸) ; α-치환된 아릴알카노일 그룹(예 : 만델로일, 페닐글리실, 말로닐, 페닐환상에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 시아노 또는 하이드록시로 치환되고, 이의 α-아미노, α-하이드록시 및 α-카복시 그룹이 본 발명의 제조 공정에서 적당히 보호되는 그룹) ; 아릴옥시알카노일 및 아릴티오알카노일(예 : 페녹시아세틸, 4-클로로페녹시 아세틸, 페닐머캅토아세틸, 3, 4-디클로로페닐 머캅토아세틸 및 4-플루오로페닐머캅토아세틸) ; 헤테로아릴알카노일 그룹(예 : 티에닐아세틸, 푸릴아세틸, 티아졸릴아세틸, 옥사졸릴아세틸, 1, 3, 4-티아디아졸릴아세틸, 1, 3, 4-옥사디아졸릴아세틸, 1, 2, 4-티아디아졸릴아세틸, 1, 2, 4-옥사디아졸릴아세틸 및 헤테로환이 아미노, 하이드록시, 할로겐 또는 메틸로 치환된 그룹) ; 또는 α-치환된 헤테로아릴(예 : 아세틸 α-탄소가 아미노, 하이드록시, 카복시로 치환된 상기 헤테로아세틸 그룹, 또는 이러한 아미노, 하이드록시 및 카복시 그룹이 본 발명의 제조 공정중에 적합하게 보호되는 알콕시 아미노 그룹)이 있다.
보호 그룹은 또한 디카복실신으로부터 유도될 수 있다. 예를 들면, R은 프탈아미도 그룹, 석신이미도 그룹 또는 기타 디아실아미도 보호 그룹일 수 있다.
특히 바람직한 아미노 보호그룹은 통칭 "Ox" 보호 그룹이며, 다음에 나타낸 바와 같이 아미노 그룹 및 1, 2-디페닐비닐렌 카보네이트로부터 형성된 4, 5-디페닐-4-옥사졸릴-2-온 그룹이다[참조 : J. C. Sheehan 등, J. Org. Chem., 18, No. 17, 3034-3040(1973)].
Figure kpo00011
아미노 그룹 R의 보호 그룹이 카바메이트-형성 보호 그룹인 경우, 이러한 그룹의 예는 다음 일반식으로 나타내어진다.
Figure kpo00012
상기식에서, R5는 C1-C5알킬, 할로-치환된 알킬, C3-C5알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 아다만틸, 디페닐메틸, 벤질, 메톡시, 메틸, 할로겐 또는 니트로로 치환된 벤질이거나, 다음 일반식으로 나타내어지는 3급-알키닐 그룹이다.
Figure kpo00013
[여기에서, R6및 R7은 분리된 경우에 각각 수소 또는 C1-C3알킬이며, R6및 R7은 함께 C3-C7사이클로알킬 그룹을 형성한다.] 이러한 카바메이트 형성 보호 그룹의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 3급-부틸옥시카보닐, 3급-아밀옥시카보닐, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카복실, 알릴옥시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 디메틸에티닐 카비닐옥시카보닐, 디에틸에티닐카보닐옥시카보닐, 메틸에틸에티닐카비닐옥시카보닐, 1-에티닐사이클로펜틸옥시카보닐 및 1-에티닐사이클로헥실옥시카보닐이다.
본 발명에 바람직한 아미노-보호그룹은 카바메이트-형성 그룹이다. 특히 바람직한 그룹은 R5가 벤질 또는 치환된 벤질인 그룹이다.
모노카복실산으로부터 형성된 아실-보호그룹은 β-락탐환 형성과 경쟁적으로 제조 공정의 폐환 단계 동안에 옥사졸린 부산물을 형성하는 경향이 있으므로 덜 바람직하다. 이러한 부산물은 다음 일반식으로 나타내어진다.
Figure kpo00014
상기식에서, R'는 아실 그룹의 유기 잔기이며, Z은 상기에서 정의한 바와 같다.
R이 아실아미노 그룹인 일반식(4)로 나타내어지는 N-아실옥시-3-(보호된 아미노)-2-아제티딘온의 예로는 N-아세톡시-3-포름아미도-2-아제티딘온, N-벤조일옥시-3-아세틸아미노-2-아제티딘온, N-아세톡시-3-페닐아세틸 아미노-4-메틸-2-아제티딘온, N-피발로일옥시-3-페녹시아세틸아미노-2-아제티딘온, N-벤조일옥시-3-페닐아세틸아미노-4-에톡시카보닐-2-아제티딘온, N-(4-클로로벤조일옥시)-3-(2-티에닐아세틸아미노)-2-아제티딘온, N-부티릴옥시-3-아세틸아미노-2-아제티딘온, N-설포옥시-3-페닐아세틸아미노-4-메틸-2-아제티딘온, N-클로로아세톡시-3-페녹시아세틸아미노-2-아제티딘온, N-메톡시아세톡시-3-벤조일아미노-4-메틸-2-아제티딘온, N-프로피온옥시-3-(2, 6-디메톡시 벤조일아미노)-2-아제티딘온, N-아세톡시-3-(p-메틸벤조일아미노)-2-아제티딘온, N-페닐아세톡시-3-페녹시아세틸아미노-4-에틸-2-아제티딘온 및 N-아세톡시-3[2-(2-아미노티아졸-4-)일-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-메틸-2-아제티딘온이 있다. R이 디카복실산으로부터 형성된 보호된 아미노 그룹인 화합물의 예로는 N-아세톡시-3-프탈아미도-3-에틸-2-아제티딘온 및 N-아세톡시-3-석신이미도-2-아제티딘온이 있다. R이 Ox인 그룹인 N-아실옥시-2-아제티딘온의 예로는 N-아세톡시-3-(4, 5-디페닐-4-옥사졸린-2-온-3-일)-2-아제티딘온, N-벤조일옥시-3-(4, 5-디페닐-4-옥사졸린-2-온-3-일)-3-메틸-2-아제티딘온 및 N-아세톡시-3-(4, 5-디페닐-4-옥사졸린-2-온-3-일)-3-카복시-2-아제티딘온이 있다. R이 카바메이트 아미노 보호 그룹인 경우, 화합물(4)의 예에는 N-아세톡시-3-벤질옥시카보닐아미노-2-아제티딘온, N-벤조일옥시-3-(p-니트로벤질옥시카보닐아미노)-4-(p-니트로벤질옥시카보닐)-2-아제티딘온, N-설포옥시-3-(3-급-부틸옥시카보닐아미노)-2-아제티딘온, N-아세톡시-3-사이클로헥실옥시카보닐아미노-2-아제티딘온, N-아세톡시-3-(디메틸에티닐카비닐옥시카보닐아미노)-2-아제티딘온 및 N-아세톡시-3-아다만틸옥시카보닐아미노-4-페닐-2-아제티딘온이 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, N-벤질옥시카보닐-L-세린 메틸에스테르는 하이드록실아민과 반응하여 하이드록삼산을 형성하고, 후자는 아세트산 무수물과 반응하여 O-아세틸-N-벤질옥시카보닐-L-세린하이드록사메이트를 생성한다. O-아세틸 유도체는 트리페닐포스핀, 사염화탄소 및 트리에틸아민과 반응하여 N-아세톡시-3-벤질옥시카보닐아미노-2-아제티딘온(일반식(4), R-Cbz, R1=H, Z=COCH3)을 생성한다. 2-아제티딘온의 N-아세톡시그룹을 수성 메틸알콜중에서 탄산나트륨으로 가용매 분해시키면 N-하이드록시-3-벤질옥시카보닐아미노-2-아제티딘온(일반식(5), R=Cbz, R1=H)을 수득한다.
기타 바람직한 양태에서 N-Cbz-L-트레오닌 메틸에스테르는 하이드록삼산으로 전환하여, 하이드록삼산을 아세트산 무수물로 아실화시키고, O-아세틸하이드록사메이트는 TPP-CCl4-TEA로 폐환시켜 N-아세톡시-3-Cbz-아미노-4-메틸-2-아제티딘온이 생성된다. N-아세톡시-β-락탐의 아세틸그룹을 가용매 분해시키면 N-하이드록시-3-Cbz-아미노-4-메틸-2-아제티딘온이 수득된다.
제조공정에서 사용하기에 바람직한 O-아실하이드록사메이트는 다음 일반식(3)으로 나타내어진다.
Figure kpo00015
상기 식에서 R은 벤질옥시카보닐아미노, 치환된 벤질옥시카보닐아미노 또는 4, 5-디페닐-4-옥사졸린-2-온-3-일이며, R1은 수소, 메틸, C1-C4알콕시카보닐 또는 보호된 카복시이고 ; Z은 아세틸 또는 벤조일이다.
표시된 배위에서 상기의 바람직한 O-아실-하이드록사메이트는 아미노산 L-세린, L-트레오닌 및 β-하이드록시아스파르트산과 함께 상술한 제조방법을 이용하여, 필요한 경우, 차단그룹을 사용하여 제조한다.
본 발명의 제조방법으로 수득되는 N-하이드록시-2-아제티딘온은 공지된 항생제 화합물의 유용한 중간체이다. 예를 들면, R이 아실아미노그룹인 N-하이드록시 화합물(5)은 피리딘-SO3와 반응하여 미합중국 특허 제4,337,197호에 기술되고 다음 일반식으로 나타내어지는 N-하이드록시-O-설페이트화-2-아제티딘온을 생성시킨다.
Figure kpo00016
상기식에서, R0는 본원에서 기술된 측쇄 아실 잔기를 생성하는데 사용되는 카복실산의 잔기이다.
상기 N-하이드록시-O-설페이트화-2-아제티딘온은 또한 Z이 설포그룹인 중간체(3)를 폐환시켜 직접 수득한다. 예를 들면, Ox-보호된 트레오닌 메틸에스테르를 하이드록삼산으로 전환시키고, 후자를 피리딘-SO3복합체와 반응시켜 다음 일반식으로 나타내어지는 Ox-보호된 O-설포하이드록사메이트를 수득한다.
Figure kpo00017
하이드록사메이트를 TPP 및 디이소프로필아조디카복실레이트로 폐환시켜 다음 일반식으로 나타내어지는 β-락탐을 수득한다.
Figure kpo00018
5% Pd/C상에서 촉매적 수소화시켜 Ox 보호그룹을 제거하고, 재아실화시켜 바람직한 3-아실아미노-N-하이드록시-O-설포-2-아제티딘온을 수득한다. 또한, N-하이드록시-2-아제티딘온(5)을 문헌에 기술된 방법으로 삼염화티탄으로 환원시켜 N-비치환된 아제티딘온을 수득할 수 있다[참조 : P. G. Mattingly and M. J. Miller, J. Org. Chem., 45, 410(1980)]. 수득된 N-비치환된 아제티딘온을 문헌에 기술된 바와 같은 노카르디신 항생제[참조 : P. G. Mattingly and M. J. Miller, J. Org. Chem., 46, 1557(1981)], 또는 1981년 9월 23일 공개출원된 영국 특허원 제 2,071,650A호에 기술된 바와 같은 다음 일반식으로 나타내어지는 모노박탐-유사 항생제로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 제조공정은 카바메이트 보호된 아미노그룹 또는 Ox 보호된 아미노그룹 R을 사용하며 Z은 아세틸 또는 벤조일이다. 반응이 완결된 뒤에 β-락탐(4)을 본 발명의 제조방법에 의해 가용매분해시키고, 보호그룹을 제거하여 핵이 양쪽성 이온(Zwitterionic)형인, 다음 일반식으로 나타내어지는 N-하이드록시-β-락탐핵을 생성한다.
Figure kpo00019
또한, 아미노-보호 카바메이트그룹(예 : Cbz 그룹)은 O-아실그룹의 가용매분해전에 탄소상 5% 팔라듐상에서 수소화시켜 제거하여 N-아실옥시-3-아미노-2-아제티딘온을 수득한다. 상기 3-아미노-β-락탐화합물을 바람직한 카복실산의 활성 유도체로 아실화시켜 항생제 화합물 또는 이의 중간체를 제조할 수 있다. 또한, 3-보호된 아미노 O-설포 N-하이드록시아제티딘온(Z=SO3 -M+)의 보호그룹을 제거하고 3-아미노핵을 바람직한 카복실산으로 아실화시킬 수 있다.
상기한 바와 같이, R이 보호된 아미노그룹인 본 발명의 제조공정에서 보호그룹은 폐환단계 후에 어떤 단계에서도 제거할 수 있으며 아미노그룹을 바람직한 카복실산으로 아실화시킬 수 있다. β-락탐의 아미노그룹을 아실화시키는 더욱 유용하고 편리한 방법은 바람직한 측쇄를 형성시키는 산 무수물의 존재하에 3-벤질옥시카보닐아미노-또는 3-치환된 벤질옥시카보닐아미노-N-아실옥시-2-아제티딘온을 촉매적 가수소분해시킴을 특징으로 한다. 예를 들면, N-아세톡시-3-(Cbz-아미노)-2-아제티딘온을 지지된 팔라듐 촉매의 존재하에 페닐아세트산 무수물 용액에 함유된 불활성 용매중에서 수소로 환원시켜 첫단계에서 N-아세톡시-3-페닐아세틸아미노-2-아제티딘온을 수득한다. 이러한 방법은 생성물의 바람직한 아실아미노잔기 자체가 상기 가수분해 조건하에서 환원성인 그룹을 함유하지 않는 3-아미노-β-락탐 화합물의 아실화에 적용할 수 있다. 사용가능한 무수물인 산의 예로는 아세트산, 벤조산, 2, 6-디메톡시벤조산, 페녹시아세트산 또는 티오펜-2-아세트산이 있다.
본 발명의 제조방법은 아사이클릭 O-아실하이드록사메이트의 생성 및 폐환반응으로 특징지워진다. 본 발명전에 하이드록사메이트는 O-벤질하이드록실아민과 같은 O-치환된 하이드록실아민의 제조 및 용도에 필요한 노카르디신[참조 ; Mattingly and Miller, J. Org. Chem., 46, 1557(1981)] 및 모노박탐[참조 : Floyd 등, J. Org. chem., 47, 176(1982) 및 Cimarusti등, J. Org, chem., 47, 179(1982)]의 합성에 가깝게 매개되었다. O-치환된 하이드록실아민과 β-하이드록시 산과의 축합반응에 카보디이미드의 사용이 필요한데, 왜냐하면 O-치환된 하이드록사메이트의 폐환이 수성매질중의 조절된 pH에서 가장 효과적이므로, 고가의 수용성 카보디이미드의 사용이 필요하다. 또한, 크로마토그래피로 수회 정제시킨다. 본 발명은 하이드록삼산의 간단한 직접적인 형성, 이의 용이한 아실화, 및 온화한 조건하에서 O-아실 유도체의 β-락탐으로의 폐환반응을 포함한다. 또한, N-아실옥시 아제티딘온(4)을 본 발명의 제조공정으로 용이하게 가수분해시켜 N-하이드록시-2-아제티딘온(5)으로 용이하게 전환시킨다.
본 발명은 또한 상기 제조방법으로 다음 일반식(6)으로 나타내어지는 화합물을 제조한다.
Figure kpo00020
상기식에서, R'는 아미노, 보호된 아미노, 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시카보닐, 보호된 카복시, 카복시이거나, 하이드록시, 할로겐, 메톡시, 아미노, 보호된 아미노, 카복시, 보호된 카복시 또는 시아노로 치환된 C1-C4알킬이며 ; R1'는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시카보닐, 보호된 카복시, 카복시, 페닐이거나, C1-C4알킬, 하이드록시, 할로겐, C1-C4알콕시, 아미노, 보호된 아미노, 카복시, 보호된 카복시 또는 시아노로 치환된 페닐이거나, 하이드록시, 할로겐, 메톡시, 아미노, 보호된 아미노, 카복시, 보호된 카복시 또는 시아노로 치환된 C1-C4알킬이고 ; R3는 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 페닐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐 또는 니트로로 치환된 페닐이거나, 할로겐, 카복시, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬설포닐, 니트로, C1-C4알콕시아미노, 페닐 또는 상기한 바와 같이 치환된 페닐로 치환된 C1-C10알킬이다.
일반식(6)의 정의에서 사용되는 용어는 상기 일반식(4)에서 기술한 바와 동일한 의미를 갖는다. 따라서, "보호된 아미노"는 아실부분이 카복실산으로부터 유도된 아실아미노그룹 및 디아실아미노그룹을 의미한다. "보호된 아미노"에는 또한 아미노그룹을 일시적으로 보호하거나 차단시키는 데에 통상적으로 사용되는 보호그룹으로 치환되는 아미노그룹이 포함된다.
바람직하게 보호된 아미노그룹 R은 다음 일반식으로 나타내어진다.
Figure kpo00021
상기식에서, R5는 상기에서 정의한 바와 같다. 더욱 바람직하게 보호된 아미노그룹은 다음 일반식으로 나타내어지는 디페닐옥사졸리노그룹(Ox)이다.
Figure kpo00022
바람직하게 보호된 아미노그룹 R(여기에서, R은 아실아미노이다)에는 다음 아실그룹으로 치환된 아미노그룹이 포함된다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
상기식에서, a 및 a'는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 시아노이며 ; R8은 페닐, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸릴 및 아미노, 하이드록시, 할로겐 또는 메틸로 치환된 헤테로사이클릭환이고 ; Q는 수소, 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 메틸이며 ; R9는 C1-C4알킬, 카복시메틸, 1-또는 2-카복시에틸, 또는 2-카복시프로프-2-일이다. R이 디아실아미노그룹인 보호된 아미노그룹 R의 예에는 프탈이미도 및 석신이미도가 포함된다.
일반식(6)으로 나타내어지는 바람직한 화합물은 R이 벤질옥시카보닐아미노, p-니트로벤질옥시카보닐아미노, 3급-부틸옥시카보닐아미노 또는 4, 5-디페닐-4-옥사졸린-2-온-3-일그룹이며, R3는 메틸, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R1은 수소, C1-C4알킬, 카복시, 보호된 카복시 또는 C1-C4알콕시카보닐이다.
유리아미노그룹이 존재하는, 일반식(6)으로 나타내어지는 화합물은 유기 및 무기산과 산부가염을 형성하며, 이러한 염들은 본 발명에 포함된다. 이러한 염을 형성하기에 적합한 산에는 무기산(예 : 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산), 카복실산(예 : 아세트산, 프로피온산, 클로로아세트산, 벤조산, 톨루산, 시트르산 및 타르타르산)및 유기설폰산(예 : 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산)이 포함될 수 있다.
마찬가지로, 일반식(6)에서 유리 카복시그룹이 존재하는 경우, 화합물은 알칼리금속, 암모늄 또는 아민염과 같은 염 형태일 수 있다.
일반식(6)으로 나타내어지는 바람직한 화합물의 예에는 N-아세톡시-3-벤질옥시카보닐아미노-2-아제티딘온, N-아세톡시-3-벤질옥시카보닐아미노-4-메틸-2-아제티딘온, N-아세톡시-3-(4, 5-디페닐-4-옥사졸린-2-온-3-일)-2-아제티딘온, N-아세톡시-3-아미노-2-아제티딘온, N-아세톡시-3-아미노-4-메틸-2-아제티딘온, N-벤조일옥시-3-아미노-2-아제티딘온, N-아세톡시-3-페닐아세틸아미노-2-아제티딘온, N-아세톡시-3-페녹시아세틸아미노-2-아제티딘온, N-아세톡시-3-(2, 6-디메톡시벤조일아미노)-2-아제티딘온, N-아세톡시-3-(2-티에닐아세틸아미노)-2-아제티딘온, N-아세톡시-3-[2-2(-아미노티아졸-4-일)-syn-2-메톡시이미노아세틸아미노]-2-아제티딘온 및 N-벤조일옥시-3-[2-2-(2-아미노티아졸-4-일)-syn-2-메톡시이미노아세틸아미노]-4-메틸-2-아제티딘온이다.
다음 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며, 본 발명을 더욱 자세히 설명하는 것이다. 실시예에서 모든 융점은 토마스 후버(Thomas Hoover)융점 측정기로 측정한 것으로 보정하지 않았다. 적외선 스펙트럼(IR)은 페르킨-엘머(Perkin-Elmer) 727b 분광계를 사용하여 기록한 것이다. ppm(δ)으로 기록된1H NMR 스펙트럼은 바리안(Varian) EM 390, XL-100 또는 니콜레트(Nicolet) NB 300분광계상에서 대조물질로서 클로로포름-d-중의 테트라메틸실란을 사용하여 측정한 것이다. 질량 스펙트럼은 AEI 사이언티픽 아파라투스(Scientific Apparatus) 902 또는 듀퐁 DP 102분광계로 측정한 것이다.
[실시예 1]
o-아세틸-α-N-Cbz-L-세린 하이드록사메이트
메틸알콜 100ml중의 α-N-Cbz-L-세린메틸에스테르 1.27g(약 5밀리몰)용액을 빙욕중에서 냉각시킨다. 분리플라스크에서 하이드록실아민 염산염 400mg(5.76밀리몰) 및 수산화칼륨 0.7g을 메틸알콜 10ml에 가온하면서 용해시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 수산화칼륨용액을 하이드록실아민 염산염 용액에 첨가한다. 혼합된 용액은 즉시 염화칼륨의 침전물을 생성시켜 현탁액을 세린메틸에스테르의 냉각용액에 교반하면서 첨가한다. 5분후에 반응 혼합물 한 방울을 덜어내어 1% 염화철수용액에 첨가한다. 암적색이 즉시 나타나면 하이드록사메이트가 생성되었음을 알 수 있다. 20분 후에 박층 크로마토그라피(에틸아세테이트-실리카겔)로 소량의 출발물질이 남아 있음을 알 수 있다. 아세트산 무수물 1ml를 첨가한 후에 반응을 총 45분동안 계속해서 반응시킨다. 10분 후에 반응 혼합물을 염화철에 대해 여전히 양성이며, 아세트산 무수물 0.1ml를 추가로 첨가한다. 그뒤 즉시 염화철시험은 음성이다. 반응 혼합물을 즉시 5% 탄산나트륨 20ml 및 에틸아세테이트 50ml를 함유하는 분리깔때기에 부어 넣는다. 수층을 제거하고 유기층을 5% 탄산나트륨 15ml씩으로 2회 추출한다. 수층을 합쳐서 메틸렌클로라이드 25ml위의 분리깔대기에 놓고 6N 염산을 적가하며, 저으면서 pH 약 4 내지 5로 산성화시킨다. 층을 분리하고, 수층을 메틸렌클로라이드 25ml씩으로 3회 추출시킨다. 추출물을 메틸렌클로라이드층과 합쳐서 염수로 세척한 다음 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과증발시켜 백색 고체로서 O-아세틸-α-N-Cbz-L-세린 하이드록사메이트 915mg(63%)을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정화하여, 융점이 120 내지 121℃인 분석용 샘플을 수득한다(110 내지 119℃에서 소결되는 것으로 나타난다).
1R(KBr) : 1700cm-1(브로드)
1H NMR(90MHz) : 2.15(s, 3H), 3.5-4.1(m, 3H, OH+CH2), 4.35(m 1H), 5.1(s, 2H), 6.1(브로드, NH), 7.33(s, 5H).
C13H16O6N2에 대한 원소분석(%) :
이론치 : C : 52.70, H ; 5.44, N ; 9.45
실측치 : C ; 52.56, H ; 5.71, N ; 9.51
[실시예 2]
N-아세톡시-3-(Cbz-아미노)-2-아제티딘온
사염화탄소 1ml를 함유하는 무수 아세토니트릴 30ml중의 실시예 1에서 수득한 세린 O-아세틸하이드록사메이트 1.184g(4밀리몰)의 용액에 트리페닐포스핀(TPP) 4.2밀리몰 및 트리에틸아민 4.4밀리몰을 동시에 첨가한다. 반응 혼합물을 건조 튜브를 사용하여 실온에서 교반시키고, 박층 크로마토그라피(에틸아세테이트-실리카겔, 생성물 Rf 약 0.6)로 모니터한다. 8시간 후에 TPP(Rf 약 0.7)은 거의 고갈되며, 반응 혼합물을 2 내지 3ml의 용적으로 농축시킨다. 농축물을 실리카겔의 작은 미카엘-밀러컬럼(40 내지 63u)에 넣고 컬럼을 에틸아세테이트-헥산으로 30ml/분의 속도로 용출시킨다. 바람직한 생성물을 함유하는 여러가지 UV 활성분획을 수득한다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고 증발 건조시켜, 백색 고체로서 N-아세톡시-3-(Cbz-아미노)-2-아제티딘온 734mg( 66%)을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점이 약 130℃ 내지 약 131℃인 분석용 샘플을 수득한다.
IR(KBr) : 3350(브로드), 1820, 1710cm-1
1H NMR(90MHz) : 2.13(s, 3H), 3.53(dd, 1H), 3.95(dd, 명확한 t. 1H), 4.8(m, 1H), 5.1(s, 2H), 5.7(d, NH), 및 7.33(s, 5H)
C13H14N2O5에 대한 원소분석(%) :
이론치 : C ; 56.11, H : 5.07, N ; 10.06
실측치 : C ; 55.86, H ; 5.21, N : 10.04
[실시예 3]
N-하이드록시-3-(Cbz-아미노)-2-아제티딘온
메틸알콜-물(2 : 1, 용적 : 용적) 8ml중의 실시예 2에서 수득한 N-아세톡시아제티딘온 139mg(0.5밀리몰)의 냉각(℃) 현탁액에 고체 탄산나트륨 135mg(1.25밀리몰)을 격렬히 교반하면서 첨가한다. 15분 후에 반응 혼합물 한 방울을 덜어내어 박층 크로마토그라피(실리카겔상의 에틸아세테이트)로 분석한다. 크로마토그라상의 2개의 스포트는 출발물질(Rf 0.6) 및 생성물(Rf 0.2 내지 0.3)을 나타낸다. 30 내지 45분 후에 출발물질은 TLC 크로마토그람상에 더이상 보이지 않는다. 반응 혼합물의 pH를 1.0N 염산을 사용하여 5로 조절한다. 혼합물을 새로 제조한 에틸아세테이트 25ml씩으로 4회 추출한다. 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시킨 다음 여과하고 증발 건조시켜, 융점이 149 내지 150℃(분해)인 백색 고체로서 N-하이드록시-3-(Cbz-아미노)-2-아제티딘온 101mg(85.6%)을 수득한다.
IR(KBr) : 3250(브로드), 1780, 1740 및 1700cm-1
1H NMR(90MHz, 아세톤-D6중) : 3.3(dd, 1H), 3.64(명확한 t, 1H), 4.50(m, 1H), 4.97(s, 2H), 6.97(m, 1H), 및 7.33(s, 5H)
1H NMR(90MHz, DMSO-D6중) : 3.35(dd, 1H), 3.7(명확한 t, 1H), 4.5(m, 1H), 5.1(s, 2H), 7.4(s, 5H), 8.05(브로드 d, NH), 및 1.03(브로드 OH).
C11H12N2O4에 대한 원소분석(%) :
이론치 : C ; 55.92, H ; 5.12, N ; 11.85
실즉치 : C ; 55.89, H ; 5.34, N ; 11.67
[실시예 4]
α-N-페닐아세틸-L-세린 하이드록삼산
메틸알콜 10ml중의 하이드록실아민 염산염 2.03g(29.2밀리몰)의 용액을 메틸알콜 15ml중의 수산화칼륨 3.3g의 용액으로 처리하면 즉시 현탁액이 형성된다(KCl 침전물). 현탁액을 빙욕에서 냉각시킨 다음, 교반시키면서 메틸알콜 30ml중의 N-페닐아세틸-α-세린메틸에스테르 4.52g(19.5밀리몰)의 냉각용액에 첨가한다. 1.5시간 후에 반응 혼합물을 여과하고 용적 25ml로 증발농축시킨다. 농축물을 물 10ml로 희석시킨다음 6N 염산을 사용하여 pH3으로 산성화시킨다. 산성화된 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키면 α-N-페닐아세틸-L-세린하이드록삼산이 결정화된다. 생성물을 메틸알콜-디에틸에테르로 재결정화하여 융점이 약 169.5℃ 내지 약 171℃(분해)인 분석학으로 순수한 생성물 3.06g(67%)을 수득한다.
IR(KBr) : 3205cm-1, 1630cm-1
1H NMR(90MHz, CDCl3+CD3OD) : 3.61(s, 2H), 3.74(d, 2H), 4.38(m, 1H), 및 7.32(s, 5H).
C11H14N2O4에 대한 원소분석(%) :
이론치 : C ; 55.46, H ; 5.92, N ; 11.76
실측치 : C ; 55.37, H ; 6.10, N ; 11.78
[실시예 5]
O-벤조일-α-N-페닐아세틸세린 하이드록사메이트
메틸알콜 35ml중의 실시예 4에 따라 제조한 세린하이드록삼산 0.497g(2.09밀리몰) 및 트리에틸아민 0.32ml(2.3밀리몰)을 함유하는 용액에 벤조일 클로라이드 0.242ml (2.085밀리몰)를 실온에서 교반하면서 적가한다. 10분 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 염화철 시험에 음성을 나타내며, 이를 에틸아세테이트 125ml 및 물 20ml를 함유하는 분리 깔때기에 부어 넣는다. 층을 분리시키고 유기층을 물 10ml로 1회 세척한 다음 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 여과하고 증발 건조시켜 백색 고체로서 O-벤조일-α-N-페닐아세틸세린 하이드록사메이트를 수득한다. 백색 고체를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정화시켜 융점 약 137℃ 내지 약 139℃인 생성물 0.628g(88%)이 수득된다.
IR(KBr) : 1760 및 1640cm-1
1H NMR(CDCl3+CD4OD) : 3.66(s, 2H), 3.89(d, 2H), 4.65(1H ; OH 피크에 의해 부분적으로 불명료하다.), 7.34(s, 5H) 7.63(m, 3H) 및 8.14(m, 2H).
[실시예 6]
N-벤조일옥시-3-(페닐아세틸아미노)-2-아제티딘온
테트라하이드로푸란 25ml중의 실시예 5에서 제조된 O-벤조일 세린하이드록사메이트 0.31g(0.89밀리몰), 트리페닐포스핀 0.26g(0.99밀리몰) 및 디이소프로필-디아조디카복실레이트 0.193ml의 용액을 질소하에 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발건조시켜 황색오일을 수득한다. 오일을 용출액으로 에틸아세테이트-헥산(1 : 1, 용적 : 용적)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 N-벤조일옥시-3-(페닐아세틸아미노)-2-아제티딘온 및 옥사졸린 및 O-벤조일-2-벤질옥사졸리노-4-하이드록사메이트를 1 : 5비율 및 65% 수율로 수득한다. 바람직한 아제티딘온 생성물을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점이 약 127.5℃ 내지 약 130℃인 순수한 생성물을 6% 수율로 수득한다.
IR(KBr) : 1795, 1760 및 1650cm-1
1H NMR(CDCl3) : 3.65(s, 2H), 3.72(m, 1H), 4.15(m, 1H), 5.15(m, 1H), 6.10(m, 1H) 및 7.26 내지 8.04(m, 1H).
[실시예 7]
N-하이드록시-3-페닐아세트아미도-2-아제티딘온
실시예 6의 N-벤조일옥시-3-(페닐아세틸아미노)-2-아제티딘온을 수성 메틸알콜중의 탄산나트륨과 실시예 3에서 기술한 조건에 따라 가용매 분해시켜 융점이 138 내지 140℃(분해) ; pK=6.5인 표제 화합물을 수득한다.
IR(KBr) : 3230, 3050, 2800(모두 브로도), 1770, 1655cm-1
1H NMR(DMSO-d6) : δ3.28(dd, 1H), 3.46(s, 2H), 3.7(명확한 t, 1H, J=5Hz), 4.7(m, 1H), 7.32(s, 5H), 8.85(d, br, NH), 10.22(s, br OH).
[실시예 8]
N-아세톡시-3-(Cbz-아미노)-2-아제티딘온의 N-아세톡시-3-(페닐아세틸아미노)-2-아제티딘온으로의 일단계 전환반응
에틸아세테이트 8ml중의 실시예 2에서 제조한 N-아세톡시-3-(Cbz-아미노)-2-아제티딘온 28mg(0.1밀리몰)의 용액에 질소하에 탄소상 5% 팔라듐 25mg 및 페닐아세트산 무수물 25.5mg(0.1밀리몰)을 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 용액을 교반시키면서 수소를 서서히 통과시킨다. 촉매를 여과하고 에틸아세테이트 20ml로 세척한다. 세척액을 여액과 합치고 전체를 5% 중탄산나트륨 25ml로 추출하여 페닐아세트산을 제거한다. 유기층을 염수 20ml로 세척하고 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 여과하고 증발시켜, 백색 고체로서 N-아세톡시-3-(페닐아세틸아미노)-2-아제티딘온 25mg을 수득한다. 백색 고체를 에틸아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점이 약 147℃ 내지 약 149℃인 정제된 생성물을 수득한다. Rf[에틸아세테이트-헥산(8 : 2, 용적 : 용적)으로 실리카겔상에서]=0.5
1H NMR(CDCl3) : 2.10(s, 3H), 3.56(브로드 s, 3H), 3.96(명확한 t, 1H), 4.92(m, 1H), 6.92(브로드 d, NH) 및 7,33(s, 5H) ; 질량스펙트럼(FD) m/e 263(M+1).
[실시예 9]
3-(Cbz-아미노)-2-아제티딘온
테트라하이드로푸란 10ml 및 물 10ml중의 실시예 3에서 제조된 N-하이드록시-3-(Cbz-아미노)-2-아제티딘온 118mg(0.5밀리몰)의 용액을 pH7에서 자기 교반기, 뷰렛 및 pH전극이 장치된 플라스크에 첨가한다. 용액을 질소하에서 유지하면서 20% 삼염화티탄용액 0.8ml를 주사기로 적가하여 처리한다. 뷰렛을 통하여 3.0N 수산화나트륨을 첨가하여 TiCl를 첨가하는 동안 혼합물의 pH를 7.0으로 유지시킨다. 적가를 완결시킨 후에 반응 혼합물의 pH를 8.0으로 조절한 다음, 분리깔때기에 옮기로 에틸아세테이트 25ml씩 3회 추출한다. 에틸아세테이트를 합쳐 염수 10ml로 세척하고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고 여과시킨 다음 증발건조시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정화하여 융점이 약 160℃ 내지 약 161℃인 백색 고체 물질로서 3-(Cbz-아미노)-2-아제티딘온 69mg(60%)을 수득한다.
IR(KBr) : 1740, 1700cm-1
1H NMR(아세톤-d6) : 2.86(m, H), 3.23(dd, 1H), 3.46(명확한 t, 1H), 4.8(m, 1H), 5.07(s, 2H), 7.0(m, 1H), 7.36(s, 5H).
[실시예 10]
2-옥소-3-(Cbz-아미노)-1-아제티디닐설페이트테트라-n-부틸암모늄염
피리딘-SO3220mg(0.125밀리몰)을 함유하는 피리딘 2ml에 N-하이드록시-3-(Cbz-아미노)-2-아제티딘온(실시예 3에서 제조) 100mg(0,423밀리몰)을 첨가하고, 현탁액을 6시간 동안 교반시킨다. 피리딘을 증발시키고, 잔류물을 0.5M 인산이수소칼륨 50ml에 용해시킨다. 용액을 에틸아세테이트 20ml씩으로 3회 세척하여 가용성 유기 불순물을 제거한다. 용액에 테트라부틸암모늄 수소 설페이트 108ml(0.317밀리몰)을 첨가하고, 용액을 메틸렌클로라이드 60ml씩으로 4회 추출한다. 추출물을 합치고, 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과한 다음 증발시켜 고점도 오일로서 표제 화합물 150mg(70%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) : (m, 12H), 1.53(m, 16H), 3.23(m, 8H), 3.74(dd, 1H), 4.1(명확한 t, 1H), 4.76(m, 1H), 5.1(s, 2H), 6.17(br, d, 1H) 및 7.4(s, 5H).
[실시예 11]
3-아미노-N-하이드록시-2-아제티딘온
테트라하이드로푸란 : 물(1 : 1) 15ml중의 N-하이드록시-3-(Cbz-아미노)-2-아제티딘온 236mg(1밀리몰)의 용액을 질소로 플러시시키고, 탄소상 5% 팔라듐 15mg을 첨가한다. UV 활성스포트가 환원성 혼합물의 박층 분석에 나타나지 않으면, 실온에서 1시간 동안 수소를 현탁액에 버블시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 THF를 제거한다. 수성농축물을 동결건조시켜 250℃이상에서 분해되는 백색 고체로서 3-아미노-N-하이드록시-2-아제티딘온 99mg(99%)을 수득한다. 생성물은 메틸알콜중의 염화철 시험에 양성이며, 닌히드린시험에도 양성이다. pK값은 5.2 및 7.2이다.
IR(KBr) : 3550(브로드), 1740, 1640cm-1
1H NMR(D2O) : 3.5(dd, 1H), 3.87(명확한 t, 1H), 및 4.27(m, 1H).
[실시예 2]
2-옥소-3-페닐아세틸아미노-1-아제티디닐설페이트테트라-n-부틸암모늄염
무수 피리딘 약 8ml중의 N-페닐아세틸세린 하이드록사메이트 0.31757g(1.3321밀리몰)의 용액을 4Å분자체 약 0.5ml와 함께 교반한다. 피리딘·SO2복합체 0.23416g( 1.4712밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 황색 오일롯 아사이클릭 O-설페이트화 하이드록사메이트를 수득한다. 오일을 과량의 0.5M 인산이수소칼륨에 부어 넣고 용액을 에틸아세테이트로 1회 세척한다. 테트라-n-부틸암모늄 수소 설페이트(1 : 5당량)를 세척한 용액에 교반하면서 첨가한다. 수층을 메틸렌클로라이드로 추출한 다음 건조시키고 증발시켜 아사이클릭 O-설페이트화 하이드록사메이트테트라-n-부틸암모늄염을 생성시킨다. 아사이클릭테트라-n-부틸암모늄염을 무수조건하에서 아세토니트릴 또는 THF중에서 TPP-디에틸아조디카복실레이트로 폐환시켜 표제화합물을 수득한다.
[실시예 13]
N-페닐아세틸세린 하이드록사메이트 O-설포칼륨염
N-페닐아세틸세린 하이드록사메이트 0.3175g(1.3321밀리몰)을 무수 피리딘 약 8ml에 용해시키고, 용액을 4Å분자체 약 0.5ml와 교반시킨다. 피리딘·SO3복합체(1.1당량)를 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키면 황색 오일이 수득되는데, 이 오일은 에탄올 또는 아세토니트릴로부터 결정화되지 않는다. 오일을 물 약 2ml에 용해시키고, 용액을 도웩스(Dowex) 설폰산수지(K+형)로 통과시키고, 수지를 물로 용출시킨다. UV 활성분획을 합치고 동결건조시켜 황갈색 분말로서 0.36984g(78%)을 수득한다.
융점 : 분해＞130℃
IR : 1650, 1500, 1220 내지 1240, 1110cm-1
1H NMR(d6-DMSO) : 3.30(m, 2H), 3.50(s, 2H), 3.89(m, 1H), 4.34(m, 1H), 7.30(s, 5H) 및 8.28(m, 1H).

Claims (11)

  1. 다음 일반식(III)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여, Z가 아실인 다음 일반식(IV)의 화합물 또는 이의 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기식에서, R은 아미노, 보호된 아미노그룹, 수소 C1-C4알킬, C1-C4알콕시카보닐, 카복시, 보호된 카복시 ; 또는 하이드록시, 할로겐, 메톡시, 아미노, 보호된 아미노, 보호된 카복시 또는 시아노로 치환된 C1-C4알킬이며 ; R1은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시카보닐, 보호된 카복시, 카복시, 페닐 ; C1-C4알킬, 하이드록시, 할로겐, C1-C4알콕시, 아미노, 보호된 아미노, 카복시, 보호된 카복시 또는 시아노로 치환된 페닐 ; 또는 하이드록시, 할로겐, 메톡시, 아미노, 보호된 아미노, 카복시, 보호된 카복시 또는 시아노로 치환된 C1-C4알킬이고 ; Z은 수소 또는 아실그룹이며 ; Y는 하이드록시, 브로모 또는 클로로이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 폐환반응을, Y가 하이드록시인 경우, 트리페닐포스핀, 사염화탄소 및 트리에틸아민을 사용하거나 디알킬아조디카복실레이트 및 유기 인-함유 화합물을 사용하여 수행하거나 ; 또는 Y가 하이드록시가 아닌 경우, 일반식(III)의 화합물을 염기와 반응시켜 수행하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 유기 인-함유 화합물을 트리페닐포스핀, 트리페닐포스파이트, 디페닐 페닐포스포네이트 또는 페닐디페닐포스피노에이트중에서 선택하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 염기를 수소화나트륨, 리튬 디알킬아미드 및 알칼리 금속 탄산염중에서 선택하는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R이 아실아미노 그룹인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 아실아미노 그룹을 프탈아미도, 석신이미도 또는 다음 일반식의 그룹중 하나에서 선택하는 방법.
    Figure kpo00026
    상기식에서, a 및 a'는 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 시아노이며 ; R8은 페닐, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 4-옥사디아졸릴이고, 이러한 헤테로사이클릭환은 아미노, 하이드록시, 할로겐 또는 메틸로 치환되며 ; Q는 수소, 아미노, 하이드록시, 카복시 또는 메틸이며 ; R9는 C1-C4알킬, 카복시메틸, 1-또는 2-카복시에틸 또는 2-카복시프로프-2-일이다.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R이 다음 일반식의 보호된 아미노 그룹인 방법.
    Figure kpo00027
    상기식에서, R5는 C1-C5알킬, 할로-치환된 알킬, C3-C5알케닐, C3-C6사이클로알킬, 아다만틸, 디페닐메틸, 벤질 ; 메톡시, 메틸, 할로겐 또는 니트로로 치환된 벤질 ; 다음 일반식으로 표시되는 3급-알키닐 그룹.
    Figure kpo00028
    [여기에서, R6및 R7은 각각 독립적으로 C1-C3알킬이거나, R6및 R7은 함께 C5-C7사이클로알킬 그룹을 형성한다.] ; 또는 구조식
    Figure kpo00029
    의 그룹이다.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 일반식(IV) 화합물의 Z가 다음 일반식(VII)의 산 또는 이의 활성화 유도체에서 유도된 방법.
    R3COOH (VII)
    상기식에서, R3는 C1-C10알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, 페닐 ; C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐 또는 니트로로 치환된 페닐 ; 또는 할로겐, 카복시, 보호된 카복시, C1-C4알콕시카보닐, C1-C4알킬설포닐, 니트로 C1-C4알콕시, 아미노, 보호된 아미노, 페닐 또는 상기에서 정의한 바와 같이 치환된 페닐로 치환된 C1-C10알킬이다.
  9. 제 8 항에 있어서, Z가 C1-C4알카노일, 벤조일 또는 치환된 벤조일인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, Z가 아세틸 또는 벤조일인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 존재하는 보호그룹을 제거하고 이의 부가염을 생성시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하여, 일반식(IV)의 부가염을 제조하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4638061A (en) * 1985-01-28 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfooxy)-3-azetidinyl]amino]-2-oxoethylidene]-amino]oxy] acetic acid and intermediate
US4772694A (en) * 1986-07-24 1988-09-20 Eli Lilly And Company Chiral 3-(1,2,5-trisubstituted imidazolidinone) azetidinone antibiotic intermediates
US4751296A (en) * 1986-08-06 1988-06-14 University Of Notre Dame Du Lac Process for 4-halomethyl-azetidinones by cyclization of O-acylhydroxamates
JP2591233Y2 (ja) * 1991-06-25 1999-03-03 東プレ株式会社 バン型車における荷物扉の煽止装置
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5925659A (en) * 1996-05-07 1999-07-20 Merck & Co., Inc. Antibacterial agents
US11400079B2 (en) 2017-10-05 2022-08-02 University Of Notre Dame Du Lac Antibacterial monobactams

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US337197A (en) * 1886-03-02 Ments
US4337197A (en) * 1980-10-31 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates
US4386034A (en) * 1981-02-02 1983-05-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfamated amino acid amides
JPS58113174A (ja) * 1981-12-26 1983-07-05 Toyama Chem Co Ltd 新規なアゼチジン誘導体またはその塩類を含有する抗菌剤
EP0117053A1 (en) * 1983-02-10 1984-08-29 Ajinomoto Co., Inc. Azetidinone derivatives

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