JPS6045560A - β―ラクタム化合物類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な単環性β−ラクタムの製造方法およびそ
の製造過程において使用される中間物に関する。特に、
既知の方法によりＩＮ−非向換アセチジノンまたは０−
硫酸化へ一ヒドロキソ　２−アゼチジノンへと変換され
得る中間物であるＮヒドロキシ−２アゼチジノンの製造
法に関する。

β−ラクタマーゼ阻害剤クラフラン酸、抗生物質ペネム
およびカルバペネム、また単環性ノカルジシンおよびモ
ノバクタム等の最近の発見と構造解明は研究者達にβ−
ラクタム系抗生物質の構造活性相関を再考させるに至ら
しめた。その結果、単環性β−ラクタムについての合成
的および酵素的関連研究が新たに強調されることになっ
た。本発明は、ノカルンシン、モノバクタムおよび新し
い〇−硫酸化Ｎ−ヒドロキシー２−アゼチジノン抗生物
質を包含する単環性β−ラクタム製造のだめの重要な中
間物であるヘーヒドロキシー２−アゼチシ／ンの簡便で
経済的に実用性のある製造法を提供するものである。

一般に、β−置換エステルはヒドロキシルアミンと反応
して〇−非置換ヒドロキサム酸を与えることができる。

そのヒドロキサム酸はアンル化または硫酸化され、０−
アシルまたはＯ−スルホヒドロキサム酸エステルを生成
し、これらは環化して１−アシルオキシーまたは１−ス
ルホオキシ−２−アゼチジノンとなる。Ｎ−アシルオキ
シアゼチジノンは加溶媒分解に付されヘ−ヒドロキシ−
２−アゼチジノンを与える。好ましくは、アミノ保護β
−置換−α−アミノ酸エステルは有用な中間物であるヘ
ーヒドロキシー３−保護アミノ−２−アゼチジノンへと
変換される。０−スルホヘヒドロキシアゼチジノンもま
た抗生物質への中間物として有用である。

Ｎ−ヒドロキシアゼチンノンは、既知の方法により、ノ
カルジシン型の抗生物質、モノバクタム、〇−硫酸化ア
ゼチジノン、ペネムおよびカルバペネム化合物へと変換
され得る。

本発明により、式（ＩＶ）： し式中、ｋはアミノ、保護されたアミノ基、水素、Ｃ〜
Ｃアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルホニ４ ル、カルボキン、保護されたカルボキシまたはヒドロキ
シ、ハロゲン、メトキシ、アミノ、保護されたアミン、
保護されたカルボキシもしくはシア八こより置換された
６１〜Ｃ４アルキルであり　Ｒ１ハ水Ｍ、Ｃ，〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ３〜ｃ４アルコキンカルボニル、保護された
カルボキシ、カルボキン、フェニル、置換フェニル（ｉ
ｌｌ換基はＣ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン
、０１〜Ｃ４アルコキシ、アミン、保護されたアミン、
カルボキン、保護されたカルボキシまたはシアノ）また
は置換０１〜Ｃ４アルキル（ＩＩＩＭはヒドロキシ、ハ
ロゲン、メトキシ、アミノ、保護されたアミノ、カルホ
キ／、保護されたカルボキシまたはシアン）であって、
Ｚは水素、アシル基または式−５ｏ３−Ｍ＋で示される
スルホ基であり、Ｍ　はアルカリ金属陽イオンまたはト
リーもしくはテトラ置換アンモニウムイオンである。ｌ
て示される化合物またはその刊加塩の（ａ）式（川）： Ｒ−ＣＨ−ＣＩ−ｆ−、Ｒ’　（ｉｌｌ）ＣＯＮＨ−０
−Ｚ 〔式中、１（、Ｒ１は式（（■）に対して上に定義した
ものてあり、ＺはアシルまたはＳυ’Ｍ−１であって、
Ｙ　７ｊＸヒドロキシ、ブロモまたはクロロである。〕
で示される化合物を閉環してＺかアシルまたはＳＯ３Ｍ
”−である式（ｒｖ　）の化合物とすること、（ｂ）ｚ
か水素である式（ＩＶ）の化合物をアシル化するかまた
はピリジン−５０３て処理してｌか水素以外のものであ
る式（ＩＶ　）の化合物とすること、または（ｃ）Ｚか
ピパロイル以外のアシルである式（ＩＶ　）の化合物を
加溶媒分解の条件に付しＺか水素である式（ＩＶ　）の
化合物とすること、および（ｄ）必要ならは荏在するい
かなる保護基をも除去し、その伺加塩を形成することを
特徴とする製造法を提供する。

て表わされるβ−置換酸エステルをヒドロキシルで表わ
されるヒドロキサム酸洒導体を生成する。

そのヒドロキサム酸（２）はカルホン酸の活性化された
誘導体またはピリジン＝５０３を用いてアて表わされる
Ｏ−アノルヒドロキザム酸エステルまたは０−スルホヒ
ドロキサム酸エステルを与える。

〔式中、Ｚはアシル基またはスルホ基を表わし、Ｙはヒ
ドロキシ、クロロまたはブロモである。〕〕０−アンま
たはＯ−スルホヒドロキサム酸エステルは次いで式（４
）で示されるＯ−アシルＮ−ヒドロキシアセチジノンま
たはＯ−スルホＩＮ−ヒドロキソアゼチジノンへと環化
される。■がヒドロキシである場合、環化はアゾジカル
ボン酸ジアルキルエステルおよびトリフェニルホスフィ
ン、トリフェニルホスファイト、ジフェニルフェニルホ
スホナートとフェニルンフェニルホスフイノエートから
選択される有機リン化合物を用いて行われる。Ｙかクロ
ロまたはブロモである場合、環化は塩基を用いて行われ
る。

式１〜３において、ｌζは保護されたアミン基、水素、
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４アルコキシカルボニル
、保護されたカルボキシまたはヒドロキシ、ハロゲン、
メトキシ、保護されたアミノ、保護されたカルボキシも
しくはシアノにより置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであ
る。

ｋ　は水素、６１〜Ｃ４アルキル、０１〜Ｃ４アルコキ
シカルボニル、保護されたカルボキシ、フェニルマタハ
０１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ７〜Ｃ
４アルコキシ、保護されたアミン、保護されたカルボキ
シもしくはンア／により画側された置換フェニルである
か、またはＲ１はヒＩ・ロギシ、ハロゲン、メトキシ、
保護されたアミン、保護されたカルボキシもしくはシア
ノにより置換されたＣ４〜Ｃ４アルキルを表わす。

ｋ２はＣ，−Ｃ４−７−ルキルまたはカルボキンの保護
基を表わし、Ｚは、１（３かＣ１〜Ｃ１ｏアルキル、０
２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１ｏアルキニル、フェ
ニル、置換フェニル（装置ｍ基はＣ４〜Ｃ４アルキル、
０１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ）マたは
置換Ｃｌ−０１ｏアルキル（置換基はハロゲン、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３〜Ｃ４アルキルスルホ
ニル、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニルまたは
上に定義された置換フェニル）であるＲ３−Ｃ−で示さ
れるアシル基を表わすか、またはＺは、Ｍ　かアルカリ
金属陽イオン、ピリジニウム、アンモニウムまたはトリ
ーもしくはテトラ置換アンモニウムイオンである式−５
ｏ３Ｍ＋で表わされるスルホ基である。

「保護されたカルボキシ」は、必要な反応か完了した後
に容易に除去できる基によりふさがれるかまたは保護さ
れたカルボキシ基を指す。そのような基は、酸性で反応
性のあるカルボキシ基を一時的に保護または封鎖するた
めにβ−ラクタムの技術分野において一般に用いられる
よく知られた慣用的なカルボキシ保護基である。これら
の保護基は、カルボキン基が分子内の他の部位または池
の官能基の反応に関与するのを妨けるように働く。

例えば、０−アシルヒドロキサム酸エステルを７′シル
化する間、ｋまたはＲ，のカルボキン基は保護されるこ
とが望ましい。そのような保護基の例はｔ−ブチル、ト
リハロエチル（例エバ’２，２．２−トリクロロエチル
）、２−ヨードエチル、アリル、ベンジル、Ｐ−メトキ
シベンジル、Ｐ−ニトロベンジルまたはジフェニルメチ
ルである。当業者には、ＰｒｏｔｅｃＬｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈ　ｅｍ　ｉ　ｓ　ｔ
　ｒｙ　ＭｃＯ＋ｎ　ｉ　ｅ紬、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅ
ｓｓ　、”　ニューヨーク（１９７３／４）またはｌ’
ｒｏｔｅｃｔ　ｉｖｃ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ著、　Ｊｏｂ
ｎｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　、ニューヨーク（１９８
１年）に記述されているような他の許容される保護基は
自明である。

上の式においてＭ　がトリまたはテトラ置換アンモニウ
ムイオン（ｚ＝ｓｏ３ｙ″−）である場合、斗 Ｍ　はトリエチルアンモニウムもしくはトリフチルアン
モニウムのようなトリー（６１〜Ｃ４アルキル）アンモ
ニウムイオン、またはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
のようなテトラ（０１〜Ｃ４アルキル）アンモニウムイ
オン、またはベンジルトリエチルアンモニウムのような
ジーもしくはトリアルキルベンジルアンモニウムイオン
であってヨイ。

０−アシルヒドロキサム酸エステル（３，Ｚ＝ニアシル
は、カルボン酸であるに３Ｃ００Ｆｌの活性化誘導体を
用いて、ヒドロキサム酸（２）をアシル化することによ
り製造される。アシル化において分用なカルボン酸の活
性化された誘導体は酸無水物および酸ハロゲン化物を包
含する。酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物および酸臭化
物は、第三アミンであるトリエチルアミンまたはへ、ヘ
ージエナルアニリンのような酸結合剤の（ｒ在Ｔでアシ
ル化ニ用いられる。好ましくは、０−アシルヒドロキサ
ム酸エステル（３）は酸無水物を用いて製造される。

アシル化に用いることのてきるＲ３Ｃ０ＯＨのカルボン
酸の例は酢酸プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、
カプロン酸、ペラルゴン酸、アクリル酸、ヒニル酢酸、
プロピオール酸、トリメチル酢酸、メトキン酢酸、メト
キシプロピオン酸、安息香酸、アニス酸、Ｐ−ニトロ安
息香酸、３−メトキシ安息香酸、Ｐ−クロロ安息香酸、
トルイル酸、フェニル酢酸、４−フェニル酪酸、クロト
ン酸、ブチノン酸（ｂｕｔｙｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　）ま
たはヘキシノン酸（ｈｅｘｙｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　）で
ある。

好ましいカルボン酸は低級アルキルカルボン酸、特に酢
酸である。もう一つの好ましい酸は安息香酸または置換
された安息香酸である。

０−スルホヒドロキサム酸エステル（式３．Ｚ−ｓｏ３
　Ｍ　）はヒドロキサム酸（２）およびピリジン−三酸
化イオウ錯体を用いて製造される。その反応は、不活性
溶媒、好ましくはピリジン中でヒドロキサム酸とピリジ
ン−８Ｏ３錯体とを混合することにより行われる。その
ピリジ／　Ｓ　０３錯体は市販品から入手てきるかまた
は必要量の二酸化イオウを過剰のピリジンに溶かすこと
によっ−Ｃ製造できる。次いてその錯体の溶液を、不活
性溶媒に溶かしたヒドロキサム酸の溶液に加える。代り
の方法として、ピリジンまたはピリジンを含む不を重性
溶媒に溶かしたヒドロキサム酸の溶液に三酸化イオウを
加えることもできる。

アシル化またはＯ−スルホ形成は、不活性溶媒中室温で
、ヒドロキサム酸（２）と過剰のアシル化剤またはピリ
ジン−５０３錯体を用いて行われる。その反応は約１５
℃と約４５℃の間の温度でよく進行し、約２０℃から約
２５℃で都合の好い速度で進む。

酸Ｒ３−Ｃ００Ｈの酸ハロゲン化物、酸無水物または活
性エステルは化学量論の過剰量加えられ、アシル化過程
を最も実用的に行うためには、一般に２ないし３倍過剰
量が望ましい。

本過程に有用な不活性溶媒は、例えはメチルアルコール
、エチルアルコール、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、塩化メチレンまたはヒドロキサム酸（２）とアシ
ル化剤が少くとも部分的に９溶な他の一般的な溶媒を包
含する。

アシル化またはＯ−スルホ形成の進行度は、薄層クロマ
トクラフィーを用いるかまたは反応混合物の少量につい
ての塩化第二鉄呈色反応を用いて追跡できる。ヒドロキ
サム酸（２）は反応して塩化第二鉄に対し陽性試験結果
（一般に赤色）を示すのに対し、アシル誘導体は反応し
ない。従って、反応完結時にはその試験は陰性である。

０−アシル誘導体（Ｚ−アシル）が、環化に先立って早
くも加溶媒分解を受けるのを防ぐために、アシル化反応
混合物は素早く後処理する。その生成物（３）は慣用法
により容易に単離される。あるそのような手法において
、反応混合物は炭酸ナトリウムもしくはカリウムの稀釈
水溶液と酢酸エチルのような打機溶媒の混合物中に注か
れる。その生成物を、塩化メチレンまたは酢酸エチルの
ような有機溶媒と混合された弱塩基水溶液中で採取し、
その混合物はｐＨ４〜５へと酸性化される。

生成物は自機層中に抽出し、これを分離し、洗白）、乾
燥そして溶媒除去して０−アシル生成物（３）を得る。

ＹがＯＨである（３）の２−アセチジノン〔β−ラクタ
ム（４）〕への環化は、アゾジカルボン酸ジアルキル（
Ｄ　ＡＡＤ　）およびトリフェニルホスフィン（’ｒｐ
ｐ）、トリフェニルホスファイト、ジフェニルフェニル
ホスホナート〔φ−Ｐ（０φ）２〕、フェニルジフェニ
ルホスフィノエートＣ（φ）２ｐ−ｏφ〕から選択され
る有機リン化合物を用いるか、または７［’　Ｐ　Ｐ−
四塩化炭素−トリエチルアミンを用いて行われる。その
環化の段階は、実質的に無水の条件下、アセトニトリル
またはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で約１
５℃と約４０℃の間の温度で、好ましくは約２０℃から
約２５℃で行われる。最良の結果を得るために、反応は
、窒素またはアルゴンのような乾燥した不活性気体の気
流中で行われる。リン化合物およびアゾジカルボン酸ジ
アルキルは各々、化合物（３）に対し１００モルパーセ
ント過剰に用いられる。

好ましいアゾジカルボン酸ジアルキルはアゾジカルボン
酸ジイソプロピルである。アゾジカルボン酸ジエチルも
環化においてよく機能するか、ジイソプロピル試薬の方
か低価格であることから大規模の製造にはこの方が好ま
しい。好ましいリン化合物は１Ｐｐである。

別法として、（３）から（４）への環化はトリフェニル
ホスフィン、四塩化炭素およびトリエチ＃　７　ミ／　
（’ｌ’　Ｐ　Ｐ　ＣＣｌ　４Ｔ　ｋ−Ａ　）　’ｆｒ
：用いて行われる。試薬の各々の成分は０−アシルまた
はＯ−スＪ’ホｍ導体（３）に対して１００モルパーセ
ント過剰に用いられる。

Ｎ−アシルオキシ−またはへ−（０−スルホ）−２−ア
ゼチジノン（４）は反応混合物から回収され、クロマト
グラフィーまたは再結晶により精製し得る。

その反応は’ｌ’　Ｉ’　Ｐ　−Ｄ　Ａ　Ａ　ｌ）試薬
を用い−Ｃ次のように行われる。０−アシ／ｌ／または
０−スルホヒドロキサム酸エステノＶ（３）をテトラヒ
ドロフランのような不活性乾燥溶媒に溶かし、その溶液
を大気中の湿気から保護しなから、’ｌ’　Ｐ　ＰとＩ
）　Ａ　Ａ　Ｉ）を加える。代りに、０−アシルもしく
はＯ−スルホヒドロキサム酸エステル（３）またはそれ
らの無水溶液を、１”Ｐ　ｌ’およびＤ　Ａ　Ａ　ＩＪ
の乾燥溶成に加えてもよい。混合物を室温で攪拌し、４
層クロマドクラフィーにより追跡する。反応か完結した
ならば、混合物を蒸発により濃縮し、β−ラクタム生成
物を含むその濃縮物または残留物をクロマトグラフィー
により精製する。

ＴＰｌ）−ＣＣＩ４−’ｌ”ＥＡ試薬による（３）の環
化は次のように行われる。化合物（３）とＣＣｌ４の無
水溶液をつ（り大気中の湿気から保護する。゛「Ｐ　ｌ
）およびＴ’　Ｅ　Ａを加え、反応混合物を攪拌または
振盪して激しくかきまぜる。反応は薄層クロマトクラフ
ィーにより追跡され、反応完結時、生成物（４）は回収
され、クロマトクラフィーまたは再結晶により精製され
る。例えは、環化か完丁した時、反応混合物は蒸発によ
り濃縮され、生成物を含むその濃縮物はシリカゲルのク
ロマトグラフにかけられる。

ｋがアンルアミツ基であるＯ−アシルまたは０−スルホ
ヒドロキサム酸エステル（３）のＮ−アシルオキソまた
はヘ−スルホオキシ−２−アゼチジノンへの環化は好ま
しくはｌ’ＰＰ−ＤＡＡＩ）試薬を用いて行われる。し
かしなから、アミノ保護基が、エトキソカルボニルまた
はヘンシルオキシ力ルポニルのようなカルバメート形成
型である場合は、好ましい環化試薬は１’　Ｐ　Ｐ　−
ＣＣＩ４−１’　ＥＡである。

Ｙかヒドロキシ以外のものである時、０−アシルまたは
０−スルホヒドロキサム酸（３）のβ−ラクタム（４）
への環化は有機または無機塩基を用いて行われる。例え
は、環化は水素化ナトリウム、リチウム／イソプロピル
アミドやリチウムジアルキルアミドのようｆＪリチウム
アルキルアミドまたは炭酸リチウム、ナトリウムもしく
はカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を用い−Ｃ行わ
れる。

環化は無水の条件下、約−１５−Ｃと約２５”Ｃ（７）
間の温１斐で、リチウムジアルキルアミドまたは水素化
すトリウムを用いて行われる。塩基かアルカリ金属炭酸
塩である場合は、幾分高い温度（例えば約１５℃と約４
０℃の間の温度）を用いるとよい。

０−アシルまたは０−スルホヒドロキサム酸エステル（
３）０）Ｎ−Ｈ水素か酸性であるため、環化は直ちに起
る。

本製造法の例においては、ヘ−フタロイルβ−クロロア
ラニンメチルエステルをヒドロキシルアミンと反応させ
、ヒドロキサム酸を無水酢酸てアノル化して、ｋかフタ
ルイミドで、Ｙがクロロ、Ｒ１か水素てあってＺがアセ
チルである式（３）により表わされる化合物を生成する
。次いで〇−アセチルヒドロキサム酸エステルを乾燥テ
トラヒドロフラン中でリチウムジイソプロピルアミドで
処理して、相当する置換されたＯ−アセチルＮ−ヒドロ
キシアゼチジノン（４）とする。別法として、０−アセ
チルヒドロキサム酸エステルの−１”　Ｈ）溶液を乾燥
炭酸ナトリウムと振盪することによっても環化を達成し
てもよい。

本発明の製造法でつくられるＮ−スルホオキシ−２−ア
ゼチジノン（４，Ｚ＝ＳＯ３Ｍ）は、アメリカ合衆国特
許番号４，３３７，１９７に開示されたような抗生物質
の製造に有用である。Ｎ−アシルオキシアゼチジノン（
４、Ｚ＝ＣＯＲ３）　は、本発明で提供する後続の製法
によりＮ−ヒドロキシアゼチジノンへと変換される。こ
のＮ−ヒドロキシ中間物は、モノバクタムおよびメカル
ジシンの製造に有用である。

本発明の製造法に従って、ヘ−アシルオキシ−＝２−ア
ゼチジノン（４）は温和な加溶媒分解の条件に付され、
式（５）で示されるＮ−ヒドロキシ−２−アセチジノン
を与える。

加溶媒分解は、例えは炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリ
ウム水溶液、酢酸アンモニウム水溶液、炭酸アンモニウ
ム水ｔＢ液、ジメチルスルホキッドおよび炭酸ナトリウ
ムもしくは炭酸カリウム水溶液を用いるような種々の温
和な加溶媒分解条件の下で行い得る。水と混じり合う有
機溶媒もまた上記の水溶液と共に用い得る。例えは、メ
チルアルコール、エチルアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ＤＭＡＣまたはｌ）　Ｍ　ＦかＮ〜ルアシルオキシ
２〜アゼチンノン（４）を溶は易くするために用いられ
る。約３ないし５％濃度の炭酸ナトリウム水溶液とメチ
ルアルコールの混合物は便利な加溶媒分解用媒体である
。もう−っの便利な加溶媒分解系は酢酸アンモニウム水
溶液（約５％）およびメチルアルコールまたはテトラヒ
ドロフランから成る。

一般に、加溶媒分解は水性有機溶媒混合物中、ｐＨ約８
ないし約１０の間で行われる。

加溶媒分解は約０℃と約４５℃の間の温度、好ましくは
約０　’Ｃないし約２０’Ｃて行われる。加溶媒分解は
便宜的に、Ｎ＝アシルオキシ−２−アセチジノンの溶液
または）Ｖ濁液へ激しく攪き混ぜなから固体の炭酸ナト
リウムを加えることによって行われる。加溶媒分解の進
行度は薄層クロマトクラフィーによって追跡することか
できる。加溶媒分解混合物のｐＨを約５に調整し、生成
物を水と混じり合わない酢酸エチルのような有機溶媒で
抽出することによってＮ−ヒドロキシ−２−アセチジノ
ンか回収される。その抽出液は洗浄、乾燥および溶媒除
去されＮ−ヒドロキシ−２−アゼチジノンを与える。生
成物は、必要ならば、再結晶によりさらに純粋にするこ
とかできる。

加溶媒分解反応を行い、Ｎ−ヒドロキシ生成物（５）を
回収するにあたって、ヘ−ヒドロキシ−２−アセチジノ
ンはＪ’、Ｈｉｒｏｓｅ　ら、　ｌ１ｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｅｓ。

１９８２年、１９巻、１０１９頁に記述されているよう
に熱転位を受け易いことから、生成物を絶対に加熱しな
いように注意する必要がある。

本発明の完全なる工程が次の反応開式に例証されている
。

２ ■ 本発明の好ましい具体的内容において、上式中のｌ（は
保護されたアミン基である。保護されたアミ７基■（の
保護基は、その反応過程の条件下で安定ないかなる慣用
的なアミノ保護基であってもよし）。例えは、その保護
基はカルボン酸から誘導されるアシル基（アミド生成）
であるか、またはアミ７基とカルバメートを生成する基
であってよい。

アシル保護基に関しては、アシル基はアミノ基の一時的
な保護の目的で選択してもよく、または、ＩＮ−ヒドロ
キシ−２−アゼチジノン（５）または０−スルホＮ−ヒ
ドロキシアゼチンノンから製造される究極的なβ−ラク
タム抗生物質またはβ−ラクタマーセ阻害剤の望ましい
側鎖であるとの理由から選択してもよい。適当なアシル
基の例は、ホルミル、アセナルおよびプロピオニルのよ
うなＣ１〜Ｃ４アルカノイル、ベンゾイルおよび置換ベ
ンソイル（例えば４〜メチルベンゾイル、２．４−ジメ
ナルベンソイルと４−（−メチルベンソイルのような低
級アルキル置換ヘンジイル、４−クロロベンンイル、ａ
、４−ジクロロベンゾイル、３フロモベンゾイルと４−
フルオロベンソイルのよウナハロベンゾイル、４−メト
キノベンゾイル、３−エトキシベンゾイルと２．６−ン
メトキシベンゾイルのよ・うな低級アルコキシ置換ベン
ゾイル）、アリールアルカノイル（例えはフェニルアセ
チルおよび４−メチルフェニルアセナル、４−メトキソ
フェニルアセチル、２．４−ンメｌ−４ンフエニルアセ
チル、３．４−ジクロロフェニルアセチル、３−ブロモ
フェニルアセチル、２−フルオロフェニルアセチル、４
−シアノフェニルアセチルと４−ヒドロキシフェニルア
セナルのような置換フエニ／ｌ／　７　セ−ｆ−ル）、
α−置換アリールアルカノイル基（例エハマンヂロイル
、フェニルクリシノヘマロニルおよびそれらのフェニル
環］−て低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、フ
ァンまたはヒドロキシ置換されたものおよびそれらのα
−アミ／、α−ヒドロキシとα−カルボキシ基か、本発
明の製造過程で適当に保護されたもの）、アリールオキ
ジアルカノイルおよびアリールチオアルカノイル（例エ
バフェノキシアセチル、４−クロロフェノキシアセチル
、フェニルメル力プトアセチノペ３．４−ジクロロフェ
ニルメルカプトアセチルと４〜フルオロフエニルメルカ
プトアセチル）、ヘテロアリールアルカノイル基（例え
ばチェニルアセチル、フリルアセチル、チアゾリルアセ
チル、オキサシリルアセチル、１，３．４−チアジアゾ
リルアセチル、１，３．４−オキサジアゾリルアセチル
、１゜２．４−チアジアゾリルアセチル、１，２．４−
オキサジアゾリルアセチルおよびそれらのへテロ環がア
ミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはメチルにより置換さ
れたもの）、またはα−置換へテロアリール（例えはア
セチルα−炭素がアミン、ヒドロキシ、カルボキシまた
はアルコキシイミノ基により置換された上に述べたよう
なヘテロアセチル基で、それらのアミノ、ヒドロキシと
カルボキシ基か本発明の製造過程て適当に保護されてい
るもの）である。

保護基はジカルボン酸からもまた誘導できる。

例えば、艮はフタルイミド基、コハク酸イミド基または
他のジアシルアミド保護基であってよい。

特に好ましいアミノ保護基はいわゆる「Ｏｘ」保護基、
下に示される４、５−ジフェニル−４−オキサゾリン−
２−オン基であって、これはアミ７基および１，２−ジ
フェニルヒニレンカーボネートを用いてツ＜られる（　
Ｊ、Ｃ，５ｈｅｅｈａｎら、Ｊ、Ｏｒｇ。

ＣＴｈｅｍ、、　１８巻、１７号、３０３４−３０４０
頁（１９７３年）〕。

アミノ基にの保護基がカルバメート形成保護基である場
合、そのような基の例は次の式：％式％ 〔式中、Ｒ５は６１〜Ｃ５アルキル、ハロ置換アルキル
、Ｃ−Ｃアルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアル５ キル、アダマンチル、ジフェニルメチル、ベンジルまた
はメトキシ、メチル、ハロゲンもしくはニトロにより置
換された置換ベンジルであるか、またはＲ５は式 ％式％ （式中、ｋ６　とに７はそれぞれ水素またはＣ１〜Ｃア
ルキルであるか、−緒になって０５〜Ｃ７シクロアルキ
ル基を形成する。）で表わされる第三アルキニル基であ
る。〕で示される。そのようなカルバメート形成保護基
の例は、メトキシカルボニル、エトキンカルボニル、イ
ソブチルオキシカルボニル、【−ブチルオキシカルボニ
ル、【−アミルオキシカルボニル、２，２．２−）リク
ロロエトキシ力ルボニル、アリルオキシ力ルポニル、シ
クロペンチルオキシカルボニル、シクロへキンルオキシ
力ルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、ヘンシル
オキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、Ｐ−ニトロベンジル、ｔｔ−ジカルボニル、ジフ
ェニルメトキシカルボニル、ジメチルエチニルカルビニ
ルオキシカルボニル、ジエチルエチニルカルビニルオキ
シカルボニル、メチルエチルエチニル力ルビニルオキシ
カルボニル、１−エチニルシクロペンナルオキシ力ルポ
ニルおよび１−エチニルシクロへキンルオキシ力ルポニ
ルである。

この発明のための好ましいアミノ保護基はカルバメート
形成基である。特に好ましい基はに５かベンジルまたは
置換ベンジルである基である。

モノカルボン酸を用いて生成するアシル保護基はそれほ
ど好ましくない。というのは、そのような基は環化の過
程でβ−ラクタム環生成と拮抗してオキサゾリン副生成
物を与える傾向があるからである。そのような副生成物
は、ｋ′がアンルー基の有機残基てあり、ｔか上に定義
されたものであるｋがアシルアミノ基である場合式（４
）により表わされるＮ−アシルオキシ−３−（保護アミ
ノ）−２−アゼチジノンの例は、Ｎ−アセトキシ−３−
ホルムアミド−２−アゼチジノン、ヘ−ベンゾイルオキ
ジ−３−アセチルアミノ−２−アゼチジノン、Ｎ−アセ
トキシ−３−フェニルアセチルアミ／−４−メチル−２
−アゼチジノン、ヘ−アセトキン−３−フェニルアセチ
ルアミノ−４−メチル−２−アゼチジノン、ヘ−ピバロ
イルオキシ−３−フェノキンアセチルアミ７−２−アゼ
チジノン、ヘ−ペンゾイルオキシ−３−フェニルアセチ
ルアミン−４−エトキシカルボニル−２−アセデジノン
、Ｎ−（４−クロロヘンジイルオキシ）−３−（２−チ
ェニルアセナルアミン）−２−アセチジノン、【＼−７
チリルオキシー３−アセチルアミノ−２−アセチジノン
、Ｎ−スルホオキシ−３−フェニルアセチルアミノ−４
−ノナルー２−アゼチジノン、ヘ−クロロアセトキシ−
３−フェノキシアセナルアミノ−２−アセチジノン、Ｎ
−メトキンアセトキシ−３−ベンゾイルアミ／−４−メ
チル−２−アゼナジノン、Ｎ−プロピオツキシー３−（
２，６−ジメトキンベンゾイルアミノ）−２−アセチジ
ノン、ヘーアセトキシー３（Ｐ−メチルベンゾイルアミ
ノ）−２−アゼナジノン、Ｎ−フェニルアセトキン−３
−フェノキシアセナルアミノ−４−エチル−２−アゼチ
ジノンおよびＮ−アセトキシ−３−Ｃ２−（２−アミノ
チアソール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ１−
アミド〕−３−メナルー２−アゼチジノンである。

艮が、ジカルボン酸を用いてつくられる保護されたアミ
ノである化合物の例は、ヘ−アセトキノ−３＝フタルイ
ミド−３−エチル−２−アセナシノンおよびヘ−アセト
キシー３−スクシンイミド−２−アゼチジノンである。

ｋかＯｘ基であるＮ−アシルオキシ−２−アゼチジノン
の例は、Ｎ−アセトキン−３−（４，５−ジフェニル−
４−オキサゾリン−２−オン−３−イル）−２−アセチ
ジノン、Ｎ−ヘンゾイルオ千シー３−（４，５−ジフェ
ニル−４−オキサゾリン−２−オン−３−イル）−３−
メチル−２−アセチジノンおよびＮ−アセトキシ−３−
（４，５−ジフェニル−４−オキサゾリン−２−オン−
３−イル）−３−カルボキシ−２−アゼチジノンである
。ｋかカルバメートアミノ保護基である場合、化合物（
４）の例はＮ−アセトキシ−３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−アゼチジノン、Ｎ−ベンゾイルオキシ
−３−（ρ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
−４−（ｐ−二トロペンジルオキシ力ルボニル）−２−
アゼチンノン、ヘ−スルホオキシ−３−（第三ブチルオ
キシカルボニルアミノ）−２−アセチジノン、Ｎ−アセ
トキシ−３−シクロへキシルオキシカルボニルアミノ−
２−アゼチジノン、Ｎ−アセトキシ−３−（ジメチルエ
チニル力ルビニルオキシ力ルポニルアミノ）−２−アゼ
チジノンおよびＮ−アセトキシ−３−アダマンチルオキ
シカルボニルアミノ−４−フェニル−２−アゼチジノン
である。

本発明の好ましい具体的内容において、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−セリンメチルエステルをヒドロキ
シルアミンと反応させヒドロキサム酸を生成し、そのヒ
ドロキサム酸を無水酢酸と反応させてＯ−アセナル−Ｎ
−ベンジルオキシカルボ：　／Ｌ７−　Ｌ−セリンヒド
ロキザメートとする。

その０−アセチル誘導体をトリフェニルホスフィン、四
塩化炭素およびトリエチルアミンと反応させヘ−アセト
キシー３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アゼ
チジノンＣ式（４）、Ｒ＝Ｃｂ　ｚ　Ｒ＝ＨＺ＝ＣＯＣ
Ｈ）を与える。２−アセＩ　Ｉ　＋　３ チジノンのへ−アセトキシ基の、炭酸ナトリウムを用い
てのメチルアルコール水溶液中での加溶媒分解はＮ−ヒ
ドロキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
アセチジノン（式５．Ｒ＝Ｃｂ　ｚ　、　Ｒ１＝Ｈ）を
供給する。

もう一つの好ましい具体的内容において、Ｎ−Ｃｂｚ　
−Ｌ−スレオニンメチルエステルはヒドロキサム酸へと
変換され、そのヒドロキサム酸は無水酢酸によりアシル
化される。そしてその０−アセチルヒドロキサム酸エス
テルはＴＰ　Ｐ　−ＣＣＩ４−１’　Ｅ　Ａ　により環
化されてＮ−アセトキン−３−Ｃｂｚ−アミノ−４−メ
チル−２−アセチジノンを与える。Ｎ−アセトキン−β
−ラクタムのアセチル基の加溶媒分解によりＮ−ヒドロ
キシ−３−ｃｂｚ−アミノ−４−メチル−２−アゼチジ
ノンを生成する。

製造法において用いるのに好ましい０−アシルヒドロキ
サム酸エステルは式（３） Ｃ式中、Ｒはベンジルオキシカルボニルアミノ、置換ベ
ンジルオキシカルボニルアミノまたは４，５−ジフェニ
ル−４−オキサゾリン−２−オン−３−イルてあり、ｋ
　は水素、メチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキンカルボニルま
たは保護されたカルボキンであって、Ｚはアセチルまた
はベンゾイルである。

〕により表わされる。

上に指示した立体配置を有する好ましい０−アシルヒド
ロキサム酸エステルは、アミノ酸類のし一セリン、Ｌ−
スレオニンとβ−ヒドロキシアスパラギン酸を用い、前
に記述した手法と必要なら封鎖基を用いて製造される。

本発明の製造法により供給される１％１−ヒドロキソ−
２−アゼチジノン（５）は既知の抗生物質化合物への有
用な中間物である。例えば、ｋかアシルアミノ基である
Ｎ−ヒドロキシ化合物（５）はピリジノ、Ｓ０３　と反
応して、アメリカ合尿国特許番号４，３３７，１９７に
開示され、一般式り式中、ｋｏは、本明細書に記述され
ている側鎖のアンル部を形成するために用いられるカル
ボン酸の残基である。Ｊて表わされるＪ＼−ヒドロキシ
−０−硫酸化−２−アセチジノンを５える。

上に述へたＮ−ヒドロキシ−０−硫酸化−２アゼチジノ
ノは、ｌかスルホ基である中間物（：））の環化によっ
てもまた直接得られる。例えは、Ｏｘ保ｇスレオニンメ
チルエステルはヒドロキサム酸へと変換され、後者はピ
リノン−５Ｏ３錯体と反応して式： て表わされるＯｘ保護０−スルホヒドロキサム酸エステ
ルを生成する。そのヒドロキサム酸エステル（まｌ’Ｐ
Ｐおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルにより環化し
て次の式で表わされるβ−ラクタムを与える。

５％Ｐｄ１Ｃ上での接触還元ｌこよるＯｘ保護基の除去
および再アシル化により望ましい３−アシルアミノ−へ
−ヒドロキシ−〇−スルホー２−アゼチジノンが生成す
る。別法として、Ｎ−ヒドロキシ−２−アセチジノン（
５）は、Ｐ、Ｇ、　Ｍａ　ｔ　ｔ　ｉｎｇｌ　ｙとＭ、
Ｊ、　Ｍｉｌｌｅｒ、　Ｊ−Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、
　４５巻、４１０頁（１９８０年）の方法により、三塩
化チタンで還元されへ一非置換アゼチジノンとし得る。

得られたＮ−非＠換アゼチジノンは、Ｐ、Ｇ、　Ｍａ　
ｔｔｉｎｇｌ　ｙとＭ、Ｊ、Ｍｉ　ｌ１ｅｒ　、　Ｊ、
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　４５巻＋、　１５５７頁（１
９８１年）に記述されているように、／カルシシン抗生
物質へと変換することかでき、また代りに、１９８１年
９月２３日に発行されたイキリス特許出願第２，０７１
，６５　ＯＡに記述されていて表わされるモノバクタム
様抗生物質へと置換てきる。

本発明の好ましい製造過程はカルバメート保護アミ７基
またはＯｘ保保護アミノ基音用いており、Ｚはアセチル
またはベンソイルである。その過程が完了した後で、β
−ラクタム（４）は本発明の過程により加溶媒分解に付
され、保護基か除去されて、β−ラクタム核か両性イオ
ン型である式：により表わされるヘーヒドロキシーβ−
ラクタム骨核化合物を与える。また代りの方法として、
アミ／保護カルバメート基、例えはＣｂｚ基は、０−ア
シル基の加溶媒分解に先立って、５％パラジウム−炭素
上での水素化により除去されＮ−アラルオキシー３−ア
ミノ−２−アセチンノンを与える。ｎｉｊ述の３−アミ
ノ−β−ラクタム化合物は、望ましいカルボン酸の活性
化誘導体を用いてアシル化され抗生物質化合物またはそ
の中間物を生成する。同様にして、３−保護アミノ−０
−スルホＮ−ヒトロキンアセチジノベＺ−５０３−Ｍ＋
）の保護基も除去され、３−アミノ骨核化合物を望まし
いカルボン酸でアシル化することができる。

上に述べたように、ｋか保護されたアミン基である本発
明の製造過程において、その保護基は環化段階後のいか
なる段階でも除去することができ、アミノ基は望ましい
カルボン酸てアノル化することかてきる。β−ラクタム
のアミン基をアシル化する非常に有用で便利な方法は、
３−ペンジルオ牛ン力ルポニルアミノーまたは３−置換
ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−アシルオキシ−
２−アセチンノンを、望ましい側鎖を形成する酸の無水
物の存在ドて接解還元することから成る。例えば、Ｎ−
アセトキン−３−（Ｃｂ　ｚ−アミン）−２−アセチン
ノンを、フェニル酢酸無水物を含む不活性溶媒中て担体
についたパラジウム触媒の存在下、水素で還元すると、
一段階でＩＮ−アセトキン−３−フェニルアセチルアミ
ノ−２−アセチンノンを与える。この方法は、生成物の
望ましいアノルアミノ部かそれ自体、上に述べた水素化
分解の条件下で還元される基を含まない３−アミ／−β
−ラクタム化合物のアノル化に応用可能である。酸は無
水物として使い得るか、その酸の例は、酢酸、安息香酸
、２，６−シメトキン安息香酸、フェノキン酢酸または
チオフェン−２−酢酸である。

本発明で提供する製造法は、非環状のＯ−アシルヒドロ
ギサム酸エステルの生成と環化に特徴がある。本発明に
先立って、ヒドロキサム酸エステルを経由するノカルジ
シン〔１市【口ｎｇｌγ　トＭｉｌｌｅｒＪ−Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ、　、　４６巻、１５５７頁（１９８１年）
〕およびモノハククムＣＩ’１ｏｙｄら、　Ｊ、Ｏｒｇ
、　ＣＩ＋ｃｍ、。

４７巻、１７６頁（１９８２年）とＣｉｍａｒｕｓｔｉ
ら。

Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４７巻、１７９頁（１９８
２年）〕合成への研究法は、０−ベンジル−ヒドロキシ
ルアミンのような０−置換ヒドロキシルアミンの製造と
その使用を必要としていた。〇−置置換ヒドロフノルア
ミンβ−ヒドロキシ酸との縮合はカルボジイミドの使用
を必要とし、その〇−−換ヒドロキサム酸エステルの環
化は、水性媒体中、調整されたＰ１］で最も効率的であ
るから、高価な水溶性のカルボジイミドの使用か必要で
あった。その」二、多段階のクロマトグラフィーが用い
られた。

本製造法は、簡便で直接的なヒドロキサム酸の生成、そ
の容易なアシル化および穏やかな条件下での０−アシル
誘導体のβ−ラクタムへの環化を特徴とする。さらに、
Ｎ−アシルオキシーアゼチジノン（４）は、本発明の製
法による容易な加水分解によって直ちに有用な１Ｎ−ヒ
ドロキシ−２アゼチジノン（５）へと置換される。

本発明のざらに特徴的なことは、前述の製造法によりつ
くられ、式（６）： 〔式中、ｋ′はアミノ、保護されたアミノ、水素、Ｃ−
Ｃアルキル、Ｃ１＋０４アルコキシカルホニ４ ル、保護されたカルボキン、カルボキシまたはヒドロキ
シ、ハロゲン、メトキン、アミン、保護されたアミノ、
カルホ干）、イ呆護されｔこカルボキシもしくはファン
により置換された０１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ＋、は
水素、０１〜（４アルキル、０１〜Ｃ４アルコキンカル
ボニル、保護されたカルボキシ、カルボキノ、フエニノ
ペＣ３〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、０１〜
Ｃ４アルコキン、アミノ、保護されたアミノ、カルボキ
シ、１呆穫されたカルボキシもしくはシアノにより置換
されたフェニルであるか、またはｌ（＋、はヒドロキシ
、〕１０ゲン、メトキシ、アミノ、保護されたアミノ、
カルボキン、保護されたカルボキノもしくは７７７によ
り置換された０１〜Ｃ４アルキルであって、ｋ３は０１
〜Ｃ１ｏアルキル、Ｃ２−０１０”ルケニル、Ｃ２〜Ｃ
１ｏアルキニル、フェニル、置換フェニル（置換ｘハｃ
、〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲンま
たはニトロ）または置換０１〜Ｃ１ｏアルキル（置換基
はハロゲン、カルボキシ、Ｃ３〜Ｃ４アルコキシカルボ
ニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ニトロ、０１〜
Ｃ４アルフキシ、アミノ、フェニルまたは上に定義され
たような置換フェニル）である。〕により表わされる化
合物を提供することである。

式（６）の定義において用いられる用語は式（４月こ対
して以前に定義したものと同し意味をもっている。従っ
て、「保護されたアミノ」は、アシル部分がカルボン酸
から誘導されるアシルアミノ基およびジアシルアミノ基
を指す。「保護されたアミノ」は、アミン基の一時的な
保護または封鎖のために慣用的に使用される保護基によ
り置換されたアミ７基をも包含する。

好ましい保護されたアミノ基には、Ｋ５が以前に定義さ
れたものと同じ意味をもつ式：％式％ により表わされる。さらに好ましい保護されたアリ により表わされるジフェニルオキサジノノ基（ＯＸ）で
ある。

ｋかアシルアミノである場合、好ましい保護されたアミ
ノ基Ｒは、次のようなアシル基類〔式中、ａ　Ｌ　ａ’
は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ，−、Ｃ４ア
ルキル、０１〜Ｃ４アルコキシまたはシアンであり、ｋ
８はフェニル、チェニル、フリル、チアゾリル、オキサ
シリル、１．３．４−チアジアゾリル、１．３．４−オ
キサジアゾリル、ｌ、２゜４−チアジアゾリル、１，２
．４−オキサジアゾリルおよびアミノ、ヒドロキシ、ハ
ロゲンもシ＜ハメチルにより置換されたそれらのへテロ
環類であり、見は水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキ
シまたはメチルであって、Ｒ９は０１〜Ｃ４アルキル、
カルボキシメチル、１−もしくは２−カルボキシエチル
または２−カルボキシブロブ−２−イルである。〕で置
換されたアミ７基を包含する。

ｋかジアシルアミ／基である場合、保護されたアミ／基
にの例はフタルイミドおよびコハク酸イミドを含む。

ｋかペンジルオ千ジカルボニルアミノ、Ｐ〜ニトロベン
ンルオキシ力ルポニルアミノ、【−ブチルオキシカルボ
ニルアミノまたは４，５−ジフェニル−４−オキサゾリ
ン−２−オン−３−イル基であり、ｋ３かメチル、フェ
ニルまたは置換フェニルであって、ｋ　か水素、Ｃ１〜
Ｃ４アルキル、カルボキン、保護されたカルボキシまた
はＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルである場合、好まし
い化合物は式（６）によって表わされる。

遊離のアミ７基が存在する式（６）で表わされる化合物
は、有機および無機酸と付加塩を形成する。そしてその
ような塩は本発明中に包含される。

そのような塩を生成するのに適当な酸は、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸のような鉱酸、酢酸、プロピオン酸
、クロロ酢酸、安息香酸、トルイル酸、クエン酸、酒石
酸のようなカルボン酸、およびメタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルポン酸、ナフタレンスル
ホン酸のようなＨ機スルホン酸を含む。

同様に、式（６＞中に遊離のカルボキン基か存在する場
合、その化合物はアルカリ金属、アンモニウムまたはア
ミン塩のような塩の形であってもよい。

式（６）により表わされる好ましい化合物の例はＮ−ア
セトキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−
アゼチジノン、Ｎ−アセトキシ−３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−メチル−２−アゼチジノン、Ｎ−
アセトキシ−３−（４，５−ジフェニル−４−オキサゾ
リン−２−オン−３−イル）−２−アゼチジノン、ヘ−
アセトキシー３−アミノ−２−アゼチジノン、Ｎ−アセ
トキシ−３−アミノ−４−メチル−２−アゼチジノン、
ヘーベンゾイルオキシー３−アミノ−２−アゼチジノン
、Ｎ−アセトキシ−３−フェニルアセチルアミン−２−
アゼチジノン、Ｎ−アセトキシ−３−フェノキシアセチ
ルアミノ−２−アゼチジノン、Ｎ−アセトキシ−３−（
２，６−ジメトキンベンゾイルアミノ）−２−アゼチジ
ノン、Ｎ−アセトキシ−３−’（２−チェニルアセチル
アミン）−２−アゼチジノン、Ｎ−アセトキシ−３−〔
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−シン−２−
メトキシイミノアセチルアミノ〕−２−アゼチジノンお
よびＮ−ベンゾイルオキシ−３−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−シン−２−メトキシイミノアセ
チルアミノ〕−４−メチル−２−アゼチジノンである。

本発明をさらに例証するために次のようす範囲を限定す
るものではない実施例を提供する。実施例中、すヘテノ
融点はＴｈｏｍａ　ｓ　−Ｈｏｏｖｅ　ｒ融点装置で測
定され、補正はしていない。赤外線スペクトル（Ｉｋ）
はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　７２７１）分光器で記録
した。Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルには、ｐｐｍ
（δ）で報告され、ｄ−クロロホルム中てテトラメナル
シランを標準とし、Ｖａ　ｒ　ｉ　ａｎ　Ｉｓ　Ｍ−３
９０、ＸＬ−１００またはＮｉ　ｃｏｌｅｔ　Ｎ　Ｂ　
３ＱＱ分光器を用いて記録した。質量（Ｍａｓｓ）スペ
クトルはＡ　Ｅ　Ｉ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ａｐｐａ
ｒａｔｕｓ　９　Ｑ　２　またはＤｕｐｏｎｔ　Ｄ　Ｐ
　１０２分光器により記録した。

実施例−１ ０−アセチル−α−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−セリンヒドロキサ
メート α−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−セリンメチルエステル１２７ｇ（
約５　ｎｕｎｏｌｅ　）をメチルアルコールｌ　Ｑｍｌ
に溶かし、水浴で冷却した。別々のフラスコに、ヒドロ
キシルアミン・塩酸塩４００ＮＩＣ５，７６ｍｍｏｌｅ
　）と水酸化カリウム０１７ｇを各々メチルアルコール
１０ｄに温めて溶かした。両方の溶液を室温に戻し、水
酸化カリウム溶液をヒドロキシルアミン・塩酸塩の溶液
に加えた。混合すると直ちに塩化カリウムの沈澱を生ず
る。その懸濁液を、冷却したセリンメチルエステルの溶
液に攪拌しなから加えた。５分後に反応混合物の一滴を
取り出し、１％塩化第二鉄水溶液に加えた。直ちに暗赤
色と呈し、ヒドロキサム酸エステルが生成していること
を示した。２０分後、薄層クロマトグラフィー（シリカ
ゲル上、酢酸エチル月こよると、少量の出発原料か残存
していた。反応を通算で４５分間行った後、無水酢酸１
　ｍｌを加えた。１０分後、反応混合物は塩化第二鉄に
対しまた陽性であったので、無水酢酸０１−を追加した
。塩化第二鉄試躾はその直後に陰性となった。反応混合
物を直ちに、５％炭酸ナトリウム２０ＩＩＩ／および酢
酸エチル５９ｍ１を含む分液ロートに注ぎ、水層を取っ
た。

有機層を５％炭酸ナトリウム１５ｆｆｉ／で２回抽出し
た。水層部をまとめ、塩化メチレン２５ＩＩＩｌを含む
分液ロートに入れ、かき混ぜながら６Ｎ塩酸を滴下して
加え約ｐＨ４〜５へと酸性化した。二層を分離し、水層
を塩化メチレン各々２５ｍ１で３回抽出した。塩化メチ
レン層をまとめ、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾
燥し、ｒ過後、溶媒除去してＯ−アセチ／ｌ／−ａ　−
１’Ｊ−Ｃｂｚ−Ｌ−セリンヒドロキサメート９１５■
（６３％）を白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶して融点約１２０〜１２１６Ｃ（１１０〜
１１９℃で半融するように見えた）の分析用試料を得た
。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７０（１＃　＋（幅広い）’ＨＮ
ＭＲ（９ＱＭＨｚ）　＋　２．１５　（Ｓ　、３Ｈ）。

３、５〜４．　ｌ　（ｒｎ　、　３　Ｈ、ＯＨ＋　ＣＩ
Ｉ２　）　、　４　：３５　（”、ＩＨ）、５．１（Ｓ
　、２Ｈ）、６．１（ｂｒｄ。

ＮＨ）、７．３３（ｓ　、５Ｈ） 元素分析（％Ｉ　ＣＩ　３”１６０６Ｎ２　として）：
計算値：Ｃ，５２，７０，Ｈ，５，４４；へ、９．４５
．測定値：Ｃ，５２，５６，Ｈ，５，７１，へ、９．５
１実施例−２ Ｎ−アセトキシ−３−（Ｃｂｚ−アミン）−２＝アゼチ
ンノン 実施例−１に記述したようにして得たセリンＯ−アセチ
ルヒドロキサメートｌ、　ｌ　３４　Ｑ　（４ｎｏｎｏ
ｌｅ）を、四塩化炭素１　ｍｌを含む乾燥アセトニトリ
ル３０ｍｅｉこ溶かし、この溶液にトリフェニルホスフ
ィン（’１’　Ｐ　ｌ’　、　４．２　ｍｍｏｌｅ　）
おヨびトリエチルアミン（４，４ｍ＋ｎｏｌｅ　）を同
時に加えた。反応混合物を乾燥管を用いなから室温で攪
拌し、薄層クロマトクラフィー（シリカゲル上で酢酸エ
チル、生成物のＲ（値は約０．６）により追跡した。８
時間後、１”　ｌ’　Ｐ　（Ｒ（値約０７）かほとんど
消費されたので、反応混合物をａ絹して２〜３ｍｌの容
附とした。

濃縮物をシリカゲル（４０〜６３μ）の少ないＭｉ　ｃ
ｈａｅ　ｌ　−Ｍｉ　ｌ　ｌ　ｅ　ｒ　カラムｒコかけ
、酢酸エチル−ヘキサンを用い３０ｍ１／ｍｉｎの速度
で溶出した。

目的物を含む数個のＵＶｉ性画分を得た。その両分をま
とめ、蒸発乾固してヘ−アセトキン−３−（Ｃｂｚ−ア
ミノ）−２−アゼチジ／ン７３４ダ（６６％）を白色固
体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して融
点約１３０〜約１３１℃の分析用試料を得た。

ＪＲ（ＫＢｒ）：３３５０（幅広い）、１８２０゜１７
１Ｑｏｎ　’ ’ＨＮＭＲ（９ＱＭＨｚ　）　：　２．１３　（ｓ　、
’３＋−１）。

３．５３（ｄｄ　、ＩＨ）、３．９５（ｄｄ　、−見【
。

ＬＨ）、４８（ｍ、ＩＨ）、５．１（Ｓ　、２ｔｌ）。

５．７（ｄ、Ｎ１−１）および７．３３（Ｓ、５１（）
元素分析（％、　Ｃ，３１−１，４Ｎ２０．とじて）：
計算値：Ｃ，５６，１１；Ｈ，５，０７；Ｎ、１０．０
６゜測定値：Ｃ，５５，８６；Ｈ，５，２１、へ、１０
．０４実施例−３ Ｎ−ヒドロキシ−３−（ＣＩ）　Ｚ　−アミノ）−２ア
ゼチジノン 実施例−２に記述されたようにして得た１＼　アセトキ
シアゼチジノン１３　ｇ　ｍｇ　（０，５ｍｍｏｌｅ　
）をメチルアルコール−水（容積化２：１）８ｍ／に）
′［υ濁し冷却（０℃）して、激しく攪拌しながらこれ
に固体の炭酸ナトリウム１３５１１１７／　（１，２５
ｍｍｏｌｅ）を加えた。１５分後、反応混合物の一部を
取り、薄層クロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エ
チル）により分析した。クロマトグラム上には二つの点
があり、出発原料（Ｊ値０．６）および生成物（Ｒｒ値
０２〜０．３）であった。３０〜４５分後にはＴＬＣク
ロマトグラム上に出発原料はもはや検出されなかったの
で、１．ＯＮ塩酸を用いて反応混合物のｐＨを５に調整
した。その混合物を新しい酢酸エチルに各々２５ｍｇで
４回抽出した。

抽出液をまとめ、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で
乾燥した後、濾過および蒸発乾固してＮ−ヒドロキシ−
３−（Ｃｂｚ−アミノ）−２−アゼチジノン１０１ｍ９
ｃ　８５．６％）を融点１４９〜１５０　”Ｃ（分解）
の白色固体として得た。

ｌｌ（ｘＢｒ）：３２５０（幅広い）、＋７８０゜１７
４０および１７００ｃ１ｎ　’ ’ＨＮＭＲ（９ＱＭＩ４ｚ　、　７、セトンーＤ６中）
：３．３（ｄｄ　、ＩＨ）、３．６４（−見り、ＩＩ（
）。

４．５０（ｍ、ＩＨ）、４．９７（Ｓ　、２Ｈ）、６．
９７　（ｍ　、　ｌ　ｆ４　）および７．３３（Ｓ、５
Ｈ）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　ＭＳ　
ＯＤ　６中）　：　３゜３５（ｄｄ　、ＩＨ）、３．７
（−見ｔ、ＩＨ）、４５　（ｍ　、ＩＨ）、’５．１（
Ｓ　、２Ｈ）、７．４（Ｓ　。

５Ｈ）、８．０５（ｂｒ、ｄ、ＮＨ）およＩＪ”１０．
３（ｂｒ、ＯＨ） 元素分析（％Ｉ　ＣＩＩＨ１２Ｎ２０４として）：計算
値”＋５５．９２；’＋５．１２；”＋１１８５、測定
値：Ｃ、５５，８９；Ｈ、５，３４；ｌ’ｌ　、　１１
．６７ 実施例−４ α−Ｎ−フェニルアセチル−１−−セリンヒドロキサム
酸 ヒドロキシルアミン・塩酸塩２．０３　ｉ／　（２９，
２ｍｍｏｌｅ　）をメチルアルコールｌＱｍ（！に溶か
し、これに水酸化カリウム３．３ｇをメチルアルコール
１５ｍ１に溶かして加えると直ちに懸濁液を生成（ＫＣ
１沈澱）した。その懸濁液を水浴で冷却した後、Ｎ−フ
ェニルアセチル−α−セリンメチルエステル４．５２９
　（１９，５ｍｍｏｌｅ　）をメチル７　／Ｌ／　：ｌ
−／Ｌ。

３Ｑｍｌに溶かした冷溶液に攪拌しながら加えた。

１時間半後、反応混合物を濾過し、蒸発して濃縮し容量
・を２５ｍｇとした。その濃縮物を水１０ｍ１で稀釈し
、次いで６Ｎ塩酸を用いてｐＨ３へと酸性化した。酸性
化した混合物を水浴で冷却するとα−Ｎ−フェニルアセ
チル−し−セリンヒドロキサム酸か結晶化した。その生
成物をエチルアルコール−ジエチルエーテルから再結晶
して融点約１６９．５から約１７１℃（分解）の分析的
に純粋な生成物３０６ｇ（６７％）を得た。

”’（ＫＢｒ）　：　３２０５．１６３Ｑｃ１ｎ’’Ｈ
ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３０Ｄ）：
３．６１（Ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、２Ｈ）、４３８
（ｍ、ＩＨ）および７．３２（ｓ　、５ｌ−１）元素分
析（％”１１Ｈ１４Ｎ２０４として）：計算値：Ｃ，５
５，４６；［１，５，９２；へ、１１．７６゜測定値：
Ｃ、５５，３７、Ｈ、６，１０：Ｎ　、１１．７８実施
例−５ ０−ベンゾイル−α−Ｉ＼−フェニルアセチルセリンヒ
ドロキサメート 実施例−４に記述したようにして製造したセリンヒドロ
キサム酸０．４９７　ｆ　（２，０９ｍｍｏｌｅ　）を
、トリエチルアミ７０．３２　ｍｌ　（２，３＋ｎｍｏ
ｌｅ　）を含むメチルアルコール３５ｍ１に溶かし、こ
の溶液に室温で攪拌しなから塩化ベンソイル０．２４２
ｍ（！（２゜□　６５　ｍｍｏｌｅ　）を滴下して加え
た。１０分後、反応混合物は陰性の塩化第二鉄試験結果
を示したので、酢酸エチル１２５＋＋＋４！と水２（Ｊ
ｕｌを含む分岐ロートへと注いだ。二層を分離し、有機
層を水１０ｍ１で１度洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ｒ過後、溶媒を除去して乾固して０−ペンソイル−
α−Ｎ−フェニルアセチルセリンヒドロキサメートを白
色固体として得た。その白色固体を酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶して、融点約１３７から約１３９℃の生成
物０．６２８１７（８８％）を得た。

１ｋ（ＫＢｒ）：１７６０，１６４ＱＣ＋＋＋−’’Ｆ
Ｉ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３００　）　：　３．６
６　（Ｓ。

２Ｈ）、３．８９（ｄ　、２Ｈ）、４．６５（ＩＨ，部
分的にＯＨにより隠される）　、７．３４（ｓ　、５Ｈ
）、７．６３（ｍ、３Ｈ）および８．１４　（ｍ　、　
２１＋）実施例−６ Ｎ−ベンゾイルオキシ−３−（フェニルアセチルアミン
）−２−アゼチジノン 実施例−５に記述されたようにして製造した〇−ベンゾ
イルセリンヒドロキサメート０．３１ｇ（０、３ｇ　ｍ
ｍｏｌｅ　）、トリフェニルホスフィン０．２６９　（
０，９９ｎｏｎｏｌｅ　）およびジアゾジカルボン酸ジ
イソプロピル０．１９３ｍ／をテトラヒドロフラン２５
ｍ１に溶かし、その溶液を窒素気流下、室温で１時間攪
拌した。反応混合物を蒸発乾固して黄色浦を得た。その
浦をノリ力ゲルのクロマトグラフにかけ、酢酸エチル−
ヘキサン（容積比で１＝１）で溶出して、Ｎ−ベンゾイ
ルオキシ−３−（フェニルアセナルアミノ）−２−アゼ
チジノンおよびオキサンリンであるＯ−ヘンシイルー２
−ベンジルオキサソリノー４−ヒドロキサメートを１＝
５の割合で６５％の収率て得た。目的とするアゼチジノ
ン生成物を酢酸エナルーヘキサンから再結晶して、融点
約１２７５から約１３０℃の純粋１．ｆ生成物を６％の
収率て得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９５．１７６０およヒ’　１６５
０’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３）　：　３．６５
　（ｓ　、　２　Ｈ）　、３７２（ｍ、ＩＨ）、４．１
５（ｍ、１１（）、５．１５（ｍ、ＩＨ）、６．１０（
ｍ、ＩＨ）および７２６−８．０４（ｍ、ＬＨ） 実施例−７ Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニルアセトアミド　２−アゼ
チジノン 実施例−６で得たＩＮ−ベンゾイルオキシ−３−（フェ
ニルアセチルアミ／）−２−アゼチジノンを、実施例−
３で述べた条件に従ってメチルアルコール水浴液中で炭
酸ナトリウムを用い加溶媒分解に付し、融点１３８から
１４０　℃（分解）　、１）Ｉ（−６５の表題の生成物
を得た。

ＪＲ（＋（Ｂｒ）：３２３０．３０５０．２８００（す
ヘテ幅広い）、１７７０　、１６５５ｏｎ　’ＩＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３２８（ｄｄ　。

ＩＨ）、３．４６（Ｓ　、２ｌ−１）、３．７（−見（
、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ　）　、４．７　（ｍ、１ｔｌ）　
、　７．３２（Ｓ　、５Ｈ）、８．８５（ｂｒ、ｄ　、
ＮＨ）、１０．２２（ｂｒ、ｓ　、ＯＨ） 実施例−８ Ｎ−アセトキン−３−（Ｃｂｚ−アミノ）−２−アセチ
ジノンのへ一アセトキシー３−（フェニルアセチルアミ
ノ）−２−アゼチジノンへの一段階での変換 実施例−２に記述されたようにして製造したＮ−アセト
キシ−３−（Ｃｂｚ−アミン）−２−アセチツノ７２８
ｎｒｙ（０，１ｍｍｏｌｅ　）を酢酸エチル８ｍｌに溶
かし、この溶液に窒素気流下で５％パラジウム−炭素２
５りおよび無水フェニル酢酸２５．５ｍｇ　（Ｑ、　ｌ
　ｍｍｏｌｅ）を加えた。溶液を攪拌しながら室温で２
時間、水素をゆつ（りと通した。触媒を濾過し、酢酸〒
チル２Ｑｍｌで洗浄した。Ｐ液と洗浄液を合わせ、５％
炭酸水素ナトリウム２５ｍ１で抽出してフェニル酢酸を
除去した。有機層を食塩水２０ａｅて洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥後、濾過、溶媒除去してＮ−アセトキ
シ−３−（フェニルアセチルアミン）−２−アゼチジノ
ン２５〜を白色固体として得た。その白色固体を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶して融点約１４７から約１４
９℃の純粋な生成物を得た。Ｒ（値しソリ力ケル上、酢
酸エチル−へキサン（容Ｂｕｔで８°２））−０，５゜ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：　２．１０（Ｓ、３１（）
、３５６Ｃｂｒ、Ｓ、３Ｈ）、３．９６（−見り、１ｌ
−１）。

４．９２（ｍ、１）ｉ）、５．９２（ｂｒ、ｄ　、ＮＨ
）および７．３３（Ｓ、５）（） マススペクトル（ＦＩＪ）：ｍ／ｅ　２６３　（Ｍ−１
−１）実施例−９ ３−（Ｃｂｚ−アミノ）−２−アゼチジノン実施例−３
に記述したようにして製造したヘーヒドロキン−３−（
Ｃｂｚ　−アミノ）−２−アゼチジノン１１８　ｍｌ　
（０，５ｍｍｏｌｅ）をテトラヒドロフラン１０ｍ１＋
こ溶かし、マクネチックスクーラー、ビユレットおよび
ｐＨ電極を装備したフラスコ中でｐＨ７ｉこて水ＩＱｍ
ｌを加えた。溶液を璽素気流Ｆに置き２０％三塩化チタ
ン溶液Ｑ８ｍｌを注入器から滴下して加えた。Ｔ　ＩＣ
＋　３を加える間、必要に応じてビユレットから３．Ｏ
Ｎ水酸化ナトリウムを加え、反応混合物のｐＨを７に保
った。試薬を付加した後、反応混合物を室温で２時間攪
拌した。

反応混合物のｐＨを８．０に調整し−Ｃ分液ロートに注
き、酢酸エチル各々２　’５　ｍで３回抽出した。酢酸
エチル溶液をまとめ、食塩水ＩＱｍｌで洗浄、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過後、蒸発乾固した。残留物を
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−（Ｃｂｚ　−
アミノ）−２−アゼチジノン６９　ｍｌ　（６０％）を
融点約１６０から約１６１℃の白色固体として得た。

１）１コ　（ＫＢｒ）：　１７４０　、　１７００（：
ＩＩ＋　’ＨＮＭＲ（７セト７−ｄ６）：２．８５（＋
ｎ、ｌ−１）。

３．２３（ｄｄ　、１１１）、３．４６（−見’＋ＬＨ
）＋４８（ｍ、ｌ１１）、５．０７（Ｓ　、２Ｈ）、７
．０（ｍ、１ｆ−１）、７．３６（Ｓ　、５Ｈ）実施例
−１０ ２−オキシー３−　（Ｃｂｚ　−アミノ）−１−アゼチ
ジニルサルフェート・テトラ−ｎ−メチルアンモニウム
塩 ピリジン・Ｓ　０３２００１ｎｙ（０１２５””　０１
ｅ）を含むピリジン２ｍｌ　＋こＮ−ヒドロキシ−３−
（ＣＩ）ｚ−アミノ）−２−アセナシノン（実施例−３
のようにして製造）　１００　ｍ（／　（０，４２３ｌ
Ｔ１ｍ０１ｅ）を加え、その愁濁欣を室温で６時間攪拌
した。ピリノンを蒸発して除き、残留物を０．５　Ｍ　
ＩＪノン二水素カリウム５０ｍ１＋こ溶かした。その溶
液を酢酸エチルに各々２０罰で３回洗苧し、ｉｒ溶な有
機不純物を除去した。硫酸水素テトラブチルアンモニウ
ム１０８１ｎｇ（０，３１７ｍｍｏｌｅ）を加え、塩化
メチレン各々６０ｍ１で４回抽出した。抽出液を合わせ
、硫酸マク不シウム上で乾燥、濾過し、溶媒除去して表
題の化合物１５０　Ｈｒｇ（７０％）を密な浦として得
た。

ＩＨＮへ４Ｒ（ＣＩ）Ｃ１３）　：　（ｍ　、　１２Ｉ
４）　、　１．５３（ｍ、１６１−１）、３．２３（ｍ
、８１１）、３．７４（ａｄ、ｔ■−ｔ）、４．１（−
見１　、１１−１　）　、　４．７６（Ｉｎ、ＩＨ）、
５．１（ｓ　、２ｌ−１）、６．１７（１）ｒ。

ｄ、ｌＨ）および７．４（Ｓ、５１１）実施例−１１ ３−アミノ−ＩＮ−ヒドロキシ　２−アゼチジノンＮ−
ヒドロキシ−３−（ＣＩ）Ｚ　−アミノ）−２−アゼナ
シ／　７２３６　ＩＩＩ　（１ｍ１ｎｏＩｅ）をテトラ
ヒドロフラン−水（Ｌ：１）１５＋＋＋ｅに溶かし、こ
の溶液に窒素をかけた後、５％パラジウム−炭素１５　
〃Ｔｆ／を加えた。その懸濁液中へ水素をバブルしなが
ら蚕７ＭＡで１時間通ずと、還元混合物の薄層クロマト
グラフィーの分析ではＵＶ活性な点は存在しなかった。

触媒を濾過して除き、Ｐ液を蒸発して１’　ＨＩ・を除
去した。水性の濃縮物を凍結乾燥して３−アミノ−Ｎ−
ヒドロキシ−２−アゼチジノン９９　〃１９　（９９％
）を約２５０℃以上で分解づる白色固体として得た。そ
の生成物はメチルアルコール中ての塩化第二鉄試験に陽
性であり、ニンヒドリンに対しても陽性であった。滴定
から１）ｌ（値は５２および７．２であった。

ＩＲ（ＫＢｒ）＝３５５０（幅広い）、１７４０゜１６
４０ｏｎ” ’ＨＮＭＲ（１）２０）：　３，５　（ｄｄ　、ＬＨ）
、３．８７（−見ｔ、ｌＨ）および４．２７（ｍ、ＩＨ
）実施例−１２ ２−、ｔキ７　３−フェニルアセチルアミノ−１−アゼ
チジニルサルフエ−１・・テトラ−■−ブチルアンモニ
ウム塩 Ｎ−フェニルアセナルセリンヒドロキサメート０．３１
７５７ｉ７（１，３３２１１１１ｍＯ１ｅ）を約８＋＋
＋／の乾燥ピリジンに溶かし、その溶液を４Ａのモレキ
ュラーシーブ約Ｑ、　５　ｍｌと共に攪拌した。ピリジ
ン、　ｓｏ３錯体Ｏ６２３４１６Ｑ　（１，４７１２１
ｎｎｌＯ１ｅ）を加え、混合物を窒素ドて２４時間撹拌
した。反応混合物を溶媒除去して非環状の０−硫酸化ヒ
トロキサム酸エステルを黄色油として得た。その浦を大
過剰の０．５　Ｍ　ＩＪノン酸二水素カリウム中注き、
その溶液を酢酸エチルで一友洗浄した。次いて硫酸水素
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１，５当量）を攪拌
しなから加え、水層を塩化メチレンで抽出した。抽出液
を乾燥、溶媒除去して非環状のＯ−硫酸化ヒドロキサメ
ート・テトラ−・ローフチルアンモニウム塩を得り。

その非環状テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩はアセト
ニトリルまたはＴ　Ｈｌ”中、無水の条件下て’ｌ’　
１１１’−アゾジカルボン酸ジエチルにより環化されて
表題の化合物を与える。

実施例−１３ ヘ−フェニルアセチルセリンヒドロキサメート・０−ス
ルホカリウム塩 Ｎ−フェニルアセチルセリンヒドロキサメート０．３１
７５ｇ（１，３３２１ｍｍｏｌｅ）を乾燥ピリジン約８
ｍｌに溶かし、その溶液を４Ａのモレキュラーシーブで
約Ｑ、５　ｍｌと攪拌した。ピリジン・ＳＯ３錯体（１
１当量）を加え、混合物を窒素の下で２４時間撹拌した
。反応混合物を溶媒除去したか、黄色の油として得た生
成物はエタノールまたはアセトニトリルから結晶化しな
かった。その浦を水層２ｍ１ｊこ溶かし、その溶液をＩ
）　ｏ　ｗ　ｅ　ｘスルホン酸樹脂（１（型）を通し、
水で溶出した。ＵＶ活性の画分をまとめ、凍結乾燥して
生成物０．３６９８４ｇ（７８％）を黄褐色粉末として
得た。融点＝１３０℃以上で分解 ＩＲ：　１６５０．１５００．１２２０〜１２４０゜１
１１ＵＣ＋ｎ’ ＮＭＲ（１）ＭＳＯ−ｄ６）：：３，３Ｑ（ｍ、２＋１
）。

３．５０（Ｓ　、２１１）、３．８９（ｒｒｌ、ＬＨ）
、４．３４（０１，ＩＩＩ）、７．３０（Ｓ　、５■１
）および８２８（ｍ、１）１）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ＩＶ）： 〔式中、ｋはアミノ、保護されたアミン基、水素、０１
   〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４アルコキンカルボニル、カ
   ルボキシ、保護されたカルボキンまたはヒドロキシ、ハ
   ロゲン、メトキシ、アミ７、保護されたアミノ、保護さ
   れたカルボキンもしくはシアノにより置換された０１〜
   Ｃ４アルキルであり　Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
   、６１〜Ｃ４アルコキシカルボニノペ保護されたカルボ
   キシ、カルボキシ、フェニル、置換フェニル（置侯基は
   Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ
   ４アルコキン、アミノ、保護されたアミノ、カルボキン
   、保護されたカルボキシまたはシアノ）またはｆｆｔｊ
   　ｍ　Ｃ１〜Ｃ４アルキル（ｋｍＭはヒドロキシ、ハロ
   ゲン、メトキシ、アミノ、保護されたアミノ、カルボキ
   シ、保護されたカルボキシまたはシアノ）でありて、Ｚ
   は水素、アシル基または式−５ｏ３−Ｍ」　のスルホ基
   であってＭ　はアルカリ金属陽イオンまたはトリーもし
   くはテトラ置換アンモニウムイオンである。〕で示され
   る化合物またはその（＝１加塩の（ａ、）式ＣＩｌｌ　
   ） 〔式中、Ｒ，Ｒ’　は式（［Ｖ　）に対して上条こ定義
   したものであり、ｌはアシルまたはＳ０３〜Ｉ　てあっ
   て、Ｙはヒドロキシ、ブロモまたはクロロである。〕の
   化合物を閉環してｌかアシルまたは５０３−Ｍ″である
   式（ＩＶ　）の化合物とすること、（１））Ｚが水素で
   ある式（ＩＶ　）の化合物をアシル化するかまたはピリ
   ジン−５０３で処理してｌか水素以外のものである式（
   １ｖ）の化合物と１−ること、または（ｃ）Ｚがピバロ
   イル以外のアシルである式（１■）の化合物を加溶媒分
   解の条件【こ付しＺか水素である式（１ｖ）の化合物と
   すること、および（ｄ）必要ならば、存在するいかなる
   保護基をも除去し、その付加塩を形成することを特徴と
   する製造法。 （２）Ｙかヒドロキソである場合トリフェニルホスフィ
   ン、四塩化炭素およびトリエチルアミンを用いるかまた
   はアゾジカルボン酸ジアルキルおよび有機リン化合物を
   用いて閉環を達成するかまたはＹかヒドロキシ以外のも
   のである場合式（■）の化合物を塩基と反応させて閉環
   を達成する特許請求の範囲第１項記載の製造法。 （３）有機リン化合物をトリフェニルホスフィン、トリ
   フェニルホスファイト、ジフェニルフェニルホスホナー
   トまたはフェニルジフェニルホスフィ／エートから選択
   する特許請求の範囲第１項または第２項記載の製造法。 （４）塩基と水素化ナトリウム、リチウムジアルキルア
   ミドまたはアルカリ金属炭酸塩から選択する特許請求の
   範囲第１項または第２項記載の製（５）ｋかアシルアミ
   ７基である特許請求の範囲第１項から第４項のいずれか
   一項に記載の製造法。 （６）アシルアミ７基がフタルイミド、コハク酸イミド
   または吹の式： 〔式中、ａとａ′は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ
   、Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ７ま４ たはシアノであり、■（８はフェニル、チェニル、フリ
   ル、チアゾリル、オキサシリル、１，３．４−チアジア
   ゾリル、１．３．４−オキサンアゾリル、１，２゜４−
   チアンアゾリル、１．２．４−オキサジアゾリルおよび
   アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはメチルにより置換
   されたこれらのへテロ環であり、見は水素、アミノ、ヒ
   ドロキシ、カルボキシまたはメチルてあつｃ、　Ｒ９は
   Ｃ１〜Ｃ４アルキル、カルボキシメチル、１−もしくは
   ２−カルボキシエチルまたは２＝カルボキップロプー２
   −イルである。 〕で示される基の一つから選択される特許請求の範囲第
   ５項記載の製造法。 （７）Ｉζが式： ％式％ ０式中、Ｒ５はＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロ置（奥アルキ
   ル、Ｃ３〜し５アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル
   、アダマンチル、ジフェニルメチル、ベンジル、置換ベ
   ンジル（置ｍ＆はメトキシ、メチル、ハロゲンまたはニ
   トロ）、 ６ Ｈ−Ｃ−＝に−Ｃ− 瓢 （式中、Ｒ６とに７は、それぞれ独立に６１〜Ｃ３アル
   キルであるか、−緒になって０５〜Ｃ７ンクロアルキル
   基を形成する。）により表わされる第三アルキニル基ま
   たは て示される保護されたアミ７基である特許請求の範囲第
   １項から第４項のいずれか一項に記載の製造法。 （８）式（１ｖ）で示される化合物のｌが式（■１）Ｒ
   ３ＣＯ（Ｊｌｌ　（Ｖｌｌ） 〔式中、Ｒ３はＣｌ−０１０アルキル、ｃ２−ｃ、。 アルケニル、Ｃ２〜ＣＩｏアルキニル、フエニノヘー換
   フェニル（置換基はＣ−Ｇ　アルキル、（１〜（４４ アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ）または１ｌａ０１
   〜Ｃ１ｏアルキル（置換基はハロゲン、カルボキシ、保
   護されたカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル
   、Ｃ］〜Ｃ４アルコキシスルホニル、ニトロ、６１〜Ｃ
   ４アルコキシ、アミノ、保護されたアミノ、フェニルま
   たは上に定義した置換フェニル）である。〕で示される
   酸またはその活性化誘導体から誘導される特許請求の範
   囲第１項から第７項のいずれか一項に記載の製造法。 （９）ＺがＣ１〜Ｃ４アルカノイル、ベンゾイルまたは
   置換されたベンゾイルである特許請求の範囲第８項記載
   の製造法。 （１０）Ｚがアセチルまたはベンゾイルである特許請求
   の範囲第９項記載の製造法。 （１１）−０−Ｚか−ＯＳ　０３Ｎ　（ｎ−ブチル）４
   である特許請求の範囲第１項から第７項のいずれか一項
   薔こ記載の製造法。 （１２）式（■）： Ｃ式中、技はアミノ、保護されたアミン基、水素、Ｃ−
   Ｃアルキル、０１〜Ｃ４アルコキン力ルボニ４ ル、保護されたカルボキシ、カルボキシまたはヒドロキ
   シ、ハロゲン、メトキシ、保護されたアミノ、アミン、
   保護されたカルボキン、カルボキシもしくはシアノによ
   って置換された０１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ，は水素
   、Ｃｌ−Ｃ４アルキル〜Ｃ４アルコキシカルボニル、保
   護されたカル、Ｉ（キシ、カルボキシ、フェニル、置換
   フェニル（置換ＪＩＣ，〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ、
   〕λロゲン、０１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、保護され
   たアミ／、カルボキシ、保護されたカルボキシまたはン
   ア／）または置換０１〜Ｃ４アルキル（置換基はヒドロ
   キシ、ハロゲン、メトキン、アミン、保護されたアミノ
   、カルボキシ、保護されたカルボキノまたはシアノ）で
   あって、Ｒ３は０１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ〜Ｃ　アルケ
   ニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、フエ　１０ ニル、置換フェニル（置換基はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ
   １〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲンまたはニトロ）または置
   換Ｃ１−Ｃ１ｏアルキル（置換基は）λロゲン、カルボ
   キシ、０１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４ア
   ルキルスルホニル、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ア
   ミノ、フェニルまたは上に定義された置換フェニル）で
   ある。〕で示される化合物またはその付加塩。 （１３）保護されたアミ７基が式： ％式％ 〔式中、Ｒ５はＣ１〜Ｃ５アルキル、ハロ置換アルキル
   、Ｃ−Ｃ　アルケニル、０３〜Ｃ６シクロアル５ キル、アダマンチル、ジフェニルメチル、ベンジル、置
   換ベンジル（置換基はメトキシ、メチル、ハロゲンまた
   はニトロ）または式： ％式％ （式中、Ｒ６　とに７は、それぞれ独立に０１〜Ｃ１３
   アルキルであるか、−緒になって６５〜Ｃ７シクロアル
   キル環を形成する。）で示される第三アルキニルカルビ
   ニル基である。〕である特許請求の範囲第１２項の化合
   物。 （１４）Ｒ５かジフェニルメチル、ベンジル、置換ベン
   ジルまたは６１〜Ｃ５アルキルである特許請求の範囲第
   １３項の化合物。 （１５）Ｒ３かメチル、フェニルまたは置換フェニルで
   あり、ｋｌが水素、０１〜Ｃ４アルキル、カルボキシ、
   Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルまたは保護されたカル
   ボキシである特許請求の範囲第１４項の化合物。 （１６）式： で示される特許請求の範囲第１２項の化合物。 （１７）Ｒかアミノ、Ｒ３かメチル、フェニルまたは置
   換フェニルであり、ｋ，が水素、メチル、Ｃ，〜０４ア
   ルコキシカルボニルまたは保護されたカルボキシである
   特許請求の範囲第１２項の化合物またはその付加塩。 （１８）Ｒか式： て示されるアソルアミ７基である特許請求の範囲第１２
   項の化合物。 （１ｇ）Ｒ３かメチル、フェニルまたは置換フェニルで
   あり、ｌζ１か水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、カルボキシ
   または保護されたカルボキシである特許請求の範囲第１
   ８項の化合物。 （２０）式： て示される特許請求の範囲第１２項の化合物。 （２１）式： で示される特許請求の範囲第１２項の化合物。 （２２）保護されたアミノ基か式： を有し、Ｒ３かメチル、フェニルまたは置換フェニルで
   ある特許請求の範囲第１２項の化合物。 （２３）式： て示される特許請求の範囲第１２項の化合物。