JPH0553788B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（発明の目的） 本発明は、３−エキソメチレンセフアムスルホ
ンを、１−オキサデチアセフアロスポリン抗生物
質の合成上有用なアゼチジノンスルフイン酸に変
換する方法に関する。最近、新しい系統の抗生物
質が発見され、広範な最近感染症に極めて有効で
あることが証明された。この新しい系統の抗生物
質、すなわち１−オキサデチアセフアロスポリン
は、セフアロスポリン核の硫黄原子を酸素原子で
置き換えたセフアロスポリン同族体である。これ
らの化合物は、Sheehan、et al、J.Heterocyclic
Chemistry、５、779（1968）；Christensen、et
al、J.Am Chem.Soc.、96、7582（1974）；
Narisada、et al、U.S.Patent No.4138486に記
載されている。 １−オキサデチアセフアロスポリンの報告され
た合成法は、その過程で特にハロアゼチジノン、
例えば４−クロロアゼチジノンを用いている
（U.S.Patent Nos.4013653；4234724；4159984参
照）。これらのハロアゼチジノン原料物質は、一
般に、ペニシリンとハロゲン化剤、例えば分子状
ハロゲンまたはＮ−ハロサクシンイミドを反応さ
せることによつて製造されて来た（U.S.Patent
No.4159984参照）．Narisada、et al、U.S.
Patent No.4138486は、ペニシリンから誘導され
るメチルチオアゼチジノンからクロロアゼチジノ
ンを合成している。現在まで、セフアロスポリン
原料物質からハロアゼチジノンが得られたという
例はない。 本発明は、セフアロスポリンスルホンをアゼチ
ジノンスルフイン酸に変換する化学工程を提供す
るものであり、後者はその後ハロアゼチジノンに
変換され得る。このハロアゼチジノンは、次いで
１−オキサデチアセフアロスポリン抗生物質に変
換される。 （発明の構成） さらに詳しくは、本発明は、式（） （式中、R¹はカルボン酸のアシル残基、R²は水
素、低級アルコキシまたは低級アルキルチオ、
R³は除去可能なエステル形成基を表わす。） で表わされるアゼチジノンスルフイン酸を製造す
る方法に関し、その要旨は式（） で表わされる３−エキソメチレンスルホンを活性
化亜鉛、マグネシウム、活性化マグネシウムまた
はマグネシウムアマルガムおよびプロトン酸と、
溶媒中約20℃ないし約100℃で反応させる点にあ
る。 本方法は、例えばアミン化合物に結合したプロ
トン酸を用いて好適に実施される。特に好ましい
結合プロトン酸は塩化アンモニウムである。 他の好ましい態様は、R¹が

【式】または

【式】 （式中、R⁴は水素、アミノ、保護アミノ、ヒド
ロキシ、保護ヒドロキシ、テトラゾリル、カルボ
キシまたは保護カルボキシ、R⁵は水素、フエニ
ル、置換フエニル、シクロヘキサジエニルまたは
５員もしくは６員の異項単環基（但し、この環は
１個またはそれ以上の酸素、硫黄または窒素を含
み、水素またはアミノによつて置換されてい
る。）、Ｙは酸素または直接単結合、R⁶は水素、
フエニル、置換フエニル、アルキルまたは置換ア
ルキルを表わす。） である上記式のスルホンについて本方法を実施す
る場合である。 本方法は、R¹が下記のものである３−エキソ
メチレンセフアムスルホン基質を用いて首尾よく
実施される。 （式中、PGは保護基を表わす。） 本発明方法で用いられる好ましい金属は活性化
亜鉛である。好ましい反応溶媒はＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドである。用いられる溶媒は、使用
される反応条件下で非反応性でなければならな
い。 上記式におけるR¹は、カルボン酸のアシル残
基と定義される。本発明の工程はセフアロスポリ
ン原料物質の環系に対して実施するものであるか
ら特定のR¹が本工程上必須であることはない。
多くのさまざまなカルボン酸のアシル残基がセフ
アロスポリンおよびペニシリンの分野で知られて
おり、これらのすべてが本発明に含まれるように
意図されている。ここに引用するU.S.Patent
Nos4052387、4243588は代表的かつ典型的なカル
ボン酸アシル残基を記載している。 本方法で用いられる好ましいセフアロスポリン
スルホンには、上記式においてR¹が であるものが含まれる。但し、Ｙは酸素または直
接単結合、R⁴は水素、アミノ、保護アミノ、ヒ
ドロキシ、保護ヒドロキシ、テトラゾリル、カル
ボキシまたは保護カルボキシ、R⁵は水素、フエ
ニル、置換フエニル、シクロヘキサジエニルまた
は５員もしは６員の異項環基である。ここで使用
される“保護アミノ”、“保護ヒドロキシ”および
“保護カルボキシ”は、それぞれ技術的に認めら
れている意義を有する。例えば、“保護アミノ”
とは、容易に脱離することができ、かつ本方法の
実施中にアミノ基が不必要は副反応をしないよう
に保護するかあるいはそのアミノ基を含む基質の
可溶化を助けることができる基で修飾されたアミ
ノ基を意味する。アミノ、ヒドロキシおよびカル
ボキシの保護基として用いられる基はよく知られ
ており、その多くがProtective Groups in
Organic Chemistry、McOmie、Ed.、Plenum
Press、New York、N.Y.（1973）の第２、３お
よび５章ならびにProtective Groups in
Organic Syntheses、Greene，Ed.、John Wiley
and Sons、New York、N.Y.（1981）に示され
ている。両文献を引用してここに記載する。 代表的アミノ保護基には、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジル
オキシカルボニルおよび１−カルボメトキシ−２
−プロペニルが含まれる。一般に使用されるヒド
ロキシ保護基には、ホルミル、アセチル、クロロ
アセチルのようなアシル基、ベンジル、４−ニト
ロベンジルのようなアリールアルキル基、メトキ
シメチル、ｔ−ブチルのようなアルキル基が含ま
れる。カルボキシ基を保護するために常套的に用
いられ、本明細書中で“除去可能なエステル形成
基”と称する基には、メチル、ｔ−ブチル、C₂
−C₆アルカノイルオキシメチルのようなアルキ
ル基、ジフエニルメチル、ベンジル、４−メトキ
シベンジル４−ニトロベンジルのようなアリール
アルキル基、トリ（C₁−C₃アルキル）シリル、
サクシンイミドメチルおよびこれらに関連した基
が含まれる。ヒドロキシ、アミノまたはカルボキ
シ基と記載するときは、それぞれの保護された基
をも意味する。ここで意図されていることは、こ
れらの基は、これらの基を望ましくない副反応か
ら一時的に保護し、これらの基を含む化合物の可
溶化を助けるために通常用いられる保護基によつ
て置換されていてもよいということである。これ
らの被保護基は、常套的でかつよく知られた方法
によつて対応する遊離のヒドロキシ、カルボキシ
またはアミノ基に変換され得る。 “置換フエニル”は、例えばC₁−C₃アルキル
のようない低級アルキル、アミノ、ヒドロキシお
よび低級アルコキシから選ばれた１または２個の
置換基を有するフエニルを意味する。 式

【式】 で定義されるカルボン酸アシル残基には、フエニ
ルアセチル、フエノキシアセチル、４−シアノフ
エニルアセチル、４−ｔ−ブトキシフエニルアセ
チル、α−ヒドロキシフエニルアセチル、α−ア
ミノフエニルアセチル、α−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノフエニルアセチル、α−エトキシカル
ボニルフエニルアセチル、４−ニトロフエノキシ
アセチルまたはそれらの保護された誘導体が含ま
れる。 R¹で表わされるもうひとつの好ましいカルボ
ン酸アシル基は、式

【式】 で定義される。但し、R⁶は水素、アルキル（例
えばC₁−C₆アルキル）、フエニル、置換フエニル
または置換アルキルである。“置換アルキル”に
は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシまたはアル
コキシのような置換基を１個またはそれ以上有し
ているC₁−C₆アルキルが含まれる。 式

【式】 なる基の例には、ホルミル、アセチル、ｎ−ブチ
リル、５−アミノペンタノイル、ベンゾイル、４
−アミノベンゾイル、３−ヒドロキシベンゾイ
ル、４−メチルベンゾイル、２，６−ジエチルベ
ンゾイルおよびそれらの保護された誘導体が含ま
れる。 本発明方法に用いる原料物質である式（）の
３−エキソメチレンスルホン化合物は、式 （式中、R¹、R²、R³は前記と同意義である。） で表わされる化合物を溶媒中、結合したプロトン
源の存在下に、活性化亜鉛、マグネシウム、活性
化マグネシウムまたはマグネシウムアマルガムと
約−30℃ないし約30℃で反応させて製造する。詳
しくは、同時出願の明細書（アメリカ合衆国に
1983年７月22日出願の出願番号516215に基づいた
優先権主張出願）に記載されている。 本発明方法によつて、３−エキソメチレン−
１，１−ジオキソセフアム（すなわち、セフアロ
スポリンスルホン）を、活性化亜鉛、活性化マグ
ネシウム、マグネシウム、マグネシウムアマルガ
ムのような金属およびプロトン酸と反応させる
と、アゼチジノンスルフイン酸が得られる。本方
法で使用される好ましい金属は活性化亜鉛であ
る。活性化亜鉛とは、実質的に酸化被膜を有しな
い単なる金属亜鉛のことである。市販されている
金属亜鉛末は、一般に１層または多層の酸化亜鉛
被膜を持つているが、これらの被膜は、薄い鉱
酸、例えば1N塩酸または1N硫酸で単に洗浄する
だけで容易に除去される。こうして得た活性化金
属は、反応に使用する溶媒を用いて洗浄するが、
他の一般的溶媒を用いることもできる。本発明方
法で使用する典型的溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドのような極性溶媒である。
必要なら、極性がこれらに比して弱い有機溶媒、
例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ルのようなアルコール、ジエチルエーテル、メチ
ルエチルエーテル、テトラヒドロフランのような
エーテル、アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトンも使用され得る。本方法にとつて好まし
い溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
必要なら２種以上の溶媒を用いることもでき、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水を容積比約
80：20で混合した溶媒は、特に好ましい溶媒系で
ある。 本発明方法はプロトン酸の存在下に実施され、
多数の通常のプロトン酸が使用され得る。一般に
使用される代表的プロトン酸には、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸ならびにギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、メタ
ンスルホン酸、安息香酸などの有機酸が含まれ
る。 必要なら、このプロトン酸は、結合型プロトン
源、例えばアミンの酸付加塩の形態で用いられて
もよい。プロトン酸と結合させるために一般的に
用いるアミンの代表例には、アンモニヤ、低級ア
ルキルアミン（メチルアミン、ジメチルアミン、
トリメチルアミンなど）および環状もしくは芳香
族アミン（ピロリジン、ピペリジン、ピリジンな
ど）が含まれる。アンモニヤが特に好ましく、ア
ンモニヤと結合されるのに好ましいプロトン酸は
塩酸である（すなわち、塩化アンモニウムとして
用いる）。 本方法で用いる金属およびプロトン酸のそれぞ
れの量は重要ではないが、３−エキソメチレンセ
フアロスポリンスルホンの完全な変換を促すため
にはそれぞれおよそ当モル量もしくは過剰量を用
いるのが好ましい。金属およびプロトン酸は、セ
フアムスルホン原料物質に対して約１モルないし
約50モル過剰に用いるのが普通であるが、これよ
り多くても少なくても支障はなく、必要ならそう
することもできる。 ３−エキソメチレンスルホン、金属およびプロ
トン酸の反応は、一般に約20℃ないし約100℃の
温度で実施され、さらに典型的には約25℃ないし
約60℃で実施される。この温度域で実施されたと
き、反応は一般に約２ないし約24時間で完了す
る。 本方法の生成物アゼチジノンスルフイン酸は常
法によつて容易に単離される。例えば、反応混液
を濾過して過剰の金属を除き、濾液を濃縮乾固す
る。こうして得た生成物は、必要なら、造塩、結
晶化などを含む常法でさらに精製され得る。最も
便宜であるのは本方法生成物を単離することなく
そのまゝの反応器中でハロゲン化剤、例えばＮ−
クロロサクシンイミドまたはＮ−ブロモサクシン
イミドと反応させる態様であつて、その結果、式 （式中、R¹、R²およびR³は前記と同意義を有し、
Ｘはフツ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。）
で表わされるハロアゼチジノンが得られる。この
ようなハロアゼチジノンは１−オキサデチアセフ
アロスポリン化合物の合成において有用であり、
後者はそれ自体抗生物質として活性であるか、例
えば保護基を除去することにより容易に抗生物質
に変換され得る。ハロアゼチジノンから１−オキ
サデチアセフアロスポリンへの変換は、U.S.
Patent Nos.4013653、4234724に記載されてい
る。 （発明の効果） 本発明の方法は、７−アシルアミド側鎖が天然
配置、すなわちβ−配置をとつているセフアムス
ルホンと、７−アシルアミド側鎖がエピ配置、す
なわちα−配置をとつているセフアムスルホンに
同等に適用される。このアシルアミド基の配置は
本方法を通じて維持されるので、アゼチジノンス
ルフイン酸生成物は、使用された原料物質と同一
配置のアシルアミド側鎖を有する。従つて、本発
明方法によつて、式 で表わされる天然型アゼチジノン−４−スルフイ
ン酸と式 で表わされるエピ−アゼチジノン−４−スルフイ
ン酸の両方が製造される。 以下に本発明をさらに説明するために実施例を
示すが、これらは本発明を限定しようとするもの
ではない。 実施例 １ ３−メチル−２−［２−スルフイニル−４−オ
キソ−３−（４−メチルベンゾイルアミノ）−１
−アゼチジニル］−２−ブテン酸ジフエニルメ
チル 7β−（４−メチルフエニルカルボキサミド）−
３−エキソメチレンセフアム−１，１−ジオキシ
ド−４−カルボン酸ジフエニルメチル3.18ｇ（６
ｍＭ）をＮ，N′−ジメチルホルムアミド35mlと
水５mlに懸濁し、窒素気流中25℃で撹拌した。こ
の混液に塩化アンモニウム６ｇを一度に加え、さ
らに、1N塩酸50mlで洗浄した金属亜鉛末7.5ｇを
加えた。反応混液を25℃で24時間撹拌した後、ハ
イフロ濾過助剤で濾過した。濾過ケーキをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド20ml、次いで酢酸エチル
200mlで洗浄した。濾液を５％（ｖ／ｖ）塩酸100
mlずつで３回洗浄し、有機層を分離し、食塩水で
洗浄し、乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、白色
泡状物質として３−メチル−２−［２−スルフイ
ニル−４−オキソ−３−（４−メチルベンゾイル
アミノ）−１−アゼチジニル］−２−ブテン酸ジフ
エニルメチル3.5ｇを得た。 IR（CHCl₃）：1778cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ2.01−2.25（一重線３本、各
3H）；δ4.70（二重線、1H）；δ5.60（二重二重線、
1H）；δ6.1−7.9（多重線、16H）；δ9.35（一重
線、1H）． 実施例 ２ ３−メチル−２−［２−ナトリウムスルホニル
−４−オキソ−３−（４−メチルベンゾイルア
ミノ）−１−アゼチジニル］−２−ブテン酸ジフ
エニルメチル 7β−（４−メチルフエニルカルボキサミド）−
３−エキソメチレンセフエム−１，１−ジオキシ
ド−４−カルボン酸ジフエニルメチル3.18ｇ（６
ｍＭ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド35mlおよ
び水５mlに懸濁して撹拌し、塩化アンモニウム
6.0ｇ、次いで活性化亜鉛（稀塩酸で２回、水で
２回洗浄して活性化）7.5ｇを加えた。反応混液
を、窒素気流中25℃で24時間撹拌した。反応混液
をハイフロ濾過助剤で濾過し、濾過ケーキを酢酸
エチル100mlで洗浄した。濾液を５％塩酸で洗浄
し、乾燥した。この溶液を撹拌しておき、２−エ
チルヘキサン酸ナトリウム１ｇ（６ｍＭ）を酢酸
エチル20mlに溶かした溶液を一度に加えた。この
混液を25℃で16時間撹拌し、次いで減圧下に溶媒
を留去して油状物を得た。この油状物をクロロホ
ルム50mlから結晶化させて、式 で表わされる３−メチル−２−［２−ナトリウム
スルホニル−４−オキソ−３−（４−メチルベン
ゾイルアミノ）−１−アゼチジニル］−２−ブテン
酸ジフエニルメチル1.0ｇを得た。 IR（KBr）：1776cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ2.05（一重線、3H）；δ2.18
（一重線、3H）；δ2.39（一重線、3H）；δ4.56（二
重線、1H）；δ5.56（二重二重線、1H）；δ7.3−
7.5（多重線、13H）；δ7.70（二重線、7H）；
δ8.71（二重線、1H）。 実施例 ３ ３−メチル−２−［２−スルフイニル−４−オ
キソ−３−メトキシ−３−（フエニルアセトア
ミド）−１−アゼチジニル］−２−ブテン酸ベン
ジル 7β−（フエニルアセトアミド）−7α−メトキシ
−３−エキソメチレンセフアム−１，１−ジオキ
シド−４−カルボン酸ベンジル2.5ｇ（5.15ｍＭ）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド20mlとエタノー
ル75mlに溶かして65℃に加熱し、撹拌しながら、
塩化アンモニウム8.25ｇ（154.79ｍＭ）を一度に
加え、さらに活性化亜鉛16.83ｇ（257.5ｍＭ）を
加えた。反応混液を65℃で３時間撹拌し、次いで
約30℃に冷却した。反応混液を酢酸エチル100ml
で稀釈し、1N塩酸20mlずつで６回で洗浄し、食
塩水で１回洗浄した。有機溶液を乾燥し、濃縮乾
固して、３−メチル−２−［２−スルフイニル−
４−オキソ−３−メトキシ−３−（フエニルアセ
トアミド）−１−アゼチジニル］−２−ブテン酸ベ
ンジルを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、R¹はカルボン酸のアシル残基、R²は水
   素、低級アルコキシまたは低級アルキルチオ、
   R³は除去可能なエステル形成基を表わす。） で表わされるアゼチジノンスルフイン酸を製造す
   るに際して、式（） で表わされる３−エキソメチレンスルホン化合物
   を活性化亜鉛、マグネシウム、活性化マグネシウ
   ムまたはマグネシウムアマルガムおよびプロトン
   酸と、溶媒中約20℃ないし約100℃で反応させる
   ことを特徴とする製造方法。 ２ R¹が 【式】または【式】 （式中、R⁴は水素、アミノ、保護アミノ、ヒド
   ロキシ、保護ヒドロキシ、テトラゾリル、カルボ
   キシまたは保護カルボキシ、R⁵は水素、フエニ
   ル、置換フエニル、シクロヘキサジエニルまたは
   ５員もしは６員の異項単環基（但し、この環は１
   個またはそれ以上の酸素、硫黄または窒素を含
   み、水素またはアミノによつて置換されてい
   る。）、Ｙは酸素または直接単結合、R⁶は水素、
   フエニル、置換フエニル、アルキルまたは置換ア
   ルキルを表わす。） で表わされる基である特許請求の範囲第１記載の
   方法。 ３ R¹が で表わされる基である特許請求の範囲第１または
   ２記載の方法。 ４ 活性化亜鉛を使用する特許請求の範囲第１、
   ２または３記載の方法。 ５ 溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである
   特許請求の範囲第１、２、３または４記載の方
   法。