JPS6139313B2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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Description
本発明は３―ハロセフアロスポリン類の製法、
更に詳しくは経口投与で有効な抗生物質、７―α
―アミノアシル―３―クロロセフアロスポリン類
およびその塩類の製造法に関する。 分子内の３位を種々の置換基で置換した７―α
―アミノアシルセフアロスポリン系抗生物質は既
に知られている。その例として、３位にメチル基
を有するデスアセトキシセフアロスポラン酸、す
なわち７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）
―３―メチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（セフアレキシン）、３位にアセトキシメチル基を
有するセフアロスポラン酸、すなわち７―（Ｄ―
α―フエニルグリシルアミノ）―３―アセトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸（セフア
ログリシン）および３位がチアジアゾールチオメ
チル基またはテトラゾールチオメチル基で置換さ
れたα―アミノアシルセフアロスポリン類が挙げ
られ、これらはいずれも治療剤として有用であ
る。また、分子中の３位をハロメチル基で置換し
たセフアロスポリン化合物たとえば３―ブロモメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸エステル類
も文献に記載があり、これら３―ハロメチルセフ
アロスポリンエステル類はセフアロスポリン系抗
生物質製造のための有用なる中間体として知られ
ている。 本発明方法により得られるハロゲン化セフアロ
スポリン化合物は、ハロゲン原子がジヒドロチア
ジン環の３位の炭素原子に直接結合しているとい
う点で、構造上セフアロスポリン類の内でも特異
性を有する新規化合物である。これに対し、前記
のごとき従来のセフアロスポリン類のハロゲン誘
導体はジヒドロチアジン環における３位の炭素原
子に結合したメチレン基上にハロゲン原子を有す
るものである。本発明における前記のごとき新規
化合物は３位を塩素で置換したセフアロスポリン
核に７―α―アミノアシル基が結合したことより
成る特色を有する。 本発明は、下記式〔〕： 〔式中、Ｒはフエニル、ヒドロキシフエニル、
ハロフエニルまたは２―フリル、R1は水素また
はカルボン酸エステル保護基、R2は水素または
アミノ保護基、Ｘは塩素を表わす。〕 で示される７―α―アミノアシル―３―ハロセフ
アロスポリン類または上記式〔〕においてR1
およびR2が水素である場合はそれらの塩類、特
に薬学的に許容しうる塩類の製造方法であつて、
式〔〕： 〔式中、R1およびＸは前記と同意義である。〕
で示される３―ハロ―７―アミノセフエム核また
はその塩をＮ―アシル化し、所望により保護基
R1および／またはアシル化剤から導かれるアミ
ノ保護基R2を除去することを特徴とする式
〔〕で示される化合物またはその塩の製造方法
を提供するものである。 上記の定義において、ヒドロキシフエニルなる
語は４―ヒドロキシフエニル、３―ヒドロキシフ
エニル、２―ヒドロキシフエニル、３，４―ジヒ
ドロキシフエニル、２，４―ジヒドロキシフエニ
ルの如きモノおよびジヒドロキシフエニルを包含
する。 ハロフエニルなる語は４―フルオロフエニル、
４―クロロフエニル、３，４―ジクロロフエニ
ル、３―クロロフエニル、２―クロロフエニル、
３―ブロモフエニル、４―ブロモフエニルの如き
モノおよびジハロフエニルを包含する。 上記式中、R1で表わされるエステル基はセフ
アロスポリン分子中の他の反応性サイトについて
反応が進行する間、C4カルボキシル基を保護す
るためにセフアロスポリンに関する技術分野にお
いて通常使用されている公知のもの全てを包含す
る。この様な基の典型的なものとしてベンジル、
ｐ―メトキシベンジル、ｐ―ニトロベンジル、ジ
フエニルメチル、２，２，２―トリクロルエチ
ル、トリメチルシリルおよびｔ―ブチル基などが
挙げられる。 式〔〕のエステル（R1＝水素以外のもの）
の製造は、公知のセフアロスポリン類について使
用されるC4カルボキシル保護エステルを使用し
て同様に行われる。 薬学的に許容し得る塩なる語はC4カルボン酸
についての塩および７―グリシルアミノ側鎖のα
―アミノ基の酸附加塩を包括して意味する。C4
カルボン酸に関する薬学的に許容し得る塩には、
炭素水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カル
シウム、水酸化ナトリウムなどの使用によつて得
られるナトリウム、カリウム、カルシウム塩の如
き無機塩基を用いて作つた塩が含まれる。薬学的
に許容し得るアミン塩はたとえばジシクロヘキシ
ルアミン、ベンジルアミン、２―アミノエタノー
ル、ジエタノールアミン、ジイソプロピルアミン
の如き有機アミンを用いて製造出来る。α―アミ
ノ基の酸附加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
の如き鉱酸によつて形成される塩、およびｐ―ト
ルエンスホン酸塩の如き有機スルホン酸によつて
形成される塩を包含する。 R1およびR2が水素の場合、本発明に係る化合
物は分子内塩の形成により両性イオン型化合物と
して存在することができる。 α―アミノアシル基中に不斉炭素原子が存在す
るので前記式〔〕の３―ハロセフアロスポリン
類にはＤ―、Ｌ―およびDL―型が包含される。
本発明においては特にＤ―型が好ましい。 前記式〔〕で示されるα―アミノアシル―３
―ハロ―セフアロスポリン類の例として次のもの
が挙げられる：７―（Ｄ―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸、 ７―（Ｄ―３―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、 ７―〔Ｄ―２―（２―チエニル）グリシルアミ
ノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸など。 なお、これらは両性イオンの形で存在しうる
が、これらの薬学的に許容しうる塩も当然に本発
明目的化合物に包含される。 R1が水素である化合物〔〕および薬学的に
許容し得るそれらの塩は、温血哺乳動物内のグラ
ム陽性菌および陰性菌に起因する病気の治療に有
用な価値ある抗生物質である。これらは経口投与
はもちろん非経口的に（たとえば皮下または筋肉
内的に）投与しても有効である。 ７―α―アミノアシル―３―ハロセスアロスポ
リン類は広範囲な抗菌スペクトルを示すものであ
つて、たとえば７―（Ｄ―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸についてのイン・ビトロ試験結果を次表に示
す。
更に詳しくは経口投与で有効な抗生物質、７―α
―アミノアシル―３―クロロセフアロスポリン類
およびその塩類の製造法に関する。 分子内の３位を種々の置換基で置換した７―α
―アミノアシルセフアロスポリン系抗生物質は既
に知られている。その例として、３位にメチル基
を有するデスアセトキシセフアロスポラン酸、す
なわち７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）
―３―メチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（セフアレキシン）、３位にアセトキシメチル基を
有するセフアロスポラン酸、すなわち７―（Ｄ―
α―フエニルグリシルアミノ）―３―アセトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸（セフア
ログリシン）および３位がチアジアゾールチオメ
チル基またはテトラゾールチオメチル基で置換さ
れたα―アミノアシルセフアロスポリン類が挙げ
られ、これらはいずれも治療剤として有用であ
る。また、分子中の３位をハロメチル基で置換し
たセフアロスポリン化合物たとえば３―ブロモメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸エステル類
も文献に記載があり、これら３―ハロメチルセフ
アロスポリンエステル類はセフアロスポリン系抗
生物質製造のための有用なる中間体として知られ
ている。 本発明方法により得られるハロゲン化セフアロ
スポリン化合物は、ハロゲン原子がジヒドロチア
ジン環の３位の炭素原子に直接結合しているとい
う点で、構造上セフアロスポリン類の内でも特異
性を有する新規化合物である。これに対し、前記
のごとき従来のセフアロスポリン類のハロゲン誘
導体はジヒドロチアジン環における３位の炭素原
子に結合したメチレン基上にハロゲン原子を有す
るものである。本発明における前記のごとき新規
化合物は３位を塩素で置換したセフアロスポリン
核に７―α―アミノアシル基が結合したことより
成る特色を有する。 本発明は、下記式〔〕： 〔式中、Ｒはフエニル、ヒドロキシフエニル、
ハロフエニルまたは２―フリル、R1は水素また
はカルボン酸エステル保護基、R2は水素または
アミノ保護基、Ｘは塩素を表わす。〕 で示される７―α―アミノアシル―３―ハロセフ
アロスポリン類または上記式〔〕においてR1
およびR2が水素である場合はそれらの塩類、特
に薬学的に許容しうる塩類の製造方法であつて、
式〔〕： 〔式中、R1およびＸは前記と同意義である。〕
で示される３―ハロ―７―アミノセフエム核また
はその塩をＮ―アシル化し、所望により保護基
R1および／またはアシル化剤から導かれるアミ
ノ保護基R2を除去することを特徴とする式
〔〕で示される化合物またはその塩の製造方法
を提供するものである。 上記の定義において、ヒドロキシフエニルなる
語は４―ヒドロキシフエニル、３―ヒドロキシフ
エニル、２―ヒドロキシフエニル、３，４―ジヒ
ドロキシフエニル、２，４―ジヒドロキシフエニ
ルの如きモノおよびジヒドロキシフエニルを包含
する。 ハロフエニルなる語は４―フルオロフエニル、
４―クロロフエニル、３，４―ジクロロフエニ
ル、３―クロロフエニル、２―クロロフエニル、
３―ブロモフエニル、４―ブロモフエニルの如き
モノおよびジハロフエニルを包含する。 上記式中、R1で表わされるエステル基はセフ
アロスポリン分子中の他の反応性サイトについて
反応が進行する間、C4カルボキシル基を保護す
るためにセフアロスポリンに関する技術分野にお
いて通常使用されている公知のもの全てを包含す
る。この様な基の典型的なものとしてベンジル、
ｐ―メトキシベンジル、ｐ―ニトロベンジル、ジ
フエニルメチル、２，２，２―トリクロルエチ
ル、トリメチルシリルおよびｔ―ブチル基などが
挙げられる。 式〔〕のエステル（R1＝水素以外のもの）
の製造は、公知のセフアロスポリン類について使
用されるC4カルボキシル保護エステルを使用し
て同様に行われる。 薬学的に許容し得る塩なる語はC4カルボン酸
についての塩および７―グリシルアミノ側鎖のα
―アミノ基の酸附加塩を包括して意味する。C4
カルボン酸に関する薬学的に許容し得る塩には、
炭素水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カル
シウム、水酸化ナトリウムなどの使用によつて得
られるナトリウム、カリウム、カルシウム塩の如
き無機塩基を用いて作つた塩が含まれる。薬学的
に許容し得るアミン塩はたとえばジシクロヘキシ
ルアミン、ベンジルアミン、２―アミノエタノー
ル、ジエタノールアミン、ジイソプロピルアミン
の如き有機アミンを用いて製造出来る。α―アミ
ノ基の酸附加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
の如き鉱酸によつて形成される塩、およびｐ―ト
ルエンスホン酸塩の如き有機スルホン酸によつて
形成される塩を包含する。 R1およびR2が水素の場合、本発明に係る化合
物は分子内塩の形成により両性イオン型化合物と
して存在することができる。 α―アミノアシル基中に不斉炭素原子が存在す
るので前記式〔〕の３―ハロセフアロスポリン
類にはＤ―、Ｌ―およびDL―型が包含される。
本発明においては特にＤ―型が好ましい。 前記式〔〕で示されるα―アミノアシル―３
―ハロ―セフアロスポリン類の例として次のもの
が挙げられる：７―（Ｄ―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸、 ７―（Ｄ―３―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、 ７―〔Ｄ―２―（２―チエニル）グリシルアミ
ノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸など。 なお、これらは両性イオンの形で存在しうる
が、これらの薬学的に許容しうる塩も当然に本発
明目的化合物に包含される。 R1が水素である化合物〔〕および薬学的に
許容し得るそれらの塩は、温血哺乳動物内のグラ
ム陽性菌および陰性菌に起因する病気の治療に有
用な価値ある抗生物質である。これらは経口投与
はもちろん非経口的に（たとえば皮下または筋肉
内的に）投与しても有効である。 ７―α―アミノアシル―３―ハロセスアロスポ
リン類は広範囲な抗菌スペクトルを示すものであ
つて、たとえば７―（Ｄ―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸についてのイン・ビトロ試験結果を次表に示
す。
【表】
【表】
＊微生物名に付した数字および／または文字
は菌株を表わす。
は菌株を表わす。
【表】
【表】
味する。
【表】
【表】
字は菌株を表わす。
なお、標準寒天希釈試験において、７―（Ｄ―
フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸はヘモフイルス・インフ
ルエンザ（Hemophilus infuluenzae）の多数の
培養株に対して１〜４mg／mlのMIC値を示し、す
ぐれた活性を有することを認めた。 マウスに対して、７―（Ｄ―フエニルグリシル
アミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸を経口投与し、血液および尿中の濃度を試
験することにより、その吸収量を測定した結果を
表４に示す。体重11〜13ｇのマウス（マツカリス
ター・スイス）を一夜絶食させてから７―（Ｄ―
フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸20mg／Kgを経口投与して
試験を行なつた。所定の間隔で血液および尿のサ
ンプルを採取し、寒天（PH6.0）中のサルチナ・
ルテアを用い、デスクープレート法により各サン
プル中の抗生物質濃度を測定した。
なお、標準寒天希釈試験において、７―（Ｄ―
フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸はヘモフイルス・インフ
ルエンザ（Hemophilus infuluenzae）の多数の
培養株に対して１〜４mg／mlのMIC値を示し、す
ぐれた活性を有することを認めた。 マウスに対して、７―（Ｄ―フエニルグリシル
アミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸を経口投与し、血液および尿中の濃度を試
験することにより、その吸収量を測定した結果を
表４に示す。体重11〜13ｇのマウス（マツカリス
ター・スイス）を一夜絶食させてから７―（Ｄ―
フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸20mg／Kgを経口投与して
試験を行なつた。所定の間隔で血液および尿のサ
ンプルを採取し、寒天（PH6.0）中のサルチナ・
ルテアを用い、デスクープレート法により各サン
プル中の抗生物質濃度を測定した。
【表】
本発明目的化合物の代表例である７―（Ｄ―フ
エニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸の有効投与量（E.D.50）
（本発明化合物群の有効投与量を代表する）はマ
ウスを用いて測定した結果、ストレプトコツカ
ス・ピオゲネスに対して0.74mg／Kg×２回（経
口）、0.48mg／Kg×２回（皮下）、エシエリヒア・
コリに対して5.5mg／Kg×２回（経口）およびデ
イプロコツカス・プノイモニエに対して17.6mg／
Kg×２回（経口）であつた。 本発明に係る代表的な３―ハロ―３―セフエム
化合物の、代表的グラム陰性菌に対するMIC値を
表５に示す。抑制濃度をブリジユソン
（Brijson）およびスヂバルスキ（Szybalski）の
傾斜板法（Gradient Plate method）（サイエン
ス第116巻45頁（1952年））により測定した。な
お、表５の化学式におけるR′は表中に示すもの
である。
エニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸の有効投与量（E.D.50）
（本発明化合物群の有効投与量を代表する）はマ
ウスを用いて測定した結果、ストレプトコツカ
ス・ピオゲネスに対して0.74mg／Kg×２回（経
口）、0.48mg／Kg×２回（皮下）、エシエリヒア・
コリに対して5.5mg／Kg×２回（経口）およびデ
イプロコツカス・プノイモニエに対して17.6mg／
Kg×２回（経口）であつた。 本発明に係る代表的な３―ハロ―３―セフエム
化合物の、代表的グラム陰性菌に対するMIC値を
表５に示す。抑制濃度をブリジユソン
（Brijson）およびスヂバルスキ（Szybalski）の
傾斜板法（Gradient Plate method）（サイエン
ス第116巻45頁（1952年））により測定した。な
お、表５の化学式におけるR′は表中に示すもの
である。
【表】
【表】
ペニシリン耐性スタフイロコツカス菌数種の臨
床分離株に対する代表的３―ハロ―３―セフエム
化合物の活性を表６に示す。試験化合物の活性を
MIC値で表わす。MIC値は傾斜板法で測定した。
床分離株に対する代表的３―ハロ―３―セフエム
化合物の活性を表６に示す。試験化合物の活性を
MIC値で表わす。MIC値は傾斜板法で測定した。
【表】
１ 文字―数字の記号はペニシリン耐性スタフイ
ロコツカス菌の臨床分離株のそれを示す。 ２ 斜線の上の数字は人間の血清が無い場合の
MIC値、斜線下の数字（有る場合）は人間の血
清が存在する場合のMIC値である。 次に本発明目的化合物〔〕の製造法について
詳述する。 本発明の目的化合物〔〕は、７―アミノ―３
―セフエム―４―カルボン酸またはそのエステル
体を、 式 〔式中、ＲおよびR2は前記と同意義。〕 で示されるフエニルもしくはチエニル置換グリシ
ンの活性誘導体でＮ―アシル化することにより製
造するのが好ましい。このアシル化を行なうに当
り、上記グリシンのアミノ基をたとえば塩酸塩の
ごとき塩として保護するかもしくはｔ―ブチルオ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｐ
―ニトロベンジルオキシカルボニル、トリクロロ
エトキシカルボニル、トリチルのごとき通常使用
されるアミノ保護基（R2）で保護するかもしくは
アセト酢酸メチルおよびアセチルアセトンなどと
共に形成されるエナミンの形で保護するのが好ま
しい。上記置換グリシンにおけるカルボキシル基
を活性化した誘導体としては酸クロリドの如き酸
ハライド、ペンタクロロフエノールエステルのご
とき活性エステル体、アジドまたはグリシンやク
ロロギ酸メチルやクロロギ酸イソブチルとの混合
酸無水物などが例示される。また、Ｎ―エトキシ
カルボニル―２―エトキシ―１，２―ジヒドロキ
ノリン（EEDQ）の如き縮合剤を使用すれば所望
の３―ハロ核エステル体のアシル化に対しアミノ
保護グリシンを直接用いることが出来る。たとえ
ば乾燥不活性溶媒（たとえばテトラヒドロフラ
ン）中で７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボン酸Ｐ―ニトロベンジルエステルを
Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―Ｄ―フエ
ニルグリシンと反応させ、７―（Ｄ―フエニルグ
リシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸Ｐ―ニトロベンジルを得ることがで
きる。一般に、７―アミノ―３―ハロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸またはエステル類のアシル
化に際しては既知のアミド結合法のいづれを用い
てもよい。活性化誘導体が酸ハライドである時、
アシル化は炭酸水素ナトリウム、ピリジン、亜硫
酸水素ナトリウムの如きハロゲン化水素受容体ま
たはプロピレンオキシドの如きアルキレンオキシ
ドの存在下で行なう。アシル化処理において混合
酸無水物を使用する場合、該混合酸無水物はＮ―
エトキシカルボニル―２―エトキシ―１，２―ジ
ヒドロキノリン（EEDQ）を用いて形成されてよ
い。Ｎ―保護フエニルまたはチエニルグリシンを
使用する時はＮ，N′―ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの如き縮合剤の存在下でアシル化処理を
行うことが出来る。 本発明目的化合物の製造に使用することができ
る置換グリシンを例示すれば次のとおりである：
Ｄ―フエニルグリシルクロリド・塩酸塩、Ｄ―４
―ヒドロキシフエニルグリシルクロリド・塩酸
塩、ペンタクロロフエニルＤ―フエニル―Ｎ―
（ｔ―ブチルオキシカルボニル）グリシネート、
ペンタクロロフエニルＤ―２―チエニル―Ｎ―
（２，２，２―トリクロロエトキシカルボニル）
―グリシネート、Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボ
ニル）―Ｄ―フエニルグリシン、Ｎ―（１―カル
ボメトキシ―２―プロペニル）―Ｄ―フエニルグ
リシン、Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
２―チエニルグリシンなど。 ７―アミノ―３―セフエム核のアシル化は当業
者にはよく知られており、かつ、よく理解されて
いる。これについては、例えば標準的な文献であ
る「セフアロスポリン類およびペニシリン類」
（“Cephalosporins and Penicillins”、1972年
Academic Pressから出版、編集E.H.Flynn、83
―91頁）、米国特許第3507861号、J.Am.Chem.
Soc.，94 4035―７頁（1972年）、およびベルギ
ー国特許第787793号などを参照することができ
る。 アシル化処理は通常不活性溶媒たとえばアセト
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまた
は塩化メチレン中、好ましくは約−20〜20℃の間
で行う。たとえば、プロピレンオキシドの存在下
アセトニトリル中でＤ―フエニルグリシルクロリ
ド・塩酸塩と７―アミノ―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステ
ルを反応させて７―（Ｄ―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸を得、次いで水素添加分解によりエステル基を
脱離せしめる。 化合物〔〕の製造に用いる出発物質である７
―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸およびエステルの例としては、７―アミノ―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸、７
―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸Ｐ―ニトロベンジルエステル、７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルなどが挙げられる。 上記７―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４
―カルボン酸およびエステル類は次の方法で製造
することができる。７―アシルアミノセフアロス
ポラン酸またはそれらのエステルを７―アシルア
ミノ―３―エキソメチレンセフアム―４―カルボ
ン酸またはエステルに変換する。つぎにこの３―
エキソメチレンセフアム化合物のエステルをオゾ
ンで酸化し３―エキソメチレン基を含む中間生成
物であるオゾニドを得、このオゾニドを分解して
７―アシルアミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸エステルを得る。次にこの３
―ヒドロキシ―３―セフエムエステルを塩素化し
て対応する３―ハロ―３―セフエム化合物を得
る。次にピリジン中五塩化燐を用いて、自体公知
の側鎖開裂反応によつて３―ハロセフエム化合物
の７―アシル基を除去して、側鎖におけるイミノ
クロリド誘導体を得、ついでこのイミノクロリド
をメタノールの如きアルコールと反応させてイミ
ノエーテルを得、このイミノエーテルを加水分解
して容易に、７―アミノ―３―ハロ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸エステルを得ることが出来
る。 たとえば常套の方法に従い、７―フエノキシア
セトアミドセフアロスポラン酸の如き７―アシル
アミノセフアロスポラン酸と硫黄含有求核試薬を
反応させたセフアロスポラン酸のアセトキシ基の
求核置換を行つて７―アシルアミノ―３―チオ置
換―メチル―３―セフエム―４―カルボン酸を得
る。ついでジメチルホルムアミド（DMF）の存
在下、亜鉛／ギ酸で、または水素の存在下ラネー
ニツケルで、上記３―チオ置換―セフエム酸を還
元して、７―アシルアミノ―３―エキソメチレン
セフアム―４―カルボン酸を得る。たとえば７―
フエノキシアセトアミド―３―アセトキシメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸をカリウムエチ
ルキサンテートと反応させて７―フエノキシアセ
トアミド―３―エトキシチオノカルボニルチオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。こ
れをDMFの存在下亜鉛およびギ酸で還元し、７
―フエノキシ―アセトアミド―３―エキソメチレ
ンセフアム―４―カルボン酸を得る。同様にし
て、広範な種々の７―アシルアミノセフアロスポ
ラン酸を種々の硫黄含有求核試薬と反応させて３
―チオ置換―メチル―３―セフエム化合物を得る
ことが出来る。たとえば７―アシルアミノ基は２
―チエニルアセトアミドまたは２―フリルアセト
アミドの如き異項環含有鎖状基であることが出
来、この鎖状基はアセトアミドの如きアルカノイ
ル側鎖または広範な種々の他の側鎖であることが
出来る。また、硫黄含有求核試薬はチオ尿素およ
びセフアロスポラン酸と反応してイソチオウロニ
ウム塩を形成する置換チオ尿素、チオベンゾエー
ト、メルカプトピリジン―Ｎ―オキシド、１―メ
チル―テトラゾール―５―チオール、５―メチル
―１，３，４―チアジアゾール―２―チオールお
よび他の硫黄含有求核試薬の如き広範な化合物で
あつて良い。 上記の還元置換反応につづいて、得られた３―
エキソメチレンセフアム―４―カルボン酸を、た
とえばｐ―ニトロベンジルブロミド、ｐ―メトキ
シベンジルブロミド、ジフエニルジアゾメタンま
たは２，２，２―トリクロロエチルクロロホルメ
ートまたは他のエステル形成化合物を用いてエス
テル化し、得られた３―エキソメチレンセフアム
エステルをオゾンと反応させて３―ヒドロキシ―
３―セフエムエステルを得る。３―エキソメチレ
ンセフアムエステルのオゾン分解反応を不活性溶
媒中約−80〜０℃好ましくは−80〜−50℃で行
い、オゾニド中間体を得る。ついでこのオゾニド
をそのまま冷浴中で分解し対応する３―ヒドロキ
シ―３―セフエムエステルを得る。この反応を次
式に示す： 〔式中、R″は水素または上記のアシルアミノ
の残基（たとえばベンジル、フエノキシメチル、
メチル、２―チエニルメチルまたは２―フリルメ
チル）を表わす。R1は前記と同意義。〕 ３―エキソメチレンセフアムエステルのオゾン
分解は不活性溶媒中エステル溶液にオゾニドの形
成が達成されるまでオゾンを通すことによつて行
なわれる。オゾン分解法に使用し得る不活性溶媒
は、３―エキソメチレンセフアムエステルが少く
とも部分的に溶解しかつ上記条件下でオゾンと反
応しない溶媒である。通常、溶媒として使用され
るメタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸メ
チル、酢酸イソアミルおよび塩化メチレン等が満
足すべき溶媒である。 オゾンガスは合成化学および分析化学で通常用
いられるタイプのオゾン発生機を使用して発生さ
せる。この様なオゾン発生機は酸素への放電作用
によりオゾンを生成する。このようなオゾン発生
機の一つにウエルスバツク社製のものが有る。オ
ゾンは酸素気流中に於て発生し、発生したオゾン
を直接反応容器内に通す。酸素気流中のオゾン含
有率はたとえば放電強度の調節、オゾン発生機中
を通る酸素流速の調節などによつて任意に変える
ことが出来る。 不活性溶媒中の３―エキソメチレンセフアムエ
ステル出発物質の濃度については特に制限はな
く、一般に溶媒容量は完全な溶液を作るに十分な
量を用いるのが好ましい。 オゾニド体形成が完結したら窒素、酸素または
アルゴンの如き不活性ガスを反応混合物中に通し
過剰のオゾンを追い出す。過剰のオゾン除去につ
づいて亜硫酸水素ナトリウム、二酸化イオウおよ
び亜燐酸トリメチルから選んだ還元剤を反応混合
中に加えてオゾニドを分解し、３―ヒドロキシ―
３―セフエム―４―カルボン酸エステルを得る。
この分解反応は分解剤を過剰に加え、反応混合物
が沃化カリウム―デンプン反応に対し陰性になる
まで撹拌を続けることにより行なわれる。オゾニ
ド中間体の分解剤には二酸化硫黄ガスが好まし
い。 混合物から揮発性溶媒を蒸発させ、残留物を再
結晶して３―ヒドロキシ―３―セフエムエステル
体を得る。 かくして得た７―アシルアミノ―３―ヒドロキ
シ―３―セフエム―４―カルボン酸エステルをハ
ロゲン化して７―アシルアミノ―３―ハロ―３―
セフエム―４―カルボン酸エステルを得る。 ジメチルホルムアミド（DMF）中７―アシル
アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエムエステル
または３―ヒドロキシ―３―セフエム核エステル
を反応性クロロ化合物（これは、DMF中で式 〔式中、ＸおよびX-はクロロを表わす。〕 で表わされるクロロジメチルイミニウムクロリド
を形成する。）と反応させてＸが塩素である化合
物〔〕を得る。上記式の反応性クロロイミニウ
ムハライドは反応系中で生成し、反応性の高い塩
素化中間体である。上記イミニウムクロリドを形
成するクロロ化合物はホスゲン（カルボニルクロ
リド）、オキサリルクロリド、チオニルクロリド
および塩化燐たとえば三塩化燐およびオキシ塩化
燐（塩化ホスホリル）等の如き通常使用される塩
素化剤を包含する。五塩化燐を本発明の３―クロ
ロ―３―セフエム化合物の製造に用いることが出
来るが、この試剤は７―アシルアミド側鎖を有す
る出発物質と反応して、常套のセフアロスポリン
側鎖開裂反応における反応性中間体であるイミノ
クロリドを生成する。従つて上記の、それ以外の
塩素化剤を用いるのが好ましい。 塩素化は、約５〜15℃で塩素化剤を３―ヒドロ
キシ―３―セフエムエステルの乾燥DMF溶液に
加え、室温で４〜８時間またはそれ以上の間放置
して行なうのが好ましい。この反応は、はじめ発
熱反応であるから反応容器を氷水浴中で冷やし、
ついで残りの時間約25℃に保持する。DMFは使
用に先立つてモレキユラー・シーブで乾燥するの
が好ましい。反応はDMF溶媒中で行なわれる
が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチ
レン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シドの如き溶媒をDMFと合せて使用してもよ
い。 ３―クロロ―３―セフエムエステルは反応混合
物を水―酢酸エチル混液中に注ぎ、生成物を含む
有機相を分離せしめることにより回収することが
できる。有機相を水洗し、乾燥しついで蒸発して
無定形残留物として３―クロロ―３―セフエムエ
ステルを得る。大抵の場合、エーテルまたはｎ―
ヘキサンで残留物を処理して生成物を結晶として
得る。 上記の如き７―アシルアミノ―３―ハロ―３―
セフエム―４―カルボン酸エステル類の製造につ
づいて、常套の７―アシルアミノ側鎖のＮ―脱ア
シル化を行うことにより対応する７―アミノ―３
―ハロ―３―セフエム―４―カルボン酸エステル
を得る。たとえばピリジンの存在下、メチレンク
ロリド中で、７―アシルアミノ―３―ハロセフア
ロスポリンエステルを五塩化燐と反応させてイミ
ノクロリド中間体を得る。ついでこのイミノクロ
リドをメタノールまたはイソブタノールの如きア
ルコール溶媒と反応させて対応するイミノエーテ
ルを得る。ついでイミノエーテルを加水分解して
７――アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸エステルを塩酸塩として得る。 前述したようにこの７―アミノ―３―ハロ出発
物質は遊離酸の形であるいはそのエステルの形で
アシル化することが出来る。７―アミノ―３―ハ
ロ核のアシル化は前述した方法で行う。 本発明の出発物質および目的化合物の製造法の
具体的実施態様について説明すれば次のとうりで
ある。７―フエノキシアセトアミドセフアロスポ
ラン酸をチオ尿素と反応させて、セフアロスポラ
ン酸ジヒドロチアジン環の３位におけるアセトキ
シ基を置換してイソチオウロニウム塩を得る。つ
いでジメチルホルムアミドの存在下、約25℃でイ
ソチオウロニウム塩を亜鉛末および過剰の90％ギ
酸と反応させて７―フエノキシアセトアミド―３
―エキソメチレンセフアム―４―カルボン酸を得
る。ハロゲン化水素受容体の存在下、この３―エ
キソメチレンセフアムカルボン酸をｐ―ニトロベ
ンジルブロミドでエステル化して３―エキソメチ
レンセフアム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジ
ルエステルを得る。ついでメチレンクロリド中、
約−70℃でこの３―エキソメチレンセフアムエス
テル体をオゾン化し、オゾン分解混合物を二酸化
硫黄で処理し、オゾニド中間体を分解し７―フエ
ノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステ
ルを得る。ついでこの３―ヒドロキシエステル体
を乾燥DMF中三塩化燐と反応させて７―フエノ
キシアセトアミド―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルを得
る。ついでこの３―クロロエステル体を、メチレ
ンクロリド中、ピリジンの存在下、五塩化燐と反
応させてイミノクロリド中間体を得、これをメタ
ノールと反応させて対応するイミノエーテル中間
体を得る。この反応混合物に水を加え、イミノエ
ーテルを分解し７―アミノ―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テルを得る。ついで７―アミノ―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸エステルを、前述の
如く、Ｄ―フエニルグリシルクロリド・塩酸塩ま
たはアミノ基が保護されたＤ―フエニルグリシン
誘導体でアシル化し７―（Ｄ―フエニルグリシル
アミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルまたはそのＮ
―保護誘導体を得る。α―アミノ保護基および４
位のカルボキシエステル基を除去した後、７―
（Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―
３―セフエム―４―カルボン酸を得る。出発物質
の製造についての前記説明により、ここに述べた
７―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の製造に於て既知の広範な種々の７―アシ
ルアミノセフアロスポラン酸を使用出来ることが
理解されよう。 既述した如く、R1および／またはR2が水素で
ある式（）の化合物を製造する場合には、アシ
ル化反応の後でこれらの保護基のいづれかまたは
両方を除去しなければならない。場合により行な
われる、この様なセフアロスポリンアシル化生成
物の変換は、例えばベルギー国特許第718824号お
よび719712号、およびオランダ国特許第681243号
に記載された方法を用いて実施することができ
る。またこれについては本願の分割出願（特願昭
56―25328号（特開昭56―138190号）および特願
昭56―25329号（特開昭56―138191号））を参照す
ることもできる。 本発明に係る好ましい化合物は、式（）にお
いてＸが塩素、R1が水素、Ｒがフエニルまたは
ｐ―ヒドロキシフエニルである化合物およびそれ
らの薬学的に許容し得る塩類である。 次に実施例を挙げて本発明の具体的実施態様を
説明する。但し実施例の記載が本発明の技術的範
囲を制限するものと理解されてはならない。 製造例 １ ７―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩の
製造：― ７―フエノキシアセトアミド―３―メチレンセ
フアム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル965mg（２ミリモル）の塩化メチレン10mlの
溶液に乾燥ピリジン175mgおよび五塩化リン460mg
を加え、この混合物を室温で６時間撹拌する。混
合物にイソブタノール１mlを加え、０℃に一夜保
持する。反応生成物として沈澱した７―アミノ―
３―メチレンセフアム―４―カルボン酸ｐ―ニト
ロベンジルエステル・塩酸塩の結晶を濾過する。
収量430mg。収率58％。 元素分析：C15H16N3O5SClとして、計算値：
Ｃ，46.69％；Ｈ，4.18％；Ｎ，10.89％。実測
値：Ｃ，46.40％；Ｈ，4.20％；Ｎ，10.62％。 赤外線吸収スペクトル（IR）（ヌジヨールマル
法）：5.65（β―ラクタム）および5.75（エステ
ル）におけるカルボニル吸収（ミクロン）。 核磁気共鳴吸収（NMR）（DMSO，d6）：6.34
（2d，2H，C2―H2）、4.98（ｄ，1H，C6―Ｈ）、
4.7〜4.4（ｍ，6H，C4―Ｈ，エステルCH2，C4―
CH2およびC7―Ｈ）および2.4〜1.6（ｍ，4H，芳
香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 製造例 ２ ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・
塩酸塩の製造：― ７―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロペンジルエステル・塩酸塩４ｇ
のメタノール620ml溶液をドライアイス―アセト
ン浴中で冷やし、オゾンを約20分間溶液中に通
す。次に窒素ガスを溶液中に通して残存するオゾ
ンを追い出し、亜硫酸水素ナトリウム10ｇを加え
る。 反応混合物を氷浴温度で１時間撹拌し、この時
点で混合物の沃化カリウム澱粉試験を行つた結
果、陰性であつた。 該混合物を減圧下蒸発させ、反応生成物を無定
形黄色残留物として得る。この残留物をアセトン
から結晶化し、７―アミノ―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル
エステル・塩酸塩を結晶性アセトン溶媒和物とし
て得る。収量3.4ｇ。 IR（ヌジヨールマル法）：5.60（β―ラクタ
ム）、6.04（３位ヒドロキシに水素結合したエス
テルカルボニル）におけるカルボニル吸収帯（ミ
クロン）。 NMR（DMSO，d6）：7.92（ｓ，3H，0.5モル
アセトン）、6.22（2d，2H，C2―H2）、5.07
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.8〜4.5（ｍ，3H，エステ
ルCH2およびC7―Ｈ）および2.4〜1.6（ｍ，4H，
芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 製造例 ３ ７―フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ
―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―メトキシ
ベンジルエステルの製造：― ７―フエノキシアセトアミド―３―メチレンセ
フアム―４―カルボン酸ｐ―メトキシベンジルエ
ステル2.5ｇの酢酸エチル350ml溶液をアセトン―
ドライアイス浴中で冷やす。冷溶液中にオゾンを
８分間通し、ついでオゾン処理した反応混合物に
酸素を通して過剰のオゾンを除去する。反応混合
物を約０℃で撹拌しながら、これに亜硫酸水素ナ
トリウム25ｇを加えて、中間生成物であるオゾニ
ド体を分解する。反応溶液を傾斜分離し、これを
水、５％塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で順
次洗浄する。洗浄した混合液を乾燥、蒸発させ、
反応生成物である７―フエノキシアセトアミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―メトキシベンジルエステルを無定形固体とし
て得る。 NMR（CDCI3）：6.73（ｓ，2H，C2―H2）、
6.23（ｓ，3H，ｐ―メトキシ）、5.53（ｓ，2H，
側鎖CH2）、5.03（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.87（ｓ，
2H，エステルCH2）、4.47（ｑ，1H，C7―Ｈ）、
3.40〜2.50（ｍ，9H，芳香族Ｈ）、2.33（ｄ，
1H，アミドNH）および1.53（ブロードｓ，1H，
３位OH）にシグナル（タウ値）。 製造例 ４ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン
酸ｐ―ニトロベンジルエステルの製造：― ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩
酸塩1.55ｇおよびトリエチルアミン364mg（0.5
ml、3.6ミリモル）を含むアセトン30mlの溶液に
尿素962mgを加える。混合物を室温で撹拌しなが
ら、これに２―チオフエンアセチルクロリド730
mg（4.4ミリモル）のアセトン20ml滴液を滴加す
る。2.5時間後反応混合物を濾過し、蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水、５
％炭酸水素ナトリウム溶液、５％塩酸および塩化
ナトリウム飽和溶液で順次洗浄する。洗浄した溶
液を乾燥し、ついで減圧下で蒸発濃縮し、反応生
成物1.2ｇを結晶性残留物として得る。生成物を
酢酸エチルから再結晶し、７―〔２―（２―チエ
ニル）アセトアミド〕―３―ヒドロキシ―３―セ
フエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル純品を得る。このスペクトル特性を次に示
す。 IR（ヌジヨールマル法）：3.0（アミドNH）、
5.68（β―ラクタムカルボニル）および6.1（ア
ミドおよび３位OHと水素結合したエステル）に
極大吸収（ミクロン）。 NMR（CDCl3／DMSO，d6）：6.54（2d，2H，
C2―H2）、6.16（ｓ，2H，側鎖CH2）、4.90（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.60（ｄ，2H，エステルCH2）、
4.43（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.1〜1.6（ｍ，7H，芳
香族Ｈ）および1.30（ｄ，1H，アミドNH）にシ
グナル（タウ値）。 製造例 ５ ７―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テルの製造：― ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル・塩酸塩10ミ
リモルをアセトン325mlおよび水125mlの混合物に
入れた溶液を氷―水浴中で冷やす。溶液を撹拌し
ながら、これにケテンガス流を30分間通す。反応
混合物を蒸発してアセトンを除去し、酢酸エチル
で水性残留物をスラリー化する。酢酸エチル層を
分離し、５％塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄する。洗浄した抽出物を乾燥し減圧下蒸発
して反応生成物の結晶性残留物を得る。この残留
物をジエチルエーテルで処理し、減圧乾燥して７
―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム
―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルを
得る。収量3.55ｇ。融点約146〜152℃（分解）。 元素分析：C16H15N3O7Sとして、計算値Ｃ，
48.85％；Ｈ，3.84％；Ｎ，10.68％。 実測値：Ｃ，48.97％；Ｈ，3.96％；Ｎ，10.42
％。 IR（CHCI3）：2.9および3.0（アミドNHおよび
OH）、5.63（β―ラクタムカルボニル）、5.95
（ブロード，アミド，３位OHと水素結合したエ
ステルカルボニル）に吸収帯（ミクロン）。 NMR（CDCI3）：7.90（ｓ，3H，７―アセトア
ミドCH3）、6.55（ｓ，2H，C2―H2）、4.92（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.63（ｍ，2H，エステルCH2）、
4.30（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.81（ｄ，1H，アミド
NH）、2.5〜1.8（ｍ，4H，芳香族Ｈ）および2.8
（ｓ，1H，C3―OH）にシグナル（タウ値）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝5.9 製造例 ６ ７―〔２―（２―チエエニル）アセトアミド〕
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸
ジフエニルメチルエステルの製造：― ａ ７―〔２―チエニル）アセトアミド〕―３―
メチレンセフアム―４―カルボン酸34ｇ（100
ミリモル）の塩化メチレン500ml溶液にジフエ
ニルジアゾメタン21.4ｇ（110ミリモル）を加
えて得た混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒
を減圧下で蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解
する。酢酸エチル溶液を５％炭素水素ナトリウ
ム溶液、ついで水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。乾燥した溶液を小容量に濃縮す
る。静置後、７―〔２―（２―チエニル）アセ
トアミド〕―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ジフエニルメチルエステルの結晶性固体
沈澱を得る。収量40ｇ。融点約132〜133℃。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドＮ―Ｈ）、
5.65、5.75および5.93（それぞれβ―ラクタ
ム，エステルおよびアミドカルボニル）および
6.62（アミド）に吸収極大（ミクロン）。 NMR（CDCI3）：6.72（ABq，2H，C2―
H2）、6.21（ｓ，2H，α―CH2）、4.83〜4.65
（ｍ，4H，C4―Ｈ，C6―ＨおよびC3―CH2）、
4.39（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.4〜2.65（ｍ，
15H，C7―NH，エステルCHおよび芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 ｂ 上記エステル8.1ｇ（16ミリモル）の塩化メ
チレン80ml溶液に乾燥ピリジン1.57ｇ（1.6
ml、19.6ミリモル）および五塩化リン3.8ｇ
（18.1ミリモル）を加える。反応混合物を室温
で２時間撹拌しその後氷浴中で冷やす。冷混合
物を撹拌しつつ、これをイソブタノール８mlで
処理する。撹拌を２時間続けて、その間に７―
アミノ―３―メチレンセフアム―４―カルボン
酸ジフエニルメチルエステル・塩酸塩の結晶性
沈澱を得る。収量３ｇ。生成物を濾過して塩化
メチレンで洗浄し、減圧乾燥に附す。 元素分析：C21H21N2O3SClとして、計算値：
Ｃ；60.50％；Ｈ，5.08％；Ｎ，6.72％；CI，
8.50％。実測値：Ｃ，60.70％；Ｈ，5.02％；
Ｎ，6.71％；CI，8.80％。 NMR（DMSO，d6）：6.45（ABq，2H，C2―
H2）、5.00（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.68（ｄ，
1H，C7―Ｈ）、4.60（ｓ，2H，３―CH2）、
4.44（ｓ，1H，C4―Ｈ）、3.10（ｓ，1H，エス
テルCH）および2.61（ｓ，10H，芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 ｃ ７―アミノ―３―エキソメチレンセフアムエ
ステル・塩酸塩2.1ｇ（５ミリモル）をメタノ
ール200mlに溶解し、この溶液をアセトン―ド
ライアイス浴中で冷やす。冷溶液にオゾンを７
分間通し、中間生成物としてオゾニドを得る。
この反応混合物中に亜硫酸ガスを２分間通して
オゾニドを分解する。反応混合物を蒸発させ、
残留物をジエチルエーテルで処理して、７―ア
ミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステル・塩酸塩の
結晶を得る。収量1.6ｇ。 NMR（CDCI3）：6.4（ABq，2H，C2―
H2）、5.0〜4.5（ｍ，2H，C6―ＨおよびC7―
Ｈ）、3.2〜2.4（ｍ，11H，エステルCHおよび
芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（クロロホルム）：5.57および5.70（それ
ぞれβ―ラクタムおよびエステルカルボニル）
ミクロンにカルボニル吸収極大。 紫外線吸収スペクトル（UV）（PH７緩衝
液）：λmax275mμ，ε＝7550。 電気滴定（60％DMF水溶液）：pKa＝4.5お
よび6.5。 ｄ ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム
―４―カルボン酸ジフニエルメチルエステル
840mgを水10mlおよびアセトン10mlの混液に入
れた溶液に亜硫酸水素ナトリウム１ｇを加え
る。混合物を撹拌しつつ、これにチオフエン―
２―アセチルクロリド800mgを含有するアセト
ン10mlを滴加する。混合物を室温で4.5時間撹
拌し、ついで減圧下で蒸発させる。得られた残
留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム５％水
溶液の混合物に溶解する。酢酸エチル層を分離
し、水洗、乾燥する。乾燥溶液を蒸発させ、残
留物をエーテルで処理し、７―〔２―（２―チ
エニル）アセトアミド〕―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメチル
エステルを得る。収量500mg。 NMR（CDCI3）：6.79（ｓ，2H，C2―H2）、
6.16（ｓ，2H，α―CH2）、5.0（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.32（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.05〜2.46
（ｍ，15H，C7―NH，エステルCHおよび芳香
族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドNH）、
5.6、5.73および5.95（それぞれβ―ラクタム，
エステルおよびアミドカルボニル）および6.65
（アミド）に吸収極大（ミクロン）。 ｅ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕
―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル4.2ｇの乾燥ジ
メチルホルムアミド44ml溶液に三塩化リン865
mgを加える。混合物を室温で1.5時間撹拌し、
酢酸エチルおよび５％塩酸混合物中に注ぐ。酢
酸エチル層を蒸発させ５％塩酸、水で洗浄し、
乾燥する。乾燥溶液を減圧下で濃縮し生成物を
結晶化する。この３―クロロエステル体を濾過
し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥し生成物を得
る。収量2.2ｇ。 元素分析：C26H21N2O4S2CIとして、計算
値：Ｃ，59.48％；Ｈ，4.03％；Ｎ，5.34％；
CI，6.75％。実測値：Ｃ，59.77％；Ｈ，4.25
％；Ｎ，5.40％；CI，6.91％。 NMR（CDCI3）：6.49（ABq，2H，C2―
H2）、6.22（ｓ，2H，α―CH2）、5.08（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.19（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.13
〜2.5（ｍ，15H，C7―NH，エステルCHおよ
び芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（CHCI3）：2.9（アミドNH）、5.55、5.72
および5.90（β―ラクタム，エステルおよびア
ミドカルボニル）および6.60（アミド）に吸
収極大（ミクロン）。 UV（ジオキサン）；λmax275mμ、ε＝
8700。 製造例 ７ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジル（塩化チオニル使用）の製
造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル1.9ｇ（４ミリモ
ル）のDMF10ml溶液（分子ふるい上で乾燥）に
蒸留した新鮮な塩化チオニル950mg（0.58ml、８
ミリモル）を加える。この混合物をを室温で6.5
時間撹拌し、ついで酢酸エチル100mlに注ぐ。混
合物を５％塩酸30mlで３回、ついで塩化ナトリウ
ム飽和溶液で抽出する。洗浄した酢酸エチル溶液
を濾過し、減圧下で蒸発乾固する。残留物をエー
テルで処理し７―〔２―（２―チエニル）アセト
アミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの茶色結晶を
得る。収量1.2ｇ。融点約164〜166℃。 元素分析：C20H16N3O6S2Clとして、計算値：
Ｃ，48.63％；Ｈ，3.27％；Ｎ，8.51％；CI，7.18
％。実測値：Ｃ，48.47％；Ｈ，3.29％；Ｎ，8.78
％；CI，6.96％。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドNH）、5.59
（β―ラクタムカルボニル）、5.75（エステルカル
ボニル）および5.92（アミドカルボニル）に吸収
帯（ミクロン）。 UV（アセトニトリル）：λmax235mμ、ε＝
12100およびλmax268mμ、ε＝15800。 質量スペクトル：493m／ｅ（分子イオン）。 NMR（CDCI3）：6.39（ABq，2H，C2―H2）、
6.17（ｓ，2H，α―CH2）、4.99（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.64（ｓ，2H，エステルCH2）、4.19（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、3.45（ｄ，1H，C7―NH）、3.1〜
1.67（ｍ，7H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ
値）。 製造例 ８ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル（三塩化リン使用）
の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル439mg（0.93ミリモ
ル）のDMF4.4ml冷溶液に三塩化リン85mg（0.05
ml、0.63ミリモル）を徐々に加える。反応混合物
を室温で４時間静置し、反応混合物を実施例６に
記載した回収処理に付して、７―〔２―（２―チ
エニル）アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステ
ルを得る。収量374mg。生成物のNMRスペクトル
は所望の生成物および製造例７の生成物のデータ
と一致した。 製造例 ９ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル（塩化オキサリル使
用）の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル439mg（0.93ミリモ
ル）のDMF4.4ml溶液（氷浴中で冷却）に塩化オ
キサリル118mg（0.07ml、0.93ミリモル）を滴加
する。反応混合物を室温で４時間静置し、ついで
５％塩酸および酢酸エチルの混合物中に注ぐ。有
機層を分離し、５％塩酸、水および塩化ナトリウ
ム飽和溶液で順次洗浄する。洗浄層を乾燥し、蒸
発乾固して７―〔２―（２―チエニル）アセトア
ミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの無定形固体生
成物を得る。この無定形残留物をエーテルで処理
して結晶性生成物を得る。収量360mg。この生成
物の赤外線吸収スペクトルおよびNMRスペクト
ルは標品のデータと一致した。 製造例 10 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸
塩塩の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―
ニトロベンジルエステル500mgの塩化メチレン６
ml溶液に乾燥ピリジン95mgおよび五塩化リン237
mgを加える。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し
た後、氷水浴中で約５℃に冷やし、イソブチルア
ルコール0.6mlを加える。冷却および撹拌を継続
して反応混合物から生成物、すなわち７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル・塩酸塩を結晶させ
る。これを濾過し冷塩化メチレンで洗浄し、乾燥
して結晶性物質を得る。収量200mg。融点約168℃
（分解）。 元素分析：C14H13CIN3O5S・HCIとして、 計算値：Ｃ，41.39％；Ｈ，3.20％；Ｎ，10.34
％；CI，17.45％。実測値：Ｃ，41.14％；Ｈ，
3.31％；Ｎ，10.44％；CI，17.29％。 IR（ヌジヨールマル法）：5.55（β―ラクタム
カルボニル）、5.78（エステルカルボニル）に吸
収帯（ミクロン）。 UV（緩衝液PH７）：λmax268mμ、ε＝
13800 NMR（DMSO、d6）：5.97（ｓ，2H，C2―
H2）、4.8〜4.5（ｍ，4H，C6―Ｈ，C7―Ｈおよび
エステルCH2）および2.35〜1.6（ｑ，4H，芳香族
Ｈ）にシグナル（タウ値）。 製造例 11 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸の製造：― ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩
750mg（1.85ミリモル）をテトラヒドロフラン20
mlおよびメタノール40mlの混液に入れた溶液にあ
らかじめ還元した５％パラジウム／炭素750mgの
エタノール20ml懸濁液を加え、得られた懸濁液を
水素圧50psi下、室温で45分間水素添加する。触
媒を濾過しTHFおよび水で洗浄する。濾液およ
び触媒洗浄液を合し、蒸発乾固する。残留物を水
―酢酸エチル混合液に溶解しPHを３に調節する。
不溶性の生成物を濾取し、アセトンで処理する。
ついで生成物を乾燥し、７―アミノ―３―クロロ
―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。収量
115mg。 IR（マル）：5.61（β―ラクタムカルボニ
ル）、6.2（カルボン酸）に吸収極大。 NMR（D2O―炭酸水素ナトリウム）：6.25
（ABq，2H，C2―H2）、4.88（ｄ，1H，C6―Ｈ）
および4.54（ｄ，1H，C7―Ｈ）にシグナル（タ
ウ値）。 UV（緩衝液PH７）：λmax 265mμ、ε＝
7550 製造例 12 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ジフエニルメチルエステルの製造：
― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル525mgの塩化メチレン20ml
溶液に乾燥ピリジン0.1mlおよび五塩化リン237mg
を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、つ
いで氷水混合物中で冷やす。冷混合物にイソブタ
ノール0.6mlを加え、30分後に反応混合物を蒸発
させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を５
％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗い乾燥する。
乾燥溶液を蒸発乾固し、残留物をエーテルで処理
し、３―クロロ核エステル体すなわち７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルを得る。収量190mg。 IR（マル）：5.7および5.9（β―ラクタムおよ
びエステルカルボニル）に吸収極大（ミクロ
ン）。 NMR（CDCI3）：6.35（ABq，2H，C2―H2）、
4.78（2d，2H，C6―ＨおよびC7―Ｈ）、3.05
（ｓ，1H，エステルCH）および2.65（ｓ，10H，
芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 １ ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸280mg（1.2ミリモル）のアセトニトリ
ル14ml懸濁液を室温で撹拌しながら、これにＮ，
Ｏ―ビス―（トリメチルシリル）アセトアミド
0.5mlを加え、その可溶性ジシリルメチル誘導体
を得る。溶液を０℃に冷やし、これを混合無水物
（アセトニトリル７ml中、ジメチルベンジルアミ
ン２滴の存在下、３―α―カルボキシベンジルア
ミノクロトン酸メチルエステル・ナトリウム塩
408mg（1.5ミリモル）をクロルギ酸メチルエステ
ル161mg（1.7ミリモル）と反応させて得る）溶液
に徐々に加える。この混合物を氷浴温度で２時間
撹拌し、これにメタノール１mlを加え、不溶性不
純物を濾去する。濾液に水２mlを加え、しばらく
の間PHを1.5に調節し、エナミン保護の除去を促
がし、ついでトリエチルアミンでPHを4.5に調節
する。氷浴温度でさらに１時間撹拌して、反応混
合物から７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸（両性イオン）の結晶性沈澱を得る。これを濾
過してアセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥し
て生成物を得る。収量200mg。 元素分析：C15H14N3O4SCI・1/2H2Oとして、
計算値：Ｃ，47.80％；Ｈ，4.01％；Ｎ，11.15
％；CI，9.40％。実測値：Ｃ，47.55％；Ｈ，
4.12％；Ｎ，10.98％；CI，9.21％。 IR（マル）：2.9（アミドNH）、5.70（β―ラ
クタムカルボニル）、5.95（アミドカルボニル）
および6.28（カルボキシレート）に吸収極大（ミ
クロン）。 NMR（D2O／DCI）：6.5〜6.7（ABq，2H，C2
―H2）、4.84（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.26（ｄ，
1H，C7―Ｈ）および2.44（ｓ，5H，芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 UV（緩衝液PH７）：λmax265mμ、ε＝6800 実施例 ２ ３―α―カルボキシベンジルアミノクロトン酸
メチルエステル・ナトリウム塩（フエニルグリシ
ンとアセト酢酸メチルエステルから生成）500mg
（1.85ミリモル）のアセトニトリル20ml溶液にジ
メチルベンジルアミン４滴を加え、この溶液を撹
拌しながらドライアイス―四塩化炭素混合物中で
冷やす。冷溶液にクロロギ酸メチルエステル184
mg（1.95ミリモル）を加え、混合酸無水物を生成
する。20分後、７―アミノ―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル750mg（1.85ミリモル）およびトリエチルア
ミン188mg（1.85ミリモル）のアセトン40ml溶液
（あらかじめ冷却）を加える。この添加を３分間
にわたつて行い、添加後、冷やしながら30分間撹
拌しついで室温で２時間撹拌する。反応混合物を
濾過し不溶性不純物を除去し減圧下で蒸発する。
反応生成物残留物を酢酸エチル―水混合液中に溶
解し溶液のPHを７に調節する。有機層を分離し水
洗する。これを硫酸マグネシウムで乾燥した後、
有機層を減圧下濃縮する。この濃縮液にｎ―ヘキ
サンを加えて７―〔Ｎ―（１―カルボメトキシ―
２―プロペニル）―Ｄ―α―フエニルグリシルア
ミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの沈澱を得る。
収量620mg。 元素分析：C27H26N4O8SCIとして、計算値：
Ｃ，53.87％；Ｈ，4.35％；Ｎ，9.31％。実測値：
Ｃ，54.05％；Ｈ，4.13％；Ｎ，9.36％。 NMR（DMSO，d6）：8.20（ｓ，3H，エナミン
CH3）、6.60（ABq、2H、C2―H2）、6.45（ｓ，
3H，エステルCH3）、5.48（ｓ，1H，エナミンビ
ニルＨ）、4.90〜4.1（ｍ，5H，C6―Ｈ，C7―
Ｈ，α―CHおよびエステルCH2）および3.10〜1.5
（ｍ，9H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 この生成物540mg（0.9ミリモル）を水20ml含有
アセトニトリル40mlに溶解し、この溶液を先づ氷
水浴中で冷却しついで、ごくわずかの間PHを1.5
に調節し、その後PH2.5に調節する。この混合物
を蒸発させ、残留物をテトラヒドロフラン40mlと
メタノール80ml混合液に溶解する。この溶液に５
％パラジウム／炭素（あらかじめ、室温、水素圧
50psiの条件下、エタノール20ml中で45分間還
元）540mgを加え溶液を水素圧50psiの条件下、室
温で2.5時間、水素添加する。触媒を濾過し、フ
イルター上メタノール、TEFおよび水で洗う。
濾液および洗液を合し、減圧下、蒸発乾固する。
反応生成物を含む残留物を水―酢酸エチル中に溶
解し、溶液のPHを4.5に調節する。水層を分離
し、酢酸エチルルで洗浄し、蒸発させて容積約２
mlに濃縮する。これを冷却して７―（Ｄ―α―フ
エニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸生成物を結晶性固体として
沈澱させる。収量65mg。 実施例 ３ ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.0ｇ
（8.1ミリモル）のテトラヒドロフラン（分子ふる
いで乾燥）200ml懸濁液にＮ―（ｔ―ブチルオキ
シカルボニル）―Ｄ―α―フエニルグリシン2.1
ｇ（8.3ミリモル）およびＮ―エトキシカルボニ
ル―２―エトキシ―１，２―ジヒドロキノリン
（EEDQ）2.0ｇ（8.3ミリモル）を加える。この
反応混合物を室温で一夜撹拌し、減圧下で溶媒を
蒸発させる。残留物を酢酸エチルと水の混合物に
溶解し、有機層を分離する。これを冷却し順次５
％炭酸水素ナトリウム冷水溶液、５％塩酸冷水溶
液および水で洗浄する。洗浄した溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発濃縮し
て容積を約50mlにする。濃縮物から７―〔Ｄ―２
―（ｔ―ブチルオキシルカルバミド）―２―フエ
ニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの
結晶生成物を得る。収量3.7ｇ（収率63％）。最初
の生成物を濾過した後、得られた濾液をさらに濃
縮して第２の生成物を得る。収量約２ｇ。 元素分析：C27H27CIN4O8Sとして、計算値：
Ｃ，53.78％；Ｈ，4.51％；Ｎ，9.29％。実測値：
Ｃ，52.66％；Ｈ，4.36％；Ｎ，8.88％。 UV（アセトニトリル）：268mμ、ε＝17100
（極大値）。 生成物のIRスペクトルにおいて、次の特性吸
収ピークを観察した：3.05mμ（アミドNH）お
よび5.59、5.75および6.0mμ（カルボニル）。 NMR（CDCI3）：8.60（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.45（ABq，2H，C2―H2）、5.03（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.67（ｓ，3H，α―CHおよびエステル
CH2）、4.12（ｍ，3H，C7―Ｈおよびアミド
NH）および2.72〜1.74（ｍ，10H，芳香族Ｈおよ
びアミドNH）にシグナル（タウ値）。 この生成物3.0ｇ（5.0ミリモル）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（分子ふるいで乾燥）15mlおよびメ
タノール185mlの混液に入れた溶液にあらかじめ
還元した５％パラジウム／炭素3.0ｇを加える
（この触媒は水素圧50psiの条件下、室温で30分間
エタノール中で予め還元しておく）。触媒の添加
後、水素圧50psiの条件下、室温で１時間、生成
物を水素添加する。触媒を濾過し、これをフイル
ター上、テトラヒドロフランおよびメタノールで
洗う。濾液と洗液とを合し、減圧下で蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶解し水を加える。こ
の混合物に1N水酸化ナトリウムを加えてPHを７
に調節する。水層を分離し酢酸エチルで洗浄す
る。ついでこの水層に酢酸エチルを加層し、1N
塩酸でPH2.5に逆滴定する。水層から有機層を分
離し水洗して硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
有機層を減圧下で蒸発乾固し、７―〔Ｄ―２―
（ｔ―ブチルオキシルカルバミド）―２―フエニ
ルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸生成物を乾燥固体残留物として得
る。これを石油エーテル20mlに含むエーテル70ml
から結晶させて結晶生成物を得る。収量1.75ｇ
（収率75％）。 元素分析：C20H22CIN3O6Sとして、計算値：
Ｃ，51.34％；Ｈ，4.74％；Ｎ，8.98％；CI，7.58
％。実測値：Ｃ，51.02％；Ｈ，，4.96％；Ｎ，
8.75％；CI，7.30％。 UV（アセトニトリル）：268mμ、ε＝7400
（極大値）。 NMR（CDCI3）：8.55（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.48（ABq，2H，C2―H2）、5.0（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.63（ｄ，1H，α―CH）、4.25（ｑ，1H，
C7―Ｈ）、3.90（ｄ，1H，アミドNH）および2.59
（ｓ，5H、芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 ｐ―トルエンスルホン酸420mg（2.2ミリモル）
のアセトニトリル５ml溶液にこの結晶性水素、添
加分解生成物468mg（１ミリモル）を加える。こ
の溶液を室温で約16時間静置し、ついで水0.5ml
で希釈する。溶液のPHを4.8に調節する。このPH
値において、溶液から脱ブロツキング生成物、す
なわち７―（Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の結晶
が沈澱する。収量320mg（収率87％）。これを濾取
し、乾燥する。 元素分析：C15H14CIN3O4S・1/2H2Oとして、
計算値：Ｃ，47.80％；Ｈ，4.01％；Ｎ，11.15
％；CI，9.40％。実測値：Ｃ，48.04％；Ｈ，
3.82％；Ｎ，11.18％；CI9.70％。 実施例 ４ 上記実施例以外の脱ブロツキング法により、７
―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―
２―フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステルを使用し、７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸抗生物質を得る。すなわち、この方法におい
ては、はじめにｔ―ブチルオキシカルボニルアミ
ノ保護基を除去し、その後にジメチルホルムアミ
ド中の亜鉛および塩酸でｐ―ニトロベンジルエス
テルを開裂する。この別法を次に述べる。 ｐ―トルエンスルホン酸2.4ｇ（12.6ミリモ
ル）のアセトニトリル60ml溶液に７―〔Ｄ―２―
（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―フエニル
アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.6ｇ
（６ミリモル）を加える。この反応溶液を室温で
約15時間撹拌する。この間に、アミノ基脱保護生
成物、すなわち、７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・ｐ―トルエン
スルホン酸塩が結晶性沈澱として生成する。この
生成物を濾過してアセトニトリルで洗浄し、減圧
乾燥する。収量3.1ｇ（81％）。 元素分析：C29H27CIN4O9S2として、計算値：
Ｃ，51.58％；Ｈ，4.06％；Ｎ，8.29％；CI，5.25
％。実測値：Ｃ，51.51％；Ｈ，4.14％；Ｎ，8.12
％；CI，5.60％。 IR（クロロホルム）：5.61、5.80および5.95ミ
クロンに、カルボニル吸収極大、6.29ミクロンに
トシレート塩吸収極大。 NMR（DMSO，d6）：7.70（ｓ，3H，ｐ―トル
エンスルホン酸塩CH3）、6.61（ｓ，3H，側鎖
NH3）、6.20（ABq，2H，C2―H2）、4.94（ブロ
ードｓ，1H，α―CH）、4.80（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.51（ｓ，2H，エステルCH2）、4.08（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、2.95〜1.62（ｍ，14H，芳香族Ｈ
およびアミドNH）および0.32（ｄ，1H，アミド
NH）シグナル（タウ値）。 上記で得られたアミノ基保護基を脱離したｐ―
トルエンスルホン酸塩を脱エステル化して以下の
操作により抗生物質を得る。上記で得られたアミ
ノ基保護基を脱離したｐ―トルエンスルホン酸塩
1.5ｇ（2.2ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（分子ふるいで乾燥）10ml溶液を氷―アルコー
ル浴中で冷やす。この冷溶液に濃塩酸２mlを加え
る。これに亜鉛末400mg（6.1ミリモル）を約15分
間にわたつて少しづつ加える。この反応混合物を
冷浴中で30分間撹拌し、ついで、撹拌しながら室
温まで温ためる。反応混合物を室温で約１時間撹
拌し、濾過する。濾液をトリエチルアミンでPH
6.8に調節する。７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸生成物を両性イオンのビス―ジメチルホルム
アミド溶媒和物の白色結晶性沈澱として得る。生
成物を濾過し冷ジメチルホルムアミド10ml、つい
でジエチルエーテル６mlで洗浄する。洗浄した生
成物を減圧乾燥する。収量800mg（71％）。 元素分析：C21H28CIN5O6S・2DMFとして、計
算値：Ｃ，49.07％；Ｈ，5.49％；Ｎ，14.63％；
CI，6.90％。実測値：Ｃ，48.84％；Ｈ，5.53
％；Ｎ，13.48％；CI，7.18％。 UV（アセトニトリル）：2.65mμ、ε＝6000
（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.55およ
び7.2。 NMR（D2O／DCl）：6.34（2s，6H，DMF―
CH3）、6.33（ABq，2H，C2―H2）、4.85（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.64（ｓ，1H，α―CH）、4.27
（ｄ，1H，C7―Ｈ）、2.41（ｓ，5H，芳香族Ｈ）
および1.84（ｓ，2H，DMF―CH）にシグナル
（タウ値）。 実施例 ５ ７―（Ｄ―３―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の製造：― Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―Ｄ―３
―ヒドロキシフエニルグリシン2.9ｇ（11ミリモ
ル）を７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.7
ｇ（10ミリモル）およびカツプリング試薬
EEDQ2.6ｇ（10.5ミリモル）と反応させる。実
施例３のアシル化法に記載した処理に従つて反応
を行い生成物を単離する。エーテルで処理して、
無定形固体の生成物を得る。収量2.8ｇ（46％）。 元素分析：C27H27CIN4O9Sとして、計算値：
Ｃ，52.39％；Ｈ，4.40％；Ｎ，9.05％。実測値
Ｃ，52.16％；Ｈ，4.59％；Ｎ，8.79％。 UV（アセトニトリル）：270mμ、ε＝17200
（極大）。 NMR（CDCI3）：8.59（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.50（ABq，2H，C2―H2）、5.06（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.66（ｓ，1H，α―CH）、4.09（ｍ，
2H，C7―Ｈ）、3.34〜1.70（ｍ，9H，芳香族Ｈお
よびアミドNH）にシグナル（タウ値）。 実施例３に記載した脱エステル化処理法に従
い、あらかじめ還元した５％パラジウム／炭素の
存在下、エタノール中で、７―〔Ｄ―２―（ｔ―
ブチルオキシカルバミド）―２―（３―ヒドロキ
シ）フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステル生成物3.5ｇ（5.6ミリモル）を水素添加す
る。生成した無定形粗生成物をヘキサンのジエチ
ルエーテル溶液で処理して、７―〔Ｄ―２―（ｔ
―ブチルオキシカルバミド）―２―（３―ヒドロ
キシ）フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸の結晶を得る。収量
1.5ｇ（55％）。 UV（アセトニトリル）：272mμ、ε＝８，
280（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.5。 この生成物1.3ｇ（2.7ミリモル）をアセトニト
リル28ml中ｐ―トルエンスルホン酸1.1ｇ（5.9ミ
リモル）と反応させてｔ―ブチルオキシカルボニ
ル保護基を除去する。この処理は実質的に実施例
３に記載した方法に従つて行う。７―（Ｄ―３―
ヒドロキシフエニルグリシルアミノ）―３―クロ
ロ―３―セフエム―４―カルボン酸が反応混合物
から結晶する。これを濾過し、ついで減圧乾燥す
る。収量700mg（64％）。 元素分析：C15H14CIN3O5S・1H2Oとして、計
算値：Ｃ，44.83％；Ｈ，4.01％，Ｎ，10.46％。
実測値Ｃ，45.12％；Ｈ，4.06％；Ｎ，10.31％。 UV（PH６緩衝液）：268mμ、ε＝9750（極
大）。 NMR（D2O／DCI）：6.31（ABq，2H，C2―
H2）、4.81（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.52（ｓ，1H，
α―CH）、4.26（ｄ，1H，C7―Ｈ）および3.1〜
2.5（ｍ，4H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ
値）。 実施例 ６ ７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の製造：― 実施例３に記載した処理法に従つて、Ｎ―ｔ―
ブチルオキシカルボニル―Ｄ―４―クロロフエニ
ルグリシン700mg（2.5ミリモル）および
EEDQ567mg（2.3ミリモル）を用いて７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル850mg（2.3ミリモル）
をアシル化して７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキ
シカルバミド）―２―（４―クロロフエニルアセ
トアミド）〕―３―クロロ−３−セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル1.2ｇを
得る。この生成物1.2ｇ（1.9ミリモル）をあらか
じめ還元した５％パラジウム／炭素の存在下、室
温で水素添加してｐ―ニトロベンジルエステル基
を除去し、７―〔Ｄ―２（ｔ―ブチルオキシカル
バミド）―２―（４―クロロフエニルアセトアミ
ド）〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の結晶を得る。収量450mg。ジエチルエーテ
ルを用い還元反応生成物（無定形）をを処理して
生成物を結晶として得る。 元素分析：C20H21CI2N3O6Sとして、計算値：
Ｃ，47.82％；Ｈ，4.21％；Ｎ，8.36％；CI，
14.11％。実測値：Ｃ，47.75％；Ｈ，4.43％；
Ｎ，8.11％；CI，14.15％。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.4；見
掛けの分子量：508（計算値：502）。 前記実施例に記載の処理法に従つて、この脱エ
ステル化反応生成物450mg（0.9ミリモル）をアセ
トニトリル中、ｐ―トルエンスルホン酸と反応さ
せてｔ―ブチルオキシカルボニル保護基を除去
し、結晶性の７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリ
シルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸を両性イオン形で得る。収量160mg
（44％）。 元素分析：C15H13CI2N3O4S・1H2Oとして、計
算値：Ｃ，42.86％；Ｈ，3.59％；Ｎ，9.99％；
CI，16.87％。実測値：Ｃ，43.07％；Ｈ，3.63
％；Ｎ，9.69％；CI，16.75％。 UV（PH６緩衝液）：265mμ、ε＝8100および
2.25mμ、ε＝13900（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.15およ
び6.8。見掛けの分子量：407（計算値：403）。 実施例 ７ ７―（Ｄ―４―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の製造：― 乾燥テトラヒドロフラン中で、Ｎ―（ｔ―ブチ
ルオキシカルボニル）―Ｄ―４―ヒドロキシフエ
ニルグリシン2.9ｇ（11ミリモル）を７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル3.7ｇ（10ミリモル）
およびカツプリング試薬EEDQ2.6ｇ（10.5ミリ
モル）と反応させる。実施例３に記載のアシル化
法に従い反応を進め、生成物を単離する。生成物
を冷ジエチルエーテルから結晶させて得る。収量
3.7ｇ（60％）。 得られた７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカ
ルバミド）―２―（４―ヒドロキシ）フエニルア
セトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの分析の
結果は以下の通りである。 元素分析：C27H27N4O9SCIとして、計算値：
Ｃ，52.39％；Ｈ，4.40％；Ｎ，9.05％。実測値：
Ｃ，52.12％；Ｈ，4.26％；Ｎ，8.91％。 NMR（DMSO，d6）：8.62（ｓ，9H，ｔ―BOC
―CH3）6.16（ABq，2H，C2―H2）、4.81（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.75（ｄ，1H，α―CH）、4.53
（ｓ，2H，エステルCH2）、4.18（ｑ，1H，C7―
Ｈ）、7.04および2.0（2q，8H，芳香族Ｈ）、0.76
（ｄ，1H，C7―NH）および0.58（ｓ，1H，ｐ―
OH）にシグナル（タウ値）。 あらかじめ還元した５％パラジウム／炭酸触媒
の存在下、エタノール中でこの生成物2.2ｇ（3.5
ミリモル）に水素添加して、ｐ―ニトロベンジル
基を除去する。ジエチルエーテルおよびヘキサン
混合液から、脱エステル化した生成物、７―〔Ｄ
―２―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―
（４―ヒドロキシ）フエニル―アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の結
晶を得る。収量１ｇ（59％）。 元素分析：C20H22CIN3O7Sとして、計算値：
Ｃ，49.64％；Ｈ，4.58％；Ｎ，8.08％。実測値：
Ｃ，48.92％；Ｈ，4.40％；Ｎ，8.24％。 NMR（DMSO，d6）：8.61（ｓ，9H，ｔ―BOC
―CH3）、6.26（ABq，2H，C2―H2）、4.89
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.78（ｄ，1H，α―CH）、
4.28（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.06（ｑ，4H，芳香族
Ｈ）および1.20（ｄ，1H，C7―NH）にシグナル
（タウ値）。 アセトニトリル中で、この脱エステル化生成物
をｐ―トルエンスルホン酸と反応させて、ｔ―
BOC保護基を除去する。脱エステル化生成物１
ｇから最終生成物330mgを得る。収率40％。 得られた７―（Ｄ―４―ヒドロキシフエニルグ
リシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸の分析の結果は以下の通りである。 元素分析：C15H14CIN3O5S・H2Oとして、計算
値：Ｃ，44.83％；Ｈ，4.01％；Ｎ，10.46％。実
測値：Ｃ，44.92％；Ｈ，3.45％；Ｎ，10.63％。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.2、7.7
および12.4。見掛けの分子量：384（計算値：
383.8）。 NMR（D2O／DCI）：6.32（ABq，2H，C2―
H2）、4.84（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.27（ｄ，1H，
C7―Ｈ）および2.79（ｑ，4H，芳香族Ｈ）にシ
グナル（タウ値）。 実施例 ８ Ａ ７―〔Ｎ―ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミド〕
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステルの製造：― Ｎ―ｔ―ブチルオキシカルボニル―２―チエ
ニル―Ｄ―グリシン（3.2ｇ、12.5ミリモル）
を乾燥テトラヒドロフラン300mlに溶解する。
７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル（4.6
ｇ、12.5ミリモル）とEEDQ（3.4ｇ、13.8ミリ
モル）を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。
溶媒は減圧で除去し、残留物を酢酸エチルに溶
解する。酢酸エチル溶液を酸および塩基で洗浄
し、蒸発乾固させる。生成物をエーテルですり
砕いて結晶させる。収量5.7ｇ（78％）。 IR（CHCl3）：5.59μにカルボニル吸収（β
―ラクタム）、5.72μ（エステル）、5.89μ（ブ
ロード）および6.55μ（アミド）。 UV（MeCN）：λmax＝269mμ、ε＝
17769。 元素分析：C25H25N4O7S2Clとして、計算
値：Ｃ，50.63％；Ｈ，4.25％；Ｎ，9.45％；
Cl，5.98％。実測値Ｃ，50.42％；Ｈ，4.39％；
Ｎ，9.22％；Cl、6.10％。 Ｂ ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）
―α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の製造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）
―α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステル（6.0ｇ、
10.2ミリモル）を前以つて還元した炭素上のパ
ラジウムを同量用いて常套の方法により水素添
加分解する。生成物をエーテルとヘキサンの
１：１溶液ですり砕いて結晶させる。収量2.9
ｇ（64％）。 UV（MeCN）：λmax＝270mμ、ε＝
7500。 元素分析： C18H20N3O6S2Cl・1/2モルエー
テルとして、計算値：Ｃ，47.01％；Ｈ，4.93
％；Ｎ，8.22％；Cl，6.94％。実測値：Ｃ，
46.58％；Ｈ，4.85％；Ｎ，8.19％；Cl，7.13
％。 Ｃ ７―Ｄ―２―チエニルグリシルアミド―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）
―α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸（2.7ｇ、5.3ミリモル）をアセトニトリル
150mlに溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸（2.2
ｇ、11.5ミリモル）で処理する。この混合物を
室温で一液撹拌し、水15mlで希釈し、PHを濃炭
酸水素アンモニウム溶液で5.7に調整する。生
成物が結晶の形で沈澱する。収量1.7ｇ（86
％）。 IR（ヌジヨールマル）：5.65μにカルボニル
吸収（β―ラクタム）および5.91μ（アミ
ド）。 UV（PH６の緩衝液）：λmaax＝265mμ、
ε＝9800。 元素分析：C13H12N3O4S2Clとして、計算
値：Ｃ，41.77％；Ｈ，3.24％；Ｎ，11.24％；
Cl，9.48％。実測値：Ｃ，42.01％，Ｈ，3.02
％；Ｎ，11.24％，Cl，9.34％。 製造例 13 Ａ ７―（α―フエニル―α―ｔ―ブチルオキシ
カルボニル）アセトアミド―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸の製造：― ベンゼン30mlに溶解したフエニルマロン酸
（568mg、1.2ミリモル）の撹拌した溶液に、ジ
メチルホルムアミド１滴およびオキサリルクロ
リド（0.72ml、８ミリモル）を加える。この混
合物を30分間撹拌し、次いではじめの容量の約
半分に蒸発させる。 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸（470mg、２ミリモル）をシアン
化メチル５mlに懸濁させ、ビス―トリメチルシ
リルアセトアミド１mlを加える。懸濁液を溶液
となるまで撹拌し、次いで氷浴中で冷却しシア
ン化メチル15mlで希釈する。前以つて調製した
酸クロリド溶液をセフアロスポリン溶液に滴加
し、反応混合物を氷浴温度で１時間撹拌する。
次いで反応混合物を室温に温ため４時間撹拌す
る。この溶液にメタノールを加え、溶液を蒸発
乾固させる。残留物を酢酸エチルと水の混合物
に溶解し、PHを1N水酸化ナトリウムで6.0に調
整する。水層を分離し、酢酸エチル層を重ね
る。PHを1N塩酸で2.5に調整する。水層を分離
し、酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチル抽出液
を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発乾固させて生成物689mgを得
る。 Ｂ ７−（α―フエニル―α―カルボキシ）アセ
トアミド―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸の製造：― ７―（α―フエニル―α―ｔ―ブチルオキシ
カルボニル）アセトアミド―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸（500mg）に97％ギ
酸30mlを加える。反応混合物を１時間撹拌す
る。この溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル
と水の混合物に溶解する。溶液を氷浴中で冷却
し、PHを水酸化ナトリウムで6.0に調整する。
水層を分離し、冷酢酸エチル40mlづつで２回洗
浄する。冷水溶液に酢酸エチルを重ね、PHを
1N塩酸で2.7に調整する。酢酸エチル層を分離
し、水層を酢酸エチル40mlずつで３回抽出す
る。酢酸エチル抽出液を合わせ、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて泡
末状の生成物を得る。収量300mg。 NMR（アセトン―d6）：6.30（ABq、2H、C2
―H2）、5.12（ｓ、1H、α―CH）、4.71（ｄ、
1H、C6―Ｈ）、4.12（ｑ、1H、C7―Ｈ）、2.54
（ｍ、5H、芳香族Ｈ）および1.50（ｄ、1H、ア
ミドNH）（タウ値）。 UV（90％水性エタノール）：λmax＝265m
μ、ε＝6242。
ロコツカス菌の臨床分離株のそれを示す。 ２ 斜線の上の数字は人間の血清が無い場合の
MIC値、斜線下の数字（有る場合）は人間の血
清が存在する場合のMIC値である。 次に本発明目的化合物〔〕の製造法について
詳述する。 本発明の目的化合物〔〕は、７―アミノ―３
―セフエム―４―カルボン酸またはそのエステル
体を、 式 〔式中、ＲおよびR2は前記と同意義。〕 で示されるフエニルもしくはチエニル置換グリシ
ンの活性誘導体でＮ―アシル化することにより製
造するのが好ましい。このアシル化を行なうに当
り、上記グリシンのアミノ基をたとえば塩酸塩の
ごとき塩として保護するかもしくはｔ―ブチルオ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｐ
―ニトロベンジルオキシカルボニル、トリクロロ
エトキシカルボニル、トリチルのごとき通常使用
されるアミノ保護基（R2）で保護するかもしくは
アセト酢酸メチルおよびアセチルアセトンなどと
共に形成されるエナミンの形で保護するのが好ま
しい。上記置換グリシンにおけるカルボキシル基
を活性化した誘導体としては酸クロリドの如き酸
ハライド、ペンタクロロフエノールエステルのご
とき活性エステル体、アジドまたはグリシンやク
ロロギ酸メチルやクロロギ酸イソブチルとの混合
酸無水物などが例示される。また、Ｎ―エトキシ
カルボニル―２―エトキシ―１，２―ジヒドロキ
ノリン（EEDQ）の如き縮合剤を使用すれば所望
の３―ハロ核エステル体のアシル化に対しアミノ
保護グリシンを直接用いることが出来る。たとえ
ば乾燥不活性溶媒（たとえばテトラヒドロフラ
ン）中で７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボン酸Ｐ―ニトロベンジルエステルを
Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―Ｄ―フエ
ニルグリシンと反応させ、７―（Ｄ―フエニルグ
リシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸Ｐ―ニトロベンジルを得ることがで
きる。一般に、７―アミノ―３―ハロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸またはエステル類のアシル
化に際しては既知のアミド結合法のいづれを用い
てもよい。活性化誘導体が酸ハライドである時、
アシル化は炭酸水素ナトリウム、ピリジン、亜硫
酸水素ナトリウムの如きハロゲン化水素受容体ま
たはプロピレンオキシドの如きアルキレンオキシ
ドの存在下で行なう。アシル化処理において混合
酸無水物を使用する場合、該混合酸無水物はＮ―
エトキシカルボニル―２―エトキシ―１，２―ジ
ヒドロキノリン（EEDQ）を用いて形成されてよ
い。Ｎ―保護フエニルまたはチエニルグリシンを
使用する時はＮ，N′―ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの如き縮合剤の存在下でアシル化処理を
行うことが出来る。 本発明目的化合物の製造に使用することができ
る置換グリシンを例示すれば次のとおりである：
Ｄ―フエニルグリシルクロリド・塩酸塩、Ｄ―４
―ヒドロキシフエニルグリシルクロリド・塩酸
塩、ペンタクロロフエニルＤ―フエニル―Ｎ―
（ｔ―ブチルオキシカルボニル）グリシネート、
ペンタクロロフエニルＤ―２―チエニル―Ｎ―
（２，２，２―トリクロロエトキシカルボニル）
―グリシネート、Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボ
ニル）―Ｄ―フエニルグリシン、Ｎ―（１―カル
ボメトキシ―２―プロペニル）―Ｄ―フエニルグ
リシン、Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
２―チエニルグリシンなど。 ７―アミノ―３―セフエム核のアシル化は当業
者にはよく知られており、かつ、よく理解されて
いる。これについては、例えば標準的な文献であ
る「セフアロスポリン類およびペニシリン類」
（“Cephalosporins and Penicillins”、1972年
Academic Pressから出版、編集E.H.Flynn、83
―91頁）、米国特許第3507861号、J.Am.Chem.
Soc.，94 4035―７頁（1972年）、およびベルギ
ー国特許第787793号などを参照することができ
る。 アシル化処理は通常不活性溶媒たとえばアセト
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまた
は塩化メチレン中、好ましくは約−20〜20℃の間
で行う。たとえば、プロピレンオキシドの存在下
アセトニトリル中でＤ―フエニルグリシルクロリ
ド・塩酸塩と７―アミノ―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステ
ルを反応させて７―（Ｄ―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸を得、次いで水素添加分解によりエステル基を
脱離せしめる。 化合物〔〕の製造に用いる出発物質である７
―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸およびエステルの例としては、７―アミノ―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸、７
―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸Ｐ―ニトロベンジルエステル、７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルなどが挙げられる。 上記７―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４
―カルボン酸およびエステル類は次の方法で製造
することができる。７―アシルアミノセフアロス
ポラン酸またはそれらのエステルを７―アシルア
ミノ―３―エキソメチレンセフアム―４―カルボ
ン酸またはエステルに変換する。つぎにこの３―
エキソメチレンセフアム化合物のエステルをオゾ
ンで酸化し３―エキソメチレン基を含む中間生成
物であるオゾニドを得、このオゾニドを分解して
７―アシルアミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸エステルを得る。次にこの３
―ヒドロキシ―３―セフエムエステルを塩素化し
て対応する３―ハロ―３―セフエム化合物を得
る。次にピリジン中五塩化燐を用いて、自体公知
の側鎖開裂反応によつて３―ハロセフエム化合物
の７―アシル基を除去して、側鎖におけるイミノ
クロリド誘導体を得、ついでこのイミノクロリド
をメタノールの如きアルコールと反応させてイミ
ノエーテルを得、このイミノエーテルを加水分解
して容易に、７―アミノ―３―ハロ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸エステルを得ることが出来
る。 たとえば常套の方法に従い、７―フエノキシア
セトアミドセフアロスポラン酸の如き７―アシル
アミノセフアロスポラン酸と硫黄含有求核試薬を
反応させたセフアロスポラン酸のアセトキシ基の
求核置換を行つて７―アシルアミノ―３―チオ置
換―メチル―３―セフエム―４―カルボン酸を得
る。ついでジメチルホルムアミド（DMF）の存
在下、亜鉛／ギ酸で、または水素の存在下ラネー
ニツケルで、上記３―チオ置換―セフエム酸を還
元して、７―アシルアミノ―３―エキソメチレン
セフアム―４―カルボン酸を得る。たとえば７―
フエノキシアセトアミド―３―アセトキシメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸をカリウムエチ
ルキサンテートと反応させて７―フエノキシアセ
トアミド―３―エトキシチオノカルボニルチオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。こ
れをDMFの存在下亜鉛およびギ酸で還元し、７
―フエノキシ―アセトアミド―３―エキソメチレ
ンセフアム―４―カルボン酸を得る。同様にし
て、広範な種々の７―アシルアミノセフアロスポ
ラン酸を種々の硫黄含有求核試薬と反応させて３
―チオ置換―メチル―３―セフエム化合物を得る
ことが出来る。たとえば７―アシルアミノ基は２
―チエニルアセトアミドまたは２―フリルアセト
アミドの如き異項環含有鎖状基であることが出
来、この鎖状基はアセトアミドの如きアルカノイ
ル側鎖または広範な種々の他の側鎖であることが
出来る。また、硫黄含有求核試薬はチオ尿素およ
びセフアロスポラン酸と反応してイソチオウロニ
ウム塩を形成する置換チオ尿素、チオベンゾエー
ト、メルカプトピリジン―Ｎ―オキシド、１―メ
チル―テトラゾール―５―チオール、５―メチル
―１，３，４―チアジアゾール―２―チオールお
よび他の硫黄含有求核試薬の如き広範な化合物で
あつて良い。 上記の還元置換反応につづいて、得られた３―
エキソメチレンセフアム―４―カルボン酸を、た
とえばｐ―ニトロベンジルブロミド、ｐ―メトキ
シベンジルブロミド、ジフエニルジアゾメタンま
たは２，２，２―トリクロロエチルクロロホルメ
ートまたは他のエステル形成化合物を用いてエス
テル化し、得られた３―エキソメチレンセフアム
エステルをオゾンと反応させて３―ヒドロキシ―
３―セフエムエステルを得る。３―エキソメチレ
ンセフアムエステルのオゾン分解反応を不活性溶
媒中約−80〜０℃好ましくは−80〜−50℃で行
い、オゾニド中間体を得る。ついでこのオゾニド
をそのまま冷浴中で分解し対応する３―ヒドロキ
シ―３―セフエムエステルを得る。この反応を次
式に示す： 〔式中、R″は水素または上記のアシルアミノ
の残基（たとえばベンジル、フエノキシメチル、
メチル、２―チエニルメチルまたは２―フリルメ
チル）を表わす。R1は前記と同意義。〕 ３―エキソメチレンセフアムエステルのオゾン
分解は不活性溶媒中エステル溶液にオゾニドの形
成が達成されるまでオゾンを通すことによつて行
なわれる。オゾン分解法に使用し得る不活性溶媒
は、３―エキソメチレンセフアムエステルが少く
とも部分的に溶解しかつ上記条件下でオゾンと反
応しない溶媒である。通常、溶媒として使用され
るメタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸メ
チル、酢酸イソアミルおよび塩化メチレン等が満
足すべき溶媒である。 オゾンガスは合成化学および分析化学で通常用
いられるタイプのオゾン発生機を使用して発生さ
せる。この様なオゾン発生機は酸素への放電作用
によりオゾンを生成する。このようなオゾン発生
機の一つにウエルスバツク社製のものが有る。オ
ゾンは酸素気流中に於て発生し、発生したオゾン
を直接反応容器内に通す。酸素気流中のオゾン含
有率はたとえば放電強度の調節、オゾン発生機中
を通る酸素流速の調節などによつて任意に変える
ことが出来る。 不活性溶媒中の３―エキソメチレンセフアムエ
ステル出発物質の濃度については特に制限はな
く、一般に溶媒容量は完全な溶液を作るに十分な
量を用いるのが好ましい。 オゾニド体形成が完結したら窒素、酸素または
アルゴンの如き不活性ガスを反応混合物中に通し
過剰のオゾンを追い出す。過剰のオゾン除去につ
づいて亜硫酸水素ナトリウム、二酸化イオウおよ
び亜燐酸トリメチルから選んだ還元剤を反応混合
中に加えてオゾニドを分解し、３―ヒドロキシ―
３―セフエム―４―カルボン酸エステルを得る。
この分解反応は分解剤を過剰に加え、反応混合物
が沃化カリウム―デンプン反応に対し陰性になる
まで撹拌を続けることにより行なわれる。オゾニ
ド中間体の分解剤には二酸化硫黄ガスが好まし
い。 混合物から揮発性溶媒を蒸発させ、残留物を再
結晶して３―ヒドロキシ―３―セフエムエステル
体を得る。 かくして得た７―アシルアミノ―３―ヒドロキ
シ―３―セフエム―４―カルボン酸エステルをハ
ロゲン化して７―アシルアミノ―３―ハロ―３―
セフエム―４―カルボン酸エステルを得る。 ジメチルホルムアミド（DMF）中７―アシル
アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエムエステル
または３―ヒドロキシ―３―セフエム核エステル
を反応性クロロ化合物（これは、DMF中で式 〔式中、ＸおよびX-はクロロを表わす。〕 で表わされるクロロジメチルイミニウムクロリド
を形成する。）と反応させてＸが塩素である化合
物〔〕を得る。上記式の反応性クロロイミニウ
ムハライドは反応系中で生成し、反応性の高い塩
素化中間体である。上記イミニウムクロリドを形
成するクロロ化合物はホスゲン（カルボニルクロ
リド）、オキサリルクロリド、チオニルクロリド
および塩化燐たとえば三塩化燐およびオキシ塩化
燐（塩化ホスホリル）等の如き通常使用される塩
素化剤を包含する。五塩化燐を本発明の３―クロ
ロ―３―セフエム化合物の製造に用いることが出
来るが、この試剤は７―アシルアミド側鎖を有す
る出発物質と反応して、常套のセフアロスポリン
側鎖開裂反応における反応性中間体であるイミノ
クロリドを生成する。従つて上記の、それ以外の
塩素化剤を用いるのが好ましい。 塩素化は、約５〜15℃で塩素化剤を３―ヒドロ
キシ―３―セフエムエステルの乾燥DMF溶液に
加え、室温で４〜８時間またはそれ以上の間放置
して行なうのが好ましい。この反応は、はじめ発
熱反応であるから反応容器を氷水浴中で冷やし、
ついで残りの時間約25℃に保持する。DMFは使
用に先立つてモレキユラー・シーブで乾燥するの
が好ましい。反応はDMF溶媒中で行なわれる
が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチ
レン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シドの如き溶媒をDMFと合せて使用してもよ
い。 ３―クロロ―３―セフエムエステルは反応混合
物を水―酢酸エチル混液中に注ぎ、生成物を含む
有機相を分離せしめることにより回収することが
できる。有機相を水洗し、乾燥しついで蒸発して
無定形残留物として３―クロロ―３―セフエムエ
ステルを得る。大抵の場合、エーテルまたはｎ―
ヘキサンで残留物を処理して生成物を結晶として
得る。 上記の如き７―アシルアミノ―３―ハロ―３―
セフエム―４―カルボン酸エステル類の製造につ
づいて、常套の７―アシルアミノ側鎖のＮ―脱ア
シル化を行うことにより対応する７―アミノ―３
―ハロ―３―セフエム―４―カルボン酸エステル
を得る。たとえばピリジンの存在下、メチレンク
ロリド中で、７―アシルアミノ―３―ハロセフア
ロスポリンエステルを五塩化燐と反応させてイミ
ノクロリド中間体を得る。ついでこのイミノクロ
リドをメタノールまたはイソブタノールの如きア
ルコール溶媒と反応させて対応するイミノエーテ
ルを得る。ついでイミノエーテルを加水分解して
７――アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸エステルを塩酸塩として得る。 前述したようにこの７―アミノ―３―ハロ出発
物質は遊離酸の形であるいはそのエステルの形で
アシル化することが出来る。７―アミノ―３―ハ
ロ核のアシル化は前述した方法で行う。 本発明の出発物質および目的化合物の製造法の
具体的実施態様について説明すれば次のとうりで
ある。７―フエノキシアセトアミドセフアロスポ
ラン酸をチオ尿素と反応させて、セフアロスポラ
ン酸ジヒドロチアジン環の３位におけるアセトキ
シ基を置換してイソチオウロニウム塩を得る。つ
いでジメチルホルムアミドの存在下、約25℃でイ
ソチオウロニウム塩を亜鉛末および過剰の90％ギ
酸と反応させて７―フエノキシアセトアミド―３
―エキソメチレンセフアム―４―カルボン酸を得
る。ハロゲン化水素受容体の存在下、この３―エ
キソメチレンセフアムカルボン酸をｐ―ニトロベ
ンジルブロミドでエステル化して３―エキソメチ
レンセフアム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジ
ルエステルを得る。ついでメチレンクロリド中、
約−70℃でこの３―エキソメチレンセフアムエス
テル体をオゾン化し、オゾン分解混合物を二酸化
硫黄で処理し、オゾニド中間体を分解し７―フエ
ノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステ
ルを得る。ついでこの３―ヒドロキシエステル体
を乾燥DMF中三塩化燐と反応させて７―フエノ
キシアセトアミド―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルを得
る。ついでこの３―クロロエステル体を、メチレ
ンクロリド中、ピリジンの存在下、五塩化燐と反
応させてイミノクロリド中間体を得、これをメタ
ノールと反応させて対応するイミノエーテル中間
体を得る。この反応混合物に水を加え、イミノエ
ーテルを分解し７―アミノ―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テルを得る。ついで７―アミノ―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸エステルを、前述の
如く、Ｄ―フエニルグリシルクロリド・塩酸塩ま
たはアミノ基が保護されたＤ―フエニルグリシン
誘導体でアシル化し７―（Ｄ―フエニルグリシル
アミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルまたはそのＮ
―保護誘導体を得る。α―アミノ保護基および４
位のカルボキシエステル基を除去した後、７―
（Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―
３―セフエム―４―カルボン酸を得る。出発物質
の製造についての前記説明により、ここに述べた
７―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の製造に於て既知の広範な種々の７―アシ
ルアミノセフアロスポラン酸を使用出来ることが
理解されよう。 既述した如く、R1および／またはR2が水素で
ある式（）の化合物を製造する場合には、アシ
ル化反応の後でこれらの保護基のいづれかまたは
両方を除去しなければならない。場合により行な
われる、この様なセフアロスポリンアシル化生成
物の変換は、例えばベルギー国特許第718824号お
よび719712号、およびオランダ国特許第681243号
に記載された方法を用いて実施することができ
る。またこれについては本願の分割出願（特願昭
56―25328号（特開昭56―138190号）および特願
昭56―25329号（特開昭56―138191号））を参照す
ることもできる。 本発明に係る好ましい化合物は、式（）にお
いてＸが塩素、R1が水素、Ｒがフエニルまたは
ｐ―ヒドロキシフエニルである化合物およびそれ
らの薬学的に許容し得る塩類である。 次に実施例を挙げて本発明の具体的実施態様を
説明する。但し実施例の記載が本発明の技術的範
囲を制限するものと理解されてはならない。 製造例 １ ７―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩の
製造：― ７―フエノキシアセトアミド―３―メチレンセ
フアム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル965mg（２ミリモル）の塩化メチレン10mlの
溶液に乾燥ピリジン175mgおよび五塩化リン460mg
を加え、この混合物を室温で６時間撹拌する。混
合物にイソブタノール１mlを加え、０℃に一夜保
持する。反応生成物として沈澱した７―アミノ―
３―メチレンセフアム―４―カルボン酸ｐ―ニト
ロベンジルエステル・塩酸塩の結晶を濾過する。
収量430mg。収率58％。 元素分析：C15H16N3O5SClとして、計算値：
Ｃ，46.69％；Ｈ，4.18％；Ｎ，10.89％。実測
値：Ｃ，46.40％；Ｈ，4.20％；Ｎ，10.62％。 赤外線吸収スペクトル（IR）（ヌジヨールマル
法）：5.65（β―ラクタム）および5.75（エステ
ル）におけるカルボニル吸収（ミクロン）。 核磁気共鳴吸収（NMR）（DMSO，d6）：6.34
（2d，2H，C2―H2）、4.98（ｄ，1H，C6―Ｈ）、
4.7〜4.4（ｍ，6H，C4―Ｈ，エステルCH2，C4―
CH2およびC7―Ｈ）および2.4〜1.6（ｍ，4H，芳
香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 製造例 ２ ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・
塩酸塩の製造：― ７―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロペンジルエステル・塩酸塩４ｇ
のメタノール620ml溶液をドライアイス―アセト
ン浴中で冷やし、オゾンを約20分間溶液中に通
す。次に窒素ガスを溶液中に通して残存するオゾ
ンを追い出し、亜硫酸水素ナトリウム10ｇを加え
る。 反応混合物を氷浴温度で１時間撹拌し、この時
点で混合物の沃化カリウム澱粉試験を行つた結
果、陰性であつた。 該混合物を減圧下蒸発させ、反応生成物を無定
形黄色残留物として得る。この残留物をアセトン
から結晶化し、７―アミノ―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル
エステル・塩酸塩を結晶性アセトン溶媒和物とし
て得る。収量3.4ｇ。 IR（ヌジヨールマル法）：5.60（β―ラクタ
ム）、6.04（３位ヒドロキシに水素結合したエス
テルカルボニル）におけるカルボニル吸収帯（ミ
クロン）。 NMR（DMSO，d6）：7.92（ｓ，3H，0.5モル
アセトン）、6.22（2d，2H，C2―H2）、5.07
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.8〜4.5（ｍ，3H，エステ
ルCH2およびC7―Ｈ）および2.4〜1.6（ｍ，4H，
芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 製造例 ３ ７―フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ
―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―メトキシ
ベンジルエステルの製造：― ７―フエノキシアセトアミド―３―メチレンセ
フアム―４―カルボン酸ｐ―メトキシベンジルエ
ステル2.5ｇの酢酸エチル350ml溶液をアセトン―
ドライアイス浴中で冷やす。冷溶液中にオゾンを
８分間通し、ついでオゾン処理した反応混合物に
酸素を通して過剰のオゾンを除去する。反応混合
物を約０℃で撹拌しながら、これに亜硫酸水素ナ
トリウム25ｇを加えて、中間生成物であるオゾニ
ド体を分解する。反応溶液を傾斜分離し、これを
水、５％塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で順
次洗浄する。洗浄した混合液を乾燥、蒸発させ、
反応生成物である７―フエノキシアセトアミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―メトキシベンジルエステルを無定形固体とし
て得る。 NMR（CDCI3）：6.73（ｓ，2H，C2―H2）、
6.23（ｓ，3H，ｐ―メトキシ）、5.53（ｓ，2H，
側鎖CH2）、5.03（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.87（ｓ，
2H，エステルCH2）、4.47（ｑ，1H，C7―Ｈ）、
3.40〜2.50（ｍ，9H，芳香族Ｈ）、2.33（ｄ，
1H，アミドNH）および1.53（ブロードｓ，1H，
３位OH）にシグナル（タウ値）。 製造例 ４ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン
酸ｐ―ニトロベンジルエステルの製造：― ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩
酸塩1.55ｇおよびトリエチルアミン364mg（0.5
ml、3.6ミリモル）を含むアセトン30mlの溶液に
尿素962mgを加える。混合物を室温で撹拌しなが
ら、これに２―チオフエンアセチルクロリド730
mg（4.4ミリモル）のアセトン20ml滴液を滴加す
る。2.5時間後反応混合物を濾過し、蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水、５
％炭酸水素ナトリウム溶液、５％塩酸および塩化
ナトリウム飽和溶液で順次洗浄する。洗浄した溶
液を乾燥し、ついで減圧下で蒸発濃縮し、反応生
成物1.2ｇを結晶性残留物として得る。生成物を
酢酸エチルから再結晶し、７―〔２―（２―チエ
ニル）アセトアミド〕―３―ヒドロキシ―３―セ
フエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル純品を得る。このスペクトル特性を次に示
す。 IR（ヌジヨールマル法）：3.0（アミドNH）、
5.68（β―ラクタムカルボニル）および6.1（ア
ミドおよび３位OHと水素結合したエステル）に
極大吸収（ミクロン）。 NMR（CDCl3／DMSO，d6）：6.54（2d，2H，
C2―H2）、6.16（ｓ，2H，側鎖CH2）、4.90（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.60（ｄ，2H，エステルCH2）、
4.43（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.1〜1.6（ｍ，7H，芳
香族Ｈ）および1.30（ｄ，1H，アミドNH）にシ
グナル（タウ値）。 製造例 ５ ７―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テルの製造：― ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル・塩酸塩10ミ
リモルをアセトン325mlおよび水125mlの混合物に
入れた溶液を氷―水浴中で冷やす。溶液を撹拌し
ながら、これにケテンガス流を30分間通す。反応
混合物を蒸発してアセトンを除去し、酢酸エチル
で水性残留物をスラリー化する。酢酸エチル層を
分離し、５％塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄する。洗浄した抽出物を乾燥し減圧下蒸発
して反応生成物の結晶性残留物を得る。この残留
物をジエチルエーテルで処理し、減圧乾燥して７
―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム
―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルを
得る。収量3.55ｇ。融点約146〜152℃（分解）。 元素分析：C16H15N3O7Sとして、計算値Ｃ，
48.85％；Ｈ，3.84％；Ｎ，10.68％。 実測値：Ｃ，48.97％；Ｈ，3.96％；Ｎ，10.42
％。 IR（CHCI3）：2.9および3.0（アミドNHおよび
OH）、5.63（β―ラクタムカルボニル）、5.95
（ブロード，アミド，３位OHと水素結合したエ
ステルカルボニル）に吸収帯（ミクロン）。 NMR（CDCI3）：7.90（ｓ，3H，７―アセトア
ミドCH3）、6.55（ｓ，2H，C2―H2）、4.92（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.63（ｍ，2H，エステルCH2）、
4.30（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.81（ｄ，1H，アミド
NH）、2.5〜1.8（ｍ，4H，芳香族Ｈ）および2.8
（ｓ，1H，C3―OH）にシグナル（タウ値）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝5.9 製造例 ６ ７―〔２―（２―チエエニル）アセトアミド〕
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸
ジフエニルメチルエステルの製造：― ａ ７―〔２―チエニル）アセトアミド〕―３―
メチレンセフアム―４―カルボン酸34ｇ（100
ミリモル）の塩化メチレン500ml溶液にジフエ
ニルジアゾメタン21.4ｇ（110ミリモル）を加
えて得た混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒
を減圧下で蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解
する。酢酸エチル溶液を５％炭素水素ナトリウ
ム溶液、ついで水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。乾燥した溶液を小容量に濃縮す
る。静置後、７―〔２―（２―チエニル）アセ
トアミド〕―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ジフエニルメチルエステルの結晶性固体
沈澱を得る。収量40ｇ。融点約132〜133℃。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドＮ―Ｈ）、
5.65、5.75および5.93（それぞれβ―ラクタ
ム，エステルおよびアミドカルボニル）および
6.62（アミド）に吸収極大（ミクロン）。 NMR（CDCI3）：6.72（ABq，2H，C2―
H2）、6.21（ｓ，2H，α―CH2）、4.83〜4.65
（ｍ，4H，C4―Ｈ，C6―ＨおよびC3―CH2）、
4.39（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.4〜2.65（ｍ，
15H，C7―NH，エステルCHおよび芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 ｂ 上記エステル8.1ｇ（16ミリモル）の塩化メ
チレン80ml溶液に乾燥ピリジン1.57ｇ（1.6
ml、19.6ミリモル）および五塩化リン3.8ｇ
（18.1ミリモル）を加える。反応混合物を室温
で２時間撹拌しその後氷浴中で冷やす。冷混合
物を撹拌しつつ、これをイソブタノール８mlで
処理する。撹拌を２時間続けて、その間に７―
アミノ―３―メチレンセフアム―４―カルボン
酸ジフエニルメチルエステル・塩酸塩の結晶性
沈澱を得る。収量３ｇ。生成物を濾過して塩化
メチレンで洗浄し、減圧乾燥に附す。 元素分析：C21H21N2O3SClとして、計算値：
Ｃ；60.50％；Ｈ，5.08％；Ｎ，6.72％；CI，
8.50％。実測値：Ｃ，60.70％；Ｈ，5.02％；
Ｎ，6.71％；CI，8.80％。 NMR（DMSO，d6）：6.45（ABq，2H，C2―
H2）、5.00（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.68（ｄ，
1H，C7―Ｈ）、4.60（ｓ，2H，３―CH2）、
4.44（ｓ，1H，C4―Ｈ）、3.10（ｓ，1H，エス
テルCH）および2.61（ｓ，10H，芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 ｃ ７―アミノ―３―エキソメチレンセフアムエ
ステル・塩酸塩2.1ｇ（５ミリモル）をメタノ
ール200mlに溶解し、この溶液をアセトン―ド
ライアイス浴中で冷やす。冷溶液にオゾンを７
分間通し、中間生成物としてオゾニドを得る。
この反応混合物中に亜硫酸ガスを２分間通して
オゾニドを分解する。反応混合物を蒸発させ、
残留物をジエチルエーテルで処理して、７―ア
ミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステル・塩酸塩の
結晶を得る。収量1.6ｇ。 NMR（CDCI3）：6.4（ABq，2H，C2―
H2）、5.0〜4.5（ｍ，2H，C6―ＨおよびC7―
Ｈ）、3.2〜2.4（ｍ，11H，エステルCHおよび
芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（クロロホルム）：5.57および5.70（それ
ぞれβ―ラクタムおよびエステルカルボニル）
ミクロンにカルボニル吸収極大。 紫外線吸収スペクトル（UV）（PH７緩衝
液）：λmax275mμ，ε＝7550。 電気滴定（60％DMF水溶液）：pKa＝4.5お
よび6.5。 ｄ ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム
―４―カルボン酸ジフニエルメチルエステル
840mgを水10mlおよびアセトン10mlの混液に入
れた溶液に亜硫酸水素ナトリウム１ｇを加え
る。混合物を撹拌しつつ、これにチオフエン―
２―アセチルクロリド800mgを含有するアセト
ン10mlを滴加する。混合物を室温で4.5時間撹
拌し、ついで減圧下で蒸発させる。得られた残
留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム５％水
溶液の混合物に溶解する。酢酸エチル層を分離
し、水洗、乾燥する。乾燥溶液を蒸発させ、残
留物をエーテルで処理し、７―〔２―（２―チ
エニル）アセトアミド〕―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメチル
エステルを得る。収量500mg。 NMR（CDCI3）：6.79（ｓ，2H，C2―H2）、
6.16（ｓ，2H，α―CH2）、5.0（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.32（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.05〜2.46
（ｍ，15H，C7―NH，エステルCHおよび芳香
族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドNH）、
5.6、5.73および5.95（それぞれβ―ラクタム，
エステルおよびアミドカルボニル）および6.65
（アミド）に吸収極大（ミクロン）。 ｅ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕
―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル4.2ｇの乾燥ジ
メチルホルムアミド44ml溶液に三塩化リン865
mgを加える。混合物を室温で1.5時間撹拌し、
酢酸エチルおよび５％塩酸混合物中に注ぐ。酢
酸エチル層を蒸発させ５％塩酸、水で洗浄し、
乾燥する。乾燥溶液を減圧下で濃縮し生成物を
結晶化する。この３―クロロエステル体を濾過
し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥し生成物を得
る。収量2.2ｇ。 元素分析：C26H21N2O4S2CIとして、計算
値：Ｃ，59.48％；Ｈ，4.03％；Ｎ，5.34％；
CI，6.75％。実測値：Ｃ，59.77％；Ｈ，4.25
％；Ｎ，5.40％；CI，6.91％。 NMR（CDCI3）：6.49（ABq，2H，C2―
H2）、6.22（ｓ，2H，α―CH2）、5.08（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.19（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.13
〜2.5（ｍ，15H，C7―NH，エステルCHおよ
び芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（CHCI3）：2.9（アミドNH）、5.55、5.72
および5.90（β―ラクタム，エステルおよびア
ミドカルボニル）および6.60（アミド）に吸
収極大（ミクロン）。 UV（ジオキサン）；λmax275mμ、ε＝
8700。 製造例 ７ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジル（塩化チオニル使用）の製
造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル1.9ｇ（４ミリモ
ル）のDMF10ml溶液（分子ふるい上で乾燥）に
蒸留した新鮮な塩化チオニル950mg（0.58ml、８
ミリモル）を加える。この混合物をを室温で6.5
時間撹拌し、ついで酢酸エチル100mlに注ぐ。混
合物を５％塩酸30mlで３回、ついで塩化ナトリウ
ム飽和溶液で抽出する。洗浄した酢酸エチル溶液
を濾過し、減圧下で蒸発乾固する。残留物をエー
テルで処理し７―〔２―（２―チエニル）アセト
アミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの茶色結晶を
得る。収量1.2ｇ。融点約164〜166℃。 元素分析：C20H16N3O6S2Clとして、計算値：
Ｃ，48.63％；Ｈ，3.27％；Ｎ，8.51％；CI，7.18
％。実測値：Ｃ，48.47％；Ｈ，3.29％；Ｎ，8.78
％；CI，6.96％。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドNH）、5.59
（β―ラクタムカルボニル）、5.75（エステルカル
ボニル）および5.92（アミドカルボニル）に吸収
帯（ミクロン）。 UV（アセトニトリル）：λmax235mμ、ε＝
12100およびλmax268mμ、ε＝15800。 質量スペクトル：493m／ｅ（分子イオン）。 NMR（CDCI3）：6.39（ABq，2H，C2―H2）、
6.17（ｓ，2H，α―CH2）、4.99（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.64（ｓ，2H，エステルCH2）、4.19（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、3.45（ｄ，1H，C7―NH）、3.1〜
1.67（ｍ，7H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ
値）。 製造例 ８ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル（三塩化リン使用）
の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル439mg（0.93ミリモ
ル）のDMF4.4ml冷溶液に三塩化リン85mg（0.05
ml、0.63ミリモル）を徐々に加える。反応混合物
を室温で４時間静置し、反応混合物を実施例６に
記載した回収処理に付して、７―〔２―（２―チ
エニル）アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステ
ルを得る。収量374mg。生成物のNMRスペクトル
は所望の生成物および製造例７の生成物のデータ
と一致した。 製造例 ９ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル（塩化オキサリル使
用）の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル439mg（0.93ミリモ
ル）のDMF4.4ml溶液（氷浴中で冷却）に塩化オ
キサリル118mg（0.07ml、0.93ミリモル）を滴加
する。反応混合物を室温で４時間静置し、ついで
５％塩酸および酢酸エチルの混合物中に注ぐ。有
機層を分離し、５％塩酸、水および塩化ナトリウ
ム飽和溶液で順次洗浄する。洗浄層を乾燥し、蒸
発乾固して７―〔２―（２―チエニル）アセトア
ミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの無定形固体生
成物を得る。この無定形残留物をエーテルで処理
して結晶性生成物を得る。収量360mg。この生成
物の赤外線吸収スペクトルおよびNMRスペクト
ルは標品のデータと一致した。 製造例 10 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸
塩塩の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―
ニトロベンジルエステル500mgの塩化メチレン６
ml溶液に乾燥ピリジン95mgおよび五塩化リン237
mgを加える。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し
た後、氷水浴中で約５℃に冷やし、イソブチルア
ルコール0.6mlを加える。冷却および撹拌を継続
して反応混合物から生成物、すなわち７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル・塩酸塩を結晶させ
る。これを濾過し冷塩化メチレンで洗浄し、乾燥
して結晶性物質を得る。収量200mg。融点約168℃
（分解）。 元素分析：C14H13CIN3O5S・HCIとして、 計算値：Ｃ，41.39％；Ｈ，3.20％；Ｎ，10.34
％；CI，17.45％。実測値：Ｃ，41.14％；Ｈ，
3.31％；Ｎ，10.44％；CI，17.29％。 IR（ヌジヨールマル法）：5.55（β―ラクタム
カルボニル）、5.78（エステルカルボニル）に吸
収帯（ミクロン）。 UV（緩衝液PH７）：λmax268mμ、ε＝
13800 NMR（DMSO、d6）：5.97（ｓ，2H，C2―
H2）、4.8〜4.5（ｍ，4H，C6―Ｈ，C7―Ｈおよび
エステルCH2）および2.35〜1.6（ｑ，4H，芳香族
Ｈ）にシグナル（タウ値）。 製造例 11 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸の製造：― ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩
750mg（1.85ミリモル）をテトラヒドロフラン20
mlおよびメタノール40mlの混液に入れた溶液にあ
らかじめ還元した５％パラジウム／炭素750mgの
エタノール20ml懸濁液を加え、得られた懸濁液を
水素圧50psi下、室温で45分間水素添加する。触
媒を濾過しTHFおよび水で洗浄する。濾液およ
び触媒洗浄液を合し、蒸発乾固する。残留物を水
―酢酸エチル混合液に溶解しPHを３に調節する。
不溶性の生成物を濾取し、アセトンで処理する。
ついで生成物を乾燥し、７―アミノ―３―クロロ
―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。収量
115mg。 IR（マル）：5.61（β―ラクタムカルボニ
ル）、6.2（カルボン酸）に吸収極大。 NMR（D2O―炭酸水素ナトリウム）：6.25
（ABq，2H，C2―H2）、4.88（ｄ，1H，C6―Ｈ）
および4.54（ｄ，1H，C7―Ｈ）にシグナル（タ
ウ値）。 UV（緩衝液PH７）：λmax 265mμ、ε＝
7550 製造例 12 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ジフエニルメチルエステルの製造：
― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル525mgの塩化メチレン20ml
溶液に乾燥ピリジン0.1mlおよび五塩化リン237mg
を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、つ
いで氷水混合物中で冷やす。冷混合物にイソブタ
ノール0.6mlを加え、30分後に反応混合物を蒸発
させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を５
％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗い乾燥する。
乾燥溶液を蒸発乾固し、残留物をエーテルで処理
し、３―クロロ核エステル体すなわち７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルを得る。収量190mg。 IR（マル）：5.7および5.9（β―ラクタムおよ
びエステルカルボニル）に吸収極大（ミクロ
ン）。 NMR（CDCI3）：6.35（ABq，2H，C2―H2）、
4.78（2d，2H，C6―ＨおよびC7―Ｈ）、3.05
（ｓ，1H，エステルCH）および2.65（ｓ，10H，
芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 １ ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸280mg（1.2ミリモル）のアセトニトリ
ル14ml懸濁液を室温で撹拌しながら、これにＮ，
Ｏ―ビス―（トリメチルシリル）アセトアミド
0.5mlを加え、その可溶性ジシリルメチル誘導体
を得る。溶液を０℃に冷やし、これを混合無水物
（アセトニトリル７ml中、ジメチルベンジルアミ
ン２滴の存在下、３―α―カルボキシベンジルア
ミノクロトン酸メチルエステル・ナトリウム塩
408mg（1.5ミリモル）をクロルギ酸メチルエステ
ル161mg（1.7ミリモル）と反応させて得る）溶液
に徐々に加える。この混合物を氷浴温度で２時間
撹拌し、これにメタノール１mlを加え、不溶性不
純物を濾去する。濾液に水２mlを加え、しばらく
の間PHを1.5に調節し、エナミン保護の除去を促
がし、ついでトリエチルアミンでPHを4.5に調節
する。氷浴温度でさらに１時間撹拌して、反応混
合物から７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸（両性イオン）の結晶性沈澱を得る。これを濾
過してアセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥し
て生成物を得る。収量200mg。 元素分析：C15H14N3O4SCI・1/2H2Oとして、
計算値：Ｃ，47.80％；Ｈ，4.01％；Ｎ，11.15
％；CI，9.40％。実測値：Ｃ，47.55％；Ｈ，
4.12％；Ｎ，10.98％；CI，9.21％。 IR（マル）：2.9（アミドNH）、5.70（β―ラ
クタムカルボニル）、5.95（アミドカルボニル）
および6.28（カルボキシレート）に吸収極大（ミ
クロン）。 NMR（D2O／DCI）：6.5〜6.7（ABq，2H，C2
―H2）、4.84（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.26（ｄ，
1H，C7―Ｈ）および2.44（ｓ，5H，芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 UV（緩衝液PH７）：λmax265mμ、ε＝6800 実施例 ２ ３―α―カルボキシベンジルアミノクロトン酸
メチルエステル・ナトリウム塩（フエニルグリシ
ンとアセト酢酸メチルエステルから生成）500mg
（1.85ミリモル）のアセトニトリル20ml溶液にジ
メチルベンジルアミン４滴を加え、この溶液を撹
拌しながらドライアイス―四塩化炭素混合物中で
冷やす。冷溶液にクロロギ酸メチルエステル184
mg（1.95ミリモル）を加え、混合酸無水物を生成
する。20分後、７―アミノ―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル750mg（1.85ミリモル）およびトリエチルア
ミン188mg（1.85ミリモル）のアセトン40ml溶液
（あらかじめ冷却）を加える。この添加を３分間
にわたつて行い、添加後、冷やしながら30分間撹
拌しついで室温で２時間撹拌する。反応混合物を
濾過し不溶性不純物を除去し減圧下で蒸発する。
反応生成物残留物を酢酸エチル―水混合液中に溶
解し溶液のPHを７に調節する。有機層を分離し水
洗する。これを硫酸マグネシウムで乾燥した後、
有機層を減圧下濃縮する。この濃縮液にｎ―ヘキ
サンを加えて７―〔Ｎ―（１―カルボメトキシ―
２―プロペニル）―Ｄ―α―フエニルグリシルア
ミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの沈澱を得る。
収量620mg。 元素分析：C27H26N4O8SCIとして、計算値：
Ｃ，53.87％；Ｈ，4.35％；Ｎ，9.31％。実測値：
Ｃ，54.05％；Ｈ，4.13％；Ｎ，9.36％。 NMR（DMSO，d6）：8.20（ｓ，3H，エナミン
CH3）、6.60（ABq、2H、C2―H2）、6.45（ｓ，
3H，エステルCH3）、5.48（ｓ，1H，エナミンビ
ニルＨ）、4.90〜4.1（ｍ，5H，C6―Ｈ，C7―
Ｈ，α―CHおよびエステルCH2）および3.10〜1.5
（ｍ，9H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 この生成物540mg（0.9ミリモル）を水20ml含有
アセトニトリル40mlに溶解し、この溶液を先づ氷
水浴中で冷却しついで、ごくわずかの間PHを1.5
に調節し、その後PH2.5に調節する。この混合物
を蒸発させ、残留物をテトラヒドロフラン40mlと
メタノール80ml混合液に溶解する。この溶液に５
％パラジウム／炭素（あらかじめ、室温、水素圧
50psiの条件下、エタノール20ml中で45分間還
元）540mgを加え溶液を水素圧50psiの条件下、室
温で2.5時間、水素添加する。触媒を濾過し、フ
イルター上メタノール、TEFおよび水で洗う。
濾液および洗液を合し、減圧下、蒸発乾固する。
反応生成物を含む残留物を水―酢酸エチル中に溶
解し、溶液のPHを4.5に調節する。水層を分離
し、酢酸エチルルで洗浄し、蒸発させて容積約２
mlに濃縮する。これを冷却して７―（Ｄ―α―フ
エニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸生成物を結晶性固体として
沈澱させる。収量65mg。 実施例 ３ ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.0ｇ
（8.1ミリモル）のテトラヒドロフラン（分子ふる
いで乾燥）200ml懸濁液にＮ―（ｔ―ブチルオキ
シカルボニル）―Ｄ―α―フエニルグリシン2.1
ｇ（8.3ミリモル）およびＮ―エトキシカルボニ
ル―２―エトキシ―１，２―ジヒドロキノリン
（EEDQ）2.0ｇ（8.3ミリモル）を加える。この
反応混合物を室温で一夜撹拌し、減圧下で溶媒を
蒸発させる。残留物を酢酸エチルと水の混合物に
溶解し、有機層を分離する。これを冷却し順次５
％炭酸水素ナトリウム冷水溶液、５％塩酸冷水溶
液および水で洗浄する。洗浄した溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発濃縮し
て容積を約50mlにする。濃縮物から７―〔Ｄ―２
―（ｔ―ブチルオキシルカルバミド）―２―フエ
ニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの
結晶生成物を得る。収量3.7ｇ（収率63％）。最初
の生成物を濾過した後、得られた濾液をさらに濃
縮して第２の生成物を得る。収量約２ｇ。 元素分析：C27H27CIN4O8Sとして、計算値：
Ｃ，53.78％；Ｈ，4.51％；Ｎ，9.29％。実測値：
Ｃ，52.66％；Ｈ，4.36％；Ｎ，8.88％。 UV（アセトニトリル）：268mμ、ε＝17100
（極大値）。 生成物のIRスペクトルにおいて、次の特性吸
収ピークを観察した：3.05mμ（アミドNH）お
よび5.59、5.75および6.0mμ（カルボニル）。 NMR（CDCI3）：8.60（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.45（ABq，2H，C2―H2）、5.03（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.67（ｓ，3H，α―CHおよびエステル
CH2）、4.12（ｍ，3H，C7―Ｈおよびアミド
NH）および2.72〜1.74（ｍ，10H，芳香族Ｈおよ
びアミドNH）にシグナル（タウ値）。 この生成物3.0ｇ（5.0ミリモル）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（分子ふるいで乾燥）15mlおよびメ
タノール185mlの混液に入れた溶液にあらかじめ
還元した５％パラジウム／炭素3.0ｇを加える
（この触媒は水素圧50psiの条件下、室温で30分間
エタノール中で予め還元しておく）。触媒の添加
後、水素圧50psiの条件下、室温で１時間、生成
物を水素添加する。触媒を濾過し、これをフイル
ター上、テトラヒドロフランおよびメタノールで
洗う。濾液と洗液とを合し、減圧下で蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶解し水を加える。こ
の混合物に1N水酸化ナトリウムを加えてPHを７
に調節する。水層を分離し酢酸エチルで洗浄す
る。ついでこの水層に酢酸エチルを加層し、1N
塩酸でPH2.5に逆滴定する。水層から有機層を分
離し水洗して硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
有機層を減圧下で蒸発乾固し、７―〔Ｄ―２―
（ｔ―ブチルオキシルカルバミド）―２―フエニ
ルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸生成物を乾燥固体残留物として得
る。これを石油エーテル20mlに含むエーテル70ml
から結晶させて結晶生成物を得る。収量1.75ｇ
（収率75％）。 元素分析：C20H22CIN3O6Sとして、計算値：
Ｃ，51.34％；Ｈ，4.74％；Ｎ，8.98％；CI，7.58
％。実測値：Ｃ，51.02％；Ｈ，，4.96％；Ｎ，
8.75％；CI，7.30％。 UV（アセトニトリル）：268mμ、ε＝7400
（極大値）。 NMR（CDCI3）：8.55（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.48（ABq，2H，C2―H2）、5.0（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.63（ｄ，1H，α―CH）、4.25（ｑ，1H，
C7―Ｈ）、3.90（ｄ，1H，アミドNH）および2.59
（ｓ，5H、芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 ｐ―トルエンスルホン酸420mg（2.2ミリモル）
のアセトニトリル５ml溶液にこの結晶性水素、添
加分解生成物468mg（１ミリモル）を加える。こ
の溶液を室温で約16時間静置し、ついで水0.5ml
で希釈する。溶液のPHを4.8に調節する。このPH
値において、溶液から脱ブロツキング生成物、す
なわち７―（Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の結晶
が沈澱する。収量320mg（収率87％）。これを濾取
し、乾燥する。 元素分析：C15H14CIN3O4S・1/2H2Oとして、
計算値：Ｃ，47.80％；Ｈ，4.01％；Ｎ，11.15
％；CI，9.40％。実測値：Ｃ，48.04％；Ｈ，
3.82％；Ｎ，11.18％；CI9.70％。 実施例 ４ 上記実施例以外の脱ブロツキング法により、７
―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―
２―フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステルを使用し、７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸抗生物質を得る。すなわち、この方法におい
ては、はじめにｔ―ブチルオキシカルボニルアミ
ノ保護基を除去し、その後にジメチルホルムアミ
ド中の亜鉛および塩酸でｐ―ニトロベンジルエス
テルを開裂する。この別法を次に述べる。 ｐ―トルエンスルホン酸2.4ｇ（12.6ミリモ
ル）のアセトニトリル60ml溶液に７―〔Ｄ―２―
（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―フエニル
アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.6ｇ
（６ミリモル）を加える。この反応溶液を室温で
約15時間撹拌する。この間に、アミノ基脱保護生
成物、すなわち、７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・ｐ―トルエン
スルホン酸塩が結晶性沈澱として生成する。この
生成物を濾過してアセトニトリルで洗浄し、減圧
乾燥する。収量3.1ｇ（81％）。 元素分析：C29H27CIN4O9S2として、計算値：
Ｃ，51.58％；Ｈ，4.06％；Ｎ，8.29％；CI，5.25
％。実測値：Ｃ，51.51％；Ｈ，4.14％；Ｎ，8.12
％；CI，5.60％。 IR（クロロホルム）：5.61、5.80および5.95ミ
クロンに、カルボニル吸収極大、6.29ミクロンに
トシレート塩吸収極大。 NMR（DMSO，d6）：7.70（ｓ，3H，ｐ―トル
エンスルホン酸塩CH3）、6.61（ｓ，3H，側鎖
NH3）、6.20（ABq，2H，C2―H2）、4.94（ブロ
ードｓ，1H，α―CH）、4.80（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.51（ｓ，2H，エステルCH2）、4.08（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、2.95〜1.62（ｍ，14H，芳香族Ｈ
およびアミドNH）および0.32（ｄ，1H，アミド
NH）シグナル（タウ値）。 上記で得られたアミノ基保護基を脱離したｐ―
トルエンスルホン酸塩を脱エステル化して以下の
操作により抗生物質を得る。上記で得られたアミ
ノ基保護基を脱離したｐ―トルエンスルホン酸塩
1.5ｇ（2.2ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（分子ふるいで乾燥）10ml溶液を氷―アルコー
ル浴中で冷やす。この冷溶液に濃塩酸２mlを加え
る。これに亜鉛末400mg（6.1ミリモル）を約15分
間にわたつて少しづつ加える。この反応混合物を
冷浴中で30分間撹拌し、ついで、撹拌しながら室
温まで温ためる。反応混合物を室温で約１時間撹
拌し、濾過する。濾液をトリエチルアミンでPH
6.8に調節する。７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸生成物を両性イオンのビス―ジメチルホルム
アミド溶媒和物の白色結晶性沈澱として得る。生
成物を濾過し冷ジメチルホルムアミド10ml、つい
でジエチルエーテル６mlで洗浄する。洗浄した生
成物を減圧乾燥する。収量800mg（71％）。 元素分析：C21H28CIN5O6S・2DMFとして、計
算値：Ｃ，49.07％；Ｈ，5.49％；Ｎ，14.63％；
CI，6.90％。実測値：Ｃ，48.84％；Ｈ，5.53
％；Ｎ，13.48％；CI，7.18％。 UV（アセトニトリル）：2.65mμ、ε＝6000
（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.55およ
び7.2。 NMR（D2O／DCl）：6.34（2s，6H，DMF―
CH3）、6.33（ABq，2H，C2―H2）、4.85（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.64（ｓ，1H，α―CH）、4.27
（ｄ，1H，C7―Ｈ）、2.41（ｓ，5H，芳香族Ｈ）
および1.84（ｓ，2H，DMF―CH）にシグナル
（タウ値）。 実施例 ５ ７―（Ｄ―３―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の製造：― Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―Ｄ―３
―ヒドロキシフエニルグリシン2.9ｇ（11ミリモ
ル）を７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.7
ｇ（10ミリモル）およびカツプリング試薬
EEDQ2.6ｇ（10.5ミリモル）と反応させる。実
施例３のアシル化法に記載した処理に従つて反応
を行い生成物を単離する。エーテルで処理して、
無定形固体の生成物を得る。収量2.8ｇ（46％）。 元素分析：C27H27CIN4O9Sとして、計算値：
Ｃ，52.39％；Ｈ，4.40％；Ｎ，9.05％。実測値
Ｃ，52.16％；Ｈ，4.59％；Ｎ，8.79％。 UV（アセトニトリル）：270mμ、ε＝17200
（極大）。 NMR（CDCI3）：8.59（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.50（ABq，2H，C2―H2）、5.06（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.66（ｓ，1H，α―CH）、4.09（ｍ，
2H，C7―Ｈ）、3.34〜1.70（ｍ，9H，芳香族Ｈお
よびアミドNH）にシグナル（タウ値）。 実施例３に記載した脱エステル化処理法に従
い、あらかじめ還元した５％パラジウム／炭素の
存在下、エタノール中で、７―〔Ｄ―２―（ｔ―
ブチルオキシカルバミド）―２―（３―ヒドロキ
シ）フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステル生成物3.5ｇ（5.6ミリモル）を水素添加す
る。生成した無定形粗生成物をヘキサンのジエチ
ルエーテル溶液で処理して、７―〔Ｄ―２―（ｔ
―ブチルオキシカルバミド）―２―（３―ヒドロ
キシ）フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸の結晶を得る。収量
1.5ｇ（55％）。 UV（アセトニトリル）：272mμ、ε＝８，
280（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.5。 この生成物1.3ｇ（2.7ミリモル）をアセトニト
リル28ml中ｐ―トルエンスルホン酸1.1ｇ（5.9ミ
リモル）と反応させてｔ―ブチルオキシカルボニ
ル保護基を除去する。この処理は実質的に実施例
３に記載した方法に従つて行う。７―（Ｄ―３―
ヒドロキシフエニルグリシルアミノ）―３―クロ
ロ―３―セフエム―４―カルボン酸が反応混合物
から結晶する。これを濾過し、ついで減圧乾燥す
る。収量700mg（64％）。 元素分析：C15H14CIN3O5S・1H2Oとして、計
算値：Ｃ，44.83％；Ｈ，4.01％，Ｎ，10.46％。
実測値Ｃ，45.12％；Ｈ，4.06％；Ｎ，10.31％。 UV（PH６緩衝液）：268mμ、ε＝9750（極
大）。 NMR（D2O／DCI）：6.31（ABq，2H，C2―
H2）、4.81（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.52（ｓ，1H，
α―CH）、4.26（ｄ，1H，C7―Ｈ）および3.1〜
2.5（ｍ，4H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ
値）。 実施例 ６ ７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の製造：― 実施例３に記載した処理法に従つて、Ｎ―ｔ―
ブチルオキシカルボニル―Ｄ―４―クロロフエニ
ルグリシン700mg（2.5ミリモル）および
EEDQ567mg（2.3ミリモル）を用いて７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル850mg（2.3ミリモル）
をアシル化して７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキ
シカルバミド）―２―（４―クロロフエニルアセ
トアミド）〕―３―クロロ−３−セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル1.2ｇを
得る。この生成物1.2ｇ（1.9ミリモル）をあらか
じめ還元した５％パラジウム／炭素の存在下、室
温で水素添加してｐ―ニトロベンジルエステル基
を除去し、７―〔Ｄ―２（ｔ―ブチルオキシカル
バミド）―２―（４―クロロフエニルアセトアミ
ド）〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の結晶を得る。収量450mg。ジエチルエーテ
ルを用い還元反応生成物（無定形）をを処理して
生成物を結晶として得る。 元素分析：C20H21CI2N3O6Sとして、計算値：
Ｃ，47.82％；Ｈ，4.21％；Ｎ，8.36％；CI，
14.11％。実測値：Ｃ，47.75％；Ｈ，4.43％；
Ｎ，8.11％；CI，14.15％。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.4；見
掛けの分子量：508（計算値：502）。 前記実施例に記載の処理法に従つて、この脱エ
ステル化反応生成物450mg（0.9ミリモル）をアセ
トニトリル中、ｐ―トルエンスルホン酸と反応さ
せてｔ―ブチルオキシカルボニル保護基を除去
し、結晶性の７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリ
シルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸を両性イオン形で得る。収量160mg
（44％）。 元素分析：C15H13CI2N3O4S・1H2Oとして、計
算値：Ｃ，42.86％；Ｈ，3.59％；Ｎ，9.99％；
CI，16.87％。実測値：Ｃ，43.07％；Ｈ，3.63
％；Ｎ，9.69％；CI，16.75％。 UV（PH６緩衝液）：265mμ、ε＝8100および
2.25mμ、ε＝13900（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.15およ
び6.8。見掛けの分子量：407（計算値：403）。 実施例 ７ ７―（Ｄ―４―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の製造：― 乾燥テトラヒドロフラン中で、Ｎ―（ｔ―ブチ
ルオキシカルボニル）―Ｄ―４―ヒドロキシフエ
ニルグリシン2.9ｇ（11ミリモル）を７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル3.7ｇ（10ミリモル）
およびカツプリング試薬EEDQ2.6ｇ（10.5ミリ
モル）と反応させる。実施例３に記載のアシル化
法に従い反応を進め、生成物を単離する。生成物
を冷ジエチルエーテルから結晶させて得る。収量
3.7ｇ（60％）。 得られた７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカ
ルバミド）―２―（４―ヒドロキシ）フエニルア
セトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの分析の
結果は以下の通りである。 元素分析：C27H27N4O9SCIとして、計算値：
Ｃ，52.39％；Ｈ，4.40％；Ｎ，9.05％。実測値：
Ｃ，52.12％；Ｈ，4.26％；Ｎ，8.91％。 NMR（DMSO，d6）：8.62（ｓ，9H，ｔ―BOC
―CH3）6.16（ABq，2H，C2―H2）、4.81（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.75（ｄ，1H，α―CH）、4.53
（ｓ，2H，エステルCH2）、4.18（ｑ，1H，C7―
Ｈ）、7.04および2.0（2q，8H，芳香族Ｈ）、0.76
（ｄ，1H，C7―NH）および0.58（ｓ，1H，ｐ―
OH）にシグナル（タウ値）。 あらかじめ還元した５％パラジウム／炭酸触媒
の存在下、エタノール中でこの生成物2.2ｇ（3.5
ミリモル）に水素添加して、ｐ―ニトロベンジル
基を除去する。ジエチルエーテルおよびヘキサン
混合液から、脱エステル化した生成物、７―〔Ｄ
―２―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―
（４―ヒドロキシ）フエニル―アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の結
晶を得る。収量１ｇ（59％）。 元素分析：C20H22CIN3O7Sとして、計算値：
Ｃ，49.64％；Ｈ，4.58％；Ｎ，8.08％。実測値：
Ｃ，48.92％；Ｈ，4.40％；Ｎ，8.24％。 NMR（DMSO，d6）：8.61（ｓ，9H，ｔ―BOC
―CH3）、6.26（ABq，2H，C2―H2）、4.89
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.78（ｄ，1H，α―CH）、
4.28（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.06（ｑ，4H，芳香族
Ｈ）および1.20（ｄ，1H，C7―NH）にシグナル
（タウ値）。 アセトニトリル中で、この脱エステル化生成物
をｐ―トルエンスルホン酸と反応させて、ｔ―
BOC保護基を除去する。脱エステル化生成物１
ｇから最終生成物330mgを得る。収率40％。 得られた７―（Ｄ―４―ヒドロキシフエニルグ
リシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸の分析の結果は以下の通りである。 元素分析：C15H14CIN3O5S・H2Oとして、計算
値：Ｃ，44.83％；Ｈ，4.01％；Ｎ，10.46％。実
測値：Ｃ，44.92％；Ｈ，3.45％；Ｎ，10.63％。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.2、7.7
および12.4。見掛けの分子量：384（計算値：
383.8）。 NMR（D2O／DCI）：6.32（ABq，2H，C2―
H2）、4.84（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.27（ｄ，1H，
C7―Ｈ）および2.79（ｑ，4H，芳香族Ｈ）にシ
グナル（タウ値）。 実施例 ８ Ａ ７―〔Ｎ―ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミド〕
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステルの製造：― Ｎ―ｔ―ブチルオキシカルボニル―２―チエ
ニル―Ｄ―グリシン（3.2ｇ、12.5ミリモル）
を乾燥テトラヒドロフラン300mlに溶解する。
７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル（4.6
ｇ、12.5ミリモル）とEEDQ（3.4ｇ、13.8ミリ
モル）を加え、混合物を室温で一夜撹拌する。
溶媒は減圧で除去し、残留物を酢酸エチルに溶
解する。酢酸エチル溶液を酸および塩基で洗浄
し、蒸発乾固させる。生成物をエーテルですり
砕いて結晶させる。収量5.7ｇ（78％）。 IR（CHCl3）：5.59μにカルボニル吸収（β
―ラクタム）、5.72μ（エステル）、5.89μ（ブ
ロード）および6.55μ（アミド）。 UV（MeCN）：λmax＝269mμ、ε＝
17769。 元素分析：C25H25N4O7S2Clとして、計算
値：Ｃ，50.63％；Ｈ，4.25％；Ｎ，9.45％；
Cl，5.98％。実測値Ｃ，50.42％；Ｈ，4.39％；
Ｎ，9.22％；Cl、6.10％。 Ｂ ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）
―α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の製造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）
―α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステル（6.0ｇ、
10.2ミリモル）を前以つて還元した炭素上のパ
ラジウムを同量用いて常套の方法により水素添
加分解する。生成物をエーテルとヘキサンの
１：１溶液ですり砕いて結晶させる。収量2.9
ｇ（64％）。 UV（MeCN）：λmax＝270mμ、ε＝
7500。 元素分析： C18H20N3O6S2Cl・1/2モルエー
テルとして、計算値：Ｃ，47.01％；Ｈ，4.93
％；Ｎ，8.22％；Cl，6.94％。実測値：Ｃ，
46.58％；Ｈ，4.85％；Ｎ，8.19％；Cl，7.13
％。 Ｃ ７―Ｄ―２―チエニルグリシルアミド―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）
―α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸（2.7ｇ、5.3ミリモル）をアセトニトリル
150mlに溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸（2.2
ｇ、11.5ミリモル）で処理する。この混合物を
室温で一液撹拌し、水15mlで希釈し、PHを濃炭
酸水素アンモニウム溶液で5.7に調整する。生
成物が結晶の形で沈澱する。収量1.7ｇ（86
％）。 IR（ヌジヨールマル）：5.65μにカルボニル
吸収（β―ラクタム）および5.91μ（アミ
ド）。 UV（PH６の緩衝液）：λmaax＝265mμ、
ε＝9800。 元素分析：C13H12N3O4S2Clとして、計算
値：Ｃ，41.77％；Ｈ，3.24％；Ｎ，11.24％；
Cl，9.48％。実測値：Ｃ，42.01％，Ｈ，3.02
％；Ｎ，11.24％，Cl，9.34％。 製造例 13 Ａ ７―（α―フエニル―α―ｔ―ブチルオキシ
カルボニル）アセトアミド―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸の製造：― ベンゼン30mlに溶解したフエニルマロン酸
（568mg、1.2ミリモル）の撹拌した溶液に、ジ
メチルホルムアミド１滴およびオキサリルクロ
リド（0.72ml、８ミリモル）を加える。この混
合物を30分間撹拌し、次いではじめの容量の約
半分に蒸発させる。 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸（470mg、２ミリモル）をシアン
化メチル５mlに懸濁させ、ビス―トリメチルシ
リルアセトアミド１mlを加える。懸濁液を溶液
となるまで撹拌し、次いで氷浴中で冷却しシア
ン化メチル15mlで希釈する。前以つて調製した
酸クロリド溶液をセフアロスポリン溶液に滴加
し、反応混合物を氷浴温度で１時間撹拌する。
次いで反応混合物を室温に温ため４時間撹拌す
る。この溶液にメタノールを加え、溶液を蒸発
乾固させる。残留物を酢酸エチルと水の混合物
に溶解し、PHを1N水酸化ナトリウムで6.0に調
整する。水層を分離し、酢酸エチル層を重ね
る。PHを1N塩酸で2.5に調整する。水層を分離
し、酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチル抽出液
を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発乾固させて生成物689mgを得
る。 Ｂ ７−（α―フエニル―α―カルボキシ）アセ
トアミド―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸の製造：― ７―（α―フエニル―α―ｔ―ブチルオキシ
カルボニル）アセトアミド―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸（500mg）に97％ギ
酸30mlを加える。反応混合物を１時間撹拌す
る。この溶液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル
と水の混合物に溶解する。溶液を氷浴中で冷却
し、PHを水酸化ナトリウムで6.0に調整する。
水層を分離し、冷酢酸エチル40mlづつで２回洗
浄する。冷水溶液に酢酸エチルを重ね、PHを
1N塩酸で2.7に調整する。酢酸エチル層を分離
し、水層を酢酸エチル40mlずつで３回抽出す
る。酢酸エチル抽出液を合わせ、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて泡
末状の生成物を得る。収量300mg。 NMR（アセトン―d6）：6.30（ABq、2H、C2
―H2）、5.12（ｓ、1H、α―CH）、4.71（ｄ、
1H、C6―Ｈ）、4.12（ｑ、1H、C7―Ｈ）、2.54
（ｍ、5H、芳香族Ｈ）および1.50（ｄ、1H、ア
ミドNH）（タウ値）。 UV（90％水性エタノール）：λmax＝265m
μ、ε＝6242。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される７―α―アミノアシル―３―ハロセフ
アロスポリンまたはその塩の製造方法であつて 式： で示される化合物またはその塩をＮ―アシル化
し、所望により保護基R1および／またはアシル
化剤に由来するアミノ保護基R2を除去すること
を特徴とする方法 〔式中、Ｒはフエニル、ヒドロキシフエニル、
ハロフエニルまたは２―チエニル、R1は水素ま
たはカルボン酸エステル保護基、R2は水素また
はアミノ保護基、Ｘは塩素を表わす〕。
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