JPS6140236B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6140236B2 JPS6140236B2 JP56025329A JP2532981A JPS6140236B2 JP S6140236 B2 JPS6140236 B2 JP S6140236B2 JP 56025329 A JP56025329 A JP 56025329A JP 2532981 A JP2532981 A JP 2532981A JP S6140236 B2 JPS6140236 B2 JP S6140236B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cephem
- carboxylic acid
- chloro
- ester
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 57
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- 239000000047 product Substances 0.000 description 82
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 73
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- -1 acetoxymethyl group Chemical group 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 33
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CS1 UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 15
- SIQOIIIRFOEORI-BAFYGKSASA-N (6r)-4-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)S[C@@H]2CC(=O)N12 SIQOIIIRFOEORI-BAFYGKSASA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 10
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 8
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N Amide-Phenylacetic acid Natural products NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 7
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 7
- QYIYFLOTGYLRGG-KWBIFUEGSA-N (6r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)NC2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-KWBIFUEGSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- OQSAFIZCBAZPMY-UHFFFAOYSA-N 7-azaniumyl-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(Cl)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C21 OQSAFIZCBAZPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 5
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YLIOIMWNSIRKDG-JLOHTSLTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(Cl)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YLIOIMWNSIRKDG-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 4
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWHOQZUREKYPBY-UHFFFAOYSA-N rubonic acid Natural products CC1(C)CCC2(CCC3(C)C(=CCC4C5(C)CCC(=O)C(C)(C)C5CC(=O)C34C)C2C1)C(=O)O JWHOQZUREKYPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 3
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 3
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical class ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-OGFXRTJISA-N 0.000 description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 101150087426 Gnal gene Proteins 0.000 description 2
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- VWAWMPXOFHGGMY-UOQXYWCXSA-M sodium 2-[[(Z)-4-methoxy-4-oxobut-2-en-2-yl]amino]-2-phenylacetate Chemical compound [Na+].COC(=O)\C=C(\C)NC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 VWAWMPXOFHGGMY-UOQXYWCXSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- CWPDRBAWZYJDEH-YFKPBYRVSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoyl chloride Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(Cl)=O CWPDRBAWZYJDEH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZMBSJDXRIAOGBK-JLOHTSLTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(O)=C1C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZMBSJDXRIAOGBK-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-HTCLMOQTSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[(2R)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(C)=O)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-HTCLMOQTSA-N 0.000 description 1
- BYAARVQHHVTCIU-PUOGSPQQSA-N (6r)-7-amino-3-bromo-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(Br)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 BYAARVQHHVTCIU-PUOGSPQQSA-N 0.000 description 1
- YJZFWZGAQNTLMM-PUOGSPQQSA-N (6r)-7-amino-3-hydroxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(O)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 YJZFWZGAQNTLMM-PUOGSPQQSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVOGSZTONGSQY-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloroanisole Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl WCVOGSZTONGSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- OEYGTUAKNZFCDJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyloctane Chemical compound CCCCCC(CC)CC OEYGTUAKNZFCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257465 Echinoidea Species 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-MKOUYDOKSA-N N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-MKOUYDOKSA-N 0.000 description 1
- PHYMCYGIUBZTEJ-UHFFFAOYSA-N O(Br)Br.[S] Chemical compound O(Br)Br.[S] PHYMCYGIUBZTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007019 Oxalis corniculata Species 0.000 description 1
- 235000016499 Oxalis corniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- UEIHHVGIYYSXAY-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;tetrachloromethane Chemical compound O=C=O.ClC(Cl)(Cl)Cl UEIHHVGIYYSXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham group Chemical group S1CCCN2[C@H]1CC2=O QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229940047583 cetamide Drugs 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- QZMQDHNCNUGQSO-UHFFFAOYSA-N isovaleryl diethylamide Chemical group CCN(CC)C(=O)CC(C)C QZMQDHNCNUGQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- WABPQHHGFIMREM-UHFFFAOYSA-N lead(0) Chemical compound [Pb] WABPQHHGFIMREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KITXBQMKEUYMOP-UHFFFAOYSA-N methyl acetate;3-methylbutyl acetate Chemical compound COC(C)=O.CC(C)CCOC(C)=O KITXBQMKEUYMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- CSJWNHJJHIAAIG-SVOQZPEWSA-N ster Chemical compound C1=C(CO)C[C@]2(O)C(=O)C(C)=C[C@H]2[C@@]2(O)[C@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@@]3(OC(=O)CCCCCCCCC)C(C)(C)[C@H]3[C@@H]21 CSJWNHJJHIAAIG-SVOQZPEWSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は３―ハロセフアロスポリン類の製法、
更に詳しくは経口投与で有効な抗生物質、７―α
―アミノアシル―３―ハロセフアロスポリン類お
よびその塩類の製造法に関する。 本明細書に於いて、「７−α−アミノアシル」
という用語は、後記の式［］で示される様に、
３−ハロセフアロスポリン類の７位のアミノ基に
結合しているアシル部分を特徴徴的に示すために
使用される用語であり、従つて、３−ハロセフア
ロスポリン類の７位の炭素原子に直接α−アミノ
アシル基が結合していることを意味するものでは
ない。 分子内の３位を種々の置換基で置換した７―α
―アミノアシルセフアロスポリン系抗生物質は既
に知られている。その例として、３位にメチル基
を有するデスアセトキシセフアロスポラン酸、す
なわち７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）
―３―メチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（セフアレキシン）、３位にアセトキシメチル基を
有するセフアロスポラン酸、すなわち７―（Ｄ―
α―フエニルグリシルアミノ）―３―アセトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸（セフア
ログリシン）および３位がチアジアゾールチオメ
チル基またはテトラゾールチオメチル基で置換さ
れたα―アミノアシルセフアロスポリン類が挙げ
られ、これらはいずれも治療剤として有用であ
る。また、分子中の３位をハロメチル基で置換し
たセフアロスポリン化合物たとえば３―ブロモメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸エステル類
も文献に記載があり、これら３―ハロメチルセフ
アロスポリンエステル類はセフアロスポリン系抗
生物質製造のための有用なる中間体として知られ
ている。 本発明方法により得られるハロゲン化セフアロ
スポリン化合物は、ハロゲン原子がジヒドロチア
ジン環の３位の炭素原子に直接結合しているとい
う点で、構造上セフアロスポリン類の内でも特異
性を有する新規化合物である。これに対し、前記
のごとき従来のセフアロスポリン類のハロゲン誘
導体はジヒドロチアジン環における３位の炭素原
子に結合したメチレン基上にハロゲン原子を有す
るものである。本発明における前記のごとき新規
化合物は３位を塩素または臭素で置換したセフア
ロスポリン核に７―α―アミノアシル基が結合し
たことより成る特色を有する。 本発明は下記の式〔〕： 〔式中、Ｒはフエニル、ヒドロキシフエニル、
ハロフエニル、２―チエニルまたは３―チエニ
ル、R1は水素またはカルボン酸エステル保護
基、Ｘは塩素または臭素を表わす。〕 で示される７―α―アミノアシル―３―ハロセフ
アロスポリン類またはそれらの塩類の製造方法で
あつて、式〔〕： 〔式中、R2はアミノ保護基であり、Ｒ，R1お
よびＸは前記と同意義である。〕 で示される化合物からアミノ保護基を除去するこ
とを特徴とする式〔〕で示される化合物または
その塩の製造方法を提供するものである。 上記の定義において、ヒドロキシフエニルなる
語は４―ヒドロキシフエニル、３―ヒドロキシフ
エニル、２―ヒドロキシフエニル、３，４―ジヒ
ドロキシフエニル、２，４―ジヒドロキシフエニ
ルの如きモノおよびジヒドロキシフエニルを包含
する。 ハロフエニルなる語は４―フルオロフエニル、
４―クロロフエニル、３，４―ジクロロフエニ
ル、３―クロロフエニル、２―クロロフエニル、
３―ブロモフエニル、４―ブロモフエニルの如き
モノおよびジハロフエニルを包含する。 上記式中、R1で表わされるエステル基はセフ
アロスポリン分子中の他の反応性サイトについて
反応が進行する間、C4カルボキシル基を保護す
るためにセフアロスポリンに関する技術分野にお
いて使用され得る全ての基を包含する。 この様な基の典型的なものとして、ベンジル、
ｐ―メトキシベンジル、ｐ―ニトロベンジル、ジ
フエニルメチル、２，２，２―トリクロロエチ
ル、トリメチルシリルおよびｔ―ブチル基などが
挙げられる。 式〔〕のエステル（R1＝水素以外のもの）
の製造は、公知のセフアロスポリン類について使
用されるC4カルボキシル保護エステルを使用し
て同様の方法を用いて行なわれる。 式〔〕のアミノ基を保護した化合物は、本出
願人の出願に係る特願昭49―21870号に記載され
た方法によつて製造することができる。 薬学的に許容し得る塩なる語はC4カルボン酸
についての塩および７―グリシルアミノ側鎖のα
―アミノ基の酸附加塩を包括して意味する。C4
カルボン酸に関する薬学的に許容し得る塩には、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カル
シウム、水酸化ナトリウムなどの使用によつて得
られるナトリウム、カリウム、カルシウム塩の如
き無機塩基を用いて作つた塩が含まれる。薬学的
に許容し得るアミン塩はたとえばジシクロヘキシ
ルアミン、ベンジルアミン、２―アミノエタノー
ル、ジエタノールアミン、ジイソプロピルアミン
の如き有機アミンを用いて製造出来る。α―アミ
ノ基の酸附加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
の如き鉱酸によつて形成される塩、およびｐ―ト
ルエンスルホン酸塩の如き有機スルホン酸によつ
て形成される塩を包含する。 本発明に係る化合物は分子内塩の形成により両
性イオン型化合物として存在することができる。 α―アミノアシル基中に不斉炭素原子が存在す
るので前記式〔〕の３―ハロセフアロスポリン
類にはＤ―、Ｌ―およびDL―型が包含される。
本発明においては特にＤ―型が好ましい。 前記式〔〕で示されるα―アミノアシル―３
―ハロ―セフアロスポリン類の例ととして次のも
のが挙げられる：７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、 ７―（Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸、 ７―（Ｄ―３―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、 ７―〔Ｄ―２―（２―チエニル）グリシルアミ
ノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸、 ７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリシルアミ
ノ）―３―ブロモ―３―セフエム―４―カルボン
酸、 ７―〔Ｄ―２―（３―チエニル）グリシルアミ
ノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸など。 なお、これらは両性イオンの形で存在しうる
が、これらの薬学的に許容しうる塩も当然に本発
明目的化合物に包含される。 R1が水素である化合物〔〕および薬学的に
許容し得るそれらの塩は、温血哺乳動物内のグラ
ム陽性菌および陰性菌に起因する病気の治療に有
用な価値ある抗生物質である。これらは経口投与
はもちろん非経口的に（たとえば皮下または筋肉
内的に）投与しても有効である。 R1がカルボン酸保護基である式〔〕の化合
物は、常法により簡単にその保護基R1を脱離さ
せることができ、薬学的に活性な化合物を与える
ので、それらの活性化合物の価値ある中間体であ
る。 ７―α―アミノアシル―３―ハロセフアロスポ
リン類は広範囲な抗菌スペクトルを示すものであ
つて、たとえば７―（Ｄ―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸についてのイン・ビトロ試験結果を次表に示
す。
更に詳しくは経口投与で有効な抗生物質、７―α
―アミノアシル―３―ハロセフアロスポリン類お
よびその塩類の製造法に関する。 本明細書に於いて、「７−α−アミノアシル」
という用語は、後記の式［］で示される様に、
３−ハロセフアロスポリン類の７位のアミノ基に
結合しているアシル部分を特徴徴的に示すために
使用される用語であり、従つて、３−ハロセフア
ロスポリン類の７位の炭素原子に直接α−アミノ
アシル基が結合していることを意味するものでは
ない。 分子内の３位を種々の置換基で置換した７―α
―アミノアシルセフアロスポリン系抗生物質は既
に知られている。その例として、３位にメチル基
を有するデスアセトキシセフアロスポラン酸、す
なわち７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）
―３―メチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（セフアレキシン）、３位にアセトキシメチル基を
有するセフアロスポラン酸、すなわち７―（Ｄ―
α―フエニルグリシルアミノ）―３―アセトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸（セフア
ログリシン）および３位がチアジアゾールチオメ
チル基またはテトラゾールチオメチル基で置換さ
れたα―アミノアシルセフアロスポリン類が挙げ
られ、これらはいずれも治療剤として有用であ
る。また、分子中の３位をハロメチル基で置換し
たセフアロスポリン化合物たとえば３―ブロモメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸エステル類
も文献に記載があり、これら３―ハロメチルセフ
アロスポリンエステル類はセフアロスポリン系抗
生物質製造のための有用なる中間体として知られ
ている。 本発明方法により得られるハロゲン化セフアロ
スポリン化合物は、ハロゲン原子がジヒドロチア
ジン環の３位の炭素原子に直接結合しているとい
う点で、構造上セフアロスポリン類の内でも特異
性を有する新規化合物である。これに対し、前記
のごとき従来のセフアロスポリン類のハロゲン誘
導体はジヒドロチアジン環における３位の炭素原
子に結合したメチレン基上にハロゲン原子を有す
るものである。本発明における前記のごとき新規
化合物は３位を塩素または臭素で置換したセフア
ロスポリン核に７―α―アミノアシル基が結合し
たことより成る特色を有する。 本発明は下記の式〔〕： 〔式中、Ｒはフエニル、ヒドロキシフエニル、
ハロフエニル、２―チエニルまたは３―チエニ
ル、R1は水素またはカルボン酸エステル保護
基、Ｘは塩素または臭素を表わす。〕 で示される７―α―アミノアシル―３―ハロセフ
アロスポリン類またはそれらの塩類の製造方法で
あつて、式〔〕： 〔式中、R2はアミノ保護基であり、Ｒ，R1お
よびＸは前記と同意義である。〕 で示される化合物からアミノ保護基を除去するこ
とを特徴とする式〔〕で示される化合物または
その塩の製造方法を提供するものである。 上記の定義において、ヒドロキシフエニルなる
語は４―ヒドロキシフエニル、３―ヒドロキシフ
エニル、２―ヒドロキシフエニル、３，４―ジヒ
ドロキシフエニル、２，４―ジヒドロキシフエニ
ルの如きモノおよびジヒドロキシフエニルを包含
する。 ハロフエニルなる語は４―フルオロフエニル、
４―クロロフエニル、３，４―ジクロロフエニ
ル、３―クロロフエニル、２―クロロフエニル、
３―ブロモフエニル、４―ブロモフエニルの如き
モノおよびジハロフエニルを包含する。 上記式中、R1で表わされるエステル基はセフ
アロスポリン分子中の他の反応性サイトについて
反応が進行する間、C4カルボキシル基を保護す
るためにセフアロスポリンに関する技術分野にお
いて使用され得る全ての基を包含する。 この様な基の典型的なものとして、ベンジル、
ｐ―メトキシベンジル、ｐ―ニトロベンジル、ジ
フエニルメチル、２，２，２―トリクロロエチ
ル、トリメチルシリルおよびｔ―ブチル基などが
挙げられる。 式〔〕のエステル（R1＝水素以外のもの）
の製造は、公知のセフアロスポリン類について使
用されるC4カルボキシル保護エステルを使用し
て同様の方法を用いて行なわれる。 式〔〕のアミノ基を保護した化合物は、本出
願人の出願に係る特願昭49―21870号に記載され
た方法によつて製造することができる。 薬学的に許容し得る塩なる語はC4カルボン酸
についての塩および７―グリシルアミノ側鎖のα
―アミノ基の酸附加塩を包括して意味する。C4
カルボン酸に関する薬学的に許容し得る塩には、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カル
シウム、水酸化ナトリウムなどの使用によつて得
られるナトリウム、カリウム、カルシウム塩の如
き無機塩基を用いて作つた塩が含まれる。薬学的
に許容し得るアミン塩はたとえばジシクロヘキシ
ルアミン、ベンジルアミン、２―アミノエタノー
ル、ジエタノールアミン、ジイソプロピルアミン
の如き有機アミンを用いて製造出来る。α―アミ
ノ基の酸附加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
の如き鉱酸によつて形成される塩、およびｐ―ト
ルエンスルホン酸塩の如き有機スルホン酸によつ
て形成される塩を包含する。 本発明に係る化合物は分子内塩の形成により両
性イオン型化合物として存在することができる。 α―アミノアシル基中に不斉炭素原子が存在す
るので前記式〔〕の３―ハロセフアロスポリン
類にはＤ―、Ｌ―およびDL―型が包含される。
本発明においては特にＤ―型が好ましい。 前記式〔〕で示されるα―アミノアシル―３
―ハロ―セフアロスポリン類の例ととして次のも
のが挙げられる：７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、 ７―（Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸、 ７―（Ｄ―３―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、 ７―〔Ｄ―２―（２―チエニル）グリシルアミ
ノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸、 ７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリシルアミ
ノ）―３―ブロモ―３―セフエム―４―カルボン
酸、 ７―〔Ｄ―２―（３―チエニル）グリシルアミ
ノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸など。 なお、これらは両性イオンの形で存在しうる
が、これらの薬学的に許容しうる塩も当然に本発
明目的化合物に包含される。 R1が水素である化合物〔〕および薬学的に
許容し得るそれらの塩は、温血哺乳動物内のグラ
ム陽性菌および陰性菌に起因する病気の治療に有
用な価値ある抗生物質である。これらは経口投与
はもちろん非経口的に（たとえば皮下または筋肉
内的に）投与しても有効である。 R1がカルボン酸保護基である式〔〕の化合
物は、常法により簡単にその保護基R1を脱離さ
せることができ、薬学的に活性な化合物を与える
ので、それらの活性化合物の価値ある中間体であ
る。 ７―α―アミノアシル―３―ハロセフアロスポ
リン類は広範囲な抗菌スペクトルを示すものであ
つて、たとえば７―（Ｄ―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸についてのイン・ビトロ試験結果を次表に示
す。
【表】
【表】
【表】
【表】
なお、標準寒天希釈試験において、７―（Ｄ―
フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸はヘモフイルス・インフ
ルエンザ（Hemophilus influenzae）の他数の培
養株に対して１〜４mg／mlのMIC値を示し、すぐ
れた活性を有することを認めた。 マウスに対して、７―（Ｄ―フエニルグリシル
アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸を経口投与し、血液および尿中の濃度を試験
することにより、その吸収量を測定した結果を表
４に示す。体重11〜13ｇのマウス（マツカリスタ
ー・スイス）を一夜絶食させてから７―（Ｄ―フ
エニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸20mg／Kgを経口投与して試
験を行なつた。所定の間隔で血液および尿のサン
プルを採取し、寒天（PH6.0）中のサルチナ・ル
テアを用い、デスクープレート法により各サンプ
ル中の抗生物質濃度を測定した。
フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸はヘモフイルス・インフ
ルエンザ（Hemophilus influenzae）の他数の培
養株に対して１〜４mg／mlのMIC値を示し、すぐ
れた活性を有することを認めた。 マウスに対して、７―（Ｄ―フエニルグリシル
アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸を経口投与し、血液および尿中の濃度を試験
することにより、その吸収量を測定した結果を表
４に示す。体重11〜13ｇのマウス（マツカリスタ
ー・スイス）を一夜絶食させてから７―（Ｄ―フ
エニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸20mg／Kgを経口投与して試
験を行なつた。所定の間隔で血液および尿のサン
プルを採取し、寒天（PH6.0）中のサルチナ・ル
テアを用い、デスクープレート法により各サンプ
ル中の抗生物質濃度を測定した。
【表】
本発明目的化合物の代表例である７―（Ｄ―フ
エニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸の有効投与量（E.D.50）
（本発明化合物群の有効投与量を代表する）はマ
ウスを用いて測定した結果、ストレプトコツカ
ス・ピオゲネスに対して0.74mg／Kg×２回（経
口）、0.48mg／Kg×２回（皮下）、エシエリヒア・
コリに対して5.5mg／Kg×２回（経口）およびデ
イプロコツカス・プノイモニエに対して17.6mg／
Kg×２回（経口）であつた。 本発明に係る代表的な３―ハロ―３―セフエム
化合物の、代表的グラム陰性菌に対するMIC値を
表５に示す。抑制濃度をブリジユソン
（Brijson）およびスヂバルスキ（Szybalski）の
傾斜板法（Gradient plate method）（サイエン
ス第116巻45頁（1952年））により測定した。な
お、表５の化学式におけるＲは表中に示すもので
ある。
エニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸の有効投与量（E.D.50）
（本発明化合物群の有効投与量を代表する）はマ
ウスを用いて測定した結果、ストレプトコツカ
ス・ピオゲネスに対して0.74mg／Kg×２回（経
口）、0.48mg／Kg×２回（皮下）、エシエリヒア・
コリに対して5.5mg／Kg×２回（経口）およびデ
イプロコツカス・プノイモニエに対して17.6mg／
Kg×２回（経口）であつた。 本発明に係る代表的な３―ハロ―３―セフエム
化合物の、代表的グラム陰性菌に対するMIC値を
表５に示す。抑制濃度をブリジユソン
（Brijson）およびスヂバルスキ（Szybalski）の
傾斜板法（Gradient plate method）（サイエン
ス第116巻45頁（1952年））により測定した。な
お、表５の化学式におけるＲは表中に示すもので
ある。
【表】
【表】
ペニシリン耐性スタフイロコツカス菌数種の臨
床分離株に対する代表的３―ハロ―３―セフエム
化合物の活性を表６に示す。試験化合物の活性を
MIC値で表わす。MIC値は傾斜板法で測定した。
床分離株に対する代表的３―ハロ―３―セフエム
化合物の活性を表６に示す。試験化合物の活性を
MIC値で表わす。MIC値は傾斜板法で測定した。
【表】
次に本発明目的化合物〔〕の製造法について
詳述する。 式〔〕の化合物は、７―アミノ―３―ハロ―
３―セフエム―４―カルボン酸またはそのエステ
ル体（たとえばベンジル、ｐ―メトキシベンジ
ル、ｐ―ニトロベンジル、ジフエニルメチル、
２，２，２―トリクロロエチル、トリメチルシリ
ル、ｔ―ブチルエステル）を、式 〔式中、ＲおよびR2は前記と同意義。〕 で示されるフエニル、チエニルもしくはフリル置
換グリシンの活性誘導体でＮ―アシル化すること
により製造することができる。このアシル化を行
うに当り、上記グリシンのアミノ基は、保護基
R2により、たとえば塩酸塩のごとき塩として保
護するかもしくはｔ―ブチルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル、トリチルのごとき通常使用されるアミノ保護
基で保護するかもしくはアセト酢酸メチルおよび
アセチルアセトンなどと共に形成されるエナミン
の形で保護する。上記置換グリシンにおけるカル
ボキシル基を活性化した誘導体としては酸クロリ
ドの如き酸ハライド、ペンタクロロフエノールエ
ステルのごとき活性エステル体、アジドまたはグ
リシンやクロロギ酸メチルやクロロギ酸イソブチ
ルとの混合酸無水物などが例示される。また、Ｎ
―エトキシカルボニル―２―エトキシ―１，２―
ジヒドロキノリン（EEDQ）の如き縮合剤を使用
すれば所望の３―ハロ核エステル体のアシル化に
対しアミノ保護グリシンを直接用いることが出来
る。たとえば乾燥不活性溶媒（たとえばテトラヒ
ドロフラン）中で７―アミノ―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステルをＮ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
Ｄ―フエニルグリシンと反応させ、７―（Ｄ―フ
エニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルを得る
ことができる。一般に、７―アミノ―３―ハロ―
セフエム―４―カルボン酸またはエステル類のア
シル化に際しては既知のアミド結合法のいづれを
用いてもよい。活性化誘導体が酸ハライドである
時、アシル化は炭酸水素ナトリウム、ピリジン、
亜硫酸水素ナトリウムの如きハロゲン化水素受容
体またはプロピレンオキシドの如キアルキレンオ
キシドの存在下で行なう。アシル化処理において
混合酸無水物を使用する場合、該混合酸無水物は
Ｎ―エトキシカルボニル―２―エトキシ―１，２
―ジヒドロキノリン（EEDQ）を用いて形成され
てよい。Ｎ―保護フエニル、チエニルまたはフリ
ルグリシンを使用する時はＮ，N′―ジシクロヘ
キシルカルボジイミドの如き縮合剤の存在下でア
シル化処理を行うことが出来る。 化合物〔〕の製造に使用することができる置
換グリシンを例示すれば次のとおりである：Ｄ―
フエニルグリシルクロリド・塩酸塩、Ｄ―４―ヒ
ドロキシフエニルグリシルクロリド・塩酸塩、Ｎ
―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―Ｄ―フエニ
ルグリシン、Ｎ―（１―カルボメトキシ―２―プ
ロペニル）―Ｄ―フエニルグリシン、３―チエニ
ルグリシルクロリド・塩酸塩、Ｎ―（ｔ―ブチル
オキシカルボニル）―２―チエニルグリシンな
ど、 アシル化処理は通常不活性溶媒たとえばアセト
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまた
は塩化メチレン中、好ましくは約−20〜20℃の間
で行うことができる。たとえば、プロピレンオキ
シドの存在下アセトニトリル中でＤ―フエニルグ
リシルクロリド・塩酸塩と７―アミノ―３―クロ
ロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベ
ンジルエステルを反応させて７―（Ｄ―フエニル
グリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルを得
る。 化合物〔〕の製造に用いる出発物質である７
―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸およびエステルの例としては、７―アミノ―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸、７
―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル、７―アミノ
―３―ブロモ―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
フエニルメチルエステル、７―アミノ―３―クロ
ロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメ
チルエステルなどが挙げられる。 上記７―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４
―カルボン酸およびエステル類は次の方法で製造
することができる。７―アシルアミノセフアロス
ポラン酸またはそれらのエステルを７―アシルア
ミノ―３―エキソメチレンセフアム―４―カルボ
ン酸またはエステルに変換する。つぎにこの３―
エキソメチレンセフアム化合物のエステルをオゾ
ンで酸化し３―エキソメチレン基を含む中間生成
物であるオゾニドを得、このオゾニドを分解して
７―アシルアミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸エステルを得る。次にこの３
―ヒドロキシ―３―セフエムエステルを塩素化ま
たは臭素化して対応する３―ハロ―３―セフエム
化合物を得る。次にピリジン中五塩化燐を用い
て、自体公知の側鎖開裂反応によつて３―ハロセ
フエム化合物の７―アシル基を除去して、側鎖に
おけるイミノクロリド誘導体を得、ついでこのイ
ミノクロリドをメタノールの如きアルコールと反
応させてイミノエーテルを得、このイミノエーテ
ルを加水分解して容易に、７―アミノ―３―ハロ
―３―セフエム―４―カルボン酸エステルを得る
ことが出来る。 たとえば常套の方法に従い、７―フエノキシア
セトアミドセフアロスポラン酸の如き７―アシル
アミノセフアロスポラン酸と硫黄含有求核試薬を
反応させセフアロスポラン酸のアセトキシ基の求
核置換を行つて７―アシルアミノ―３―チオ置換
―メチル―３―セフエム―４―カルボン酸を得
る。ついでジメチルホルムアミド（DMF）の存
在下、亜鉛／ギ酸で、または水素の存在下ラネー
ニツケルで、上記３―チオ置換―セフエム酸を還
元して、７―アシルアミノ―３―エキソメチレン
セフアム―４―カルボン酸を得る。たとえば７―
フエノキシアセトアミド―３―アセトキシメチル
―３―セエム―４―カルボン酸をカリウムエチル
キサンテートと反応させて７―フエノキシアセト
アミド―３―エトキシチオノカルボニルチオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。これ
をDMFの存在下亜鉛およびギ酸で還元し、７―
フエノキシ―アセトアミノ―３―エキソメチレン
セフアム―４―カルボン酸を得る。同様にして、
広範な種々の７―アシルアミノセフアロスポラン
酸を種々の硫黄含有求核試薬と反応させて３―チ
オ置換―メチル―３―セフエム化合物を得ること
が出来る。たとえば７―アシルアミノ基は２―チ
エニルアセトアミドの如き異項環含有鎖状基であ
ることが出来、この鎖状基はアセトアミドの如き
アルカノイル側鎖または広範な種々の他の側鎖で
あることが出来る。また、硫黄含有求核試薬はチ
オ尿素およびセフアロスポラン酸と反応してイソ
チオウロニウム塩を形成する置換チオ尿素、チオ
ベンゾエート、メルカプトピリジン―Ｎ―オキシ
ド、１―メチル―テトラゾール―５―チオール、
５―メチル―１，３，４―チアジアゾール―２―
チオールおよび他の硫黄含有求核試薬の如き広範
な化合物であつて良い。上記の還元置換反応につ
づいて、得られた３―エキソメチレンセフアム―
４―カルボン酸を、たとえばｐ―ニトロベンジル
ブロミド、ｐ―メトキシベンジルブロミド、ジフ
エニルジアゾメタンまたは２，２，２―トリクロ
ロエチルクロロホルメートまたは他のエステル形
成化合物を用いてエステル化し、得られた３―エ
キソメチレンセフアムエステルをオゾンと反応さ
せて３―ヒドロキシ―３―セフエムエステルを得
る。３―エキソメチレンセフアムエステルのオゾ
ン分解反応を不活性溶媒中約−80〜０℃好ましく
は−80〜−50℃で行い、オゾニド中間体を得る。
ついでこのオゾニドをそのまゝ冷浴中で分解し対
応する３―ヒドロキシ―３―セフエムエステルを
得る。この反応を次式に示す： 〔式中、Ｒは水素または上記のアシルアミノの
残基（たとえばベンジル、フエノキシメチル、メ
チル、２―チエニルメチルまたは２―フリルメチ
ル）を表わす。R1は前記と同意義。〕 ３―エキソメチレンセフアムエステルのオゾン
分解は不活性溶媒中エステル溶液にオゾニドの形
成が達成されるまでオゾンを通すことによつて行
なわれる。オゾン分解法に使用し得る不活性溶媒
は、３―エキソメチレンセフアムエステルが少く
とも部分的に溶解しかつ上記条件下でオゾンと反
応しない溶媒である。通常、溶媒として使用され
るメタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸メ
チル、酢酸イソアミルおよび塩化メチレン等が満
足すべき溶媒である。 オゾンガスは合成化学および分析化学で通常用
いられるタイプのオゾン発生機を使用して発生さ
せる。この様なオゾン発生機は酸素への放電作用
によりオゾンを生成する。このようなオゾン発生
機の一つにウエルスバツク社製のものが有る。オ
ゾンは酸素気流中に於て発生し、発生したオゾン
を直接反応容器内に通す。酸素気流中のオゾン含
有率はたとえば放電強度の調節、オゾン発生機中
を通る酸素流速の調節などによつて任意に変える
ことが出来る。 不活性溶媒中の３―エキソメチレンセフアムエ
ステル出発物質の濃度については特に制限はな
く、一般に溶媒容量は完全な溶液を作るに十分な
量を用いるのが好ましい。 オゾニド体形成が完結したら窒素、酸素または
アルゴンの如き不活性ガスを反応混合物中に通し
過剰のオゾンを追い出す。過剰のオゾン除去につ
づいて亜硫酸水素ナトリウム、二酸化イオウおよ
び亜燐酸トリメチルから選らんだ還元剤を反応混
合物中に加えてオゾニドを分解し、３―ヒドロキ
シ―３―セフエム―４―カルボン酸エステルを得
る。この分解反応は分解剤を過剰に加え、反応混
合物が沃化カリウム―デンプン反応に対し陰性に
なるまで撹拌を続けることにより行なわれる。オ
ゾニド中間体の分解剤には二酸化硫黄ガスが好ま
しい。 混合物から揮発性溶媒を蒸発させ、残留物を再
結晶して３―ヒドロキシ―３―セフエムエステル
体を得る。 かくして得た７―アシルアミノ―３―ヒドロキ
シ―３―セフエム―４―カルボン酸エステルをハ
ロゲン化して７―アシルアミノ―３―ハロ―３―
セフエム―４―カルボン酸エステルを得る。 ジメチルホルムアミド（DMF）中７―アシル
アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエムエステル
または３―ヒドロキシ―３―セフエム核エステル
を反応性クロロまたはブロモ化合物（これは、
DMF中で式 〔式中、ＸおよびX-はハロゲンを表わす。〕 で表わされるクロロまたはブロモジメチルイミニ
ウムクロリドまたはブロミドを形成する。）と反
応させることを包含する方法により、Ｘが塩素ま
たは臭素である化合物〔〕を得ることができ
る。上記式の反応性ハロイミニウムハライドは反
応系中で生成し、反応性の高い塩素化または臭素
化中間体である。上記イミニウムハライドを形成
するクロロまたはブロモ化合物はホスゲン（カル
ボニルクロリド）、オキサリルクロリド、チオニ
ルクロリドおよび塩化燐たとえば三塩化燐および
オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）等の如き通常使
用される塩素化剤を包含する。本発明に使用出来
る臭素化剤は、カルボニルジブロミド、オキサリ
ルブロミド、チオニルブロミド（オキシ臭化硫
黄）および臭化燐、オキシ臭化燐および三臭化燐
を包含する。五塩化燐を本発明の３―クロロ―３
―セフエム化合物の製造に用いることが出来る
が、この試剤は７―アシルアミド側鎖を有する出
発物質と反応して、常套のセフアロスポリン側鎖
開裂反応における反応性中間体であるイミノクロ
リドを生成する。従つて上記の、それ以外の塩素
化剤を用いるのが好ましい。 塩素化および臭素化は、約５〜15℃でハロゲン
化剤を３―ヒドロキシ―３―セフエムエステルの
乾燥DMF溶液に加え、室温で４〜８時間または
それ以上の間放置して行なわれる。この反応は、
はじめ発熱反応であるから反応容器を氷水浴中で
冷やし、ついで残りの時間約25℃に保持する。
DMFは使用に先立つてモレキユラー・シーブで
乾燥するのが好ましい。反応はDMF溶媒中で行
なわれるが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
塩化メチレン、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシドの如き溶媒をDMFと合せて使用し
てもよい。 ３―クロロまたは３―ブロモ―３―セフエムエ
ステルは反応混合物を水―酢酸エチル混液中に注
ぎ、生成物を含む有機相を分離せしめることによ
り回収される。有機相を水洗し、乾燥しついで蒸
発して無定形残留物として３―ハロ―３―セフエ
ムエステルを得る。大抵の場合、エーテルまたは
ｎ―ヘキサンで残留物を処理して生成物を結晶と
して得る。 上記の如き７―アシルアミノ―３―ハロ―３―
セフエム―４―カルボン酸エステル類の製造につ
づいて、常套の７―アシルアミノ側鎖のＮ―脱ア
シル化を行うことにより対応する７―アミノ―３
―ハロ―セフエム―４―カルボン酸エステルを得
る。たとえばピリジンの存在下、メチレンクロリ
ド中で、７―アシルアミノ―３―ハロセフアロス
ポリンエステルを五塩化燐と反応させてイミノク
ロリド中間体を得る。ついでこのイミノクロリド
をメタノールまたはイソブタノールの如きアルコ
ール溶媒と反応させて対応するイミノエーテルを
得る。ついでイミノエーテルを加水分解して７―
アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カルボン
酸エステルを塩酸塩として得る。 前述したようにこの７―アミノ―３―ハロ出発
物質は遊離酸の形であるいはそのエステルの形で
アシル化することが出来、式〔〕の化合物を得
ることができる。 本発明の出発物質および目的化合物の製造法の
具体的実施態様について説明すれば次のとうりで
ある。７―フエノキシアセトアミドセフアロスポ
ラン酸をチオ尿素と反応させて、セフアロスポラ
ン酸ジヒドロチアジン環の３位におけるアセトキ
シ基を置換してイソチオウロニウム塩を得る。つ
いでジメチルホルムアミドの存在下、約25℃でイ
ソチオウロニウム塩を亜鉛末および過剰の90％ギ
酸と反応させて７―フエノキシアセトアミド―３
―エキソメチレンセフアム―４―カルボン酸を得
る。ハロゲン化水素受容体の存在下、この３―エ
キソメチレンセフアムカルボン酸をｐ―ニトロベ
ンジルブロミドでエステル化して３―エキソメチ
レンセフアム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジ
ルエステルを得る。ついでメチレンクロリド中、
約−70℃でこの３―エキソメチレンセフアムエス
テル体をオゾン化し、オゾン分解混合物を二酸化
硫黄で処理し、オゾニド中間体を分解し７―フエ
ノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステ
ルを得る。ついでこの３―ヒドロキシエステル体
を乾燥DMF中三塩化燐と反応させて７―フエノ
キシアセトアミド―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルを得
る。ついでこの３―クロロエステル体を、メチレ
ンクロリド中、ピリジンの存在下、五塩化燐と反
応させてイミノクロリド中間体を得、これをメタ
ノールと反応させて対応するイミノエーテル中間
体を得る。この反応混合物に水を加え、イミノエ
ーテルを分解し７―アミノ―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テルを得る。ついで７―アミノ―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸エステルを、前述の
如く、Ｄ―フエニルグリシルクロリド・塩酸塩ま
たはアミノ基が保護されたＤ―フエニルグリシン
誘導体でアシル化し７―（Ｄ―フエニルグリシル
アミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルまたはそのＮ
―保護誘導体を得る。α―アミノ保護基および４
位のカルボキシルエステル基を除去した後、７―
（Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―
３―セフエム―４―カルボン酸を得る。出発物質
の製造についての前記説明により、ここに述べた
７―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の製造に於て既知の広範な種々の７―アシ
ルアミノセフアロスポラン酸を使用出来ることが
理解されよう。 本明細書において、Ｎ―脱保護反応（R2を水
素で置換する反応）は、下記式のアリールグリシ
ル部分からアミノ保護基を除去することを意味
し、 これは、例えば既述したセフアレキシンおよびセ
フアログリシンの如き７―フエニルグリシルアミ
ノ誘導体に関して、既に文献に記載されている反
応条件と類似の条件下で実施することができる。
当業者にはよく知られている様に、Ｎ―保護基の
除去は、通常加水分解または水素添加分解により
行なわれる。例えば、ｔ―ブトキシカルボニル保
護基はトリフルオロ酢酸により（J.Med.Chem.，
121969年）、そしてトリクロロエトキシカルボニ
ル基はJ.Org.Chem.，361259（1971年）に記載さ
れた方法により除去することができる。 同様に、場合により実施される脱エステル化反
応（R1を水素で置換する反応）は、当業者には
よく知られている自体公知の方法、例えば水素添
加分解または加水分解により行なうことができ
る。この種の反応の典型的な例はJ.Org.Chem.，
271381（1962年）、J.Org.Chem.，361259（1971
年）、米国特許第3632850および3697515号、J.
Am.Chem.Sco.，88852（1966年）、英国特許第
1073530号およびJ.Org.Chem.，31444（1966年）
に記載されている。 本発明に係る好ましい化合物はＸが塩素、R1
が水素、Ｒがフエニルまたはｐ―ヒドロキシフエ
ニルである化合物〔〕およびその薬学的に許容
し得る塩である。 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸および
７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グリ
シルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸は、本発明によつて製造される特に好
ましい化合物である。 次に実施例を挙げて本発明の具体的実施態様を
説明する。但し実施例の記載が本発明の技術的範
囲を制限するものと理解されてはならない。 実施例 １ ７―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩の
製造：― ７―フエノキシアセトアミド―３―メチレンセ
フアム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル965mg（２ミリモル）の塩化メチレン10mlの
溶液に乾燥ピリジン175mgおよび五塩化リン460mg
を加え、この混合物を室温で６時間撹拌する。混
合物にイソブタノール１mlを加え、０℃に一夜保
持する。反応生成物として沈殿した７―アミノ―
３―メチレンセフアム―４―カルボン酸ｐ―ニト
ロベンジルエステル・塩酸塩の結晶を濾過する。
収量430mg、収率58％。 元素分析：C15H16N3O5SClとして、計算値：
Ｃ，46.69％；Ｈ，4.18％；Ｎ，10.89％。実測
値：Ｃ，46.40％；Ｈ，4.20％；Ｎ，10.62％。 赤外線吸収スペクトル（IR）（ヌジヨールマル
法）：5.65（β―ラクタム）および5.75（エステ
ル）におけるカルボニル吸収（ミクロン）。 核磁気共鳴吸収（NMR）（DMSO，d6）：6.34
（2d，2H，C2―H2）、4.98（ｄ，1H，C6―Ｈ）、
4.7〜4.4（ｍ，6H，C4―Ｈ，エステルCH2，C4―
CH2およびC7―Ｈ）および2.4〜1.6（ｍ，4H，芳
香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 ２ ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・
塩酸塩の製造：― ７―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩４ｇ
のメタノール620ml溶液をドライアイス―アセト
ン浴中で冷やし、オゾンを約20分間溶液中に通
す。次に窒素ガスを溶液中に通して残存するオゾ
ンを追い出し、亜硫酸水素ナトリウム10ｇを加え
る。 反応混合物を氷浴温度で１時間撹拌し、この時
点で混合物の沃化カリウム澱粉試験を行つた結
果、陰性であつた。 該混合物を減圧下蒸発させ、反応生成物を無定
形黄色残留物として得る。この残留物をアセトン
から結晶化し、７―アミノ―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル
エステル・塩酸塩を結晶性アセトン溶媒和物とし
て得る。収量3.4ｇ。 IR（ヌジヨールマル法）：5.60（β―ラクタ
ム）、6.04（３位ヒドロキシに水素結合したエス
テルカルボニル）におけるカルボニル吸収帯（ミ
クロン）。 NMR（DMSO，d6）：7.92（ｓ，3H，0.5モル
アセトン）、6.22（2d，2H，C2―H2）、5.07
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.8〜4.5（ｍ，3H，エステ
ルCH2およびC7―Ｈ）および2.4〜1.6（ｍ，4H，
芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 ３ ７―フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ
―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―メトキシ
ベンジルエステルの製造：― ７―フエノキシアセトアミド―３―メチレンセ
フアム―４―カルボン酸ｐ―メトキシベンジルエ
ステル2.5ｇの酢酸エチル350ml溶液をアセトン―
ドライアイス浴中で冷やす。冷溶液中にオゾンを
８分間通し、ついでオゾン処理した反応混合物に
酸素を通して過剰のオゾンを除去する。反応混合
物を約０℃で撹拌しながら、これに亜硫酸水素ナ
トリウム25ｇを加えて、中間生成物であるオゾニ
ド体を分解する。反応溶液を傾斜分離し、これを
水、５％塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で順
次洗浄する。洗浄した混合液を乾燥、蒸発させ、
反応生成物である７―フエノキシアセトアミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―メトキシベンジルエステルを無定形固体とし
て得る。 NMR（CDCl3）：6.73（ｓ，2H，C2―H2）、
6.23（ｓ，3H，ｐ―メトキシ）、5.53（ｓ，2H，
側鎖CH2）、5.03（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.87（ｓ，
2H，エステルCH2）、4.47（ｑ，1H，C7―Ｈ）、
3.40〜2.50（ｍ，9H，芳香族Ｈ）、2.33（ｄ，
1H，アミドNH）および1.53（ブロードｓ，1H，
３位OH）にシグナル（タウ値）。 実施例 ４ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン
酸ｐ―ニトロベンジルエステルの製造：― ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩
酸塩1.55ｇおよびトリエチルアミン364mg（0.5
ml、3.6ミリモル）を含むアセトン30mlの溶液に
尿素962mgを加える。混合物を室温で撹拌しなが
ら、これに２―チオフエンアセチルクロリド730
mg（4.4ミリモル）のアセトン20ml溶液を滴加す
る。2.5時間後反応混合物を濾過し、蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水、５
％炭酸水素ナトリウム溶液、５％塩酸および塩化
ナトリウム飽和溶液で順次洗浄する。洗浄した溶
液を乾燥し、ついで減圧下で蒸発濃縮し、反応生
成物1.2ｇを結晶性残留物として得る。生成物を
酢酸エチルから再結晶し、７―〔２―（２―チエ
ニル）アセトアミド〕―３―ヒドロキシ―３―セ
フエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル純品を奴る。このスペクトル特性を次に示
す。 IR（ヌジヨールマル法）：3.0（アミドNH）、
5.68（β―ラクタムカルボニル）および6.1（ア
ミドおよび３位OHと水素結合したエステル）に
極大吸収（ミクロン）。 NMR（CDCl3／DMSO，d6）：6.54（2d，2H，
C2―H2）、6.16（ｓ，2H，側鎖CH2）、4.90（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.60（ｄ，2H，エステルCH2）、
4.43（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.1〜1.6（ｍ，7H，芳
香族Ｈ）および1.30（ｄ，1H，アミドNH）にシ
グナル（タウ値）。 実施例 ５ ７―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テルの製造：― ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル・塩酸塩10ミ
リモルをアセトン325mlおよび水125mlの混合物に
入れた溶液を氷―水浴中で冷やす。溶液を撹拌し
ながら、これにケテンガス流を30分間通す。反応
混合物を蒸発してアセトンを除去し、酢酸エチル
で水性残留物をスラリー化する。酢酸エチル層を
分離し、５％塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄する。洗浄した抽出物を乾燥し減圧下蒸発
して反応生成物の結晶性残留物を得る。この残留
物をジエチルエーテルで処理し、減圧乾燥して７
―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム
―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルを
得る。収量3.55ｇ。融点約146〜152℃（分解）。 元素分析：C16H15N3O7Sとして、計算値：Ｃ，
48.85％；Ｈ，3.84％；Ｎ，10.68％。実測値：
Ｃ，48.97％；Ｈ，3.96％；Ｎ，10.42％。 IR（CHCl3）：2.9および3.0（アミドNHおよび
OH）、5.63（β―ラクタムカルボニル）、5.95
（ブロード，アミド，３位OHと水素結合したエ
ステルカルボニル）に吸収帯（ミクロン）。 NMR（CDCl3）：7.90（ｓ，3H，７―アセトア
ミドCH3）、6.55（ｓ，2H，C2―H2）、4.92（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.63（ｍ，2H，エステルCH2）、
4.30（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.81（ｄ，1H，アミド
NH）、2.5〜1.8（ｍ，4H，芳香族Ｈ）および2.8
（ｓ，1H，C3―OH）にシグナル（タウ値）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝5.9 実施例 ６ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルの製造：― ａ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕
―３―メチレンセフアム―４―カルボン酸34ｇ
（100ミリモル）の塩化メチレン500ml溶液にジ
フエニルジアゾメタン21.4ｇ（110ミリモル）
を加えて得た混合物を室温で２時間撹拌する。
溶媒を減圧下で蒸発し、残留物を酢酸エチルに
溶解する。酢酸エチル溶液を５％炭素水素ナト
リウム溶液、ついで水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。乾燥した溶液を小容量に濃縮
する。静置後、７―〔２―（２―チエニル）ア
セトアミド〕〕―３―メチレンセフアム―４―
カルボン酸ジフエニルメチルエステルの結晶性
固体沈殿を得る。収量40ｇ。融点約132〜133
℃。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドＮ―Ｈ）、
5.65、5.75および5.93（それぞれβ―ラクタ
ム、エステルおよびアミドカルボニル）および
6.62（アミド）に吸収極大（ミクロン）。 NMR（CDCl3）：6.72（ABq，2H，C2―
H2）、6.21（ｓ，2H，α―CH2）、4.83〜4.65
（ｍ，4H，C4―Ｈ，C6―ＨおよびC3―CH2）、
4.39（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.4〜2.65（ｍ，
15H，C7―NH，エステルCHおよび芳香族Ｈに
シグナル（タウ値）。 ｂ 上記エステル8.1ｇ（16ミリモル）の塩化メ
チレン80ml溶液に乾燥ピリジン1.57ｇ（1.6
ml、19.6ミリモル）および五塩化リン3.8ｇ
（18.1ミリモル）を加える。反応混合物を室温
で２時間撹拌しその後氷水浴中で冷やす。冷混
合物を撹拌しつつ、これをイソブタノール８ml
で処理する。撹拌を２時間続けて、その間に７
―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル・塩酸塩の結晶
性沈殿を得る。収量３ｇ。生成物を濾過して塩
化メチレンで洗浄し、減圧乾燥に附す。 元素分析（C21H21N2O3SClとして、計算値：
Ｃ，60.50％；Ｈ，5.08％；Ｎ，6.72％；Cl，
8.50％。実測値：Ｃ，60.70％；Ｈ，5.02％；
Ｎ，6.71％；Cl，8.80％。 NMR（DMSO，d6）：6.45（ABq，2H，C2―
H2）、5.00（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.68（ｄ，
1H，C7―Ｈ）、4.60（ｓ，2H，３―CH2）、
4.44（ｓ，1H，C4―Ｈ）、3.10｛ｓ，1H，エス
テルCH）および2.61（ｓ，10H，芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 ｃ ７―アミノ―３―エキソメチレンセフアムエ
ステル・塩酸塩2.1ｇ（５ミリモル）をメタノ
ール200mlに溶解し、この溶液をアセトン―ド
ライアイス浴中で冷やす。冷溶液にオゾンを７
分間通し、中間生成物としてオゾニドを得る。
この反応混合物中に亜硫酸ガスを２分間通して
オゾニドを分解する。反応混合物を蒸発させ、
残留物をジエチルエーテルで処理して、７―ア
ミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステル・塩酸塩の
結晶を得る。収量1.6ｇ。 NMR（CDCl3）：6.4（ABq，2H，C2―H2）、
5.0〜4.5（ｍ，2H，C6―ＨおよびC7―Ｈ）、3.2
〜2.4（ｍ，11H，エステルCHおよび芳香族
Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（クロロホルム）：5.57および5.70（それ
ぞれβ―ラクタムおよびエステルカルボニル）
ミクロンにカルボニル吸収極大。 紫外線吸収スペクトル（UV）（PH７緩衝
液）：λmax275mμ，ε＝7550。 電気滴定（60％DMF水溶液）：pKa＝4.5お
よび6.5。 ｄ ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム
―４―カルボン酸ジフエニルメチルエステル
840mgを10mlおよびアセトン10mlの混液に入れ
た溶液に亜硫酸水素ナトリウム１ｇを加える。
混合物を撹拌しつつ、これにチオフエン―２―
アセチルクロリド800mgを含有するアセトン10
mlを滴加する。混合物を室温で4.5時間撹拌
し、ついで減圧下で蒸発させる。得られた残留
物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム５％水溶
液の混合物に溶解する。酢酸エチル層を分離
し、水洗、乾燥する。乾燥溶液を蒸発させ、残
留物をエーテルで処理し、７―〔２―（２―チ
エニル）アセトアミド〕―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメチル
エステルを得る。収量500mg。 NMR（CDCl3）：6.79（ｓ，2H，C2―H2）、
6.16（ｓ，2H，α―CH2）、5.0（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.32（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.05〜2.46
（ｍ，15H，C7―NH，エステルCHおよび芳香
族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドNH）、
5.6、5.73および5.95（それぞれβ―ラクタム、
エステルおよびアミドカルボニル）および6.65
（アミド）に吸収極大（ミクロン）。 ｅ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕
―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル4.2ｇの乾燥ジ
メチルホルムアミド44ml溶液に三塩化リン865
mgを加える。混合物を室温で1.5時間撹拌し、
酢酸エチルおよび５％塩酸混合物中に注ぐ。酢
酸エチル層を蒸発させ５％塩酸、水で洗浄し、
乾燥する。乾燥溶液を減圧下で濃縮し生成物を
結晶化する。この３―クロロエステル体を濾過
し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥し生成物を得
る。収量2.2ｇ。 元素分析：C26H21N2O4S2Clとして、計算
値：Ｃ，59.48％；Ｈ，4.03％；Ｎ，5.34％；
Cl，6.75％。実測値：Ｃ，59.77％；Ｈ，4.25
％；Ｎ，5.40％；Cl6.91％。 NMR（CDCl3）：6.49（ABq，2H，C2―
H2）、6.22（ｓ，2H，α―CH2）、5.08（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.19（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.13
〜2.5（ｍ，15H，C7―NH，エステルCHおよ
び芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（CHCl3）：2.9（アミドNH）、5.55、5.72
および5.90（β―ラクタム、エステルおよびア
ミドカルボニル）および6.60（アミド）に吸
収極大（ミクロン）。 UV（ジオキサン）；λmax275mμ、ε＝
8700。 実施例 ７ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジル（塩化チオニル使用）の製
造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル1.9ｇ（４ミリモ
ル）のDMF10ml溶液（分子ふるい上で乾燥）に
蒸留した新鮮な塩化チオニル950mg（0.58ml、８
ミリモル）を加える。この混合物を室温で6.5時
間撹拌し、ついで酢酸エチル100mlに注ぐ。混合
物を５％塩酸30mlで３回、ついで塩化ナトリウム
飽和溶液で抽出する。洗浄した酢酸エチル溶液を
濾過し、減圧下で蒸発乾固する。残留物をエーテ
ルで処理し７―〔２―（２―チエニル）アセトア
ミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの茶色結晶を得
る。収量1.2ｇ。融点約164〜166℃。 元素分析：C20H16N3O6S2Clとして、計算値：
Ｃ，48.63％；Ｈ，3.27％；Ｎ，8.51％；Cl，7.18
％。実測値：Ｃ，48.47％；Ｈ，3.29％；Ｎ，8.78
％；Cl，6.96％。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドNH）、5.59
（β―ラクタムカルボニル）、5.75（エステルカル
ボニル）および5.92（アミドカルボニル）に吸収
帯（ミクロン）。 UV（アセトニトリル）：λmax235mμ、ε＝
12100およびλmax268mμ、ε＝15800。 質量スペクトル：493m／ｅ（分子イオン）。 NMR（CDCl3）：6.39（ABq，2H，C2―H2）、
6.17（ｓ，2H，α―CH2）、4.99（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.64（ｓ，2H，エステルCH2）、4.19（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、3.45（ｄ，1H，C7―NH）、3.1〜
1.67（ｍ，7H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ
値）。 実施例 ８ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル（三塩化リン使用）
の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル439mg（0.93ミリモ
ル）のDMF4.4ml冷溶液に三塩化リン85mg（0.05
ml、0.63ミリモル）を徐々に加える。反応混合物
を室温で４時間静置し、反応混合物を実施例６に
記載した回収処理に付して、７―〔２―（２―チ
エニル）アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステ
ルを得る。収量374mg。生成物のNMRスペクトル
は所望の生成物および実施例７の生成物のデータ
と一致した。 実施例 ９ ７―フエノキシアセトアミド―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸の製造：― 実施例６の塩素化処理に従つて、三塩化リンを
用いて７―フエノキアセトアミド―３―クロロ―
３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジ
ルエステルを製造する。ｐ―ニトロベンジルエス
テル基を水素および５％パラジウム／炭素で水素
添加分解して除去し、３―クロロセフアロスポラ
ン酸抗生物質を得る。 実施例 10 ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル（塩化オキサリル使
用）の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル439mg（0.93ミリモ
ル）のDMF4.4ml溶液（氷浴中で冷却）に塩化オ
キサリル118mg（0.07ml、0.93ミリモル）を滴加
する。反応混合物を室温で４時間静置し、ついで
５％塩酸および酢酸エチルの混合物中に注ぐ。有
機層を分離し、５％塩酸、水および塩化ナトリウ
ム飽和溶液で順次洗浄する。洗浄層を乾燥し、蒸
発乾固して７―〔２―（２―チエニル）アセトア
ミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの無定形固体生
成物を得る。この無定形残留物をエーテルで処理
して結晶性生成物を得る。収量360mg。この生成
物の赤外線吸収スペクトルおよびNMRスペクト
ルは標品のデータと一致した。 実施例 11 ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ブロモ―３―セフエム―４―カルボン酸の
製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕３
―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル19ｇ（40ミリモル）の
乾燥DMF300ml溶液に三臭化リン15ｇ（56ミリモ
ル）を加え、この混合物を室温で一夜撹拌する。
これを酢酸エチルと水の混合物中に注ぎ有機相を
分離し、くりかえし水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。乾燥有機層を減圧下で蒸発乾固する。
溶出液として酢酸エチル―ヘキサン（55：45
（Ｖ／Ｖ））を用いシリカゲル500ｇ上でクロマト
グラフイーすることによつて粗生成物残留物約９
ｇを精製する。溶出液を減圧下で蒸発乾固し、乾
燥残留物をジエチルエーテルで処理して、７―
〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロ
ベンジルエステルの結晶生成物を得る。 UV（エタノール）：λmax270mμ、ε＝
13300およびλmax243mμ、ε＝12700 元素分析：C20H16BrN3O6S2として、計算値：
Ｃ，44.61％；Ｈ，3.00％；Ｎ，7.81％；Br，
14.84％。実測値：Ｃ，44.78％；Ｈ，3.03％；
Ｎ，7.65％；Br，14.91％。 NMR（DMSO，d6）：6.21（ｓ，2H，α―
CH2）、5.98（ABq，2H，C2―H2）、4.72（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.51（ｓ，2H、エステルCH2）、
4.20（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.04〜1.74（ｍ，7H，
芳香族Ｈ）および0.66（ｄ，1H，C7―CH）にシ
グナル（タウ値）。 上記の３―ブロモエステル体を次に示す方法で
脱エステル化する。あらかじめ還元した５％パラ
ジウム／炭素触媒の存在下、エタノール中、室温
でエステル545mg（1.0ミリモル）を水素化する。
触媒を濾去し濾液を減圧下で蒸発乾固する。生成
残留物をジエチルエーテルで処理し、７―〔２―
（２―チエニル）アセトアミド〕―３―ブロモ―
３―セフエム―４―カルボン酸の結晶を得る。収
量180mg（収率44％） 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa4.4。 見掛の分子量393（計算値403）。 元素分析：C13H11BrN2O4S2・１／２ジエチル
エーテレートとして、計算値：Ｃ，40.91％；
Ｈ，3.66％；Ｎ，6.36％；Br，18.15％。実測
値：Ｃ，41.29％；Ｈ，3.20％；Ｎ，6.29％；
Br，18.50％。 NMR（CDCl3）：8.8（ｔ，ジエチルエーテル
CH3）、6.68〜5.86（ｍ，C2―H2，α―CH2およ
びジエチルエーテルCH2）、4.90（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、3.0〜2.63（ｍ，3H，芳香族Ｈ）および1.9
（ｄ，1H，アミドNH）にシグナル（タウ値）。 実施例 12 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸
塩の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―
ニトロベンジルエステル500mgの塩化メチレン６
ml溶液に乾燥ピリジン95mgおよび五塩化リン237
mgを加える。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し
た後、氷水浴中で約５℃に冷やし、イソブチルア
ルコール0.6mlを加える。冷却および撹拌を継続
して反応混合物から生成物、すなわち７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル・塩酸塩を結晶させ
る。これを濾過し冷塩化メチレンで洗浄し、乾燥
して結晶性物質を得る。収量200mg。融点約168℃
（分解）。 元素分析：C14H13CIN3O5S・HClとして、計算
値：Ｃ，41.39％；Ｈ，3.20％；Ｎ，10.34％；
Cl，17.45％。実測値：Ｃ，41.14％；Ｈ，3.31
％；Ｎ，10.44％；Cl7.29％。 IR（ヌジヨールマル法）：5.55（β―ラクタム
カルボニル）、5.78（エステルカルボニル）に吸
収帯（ミクロン）。 UV（緩衝液PH７）：λmax268mμ、ε＝
13800 NMR（DMSO，d6）：5.97（ｓ，2H，C2―
H2）、4.8〜4.5（ｍ，4H，C6―Ｈ，C7―Ｈおよび
エステルCH2）および2.35〜1.6（ｑ，4H、芳香族
Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 13 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸の製造：― ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩
750mg（1.85ミリモル）をテトラヒドロフラン20
mlおよびメタノール40mlの混液に入れた溶液にあ
らかじめ還元した５％パラジウム／炭素750mgの
エタノール20ml懸濁液を加え、得られた懸濁液を
水素圧50psi下、室温で45分間水素添加する。触
媒を濾過しTHFおよび水で洗浄する。濾液およ
び触媒洗浄液を合し、蒸発乾固する。残留物を水
―酢酸エチル混合液に溶解しPHを３に調節する。
不溶性の生成物を濾取し、アセトンで処理する。
ついで生成物を乾燥し、７―アミノ―３―クロロ
―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。収量
115mg。 IR（マル）：5.61（β―ラクタムカルボニ
ル）、6.2（カルボン酸）に吸収極大。 NMR（D2O―炭酸水素ナトリウム）：6.25
（ABq，2H，C2―H2）、4.88（ｄ，1H，C6―Ｈ）
および4.54（ｄ，1H，C7―Ｈ）にシグナル（タ
ウ値）。 UV（緩衝液PH７）：λmax265mμ、ε＝7550 実施例 14 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ジフエニルメチルエステルの製造：
― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル525mgの塩化メチレン20ml
溶液に乾燥ピリジン0.1mlおよび五塩化リン237mg
を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、つ
いで氷水混合物中で冷やす。冷混合物にイソブタ
ノール0.6mlを加え、30分後に反応混合物を蒸発
させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を５
％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗い乾燥する。
乾燥溶液を蒸発乾固し、残留物をエーテルで処理
し、３―クロロ核エステル体すなわち７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルを得る。収量190mg。 IR（マル）：5.7および5.9（β―ラクタムおよ
びエステルカルボニル）に吸収極大（ミクロ
ン）。 NMR（CDCl3）：6.35（ABq，2H，C2―H2）、
4.78（2d，2H，C6―ＨおよびC7―Ｈ）、3.05
（ｓ，1H，エステルCH）および2.65（ｓ，10H，
芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 15 実施例12に記載の７―アシル側鎖開裂反応方法
に従つて、７―フエノキシアセトアミド―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸ジフエニル
メチルエステルを用いて７―アミノ―３―ブロモ
―３―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルを製造する。 実施例 16 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸280mg（1.2ミリモル）のアセトニトリ
ル14ml懸濁液を室温で撹拌しながら、これにＮ，
Ｏ―ビス（トリメチルシリル）アセトアミド0.5
mlを加え、その可溶性ジシリルメチル誘導体を得
る。溶液を０℃に冷やし、これを混合無水物（ア
セトニトリル７ml中、ジメチルベンジルアミン２
滴の存在下、３―α―カルボキシベンジルアミノ
クロトン酸メチルエステル・ナトリウム塩408mg
（1.5ミリモル）をクロルギ酸メチルエステル161
mg（1.7ミリモル）と反応させて得る）溶液に
徐々に加える。この混合物を氷浴温度で２時間撹
拌し、これにメタノール１mlを加え、不溶性不純
物を濾去する。濾液に水２mlを加え、しばらくの
間PHを1.5に調節し、エナミン保護の除去を促が
し、ついでトリエチルアミンでPHを4.5に調節す
る。氷浴温度でさらに１時間撹拌して、反応混合
物から７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸
（両性イオン）の結晶性沈殿を得る。これを濾過
してアセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥して
生成物を得る。収量200mg。 元素分析：C15H14N3O4SCl・１／2H2Oとし
て、計算値：Ｃ，47.80％；Ｈ，4.01％；Ｎ，
11.15％；Cl，9.40％。実測値：Ｃ，47.55％；
Ｈ，4.12％；Ｎ，10.98％；Cl，9.21％。 IR（マル）：2.9（アミドNH）、5.70（β―ラ
クタムカルボニル）、5.95（アミドカルボニル）
および6.28（カルボキシレート）に吸収極大（ミ
クロン）。 NMR（D2O／DCl）：6.5〜6.7（ABq，2H，C2
―H2）、4.84（ｄ，1H，C6―Ｈ））、4.26（ｄ，
1H，C7―Ｈ）および2.44（ｓ，5H，芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 UV（緩衝液PH７）：λmax265mμ、ε＝6800 実施例 17 ３―α―カルボキシベンジルアミノクロトン酸
メチルエステル・ナトリウム塩（フエニルグリシ
ンンとアセト酢酸メチルエステルから生成）500
mg（1.85ミリモル）のアセトニトリル20ml溶液に
ジメチルベンジルアミン４滴を加え、この溶液を
撹拌しながらドライアイス―四塩化炭素混合物中
で冷やす。冷溶液にクロロギ酸メチルエステル
184mg（1.95ミリモル）を加え、混合酸無水物を
生成する。20分後、７―アミノ―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル
エステル750mg（1.85ミリモル）およびトリエチ
ルアミン188mg（1.85ミリモル）のアセトン40ml
溶液（あらかじめ冷却）を加える。この添加を３
分間にわたつて行い、添加後、冷やしながら30分
間撹拌しついで室温で２時間撹拌する。反応混合
物を濾過し不溶性不純物を除去し減圧下で蒸発す
る。反応生成物残留物を酢酸エチル―水混合液中
に溶解し溶液のPHを７に調節する。有機層を分離
し水洗する。これを硫酸マグネシウムで乾燥した
後、有機層を減圧下濃縮する。この濃縮液にｎ―
ヘキサンを加えて７―〔Ｎ―（１―カルボメトキ
シ―２―プロペニル）―Ｄ―α―フエニルグリシ
ルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの沈殿を得
る。収量620mg。 元素分析：C27H26N4O8SClとして、計算値：
Ｃ，53.87％；Ｈ，4.35％；Ｎ，9.31％。実測値：
Ｃ，54.05％；Ｈ，4.13％；Ｎ，9.36％。 NMR（DMSO，d6）：8.20（ｓ，3H，エナミン
CH3）、6.60（ABq，2H，C2―H2）、6.45（ｓ，
3H，エステルCH3）、5.48（ｓ，1H，エナミンビ
ニルＨ）、4.90〜4.1（ｍ，5H，C6―Ｈ，C7―
Ｈ，α―CHおよびエステルCH2）および3.10〜1.5
（ｍ，9H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 この生成物540mg（0.9ミリモル）を水20ml含有
アセトニトリル40mlに溶解し、この溶液を先づ氷
水浴中で冷却しついで、ごくわずの間PHを1.5に
調節し、その後PH2.5に調節する。この混合物を
蒸発させ、残留物をテトラヒドロフラン40mlとメ
タノール80ml混合液に溶解する。この溶液に５％
パラジウム／炭素（あらかじめ、室温、水素圧
50psiの条件下、エタノール20ml中で45分間還
元）540mgを加え溶液を水素圧50psiの条件下、室
温で2.5時間、水素添加する。触媒を濾過し、フ
イルター上メタノール、THFおよび水で洗う。
濾液および洗液を合し、減圧下、蒸発乾固する。
反応生成物を含む残留物を水―酢酸エチル中に溶
解し、溶液のPHを4.5に調節する。水層を分離
し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させて容積約２ml
に濃縮する。これを冷却して７―（Ｄ―α―フエ
ニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸生成物を結晶性固体として沈
殿させる。収量65mg。 実施例 18 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.0ｇ
（8.1ミリモル）のテトラヒドロフラン（分子ふる
いで乾燥）200ml懸濁液にＮ―（ｔ―ブチルオキ
シカルボニル）―Ｄ―α―フエニルグリシン2.1
ｇ（8.3ミリモル）およびＮ―エトキシカルボニ
ル―２―エトキシ―１，２―ジヒドロキノリン
（EEDQ）2.0ｇ（8.3ミリモル）を加える。この
反応混合物を室温で一夜撹拌し、減圧下で溶媒を
蒸発させる。残留物を酢酸エチルと水の混合物に
溶解し、有機層を分離する。これを冷却し順次５
％炭酸水素ナトリウム冷水溶液、５％塩酸冷水溶
液および水で洗浄する。洗浄した溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発濃縮し
て容積を約50mlにする。濃縮物から７―〔Ｄ―２
―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―フエニ
ルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの結
晶生成物を得る。収量3.7ｇ（収率63％）。最初の
生成物を濾過した後、得られた濾液をさらに濃縮
して第２の生成物を得る。収量約２ｇ。 元素分析：C27H27CIN4O8Sとして、計算値：
Ｃ，53.78％；Ｈ，4.51％；Ｎ，9.29％。実測値：
Ｃ，52.66％；Ｈ，4.36％；Ｎ，8.88％。 UV（アセトニトリル）：268mμ、ε＝17100
（極大値）。 生成物のIRスペクトルにおいて、次の特性吸
収ピークを観察した：3.05mμ（アミドNH）お
よび5.59、5.75および6.0mμ（カルボニル） NMR（CDCl3）：8.60（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.45（ABq，2H，C2―H2）、5.03（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.67（ｓ，3H，α―CHおよびエステル
CH2）、4.12（ｍ，3H，C7―Ｈおよびアミド
NH）および2.72〜1.74（ｍ，10H，芳香族Ｈおよ
びアミドNH）にシグナル（タウ値）。 この生成物3.0ｇ（5.0ミリモル）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（分子ふるいで乾燥）15mlおよびメ
タノール185mlの混液に入れた溶液にあらかじめ
還元した５％パラジウム／炭素3.0ｇを加える
（この触媒は水素圧50psiの条件下、室温で30分間
エタノール中で予め還元しておく。触媒の添加
後、水素圧50psiの条件下、室温で１時間、生成
物を水素添加する。触媒を濾過し、これをフイル
ター上、テトラヒドロフランおよびメタノールで
洗う。濾液と洗液とを合し、減圧下で蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶解し水を加える。こ
の混合物に1N水酸化ナトリウムを加えてPHを７
に調節する。水層を分離し酢酸エチルで洗浄す
る。ついでこの水層に酢酸エチルを加層し、1N
塩酸でPH2.5に逆滴定する。水層から有機層を分
離し水洗して硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
有機層を減圧下で蒸発乾固し、７―〔Ｄ―２―
（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―フエニル
アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸生成物を乾燥固体残留物として得
る。これを石油エーテル20mlを含むエーテル70ml
から結晶させて結晶生成物を得る。収量1.75ｇ
（収率75％）。 元素分析：C20H22CIN3O6Sとして、計算値：
Ｃ，51.34％；Ｈ，4.74％；Ｎ，8.98％；Cl，7.58
％。実測値：Ｃ，51.02％；Ｈ，4.96％；Ｎ，8.75
％；Cl，7.30％。 UV（アセトニトリル）：268mμ、ε＝7400
（極大値）。 NMR（CDCl3）：8.55（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.48（ABq，2H，C2―H2）、5.0（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.63（ｄ，1H，α―CH）、4.25（ｑ，1H，
C7―Ｈ）、3.90（ｄ，1H，アミドNH）および2.59
（ｓ，5H、芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 ｐ―トルエンスルホン酸420mg（2.2ミリモル）
のアセトニトリル５ml溶液にこの結晶性水素添加
分解生成物468mg（１ミリモル）を加える。この
溶液を室温で約16時間静置し、ついで水0.5mlで
希釈する。溶液のPHを4.8に調節する。このPH値
において、溶液から脱ブロツキング生成物、すな
わち７―（Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の結晶が
沈殿する。収量量320mg（収率87％）。これを濾取
し、乾燥する。 元素分析：C15H14CIN3O4S・１／2H2Oとし
て、計算値：Ｃ，47.80％；Ｈ，4.01％；Ｎ，
11.15％；Cl，9.40％。実測値：Ｃ，48.04％；
Ｈ，3.82％；Ｎ，11.18％；Cl，9.70％。 実施例 19 上記実施例以外の脱ブロツキング法により、７
―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―
２―フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステルを使用し、７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸抗生物質を得る。すなわち、この方法におい
ては、はじめにｔ―ブチルオキシカルボニルアミ
ノ保護基を除去し、その後にジメチルホルムアミ
ド中の亜鉛および塩酸でｐ―ニトロベンジルエス
テルを開裂する。この別法を次に述べる。 ｐ―トルエンスルホン酸2.4ｇ（12.6ミリモ
ル）のアセトニトリル60ml溶液に７―〔Ｄ―２―
（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―フエニル
アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.6ｇ
（６ミリモル）を加える。この反応溶液を室温で
約15時間撹拌する。この間に、アミノ基脱保護生
成物、すなわち、７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・ｐ―トルエン
スルホン酸塩が結晶性沈殿として生成する。この
生成物を濾過してアセトニトリルで洗浄し減圧乾
燥する。収量3.1ｇ（81％）。 元素分析：C29H27CIN4O9S2として、計算値：
Ｃ，51.58％；Ｈ，4.06％；Ｎ，8.29％；Cl，5.25
％。実測値：Ｃ，51.51％；Ｈ，4.14％；Ｎ，8.12
％；Cl，5.60％。 IR（クロロホルム）：5.61、5.80および5.95ミ
クロンにカルボニル吸収極大、6.29ミクロンにト
シレート塩吸収極大。 NMR（DMSO，d6）：7.70（ｓ，3H，ｐ―トル
エンスルホン酸塩CH3）、6.61（ｓ，3H，側鎖
NH3）、6.20（ABq，2H，C2―H2）、4.94（ブロ
ードｓ，1H，α―CH）、4.80（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.51（ｓ，2H，エステルCH2）、4.08（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、2.95〜1.62（ｍ，14H，芳香族Ｈ
およびアミドNH）および0.32（ｄ，1H，アミド
NH）にシグナル（タウ値）。 上記で得られたアミノ基保護基を脱離したｐ―
トルエンスルホン酸塩を脱エステル化して以下の
操作により抗生物質を得る。上記で得られたアミ
ノ基保護基を脱離したｐ―トルエンスルホン酸塩
1.5ｇ（2.2ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（分子ふるいで乾燥）10ml溶液を氷―アルコー
ル浴中で冷やす。この冷溶液に濃塩酸２mlを加え
る。これに亜鉛末400mg（6.1ミリモル）を約15分
間にわたつて少しづつ加える。この反応混合物を
冷浴中で30分間撹拌し、ついで、撹拌しながら室
温まで温ためる。反応混合物を室温で約１時間撹
拌し、濾過する。濾液をトリエチルアミンでPH
6.8に調節する。７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸生成物を両性イオンのビス―ジメチルホルム
アミド溶媒和物の白色結晶性沈殿として得る。生
成物を濾過し冷ジメチルホルムアミド10ml、つい
でジエチルエーテル６mlで洗浄する。洗浄した生
成物を減圧乾燥する。収量800mg（71％）。 元素分析：C21H28CIN5O6S・2DMFとして、計
算値：Ｃ，49.07％；Ｈ，5.49％；Ｎ，14.63％；
Cl，6.90％。実測値：Ｃ，48.84％；Ｈ，5.53％；
Ｎ，13.48％；Cl，7.18％。 UV（アセトニトリル）：265mμ、ε＝6000
（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.55およ
び7.2。 NMR（D2O／DCl）：6.34（2s，6H，DMF―
CH3）、6.33（ABq，2H，C2―H2）、4.85（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.64（ｓ，1H，α―CH）、4.27
（ｄ，1H，C7―Ｈ）、2.41（ｓ，5H，芳香族Ｈ）
および1.84（ｓ，2H，DMF―CH）にシグナル
（タウ値）。 実施例 20 ７―（Ｄ―３―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の製造：― Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―Ｄ―３
―ヒドロキシフエニルグリシン2.9ｇ（11ミリモ
ル）を７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.7
ｇ（10ミリモル）およびカツプリング試薬
EEDQ2.6ｇ（10.5ミリモル）と反応させる。実
施例18のアシル化法に記載した処理に従つて反応
を行い生成物を単離する。エーテルで処理して、
無定形固体の生成物を得る。収量2.8ｇ（46％）。 元素分析：C27H27CIN4O9Sとして、計算値：
Ｃ，52.39％；Ｈ，4.40％；Ｎ，9.05％。実測値：
Ｃ，52.16％；Ｈ，4.59％；Ｎ，8.79％。 UV（アセトニトリル）：270mμ、ε＝17200
（極大）。 NMR（CDCl3）：8.59（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.50（ABq，2H，C2―H2）、5.06（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.66（ｓ，1H，α―CH）、4.09（ｍ，
2H，C7―Ｈ）、3.34〜1.70（ｍ，9H、芳香族Ｈお
よびアミドNH）にシグナル（タウ値）。 実施例18に記載した脱エステル化処理法に従
い、あらかじめ還元した５％パラジウム／炭素の
存在下、エタノール中で、７―〔Ｄ―２―（ｔ―
ブチルオキシカルバミド）―２―（３―ヒドロキ
シ）フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステル生成物3.5ｇ（5.6ミリモル）を水素添加す
る。生成した無定形粗生成物をヘキサンのジエチ
ルエーテル溶液で処理して、７―〔Ｄ―２―（ｔ
―ブチルオキシカルバミド）―２―（３―ヒドロ
キシ）フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸の結晶を得る。収量
1.5ｇ（55％）。 UV（アセトニトリル）：272mμ、ε＝8280
（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.5。 この生成物1.3ｇ（2.7ミリモル）をアセトニト
リル28ml中のｐ―トルエンスルホン酸1.1ｇ（5.9
ミリモル）と反応させてｔ―ブチルオキシカルボ
ニル保護基を除去する。この処理は実質的に実施
例18に記載した方法に従つて行う。７―（Ｄ―３
―ヒドロキシフエニルグリシルアミノ）―３―ク
ロロ―３―セフエム―４―カルボン酸が反応混合
物から結晶する。これを濾過し、ついで減圧乾燥
する。収量700mg（64％）。 元素分析：C15H14CIN3O5S・1H2Oとして、計
算値：Ｃ，44.83％；Ｈ，4.01％；Ｎ，10.46％。
実測値：Ｃ，45.12％；Ｈ，4.06％；Ｎ，10.31
％。 UV（PH６緩衝液）：268mμ、ε＝9750（極
大）。 NMR（D2O／DCl）：6.31（ABq，2H，C2―
H2）、4.81（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.52（ｓ，1H，
α―CH）、4.26（ｄ，1H，C7―Ｈ）および3.1〜
2.5（ｍ，4H、芳香族Ｈ）にシグナル（タウ
値）。 実施例 21 ７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の製造：― 実施例18に記載した処理法に従つて、Ｎ―ｔ―
ブチルオキシカルボニル―Ｄ―４―クロロフエニ
ルグリシン700mg（2.5ミリモル）および
EEDQ567mg（2.3ミリモル）を用いて７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル850mg（2.3ミリモル）
をアシル化して７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキ
シカルバミド）―２―（４―クロロフエニルアセ
トアミド）〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル1.2ｇを
得る。この生成物1.2ｇ（1.9ミリモル）をあらか
じめ還元した５％パラジウム／炭素の存在下、室
温で水素添加してｐ―ニトロベンジルエステル基
を除去し、７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカ
ルバミド）―２―（４―クロロフエニルアセトア
ミド）〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の結晶を得る。収量450mg。ジエチルエー
テルを用い還元反応生成物（無定形）を処理して
生成物を結晶として得る。 元素分析：C20H21Cl2N3O6Sとして、計算値：
Ｃ，47.82％；Ｈ，4.21％；Ｎ，8.36％；Cl，
14.11％。実測値：Ｃ，47.75％；Ｈ，4.43％；
Ｎ，8.11％；Cl，14.15％。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.4；見
掛けの分子量：508（計算値：502）。 前記実施例に記載の処理法に従つて、この脱エ
ステル化反応生成物450mg（0.9ミリモル）をアセ
トニトリル中、ｐ―トルエンスルホン酸と反応さ
せてｔ―ブチルオキシカルボニル保護基を除去
し、結晶性の７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリ
シルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸を両性イオン形で得る。収量160mg
（44％）。 元素分析：C15H13Cl2N3O4S・1H2Oとして、計
算値：Ｃ，42.86％；Ｈ，3.59％；Ｎ，9.99％；
Cl，16.87％。実測値：Ｃ，43.07％；Ｈ，3.63
％；Ｎ，9.69％；Cl，16.75％。 UV（PH６緩衝液）：265mμ、ε＝8100および
2.25mμ、ε＝13900（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.15およ
び6.8。見掛けの分子量：407（計算値：403）。 実施例 22 ７―（Ｄ―４―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の製造：― 乾燥テトラヒドロフラン中で、Ｎ―（ｔ―ブチ
ルオキシカルボニル）―Ｄ―４―ヒドロキシフエ
ニルグリシン2.9ｇ（11ミリモル）を７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル3.7ｇ（10ミリモル）
およびカツプリング試薬EEDQ2.6ｇ（10.5ミリ
モル）と反応させる。実施例18に記載のアシル化
法に従い反応を進め、生成物を単離する。生成物
を冷ジエチルエーテルから結晶させて得る。収量
3.7ｇ（60％）。 得られた７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカ
ルバミド）―２―（４―ヒドロキシ）フエニルア
セトアミド―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸 ｐ―ニトロベンジルエステルの分析の結果は以下
の通りである。 元素分析：C27H27N4O9SClとして、計算値：
Ｃ，52.39％；Ｈ，4.40％；Ｎ，9.05％。実測値：
Ｃ，52.12％；Ｈ，4.26％；Ｎ，8.91％。 NMR（DMSO，d6）：8.62（ｓ，9H，ｔ―BOC
―CH3）、6.16（ABq，2H，C2―H2）、4.81
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.75（ｄ，1H，α―CH）、
4.53（ｓ，2H，エステルCH2）、4.18（ｑ，1H，
C7―Ｈ）、7.04および2.0（2q，8H、芳香族Ｈ）、
0.76（ｄ，1H，C7―NH）および0.58（ｓ，1H，
ｐ―OH）にシグナル（タウ値）。 あらかじめ還元した５％パラジウム／炭素触媒
の存在下、エタノール中でこの生成物2.2ｇ（3.5
ミリモル）に水素添加して、ｐ―ニトロベンジル
基を除去する。ジエチルエーテルおよびヘキサン
混合液から、脱エステル化した生成物、７―〔Ｄ
―２―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―
（４―ヒドロキシ）フエニル―アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の結
晶を得る。収量１ｇ（59％）。 元素分析：C20H22CIN3O7Sとして、計算値：
Ｃ，49.64％；Ｈ，4.58％；Ｎ，8.08％。実測値：
Ｃ，48.92％；Ｈ，4.40％；Ｎ，8.24％。 NMR（DMSO，d6）：8.61（ｓ，9H，ｔ―BOC
―CH3）、6.26（ABq，2H，C2―H2）、4.89
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.78（ｄ，1H，α―CH）、
4.28（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.06（ｑ，4H、芳香族
Ｈ）および1.20（ｄ，1H，C7―NH）にシグナル
（タウ値）。 アセトニトリル中で、この脱エステル化生成物
をｐ―トルエンスルホン酸を反応させて、ｔ―
BOC保護基を除去する。脱エステル化生成物１
ｇから最終生成物330mgを得る。収率40％。 得られた７―（Ｄ―４―ヒドロキシフエニルグ
リシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸の分析の結果は以下の通りである。 元素分析：（C15H14CIN3O5S・H2Oとして、計
算値：Ｃ，44.83％；Ｈ，4.01％；Ｎ，10.46％。
実測値：Ｃ，44.92％；Ｈ，3.45％；Ｎ，10.63
％。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.2、7.7
および12.4。見掛けの分子量：3.84（計算値：
383.8）。 NMR（D2O／DCl）：6.32（ABq，2H，C2―
H2）、4.84（（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.27（ｄ，1H，
C7―Ｈ）および2.79（ｑ，4H、芳香族Ｈ）にシ
グナル（タウ値）。 実施例 23 実施例16に記載のアシル化処理法およびアシル
化剤を用いて、下記３―ハロゲン核化合物をアシ
ル化し、次の化合物を得る。７―アミノ―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸を用いて７
―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。７
―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸を、エナミン保護された４―ヒドロキシフ
エニルグリシンとクロロギ酸メチルの混合酸無水
物誘導体でアシル化し、７―〔Ｄ―α―（４―ヒ
ドロキシフエニル）グリシルアミノ〕―３―クロ
ロ―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。 実施例 24 Ａ ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）
―α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの製造：― Ｎ―ｔ―ブチルオキシカルボニル―２―チエニ
ル―Ｄ―グリシン（3.2ｇ、12.5ミリモル）を乾
燥テトラヒドロフラン300mlに溶解する。７―ア
ミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸ｐ―ニトロベンジルエステル（4.6ｇ、12.5ミ
リモル）とEEDQ（3.4ｇ、13.8ミリモル）を加
え、混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧で
除去し、残留物を酢酸エチルに溶解する。酢酸エ
チル溶液を酸および塩基で洗浄し、蒸発乾固させ
る。生成物をエーテルですり砕いて結晶させる。
収量5.7ｇ（78％）。 IR（CHCl3）：5.59μにカルボニル吸収（β―
ラクタム）、5.72μ（エステル）、5.89μ（ブロー
ド）および6.55μ（アミド）。 UV（MeCN）：λmax＝269mμ、ε＝
17769。 元素分析：C25H25N4S2Clとして、計算値：
Ｃ，50.63％；Ｈ，4.25％；Ｎ，9.45％；Cl，5.98
％。実測値：Ｃ，50.42％；Ｈ，4.39％；Ｎ，9.22
％；Cl，6.10％。 Ｂ ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）
―α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の製造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―
ニトロベンジルエステル（6.0ｇ、10.2ミリモ
ル）を前以つて還元した炭素上のパラジウムを同
量用いて常套の方法により水素添加分解する。生
成物をエーテルとヘキサンの１：１溶液ですり砕
いて結晶させる。収量2.9ｇ（64％）。 UV（MeCN）：λmax＝270mμ、ε＝7500。 元素分析：C18H20N3O6S2Cl・１／２モルエー
テルとして、計算値：Ｃ，47.01％；Ｈ，4.93
％；Ｎ，8.22％；Cl，6.94％。実測値：Ｃ，46.58
％；Ｈ，4.85％；Ｎ，8.19％；Cl，7.13％。 Ｃ ７―Ｄ―２―チエニルグリシルアミド―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸
（2.7ｇ、5.3ミリモル）をアセトニトリル150mlに
溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸（2.2ｇ、11.5
ミリモル）で処理する。この混合物を室温で一夜
撹拌し、水15mlで希釈し、PHを濃炭酸水素アンモ
ニウム溶液で5.7に調整する。生成物が結晶の形
で沈澱する。収量1.7ｇ（86％）。 IR（ヌジヨールマル）：5.65μにカルボニル吸
収（β―ラクタム）および5.91μ（アミド）。 UV（PH６の緩衝液）：λmax＝265mμ、ε＝
9800。 元素分析：C13H12N3O4S2Clとして、計算値：
Ｃ，41.77％；Ｈ，3.24％；Ｎ，11.24％；Cl，
9.48％。実測値：Ｃ，42.01％；Ｈ，3.02％；Ｎ，
11.24％；Cl，9.34％。 実施例 25 ７―フエニルグリシルアミド―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジ
ルエステルの製造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
Ｄ―α―フエニルグリシルアミド〕―３―ヒドロ
キシ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロ
ベンジルエステル（3.9ｇ、6.7ミリモル）を乾燥
ジメチルホルムアミド40mlに溶解する。三塩化燐
（７ml、７ミリモル）を加え、反応混合物を室温
で３時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水
の混合物中に注ぐ。酢酸エチル層を分離し、数回
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸
発乾固させる。収量1.95ｇ（58％）。 元素分析：C22H19N4O6SClとして、計算値：
Ｃ，52.54％；Ｈ，3.81％；Ｎ，11.14％；Cl7.05
％。実測値Ｃ，52.52％；Ｈ，4.29％；Ｎ，10.73
％；Cl7.55％。 実施例 26 Ａ ７―（α―フエニル―α―ｔ―ブトキシカル
ボニル）アセトアミド―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸の製造：― ベンゼン30mlに溶解したフエニルマロン酸
（568mg、1.2ミリモル）の撹拌した溶液に、ジメ
チルホルムアミド１滴およびオキサリルクロリド
（0.72ml、８ミリモル）を加える。この混合物を
30分間撹拌し、次いではじめの容量の約半分に蒸
発させる。 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸（470mg、２ミリモル）をシアン化メ
チル５mlに懸濁させ、ビス―トリメチルシリルア
セトアミド１mlを加える。懸濁液を溶液となるま
で撹拌し、次いで氷浴中で冷却しシアン化メチル
15mlで希釈する。前以つて調製した酸クロリド溶
液をセフアロスポリン溶液に滴加し、反応混合物
を氷浴温度で１時間撹拌する。次いで反応混合物
を室温に温ため４時間撹拌する。この溶液にメタ
ノールを加え、溶液を蒸発乾固させる。残留物を
酢酸エチルと水の混合物に溶解し、PHを1N水酸
化ナトリウムで6.0に調整する。水層を分離し、
酢酸エチル層を重ねる。PHを1N塩酸で2.5に調整
する。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄する。酢
酸エチル抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させて生成物
680mgを得る。 Ｂ ７―（α―フエニル―α―カルボキシ）アセ
トアミド―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸の製造：― ７―（α―フエニル―α―ｔ―ブトキシカルボ
ニル）アセトアミド―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボン酸（500mg）に97％ギ酸30mlを加
える。反応混合物を１時間撹拌する。この溶液を
蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の混合物に溶
解する。溶液を氷浴中で冷却し、PHを水酸化ナト
リウムで6.0に調整する。水層を分離し、冷酢酸
エチル40mlずつで２回洗浄する。冷水溶液に酢酸
エチルを重ね、PHを1N塩酸で2.7に調整する。酢
酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル40mlずつ
で３回抽出する。酢酸エチル抽出液を合わせ、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させて泡末状の生成物を得る。収量300mg。 NMR（アセトン―d6）：6.30（ABq，2H，C2―
H2）、5.12（ｓ，1H，α―CH）、4.71（ｄ，1H，
C6―Ｈ）、4.12（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.54（ｍ，
5H，芳香族Ｈ）および1.50（ｄ，1H，アミド
NH）（タウ値）。 UV（90％水性エタノール）：λmax＝265m
μ、ε＝6242。 実施例 27 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミド）―３
―ブロモ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―
ニトロベンジルエステルの製造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
Ｄ―α―フエニルグリシルアミド〕―３―ヒドロ
キシ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロ
ベンジルエステル2.3ｇ（４ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド25mlに溶解し、五臭化燐３mlで処
理する。この混合物を室温で一夜撹拌する。酢酸
エチル／ベンゼン（７：３）を用いたシリカゲル
薄層クロマトグラフイーで、出発物質が殆んど完
全に生成物へ変換したことがわかる。反応混合物
を水／酢酸エチル中に分散させる。有機層を分離
し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧で蒸発乾固させる。無定形の残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフイーし、標記生成物を
得る。 NMR（CDCl3）：6.24（ABq，2H，C2―H2）、
4.80（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.60（ｓ，2H，エステ
ルCH2）、4.50（ｓ，1H，α―CH）、4.44（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、2.66（ｄ，1H，アミドNH））、
2.59（ｓ，5H，芳香族Ｈ）および2.50〜1.70
（ｑ，4H，エステル芳香族Ｈ）（タウ値）。 実施例 28 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ｐ―メトキシベンジル―７―〔Ｄ―２―（トリ
チルアミノ）―２―フエニルアセトアミド〕―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート
4.0ｇ（5.5ミリモル）を98％蟻酸30mlに溶解し、
この混合物を室温で30分間撹拌する。室温で、水
浴を用いて減圧下で反応試薬を留去する。残留物
を水―酢酸エチルに溶解する。水層を分離し、酢
酸エチルで洗滌し、PH４に調節し、減圧下で濃縮
し、冷却して結晶化させる。生成物をブフナー
斗で過して吸引乾燥し、アセトニトリルで洗滌
する。収量1.2ｇ（56％）。 UV：（PH７の緩衝液）λmax265mμ（ε＝
6800） NMR：（D2O／DCl）6.5―6.7（ABq，2H，C2
―H2）、4.84（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.26（ｄ，
1H，C7―Ｈ）および2.44（ｓ，5H，芳香環Ｈ）
シグナル（タウ値）。 IR：（ヌジヨール法）2.9（アミドNH）、5.70
（β―ラクタムカルボニル）、5.95（アミドカルボ
ニル）および6.28（カルボキシレート）に吸収ピ
ーク（ミクロン）。 実施例 29 ７―〔Ｄ―２―（トリチルアミノ）―２―フエ
ニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸の製造：― エタノール20ml中、室温、60psiで30分間予め
還元した５％パラジウム／炭素３ｇを用いて、室
温、50―60psiで、テトラヒドロフラン30mlとメ
タノール200mlの混合物中、ｐ―ニトロベンジル
―７―〔Ｄ―２―（トリチルアミノ）―２―フエ
ニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボキシレート3.0ｇ（4.0ミリモル）を
１時間水素添加分解する。触媒を過し、メタノ
ールで洗浄する。液および洗液を合わせ、減圧
下で蒸発乾固する。残留物を水／酢酸エチルに溶
解し、1NNaOHでPH７に調節する。水相を分離
し、酢酸エチルでスラリー化し、1NHClでPH2.5
に酸性化する。酢酸エチル溶液を分離し、
MaSO4で乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。無定
形残留物をエーテル／ヘキサンから結晶化させ
る。収量1.7ｇ（70％）。 UV：（CH3CN）λmax266mμ（ε＝6858） NMR：（CDCl3）予想したセフアロスポリンの
構造を支持した。 MS：（フイールドデソープシヨン）マスイオ
ン610。 実施例 30 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― 実施例29のＮ―トリチル生成物1.4ｇ（2.3ミリ
モル）をアセトニトリル15mlに溶解し、ｐ―トル
エンスルホン酸190mg（4.8ミリモル）で、室温で
一夜処理する。この反応溶液を水1.5mlで希釈
し、直ちに1NNaOHでPH4.5に調節する。種を入
れ、氷水中で冷却することにより生成物を結晶化
させる。収量450mg（51％）。最終生成物の物理的
性質は実施例28の生成物のものと一致した。 実施例 31 ｐ―ニトロベンジル―７―〔Ｄ―２―（アミ
ノ）―２―（フエニル）アセトアミド〕―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート
の製造：― ｐ―ニトロベンジル―７―〔Ｄ―２―（トリチ
ルアミノ）―２―フエニルアセトアミド〕―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート
6.0ｇ（8.0ミリモル）をCCl4／ドライアイス浴で
冷却したアセトニトリル60mlに溶解し、予め冷却
したトリフルオロ酢酸30mlを添加する。この反応
混合物を冷所で20分間撹拌する。室温、水浴上、
減圧下で溶媒および試薬を留去する。残留物は無
定形ガム状物質であり、結晶化させることができ
ない。この粗生成物１ｇを結晶性のトシレートに
して分析した。 元素分析：C29H27N4O9S2Clとして、計算値：
Ｃ，51.59；Ｈ，4.03；Ｎ，8.30；Cl，5.25。実測
値：Ｃ，51.90；Ｈ，4.33；Ｎ，8.28；Cl，4.98。 実施例 32 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― エタノール40ml中で30分間、室温、60psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素４ｇを用いて、
ｐ―ニトロベンジル７―〔Ｄ―２―（アミノ）―
２―（フエニル）―アセトアミド〕―３―クロロ
―３―セフエム―４―カルボキシレート４ｇ（８
ミリモル）を、テトラヒドロフラン40mlとメタノ
ール500mlの混合物中、室温、55―60psiで１時間
水素添加分解する。触媒を過し、メタノール次
いで水で洗浄する。液および洗液を合わせ、減
圧下で蒸留して有機溶媒を除去する。水性残留物
を酢酸エチルでスラリー化し、この混合物を
1NNaOHでPH７に調節する。水層を分離し、酢酸
エチルで洗浄し、PHを約４に調節し、減圧下で濃
縮すると目的生成物が結晶しはじめる。この混合
物を氷で冷却して過する。収量1.5ｇ。スペク
トル分析の結果は、実施例28の生成物のものと一
致した。 実施例 33 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― エタノール20ml中で30分間、室温、60psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素２ｇを用いて、
ｐ―ニトロベンジル７〔Ｄ―２―ｐ―ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ―２―（フエニル）
アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボキシレート2.0ｇ（３ミリモル）を、テ
トラヒドロフラン20mlとメタノール20mlの混合物
中、室温、60psiで１時間水素添加分解する。触
媒を過し、メタノールと水で洗浄する。液と
洗液を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。残留物を
水／酢酸エチルにとり、混合物のPHを1NNaOHで
７に調節する。水層を分離し、新しい酢酸エチル
でスラリー化し、1NHClでPH４に調節する。水層
を分離し、減圧下で濃縮すると目的化合物が結晶
化する。この混合物を氷で１時間冷却した後過
する。収量500mg（43％） NMR、IR、UV分析の結果は実施例28のものと
一致した。 実施例 34 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ２，２，２―トリクロロエチル７―〔Ｎ―
（２，22―トリクロロエチルオキシカルボニル）
―Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ〕―３―クロ
ロ―３―セフエム―４―カルボキシレート2.0ｇ
（３ミリモル）を90％水性蟻酸200mlに溶解し、氷
水温度に冷却する。亜鉛末3.9ｇ（60ミリモル）
を加え、この混合物を冷所で１時間撹拌する。亜
鉛末を過し、水性蟻酸30mlで洗浄する。液と
洗液を合わせ、減圧下で蒸発させる。残留物を水
80mlに溶解し、15分間H2Sで処理する。沈澱した
ZnSをフイルターセルで過する。液を減圧下
でほとんど蒸発乾固するまで濃縮する。残留物を
アセトニトリル50mlに溶解し、トリエチルアミン
でPH5.5に調節し、冷却すると目的生成物が析出
する。収量5.0mg（44％） NMR、UVおよびIRの結果は実施例28の生成物
と一致した。 実施例 35 ７―〔Ｄ―２―（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）―２―（フエニル）アセトアミド〕―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― エタノール30ml中で30分間、室温、50psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素3.0ｇを用い
て、ベンジル７―〔Ｄ―２―（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）―２―（フエニル）アセトアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボキ
シレート3.0ｇ（5.1ミリモル）をメタノール300
ml中で１時間、室温、50psiで水素添加分解す
る。得られた目的生成物は、Ｎ―脱保護酸を含ん
でいる。目的生成物はエーテル／ヘキサンから結
晶化させる。収量1.8ｇ IR：（CHCl3）1780（ブロード）、1685（1710
および1725cm-1に肩）。 UV：（CH3CN）λmax270mμ（ε＝7500） 元素分析：C23H20N3O6SClとして、計算値：
Ｃ，55.04；Ｈ，4.02；Ｎ，8.37。実測値；Ｃ，
55.55；Ｈ，4.23；Ｎ，8.06。 実施例 36 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― エタノール20ml中で30分間、室温、50psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素1.5ｇを用い
て、実施例35のＮ―保護生成物1.5ｇ（３ミリモ
ル）をメタノール150mlと氷酢酸15mlの混合物中
で３時間、室温、50psiでさらに水素添加分解す
る。触媒を過し、メタノールと水で洗浄する。
液と洗液を合わせ、減圧下でほとんど蒸発乾固
する。水性残留物を酢酸エチルでスラリー化し、
PH４に調節する。水層を分離して濃縮すると目的
生成物が結晶化する。収量710mg（61％） TLC（CH3CN／水；７：３）およびNMR
（D2O／DCl）の結果は実施例28のものと一致し
た。 実施例 37 ｔ―ブチル７―（Ｄ―α―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート エタノール40ml中で30分間、室温、50psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素3.2ｇを用い
て、ｔ―ブチル７―〔Ｄ―２―ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）―２―フエニルアセトアミド〕
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレ
ート3.2ｇ（5.7ミリモル）をメタノール400mlお
よび氷酢酸40ml中で５時間、室温、50psiで水素
添加分解する。触媒を過し、メタノールで洗浄
する。液と洗液を合わせ、減圧下で蒸発乾固す
る。残留油を酢酸エチルに溶解して水洗し、
MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。残留
した目的生成物は無定形固体である。収量1.6ｇ
（66％） NMR：（CDCl3）8.07τ（ｓ，2H，NH2）、
8.55（ｓ，9H，ｔ―Bu）、6.82および6.40（2d，
2H，C2―H2）、4.50―4.90（ｍ，2H，C6―Ｈおよ
びαCH）、4.25（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.69（ｓ，
5H，芳香環Ｈ）および1.98（ｄ，1H，アミド
NH）。 生成物の１部を結晶性のトシレート塩に誘導し
て分析した。 元素分析：C26H30N3O7S2Clとして、計算値：
Ｃ，52.38；Ｈ，5.07；Ｎ，7.04。実測値：Ｃ，
52.69；Ｈ，5.27；Ｎ，7.33 実施例 38 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― 実施例37の生成物1.1ｇ（2.6ミリモル）を98％
蟻酸15mlに溶解し、室温で45分間撹拌する。ほぼ
室温で、水浴を用い、減圧下で蟻酸を除去する。
残留物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄する。こ
の水溶液をPH４に調節し、減圧下で濃縮すると目
的生成物が結晶化する。収量580mg（58％）。
NMR、IRおよびUVで分析した結果は実施例28の
生成物と一致した。 実施例 39 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ｔ―ブチル７―〔Ｄ―２―（ｐ―メトキシベン
ジルオキシカルボニルアミノ）―２―フエニルア
セトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボキシレート1.8ｇ（3.1ミリモル）を98％蟻
酸15mlに溶解し、室温で30分間撹拌する。冷却な
いし室温の水浴上、減圧下で試薬を留去する。残
留物をに溶かし酢酸エチルで洗浄する。水層をPH
４に調節し、濃縮して結晶を析出させる。生成物
を氷で１時間冷却してから過し、アセトニトリ
ルで洗浄し、減圧下で乾燥する。収量750mg（63
％）。 NMR、IRおよびUVによる分析の結果は実施例
28のそれと一致した。 実施例 40 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ベンズヒドリル７―〔Ｎ―（ｐ―メトキシベン
ジルオキシカルボニル）―Ｄ―α―フエニルグリ
シルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボキシレート1.3ｇ（1.9ミリモル）を乾燥ア
ニソール３mlを含むメチレンクロリド10mlに溶解
する。この反応溶液を氷水浴で冷却し、撹拌しな
がら予め冷却したトリフルオロ酢酸10mlを添加す
る。20分間冷却下で撹拌した後、室温ないしそれ
以下の温度の水浴上で、減圧下に溶媒と反応試薬
を留去する。残留油を水にとり、酢酸エチルで洗
浄する。水分画を水にとり、酢酸エチルで洗浄す
る。水層をPH４に調節し、減圧下で濃縮して目的
生成物を結晶化させる。収量340mg（46％） 実施例 41 ｐ―メトキシベンジル７―（Ｄ―α―フエニル
グリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボン酸、トシレートの製造：― ｐ―メトキシベンジル７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブ
チロキシカルボニルアミノ）―２―フエニルアセ
トアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボキシレート3.2ｇ（5.5ミリモル）を氷―アル
コール浴で冷却した乾燥テトラヒドロフラン25ml
に溶解し、予め冷却したエタノール５mlの溶解し
たｐ―トルエンスルホン酸1.05ｇ（5.5ミリモ
ル）を約30分で滴加する。この混合物を室温にも
どし更に２時間撹拌する。室温の水浴を用い、減
圧下で溶媒を留去する。目的生成物を含有する油
状残留物を最少量の酢酸エチルから再結晶する。
収量3.0ｇ（83％） 元素分析：C30H30N3O8S2Clとして、計算値：
Ｃ，54.57；Ｈ，4.58；Ｎ，6.36。実測値：Ｃ，
54.29；Ｈ，4.60；Ｎ，6.11。 実施例 42 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― 実施例41の生成物（トシレート塩から遊離させ
たもの）（2.0ｇ，３ミリモル）を乾燥塩化メチレ
ン15mlおよび乾燥アニソール５mlの混合物に溶解
する。この溶液を氷水温度まで冷却し、冷却した
トリフルオロ酢酸15mlで処理する。20分間撹拌冷
却した後、溶媒と試薬を減圧下、低い温度で除去
する。残留物を酢酸エチル／水にとる。水層を分
離し、PH４に調節し、減圧下で濃縮すると目的生
成物が結晶化する。収量650mg（56％） この化合物は実施例28の生成物と全ての点で一
致した。 実施例 43 ７―〔Ｄ―α―（ｍ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸の製造：― ベンズヒドリル７―〔Ｎ―（ｐ―メトキシベン
ジルオキシカルボニル）―Ｄ―α―（ｍ―ヒドロ
キシフエニル）グリシルアミノ〕―３―クロロ―
３―セフエム―４―カルボキシレート1.8ｇ（2.5
ミリモル）を乾燥塩化メチレン15mlと乾燥アニソ
ール４mlの混合物に入れ、氷水浴で冷却し、撹拌
しながら予め冷却したトリフルオロ酢酸15mlを加
える。25分後、室温よりやや低い水浴上で、この
混合物を減圧下で蒸発乾固する。残留物を最少量
の水に溶解し、酢酸エチルで数回洗浄する。水層
を氷水浴で冷却し、PH約４に調節すると目的化合
物が結晶する。収量560mg（56％） TLC（CH3CN／H2O，７：３）およびバイオ
オートグラム（サルシナ・ルテア
（Sarcinalutea）；ｎ―BuOH／HOAc／H2O，
３：１：１およびバシルス・ズブテイリス
（Bacillus subtilis）；ウエブMEK）の結果は、
ｐ―ニトロベンジル７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキ
シカルボニル）―Ｄ―α―（ｍ―ヒドロキシフエ
ニル）グリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボキシレートの脱保護によつて得
られるｍ―ヒドロキシフエニル体と完全に一致し
た。 実施例 44 ｔ―ブチル７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフ
エニル）グリシルアミノ〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボキシレート ｔ―ブチル７―〔Ｎ―（ベンジルオキシカルボ
ニル）―Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボキシレート３ｇ（5.2ミリモル）を、エ
タノール40ml中で30分間、室温、50―60psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素３ｇを用い、メ
タノール400mlと氷酢酸40mlの混合物中、室温、
50―60psiで５時間水素添加分解する。触媒を
去し、メタノールで洗浄する。液および洗液を
合わせ、蒸発乾固する。残留物を酢酸エチルで溶
解し、水洗し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発
乾固すると目的生成物が得られる。収量1.4ｇ
（61％） NMR：（CDCl3）8.5τ（ｓ，9H，ｔ―Bu）、
8.15（ｓ，2H，NH2）、6.90および6.48（2d，
2H，C2―H2）、4.6―5.6（ｍ，2H，C6―Ｈおよび
αCH）、4.33（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.2―2.7
（ｑ，4H、芳香環Ｈ）および2.06（ｄ，1H，アミ
ドNH）。 実施例 45 ７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボキシレートの製造： 実施例44の生成物1.3ｇ（３ミリモル）を98％
義酸15mlに溶解し、この溶液を室温で45分間撹拌
する。室温よりやや低い水浴を用い、減圧下で義
酸を留去する。残留物を最少量の水に溶かし、酢
酸エチルで洗浄し、PH４に調節すると、目的生成
物が直ちに結晶化する。収量750mg（63％） NMR：（D2O／DCl）6.50τ（ｑ，2H，C2―
H2）、4.9（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.8（ｓ，1H，α
―CH）、4.3（ｄ，1H，C7―Ｈ）、2.5―3.2（ｑ，
4H，芳香環Ｈ）。 元素分析：C15H14N3O5SCl・H2Oとして、計算
値：Ｃ，44.83；Ｈ，4.01；Ｎ，10.46；Cl，
8.81。実測値：Ｃ，44.40；Ｈ，3.95；Ｎ，
10.60；Cl，8.79。 実施例 46 ｐ―メトキシベンジル７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒ
ドロキシフエニル）グリシルアミノ〕―３―ク
ロロ―３―セフエム―４―カルボキシレートの
製造：― ｐ―メトキシベンジル７―〔Ｄ―２―（２，
２，２―トリクロロエトキシカルボニルアミノ）
―２―（ｐ―ヒドロキシフエニル）アセトアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボキ
シレート3.4ｇ（5.9ミリモル）を、エタノール40
ml中で30分間、室温、約60psiで予め還元した５
％パラジウム／炭素3.4ｇを用い、メタノール中
で1.5時間、室温、60psiで水素添加分解する。触
媒を過し、メタノールで洗浄する。メタノール
層を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。残留物を
水／酢酸エチルに溶解し、中性PHに調節し、酢酸
エチル層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で
蒸発乾固する。残留物として灰色の無定形粉末
1.9ｇ（63％）が得られる。確認のために少量の
試料をとり、酢酸エチル中のｐ―トルエンスルホ
ン酸で処理し、純粋なトシレート塩の結晶を得
る。 元素分析：C30H30N3O9S2Clとして、計算値：
Ｃ，53.29；Ｈ，4.47；Ｎ，6.22。実測値：Ｃ，
53.61；Ｈ，4.61；Ｎ，5.98。 実施例 47 ７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸の製造：― 実施例46のｐ―メトキシベンジル体1.1ｇ（2.2
ミリモル）を乾燥塩化メチレン８mlおよび乾燥ア
ニソール３mlの混合物に入れ、氷冷し、トリフル
オロ酢酸８mlで処理する。20分後、溶媒と酸を、
室温よりやや低い水浴を用い、減圧下で留去す
る。残留物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄し、
PH3.5―4.0に調節し、冷却し、別途合成により得
た標品を種として加える。目的生成物が結晶化す
るので１時間後に過する。収量650mg（74％）。
NMR、IRおよびUVスペクトルにより、その構造
を確認した。
詳述する。 式〔〕の化合物は、７―アミノ―３―ハロ―
３―セフエム―４―カルボン酸またはそのエステ
ル体（たとえばベンジル、ｐ―メトキシベンジ
ル、ｐ―ニトロベンジル、ジフエニルメチル、
２，２，２―トリクロロエチル、トリメチルシリ
ル、ｔ―ブチルエステル）を、式 〔式中、ＲおよびR2は前記と同意義。〕 で示されるフエニル、チエニルもしくはフリル置
換グリシンの活性誘導体でＮ―アシル化すること
により製造することができる。このアシル化を行
うに当り、上記グリシンのアミノ基は、保護基
R2により、たとえば塩酸塩のごとき塩として保
護するかもしくはｔ―ブチルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル、トリチルのごとき通常使用されるアミノ保護
基で保護するかもしくはアセト酢酸メチルおよび
アセチルアセトンなどと共に形成されるエナミン
の形で保護する。上記置換グリシンにおけるカル
ボキシル基を活性化した誘導体としては酸クロリ
ドの如き酸ハライド、ペンタクロロフエノールエ
ステルのごとき活性エステル体、アジドまたはグ
リシンやクロロギ酸メチルやクロロギ酸イソブチ
ルとの混合酸無水物などが例示される。また、Ｎ
―エトキシカルボニル―２―エトキシ―１，２―
ジヒドロキノリン（EEDQ）の如き縮合剤を使用
すれば所望の３―ハロ核エステル体のアシル化に
対しアミノ保護グリシンを直接用いることが出来
る。たとえば乾燥不活性溶媒（たとえばテトラヒ
ドロフラン）中で７―アミノ―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステルをＮ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
Ｄ―フエニルグリシンと反応させ、７―（Ｄ―フ
エニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルを得る
ことができる。一般に、７―アミノ―３―ハロ―
セフエム―４―カルボン酸またはエステル類のア
シル化に際しては既知のアミド結合法のいづれを
用いてもよい。活性化誘導体が酸ハライドである
時、アシル化は炭酸水素ナトリウム、ピリジン、
亜硫酸水素ナトリウムの如きハロゲン化水素受容
体またはプロピレンオキシドの如キアルキレンオ
キシドの存在下で行なう。アシル化処理において
混合酸無水物を使用する場合、該混合酸無水物は
Ｎ―エトキシカルボニル―２―エトキシ―１，２
―ジヒドロキノリン（EEDQ）を用いて形成され
てよい。Ｎ―保護フエニル、チエニルまたはフリ
ルグリシンを使用する時はＮ，N′―ジシクロヘ
キシルカルボジイミドの如き縮合剤の存在下でア
シル化処理を行うことが出来る。 化合物〔〕の製造に使用することができる置
換グリシンを例示すれば次のとおりである：Ｄ―
フエニルグリシルクロリド・塩酸塩、Ｄ―４―ヒ
ドロキシフエニルグリシルクロリド・塩酸塩、Ｎ
―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―Ｄ―フエニ
ルグリシン、Ｎ―（１―カルボメトキシ―２―プ
ロペニル）―Ｄ―フエニルグリシン、３―チエニ
ルグリシルクロリド・塩酸塩、Ｎ―（ｔ―ブチル
オキシカルボニル）―２―チエニルグリシンな
ど、 アシル化処理は通常不活性溶媒たとえばアセト
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまた
は塩化メチレン中、好ましくは約−20〜20℃の間
で行うことができる。たとえば、プロピレンオキ
シドの存在下アセトニトリル中でＤ―フエニルグ
リシルクロリド・塩酸塩と７―アミノ―３―クロ
ロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベ
ンジルエステルを反応させて７―（Ｄ―フエニル
グリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルを得
る。 化合物〔〕の製造に用いる出発物質である７
―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸およびエステルの例としては、７―アミノ―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸、７
―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル、７―アミノ
―３―ブロモ―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
フエニルメチルエステル、７―アミノ―３―クロ
ロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメ
チルエステルなどが挙げられる。 上記７―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４
―カルボン酸およびエステル類は次の方法で製造
することができる。７―アシルアミノセフアロス
ポラン酸またはそれらのエステルを７―アシルア
ミノ―３―エキソメチレンセフアム―４―カルボ
ン酸またはエステルに変換する。つぎにこの３―
エキソメチレンセフアム化合物のエステルをオゾ
ンで酸化し３―エキソメチレン基を含む中間生成
物であるオゾニドを得、このオゾニドを分解して
７―アシルアミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸エステルを得る。次にこの３
―ヒドロキシ―３―セフエムエステルを塩素化ま
たは臭素化して対応する３―ハロ―３―セフエム
化合物を得る。次にピリジン中五塩化燐を用い
て、自体公知の側鎖開裂反応によつて３―ハロセ
フエム化合物の７―アシル基を除去して、側鎖に
おけるイミノクロリド誘導体を得、ついでこのイ
ミノクロリドをメタノールの如きアルコールと反
応させてイミノエーテルを得、このイミノエーテ
ルを加水分解して容易に、７―アミノ―３―ハロ
―３―セフエム―４―カルボン酸エステルを得る
ことが出来る。 たとえば常套の方法に従い、７―フエノキシア
セトアミドセフアロスポラン酸の如き７―アシル
アミノセフアロスポラン酸と硫黄含有求核試薬を
反応させセフアロスポラン酸のアセトキシ基の求
核置換を行つて７―アシルアミノ―３―チオ置換
―メチル―３―セフエム―４―カルボン酸を得
る。ついでジメチルホルムアミド（DMF）の存
在下、亜鉛／ギ酸で、または水素の存在下ラネー
ニツケルで、上記３―チオ置換―セフエム酸を還
元して、７―アシルアミノ―３―エキソメチレン
セフアム―４―カルボン酸を得る。たとえば７―
フエノキシアセトアミド―３―アセトキシメチル
―３―セエム―４―カルボン酸をカリウムエチル
キサンテートと反応させて７―フエノキシアセト
アミド―３―エトキシチオノカルボニルチオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。これ
をDMFの存在下亜鉛およびギ酸で還元し、７―
フエノキシ―アセトアミノ―３―エキソメチレン
セフアム―４―カルボン酸を得る。同様にして、
広範な種々の７―アシルアミノセフアロスポラン
酸を種々の硫黄含有求核試薬と反応させて３―チ
オ置換―メチル―３―セフエム化合物を得ること
が出来る。たとえば７―アシルアミノ基は２―チ
エニルアセトアミドの如き異項環含有鎖状基であ
ることが出来、この鎖状基はアセトアミドの如き
アルカノイル側鎖または広範な種々の他の側鎖で
あることが出来る。また、硫黄含有求核試薬はチ
オ尿素およびセフアロスポラン酸と反応してイソ
チオウロニウム塩を形成する置換チオ尿素、チオ
ベンゾエート、メルカプトピリジン―Ｎ―オキシ
ド、１―メチル―テトラゾール―５―チオール、
５―メチル―１，３，４―チアジアゾール―２―
チオールおよび他の硫黄含有求核試薬の如き広範
な化合物であつて良い。上記の還元置換反応につ
づいて、得られた３―エキソメチレンセフアム―
４―カルボン酸を、たとえばｐ―ニトロベンジル
ブロミド、ｐ―メトキシベンジルブロミド、ジフ
エニルジアゾメタンまたは２，２，２―トリクロ
ロエチルクロロホルメートまたは他のエステル形
成化合物を用いてエステル化し、得られた３―エ
キソメチレンセフアムエステルをオゾンと反応さ
せて３―ヒドロキシ―３―セフエムエステルを得
る。３―エキソメチレンセフアムエステルのオゾ
ン分解反応を不活性溶媒中約−80〜０℃好ましく
は−80〜−50℃で行い、オゾニド中間体を得る。
ついでこのオゾニドをそのまゝ冷浴中で分解し対
応する３―ヒドロキシ―３―セフエムエステルを
得る。この反応を次式に示す： 〔式中、Ｒは水素または上記のアシルアミノの
残基（たとえばベンジル、フエノキシメチル、メ
チル、２―チエニルメチルまたは２―フリルメチ
ル）を表わす。R1は前記と同意義。〕 ３―エキソメチレンセフアムエステルのオゾン
分解は不活性溶媒中エステル溶液にオゾニドの形
成が達成されるまでオゾンを通すことによつて行
なわれる。オゾン分解法に使用し得る不活性溶媒
は、３―エキソメチレンセフアムエステルが少く
とも部分的に溶解しかつ上記条件下でオゾンと反
応しない溶媒である。通常、溶媒として使用され
るメタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸メ
チル、酢酸イソアミルおよび塩化メチレン等が満
足すべき溶媒である。 オゾンガスは合成化学および分析化学で通常用
いられるタイプのオゾン発生機を使用して発生さ
せる。この様なオゾン発生機は酸素への放電作用
によりオゾンを生成する。このようなオゾン発生
機の一つにウエルスバツク社製のものが有る。オ
ゾンは酸素気流中に於て発生し、発生したオゾン
を直接反応容器内に通す。酸素気流中のオゾン含
有率はたとえば放電強度の調節、オゾン発生機中
を通る酸素流速の調節などによつて任意に変える
ことが出来る。 不活性溶媒中の３―エキソメチレンセフアムエ
ステル出発物質の濃度については特に制限はな
く、一般に溶媒容量は完全な溶液を作るに十分な
量を用いるのが好ましい。 オゾニド体形成が完結したら窒素、酸素または
アルゴンの如き不活性ガスを反応混合物中に通し
過剰のオゾンを追い出す。過剰のオゾン除去につ
づいて亜硫酸水素ナトリウム、二酸化イオウおよ
び亜燐酸トリメチルから選らんだ還元剤を反応混
合物中に加えてオゾニドを分解し、３―ヒドロキ
シ―３―セフエム―４―カルボン酸エステルを得
る。この分解反応は分解剤を過剰に加え、反応混
合物が沃化カリウム―デンプン反応に対し陰性に
なるまで撹拌を続けることにより行なわれる。オ
ゾニド中間体の分解剤には二酸化硫黄ガスが好ま
しい。 混合物から揮発性溶媒を蒸発させ、残留物を再
結晶して３―ヒドロキシ―３―セフエムエステル
体を得る。 かくして得た７―アシルアミノ―３―ヒドロキ
シ―３―セフエム―４―カルボン酸エステルをハ
ロゲン化して７―アシルアミノ―３―ハロ―３―
セフエム―４―カルボン酸エステルを得る。 ジメチルホルムアミド（DMF）中７―アシル
アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエムエステル
または３―ヒドロキシ―３―セフエム核エステル
を反応性クロロまたはブロモ化合物（これは、
DMF中で式 〔式中、ＸおよびX-はハロゲンを表わす。〕 で表わされるクロロまたはブロモジメチルイミニ
ウムクロリドまたはブロミドを形成する。）と反
応させることを包含する方法により、Ｘが塩素ま
たは臭素である化合物〔〕を得ることができ
る。上記式の反応性ハロイミニウムハライドは反
応系中で生成し、反応性の高い塩素化または臭素
化中間体である。上記イミニウムハライドを形成
するクロロまたはブロモ化合物はホスゲン（カル
ボニルクロリド）、オキサリルクロリド、チオニ
ルクロリドおよび塩化燐たとえば三塩化燐および
オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）等の如き通常使
用される塩素化剤を包含する。本発明に使用出来
る臭素化剤は、カルボニルジブロミド、オキサリ
ルブロミド、チオニルブロミド（オキシ臭化硫
黄）および臭化燐、オキシ臭化燐および三臭化燐
を包含する。五塩化燐を本発明の３―クロロ―３
―セフエム化合物の製造に用いることが出来る
が、この試剤は７―アシルアミド側鎖を有する出
発物質と反応して、常套のセフアロスポリン側鎖
開裂反応における反応性中間体であるイミノクロ
リドを生成する。従つて上記の、それ以外の塩素
化剤を用いるのが好ましい。 塩素化および臭素化は、約５〜15℃でハロゲン
化剤を３―ヒドロキシ―３―セフエムエステルの
乾燥DMF溶液に加え、室温で４〜８時間または
それ以上の間放置して行なわれる。この反応は、
はじめ発熱反応であるから反応容器を氷水浴中で
冷やし、ついで残りの時間約25℃に保持する。
DMFは使用に先立つてモレキユラー・シーブで
乾燥するのが好ましい。反応はDMF溶媒中で行
なわれるが、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
塩化メチレン、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシドの如き溶媒をDMFと合せて使用し
てもよい。 ３―クロロまたは３―ブロモ―３―セフエムエ
ステルは反応混合物を水―酢酸エチル混液中に注
ぎ、生成物を含む有機相を分離せしめることによ
り回収される。有機相を水洗し、乾燥しついで蒸
発して無定形残留物として３―ハロ―３―セフエ
ムエステルを得る。大抵の場合、エーテルまたは
ｎ―ヘキサンで残留物を処理して生成物を結晶と
して得る。 上記の如き７―アシルアミノ―３―ハロ―３―
セフエム―４―カルボン酸エステル類の製造につ
づいて、常套の７―アシルアミノ側鎖のＮ―脱ア
シル化を行うことにより対応する７―アミノ―３
―ハロ―セフエム―４―カルボン酸エステルを得
る。たとえばピリジンの存在下、メチレンクロリ
ド中で、７―アシルアミノ―３―ハロセフアロス
ポリンエステルを五塩化燐と反応させてイミノク
ロリド中間体を得る。ついでこのイミノクロリド
をメタノールまたはイソブタノールの如きアルコ
ール溶媒と反応させて対応するイミノエーテルを
得る。ついでイミノエーテルを加水分解して７―
アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カルボン
酸エステルを塩酸塩として得る。 前述したようにこの７―アミノ―３―ハロ出発
物質は遊離酸の形であるいはそのエステルの形で
アシル化することが出来、式〔〕の化合物を得
ることができる。 本発明の出発物質および目的化合物の製造法の
具体的実施態様について説明すれば次のとうりで
ある。７―フエノキシアセトアミドセフアロスポ
ラン酸をチオ尿素と反応させて、セフアロスポラ
ン酸ジヒドロチアジン環の３位におけるアセトキ
シ基を置換してイソチオウロニウム塩を得る。つ
いでジメチルホルムアミドの存在下、約25℃でイ
ソチオウロニウム塩を亜鉛末および過剰の90％ギ
酸と反応させて７―フエノキシアセトアミド―３
―エキソメチレンセフアム―４―カルボン酸を得
る。ハロゲン化水素受容体の存在下、この３―エ
キソメチレンセフアムカルボン酸をｐ―ニトロベ
ンジルブロミドでエステル化して３―エキソメチ
レンセフアム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジ
ルエステルを得る。ついでメチレンクロリド中、
約−70℃でこの３―エキソメチレンセフアムエス
テル体をオゾン化し、オゾン分解混合物を二酸化
硫黄で処理し、オゾニド中間体を分解し７―フエ
ノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステ
ルを得る。ついでこの３―ヒドロキシエステル体
を乾燥DMF中三塩化燐と反応させて７―フエノ
キシアセトアミド―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルを得
る。ついでこの３―クロロエステル体を、メチレ
ンクロリド中、ピリジンの存在下、五塩化燐と反
応させてイミノクロリド中間体を得、これをメタ
ノールと反応させて対応するイミノエーテル中間
体を得る。この反応混合物に水を加え、イミノエ
ーテルを分解し７―アミノ―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テルを得る。ついで７―アミノ―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸エステルを、前述の
如く、Ｄ―フエニルグリシルクロリド・塩酸塩ま
たはアミノ基が保護されたＤ―フエニルグリシン
誘導体でアシル化し７―（Ｄ―フエニルグリシル
アミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルまたはそのＮ
―保護誘導体を得る。α―アミノ保護基および４
位のカルボキシルエステル基を除去した後、７―
（Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―
３―セフエム―４―カルボン酸を得る。出発物質
の製造についての前記説明により、ここに述べた
７―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の製造に於て既知の広範な種々の７―アシ
ルアミノセフアロスポラン酸を使用出来ることが
理解されよう。 本明細書において、Ｎ―脱保護反応（R2を水
素で置換する反応）は、下記式のアリールグリシ
ル部分からアミノ保護基を除去することを意味
し、 これは、例えば既述したセフアレキシンおよびセ
フアログリシンの如き７―フエニルグリシルアミ
ノ誘導体に関して、既に文献に記載されている反
応条件と類似の条件下で実施することができる。
当業者にはよく知られている様に、Ｎ―保護基の
除去は、通常加水分解または水素添加分解により
行なわれる。例えば、ｔ―ブトキシカルボニル保
護基はトリフルオロ酢酸により（J.Med.Chem.，
121969年）、そしてトリクロロエトキシカルボニ
ル基はJ.Org.Chem.，361259（1971年）に記載さ
れた方法により除去することができる。 同様に、場合により実施される脱エステル化反
応（R1を水素で置換する反応）は、当業者には
よく知られている自体公知の方法、例えば水素添
加分解または加水分解により行なうことができ
る。この種の反応の典型的な例はJ.Org.Chem.，
271381（1962年）、J.Org.Chem.，361259（1971
年）、米国特許第3632850および3697515号、J.
Am.Chem.Sco.，88852（1966年）、英国特許第
1073530号およびJ.Org.Chem.，31444（1966年）
に記載されている。 本発明に係る好ましい化合物はＸが塩素、R1
が水素、Ｒがフエニルまたはｐ―ヒドロキシフエ
ニルである化合物〔〕およびその薬学的に許容
し得る塩である。 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸および
７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グリ
シルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸は、本発明によつて製造される特に好
ましい化合物である。 次に実施例を挙げて本発明の具体的実施態様を
説明する。但し実施例の記載が本発明の技術的範
囲を制限するものと理解されてはならない。 実施例 １ ７―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩の
製造：― ７―フエノキシアセトアミド―３―メチレンセ
フアム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル965mg（２ミリモル）の塩化メチレン10mlの
溶液に乾燥ピリジン175mgおよび五塩化リン460mg
を加え、この混合物を室温で６時間撹拌する。混
合物にイソブタノール１mlを加え、０℃に一夜保
持する。反応生成物として沈殿した７―アミノ―
３―メチレンセフアム―４―カルボン酸ｐ―ニト
ロベンジルエステル・塩酸塩の結晶を濾過する。
収量430mg、収率58％。 元素分析：C15H16N3O5SClとして、計算値：
Ｃ，46.69％；Ｈ，4.18％；Ｎ，10.89％。実測
値：Ｃ，46.40％；Ｈ，4.20％；Ｎ，10.62％。 赤外線吸収スペクトル（IR）（ヌジヨールマル
法）：5.65（β―ラクタム）および5.75（エステ
ル）におけるカルボニル吸収（ミクロン）。 核磁気共鳴吸収（NMR）（DMSO，d6）：6.34
（2d，2H，C2―H2）、4.98（ｄ，1H，C6―Ｈ）、
4.7〜4.4（ｍ，6H，C4―Ｈ，エステルCH2，C4―
CH2およびC7―Ｈ）および2.4〜1.6（ｍ，4H，芳
香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 ２ ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・
塩酸塩の製造：― ７―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩４ｇ
のメタノール620ml溶液をドライアイス―アセト
ン浴中で冷やし、オゾンを約20分間溶液中に通
す。次に窒素ガスを溶液中に通して残存するオゾ
ンを追い出し、亜硫酸水素ナトリウム10ｇを加え
る。 反応混合物を氷浴温度で１時間撹拌し、この時
点で混合物の沃化カリウム澱粉試験を行つた結
果、陰性であつた。 該混合物を減圧下蒸発させ、反応生成物を無定
形黄色残留物として得る。この残留物をアセトン
から結晶化し、７―アミノ―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル
エステル・塩酸塩を結晶性アセトン溶媒和物とし
て得る。収量3.4ｇ。 IR（ヌジヨールマル法）：5.60（β―ラクタ
ム）、6.04（３位ヒドロキシに水素結合したエス
テルカルボニル）におけるカルボニル吸収帯（ミ
クロン）。 NMR（DMSO，d6）：7.92（ｓ，3H，0.5モル
アセトン）、6.22（2d，2H，C2―H2）、5.07
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.8〜4.5（ｍ，3H，エステ
ルCH2およびC7―Ｈ）および2.4〜1.6（ｍ，4H，
芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 ３ ７―フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ
―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―メトキシ
ベンジルエステルの製造：― ７―フエノキシアセトアミド―３―メチレンセ
フアム―４―カルボン酸ｐ―メトキシベンジルエ
ステル2.5ｇの酢酸エチル350ml溶液をアセトン―
ドライアイス浴中で冷やす。冷溶液中にオゾンを
８分間通し、ついでオゾン処理した反応混合物に
酸素を通して過剰のオゾンを除去する。反応混合
物を約０℃で撹拌しながら、これに亜硫酸水素ナ
トリウム25ｇを加えて、中間生成物であるオゾニ
ド体を分解する。反応溶液を傾斜分離し、これを
水、５％塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で順
次洗浄する。洗浄した混合液を乾燥、蒸発させ、
反応生成物である７―フエノキシアセトアミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―メトキシベンジルエステルを無定形固体とし
て得る。 NMR（CDCl3）：6.73（ｓ，2H，C2―H2）、
6.23（ｓ，3H，ｐ―メトキシ）、5.53（ｓ，2H，
側鎖CH2）、5.03（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.87（ｓ，
2H，エステルCH2）、4.47（ｑ，1H，C7―Ｈ）、
3.40〜2.50（ｍ，9H，芳香族Ｈ）、2.33（ｄ，
1H，アミドNH）および1.53（ブロードｓ，1H，
３位OH）にシグナル（タウ値）。 実施例 ４ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン
酸ｐ―ニトロベンジルエステルの製造：― ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩
酸塩1.55ｇおよびトリエチルアミン364mg（0.5
ml、3.6ミリモル）を含むアセトン30mlの溶液に
尿素962mgを加える。混合物を室温で撹拌しなが
ら、これに２―チオフエンアセチルクロリド730
mg（4.4ミリモル）のアセトン20ml溶液を滴加す
る。2.5時間後反応混合物を濾過し、蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水、５
％炭酸水素ナトリウム溶液、５％塩酸および塩化
ナトリウム飽和溶液で順次洗浄する。洗浄した溶
液を乾燥し、ついで減圧下で蒸発濃縮し、反応生
成物1.2ｇを結晶性残留物として得る。生成物を
酢酸エチルから再結晶し、７―〔２―（２―チエ
ニル）アセトアミド〕―３―ヒドロキシ―３―セ
フエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル純品を奴る。このスペクトル特性を次に示
す。 IR（ヌジヨールマル法）：3.0（アミドNH）、
5.68（β―ラクタムカルボニル）および6.1（ア
ミドおよび３位OHと水素結合したエステル）に
極大吸収（ミクロン）。 NMR（CDCl3／DMSO，d6）：6.54（2d，2H，
C2―H2）、6.16（ｓ，2H，側鎖CH2）、4.90（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.60（ｄ，2H，エステルCH2）、
4.43（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.1〜1.6（ｍ，7H，芳
香族Ｈ）および1.30（ｄ，1H，アミドNH）にシ
グナル（タウ値）。 実施例 ５ ７―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テルの製造：― ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル・塩酸塩10ミ
リモルをアセトン325mlおよび水125mlの混合物に
入れた溶液を氷―水浴中で冷やす。溶液を撹拌し
ながら、これにケテンガス流を30分間通す。反応
混合物を蒸発してアセトンを除去し、酢酸エチル
で水性残留物をスラリー化する。酢酸エチル層を
分離し、５％塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液
で洗浄する。洗浄した抽出物を乾燥し減圧下蒸発
して反応生成物の結晶性残留物を得る。この残留
物をジエチルエーテルで処理し、減圧乾燥して７
―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフエム
―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルを
得る。収量3.55ｇ。融点約146〜152℃（分解）。 元素分析：C16H15N3O7Sとして、計算値：Ｃ，
48.85％；Ｈ，3.84％；Ｎ，10.68％。実測値：
Ｃ，48.97％；Ｈ，3.96％；Ｎ，10.42％。 IR（CHCl3）：2.9および3.0（アミドNHおよび
OH）、5.63（β―ラクタムカルボニル）、5.95
（ブロード，アミド，３位OHと水素結合したエ
ステルカルボニル）に吸収帯（ミクロン）。 NMR（CDCl3）：7.90（ｓ，3H，７―アセトア
ミドCH3）、6.55（ｓ，2H，C2―H2）、4.92（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.63（ｍ，2H，エステルCH2）、
4.30（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.81（ｄ，1H，アミド
NH）、2.5〜1.8（ｍ，4H，芳香族Ｈ）および2.8
（ｓ，1H，C3―OH）にシグナル（タウ値）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝5.9 実施例 ６ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルの製造：― ａ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕
―３―メチレンセフアム―４―カルボン酸34ｇ
（100ミリモル）の塩化メチレン500ml溶液にジ
フエニルジアゾメタン21.4ｇ（110ミリモル）
を加えて得た混合物を室温で２時間撹拌する。
溶媒を減圧下で蒸発し、残留物を酢酸エチルに
溶解する。酢酸エチル溶液を５％炭素水素ナト
リウム溶液、ついで水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。乾燥した溶液を小容量に濃縮
する。静置後、７―〔２―（２―チエニル）ア
セトアミド〕〕―３―メチレンセフアム―４―
カルボン酸ジフエニルメチルエステルの結晶性
固体沈殿を得る。収量40ｇ。融点約132〜133
℃。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドＮ―Ｈ）、
5.65、5.75および5.93（それぞれβ―ラクタ
ム、エステルおよびアミドカルボニル）および
6.62（アミド）に吸収極大（ミクロン）。 NMR（CDCl3）：6.72（ABq，2H，C2―
H2）、6.21（ｓ，2H，α―CH2）、4.83〜4.65
（ｍ，4H，C4―Ｈ，C6―ＨおよびC3―CH2）、
4.39（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.4〜2.65（ｍ，
15H，C7―NH，エステルCHおよび芳香族Ｈに
シグナル（タウ値）。 ｂ 上記エステル8.1ｇ（16ミリモル）の塩化メ
チレン80ml溶液に乾燥ピリジン1.57ｇ（1.6
ml、19.6ミリモル）および五塩化リン3.8ｇ
（18.1ミリモル）を加える。反応混合物を室温
で２時間撹拌しその後氷水浴中で冷やす。冷混
合物を撹拌しつつ、これをイソブタノール８ml
で処理する。撹拌を２時間続けて、その間に７
―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル・塩酸塩の結晶
性沈殿を得る。収量３ｇ。生成物を濾過して塩
化メチレンで洗浄し、減圧乾燥に附す。 元素分析（C21H21N2O3SClとして、計算値：
Ｃ，60.50％；Ｈ，5.08％；Ｎ，6.72％；Cl，
8.50％。実測値：Ｃ，60.70％；Ｈ，5.02％；
Ｎ，6.71％；Cl，8.80％。 NMR（DMSO，d6）：6.45（ABq，2H，C2―
H2）、5.00（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.68（ｄ，
1H，C7―Ｈ）、4.60（ｓ，2H，３―CH2）、
4.44（ｓ，1H，C4―Ｈ）、3.10｛ｓ，1H，エス
テルCH）および2.61（ｓ，10H，芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 ｃ ７―アミノ―３―エキソメチレンセフアムエ
ステル・塩酸塩2.1ｇ（５ミリモル）をメタノ
ール200mlに溶解し、この溶液をアセトン―ド
ライアイス浴中で冷やす。冷溶液にオゾンを７
分間通し、中間生成物としてオゾニドを得る。
この反応混合物中に亜硫酸ガスを２分間通して
オゾニドを分解する。反応混合物を蒸発させ、
残留物をジエチルエーテルで処理して、７―ア
ミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステル・塩酸塩の
結晶を得る。収量1.6ｇ。 NMR（CDCl3）：6.4（ABq，2H，C2―H2）、
5.0〜4.5（ｍ，2H，C6―ＨおよびC7―Ｈ）、3.2
〜2.4（ｍ，11H，エステルCHおよび芳香族
Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（クロロホルム）：5.57および5.70（それ
ぞれβ―ラクタムおよびエステルカルボニル）
ミクロンにカルボニル吸収極大。 紫外線吸収スペクトル（UV）（PH７緩衝
液）：λmax275mμ，ε＝7550。 電気滴定（60％DMF水溶液）：pKa＝4.5お
よび6.5。 ｄ ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム
―４―カルボン酸ジフエニルメチルエステル
840mgを10mlおよびアセトン10mlの混液に入れ
た溶液に亜硫酸水素ナトリウム１ｇを加える。
混合物を撹拌しつつ、これにチオフエン―２―
アセチルクロリド800mgを含有するアセトン10
mlを滴加する。混合物を室温で4.5時間撹拌
し、ついで減圧下で蒸発させる。得られた残留
物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム５％水溶
液の混合物に溶解する。酢酸エチル層を分離
し、水洗、乾燥する。乾燥溶液を蒸発させ、残
留物をエーテルで処理し、７―〔２―（２―チ
エニル）アセトアミド〕―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメチル
エステルを得る。収量500mg。 NMR（CDCl3）：6.79（ｓ，2H，C2―H2）、
6.16（ｓ，2H，α―CH2）、5.0（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.32（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.05〜2.46
（ｍ，15H，C7―NH，エステルCHおよび芳香
族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドNH）、
5.6、5.73および5.95（それぞれβ―ラクタム、
エステルおよびアミドカルボニル）および6.65
（アミド）に吸収極大（ミクロン）。 ｅ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕
―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル4.2ｇの乾燥ジ
メチルホルムアミド44ml溶液に三塩化リン865
mgを加える。混合物を室温で1.5時間撹拌し、
酢酸エチルおよび５％塩酸混合物中に注ぐ。酢
酸エチル層を蒸発させ５％塩酸、水で洗浄し、
乾燥する。乾燥溶液を減圧下で濃縮し生成物を
結晶化する。この３―クロロエステル体を濾過
し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥し生成物を得
る。収量2.2ｇ。 元素分析：C26H21N2O4S2Clとして、計算
値：Ｃ，59.48％；Ｈ，4.03％；Ｎ，5.34％；
Cl，6.75％。実測値：Ｃ，59.77％；Ｈ，4.25
％；Ｎ，5.40％；Cl6.91％。 NMR（CDCl3）：6.49（ABq，2H，C2―
H2）、6.22（ｓ，2H，α―CH2）、5.08（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.19（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.13
〜2.5（ｍ，15H，C7―NH，エステルCHおよ
び芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（CHCl3）：2.9（アミドNH）、5.55、5.72
および5.90（β―ラクタム、エステルおよびア
ミドカルボニル）および6.60（アミド）に吸
収極大（ミクロン）。 UV（ジオキサン）；λmax275mμ、ε＝
8700。 実施例 ７ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジル（塩化チオニル使用）の製
造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル1.9ｇ（４ミリモ
ル）のDMF10ml溶液（分子ふるい上で乾燥）に
蒸留した新鮮な塩化チオニル950mg（0.58ml、８
ミリモル）を加える。この混合物を室温で6.5時
間撹拌し、ついで酢酸エチル100mlに注ぐ。混合
物を５％塩酸30mlで３回、ついで塩化ナトリウム
飽和溶液で抽出する。洗浄した酢酸エチル溶液を
濾過し、減圧下で蒸発乾固する。残留物をエーテ
ルで処理し７―〔２―（２―チエニル）アセトア
ミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの茶色結晶を得
る。収量1.2ｇ。融点約164〜166℃。 元素分析：C20H16N3O6S2Clとして、計算値：
Ｃ，48.63％；Ｈ，3.27％；Ｎ，8.51％；Cl，7.18
％。実測値：Ｃ，48.47％；Ｈ，3.29％；Ｎ，8.78
％；Cl，6.96％。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドNH）、5.59
（β―ラクタムカルボニル）、5.75（エステルカル
ボニル）および5.92（アミドカルボニル）に吸収
帯（ミクロン）。 UV（アセトニトリル）：λmax235mμ、ε＝
12100およびλmax268mμ、ε＝15800。 質量スペクトル：493m／ｅ（分子イオン）。 NMR（CDCl3）：6.39（ABq，2H，C2―H2）、
6.17（ｓ，2H，α―CH2）、4.99（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.64（ｓ，2H，エステルCH2）、4.19（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、3.45（ｄ，1H，C7―NH）、3.1〜
1.67（ｍ，7H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ
値）。 実施例 ８ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル（三塩化リン使用）
の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル439mg（0.93ミリモ
ル）のDMF4.4ml冷溶液に三塩化リン85mg（0.05
ml、0.63ミリモル）を徐々に加える。反応混合物
を室温で４時間静置し、反応混合物を実施例６に
記載した回収処理に付して、７―〔２―（２―チ
エニル）アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステ
ルを得る。収量374mg。生成物のNMRスペクトル
は所望の生成物および実施例７の生成物のデータ
と一致した。 実施例 ９ ７―フエノキシアセトアミド―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸の製造：― 実施例６の塩素化処理に従つて、三塩化リンを
用いて７―フエノキアセトアミド―３―クロロ―
３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジ
ルエステルを製造する。ｐ―ニトロベンジルエス
テル基を水素および５％パラジウム／炭素で水素
添加分解して除去し、３―クロロセフアロスポラ
ン酸抗生物質を得る。 実施例 10 ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル（塩化オキサリル使
用）の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル439mg（0.93ミリモ
ル）のDMF4.4ml溶液（氷浴中で冷却）に塩化オ
キサリル118mg（0.07ml、0.93ミリモル）を滴加
する。反応混合物を室温で４時間静置し、ついで
５％塩酸および酢酸エチルの混合物中に注ぐ。有
機層を分離し、５％塩酸、水および塩化ナトリウ
ム飽和溶液で順次洗浄する。洗浄層を乾燥し、蒸
発乾固して７―〔２―（２―チエニル）アセトア
ミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの無定形固体生
成物を得る。この無定形残留物をエーテルで処理
して結晶性生成物を得る。収量360mg。この生成
物の赤外線吸収スペクトルおよびNMRスペクト
ルは標品のデータと一致した。 実施例 11 ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ブロモ―３―セフエム―４―カルボン酸の
製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕３
―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル19ｇ（40ミリモル）の
乾燥DMF300ml溶液に三臭化リン15ｇ（56ミリモ
ル）を加え、この混合物を室温で一夜撹拌する。
これを酢酸エチルと水の混合物中に注ぎ有機相を
分離し、くりかえし水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。乾燥有機層を減圧下で蒸発乾固する。
溶出液として酢酸エチル―ヘキサン（55：45
（Ｖ／Ｖ））を用いシリカゲル500ｇ上でクロマト
グラフイーすることによつて粗生成物残留物約９
ｇを精製する。溶出液を減圧下で蒸発乾固し、乾
燥残留物をジエチルエーテルで処理して、７―
〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロ
ベンジルエステルの結晶生成物を得る。 UV（エタノール）：λmax270mμ、ε＝
13300およびλmax243mμ、ε＝12700 元素分析：C20H16BrN3O6S2として、計算値：
Ｃ，44.61％；Ｈ，3.00％；Ｎ，7.81％；Br，
14.84％。実測値：Ｃ，44.78％；Ｈ，3.03％；
Ｎ，7.65％；Br，14.91％。 NMR（DMSO，d6）：6.21（ｓ，2H，α―
CH2）、5.98（ABq，2H，C2―H2）、4.72（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.51（ｓ，2H、エステルCH2）、
4.20（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.04〜1.74（ｍ，7H，
芳香族Ｈ）および0.66（ｄ，1H，C7―CH）にシ
グナル（タウ値）。 上記の３―ブロモエステル体を次に示す方法で
脱エステル化する。あらかじめ還元した５％パラ
ジウム／炭素触媒の存在下、エタノール中、室温
でエステル545mg（1.0ミリモル）を水素化する。
触媒を濾去し濾液を減圧下で蒸発乾固する。生成
残留物をジエチルエーテルで処理し、７―〔２―
（２―チエニル）アセトアミド〕―３―ブロモ―
３―セフエム―４―カルボン酸の結晶を得る。収
量180mg（収率44％） 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa4.4。 見掛の分子量393（計算値403）。 元素分析：C13H11BrN2O4S2・１／２ジエチル
エーテレートとして、計算値：Ｃ，40.91％；
Ｈ，3.66％；Ｎ，6.36％；Br，18.15％。実測
値：Ｃ，41.29％；Ｈ，3.20％；Ｎ，6.29％；
Br，18.50％。 NMR（CDCl3）：8.8（ｔ，ジエチルエーテル
CH3）、6.68〜5.86（ｍ，C2―H2，α―CH2およ
びジエチルエーテルCH2）、4.90（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、3.0〜2.63（ｍ，3H，芳香族Ｈ）および1.9
（ｄ，1H，アミドNH）にシグナル（タウ値）。 実施例 12 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸
塩の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―
ニトロベンジルエステル500mgの塩化メチレン６
ml溶液に乾燥ピリジン95mgおよび五塩化リン237
mgを加える。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し
た後、氷水浴中で約５℃に冷やし、イソブチルア
ルコール0.6mlを加える。冷却および撹拌を継続
して反応混合物から生成物、すなわち７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル・塩酸塩を結晶させ
る。これを濾過し冷塩化メチレンで洗浄し、乾燥
して結晶性物質を得る。収量200mg。融点約168℃
（分解）。 元素分析：C14H13CIN3O5S・HClとして、計算
値：Ｃ，41.39％；Ｈ，3.20％；Ｎ，10.34％；
Cl，17.45％。実測値：Ｃ，41.14％；Ｈ，3.31
％；Ｎ，10.44％；Cl7.29％。 IR（ヌジヨールマル法）：5.55（β―ラクタム
カルボニル）、5.78（エステルカルボニル）に吸
収帯（ミクロン）。 UV（緩衝液PH７）：λmax268mμ、ε＝
13800 NMR（DMSO，d6）：5.97（ｓ，2H，C2―
H2）、4.8〜4.5（ｍ，4H，C6―Ｈ，C7―Ｈおよび
エステルCH2）および2.35〜1.6（ｑ，4H、芳香族
Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 13 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸の製造：― ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩
750mg（1.85ミリモル）をテトラヒドロフラン20
mlおよびメタノール40mlの混液に入れた溶液にあ
らかじめ還元した５％パラジウム／炭素750mgの
エタノール20ml懸濁液を加え、得られた懸濁液を
水素圧50psi下、室温で45分間水素添加する。触
媒を濾過しTHFおよび水で洗浄する。濾液およ
び触媒洗浄液を合し、蒸発乾固する。残留物を水
―酢酸エチル混合液に溶解しPHを３に調節する。
不溶性の生成物を濾取し、アセトンで処理する。
ついで生成物を乾燥し、７―アミノ―３―クロロ
―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。収量
115mg。 IR（マル）：5.61（β―ラクタムカルボニ
ル）、6.2（カルボン酸）に吸収極大。 NMR（D2O―炭酸水素ナトリウム）：6.25
（ABq，2H，C2―H2）、4.88（ｄ，1H，C6―Ｈ）
および4.54（ｄ，1H，C7―Ｈ）にシグナル（タ
ウ値）。 UV（緩衝液PH７）：λmax265mμ、ε＝7550 実施例 14 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ジフエニルメチルエステルの製造：
― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル525mgの塩化メチレン20ml
溶液に乾燥ピリジン0.1mlおよび五塩化リン237mg
を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、つ
いで氷水混合物中で冷やす。冷混合物にイソブタ
ノール0.6mlを加え、30分後に反応混合物を蒸発
させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を５
％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗い乾燥する。
乾燥溶液を蒸発乾固し、残留物をエーテルで処理
し、３―クロロ核エステル体すなわち７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルを得る。収量190mg。 IR（マル）：5.7および5.9（β―ラクタムおよ
びエステルカルボニル）に吸収極大（ミクロ
ン）。 NMR（CDCl3）：6.35（ABq，2H，C2―H2）、
4.78（2d，2H，C6―ＨおよびC7―Ｈ）、3.05
（ｓ，1H，エステルCH）および2.65（ｓ，10H，
芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 15 実施例12に記載の７―アシル側鎖開裂反応方法
に従つて、７―フエノキシアセトアミド―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸ジフエニル
メチルエステルを用いて７―アミノ―３―ブロモ
―３―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルを製造する。 実施例 16 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸280mg（1.2ミリモル）のアセトニトリ
ル14ml懸濁液を室温で撹拌しながら、これにＮ，
Ｏ―ビス（トリメチルシリル）アセトアミド0.5
mlを加え、その可溶性ジシリルメチル誘導体を得
る。溶液を０℃に冷やし、これを混合無水物（ア
セトニトリル７ml中、ジメチルベンジルアミン２
滴の存在下、３―α―カルボキシベンジルアミノ
クロトン酸メチルエステル・ナトリウム塩408mg
（1.5ミリモル）をクロルギ酸メチルエステル161
mg（1.7ミリモル）と反応させて得る）溶液に
徐々に加える。この混合物を氷浴温度で２時間撹
拌し、これにメタノール１mlを加え、不溶性不純
物を濾去する。濾液に水２mlを加え、しばらくの
間PHを1.5に調節し、エナミン保護の除去を促が
し、ついでトリエチルアミンでPHを4.5に調節す
る。氷浴温度でさらに１時間撹拌して、反応混合
物から７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸
（両性イオン）の結晶性沈殿を得る。これを濾過
してアセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥して
生成物を得る。収量200mg。 元素分析：C15H14N3O4SCl・１／2H2Oとし
て、計算値：Ｃ，47.80％；Ｈ，4.01％；Ｎ，
11.15％；Cl，9.40％。実測値：Ｃ，47.55％；
Ｈ，4.12％；Ｎ，10.98％；Cl，9.21％。 IR（マル）：2.9（アミドNH）、5.70（β―ラ
クタムカルボニル）、5.95（アミドカルボニル）
および6.28（カルボキシレート）に吸収極大（ミ
クロン）。 NMR（D2O／DCl）：6.5〜6.7（ABq，2H，C2
―H2）、4.84（ｄ，1H，C6―Ｈ））、4.26（ｄ，
1H，C7―Ｈ）および2.44（ｓ，5H，芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 UV（緩衝液PH７）：λmax265mμ、ε＝6800 実施例 17 ３―α―カルボキシベンジルアミノクロトン酸
メチルエステル・ナトリウム塩（フエニルグリシ
ンンとアセト酢酸メチルエステルから生成）500
mg（1.85ミリモル）のアセトニトリル20ml溶液に
ジメチルベンジルアミン４滴を加え、この溶液を
撹拌しながらドライアイス―四塩化炭素混合物中
で冷やす。冷溶液にクロロギ酸メチルエステル
184mg（1.95ミリモル）を加え、混合酸無水物を
生成する。20分後、７―アミノ―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル
エステル750mg（1.85ミリモル）およびトリエチ
ルアミン188mg（1.85ミリモル）のアセトン40ml
溶液（あらかじめ冷却）を加える。この添加を３
分間にわたつて行い、添加後、冷やしながら30分
間撹拌しついで室温で２時間撹拌する。反応混合
物を濾過し不溶性不純物を除去し減圧下で蒸発す
る。反応生成物残留物を酢酸エチル―水混合液中
に溶解し溶液のPHを７に調節する。有機層を分離
し水洗する。これを硫酸マグネシウムで乾燥した
後、有機層を減圧下濃縮する。この濃縮液にｎ―
ヘキサンを加えて７―〔Ｎ―（１―カルボメトキ
シ―２―プロペニル）―Ｄ―α―フエニルグリシ
ルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの沈殿を得
る。収量620mg。 元素分析：C27H26N4O8SClとして、計算値：
Ｃ，53.87％；Ｈ，4.35％；Ｎ，9.31％。実測値：
Ｃ，54.05％；Ｈ，4.13％；Ｎ，9.36％。 NMR（DMSO，d6）：8.20（ｓ，3H，エナミン
CH3）、6.60（ABq，2H，C2―H2）、6.45（ｓ，
3H，エステルCH3）、5.48（ｓ，1H，エナミンビ
ニルＨ）、4.90〜4.1（ｍ，5H，C6―Ｈ，C7―
Ｈ，α―CHおよびエステルCH2）および3.10〜1.5
（ｍ，9H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 この生成物540mg（0.9ミリモル）を水20ml含有
アセトニトリル40mlに溶解し、この溶液を先づ氷
水浴中で冷却しついで、ごくわずの間PHを1.5に
調節し、その後PH2.5に調節する。この混合物を
蒸発させ、残留物をテトラヒドロフラン40mlとメ
タノール80ml混合液に溶解する。この溶液に５％
パラジウム／炭素（あらかじめ、室温、水素圧
50psiの条件下、エタノール20ml中で45分間還
元）540mgを加え溶液を水素圧50psiの条件下、室
温で2.5時間、水素添加する。触媒を濾過し、フ
イルター上メタノール、THFおよび水で洗う。
濾液および洗液を合し、減圧下、蒸発乾固する。
反応生成物を含む残留物を水―酢酸エチル中に溶
解し、溶液のPHを4.5に調節する。水層を分離
し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させて容積約２ml
に濃縮する。これを冷却して７―（Ｄ―α―フエ
ニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸生成物を結晶性固体として沈
殿させる。収量65mg。 実施例 18 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.0ｇ
（8.1ミリモル）のテトラヒドロフラン（分子ふる
いで乾燥）200ml懸濁液にＮ―（ｔ―ブチルオキ
シカルボニル）―Ｄ―α―フエニルグリシン2.1
ｇ（8.3ミリモル）およびＮ―エトキシカルボニ
ル―２―エトキシ―１，２―ジヒドロキノリン
（EEDQ）2.0ｇ（8.3ミリモル）を加える。この
反応混合物を室温で一夜撹拌し、減圧下で溶媒を
蒸発させる。残留物を酢酸エチルと水の混合物に
溶解し、有機層を分離する。これを冷却し順次５
％炭酸水素ナトリウム冷水溶液、５％塩酸冷水溶
液および水で洗浄する。洗浄した溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発濃縮し
て容積を約50mlにする。濃縮物から７―〔Ｄ―２
―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―フエニ
ルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの結
晶生成物を得る。収量3.7ｇ（収率63％）。最初の
生成物を濾過した後、得られた濾液をさらに濃縮
して第２の生成物を得る。収量約２ｇ。 元素分析：C27H27CIN4O8Sとして、計算値：
Ｃ，53.78％；Ｈ，4.51％；Ｎ，9.29％。実測値：
Ｃ，52.66％；Ｈ，4.36％；Ｎ，8.88％。 UV（アセトニトリル）：268mμ、ε＝17100
（極大値）。 生成物のIRスペクトルにおいて、次の特性吸
収ピークを観察した：3.05mμ（アミドNH）お
よび5.59、5.75および6.0mμ（カルボニル） NMR（CDCl3）：8.60（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.45（ABq，2H，C2―H2）、5.03（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.67（ｓ，3H，α―CHおよびエステル
CH2）、4.12（ｍ，3H，C7―Ｈおよびアミド
NH）および2.72〜1.74（ｍ，10H，芳香族Ｈおよ
びアミドNH）にシグナル（タウ値）。 この生成物3.0ｇ（5.0ミリモル）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（分子ふるいで乾燥）15mlおよびメ
タノール185mlの混液に入れた溶液にあらかじめ
還元した５％パラジウム／炭素3.0ｇを加える
（この触媒は水素圧50psiの条件下、室温で30分間
エタノール中で予め還元しておく。触媒の添加
後、水素圧50psiの条件下、室温で１時間、生成
物を水素添加する。触媒を濾過し、これをフイル
ター上、テトラヒドロフランおよびメタノールで
洗う。濾液と洗液とを合し、減圧下で蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶解し水を加える。こ
の混合物に1N水酸化ナトリウムを加えてPHを７
に調節する。水層を分離し酢酸エチルで洗浄す
る。ついでこの水層に酢酸エチルを加層し、1N
塩酸でPH2.5に逆滴定する。水層から有機層を分
離し水洗して硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥
有機層を減圧下で蒸発乾固し、７―〔Ｄ―２―
（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―フエニル
アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸生成物を乾燥固体残留物として得
る。これを石油エーテル20mlを含むエーテル70ml
から結晶させて結晶生成物を得る。収量1.75ｇ
（収率75％）。 元素分析：C20H22CIN3O6Sとして、計算値：
Ｃ，51.34％；Ｈ，4.74％；Ｎ，8.98％；Cl，7.58
％。実測値：Ｃ，51.02％；Ｈ，4.96％；Ｎ，8.75
％；Cl，7.30％。 UV（アセトニトリル）：268mμ、ε＝7400
（極大値）。 NMR（CDCl3）：8.55（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.48（ABq，2H，C2―H2）、5.0（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.63（ｄ，1H，α―CH）、4.25（ｑ，1H，
C7―Ｈ）、3.90（ｄ，1H，アミドNH）および2.59
（ｓ，5H、芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 ｐ―トルエンスルホン酸420mg（2.2ミリモル）
のアセトニトリル５ml溶液にこの結晶性水素添加
分解生成物468mg（１ミリモル）を加える。この
溶液を室温で約16時間静置し、ついで水0.5mlで
希釈する。溶液のPHを4.8に調節する。このPH値
において、溶液から脱ブロツキング生成物、すな
わち７―（Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の結晶が
沈殿する。収量量320mg（収率87％）。これを濾取
し、乾燥する。 元素分析：C15H14CIN3O4S・１／2H2Oとし
て、計算値：Ｃ，47.80％；Ｈ，4.01％；Ｎ，
11.15％；Cl，9.40％。実測値：Ｃ，48.04％；
Ｈ，3.82％；Ｎ，11.18％；Cl，9.70％。 実施例 19 上記実施例以外の脱ブロツキング法により、７
―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―
２―フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステルを使用し、７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸抗生物質を得る。すなわち、この方法におい
ては、はじめにｔ―ブチルオキシカルボニルアミ
ノ保護基を除去し、その後にジメチルホルムアミ
ド中の亜鉛および塩酸でｐ―ニトロベンジルエス
テルを開裂する。この別法を次に述べる。 ｐ―トルエンスルホン酸2.4ｇ（12.6ミリモ
ル）のアセトニトリル60ml溶液に７―〔Ｄ―２―
（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―フエニル
アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.6ｇ
（６ミリモル）を加える。この反応溶液を室温で
約15時間撹拌する。この間に、アミノ基脱保護生
成物、すなわち、７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・ｐ―トルエン
スルホン酸塩が結晶性沈殿として生成する。この
生成物を濾過してアセトニトリルで洗浄し減圧乾
燥する。収量3.1ｇ（81％）。 元素分析：C29H27CIN4O9S2として、計算値：
Ｃ，51.58％；Ｈ，4.06％；Ｎ，8.29％；Cl，5.25
％。実測値：Ｃ，51.51％；Ｈ，4.14％；Ｎ，8.12
％；Cl，5.60％。 IR（クロロホルム）：5.61、5.80および5.95ミ
クロンにカルボニル吸収極大、6.29ミクロンにト
シレート塩吸収極大。 NMR（DMSO，d6）：7.70（ｓ，3H，ｐ―トル
エンスルホン酸塩CH3）、6.61（ｓ，3H，側鎖
NH3）、6.20（ABq，2H，C2―H2）、4.94（ブロ
ードｓ，1H，α―CH）、4.80（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.51（ｓ，2H，エステルCH2）、4.08（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、2.95〜1.62（ｍ，14H，芳香族Ｈ
およびアミドNH）および0.32（ｄ，1H，アミド
NH）にシグナル（タウ値）。 上記で得られたアミノ基保護基を脱離したｐ―
トルエンスルホン酸塩を脱エステル化して以下の
操作により抗生物質を得る。上記で得られたアミ
ノ基保護基を脱離したｐ―トルエンスルホン酸塩
1.5ｇ（2.2ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（分子ふるいで乾燥）10ml溶液を氷―アルコー
ル浴中で冷やす。この冷溶液に濃塩酸２mlを加え
る。これに亜鉛末400mg（6.1ミリモル）を約15分
間にわたつて少しづつ加える。この反応混合物を
冷浴中で30分間撹拌し、ついで、撹拌しながら室
温まで温ためる。反応混合物を室温で約１時間撹
拌し、濾過する。濾液をトリエチルアミンでPH
6.8に調節する。７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸生成物を両性イオンのビス―ジメチルホルム
アミド溶媒和物の白色結晶性沈殿として得る。生
成物を濾過し冷ジメチルホルムアミド10ml、つい
でジエチルエーテル６mlで洗浄する。洗浄した生
成物を減圧乾燥する。収量800mg（71％）。 元素分析：C21H28CIN5O6S・2DMFとして、計
算値：Ｃ，49.07％；Ｈ，5.49％；Ｎ，14.63％；
Cl，6.90％。実測値：Ｃ，48.84％；Ｈ，5.53％；
Ｎ，13.48％；Cl，7.18％。 UV（アセトニトリル）：265mμ、ε＝6000
（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.55およ
び7.2。 NMR（D2O／DCl）：6.34（2s，6H，DMF―
CH3）、6.33（ABq，2H，C2―H2）、4.85（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.64（ｓ，1H，α―CH）、4.27
（ｄ，1H，C7―Ｈ）、2.41（ｓ，5H，芳香族Ｈ）
および1.84（ｓ，2H，DMF―CH）にシグナル
（タウ値）。 実施例 20 ７―（Ｄ―３―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の製造：― Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―Ｄ―３
―ヒドロキシフエニルグリシン2.9ｇ（11ミリモ
ル）を７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.7
ｇ（10ミリモル）およびカツプリング試薬
EEDQ2.6ｇ（10.5ミリモル）と反応させる。実
施例18のアシル化法に記載した処理に従つて反応
を行い生成物を単離する。エーテルで処理して、
無定形固体の生成物を得る。収量2.8ｇ（46％）。 元素分析：C27H27CIN4O9Sとして、計算値：
Ｃ，52.39％；Ｈ，4.40％；Ｎ，9.05％。実測値：
Ｃ，52.16％；Ｈ，4.59％；Ｎ，8.79％。 UV（アセトニトリル）：270mμ、ε＝17200
（極大）。 NMR（CDCl3）：8.59（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.50（ABq，2H，C2―H2）、5.06（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.66（ｓ，1H，α―CH）、4.09（ｍ，
2H，C7―Ｈ）、3.34〜1.70（ｍ，9H、芳香族Ｈお
よびアミドNH）にシグナル（タウ値）。 実施例18に記載した脱エステル化処理法に従
い、あらかじめ還元した５％パラジウム／炭素の
存在下、エタノール中で、７―〔Ｄ―２―（ｔ―
ブチルオキシカルバミド）―２―（３―ヒドロキ
シ）フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステル生成物3.5ｇ（5.6ミリモル）を水素添加す
る。生成した無定形粗生成物をヘキサンのジエチ
ルエーテル溶液で処理して、７―〔Ｄ―２―（ｔ
―ブチルオキシカルバミド）―２―（３―ヒドロ
キシ）フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸の結晶を得る。収量
1.5ｇ（55％）。 UV（アセトニトリル）：272mμ、ε＝8280
（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.5。 この生成物1.3ｇ（2.7ミリモル）をアセトニト
リル28ml中のｐ―トルエンスルホン酸1.1ｇ（5.9
ミリモル）と反応させてｔ―ブチルオキシカルボ
ニル保護基を除去する。この処理は実質的に実施
例18に記載した方法に従つて行う。７―（Ｄ―３
―ヒドロキシフエニルグリシルアミノ）―３―ク
ロロ―３―セフエム―４―カルボン酸が反応混合
物から結晶する。これを濾過し、ついで減圧乾燥
する。収量700mg（64％）。 元素分析：C15H14CIN3O5S・1H2Oとして、計
算値：Ｃ，44.83％；Ｈ，4.01％；Ｎ，10.46％。
実測値：Ｃ，45.12％；Ｈ，4.06％；Ｎ，10.31
％。 UV（PH６緩衝液）：268mμ、ε＝9750（極
大）。 NMR（D2O／DCl）：6.31（ABq，2H，C2―
H2）、4.81（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.52（ｓ，1H，
α―CH）、4.26（ｄ，1H，C7―Ｈ）および3.1〜
2.5（ｍ，4H、芳香族Ｈ）にシグナル（タウ
値）。 実施例 21 ７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の製造：― 実施例18に記載した処理法に従つて、Ｎ―ｔ―
ブチルオキシカルボニル―Ｄ―４―クロロフエニ
ルグリシン700mg（2.5ミリモル）および
EEDQ567mg（2.3ミリモル）を用いて７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル850mg（2.3ミリモル）
をアシル化して７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキ
シカルバミド）―２―（４―クロロフエニルアセ
トアミド）〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル1.2ｇを
得る。この生成物1.2ｇ（1.9ミリモル）をあらか
じめ還元した５％パラジウム／炭素の存在下、室
温で水素添加してｐ―ニトロベンジルエステル基
を除去し、７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカ
ルバミド）―２―（４―クロロフエニルアセトア
ミド）〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の結晶を得る。収量450mg。ジエチルエー
テルを用い還元反応生成物（無定形）を処理して
生成物を結晶として得る。 元素分析：C20H21Cl2N3O6Sとして、計算値：
Ｃ，47.82％；Ｈ，4.21％；Ｎ，8.36％；Cl，
14.11％。実測値：Ｃ，47.75％；Ｈ，4.43％；
Ｎ，8.11％；Cl，14.15％。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.4；見
掛けの分子量：508（計算値：502）。 前記実施例に記載の処理法に従つて、この脱エ
ステル化反応生成物450mg（0.9ミリモル）をアセ
トニトリル中、ｐ―トルエンスルホン酸と反応さ
せてｔ―ブチルオキシカルボニル保護基を除去
し、結晶性の７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリ
シルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸を両性イオン形で得る。収量160mg
（44％）。 元素分析：C15H13Cl2N3O4S・1H2Oとして、計
算値：Ｃ，42.86％；Ｈ，3.59％；Ｎ，9.99％；
Cl，16.87％。実測値：Ｃ，43.07％；Ｈ，3.63
％；Ｎ，9.69％；Cl，16.75％。 UV（PH６緩衝液）：265mμ、ε＝8100および
2.25mμ、ε＝13900（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.15およ
び6.8。見掛けの分子量：407（計算値：403）。 実施例 22 ７―（Ｄ―４―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の製造：― 乾燥テトラヒドロフラン中で、Ｎ―（ｔ―ブチ
ルオキシカルボニル）―Ｄ―４―ヒドロキシフエ
ニルグリシン2.9ｇ（11ミリモル）を７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル3.7ｇ（10ミリモル）
およびカツプリング試薬EEDQ2.6ｇ（10.5ミリ
モル）と反応させる。実施例18に記載のアシル化
法に従い反応を進め、生成物を単離する。生成物
を冷ジエチルエーテルから結晶させて得る。収量
3.7ｇ（60％）。 得られた７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカ
ルバミド）―２―（４―ヒドロキシ）フエニルア
セトアミド―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸 ｐ―ニトロベンジルエステルの分析の結果は以下
の通りである。 元素分析：C27H27N4O9SClとして、計算値：
Ｃ，52.39％；Ｈ，4.40％；Ｎ，9.05％。実測値：
Ｃ，52.12％；Ｈ，4.26％；Ｎ，8.91％。 NMR（DMSO，d6）：8.62（ｓ，9H，ｔ―BOC
―CH3）、6.16（ABq，2H，C2―H2）、4.81
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.75（ｄ，1H，α―CH）、
4.53（ｓ，2H，エステルCH2）、4.18（ｑ，1H，
C7―Ｈ）、7.04および2.0（2q，8H、芳香族Ｈ）、
0.76（ｄ，1H，C7―NH）および0.58（ｓ，1H，
ｐ―OH）にシグナル（タウ値）。 あらかじめ還元した５％パラジウム／炭素触媒
の存在下、エタノール中でこの生成物2.2ｇ（3.5
ミリモル）に水素添加して、ｐ―ニトロベンジル
基を除去する。ジエチルエーテルおよびヘキサン
混合液から、脱エステル化した生成物、７―〔Ｄ
―２―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―
（４―ヒドロキシ）フエニル―アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の結
晶を得る。収量１ｇ（59％）。 元素分析：C20H22CIN3O7Sとして、計算値：
Ｃ，49.64％；Ｈ，4.58％；Ｎ，8.08％。実測値：
Ｃ，48.92％；Ｈ，4.40％；Ｎ，8.24％。 NMR（DMSO，d6）：8.61（ｓ，9H，ｔ―BOC
―CH3）、6.26（ABq，2H，C2―H2）、4.89
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.78（ｄ，1H，α―CH）、
4.28（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.06（ｑ，4H、芳香族
Ｈ）および1.20（ｄ，1H，C7―NH）にシグナル
（タウ値）。 アセトニトリル中で、この脱エステル化生成物
をｐ―トルエンスルホン酸を反応させて、ｔ―
BOC保護基を除去する。脱エステル化生成物１
ｇから最終生成物330mgを得る。収率40％。 得られた７―（Ｄ―４―ヒドロキシフエニルグ
リシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸の分析の結果は以下の通りである。 元素分析：（C15H14CIN3O5S・H2Oとして、計
算値：Ｃ，44.83％；Ｈ，4.01％；Ｎ，10.46％。
実測値：Ｃ，44.92％；Ｈ，3.45％；Ｎ，10.63
％。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.2、7.7
および12.4。見掛けの分子量：3.84（計算値：
383.8）。 NMR（D2O／DCl）：6.32（ABq，2H，C2―
H2）、4.84（（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.27（ｄ，1H，
C7―Ｈ）および2.79（ｑ，4H、芳香族Ｈ）にシ
グナル（タウ値）。 実施例 23 実施例16に記載のアシル化処理法およびアシル
化剤を用いて、下記３―ハロゲン核化合物をアシ
ル化し、次の化合物を得る。７―アミノ―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸を用いて７
―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。７
―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸を、エナミン保護された４―ヒドロキシフ
エニルグリシンとクロロギ酸メチルの混合酸無水
物誘導体でアシル化し、７―〔Ｄ―α―（４―ヒ
ドロキシフエニル）グリシルアミノ〕―３―クロ
ロ―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。 実施例 24 Ａ ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）
―α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの製造：― Ｎ―ｔ―ブチルオキシカルボニル―２―チエニ
ル―Ｄ―グリシン（3.2ｇ、12.5ミリモル）を乾
燥テトラヒドロフラン300mlに溶解する。７―ア
ミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸ｐ―ニトロベンジルエステル（4.6ｇ、12.5ミ
リモル）とEEDQ（3.4ｇ、13.8ミリモル）を加
え、混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧で
除去し、残留物を酢酸エチルに溶解する。酢酸エ
チル溶液を酸および塩基で洗浄し、蒸発乾固させ
る。生成物をエーテルですり砕いて結晶させる。
収量5.7ｇ（78％）。 IR（CHCl3）：5.59μにカルボニル吸収（β―
ラクタム）、5.72μ（エステル）、5.89μ（ブロー
ド）および6.55μ（アミド）。 UV（MeCN）：λmax＝269mμ、ε＝
17769。 元素分析：C25H25N4S2Clとして、計算値：
Ｃ，50.63％；Ｈ，4.25％；Ｎ，9.45％；Cl，5.98
％。実測値：Ｃ，50.42％；Ｈ，4.39％；Ｎ，9.22
％；Cl，6.10％。 Ｂ ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）
―α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の製造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―
ニトロベンジルエステル（6.0ｇ、10.2ミリモ
ル）を前以つて還元した炭素上のパラジウムを同
量用いて常套の方法により水素添加分解する。生
成物をエーテルとヘキサンの１：１溶液ですり砕
いて結晶させる。収量2.9ｇ（64％）。 UV（MeCN）：λmax＝270mμ、ε＝7500。 元素分析：C18H20N3O6S2Cl・１／２モルエー
テルとして、計算値：Ｃ，47.01％；Ｈ，4.93
％；Ｎ，8.22％；Cl，6.94％。実測値：Ｃ，46.58
％；Ｈ，4.85％；Ｎ，8.19％；Cl，7.13％。 Ｃ ７―Ｄ―２―チエニルグリシルアミド―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸
（2.7ｇ、5.3ミリモル）をアセトニトリル150mlに
溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸（2.2ｇ、11.5
ミリモル）で処理する。この混合物を室温で一夜
撹拌し、水15mlで希釈し、PHを濃炭酸水素アンモ
ニウム溶液で5.7に調整する。生成物が結晶の形
で沈澱する。収量1.7ｇ（86％）。 IR（ヌジヨールマル）：5.65μにカルボニル吸
収（β―ラクタム）および5.91μ（アミド）。 UV（PH６の緩衝液）：λmax＝265mμ、ε＝
9800。 元素分析：C13H12N3O4S2Clとして、計算値：
Ｃ，41.77％；Ｈ，3.24％；Ｎ，11.24％；Cl，
9.48％。実測値：Ｃ，42.01％；Ｈ，3.02％；Ｎ，
11.24％；Cl，9.34％。 実施例 25 ７―フエニルグリシルアミド―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジ
ルエステルの製造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
Ｄ―α―フエニルグリシルアミド〕―３―ヒドロ
キシ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロ
ベンジルエステル（3.9ｇ、6.7ミリモル）を乾燥
ジメチルホルムアミド40mlに溶解する。三塩化燐
（７ml、７ミリモル）を加え、反応混合物を室温
で３時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水
の混合物中に注ぐ。酢酸エチル層を分離し、数回
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸
発乾固させる。収量1.95ｇ（58％）。 元素分析：C22H19N4O6SClとして、計算値：
Ｃ，52.54％；Ｈ，3.81％；Ｎ，11.14％；Cl7.05
％。実測値Ｃ，52.52％；Ｈ，4.29％；Ｎ，10.73
％；Cl7.55％。 実施例 26 Ａ ７―（α―フエニル―α―ｔ―ブトキシカル
ボニル）アセトアミド―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸の製造：― ベンゼン30mlに溶解したフエニルマロン酸
（568mg、1.2ミリモル）の撹拌した溶液に、ジメ
チルホルムアミド１滴およびオキサリルクロリド
（0.72ml、８ミリモル）を加える。この混合物を
30分間撹拌し、次いではじめの容量の約半分に蒸
発させる。 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸（470mg、２ミリモル）をシアン化メ
チル５mlに懸濁させ、ビス―トリメチルシリルア
セトアミド１mlを加える。懸濁液を溶液となるま
で撹拌し、次いで氷浴中で冷却しシアン化メチル
15mlで希釈する。前以つて調製した酸クロリド溶
液をセフアロスポリン溶液に滴加し、反応混合物
を氷浴温度で１時間撹拌する。次いで反応混合物
を室温に温ため４時間撹拌する。この溶液にメタ
ノールを加え、溶液を蒸発乾固させる。残留物を
酢酸エチルと水の混合物に溶解し、PHを1N水酸
化ナトリウムで6.0に調整する。水層を分離し、
酢酸エチル層を重ねる。PHを1N塩酸で2.5に調整
する。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄する。酢
酸エチル抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させて生成物
680mgを得る。 Ｂ ７―（α―フエニル―α―カルボキシ）アセ
トアミド―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸の製造：― ７―（α―フエニル―α―ｔ―ブトキシカルボ
ニル）アセトアミド―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボン酸（500mg）に97％ギ酸30mlを加
える。反応混合物を１時間撹拌する。この溶液を
蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の混合物に溶
解する。溶液を氷浴中で冷却し、PHを水酸化ナト
リウムで6.0に調整する。水層を分離し、冷酢酸
エチル40mlずつで２回洗浄する。冷水溶液に酢酸
エチルを重ね、PHを1N塩酸で2.7に調整する。酢
酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル40mlずつ
で３回抽出する。酢酸エチル抽出液を合わせ、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させて泡末状の生成物を得る。収量300mg。 NMR（アセトン―d6）：6.30（ABq，2H，C2―
H2）、5.12（ｓ，1H，α―CH）、4.71（ｄ，1H，
C6―Ｈ）、4.12（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.54（ｍ，
5H，芳香族Ｈ）および1.50（ｄ，1H，アミド
NH）（タウ値）。 UV（90％水性エタノール）：λmax＝265m
μ、ε＝6242。 実施例 27 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミド）―３
―ブロモ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―
ニトロベンジルエステルの製造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
Ｄ―α―フエニルグリシルアミド〕―３―ヒドロ
キシ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロ
ベンジルエステル2.3ｇ（４ミリモル）をジメチ
ルホルムアミド25mlに溶解し、五臭化燐３mlで処
理する。この混合物を室温で一夜撹拌する。酢酸
エチル／ベンゼン（７：３）を用いたシリカゲル
薄層クロマトグラフイーで、出発物質が殆んど完
全に生成物へ変換したことがわかる。反応混合物
を水／酢酸エチル中に分散させる。有機層を分離
し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧で蒸発乾固させる。無定形の残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフイーし、標記生成物を
得る。 NMR（CDCl3）：6.24（ABq，2H，C2―H2）、
4.80（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.60（ｓ，2H，エステ
ルCH2）、4.50（ｓ，1H，α―CH）、4.44（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、2.66（ｄ，1H，アミドNH））、
2.59（ｓ，5H，芳香族Ｈ）および2.50〜1.70
（ｑ，4H，エステル芳香族Ｈ）（タウ値）。 実施例 28 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ｐ―メトキシベンジル―７―〔Ｄ―２―（トリ
チルアミノ）―２―フエニルアセトアミド〕―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート
4.0ｇ（5.5ミリモル）を98％蟻酸30mlに溶解し、
この混合物を室温で30分間撹拌する。室温で、水
浴を用いて減圧下で反応試薬を留去する。残留物
を水―酢酸エチルに溶解する。水層を分離し、酢
酸エチルで洗滌し、PH４に調節し、減圧下で濃縮
し、冷却して結晶化させる。生成物をブフナー
斗で過して吸引乾燥し、アセトニトリルで洗滌
する。収量1.2ｇ（56％）。 UV：（PH７の緩衝液）λmax265mμ（ε＝
6800） NMR：（D2O／DCl）6.5―6.7（ABq，2H，C2
―H2）、4.84（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.26（ｄ，
1H，C7―Ｈ）および2.44（ｓ，5H，芳香環Ｈ）
シグナル（タウ値）。 IR：（ヌジヨール法）2.9（アミドNH）、5.70
（β―ラクタムカルボニル）、5.95（アミドカルボ
ニル）および6.28（カルボキシレート）に吸収ピ
ーク（ミクロン）。 実施例 29 ７―〔Ｄ―２―（トリチルアミノ）―２―フエ
ニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸の製造：― エタノール20ml中、室温、60psiで30分間予め
還元した５％パラジウム／炭素３ｇを用いて、室
温、50―60psiで、テトラヒドロフラン30mlとメ
タノール200mlの混合物中、ｐ―ニトロベンジル
―７―〔Ｄ―２―（トリチルアミノ）―２―フエ
ニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボキシレート3.0ｇ（4.0ミリモル）を
１時間水素添加分解する。触媒を過し、メタノ
ールで洗浄する。液および洗液を合わせ、減圧
下で蒸発乾固する。残留物を水／酢酸エチルに溶
解し、1NNaOHでPH７に調節する。水相を分離
し、酢酸エチルでスラリー化し、1NHClでPH2.5
に酸性化する。酢酸エチル溶液を分離し、
MaSO4で乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。無定
形残留物をエーテル／ヘキサンから結晶化させ
る。収量1.7ｇ（70％）。 UV：（CH3CN）λmax266mμ（ε＝6858） NMR：（CDCl3）予想したセフアロスポリンの
構造を支持した。 MS：（フイールドデソープシヨン）マスイオ
ン610。 実施例 30 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― 実施例29のＮ―トリチル生成物1.4ｇ（2.3ミリ
モル）をアセトニトリル15mlに溶解し、ｐ―トル
エンスルホン酸190mg（4.8ミリモル）で、室温で
一夜処理する。この反応溶液を水1.5mlで希釈
し、直ちに1NNaOHでPH4.5に調節する。種を入
れ、氷水中で冷却することにより生成物を結晶化
させる。収量450mg（51％）。最終生成物の物理的
性質は実施例28の生成物のものと一致した。 実施例 31 ｐ―ニトロベンジル―７―〔Ｄ―２―（アミ
ノ）―２―（フエニル）アセトアミド〕―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート
の製造：― ｐ―ニトロベンジル―７―〔Ｄ―２―（トリチ
ルアミノ）―２―フエニルアセトアミド〕―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート
6.0ｇ（8.0ミリモル）をCCl4／ドライアイス浴で
冷却したアセトニトリル60mlに溶解し、予め冷却
したトリフルオロ酢酸30mlを添加する。この反応
混合物を冷所で20分間撹拌する。室温、水浴上、
減圧下で溶媒および試薬を留去する。残留物は無
定形ガム状物質であり、結晶化させることができ
ない。この粗生成物１ｇを結晶性のトシレートに
して分析した。 元素分析：C29H27N4O9S2Clとして、計算値：
Ｃ，51.59；Ｈ，4.03；Ｎ，8.30；Cl，5.25。実測
値：Ｃ，51.90；Ｈ，4.33；Ｎ，8.28；Cl，4.98。 実施例 32 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― エタノール40ml中で30分間、室温、60psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素４ｇを用いて、
ｐ―ニトロベンジル７―〔Ｄ―２―（アミノ）―
２―（フエニル）―アセトアミド〕―３―クロロ
―３―セフエム―４―カルボキシレート４ｇ（８
ミリモル）を、テトラヒドロフラン40mlとメタノ
ール500mlの混合物中、室温、55―60psiで１時間
水素添加分解する。触媒を過し、メタノール次
いで水で洗浄する。液および洗液を合わせ、減
圧下で蒸留して有機溶媒を除去する。水性残留物
を酢酸エチルでスラリー化し、この混合物を
1NNaOHでPH７に調節する。水層を分離し、酢酸
エチルで洗浄し、PHを約４に調節し、減圧下で濃
縮すると目的生成物が結晶しはじめる。この混合
物を氷で冷却して過する。収量1.5ｇ。スペク
トル分析の結果は、実施例28の生成物のものと一
致した。 実施例 33 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― エタノール20ml中で30分間、室温、60psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素２ｇを用いて、
ｐ―ニトロベンジル７〔Ｄ―２―ｐ―ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノ―２―（フエニル）
アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボキシレート2.0ｇ（３ミリモル）を、テ
トラヒドロフラン20mlとメタノール20mlの混合物
中、室温、60psiで１時間水素添加分解する。触
媒を過し、メタノールと水で洗浄する。液と
洗液を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。残留物を
水／酢酸エチルにとり、混合物のPHを1NNaOHで
７に調節する。水層を分離し、新しい酢酸エチル
でスラリー化し、1NHClでPH４に調節する。水層
を分離し、減圧下で濃縮すると目的化合物が結晶
化する。この混合物を氷で１時間冷却した後過
する。収量500mg（43％） NMR、IR、UV分析の結果は実施例28のものと
一致した。 実施例 34 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ２，２，２―トリクロロエチル７―〔Ｎ―
（２，22―トリクロロエチルオキシカルボニル）
―Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ〕―３―クロ
ロ―３―セフエム―４―カルボキシレート2.0ｇ
（３ミリモル）を90％水性蟻酸200mlに溶解し、氷
水温度に冷却する。亜鉛末3.9ｇ（60ミリモル）
を加え、この混合物を冷所で１時間撹拌する。亜
鉛末を過し、水性蟻酸30mlで洗浄する。液と
洗液を合わせ、減圧下で蒸発させる。残留物を水
80mlに溶解し、15分間H2Sで処理する。沈澱した
ZnSをフイルターセルで過する。液を減圧下
でほとんど蒸発乾固するまで濃縮する。残留物を
アセトニトリル50mlに溶解し、トリエチルアミン
でPH5.5に調節し、冷却すると目的生成物が析出
する。収量5.0mg（44％） NMR、UVおよびIRの結果は実施例28の生成物
と一致した。 実施例 35 ７―〔Ｄ―２―（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）―２―（フエニル）アセトアミド〕―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― エタノール30ml中で30分間、室温、50psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素3.0ｇを用い
て、ベンジル７―〔Ｄ―２―（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）―２―（フエニル）アセトアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボキ
シレート3.0ｇ（5.1ミリモル）をメタノール300
ml中で１時間、室温、50psiで水素添加分解す
る。得られた目的生成物は、Ｎ―脱保護酸を含ん
でいる。目的生成物はエーテル／ヘキサンから結
晶化させる。収量1.8ｇ IR：（CHCl3）1780（ブロード）、1685（1710
および1725cm-1に肩）。 UV：（CH3CN）λmax270mμ（ε＝7500） 元素分析：C23H20N3O6SClとして、計算値：
Ｃ，55.04；Ｈ，4.02；Ｎ，8.37。実測値；Ｃ，
55.55；Ｈ，4.23；Ｎ，8.06。 実施例 36 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― エタノール20ml中で30分間、室温、50psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素1.5ｇを用い
て、実施例35のＮ―保護生成物1.5ｇ（３ミリモ
ル）をメタノール150mlと氷酢酸15mlの混合物中
で３時間、室温、50psiでさらに水素添加分解す
る。触媒を過し、メタノールと水で洗浄する。
液と洗液を合わせ、減圧下でほとんど蒸発乾固
する。水性残留物を酢酸エチルでスラリー化し、
PH４に調節する。水層を分離して濃縮すると目的
生成物が結晶化する。収量710mg（61％） TLC（CH3CN／水；７：３）およびNMR
（D2O／DCl）の結果は実施例28のものと一致し
た。 実施例 37 ｔ―ブチル７―（Ｄ―α―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボキシレート エタノール40ml中で30分間、室温、50psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素3.2ｇを用い
て、ｔ―ブチル７―〔Ｄ―２―ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）―２―フエニルアセトアミド〕
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレ
ート3.2ｇ（5.7ミリモル）をメタノール400mlお
よび氷酢酸40ml中で５時間、室温、50psiで水素
添加分解する。触媒を過し、メタノールで洗浄
する。液と洗液を合わせ、減圧下で蒸発乾固す
る。残留油を酢酸エチルに溶解して水洗し、
MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。残留
した目的生成物は無定形固体である。収量1.6ｇ
（66％） NMR：（CDCl3）8.07τ（ｓ，2H，NH2）、
8.55（ｓ，9H，ｔ―Bu）、6.82および6.40（2d，
2H，C2―H2）、4.50―4.90（ｍ，2H，C6―Ｈおよ
びαCH）、4.25（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.69（ｓ，
5H，芳香環Ｈ）および1.98（ｄ，1H，アミド
NH）。 生成物の１部を結晶性のトシレート塩に誘導し
て分析した。 元素分析：C26H30N3O7S2Clとして、計算値：
Ｃ，52.38；Ｈ，5.07；Ｎ，7.04。実測値：Ｃ，
52.69；Ｈ，5.27；Ｎ，7.33 実施例 38 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― 実施例37の生成物1.1ｇ（2.6ミリモル）を98％
蟻酸15mlに溶解し、室温で45分間撹拌する。ほぼ
室温で、水浴を用い、減圧下で蟻酸を除去する。
残留物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄する。こ
の水溶液をPH４に調節し、減圧下で濃縮すると目
的生成物が結晶化する。収量580mg（58％）。
NMR、IRおよびUVで分析した結果は実施例28の
生成物と一致した。 実施例 39 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ｔ―ブチル７―〔Ｄ―２―（ｐ―メトキシベン
ジルオキシカルボニルアミノ）―２―フエニルア
セトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボキシレート1.8ｇ（3.1ミリモル）を98％蟻
酸15mlに溶解し、室温で30分間撹拌する。冷却な
いし室温の水浴上、減圧下で試薬を留去する。残
留物をに溶かし酢酸エチルで洗浄する。水層をPH
４に調節し、濃縮して結晶を析出させる。生成物
を氷で１時間冷却してから過し、アセトニトリ
ルで洗浄し、減圧下で乾燥する。収量750mg（63
％）。 NMR、IRおよびUVによる分析の結果は実施例
28のそれと一致した。 実施例 40 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ベンズヒドリル７―〔Ｎ―（ｐ―メトキシベン
ジルオキシカルボニル）―Ｄ―α―フエニルグリ
シルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボキシレート1.3ｇ（1.9ミリモル）を乾燥ア
ニソール３mlを含むメチレンクロリド10mlに溶解
する。この反応溶液を氷水浴で冷却し、撹拌しな
がら予め冷却したトリフルオロ酢酸10mlを添加す
る。20分間冷却下で撹拌した後、室温ないしそれ
以下の温度の水浴上で、減圧下に溶媒と反応試薬
を留去する。残留油を水にとり、酢酸エチルで洗
浄する。水分画を水にとり、酢酸エチルで洗浄す
る。水層をPH４に調節し、減圧下で濃縮して目的
生成物を結晶化させる。収量340mg（46％） 実施例 41 ｐ―メトキシベンジル７―（Ｄ―α―フエニル
グリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボン酸、トシレートの製造：― ｐ―メトキシベンジル７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブ
チロキシカルボニルアミノ）―２―フエニルアセ
トアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボキシレート3.2ｇ（5.5ミリモル）を氷―アル
コール浴で冷却した乾燥テトラヒドロフラン25ml
に溶解し、予め冷却したエタノール５mlの溶解し
たｐ―トルエンスルホン酸1.05ｇ（5.5ミリモ
ル）を約30分で滴加する。この混合物を室温にも
どし更に２時間撹拌する。室温の水浴を用い、減
圧下で溶媒を留去する。目的生成物を含有する油
状残留物を最少量の酢酸エチルから再結晶する。
収量3.0ｇ（83％） 元素分析：C30H30N3O8S2Clとして、計算値：
Ｃ，54.57；Ｈ，4.58；Ｎ，6.36。実測値：Ｃ，
54.29；Ｈ，4.60；Ｎ，6.11。 実施例 42 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― 実施例41の生成物（トシレート塩から遊離させ
たもの）（2.0ｇ，３ミリモル）を乾燥塩化メチレ
ン15mlおよび乾燥アニソール５mlの混合物に溶解
する。この溶液を氷水温度まで冷却し、冷却した
トリフルオロ酢酸15mlで処理する。20分間撹拌冷
却した後、溶媒と試薬を減圧下、低い温度で除去
する。残留物を酢酸エチル／水にとる。水層を分
離し、PH４に調節し、減圧下で濃縮すると目的生
成物が結晶化する。収量650mg（56％） この化合物は実施例28の生成物と全ての点で一
致した。 実施例 43 ７―〔Ｄ―α―（ｍ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸の製造：― ベンズヒドリル７―〔Ｎ―（ｐ―メトキシベン
ジルオキシカルボニル）―Ｄ―α―（ｍ―ヒドロ
キシフエニル）グリシルアミノ〕―３―クロロ―
３―セフエム―４―カルボキシレート1.8ｇ（2.5
ミリモル）を乾燥塩化メチレン15mlと乾燥アニソ
ール４mlの混合物に入れ、氷水浴で冷却し、撹拌
しながら予め冷却したトリフルオロ酢酸15mlを加
える。25分後、室温よりやや低い水浴上で、この
混合物を減圧下で蒸発乾固する。残留物を最少量
の水に溶解し、酢酸エチルで数回洗浄する。水層
を氷水浴で冷却し、PH約４に調節すると目的化合
物が結晶する。収量560mg（56％） TLC（CH3CN／H2O，７：３）およびバイオ
オートグラム（サルシナ・ルテア
（Sarcinalutea）；ｎ―BuOH／HOAc／H2O，
３：１：１およびバシルス・ズブテイリス
（Bacillus subtilis）；ウエブMEK）の結果は、
ｐ―ニトロベンジル７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキ
シカルボニル）―Ｄ―α―（ｍ―ヒドロキシフエ
ニル）グリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボキシレートの脱保護によつて得
られるｍ―ヒドロキシフエニル体と完全に一致し
た。 実施例 44 ｔ―ブチル７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフ
エニル）グリシルアミノ〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボキシレート ｔ―ブチル７―〔Ｎ―（ベンジルオキシカルボ
ニル）―Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボキシレート３ｇ（5.2ミリモル）を、エ
タノール40ml中で30分間、室温、50―60psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素３ｇを用い、メ
タノール400mlと氷酢酸40mlの混合物中、室温、
50―60psiで５時間水素添加分解する。触媒を
去し、メタノールで洗浄する。液および洗液を
合わせ、蒸発乾固する。残留物を酢酸エチルで溶
解し、水洗し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発
乾固すると目的生成物が得られる。収量1.4ｇ
（61％） NMR：（CDCl3）8.5τ（ｓ，9H，ｔ―Bu）、
8.15（ｓ，2H，NH2）、6.90および6.48（2d，
2H，C2―H2）、4.6―5.6（ｍ，2H，C6―Ｈおよび
αCH）、4.33（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.2―2.7
（ｑ，4H、芳香環Ｈ）および2.06（ｄ，1H，アミ
ドNH）。 実施例 45 ７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボキシレートの製造： 実施例44の生成物1.3ｇ（３ミリモル）を98％
義酸15mlに溶解し、この溶液を室温で45分間撹拌
する。室温よりやや低い水浴を用い、減圧下で義
酸を留去する。残留物を最少量の水に溶かし、酢
酸エチルで洗浄し、PH４に調節すると、目的生成
物が直ちに結晶化する。収量750mg（63％） NMR：（D2O／DCl）6.50τ（ｑ，2H，C2―
H2）、4.9（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.8（ｓ，1H，α
―CH）、4.3（ｄ，1H，C7―Ｈ）、2.5―3.2（ｑ，
4H，芳香環Ｈ）。 元素分析：C15H14N3O5SCl・H2Oとして、計算
値：Ｃ，44.83；Ｈ，4.01；Ｎ，10.46；Cl，
8.81。実測値：Ｃ，44.40；Ｈ，3.95；Ｎ，
10.60；Cl，8.79。 実施例 46 ｐ―メトキシベンジル７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒ
ドロキシフエニル）グリシルアミノ〕―３―ク
ロロ―３―セフエム―４―カルボキシレートの
製造：― ｐ―メトキシベンジル７―〔Ｄ―２―（２，
２，２―トリクロロエトキシカルボニルアミノ）
―２―（ｐ―ヒドロキシフエニル）アセトアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボキ
シレート3.4ｇ（5.9ミリモル）を、エタノール40
ml中で30分間、室温、約60psiで予め還元した５
％パラジウム／炭素3.4ｇを用い、メタノール中
で1.5時間、室温、60psiで水素添加分解する。触
媒を過し、メタノールで洗浄する。メタノール
層を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。残留物を
水／酢酸エチルに溶解し、中性PHに調節し、酢酸
エチル層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で
蒸発乾固する。残留物として灰色の無定形粉末
1.9ｇ（63％）が得られる。確認のために少量の
試料をとり、酢酸エチル中のｐ―トルエンスルホ
ン酸で処理し、純粋なトシレート塩の結晶を得
る。 元素分析：C30H30N3O9S2Clとして、計算値：
Ｃ，53.29；Ｈ，4.47；Ｎ，6.22。実測値：Ｃ，
53.61；Ｈ，4.61；Ｎ，5.98。 実施例 47 ７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸の製造：― 実施例46のｐ―メトキシベンジル体1.1ｇ（2.2
ミリモル）を乾燥塩化メチレン８mlおよび乾燥ア
ニソール３mlの混合物に入れ、氷冷し、トリフル
オロ酢酸８mlで処理する。20分後、溶媒と酸を、
室温よりやや低い水浴を用い、減圧下で留去す
る。残留物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄し、
PH3.5―4.0に調節し、冷却し、別途合成により得
た標品を種として加える。目的生成物が結晶化す
るので１時間後に過する。収量650mg（74％）。
NMR、IRおよびUVスペクトルにより、その構造
を確認した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される３―ハロセフアロスポリンまたはその
塩の製造方法であつて、式： で示される化合物からアミノ保護基を除去するこ
とを特徴とする方法 〔式中、Ｒはフエニル、ヒドロキシフエニル、
ハロフエニル、２―チエニルまたは３―チエニ
ル、R1は水素またはカルボン酸エステル保護
基、R2はアミノ保護基、Ｘは塩素または臭素を
表わす〕。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33538173A | 1973-02-23 | 1973-02-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56138191A JPS56138191A (en) | 1981-10-28 |
| JPS6140236B2 true JPS6140236B2 (ja) | 1986-09-08 |
Family
ID=23311540
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49021870A Expired JPS6139313B2 (ja) | 1973-02-23 | 1974-02-23 | |
| JP2532881A Granted JPS56138190A (en) | 1973-02-23 | 1981-02-20 | Manufacture of 3-halocephalosporins |
| JP2532981A Granted JPS56138191A (en) | 1973-02-23 | 1981-02-20 | Manufacture of 3-halocephalosporins |
| JP2533081A Granted JPS56138192A (en) | 1973-02-23 | 1981-02-20 | Manufacture of 3-halocephalosporins |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP49021870A Expired JPS6139313B2 (ja) | 1973-02-23 | 1974-02-23 | |
| JP2532881A Granted JPS56138190A (en) | 1973-02-23 | 1981-02-20 | Manufacture of 3-halocephalosporins |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2533081A Granted JPS56138192A (en) | 1973-02-23 | 1981-02-20 | Manufacture of 3-halocephalosporins |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (4) | JPS6139313B2 (ja) |
| AR (1) | AR199510A1 (ja) |
| AT (1) | AT333953B (ja) |
| BE (1) | BE811495A (ja) |
| BR (1) | BR7401384D0 (ja) |
| CA (1) | CA1016537A (ja) |
| CH (1) | CH593988A5 (ja) |
| CS (1) | CS187409B2 (ja) |
| CY (1) | CY1043A (ja) |
| DD (1) | DD110278A5 (ja) |
| DE (1) | DE2408698C2 (ja) |
| DK (1) | DK153157C (ja) |
| EG (1) | EG11104A (ja) |
| ES (1) | ES423531A1 (ja) |
| FI (1) | FI63035C (ja) |
| FR (1) | FR2218877B1 (ja) |
| GB (1) | GB1461323A (ja) |
| GT (1) | GT197432133A (ja) |
| HK (1) | HK20080A (ja) |
| HU (1) | HU166849B (ja) |
| IE (1) | IE39046B1 (ja) |
| IL (1) | IL44262A (ja) |
| IN (1) | IN139620B (ja) |
| KE (1) | KE3027A (ja) |
| MW (1) | MW674A1 (ja) |
| MY (1) | MY8100024A (ja) |
| NL (1) | NL179057C (ja) |
| NO (2) | NO148375C (ja) |
| OA (1) | OA04809A (ja) |
| PH (1) | PH9616A (ja) |
| PL (1) | PL88702B1 (ja) |
| RO (1) | RO64663A (ja) |
| SE (1) | SE411212B (ja) |
| SU (1) | SU676166A3 (ja) |
| YU (1) | YU36970B (ja) |
| ZA (1) | ZA741191B (ja) |
| ZM (1) | ZM3574A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6436445U (ja) * | 1987-08-28 | 1989-03-06 |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
| CH619233A5 (ja) * | 1975-07-31 | 1980-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| CH622802A5 (ja) * | 1975-08-20 | 1981-04-30 | Ciba Geigy Ag | |
| IE45158B1 (en) * | 1976-08-16 | 1982-06-30 | Lilly Co Eli | 3-chloro-cephem synthesis |
| DE3508258A1 (de) * | 1985-03-08 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactamantibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln |
| DE3509618A1 (de) | 1985-03-16 | 1986-09-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactam-antibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3803169A1 (de) | 1988-02-03 | 1989-08-17 | Bayer Ag | Ss-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln |
| ES2010075A6 (es) * | 1989-01-10 | 1989-10-16 | Antibioticos Sa | Un procedimiento para la preparacion de compuestos de 3-cloro-cefem. |
| JP2539459Y2 (ja) * | 1991-12-18 | 1997-06-25 | 三重ホーロー株式会社 | 組立式塵芥焼却器 |
| IT1255458B (it) * | 1992-05-11 | 1995-11-02 | Col Marco Da | Procedimento per la preparazione di derivati beta-lattamici alogenati |
| ES2079327B1 (es) | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| CN101805357B (zh) * | 2010-04-28 | 2012-01-11 | 陶灵刚 | 一种头孢克洛化合物及其制法 |
| CN103588790A (zh) * | 2013-11-29 | 2014-02-19 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法 |
| CN106632400A (zh) * | 2016-12-16 | 2017-05-10 | 石家庄柏奇化工有限公司 | Pd‑C催化氢化脱除4‑硝基苄基制备7‑ACCA的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641021A (en) * | 1969-04-18 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | 3 7-(ring-substituted) cephalosporin compounds |
| DE2265798C2 (de) * | 1971-06-24 | 1985-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka | Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten |
| AR206201A1 (es) * | 1972-06-29 | 1976-07-07 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de compuestos de acido 7beta-amino-3-cefem-3-01-4-carboxilico0-substituidos |
-
1974
- 1974-02-18 YU YU0399/74A patent/YU36970B/xx unknown
- 1974-02-21 AT AT142574A patent/AT333953B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 DD DD176751A patent/DD110278A5/xx unknown
- 1974-02-22 FR FR7406153A patent/FR2218877B1/fr not_active Expired
- 1974-02-22 GT GT197432133A patent/GT197432133A/es unknown
- 1974-02-22 MW MW6/74*UA patent/MW674A1/xx unknown
- 1974-02-22 ZM ZM35/74A patent/ZM3574A1/xx unknown
- 1974-02-22 SE SE7402413A patent/SE411212B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 ZA ZA00741191A patent/ZA741191B/xx unknown
- 1974-02-22 CA CA193,236A patent/CA1016537A/en not_active Expired
- 1974-02-22 GB GB809774A patent/GB1461323A/en not_active Expired
- 1974-02-22 PH PH15540*UA patent/PH9616A/en unknown
- 1974-02-22 NL NLAANVRAGE7402489,A patent/NL179057C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 ES ES423531A patent/ES423531A1/es not_active Expired
- 1974-02-22 BE BE1005741A patent/BE811495A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 NO NO740606A patent/NO148375C/no unknown
- 1974-02-22 IN IN381/CAL/74A patent/IN139620B/en unknown
- 1974-02-22 IE IE00356/74A patent/IE39046B1/en unknown
- 1974-02-22 CY CY1043A patent/CY1043A/xx unknown
- 1974-02-22 BR BR1384/74A patent/BR7401384D0/pt unknown
- 1974-02-22 DE DE2408698A patent/DE2408698C2/de not_active Expired
- 1974-02-22 HU HUEI528A patent/HU166849B/hu unknown
- 1974-02-22 SU SU742000614A patent/SU676166A3/ru active
- 1974-02-22 DK DK095274A patent/DK153157C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-02-22 AR AR252493A patent/AR199510A1/es active
- 1974-02-22 FI FI525/74A patent/FI63035C/fi active
- 1974-02-22 IL IL44262A patent/IL44262A/en unknown
- 1974-02-23 JP JP49021870A patent/JPS6139313B2/ja not_active Expired
- 1974-02-23 EG EG52/74A patent/EG11104A/xx active
- 1974-02-23 PL PL1974169035A patent/PL88702B1/pl unknown
- 1974-02-23 OA OA55128A patent/OA04809A/xx unknown
- 1974-02-23 RO RO7477796A patent/RO64663A/ro unknown
- 1974-02-25 CS CS741376A patent/CS187409B2/cs unknown
- 1974-02-25 CH CH265374A patent/CH593988A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-08-16 NO NO792681A patent/NO148377C/no unknown
-
1980
- 1980-02-27 KE KE3027A patent/KE3027A/xx unknown
- 1980-04-17 HK HK200/80A patent/HK20080A/xx unknown
-
1981
- 1981-02-20 JP JP2532881A patent/JPS56138190A/ja active Granted
- 1981-02-20 JP JP2532981A patent/JPS56138191A/ja active Granted
- 1981-02-20 JP JP2533081A patent/JPS56138192A/ja active Granted
- 1981-12-30 MY MY24/81A patent/MY8100024A/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6436445U (ja) * | 1987-08-28 | 1989-03-06 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3925372A (en) | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins | |
| JPS6140236B2 (ja) | ||
| DE2633193A1 (de) | Neue, antibakteriell wirksame verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| IE76147B1 (en) | Beta-Lactames | |
| KR870001440B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
| KR900005112B1 (ko) | 2-옥소-1-아제티딘술폰산 유도체의 제조방법 | |
| US3917588A (en) | {60 -Aminoacyl cephalosporin ethers | |
| US4122086A (en) | Isopenicillins | |
| US4166816A (en) | Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates | |
| SK3242000A3 (en) | Pyrrolopyrrolone derivatives as inhibitors of neutrophil elastase | |
| JPS5953274B2 (ja) | α−アミノ−ρ−ビドロキシフエニルアセタミドセフアロスポリン類の製造方法 | |
| US4103086A (en) | 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives | |
| KR870000528B1 (ko) | 3-아지도 세팔로스포린의 제조방법 | |
| JPS5934197B2 (ja) | 抗バクテリア剤中間体の合成法 | |
| US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| JPH0521912B2 (ja) | ||
| NO150040B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-azetidinoner | |
| JPH0372626B2 (ja) | ||
| EP0122158A2 (en) | Improvements in or relating to benzothienyl cephalosporin antibiotics | |
| IE44230B1 (en) | 1,3-diaza-bicyclo/3,2,0/ heptane derivatives | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4257947A (en) | 3-Amino-2-hydroxy, halo or mercaptomethyl-4-oxoazetidines | |
| JPH0118916B2 (ja) | ||
| US3987041A (en) | P-hydroxymethylphenylacetamidocephalosporins | |
| EP0122156A2 (en) | Improvements in or relating to benzothienylglycyl cephalosporin derivatives |