JPS58113193A - アミノブチル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本４”Ａ明は新規２−アミノブチル−６−ヒドロキシエ
チル基２−（ネム化合物、その製造方法及びこのような
化合！吻を含む医薬製剤に関する。 ドイツ連邦共布０国特許出願公開第２９５０８９８号公
報及びヨーロッパ特許出願第３９６０号明細書は、２−
位にアミノ−低級アルキル置換基及び６位に１−ヒドロ
キシ−低級アルキル基をぎむ２−ペネム化合物を開示し
ている。これらの化合物は、特に抗菌性抗生物質として
１更用しつる有用な抗生活性物質である。前記明細書に
は、６位に１−ヒドロキシエチル基を含み、従ってペネ
ム骨格に既に存在する２個の不整中心（５位及び６位の
炭素原子）の他に、ｌ１ｌ１１鎖の１′位の炭素原子に
更に不整中心を有するペネム化合物が特に好ましいもの
として選択されている。これから生ずるエナンチオマー
の可能な４対の分離は、一般に煩雑であり、時間及びエ
ネルギーを消費し、従って高価であることが判っている
。 ２〜アミノブチル−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム
化合物は従来開示されて込なかった。このような化合物
が、非経口で有効であると共に経口投与した場合に高い
活性を示すことが意外にも判明した。これらの化合物は
ペネム系に固有の不整中心を２個だけ有し、従って２対
のエナンチオマーが可能であるにすぎないので、特に薬
学的に活性な立体異性体の単離は著しく容易になる。 本発明は特に、 ０＝Ｃ−Ｒ２ 〔式中１・は置換または未置換ア幻基を表わし・　　　
　　　（Ｒ２はヒドロキシ基、またはカルブニル基−ｃ
（＝ｏ）−’と一緒に保護されたカルボキシ基を形成す
る基Ｒ８を表わし、Ｒ３は嚇合により保護されたヒドロ
キシ基を表わす〕の２−アミノブチル−６−ヒドロキシ
メチル−２−ペネム化合物及びその塩、その光学異性体
及びその光学異性体の混合物、これらの製造方法、この
ような化合物を含む医薬製剤及び抗生物質としての用途
に関する。 本明細書の範囲内で、前記及び後記の定義は好ましくは
下記の意味を有する： 置換アミノ基Ｒ１は保護されたアミノ基丑たはメチレン
基が好ましくは１個若しくは２個置換されているメチレ
ンアミノ基、例えば式（ＩＡ）：〔式中Ｘ１は水素、場
合により置換されたアミノ基、例えばアミノ基、低級ア
ルキルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、低級アル
キレンアミノ基、ニトロアミノ基、ヒドラジノ基または
アニリノ基：エーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アル
コキシ基またはフェニル−低級アルコキシ基；エーテル
化メルカグト基、例えば低級アルキルチオ基；場合によ
り１考換された低級アルキル基、例えば低級アルキル基
、アミノ−低級アルキル基、Ｎ−低級アルキルアミノー
低級アルギル基またはＮ、Ｎ−ノー低級アルキルアミノ
−低級アルキル基；低級アルケニル基；フェニル基また
は単環式へテロアリール基、ρｌえば１個若しくは２個
の窒素原子及び／またけ１個の酸素または硫黄原子を有
する相応する５貝葦たは６員へテロアリール基を表わし
、Ｘ２は場合により置換されたアミノ基、例えばアミノ
基、低級アルキルアミノ基、ノー低級アルキルアミノ基
、低級アルキレンアミノ基、ニトロアミノ基、ヒドラジ
ノ基塘たはアニリノ基；エーテル化ヒドロキシ基、例え
ば低級アルコキシ基またはフェニル−低級アルコキシ基
；またはエーテル化メルカゾト基、例えば低級アルキル
チオ基を表わす〕の基である。 本明細書において、基及び化合物の定義に関して使用す
る用語「低級」は、特に記載しない限り、対応する基及
び化合物は７個１で、好ましくけ４個までの炭素原子を
含むことを意味する。 低級アルキルアミノ基は、例えばメチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、ｎ−ゾロビルアミノ基、インゾロビルアミ
ノ基またはｎ−ブチルアミノ基であり、シー低級アルキ
ルアミノ基は例えばツメチルアミノ基、ツメチルアミノ
基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基またはジ−ｎ−ブチルア
ミノ基である。 低級アルキレンアミノ基は特に４〜６個の炭素鎖成員を
有し、例えばｌ−ピリミジル基またはピペリツノ基を表
わす。 低級アルコキシ基は例えば、メトキシ基、エトキシＪＬ
　　ｎ−プローキシ基、イソグロポキン基、ｎ−ブトキ
シ基またはｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、フェニル−低
級アルコキシ基は例えばベンジルオキシ基である。 低級アルキルチオ基は例えば、メチルチオ基、エチルチ
オ基、ｎ−ｆ日ピルチオ基、イソプロピルチオ基または
ｎ−ブチルチオ基である。 低級アルキル基は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−エチル基、イソジチル基
、８６ｃｍブチル基またはｔｏｒｔ−ブチル基である。 アミノ−低級アルキル基は例えば２−アミノエチル基ま
たは３−アミノノロビル基でアル。 Ｎ−低級アルキルアミノー低級アルキル基は例えば２−
メチル−または２−エチルルアミノエチル基であり、Ｎ
、Ｎ−ノー低級アルキルアミノ−低級アルキル基は例え
ば２−ジメチルアミノエチル基または２−・ジエチルア
ミノエチル基である。 低級アルケニル基は例えばアリル基、ｎ−ノロベニル基
またはイソプロペニル基で８る。 １個または２個の窒素原子及び／または１個の酸素また
は硫黄原子を有する栄壌式５員または６負のヘテロアリ
ール基は、例えば、２−フリル基のようなフリル基、２
−チェニル基のようなチェニル基、２−オキサシリル基
のようなオキサシリル基、２−または４−チアゾリル基
のようなチアゾリル基、２−．３−または４−ピリジル
基のようなビリゾル基、または２−９４−または５−ピ
リミジル基のようなピリミジル基である。 式（ＩＡ）のメチレンアミノ基は、例えば対応して置換
されたグアニジノ基；またはイソ尿素基またはイソチオ
尿素基、イミドエーテル基またはイミドチオエーテル基
、及び特に、それぞれ窒素原子を介してブチル基に架橋
されたアミジノ基である。 式（ＩＡ）のグアニジノ基において、Ｘｌは例えばアミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、例えばメチルアミノ基、
ノー低級アルキルアミノ基、例えばツメチルアミノ基、
ニトロアミノ基、ヒドラジノ基まだはアニリノ基を表わ
し、Ｘ２は例えばアミノ基または低級アルキルアミノ基
、例えばメチルアミン基を表わす。このようなグアニジ
ノ基は例えばグアニジノ基、Ｎ−メチル−１Ｎ、Ｎ−ツ
メチル−またはＮ、Ｎ、Ｎ’−）リメチルーグアニジノ
基、Ｎ−フェニルグアニジノ基またはアミノグアニジノ
基である。 式（ＩＡ）のイソ尿素基またはイソチオ尿素基において
、Ｘｌは特にアミノ基、低級アルキルアミノ基、例えば
メチルアミノ基、ノー低級アルキルアミンが、例えばツ
メチルアミノ基、址たけアニリノ基を表わし、ｘ２は例
えば低級アルコキシ基、例えばメトキシ基またはエトキ
シ基を表わすか、または低級アルキルチオ基、例えばメ
チルチオ基またはエチルチオ基を表わす。このような基
は例えばＮ、Ｎ、Ｏ−）リメチルイソ尿素基またはＮ、
Ｎ　−ツメチル−８−エチル−１Ｎ−フェニル−８−エ
チル−またはＮ、Ｓ−ツメチル−イソチオ硬素基である
。 式（ＩＡ）のイミドエーテル基またはイミドチオエーテ
ル基において、Ｘ２は例えば低級アルコキシ基、例えば
メトキシ基またはエトキシ基、ペンシルオキシ基、゛ま
たは低級アルキルチオ基、例えばメチルチオ基またはエ
チルチオ基を表わし、Ｘ。 はｘ２と同じ意味を有するか、または水素、低級アルキ
ル基、例えばメチル基またはフェニル基を表わす。相当
する基は、例えばメチルホルムアミデート基、Ｓ−メチ
ルチオベンズイミ７”−１、メチルベンジルオキシカル
ボイミデート基またはジエテルジクーオカル♂イミデー
ト基である。 式（ＩＡ）のアミジノ基において、Ｘ、は例えば水素、
低級アルキル基、例えばメチル基、アミノ−低級アルキ
ル基、例えは２−アミノエチル基、１゛Ｉ（級フルケニ
ル基、例えばアリル基、フェニル基、チェニル基、例え
ば２−チェニル基、チアゾリル基、例えば４−チアゾリ
ル基、またはピリジル基、例えば２−９３−また、は４
−ビリノル基を表わし、Ｘ２け例えばアミン基、低級ア
ルキルアミノ基、例えばメチルアミノ基普たはイソノロ
ビルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ基、例えば・ジ
メチルアミノ基、または低級アルキレンアミノ基、例え
ばピペリツノ基を表わす。適当なアミジノ基は例えばベ
ンズアミツノ基、４−ピリゾルカルポキシアミノノ基、
１−ビ（リジニルメテレンイミノ基または特に、ホルム
アミジノ基、アセトアミジノ基、Ｎ−メチル−１Ｎ−イ
ンゾロピルーまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミジノ基
である０ 式（１）の化合物に存在する官能基、例えばカルがキシ
基、アミン基またはヒドロキシ基、特にアミノ基Ｒ５、
カルボキシ基−ｃ（−ｏ）−ｇ２及びヒドロキシ基Ｒ３
は場合により、ペネム、（ニジリン、セファロスポリン
及びペグチド化学に使用される保護基で保獲されている
。 このような採掘基は容易に、即ち不所望な二次反応を起
すことなく、例えば加溶媒分解、還元またけ生理学的条
件下で除去することができる。 この種の保護基及びこれらを導入し、除去する方法は、
例えばマコーミイ（Ｊ、Ｆ、　ＷｏＭｃＯｍｉｅ　）著
［プロテクティブ・グループス・イン・オーガエックス
０ケミストリイ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｅ　Ｃｈａｍｉｓｔｒｙ　）　Ｊ　
（ロンドン及びニューヨークのゾレナム・プレス（Ｐｌ
ｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）１９７３年発行〕、グリーン（
Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ　）著、［ゾロテクティブ・
グループス・イン・オーがニック・シンセシス（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｌｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　Ｊ　Ｃ二ｘ−ヨークのウィリ
イ（Ｗｉｌｅｙ）　１９８１年発行〕、「デ・ペノタ’
Ｔ　”／”　（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔ”°”）　Ｊ＠　Ｉｓ
（ｙ−ｖ−ｐ−。 （５ｃｈｒｏｅｄｅｒ　）及びリュデケ（Ｌｕｅｂｋｅ
　）著、口　　　　　　・ンドン及びニューヨークのア
カデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）
　１９６５年発行〕及びフーペンーワー「ル（Ｈｏｕｂ
ｅｎ　−Ｗａｙｌ　）の［メト−プアーデル・オルがニ
ックェン・ヘミイ（Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ　Ｏｒｇａ
ｎｉｓｃｈａｎ　Ｃｈａｍｉｅ　）　Ｊ　１５　／　１
巻〔シュドウドがルトのｒオルク・ティータ・フエルラ
ーク（Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍａ　Ｖｅｒｌａｇ　）　
１９７４年発行〕に記載されている。 保穫されたアミン基Ｒ１は、例えば容易に分解しうるア
シルアミノ基、アシルイミノ基、エーテル化されたメル
カノトアミノ基、シリルアミノ基またはスタニルアミノ
基の形で、またはエナミノ基、ニトロ基またはアジド基
の形であってよい。 対応するアシルアミノ基において、アシル基は例えば、
炭素原子数を例えば１８個まで有する有機酸、特に場合
により例えばハロダン若しくはフェニル基で置換された
アルカンカルがン飯、または場合により例えばノ・口ｒ
ン、低級アルコキシ基若しくはニトロ基で置換された安
息香酸または炭酸半エステルのアシル基である。このよ
うなアシル基は、例えば低級アルカノイル基、例えば承
ルミル基、アセチル基またはゾロピオニル基、ノ＼ロー
低級アルカノイル基、例えば２−ノ・ロアセチル基、特
に２−フルオロ−２−ブロモ−１２−ヨード−１２，２
，２−）リフルオロ−または２，２．２−　）リクロロ
ーアセチル基；場合により置換されたベンゾイル基、例
えばベンゾイル基、ノ＼ロペンゾイル基、例えば４−ク
ロロベンゾイル基、低級アルコキシベンゾイル基、例え
ば４−メトキシベンゾイル基、またはニトロベンゾイル
基、例えば４−ニトロベンゾイル基である。低級アルケ
ニルオキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルがニ
ル基、または場合により１−位若しくは２−位が置換さ
れている低級アルコキシカルがニル基、例工ば低級アル
コキシカルブニル基、例えばメトキシ−またはエトキシ
−カル？ニル基；場合により置換されたベンジルオキシ
カルぜニル基、例工ばペンノルオキシカルｌ−ニル基ま
たは４−二トロペンノルオキシ力ル？ニル基；アロイル
メトキシカルはニルＭ、例、ｔｉ？フェナシルオキシカ
ル？ニル基（アロイル基は場合により例えば臭素のよう
な）・ロダンで置換されたベンゾイル基金表わすのが好
マシい）：２−ハロー低級アルコキシカルぎニル基、例
えば２，２．２−　）リクロロエトキシカル昶ニル基、
２−クロロエトキシカルぜニル基、２−プロモエトキシ
カルゲニル基または２−ヨードエトキシカルがニル基；
または２−トリー低級アルキルシリルエトキシカルデニ
ル基、例えば２−トリメチルシリルエトキシカル？ニル
基またけ２−（ジ−ｎ−ブチル−メチルシリル）−エト
キシカルがニル基または２−トリアリ−、ルシリルエト
キシカルがニル基、例、ｔハ２−　トリフェニルシリル
エトキシカル？ニル基も特に適当である。 アシルイミノ基において、アシル基は例、ｔば、炭素原
子を例えば１２個まで有する有機ジカルぎン酸、特に相
応する芳香族ゾカルがン酸、例えばフタル酸のアシル基
である。このような基は特にフタルイミノ基である。 エーテル化されたメルカプドアミツ基は特に、場合によ
シ低級アルキル基、例えばメチル基またはｔｅｒｔ−エ
チル基、低級アルコキシ基、例えばメトキシ基、ハロゲ
ノ、例えば塩素または臭素、及び／またはニトロ基で置
換されたフェニルチオアミノ基、またはぎリジルチオア
ミノ基である。 相応する基は例えば２−または４−二トロフェニルチオ
アミノ基または２−ビリノルチオアミノ基である。 シリル−またはスタニル−アミノ基は特に、珪素または
錫原子が好ましくは低級アルキル基、例えばメチル基、
エチル基、ｎ−ブチル基゛またはｔａｒｔ−ブチル基、
更に低級アルコキシ基、例えばメトキシ基を含む有機シ
リル−またはスタニル−アミノ基である。相応するシリ
ル基またはスタニル基は特にトリー低級アルキルシリル
基、特にトリメチルシリル基、更にジメチル−ｔａｒｔ
−ブチル−シリル基、または相応して置換されたスタニ
ル基、例えば）　’）−ｎ−！ナルスタニル基である。 シリルアミノ基の珪素原子は、ただ２１丙の低級アルキ
ル基、例えばメチル基及び式（１）の第二の分子のアミ
ノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されてい
てもよい。このような保訛基を有する化合物は、例えば
シリル化剤としてノメチルゾクロロシランを使用して製
造することができる。 保Ｆ４されたアミノ基は更に、例えば２位の二重結合に
電子吸引性置換基、例えばカルがニル基を含むエナミノ
基である。この種の保護されたアミン基ハ例えば１−ア
シル−低級アルク−１−エン−２−イルアミノ基であり
、この基においてアシル基は例えば低級アルカンカルぜ
ン酸、例えば酢酸、場合により例えばアルキル基、例え
ばメチル基またはｔｅｒｔ−エチル基、低級アルコキシ
基、例えばメトキシ基、ノ・口ｒン、例えば塩素、及び
／またはニトロ基で置換された安息香酸、または特に炭
酸セミエステル、例えば炭酸低級アルキルセミエステル
、例えばカルボン酸メチルセミエステルまたはエチルセ
ミエステルの相応する基を表わし、低級アルク−１−エ
ンは特にｌ−ゾロペン基を表わす。相応する、保護され
たアミノ基は特に１−ｆｆｆ１級アルカノイルグロ７ゾ
ロ１−エン−２−イルアミノ基、例えば１−アセチルゾ
ロ７’−１−エンー２−イルアミノ基または１−低級ア
ルコキシカルがニルゾロｆ−１−エンー２−イルアミノ
基、例、ｔばｔ−エトキシカルがニル−ゾロブー１−エ
ン−２−イルアミノ基である。 式−Ｃ（−Ｏ）−吋の保護されたカルボキシ基におイテ
、吋は特にカルがニル基と一緒にエステル化されたカル
ボキシ基を形成するエーテル化ヒドロキシ基であυ、こ
のエステル化されたカルがキシ基は好ましくは容易に例
えば還元、例えば水素添加分解または加溶媒分解、例え
ばアテドーＩＪシスまたは特に、塩基性若しくは中性加
水分解によって解裂されうるか、または生理学的条件下
に解裂されうるか、または容易に異なる官能基で変形さ
れたカルボキシ基、例えば異なるエステル化カルボキシ
基に変換しうる。 このようなエステル化カルボキシ基は、エステル化基と
して特に、１−位で分枝しているか、または１−位若し
くは２−位で適切に置換された低級アルキル基を含む。 エステル化された形の好まシイカルボキシ基は、殊に、
低級アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルがニ
ル基、エトキシカルバニル基、イソ７６０ポキシカルボ
ニル基またはｔａｒｔ−メトキシカルがニル基、及び１
・〜３個のアリール基または単項式へテロアリール基を
有する（ヘテロ）アリールメトキンカルビニル基であり
、前記アリール基は場合により例えば低級アルキル基、
例えばｔａｒｔ−低級アルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブ
チル基、ハロダン、例えば塩素、及び／またはニトロ基
で１個以上置換されていてもよい。 このような基の例は、場合により例えば前記のように置
換されたベンジルオキシカルはニル基、例えば４−ニト
ロベンジルオキシカルｒニル基；場合により例えば前記
のように置換されたジフェニルメトキシカル、ぜニル基
、例えばゾンエニルメトキシカルポニル基、またはトリ
フェニルメトキシカル”　＝　ル基；　”４　ｆｃ　ハ
ヒコリルオキシカルがニル基、例えば４−ピコリルオキ
シカル？ニル基、またはフルフリルオキシカル−？ニル
基、例えば２−フルフリルオキシカル？ニル基（それぞ
れ場合により例えば前記のように置換されている）であ
る。 ｙ４？＝ｋｌ八例工ばアへトニルオキシカル？ニル基、
アロイル基が例えば、場合によシ例えば臭素のようなハ
ロダンで置換されているベンゾイル基を表わすアロイル
メトキシカルボニル基、例エバフェナシルオキシカルは
ニル基；ハロー低級アルコキ’／カルＭ＝ル基、例えば
２−ハロー低級アルコキシカルボニル基、側光ば２，２
．２−　トリクロロエトキシカルバニル基、２−クロロ
エトキシカルがニル基、２−ゾロモエトキシヵルがニル
基またハ２−ヨードエトキシカル♂ニル基、または低級
アルコキシ基が４〜７個の炭素原子を含むω−ハロー低
級アルコキシカルがニル基、例えば４−クロロブトキシ
カルボニル基；フタルイミドメトキシカルビニル基：低
級アルケニルオキシカルボニル基、例えばアリルオキシ
カルがニル基；または２位が低級アルキルスルホニル基
、シアノ基またはトリー置換シリル基、例えばトリー低
級アルキルシリ２０．、ゆ）　’）　７ｘ＝ｙｖｙ　９
　ｙｖヵ、□ゎえ　　　（エトキシカルバニル基、例ｔ
ば２−メチルスルホニルエトキシカルＲニル基、２−シ
アノエトキシ力ルカニル基、２−トリメチルシリルエト
キシカルシ］？ニル基または２−（ノーｎ−ブチル−メ
チルシリル）−エトキシカルバニル基である。 エステル化された形で保穫されたカルポギシ基は更に、
相応する有機シリルオキシカルボニル基及び相応する有
機スタニルオキシカルボニル基である。これらの基にお
いて、珪素または錫原子は置換基として好ましくは低級
アルキル基、特にメチル基またはエチル基、または低級
アルコキシ基、例えばメトキシ基を含む。適当なシリル
またはスタニル保鏝基は特にトリー低級アルキルシリル
基、特にトリメチルシリル基またはジメチル−ｔｅｒｔ
−ブチル−シリル基、または相応して置換されたスタニ
ル基、例えば）　’Ｊ　−ｎ−ブチルスタニル基テある
。 ｔ、；１．　ｌζ＞’Ｌ白 生理学的条件下に解裂しうるエステル化カルボキシ基は
特に、アシル基が例えば有機カルボン酸、特に場合によ
り置換された低級アルカンカルがン酸の基を表わすか、
または了シルオキンメチル基がラクトンの基を形成する
アシルオキシメトキシカル？ニル基：低級アルキル基が
例えばメチル基、プロピル基、ブチル基捷たは特にエチ
ル基を表わし、低級アルコキン基が例えばメトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基またはブトキシ基を表わす１
−低級アルコキンー低級アルコキシカルｄ？ニル基捷た
は１−低級アルコキシ力ルポニルオキン低級アルコキシ
カルボニル基である。このような基は例えば、低級アル
カノイルオキシメトキシカルボニル基、例えばアセトキ
シメトキシカルボニル基−またはピパロイルオキシメト
キシカル７＋？ニル基、アミノ−低級アルカノイルオキ
シメトキシカルボニル基、特にα−アミノ−低級アルカ
ノイルオキシメトキンカルボニル基、例えばグリシルオ
キシメトキンカル７げニル基、Ｌ−バリルオキシメトギ
シカルポニル基、Ｌ−ロイシルオキシメトキシカルポニ
ル基、フタリジルオキシカルｄｒニル基、例えば３−フ
タリジルオキシカルがニル基、４−クロトノラクトニル
基または４−ブチロラクトン−４−イル基、インダニル
オキシカルボニル基、例えば５−インダニルオキシカル
ボニル基、１−エトキシカルがニルオキシエトキシカル
ブニル基、メトキシメトキシカル？ニル基捷たはｌ−メ
トキシエトキシカル？ニル基である。 式（１）の化合物において、ヒドロキシ基Ｒ３ｔｔｉ　
例えばアシル基で保護されていてよい。適当々アシル基
は例えば場合により置換された低級アルカノイル基、例
えばア七チル基またはトリフルオロアセチル基、場合に
より置換きれたベンゾイル基、例ｊ；＝　ハヘンソイル
基、４−ニトロベンゾイル基−＋たけ２，４−ジニトロ
ベンゾイル基、場合により置換された低級アルコキシカ
ルがニル基、例、ｔば２−プロモエトキシ力ルメニル基
マたＲ２，２．２−）リクロロエトキシ力ルがニル基、
または場合によりｌｉ［！Ａされたフェニル−低級アル
コキンカルがニル基、例えば４−二トロペンジルオキシ
カル？ニル基である。他のヒドロキシ−保論基は例えば
トリー置換シリル基、例えばトリー低級アルキルンリル
基、例えばトリメチルシリル基゛ま；ｉハｔｅｒｔ−ブ
チル−ジメチル−シリル基、２−ハロアルキル基、例え
ば２−クロロ−１２−ブロモ−１２−ヨード−及び２，
２．２−１リクロローエチル基、及び場合により置換さ
れた１−フェニル−低級アルキル基、例えば場合により
ハロケ゛ン、例えば塩素、低級アルコキシ基、例えばメ
トキシ裁寸たはニトロ基で置換されたベンジル基である
。 本発明による化合物の塩は特に薬学的に許答しうる塩、
例えばＲ２がヒドロキシ基である一般式（■）の化合物
の塩である。このよう々塩は特に、金属塩またはアンモ
ニウム塩、例えは゛アルカリ金祖塩及びアルカリ土類金
属塩、例えばす）　ＩＪウム塩、カリウム塩、マグネシ
ウム塩またはカルシウム地及びアンモニアまたは適当な
有機アミン、ψりえば低級アルキルアミン、例えばｌ・
リエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例
えば２−ヒドロキシメチルアミン、ビス＝（２−ヒドロ
キシエチル）−アミン、ｆ；＆ｌｄ）リス−（２−ヒド
ロキシエチル）−アミン、カルデン酸の塩基性ｌ信肪族
エステル、例、ｑニーば４−アミノ女息香酸２−ソエチ
ル了ξノエチルエステル、低級アルキレンアミン、Ｖす
えば１−エヂルピペリジニ／、シクロアルＡ−ルアミン
、例えばノシクロヘキンルアミン、またはベンジルアミ
ン、例、ｔ１４Ｎ、Ｎ’　−ノベンジルエチレンノアミ
ン、ノベンｉ）シアミン４１−．ｉＮ−ベンジル−β−
フェネチルアミンとのアンモニウム塩で７．する。加基
性基を有する化合物、例えばＲ１がアミノ、ＩＩｔ：全
表わす化合ｖＩＪは、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸
または燐酸、甘たは適当な有機カル２ぜン酸またはスル
ホン酸、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレインば
、酒石酸、蓚酸、クエン酸、安届香酸、マンデル酸、リ
ンゴ酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸オたは４−
トルエンスルホン酸と離角加塩を形成することが′Ｃき
る。酸基及び塩基性基を有する式（１）の化合物、例え
ばＲ１がアミン基ヲ表わし、Ｒ２がヒドロキシ基を表わ
す化合物は、分子内山、即ち両性イオンの形で育在する
こともできる。 （２９）　　　　　　　　　　　　　−４へ式（Ｉ）の
ペネム化合物において、５位及び６位の２個の不整炭素
原子はＲ−配置、Ｓ−配ＷまたはラセミＲ，Ｓ−配置で
存在していてよい。５位の炭素原子の配置が天然のペニ
シリンの配置（５Ｒ−配置）に相当する化合物が好まし
い。５位及び６位の水素原子は相互にシス配置または好
１しくはトランス配置であってよい。好ましい配置では
、６−ヒドロキシメチル置換基はＳ−配＠をとる。 本発明の化合物は有用な薬学的性質を示すか、または有
用な薬学的性質を有する化合物の製造用中間体として使
用することができる。Ｒ１がアミノ基または場合により
置換されたメチレンアミノ基Ａを表わし、Ｒ２がヒドロ
キシ基を表わすか、またはカルぎニル基と一緒に生理学
的条件下で解裂しうるエステル化カルデキシＪｌ［わＩ
〜ＮＲ５がヒドロキシ基を表わす式（Ｉ）の化合ｖｌＪ
または塩形成基を有するこのような化合物の薬学的に許
容しうる塩は抗菌作用を有する。例えば、試験管内でこ
れらの化合物はダラム陽性及びダラム陰性病原菌、例え
ば黄色ブドウ球＠　（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ（
３０） ａｕｒｅｕｓ　）、化膿連鎖球ｆ’ｊ５Ｊ　（Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ　）　％肺炎連鎖
球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｎａｐｎｅｕｍｏｎｉａ
ｏ　）、ストレノトコッカス・フエカーリス（５ｔｒｅ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃＩＩｌｉｓ　）Ｓｕ膜炎
困（Ｎｅ１ｓｓｅｒｊａ　ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ　
）、淋菌（Ｎｅ１ｇ５ｅｒｉａ　ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ
ｅ　）Ｘ腸内細菌科（ｇｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａ　
ｃｅａｅ　）の蘭、インフルエンザ菌（ｌ（ａｅｍｏｐ
ｈ目ｕｓ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ　）％緑）製餡（Ｐｓ
ｅｕｄｓｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　）及びバ
クブロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｓｐ、　　）
に対して約０．５〜６４１ｔｊｌ　／ｍｌの最少濃度で
有効である。生体内では、例えば黄色ブドウ球菌捷たは
化膿連鎖球菌によるマウスの全身感染において、本発明
による化合物の経口投与は約０．６５〜３　ｍ！７７　
ｋｇの最少有効投与量範囲にある。 下記の試験報告は選択した化合物に関して式（Ｉ）の化
合物の活性を説明するものである：試験報告 ■、試験化合物 下記の化合物の抗生活性全試峡した； １　トランス−２−（４−アミノブチル〕−６−ヒトロ
キシメチルペネムー３−カル？ン酸（例１９） ２、　　（５Ｒ，６８）−２−（４−アミノブチル）−
６−ヒドロキシメチル−！イムー３−カルがン酔（例２
８） ■、実験操作 八、試験管内での試験化合物の抗生活性を、エリクソン
（Ｅｒｊｃｓｓｏｎ＋　Ｈ，Ｍ、　）及びシェリス（５
ｈｅｒｒｉｓ　、　Ｓ、　Ｃ０）著（１９７１年）、Ａ
ｅｔａＰａｔｈ、　Ｖｌｉｃｒｏｌ）、　５ｃａｎｄ、
　８部追補Ａ２１７．１〜９０巻に記載されている寒天
希釈法によりＤＳＴＳ大寒で測定した。試験微生物の生
長をなお抑制することの認められる最少−Ｗ＜Ｍｘｃ＝
最少抑制濃ザ）を第１表にμ、９／ｊＩＩ！ｌ（試験化
合物に関して）′７゛示す。 Ｂ、帷ＳＰＦ　、　ＭＦ２マウスにおける全身感染に対
する生体内での化学療法活性をザク（Ｚａｋ、Ｏ，）　
　　　　　　Ｌら著（１９７９）、Ｄｒｕｇｓ　Ｅｘｐ
ｔｌ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｒｅｓ、、５巻４５〜４９頁に記
載されている方法により測定した。多数の微生物につい
て認められたＥＤ　ｓ。 ＩＯ！　（マウス１ｋｇ当りの物質のミリグラム数）を
、皮下（Ｓ、　Ｃ，）４たは経口（ｐ、　ｏ、　）投与
した試験化合物に関して第２表に示す。 ＩＩｌ、試験結果： ３す１跣白 （３３）　　　　　　　　−８１９ Ｏ■　　寸　　ＣＣ）　　　　　　明 神　　寸　　−寸　　Ｈ■　　−ｏＯ０（Ｘ）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１７’）　　　　＋Ｎ〜　　へ　　
　凶　　へ　　　凶　　へ　　　囚　　へ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０　　　へ　　　ＨＣリ
　　ω　　ｃｆ＞　　　■　　の　　−　　の　　の　
　−−国　　の　　Ｏｏ　　０（３４） 従、って、本発明の化合物は感染の治療のため、例えば
過当な医薬製剤の形で１経口または非経口）２８Ｌうる
抗菌性抗生物質と１〜て使用することができる。。 存在する官能基の少なくとも１個が保ｄ美された形で存
在する（保内されたカルボキシ基は生理学的に解裂しつ
るエステル化カルボキシ基とは異ｆｒる）式（１）の化
合物は、式（１）の前記の渠埋活性化合物の製造用中間
体として使用することがで政る。 本発明は％ｉ／こ、Ｒ１がアミノ基、１−アシル−低級
アルク−１−エン−２−イルアミノ裁寸たはモノ−若し
くはジー置換メチレンアミノ基を表わし、Ｒ２がヒドロ
キシ基を表わすか、′またはカルボニル基と一緒に生理
学的条件下で解裂しうるエステル化カルボキシ基を表わ
し、Ｒ３がヒドロキシ基’（ｒｆｆわす式（Ｉ）の化合
物及びその塩　その光学異性体及び光学異性体の混合物
、及びその保鏝された誘導体に関する。 本発明は更に特に、Ｒ１がアミン基を表わし、１（２が
ヒドロキシ基、低級アルカノイルオキシメトキ７基、ア
ミン低級−γルカノイルオキンメトキシ基、フタリジル
オキシ基、４−クロトノラクトニルオキシ基、４−ブチ
ロラクトン−４−イルオキシ基、インダニルオキシ基、
１−低級了ルコギゾー１戊、費アルコキン基オたは１−
低級了ルコキシ力ルポニルオキシ低級アルコキシ基ヲ表
ワシ、Ｒ５がヒドロキシ基を表わす式（１）の化合物、
及びそのｊ盃、特にその薬学的に許容しうる塩、その光
学異性体及び光学異性体のｒｓｔ名物に関する。 Ｒ１がアミン基を表わし、Ｒ２がヒドロキシ基を表わし
、［匂がヒドロキシ基を表わす式（１）の化合物、及び
その光学異性体、特に５　Ｒ、６Ｓ−異性体、反びその
楽学的に許容しうるＪ豆力蒋〜に４けられる。 本発明は判に実施例に挙げた式ＣＩ）の化合物及びその
薬学的にＩ汗冒しつる塩に関する。 本発明の１ヒ＠物ケよ、自体公知の方ｉ去により製造さ
れ２る。 ツノ［）見化合！ｌｙ＋　Ｉｒ：Ｊ−、式（■）　。 Ｊす寸、；ｉ：ｌ’Ｔ ０＝Ｃ−Ｒ２ 〔式中Ｒ１は保護されたアミン基を表わし、ｚＦｉ酸素
または硫黄を表わし、Ｘ■はトリ装置４大ホスホニオ基
捷たは陽イオンと一緒にノエステル化ホスホノ基を表わ
し、Ｒ２は前記のものを表わし、Ｒ３は場合により保護
されたヒドロキシ基を表わす〕のイリド化合物を閉環し
、必要に応じ式（Ｉ）の生成化合物中の保護されだアミ
ノ基Ｒ１を遊離アミノ基−または異なる保護されたアミ
ノ基Ｒ１に変え、及び／または必要に応じ式（Ｉ）の生
成化合物堅の保ｄ馨されたカルボキン基−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｒ２を遊離カルボキシ基また（は異なる保護されたカル
号？キン基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２に変え、及び／捷たけ必
要に応じ、

【 Ｒ１がアミン基を表わす式（１）の生成化合物中のＲ１
を堕換アミノ基に変え、及び／または必要に応じ、保咳
されたヒドロキシ基Ｒ５’に遊離ヒドロキン基Ｒ３に変
えるか、または遊離ヒドロキシ基Ｒ５を保禮されたヒド
ロキシ基Ｒ５に変え、及び／捷たは必要に応じ、塩形成
基を有する生成化合物を塩に変えるか、捷たは生成する
塙を遊離化合物または異なる塩に変え、及び／または必
要に応じ、生成する異性体化合物の混＠物を個々の異性
体に分離することによって製造される。 式（■）の出発原料中の基−はウイテイヒ（Ｗｉｔｔｉ
ｇ　）縮合反応に常用のホスホニオ基またはホスホノ基
の１種、特にトリアリールホスホニオ基１１Ｊｔはトリ
フェニルホスホニオ基、捷たはトリー低級アルキルホス
ホニオ基、例えばトリーｎ−ブチルホスホニオ基、また
は低級アルキル基、例えばエチル基でノエステル化嘔れ
たホスホノ基であり、ホスホノ基の場合に記号−は更に
強塩基の陽イオン、特に適当力金属イオン、例えばアル
カリ余端イオン、例えばリチウム、ナトリウムまたはカ
リウムイオンを営む。基ｐとしては、一方ではトリフェ
ニルホスホニオ基、他方ではアルカリ金用イオン、例え
ばナトリウムイオンと一緒ＶＣノエチルホスホノ基が好
−ましい。 式（＋１）のイリド化合！Ｉ’＋ｑ　１１、異性体イレ
ン形で仕在し、ホスホラン化合物とも１われる。式（１
１）のホスホニオ化合物ＶＣおいて、負磁向は陽性に’
ｉ！＋市したホスホニオ基で中和きれる。代印のホスホ
ノ化合物において、負ｉ；荷は強塩基θ′）ｊ拐イオン
て゛中和され、該イオンはホスホノ出発原料の製造方法
に応じて例えば、アルカリクシ稙イオン、イ列えは十ト
リウム、リチウムまたはカリウムイオンであってよい。 従って、ホスホノ出発原料は反応に堪として使用される
。 閉環は瞬間的に、即ち出発原料の製造時に行なうか、ま
たは例えば３　（１〜１６０℃、好寸しくに約り０℃〜
約１００℃の温度範囲に加熱することにより行なうこと
ができる。反応は適当な不活性溶剤、例えば脂肪族、力
旨猿式または芳香族炭化水累、例エバヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼン−またはトルエン、）・ログ９ン化
炭化水素、例えば塩化メチレン、エーテル、例えばジエ
チルニーデル、ノメトキシエタンまたはジエチｌノング
リコールジメチルエーテル、環状エーテル、例えばジオ
キサンまたはテトラヒドロフラン、カルボン酸アミド、
例えばツメチルホルムホルム了ミド、ノー低級アルキル
スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、または低
級アルカノール、例えばメタノール、エタノールオたは
ｔｅｒｔ−ブタノール、捷たはこれらの混合物中で、ま
た必要に応じ不活性ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気中で
実Ｍｌｊするのが好ましい。 βが陽イオンと一緒にホスホノ基を表わす式（ＩＩ）の
出発化合物は同−反応系内で、式（ＩＩ　ａ　）　：０
＝Ｃ−Ｒ２ 〔式中Ｘ′はホスホノ基を表わす〕の化合物を無機塩基
、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム１
ｆｃは炭酸カリウム、またはイＪ（、幾１１１基、例え
ばトリー低級アルキルアミン、例１ｆ　）　ＩＪエチル
アミン、ま７’（はアミノン２Ｗの環状塩基、例えば対
応するジアザビシクロアルケン化合・１・り、側光ば１
，５−ジアゾビシクロ［５，４，０］ウンデク−５−エ
ンで処理することにより製造するのが好ましい。 初めに特に好啼しいとして挙げた弐ｍの化合物、１ヅ１
１えば３８；４Ｒ−配置道をイイする式（１］）の化合
物を生ずる代印の出発原料を使用するのが好ましい。 遊離アミノ−４Ｒ１及び／または遊離力ルポギシ基−Ｃ
（−〇）−Ｒ２及び／−！たは遊離ヒドロキン基Ｒ３を
含む式（１）の化合物を製造するには、■反応工程、例
えば薄光、例えば水素添加分解により除去しうるヒドロ
キン−、アミノ−及び７寸たはカル？キンー保腹基全使
用する・７）が好ましい。 保穫されたアミノ基■ｔ１をイイする、本発明により得
られる式（１）の化合物において、この保護されたアミ
ン基を自体公知の方法で、例えば保−基の種類に応じて
好捷しくは加的媒分解−または還元により遊離アミノ基
Ｒ１に変えることができる。例、ｔＪｆ、２−ハロー低
級アルコキシ力ルデニルアミノ基（場合により２−ブロ
モ−低級アルコキシカルボニルアミノ基を２−ヨード−
低級アルコキシカル７ｒニルアミノ基に変えだ後）、ア
ロイルメトキシカルブニルアミノ裁寸たは４−ニトロベ
ンジルオキシカルがニルアミノ基を、適轟な化学的還元
剤、例えば酢酸水溶液のような適当なカルがン酸の存在
で亜鉛で処理するか、または・ぐラジウム触媒の存在で
水素を用いて接触処理することによって解裂することか
で微る。アロイルメトキシカルブニルアミノ基は、好１
しくは塩形成性の親核性試薬、例えばナトリウムチオフ
ェルレートで処理することにより解裂させることもでき
、４−ニトロベンジルオキシカルがニルアミノ基はアル
カリ金蝿亜ニチオン酸塩、例えば亜ニチオン酸ナトリウ
ムで処理することによって解裂させることもマ・肯る。 場合に」：り置換されたベンジルオキシカル？ニルアミ
ノ基は、例えば水素添加分解、即ち適当々水素添加触媒
、例えば・ぐラジウム触媒の存（４３）ｏ、、、。 在て水素で処理すること１（より解裂することができ、
アリルオキシカルボニルアミノ基ハ、トリフェニルホス
フィンの存在で／？ラノウノ・化合へン１１例えばテト
ラキス（ｌ・リフェニルホスフイン）ノ９う・ノウムと
反応させ、カルボン酸、側光ば２−エチルヘキサン酸ま
たはその塙で処理することによね解裂することができる
。 有機ンリル裁寸た１ｄスタニルノ１（１゛保護されたア
ミン基を例えば、加水分解′＋たはアルコーリシスによ
って遊離させることがｒｙ、２−ハロー低級アルカノイ
ル基、例えば２−クロロアセチル基Ｔ゛保鳴された了ミ
ノ基を塩基の存在マ゛チオ尿紫で処理するか、またはチ
オ尿素のチオレート塩、例えばアルカリ金属チオレート
で処理し、その後生ずる動台生成物の加溶媒分）ｌ「、
例えばアルコーリシスまたは加水分解することによって
遊離させることがて含る。２−瞳換シリルエトキシ力ル
ボニルＴ゛保時されたアミノ基を、犬猿状ポリエーテル
（「クラウン・エーテル」）の存在で弗素１裟イオン分
生ずる弗化水素酸の塩、例えばアルカリ＠属（４４） 弗化物、例えげ弗化ナトリウム１゛処理するか、また社
有機第四級塩基の弗化物、例えばテトラ−低級アルキル
アンモニウムフルオリド、ｆ’ｌｔはテトラエチルアン
モニウトフルオリドｒ処珪することによって遊離アミノ
基に変えることがＴ％る。アジド基せたけニトロ基の形
で保穫されたアミン基金、例えば還元によって、例えば
水素添加触媒、例えば酸化白金、・２ラジウム貰たはラ
ネー・二ｙケルの存在ｒ水素を用いて接触水素添加によ
って、呼たけ酢ｊｌｔ５のような酸の存在で亜鉛で処理
することによって遊離下ミノ１＆：に変えることができ
る。 ７タル・イミド基の形で保訛された了ミノ基をヒドラジ
ノと反応させることにより遊離アミン基に変えることが
Ｔ″六る。史に、アリールチオアミノ基を親核性試薬、
例えば亜硫ｒ段−〇処理することによりアミン基に変え
ることができる。 史に、遊離アミノ基Ｒ１を自体公知の方法で置換アミン
基に変えることができる。例えば、アミン基を相Ｅ６す
るアシルハライド、例えばクロリドと反応させることり
こよりアシルアミノ基Ｒ１に変（４５） えるか、塘たはβ−ジカルボニル化合物、例えば１−低
級アルカノイノヒアセトンまたはアセト酢酸低級アルキ
ルエステルによってそれぞれ１−低級アルカライルー悸
たは１−低級アルコキシカル＋ｊζニルーゾロブー１−
エン−２−イルアミノ基ニ変えることができる。アミノ
基街了ミジノ基、グア二ノノ基、イソ尿素基、インチオ
尿累基、イミドエーテル基及びイミドチメエーデル井に
変えるｊシえる反ＩＦ、、６−ｔ　１例えイー１ニドイ
ソ連邦共和国！持許出原１１公開第２６５２６７９号公
報に記載されている方法の１つにより実施することがで
きる。例えば、Ｒ１がアミノ基を表わす式（１１の化合
物を、トリメチルシリルクロリド及び式［（Ｘｌ、Ｙｌ
）　Ｃ＝Ｘ２）■Ｙ２・〔式中ＹＩＩよハロク゛ン、例
えば塩素を表わし、Ｙ２は１籟イオン、例えばＪ′Ｍ累
イオンを表わす〕のイミドハライドと反応させることに
よりアミノンに変えることが１゛き、式（Ｘ＋Ｙ３）　
Ｃ＝Ｘ２　〔式中Ｙ３は低級アルコキシ梧−Ｊたは低級
アルキルチオ基を衣７．−アＥ（／’）ｍ’よイゎ、□
４．イッ７．７．。８８．　　　（させることＶＣより
グアニジノに変えることができ（４６） る。 本発明方法により得られる、Ｒ２がカル７Ｉ？ニル基−
Ｃ（＝Ｏ）−と−緒に保瞳されたカルボキシ基を形成す
る基Ｆｔ′２を表わす式（１）の化合物ケ、自体公知の
方法でＲ２がヒドロキシ基を表わす式（Ｉ）の化合物に
変えることがでΔる。従って、ｔａｒｔ−低級アルコキ
シカルボニル基または２位がトリー置換シリル基て゛、
或いは１位が低級アルコキシ基で１負侯すれた低級了ル
コキシカルｓｒニル基または場合により１酊換されたノ
フェニルメトキシカルボニル基を、場合によりフェノー
ルまたはアニソールのような親核性化合物を添加しなが
ら、例えばカルボン酸、例えばギ酸捷たにトリフルオロ
酢酸で処理することによって遊離カルバ−キシ基に変え
ることができる。場合により置換されたベンジルオキシ
カルｄ？ニル基を、例えば水素添加分解、即ちパラジウ
ム触媒のような金属水素添加触媒の存在で水素で処理す
ることにより解裂することができる。 更に、適当に置換されたベンジルオキシカルはニル＆、
１＋ｌＪ、ｔば４−ニトロペンノルオキシ力ルボニ（４
７） ル基を化学的還元ＶＣより、例えばアルカリ金楓叱＝２
オン酸塩、例えば亜ニナオン叡すトリウム］−・処理す
るか、またはｉｌｕ常、金４・４と一緒に発生期の水素
￥ｒ、／−Ｌじうる水素生成Ｍ’ｌ　、例えＶま１Ｎ当
なカル＋Ｊ”ン酸、例えば場合により例えばヒドロキン
基で置換された低級アルカンカルホ゛ン酸、例えばｌ昨
Ｍ、ギばまたはグリコール酸、またにアルコール−４１
ｃはチオールの存在で還元性金槙、例えば錫、甘たは還
元性金属塩、例えばクロム（肛塩、例えばＪ富化りＯム
（Ｉｆ）−ｃ処理することによって遊離カルボキシ基に
変えることもできる、その除水を添加するのが好捷しい
。アリル保楯基の除去は例えは”、トリフェニルホスフ
ィンの存在１′、カル４？ン販、例えば２−エチルヘキ
サン眩捷たはぞの塩？添加しなからパラソウム化合物、
例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−ツヤラ
ジウムと反応させることによって行なうことができる。 １ｉｌ　ｉ＋己のような還元性金綱または金梳塩で処理
することによって、２−ハロー低級アルコキシカル、ゼ
ニル基（場合により２〜プロモー低級アルコキシカルボ
ニル基金相応ｆる２−ヨード−低級アルコキシカル？ニ
ル基に変えた後）またはアロイルメトキシカルがニル基
を遊離力ルデキシ基に変えることもでき、同様に好まし
くは塩形成性の親核性試薬、例えばナトリウムチオフェ
ルレートまたは沃化ナトリウムで処ｔｆｆｌすることに
よってアロイルメトキシカルボニル基を解裂することが
できる。犬猿状ポリエーテル（「クラウンエーテル」）
の存在で弗累イオンを生じる弗化水素酸の塩、例えばア
ルカリ金属弗化物、例えば弗化ナトＩＪウムで処理する
か、才たけ有機第四級塩基のフルオリド、例えげテトラ
低級アンモニウムフルオリド、例えばテトラエチルアン
モニウムフルオリドで処理することによって置換２−シ
リルーエトキシカルがニル基を遊離カル一−キン基に変
えることがＴ７Ｊる。有機シリル基またはスタニル基で
エステル化されたカルはキシ基は、常法で加溶媒分解、
例えば水またはアルコールで処理することによって遊離
させることがでキル。２位が低級アルキルスルホニル基
葦たはシアノ基で置換される低級アルコキシカルがニル
基を、例えば塩基性試薬、例えばアルカリ金０１オたは
アルカリ土類金属の水酸化物または炭Ｖ塩、例えば水１
１！化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウムで処理することによって遊離カルボキ
シ基に変えることがＴきる。 他方、Ｒ２がヒドロキシ基を表わす式（Ｉ）の化合物を
、カルボニル基−Ｃ（−〇）−と−緒に保護されたカル
ボキシ基、特にエステル化カルボキン基を形成する基吋
を表わす式（Ｔ）の化合物に変えることもて゛きる。従
って、遊離カルボキン基を必要に応じルイス酸、例えば
三弗化硼素の存在で適当なシアノ化合物、例えばジアゾ
−低級アルカン、例えばジアゾメタン、寸たはフェニル
ノアシー低級アルカン、例えばジフェニルジアゾメタン
で処理するか、またはエステル化剤、例えばジシクロヘ
キンルカルがジイミド、及びカフ１寸？ニルシイミグゾ
ールの存在でエステル化に適当なアルコールと反応させ
ることによってエステル化することができる。ｊｖｌの
塩（この塩は場合によりその場で製造される）を、アル
コールと強無機酸、例えば硫酸、または強い有機スルホ
ン酸、例えば４−トルエンスルホン酸の反応性エステル
と反応させることによってエステルを製造することも′
Ｔ：きる。史に、酸ハライド、例えばクロリド（例えば
オキサリルクロリド°で処理することによって製造）、
活性化エステル（例えばＮ−ヒドロキシ窄素化合物、例
えばＮ−ヒドロキシサクシンイミドを用いて生成）、甘
たけ混成無水物（例えば）・ロギ酸低級アルキルエステ
ル はクロロギ酸イソブチルエステルまたはノ・口酢酸ハラ
イド、例えばトリクロロアセチルクロリドを用いて得ら
れる）を、場合により塩基、例えばピリジンの存在でア
ルコールと反応させることによってエステル化カルボキ
シ基に変えることができる。 エステル化カルボキシ基を有する式（１）の化合物にお
いて、この基を異なるニスデル化カルボキシ基、例えば
２−クロロエトキシカルブニル基または２−ブロモエト
キシカルだニル基に変換することができ、沃素塩、例え
ば沃化す）　ＩＪウムで処理することによって２−ヨー
ドエトギシ力ルパ？ニル基に変えることができる。史に
、エステル化石れた形で保護されたカルパー二／Ｌ基を
営む式（］）の化合物において、カルがキン基を前記の
ように除去することがて゛き、遊離カルボキシ基を有す
る式（１）の生成化合物またはその塩を、相りし、する
アルコールの反応性エステルと反応させることにより、
Ｒ２がカルがニル基と一緒に生理学的条件下で解裂しう
るエステル化カルボキシ基を表わす式（Ｉ）の化合物に
変えることができる。 本発明方法により得られ、Ｒ３が保護されたヒドロキシ
基を表わす式（■）の化合物中のこの基Ｒ５を自体公知
の方法で遊離ヒドロキシ基Ｒ５に変えることがで愈る。 例え＋：ｒ　、適当なアシル基せたは有，）９★ンリル
基捷たはスタニル基で保護妊れたヒドロキシ基を対応し
て保護されたアミン基と同じ方法で遊離させることがで
きる。２−ノ・ロー低級アルキル基及び場合により直換
され／こベンノル基を還元により除去する。 本うｔ明によりイ４られ、Ｒ３がヒドロキシ基金衣わす
式（１）の化合物を更に、自体公知の方法に、Ｒ５が保
嫂されたヒドロキシ基を表わす式（１）の化合物に変え
ることがで詐る。即ち、アシルノ１ライド、例えば場合
により置換された低級アルカンカルボン「肢、場合によ
り置換された安息香敵捷たは炭酸の場合により１百換さ
れた低級アルキル寸たはフェニル−低級アルキルセミエ
ステルのハライド、例えばクロリドと反応させることに
より、場合によりＩ’ｍされた低級アルカノイルオキシ
基、ベンゾイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオ
キシ基せたけフ、ニルー低級アルコキシカルボニルオキ
シ基（ｆ（変えることができる。史に、トリー置換シリ
ルハライドまたは場合により置換された１一フエニル一
低級アルキルハライドと反応させることによって、Ｒ３
がそれぞれ）　１７−　酋ｍンリルオキシ基または場合
により置換式れた１−フェニル−低級アルコキシ基を表
わす式（１）の化合物を得ることができる。 １；、λ形成基を有する式（１）の化合物の塩は自体公
知の方法で製造することがて゛さる。即ち、遊離カルボ
キン基を有する式（Ｉ）の化合物の地ヲ、例えば、金属
化合物、例えば適当な有機カルｌ？ン醒のアルカリ金属
塩、例えばα−エチルカプロン醇のナトリウム塩、捷た
は無機アルカリ金１１名塩またはアルカリ土類金（１塩
、例えば重炭酸す）　１１ウムー牛たけアンモニアまた
は適当な有４幾アミン１゛処理することによって作るこ
とができ、化学量論的サブたけ少過剰の塩形成剤を使用
するのが好ましい０式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、常
法で、例えば適当な酸または１帥当なアニオン交換試薬
で処理することによって得られる。例えば、Ｒ１がアミ
ノ基を衣わし、Ｒ２がヒドロキシ基を表わす式（１）の
化合物の分子内塩は、例えば酸付加ｊ蕩のような塩を、
例えは弱い塩基で尋市点に中和するか、捷たはイオン交
換体で処理することによって作ることができる。 塩を常法で遊離化合物に変えることができ、金属塩及び
アンモニウム塩を例えば適当な酸で処理す、６　Ｃ、！
：　ｆ７ｊ　、ｌ：り遊離化合物１変′６Ｑが７き・　
　　　　　（Ｉ大月す［１塩を例えば適当な塩基性試薬
で処理することによって遊離化合物に変えることができ
る。 生じる異性体混合物を自体公知の方法により何個の異性
体に分離することができ、ノアステレオマ−異性体の混
合物を例えば分別結晶、吸着クロマトグラフィー（カラ
ムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィー）
または他の適当な分離法によって分離することができる
。 生じるうセミ化合物を柱々の方法で光学的対掌体に分割
することができる。 これらの方法の１つとして、ラセミ化合物を光学活性助
剤と反応させ、生じる２棹のジアステレオマー化合物の
混合物を適当な物理−化学的方法により分離し、次に個
々のノアステレオマ−化合物を光学活性化合物に分割す
る方法がある。 対掌体に分離するため特に適当なラセミ化合物は酸基を
含むもの、例えばＲ２がヒドロキシ基を表わす式（Ｉ）
の化合物のラセミ化合物である。これらの酸性ラセミ化
合物を光学活性塩基、例えば光学活性アミノ酸のエステ
ル、捷たけ（−）−ブルンン、（＋）−キニジン、（−
）−キニン、（＋）−シンコニン、（ト）−デヒドロア
ビエチルアミン、（＋）　−及ヒ（−１−−ｒ−７（５
５）　　　　　　　　　　　　　　へへ−ェＩ’　ＩＪ
ン、（＋）−及ヒ←）−１−フェニルエチルアミンオた
はこれらのＮ−モノ−またばＮ、Ｎ−ノアルキル化誘４
体と反応させて２種のノアステレオマ−塩から成る混合
物を作ることがで壜る。 カルブキシ基を含むラセミ化合物中のこの方ルｙｊｒキ
シ基は、既にエステル化されていてもよく、−また光学
活性アルコール、例えば（−）−メントール、（＋）　
−ｙｌ？ルネオール、（ト）−またば←）−２−オクタ
ツールでエステル化することもでき、その後、所望のジ
アステレオマーの単離が完了しだら、カルブキシ基を遊
離させる。 ラセミ化合物を分離するため、ヒドロキシ基を光学活性
酸またはその反応性官能性誘導体ｒエステル化すること
もで倉、その際ノアステレオマ−エステルが生成する。 このような酸は、例えば←）−アビエチン酸、Ｄ（ト）
−及びＬ　（−１−リンゴｆｌｉｌ、Ｎ−アシル化元学
活性アミノ酸、（十）−及び←）−カンファンｌｆ＆、
（＋）−及び←）−ケトピン酸、Ｌ（＋）−丁スコルビ
ン酵、（＋）−樟脳酸、（＋）−樟脳−１０−スルホン
酸（ロ）、（＋）−または（−）−α−ブロモ−偉脳−
π（５６） −スルホンｌｌｄ、Ｄ←）−キナ酸、Ｄ（−）−イソア
スコルビン酸、Ｄ←）−及びＬ（十）−マンデル酸、（
＋）−１−メントキシ−酢酸、Ｄ（−）−及びＬ（＋）
−酒石酸及びそのジー０−ベンゾイル及びジー０−ｐ−
トｆｉｖイル誘導体Ｔ゛ある。 光学活性イソンアネート、例えば（＋）−４たけ（−）
−１−フェニルエチルイソシアイードと反応させること
によって、Ｒ１が保護されたアミン基を表わし、Ｒ２が
基Ｒ２を表わす式（Ｉ）の化合物をジアステレオマーウ
レタンの混合物に変えることができる。 塩基性ラセミ化合物、例えばＲ１がアミン基金表わす式
（１）の化合物は、前記の光学活性酸とノアステレオマ
−塩を形成することができる。 分離したノアステレオマ−を常法により式（１１の光学
活性化合物に分割することがで酢る。酸または塩基を塩
から、例えば初めに使用したより強い岐または塩基で処
理することによって遊離させる。 所望の光学活性化合物は、エステル及びウレタンから、
例えばアルカリ加水分解後、または錯体水嵩化物、例え
ばリチウムアルミニウムヒドリドＴ゛還元した後に得ら
れる。 ラセミ化合物を分離する方法としては四に、光学活性吸
収１１′’Ｊ　％例えば甘蔗糖上でのクロマトグラフィ
ーがある。 第三の方法により、ラセミ化合物を光学活性溶剤に溶解
することができ、少ししか溶けない光学対掌体を品出さ
せる。 第四の方法は、生物学的材料、例えば微生物擾／こは噂
離した酵累に対する光学対掌体の文応性の相違を利用す
る。 第五の方法によれば、う七ミ化合物を溶かし、一方の光
学対♀体音、前記方法の１つにより得られた少−二の光
学活性生成物を接種することＶＣより晶出させる。 （１，ｋｌ々のう七ミ化合物へのノアステレオマ−の分
離及び光学対掌体へのう七ミ化合物の分離は任意の段階
で、例えば式（ＩＴＪの出発原料の段階でまたけ後記の
式（１１）の出発原料の製造方法の任意の工程Ｔ゛笑ノ
泡することができる。 式（Ｉ）の生成化合物をその後に変換する場合にはすべ
て、これらの反応は中性、アルカリ性または弱酸性条件
下で行なうのが好ましい。 本発明は、中間体として生じる化合物音出発原料として
使用し、これを用いて残りの処理工程を笑Ｗｂするか、
または処理を任意の段階で中断する実砲態様も含む。更
に、出発原料ｆｔ誘導体の形で使用することも７″き、
また場合により反応条件下にその場で生成させることが
できる。例えば、２が酸素を表わす式（ｎ）の出発原料
を、２が後記のように場合により置換されたメチリデン
基を表わす式（Ｉｆ）の化合物から、後記の方法（工程
３．３）と同様にしてオゾン化し、その後、生成したオ
シニドを還元することによってその場で製造し、その後
代（１）の化合物の閉環を反応ｍ液中Ｔ゛行なう。 式（ＩＩ）の出発原料及び前駆物質を反応図■、■及び
１■に示したように製造することができる。 Ｕ・１′・：白 反　　　　応　　　　図　１ 〇＝Ｃ−Ｒ２ （１’） 式（ＩＶ）、（Ｖハ　（ＶＩ）及び（■′）の化合物に
おいて２′は酸素、硫黄または場合によ９１個または２
個の置換基Ｙで置換されたメチリデン基を表わし、酸化
によりオキソ基２に変えることかできる。このメチリデ
ン基の置換基Ｙは有機基、例えば場合によジ置換された
低級アルギル基、例えばメチル基またはエチル基、シク
ロアルキル基、例えばシクロベンチ九基またはシクロヘ
キシル基、フェニル基またはフェニル−低級アルキル基
、例えばペンツル基、または特に、ｌ−メントールのよ
うな丸字活性アルコールでエステル化されたカルボキシ
基を含めてエステル化カルｒキシ基、例えは弓の下に挙
げた、場合によりａｔ換された低級アルコキシカルボニ
ル基または吋の下に挙げたアリールメトキシカルがニル
基または】−メンチルオキシカッし？ニル基である。こ
のメチリデン基は前記置換基を１個有するのが好ましい
。特に、メトキシカルボニルメチリデン基、エトキシカ
ルがニルメチリデン基及び１−メンチルオキシカルボニ
ルメチリデン基Ｚ′が挙げられる。式（ＩＶ）〜（Ｖｌ
）及び（１■）の光学活性化合物を製造するため後者を
使用することもできる。 式（ト）〜（Ｖｌ）及び（■′）の化合物において、Ｎ
　Ｒ５は前記のｉ、Ｊｌされたヒドロキシ基、例えば場
合によりぬ換された１−フェニル−低級アルコキシ基、
場合により置換されたフェニル−低級アルコキンカルが
ニルオキシ基、またはトリー置換シリルオキシ基のうち
の１種であるのが好ましり、Ｒ１は―゛換アミノ基を表
わすのが好ましい。 工程１，１ 式（ＩＶ）のチオアゼチジノンは、Ｗが二一一りレオフ
一一がル（ｎｕｃｌｅｏｆｕｇａｌ　）離脱基を表わす
式（イ）の４−Ｗ−アゼチジノンを式：Ｒ１−（ＣＨ２
）４−Ｃ（＝Ｚ’　）−８Ｈのメルカゾト化合物または
その屯、例えばプルカリ金属塩、し０えばナトリウム塩
またはカリウム塩で処理し、必要に応じ、Ｒ５がヒドロ
キシ基を表わす式（ＩＶ）の生成化合物中のヒドロキシ
基を床膿嶌されたヒドロキシ基に変えることにより得ら
れる。 式（Ｉｌｌ）の出発原料中のニュークレＡフ、−ガル離
脱基Ｗは、親核性基Ｒ１−（ＣＨ２）４−Ｃ（＝Ｚ’　
）−ｓ−で置換さねていてよい基である。この工うな基
Ｗは例えば、アシルオキシ基、スルホニル基ＲＯ−８Ｏ
２−（式中ＲＯは有機基、またはアシド基またはハロダ
ンである）である。アシルオキシ基Ｗにおいて、アシル
基は例えば光学活性カルボン酸を含めて有機カルがン酸
の基であり、例えば低級アルカノイル基、例えばアセチ
ル基またはゾロピオニル基、場合により置換されたベン
ゾイル基、例えばベンゾイノＬ・基、または２，４−ノ
ニトロペンゾイル基、フェニル−砥扱アルカノイル基、
ｆｏｔｋｒフェニルアセチル基または前記の光学活性ｊ
′俊のアシル基を表ワす。スルホニル基ＲＯ−８０２−
においで、Ｒｏは例えば場合によジヒドロキシ基で置換
された低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基また
は２−ヒドロキシエチル基、及び相応して置換された光
学活性低級アルキル基、例えば（２Ｒ）−または（２Ｓ
）−１−ヒト９０キシｌロノー２−イル基、光学活性基
で１市換されたメチル基、例えばカンホリル基、または
・くアシル基、または場合によ如ｉ゛換されたフェニル
基、例えばフェニル基、４−ブロモフェニル基−＊たは
４−メチルフェニル基で４．６゜ハロケ゛ン基Ｗはし１
１えは臭給、沃素または特に塩素でおる。Ｗはメナルー
スルホニル、２−ヒドロ千ジエチルースルホニル基、ア
セトキシ基１には塩素を表わす。 親核性置換は、水及び場合により水と混和しうる有機溶
剤の存在で中ａ丑／では働塩基性・求注下で実施するこ
とができる。勿１えば、無機１基、例えばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭ば塩または重炭
酸塩、例えばナトリウム、カリウムまたはカルシウムの
水酸化’ｍ　％炭醒塙塘たは■炭酸１盆を添加すること
に工って１益丞性余件を作るこ、とができる。肩磯浴剤
としては、例えば水と混和しつるアルコール、例えは低
級アルノｌノール、例えばメタノール甘たはエタノール
、ケトン類、例えば低級アルカノン、例えばアセトン、
アミド、例えば圓級アルカンカル号ぐン酸ア（］９、例
えはソメチノトホルムアｄド、アセトニトリル寺を１史
）４＋丁？ンことができる。反応は曲常室温で実施する
が、高呂または低温で実施することもできる。 沃化水素酸またはチオシアン酸の塩、例えばアルカリ金
属塩、例えばナトリウム塩を添加して反応を促進づるこ
ともできる。 式（２）の光学的に不活性なシス−またはトランス−化
合物及びその混合物または相応する光学活性化合物を反
応に使用することができる。導入され　“る基Ｒ１−（
ＣＨｚ）４−Ｃ（＝Ｚ’　）−ｓ−６−１，、Ｗが基Ｒ
５−ＣＨ２−に対してシスー位にあるか、トランス−位
におるかにかかわらず、基Ｒ３−ＣＨ２−ＶＣよって一
元的にトランス−位に向けられる。主としてトランス異
性体が生じるか、場合によシス−異性体を単離すること
もできる。シス−異性体とトランス−異性体との分離は
前記のように常法で、特にクロマトグラフィー及び／ま
たは結晶により行なう。 その後に行なうメチリデン基２′のオゾン化は下記のよ
うにして行なうことができる。式（■）の生じるラセミ
化合物ケ光学活性化合物に分離することができる。 Ｒ５及びＷがそれぞれアセトキシ基を衣わす式ψＤのア
ゼチジノンはドイツ連部共和国特許出ＩＩＡ第２９５０
８９　Ｈ号公報に記載されている。式（ｌ［ｌの他のア
ゼチジノンは自体公知の方法により、例えば式Ｒ３−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ＝Ｃｆ（−Ｗのビニルエステルをクロロスル
ホニルイソシアネ−１・と反応さぜ、生じるシクロ付加
物を還元剤、例えば亜ｆｉ、ｍナトリウムと反応８せる
ことによって製造することができる。この合成法で通常
、シス−及びトランス−異性体の混合物が碍られ、これ
を必要に応じ例えばクロマトグラフィー及び／または結
晶まｆｃは蒸留によって純粋なシス−またはトランス−
異性体に分離することができる。純粋なシス−及びトラ
ンス−異性体はラセミ化合物の形で存在し、例えば弐Ｇ
１１）の化合物中のアシルオキシ基Ｗのアシル基が光学
活性＋１２から由来する場合には、光字対掌体に分離す
ることができる。式（ト）の化合物、特に光学活性形を
下Ｎｂの灰地）図■及びＩＩに記載した方法によシ製造
することもできる。 工程１．２ 式（Ｖ）の（χ−ヒト９０キシカルボン酸化合物は、式
（ＩＶ）　（Ｄ化合物會式ｏＨｃ−ｃ（＝ｏ）−ａ：　
ｖ　ｙ　ＩＪ　オ＃　シル敏化合物１ｆｃはそのｊ４当
な誘導体、例えば水和物、半水和物またはセミアセター
ル、例えば低級アルコール、例えばメタノールまたはエ
タノールとのセミアセタールと反応させ、必要に応じＲ
３がヒドロキシ基を表わす式（Ｖ）の生成化合物中のヒ
ドロキシ基を保護されたヒドロキシ基に変えることによ
って併られる。 式（Ｖ）の化合物は、通常、２種の異性体（基ンｃｈ−
ＯＨに関して）の混合物の形で１１１られる。しかしな
がら純粋な異性棒金単離することもできる。 グリオキシル威エステル化合物をラクタム環のｌｉｔ原
子に付加する反応は室温で、または必要にＬ６１；、１
３・１」えば約１００℃まで加熱しなから、現実の紬合
剤の不存在で及び／または塩を形成−することなく行な
われる。グリオキシル醒化合物の水和物音便用する場合
、生成する水を必要に応じｍ留、例えは共沸ＪＭによる
か、または適当な脱水剤、（６７） 例えばモ１／イユラーシーゾをｌ史用して除去する。 操作を一当な溶剤、例えはノオキ９−ン、トルエン謙７
ζはツメチルホルムアミド、または溶剤混合物の存在で
、必要に応じ不活性ガス、・しｌえば窒素ガスの昼囲櫨
（中で実施するのが好ましい。 式（１ｖ）の反応に１．１枠な光学的に不活性なシスー
丑たｅよトランス化合物及びその混合物ま／Ｃは対応す
る光学活性仕付ｗを使用することができる。式。 （■の生じるラセミ化合物を光学活性化合物に分離する
ことができる。 江僅、、１．：ｊ Ｘ　ＯカＪＸ、　ｔｂｌ性エステル化ヒドロギシ基、特
に）・ロケ９ンま瓦は有機スルホニルオキシ基を表わす
式（Ｖｌ）の化合物は、式（■の化合物中の５１も二級
ヒドロキシ基ヲ反応性ニスデル化ヒドロキシ基、を爵に
））ログン、例えば塩累ｌたは臭素または有核スルホニ
ルオキシ基、例えは低級アルカンスルホニルオキシ＆、
＄”Ｊえばメタンスル小ニル２−キシ基、またはアレー
ンスルホニルオキシｒｂ、ｆ’ｌえはペンぜンースルポ
ニルオキシ基または４−メチルベンゼンｆらＱＡ −スルホニルオキシ基に変えることによって製造される
。 式（Ｖ）の出発化合物において、Ｒ５は保護されたヒド
ロキシ基を表わすのが好ましい。 式（Ｖｌ）の化合物は、異性体（＞ＣＨ−ｘｏ基に閃し
て）の混合物の形または純粋な異性体の形で拘ることか
できる。 ｎｉＪ　Ｍｆ反応は適当なエステル化剤、例えばチオニ
ルハライド、例えばクロライド、オキシハロダン化燐、
９ｑ（／ｃ詞キシ塩化燐、ハロホスホニウムハライド、
例えばトリフェニルホスホノーノブロミＰまたは一ノヨ
ーノド、または適当な有４銭スルホンばハライド、例え
ばクロリドを用いて、好１しくは塩基性試染、特に有機
塩基性試薬、例えば脂肪族第三級アミン、例えばトリエ
チルアミン、ジイソノロビルエチルアミンまたは［ポリ
スチレン・ヒーーニノヒ（Ｈｕ’ｎｉｇ　）塩基」また
はピリノン形のへテロ４式ノミ基、例えばビリノンまた
はコリノンの存在で処理することによって実施される１
、操作は適当な溶剤、例えばノオキサンまたはテトラヒ
ドロフランまたは溶剤混合物の存在で、必要に応じ冷却
しなから及υ／ｌたは不茫性ゲス、力えは１系ガスの昼
ｌ気中で実施するりが好）しい。 この方法で侍られる式（Ｖｌ）の化合物中の反応性エス
テル化ヒドロキシ基Ｘｏを自体公矧の方法で異なる反応
性エステル化ヒドロキシ基に変えることかでさる。例え
ば、相応する塩素化合物を、好葦しくは適当な浴剤、例
えばニー゛１ルの存在で適当な美化物または沃化物塩、
例えは鈍化リナウムまた沃化リナウムで処理することに
よっ−（塩素原子全県素または沃素原子でｉ１換するこ
とができる。 反応に、式（Ｖ）の純粋な光学的に不活性なシス−’ｔ
ｆｃはトランス−１ヒ合物及びその混合物または相応す
る光学活性化合物を便用することができる。 式（ｖｌ）の生じるラセミ化合物を光学活性化合物に分
離することかでさる。 」−程１．４ 式（■りの出発原料は、Ｘｏが反応性エステル化賑 ヒドロキシ基を表わす式ＣＶｉ）の化合物を適当なホ　
　　　　、１スンイン化合物、例えばトリー吐扱アルギ
ルホスフィン、例えばトリーローブナルホスフィン、ま
たはトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホス
フィン、または適当なホスファイト化合物、’ｉ？ｔｌ
えはトリー低級アルキルホスファイト、例えばトリエチ
ルホスファイト、またはアルカリ金属ノー低級アルキル
ホスファイト、例えばジエチルホスファイトで処理する
ことによって得られ、選択した試染に応じて、式（１１
）　（−ｆたはｌ［’　）　′または（■ａ）の化合物
を得ることができる。 前記反応は、適当な不后任酩剤、例えば炭化水素、し０
えｔよヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン
またはキシレン、ぼたはエーテル、例えばノオキサン、
テトラヒドロフラン葦たはソエチレングリコールソメチ
ルエーテル、または浴剤混合物の存在で実施するのが好
ましい、３反応性に応じて、操作は冷却しなから臘たは
温度を高めて、約−１０℃〜＋１００℃、好ましくは約
２０〜８０℃で及び／または不活性ガス、例えば１累ガ
スの雰囲気中で実施する。酸化工程が起るのを防止する
ため、融謀唐の酸化防止剤、例えはヒドロキノンを添加
することができる。 ホスフィン化合物を使用する場合、←、・・作を通常Ｉ
′Ｍ基性試条、例えば有機１１基、例えばアミン、１り
■えはトリエチルアミン、ジイソノロビルエチルアミン
または「ポリスチレン・ヒューニッヒ塩基」の存在で実
施し、こうして相応するホスホニウム塩から生成する式
（■）（またはＩｆ’）のイリド出発原料が百接得られ
る。 反応に純粋な、丸字的に不活性な式（ＶＩ）のシス−ま
たはトランス−化合物及びその混合物または対応する光
学活性化合物を使用することができる。 生じる式（［１）のラセミ化合物を光学活性化合物に分
離することかできる。 ２′が酸素または硫黄を表わす式（■つのイリドを、式
（１）の最終生成物を製造する閉１反応に直接使用する
仁とができる。しかしながら、１３は保護されたヒドロ
キシ基、例えば力１１基分解によって会易に肩反しうる
保護されたヒドロキシ基、闇えばト’Ｊ−ｉｔＪ侠シリ
ルオキシ基を表わす式（ｉつの化合物の場合、壕ずヒド
ロキシ−保護基を原告し、次に朗かヒドロキシ基金表わ
す式（＋１’）の生成１ヒ合物を閉環反応にｌ火山す０
ことができる。史に、Ｒ１が脈、漠さｎだｆミノ基を表
わす式（ｉｌつの化合物中のγζ”ノー保護基を除去す
ることができる。 式（ｌｌ’）、　　（＋ｖ’）、（Ｖ）及び（ν１）の
化合物中の場合に工り１ｄ侠されたメチＩＪ　ｒン基Ｚ
′をもル化し、その後、生成したオシニドｔｉ＆記の工
程３．３の方法により・シ元することによりオキソ基２
に変えることがでさる。 Ｗがスルホニル基ＨＯ−Ａ−ｄｏ２−全表わす式（ｌ［
Ｄの山元化合物はＦ記の反応図■によシ製造することも
できる。 辺、下）ｊ、自 （７３） 反応図■ （Ｖｔｌ）　　　　　　　　　　　（ＶｎＤす （Ｉｌｌａ） （１Ａ’＋ 式（ｖＩ［）〜（Ｋ）及び式（ｌｌｌａ）の化合物にお
いて、Ａは２個のへテロ原子の間に２個または３個の炭
′Ｊｇ原子？有する低級アルキレン基を表わし、特にエ
ナレン基または１，２−ノロピレン基を表わすが、更に
１，３−プロピレン基、１，２−１２゜３−または１，
３−ブチレン基を表わしてもよい。 式（ｖｄ）〜ＱＫ）の化合物において、基Ｒａ及びＲｂ
はそれぞれ水素を表わすか、または炭素原子を介して環
の炭素原子に４６合し肩機基を表わし、その際２１１ｍ
１の基Ｒａ及びＲｂが相当に結合していてもよく、特に
水素、低級アルキル基、例えばメチル詰、エチル＆、ｎ
−プロピル基またはイソノロビル基、場合により１ｉ４
侠されたフェニル基、Ｉたはフェニル−低級アルキル基
、例えはベンノル基を表わす〃・、または−緒に好まし
くは炭素原子数４〜６１園の低級アルキレン基、例えば
１，４−ノチレンまたは１．５−−１！ンテレン基全表
わす。 式（■）、（■）及び（ｌｌｌａ　）の化合物において
、１５Ｒ３はヒドロキシ基または、好ましくけ前記の保
護されたヒト９０キシ基、例えば場合により置換さく７
５） （ＩＩ４） れたｌ−フェニル−低級アルコキシ基、場合によ！ｆｆ
ｋ！されたフェニル−低級アＪレコキシカル、＋ｆニル
オキシ基またはトリー置戻シリルオキシ基を表わす。 工程２．１ 式（Ｖｔ）の化合物は、式ＣＶＭ）のべ環式化合物を金
属化剤及び基Ｒ３−Ｃ）Ｉ２−を導入する親′電子臥薬
と反応させ、生ずる生成物を次にプロトン源で処理し、
必要に応じＲ５がヒドロキシ基金表わす式（νのの生成
化合物ｅＲｓが保護されたヒト９０キシ基を表わす式（
（転）の化合物に変えることによって得られる。 適当な金属化試梁は例えば、アルカリ金属が例えにナト
リウムまたは特にリチウムである置換及び未置換アルカ
リ金属アミド、アルカリ金属水素化物またｔよアルカリ
金属−低級アルキル化合物、例えばナトリウムアミド、
リチウムアミド、リチウムビスートリメラールシリルア
ζド、水素化ナトリウム、水素化リチウム及び、好まし
くはりテウムノイソゾロビルアミト９及びジチルリチウ
ム（ある。 基Ｒ３−ＣＨ２−を導入するａＨＬ子試薬は例えば１ト
ルムアルｒヒトであり、その際Ｒ５は水素を表わす式（
Ｖｌｌｌ）の化合物またはＸがニア、−クレオフーーガ
ル離脱基、特に・・ロケ゛ン、例えば塩素、央累ｌ罠ｒ
、を沃素、贅たはスルホニルオキシ基、例えばメタンス
ルボニルオキシ基マｌこ１ｄ４−）ルエンスルホニルオ
キシ基を表わす式Ｒ５−ＣＨ２−Ｘのホルムアルデヒド
のは補性誘導体か生成する。基Ｒ５−ＣＨｚ−を誘導す
る好筐しい親電子試薬はホルムアルデヒドルクロリＰで
ある 金属比反応に逸当な溶剤は活性水素全′包んでいてはな
らず、例えば炭化水素、伊Ｕえはへキダーン、ベンゼン
、トルエンまたはキシレン、エーテル、側光ばノエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ｌたは酸アミド、例え
ばヘキサメチル膚酸ト１ノアミ　ドである。 金属化芒扛だ中間体は単離する必要はｌい〃鶏、金属化
反応の後に、基も一ＣＨ２−を導入する親゛嵐子試薬と
反応嘔せることかできる。矢属イヒ反ＬＬは約−１　１
３　０℃〜約室温、好１しくけ一３０℃以下の視度で、
好址しくは不活性Ｉス雰囲気、例えば窒素雰囲気中で起
る。その俊の反応を同じ粂絆下に行なうことができる。 ホルムアルデヒド°を反応混合物中にガス伏モノマー形
で導入するのが好ましい。モノマーホルムアルデヒｔ’
　ｒｄ．　、例えばノ９ラホルトアルデヒドの熱解重合
またはホルムアルデヒド”シクロへギシルへミアセター
ルの熱分解によって得ることができる。 金属化反応には式（■）の化合物の対掌体及びそのラセ
ミ混合物またはノアステレオマ−混合物を１史用するこ
とかできる。 基質に基Ｒ５−Ｃｆ（２−　を導入する親電子試薬の作
用は一般に立体％異的に起る。出発原料としてアゼチノ
ノンノ１の４位の１犬素原子にＲ−配置を有する式（Ｖ
ｌｌ）のアゼテノノンを使用する場合、アーピチソノン
Ｊ，Ｊの４位の炭素原子にＲ−配置、３位の炭して生１
７にし、即ち親′嵯，子試薬の作用は主としてト′：ラ
ンスー配置で起る。 反応後、反応生成物を７０ロトン？原、例えは水、アル
コール、例えばメタノール祉たｅよエタノール、Ｍ機＃
１または無徳ば、例えば酢酸、塩ば、鍾酵、または好１
しくは低温でプロトンを生じる同様の化合物で処理する
。 Ｒ５が水素を表わす式（■）の生成化合物中のヒドロキ
シ基を自体公知の方法で、例えば特に前記の工うにエー
テル化またはエステル化することによって保強すること
ができる。 式（■）の出発化合物は、例えば式ｏＯ：のアセチ−ト
ラ式ＨＳ　−Ａ−ＯＨ　のメルカノト化合物とＩＫ応δ
ぜ、生成する式（Ｘａ）： のチオ化合物をヨーロッパ特許出ｊ如第２３８８７号明
卸１曹に記載されているように式（Ｒａ，Ｒｂ）Ｃ−０
のカルｄにル化合物で処理することによって１ｊｊられ
る。 式（４）のアセデートをＡにキラリティ中心を有する式
ｆ（Ｓ−Ａ−ＯＨのメルカプタン、ｙｌｌえばＺ−メル
カグトゾロ・セン−ｌ−オールの対吠体、例えば（１）
−２−メルカプトゾロ／９ン　ｌ−オールと反応させる
と、式（Ｘａ）の化＠−物のノアステレオマ−混合物が
生成し、これを常法で、例えは前６１シのように閏々（
）対掌体に分離することかでさる。１１個の×１掌体、
例えば式（Ｘｂ　） ■（ の（４Ｒ）一対掌体な史に処理して、立体配−゛を変え
ることなく、反応図Ｉ及び■の式（ｌｌ）〜（Ｖｌ）、
（鬼）及び（ＩＫ）の中間体のＸ］応する対掌体及び式
（１）の最０’ｔｏ） 終生酸物の対掌体を形成することができる。前記のよう
に、式（ｖｌｌ）の化合物のアゼナジノン環に場合によ
シ保睦されたヒドロキシメナル置換基を導入する反応は
立体特異的（トランス）に起るので、出発原料として式
（Ｘｂ）の化合物全使用して、式（ＩＩ）〜（Ｖｌ）、
（■）及び（ＩＸ）の中間体並びにアゼチジノンが４−
位でＲ−配置、３−位でＳ−配置をとる式（１）の最終
生成物を得ることができる。 工程２．２ 式（■）のスルホンは、式（至）のチオ化合物を酸化剤
で処理し、必要に応じこの方法によシ得られる、Ｒ５が
ヒドロキシ基を表わす式（ＩＸ）の化合物をＲ３が保護
されたヒドロキシ基を表わす式（ＩＸ）の化合物に変え
ることによって製造することができる。 適当な酸化剤は例えば過酸化水素、肩機過酸、特に脂肪
族または芳香放逸カル・ゼン酸、例えば過酢酸、過安息
香酸、クロロ過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸
、またはモノ過フタル酸、酸化性無機酸及びその塩、例
えば硝酸、クロム酸、過マンガン酸カリウム、またはア
ルカリ金属次亜ｉｌ素敵塩、例えば次亜塩素酸す）　Ｉ
Ｊウムでめる。 しかし１湯極「硬化によって俊換金行なうこともできる
。 酸化は適当な不活性浴剤、例えばハロダン化炭化水素、
例えば塙化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素、
アルコール、例えばメタノールま／ヒはエタノール、ケ
トン、例えばアセトン、ニー−チル、ソエチルエーテル
、ノオキサンまたはテトラヒドロフラン、アミド、例え
ばツメチルホルムアミド、スルホン、例えばツメチルス
ルホン、液状有機カルボン酸、例えば酢酸、または水中
またはこれらの溶剤の混合物、特に言水混合物、例えば
酢酸水溶液中で、“室温でまたは冷却または緩和に／Ｊ
ｌｌ熱しながら、即ち約−２０℃〜約＋９０℃、好まし
くはほぼ室温で行なうのが好ましい。、まず、場合によ
シ単離されたスルホキシドに酸化しく低温で、即ち約−
２０Ｃ〜０℃で実施する）、次に第二工程でスルホキシ
ドを酸化して式（ＩＫ）のスルホンを生成させる（好１
しくは温度を高めて、例えば室温で実施する）ことによ
って酸化全段１首的に実施することもできる。 恢処理のたり、なお仔在しうる過剰の酸化剤全還元によ
って、特に還元剤、例えばチオ硫ば珊、ヤ０えばチオ硫
ばナトリウムで処理することによって分解することがで
きる。 反応に代部〕の光学的に不活性な化合物及び対応する光
学活性化合物、特にアゼチジノン環に３８　、４８−配
置を有する化合物を使用することかでさる。 工程２．３ 式（ｌｉｒａ　”）の化合物は、式（ＩＸ）の双環式ア
ミドを適当な加溶媒分解剤で加溶媒分解し、必要に応じ
、この方法によシ得られる式（ＩＩ［ａ）の化合物中の
遊離ヒドロキシｎａＩｌｓを保護されたヒドロキシ基Ｒ
３に変えることによって製造することができる。 適当な加溶媒分解剤は、例えば有機酸、例えば低級アル
カンカルホ゛ン酸、例えばギ酸または酢酸、ｔｌｊ、ス
ルホン酸、しＵエバ４−１−ルエンスルホン酸またｔよ
メタンスルホン酸、鉱酸、例えば硫酸または塩酸、及び
低級アルカノール、例えばメタノール葦たはエタノール
、または低級アルカノ−ル、例えばエチレングリコール
Ｔ、４ル。 ｆｉｔｌ記の加溶媒分解剤を、希釈しないで筐たは水で
希釈して添加する。加溶媒分解を純水を用いて実施する
こともできる。酸性試着を用いる加溶媒分解はこの試薬
の水溶液中で、約−２（１’Ｃ〜約１６　（１℃の謳朋
で、好ましい室温〜１１０℃で実施するのが好ましい。 反応に式（ＩＸ）の光学的に不活性な化合物、例えハラ
セミ化合物またはノアステレオマ−混合物、及び対応す
る光学活性化合物、特にアゼチジノン橿に３８．４１（
−配置を有する化＠物を使用することができる。 式（■Ｌ（ＩＸ）及び（ｌ［ｌａ）の化合物の生じる異
性体混合物、例えはラセミ化合物またｅよジアステレオ
マー混合物を１１ｉ、ｌ々の異性体、列えば対掌体に自
体公知の方法、例えは前記のようにして分離することが
できる。 本発明により使用しうる式（至）の光学活性トランス−
化合物は下記の反応図■によシ装造することがでさる：
Ｖ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　山− ″　　　　　　　　　　　（ （８５） 式（至）〜（６）及び（ｔｕｂ）の化合物において、Ｒ
５はヒドロキシ基または特に、保護されたヒドロキシ基
を表わす。 工程３．１ 式（至）のｆヒ合物は公知であるか、または自体公知の
方法で製造することができる。これらの化合物は式（至
）の化合物をエピマー化し、必要に応じこの方法により
得られる式（Ｘｌｌ）の化合物中の保護されたヒドロキ
シ基Ｒ３を異なる保護されたヒドロキシ基Ｒ５に変える
ことにより新規方法により製造することもできる。 エピマー化は、例えば塩基性試薬、し１」えばアミン、
例えばトリー低級アルキルアミン、例えばトリエチルア
ミン捷たはエチルノイソゾロビルアミン、第三級アミン
、例えばＮ、Ｎ−ツメチルアニリン、芳香族ア７ミン、
例えばピリジン、または双Ｊｉ式アミン、例えば１，５
−ノアザビシクロ〔５゜４．０〕ウンデク−５−エン筐
たは１．５−ノアデビシクロ［４，３，０３ノン−５−
エン、Ｉたｔｄｊｋカリ金属−低級アルコキシド、例え
ばナトリウム（８６）　　　　　　　　　　　　　＾＾
＾メトキシド、ナトリウムエトキンド筐たはカリウムｔ
ｅｒｔ−グトキシドの存在で、不活性溶剤、例えばエー
テル、例えばノエチルエーテル、ノメトキシエタン、テ
トラヒドロフランまたはジオキサン、アセトニトリルま
たはジメチルホルムアミド中で場合により温度を僅かに
高めるかまたは低下して、例えば０〜５０℃、好１しく
け室温で行なう。 この方法により得られる式（ｙＪＤの化合！酸中の保護
されたヒドロキシ基Ｒ３を異なる保護されたヒドロキシ
基Ｒ３で置換でき、例えば水素添加分解によ、って解裂
しうる保護されたヒドロキシ基を加溶媒分解によって解
裂しうる保護されたヒドロキシ基で置換することができ
る。ヒドロキシ−保護基は特に、水素添加分解によって
除去しうる前記保護基、例えば１−７工ニルー低級アル
キル基またはフェニル−低級アルコキシカルビニルＭ　
（ソ１１．それ前記のように置換されている）、または
加溶媒分解によって除去しうる保護基、例えば前記のよ
うにトリー置換されたシリル基である。 まず、水素添加分解によって除去しうるヒドロ（８７） キシ保護基を除去し、次にＲ３がヒドロキシ基を表わす
式（ＸｉＤの生成化合物中に加溶媒分解によって除去し
うるヒドロキシ−保護基を導入することによって反応を
実施することができる。 水素添加分解によって除去しうる保４基の除去はし０え
ば、不活性溶剤、しｌえばハロク゛ン１ヒ炭化水素、例
えば塩化メチレン、低級アルカノール、例えばメタノー
ルまたはエタノール、エーテル、例えばノオキザンまた
はテトラヒドロフランまたは水中丑たはその混合物中で
水素添加触媒、・クリえば・ヤラソウム触媒、例えばパ
ラジウム黒の存在で水素または水素−ＩＪｔｌ与体、列
えばシクロヘキセンまたはシクロへギサノエンを用いて
約ＯＣ〜約８０℃の編層、好ましくは室温で行なう。ノ
ロトンを生ずる試薬、１りｌえば有機酸、例えば酢酸、
逢たは低級アルカノール、例えはエタノールの存在で還
元註金；媚、しｌｌえ、ば亜鉛、ｌたは還元性金属合金
、例λば副／亜鉛合金を用いて除去を実施することもで
きる。 ＤＯ浴媒分解ζ′（より１余去しうるヒドロ千シー保護
基を導入する反応Ｑま、例えば式Ｒλ−Ｘ３〔式中Ｒζ
はヒドロキン保７４基を表わし、Ｘ３は例えば反応１生
エステルｆヒヒドロキシ基、例えばハロケゞン、１タリ
エば塩素、臭素または沃素また１ｒ′、ｔスルホニルオ
キシ基、例λばメタンスルホニルオキシ基、ペン上９ン
スルホニルオキシ基ｔ＊Ｉｄ４−１ルエンスルホニルオ
キシ基を表わす〕の化合物を用いて行なう。 この反応は、不活性溶剤、例えばエーテル、例エバジエ
チルエーテル、ノオキサンまたはテトラヒドロフラン、
炭化水素、しＩＪえばベンゼン捷たはトルエン、ハロケ
゛ン化炭ｆヒ水素、夕０えば塩化メチレン、ツメチルス
ルホキシドまたはアセトニトリル中で塩基性縮合剤、し
１」えばアルカリ金−の水酸比物捷たは炭酸塩、しＵえ
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
または炭酸カリウム、アルカリ金属のアミドまたは水素
化物、１９ＩＪえばナトリウムアミドまたは水素比ナト
リウム、アルカリ金属低級アルコキシド、例えばナトリ
ウムメ；・キシド、ナトリウムエトキシド−またはカリ
ウムｔａｒｔ−グトキシド、捷たけアミン、例えばトリ
エチルアミン、ビリノン普たけイミダゾールの存在で室
屈または温１ｔを高めるかまたは低下して、１１’ｌｌ
えば約−２０℃〜約８０℃、好”ましくは室温で行なう
。 式（ＸＤの山元化合物は例えばドイツ連邦共、…国特許
出願公開第３０３９５０４号公報及び英国特許用１屓第
２０６１９３０号明ａ書から公知である。 工程３．２ することによって製造することができる。 適当な塩基性試薬は例えば工程３．１の下に挙げた塩基
性試系、特に前記の双環式アミン、及びアルカリ金４の
アミドまたは水素化物、例スばナトリウムアミド筐たは
水素化ナトリウムである。 基ＲＯは例えば、工程１．１の下に挙けた有機基の１つ
、符に場合により置換された低級アルキル基、例えばメ
チル基、エチル基、または２−ヒドロキシエチル基また
はペンシル基である。 （９０）　　　　　　　　　　　　。、Ｊ基Ｒ，を導入
するエステル化剤は、例えば、Ｘ４が反応性エステル化
ヒドロキシ基、例えばハロダン、例えば塩素、臭素また
は沃素捷たはスルホニルオキシ＆、例、ｔばメタンスル
ホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基またｉ、
ｌ：４−）ルエンスルホニルオキシ基を表わす式Ｒ，−
Ｘ４の化合物である。２−ヒドロキシエチル基を導入す
るには、エチレンオキシドも適当である。 反応は２工程で実施するのが好ましい。第一工程では、
式（Ｘｌｌｌ）のペナン化合物介少なくとも等モル量の
塩基性試薬で処理し、式（Ｘｌｌｌａ）〔式中Ｂ■は塩
基性試薬の陽イオンを表わす〕の生ずる中間体を、好貸
しくけ反応混合物から単離することなく、エステル化剤
と反応させる。反応（９１） を不活性ｉ＠−’ｔｌｌ、例えばエーテル、例えばノエ
ナルエーテル、ノメトキシエタン、テトラヒドロフラン
捷たはソオキサン、アセトニトリル、ツメチルホルムア
ミド丑たはへギサメテル燐酸トリアミド中で、場合によ
り温度を僅かに高めるか、または低下して、例えば約０
〜５０Ｃ１好１しくは室温で実施する。この方法の好ま
しい実施態様でｌｒよ、式へ１）のベカム化合ｗを、■
程３１に記載したように、捷ず式（至）の化合物？触媒
量の塩基性試薬、例えば１．５−ソアデビシクロ［５，
４，０〕−〕ウンデクー５−エで処理し、次に生成１１
！！２１ヲ少なくとも等モルせの同じ塩基性試薬及びエ
ステル比剤と反応芒せて式（相）の化合物全形成するこ
とＶＣよって、同一反応系内で製造する。 工程３．３ 式（Ｘｌｌｌ）の化合物をオゾン化し、生成したオシニ
ドを還元により開裂させてオキン化合！吻全形成するこ
とによって式（ＸＩＶ）のオキサリルアビナノノンを製
造することができる。 通常、不活性浴剤、例えば低級アルカノール、例え＆！
、メタノールまたはエタノール、低級アルカノン、例え
ばアセトン、場合によりハロゲン化された炭化水素、例
えばハロー低級アルカン、例えば塩化メナレンまたは四
塩化炭素、または含水混合物を含めて溶剤混合物中でオ
ゾンと酸素との混合物を用いて、好ましくは冷却しなが
ら、例えば約−８０℃〜約０℃の温度でオゾン化を実施
する。 中間体として得られるオシニドを、通常単離することな
く、還元によって解裂して式α的の化合物を生成させ、
その際触媒で活性比した水素、例えば、好ましくは適当
な担体、例えば炭酸カルシウム′−！たは炭素上の重金
属水素添加触媒、向えばニッケル触媒及び・Ｐラノウム
触媒の存在で水素を用いるか、または化学的還元剤、例
えば水素供与体、例えば酸、例えば酢酸、またはアルコ
ール、例えば低級アルカノールの存在で、重金属合金ま
たはブマルガムを含めて還元性金属、例えば亜鉛、水素
供与Ｃ４べ例えば酸、例えば酢酸、または水の存在で還
　　　　　　（元性無俵塩、ｒｌＪえばアルカリ金属沃
化物、例えば沃化すトリウム、またはアルカリ金属重亜
硫酸塩、例えば重亜硫１浚ナト１１ウム、゛または製元
性有機比合物、例えばギ酸を使用する。鑵元剤として、
対応するエポキシド化合物またはオキシドに容易に変換
しうる化合物を使用することもでき、硫哉、燐または窒
素原子のようなオキシド−形成性へテロ原子が存在する
ためＣ−Ｃ二重結合及びオキシドが形成する結果として
、エポキシド形成を行なうこともできる。このような化
合９勿は例えば、適当に置換されたエテン化合物（〕又
反応にエナレンオキシド比合物に変わる）、例えばテト
ラシアノエチレン；−または特に、適当なスルフィド化
合物（反応中にスルホキシド化合物に変わる）、例えば
ノー低級アルキルスルフィド、符にツメチルスルフィド
；適当な有機燐化合物、囲えば場合によりフェニル基及
び／または低級アルキルばメチル基、エナル基、ｎ−プ
ロピル暴徒たはｎ−ブチル基でＩＨ換されたホスフィン
（ホスフィンは反応中にホスフィンオキシトに変わる）
、例えばトリー低級アルキルホスフィン、例えばトリー
ｎーブナルホヌフィン、またけトリフェニルホスフィン
；及び通常、対応するアルコール付加化合物の形のトリ
ー低級アルキルホスファイト（反応中に燐酸トリー低級
γルキルエステルに変わる）、例えばトリメチルホスフ
ァイト、または場合により置換基として低級アルキル基
を含む亜燐酸トリアミド、例えばヘキサ−低級アルギル
亜燐酸トリアミド、例えばヘキサメナル亜ａｍトリアミ
ド（後着はメタノール付加物の形であるのが好−ましい
）二及び適当な窒素塩基（反応中に対応するＮ−オキシ
ドに変わる）、例えば芳香族性のへテロ環式窒素塩基、
例えばビリシンｍ塩基、特にビリノン自体である。オシ
ニド（通常、単離されない）の開裂は姐常、その製造に
使用したのと同じ条件下で、即ち適当な溶剤または溶剤
混合物の存在で、冷却筐たは緩オｌに加熱しながら行な
い、操作を約−１０Ｃ〜約＋２５℃の温度で実施するの
が好ましく、反応を通常室温で終了させる。 工程３．４ 式（Ｘ＋Ｖ）のオキサリルアビナノノを加溶媒分解する
ことによって式（ｉｕｂ）のアゼチジノンを製造するこ
とかできる。 加溶媒分解は加水分解、アルコーリシス、またはヒドラ
ノノリシスの形で実施することができる。 加水分解は氷を用いて、場合により水と混和しうるｄ剤
中で実施する。アルコ−リンスは通常、低級アルカノー
ル、例えばメタノールまたはエタノールを用いて、好ま
しくは水及び浴剤、例えば低級アルカンカルボン酸低級
アルギルエステル、例えば酢酸エチルの存在で、好１し
くは室温で、必璧に応じ冷却または加熱しながら、例え
ば約ＯＣ〜約８０℃の温度で実施する。ヒドラノノリシ
スは常法で、置換ヒドラノン、例えばフェニル−援タハ
ニトロノエニルーヒドラジン、例えば２−二トロフェニ
ルヒドラノン、４−二トロフェニルヒドラノンｌたは２
，４−ノニトロフェニルヒドラノンを用いて（好１しく
は約等モル歇で使用する）、有機溶剤、例えばエーテル
、例えばテトラヒドロ７ラン、ノオキサン、ジエチルエ
ーテル、芳香株炭（ｅｔｋ素、側光ｄベンゼン筐たはト
ルエン、）＼ロダン化炭化水素、例えば塩化メチレン、
クロロベンゼンまたはノクロロベンゼン、エステル、伝
えば酢酸エチル等中でほぼ室温〜約６５０の温度で実砲
する。 この方法の好ましい実姉態様において、式（Ｘｌｌｌ）
の化合物を出発原料として使用し、前記のようにオゾン
イヒし、次に癒尤によって解裂して式（ＸｆＶ）のオギ
サリルアゼナノノンを生成させ、これを反応混合物から
単離することなく更に反応させて式（ｌｌｌｂ）のアゼ
ナノノンを生成させる。 オシノリシスでは、少量の酸が生成し、この酸は加溶媒
分解により容易に除去しつる基Ｒ３、例えばトリー［＋
８７侯シリル基を除去する作用全しうる。 生成する式（Ｉｌｌｂつ： の化合物を１列えばクロマトグラフィーによって、保護
されたアゼチジノンから分離し、ヒドロキシ−保護基Ｒ
Ｑを導入する式皓−Ｘ５の試薬と新らたに反応させるこ
とにより式（４ｎｂ）のアゼチジノンに変えることがで
きる。 式（１１）、　（１１’）　、（Ｖ）、（ＶＤ及び（Ｋ
ｌ　〜（ＸＩＶ）ノ比合物ニオいて、基吋を自体公知の
方法により呉なる基Ｒ〕に変えることができ、その場合
、これらの化合物に含゛まれるかもしれないｆｌｏの官
能基を考ノ、嘱しながら、式（１）の化合物中のこの［
ぼ換基の変ＩＪｉ１！のため示したのと同じ方法を使用
することができる、。 本発明は新規出発原料及び処理により伺られる耕規中間
体、例えば式（ｌＩ）〜α）、（Ｖｌｉｌ）、（ＩＸ）
及び（噛〜（ＸＩＶ）の中間体、及びこれらの製造方法
にも関する。 １史用する出発原料及び選択する反Ｌ６条件は、特に好
ましいと自己載した１ヒ合物を生ずるものであるのが好
ましい。 本発明の薬理学的に好適な化合物ケ例えば、有効量の活
性成分を一緒に含むか、または無機若しくは有績の、固
体或いは液体の、経口或いは非経１」投与、ト４１Ｊも
筋肉内、皮下または腹（漠腔内投与に胸当な賦形剤と混
合して言む医薬ゴ傅削の製造に便用することができる。 経口投与には、活性成分を希釈剤、例えば乳糖、ブドウ
拗、蔗糖、マンニット、ソルビット、セルロース及び／
またはグリシン、及び滑沢剤、例えばシリカ、メルク、
ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネ
シウムまたはステアリン酸カルシウム及び／またはポリ
エチレングリコールと一緒に含む錠剤またはゼラチンカ
ブセルを使用する。錠剤は更に結合剤、例えば珪酸マグ
ネンウムアルミニウム、殿粉、例えばトウモロコシ殿粉
、小麦殿粉、米殿粉またはアロールート殿粉、ゼラチン
、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルがキ
シメチルセルロース及び／−まタハポリビニルピロリド
ン、及び必要に応じ崩壊剤、例えば殿粉、寒天、アルギ
ン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、及び
／捷たは発泡性混合物−ｔたは吸着剤、着色剤、香料ま
たは仕味料全含む。 非経口投与には、特に輸注ｄ液、好ましくけ等張水溶液
または懸濁液であり、例えば有効成分を単独または賦形
剤、例えばマンニットと共に含む凍結乾“楳製剤から使
用前に製造することができる。 医薬製剤は滅菌されていてよく、及び／または助剤、例
えば保存剤、安定剤、湿潤剤及び／捷たは乳化剤、溶Ｊ
弄助剤、浸透圧調整用塩及び／捷たは緩衝剤を含？ｒこ
とができる。本づＬ明の医薬製剤は、必要に応じ別の薬
学的に有用な物質を含んでいてよく、自体公知の方法、
例えば常用の混合、溶解捷たは凍結乾燥法により製造さ
れ、約０．１係・〜１００φ、特に約１ｑ６〜約５０％
の活性成分、また凍結乾様物の場合１０（）％昔での有
効成分を含むＱ 感染のイ■類及び感染した生体の条件に応じて、体重約
７０ｋｇの温血動物（ヒ）−または動物）の治療のため
投与すべき１日の投与量は約０．１．９〜約５ｇである
［　（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−アミツブナル）−６−
ヒトロキシメチルベネムー３−カルボン酸の経口投与の
場合には、例えば約０．２５＃〜１１９を１日２回投与
する〕。 次に、実施例に基づいて本発明を詳述する。温度は摂氏
で示す。 実施し１には、下記の略記号を使用する：ＴＬＣ：薄ｌ
藉りロマトグラフィー ■Ｒ：赤外線スペクトル Ｕｖ：紫外線スＲクトル Ｍ、Ｐ、：融点 ＤＢＵ：１，５−ノアザビシクロ（５，４，０：］］ウ
ンデクー５−エ ＪＪ、　Ｉ’、ｉ白 （ 例１ トランス−２，２−ツメチル−８−ヒドロキシメチル−
３−オキサ−６−チア−１−アサビシクロ（５，２，０
）ノナン−９−オン 乾燥テトラヒドロフラン２００ｍ１中ジイソプロピルア
ミン１１．ＯＮ　（１５，５プ、０．１１モル）の溶液
に一６５℃で窒素雰囲気下に攪拌しなかられ一ヘキサン
中のｎ−ブチルリチウムの２．ｏＭ浴ｇ（０，１１モル
）を満願する。混合物全一６５℃で１５分間攪拌する。 次に、−６５℃で攪拌しながら、乾燥テ］・ラヒドロフ
ラン８０ゴ中の２，２−ノメチル−３−オキサ−６−チ
ア−１−アザビシクロ［５，２，０，］］ノナンー９−
オン１８．７ｇ　０．１モル）の浴液を１５分間にわた
って添７ＪＯする。次に、混合物を一６５℃で更に１０
分間攪拌する。ホルムアルデヒドの水溶液をシタロヘキ
サノールと反応さぜることによジ常法で作ったホルムア
ルデヒド／ゾクロヘキザノール付加物ヲ１５０℃に加熱
することによって別のフラスコ甲でホルムアルデヒドガ
スを製造する。次に、過剰量の乾燥ホルムアルデヒドを
一６５℃の反応混合物に除徐に導入する。混合物を一６
５℃で３０分間攪拌する。氷２５０ｇと水２５０ｇの混
合物上に冷反応混合物を注ぐ。クロロホルム２５０ｍ／
及び２．ＯＮ塩酸１１０１１１を加える。混合物全振盪
した後、有憬層を分離する。塩化ナトリウム６０ｇｔ添
加した後、水層をクロロホルムで２回抽出する。有機溶
液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ヂ遇する。溶削全蒸発
により除去する。生じる残渣は帯黄色油状の液体である
。 例２ （５Ｒ，７Ｒ，８８）−２，２，５１リメテルー８−ヒ
ドロキシメチル−３−オキサ−６−チア−１−アザビシ
クロ［５，２，ＯＪノナノー９−オン 金属化した（５Ｒ，７Ｒ）−２，２，５４リメチル−３
−オキサ−６−テア−ニーアザビシクロ１−５　、２　
、　ＯＪ−ノナン−９−オン金ホルムアＩレデヒドと反
応させることによって例１に記載したのと同様の方法で
、標題の化合物が得られる。 例３ トラメス−２，２−ツメチル−８−（４−ニド１コペン
ノルオキシカル］ｊ＋＃ニルオキシメナルノ−３−オギ
゛リーー６−チアー■−１デビゾクロし５．２゜０」ノ
太ンー９−オン 塩化ノチレン２５（ｌｌ中の粗製トう／ノー２゜２−ツ
メチル−８−ヒドロキシメチル−３−オキサ−６−ゾア
ー１−アゾビシタロＣ５、２、Ｏ、Ｊノナン−９−オン
２２．９の溶液に一１０℃で固体クロロ炭酸４−ニトロ
ベンノルエステル２１．、６　、ｊ９（０，１モル）を
加える。この浴故に固体の４−ジメチルアミノピリジン
１２．１１１．１モル）？少量ずつ３０分間にわたって
添加する。混合物を３・〜５℃で４時間攪拌する。律動
混合物”、（０，５Ｎ塩へ１２００ｍ／！及び塩化ナト
リウム水浴液で洗浄する。 有機締金Ｗｔ敵ナトリウムーヒで乾燥し、濾過する。 溶剤全蒸発により除去する。生じる残渣ば黄色）ｔ−ム
で・ｂる。イソゾロパノールから再結晶すると、固体が
生ずる。融点８２℃。 （５Ｒ，７Ｒ，８８）−２，２，５−）ジメチル−８−
（４−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシメチル）
−３−オキサ−６−テア−１−アゾビシクロ［５，２，
０Ｅノナノー９−オンこの化合物は、Ｃ５Ｒ，７Ｒ，Ｂ
Ｓ）−２，２゜５−トリフチル−８−ヒドロキシメチル
−３−オキサ−ｂ〜チア−１−アゾビシクロ［５，２，
０］ノナン−９−オンを４−ジメチルアミノピリノンの
存在でクロロ炭酸４−ニトロペンノルエステルと反応さ
せることＱこよって例３に記載したのと同様の方法で得
られる。 例５ トランス−２，２−ツメチル−８−（４−ニトロペンノ
ルオキシカル＋にニルオキシメチルオキサ−６−チア−
１−アゾビンクロＣ５．２。 ０］ノナン−９−オン−６−シオキ７ド塩化メチレン５
ｆ）Ｏｍｌ甲のトランス−２．２−ツメチル−８−（４
−二トロペンノルオキシ力Ｉしｒニルオキシメチル）−
３−オキサ−６−チア−ｌ−アゾビシクロ［５．２．Ｏ
Ｊノナン−９−オン約４　０　ｇの浴故に一１０℃でｍ
−クロロ過女息・Ｕ酸４　７．　８　ｇ＜、　０．　２
　５モル）を少量ずつ３０分間Ｖこわたって冷加する。 次ＶＣ、混合換金（）とで１時間攪拌し、飽和重炭酸ナ
トリウム水浴准、１０％磯度の■亜硫酸ナトリウム溶液
及び再び飽第１１車炭喉すトリウム水訂液で洗浄する。 有ｉ層を硫酸ナトリウを上で乾燥し、ｐ遇する。浴剤を
蒸発により除去する。生じる残渣は固体でろす、ごれ會
イソフ０口・にノールから再結晶する。融点１５８℃。 例６ （５Ｒ，７Ｒ，ｉ３ｓ）−２　、２．５−）ジメチル−
８（４−二トロペンノルオキシカル７にニルオキ／メチ
ル）−３−オキサ−６−チア−１−アザビシクロ（　５
　、　２　、ｔ３　、１１ノプンー９−オン−６−ノオ
キゾド この化合物ンよ　（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ〕−２，２。 ５−トリメチル−８−（　４−ニトロベンうクルオキシ
力ルポニタレオキシノチル）−オキサ−わーチア−１−
アゾビシクロ［５．２．０」ノナン−９−オンｆｍーク
ロロ過安葛否酸と反応さぜる（とによって例５に記載し
たものと同様の方法で得られる。 例７ トランスー３−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシメチルＪ−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニ
ルンーアゼチジン−２−オン氷酢酸１　３　０　、ｑｒ
ｌにトランス−２，２−ツメチル−８−（４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシメチル）−３−オキサ−
６−チア−１−アゾビシクロＣ５．２．０３ノナン−９
−オン−６−ノオキシド４．３５．９（１０ミリモル）
を浴かし、浴ｇｔ水３０ｈＬｌで希釈する。混合物の温
度を５５℃に４日間維持する。溶剤全蒸発により除去す
る。 残渣を酢酸エチルに浴〃・シ、重炭酸ナトリウム水浴ｆ
ｆ３　ＱｍＪで洗浄する。有機層を分離除去する。 水層を酢ばエチルで抽出する。有機層全硫酸ナトリウム
上で乾燥し、Ｆ遇する。溶剤全蒸発により除去する。粘
性残分が得られる。クロマトグラフィー及び再結晶によ
り精製すると、固体が生じる。 融点１２８℃。 １ｙｌＪ　８ （３Ｓ　、４Ｒ）−３−（４−ニトロペンノルオキシカ
ルボニルオキシメチル）−４−［２Ｒ）−１−ヒドロキ
シ−２−グロビルスルホニルＪ−７ビチノンー２−オン この化合物は、（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−２，２゜５−ト
リメチル−８−（４−ニトロペンノルオキシカルボニル
オキシメチル）−３−オキサ−６−テア−１−アサビシ
クロ［５，２，ＯＪノナン−９−オン−６−・ジオキシ
ドを水中の木酢ばの溶液で加水分解することによって圀
７に記載したのと同様の方法で得られる。 例９ トランス−３−（４−ニトロペンノルオキシカル、Ｊで
ニルオキシメチル）−４−［５−（４−ニトロペンノル
オキシカルがニルアミノ）−パレロイルナオ」−アゼチ
ジン−２−オン アセトニトリル１４．５ｍｌ、アセトン’１９ｍ１Ｑひ
１、Ｈ８の燐酸塩緩衝液１４５．２ｄ中のトランス−３
−（４−ニトロペンノルオキシカルボニルオキシメチル
）−４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−アゼチ
ジン−２−オン（８，５３６ｇ、２２ミリモル）の、３
０分攪拌した懸濁液に、５−（４−ニトロベンノルオキ
シカルブニルアミノ）−チオ吉草酸、Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ
２６，４ｍｌ、水２６．４ｍｌ及びアセトニトリル６ｒ
ｆＬｌの混合物を攪拌しながら６０分間にわたって室温
で満願する。次に、混合物を室温で正確に９０分攪拌し
、生じる乳白色エマルジョンを酢酸エチル２５０ｍ１に
取る。水相を毎回２５０１ｒＬｌの酢酸エチルで２回抽
出し、抽出液を合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。濾過
し、溶剤を真空中で蒸発して濃縮すると、帯黄色粘性油
が生じる。 メルク（Ｍｅｒｃｋ）のシリカゲル２４０ｇ上でＣＨ２
Ｃ４２／酢酸エチル（３：１）を用いてクロマトグラフ
ィーすると、純粋な無定形生成物が生じる。 ＣＨ２Ｃｌ２中のＩＲ：３６５０．３０００，１７９０
．１７６０・１７３０・１５２０・　　　　（１３４０
，１２２０ｃｍ−’ 出発原料は下記のようにして製造することかでさる： ａ）、５−（４−ニトロペンツルオキシカルボニルアミ
ノン−青草ば 固体のクロロギ酸４−ニトロペンノルエステル（２８，
（１、ｆｌ、１３モル）を室温でｌ　Ｎ　Ｎａ０Ｈｉ’
Ｍ１００ｍｌ！中の５−アミン吉草酸（１１，７＆　、
０．１モル）の浴液に加え、生じるペーノユ色懸濁液に
ｌ　Ｎ　Ｎａ０Ｈｉ液１２０ｍ１ｆｆｉ４０分間に加え
る。反応混合物を次に室温で３８時間攪拌する。混合物
を毎回１８０１１１１のＣＨＣＬ３で２回洗浄し、５　
Ｎ　ｋＩｃｔを用いて水相全一２に調節する。白色懸濁
故全ｐ過し、残分全高度真空下に乾燥する。Ｐ液ｔＣＨ
Ｃ６５（２×２５０ｊ１１１！りで抽出し、有機相會Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発することによ！Ｊ
鱗斜百する。残分を濾過残渣と合する。熱イソノロ・ゼ
ノール２００　ｍｌから結晶すると、（）℃で３日後に
純粋な結晶性生成物が侍られる。融点８５〜８７℃。 ｂ）、５−（４−ニトロペンノルオキシカルボニルアミ
ノン−チオ吉草酸 ５−（４−ニトロベンノルオキシカルブニルアミノ）−
吉草酸（５９，２５，！９．０．２モルノ全塩化メチレ
ン（３００Ｉｎｌ　）甲に慾濁し、トリエナルアミ７（
６１，２ｍ／、０．４４モｔし）　ｆ添刀１してｍ解す
る。−１０℃で攪拌しながら、この浴液に塩化メチレン
（６（１１）甲のクロロギ酸イソブチルエステル＜２８
．８ｍ１）の溶ｇ５３ｏ分間にわたって滴７ＪＤする。 この添卯後に混合物ｔＯ℃で更に３０分攪拌する。次に
、Ｈ２Ｓ　ｆ　０℃で６０分間導入する。 過剰のｒ■２ｓを窒素で除去した後、懸濁ン佼ｉ　ＣＨ
ＣＬ３（１，５１）でｉｆｒＭＬ、毎回２５０　ｍｌの
２　Ｎ　Ｔ（Ｃ１水浴液で洗浄する。有機相を飽和重炭
酸ナトリウム浴Ｗ　６００　・＋ｔｌｌで抽出し、攪拌
しなから水相τエルノンマイヤーフラスコ中で６　Ｎ　
ＨＣ４水浴液を用いて注意深く酸性にする。水浴液を１
ｇ回１ｊのＣＨＣＬ５で２回抽出し、有機相をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、次に濾過する。真空中で蒸発して浴削
全磯縮すると、黄色油の形の生成物が侍らすしい　これ
は冷凍機甲で結晶する。融点：約３５℃。 例１０ （３Ｓ　、４Ｒ）−３−（４−ニトロベンノルオギシカ
ルシＪ？ニルオキシメチル）−４−Ｃ５−（４−ニトロ
ベンジルオキシノノルがニルアミノ）−パンロイルナオ
Ｊ−アーピチノン−２−オン例９に記載したのと回じ操
作に１７罠がい、山元原料として（３Ｓ、４Ｒ）−：３
−（４−ニトロペンゾルオキンカルボニルオキシノテル
）−４−［（２ｆｔ）−１−ヒト９０キ７−２−ノロビ
′ルスルホニル」−アゼチジン−２−オンを使用し、同
一のＩ　Ｉｔ−スペクトルケ有する標題化合物が４４し
れ、２０ る。ｌ−＋ｆｆ１Ｊ　　＋６１°（ｃ：１　、　ＣｄＣ
６５）。 例１１ ２１、トラン−スー：３−　（４−ニトロペンへルレオ
八−７カルボニルオキシメチル）−４−（Ｆｉ−（４−
ニトロベンノルオキ７カルメニルアミノ）−パンロイル
チオ）−２−オキソアゼチンニルＪ−２−ヒドロキシ−
酢酸４−ニトロベンジルユ、ステルモレギュクー・シー
ズ４′ｊＬ１６．３．Ｍ’ａ＝）ルエン３２ｍ１及びＮ
、Ｎ−ノメチルホ／Ｌ／　ｉ、、アミド８ＩＩＬｌ甲テ
トランス−３−（４−ニトロペンノルオキシカルノニル
オキ／メチル）　−４−１１；５−　（４−ニトロペン
ノルオキ７カルメニルアミノ〕−バレロイルチオ」−ア
ゼナジン−２−オン４．７９　、Ｖ（８，１，１モル）
及ヒ新しく製造したグリオキシル醒４−ニトロベンツル
エステルエチルへミケタール３１　（１１７（１２，］
　６　ミＩＪモル）の混合物に添加し、全体を４００で
２０時間攪拌する。混合物ｔ濾過し、濾過残渣を酢液エ
チルで洗浄する。Ｐｉｋ蒸発により濃縮し、４０℃で高
度真空上に乾燥すると、帯黄色粘性油（８，１９９）が
得られる。メルクのシリカゲル３５０．ｌｉｌ上でトル
エン／酢［エテル（７二］）及びトルエン／酢ハエチル
（２二Ｉ、）を用いてクロマトグラフィーすると、純粋
な標題の化合物が無定形固体の形で１労られる。。 ｃｎ２ｃｔ２甲１Ｊ）ＩＲ：３４４０．２９４０、］　
７８０．１７５０．１７２５．１５１５． １３５ｉＪ、１２３０　　。 例１２ ２−　Ｃ＜　３８　、４　Ｒ）−３−（４−ニトロベン
ジルオキシカルがニルオキシメチル）、−４−（５−（
４−ニトロペンノルオキシカルがニルアミノノーバレロ
イルチオ）−２−オキシカルボニル」−２−ヒドロキシ
酢酸４−ニトロペンノルエステル 例１１に記載したのと同じ操作にしたがい、出兄涼科と
して（３Ｓ　、４Ｒ）−３−（４−ニトロペンツルオキ
７カルポニルオキシメテルＣ５−（４−ニトロペンノル
オキ７カル？ニルアミノ９−バレロイルチオ」−アセチ
ノン−２ーオンを使用し、同じＩＲスペクトル全Ｍする
標題化合物が得られる。 例１３ ２−［トラ７スー３−（４−ニトロペンノルオキシカル
ビニルオキシメチル）−４−（５−（４−ニトロベンジ
ルオキシカルがニルアミノ）−バレロイルチオ）−２−
オキソアゼテノニル〕−２−夕ｏ　ｏ　酢酸４−ニトロ
ペンツルエステル−１５℃で攪拌しながら、テトラヒド
ロフラン６　４ｍｌ甲ノ２　−　Ｌ　トラ７スー３−（
４−ニトロ　ヘアノルオキシカルボニルオキ７メナルＪ
−４−（５−（４−ニトロペンノルオキシカルぜニルア
ミノ）−バレロイルチオノ−２−オキシカルボニル」−
２−ヒドロキシ［Ｄ（ｆｆ４−ニトロペンノルニス１ル
９．６，ＩＺ　（１　２．５　ミ’）モル）のａｄに塩
化チオニル１．７　６＋！（２　４．２ミリモル）及び
テトラヒドロフラン５．　６　ｍｌ甲のトリエチルアミ
ン３．　４　ｍｌの溶液？］ｌ−１１次、關卯し、その
際それぞれの添加ｔ−１５分間にわ罠って実施する。白
色懸濁液を０℃で史に３０分間攪拌する。塩化メチレン
３６０〃Ｊ會添〃口し、ケ体’ｋ　Ｏ．　Ｉ　Ｎ　ＨＣ
ｔ水浴液６ｏｍで、更に毎回１　０　０　ｍｌの飽和Ｎ
ａＣＡ　ｍ液を用いて３回洗浄すり。階数をＮａ２ＳＯ
４上で乾脈し、Ｐ遍する。溶削’ｉ！Ｊｃ空で蒸発する
ことにエリ濃縮すると、純粋な生成物が血かに帯黄色の
固体として得られる。 ＣＨ２Ｃｌ２中のＩＲ：３４４０、２９４０、１７８５
、１７５０、１７２０、１５１、 １３４５、１２３０＝ 例１４ ２−［３ｓ　、　４ｕ）−３−（４−ニトロペンノルオ
キシカル （１１５） （４−ニトロペンツルオキシカルボニルアミノ）−バレ
ロイルチオ）−２−オキソアゼナノニルクー２−１０口
１ｔｌＥｆｔ４−ニトロペンノルエステル例１３に記載
したのと同じ操作にしたがい、出発原料とし−Ｃ２−［
（３Ｓ、４Ｒ）　　３−（４−ニトロペンノルオキシカ
ルボニルオキシメチル）−４−（５−（４−ニトロペン
ノルオキシカル４ｅニルアミノノーパＶＯイルナオ）−
２−オギソアぜテノニル」−２−ヒドロキシ酢酸４−ニ
トロペンノルエステルを使用して、同じＩＲスペクトル
で有する標題の化合物が得られる。 例１５ ２−Ｃト−ｙンスー３−（４−ニトロペンノルオキシカ
ルボニルオキシメチル）−４−（５−（４−ニトロペン
ノルオキシカルボニルアミノ）−バレロイルチオ）−２
−オキソアゼチノニル〕−２−トリノェニルホスホラニ
リデンＬ￥ｌＥ酸４−ニトロペン　ノルエステルテ トラヒドロフラン −ニトロペンノルオキシカルボニルオキシメチル）−４
−（５−（４−＝）ロペンノルオキシ力ルポニルアミノ
）−バレロイルチオ）−２−オキ７アゼチノニルＪ−２
−クロロ６１４ーニトロベンノルエステル３．７＆　（
４．６　７　ミリモル）及ヒトリノエニルホスフィン２
．７　９ｇ１．、　Ｉ　Ｏ．６　５　ミ１７ーｅル）の
浴ｇを窒素雰囲気下に５℃で２日間放置する。 次に、浴ｇｔ塩化メチレン２００ｍｌで希釈し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ５ｍｅ．．　５　０　ｍｌで洗浄し、Ｍ様相ｑ
　Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、Ｐ遇する。浴剤を真空中で
蒸発してｍＲＨすると、帯赤色油６．６ｇが得られる。 メルクのノリカフ９ル１　７０ｇ上でトルエン／酢酸エ
チル（２：１）’に用いてクロマトグラフィーすると、
帯黄色油が得られる。 ＣＨ２Ｃｌ２甲のＩＲ：２９４０、２４４０、１７５５
、１７２５、１５１５、１３５５、 １２３０ロー１ 例１６ ２４（３８，４Ｒ）−３−（４−ニトロペンツ７、オキ
７ヵ／Ｌ／　Ｍ　＝）Ｌｓ　ｙｆヤｙｊｆｙｖ）−４−
＜５−　　　　”（４−ニトロペ／ゾルオキ７カルヂニ
ルアミノ）−バレロ・ｆルテオ）−２−オキソアセチノ
ニル］−　２　−　１１７フエニルホスホフニリｆ酢ｄ
４−ニトロペンノルエステル 例」５に記載したのと同じ保作にしｆＣがい、出完原料
として２　−　（　（　３　Ｓ　、　４　Ｒ　）　−　
３　−　（　４　−二トロペンノルオキシカルＩニニル
オキシメチル）−　４　−　（　５　−　（　４−ニト
ロベンノルオキシカル昶ニル７ミ／　）−ノぐレロイル
テオ）−２−オキソアセチノニル」−２−クロロ酢酸４
ーニトロペンノルエステル全使用して、同じＩＲスペク
トルを有０ する標題化合物が得られる。〔α，］ｏ　＋１４。 （　ｃ＝　１　、Ｃ＋（ＣＬｓ　　）。 例１７ トランスー６−（４−ニトロペンノルオキシカルボニル
オキシメチル，）−２−４４−（４−ニトロペンノルオ
キシカルボニルアミノ）−メチル」−ペネム−３−カル
？ン酸４−二［・ロベンノルエステル トルエン２．６１甲の２−しトランス−３　−　（　４
−ニトロペンノルオキシカルボニルオキシメチツリー４
−Ｃ５−（４−ニトロ−ペンノルオキ／カル〆ニルアミ
ノ）−バレロイルチオ）−２−オキ７アゼチノニル」−
２−トリ２ェニルホスホラニリデン酢酵４−ニトロペン
ノルエステ／ｖ８．　５　ｇ（８．４ミリ七ル）のｍ液
を窒紫雰囲気ドに２５時間煮沸還流する。浴剤を蒸発し
て濃縮し、残分ｔシリカケ９ル２６０ｇ上でトルエン／
酢酸エチル（３；１）金柑いてクロマトグラフィーする
と、純粋な生成物が無色の無定形固体の形で得られる。 ＣＨ２Ｃｌ２甲のＩＲ：３０４０、２９４０、１７９０
、１７５０、１７２０、］　６　１１　５、１５２０、
１３４５、ｌ　２３０ｊｍ　０例１８ （５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−二トロペンノルオキン力ル
ポニルオキゾメチル）−２−［４−（４−ニトロペンノ
ルオキ７カルボニル７ミ ル」−べイム−３ーカルメン酸４ーニトロベンノルエス
テル 例１７に記載したのと同じ操作にしたがい、出発原料と
して：ｌ［（ａｓ，４ｉζ）−３−（４−ニトロペノノ
ルオキゾカルポニルオキ／ノテル）−，５−（５−（４
−＝）ロペノノルオキシカルフ？ニルアミノ）−々しｒ
コ・ｆルプオノ−２−オＶソアゼナノニルＪ−２１リフ
ェニルホスホラニＩＪ　ｒン酢酸４−ニトロペンノルエ
ステルｆ使用して、同じＩＲス（クトルを有する標題化
合一が併られる。しαＪ　＋３６°（ｃ　＝　］、　、
　　ｃｎｃｚ３　）。 例１９ トランス−６−ヒドロキシメチル−２−（４−アミノグ
チシン−ペネム−３−カルゲン酸ビン（ｌｌ−並列に接
続し、ＣＯ２吸収用ＫＯＨｉ有する水素添７１０容器中
で、トランス−６−（４−ニトロベンノルオキシカルブ
ニルオキシメチル）−２−［＝１−　（４−ニトロヘン
シルオキシカル？二ルアε、〕）−ジメチル−ベネム−
３−カルｒｆ　７酸４−二トロベンノルエステル１９　
Ｑ＋Ｉｖ（０，２５ミｌＪモル）、ノオキサン２４ゴ及
び０．　Ｉ　Ｎ　ＨＣ／１．水浴液５、−の混合物１ｔ
ｏφ・ぐラノウム魚２００．ｉｖ上で室ｌ晶で冨圧で９
０分間水素添加する。この時間の間に：１９ｍ１の＋ｉ
２が吸収避扛る。混合物をセライト會通して濾過し、真
空中で蒸発して５．（ｌの容量に濃縮し、生じる黄色懸
濁液に水１　ｔｎｌ甲のｒＪａＨｃＯ３４２＋＋１の浴
液をカロえる。浴液ｔ６枚の悪相薄ｊ−）ロマトグラフ
イール−トしスイス画ベンウィルのアンチク住（ＡＮＴ
ＥＣＡＧ　）　ｇｌ　Ｌ２５４　ＬＪＰＴＩ−ＵＰＣ−
１２〜２０）ＶＣ施す。ＣＨ３ＣＮ　／　Ｈ２Ｏ（２：
　３　）でクロマトグラフィー処理し、移動ＵＶ−油性
フラクションτＣＨ３ＣＮ／Ｈ２０（４：　ｌ　）で浴
離し、溶離液を蒸発により一部分濃稲し、残留する水溶
ｍｉ凍結乾燥すると、無色の無定形固体が侍ら扛る。 Ｈ２（Ｊ（ｐＨ３〕中のＵｖ：λｍａｘ　２５６　ｎｍ
（２５ｔ）　０）、３１８　ｎｍ（５６１Ｊ　Ｕ　）。 例２０ （３Ｓ、５Ｒ，６Ｒ）−２，２−ジメチル−６−（ｔｅ
ｒｔ−プチルーノメチルーシリルオキシメチルノーヘナ
ムー３−カルボン咳メチルエステル１．１−ジオキシド ツメチルホルムアミｌ’５０ｄ中の（３Ｓ、５Ｒ。 ６Ｒ）−２，２−ツメチル−６−ヒトロキシメチルペナ
ムー３−カルボン咳メチルエステル１．１−ジオキシド
２３．６．９＜ｓ５ミリモル）の浴液をｔｅｒｔ−メチ
ルノメテルクロロシツン２５．５　ｇ（１７０ミリモル
）及びイミダゾール１１．５ｇ（１７０ミリモル）と共
に室温で４５分間攪拌する。次に、浴剤を高度真空下に
留去し、残分會師酸エテルで取る。浴液全ＩＮ硫酸で、
次に水で洗浄し、水浴液を酢酸エチルで２回抽出する。 有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で績縮
する。生成物は結晶性物質の形で沈殿する。 ＴＬＣニジリカダル、トルエ〃酢敵エチル（４：１　）
　：　Ｒ４＝０．５６゜ ＩＲ（ＣＨ２Ｃ６２Ｊ：３．４　；５．５７　；５．６
５μｍ。 例２１ ２−Ｌ　（３８，４Ｒ）　　３−（ｔａｒｔ−プチルー
ノメチルシリルオキシメテルノー４−メチルスルホニル
−２−オキソアセチノン−１−イルＪ−３−メチル−２
−ブテン醒メチルエ名チル ＤＢＵ　９　ｍｌ全テトラヒドロフラン５ｏｏＴ＆ｌ中
の（３Ｓ　、５Ｒ，６Ｒ）−２，２−ツメチル−６−（
ｔｅｒｔ−ブチル−ツメナル−シリルオキ７ノナノリー
ペナムー３−カル？ン（ｌｉｔメｆル１ス７−ル］　＊
　１−　ノオ’ｒシト２０２　ｇ　（０，５１モル）ｒ
ｏｍ’ｌ＆Ｖｃ）ｉｎえ、全体を室温で５分間攪拌する
。次に、更に９５ｄのＤＢＵを加え、室温で３０分間攪
拌を続ける。次に、冷却しながら沃化メチル４２．３　
ｒａｔ（０，６８モル）電）ＪＩＥえる。３時間反応式
ぜた後、晶出したＤＢ口沃化水素塩全涙去し、Ｐｌ夜を
濃縮する。残分全２ばエチルに取り、浴液ｆｆ１ｌＮ硫
酸、水及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。水相を酢
酸エチルで２回佃出する。合した有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、ａｉｉ濃縮して限稠な油を得る。 １”Ｌｃ　：　シＩＪヵダル、トルエン／＋６ｍエチル
（４二　ｌ　　）　　：　　Ｒ４＝０．４　２　　、Ｉ
Ｒ（ＣＨ２Ｃ６２）　：　５．６３　；　５．８１　；
　６．１７Ｒｍ０例２２ （３Ｓ　、４Ｒ）−３−ヒドロ’Ｆ’／メチルー４−メ
チルスルホニルアぜテノン−２−オン及ヒ（３ｓ１４　
Ｒ）　−３−（ｔａｒｔ−グテルーノメテルーシリルオ
キ／メチル）−４−メチルスルホニルアゼテノン−２−
オン 塩化メチレフ４００ｍ１甲の２−Ｌ（３８，４ｔｔ）−
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ツメチル−７リルオキゾｙｔ
ナル）−４−メチルスルホニル−２−オギソアゼチノン
ーｌ−イル〕−；ウーメチルー２−グテンハメチルエス
テル２５ｇ（６１，７ミＩＪモル９の浴液１−１０℃で
オゾンと酸素との混合’ｔｉ！ｌで処理する。出発原料
の消失全薄層タロマドグラフィーでチェックする。反応
が光子したら、ツメチルスルフィド３０ｒａｌを／Ｊｌ
ｌえ、撹拌全室温で３時間続ける。 溶液を濃ｉ＋、１Ｌ、残分ケメタノール１６０＋ｎｌ、
酢酸エチル２４　ｍｌ及び水３ｄの混合物に取り、７０
℃で加熱する。次に、溶削全除去し、トルエンを２倍添
加し、トルエン金蒸発する。結晶する油を塩化メチレン
に取り、（３Ｓ　、　４　ａ　）　−３−ヒドロキシメ
チル−４−メチルスルホニルアセチノン−２−オン力・
ら成る結晶をＦ僅にエリ単離する。ヂ故を縁線し、　（
３ｓ、４Ｉｔ）−３−（ｔｅｒｔ　−グチル−ツメチル
−シリルオキシメチル）−４−メチルスルホニルアゼテ
ノン−２−オンが、シリカダル上でトルエン／酢酸エチ
ル（３：１）’Ｔｈ用いてクロマトグラフィーにより純
粋な形で得られる。 （３８，４Ｒ，）−３−ヒドロキシメチル−４−メチル
スルホニルアゼテノン−２−オン：ＴＬＣニジリカグル
、トルエン／酢酸エチル（１：　１　）　；　Ｒ（＝０
．３６、ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）＝２．９６　；　３．５
４　；　５．６１１１ｍ　。 （３Ｓ　、　４　Ｒ）　−３−（ｔａｒｔ−プチルージ
メチルーシリルオキシメテル）−４−メチルスルホニル
アゼナノン−２−オン、 ＴＣＬニア１１Ｊケ９ル、１゛ルエン／鐸酸エチル（１
：　１　）　：　Ｒｆ＝０．０６゜ツメチルホルム７　
＜　ｔ’４０Ｌｎｌ中（Ｄ　（３Ｓ　＋　４Ｒ）−３−
ヒドロキシメチル−４−メチルスルホニルアゼテノン−
２−オン１４．６９　（８１，５ミリモノリの溶液にｔ
ａｒｔ−ゾテルーノメチルクロロゾラン２４Ｎ　（１８
３ミＩＪモル）及びイミダゾール１１．！９　　　　　
　　　！（１６３ミリモル）葡￥昌で４５分間にわたっ
て添カロ゛ｒる。次に、ｍ刑を高度真空ドに除去し、残
分を酢ｆｔＭ−Ｃチルに取る。有機相ｉ１Ｎ硫酸、水及
び徂炭醒ナトリウムｌ！Ｉ５液で順次洗浄する。水相全
酢酸エチルで２回抽出する。けしだ有↑硫相會硫酸すｌ
−ＩＪウム上で乾燥し、回転蒸発器甲で磯縮Ｊる。 結晶性残渣は純粋７２（３Ｒ、４Ｒ）　　３−（ｔｅｒ
ｔ−ゾテルーノメチルーシリルオギシｌチルノー４−メ
チルスルホニルアゼテノン−２−オンである。 例２３ （３Ｒ、４Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ツメチル
−シリルオキシメチル）−４−（５−アリルオキシカル
ボニルアミノバレロイルチオノ−アセ９チノン−２−−
イン 水５０　ｍｌ甲の５−アリルオキシカルがニルアミノチ
オ問草醒７．０９＜３２．２ミｕモル）のスラ’）−忙
Ｏ℃に冷却し、ＩＮＮ水化すトリウム浴液を添刀日して
ｐＨｄにする。次りＣ１塩化メチレン３０ｍ／、３−　
（ｔａｒｔ−プチルーノノテルーシリルオキンメｆル）
−４−メチルスルホニルアゼｆノンー２−オン２．９　
：（，７（１０ミリモル）及びテトラゾチルアンモニウ
ムタロリド２７８η（１ミリモル）を／Ｊｌｌえ、２相
系ｔＯ℃で３時間長く攪拌する。相τ分離し、飽和Ｎａ
ＨＣＯｓ浴液及び飽７（ＪＮｈＣＬ浴液でそれぞれ１回
ずつ洗浄する。水＠を更に塩化メチレンで２回抽出し、
拙出奴を合し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。浴剤を真空
ＦＫ蒸発して績繍し、生じる粗製生成物ヲ、シリカゲル
５０ｇ上で溶離剤としてトルエン／酢酸エチル（２：１
）を用いてクロマトグラフィーする。 ＴＬＣ：シリカケ９ル、トルエン／酢酸エチル（１：１
）：Ｒ，＝０．５１、ＩＲ（塩化メチレン）；２．９０
：２．９４：５．６８：５．８８μ、出発原料を下肥の
ようにして製造することができる：５−アリルオキシカ
ルはニルアミノ吉草酸６．ｒ５１３３．６ミリモル）を
塩化メチレン４９ｍ１に溶かし、トリエチルアミノ１０
．２ｍｇ（７３，８ミリモル）ヲｈ口える。−１０℃で
攪拌しながら、この溶成に塩化メチレン７ｍｌ中のクロ
ロギ酸インブチルエステに５．２ｍ１（４０，３ミリモ
ル）の溶液を３０分間にわたって滴ｌノロする。この添
加後に、−１００で撹拌を史に３０分子ＬｌＩ　Ｋ’け
る。次に、Ｉｆ２８をＯ℃で６０分間導入する。溶液′
ｆＩＮ硫酸で洗浄し、次にまず５９ｍｅ、次に３ＱＩＩ
ＩＡの飽和重炭酸ナトリウムｍ艙で抽出し、攪拌しなか
ら水相をエルレンツイセ−フラスコ中で２０係濃度の燐
酸で注意深く酸性にする。水溶Ｍ’ｔクロロホルムで３
回抽出し、有機相をＮａ　２　ＳＯ４上で乾燥し、ｒＦ
ｉ遇する。溶剤を真空中で蒸発して濃縮し、高度真空下
で乾燥すると、５−アリルオキシカルボニルアミノチオ
吉草酸が油の形で得られる。 ＩＲ（塩化メチレン）：２．９４：３．９５　；　５．
９７：６．７５μ。 ｊす計゛小白 例２４ ２−［：（３Ｓ、４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ツ
メチル−シリルオキシメチル”）−４−（５−アリルオ
キシカル、ｆニルアミノバレロイルチオ）−２＝オキン
ア−♂チゾンー１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸アリル
エステル モレ・やニラ−シーブ４Ｘ１６ｇをトルエン３０ｍｅ及
びＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド２ｍｌ中の（３８、４
Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ツメチル−シリルオ
キシメチル）−４−（５−アリルオキシカルｄ−キシア
ミノバレロイルチオ）−アゼチジン−２−オン１．９１
４．４ミリモル）及びグリオキシル酸アリルエステルエ
チルへミケタール１９？（１３，２ミｌＪモル）の混合
物に添加し、全体を室温で１６時間攪拌する。混合物を
枦堝し、′濾過殉情をトルエンで洗浄する。１戸液を蒸
発して（１・４縮し、筒摩に空中で４０℃乾燥すると、
黄色油の）「りの生Ｆｉ１２物が得らねる。 ＴＬＣニジリカダル、トルエン／酢酸エチル（２：１）
：Ｒｆ＝０．４４； ＩＲ（塩化メチレン）；２８５；２．９１：５．６５　
　：５．７４　　：５．８１　　μ。 例２５ ２−　ｒ　（３Ｓ　、　４　Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ−
ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−４−（５−
アリルオキシカルγげニルアミノバレロイルチオ）−２
−オキソアゼチジン−１−イル］−２−トリフェニルホ
スホラニリデン酢酸アリルエステル−２０１〕で攪拌し
ながら、テトラヒドロフラン６０ｍ１中の２−　ｒ（３
Ｓ　、　４　Ｒ）　−３−（ｔａｒｔ−ブチル−ツメチ
ル−シリルオキシメチル）−４−（５−アリルオキ７カ
ルボニルアミノノＺ　１／ロイルチオ）−２−オキソア
セチノン−１−イル〕−２−ヒＰロキシ酢酸了すルエス
テル２，３５．！ｉ’（４，３２ミリモル）の溶液に塩
化チオニル０．３７ｍ／　（５，１４ミリモル）及びト
リエチルアミン０．７ｍ１（５，１４ミリモル）を・噴
火５分間にわたって添加する。次に、白芭懸濁液を次に
一１５℃で２０分間攪拌する。塩什メチレンを加え、全
体を０，１Ｎ塩酸で、次に柳和Ｎａｃ／−溶液で２回洗
浄する。溶液を（Ｊ　３０）　　　　　　　　　　　　
ｎａｐＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、瀘過し、真空中で濃縮
する。 残分を子トラヒト０ロフラン７ｍｌに溶かす。トリフェ
ニルホスフィン１．８１Ｉ（６，８ミリモル）及ヒドリ
エチルアミン０．６ｍｌ＜４．４ミリモル）を添加し、
全体を室温で１６時間攪拌する。次に、反応混合物を塩
化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水浴液で洗浄し
、有機相をＮ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し、濾過する
。溶剤を真空中で蒸発して濃縮し、残分をシリカケ９ル
５　（ｌ　ｇ上でトルエン／酢酸エチル（２：１）を用
いてクロマトグラフィーすると、純粋々生成物が得られ
る。 ＴＬＣ：　（シリカケ９ル）トルエン／酢酸エチル（１
：　１　）　；　Ｒｆ＝０．４０、ＩＲ（塩化メチレン
）　：２．９１　：５．７１　；５．８３；５．９５；
６．２１μ。 例２６ ２−Ｃ（３８，４Ｒ）−４−Ｃ５−アリルオキシ力ルデ
ニルアミノパレロイルチオ）−３−ヒト０ロキシメチル
−２−オキソアセチノン−１−イル〕−２−トリフェニ
ルホスホラニリデン酢酸アリ（１３］） ルエステル、 テトラヒドロフラン１２ｍ１中の２４（３８゜４　Ｒ）
−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ツメチル−シリルオキシメ
チル）−４，−（５−アリルオキシカル？ニルアミノバ
レロイルチオ）−２−オキソアセチノン−１−イル］　
−２−）　＋１フエニルホスホラニリデン酢酸アリルエ
ステル５４６　ｇ（（１，６９ミリモル）の溶液を一１
０℃に冷却する。テトラブチルアンモニウムフルオリド
５３６ｍ１（１，７ミＩＪモル）を加え、全体を１５分
間檀拌する。次に、反応混合物を塩化メチレンで希釈し
、ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣ４水溶液で洗浄する。 有機相をＮａ　２ＳＯ４」−で乾燥［７、真空中で濃縮
する。残分をシリカケ９ル＋で、溶離剤として酢酸エチ
ルを用いてクロマトグラフィー処理する。 ＴＬＣ：　（シリカケ９ル）酢酸エチル；　Ｒｆ＝　（
１，２４。 １Ｒ（塩化メチレン’ｌ　；２７９　：２９０　：５．
７１　：　５．８　”、ｉ　：　６．２１μ。 例２７ （５Ｒ，６８’）−２−（４−アリルオキシカルｌ？ニ
ルアミノブチル）−６−ヒドロキシメチル−２−にネム
ー３−カルぎン酸アリルエステルトルエン１０ｍ１中の
２−［（３Ｓ　、４Ｒ）−４−（５−アリルオキシカル
がニルアミノバレロイルチオ）−３−ヒドロキシメチル
−２−オキソアゼチジン−１−イル１−２−）リフェニ
ルホスホラニリデン酢酸アリルエステル９８ｍ１（０１
４ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下に１０５℃で１６時
間加熱する。溶剤を蒸発して濃縮し、残分を調製用シリ
カｒルデレート上でトルエン／酢酸エチル（１：１）ｅ
用いてクロマトグラフィーすると、純粋ｈ／ｆ：成物が
得られる。 ＴＬＣ；（シリｆ）　ｆ　７１／　）酢酸エチル；　Ｒ
ｒ　＝ｎ、５５　；ＩＲ（塩化メチレン）；２７６：５
．５８：５．８　］　：　６．０６μ 例２８ （５Ｒ，６８）−２−（４−アミノブチル）−６−ｅ　
ｈ”ｏＱｙ）ｔｆ′ｖ−’ｌ−″（′４″′−３−”′
酸　　　　　１例１９に記載したのと同じ操作にしたが
い、出発原料として（５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−ニトロ
ペンノルオキシカルフヒニルオキシメチル）−２−ｒ４
−（４−ニトロベンノルメキシ力ルゼニル了ミノ）−ブ
チル１−２−−’９ネムー３−カルパーン酸４−ニトロ
ベンノルエステルｔ　使用１．テ、生ＤＶ　物が得ら才
する。 〔α１．＋５８°（Ｃ−１、Ｈ２０／Ｎａ０Ｈ）、Ｕ　
Ｖ　（Ｈ２Ｏ中、ＰＨ３）　；λｍａｘ　２５６ｎｍ（
２５（１０）、３］８ｎｍ（５６ｒｌＯ）。 同じ生Ｉｊｌｊ物を下記のようにして製造することもで
きる 塩化メチレン２ｍｌ及びジエチルエーテル１ｍｈ４：＋
の（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−アリルオキシカルンｊ？
ニルアミノブチル）−６−ヒドロキシメチル−２−’ｅ
ネムー３−カルボン酸アリルエステル４６１１１９　（
（’）、　１１ミリモル）の溶液を２−エチルヘキサン
酸２　ｏ　ｍｔｐ　（０，１４ミリモル）、トリフェニ
ルホスフィン１０ｍ９及びテトラキス−（トリフェニル
ホスフィン）−ハラジウム６〃１９と共に室温で１６時
１１１４％）拌する。溶油を塩化メチレンで希釈し、水
で２回洗浄する。合した水相を凍結乾燥し、残分を逆相
薄層プレート（（Ｉｐｔｉ−ＴＪＰＣ１２）上でクロマ
トグラフィー（アセトニトリル／水２°３）する。適切
な帯域を了セトニトリル／水（４：１）で溶離し、溶離
液を蒸発により部分的に濃縮し、同様に残留する水溶液
を凍結乾燥すると、同じ物理的データを有する最終生成
物が得られる。 例２９ （５Ｒ，６８）−２−［４−（１−エトキシカルぎニル
デロフ０−１−エンー２−イルアミノ）−クチル〕−６
−ヒＹロキシメチル−２−ペネム−３−カルダン岐のナ
トリウム塩 アセト酢酸エチルエステルＯ０１３９ｍ１Ｃ１，１ミリ
モル）をインデロノｅノール３ｍｌ中の（５Ｒ１６Ｓ）
−２−（４−アミノブチル）−６−ヒドロキシメチル−
２−ペネム−３−カルづ？ン酸０２７＋＋ｙ（］ミリモ
ル）及び２Ｍ水酸化ナトリウム溶液０、５　ｍ１３の懸
濁液に加え、全体を室温で３時間攪拌する。ノエチルエ
ーテルを添加して生成物を沈殿させる。 ＩＲ−スペクトル（又ショール）；　３．０　；５５８
；５７５μに吸収バンド。 例３０ （５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−アミノブチル）−６−ヒド
ロキシメチル−２−ベネム−３−カルゲン酸１−エトキ
シカルぎニルオキンエチルエステル沃化ナトリウム１．
２．９をアセトン３．７　ｍｅに溶かシ、エチル−１−
クロロエテルカーゼネート０．２７５ｍ／を加える。混
合物を室温で３時間攪拌する。次に、この溶液を塩化メ
チレン１５０ｍ１に満願し、形成する無機塩を戸去する
。塩化メチレン溶液を２ｍｌに濃縮し、ツメチルアセト
アミＰ　４　ｍｌ中の（５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−アミ
ノブチル）−６−ヒドロキシメチル−２−−’？、ムー
３−カル？ンｌ’ｉｎ、２７Ｆ　（１ミＩＪモル）の溶
液に０℃で加ρ−る。次に、混合物を０℃で３時間攪拌
し、次に酢酸エチルで金沢し、水で３回洗浄する。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、［ｃ＋１転蒸発器中で
濃縮する。和製生成物をシリカケゝル１．　Ｏｇ上で溶
離剤として酢酸エチルを用いて精製する。標題の化合物
が白色フオームの形で得られる。 ＩＲスペクトル（塩化メチレン）；５．５８：５、７５
　ｔｔに吸収バンド。 例３１ （５Ｒ，ｆｉＳ）−２−（４−アミノブチル）−６−ヒ
ドロキシメチル−２−ペネム−３−カル？ン酸　、ヒハ
ロイルオキシメチルエステル 沃化ナトリウム０６ｇをアセトン２ｍｌに箔がし、ピパ
リン酸クロロメチルエステル（１１５ｍｌ　ｆ　７＋ａ
える。混合物を室温で３時間攪拌し、次に塩化メチレン
７、５　ｍｌに満願する。生成する無機塩を戸去する。 塩化メチレン溶液を１ｍ１Ｖｃ濃縮し、０℃でＮ。 Ｎ−ツメチルアセトアミド４　ｌｎｌ中の（５Ｒ，６Ｓ
）−２−（４−アミノブチル）−６−ヒドロキシメチル
−２−ペネム−３−カルボン酸（＋、］、９（０，４ミ
リモル）及びノイソデロピルエチルアミン０．０７ｍ１
の溶液に加える。次に、反応混合物をＯ℃ｒ３時間捜拌
し、次にｒｌｒ：　ｍエチルで希ヤ＜シ、水で３回洗ａ
→する。有機相を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、同転
蒸発器中で濃縮する。粗製生ｂＶ、物をシリカケ３ル１
０ｇ上で溶離剤として酢酸エチルを使用して精製する。 標項の化合物が白色フオームのノドで得られる。 ＩＲスペクトル（塩化メチレン）：５．５８；５７５μ
に吸収バンド。 例３２ （５Ｒ，６Ｓ）−２−（４−アミノブチル）−６−ヒド
ロキシメチル−２−＋！！ネルー３−カルがン酸０５ｇ
を活性ＩＮ分として含む乾式アンプル捷たはバイアルを
下記のようにして製造する。 組成（アンプル゛またはバイアル１個に対して）；活性
成分　　　　　　　　　０．５．９マンニツト　　　　
　　　　　０．０５．９５ｍ１のアンプル捷だはバイア
ル中で活性成分及びマンニットの滅菌水溶液を無菌条件
下で凍結乾燥し、アンプル捷たはバイアルを密封し、試
験する。 υ（’ｔ、７．白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１） 〔式中Ｒ１はｉｔ換または未Ｉｇ換アミノ基全長わし、
   Ｒ２ｆｄヒドロキシ基、またはカルはニル基−Ｃ（＝Ｏ
   ）−と−鮨に保♂ｉれたカルがキシ基を形成する基Ｒ８
   を表わし、Ｒ３は１合により保護されたヒドロキシ基を
   表わす〕の２−アミノグチル−６−ヒドロキシメチル−
   ２−−！！ネム化合物及びその堪、その光学異性体及び
   その光学異性体の混合物。 ２、Ｒがアミノ些、１−アシル−１氏級アルり−１−エ
   ン−２−イルアミノ基またはモノ−若しくｔよジー酋喚
   メチレンアミノ基を表わし、Ｒ２がヒドロキシ基を表わ
   すか、またはカルボニル基と一緒に生理学的条件下に解
   裂しうるエステル化カルがキシ基金表わし、Ｒ３がヒド
   ロキシ基を表わすｌ特許請求の範囲第１項記載の式（１
   ）の化合物及びその塩、その光学異性体及びその光学異
   性体の混合物。 ３、Ｒ１がアミノ基を表わし、Ｒ２がヒドロキシ基、低
   級アルカノイルオキシメトキシ基、アミノ−低級アルカ
   ノイルオキシメトキシ基、フタリノルオキシ基、４−ク
   ロトノラクトニルオキシ基、４−ブチロラクトン−４−
   イルオキシ基、インダニルオギシ基、１−低級アルコキ
   ンー低級アルコキシ基または１−低級アルコキシカルぜ
   ニルオキシ−低級アルコキシ基を表わし、Ｒ３がヒドロ
   キシ基を表わす特許請求の範囲第１項記載の式（夏）の
   化合物、及びその薬学的にｆＦ６しつる塩、その光学異
   性体及びその光学異性体の・昆金物。 ４、Ｒ４がアミノ基を表わし、Ｒ２がヒドロキシ基を表
   わし、Ｒ３がヒドロキシ基を表わす特許請求の範囲第１
   偵記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、その光
   学異性体及びその光学異性体の混合物。 ５．５−位にＲ−配位を有し、６−位にＳ−配位を有す
   る特許請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物及びそ
   の薬学的に許容しうる塩。 ６　トランス−２−（４−アミノブチル）−６−ヒドロ
   キシメチル−２−−（ｌネムー３−カルがン酸である特
   許１柄求の範囲第１項記載の化合物及びその薬学的に許
   容しうる塩。 ７、　　（５Ｒ，６８）−２−（４−アミノブチル）−
   ６−ヒドロキシメチル−２ｄネムー３−カル７１−ン酸
   である特許請求の範囲・窮１項記載の化合物及びその薬
   学的に許容しうる塩。 ８、式（Ｉ）： 〔式中■ζ、は置換または未１ｄ侠アミノ基を表わし、
   ｒｔ２ハヒドロキシ基、またはカルがニル基−Ｃ（−ｏ
   ）−と−緒に保澹されたカルｄ？キシ基を形成する基耐
   を表わし、Ｒ６は楊陰により採掘されたヒドロキシ基を
   表わす〕の２−アミノグチル−６−ヒドロキシメチル−
   ２−ペネム化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含
   む医薬製剤。 ９、　式（Ｉ）： ｏ＝ｃ−ｒｔ２ 〔式中Ｒ１は＃換または未置換アミノ基を表わし、Ｒ２
   はヒドロキシ基、またはカルボニルｔ−Ｃ（−〇）−と
   −緒に保護されたカル？キシ基を形成する基ＲＣを表わ
   し、Ｒ３は場合によシ保護されたヒドロキシ基を表わす
   〕の２−アミノブチル−６−ヒドロキシメチル−２−（
   ネム化合物及びその薬学的に許容しうる塩の治療有効量
   を咄乳動物に投与することから成る補乳勅物の細菌感染
   を治療する方法。 １０　式（Ｉ）： ０＝Ｃ−Ｒ２ 〔式中Ｒ１は置換または未１ｄ侠アミノ基を表わし、Ｒ
   ２はヒドロキシ基またはカルブニル基−Ｃ（＝Ｏ）−と
   −緒に保護されたカル？キシ基を形成する基吋を表わし
   、Ｒ３は場合により保護されたヒドロキシ基を表わす〕
   の２−アミノブチル−６−ヒドロキシメチル−２−ペネ
   ム化合物及びその塩、その光学異性体及びその光学異性
   体の混合物をＡＨＵ造するため、 ０＝Ｃ−Ｒ２ 〔式中Ｒ１は保噛されたアミン基を表わし、２は酸素ま
   たは硫黄を表わし、Ｐは）　ＩＪ　−ｉｔ候ホスホニオ
   基または陽イオンと一緒にノエステル化ホスホノ基を表
   わし、吋はカルブニル基−Ｃ（＝ｏ）−と−緒に保護さ
   れたカルブキシ基を表わし、Ｒ５は場合により保護され
   たヒドロキシ基を表わす〕のイリド化合物を閉環し、必
   要に応じ式（１）の生成化合物中の保護されたアミノ基
   Ｒ４を遊離アミノ基または異なる保護されたアミン基Ｒ
   １に変え、及び／または必要に応じ式（１）の生成化合
   物中の保護されたカル？キシ基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２を遊
   離カル？キシ基または異なる保護されたカルがキシ基−
   Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２に変え、及び／または必要に応じ、Ｒ
   １がアミノ基を表わす式（１）の生成化合物中のＲ１を
   置換アミノ基に変え、及び／または必要に応じ、保護さ
   れたヒドロキシ基Ｒ３を遊離ヒドロキシ基Ｒ３に変える
   か、または遊離ヒドロキシ基Ｒ５を保護されたヒドロキ
   シ基Ｒ５に変え、及び／または必要に応じ、塩形成基を
   有する生成化合物を塩に変えるか、または生成する塩を
   遊離化合物または異なる塩に変え、及び／または必要に
   応じ、生成する異性体化合物の混合物を個々の異性体に
   分離することを特徴とするアミノグチル化合物の製造方
   法。