KR840002214B1 - 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산 술폰, 염 또는 그의 에스테르의 제조방법 - Google Patents

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Description

2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산 술폰, 염 또는 그의 에스테르의 제조방법
본 발명은 2β-클로로메틸-2α-메틸페닐-3α-카르복실산술폰, 약리적으로 허용할 수 있는 염 또는 β-락타마아제의 억제제로서 유용하고 쉽게 가수분해되는 그들의 에스테르 제조방법에 관한 것이다.
β-락탐 항생제에 의해서 어떤 박테리아에 나타나는 저항과 β-락타마아제를 생성하기 위한 박테리아의 능력사이의 관련을 연관지어 β-락타마아제억제제에 대하여 연구가 활발히 이루어지고 있다. 클라뷰라닉(clavulanic)산이현재 활발히 연구되고 있는 화합물이다. 또 다른 β-락타마아제억제제는 산형태로 다음 구조식을 가지며 1979년 7월 11일 공보된 유럽 특허출원 제2929호에 기술되어 있다 :
Figure kpo00001
다음 구조식을 갖는 화합물은 미국특허 제4,036,847 4,009,159 3,993,646 3,989,685 및 3,954,732호에 기술되어 있다 :
Figure kpo00002
미국특허 제4,155,912호에서는 다음 구조식을 갖는 2-페넴-3-카르복실산 화합물과 에스테르 및 염들을기술하고 있다(Farmdoc 초록 82090A,10336B과 44337B를 참조) :
Figure kpo00003
다음 구조식을 갖는 CP-45899탄 화합물은 용액안 정성이 우수하고 비가역적으로 작용하는 β-락타마아제 억제제이다. 상기 화합물은 항균성이 약하고 임피실린대 β-락타마아제-생성균주의 실험관 및 생체내 작용을 증진시킨다[A.R. English 일행이지은 살균제 및 화학치료, 14,414-419(1978) ; Aswapokee 일행이 지은 J.항생제 31(12),1238-1244(Dec.l978)과 Derwent의 Farcmdo 초록 89627A 및 73866B 참조]
Figure kpo00004
B. Baltzer 일행이지은 β-락탐 항생제 및 β-락타마아제 억제제의 Mutual Pro. Drugs, J. 항생제,33(10),1183-1192(1980)에서는 두 활성 성분에 대한 친 약재로서 작용하는 단일분자로 β-락탐 항생제를 락타마아제 억제제와 결합시키는 원리는 결합된 에스테르다과라에 의해서 증명되는데 여기서 임피실린과 메실리난 각각은 β-락타마아제 억제제 페니실린산 술폰과 혼합된다는 것을 나타내고 있다. 또한 여기서 이러한-에스테르들은 사람의 위-장판으로부터 흡수가 잘되며 흡수된 후 활성 성분이 동시에 유리되어 가수분해 된다는 것을 나타내고 있다. 그 결과 고형압과 항생제 및 β-락타마아제 억제제의 조직수준이 균형을 이른다. 단순조합에 대한 소위 "상호 친-약제"의 장점이 논의되고 있다.
여기서 참고로한 에스테르다과라는 다음 구조식을 갖는다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
1980년 10월 15일 공보된 GB 2044255에서는 지금까지 알려지지 않은 다음 일반 구조식(가)의 화합물에 대해서 기술하고 있다
Figure kpo00008
상기 식에서, R1은 페닐,4-히드록시페닐,1,4-시클로헥사디에닐 또는 3-티에닐기이며 ; R2는 1차 아미노 또는 카르복시기이며 ; R3는 수소원자 또는 저급알킬, 아릴 또는 아르알킬 라디칼이며 ; A는 카르복시기 뿐만 아니라 β-락탐환을 함유하는 β-락타마아제 억제제의 라디칼이다. A는 카르복시기에 연결되어있다.
상기 새로운 화합물들은 박테리아전염병 치료에 유용하고 β-락타마아제 생성 박테리아에 대해 특히 강한 작용을 갖는다.(Farmdoc 초록 60773C와 60776C 참조)
본 발명은 하기식(I)의 산 또는 하기산의 약리적으로 수용할 수 있는 그염 또는 하기산의 쉽게 가수분해되는 에스테르에 관한 것이다 :
Figure kpo00009
상기의 약리적으로 수용할 수 있는 염들은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 비독성 금속염, 암모늄염 및 치환된 암모늄들이 있는데 예를 들면, 트리알킬아민(예, 트리에틸아민), 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민,1-에펜아민, N,N'-디벤질-에틸렌디아민, 디하이드로 아비에틸아민, N,N'-비스(디하이드로아비에틸) 에틸렌디아민, N-(저급) 알킬피페리딘(예, N-에틸피페리딘) 및 페니실린과 세팔로스포린의 약리적으로 수용할 수 있는 염을 형성하는데 이용되는 기타 아민들과 같은 비독성 아민의 염들이 있다. 가장 양호한 염들은 알카리 금속염, 즉 나트륨 및 칼륨염과 암모늄염이다. 여기서 사용한 소위 "생리적으로 가수분해되는 에스테르"란 용어는 시험관에서 유리산 형태로 가수분해하는 본 기술에서 알려진 약리적으로 수용할 수 있는 에스테르를 뜻한다. 생리적으로 가수분해되는 에스테르의 적당한 예로는 펜 아실, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸,α-아세톡시에틸,α-아세톡시벤질,α-피발로일옥시에틸, 프탈리딜(3-프탈리딜), 인다닐(5-인다닐), 메톡시메틸, 벤조일옥시메틸, α-에틸부티릴옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 6-[(R)-2-아미노-페실아세트아미드]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비 시클로[3.2.0]헵탄-2-카르보닐옥시메틸과 6-[(R)-2-아미노-2-P-히드록시 페닐아세트아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르보닐옥시메틸이 있다. 양호한 에스테르들은 아세톡시메틸 피발로일옥시메틸, 메톡시메틸, 프탈리딜, 5-인다닐, 6-[(R)-2-아미노-2-페닐아세트아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3. 2. 0] 헵탄-2-카르보닐옥시메틸과 6-[(R)-2-아미노-2-P-히드록시페닐아세트아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3. 2. 0] 헵탄-2-카르보닐옥시메틸이 있다.
또한, 본 발명은 하기식(I)의 산 또는 이러한 산의 약리적으로 허용될 수 있는 염을 제조하는 방법에 관한 것으로, 하기
Figure kpo00010
a) 팔라듐과 같은 회귀금속 촉매로 하기식(A)의 에스테르를 수소 첨가시키고 ;
Figure kpo00011
(상기 식에서 R1은 벤질 또는 치환된 벤질임)
b) 상기 바람직한 산 또는 그의 염을 제조하기 위해서 수소첨가된 생성물을 산화시키고 ;
c) 상기 산의 쉽게 가수분해되는 에스테르를 생성하기 위해서 상기 산 또는 그의 염을 에스테르화 한다. R1에 대해 특히 유용한 보호기는 벤질기 및 치환된 벤질기, 특히, 4-니트로벤질이다. 벤질 및 치환된 벤질기는 촉매성 수소첨가에 의해서 판리하게 제거될 수 있다. 이 경우에 R1이 벤질 또는 치환된 벤질인 상기식(A) 화합물의 불활성 용매로 용해된 용액을 수소화촉매의 촉매량 존제하에서, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 희석제로 혼합된 수소 또는 단순한 수소 대기하에서 흔들어 교반한다. 이러한 수소첨가에 유용한 용매는 메탄올과 같은 저급알카놀 ; 테트라하이드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르 ; 에틸 아세데이트와 부틸아세테이트와 같은 저분자량 에스테르, 물 ; 그리고 이러한 용매들의 혼합물이 있다.
그러나, 출발물질을 용해할 수 있는 조건을 선택하는 것이 보통이다. 수소화 반응은 약 0 내지 약 60℃의 온도와 약 1 내지 약 100kg/cm2의 압력에서 보통 실시된다. 이 수소화 반응에서 이용된 촉매는 공지된 시약으로서, 보기로서 니켈, 팔라듐, 백금 및 로듐과 같은 회귀금속 등이 있다. 촉매는 상기식(A) 화합물을 기준으로 할 때 보통 약 0.0l 내지 약 2.5중량 % 존재하며 바람직하기로는 약 0.1 내지 약 1.0중량 %이다. 불활성 지지체에 촉매를 현탁시키는 것이 종종 편리하다. 특히 탄소와 같은 불활성 지지체에 팔라듐을 현탁시키는 것이 편리하다. 약 4-9(6-8이 바람직함)의 pH에서 조작하기 위해 반응혼합물을 완충 용액하에서 반응시키는 것이 보통이다. 붕산염 및 인산염 완충용액이 주로 이용되고 있다. 반응 시간은 약 1시간이다.
또한, 본 발명은 하기식(Ⅱ)의 화합물(바람직하게는 하기식(Ⅲ) 또는 하기식(Ⅳ)의 화합물)에 관한 것으로서, 하기식(V)의 화합물의 용액을 산으로 처리함으로써 제조되는데 산으로의 처리는 실온의 1-5pH의 범위에서 유기용매(예 : 아세톤, 클로로포름) 또는 수용액 또는 부분적 수용액에서 이루어진다 ;
Figure kpo00012
Figure kpo00013
상기 식에서
R는
Figure kpo00014
이거나
Figure kpo00015
이며,
R1은 수소 또는 히드록시이고
R2는 수소, 히드록시, 메틸, 메톡시 또는 클로로이며,
R1'은 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고,
R2'는 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고
R3는 알질, 아르알킬, 아릴, 알콕시, 아르알콕시, 아틸록시 또는
Figure kpo00016
(R4과 R5는 각각 수소, 알킬, 아르알질 또는 아틸이거나, 질소원자와 함께 피페리디노 또는 모르포리노를 형성한다.)
아미노 보호기에 있어서, R1'은 메틸, R2'는 수소이고 R3는 메톡시, 에톡시 또는 메틸일 때 바람직하며 이렇게 되려면 메틸아세토 아세테이트, 에틸아세토 아세테이트 또는 아세틸아세톤을 이용할 필요가 있다.
α-아미노-보호기를 제거하려면, 포름산 또는 염산과 같은 무기강산을 이용하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명은 신규 중간 물질로서 하기식(A')의 구조를 갖는 에스테르와, 이의 제조방법에 관한 것으로 하기식(A')의 에스테르는 불활성의 무수 유기용매(바람직하게는 디옥산) 중에 있는 하기식(A")의 화합물을 많은 양의 3차아민(바람직하게는 퀴놀린)과 산염화물(바람직하게는 벤조일 클로라이드) 존재하에서 반응이 완결될 때까지 가열(바람직하게는 환류조건하에서)시킴으로써 제조된다 :
Figure kpo00017
상기 식에서, R은 벤질 또는 치환된 벤질이며 P-니트로벤질이 바람직하다.
또한, 본 발명은 신규 중간물질로서 하기식(B)의 에스테르 화합물과 이의 제조방법에 관한 것으로, 하기식(B)의 에스테르는 실온에서 과산(바람직하게는 m-클로로퍼옥시벤조산)를 사용하여 불활성 용매(바람직하게는 메틸렌클로라이드)에 용해된 하기식(A')의 화합물의 용액을 산화시킴으로써 제조된다 :
Figure kpo00018
상기 식에서, R은 벤질 또는 치환된 벤질이며 P-니트로벤질이 바람직하다.
"Skellysolve B"는 근본적으로 n-헥산을 함유하며 비점이 60℃ 내지 68℃인 석유 에테르 유분을 말한다.("Skellysolve"는 Skellysolve의 상표임).
[실시예 1]
포타슘 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트술폰(BL-P2013)의 제조
Figure kpo00019
Figure kpo00020
1. 염화메틸렌 330ml에 6α-브로모페니실란 산 N,N'-디벤질에틸렌디아민염 [G, Cignarella 일행이 지은 J.Org. Chem.27,2668(1962)와 E. Evrard, Nature 201,1124(1964) 참고] 30g (37.5밀리몰)을 용해시킨 다음 교반 후 0℃로 냉각시킨다.
2. 진한염산 l3ml(156밀리몰)을 염화메틸렌 용액에 서서히 첨가한다. 수분 후에 디벤질에틸렌디아민의 HCl 염(DBED. HCl)이 침전한다. 그 슬러리를 0 내지 5℃에서 10분 동안 교반한다.
3. 예비피복된 규조토("Dicalite") 필터를 통하여 DBED. HCl침전물을 여과제거 한다. 케이크를 염화메틸렌 150ml로 세척한다. 여과는 가능한한 신속하게 종료되어야 한다. 산성 염화메틸렌 용액을 장기간 방치하는 것을 피한다. 침전물이 미세하기 때문에 약간의 여과문제가 발생할 수 있다. 여과보조제를 슬러리에 첨가하면 좋다.
4. 혼합된 염화메틸렌 여액을 세척한 다음 차거운 물 60ml로 다시 세척한다. 5분 동안 교반한 다음 수용성 상은 제거한다. 세정제의 pH는 2.0-2.3이다.
5. 6α-브로모페니실탄 산을 함유하는 염화메틸렌 용액을 감압하에서 65-80ml가 될 때까지 농축시킨다. 그 용액을 5℃까지 냉각 및 교반한다.
6. 주위 깊게 심함 교반을 하면서 30분에 걸쳐 40%과초산 13ml (86.9밀리몰)을 첨가한다. 반응은 발열반응이다. 얼음 중탕으로 15 내지 18℃로 온도를 유지한다. 10ml 과초산을 첨가한 후 황화물은 결정하기 시작한다. 슬러리를 0 내지 5℃에서 2시간 동안 냉각 및 교반한다.
7. 여과한 다음 눈과 같이 휜 케이크를 다음 물질로 연속 세정한다 : 10ml의 5℃물, 10ml의 0 내지 5℃염화메틸렌, 그리고 15ml헵탄.
8. 45℃공기 오븐에서 케이크를 일정 무게가 될 때까지 케이크를 건조시키는데 이 시간은 약6-10시간이면 충분하다. 오랜동안 가열하면 핑크색을 발생시킬 수 있다. (1)의 중량은 약 16.26g이고 수율은 73.24%이다.
9. 반응 혼합과 최종 생성물은 15톨루엔/4아세톤/1초산(HAc) 또는 8아세톤/8메탄올/3톨루엔/1 HAc 용매계를 이용한 TLC에 의해서 모니터 된다. 최종 생성물은 NMR 및 IR에 의해서 분석된다.
P-니트로벤질 6α-브로모페니실라네이트 S-설폭사이드(2)
아세톤 100ml에 6α-보로모폐니실란산 S-설폭사이드 12g (0.04몰)을 용해시킨 용액에 포타슘 2-에틸헥사노이트 7.5g (0.041몰)을 첨가했다. 염을 여집하고 차거운 아세톤으로 세정한 다음 공기하에서 건조하여 10g의 수율을 얻었다. 결정질 칼륨염을 디메틸아세트아미드 75ml에 용해시킨 다음 P-니트로벤질브로마이드 7.8g (0.04몰)을 첨가하였다. 용액을 23℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 500ml로 희석하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층을 물로 4번 세정한 다음 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 35℃에서 증발시켜(15mm) 결정질 기름을 얻었다. 엷은 황길색 결정질의 생성물(2)를 에테르로 슬러리를 만들고 여집하여 융점이 124-125℃(분해)인 9g (70%)을 얻었다.
Figure kpo00021
p-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸-6-브로모-페남-3α-카르복실레이트(3)
무수디옥산 120ml에 P-니트로벤질6α-브로모페니실라네이트 S-설폭사이튼(2)5g(0.012몰)을 용해시킨 용액을 퀴놀린 1.5g (0.012몰)과 염화벤조일 1.6g (0.012몰)과 함께 4시간 동안 질소하의 환류하에서 가열하였다. 용액을 물 600ml로 희석시킨 다음 에틸아세테이트 로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 5% 중탄산나트륨 용액, 5%인산용액과 물로 각각 세정하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 35℃ (15mm)에서 증발시켜 기름을 얻었다. 기름을 결정화시킨 다음 수집하여 에테르와 차거운 톨루엔으로 세정하여 융점이 130-135℃(분해) 인(3) 화합물 3.59 (65%)을 얻었다.
Figure kpo00022
P-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 설폭사이드(4)
염화메틸렌 50ml에 P-니트로벤질 3β-클로로메틸-2α-메틸-6α-브로모페남-3α-카르복실레이트(3)-lg (0.0022몰)을 용해시킨 용액을 m-클로로퍼록시벤조산 473mg (0.0022몰)을 첨가하면서 교반하였다. 용액을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌을 15mm 및 33℃에서 20ml까지 증발시킨 다음 농축용액을 헵탄("Skellysolve B") 50ml로 희석시켰다. 용매를 경사 분리하고 잔류물은 에테르로 슬러리를 만들어 곧 결정화된 화합물(4)는 융점이 136-137℃(분해)인 250mg(수율 24%)을 얻었다.
Figure kpo00023
포타슘 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트술폰(5) (BL-P2013)
에틸아세테이트 150ml에 P-니트로벤질 2β-클로로메틸-2α-메틸-6α-브로모페남-3α-카르복실레트설폭사이드(4) 7g(0.015몰)을 물150ml 용해시킨 용액에 중탄산나트륨 2.8g과 규조토("Celite") 중의 30% 팔라듐 4g을 현탁시킨 현탁액을 첨가하였다. 이 혼합물을 50psi에서 3시간 동안 수소첨가하였다. 촉매를 여파분리하고 수용액층은 분리하여 물 50ml에 과망간산칼륨 1.5g을 용해시킨 용액으로 처리하였다. 혼합액을 1시간 동안 교반한 다음 중 아황산나트륨 250mg을 첨가하였다. 혼합액을 여과한 여액을 진한 염산으로 pH를 2로 조절하였다. 용액을 연마하여 비결정 흰색분말을 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트로 추출한다음 20ml가 될 때까지 증발시켜 헵탄("Skellysolve B'') 100ml로 희석시졌다. 흡수성 백색고체 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산 술폰을 수집하였다. 산을 아세톤에 용해시켜 2-에틸헥산칼륨으로 처리하였다. 결정질 백색염을 침전시켜 증발 후 융점이 140℃(분해) 이상인 화합물(5) 170을 얻었다.
Figure kpo00024
[실시예 2]
피발로일옥시메틸 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트술폰
디메틸포름아마이드에 용해시킨 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산 술폰을 트리에틸아민 1당량으로 처리한 다음 교반한다. 디메틸포름아마이드에 브로모메틸 피발레이트(1당량)을 용해시킨 용액을 첨가한다. 그 결과 형성된 혼합액을 실온에서 교반한다. 혼합액을 여과한 다음 여액을 얼음물에 첨가한다.
분리된 고체를 여집하여 물로 세정한 다음 건조하여 본 표제의 화합물 에스테르를 얻는다.
똑같은 산의 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 아세토닐 및 펜아실에스테르는 상기 방법에서 이용된 브로모메틸피발레이트에 대하여 클로로메틸 아세테이트, 클로로메틸 메틸에테르, 클로로아세톤과 펜아실 보로마이드로 각각 치환함으로서 제조된다.
[실시예 3]
피발로일옥시메틸 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트술폰(BL-P2024)
Figure kpo00025
Figure kpo00026
아세톤 200ml에 13L-P2013(5) 14.6g(0.0487몰)을 현탁시킨 교반된 현탁액에 요오드화나트륨 100% 수용액의 4ml를 접가한 다음 혼합액을 증기중당에 환류시켰다. 이 환류한 현탁액을 재증류된 클로로메틸 피발레이트(7mmHg에서 비점은 34℃임) 14.8ml 모두를 한번에 첨가하였다. 혼합액을 3시간 동안 환류하여 교반한 다음 실온(22℃)으로 냉각하였다.
결정질 고체를 여집하여 아세톤 3×30ml로 세정하고 혼합된 여액을 22℃ 이하에서 진공증발시켜 기름을 얻었다. 기름을 500ml 에틸 아세테이트로 처리한 다음 탈색탄소 2g을 첨가하여 냉각(얼음 중탕에서)하면서 교반과 동시에 물(200ml)로 한번 포화된 Na2SO4로 한번 세정하였다. 20분 후에 혼합액을 규조토(Dicalite)패드를 통하여 흡입 여과함 다음 패드는 에틸 아세테이트 4×100ml로 세정하였다. 혼합된 여액을 22℃에서 진공농축하여 기름을 얻었다. 기름을 22℃ 및 1mmHg 이하에서 농축시켜 잔류 클로로메틸 피발레이트 대부분을 제거하였다. 잔류 기름을 n-펜탄 50ml로 두번 연마한 다음 n-펜탄하에서 차거운 방에 1주일 동안 방치했다. 고체 결정질 물질을 고체분말로 만들어 4 : 1혼합비인 에테르 : n-펜탄혼합액 40ml에 첨가하였다. 생성물을 여집하여 에테르-펜탄(1 : 1)로 세정한 다음 펜탄으로 세정한 후 공기 건조시켰다.
P2O5로 4시간 동안 진공건조시킨 후, 융점이 93°-95℃인 피발로일옥시메틸 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 술폰(약 75% 수율) 13.37g을 얻었다.
C14H29ClNO2S에 대한 분석
계산치 : C, 44.03 H, 5.27 N, 3.67
실측치 : C, 44.11 H, 5.08 N, 3.85
[실시예 4]
포타슘 2β-클로로메틸-2α-에틸페남-3α-카르복실레이트술폰의 재결정화(BL-P2013)
n-부탄올 20ml과 BL-P2013 화합물(5) lg의 혼합액에 엷은 황색용액이 얻어질 때까지 분리 깔대기에서 흔들면서 물 1ml를 한번에 첨가하였다. 깨끗한 용액을 주름진 여과지로 여과시키고 플라스크와 여과지를 혼합비가 9 : 1인 n-부탄올-물의 혼합액 약 10ml로 세정한 다음 혼합된 여액을 n-부탄올 20㎖로 더 희석시켰다. 그 결과 형성된 용액을 로토-배프(roto-vap) 위의 둥근 바닥 플라스크에 넣고 감압하에서 본래부피의 약반으로 될 때까지 증발시켰다. 눈같이 흰백색 결정질 생성물을 여집한 다음 아세톤 6×10ml로 세정한 후 공기 건조시켰다. 수율은 810mg이었다. lmmHg 이하에서 P2O5로6시간 동안 진공건조시킨 후, 융점이 215℃(분해)인 생성물 800mg을 얻었다(80% 수율).
C8H9ClNO5SK.(H21)에 대한 분석
계산치 : C, 29.67 ; H, 3.39 ; N, 4.63 ; Cl, 10.94 ; K.F. H2O 5.56
설측치 : C, 29.23 ; H, 3.38 ; N, 4.49 ; Cl, 10.74 ; K.F. H2O, 5.72
이 결정화 공정에 의해서 근본적으로 무수물인 출발물질과 다른 결정질 단일 수화물을 생성시킨다.
[실시예 5]
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
a) 디클로로메탄 40ml에 클로로메틸 클로로설페이트(0.115몰) 용해시킨 용액을 반응온도를 30℃ 이하로 유지하면서 디클로로 메탄-물(1 : 1) 200ml에 화합물(5)(0.1몰)과 중탄산칼륨(0.3몰)과 테트라부틸암모늄 수소설페이트(0.01몰)을 용해시킨 용액에 몇 방울씩 첨가한다. 첨가를 끝낸 후 혼합액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 유기상은 분리하고 수용액상은 디클로로메탄(50m)로 추출한다. 혼합된 유기상은 Na2SO4로 건조시키고 진공증발시켜 에테르(150ml)에 용해된 잔류물을 얻는다. 규조토를 첨가한 후에 불용성 물질을 염과 제거하고 여액은 진공증발시켜 화합물(7)을 제조한다.
b) 디메틸포름아마이드(12ml)에 화합물(5)(1.5g)을 현탁시킨 용액에 비스클로로메틸 설페이트1.6g을 첨가하고 혼합액을 실온에서 45분 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(50ml)로 희석한 후 혼합액을 물과 중탄산나트륨 수용액으로 각각 세정한 다음 건조시킨 후 진공에서 증발시켜 기름으로서 화합물(7)을 얻는다.
c) 디메틸 포름아마이드(7.5ml)에 혼합물(5)(0.005몰)을 용해시킨 용액에 트리에틸아민(0.007몰)과 클로로요도 메탄(0.030몰)을 첨가하고 그 혼합액을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(30ml)로 희석시킨 후 혼합물을 물(3×10ml)로 세정한 다음 다시 포화염화나트륨 수용액(5ml)로 세정하고 증발시킨 다음 진공에서 증발시키면 기름으로서 화합물(7)을 얻는다.
d) 아세트니트레이트(750ml)에 화합물(5)(0.15몰), 질산은(0.15몰)과 산화은(7.5g)을 혼합시킨 용액에 클로로요도메탄(1.5몰)을 첨가한다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후 온염을 여과 제거하고 여액을 진공에서 증발 건조시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트(200ml)에 용해시키고 그 용액을 염화나트륨 포화수용액으로 세정한 후 여과한 다음 건조시킨 후 진공증발하여 화합물(7)을 얻는다.
화합물(7)과 기타 중간체와 본 발명의 최종생성물을 필요하다면, 용리액으로서 클로로포름-헥산(65 : 35)를 이용함 "Sephadex" LH2O으로 컬럼 크로마토그라피에 의해서 정제하거나 또는 Mallinckrodtce-7과 헥산-에틸 아세테이트((3 : 2) 또는 에틸아세테이트-석유에테르(8 : 2 또는 7 : 3 또는 1 : 9 또는 15 : 85)또는 에틸 아세테이트-n-헥산(4 : 6 또는 3 : 1), 헥산-에틸 아세테이트(3 : 1 또는 1 : 1 또는 1 : 4) 또는 시클로헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)를 이용한 실리카겔 크로마트그라피에 의해서 정제된다.
얇은층의 크로마토그라피가 또한 유용하다. "Sephadex''는 교차결합된 텍스트란 2-(디에틸아미노) 에틸2-[[2-(디에틸아미도)에틸] 디에틸암모니오] 에틸 에테르 클로라이드 하이드로 클로라이드 에피클로로히드린이다(Merck Index, Ninth Edition, 항목번호 7337 참조).
아세톤(150ml)에 화합물(7)(0.2몰)과 요오드화 나트륨(0.3물)을 용해시킨 용액을 실온에서 18시간 동안교반한다. 그 결과 형성된 현탁액을 약 0℃로 냉각한 다음, 중탄산나트륨 포화수용액을 교반과 동시에 첨가함으로서, pH를 약 7.2로 조절한다. 0.5몰의 나트륨 티오설페이트 수용액으로 중화하여 탈색시킨 후 교반된 혼합액에 물(150ml)을 몇 방울씩 첨가하여 고체화합물(8)을 침전시키고 그 침전물을 여집한 다음 아세톤-물 1 : 1(2×20ml)과 이소프로판을(2×20ml)와 에테르(2×20ml)로 세정한 다음 건조시킨다.
미국특허 제3,316,247호의 공정에 의해서 메틸 아세토 아세테이트를 이용하여 암퍼실린을 화합물(9)로 전환한다. 이때 디메틸 포름아마이드(11)에 화합물(9)(0.57몰)을 용해시킨 교반된 용액에 5℃에서 화합물(5)을 첨가한다. 5℃에서 15분 동안 교반한 후 반응혼합물을 에틸 아세테이트(41)와 염화칼슘 포화수용액(21)의 얼음 같이 찬 혼합액에 교반과 동시에 첨가한다. 유기층을 분리하여 염화칼슘·포화수용액(2×500ml)로 세정하고 여과한 다음 진공에서 약 1l까지 증발시켜 화합물(10)의 농축용액을 얻는다. 이 농축액에 물(500ml)과 n-부탄올(500ml)를 첨가한 다음 아미노보호기가 제거될 때까지 교반과 동시에 4N 염산을 몇 방울씩 첨가하여 화합물(11) 용액을 얻는다. 산첨가를 끝낸 후 에테르(1l)와 물(500ml)를 교반된 혼합액에 첨가하고 수용층을 분리하고 유기층은 물(800ml)로 추출한다. 혼합된 수용성 추출물을 에테르(11)로 세정한 다음 염화나트륨(640g)과 디클로로메탄(21)를 첨가하고 그 혼합액을 15분 동안 교반한다. 유기상은 분리하고 수용성상은 디클로로메탄(11)을 추출하고 혼합된 유기 추출물은 MgSO4로 건조하고 감압하에서 약 600ml까지 증발시켜 화합물(11)의 농축용액을 얻는다. 2-부타논 200ml의 농축액을 첨가함 다음 냉각하여 고체6-[(R) -2-아미노도-2-페닐아세트아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-l-아자비시클로 [3.2.0] 헵탄-2-카르보닐옥시메틸 2β-클로로메틸-2-α-메틸페남-3α-카르복실레이트술폰(11)을 침전시켜 여집한다.
[실시예 6]
6-[(R)-2-아미노-2-P-히드록시페닐아세트아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0] 헵탄-2-카르보닐옥시메틸 2β-클로로메틸-2-α-메탈페남-3-카르복실레이트술폰(하기 구조식)
Figure kpo00031
상기 구조식 화합물은 실시예 5의 공정에서 사용된 암피실린을 아목시실린으로 치환하여 제조된다.
[실시예 7]
Figure kpo00032
미국특허 제3,860,577호에서 기술함 바와같이, 재결정된 프탈리드(50g,0.375몰)와 재결정된 N-브로모-석신아마이드(0.375몰)를 CCl4의 1ℓ 내의 α-아조부티로니트릴 약 100g 존재하에서 4.5시간 동안 환류시킨다. 혼합액을 약 15℃로 냉각시키고 석신아마이드를 제거하기 위해 여과한다. 석신 아마이드 그 자체는 약 CC14l00ml로 세정하여 여과한다. 혼합된 CCl4상을 약 150ml까지 진공농축시켜 얻어진 고체 3-브로모프탈리드를 여집하고 CCl4약 50ml로 세정함 다음 공기 건조시켜 50g을 얻으며 이것은 융점이 84°내지86℃인 끓는 시클로헥산으로부터 재결정한 후의 무게가 50g이었다.
Figure kpo00033
Figure kpo00034
디메틸 포름아마이드(DMF ; 3°분자체 위에서 적어도 3주간 건조된 것) 20ml에 화합물(5)(BL-P2013 ; 2.3g, 0.0075몰)을 부분 현탁시킨 교반된 용액에 3-브로모프탈리드(12) 1.7g(0.008몰)을 첨가한 다음 그 혼합액을 22℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 결과 형성된 혼합액을 얼음물 200ml와 얼음 같이 찬 에틸아세테이트(약간의 에틸아세테이트로 플라스크를 헹굼) 200ml의 혼합액에 붓고 혼합액을 흔들었다.
이때 유기 용매상을 분리하고 얼음물(100ml)로 7번 세정하였다. 에틸 아세테이트상을 Na2SO4포화수용액으로 한번 세정하고 Na2SO4로 차거운 곳에서 건조시킨 후 진공에서 증발건조시켜 잔류물로서 기름을 얻었다. 메틸 시클로헥산(25ml)로 두번, "Skellvsolve B"(융점이 60-68℃인 n-헥산)(25ml)로 두번, n-헥산25ml로 4번 연마하여 공기 건조 후 거의 백색고체인 화합물(13) 2.5g을 얻었다. 이 생성물을 1mmHg 이하에서 P2O5를 건조시켜 융점이 104℃(분해)인 화합물(13)을 2.5g얻었다. 이 화합물의 순도는 약 85-95%이었다.
C16H14ClNO7S에 대한 분석
계산치 : C, 51.61 ; H, 3.79 ; N, 3.77 ; Cl, 9.53
실측치 : C, 52.59 ; H, 4.67 ; N, 3.21 ; Cl, 7.73 ; K.F. H2O 0.27
[실시예 8]
피발로일옥시메틸 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트술폰
포타슘 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트 술폰수화물 1g (0.0031몰)과 3Å 분자체 1g의 혼합물을 디메탈아세트아마이드 15ml에서 23℃에서 2시간 동안 교반하였다.
이 혼합물에 피발로일옥시메틸 염화물 470mg (0.0031몰)을 첨가함 후 18시간 동안 계속 교반하였다. 분자체를 수집하고 여액은 물 100ml로 희석시킨 후 에틸아세테이트로추출하였다. 에틸아세테이트를 물로 9번 세정한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 30°(l5mm)에서 제거하여 남은 기름을 CC-7(메틸렌 염화물 8, 에틸아세테이트 2)을 이용하여 실리카로 크로마토그라피하여 1스포트(Spot) Rf.5를 나타내었다. 헵탄("Skellvsolye B")로부터 결정화되어 얻어진 잔류물은 피발로일옥시메틸 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트술폰 100mg(융점 94-95°)이었다.
분석
계산치 : C,44.03 ; H,5.27 : N,3.67
실측치 : C,44.20 ; H,5.24 ; N,3.63
NMR 및 IR 스펙트라는 구조와 일치했다.
[실시예 9]
소듐 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트술폰
Figure kpo00035
물 5ml와 에틸아세테이트 10ml에 BL-P2013(칼륨 염) 500mg을 용해시킨 교반된 용액에 pH가 1이 될때까지 2N의 HCl을 첨가하였다(교반을 활발히 하면서 얼음중탕에서 실시됨). 혼합액을 Na2SO4로 포화시키고 수용층은 분리하여 유기상은 Na2SO로 간단히 건조시켜 여과한 다음 pH 종이를 축축하게 하여 중성으로 될 때까지 무수 n-부탄올에서 50% NaEH(나트륨 2-에틸헥사노에이트)로 몇 방울씩 처리하였다. 생성물은 스크래칭으로 결정화되지 않았으며 생성물을 기름으로 될 때까지 진공 농축시켰다. 기름을 아세톤(5ml)에 용해시키고 스크래치하고(비결정질), 에테르를 클라우드 포인트까지 첨가하였다(비결정질), 로토-배프에서 진공 농축하여 얻어진 기름을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물 한방울을 첨가하여 스크래치하였다(비결정실). 진공 농축하여 얻어진 잔류물을 n-부탄올 5ml로 연마하고 비경정질 백색분말 200mg을 얻었으며 에테르로 세정하고 공기 건조한 다음 P2O5로 24시간 동안 진공 건조시켜 180mg의 최종 생성물인 소듐 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실레이트술폰(분해점 100°이하)를 얻었다.
C8H9C1NO5SNa에 대한 분석
계산치 : C, 33.10 ; H, 3.13 ; N, 4.89
실측치 : C, 33.20 ; N, 4.44 ; K.F. H2O, 4.04
[실시예 10]
포타슘 2β-클로로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트술폰(BL-P2013)
물 101, 탄산수소나트륨 130g (1.25몰)과 BaSO4기제로한 10% 팔라듐 200g의 혼합액에 에틸 아세테이트5ℓ에 용해된 P-니트로벤질 6α-브로모-2β-클로로에틸-2-메틸페남-3-카르복설레이트술폰 272g(0.565몰)을 첨가하였다. 그 혼합액을 40℃, lkg 압력으로 수소첨가하였다. 5시간 후, 수소흡수는 서서히 이루어졌으며 BaSO4를 기제로함 10% 팔라듐 200g을 첨가하고 혼합액을 수소흡수가 이루어지지 않을 때까지 수소첨가하였다.
슬러리를 규조토("Celite'') 패드를 통하여 여과하고 패드를 물로 세정한 다음 수용성상은 에틸아세테이트 3ℓ로 세정하였다. 수용액에 에틸아세테이트 3ι를 첨가하고 혼합액의 pH를 10℃에서 12N의 HCl 150ml로 1.5로 조절하였다. 유기상을 분리하고 수용액은 Na2SO4·10H2O로 포화시킨 다음 에틸아세테이트(2×1l)로 추출하였다. 혼합된 추출물을 화산마그네슘으로 건조했다. 건조제를 제거한 다음 부탄을 내의 2N의 칼륨2-에틸헥사는 산 260ml를 0℃에서 첨가하였다.
0℃에서 2시간 교반한 후에 포타슘 2β-클로로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트술폰(BL-P2013)을 수집하여 실온에서 진공 건조시켰다.
수율 : 134.8g (70%)
[실시예 11]
P-니트로벤질 6α-브로모페니실리네이트 설폭사이드
Figure kpo00036
N,N-디메틸아세트 아마이드 200ml에 6α-브로모페니탄산 설폭사이드 44g (0.148몰)을 첨가한 다음 트리에틸아민 20.5ml (0.148몰)과 P-니트로벤질 브롬화물 38.2 (0.177몰)을 계속 첨가하였다. 22°에서 20시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물 11에 첨가한 다음 염화메틸렌 3×300ml로 추출하였다. 혼합된 염화메틸렌 추출물을 중탄산나트륨 5% 수용액 200ml로 세정한 다음 5°에서 30분 동안 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 여과한 다음 진공하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에테르로 희석시키고 여집하여 얻어진 고체는 건조후 P-니트로벤질 6α-브로모페니설리네이트 설폭사이드 54g이었다. 수율 85% NMR은 구조와 일치했다. 이 단계에 대한 수율은 K-염 에스테르화에 대해서와 같다. 장점은 K-염을 만들 필요가 없는 것이다(그 단계는 수율이 85%-90%이다).
[실시예 12]
P-니트로벤질 6α-브로모페니실리네이트 설폭사이드의 제조
N,N-디메틸아세트아마이드 4.3751에 6α-브로모페니실란산(S) 설폭사이드 873.0g (2.95몰)을 내부 온도를 35℃ 이하로 유지하여 교반과 동시 첨가한 다음 트리에탄아민 293g (2.95몰)과 P-니트로벤질 브롬화물 764g (3.54몰)을 계속 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반함 다음 철야 방치하였다.
반응 혼합물을 물 201이에 첨가하고 염화메틸렌 3×71로 추출하였다. 혼합된 유기추출물을 물 3×71와 5% 중탄산나트륨 수용액 71로 세정함 다음 무수황산 마그네슘으로 건조시켰다.
황산마그네슘을 여과 제거한 후 용액을 증발시켜 결정질 잔류물을 얻었으며 디에틸에테르 41를 첨가한 후 결정질을 수집하여 실온에서 건조한 후 P-니트로벤질 6α-브로모페니실리네이트 설폭사이드 1171g(92%)를 얻었다.
Br 18.48%(계산치 18.53%), αD(0.25% 메탄올)+162°
[실시예 13]
p-니트로벤질 6α-브로모-2β-클로로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트 술폰의 제조
초산 16ℓ에 P-니트로벤질 6α-브로모-2β-클로로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트 364.6g(0.812몰)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어지고 실온에서 교반된 용액에 물 26ℓ에 KMnO4282g(1.78몰)을 용해시킨 용액을 3시간에 걸쳐 몇 방울씩 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 무색용액이 될때까지 H2O2(37%)을 몇 방울씩 첨가하였다. 다시 물 30ml를 첨가하고 그 혼합액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 결정질 침전물을 수집하여 물 3×5ℓ를 세정한 다음 다시 메탄을 2×2ℓ로 세정한 후 실온에서 진공 건조하였다. .
수율 : 297g(76%)
αD(0.5% CH2Cl2)+75.9°
[실시예 14]
BL-P2013 유리산의 제조
Figure kpo00037
에틸아세테이트 25ml와 물 10ml의 혼합액에 BL-P2013 칼륨염 800mg (0.0026l몰)을 첨가하였다. 모든 고체를 용해시킨 후 수용층으로부터 더 이상 침전이 되지 않을 때까지 심하게 흔들면서 50%인산수용액으로 혼합액을 몇 방울씩 처리하였다. 에틸아세테이트층을 분리함 다음 염화나트륨 포화용액으로 세칭한 후 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 건조체를 여과제거하고 에틸아세테이트 10ml로 세정하였다(세정용매를 원여액파 혼합하였다). 이때 "SkellysoIve B"를 에틸아세테이트에 클라우드 포인트(약 10ml)까지 첨가하였다. 혼합액을 활성탄("Darko KB") 500mg으로 처리함 다음 여과하였다. 여액을 "Skellysolve B" 15ml로 희석시킨 다음 BL-P2013 유리산으로 씨드(Seed)하였다. 실온에서 약 3시간 후에, 유리산의 결정질 침전물을 수집하여 P2O24로 진공(15분)에서 건조시켜 융점이 100°(서서히 분해) 이상인 328mg(46%)를 얻었다.
C8H10ClNO5S에 대한 분석
계산치 : C, 35.89 ; H, 3.77 ; N, 5.23 ; Cl, 13.25
실측치 : C, 35.88 ; H, 3.91 ; N, 5.41 ; Cl, 13.52
상기 생성물은 23℃에서 7일 동안 저장될 때 불안정한 것으로 밝혀졌다.
[실시예 15]
6α-브로모페니실란산 설폭사이드
Figure kpo00038
MW 800.64
염화메틸렌 3ℓ에 6α-브로모페니실란산 N,N-디벤질 에틸렌디아민염 300g(0.75몰)을 첨가하고 그 현탁액을 5℃로 냉각하였다. 이때 15분간에 걸쳐 교반하면서 진한 염산 130ml을 몇 방울씩 첨가하였다. 슬러리를 5°에서 2시간 동안 교반하였다. 규조로("Celite") 패드를 통하여 여과한 다음 케이크를 염화메틸렌 3×250ml로 세정하였다.
혼합된 염화에틸렌 용액을 물(2×500ml)로 세정하고 황산나트륨으로 15분 동안 건조시켰다. 황산나트륨을 여과제거하고 여액을 감압하에서 약 750ml로 증발시켰다.
이 용액을 5℃로 냉각시키고 활발하게 교반하면서 40% 과초산 130ml을 몇 방울씩 첨가하고 온도는 5℃내지 12℃로 유지하였다. 첨가 후 열이 발생하였다. 첨가를 끝낸 후 슬러리를 5℃서에서 2시간 동안 교반하고 생성물을 여집한 다음 차거운 물(5℃) 100ml와 차거운 염화메틸렌(5℃) 100ml로 세정하였다. 융점이129℃인 6α-브로모페니실란산 설폭사이드 126g(57%)을 얻었다. IR 및 NMR 스펙트라는 바람직한생성물과 일치하였다.
C8H10BrNO4S에 대한 분석
계산치 : C, 32.44 ; H, 3.40 ; N, 4.73.
실측치 : C, 32.30 ; H, 3.35 ; N, 4.71 ; H2O, 2.18
포타슘 6α-브로모페니실라네이트 설폭사이드
Figure kpo00039
아세톤 3ℓ에 6α-브로모페니실란산 설폭사이드 126g(0.43몰)과 n-부탄올에 용해된 칼륨 2-에틸헥사논산(50중량 %) 162ml를 첨가하였다. 22℃에서1시간 동안 교반한 후 생성물을 여집한 다음 아세톤 2×250ml로 세정하여 건조시켰다. 융점이 185°인 포타슘 6α-브로모페니실라네이트 설폭사이드 127g(90%)을 얻었다.IR 및 NMR 스펙트라는 바람직한 구조와 일치하였다.
C8H9BrKNO4S에 대한 분석
계산치 : C, 28.75 ; H, 2.71 ; N, 4.19
실측치 : C, 29.03 ; H, 2.78 ; N, 4.04
P-니트로벤질 6α-브로모페니설라네이트 설폭사이드
Figure kpo00040
N, N-디메틸아세트아마이드 1ℓ에 포타슘 6α-브로모페니실라네이트 설폭사이드 145g(0.43)몰 을교반하면서 첨가한 다음 22°에서 P-니트로벤질 브로마이드 115g(0.53몰)을 첨가하였다. 혼합액을 22°에서 20시간 동안 교반하였다.
반융혼합액을 물 3ℓ에 붓고 에틸아세테이트 3×1500ml를 추출하였다. 혼합된 에틸아세테이트 추출물을 5% 중탄산나트륨수용액 2×500ml로 세정한 후 황산나트륨으로 1/2시간 동안 건조시켰다. 황산나트륨을 여과제거하고 여액을 감압하에서 증발시켜 얻은 잔류물을 에틸에테르 1l를 첨가하여 결정질 생성물을 만들었다. 여집하여 디에틸 에테르 2×100ml로 세정한 다음 건조시켜 융점이 111°인 P-니트로벤질 6α-브로모페니실라네이트 설폭사이드 162g(87%)을 얻었다.
IR 및 NMR 스펙트라는 바람직한 생성물과 일치하였다.
C15H16BrN2O6S에 대한 분석
계산치 : C, 31.78 ; H, 3.51 ; N, 6.50
실측치 : C, 41.66 ; H,3.45 ; N,6.85
P-니트로벤질 6α-브로모-2β-클로로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트
Figure kpo00041
P-디옥산 1l에 P-니트로벤질 6α-브로모페니실라네이트 설폭사이드 70g(0.16몰)을 첨가한 다음 다시 염화벤조일 21.2ml(0.10몰)과 퀴놀린 21.8ml을 첨가하였다. 반응혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음 22℃로 냉각시킨 다음 물 2500ml에 첨가하여 에틸 아세테이트 3×800ml로 추출하였다. 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 5% 중탄산나트륨수용액 300ml, 5% 인산수용액 300ml과 물 300ml로 세정하였다. 에틸 아세테이트용액을 30분 동안 황산나트륨으로 건조시키고 화산나트륨을 여과 제거하였다. 여액을 감압하에서 증발시켜 얻은 잔점물을 에틸 아세테이트 11에 용해시킨 다음 다시 감압하에서 증발시켜 잔류물을 얻었다. 이때 디에틸에테르 1l를 첨가하고 생성물을 여집하여 융점이 132℃인 P-니트로벤질 6α-브로모-2β-클로로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트 41g(57%)을 얻었다. IR 및 NMR 스펙트라는 바람직한 구조와 일치하였다.
C15H14BrClN2O5S에 대한 분석
계산치 : C, 40.06 ; H, 3.41 ; N, 6.23
실측치 : C, 40.62 ; H, 3.11 ; N, 6.13
P-니트로벤질 6α-브로모-2-클로로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트 설폭사이드
Figure kpo00042
메틸렌클로라이드 1200ml에 m-클로로퍼르옥시벤조산 23g(0.12몰)으로 처리한 P -니트로벤조일 6α-브로모-2β-클로로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트 51g(0.11몰)을 첨가한다. 용액을 22℃에서 2시간 교반하고 감압하에서 증발시켜 습윤 잔류물을 얻는다. 잔류물을 디에틸에테르 4ℓ와 1시간 동안 교반하고 10℃에서 20시간 방치한다. 생성물을 결정제거하고 여과에 의해 수집, 디에틸에테르 2×200ml로 세척하고 건조하면 P-니트로벤질 6α-브로모-2β-클로로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트 설폭사이드(75%)39g을 얻는다. 융점 132℃.IR과 NMR 스펙트라에 의해 구조가 확인된다.
C15H14BrClN2O6S에 대한 분석
산출치 : C, 38.69 ; H, 3.03 ; N, 6.07
실측치 : C, 38.98 ; H, 3.04 ; N, 5.84 ; H2O, 0.35
포타슘 2β-클로로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트 술폰(BL-P2013)
Figure kpo00043
H2O600ml에 "Celite"상 30% Pd8g과 소듐비카본에이트 16g(0.19몰)을 첨가한다. 그후 p-니트로벤질 6α-브로모-2β-클로로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트 설폭사이드 32g(0.69몰)을 에틸 아세데이트 400ml에 용해하고 수성슬러리에 첨가한다. 혼합물을 파르장치 상에서 22℃ 온도와 50p.s.i에서 4시간 수첨화시킨다. 슬러리를 소결된 유리펀넬상 "Celite" 패드를 통과여 여과, 패드를 2×50ml H2O로 세척하고 혼합된 여과물의 수성충과 세척물을 분리한다. 수성층을 디에틸에테르 200ml로 세척한 후 교반하면서 5℃로 냉각하고 H2O 200ml에 용해시킨 KMnO412g(0.76몰)을 1/2시간 동안 방울방울 첨가한다. 40%의 H3PO4첨가에 의해 pH를 7.5와 8.0 사이로 유지시킨다. 핑크색이 5분간 지속될 때 KMnO4용액을 더 이상 첨가하지 않는다. 반응혼합물을 소듐비카본에이트 소량(약 50mg)과 1/2시간 교반시킨 후 슬러리를 "Celite" 패드를 통과하여 여과한다. 패드를 2×50ml H2O로 세척한다. 혼합된 여과물과 세척물을 교반하면서 에틸 아세테이트 500ml로 층을 분리시키고 pH를 2NHCl의 첨가에 의해 1.5로 맞춘다. 층을 분리하고 수성층을 소듐설페이트로 포화시킨다. 이것을 에틸 아세테이트 2×400ml로 재추출하고 혼합된 에틸 아세테이트 추출물을 5℃에서 1/2시간 동안 소듐설페이트로 건조시킨다. 소듐설페이트를 여과에 의해 제거하고 여과물을 감압하에서 증발시켜 잔류물을 얻는다. 잔류물을 아세톤 160ml와 디에틸에테르 160ml에 용해시키고 n-부탄올에 용해시킨 포타슘 2-에틸헥사노에이트 중량 50%를 용액이 pH종이로 중성이 될 때까지 첨가한다. BL-P2013의 포타슘 염을 결정석출, 여과에 의해 수집, 디에틸에테르로 세척하고 건조한다. 포타슘 2β-클로로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트술폰(BL-P2013)(76%) 16g이 얻어진다. 융점 202℃.
IR과 NMR 스펙트라는 원하는 구조를 보여준다.
C8P9ClKNO5S를 위한 분석
계산치 : C, 31.42 ; H, 2.97 ; N,4.58
실측치 : C, 31.18 ; H, 2.98 ; N, 4.51, H2O, 0.93
[실시예 16]
피발오일옥시메틸 2β-클로로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트술폰(BL-P2024)
Figure kpo00044
아세톤 200ml에 용해시킨 포타슘 2β-클루로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트술폰(BL-P2013)14.6g의 교반된 현탁액에 소듐 이오다이드 10% 수성용액 4ml을 첨가하고 혼합물을 스팀욕상에서 환류시킨다. 본 환류 현탁액에 재증류된 클로로메틸 피발레이트(7mmHg에서 34℃) 14.8ml(0.1몰)를 한번에 첨가한다. 혼합물을 환류하에서 3시간 교반한 후 상온(22℃)으로 냉각한다. 결정성 고체를 여과에 의해 수집, 아세톤 3×30ml로 세척하고 혼합된 여과물을 22° 이하에서 감압하에 오일로 증발시킨다. 오일을 에틸 아세테이트 500ml에서 수집하고 물(200ml)로 한번 세척하고 포화된 Na2SO4용액(200ml)으로 한번 세척한다. 용액을 Na2SO4로 건조하는 한편 냉각(얼음욕)하면서 탈색탄소 2g과 교반한다. 20분 후, 혼합물을 "Celite" 패드상을 통하여 여과하고 패드를 에틸 아세테이트 4×100ml로 세척한다. 혼합된 여과물을 22℃에서 감압하에 농축시켜 오일로 한다. 오일을 22℃와 1mmHg 이하에서 더욱 농축하여 잔류성 클로로메틸 피발레이트의 습기를 제거한다. 잔류오일을 n-펜탄 50ml로 처리하고 n-펜탄하 10℃에서 일주일 방치한다. 생성고체 결정성 덩어리를 디에틸에테르-n-펜탄의 4 : 1혼합물 40ml하에 분말로 분쇄시킨다. 생성물을 여과에 의해 수집, 디에틸에테르-n-펜탄(1 : 1)과 그후 n-펜탄으로 세척하고 공기 건조시킨다. P2O5로 4시간 동안 고진공하에서 건조시키면 13.37g의 피발오일옥시 메틸 2β-클로로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트(BL-P2024) 약(75%)이 얻어진다. 융점 93°-95℃.
BL-P2024의 정제
부스러기 BL-P2024 약 3g(상기 기술된 것으로서 얻어진)을 에틸 아세테이트 5ml에 용해, 실리카겔(Mallinckrodt CC-7)의 4.5×40cm 컬럼상에 위치시키고 4 : 1 V/V CH2C12-에틸 아세테이트로 용출한다. Rf 0.84에서 싱글스포트를 포함하는 유분(4 : 1 CH2C12-에틸 아세테이트로 실리카겔 플레이트상 TLC,I2검출)을 혼합하고 강압하에서 농축시켜 결정성고체 1.38g을 얻는다.
본 물질의 일부(900mg)을 에틸 아세테이트 5ml에 용해한 후 생성용액을 여과, 페트롤럼 에테르("Skellysolve B")로 거의 운점(could point)으로 희석한 후 상온에서 3일간 저장한다. 형성된 결정들을 여과에 의해 수집, 페트롤럼 에테르로 세척하고 건조시켜 정제된 BL-P2024의 융점 100-101℃인 560mg을 얻는다.
C14H2OClNO7S를 위한 분석
산출치 : C, 44.04 ; H, 5.27 ; N, 3.67
실측치 : C, 44.11 ; H, 5.08 ; N, 3.85
본 명세서에서 모든 온도는 섭씨이다.
[실시예 17]
BL-P2013 암모늄염의 제조
1. 아세톤-메탄올(1 : 1 부피비) 20ml에 용해시킨 BL-P2013(250mg)의 유리산을 여파하여 맑은 용액을 얻는다.
2. 무수암모늄용액은 아세톤-메탄올(1 : 1체적비) 용매 10ml에 수산화암모늄(30%, 반응등급) lml를 첨가하여 제조한 후 무수마그네슘 설페이트 1mg을 용액에 첨가하고 혼합물을 여과지를 통하여 여과하고, 여과물을 "무수암모늄용액"으로 한다.
3. 상기 공정 1의 여과물에 "무수암모늄용액" 2ml를 점차적으로 첨가하고 잘 혼합한다.
4. 디에틸에테르 100ml를 상기 공정 3의 혼합물과 혼합하여 BL-P2013의 암모늄염을 침전시킨다.
5. 백색 암모늄염을 용매로부터 분리하고 디에틸에테르 각 50ml의 2부로 세척한다.
6. 분리된 분말을 35℃ 진공 오븐에서 철야 건조시킨다.
7. 분석 데이타는 다음과 같다 :
산출치(%) C, 33.7 ; H, 4.6 ; N, 9.8
C, 33.66 ; H, 4.63 ; N, 10.I2 ; KF에 의해 건조
현미경시험 : 결정성 물질
[실시예 18]
BL-P2013의 비-하이드로스코픽 소듐염 제조
1. 아세톤-메탄올(1 : 1 체척) 혼합물 4ml에서 BL-P2013의 유리산 50mg 용해, 여과하여 맑은 용액을 얻는다.
2. 아세톤-메탄올(1 : 1 체척비) 혼합물 10ml에서 소듐 2-에틸헥사노에이트 40mg을 용해시켜 소듐 2-에틸헥사노에이트 용액을 제조한다.
3. 진행 1의 여과물에 진행 2의 용액 10ml를 첨가하고 잘 혼합한다.
4. 디에틸에테르 10ml를 진행 3혼합물과 혼합하여 BL-P2013의 소듐염을 침전시킨다.
5. 백색염을 디에틸에테르에 1-2시간 담근 후 용매로부터 분리하고 디에틸에테르 각기 5ml로 3번 세척한다
6. 분리된 분말을 30℃의 진공 오븐에서 철야 건조시킨다.
[실시예 19]
BL-P2013의 재결정
Figure kpo00045
BL-P2013(400mg)을 아세톤-H2O(1 : 1) 체적비의 최소양에서 용해시키고 아세토 10㎖로 희석, 여과한후 아세톤으로 약 25ml로 희석하고 30분 후 결정성수화물을 여과에 의해 수집하고 아세톤으로 잘 세척한 후 공기건조하여 1mmHg 이하의 진공 건조시킨다.
수율 280mg
C8H9ClNOSK. H2O을 위한 분석
[실시예 20]
BL-P2013의 N,N'-디벤질에틸렌디아민염
BL-P2013+1/2 N,N'-디벤질에틸렌디아민 디아세테이트
Figure kpo00046
BL-P2013의 306mg(0.00lml)를 7ml·H2O에 용해시키고 2ml·H2O에 용해시킨 N, N'-디벤질에틸렌디아민 디아세테이트 180mg(0.0005몰)의 용액에 첨가한다.
혼합물을 교반하고 염을 결정화시키고 여파에 의해 수집하고 공기건조시켜 N,N'-디벤질에틸렌 디아민염 BL-P2013(300mg)을 얻는다. 물질을 끓는 아세톤 10ml에 용해시켜 재결정화시키고 에테르로 희석하여 운점으로 하여 공기건조와 진공 건조시키면 건조된 물질 260mg이 얻어진다.
분석산출치 : C, 51.69 ; H, 5.42 ; N, 7.53 ; Cl, 9.55.
실측치 : C, 49.39 ; H, 5.49 ; N, 7.05 ; CI, 8.96, H2O, 1.23(KF).
[실시예 21]
BL-P2013의 클로로메틸 에스테르
Figure kpo00047
50ml 물과 50ml의 CH2Cl2의 혼합물에 용해시킨 15.25g(0.05몰) BL-P2013(5),15g(0.l5몰) KHCO3와-1.7g(0.005몰) 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트(Aldrich Chem. Co.)의 맹렬히 교반된 혼합물에 40ml. CH2C12에 용해시킨 9.5g(0.0575몰) CICH2-O-SO2C1의 용액을 방우방울 첨가한다. 온도를 26℃로 상승시키고 첨가 후(약 15분간) 혼합물을 30분간 더 교반한다. 생성물이 결정화되기 때문에 CH2Cl2(약 400ml)를 첨가하여 용액을 얻는다. 분리된 CH2Cl2충과 50ml의 CH2Cl2세척물을 혼합, MgSO4로 교반하면서 건조하고 탈색카본("Dacro KB") 2g을 첨가한다. 약 30분 후 혼합물을 여과, 약 50ml로 농축하고 이소프로필알콜(150ml)을 첨가한다. 잔류 CH2Cl2를 감압하에서 제거한다. 생성 결정성 침전물을 여과에 의해 수집, 이소프로필 알콜로 갈 세척하고 공기 건조시킨다. lmmHg 이하에서 진공 건조시킨 후 8.5g 클로로메틸 2β-클로로메틸-2-메틸페남-3-카르복실레이트술폰(7)을 얻는다. 융점 116℃(분해,100℃ 이상).
C9H11Cl2NO5S에 대한 분석
산출치 : C, 34.18 ; H, 3.51 ; N, 4.43 ; Cl, 22.43
실측치 : C, 34.16 ; H,3.45 ; N, 4.47 ; Cl, 22.46 ; H2O, 0.33(KF).
산출된 순도 : 90-95% 범위
BL-P2013의 요도메틸 에스테르
Figure kpo00048
25ml 아세톤에 용해시킨 BL-P2013(7)의 5g(0.015몰) 클로로미틸 에스테르의 교반된 혼합물에 3g(0.02몰) 소디움이소다이드를 첨가한다. 생성슬러리를 17시간 교반한 후 약 0℃로 냉각한다. 포화된 수성 KHCO3두 방울을 첨가하고 혼합물을 10분간에 걸쳐 물 50ml를 방울방울 첨가하여 천천히 희석시킨다. 슬러리는 갑자기 색깔이 황색에서 회색으로 자주 빛으로 흑색으로 변하고 결정물은 여과에 의해 즉시 수집되고 냉각된 아세톤-물(1 : 2)로, 그후 이소프로필알콜(3×10ml)로 그후 또한 디에틸에테르로 최종적으로 n-펜탄으로 세척한 후 공기 건조시켜 BL-P2013(78)의 요도메틸 에스테르 5.55g(91% 수윤)을 얻는다. 융점 118°-119℃(분해). 산정된 순도 : 약 90%
6-[(R)-2-아미노-2-페닐아세트아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3. 2. 0]
헵탄-2-카르보닐옥시메틸 2β-클로로메틸-2-α-메틸페남-3α-카르복실레이트술폰(11)
Figure kpo00049
Figure kpo00050
Figure kpo00051
60ml 아세톤에 용해시킨 임피실린(9)의 단염(이소프로필알콜 1몰로 용해됨) 5.46g(001몰)의 얼음배스에서 냉각된 교반된 혼합물에 BL-P2013(8)의 요도메틸에스테르 4.08g(0.0lml)을 첨가하고 맑은 생성용액을 30분 후 제거된 얼음욕으로 5시간 동안 교반한다. 그후 로토-바프상 진공에서 아세톤은 거의 제거되고 생성농축된 용액은 냉각 에틸 아세테이트 200ml에서 용해되며 이것을 2×50ml 얼음 냉각물과 2×100ml 포화된 수성 Na2SO4로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 Na2SO4로 건조, 여과하고 에틸 아세테이트는 로토-바프상 진공에서 제거된다. 잔류물을 2×200ml 무수 디에틸에테르로 처리하고 생성고체를 여파에 의해 수집하여 핑크색 분말로서 화합을(10)의 5.5g을 얻는다. 본분말을 50ml 물, 50ml의 n-부탄올과 20ml의 에틸 아세테이트의 혼합물에서 교반하는 한판 6N의 HCl을 pH 2.5로 하기 위해 방울방울 첨가한다. 그후 때때로 한두 방울의 HCl을 첨가하여 45분간 pH를 2.2-2.5로 유지시킨다. PH가 더 이상 상승하지 않을 때 잘 교반하면서 이 혼합물에 디에틸 에테르 100ml를 첨가한다. 수성층을 분리하고 유기층을 25ml의 H2O로 혼합한다. 수성용액을 50ml 디에틸에테르로 한번 추출하고 에테르를 경사시킨다. 수성층을 100ml의 2-부타논(메틸에틸 케톤)의 층하에서 맹렬히 교반하는 한편 Na2SO4를 포화수성층에 첨가한다.
2-부타논층을 분리, 얼음욕에서 30분간 Na2SO4로 건조, 여과하고 진공에서 농축하여 거의 건조시킨다. 잔류성오일을 n-부탄올로 처리하여 고체로 하며 에테르로, 그후 n-펜탄으로 잘 세척, 공기 건조하고 1mmHg 이하 압력에서 P2O5로 진공-건조시켜 부스러기 형태에서 1.6g의 6-[(R)-2-아미노-2-페닐에이스-타미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵탄-2-카르보닐메틸 2β-클로로메틸-2-α-메틸페남-3α-카르복실레이트 술폰(11)을 얻는다. IR과 NMR 스펙트라는 구조(11)을 나타내나 높은 순도는 아니다. 본 고체 생성물은 적어도 40%와 80%의 6-[(R)-2-아미노-2-페닐에이스 타미도]3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0] 헵탄-2-카르보닐옥시메틸 2β-클로로메틸-2-α-메틸페 남-3α-카르복실레이트술폰을 포함한다.
[실시예 23]
하기의 6-[(R)-2-아미노-2-P-하이드록시페닐아세트 아미도]-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-L-아자비사이클로[3.2.0] 헵탄-2-카르보닐옥시메틸-2β-클로로메틸-2-α-메틸페남-3α-카르복실레이트 설폰은 실시예 21의 진행에서 사용된 임피실린을 위한 임피실린의 상응하는 탄염치환에 의해 생성된다.
Figure kpo00052
생물학적 데이타
다음 구조식을 갖는 실시예 1의 생성물(5)는 이후 BL-P2013으로 칭하여진다 :
Figure kpo00053
비록 BL-p2013의 화합물 자체로는 매우 약한 항균제라 할지라도, BL-p2013은 β-락타마아제를 억제하고, 두 치료제가 조합되어 사용될 때 생체내에서와 실험실내에서 β-락타마아제 생산박테리아에 의함 파괴로부터 세포라니드와 아목실린을 보호하는 역할을 한다.
[표 1]
신규술폰의 항균작용
Figure kpo00054
[표 2]
세포라니드와 아목실린단독과 BL-P2013과의 조합시 항균작용
Figure kpo00055
Figure kpo00056
-좋은 상송작용
…변연상승작용(marginal synergism)
* 최소억제농도(MIC)는 스티어의 접종기에 의해 투여된 접종물로서 24시간 배양의 50X 희석을 사용한 배지의 희석방법에 의해 측정된다. 평가분석매체는 5% 희석양피와 10mcg/ml 비타민 K가 첨가된 부루셀라배지로 구성된다.
[표 3]
스타퍼로코쿠스 아우레우스의 β-락타마아제군주로 실험적으로 감염된 생쥐에서 BL-P2013과 혼합된 아목실린의 치료효과
Figure kpo00057
처리과정 : 전염시킨 후 0 및 2시간이 경과했을 때 약품을 투여한다.
[표 4]
생쥐에 경구투여 후 BL-P2013과 이것의 피발오일옥시메틸에스테르(BL-P2024의 혈액농도
Figure kpo00058
값은 2 내지 4번 실험한 평균값이다.
[표 5]
생쥐에 다양한 투여량으로 경구투여한 후의 BL-P2024의 헐액농도과반감기
Figure kpo00059
BL-P2024는 트윈-CMC-물에서 현탁된다.
값은 25 내지 50mg/kg 투여량으로 2번 실험, 100mg/kg으로 5내지 6번 실험, 200mg/kg투여량으로 2 내지 3번 실험한 평균값이다.
평가된 미생물 : 200mg/kg의 투여량을 사용할 때는 에스. 아우레우스 A9606이며 그밖의 투여량을 사용할때는 이 클리 A9675이다.
[표 6]
에스. 아우레우스와 이 콜리의 균의 균 β-락타마아제생산균주로 실험적으로 감염된 생쥐에서 BL-P2013과 혼합으로 마목실린의 치료효과
Figure kpo00060
처리과정 : 감염 후 0 및 2시간이 경과했을 때 약품을 경구적으로 투여한다. 약품은TCMC에서 현탁된다.
[표 7]
에스. 아우레우스와 이. 콜리의 β-락타마아제 생산균주로 실험적으로 감염된 생쥐에서 피발오일옥시메틸 에스테르(BL-P2024)와 다양한 혼합으로의 아목실린의 치료효과
Figure kpo00061
Figure kpo00062
생쥐는 감염후 0 및 2시간이 경과했을 때 경구적으로 처리된다.
아목실린 : BL-P2024 혼합물은 50% DMSO에서 용해된다. 아목실린은 TCMC(수성트윈-카르복시메틸셀룰로우스)에서 용해되며 BL-P2024는 기초제에서 현탁제로서 투여된다.
[표 8]
BL-P2036과 BL-P2013 또는 BL-P2024의 경구투여후 쥐의 혈액농도
[실험번호 1]
Figure kpo00063
트윈-CMD-H2O에서 제조된 화합물.
괄호 속의 값은 95% 신뢰한계이다.(pH=6.6, 0.1% 접종물)
[실험번호 2]
Figure kpo00064
5% 프로필렌글리콜과 트윈-CMC-H2O에서 제조된 화합물 괄호값은 95% 신뢰한계이다.
미생물 : 이. 콜리 A9675 (pH=6.6,0.1% 접종물)
실험번호 3
Figure kpo00065
5% 프로필렌글리콜과 트윈-CMC-H2O에서 화합물 괄호 속의 값은 95% 신뢰한계이다.
평가유기물질 : 이. 콜리 A9675 (pH=6.6, 0.1% 접종물)
본 발명의 화합물은 β-락타마아제 생산 박테리아에 대해 β-락탐항균성을 효과적으로 향상시키기 위해 경구적으로, 비경구적으로 사용하기에 유용하다. 중량에 기준해서, 투여량은 β-락탐항균제에 대해 1/5 내지 5배이고 바람직하기로는 β-락탐항균제와 같은 양이다. 1 : 1비로 사용될 때 상기 보여준 본 발명의 화합물은 비. 프라기리스, 비. 테타이오타오미크론와 같은 염기성박테로이드류의 β-락타마아제 생산균주에 대해서와 내성 스타피로코쿠스 아우레우스에 대한 세포라니드와 아목실린의 활성을 향상시켜 준다.
본 발명의 화합물은 공지된 비율과 항생제의 통상 투여량 이내에서 β-락탐항생제와 혼합물로 사용된다. 따라서, β-락타마아제 생산 박테리아에 대한 β-락탐항균제의 효과를 향상시키는 본 발명 화합물의 효능은 포유동물(특히 사람)에 있어서 박테리아로의 감염을 치료하는데 사용되는 β-락탐항균제와 함께 투여하는 공투여 값에 의해 알 수 있다. 박테리아 감염의 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 β-락탐항균제와 혼합할 수 있고 두 치료제를 동시에 투여하기도 한다. 또한, 본 발명의 화합물을 β-락탐항균제로 처리하는 동안 분리된 치료제로 투여할 수도 있다.
β-락탐항생제의 항생작용을 강화시키기 위해 본 발명 화합물 또는 이들의 염을 사용할 때, 단독 또는 바람직하기로는 표준약학적담체 및 희석제와 혼합하여 투여할 수 있다. 유리산 형태 또는 약학적으로 받아들여질 수 있는 이들의 염인 본 발명의 화합물은 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있으며, 에스테르 형태에서 본 발명 화합물은 생체내에서 미리 가수분해될 수 있고 경구적으로 투여된다. 비경구적 투여는 근육내, 피막내, 국부내와 정맥내 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물이 담체 또는 희석제의 존재하에 사용될 때, 언급한 담체 또는 희석제는 투여 형태에 기준해서 선택된다. 예를 들면, 경구투여 형태가 사용될 때, 화합물은 표군약학적 진료에 따라 정제, 캡슐, 로젠지, 트로치, 분말, 시립, 엘릭시트, 수성용액 및 현탁제 등으로 사용할 수 있다. 담체에 대한 활성 성분의 부분적 비는 화학물질자제, 용해도, 안정도, 활성 성분의 활성 및 투여량에 따라 다르다. 더우기. 이들 약학적 조성물은 담체의 5% 내지 80%를 포함한다. 경구사용을 위한 정제의 경우에서, 담체는 락토우스, 소듐시트레이트와 인산의 염을 포함한다. 전분과 같은 붕해제와 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트와 활석 같은 윤활제는 정제에서 사용된다. 캡슐형태에서 경구투여를 위해 유용한 희석제는 락트오스와 고분자량 폴리에틸렌 글리콜류이다. 수성현탁액이 경구사용을 위해 요구될 때, 활성성분은 유화제와 현탁제와 혼합된다. 만약 원한다면, 감미제 또는 풍미제를 첨가할 수 있다. 비경구 투여를 위해, 근육내, 피하내, 점막내와 정맥내 사용이 포함되며 활성성분의 스테아틸 용액은 유용하게 제조되고 pH 또는 용액은 적합하게 맞춰지고 완충된다. 정맥내 사용을 위해, 용질의 전체 농도는 등장성의 제조를 부여하기 위해 조절된다. 의사가 대상의 환자에 따라 투여량을 궁극적으로 선택할 수 있지만, 본 발명 화합물 또는 이들의 염과 β-락탐항생제의 일일 투여량의 비는 1 : 5 내지 5 : 1 범위(바람직하게는 1 : 1)이다. 부가적으로, 각 성분의 일일경구 투여량은 체중 킬로그람당 10 내지 200mg 범위가 통상적이고 각 성분의 일일 비경구 투여량은 체중킬로그람당 10 내지 100mg이다. 상기의 설명은 단지 이론적인 것으로, 경우에 따라 상기 범위밖의 투여량을 사용할 수도 있다.

Claims (1)

  1. 무수 유기용매 중의 하기식(A")의 화합물을 충분한 양의 약 3차 아민과산 염화물의 존재하에서 반응이 완결될 때까지 가열시켜 하기식(A')의 화합물을 얻은 후 하기식(A')의 화합물의 용액을 불활성 용매하에서 산화시켜 하기식(A)의 화합물을 얻은 후, 하기식(A)의 화합물을 촉매에 의해 수소화시키고 수소화된 생성물을 산화시킨 후 형성된 산 또는 이의염을 에스테르화시키는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 하기식(I)의 산 또는 약리적으로 허용되는 염 또는 생리학적으로 가수분해 될 수 있는 에스테르를 제조하는 방법.
    Figure kpo00066
    Figure kpo00067
    상기 식에서,
    R1은 벤질 또는 치환된 벤질이며
    R은 벤질 또는 P-니트로벤질임.
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