LU83071A1 - Composes chimiques - Google Patents

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Description

JT
La présente invention concerne la sulfone d'acide 2ß-chloromethyl-2a-methylpename-3a-carboxyli-que, un sel pharmaceutiquement acceptable ou un ester facilement hydrolyse correspondant qui est utile comme 5 inhibiteur des ß-lactamases.
L'association présumée entre la résistance manifestée par les antibiotiques à cycle ß-lactame à V l'égard de certaines bactéries et l'aptitude de ces bactéries à produire des ß-lactamases a conduit à une 10 recherche intensive d'inhibiteurs de la ß-lactamase. L'acide clavulanique est un exemple d'un tel composé actuellement étudié en détail. Un autre inhibiteur de la ß-lactamase répond sous forme acide à la formule: 15 . ?2 H H Γ Œ H~N—f-- 2 I ^H3 J—*-{
COOH
20 et fait l'objet de la demande de brevet européen 2927 publiée le 11 juillet 1979*
Le composé de formule: 25
H H
Ξ 1 .-CH, Cl H,N--if 2 2 ^—CH3 )-^-i.
Q COOH
30 ' ëst décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique « n° 4.036.84-7, 4.009.159, 3*993*646, 3*989*685 et 3*954*732.
*· Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 35 n° 4.155.912 décrit des dérivés d'acide 2-pénème-3-car-boxylique de la formule: JT' 2 ,
COOH
de même que les esters et les sels, à propos desquels on peut se référer également à Farmdoc Abstracts ^ 82090A, 10336B et 44337B.
10 Le composé (portant le n° CP-45899) de formu- ΰ le: >V^CH3
i5 è~n—I
COOH
est un inhibiteur de ß-lactamase à action irréversible ayant une excellente stabilité en solution. Il a une activité antibactérieme faible et potentialise les ac-20 tivités in vitro et in vivo de l'ampicilline à l'égard des souches produisant de la ß-lactamase [A. R. English et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 14-, 414-419 (1978), Aswapokee et al., J. Antibiotics 31(12), 1238-1244 (Dec. 1978) et Derwent's Farmdoc Abstracts 25 89627 et 73866B].
Il a été indiqué par B. Baltzer et al.,"Mutual ^ Pro-Drugs of ß-Lactam Antibiotics and ß-Lactamase Inhi bitors" J. Antibiotics, 33(10), 1183-1192 (1980) que le principe de combiner un antibiotique à cycle de ß-lac-JO tarne avec un inhibiteur de ß-lactamase'dans une molécule unique fonctionnant comme précurseur de médicament pour les deux constituants actifs est illustré par les esters À combinés 3 et 4 dans lesquels l'ampicilline et le mécil-linamë, respectivement, sont combinés avec la sulfone 33 d'acide pénicillanique qui est un inhibiteur de ß-lactamase. Il est démontré que chez l'homme ces esters sont absorbés de manière excellente dans le tractus gastro- * 3 intestinal et hydrolysés après absorption avec libération simultanée des principes actifs. En conséquence, on atteint des taux sanguins et tissulaires élevés en antibiotique et en inhibiteur de ß-lactamase qui pré-5 sentent un rapport équilibré. Les avantages offerts par les"précurseurs de médicaments mutuels"sur les combinaisons simples sont envisagés.
Les esters 5 et 4 mentionnés sont ceux réponds, dant aux formules: 10 Ο-ξ“-"p, 2 ÿ—N--// ^ 0 o o 'co °K J? co * T ' NV* '
pr k nrxf K
-*C0 —0 θ'? 'CO-O
0 u 20 —-
Il est indiqué dans le document GB 2044255 publié le 15 octobre 1980 que l’invention décrite eon-25 cerne des composés jusqu'à présent inconnus de formule générale:
H H
E1_ÇH-C0-NH ! - » " ÎP: 0 ▼
u H C—0—CH—A
n il 1 * 0 1 55 où R-^ représente un radical phényle, 4-hydroxyphényle, 1,4-cyclohexadiényle ou 5-thiényle; R2 représente un radical amino primaire ou carboxyle; R^ représente un
J
4 atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou aralkyle et A représente un radical d'un inhibiteur de ß-lactamase contenant un cycle de ß-lactame, outre un radical carboxyle, A étant uni par l'intermédiaire 5 du radical carboxyle.
Ces nouveaux composés sont utiles pour le traitement des infections bactériennes et sont, en particulier, hautement actifs contre les bactéries produi-^ sant de la ß-lactamase. On peut se référer à ce propos 10 également à î’armdoc Abstracts 607730 et 607760.
^ L'invention a donc pour objet l'acide de for mule:
O O
___________ V // CH_Cl _/ 2 15 f '"CH3
Cr tzOOH
ou un sel pharmaceutiquement acceptablejde l'acide ou 20 un ester facilement hydrolysé de l'acide.
Les sels pharmaceutiquement acceptables mentionnés ci-dessus comprennent les sels métalliques non toxiques, comme les sels de sodium, de potassium, de calcium et de magnésium, le sel d'ammonium et les sels 25 d'ammonium substitué, comme les sels d'amines non toxiques telles que les trialkylamines (par exemple la tri-éthylamine), la procaîne, la dibenzylamine, la ÏÏ-ben-zyl-β-phénéthylamine, la 1-éphénamine, la ΪΓ,Ν'-diben-zyléthylènediamine, la déhydroabiétylamine, la Ν,ΙΓ'-30 bis(déhydroabiéthyl)éthylènediamine, les U-alkyl(inférieur )pipéridines (par exemple la h-éthylpipéridine) et d'autres amines qui ont été utilisées pour former des sels pharmaceutiquement acceptables de pénicillines et céphalosporines. Les sels spécialement préférés sont 35 les sels de métaux alcalins, c'est-à-dire les sels de sodium et de potassium, outre le sel d'ammonium.
Aux fins de l'invention, par "esters physio- 5 logiquement hydrolyses", il convient d'entendre les esters pharmaceutiquement acceptables dont on sait qu'ils s'hydrolysent en acides libres in vivo. Des exemples d'esters physiologiquement hydrolyses appropriés 5 sont les esters comprenant un radical phénacyle, acé-toxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, cx-acétoxyéthyle, <x-acétoxybenzyle, a-pivaloyloxy éthyle, phtalidyl(3-phtali-dyle), indanyl(5-indanyle), méthoxyméthyle, benzoyloxy-h méthylé, tx-éthylbutyryloxyméthyle, propionyloxyméthyle, 10 valéryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, 6-[(R)-2-amino-2-phénylac étamido] -3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-l-azabicy-clo[3.2.0]heptane-2-carbonyloxyméthyle et 6-[(R)-2-ami-no - 2-p -hydr oxyphényl ac ét amido ] -3,3-diméthyl-7-oxo-4— thia-1-azabicyclo [3 -2.0]heptane-2-carbonyloxyméthyle.
15 Des esters préférés sont les esters comprenant un radical acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, phtalidyle, 5-indanyle, 6-[(R)-2-amino-2-phénylacétami-do]-3î3-diméthyl-7-oxo-4~thia-l-azabicyclo[3.2.0]hepta-ne-2-carbonyloxyméthyle et 6-[(R)]-2-amino-2-p-hydroxy-20 phénylacét amido ] -3 , 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicy- clo[3 -2.0]heptane-2-carbonyloxym éthyle.
L'invention a également pour objet le procédé pour produire l'acide recherché de formule: 25 0 0 , .
- CB,C1 r—/NC 2 I CH3
-‘eooH
30 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide, suivant lequel, à des stades successifs, a) on soumet à l'hydrogénation catalytique, par exemple au moyen d'un métal précieux catalytique tel 35 que le palladium, un ester de formule: 6 X CH Cl
V(>W
5 Γ CH3 ^ Λ—N ** 1
O- C02R
^ où E"*· représente un radical benzyle ou benzyle substi- 10 tué ; c b) on soumet le produit hydrogéné à l'oxydation pour former l'acide recherché ou son sel, puis, si la chose est désirée, c) on estérifie l'acide ou le sel pour produire 15 un ester facilement hydrolysé de l'acide.
L'invention a en outre pour objet le procédé pour produire l'acide recherché de formule:
O O
20 .CH Cl γι'>3 25 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide, suivant lequel, à des stades successifs, a) on oxyde, par exemple au moyen de EMnO^, de Έ.2Ρ2 ou d'un peroxyde analogue ou bien dJun peracide, un ester de formule: 50
Br ? a CHpCl
% /J
I-f '""CBj J_H-1
• 35- 0 C-OCVS
0 7 pour former un sulfoxyde d'ester de formule: 0 0
Br JpE2C1
5 VTiC
J-N—k 0 C-OCHgCCl^ 0 10 puis b) on fait réagir ce sulfoxyde d'ester avec un métal dans un acide, tel que le zinc dans l'acide acétique glacial,pour produire l'acide désiré ou le sel, puis, si la chose est désirée, 15 c) on estérifie l'acide ou son sel pour produire un ester facilement hydrolyse de l'acide,,
De nombreux oxydants connus pour l'oxydation des sulfures en sulfones conviennent. Néanmoins, des réactifs particulièrement appropriés sont les permanga-20 nates de métaux alcalins, comme le permanganate de potassium, et les peracides organiques, comme l'acide 3“ chloroperbenzoïque.
Des radicaux protecteurs R·*" particulièrement utiles sont le radical benzyle et les radicaux benzyle 25 substitués et spécialement le radical 4-nitrobenzyle.
Les radicaux benzyle et benzyle substitués peuvent être éliminés commodément par hydrogénation catalytique.
Dans ce cas, une solution du composé de formule A, où 1 ~ R représente un radical benzyle ou benzyle substitué, 30 dans un solvant inerte est agitée en atmosphère d'hydrogène ou avec de l'hydrogène en mélange avec un diluant inerte tel que l'azote ou l'argon, en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur d'hydrogénation. Des solvants convenant pour une telle hydrogé-35 nation sont les alcanols inférieurs, comme le méthanol, les éthers, comme le tétrahydrofuranne et le dioxane; les esters de bas poids moléculaire, comme l'acétate 8 d'éthyle et l'acétate de butyle, l'eau et les mélanges de ces divers solvants. Toutefois, il est habituel de choisir des conditions dans lesquelles le composé de départ est soluble. L'hydrogénation est exécutée d'ha-5 bitude à une température d'environ 0 à 60°G sous une pression d'environ 101 à 10100 kPa. Les catalyseurs utilisés pour cette hydrogénation sont du genre connu pour une telle transformation, des exemples typiques étant les métaux nobles, comme le nickel, le palladium, 10 le platine et le rhodium. Le catalyseur est habituelle lement pris en quantité d'environ 0,01 à 2,5% en poids et de préférence d'environ 0,1 à 1,0% en poids, sur la base du composé de formule A. Il est souvent avantageux de déposer le catalyseur sur un support inerte et un 15 catalyseur particulièrement commode est le palladium déposé sur un support inerte tel que le carbone. De plus, il est habituel de tamponner le mélange de réaction pour travailler à un pH d'environ 4 à 9 et, de préférence, de 6 à 8. Les tampons au borate et phos-20 phate sont d'usage courant. La réaction se fait normalement en environ 1 heure.
L'invention a en outre pour objet les esters de formule: CH3 25 R—CH—CO -im^ y/ ^ T ¥"> 50
Vf,cv, J
""'CH, CH_
« /~ïï —h ^ I
'55 O C-0
II
O
9 où E représente: 5 C)''CV,0‘O“*0 où E^ représente un atome d'hydrogène ou un radical hy-droxyle et E représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical hydroxyle, méthyle ou méthoxy, et de préférence l'ester de formule: 10 /=v CH^ 0 0 f 1 7" CH. ch 20 I2 ο . c-0
II
O
et l'ester de formule: y=v ch^ 25 HO-Ù y- CH-CO-NH ^ ' v.j | —f >ol
* r^Z
30 0. 0 \sxC> CËLC1 ? r-ryl k
35 I
^ 0 · €-0
II
O
de même que le procédé pour produire un tel ester, sui vant lequel on fait réagir un acide avec une solution d'un composé de formule: 10 CH3 5 R— ÇH :-
jXjS
H*-!. ^ 0 Y
vc ^ *3 10 ir 0 0 y' CÏLC1 9 t—ΓΊΖ 1 ΓΟΗ, CH, ^—»—\ 3 2 15 0 C-0
II
0 où R représente: - — » ooo-· υ·"Ύ où R représente un atome d'hydrogène ou un radical hy- 5 droxyle et Ήτ représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical hydroxyle, méthyle ou méthoxy; 1 2
25 R représente un radical alkyle, aralkyle on aryle; R
représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, 3 aralkyle ou aryle et R représente un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, aralcoxy, aryloxy ou -RR R^, où R et R-^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou 30 un radical alkyle, aralkyle ou aryle ou Men,pris ensemble avec l'atome d'azote, représentent un radical pipéridino ou morpholino, laquelle réaction au moyen de l;acide est exécutée, de préférence, dans un solvant organique tel que l'acétone ou le chloroforme ou en 35 une solution aqueuse ou partiellement aqueuse et de préférence à un pH de 1 à 5 à la température ambiante.
Il est en outre préféré que dans la formule 11 du radical protégeant la fonction amino, R"*" représente 2 un radical méthyle, R représente un atome d’hydrogène et Ir représente un radical méthoxy, éthoxy ou méthyle, ce qui nécessite d’utiliser de 1'acétoacétate de méthy-5 le, de 1’acétoacétate d'éthyle ou de 1'acétylacétone0 Pour l'élimination du radical protecteur de la fonction α-amino, il est préférable d'utiliser un acide minéral fort, comme l'acide chlorhydrique,ou bien X l'acide formique.
10 L'invention a en outre pour objet à titre de ^ nouvel intermédiaire un ester de formule:
I '^CH
15 Λ_I. 3 U „
C-OR
où R représente un radical benzyle ou benzyle substitué -20 et de préférence p-nitrobenzyle, de même que le procédé pour préparer cet ester, suivant lequel on chauffe, de préférence au reflux, un composé de formule:
Br ' ? / a? . yw
TT
J-Π .
et' 'C-OR
u „
; O
où R représente un radical benzyle ou benzyle substitué 30 et de préférence p-nitrobenzyle, dans un solvant organique anhydre inerte, de préférence le dioxanne, en présence d'une quantité importante et de préférence équimolaire d'une amine tertiaire faible, de préférence la quinoléine, et d'un chlorure d'acide, de préférence le 33 chlorure de benzoyle, jusqu'à achèvement sensible de la réaction.
L'invention a de plus pour objet à titre 12 de nouvel intermédiaire un ester de formule:
O
Br î jf» Cl 5 TT T-· J—1,—K r où R représente un radical benzyle ou benzyle substitué 10 et de préférence p-nitrobenzyle, de même que le procédé pour préparer cet ester, suivant lequel on oxyde une solution, dans un solvant inerte, de préférence le chlorure de méthylène, d'un composé de formule:
Br „ *CHpCl 15 4-_2 I ''ch
—K
0 'C-OR
II 0 20 où R représente un radical benzyle ou benzyle substitué et de préférence p-nitrobenzyle, à peu près à la température ambiante, au moyen d'un peracide, de préférence l'acide m-chloroperoxybenzoïque.
L'invention a aussi pour objet à titre de 25 nouvel intermédiaire l'ester de formule: 0 0
Br ^ // jPE2C1 i ^ 30 6 % 0 Ç-OCHgCCl^ 0 de même que le procédé pour le préparer, suivant lequel on oxyde une solution dans un solvant inerte, de préfé-35 rence le chlorure de méthylène, d'un composé de formule: 13
Br ? * CHpCl Γ ^0¾ 2 5 J~*-* 0' Ç-OCHgCCl^
O
à peu. près à la température ambiante au moyen d’un oxydant tel que le permanganate de potassium, le peroxyde 10 d’hydrogène ou un peroxyde analogue ou de préférence un peracide, avantageusement l'acide m-chloroperoxÿbenzoï-que.
Le "Skellysolve B" est une fraction d'éther de pétrole bouillant de 60 à 68°0 et consistant essen-i 15 tiellement en n-hexane, vendue par la Société Skelly
Oil Co.
Les exemples ci-après illustrent la préparation de composés représentatifs faisant l'objet de l'invention sans limiter cette dernière.
2° EXEMPLE 10-
Préparation de la sulfone de 2b-chlorométhyl-2a-méthyl-péname-3cc-carboxylate de potassium (BL-P2013) 25
0 O
Br - î Br, S fa ' 30 -rTY _VkY ώ N ^COnH <J N ^ 2n υ C02-CH2 35 1 2 14- Ο -5 Br, jPH,C1 Br ,S. »CH,C1
Yc„3 „_ Y-f |CH3 ^-N-\ f—\ /?-N-b 0 C02-CH2-(O)-M2 <J 602"CH2 H2 φ i ψ 1 n02 15
“ Q O . yO
î « Xs/ . CHLCl
Z-"-to,H V
20 2 κ 5 (BL-P2013) 25 S-sulfoxyde d’acide 6«-bromopénicillanique (1) 1. On dissout 30 g (37,5 mmoles) du sel de N,N'-dibenzyl ethylènediamine d'acide 6a-bromopénicillanique [G. Cignarella et al., J. Org. Chem. 2£, 2668 (1962) et E. Evrard, Nature 201, 1124- (1964-)] dans 330 ml de 30 chlorure de méthylène. On agite et on refroidit à 0°C.
2. On ajoute dans 13 ml (156 mmoles) d'acide chlorhydrique concentré à la solution de chlorure de tt méthylène. La précipitation du chlorhydrate de diben-zyléthylènediamine se fait en 1 minute. On agite la 35 suspension à 0-5°C pendant 10 minutes.
3. On sépare le chlorhydrate d'amine précipité par filtration sur un filtre prégarni de terre de dïa- 15 tomées (de marque "Dicalite"). On lave le gâteau de filtration avec 150 ml de chlorure de méthylène. Il faut achever la filtration aussi rapidement que possible. Il faut éviter de conserver longtemps la solution 5 acide dans le chlorure de méthylène. Quelques difficultés de filtration peuvent résulter de la finesse du précipité. Un auxiliaire de filtration ajouté à la suspension peut se révéler utile.
4-. On mélange les filtrats de chlorure de méthy-10 lène et on les lave avec 60 ml d'eau froide. On agite - pendant 5 minutes et on rejette la phase aqueuse. Le pH de l'eau de lavage est de 2,0 à 2,5.
5* On concentre la solution d'acide 6a-hromopé-nicillanique dans le chlorure de méthylène sous pres-15 sion réduite jusqu'à un volume de 65 à 80 ml. On refroidit la solution jusqu'à 5°C sous agitation.
6. Sous vive agitation, on ajoute prudemment 15 ml (86,9 mmoles) d'acide peracétique à 40% en 50 minutes. La réaction est exothermique. Par refroidisse-20 ment au bain de glace, on maintient la température entre 15 et 18°C. Le sulfoxyde commence à cristalliser après addition de 10 ml d'acide peracétique. On agite et on refroidit la suspension à 0-5°C pendant 2 heures.
7. On filtre la suspension et on lave le gâteau 25 blanc neige dans l'ordre suivant: 10 ml d'eau à 5°0, 10 ml de chlorure de méthylène à 0-5°C, enfin 15 ml d'heptane.
8. On sèche le gâteau de filtration à 45°C à l'étuve à air jusqu'à poids constant, une durée de 6 à 50 10 heures devant être suffisante. Un chauffage plus long peut faire apparaître un reflet rose. Le poids du composé 1 est de 16,26 g, soit un rendement de 73,24%.
ff 9. On peut observer l'état du mélange de réaction et du produit final par chromatographie en couche 35 mince dans les systèmes 15 toluène/4 acétone/1 acide acétique ou bien 8 acétone/8 méthano]/3 toluène/1 acide acétique. On analyse le produit final par spec- 16 troscopie de résonance magnétique nucléaire et spec-troscopie infrarouge.
S-sulfoxyde de 6oi-bromopénicillinate de p-nitrobenzyle (|) 5 On ajoute 7,5 g (*fl mmoles) de 2-ethylhexa- noate de potassium à une solution de 12 g (*f0 mmoles) de S-sulfoxyde d’acide 6oc-bromopénicillanique dans 100 ml d'acétone. On recueille le sel par filtration, on le lave à l'acétone froide et on le sèche à l'air 10 pour en obtenir une quantité totale de 10 g. On dis-~ sout le sel de potassium cristallin dans 75 ®1 de dimé- thylacétamide et on ajoute 7,8 g (0,04 mole) de bromure de p-nitrobenzyle à la solution. On agite la solution à 25°C pendant 24 heures. On dilue le mélange avec , 15 500 ml d'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle 4 fois à l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On évapore le solvant à 35°C (2000 Pa) pour obtenir une huile qui cristallise. On disperse les cristaux jau-20 nâtres clairs du composé 2 dans de l'éther, puis on
les recueille par filtration pour en obtenir une quantité de 9 g (7QP/o) EF· 124-125°C avec décomposition. Analyse pour C^^H^^BrN^OgS
Calculé : C, 41,98; H, 3,05; N, 6,52 % 25 Trouvé : C, 42,00; H, 3,48; H, 6,98 %
Spectre infrarouge (KBr): 1800(1?), 1740(F), 1610(f), 1520(F), I45O(m), I35O(F), 1060(m), 740(m) cm-1.
Spectre de résonance magnétique nucléaire H (60 MHz, DMSO): S 1,22 (s,3H), 1,6 (s,3H), 4,67 (s,lH), r~ 30 5,2 (d,Jn/1-5 Hz, 1H), 5,4-5 (s,2H), 5,68 (d, Jn^l-5 Ξζ,ΙΗ), 7,5-8,5 (m,4H).
25-Chlorométhyl-2a-méthyl-6-bromopéname-3a-carboxylate de p-nitrobenzyle (J1
On chauffe au reflux en atmosphère d'azote 35 pendant 4 heures une solution de 5 g (12 mmoles) de S-sulfoxyde de 6oc-bromopênicillanate de p-nitrobenzyle (2) dans 120 ml de dioxane anhydre en présence de 1,5 g
IV
(12 mmoleg) de quinoléine et de 1,6 g ( 12 mmoles) de chlorure de benzoyle. On dilue la solution avec 600 ml d'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle avec une solu-5 tion à 5% de bicarbonate de sodium, une solution de 5% d'acide phosphorique et enfin de l'eau. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore à 35°G (2000 Pa) en une huile. L'huile cristal-v lise et on recueille les cristaux qu'on lave à l'éther 10 et finalement au toluène froid, pour obtenir 3,5 S - (65%) du composé 3L fondant à 130-135°C avec décomposi tion.
Analyse pour C^H^ClBrï^O^S
Calculé : C, 40,06; H, 3,14; N, 6,23 % 15 Trouvé : C, 40,19; H, 3,12; N, 6,75 %
Spectre infrarouge (KBr): 1792(1), 1740(1), 1610(f), 1520(10, 1353(1), 1280(m), 1025(f), 990(f), 750(f) an-1. Spectre de résonance magnétique nucléaire (60 MHz, HMSO): 3 1,45 (s,3H), 3,5-4,3 (rn,2H), 5,05 (s,lH), 5,42 (s,2H), 20 5,5 (d,J^l,5 Ηζ,ΙΗ), 5,62 (d,1^1,5 Ηζ,ΙΗ), 7,5- 8,5 (m,4H).
Sulfoxyde de 23-chlorométhyl-2a-méthylpéname-6a-carboxy-late de p-nitrobenzyle
On agite une solution de 1 g (2,2 mmoles) de 25 3P-chlorométhyl-2a-méthyl-6a-bromopéname-3oc-carboxylate de p-nitrobenzyle (3.) dans 50 ml de chlorure de méthylène avec 473 mg (2,2 mmoles) d'acide m-chloroperoxy-benzoïque. On agite la solution pendant 3 heures à 23°C. On évapore le chlorure de méthylène jusqu'à 50 20 ml à 2000 Pa à 33°C et on dilue la solution concen trée avec 50 ml d'heptane ("Skellysolve B"). On décante le solvant et on disperse le résidu dans de l'éther pour faire cristalliser rapidement le composé (4) fondant à 136-137°0 avec décomposition et obtenu en 35 quantité de 250 mg (rendement de 24%).
18
Analyse pour C^H^BrCl^OgS
Calculé : 0, 38,68; H, 3,02; N, 6,02%
Trouvé : 0, 39,14; H, 3,13; N, 5,96%
Spectre infrarouge (KBr): 1800(F), 1760(F), 1520(F), 5 1350(19, 1200(F), 1050(m), 830(f), 740(f) cm"1.
Spectre de résonance magnétique nucléaire H (60 MHz, DMSO): δ 1,32 (s,3H), 3,8-4,5 (m,2H), 4,97 (s,lH), 5,25 (d,Jo/1,5 Hz, 1H), 5,45 (s,2H), 5,6 (d,J^l,5 Ηζ,ΙΗ), 7,8-8,5 (m,4H).
10 Sulfone de 2ß-chloromethyl-2a-methylpename-3a-car'boxy-~ late de potassium (%) (BL-P2013)
On ajoute une suspension de 4 g de 30% de palladium sur de la terre de diatomées ("Celite") et 2,8 g de bicarbonate de sodium dans 150 ml d’eau à une 15 solution de 7 g (l5 mmoles) de sulfoxyde de 2ß-chloro-méthyl-2a-méthyl-6oc-bromopéname-3oc-carboxylate de p-ni-trobenzyle (4) dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On hydrogène le mélange pendant 3 heures sous 3^5 kPa.
On sépare le catalyseur par filtration et on recueille 20 la couche aqueuse à laquelle on ajoute 1,5 g de permanganate de potassium dans 50 ml d'eau. On agite le mélange pendant 1 heure et on y ajoute 250 mg de bisulfite de sodium. On filtre le mélange et on ajuste le filtrat à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré. 25 On lyophilise la solution pour obtenir une poudre amorphe blanche. On extrait le solide à l'acétate d'éthyle, on évapore l'extrait jusqu'à 20 ml et on dilue le résidu avec 100 ml d'heptane ("Skellysolve B"). On recueille de la sulfone d'acide 2ß-chlor0 méthyl-2a-mé-30 thylpéname-3«·-carboxylique solide hygroscopique blanche.
On dissout l'acide dans de l'acétone et on y ajoute du 2-éthylhexanoate de potassium solide. On obtient un précipité d'un sel cristallin blanc qu'on recueille par filtration pour obtenir 170 mg du composé ^ fondant 35 au-delà de 140°C avec décomposition.
19
Analyse pour CgH^OlKNO^S .
Calculé : C, 28,27; H, 3,24; H, 4,12%
Trouvé : C, 28,27; H, 3,69; H, 3,84%
Spectre infrarouge (KBr): 1790(F), 1770(m), 1620(3?), 5 1460(m), 1370CF), 1310(1), 1200(11) , 1140(51), 933(m), 740(m) cm’’·''.
Spectre de résonance magnétique nucléaire H (100MHz, D^O): δ 1,68 (s,3H), 3,2-3,9 (m,J^/2 Hz, <Κ/4 Hz, JA/6 Hz,2H), * 4,0-4,4 (m,2H), 4,3 (s,lH), 5,02 (d d,J^4 Hz), 10 J(\j 2 Ηζ,ΙΗ).
- EXEMPLE 20-
Sulfone de 2P-chlorométhyl-2a-méthylpéname-5a-carboxy-late de pivaloyloxyméthyle
On mélange de la sulfone d'acide 2P-chloromé-13 thyl-2a-méthylpéname-3a-carboxylique dans du diméthyl-sulfoxyde avec 1 équivalent de triéthylamine et on agite le tout pour la dissolution. On ajoute ensuite 1 équivalent de pivalate de 'bromométhyle dans du dimé-thylformamide. On agite le mélange résultant à la 20 température ambiante. On clarifie ensuite le mélange par filtration et on verse le filtrat dans de l'eau glacée. On recueille par filtration le solide précipité qu'on lave à l'eau et qu'on sèche pour obtenir l'ester recherché.
25 On prépare les esters à radical acétoxymé- thyle, méthoxyméthyle, acétonyle et phénacyle du même acide en remplaçant, dans le procédé ci-dessus, le pivalate de bromométhyle par une quantité équimolaire d'acétate de chlorométhyle, d'éther chlorométhylméthyli-30 que", de chloroacétone et de bromure de phénacyle, respectivement.
33 20 EXEMPLE 3.-
Sulfone de 2ß-chIoromethyl-2a-methyl'pename-5a-car'boxy-late de pivaloyloxyméthyle BL-P2024 5 O o
_O
>CH2C1 + NaI + H 0 + ciCH2-0-C-C(CH3)3 10 . O (306> co2-K ~ (BL-P2013)
O O
V/ vCH3 15 , -
acétone V
-> 1 CH^Cl
Λ i R
Ζ_Λ 0 C02CH2-0-C-C(CH3)3 20 (BL-P2024)
On ajoute 4 ml d’une solution aqueuse à 10% d'iodure de sodium à une suspension agitée de 14,6 g (48,7 mmoles) de BL-P2013 (j?) dans 200 ml d’acétone et 25 on porte le mélange au reflux au "bain de vapeur. On ajoute à la suspension touillant au reflux 14,8 ml (0,1 mole) de pivalate de chlorométhyle redistillé (P.Eb. 34°C à 933 Pa) an une fois. On agite le mélange au reflux pendant 3 heures, puis on le refroidit à la 30 température ambiante (22°C). On recueille par filtration les solides cristallins qu’on lave 3 fois avec 30 ml d'acétone, après quoi on combine les filtrats et on les évapore sous vide au-dessous de 22°C en une huile. On reprend alors l'huile en 500 ml d'acétate 35 d'éthyle et on lave la solution 1 fois avec 200 ml d'eau et 1 fois avec du sulfate de sodium saturé, tandis qu'on l'agite avec 2 g de charbon décoloré, sous 21 refroidissement au bain de glace. Après 20 minutes, on filtre le mélange sur de la terre de diatomées, (Dicalite) par dépression, après quoi on lave la Dicalite 4 fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On 5 combine les filtrats et on les concentre à 22°C sous vide en une huile. On concentre l'huile davantage à environ 22°C au-dessous de 133 Pa pour éliminer la majeure partie du pivalate de chlorométhyle résiduel. On < triture l'huile restante alors 2 fois dans 30 ml de 10 n-pentane et on la laisse reposer pendant le week-end en chambre froide (environ 10°C) sous une couche de n-pentane. On concasse alors la masse solide cristalline résultante en une poudre solide sous 4-0 ml d'un mélange 4:1 d'éther et de n-pentane. On recueille le 15 produit par filtration, on le lave avec un mélange 1:1 éther-pentane, puis avec du pentane, après quoi on le sèche à l'air. Après séchage sous vide pendant 4 heures en présence de PgO^, on obtient 13,37 g de sulfone de 2P-chlorométhyl-2a-méthylpéname-3a-carboxylate de 20 pivaloyloxyméthyle (rendement d'environ 75%) fondant à 93-95°C.
Analyse pour O^î^qCINO^S
Calculé : C, 44,03; H, 3,27; N, 3,67%
Trouvé : 0, 44,11; H, 3,08; N, 3,83% 25 EXEMPLE 4,-
Recristallisation de la sulfone du 2p-chlorométhyl-2a-méthylpéname-3a-carboxylate de potassium (BL-P2015) ' On ajoute de l'eau, à raison de 1 ml à la fois, sous agitation à un mélange de 20 ml de n-buta-30 nol et 1 g de composé BL-P2013 (J?) dans une ampoule à décantation jusqu'à formation d'une solution jaune pâle. On filtre la solution limpide sur du papier filtre plissé, puis on lave l'ampoule et le papier filtre avec environ 10 ml d'un mélange 9:1 de n-butanol et 35 d'eau, après quoi on combine les filtrats et on les dilue avec encore 20 ml de n-butanol. On introduit la solution résultante dans le ballon à fond rond d’un éva- 22 porateur rotatif et on l'évapore sous pression réduite à peu près jusqu'à la moitié du volume initial. On recueille par filtration les cristaux blanc neige du produit qu'on lave 6 fois avec 10 ml d'acétone et qu'on 5 sèche à l'air. On en obtient ainsi 810 mg. Après 6 heures de séchage sous vide sur du Po0,- au-dessous de 2 3
133 Pa, on obtient 800 mg (rendement de 80%) du composé fondant à 215°C avec décomposition. f- Analyse pour CgH^ClNO^SK.IHgO
10 Calculé : C, 29,67; H, 5,39; N, 4,63; Cl, 10,94; K.P.HgO, 5,56 %
Trouvé : 0, 29,23; H, 3,38; N, 4,49; Cl, 10,74 ‘E.P.HgO, 5,74 %
Cette technique de recristallisation donne 15 un monohydrate cristallin qui est différent du composé de départ, lequel est essentiellement anhydre.
EXEMPLE 5."
0 S
3n ™ 0-Ü-C1 Clg. > CICHg-O-C-Cl 3 lumière
+C1S0,H
3 1 0 C1CEL-0-S-C1 c. ψ 6 0 25 ~
Voir Chemical Abstracts 22, 2427 et 22, 3828; outre GB 299064.
ClSO^CELCl ^ O o ^ 0 0 - ^ i ></CHgC1 r-ZV4“ r~r Z™, i ch3 3 X-N---% 35 </~H- COOK . C-OCH^Cl 5 1 23 * c Naï acétone 0 Ψ0 .CH2C1
r—f H
* I 'CH, J--1 3
10 0 t-0CHoI
Il à- 0 8 15 20 8 + f===\ λ S ^°¾ - \J~C H-CO-Μ^-γ ^CHj J%ook 25 » : H(\ c [ OCH^ 9 ("brevet E.U.A 3.316.24-7) 55 " 30 24- Q-ch-co-kh^Y^ 5 ^ o^—Vo v-f > HC-c^ 1 1
OCHj O
10 — 0 -0 X/V1 !-/ >CH,
—k 5 I
15 0 ii 0 o H+ 20 ψ 25 J-"—K ^ . MH2 o c=0 30 0 • il 0 0 -/ Νζ CHp 1 'CH, 2 33 'x ^ "k, > 2-? 0 C-0
II
0 25 a) On ajoute goutte à goutte une solution de chlorosulfate de chlorométhyle (0,115 mmole) dans 40 ml de dichlorométhane, en maintenant la température de réaction sous 30°C, à une solution du composé (0,1 mo- 5 le) et de bicarbonate de potassium (0,3 mole) dans 200 ml d'un mélange 1:1 de dichloromethane et d'eau contenant de l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium (0,01 mole). Au terme de l'addition, on agite le mélange à la tempé-rature ambiante pendant 30 minutes, puis on sépare la 10 phase organique et on extrait la phase aqueuse avec du " dichlorométhane (50 ml). On combine les phases orga niques et on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore sous vide pour obtenir un résidu qu'on dissout dans 150 ml d'éther. Après addition de terre 15 de diatomées, on sépare les insolubles par filtration et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir le composé 2.- b) On ajoute 1,6 g de sulfate de bis-chloromé-thyle à une suspension du composé £ (1,5 g) dans du 20 diméthylformamide (12 ml) et on agite le mélange pendant 45 minutes à la température ambiante. Après dilution à l'acétate d'éthyle (50 ml), on lave le mélange à l'eau, puis aubicarbonate de sodium aqueux, après quoi on le sèche et on l'évapore sous vide pour obtenir le 25 composé 2. sous la forme d'une huile.
c) On ajoute 7 mmole s de triéthylamine et 30 mmoles du chloroiodométhane à une solution de 5 mmoles du composé 5. 7 >5 ml de diméthylfor mamide, puis on agite le mélange pendant 4 heures à la 30 température ambiante. Après dilution avec 30 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange 3 fois avec 10 ml d'eau, puis avec 5 ml de chlorure de sodium aqueux saturé, après quoi on sèche le mélange et on l'évapore sous vide pour obtenir le composé 2. sous la forme d'une 35 huile.
d) On ajoute 1,5 mole de chloroiodométhane à un mélange de 0,15 mole du composé J?, de 0,15 mole 26 de nitrate d'argent et de 7?5 g d'oxyde d'argent dans 7^0 ml d'acétonitrile. Après 48 heures d'agitation à la température ambiante, on sépare par filtration les sels d'argent et on évapore le filtrat à siccité sous 5 vide. On dissout le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec du chlorure de sodium aqueux saturé, on la filtre, on la sèche et on l'évapore sous vide pour obtenir le composé 2· " On purifie le composé 2 d'autres composés 10 intermédiaires, de même que les produits finals de l'invention, si la chose est désirée, par chromatographie sur colonne de "Sephadex" LH20 en utilisant un mélange chloroforme:hexane 65:35 comme éluant, par exemple, ou par chromatographie sur colonne de gel de sili-15 ce, par exemple Mallinckrodt CC-7? en utilisant des mélanges hexane-acétate d'éthyle 3:2, acétate d'éthyle-éther de pétrole 8:2, 7:3? 1:9 ou 15:83? acétate d'é-thyle-n-hexane 4:6 ou 3:1? hexane-acétate d'éthyle 3:1? 1:1 ou 1:4 ou cyclohexane-acétate d'éthyle 1:1.
20 La chromatographie en couehe mince est utile aussi. Le "Sephadex" est de l'épichlorhydrine, du chlorhydrate de chlorure d'éther 2-(diéthylamino)éthyl-2-Ê[2 - (diéthylamino)-éthy l^diéthylammonio^éthy lique de dex-trane réticulé (Merck Index, neuvième édition, n° 7337). 25 On agite pendant 18 heures à la température ambiante une solution de 0,2 mole du composé 2 et ûe 0,3 mole d'iodure de sodium dans 150 ml d'acétone0 On refroidit la suspension résultante à environ 0°C et on l'ajuste à peu près à pH 7?2 par addition, sous agita-30 tion, de bicarbonate de sodium aqueux saturé. Après décoloration par addition ménagée de thiosulfate de sodium aqueux 0,5 M, on ajoute 150 ml d'eau goutte à goutte au mélange agité pour faire précipiter le composé 8 solide qu'on recueille par filtration, puis 35 qu'on lave avec un mélange acétone-eau 1:1 (2 x 20 ml), de l'isopropanol (2 x 20 ml) et de l'éther (2 x 20 ml), puis qu'on sèche.
On convertit de l'ampicilline en le composé 2 27 au moyen d'acétoacétate de méthyle, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° J.316.247. On ajoute alors à5°C 0,3 mole du composé 8 à une solution agitée de 0,57 mole du composé 9 dans 1 litre de dimé-5 thylformamide. Après 15 minutes d'agitation à 5°0, on verse le mélange de réaction dans un mélange glacé et agité de 4 litres d'acétate d'éthyle et de 2 litres de chlorure de calcium aqueux saturé. On sépare la phase organique, on la lave avec du chlorure de calcium 10 aqueux saturé (2 x 500 ml), on la filtre et on l'évapore jusqu'à environ 1 litre sous vide pour obtenir une solution concentrée du composé 10. On ajoute 500ml d'eau et 500 ml de n-butanol à ce concentré, puis, goutte à goutte, de 1'acide chlorhydrique 4 U sous agitation » 15 jusqu'à élimination du radical protégeant la fonction amino, de manière à obtenir une solution du composé 11. Au terme de l'addition d'acide, on ajoute 1 litre d'éther et 5OO ml d'eau au mélange agité, après quoi on sépare la phase aqueuse et on extrait la phase organi-20 que avec 800 ml d'eau. On combine les extraits aqueux et on les lave avec 1 litre d'éther, puis on y ajoute 640 g de chlorure de sodium et 2 litres de dichloromé-thane, après quoi on agite le mélange pendant 15 minutes. On sépare la phase organique et on extrait la 25 phase aqueuse avec 1 litre de dichlorométhane, après quoi on combine les extraits organiques et on les sèche sur du sulfate de magnésium, puis on les évapore jusqu'à environ 600 ml sous pression réduite pour obtenir une solution concentrée du composé 11. Par 30 addition de 200 ml de 2-butanone au concentré, puis refroidissement, on fait précipiter à l'état solide la sulfone de 2p-chlorométhyl-2a-méthylpénarne-3a-carboxy- ψ late de 6-[(P)-2-amino-2-phénylacétamido]-3,3-d.iméthyl- 7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3.2.0]heptane-2-carbonyloxy-35 méthyle (11) qu'on recueille par filtration.
28 EXEMPLE 6.-
Sulfone du 2p-chlorométhyl-2a-méthylpéname-5a--car'bo:xy-late de 6-C(R)-2-amino-2~p-hydroxyphénylacétamido]-5.5-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-aza'bicycloC3«2.0]]ieptane-2-car-5 bonyloxyméthyle de formule: /=\ CH^ HO^ 10 ^ KH2 0 c=0 15 0 Ο o ^ O CH2C1
j=Ch P
20 0^ ΐ-o
II
0
Qu obtient ce composé en remplaçant l'ampicilline utilisée dans l'exemple 5 par de l'amoxicilline.
25 EXEMPLE 7.- a) CHp // \ J . + N-Bromosuccinimide cx-azo-isobutyronitrile >, Δ4 CHBr * (S-ζ 29
Gomme indiqué dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.860.579j ou chauffe au reflux pendant 4,5 heures 50 g (0,375 mole) de phtalide recristallisé et 0,375 mole de H-bromosuccinimide recristallisé en 5 présence d’environ 100 mg d’oc-azobutyronitrile dans 1 litre de tétrachlorure de carbone. On refroidit le mélange à environ 15°C et on le filtre pour en séparer le succinimide qu'on lave à son tour avec 100 ml de tétrachlorure de carbone qu’on sépare par filtration. On 10 mélange les solutions dans le tétrachlorure de carbone et les concentre sous vide jusqu’à environ 150 ml pour obtenir le 3-bromophtalide solide qu’on recueille par filtration, qu’on lave avec environ 50 ml de tétrachlorure de carbone et qu’on sèche à l’air pour obtenir 15 54- g du composé dont le poids se ramène à 50 g après recristallisation dans le cyclohexane bouillant, le point de fusion étant de 84~86°Co t>) O O · V // CHBr CH_C1 ^ \ - ]^>; · rC< J-H-1 ^==/ "0 12
σ C-OK
ii 5 0
oc DMF
-7 22 °C.
O O
>S CH_C1 3° ,_/ \/ 2 ''jCR3 . J—N- ÎT°7CHBL-P2036 O 0 13 0 35 30
On ajoute 1,7 S (8 mmoles) de 3-bromophta-lide (12) à une solution partielle et suspension partielle agitée du composé j5 (BL-P2013 ; 2,3 g, 7,6 mo les) dans 20 ml de diméthylformamide (séché pendant 3 5 semaines sur du tamis moléculaire 3A) et on agite le mélange pendant 4 heures à 22°C. On verse le mélange résultant dans un mélange de 200 ml d'eau glacée et de 200 ml d'acétate d'éthyle glacé (en rinçant le ballon avec un peu d'acétate d'éthyle), puis on agite le mé-10 lange. On sépare alors la phase organique et on la lave 7 fois avec 100 ml d'eau glacée. On lave la phase organique à nouveau avec du sulfate de sodium aqueux saturé, puis on la sèche à froid sur du sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore à siccité sous vide, 13 pour obtenir, comme résidu, une huile qu'on triture
2 fois dans 25 ml de cyclohexane, 2 fois dans 25 ml de "Skellysolve B" (P ,Eb. 60-68°C, essentiellement du n-hexane) et 4 fois dans 25 ml de n-hexane, pour obtenir 2,5 g du composé 11 sous la forme d'un solide pres-20 que blanc après séchage à l'air. On sèche ensuite le produit sur ï^O^ sous une pression inférieure à 133 Pa pour obtenir 2,5 g du composé 13. fondant à 104°C avec décomposition. La pureté estimée est de 85-93%· Analyse pour C^H^CINO^S
23 Calculé : G, 50,61; H, 3,79; N, 3,77; 01, 9,33 % Trouvé : C, 52,59; H, 4,67; N, 3,21; Cl, 7,73;% k.i.h2o, 0,27 EXEMPLE 8,-
Sulfone d3 25-chlorométhyl-2a-méthylpéname-5a-carboxy-30 late de pivaloyloxyméthyle
On incorpore par agitation un mélange de 1 g (3,1 mmoles) de sulfone de 2P-chlorométhyl-2a-méthylpé- ·* namène-3«.-carboxylate de potassium hydraté et de 1 g de tamis moléculaire 3A à 15 ml de diméthylacétamide 33 pendant 2 heures à 23°C. On ajoute à ce mélange 47Ο mg (3,1 mmoles) de chlorure de pivaloyloxyméthyle et on poursuit l'agitation pendant 18 heures. On sé- 31 pare le tamis moléculaire et on dilue le filtrat avec 100 ml d'eau, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle0 On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle 9 fois à l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium 5 anhydre. On chasse le solvant à 30°C (2000 Pa ) pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur de la silice Silicar CO-7 (chlorure de méthylène 8, acétate d'éthyle 2) donnant une tache dont le Rf est de 0,5*
On cristallise le résidu dans de l'heptane ("Skelly-10 solve B") pour obtenir 100 mg de sulfone de 2ß-chloro-méthyl-2a-méthylpéname-3a-carboxylate de pivaloyloxy-méthyle fondant à 94--95°C.
Analyse
Calculé : C, 44,03; H, 5,27; F, 3,67% 15 Trouvé : C, 44,20; H, 5,24; F, 3,63%
Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spec-spectre infrarouge sont compatibles avec la structure. EXEMPLE 9.-
Sulfone de 23-chlorométhyl-2o:-méthylpéname-3(^-csû?boxy-20 late de sodium CH Cl /Cn2C1 25 I-S NJch2 H+ NaEH |-^
Z-4—i^ <rN~V
2 CoEUClNOcSNa- ' (306> (289,67) 30
On ajoute de l'acide chlorhydrique 2 F à une solution agitée de 500 mg de BL-P2013 (sel de potas- v sium) dans 5 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle jusqu'à ce que le pH soit de 1 (on effectue l'opération 35 sous vive agitation au bain de glace). On sature ensuite le mélange de sulfate de sodium, on sépare la couche aqueuse et on seche la phase organique briève- 32 ment dans de la glace sur du sulfate de sodium, après quoi on la recueille par filtration et on y ajoute goutte à goutte du 2-éthylhexanoate de sodium à 50% dans le n-butanol anhydre jusqu'à neutralité du papier 5 pH humide. Le produit ne cristallise pas lors du grattage de la paroi du récipient et on concentre ensuite le mélange sous vide en une huile qu'on dissout dans 3 ml d'acétone, le grattage des parois n'induit pas de cristallisation et un apport d'éther jusqu'au point 10 de trouble n'induit pas non plus la cristallisation..
- On concentre le mélange sous vide à 1'évaporateur rota tif pour obtenir une huile qu'on dissout dans de l'acétate d'éthyle et à laquelle on ajoute une goutte d'eau sans que le grattage fasse apparaître des cristaux.
. 15 On concentre le mélange sous vide et on triture le ré sidu avec 5 ml de n-butanol pour obtenir 200 mg d'une poudre blanche amorphe qu'on lave à l'éther, qu'on sèche à l'air et qu'on sèche sous vide sous P^O^ pendant 24 heures. On obtient finalement 180 mg de sulfone de 20 2P-chlorométhyl-2a-méthylpéname-3oc-carboxylate de sodium dont le point de décomposition mal défini est supérieur à 100°C.
Analyse pour CgH^ClNO^SlTa
Calculé : C, 33,10; H, 3,13; N, 4,89 % 25 Trouvé : C, 33,20; H, 3,69; N, 4,44;
HgO suivant K.P., 4,04% EXEMPLE 10.-
Sulfone du 23-chlorométhyl-2-méthylpéname-3-carboxylate de potassium (BL-P2013) 30 On ajoute 130 g (1,25 mole) d’hydrogénocarbo nate de sodium et 200 g de palladium à 10% sur sulfate de baryum à 10 litres d'eau et on dissout 272 g (0,565 mole) de sulfone du 6a-bromo-2p-chlorométhyl-2-méthylpéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 5 li-35 très d'acétate d'éthyle. On mélange le tout et on effectue l'hydrogénation à 40°C sous une pression de 101 kPa. Après 5 heures, l'absorption d'hydrogène 33 devient très lente et on ajoute 200 g de palladium à 10% sur sulfate de baryum, après quoi on poursuit l'hydrogénation jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène devienne imperceptible.
5 On filtre la suspension sur de la terre de diatomées ("Celite"), on lave le gâteau de filtration à l'eau et on lave phase aqueuse avec 3 litres d'acétate d'éthyle. On ajoute 3 litres d'acétate d'éthyle à la solution aqueuse et on amène le pH du mélange à 10 1,5 au moyen de 150 ml d'acide chlorhydrique 12 N à 10°0. On sépare la phase organique et on sature la solution aqueuse au moyen de sulfate de sodium décahydra-té, après quoi on exécute l’extraction 2 fois avec 1 litre d'acétate d'éthyle. On combine les extraits et 15 on les sèche sur du sulfate de magnésium. On sépare l'agent desséchant et on ajoute 260 ml de 2-éthylhexa-noate de potassium 2N dans le butanol à 0°0<,
Après 2 heures d'agitation à 0°C, on recueille et on sèche sous vide à la température ambiante la 20 sulfone de 25-chlorométhyl-2-méthylpéname-3-carboxylate de potassium (BL-P2013)· On obtient ainsi 134-,8 g (rendement d'environ 70%) de ce composé.
EXEMPLE 11,-
Sulfoxyde de ea-bromonénicillanate de n-nitrobenzyle 23 0
'T
r~ %>#. <ai6> (296) ·» 0 bVy^
35 V N-i /=V
° C020V<\ /¾
(431,28) «—J
34
On ajoute 44 g (0,148 mole) de sulfoxyde d'acide 6a-bromopénicillanique, puis 20,5 ml (0,148 mole) de triéthylamine et 38,2 g (0,177 mole) de bromure de p-nitrobenzyle à 200 ml de N,N-diméthylacétamideo 5 On agite le mélange à 22°0 pendant 20 heures.
On verse le mélange de réaction dans 1 litre d'eau qu'on extrait 3 fois avec 300 ml de chlorure de méthylène. On combine les extraits dans le chlorure de méthylène et on les lave avec 200 ml de solution aqueu-10 se à 5% de bicarbonate de sodium, après quoi on les sè-= ehe sur du sulfate de sodium à 5°0 pendant 30 minutes.
On filtre la solution et on l'évapore sous vide pour obtenir un résidu. On dilue le résidu à l’éther et on recueille le solide par filtration pour obtenir, après 15 séchage, 54 g de sulfoxyde de 6a-bromopénieillanate de p-nitrobenzyle. Le rendement est de 85%.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire est compatible avec la structure attribuée.
Le rendement atteint à ce stade est le même que pour 20 l'estérification du sel de potassium. L;avantage, est qu’il n'est pas nécessaire de préparer le sel de potassium. (Oette phase opératoire se fait avec un rendement de 85 à 90%).
EXEMPLE 12,- 25 Préparation du sulfoxyde de 6a-bromopénicillanate de p-nitrobenzyle
On ajoute 87350 g (2,95 moles) de sulfoxyde d'acide 6oc-bromopénicillanique (S) à ^-,375 litres de N,N-dimêthylacétamide, puis on ajoute, sous agitation et 30 en maintenant la température du système au-dessous de 35°C, 293 g (2,95 moles) de triéthylamine, puis 764 g (3 »54 moles) de bromure de p-nitrobenzyle. On agite y le mélange à la température ambiante pendant 5 heures et on le laisse reposer jusqu'au lendemain.
35 On verse le mélange de réaction dans 20 li tres d'eau qu'on extrait 3 fois avec 7 litres de chlorure de méthylène. On combine les extraits organiques 35 et on les lave 5 fois avec 7 litres d’eau, puis 1 fois avec 7 litres d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, après quoi on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.
5 On sépare le sulfate de magnésium par filtra tion et on évapore la solution pour obtenir un résidu cristallin, on ajoute 4 litres d’éther diéthylique au résidu et on recueille les cristaux pour obtenir, après séchage à la température ambiante, 1171 g (rendement 10 de 92%) de sulfoxyde de 6oc-bromopénicillanate de p-ni-* trobenzyle.
A l’analyse, le composé révèle une teneur en brome de 18,48% (valeur calculée 18,53%) et un pouvoir rotatoire oc^ de +162° (0,25% dans le méthanol).
15 EXEMPLE Impréparation de la sulfone de 6u-bromo-2g-chlorométhyl-2-méthylpéname-5-carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 364,6 g (0,812 mole) de 6a-bromo- 23-chlorométhyl-2-méthylpéname-3-carboxylate de p-ni-20 trobenzyle à 16 litres d’acide acétique. On agite la solution résultante à la température ambiante et on y ajoute goutte à goutte en 3 heures une solution de 282 g (1,78 mole) de permanganate de potassium dans 26 litres d’eau. On agite ensuite le mélange à la tem-25 pérature ambiante pendant 1 heure et on y ajoute goutte à goutte du peroxyde d’hydrogène à 37°/° jusqu’à obtenir une solution incolore. On ajoute ensuite 30 litres d’eau, après quoi on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et on en sépare le précipité 30 cristallin qu’on lave 3 fois avec 5 litres d’eau et 2 fois avec 2 litres d’éthanol avant de le sécher sous vide à la température ambiante.
On obtient ainsi 297 g (rendement de 76%) du composé ayant un pouvoir rotatoire de +75?9° (0,5% 35 dans le chlorure de méthylène).
36 EXEMPLE 14-.-
PréparatiorL de 1« acide libre BL-P2013
V V
5 I 'f N>CH2C1 H,P04 _^S^yOHgCl li_]ΰ03 ^ ' -> .
u · C02 K ''COgH
On ajoute 800 mg (2,61 mmoles) de sel de potas-10 sium de BL-P2013 à un mélange de 25 ml d'acétate d'é-- thyle et de 10 ml d'eau. Après dissolution complète du solide, on ajoute goutte à goutte au mélange, sous vive agitation, de l'acide phosphorique aqueux à 50% jusqu'à la fin de précipitation à partir de la couche 15 aqueuse. On sépare la phase formée par l'acétate d'éthyle, puis on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On sépare l'agent desséchant par filtration et on le lave avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On 20 mélange les liqueurs de lavage avec le filtrat initial. On ajoute alors du "Skellysolve B" à l'acétate d'éthyle jusqu'au point de trouble (environ 10 ml). On ajoute 5OO mg de charbon activé ("Darko KB") au mélange et on filtre le tout. On dilue le filtrat avec 15 ml de 25 "Skellysolve B", puis on l'ensemence avec des cristaux de BL-P2013 sous forme d'acide libre. Après environ 3 heures à la température ambiante, on recueille le Ά précipité cristallin d'acide libre qu'on sèche sous vide pendant 15 minutes sur du P^Oj- pour obtenir 323 mg 30 (rendement de 4-6%) du composé fondant au-delà de 100°C avec décomposition lente.
Analyse pour CqH^qCINO^S
Calculé : C, 35,89; H, 3,77; N, 5,23; ci, 13,25 % Trouvé : C, 35,88; H, 3,91; N, 5,4-1; Cl, 13,52 % 35 Ce composé se révèle instable lors de 7 jours de conservation à 23°C.
37 EXEMPLE 15.-
Sulfoxyde diacide 6a-bromopénicillanique
— - O
5 +
Br, Br,
□X/< (csvw)s—> Jj^X
Ό ^C02I O '^C02H
10 I_ —1 2 PM 800,64 PM 296 ; 14
On ajoute 300 g (0,75 mole) de sel de N,N'-dibenzylethylènediamine d'acide 6a-bromopénicillanique 15 à 3 litres de chlorure de méthylène et on refroidit la suspension à 5°0. On y ajoute ensuite, goutte à goutte et sous vive agitation, en 15 minutes, 130 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite la suspension à 5°c pendant 2 heures. On la filtre ensuite sur de la ter-20 re de diatomées ("Celite"), puis on lave le gâteau de filtration 3 fois avec 250 ml de chlorure de méthylène.
On combine les solutions dans le chlorure de méthylène et on les lave 2 fois avec 500 ml d'eau, puis on les sèche sur du sulfate de sodium pendant 15 25 minutes. On sépare le sulfate de sodium par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite jusqu'à ^ . environ 750 ml.
On refroidit la solution à 5°0 et sous vive agitation, on y ajoute goutte à goutte 130 ml d'acide 30 peracétique à 40% en maintenant la température entre 5 et 12°C. L'addition est fort exothermique. Au terme de l'addition, on agite la suspension à 5°0 pendant 2 heures, puis on isole le produit par filtration et on le lave avec 5 ml d'eau froide (5°0) et 100 ml de chlo-35 rure de méthylène froid (5°C). On obtient ainsi 126 g (rendement de 57%) de sulfoxyde d'acide 6oc-bromopéni-cillanique fondant à 129°0. Le spectre infrarouge et 38 le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure du produit désiré.
Analyse pour CgH-^BrNO^S
Calculé : C, 32,44; H, 3,40; 35Γ, 4,73 % 3 Trouvé : C, 32,30; H, 3,33; N, 4,71 % H20, 2,18
Sulfoxyde de 6a-bromopénicillanate de potassium 0 0 io Br'"'„___) \—f^Y/ J—J~
6 ^C02H ^COgK
PM 334,24 15 On ajoute 126 g (0,43 mole) de sulfoxyde d'a cide 6oc-bromopénicillanique et 162 ml de 2-éthylhexa-noate de potassium à 50% en poids dans du butanol à 3 litres d'acétone. Après 1 heure d'agitation à 22°C, on recueille le produit par filtration, on le lave 20 2 fois avec 250 ml d'acétone et on le sèche. On obtient ainsi 127 S (rendement de 90%) de sulfoxyde de 6a-bro-mopénicillanate de potassium fondant à 185°C. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure désir ce.
25 Analyse pour CgH^BrKNO^S
Calculé : C, 28,75; H, 2,71; N, 4,19 % „ Trouvé : C, 29,03; H, 2,78; N, 4,04 %
Sulfoxyde de 6a-bromopénicillanate de p-nitrobenzyie 30 ο o Y >+a4 * -7“ ""C02K - Yo2 QK2-(2)~m2 35 PM 431,28 59
On ajoute 149 S (0,43 mole) de sulfoxyde de 6a-bromopénicillanate de potassium à 1 litre de ΕΓ,ΙΤ-diméthylacétamide, puis, sous agitation, 115 g (0,53 mole) de bromure de p-nitrobenzyle à 22°C. On agite le 5 mélange à 22°C pendant 20 heures0
On verse le mélange de réaction dans 3 litres d'eau qu'on extrait 3 fois avec 1500 ml d'acétate d'éthyle. On combine les extraits à l'acétate d'éthyle et on les lave 2 fois avec 500 ml de solution aqueuse 10 à 5% de bicarbonate de sodium, puis on les sèche pendant 30 minutes sur du sulfate de sodium. On sépare le sulfate de sodium par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu auquel on ajoute 1 litre d'éther diéthylique pour faire * 15 cristalliser le produit. On recueille les cristaux par filtration, on les lave 2 fois avec 100 ml d'éther diéthylique et on les sèche pour obtenir 162 g (87%) de sulfoxyde de 6a-bromopénicillanate de p-nitrobenzyle fondant à 111°C. Le spectre infrarouge et le spectre 20 de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure désirée.
Analyse pour C15H16Brïï2°6S
Calculé : C, 41,78; H, 3,51; N, 6,50
Trouvé : C, 41,66; H, 3,45; N, 6,85; 25 HpO suivant K.P. 0,69 6a-Br omo -2 β - chlorométhyl -2 -m ét hylp éname -3 -c arboxyl at e de p-nitrobenzyle 30 f Br* yS^Cl %_/ -NI -> I CE?
\ " <h*—S
Γ* 35 PM 449,71 40
On ajoute 70 g (0,16 mole) de sulfoxyde de 6a-bromopénicillanate de p-nitrobenzyle, puis 21,2 ml (0,10 mole) de chlorure de benzoyle et 21,8 ml (0,19 mole) de quinoléine à 1 litre de p-dioxanre. On chauffe 5 le mélange de réaction au reflux pendant 4 heures, puis on le refroidit à 22°C, on le verse dans 2500 ml d'eau et on extrait le tout 3 fois avec 800 ml d'acétate d'éthyle. On combine les extraits à l'acétate d'éthyle et on les lave avec 300 ml de solution aqueuse à 5% 10 de bicarbonate de sodium, 300 ml d'acide phosphorique aqueux à 3% et 300 ml d'eau. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle pendant 30 minutes sur du sulfate de sodium, puis on sépare le sulfate de sodium par filtration. On évapore le filtrat sous pression rédui-15 te pour obtenir un résidu qu'on redissout dans 1 litre d'acétate d'éthyle, après quoi on évapore la solution à nouveau sous pression réduite pour obtenir un résidu. On ajoute 1 litre d'éther diéthylique au résidu et on recueille le produit par filtration pour obtenir 41 g 20 (rendement de 57%) de 6a-bromo-2p-chlorométhyl-2-méthyl-péname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle fondant à 132°C. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure désirée.
25 Analyse pour C^H^BrClT^O^-S
Calculé : C, 40,06; H, 3,14; N, 6,23 %
Trouvé : C, 40,62; H, 3,11; N, 6,13 % 30 35 41
Sulfoxyde de 6a-bromo-23-chlorométhyl-2-méthylpéname- 3-carboxylate de p-nitrobenzyle
O
~ - Λ *CH0C1
5 \SS^C1 v Vi^^CH
^ I ^ CH5 0 ^ \ch2 ; - φ no2 EM 465,71 15 On ajoute 51 δ (0,11 mole) de 6a-bromo-2ß- chlorométhyl-2-méthylpéname-3-carboxylate de p-nitro-benzyle, puis 23 g (0,12 mole) d'acide m-chloroperoxy-benzoïque à 1200 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution à 22°C pendant 2 heures et on l'évapore 20 sous pression réduite pour obtenir un résidu humide. On agite celui-ci avec 4 litres d'éther diéthylique pendant 1 heure, puis on le laisse reposer à 10°C pendant 20 heures. On recueille par filtration le produit cristallisé qu'on lave 2 fois avec 200 ml d'éther di-25 éthylique et qu'on sèche pour obtenir 39 δ (rendement de 75%) de sulfoxyde de 6a-bromo-2P-chlorométhyl-2- · méthylpéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle fondant à * 132°0. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la struc-30 ture désirée.
Analyse pour C^K^BrClNgOgS
Calculé : C, 38,69; H, 3,03; N, 6,07 %
Trouvé : 0, 38,98; H, 3,04; N, 5,84 % H20, 0,35 35 4-2
Sulfone de 2p-chlorométhyl-2-méthylpéname-3-carbox,y-late de potassium (BL-P2Q13) - 00 5 B? >s>ch2ci ^S<^CH2C1 "-f ^ -* rT_f'CH3
O ^02CH2^3“ N02 ^ % C02K
'—' BL-P2013 10 PM 305,77
On ajoute 8 g de palladium à 30% sur "Celite" et 16 g (0,19 mole) de "bicarbonate de sodium à 600 ml d'eau. On dissout ensuite 32 g (0,069 mole) de sul-15 foxyde de 6oc-bromo-2ß-chloromethyl-2-methylpename-3-carboxylate de p-nitrobenzyle dans 4-00 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute la solution à la dispersion aqueuse. On hydrogène le mélange dans un appareil de Parr sous 3^5 kPa à 22°C pendant 4- heures. On filtre la 20 suspension sur une fine couche de "Celite" dans un filtre en verre fritté, puis on lave le gâteau de filtration 2 fois avec 50 ml d'eau, après quoi on sépare la couche aqueuse du mélange des filtrats et des liqueurs de lavage. On lave la couche aqueuse avec 200 ml d'éther di-25 éthylique, puis on la refroidit à 5°C et sous agitation, on y ajoute goutte à goutte en 30 minutes, une solution de 12 g (0,076 mole) de permanganate de potassium dans 200 ml d'eau en maintenant le pH entre 7»5 et 8,0 par addition d'acide phosphorique à 4-0%. Lorsque la colo-30 ration rose persiste pendant 5 minutes, on interrompt l'addition de la solution de permanganate de potassium. On agite le mélange de réaction avec une petite quantité (environ 50 mg) de bisulfite de sodium pendant 30 minutes, puis on filtre la suspension sur une couche de 35 n0elite,t. On lave le gâteau de filtration 2 fois avec 50 ml d’eau. On combine les filtres et liqueurs de lavage qu'on recouvre de 500 ml d'acétate d'éthyle et, 43 sous agitation, on ajuste le pH à 1,5 au moyen d'acide chlorhydrique 2 N. On sépare les couches et on sature la couche aqueuse de sulfate de sodium. On l'extrait en retour avec 2 fois 400 ml d'acétate d'é-5 thyle, puis on combine les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les sèche sur du sulfate de sodium pendant 30 minutes à 3°0. On sépare le sulfate de sodium par filtration et on évapore le filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu. On dissout ce résidu 10 dans 160 ml d'acétone et 160 ml d'éther diéthylique, puis on ajoute une solution à 50% en poids de 2-éthyl-hexanoate de potassium dans le n~butanol jusqu'à neutralité de la solution au papier pH humide. On fait cristalliser le sel de potassium du BL-P2013, on le 13 recueille par filtration, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche. On obtient ainsi 16 g (rendement de 76%) de sulfone de 2P-chlorométhyl-2-méthyl-péname-3-carboxylate de potassium fondant à 202°C.
Le spectre infrarouge et le spectre de résonance ma-20 gnétique nucléaire sont compatibles avec la structure désirée.
Analyse pour CgH^ClKNO^S
Calculé : C, 31,42; H, 2,97; N, 4-,58 %
Trouvé : C, 31,18; H, 2,98; H, 4,51 % 25 H20, 0,93 EXEMPLE 16.-
Sulfone de 2P-chlorométhyl-2-méthylpéname-3-carboxylate de pivaloyloxr/m éthyle (BL-P2024) 0 0 0 0 50 yS^/CHgCl n_r* —> rCn / ^/C02K (f ^COgCHgOCOCiCH^ BL-P2024 33 PM 381,83 '14
On ajoute 4 ml d'une solution aqueuse à 10% d'iodure de sodium à une suspension agitée de 14,6 g (48ÿ7 mmoles) de sulfone de 2p-chlorométhyl-2-méthylpé-name-3-carboxylate de potassium (BL-P2013) dans 200 ml 5 d'acétone et on porte le mélange au reflux au bain marie. On ajoute à la suspension bouillant au reflux 14,8 ml (0,1 mole) de pivalate de chlorométhyle redistillé (P.Eb.34°c sous 933 Pa) en une fois. On agite le mélange au reflux pendant 3 heures, puis on le re-10 froidit jusqu'à la température ambiante (22°C). On t recueille par filtration les solides cristallins, qu'on lave 3 fois avec 30 ml d'acétone, après quoi on évapore le mélange des filtrats sous pression réduite au-dessous de 22°C pour obtenir une huile. On reprend l'huile dans 13 5OO ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution 1 fois avec 200 ml d'eau et 1 fois avec 200 ml de solution saturée de sulfate de sodium. On sèche la solution ensuite brièvement sur du sulfate de sodium, tout en l'agitant avec 2 g de charbon décolorant sous refroidisse-20 ment au bain de glace. Après 20 minutes, on filtre le mélange sur une couche de "Celite" et on lave le gâteau de filtration avec 4 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On concentre le mélange des filtrats à 22°C sous pression réduite pour obtenir une huile. On concentre l'huile 23 davantage à environ 22°C au-dessous de 133-;la pour éliminer la majeure partie du pivalate de chlorométhyle résiduel. On triture ensuite l'huile résiduelle 2 fois
ί N
avec 50 ml de n-pentane, apres quoi on la laisse reposer pendant le week-end à environ 10°C sous une couche 30 de n-pentane. On concasse la masse cristalline solide résultante en une poudre sous 40 ml d'un mélange 4:1 d'éther diéthylique et de n-pentane0 On recueille le produit par filtration, on le lave avec un mélange 1:1 d'éther diéthylique et n-pentane, puis avec du n-penta-35 ne5 après quoi on le sèche à l'air. Après séchage sous vide poussé pendant 4 heures sur du ^2^5’ 011 13,37 S (rendement d'environ 75%) de sulfone de 2ß-chlo- 45 rométhyl-2-méthylpéname-3-carboxylate de pivaloyloxy-méthyle (BL-P2024) fondant' à 93-95°C.
Purification du BL-P2024
On dissout environ 3 S de BL-P2024 brut (obtenu 5 comme décrit ci-dessus) dans 5 ml d’acétate d'éthyle, puis on verse la solution sur une colonne de 4,5 cm x 40 cm de gel de silice (Mallinckrodt CC-7) qu'on élue avec un mélange 4:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. On combine les fractions don-10 nant une tache unique d'un de 0,84 (chromatographie en couche minche sur plaques de gel de silice éluées avec un mélange 4:1 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle, détection par Ig) et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 1,38 g d'un solide 15 cristallin. On dissout une fraction de 900 mg de ce solide dans 5 ml d'acétate d'éthyle et on filtre la solution, puis on la dilue à peu près jusqu'au point de trouble avec de l'éther de pétrole ("Skellysolve B"), après quoi on la conserve à la température ambiante 20 pendant 3 jours. On recueille par filtration les cristaux qui se sont formés et on les lave à l'éther de pétrole, puis on les sèche pour obtenir 560 mg de BL-P2024 purifié fondant à 100-101°C.
Analyse pour C^zj^oCOlMV^ 25 Calculé : C, 44,03; H, 5,27; N, 3,67 %
Trouvé : C, 44,11; H, 5,08; N, 3,85 % EXEMPLE 17.-
Préparation du sel d'ammonium de BL-P2015 1. On filtre une solution de 250 mg de la forme 30 acide libre de BL-P2013 dans 20 ml d'un mélange 1:1 en volume d'acétone et de méthanol pour obtenir une solution limpide.
" 2. On prépare une solution d'ammonium anhydre en ajoutant 1 ml d'hydroxyde d'ammonium (30%, pour 35 travaux de laboratoire) à 10 ml d'un mélange 1:1 en volume d'acétone et de méthanol, puis en ajoutant à cette solution 1 g de sulfate de magnésium anhydre sous agita- 46 tion modéré, après quoi on filtre le mélange sur du papier filtre, le filtrat étant appelé ci-après "solution d'ammonium anhydre".
3. On ajoute graduellement et on mélange soigneu-5 sement environ 2 ml de la "solution d'ammonium anhydre" au filtrat obtenu en 1.
40 On mélange 100 ml d'éther diéthylique avec le mélange obtenu en 3 pour faire précipiter le sel d'ammonium de BL-P2013.
10 5· On isole le sel d'ammonium blanc hors du sol- i. vant et on le lave 2 fois avec 50 ml d'éther diéthyli que à chaque reprise.
6. On sèche la poudre résultante à 35°0 à l'étu ve à vide jusqu'au lendemain.
; 15 7- Analyse
Calculé : Ç, 33,7; H, 4,6; N, 9,8 %
Trouvé : Ç, 33,66; H, 4,63; N, 10,12 % Anhydre suivant K.F.
Aspect microscopique: substance cristalline.
20 EXEMPLE 18,-
Préparation du sel de sodium de BL-P2013 non hygrosco-pique 1. On dissout 50 ug de la forme acide libre de BL-P2013 dans 4 ml d'un mélange 1:1 en volume d'acétone 25 et de méthanol. On filtre le mélange pour obtenir une solution limpide.
2. On prépare une solution de 2-éthylhexanoate il de sodium en dissolvant 40 mg de 2-éthylhexanoate de sodium dans 10 ml d'un mélange 1:1 en volume d'acétone 30 et de méthanol.
3- On ajoute les 10 ml de solution obtenue en 2 au filtrat obtenu en 1 et on mélange soigneusement le tout.
4. On mélange 10 ml d'éther diéthylique au mé-35 lange obtenu en 3 pour faire précipiter le sel de sodium de BL-P2013.
5· On met le sel blanc à reposer dans de l'éther 47 diéthylique pendant 1 à 2 heures, puis on le sépare du solvant et on le lave 3 fois avec 5 ml d'éther diéthylique à chaque reprise.
6. On sèche la poudre résultante à 30°C à l'étu- 3 ve à vide jusqu'au lendemain.
EXEMPLE 19.-
Recristallisation du Β1-Ρ2013 ; 0 0 0 0 in CH2C1 recristal- ^<^*CH0C1 .-r-*· 'ΊίΓ liaation . ,- \ CIb I CH5 /8 "“s'-V **' C0gK*Hg0 13 On dissout 400 mg de BL-P2013 dans une quan tité minimale d'un mélange 1:1 en volume d'acétone et d'eau et on dilue la solution avec 10 ml d'acétone, puis on la filtre et on la dilue à nouveau avec de l'acétone jusqu'à environ 25 ml, après quoi on gratte la 20 paroi du récipient et, après 30 minutes, on recueille par filtration l'hydrate cristallin qu'on lave soigneusement à l'acétone, puis qu'on sèche à l'air et ensuite sous vide au-dessous de 133 Pa jusqu'au lendemain. On obtient 280 mg du composé.
25 Analyse pour CgHgClIfOSE.E^O
Calculé : C, 29,67; H, 3,39; N, 4,63; Cl, 10,94;
HgO, 5,55 %
Trouvé : C, 29,32; H, 3,32; N, 4,44; Cl, 11,31; H20, 5,90 % 30 35 48 EXEMPLE 20.-
Sel de IT,N*-dibenzylethylènediamine de BL-P2013 BL-P2013 + 1/2 Diacétate de N,N'-dibenzyléthylènedLamine 5 %5^°*CE2C1 ^\- recristallisation / N/ ώ \ -> / T"' CH* \ acétone-éther / 12 I / "'cOgH.CgH^HgHH-CH^- 10 · \ /2
On dissout 306 mg (l mmole) de BL-P2013 dans 7 ml d’eau et on ajoute la solution à une solution de 180 mg (0,5 mmole) de diacétate de N,N’-dibenzyléthy-15 lènediamine dans 7 hlL d’eau. On agite le mélange dans lequel le sel cristallise et après environ 10 à 15 minutes d’agitation, on recueille le sel par filtration, puis on le sèche à l’air pour obtenir 300 mg de sel de Ν,Ν’-dibenzyléthylènediamine de BL-P2013. On recristallise 20 le sel en le dissolvant dans environ 10 ml d’acétone en ébullition et en diluant la solution avec de l’éther jusqu'au point de trouble. On obtient ainsi 260 mg du composé séché à l'air et séché sous vide.
Analyse 25 Calculé : C, 51,69; H, 5,42; N, 7,53; 01, 9,53 % Trouvé : 0, 49,39; H, 5,49; N, 7,05; 01, 8,96 % Β^,Ο suivant E.P., 1,23 EXEMPLE 21,-
Ester chlorométhylique de BL-P2015 3° 0 0 V^CHgCl + CICHg-O-SOgCl
-Y [4CH_ + (CHjCHgCHgCHg^lhtaOjP
qT-"-""COOK + 3 KHC03 35 (305,7) 5, 49 ch2ci2 , Ho0 V 2 0 0 JßKf h2ci 5 I TcH, jr—K-K, 0 C-0CHoCl V 2 0 *· (516,17) 10 - î. On ajoute goutte à goutte une solution de 9,5 g (57,5 mmoles) de ClCt^-O-SO^l dans 40 ml de chlo-, rure de méthylène à un mélange vivement agité de 15,25 g (50 mmoles) de BL-P2013 (£), de 15 g (0,15 mole) 15 de EHGO^ et de 1,7 g (5 mmoles) d'hydrogénosulfate de têtrabutyl ammonium (Société Aldrieh Chem. Co.) dans un mélange de ^0 ml d'eau et de 50 ml de chlorure de méthylène. La température s’élève jusqu’à 26°C et, au terme de l’addition (qui se fait en environ 15 minutes), 20 on agite le mélange pendant encore 30 minutes. Du fait que le produit cristallise, on ajoute un supplément d’environ 400 ml de chlorure de méthylène pour obtenir une solution. On sépare la couche formée par le chlorure de méthylène et on la mélange avec 50 ml d’une li-25 queur de lavage comprenant du chlorure de méthylène, puis on sèche le tout par agitation avec du sulfate de magnésium et on ajoute 2 g de charbon décolorant ("Darco KBU). Après environ 30 minutes, on filtre le mélange, on le concentre jusqu’à environ 50 ml et on 30 y ajoute 150 ml d’isopropanol. On chasse le reste du chlorure de méthylène sous pression réduite. On recueille par filtration le précipité cristallin résultant qu’on lave soigneusement à l’isopropanol et qu’on sèche à l’air. Après séchage sous vide au-dessous de 35 133 Pa, on obtient 8,5 g de sulfone de 2p-chlorométhyl- 2-méthylpéname-3-carboxylate de chlorométhyle (2) fondant à 116°C (avec décomposition et assombrissement au- 50 delà de 100°C).
Analyse pour C^H^C^NO^S
Calculé : C, 34,18; H, 3,51; N, 4,43; 01, 22,43 % Trouvé : C, 34,16; H, 3,45; N, 4,47; 01, 22,46;% 5 I^O suivant K.E., 0,33
La pureté estimée est de 90 à 95%·
Ester iodométhylique de BL-P2013 0 0 0 0 .CH-Cl 10 >t/2 ,-></ 1Α-4Λ jr*-\ </ C-OCHgCl 0 8 Ç-OCHgl 70 0 15
On ajoute 3 g (20 mmoles) d'iodure de sodium à un mélange agité de 5 g (15,9 mmoles) d'ester chlo-rométhylique de BL-P2013 (2) dans 25 ml d'acétone. On agite la suspension résultante pendant 17 heures, puis 20 on la refroidit à environ 0°0. On ajoute 2 gouttes de solution aqueuse saturée de bicarbonate de potassium, puis on dilue le mélange lentement goutte à goutte avec de l'eau en 10 minutes jusqu'à un apport de 50 ml. La suspension vire soudainement du jaune au gris et au 25 pourpre, puis au noir et on recueille dès lors les cristaux immédiatement par filtration et on les lave avec un mélange froid 1:2 d'acétone et d'eau, 3 fois 10 ml d'isopropanol, de l'éther diéthylique et enfin du n-pentane, avant de les sécher à l'air pour obtenir 30 5,55 g (rendement de 91 %) de l'ester iodométhylique de BL-P2013 (8) fondant à 118-119°0 avec décomposition.
La pureté estimée est d'environ 90 %.
55 51
Sulfone de 2S-chlopométhyl-2aHoaéthvlnénamer5ff~~lfo~:^'^ late de 6-[(R)-2-amino-2-phenylac6tamido] 7-oxo-4-thia-l-azabicyclo Γ 5.2.0]heptane-2^cgJ‘'bP”iglg.:Sy-méthyle (11) ^ /—\ s cil3 1+ ' <f V-CH-CO-MHirj-^ ^/CH^
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V ^ N 9 10 (Sel de Däne d'ampicilli-
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HGV jp n° 3.316.247) 15 ocîb ψ 20 CH3 fH-co-®-y-f S<CHj 1 Vo N 0
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On ajoute 4,08 g (10 mmoles) d'ester iodomé-20 thylique de BL-P2013 à un mélange agité et refroidi au tain de glace de 5^6 g (10 mmoles) du sel de Däne d'ampicilline ci-dessus ÿ (solvaté par 1 molécule d’i-sopropanol) dans 60 ml d'acétone et on agite la solution presque limpide résultante pendant 5 heures en re-25 tirant le bain de glace après 30 minutes. „ On chasse alors la majeure partie de l'acétone sous vide à 1'évaporât eur rotatif, puis on dissout la solution concentrée résultante dans 200 ml d'acétate d'éthyle froid, après quoi on lave cette solution 2 fois avec ^>0 ml d'eau 30 glacée et 2 fois avec 100 ml de sulfate de sodium aqueux saturé. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium, on la filtre et on chasse la majeure partie de l'acétate d'éthyle sous vide à l'é-vaporateur rotatif. On triture le résidu 2 fois avec 35 200 ml d'éther diéthylique sec,' puis on recueille les solides résultants par filtration pour obtenir 5*5 g du composé 10 sous forme de poudre rose. On incorpore cette 53 poudre à un mélange agité de 5° ml d’eau, de 50 ml de n-butanol et de 20 ml d’acétate d’éthyle auquel on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique 6 N jusqu’à ce que le pH soit de 2, 5· On ajoute occasionnellement 1 ou 2 gouttes 5 d'acide chlorhydrique pour maintenir le pH à 2,2-2,5 pendant 45 minutes. Lorsque le pH cesse de s'élever, on ajoute au mélange 100 ml d'éther diéthylique sous bonne agitation. On sépare la phase aqueuse et on la * mélange avec un second extrait aqueux de 25 ml de la 10 phase organique. On extrait la solution aqueuse 1 fois avec 50 ml d'éther diéthylique et on rejette l'extrait éthêré.
On agite la couche aqueuse ensuite vivement sous une couche de 100 ml de 2-butanone(méthyléthyl-; 15 cétone), tandis qu'on ajoute du sulfate de sodium pour saturer la couche aqueuse. On sépare la couche de 2-butanone,on la sèche pendant 30 minutes sur du sulfate de sodium au bain de glace, on la filtre et on la concentre sous vide presque à siccité. On triture 20 l'huile résiduelle en un solide sous du n-butanol, puis on lave le solide soigneusement à l'éther et ensuite au n-pentane, après quoi on le sèche d'abord à l'air, puis sous vide sur du PgO^ au-dessous de 133 la pour obtenir 1,6 g de sulfone de 2P-chlorométhyl-2-méthylpéname-25 3a-carboxylate de 6-[(R)-2-amino-2-phénylacétamido]- 3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo [3.2.0]heptane-2-carbonylméthyle sous forme brute. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire sont compatibles avec la structure du composé (il) 30 qui n'est toutefois pas de haute pureté. On estime que ce solide contient au moins 40% en poids et peut être jusqu'à 80% en poids de sulfone de 2ß-chloromethyl-2oc-m é thy lp éname -3 cxr- c arboxyl at e de 6-[(R)-2-amino-2-phényl-acétamido]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo- » 35 [3-2.0]heptane-2-carbonyloxyméthyle0 54 EXEMPLE 22.-
Voie de synthèse améliorée du BL-P2013
Ce mode opératoire simplifie la préparation du BL-P2013 en supprimant la réduction catalytique exé-5 cutée antérieurement.
Stade 1 0
Br “î c 10 + CHpCC-L· + Dicyclohexyl- i_N-*%. Lr 2 carbodiimide
$ COOH 0H
i Pyridine CHpClp 13 Ψ 0 20 0 tî-OCHgCClj 0 (Voir page 633 de Gephalosporins and Penicillins de Edwin H. Flynn, Academie Press, New York, 1972).
25 On dissout 30 g (0,1 mole) de sulfoxyde d'a cide 6a~hromopénicillanique (1} dans 1000 ml de chlorure de méthylène sec, puis on ajoute à la solution 16,2 ml (0,2 mole) de pyridine et 29,8 g (0,2 mole) de trichloroéthanol. On ajoute ensuite 20 g (0,1 mole) 30 de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange à 22°G pendant 16 heures. La dicyclohexylurée commence à précipiter et on l'élimine finalement par filtration. On lave le filtrat avec 200 ml de "bicarbonate de sodium aqueux à 5%j 200 ml d'acide phosphorique à 10% et * 35 100 ml de sulfate de sodium aqueux saturé. On sèche la phase organique à 5°0 pendant 30 minutes sur du sulfate de sodium qu'on sépare par filtration, après quoi 55 on évapore la phase organique en une huile. On ajoute de l'éther diéthylique et, par grattage, on fait cristalliser le produit 2 (obtenu en quantité de 27 g,soit avec un rendement de 27%).
5 Stade 2 s * O-
Quinoléine Ψ 15 Br ° .CILC1 , \^ %/ \ / A CH^ ^
—W
0' C-OCH^CCl H ^ 3 20 °
On dissout 26,5 g (62 mmoles) du composé 2 dans 500 ml de p-dioxanne et on ajoute à la solution 8,5 ml (78 mmoles) de chlorure de benzoyle et 8,75 ml 25 (78 mmoles) de quinoléine. On chauffe la solution au reflux; pendant 4- heures, puis on la verse dans 1100 ml d'eau, après quoi on extrait le produit 3, dans 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On mélange les extraits dans l'acétate d'éthyle, on les lave successivement 30 avec 200 ml de bicarbonate de sodium aqueux à 5%> 200 ml d'acide phosphorique à 5% et 200 ml de sulfate de sodium aqueux saturé, après quoi on les sèche sur du sulfate de sodium à 5PC pendant 30 minutes et on les évapore en une huile(3)qu'on utilise telle quelle pour » 35 la réaction suivante.
56
Stade 3 2. + KMn04+H202 5 dans acide acétique glacial Ψ 0 0 10 Br N\ // /H2C1 yWL i J—11—'% 0 C-OCHgCCl^ ; 15 0
On dissout le composé 3, obtenu au stade précédent dans 1000 ml d’acide acétique glacial et sous agitation à 22°G, on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse saturée de permanganate de potassium jus-20 qu'à coloration rose persistante (c'est-à-dire qu’une goutte déposée sur un morceau de papier filtre donne une tache rose). -Sous refroidissement, . on ajoute ensuite goutte à goutte du peroxyde d’hydrogène à 30% jusqu'à obtention d'une solution limpide contenant un peu de pré-25 cipité blanc. On verse la solution dans 2500 ml d'eau et on extrait le produit 4 dans 3 fois $00 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait dans l'acétate d'éthyle avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5% jusqu'à neutralité (c'est-à-dire jusqu'à fin d'effervescence), 30 puis on le sèche sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir le composé 4 sous forme de résidu.
On laisse reposer le résidu à 10°C pendant 1 jour, puis on le triture avec du "Skellysolve B" pour obtenir 9,1 g du solide 4. Le rendement est de 28% de la valeur 55 théorique aux stades 2 et 3 considérés ensemble.
57
Stade 4 it + (i) Zn dans acide acétique + (2)2»éthylhexanoate de potassium 5
\K
-[ | ''CEj 5 (BL-P2015) -%
O COOK
> 15 (Voir "brevet E.U.A n° 4.164.497)
On disperse 3,75 S de poussière de zinc dans 5 ml d'acide acétique glacial et on refroidit la dispersion à 5°G· On ajoute à ce mélange une solution de 3 g du composé 4 (5,7 mmoles) dans 15 ml de diméthyl-20 formamide et on agite la suspension résultante à 5°G pendant 2 heures et 30 minutes.
On sépare le zinc par filtration et on verse la solution jaune pâle dans 80 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 5%. On extrait le mélange 3 fois avec 25 ml 25 d'acétate d'éthyle. On mélange les extraits dans l'acétate d'éthyle et on les extrait, à leur tour, avec 3 fois 20 ml de "bicarbonate de sodium aqueux à 5% on conservant la phase d'acétate d'éthyle après la séparation.
30 On combine les extraits bicarboniques, on les recouvre d'une couche d'acétate d'éthyle, on les amène à un pïï 1,5 par addition d'acide chlorhydrique 2 B" et on les sature de sulfate de sodium. On sépare la phase d;acétate d'éthyle et on extrait la phase aqueuse 2 fois 35 avec 30 ml d'acétate d'éthyle.
On mélange tous les extraits dans l'acétate d'éthyle, on les sèche sur du sulfate de sodium et on 58 les évapore en une huile (qui est la forme acide libre du BL-P2013) qu'on dissout dans environ 20 ml d'acétone, solution à laquelle on ajoute 20 ml d'éther di-éthylique. On ajoute alors du 2-éthylhexanoate de potas-5 tassium à 50% dans le n-hutanol sec jusqu'à neutralité.
Le produit £ (BL-P2013) se dépose en cristaux. Après 30 minutes d'agitation à 22°C, on recueille les cristaux par filtration pour obtenir 6^0 mg du composé £ * (rendement de 37%)· 10 On dissout 50 mg du composé j? dans 0,5 ml d'eau et on ajoute 20 mg de diacétate de N,N'-dibenzyl-éthylènediamine. Le sel de dibenzyléthylènediamine du . composé ^ se dépose en cristaux qu'on recueille par fil tration, puis qu'on lave à l'eau et qu'on sèche sur du 15 P205 sous vide pour obtenir la sulfone de 25-chloromé- thyl-2-méthylpéname-3-carboxylate de N",h'-dibenzyléthy-lènediamine (sel de Ν,Ν'-dibenzyléthylènediamine de l'acide libre %).
On dissout un autre échantillon de 4^0 mg du 20 composé £ dans 3 ml d'eau et on ajoute à la solution 270 mg de diacétate de N,N'-dibenzyléthylènediamine dans 2 ml d'eau. Par grattage, on fait cristalliser 43Ο mg du sel de K,]!'-dibenzyléthylènediamine du composé J?. Par recristallisation dans 100 ml d'acétone 25 bouillante, on isole 270 mg du composé.
30 » 35 59 EXEMPLE 25
Sulfone de 23-chlorométhyl-2a-iiiéthylpéiiame-3a-car'boxy- late de 6-[(P)-2-amino-2-p-hydroxyphénylacétamido]- 3,3-diméthyl-7-oxo-ip-thia-l-aza'bic;7clo [3 » 2« OJheptane- 5 2-carlonylox:méthyle de formule: .—s CH3 ho-\ t-cn-co-m-rrH^
!0 ' J—N-K
m2 o c=o i54 0 0 0 X/5^1 -{ ^CH, ^ 20
II
0
On prépare ce composé en remplaçant l'ampicilline dans le procédé de l'exemple 21 par le sel de Däne corres-25 pondant d'amoxicillineo Données biologiques.
Le composé de l'exemple 1 ou composé répondant à la formule: 50 Vf/H2cl -S ''''O'CHj
g " lo2K
est appelé ci-après composé BL-P2013.
Bien qu’il soit au mieux par lui-même un 35 60 agent antibactérien très faible, le composé BL-P2013 inhibe les ß-lactamases et protège le céforanide et l'amoxicilline contre la destruction in vitro et in vivo par les bactéries produisant de la ß-lactamase 5 lorsqu'il est associé à ces deux agents.
TABLEAU I
Activité antibactérienne de la nouvelle sulfone.
CIM (^ug/ml) 10 Organisme ------ BL-P2013 Ampicilline S. pneumoniae A-9585 16 0,00½ S. pyogenes A-960*+ . 63 0,00½ S. aureus A-9537 >125 0,16 . 15 S. aureus + 50$ sérum A-9537 >125 0,06 S. aureus Pen- Res A-9606 >125 >125 S. aureus Meth- Res Al5097 >125 125 S. faecalis A20688 >125 0,13 E. coli Al5119 >125 1 20 E. coli A203lfl-1 >125 >125 K. pneumoniae A15130 >125 125 K. pneumoniae A20½68 >125 >125 P. mirabilis A-99°0 >125 0,13 P. vulgaris A21559 >125 125 25 P. morganii A15153 >125 >125 P. rettgeri A21203 >125 1+ S. marcescens A20019 >125 16 E. clcacae A-9659 >125 63 E. clcacae A-9656 >125 >125 30 p· aeruginosa A-981+3A >125 >125 P. aeruginosa A21213 >125 >125 35 61
TABLEAU II
Activité antibactérienne du céforamlde et de l’amoxicilline isolément et en combinaison avec le composé BL-P2013 5 Beta- CIM (/jg/ml)*
Organisme lact-___________________________ amase Céfo- Céforanide Arnoxi- ranide +BL--P2013 BL-P c illine Amoxi-(1:1) 2013 +BL-P c illine 2013 (1:1) 10--—------------ B. fragilis A21916 +63 2 >125 2 8 A22053 + 32 k 63 2 8 A22021 + 32 2 32 _2_ >+ 15 A21875 + 32 k 63 2 8 A2253^- + >125 32 125 16 >125 A22697 +63 8 63 2 8 A22693 +63 k 63 2 16 A2269^ + 125 16 63 2 16 20 A22695 + >125 _16_ 32 k I25 A22696 + >125 _32_ 63 8 >125 A22533 + Π25 _32_ 32 32 >125 A22535 + >125 22 125 22 >125 A22792 + >125 8 32 k 125 25 A22793 +32 k 32 2 8 A2279^ +32 k 32 2 8 A22795 +63 k 32 k 16 A22797 +63 k 63 2 16 A22798 +32 k 63 2 8 30 B. thêtaio- taomicron A22277 + 125 k 63 2 16 A22279 + 125 8 63 k 16
Bacteroides 35 species A2093^- +32 k 32 2 8 A21959 +63 k 32 2 16 62 TABLEAU II (suite)
Activité antibactérienne du céforamide et de l’amoxicilline isolément et en combinaison avec le composé BL-P2013 5 Beta- CIM ( ;ug/ml)*
Organisme lact-______________ amase Céfo- Céforanide Amoxi- banide +BL-P2013 BL-P cilline Amoxi-(1:1) 2013 +BL-P cilline 2013 - (1:1) 10_______________
Bacteroides species A209 29 + 63 k 32 2 16 A2l95b- + 63 16 63 2 16 15 A20933 + 63 16 63 _k_ 8 A20930 + 125 8 125 k 32 A20931 + 63 k 32 2 16 A20927-1 - 0,5 1 63 0,13 0,13 A20935 - 2 2 125 0,13 0,13 20______ _ bonne synergie .
--- synergie marginale X La concentration inhibitrice minimale (CIM) est déterminée par dilution sur gélose au moyen de cultures de 21fhauæs 25 diluées 50 fois déposées avec 1;inoculateur de Steer. Le milieu d’épreuve est formé de gélose Brucella addtionnée de % de sang de mouton laqué et de lO^ug/ml de vitamine K.
30 35 63
TABLEAU III
Efficacité thérapeutique de l’amoxicilline en combinaison avec le composé BL-P2013 chez la souris infectée expérimentalement par une souche de staphylococcus aureus produisant 5 de la ß-lactamase.
n . Infection DP? /traitement (mgÆg)
Organisme (nCffibre--1--^- d ’ orga nismes) Amox ic i 1 -
Heine (A) BL-P2013 (B; A+B {1:1)
10 IM PO IM PO IM PO
O
S. aureus 5 x 10 >800 >300 >50 >200 6.3 è-è- A-9606 5 x 108 >800 >800 >50 >200 19 77 7 X 108 >800 - >90 - 9.6 - 15------------
Posologie : administration du médicament 0 et 2 heures après l’infection.
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72
Les composés de l'invention sont donc utiles, à l'administration orale ou parentérale, pour améliorer l'efficacité des antibiotiques à cycle de ß-lactame contre les bactéries produisant de la ß-lactamase. Sur 5 base pondérale, la dose est du cinquième au quintuple de celle des antibiotiques à cycle de ß-lactame et est de préférence égale à cette dernière. Par exemple, les composés de l'invention, comme illustré ci-dessus, administrés dans un rapport 1:1, améliorent nettement 10 l'activité du céforanide et de l'amoxicilline contre les souches produisant de la ß-lactamase de Bacteroides anaérobies, comme fragilis et thetaiotaomicron, outre d'autres espèces de ce genre, de même que contre les formes résistantes de Staphylococcus aureus. Les : 15 composés de l'invention sont administrés en mélange avec l'antibiotique à cycle de ß-lactame ou en même temps que celui-ci en une dose établissant le rapport indiqué avec la dose connue et habituelle de l'antibiotique.
20 Par conséquent, l'aptitude des composés de l'invention à améliorer l'efficacité d'un antibiotique à cycle de ß-lactame contre certaines bactéries produisant de la ß-lactamase les rend intéressants pour l'administration simultanée avec certains antibiotiques à cycle 25 de ß-lactame dans le traitement des infections par des bactéries chez les mammifères et, en particulier, l'homme. Pour le traitement d'une infection par des bactéries, un composé de l'invention peut être mélangé avec l'antibiotique à cycle de ß-lactame et les deux 30 agents peuvent être administrés ainsi simultanément. En variante, un composé de l'invention peut être administré séparément au cours d'un traitement au moyen d'un ‘ antibiotique à cycle de ß-lactame.
Lorsqu'un composé de l'invention ou un de » 35 ses sels est utilisé pour améliorer l'effet antibactérien d'un antibiotique à cycle de ß-lactame, il peut être administré tel quel ou, de préférence, avec des 73 diluants ou excipients pharmaceutiques classiques. Un composé de l'invention sous forme d'acide ou de sel pharmaceutiquement acceptable peut être administré par voie orale ou parentérale et un composé de l'invention 5 sous forme d'ester qui est hydrolysé aisément in vivo est administré le plus favorablement par voie orale.
Par administration parentérale, il y a lieu d'entendre l'administration intramusculaire, sous-cutanée, intra-^ péritonéale ou intraveineuse.
10 Lorsqu'un composé de l'invention est utilisé avec un diluant ou excipient, celui-ci est choisi en fonction du mode d'administration prévu. Par exemple, pour l'administration par voie orale, le composé peut être présenté sous forme de comprimés, de capsules, de 15 pastilles à sucer, de tablettes, de poudres, de sirops, d'élixirs, de solutions ou de suspensions aqinuse s, etc. suivant la pratique pharmaceutique courante. Le rapport entre les constituants actifs et l'excipient dépend évidemment de la nature chimique, de la solubilité, de la 20 stabilité et de l'efficacité des principes actifs, ainsi que de la dose envisagée, néanmoins, ces compositions pharmaceutiques sont susceptibles de contenir environ 5 à 80% d'excipient. Dans le cas des comprimés à usage oral, des excipients d'usage courant sont no-25 tamment le lactose, le citrate de sodium et les phosphates. Divers agents de désagrégation, comme l'amidon et agents lubrifiants, comme le stéarate de magné-sium, le laurylsulfate de sodium et le talc, sont utilisés fréquemment dans les comprimés. Pour l'adminis-50 tration par voie orale sous forme de capsules, des diluants utiles sont le lactose et les polyéthylènegly-cols de poids moléculaire élevé. Dans les suspensions * aqueuses administrées par voie orale, les principes actifs sont combinés avec des agents émulsionnants et 55 de mise en suspension. Si la chose est désirée, certains agents édulcorants et/ou aromatisants peuvent être ajoutés. Pour l'administration par voie parenté- 74 raie, notamment intramusculaire, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intraveineuse, les principes actifs sont d'habitude présentés sous forme de solutions stériles dont le pH est avantageusement ajusté au moyen 5 d'un tampon. Pour l'administration intraveineuse, la concentration totale en solutés doit rendre la composition isotonique.
Bien que le médecin décide en dernier ressort -- de la dose administrée à son patient, le rapport entre 10 la dose quotidienne d'un composé de l'invention ou son sel et la dose quotidienne d'un antibiotique à cyle de ß-lactame est normalement d'environ 1:5 à- 5;1 et, de préférence, d'environ 1:1. En outre, la dose quotidienne de chaque principe actif est normalement d'en-. 15 viron 10 à 200 mg par kg de poids du corps en adminis tration par voie orale et d'environ 10 à 100 mg par kg de poids du corps en administration par voie parentérale. Ces valeurs ne sont toutefois qu'indicatives et il peut être parfois nécessaire d'administrer des doses 20 tombant en dehors de ces limites.
L'invention est susceptible d'une application industrielle.
25 30 35

Claims (29)

  1. 75
  2. 1. L'acide de formule: O O V // ς CH Cl -Y Ή 'CH3 σ £ooh 3·. 10 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide ou ester physiologiquement hydrolysable de cet acide. 2, - Ester suivant la revendication 1 choisi dans la classe consistant en les esters à radicaux phénacyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, a-acé- 15 toxyéthyle, oc-acétoxybenzyle, oc-pivaloyloxyéthyle, 3-phtalidyle, 5-i&danyle, méthoxyméthyle, benzoyloxymé-thyle, oc- éthylbutyryloxyméthyle, propionyloxyméthyle, valéryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, 6-[(R)-2-ami-no-2-phénylacétamido]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-l-aza-20 bicyclo[3.2.0]heptane-2-carbonyloxyméthyle ou 6-[(R)~ 2-amino-2-p-hydroxyphénylacétamido]-3,3-diméthyl-7-oxo- 4-thia-l-azabicyclo [3.2.0]heptane-2-carbonyloxyméthyle.
  3. 3·- Ester suivant la revendication 2,qui est l'ester à radical 6-[(R)-2-amino-2-phénylacétamido]-25 3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3.2.0]heptane- 2-carbonyloxyméthyle. 4-.- Ester suivant la revendication 2, qui est l'ester à radical 6-[(R)-2-amino-2-p-hydroxyphênylacé-tamido]-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo[3-2.0]-30 heptane-2-carbonylméthyle.
  4. 5·- Ester de formule: * 1 35 76 CH^ r__CH—CO -NH***._ J . '<1, 5 </ —\ 0 c=o - o ° 10 _>t.C!,£C1 | ’ Γ pcn CH? /-N—k 3 I2 o C-0 II 0 15 où R représente: » O· O- Ο- Ό-“ où R-1 représente un atome d'hydrogène ou un radical 2 hydroxyle et R représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical hydroxyle, méthyle ou méthoxy. 25 6.- Procédé dè préparation des composés sui vant les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que, à des stades successifs, ** ' a) on soumet à l'hydrogénation catalytique un ester de formule:
  5. 30 O X CH Cl *Vy S co2r! 35 1 où R représente un radical benzyle ou benzyle substitué; f 77 b) on soumet le produit hydrogéné à l’oxydation pour former l'acide recherché ou son sel, puis, si la chose est désirée, c) on estérifie l'acide ou le sel pour produire 5 un ester facilement hydrolyséde l'acide.
  6. 7·- Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on exécute l'hydrogénation à l'aide d'un catalyseur au palladium. "" 8.- Procédé suivant la revendication 6, ca- 10 ractérisé en ce qu'on exécute l'oxydation à l'aide d'un permanganate de métal alcalin ou d'un peracide organique.
  7. 9·- Procédé de préparation des composés suivant les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que, à 15 des stades successifs, a) on oxyde, par exemple au moyen de KMnO^, de ^2^2 ou ^·,υη peroxyde analogue ou bien d'un peracide, un ester de formule:
  8. 20 Br ? *CHgCl %_ I CH^ /Un-1* 0' C-OCHgCCl^ 0 25 pour former un sulfoxyde d'ester de formule: 0 0 \ // JSH-d Br V // > 2 // N %
  9. 0 C-OCHgCCl^ 0 puis, 35 b) on fait réagir ce sulfoxyde d'ester avec un métal dans un acide, tel que le zinc dans l'acide acétique glacial, pour produire l'acide désiré ou le sel, 78 puis, si la chose est désirée, c) on estérifie l'acide ou son sel pour produire un ester facilement hydrolysé de l'acide.
  10. 10.- Procédé de préparation des composés sui-5 vant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide avec une solution d'un composé de formule: CH^
  11. 10 R—CH-C0~NHÄ»n__^*S\/' N I ["CHj R^C H J N-k 2. ii ‘ ° "<>0 R-°^ '•5 15 & 0 0 V*' CH.C1 ? Γ ÇH2 Jr—K -1,, ? J 20. e—-.0 II 0 où R représente: O·’Cy ό U-* 4 f ^ où R représente un atome d'hydrogène ou un radical hy- 30 droxyle et R^ représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical hydroxyle, méthyle ou méthoxy; R^ 2 représente un radical alkyle, aralkyle ou aryle; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou aryle et R représente un radical alkyle, * — 45 yy aralkyle, aryle, alcoxy, aralcoxy ou aryloxy ou -M R , où R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou aryle, ou bien, pris en- / 79 semble avec l'atome d'azote, représentent un radical pipéridino ou morpholino, laquelle réaction avec l'acide est exécutée dans un solvant organique ou en solution aqueuse ou partiellement aqueuse à la tempêra-5 ture ambiante. II. - Procédé suivant la revendication 10,caractérisé en ce que R^ représente un radical méthyle, R représente un atome d'hydrogène et R^ représente un ^ radical méthoxy, éthoxy ou méthyle. 10 12.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction dans l'acétone ou le chloroforme. IJ. - Procédé suivant les revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction à un 13 pH de 1 à 5.
  12. 14. Composition pharmaceutique pour améliorer l'efficacité des antibiotiques à cycle de ß-lactame contre les bactéries produisant de la ß-lactamase, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif 20 l'acide libre ou sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé suivant la revendication 1 en présence d'un véhicule ou excipient.
  13. 15. Composition antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif, un ester 25 suivant l'une quelconque des revendications 2 à 5.
  14. 16. Composition antibactérienne, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principes actifs, l'acide libre ou sel pharmaceutiquement acceptable de l'acide suivant la revendication 1 inhibant la ß-lactamase en 30 mélange avec un antibiotique à cycle de ß-lactame en présence d'un véhicule ou excipient.
  15. 17·- Composition suivant la revendication 16, * caractérisée en ce que l'antibiotique à cycle de ß- lactame est le céforanide, l'ampicilline ou l'amoxicil- 33 line.
  16. 18.- Composition suivant les revendications 16 et 17, caractérisée en ce que le rapport des princi- / 80 pes actifs est de 1:5 à 5:1· 19.“ Composition suivant les revendications 16 et 17, caractérisée en ce que le rapport des principes actifs est d'environ 1:1.
  17. 20. Procédé pour améliorer l'efficacité des antibiotiques à cycle de ß-lactame à l'égard des bactéries produisant de la ß-lactamase, caractérisé en ce qu'on administre un acide libre ou sel pharmaceutique-« ment acceptable d'un composé suivant la revendication 1. 10 21.- Procédé de traitement de maladies in fectieuses, caractérisé en ce qu'on administre une quantité antibactérienne efficace d'un ester suivant l'une quelconque des revendications 2 à 5·
  18. 22. Procédé de traitement de maladies bacté-15 riennes, caractérisé en ce qu'on administre une quantité antibactérienne efficace de l'acide libre ou sel pharma-ceutiquement acceptable de l'acide suivant la revendication 1 conjointement avec un antibiotique à cycle de ß-lactame. 20 23.- Procédé suivant la revendication 22, ca ractérisé en ce que l'antibiotique à cycle de ß-lactame est le céforanide, l'ampicilline ou l'amoxicilline.
  19. 24,- Procédé suivant la revendication 22 ou 23, caractérisé en ce que le rapport des principes ac-25 tifs administrés est d'environ 1:5 à 5:1·
  20. 23. Procédé suivant la revendication 22 ou 23, caractérisé en ce que le rapport des principes actifs ~ est d'environ 1:1.
  21. 26.- Ester de formule: 30 Br^ ! Cfl3 o^-N-W-oa 35 Ö où R représente un radical benzyle ou p-nitrobenzyle. ί 81
  22. 27. Ester de formule: n,JL/CH2cl
  23. 5. I fCH3 /—N γοκ ^ où R représente un radical benzyle, p-nitrobenzyle ou 10 ß,β,β-trichloréthyle. 28, - Ester suivant la revendication 27 dans la formule duquel R représente un radical ß,ß,ß-trichlo-roéthyle.
  24. 29·- Ester de formule: O O Brùs' JC H-Cl VV "bC [ CH3 20 rY N ^
  25. 0 C-OCH CCL il 2 "5 .0
  26. 30.- Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 26, caractérisé en ce qu'on 23 chauffe un composé de formule: _ 0 Br ' , ^ _|>S\/
  27. 30 Vor U II 0 i où R représente un radical benzyle ou benzyle substitué, dans un solvant organique anhydre inerte, en présence 35 d'une quantité importante et équimolaire d'une amine tertiaire faible et d'un chlorure d'acide; jusqu'à achèvement sensible de la réaction. 82
  28. 31.- Procédé de préparation d'un composé suivant les revendications 27 et 28, caractérisé en ce qu'on oxyde une solution, dans un solvant inerte, d'un composé de formule: 5 Br _ CH Cl J-·—%
  29. 0 G-OH „ II 10 o où R représente un radical benzyle ou benzyle substitué, à la température ambiante au moyen d'un peracide. -·> 32.- Procédé de préparation d'un composé sui- ; 15 vant la revendication 29, caractérisé en ce qu'on oxyde une solution, dans un solvant inerte, d'un composé de formule : Br ? * CHpCl \_/y 20 j "" CE, —K O7 C- OCHjjCCl^ 0 23. peu près à la température ambiante, au moyen d'un oxydant tel que KMnO^, H^O^ ou un peroxyde analogue ou bien un peracide. 4 A 30
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