NL8201890A - Nieuwe verbindingen van 2-aminothizolyl 2-oxyimino-aceetamido-bicycloocteencarbonzuur, hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen, samenstellingen, die deze verbindingen bevatten en nieuwe tussenprodukten. - Google Patents
Nieuwe verbindingen van 2-aminothizolyl 2-oxyimino-aceetamido-bicycloocteencarbonzuur, hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen, samenstellingen, die deze verbindingen bevatten en nieuwe tussenprodukten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8201890A NL8201890A NL8201890A NL8201890A NL8201890A NL 8201890 A NL8201890 A NL 8201890A NL 8201890 A NL8201890 A NL 8201890A NL 8201890 A NL8201890 A NL 8201890A NL 8201890 A NL8201890 A NL 8201890A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- formula
- compounds
- acid
- groups
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 73
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- -1 2-aminothiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 112
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 13
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 12
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 10
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 6
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 3
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 2
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBLXRHXCGJOGU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)acetic acid Chemical compound CCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 QMBLXRHXCGJOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTFWTDUBOCUDX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]imino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RCTFWTDUBOCUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropionic acid Chemical class CC(Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanehydrazide Chemical compound COCCC(=O)NN HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanethioic s-acid Chemical compound CC(C)CC(S)=O OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- CFKXWTNHIJAFNL-UHFFFAOYSA-N Acacic acid Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)C(O)CC3(C(O)=O)C(O)CC21C CFKXWTNHIJAFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100328105 Sus scrofa CLCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000006352 iso-propylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(SC([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C([O-])=O BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008221 sterile excipient Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
1 1 823091/Ar/cd „1- i v
Korte aanduiding: iïieuwe verbindingen van 2-aminothiazolyl 2-oxyimi- no-aceetrjnido-bicyclo-öcteenearbonzuur, hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen, samenstellingen, die deze verbindingen bevatten' en nieuwe tussenprodukten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe verbindingen van 2-aminothiazolyl 2-oxyiminoaoeetsmido-bicyclo-octeencarbonzuur, een werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen, samenstellingen, die deze verbindingen bevatten en nieuwe tussenpro-5 dukten.
De uitvinding heeft betrekking op de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad in de vorm van racemisehe of optisch aktieve syn-isomeren, waarin E een waterstofatoom, een al dan niet vertakte alkylgroep, alkenylgroep of alkynylgroep met ten 10 hoogste 6 koolstofatomen, die eventueel gesubstitueerd is, een waterstofatoom, een methyl-* halogeenmethyl-, hydroxymethyl- of acyl-oxymethylgroep, X een zuurstofatoom of een eventueel geoxydeerd zwa-velatoom en A een waterstofatoom, een equivalent van een alkaline taal, aardalkalimetaal, magnesium, ammonium of een organische stikstofbase 15 of een gemakkelijk te splitsen estergroep voorstelt, alsmede de zouten van de verbindingen met formule 1 met anorganische of organische zuren.
Als betekenissen van E kunnen genoemd worden: a) een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sec-butyl-, 20 tert.butyl-, pentyl-, isopentyl-, sec.pentyl-, tert.pentyl-, neo- pentyl-, hexyl- isohexyl-, sec.hexyl- of tert.hexylgroepj b) een vinyl-, allyl-, 1-propenyl-, butenyl-, pentenyl- of hexenyl-groepj c) een ethynyl-, propargyl- of butynylgroep.
25 De onder a) t/m c) genoemde groepen kunnen zelf gesubstitueerd zijn door êên of meer groepen zoals eventueel in zouten omgezette of veresterde carboxylgroepen, een alkoxycarbonylgroep zoals een methoxy-, of ethoxyoarbonylgroep, een carbamoylgroep, dimethylcarba-moylgroep, aminogroep, djalkylamlnogroep, zoals de dimethyl- of di-30 ethylaminogroep, een alkylaminogroep zoals de methylaminogroep, een halogeen, zoals chloor, broom of jodium, een alkoxygroep, zoals de methoxy-, ethoxy- of propyloxygroep, een alkylthiogroep, zoals de methylthio- of ethylthiogroep, een arylgroep zoals de fenylgroep of 8201890 V f I r mmZm een heterocyclische arylgroep zoals de tetrazolylgroep, een aryl-thiogroep zoals de eventueel gesubstitueerde fenylthiogroep, een heterocyclische arylthiogroep, zoals de tetrazolylthio- of thiadia-zolylthiogroep, die eventueel gesubstitueerd is door een alkylgroep, 0 zoals de methylgroep.
Als betekenissen van kunnen genoemd worden: een waterstofatoom, de chloormethyl-, broommethyl-, acetoxymethyl- en propionyl-oxymethylgroepen.
Als betekenissen van X kunnen genoemd worden: een zuurstof-10 atoom, een zwavelatoom, een α-sulfoxydegroep, een β-sulfoxydegroep of een sulfongroep*
Als betekenissen van A kunnen genoemd worden een equivalent van natrium, kalium, lithium, calcium, magnesium of ammonium» Als organische basen kunnen genoemd worden methylamine, propylamine, I? trimethylamine, diethylamine, triethylamine, II,ΪΓ-dimethylethanolamine, tris(hydroxymethyl) aminomethaan, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morfoline, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, II-methylglucamine.
Als gemakkelijk te splitsen estergroepen, die A kan voorstel-20 len, kunnen o.a. genoemd worden de methoxymethyl-, ethoxyaethyl-, isopropyloxymethy1-, a-methoxyethyl-, α-ethoxyethyl-, methylthio-methyl-, ethylthiomethyl-, isopropylthiomethyl-, pivaloyloxymethyl-, acetoxymethyl-, propionyloxymethyl-, butyryloxymethyl-, isobutyryl-oxymethyl-, valeryloxymethyl-, isovaleryloxymethyl-, propionyloxy-25 ethyl-, isovaleryloxyethyl-, 1-acetoxyethyl-, 1-acetoxypropyl-, 1-acetoxyhexyl-, 1-acetoxyheptyl-, ftalidyl- of 5>6-dimethoxyftalidyl«, methoxycarbony 1 oxym e thy 1 -, 1-methoxycarbonyloxyethyl- en 1-ethoxycarbo-nyloxye thylgroep.
De verbindingen met formule 1 kunnen tevens in de vorm van 30 zouten zijn van organische of anorganische zuren»
Als zuren, waarmee men de aminogroep of aminogroepen van de verbindingen met formule 1 om kan zetten, kunnen o.a. genoemd worden azijnzuur, trifluorazgnzuur, maleinezuur, wijnsteenzuur, methaan-sulfonzuur, benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, fosforzuur, 35 zwavelzuur, chloorwaterstofzuur en broomwaterstofzuur.
De verbindingen kunnen eveneens de vorm bezitten van inwendige zouten.
De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op de eerder gedefinieerde verbindingen met de algemene formule 1, waarin : as?: 8201890 » 4 -3- * { ( H een waterstofatoom of een al dan niet vertakte alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, die eventueel gesubstitueerd is door een vrije, veresterde of in een zout omgezette carboxylgroek of door een amino-groep, X een zwavelatoom en een waterstofatoom voorstelt, alsmede 5 hun zouten met anorganische of organische zuren.
De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op de volgende verbindingen: 7L2(2-aminothiazol-4-yl) 2-(methoxyxmino)
P
acetylJamino, syn-isomeer, in racemische of optisch aktieve vorm, de zouten ervan met alkalimetalen, aardalkalimetalen, magnesium, 10 ammoniak, organische stikstofbasen en zuren en esters daarvan met gemakkelijk te splitsen groepen, 7££2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(by-droxyimino) acetylJamino J 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo £4*2,Qj oct-2-een 2-carbonzuur, syn-isomeer, in racemische of optisch aktieve vorm, de zouten ervan met alkalime talen, aardalkalimetalen, magnesium, 15 ammoniak, organische stikstofbasen en zuren en esters daarvan met gemakkelijk te splitsen groepen, en 7££2-(2~aminothiazol-4-yl) 2-(carboxymethoxyiminoacetylJaminoJ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo £4,2,0J oot-2-een 2-carbonzuur, syn-isomeer, in racemische of optisch aktieve vorm en de zouten ervan met alkalime talen, aardalkalimetalen, magne-20 sium, ammoniak, organische' stikstofbasen en zuren en esters daarvan met gemakkelijk te splitsen groepen.
Vanzelfsprekend kunnen de eerder genoemde verbindingen met formule 1 de door formule 1 weergegeven vorm of de door formule 1 weergegeven vorm bezitten, waarin R, R^, A en X de eerder genoemde 25 betekenissen bezitten.
Tenslotte moet aangegeven worden dat de verbindingen met formule 1 steeds cis-isomeren zijn en genummerd worden volgens de nomenclatuur van formule 1A, die bijvoorbeeld vermeld is in het Amerikaanse octrooischrift 4·166.816. De racemische verbindingen worden der-30 halve aangeduid als 6SS, TBS*
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de eerder gedefinieerde verbindingen met formule 1, die daardoor gekenmerkt is, dat men een racemische of optisch aktieve verbinding met formule 2 van het formuleblad, waarin X, Rj en ^ 35 A de eerder genoemde betekenissen bezitten, behandelt met een zuur met formule 3 van het formuleblad of een functioneel derivaat van een dergelijk zuur met formule 3, waarin E’ een waterstofatoom of een beschermende groep voor de aminogroep en En een beschermende groep van de hydroxylgroep of E voorstelt, ter verkrijging van een F 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo (4,2,0) oct-2-een 2-carbonzuur, 8201890 * i -4- racemische of optisch aktieve verbinding met formule. 4 van het formuleblad, waarin &*,, R", en A de eerder genoemde betekenissen bezitten, die men indien noodzakelijk of desgewenst onderwerpt aan £én van de volgende reakties in een willekeurige volgordes 5 a) totale of gedéeltelijke tafsplitsing van de estergroep of -groepen of de beschermende groep of groepen door hydrolyse, hydrogenolyse of inwerking van thio-ureum, b) verestering of omzetting in een zout van de carboxylgroep of -groepen met behulp van een base, •jq c) omzetting in een zout van de aminogroep of -groepen met behulp van een zuur, d) splitsing van het molecuul ter verkrijging van een optisch aktief produkt.
Maast de bovengenoemde groepen kan de gemakkelijk te verwijld deren estergroep, die door A voorgesteld kan worden, bijvoorbeeld de ester zijn, die gevormd is met de butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, pentyl-, hexyl-, acetoxymethyl-, propionylmethyl-, butyryloxymethyl-, valeryloxymethyl-, pivaloyloxymethyi-, 2-acetoxyethyl-, 2-propionyl-oxyethyl- en 2-butyryloxyethylgroep.
2° Tevens kunnen genoemd worden de 2-joodethyl-, βββ-trichloor- ethyl-, vinyl-, allyl-, ethynyl-, propynyl-, benzyl-, 4-methoxybenzyl-, 4-nitrobenzyl-, fenylethyl-, trityl-, difenylmethyl- en 3»4-dime thoxyfenylgroep·
Voorts kunnen genoemd worden de fenyl-, 4-chloorfenyl-, tolyl-, ^5 Θη tert.butylfenylgroep·
De beschermende groep van de aminogroep, die door R’ voorgesteld kan worden, kan bijvoorbeeld een alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen, zoals bij voorkeur de tert.butylgroep of tert.amylgroep zijn. R* kan tevens een alifatische, aromatische of heterocyclische 30 acylgroep of een carbamoylgroep voorstellen. Genoemd kunnen worden de lagere alkanoylgroepen, zoals bijvoorbeeld de formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutjtyi-, valeryl-, isovaleryl-, oxalyl-, succinyl- en pivaloylgroep. R’ kan tevens een lagere alkoxy- of cyclo-alkoxycarbonylgroep voorstellen, zoals bijvoorbeeld een methoxycarbo-35 nyl-, ethoxycarbonyl-, propoxycarbonyl-, 1-cyclopropylethoxycarbonyl-, isopropyloxycarbonyl-, butyloxycarbonyl-, tert.butyloxycarbonyl-, pen-tyloxyearbonyl- of hexyloxycarbonylgroep, een benzoyl-, toluolyl-, naf-toyl-, ftaloyl-, mesyl-, fenylacetyl- of fenylpropionylgroep of een aralkoxycarbonylgroep, zoals de benzyloxycarbonylgroep* ·υ 2e acylgroepen kunnen gesubstitueerd zijn door bijvoorbeeld 8201890 tf * I t -5- een chloor-, broom-, jodium- of fluoratoom. Genoemd kunnen worden de chlooracetyl-, dichlooracetyl-, triehlooracetyl-, broomaeetyl-of trifluorace tylgroep.
E’ kan tevens een lagere aralkylgroep zoals de benzyl-, 5 4-methoxybenzy1-, fenylethyl-, trityl-, 5,4-di-methoxybenzyl- of benzyhydrylgroep voorstellen· E' kan tevens een halogeenalkylgroep zoals de trichloorethyl-groep voorstellen.
E’ kan eveneens een ohloorbenzoyl-, paranitrobenzoyl-, para-10 tert.butylbenzoyl-, fenoxyacetyl-, oaprylyl-, n-decanoyl-, acryloyl-of trichloorethoxycarbonylgroep voorstellen.
E’ kan voorts een methylcarbamoyl-, fenylearbamoyl- of nafthyl-carbamoylgroep alsmede de overeenkomstige thiocarbamoylgroepen voorstellen.
15 2e bovengenoemde opsomming is niet beperkend en het is duide lijk dat andere beschermende groepen voor de aminogroepen, in het bijzonder in de peptidechemie bekende groepen eveneens toegepast kunnen worden.
Se beschermende groep van de hydroxylgroep, die door En voor-20 gesteld kan worden, kan een acylgroep, zoals bijvoorbeeld: formyl-, acetyl-, chlooracetyl-, broomacetyl-, dichlooracetyl-, trichloorace-tyl-, trif luorace tyl-, methoxyacetyl-, fenoxyacetyl-, benzoyl-, benzoylformyl-, of p-nitrobenzoylgroep zijn. ïevens kunnen genoemd worden de ethoxycarbonyl-, meth oxy c arbonyl-, propoxycarbonyl-, βββ-25 triohloorethoxycarbonyl-, benzyloxycarbonyl-, tert.butoxycarbonyl-, 1-cyclopropylethoxycarbonyl-, tetrahydropyrannyl-, tetr«hydrothiopyran-nyl-, methoxytetrahydropyrannyl-, trityl-, benzyl-, 4-methoxybenzyl-, benzhydryl-, triehloorethyl-, 1-methyl 1-methoxyethyl- en ftaloylgroep.
Toorts kunnen andere aeylgroepen genoemd worden zoals de 30 propionyl-, butyryl-, isobutyryl-,valeryl-, isovaleryi-» oxalyl-, sucei-nyl- en pivaloylgroep.
Toorts kunnen genoemd worden de fenylacetyl-, fenylpropionyl-, mesyl-, chloorbenzoyl-, para-nitrobenzoyl-, para-tert.butylbenzoyl-, oaprylyl-, acryloyl-, methyl-carbamoyl-, fenylearbamoyl- en nafthyl-35 oarbamoylgroep.
Tolgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze behandelt men de verbinding met formule 2 met een functioneel derivaat van een verbinding met formule 3· hit functionele derivaat kan bijvoorbeeld een halogenide, een symmetrisch of gemengd anhydride, 8201890 -6- * ψ een amide of een geaktiveerde ester zijn.
ils voorbeeld van een gemengd anhydride kunnen bijvoorbeeld het met isobutylehloorformiaat gevormde anhydride en het met pivaloyl-chloride gevormde anhydride en de gemengde carbonzuur-sulfonzuur-5 anhydriden, bijvoorbeeld het met para-tolueensulfonylchloride gevormde anhydride genoemd worden. Ale voorbeeld van een geaktiveerde ester kunnen de met 2,4-dinitrofenol en de met hydroxybenzothiazool gevormde esters genoemd worden.
41s voorbeeld van een halogenide kan het chloride of bromide 10 genoemd worden.
Voorts kunnen het zuurazide of zuuramide genoemd worden.
Het anhydride kan in situ gevormd worden door inwerking van I,Έ-di-gesubstitueerd carbodiimide, bijvoorbeeld ïf,Έ-dicyclohexy1-carbodiimide.
15 De acyleringsreaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride. Hen kan echter gebruik maken van andere oplosmiddelen, zoals tetrahydrofuran, chloroform, aceton of dimethylformamide.
Wanneer men gebruik maakt van een zuurhalogenide en in het 20 algemeen, wanneer een molecuulhalogeenwaters tof zuur tijdens de reak-tie wordt vrijgemaakt, voert men de reaktie bij voorkeur uit in aanwezigheid van een base, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, natrium- of kaliumearbonaten of -bicarbonaten, natriumacetaat, tri-ethylamine, pyridine, morfoline of ïl-methylmorfoline.
25 De reaktie temperatuur is in het algemeen lager dan of gelijk aan kamertemperatuur.
Wanneer R’ een waterstofatoom voorstelt, gebruikt men bij voorkeur een gemengd carbonzuur-sulfonzuuranhydride.
Afhankelijk van de betekenissen van R’, R" en A kunnen de 30 verbindingen met formule 4 al dan niet verbindingen met formule 1 voorstellen.
De verbindingen met formule 4 vormen verbindingen met formule 1, wanneer R’ een waterstofatoom voorstelt, wanneer R" geen te verwijderen beschermende groep van de hydrorylgroep, bijvoorbeeld 35 de 1 -methoxyethylgroep voorstelt, en wanneer A geen van de gemakkelijk te verwijderen estergroepen, die men wenst te verwijderen, voorstelt.
In de andere gevallen heeft de inwerking van één of meer hy-drolysemiddelen, hydrogenolysemiddelen of thio-ureum op de verbin-40 ding met formule 4 tot doel om de groep R* te verwijderen, wanneer 8201890
• V
-7- deze een beschermende groep van de aminogroep voorstelt, de groep RH te verwijderen, wanneer deze verschilt van R en/of de groep Λ te i verwijderen, wanneer deze 4én van de gemakkelijk te splitsen ester-groepen voorstelt, die men wenst te verwijderen.
5 Ei is echter vanzelfsprekend aogelijk om Rf te verwijderen zonder de substituenten R" en A aan te tasten, wanneer deze behouden moeten blijven. Dit is bijvoorbeeld het geval, wanneer A een ester-groep voorstelt, die men wenst te behouden, zoals een propionyloxy-methylgroep.
10 De aard van de in al deze gevallen toe te passen reagentia is de vakman bekend. Voorbeelden van dergelijke reakties worden hierna ' in het experimentele gedeelte gegeven.
Voorts wordt een niet uitputtende opsomming van middelen ter verwijdering van de verschillende groepen gegeven.
15 De verwijdering van de groep Rr kan uitgevoerd worden door zure of basische hydrolyse of onder toepassing van hydrazine.
Rij voorkeur gebruikt men zure hydrolyse voor de verwijdering van de eventueel gesubstitueerde alkoxy- en cycloalkoxycarbonylgroepen, zoals de tert.pentyloxybarbonylgroep of tert.butyloxycarbonylgroep, 2o de eventueel gesubstitueerde aralkoxycarbonylgroepen zoals de benzyl-oxycarbonylgroep, de trityl-, benzyhydryl-, tert.butyl- of 4-methoxy-benzylgroep.
Het bij voorkeur toegepaste zuur kan gekozen worden uit de groep van chloorwaters tof zuur, benzeensulf onzuur of paratolueensul-25 fonzuur, mierezuur of trifluorazijnzuur. Men kan echter gebruik maken van andere anorganische of organische zuren.
De basische hydrolyse wordt bij voorkeur uitgevoerd ter verwijdering van de acylgroepen zoals de trifluoracetylgroep.
De bij voorkeur toegepaste base is een anorganische base, zoals 50 natriumhydroxyde of kaliumhydroxyde. Men kan tevens gebruik maken van magnesiumhydrosyde, bariumhydroxyde of een alkalimetaalcarbonaat of -bicarbonaat, zoals de oarbonaten en bioarbonaten van natrium of kalium of andere basen.
Men kan tevens gebruik maken van natrium-, of kaliumacetaat.
55 De hydrolyse met behulp van hydrazine wordt bij voorkeur teege- past voor de verwijdering van groepen zoals de ftaloylgroep.
De groep Rr kan tevens verwijderd worden met behulp van de ziak-azijnzuurcombinatie (voor de triohloorethylgroep), terwijl de benzhydrylgroep en de benzyloxycarbonylgroep bij voorkeur verwijderd 8201890 * * I * -δ— worden met behulp van waterstof in aanwezigheid van een katalysator.
De chlooracetylgroep wordt verwijderd door inwerking van thioureum in neutraal of zuur milieu volgens het door Masaki J.A.C.S., 90. 4508, (1968)beschreven reaktietype.
5 Men kan tevens gebruik maken van andere, uit de literatuur be kende methoden voor de verwijdering van beschermende groepen.
Als voorkeursgroepen kunnen genoemd worden de formyl-, acetyl-, ethoxycarbonyl-, mesyl-, trifluoraeetyl-, chlooracetyl- en trityl-groep. Bijzondere voorkeur wordt gegeven aan de tritylgroep en de 10 chlooracetylgroep.
Het bij voorkeur toegepaste zuur is trifluorazijnzuur.
De verwijdering van de groep A of E", wanneer deze noodzakelijk is, wordt uitgevoerd onder soortgelijke omstandigheden als eerder beschreven voor de verwijdering van 15 0®a. kan men gebruik maken van zure hydrolyse ter verwijdering van de eventueel gesubstitueerde alkyl-, of aralkylgroepen.
Bij voorkeur gebruikt men een zuur uit de groep van chloor-waterstofzuur, mierezuur, trifluorazijnzuur en paratolueensulfonzuur.
Wanneer het gewenst is, worden de andere betekenissen van de 20 groepen A of E" verwijderd volgens bekende werkwijzen. Men werkt bij voorkeur onder gematigde omstandigheden, d.w.z. bij kamertemperatuur of onder licht verwarmen.
Wanneer bijvoorbeeld E’ en A of E” tot verschillende typen verwijderbare groepen behoren, kan men vanzelfsprekend op de verbin-25 dingen met formule 4 verscheidene van de eerder genoemde middelen laten inwerken.
De omzetting van de verbindingen in zouten kan volgens de gebruikelijke methoden uitgevoerd worden.
De omzetting kan bijvoorbeeld tot stand gebracht worden door 30 op een produkt in zure vorm of op een solvaat, bijvoorbeeld het ethanolische sulvaat of een hydraat van het zuur, een anorganische base zoals natrium- of kaliumhydroxyde, natrium- of kaliumcarbonaat of -bicarbonaat te laten inwerken. Men kan tevens gebruik maken van de zouten van anorganische zuren zoals tri-natriumfosfaat. Men kan ook 35 gebruik maken van zouten van organische zuren.
Als zouten van organische zuren kunnen bijvoorbeeld genoemd worden de natriumzouten van al dan niet vertakte, verzadigde of onverzadigde alifatische carbonzuren met 1-18 en bij voorkeur 2-10 koolstof-atomen. Deze alifatische groepen kunnen onderbroken zijn door êên 40 of meer heteroatomen, zoals zuurstof of zwavel, of gesubstitueerd zijn 8201890 Λ « * -Si- door arylgroepen, zoals bijvoorbeeld een fenyl-, thionyl- of furyl-groep, door één of meer hydroxylgroepen of door één of meer halogeen-atomen zoals een fluor-, chloor- of broomatoom, bij voorkeur een chlooratoom, door één of meer carboxylgroepen of lagere alkoxycarbo-5 nylgroepen, bij voorkeur een methoxycarbonyl-, ethoxy carbonyl- of propyloxycarbonylgroep, of door één of meen aryloxygroepen, bij voorkeur een fenoxygroep.
Bovendien kan men als organische zuren gebruik maken van voldoende oplosbare aromatische zuren, zoals bijvoorbeeld gesubstitueerde 10 benzo?zuren, bij voorkeur door lagere alkylgroepen gesubstitueerde benzoezuren.
Als voorbeelden van dergelijke organische zuren kunnen genoemd worden: /azrjnzuiuf,ZUacrylzuur, boterzuur, adipinezuur, isoboterzuurp n -capronzuur, isocapronzuur, chloorpropionzuren, crotonzuur, fenyl-15 azijnzuur, 2-thienylazijnzuur, 5-thienylazijnzuur, 4-ethylfenylazijn-zuur, glutaarzuur, de monoethylester van adipinezuur, hexaanzuur, heptaanzuur, decaanzuur, oliezuur, stearinezuur, palmitinezuur, 3- hydroxypropionzuur, 3-methoxypropionzuur, 3-methylthioboterzuur, 4- chloorboterzuur, 4-fenylboterzuur, 3-fenoxyboterzuur, 4-ethylbenzoe-20 zuur en 1-propylbenzoëzuur.
Men gebruikt echter bij voorkeur als natriumzouten natriumace-taat, natrium-2-ethylhexanoaat of natrium-diethylacetaat.
Be omzetting in een zout kan tevens tot stand gebracht worden door inwerking van een organische base zoals triethylamine, diethyl-25 amine, trimsthylamine, propylamine, Μ,Ι-dimethyl-ethanolamine, tris (hydroxymethyl)aminomethaan, methylamine, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morfoline en benzyl amine»
Be omzetting kan tevens tot stand gebracht worden door inwerking van arginine, lysine, procaine, histidine of IT-methylglucamine.
30 Beze omzetting wordt bij voorkeur uitgevoerd in een oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen zoals water, ethylether, methanol, ethanol of aceton.
Be zouten worden afhankelijk van de toegepaste reaktieomstandigheden in amorfe of kristallijne vorm verkregen.
35 Se kristallijne zouten worden bij voorkeur bereid door de vrije zuren te laten reageren met één van de eerder genoemde zouten van alifatische oarbonzuren, bij voorkeur natriumacetaat.
Be omzetting van de verbindingen in zouten met behulp van anorganische of organische zuren wordt onder de gebruikelijke omstandig-40 heden uitgevoerd.
8201890 f « -10-
Be eventuele veres tering van de verbindingen wordt eveneens onder gebruikelijke omstandigheden uitgevoerd. In het algemeen laat men het zuur met formule 1 reageren met een verbinding met de formule Z-Se, 5 waarin Z een hydroxylgroep of een halogeenatoom, zoals chloor, broom of jodium en Se de in te voeren estergroep voorstelt, waarvan een niet beperkende opsomming in het voorafgaande is gegeven· In bepaalde gevallen kan het voordelig zijn om een verestering uit te voeren op een verbinding, waarvan de aminogroep geblokkeerd is, alvorens de 10 beschermende groep van de aminogroep te verwijderen.
Be eventue&Lsplitsing van de verbindingen met de algemene formule 2 of de verbindingen met de algemene formule 4 kan uitgevoerd worden met behulp van een optisch aktief organisch carbonzuur of sulfonzuur zoals wijnsteenzuur, dibenzoylwijnsteenzuur, kamfo-15 sulfonzuur of glutaminezuur, waarbij de ontleding van het aldus verkregen zout uitgevoerd wordt met behulp van een anorganische base zoals natriumbicarbonaat of een organische base, bijvoorbeeld een tertiair amine zoals triethylamine. Bovendien kan men eventueel gebruik maken van een optisch aktieve base.
2q Be uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een werk wijze zoals eerder beschreven voor de bereiding van de verbindingen met formule 1, die daardoor gekenmerkt is, dat men voor de uitvoering gebruikmaakt van een verbinding met formule 3> waarin E" een waterstofatoom, een beschermende groep van de hydrozylgroep of een al 25 dan niet vertakte alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, die eventueel gesubstitueerd is door een vrije, veresterde of in een zout omgezette carboxylgroep of een beschermde aminogroep, en een verbinding met formule 2, waarin X een zwavelaioom en een waterstofatoom voorstelt.
jq Be uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1, die daardoor gekenmerkt is, dat men voor de uitvoering gebruik maakt van een verbinding met formule 3, waarin S' een beschermende groep van de aminogroep voorstelt en het functionele derivaat van het zuur met 35 formule 3 een symmetrisch of gemengd oarbonzuur-sulfonzuuranhydride is.
ïoegepaste oarbonzuur-sulfonzuuranhydride is bij voorkeur het met paratolueensulfonzuur gevormde anhydride.
Be beschermende groep, die door S wordt voorgesteld, is bij 8201890 — <· -11- voorkeur de trityl-groep.
De verbindingen met de algemene formule 1 bezitten een zeer i goede antibiotische werking tegen gramnegatieve bacteriën, in het bijzonder eolibacillen, klebsiella, salmonella en proteus.
5 De verbindingen kunnen met name toegepast worden als genees middelen bij de behandeling van colibacillose en daarmee gepaard gaande infekti.es, infekties met proteus, klebsiella en salmonella en andere door gramnegatieve bacteriën veroorzaakte aandoeningen.
Be uitvinding heeft derhalve tevens betrekking op de verbin-10 dingen met formule 1 en hun farmacologisch aanvaardbare zouten met zuren als geneesmiddelen en in het bijzonder antibiotische geneesmiddelen.
Be uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op de verbindingen met formule 1, waarin B een waterstofatoom of een al dan niet 15 vertakte alkylgroep met 1-J koolstof atomen, die eventueel gesubstitueerd is door”een vrije, veresterde of ineen zout omgezette carbo-xylgroep of een aminogroep, X een zwavelatoom en B-j een waterstofatoom voorstelt, en de farmacologisch aanvaardbare zouten daarvan met zuren, als geneesmiddelen en in het bijzonder antibiotische ge-20 neesmiddelen.
Be uitvinding heeft tevens meer in het bijzonder betrekking op de in de voorbeelden beschreven verbindingen als geneesmiddelen en in het bijzonder antibiotische geneesmiddelen, d.w.z.j 7”LL2-(2-aminothiazool-4-yl) 2-(methoxyimino) acetylJaminoJ 8-oxo 25 4-thia 1-azabicyclo £4»2,0joot-2-een 2-carbonzuur, syn-isomeer, in racemische of optisch aktieve vorm, de farmacologisch aanvaardbare zouten met alkalimetalen, aardalkalimetalen, magnesium, ammoniak, organische stikstofbasen en zuren en esters met gemakkelijk te splitsen groepen daarvan; 7-££2-(2-aminothiazool-4-yl)2-hydroxyimino) 30 acetylJaminoJ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo £4>2,0j oct-2-een 2-carbon-zuur, syn-isomeer, in racemische of optisch aktieve vorm, de farmacologisch aanvaardbare zouten met alkalimetalen, aardalkalimetalen, magnesium, ammoniak, organische stikstofbasen en zuren en de esters met gemakkelijk te splitsen groepen daarvan; 7-LL2”(2-aminothiazool-35 4-yl) 2-(carboxymethoxyimino) acetylJaminoJ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo £4»2,Oj oct-2-een 2-oarbonzuur, syn-isomeer, in racemische of optisch aktieve vorm, de farmacologisch aanvaardbare zouten met alkalimetalen, aardalkalimetalen, magnesium, ammoniak, organische stikstofbasen en zuren en de esters met gemakkelijk te splitsen groepen daarvan.
8201890 * * -12- 2e uitvinding heeft tevens betrekking op farmaceutische preparaten, die als werkzaam bestanddeel tenminste één van de eerder genoemde geneesmiddelen bevatten* 2eze preparaten kunnen oraal, rectaal, parenteraal (intramus-5 culair) of plaatselijk door aanbrengen op de huid en de slijmvliezen toegediend worden*
In het bijzonder kunnen de verbindingen met formule 1, waarin A een te splitsen ester, zoals de propionyloxymethylester voorstelt, langs orale weg toegediend worden. 2e preparaten kunnen vast of 10 vloeibaar zijn en de gewoonlijk voor menselijke geneeskunde toegepaste farmaceutische vormen bezitten, zoals bijvoorbeeld tabletten, dragees, capsules, korrels, suppositoria, injekteerbare preparaten, zalven, crèmes en geleien en worden volgens de gebruikelijke methoden bereid. Het werkzame bestanddeel of de werkzame bestanddelen kunnen er in 15 opgenomen worden met gewoonlijk in dergelijke farmaceutische preparaten toegepaste excipientia, zoals talk, arabische gom, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, cacaoboter, al dan niet waterige dragers, vetten van dierlijke of plantaardige oorsprong, paraffinederivaten, glycolen, verschillende bevochtigingsmiddelen, dispergeermiddelen 20 of emulgatoren en conserveermiddelen.
2e preparaten kunnen in het bijzonder de vorm bezitten van een poeder, dat bestemd is om voor direkt gebruikt opgelost te worden in een geschikte drager, bijvoorbeeld apyrogeensteriè^ater.
Be toegediende dosis hangt af van de behandelde aandoening, 25 de patient, de wijze van toediening en het betreffende produkt* 2e dosis kan bijvoorbeeld tussen 0,250 en 4 g/dag bij orale toediening aan mensen in het geval van het in voorbeeld I beschreven produkt of tussen 0,500 g en 1 g bij intramusculaire toediening 5 x per dag bedragen.
50 2e verbindingen met formule 1 kunnen tevens toegepast worden als desinfektiemiddelen voor chirurgische instrumenten.
2e uitvinding heeft tenslotte als nieuwe industriële produkten en in het bijzonder als tussenprodukten voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 betrekking op de verbindingen met de algemene 55 formule 5 van het formuleblad, in de vorm van racemische of optisch aktieve syn-isomeren, waarin 2.j, A en X de eerder genoemde betekenissen bezitten en ofwel 2*^ een beschermende groep van de aminogroep voorstelt en 2'^ gelijk is aan 2”, waarbij 2" de eerder genoemde betekenissen bezit, ofwel 2*^ een waterstofatoom voorstelt en 2'^ een 8201890 > i • « -13- beschenaende groep van de hydroxylgroep voorstelt.
Behalve de verbindingen, die beschreven zijn in de hierna volgende, niet beperkende voorbeelden, vormen de verbindingen met formule 1, waarvan de substituenten X, R, A en in tabel A zijn 5 gedefinieerd, produkten, die in het kader van de onderhavige uitvinding verkregen kunnen worden.
« 8201890 * * -14- TABBL A.
lx! r ; I ; 7. [ hH-is-!-1---j ( : CÏ3 : : ) ( s ; cC°2H ; H : H l ( S : CHj : CHj-O-g-CHj : H ) (Ss CH, CH0—O-C—CH0~CHX : H ) ( s : CH^ : (jB-O-g-CHj : H )
( ! ! c 3 ! I
!S : CH3 : CH2-O-g-0CH3 : H ) S : H : CH2-0-g-CH3 : H ) S : H : CH2-0-C-C2H5 : H ) S : H : OM-O-CH, i H ) ; ; ^ ; ] s : H : CH2-0-g-0CH3 i H ) S : Η : Η : CH2-0-g-CH3 j S : Η : H : CH3 ) ( S : CH3 : H : CH2-0-g-CH3 ] ( S ! CH, : H ! CH, ( : ^ : : 3 ( S : CH2—C02H j H i CH2—0—g—CH3 )
S i CHp—COpH ! H ; CH, I
( : ά * : : 3 | S : H : CH2-CHg-C2H5 : CH2-0-g-CH3 ) j S : H : CH2-0-g-C2H5 : CH3 ] (si H i ^-Og-CH3 : CH2-Og-CH3 ]
! 3 i H i i CH3 I
j s : H : CH2-0-g-0CH3 : CHj-ö-C-CHj ) • s j H CH2-0-C-0CH3 '· OHj ) ( ! : ! ) ( S-» : Η : Η : H ) j : ; ; ( S-)0 ! CH, ! H ! H ) i · i ! l 8201890 1* ai c: vervolg tabel A. -5° ί X : R : A : IL, ) C :_S_!_) c ;; j ) i S->0 ’ C^-COgH : H : H ] ( i CH* 1 ί ) ( S->0 i C-^-COpH : Η : H ) • f : 5 ; ; ] ( -S —X) : Η ! H iCH2-0-g-CÏÏ5 j ( i : i ) ( S—>0 i CH5 : H ï CH5 j { i i ' i ) ( S->0 : Η ί H : CHZ ) ( : ' : 5 ) C : : : ) £ S—50 : CH5 : H sCH2-0-^-CH5 j ( S—50 · CH2-C02H : H 5^2-0-^-0^ ) I«,: =W ; . ; j ( : CH* : : ) ( S-V5 : C^-COgH i H . CH?-0-C-CH3 ) [ : h : : s > : ?33 : : > ; c—co^ * h ; ch3 < i ^ i i 1 ( S—>0 : Η Ï CH^-O—g—C2 ^ : H ) £ S->0 : 0E3 CH^O-g-C^ H5 : H ) [ S->0 Ï Η Ï CH—O-C-CH, : H ] ( : : iïï Λ 5 : ) C S-jO : CH5 : p~-0-0-OH5 : H ) ( i ; is3 8 ! ] ( S-50 : H : CHp-O-C-O-CH, : H ) i ; ; ® 5 ; ] ^ S-JO : CHj : CHj-O-g-OJHj : H 1 (_J_I_i_) 8201890 - —16- 5 *' vervol^ tabel A.
I : : ' ; ) ( X : R : A : It, ) ( —...t_s_: ^ ) C j j ! ) I S-X> : H : CH^O-ji-Cg CH^ ] ( S-» : H : CH-O-C-CH, ! CH, ) - [ ; ; k * ; 3 ) [ ; : I \ ] £ S-$0 : CH5 : CHg-0-jj-C^5 : CH2-0-jj-CH3 ) | S-90 : . CH3 : £&-0-g-CH3 : C^-O-g-CH^ ) r S-*0 : CH3 : CH^-O-C- O-CH- : CH^O-C-CH^ ) ( ; = 0 ! ® } ( O : H : H : ÏÏ ) (:: : ) { 0 : CH, : H : H ] ( : 3 : : ) ( 0 : CHp-COpH : H : H ] I ; fH3 ; ; j ( 0 : 3—C02H : H : H ) { : ch3 ; : ] ^0: H : H ! CHg-O-J-CHj ) ( 0 i CH, : H : CH, ) ( : 5 : I } [ 0 : H : H : CH, ] [: ; : j ( 0 : CH3 : H : GH^-O-g-CHj ) ( 0 : CH2-C02H : H : CH2-0-|-CH3 ] ( i ! : ° ) ( 0 : CH^COgH : Η : CH3 ) \ : P3 ! : ) £ 0 : C-COjH : H : CHg-O-C-CHj j (-d?3_i_i_) 8201890 . *'* ’> r: -17- vervolg tabel A.
X-5-:-!-S-) ( X : R s A : ) ( - :_:_». - . ) 5 if3? ! ; 5 I ik ; ; 5 ) ( : : : ) ( 0 : H : CH-o-n-c^ : H ) { : : ° ï ) (O : CH^ ï CH^O-jJ-C^ : H ) j 0 ï H : p-O-C-CH-j i H ] ( : : CH2 · ! ) (O : OH, : CH-O-G-CH; ï E ) l ; ;M* ; ]
r ; * : I
\ ;' 3 : rT 3 : ] ( o ; h ; cH2-o|-ci5 ; ch5 ) ( 0 : H : CH-O-C-CH* : CE, ^ I ! ik® i \ .(O : Η t CH^-O-G-OCH^ : CH3 ) ( ; I ° ; ) ( O : CH3 : CH2-0-jj|-C^5 ·. QE^ O-jjj-CH^ j ^ O : CE3 ! fE-O-g-CT^ : CH^O-jjj-CH^ ] ( O ! CH3 ï CHg-O-jjj-CCHj · CIL5- °r31 8201890 -18-
De als uitgangsverbindingen bij de werkwijze toegepaste verbindingen met fomule 2 zijn beschreven in de literatuur of kunnen gemakkelijk uit beschreven verbindingen bereid worden.
De verbindingen met formule 2, waarin X een zwavelatoom voor-5 stelt, zijn bijvoorbeeld beschreven in het imerikaanse octrooischrift 4.166.816.
De verbindingen met formule 2, waarin X een geoxydeerd zwavelatoom in de vorm van een sulfoxyde- of sulfongroep voorstelt, zijn beschreven in de publikatie CM.J.CHEM.55 No. 15 , 2873-84y 1977· 1Q De verbindingen, waarin X een zuurstofatoom voorstelt, zijn bijvoorbeeld beschreven in de Publikaües GAN.J<.CHEM.56 blz. 2879,1978 en CM.J.CBEM.56 blz. 1335**41, 1978 of het Belgische octrooischrift 837.265.
De verbindingen met formule 3 zijn beschreven in de literatuur, 15 waarvan bijvoorbeeld genoemd kunnen worden de Belgische octrooi-schriften 850.662, 865.298 en 875.217·
Bepaalde gemengde oarbonzuur-sulfonzuuranhydriden, die verkregen worden uit de verbindingen net formule 3, zijn beschreven in het Europese octrooischrift 0.023.453» 20 De uitvinding wordt nader toegelicht door de hierna volgende, niet beperkende voorbeelden.
Voorbeeld It 7-JT2-(2-aminothiazool-4-yl) 2-(methoxyimino) acetylj aminoJ 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo [4,2,0j oct-2-een 2-carbonzuur (6üS, 7HS), syn-isomeer.
2^ ïrap A: Natriumzout van 7**LL2“(2-tritylaminothiazool-4-yl) 2-^nethoxy ijnino) acetylJsminoJ 8-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo L4,2,Oj oct-2-een 2-carbonzuur (6BS, 7RS) syn-isomeer.
Men brengt onder inerte atmosfeer 540 mg van het triethyl-aminezout van 2-(2-tritylaminothiazool-4-yl) 2-(methoxyimino) azijn-jq zuur, syn-isomeer en 188 mg tosylchloride in 6,4 cm aceton. Men roert 1 uur, oplossing A.
Men bereidt gelijktijdig een oplossing van 180 mg 7-amino- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo C4,2,0j oct-2-een 2-carbonzuur in 2 cmr van een molaire oplossing van natriumbicarbonaat in water en 1 cm3 jsj water. Men koelt deze oplossing in ijswater en voegt druppelsgewijs de eerder beschreven oplossing A toe.
Men waBt met aceton, verwijdert het ijswaterbad en roert bij kamertemperatuur. Na 80 min. roeren zuigt men af, wast met aceton, droogt en verkrijgt 297 mg van het gewenste produkt.
8201890 -19-
Trap Bi 7“LL2-(2-aminothiazool-4-yl) 2-(methoxyimino)acetyljaminoj Q-oxo-4-thia-1-azabicyclo £4>2,0j oct-2-een 2-carbonzuur (6BS, 7BS) syn-isomeer. 1
Men suspensdeert de in trap A verkregen 297 mg produkt in X t 5 1,5 cnr van een s mierezuuroplossing in water. Men roert 15 min.
o 3 bij 50 G, koelt tot kamertemperatuur, voegt 0,66 cnr water toe, filtreert en wast met water. Men voegt een beetje ethanol aan het filtraat toe en dampt onder verminderde druk in tot droog.
Men neemt de verkregen olie op in water en ethanol en dampt 10 opnieuw de oplosmiddelen af. Men voegt aan het residu 2 cm van een molaire oplossing van natriumbicarbonaat en 1,65 cnr water toe. Ba oplossen verwijdert men de onoplosbare stof door filtreren, voegt 21T zoutzuur aan het filtraat toe tot een pH van 5> en voegt een beetje ethanol toe. Men filtreert het uitgekristalliseerde produkt af, wast 15 met water en vervolgens met ether, droogt en verkrijgt 102 mg van het gewenste, produkt.
BMB (EMSO) ppm 3,88 * ÏT-O-OHj 5,69 (dd) proton op 7« (j =* 5 Hg).
20 6,85 : proton op 5 van de thiazoolring (syn-isomeer)
Yoorbeeld II; 7-££2~(2-aminothiazool-4-yl) 2-(hydroxyimino) acetylj aminoJ 8-0X0-4-thia-1-azabicyclo £4,2,0j oct-2-een 2-carbonzuur (óBS, 72S), syn-isomeer.
Trap A: Tert.bui-ylester van 7-££2-(2~tritylaminothiazool-4-yl) 2-£(1-25 methyl-1-methoxy-ethoxy)iminoJacetylJaminoJ 8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo £4,2,01 oct-2-een 2-carbonzuur (6ilS, 7HS) syn-isomeer.
Men lost onder inerte atmosfeer 230 mg van de tert.butylester van 7-amino-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo £4,2,0J oct-2-een 2-carbonzuur £6BS,7HS) op in 2,5 cm^ methyleenchloride en voegt 0,135 cm^ triethyl-30 amine en vervolgens direkt 814 mg paratolue ensulf on-2- (2-tnytylamino- 4-thiazolyl) 2-£(1-methyl-1-methoxyethoxy)iminoJazijnzuuranhydride, syn-isomeer, dat een equivalent triethylaminechloorhydraat bevat, toe. Men roert 45 min., voegt vervolgens 2 druppels azijnzuur toe, voegt water toe, roert, decanteert, extraheert met methyleenchloride, 35 droogt, dampt in tot droog en verkrijgt het gewenste produkt in de vorm van een hars.
Trap Bs 7-££2-(2-aminothiazool-4-yl) 2-(hydroxyimino)acetylJaminoJ
8-ΟΧΟ-4-thia-1-azabicyclo £4,2,0j oct-2-een 2-carbonzuur (6BS, 7HS), syn-isomeer.
8201890 3 w -20-
Men lost het in trap Δ verkregen hars op in 3,2 cm trifluor-azijnzuur en laat 25-min. staan, verdunt vervolgens met 32 cm iso-propylether, filtreert het neerslag af, wast met isopropylether en droogt. Men voegt aan de onoplosbare stof 2 cm^ van een lO./a's natrium-5 bicarbonaatoplossing in water toe, roert, filtreert de onoplosbare stof af, wast met water en voegt vervolgens 2ïJ zoutzuur aan het fil-traat toe tot een pH van 4»5 is verkregen.
Men verkrijgt een geel neerslag, roert 10 min., zuigt af, wast met water en verkrijgt een eerste hoeveelheid van 64 mg produkt.
10 Men brengt de pH van het filtraat op 4» brengt de kristallisa tie op gang en roert nog 10 min. Men filtreert, wast met water, droogt en verkrijgt nog 61 mg van het gewenste produkt.
MR (BMSO) ppmj 3,16; CHg - S - 15 5,66 (dd) proton op 7« (J * 5 H2) 6,76; proton op 5 van de thiazoolring syn-isomeer.
Voorbeeld III; 7"LL^-(2-aminothiazool-4-yl) 2-(carboxymethoxyimino) acetyl JaminoJ 8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo [.4,2,0 J oct-2-een 2-carbonzuur (6SS, 7SS) syn-isomeer, 20 ïrap A: ïert.butylester van 7[X2-(2-trityl-aminothiazool-4-yl) 2-(tert. butoxycarbonylmethoxyimino)acetylJaminoJ 8-oxo-4-thia 1-azabicyclo [4,2,0J oct-2-een-2-carbonzuur (6iLS, 7SS) syn-isomeer.
Men brengt onder inerte atmosfeer 957 ag 2-(2-tritylaminothia-zool-4-yl) 2-(tert.butoxycarbonylmethoxyimino) azijnzuur, syn-isomeer 25 en 2I7 mg dicyclohexylcarbodiimide in 15 cnr methyleenchloride. Men roert een 1/2 uur en voegt vervolgens 225 mg van de tert.butylester van 7“a^i&o-8“Oxo~4“thia-1-azabicyclo [4,2,0j oct-2-een-2-carbon-zuur (6RS, 7^3) toe.
Men laat 1 uur staan bij kamertemperatuur, verwijdert het 30 dicyclohexylureum door filtreren, dampt het filtraat onder verminderde druk in tot droog, voegt ethylacetaat en 4 cm^ van een 10$’s natriumbicarbonaatoplossing in water toe, roert, zuigt de onoplosbare stof af, wast met· ethylacetaat, wrijft fijn met methyleenchloride, filtreert 2 x, dampt het oplosmiddel af, voegt ethylacetaat 35 toe, verzamelt de ethylacetaat-fasen, wast met water, extraheert het waswater met ethylacetaat, droogt de verzamelde organische fasen, dampt in tot droog en verkrijgt 838 mg van het gewenste produkt in de vorm van een hars.
ïrap 3; 7-[[2-(2-aminothiazool-4-yl) 2-(carboxymethoxyimino)acetylJ
8201890 w -21- amino J 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo £4,2,0j oct-2-een 2-carbonzuur (6BS, JBS) syn-isomeer.
Hen lost het in trap A verkregen hars op in 4 trifluor-azijnzuur en laat 20 min. staan.
5 Hen verdunt met 40 cm^ isopropylether, zuigt het neerslag af, wast, droogt kort en neemt op in 1,5 cm van een molaire waterige natriumbi carbonaatoplos sing. Hen voegt aktieve koofytoe, zuigt af, wast met water en voegt 2iï zoutzuur toe om de pH op 5-4 te brengen.
Men verkrijgt een neerslag, dat men afzuigt, wast met water en 10 droogt. Men verkrijgt 78 mg produkt. Men voegt een druppel 2IT zoutzuur aan de moederloog toe, filtreert een half-gekristalliseerd produkt af, wast, droogt en verkrijgt nog 50 mg produkt. Men verzamelt de verkregen produkten, homogeniseert en verkrijgt tenslotte 108 mg van het gewenste produkt.
15 BMtt (33MSO) ppm;
4,65 = 17-0-0¾ - G02E
5,71 (dd)t proton op Ja 6,88 ; proton op 5 van de thiazoolring syn-isomeer.
Voorbeeld IV: Men bereidt een injekteerbaar preparaat door vermen-20 ging van de onderstaande bestanddelen: 7-C£2-(aainothiazool-4-yl) 2-(methoxyiminoaoetylJaminoJ 8-oxo-4-thia-lazabicyclo £4,2,0] oet-2-een 2-carbonzuur (6HS, JBS) syn-isomeer.500 mg waterig steriel excipiens....... . . ...........5 om^
Voorbeeld V: Men bereidt een injekteerbaar preparaat door vermenging 25 van de onderstaande bestanddelen:
7- ££2-(2-aminothiazool-4-yl) 2-(carboxymethoxyiraino)acetylJaminoJ
8- oxo-4-thia-1-azabicyclo £4,2,0] oot-2-een 2-carbonzuur (6SS, JUS) syn-isomeer.........................500 mg waterig^excipiens ............ ..........5 cm^ 50 Voorbeeld VI: Men bereidt capsules uit de onderstaande bestanddelen: 7-££2-(2-aminothiazool-4-yl) 2-(hydroxyimino)acetyljaminoj 8-oxo- 4-thia-1-azabioyolo £4,2,0j oct-2-een 2-carbonzuur (6HS, 7&S) syn-isomeer. ........... 250 mg excipiens voldoende voor een capsule van 400 mg 55 Farmacologisch onderzoek van de verbindingen volgens de uit vinding.
iktiviteit in vitro, methode van de verdunningen in vloeibaar milieu.
Men bereidt een reeks buisjes, waarin men eenzelfde hoeveel-40 heid steriel voedingsmedium brengt. Men verdeelt toenemende hoeveel- 8201890 *· m -22- heden van het te onderzoeken produkt .over de buisjes en ent vervolgens elke buis met een bacteriestam. Ka een incubatie van 24 of 48 uur in een stoof bij 37°G wordt de remming van de groei bepaald door doorlichten, waardoor men de minimale remmende concentraties 5 in microgram/cnr kan vaststellen. De verkregen resultaten zijn vermeld in tabel B.
gabel B
Verbinding van voorbeeld X
Stammen Minimale remmende con- centratie in gg/ml 24 uren 48 uren 10 Escherichia Coli gevoelig tetracycline 7624 0,2 0,5
Escherichia Coli tetracyclineresistent ATCC 11 303 0,05 0,1
Escherichia Coli Exp. COggBg 0,2 0,2
Escherichia Coli Gentamicine, Tobramycine resistent R 55 123 2 0,2 0,2 15 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,05 0,05
Klebsiella pneumoniae 2 536 Gentamycine resistent 0,2 0,5
Proteus mirabills (indool-) A 235 .^0,02 0,05
Proteus vulgaris (indool+) A 232 0,05 0,02 20 Salmonella typhimurium 420 0,5 0,5
Providencia Du 48 0,1 0,2
Serratia Gentamycineresistent 2 532 1 2
Verbinding van voorbeeld II
Escherichia Coli Tetracyeline-gevoelig 7624 0,3 0,3 25 Escherichia Coli Tetracyclineresistent ATCC 11 303 0,3 0,3
Escherichia Coli Gentamicine, Tobramycine- resistent R 55 123 D 0,6 0,6
Klebsiella pneumoniae Exp. 52145 0,6 0,6 30 Klebsiella pneumoniae 2 536 Gentamycine resistent 1,25 1,25
Proteus mirabilis (indool-) A 235 0,6 0,6 8201890 ’ r e*\ -23- vervolg tabel P.
Proteus vulgaris (indool+) A 232 0,3 0,3 t
Provi&encia Bu 48 0,15 0,15
Verbinding, van voorbeeld EI
Eschericia Goli ïïetraeycline-gevoelig 7624 2,5 2,5 5 Escherichia Coli ïetracycline-resistent AECC 11 303 · 0,08 0,08 .Tobramicine
Escherichia Goli Gentami cine-^re si s t ent a 55 123 2 2,5 2,5
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 H5 0,15 0,15 10 Klebsiella pneumoniae 2 558 Gentamycine- resistent 0,3 0,3
Proteus mirabilis (indool-) A 235 0,08 0,08
Proteus vulgaris (indool+) A 232 0,04 0,08 15 Salmonella typhimurium 420 0,3 0,6
Providencia Uu 48 0,08 0,08 -Conclusies- 8201890
Claims (7)
1. De verbindingen met formule 1 van het formuleblad, in de vorm van racemische of optisch aktieve syn-isomeren, waarin 3. een waterstofatoom of een eventueel gesubstitueerde, al dan niet vertakte alkylgroep, alkenylgroep of alkynylgroep met ten hoogste 6 5 koolstofatomen, een waterstofatoom, een methylgroep, halogeen-methylgroep, hydroxymethylgroep of acyloxymethylgroep, X een zuurstofatoom of een eventueel geoxydeerd zwavelatoom en A een waterstofatoom, een equivalent van een alkalimetaal, aardalkalimetaal, magnesium, ammonium of een organische stikstofbase of een gemakkelijk ^0 te splitsen estergroep voorstelt, en de zouten van de verbindingen met formule 1 met anorganische of organische zuren.
2. De verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin B. een waterstofatoom of een eventueel door een vrije, veresterde of in een zout omgezette carboxylgroep of een aminogroep gesubstitueerde, 15 al dan niet vertakte alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, X een zwavelatoom en B.J een waterstofatoom voorstelt, en him zouten met anorganische of organische zuren, 3* 7”Ll2”(2-aminothiazool-4-yl) 2-(methoxyimino)acetylJaminoJ 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo Ê4»2,0j oct-2-een 2-carbonzuur, syn-isomeer, 2o in racemische of optisch aktieve vorm, en de zouten ervan met alkali-metalen, aardalkalimetalen, magnesium, ammoniak, organische stikstof-basen, en zuren en esters daarvan met gemakkelijk te splitsen groepen. 4· 7~ll2-(2~em.no-thiazool-4-yl) 2-(hydroxyimino)acetylJaminoJ 25 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo £4»2,0j oct-2-een 2-carbonzuur, syn-isomeer, in ^racemische of optisch aktieve vorm, en de zouten met alkalime-talen, aardalkalimetalen, magnesium, ammoniak, organische stikstof-basen en zuren en esters daarvan met gemakkelijk te splitsen groepen. 5· 7-[C2-(2-aminothiazo°l-4-yl) 2-(carboxymethoxyimino)acetylJ 30 aminoJ 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo [.4>2,0j oct-2-een 2-carbonzuur, syn-isomeer, in racemische of optisch aktieve vorm en de zouten met alkalimetalen, aardalkalimetalen, magnesium, ammoniak, organische stikstofbasen en zuren en esters daarvan met gemakkelijk te splitsen groepen. 8201890 A Ai ^ -25-
6. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1,met het kenmerk, dat men een racemische of optisch aktieve verbinding met formule 2 van het formuleblad, waarin X, en A de in conclusie 1 genoemde beteke-5 nissen bezitten, behandelt met een zuur met formule 3 van het formuleblad of een functioneel derivaat van een dergelijk zuur met formule 3, waarin R’ een waterstofatoom of een beschermende groep van de amino-groep en R" een beschermende groep van de hydroxyIgroep of R voorstelt, onder vorming van een racemische of optisch aktieve verbinding 10 met formule 4 van het formuleblad, waarin R’, R", R-j en A de eerder genoemde betekenissen bezitten, die men indien noodzakelijk of gewenst onderwerpt aan êén of meer van de volgende reakties in een willekeurige volgorde: a) volledige of gedeeltelijke afsplitsing van de eatergroepen of 15 beschermende groepen door hydrolyse, hydrogenolyse of door inwerking van thio-ureum, b) verestering of omzetting van de carboxyIgroep of -groepen in een zout door middel van een base, c.) omzetting van de aminogroep of -groepen in een zout met behulpWi 20 een zuur, d) splitsing van het molecuul ter verkrijging van een optisch aktief produkt. 7* Werkwijze volgens conclusie 6 voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 2, m e t 25 h e t k e n m e r k, dat men voor de uitvoering gebruik maakt van een verbinding met formule 3, waarin R" een waterstofatoom, een beschermende groep van de hydroxylgroep of een eventueel door een vrije, veresterde, of in een zout omgezette carboxylgroep of een beschermde aminogroep gesubstitueerde, al dan niet vertakte alkyl-30 groep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, en een verbinding met formule 2 , waarin Xeen zwavelatoom en R^ een waterstofatoom voorstelt.
8. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7, e e t het kenmerk, dat men voor de uitvoering gebruik maakt van een verbinding met formule 3» waarin R’ een beschermende groep van de aminogroep 35 voorstelt en het functionele derivaat van het zuur met formule 3 sen symmetrie anhydride of een gemengd carbonzuur-sulfonzuuranhydride is.
9. Als geneesmiddelen, de verbindingen met formule 1 zoals gedefinieerd in conclusie 1 en hun farmacologisch aanvaardbare zouten 8201890 -26- met zuren.
10. Als geneesmiddelen, de verbindingen met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 2 en hun farmacologisch aanvaardbare zouten met zuren.
11. Als geneesmiddelen, de verbindingen zoals gedefinieerd in conclusie 3> 4 of 5· 12. farmaceutische preparaten, die als werkzaam bestanddeel tenminste één van de geneesmiddelen volgens één der conclusies 9» 10 of 11 bevatten. 13. ils nieuwe industriële produkten, de verbindingen met de algemene formule 5 van het formuleblad, in de vorm van racemische of optisch aktieve syn-isomeren, waarin A en X de in conclusie 1 genoemde betekenissen bezitten en ofwel een beschermende groep van de aminogroep voorstelt en gelijk is aan R", waarbij R" de 15 in conclusie 6 genoemde betekenissen bezit, ofwel R1^ een waterstofatoom en R".j een beschermende groep van de hydroxyl groep voorstelt. 8201890
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8109515A FR2505840A1 (fr) | 1981-05-13 | 1981-05-13 | Nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR8109515 | 1981-05-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8201890A true NL8201890A (nl) | 1982-12-01 |
Family
ID=9258391
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8201890A NL8201890A (nl) | 1981-05-13 | 1982-05-07 | Nieuwe verbindingen van 2-aminothizolyl 2-oxyimino-aceetamido-bicycloocteencarbonzuur, hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen, samenstellingen, die deze verbindingen bevatten en nieuwe tussenprodukten. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4476124A (nl) |
| JP (1) | JPS57192387A (nl) |
| AT (1) | AT384223B (nl) |
| BE (1) | BE893155A (nl) |
| CA (1) | CA1194873A (nl) |
| CH (1) | CH656386A5 (nl) |
| DE (1) | DE3218055A1 (nl) |
| ES (1) | ES8304142A1 (nl) |
| FR (1) | FR2505840A1 (nl) |
| GB (1) | GB2098217B (nl) |
| IT (1) | IT1189278B (nl) |
| LU (1) | LU84146A1 (nl) |
| NL (1) | NL8201890A (nl) |
| SE (1) | SE454177B (nl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4751299A (en) * | 1983-11-18 | 1988-06-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Optically active β-lactams and method of their production |
| FR2559486B1 (fr) * | 1984-02-13 | 1988-02-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5385897A (en) * | 1985-08-09 | 1995-01-31 | Roussel-Uclaf | 4-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ene derivatives |
| FR2586020B2 (fr) * | 1985-08-09 | 1988-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| DE3687870T2 (de) * | 1985-09-09 | 1993-08-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | 2-oxa-isocephemverbindungen, sie enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung. |
| FR2610630B2 (fr) * | 1987-02-06 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| JPS63211283A (ja) * | 1987-02-27 | 1988-09-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 抗菌剤 |
| DK123488A (da) * | 1987-03-09 | 1988-09-10 | Otsuka Pharma Co Ltd | 2-oxa-isocephemforbindelser, praeparater indeholdende dem, og fremgangsmaader til fremstilling af dem |
| DK582788A (da) * | 1987-10-22 | 1989-04-23 | Otsuka Pharma Co Ltd | 2-oxa-isocephemforbindelser, midler der indeholder dem og fremgangsmaader til fremstilling af dem |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4012383A (en) * | 1975-01-02 | 1977-03-15 | Bristol-Myers Company | Δ2,3 -1,4-morpholine-2-carboxylic acids and derivatives thereof useful in preparation of antibacteria agents |
| US4011216A (en) * | 1975-04-11 | 1977-03-08 | Bristol-Myers Company | Δ2,3-0-2-Isocephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof as antibacterial agents |
| DK194776A (da) * | 1975-05-05 | 1976-11-06 | Smithkline Corp | Antibakterielle midler og mellemprodukter dertil |
| US4166816A (en) * | 1975-05-05 | 1979-09-04 | Smithkline Corporation | Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates |
| US4103086A (en) * | 1975-10-29 | 1978-07-25 | Smithkline Corporation | 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS57116091A (en) | 1981-01-09 | 1982-07-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel beta-lactam compound and its preparation |
-
1981
- 1981-05-13 FR FR8109515A patent/FR2505840A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-05-06 SE SE8202845A patent/SE454177B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-05-07 NL NL8201890A patent/NL8201890A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-12 BE BE0/208067A patent/BE893155A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-05-12 AT AT0186582A patent/AT384223B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-12 CH CH2958/82A patent/CH656386A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-05-12 IT IT48399/82A patent/IT1189278B/it active
- 1982-05-12 US US06/377,597 patent/US4476124A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-05-12 CA CA000402833A patent/CA1194873A/fr not_active Expired
- 1982-05-12 LU LU84146A patent/LU84146A1/fr unknown
- 1982-05-12 ES ES512112A patent/ES8304142A1/es not_active Expired
- 1982-05-13 JP JP57079253A patent/JPS57192387A/ja active Granted
- 1982-05-13 GB GB8213974A patent/GB2098217B/en not_active Expired
- 1982-05-13 DE DE19823218055 patent/DE3218055A1/de active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1189278B (it) | 1988-02-04 |
| SE8202845L (sv) | 1982-11-14 |
| JPH0355476B2 (nl) | 1991-08-23 |
| IT8248399A0 (it) | 1982-05-12 |
| JPS57192387A (en) | 1982-11-26 |
| ES512112A0 (es) | 1983-02-16 |
| GB2098217A (en) | 1982-11-17 |
| GB2098217B (en) | 1985-02-13 |
| AT384223B (de) | 1987-10-12 |
| FR2505840A1 (fr) | 1982-11-19 |
| ES8304142A1 (es) | 1983-02-16 |
| US4476124A (en) | 1984-10-09 |
| DE3218055A1 (de) | 1982-12-09 |
| CH656386A5 (fr) | 1986-06-30 |
| BE893155A (fr) | 1982-11-12 |
| SE454177B (sv) | 1988-04-11 |
| DE3218055C2 (nl) | 1991-07-11 |
| LU84146A1 (fr) | 1983-04-13 |
| FR2505840B1 (nl) | 1984-02-17 |
| CA1194873A (fr) | 1985-10-08 |
| ATA186582A (de) | 1987-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0034536B1 (fr) | Nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiométhyl 7-amino thiazolylacétamido céphalosporanique, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| JPH0314039B2 (nl) | ||
| DE3239157C2 (de) | 3-Oximinoacylamino-4-fluormethyl-1-sulfoazetidinone, ihre Herstellung, Zwischenprodukte und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| EP0315518B1 (fr) | Céphalosporines comportant en position 3 un radical vinyle substitué, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les intermédiaires obtenus | |
| EP0462009B1 (fr) | Céphalosporines comportant en position 3 un radical propényle substitué par un ammonium quaternaire, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les intermédiaires obtenus | |
| EP0088853B1 (fr) | Nouveaux dérivés de pyridinium thiométhyl céphalosporines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| NL8201890A (nl) | Nieuwe verbindingen van 2-aminothizolyl 2-oxyimino-aceetamido-bicycloocteencarbonzuur, hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen, samenstellingen, die deze verbindingen bevatten en nieuwe tussenprodukten. | |
| AT406773B (de) | Neues salz von 7-(2-(aminothiazol-4yl)-2- | |
| EP0060745A2 (fr) | Nouveaux dérivés antibiotiques dérivés des céphalosporines | |
| CH629815A5 (en) | Oximes derived from 7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid, process of preparation and pharmaceutical compositions | |
| CH638221A5 (fr) | Oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| DE2914060C2 (nl) | ||
| CA1148937A (fr) | Procede de preparation de nouvelles aco-yloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique | |
| FR2610629A2 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0099297B1 (fr) | Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et médicaments antibiotiques contenant lesdits dérivés | |
| CH638811A5 (fr) | Oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| EP0520880A1 (fr) | Nouvelles céphalosporines comportant un noyau 2-thia céphème, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus | |
| CH640858A5 (fr) | Oximes derivees de l'acide 3-azidomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leurs procedes de preparation et les medicaments les renfermant. | |
| EP0104671B1 (fr) | Nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiométhyl-7 amino thiazolylacétamido céphalosporaniques, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| FR2590574A1 (fr) | Carbapenems substitues en position 2 par un groupe heterothioalkylthio quaternise | |
| FR2610630A2 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2684995A1 (en) | Cephalosporins containing a ( alpha -carboxy-3,4-dihydroxybenzyloxyimino) group, preparation process and intermediates, application as medicaments and pharmaceutical compositions | |
| FR2499995A1 (fr) | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiomethyl 7-amino thiazolylacetamido cephalosporanique, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus. | |
| CH643267A5 (fr) | Oximes de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leurs procedes de preparation et les medicaments les renfermant. | |
| FR2506307A1 (fr) | Nouveaux derives substitues de l'acide 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acetique et leur procede de preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |