DE3218055A1 - Derivate der 2-aminothiazolyl-2-oxyiminoacetamidobicyclo (4.2.0)oct-2-encarbonsaeure, ihre herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische mittel - Google Patents
Derivate der 2-aminothiazolyl-2-oxyiminoacetamidobicyclo (4.2.0)oct-2-encarbonsaeure, ihre herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische mittelInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
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- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
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Description
•ROUSSEL-UCLAF
Paris, Frankreich
Paris, Frankreich
Derivate der 2-Aminothiazolyl-2-oxyiminoacetamido-' bicyclo [j^.ojoct^-encarbonsäure, ihre Herstellung,
Zwischenprodukte und pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue Derivate der 2-Aminathiazolyl-2-oxyirninoacetamido-bicyclo|_4.2.0joct-2-encarbonsäure,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel bzw in pharmazeutischen Mitteln sowie Zwischenprodukte zu
ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I (syn-Isomere)
501-119/D-SF-Bk
U),
in der bedeuten:
R H oder
lineares oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils höchstens 6 C-Atomen, ggf jeweils substituiert,
R, H, Methyl, Halogenmethyl, Hydroxym.ethyl oder Acyloxymethyl,
' ■
X 0, S oder oxidiertes S,
A H, ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms.
einschließlich Magnesium, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe
oder eine zu einem leicht spaltbaren Ester gehörige Gruppe
in Form von Racematen oder der optisch aktiven Verbindungen
sowie ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
Zu den Gruppen R gehören:
a) Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s-E^uty], t-Butyl,
Pentyl, Isopentyl, s-Pentyl, t-Pentyl, Neopentyl, Hexyl,
Isohexyl, s-Hexyl, t-Hexyl;
ο ι ο r - r-
_ I W *w' J J
b) Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl·;
c) Ethinyl, Propargyl, Butinyl.
Dili uhnn unter a) bis c) angegebenen Gruppen könnun ihrorseits
mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, beispielsweise mit Carboxylgruppen, die ggf in die entsprechenden
Salze übergeführt oder verestert sind, Alkoxycarbonylgruppen wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl und
Dimethylcarbamoyl, Amino, Dialkylaminogruppen wie Dimethyl- ■
amino und Diethylamino, Alkylaminogruppen wie Methylamino, Halogengruppen wie Chlor, Brom und Jod, Alkoxygruppen wie '
Methoxy, Ethoxy und- Propyloxy, Alkylthiogruppen wie Meth'ylthio und Ethylthio,.Arylgruppen wie Phenyl, heterocyclischen
Arylgfuppenwie Tetrazolyl, Arylthiogruppen wie Phenylthio,.
die ggf substituiert sein können, sowie etwa mit heterocyclischen Arylthiogruppen wie Tetrazolylthio und Thiadiazolylthio,
die ebenfalls ggf mit einer Alkylgruppe wie Methyl substituiert.sein können.
Zu den Substituenten R, gehören H, Chlormethyl, Brommethyl, Acetoxymethyl sowie etwa Propionyloxymethyl.
Beispiele für Substituenten X sind 0, S, 06-Sulfoxidgruppen,
ß-Sulfoxidgruppen sowie Sulfongruppen.
Zu den Gruppen A gehören Natrium, Kalium, Lithium, Äquivalente
Calcium und Magnesium sowie Ammonium. Zu den organischen Aminbasen gehören Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin,
N.N-Dimethy!ethanolamin, Tris(h ydroxymethyl)-amino
methan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin
sowie etwa N-Methylglucamin.
Neben anderen Gruppen A, die zu einem leicht spaltbaren Ester
-S-
gehören, sind im Rahmen der Erfindung folgende Gruppierungen geeignet:
Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropyloxymethyl, OC-Methoxyethyl,
α-Ethoxyethyl,Methyl thiomethyl,Ethylthiomethyl, Isopropylthiomethyl,
Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl," Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl,
Isovaleryloxymethyl, Propionyloxyethyl, Iso- . valeryloxyethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Acetoxyhexyl,
1-Acetoxyheptyl, Phthalidyl, 5.6-Dimethoxyphthalidyl,
Methoxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl·
sowie etwa 1-Oxycarbonyloxyethyl.
Die Verbindungen der Formel I können ferner auch in Form der entsprechenden Salze mit organischen und anorganischen
Säuren vorliegen.
Zu den Säuren, mit denen die Aminogruppe(n) der Verbindungen I in die entsprechenden Salze übergeführt werden können, gehören
ua Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure-und
Bromwasserstoffsäure.
Die Verbindungen können ferner auch in Form innerer Salze vorliegen.
Die Erfindung betrifft insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I wie oben definiert, in der bedeuten:
R H, lineares oder verzweigtes C,- bis 0-,-Alkyl, das ggf.
mit einer freien, veresterten oder in ein'Salz übergeführten
Carboxylgruppe substituiert ist, oder Amino, X S und R, H, ferner ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
Ί Ο '^- ~ P
Γ ο' 1Wf* U W
- 10 -
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf .folgende Verbindungen:
7-- |_(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetyl) -aminoj -8-'oxo-4-thia-l-azabicyclo
[4.2.Oj oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer)
7- [(2- (2-Aminothiazol-4-'y 1) -2- (hy dr oxy imino) -acetyl) -amino! -8-oxo-4-thia-l-azabicyclo
[4.2. Oj oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer)
7- [(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetyl)-aminöj
-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo|_4.2.oJ oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer),
jeweils in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindungen,und
ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen einschließlich Magnesium, Ammoniak, organischen Aminbasen
sowie ihre Ester mit leicht spaltbaren Estergruppen."
Die Verbindungen der Formel I können .in zwei Formen vorliegen,
und zwar
entweder in der Struktur der Formel I
oder in Form von Verbindungen der Formel Iz
N.
S N
vR ^y
CO2A
-li
mit R, R,, A und X wie oben.
Die Verbindungen der Formel I weisen stets cis-Isomerie.auf;
für die Bezifferung des Grundgerüsts wird folgende Nomenklatur verwendet: .
(vgl die US-PS 4 166 816); die racemischen Verbindungen werden entsprechend
als 6 RS- bzw 7 RS-Verbindungen bezeichnet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das gekennzeichnet ist durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel II in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindungen
0'
(II)
CO2A
mit X, R, und A wie oben
mit einer Säure der Formel III
ψ ι* w * ■
ύ .: i ν U J J
- 12 -
NHR1
(III),
in der bedeuten:
R1 H oder eine Aminoschutzgruppe und
R" eine OH-Schutzgruppe oder dasselbe wie R,
oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure
zu einer Verbindung der Formel IV in Form des Racemats oder
der optisch aktiven Verbindungen
NHR1
(IV)
mit R', R", R. und A wie oben
und erforderlichenfalls einen oder mehrere der folgenden . Verfahrensschritte
in beliebiger Reihenfolge:
a) teilweise oder vollständige Spaltung der Estergruppe(n)
Abspaltung , .
oder/der Schutzgruppe(n) durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder Einwirkung von Thioharnstoff;
b) Veresterung der Carboxylgruppe(n) oder Überführung in die
entsprechenden Salze;
c) Überführung der Aminogruppe(n) mit einer Säure in die
entsprechenden Ammoniumgruppen;
d) Racemattrennung unter Erhalt eines optisch aktiven
Produkts.
Neben den oben angegebenen Gruppen kann die Gruppe A, die
zu einem leicht spaltbaren Ester gehört, beispielsweise Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl,
Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 2-Acetoxyethyl, 2-Propionyloxyethyl sowie etwa 2-Butyryloxyethyl
sein.
Hierzu gehören ferner 2-Jodethyl, ßßß-Trichlorethyl,
Vinyl, Allyl, Ethinyl, Propinyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Phenylethyl, Trityl, Diphenylmethyl und
3.4-Dimethoxyphenyl, ferner Phenyl, 4-Chlorphenyl, JoIy1
und t-Butylphenyl.
Die Aminoschutzgruppe R' ist beispielsweise eine C,- bis
Cg-Alkylgruppe wie vorzugsweise t-Butyl oder t-Amyl. R' kann
ferner auch aliphatisches, aromatisches oder heterocyclisches Acyl oder Carbamoyl bedeuten, ferner niederes Alkanoyl wie
beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl,
Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl. Weitere Bedeutungen von R1 sind beispielsweise niederes Alkoxy oder
Cycloalkoxycarbonyl wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, l-Cyclopropylethoxycarbonyl,
*_ i Ü ^ ν' J
Isopropyloxycarbonyl, Butyloxycaxbonyl, t-Butyloxycarbonyl,
Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Benzoyl, Toluolyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Mesyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl
oder etwa Aralkoxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl. ■
Die Acylgruppen können beispielsweise mit einem Atom
Chlor, Brom, Jod oder Fluor substituiert sein. Solche Gruppen sind Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Bromacetyl
sowie etwa Trifluoracetyl.
R1 kann ferner folgende Bedeutungen besitzen: Niederes
Aralkyl wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenylethyl, Trityl,
' 3.4—Dimethoxybenzyl oder Benzhydryl, Halogenalkyl wie
Trichlorethyl, Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl,
Phenoxyacetyl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl,
und Trichlorethoxycarbonyl sowie etwa Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl sowie die entsprechenden
Thiocarbamoylgruppen.
Die obige Aufzählung ist nicht einschränkend, da auch
andere Aminoschutzgruppen verwendbar sind, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Peptidchemie geläufig sind.
Die OH-Schutzgruppe R" kann unter folgenden Gruppen '
ausgewählt werden: Acyl wie beispielsweise Formyl,.Acetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl,
'Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, Benzoylformyl und p-Nitrobenzoyl, ferner unter Ethoxycarbonyl,
Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, ßßß-Trichlorethoxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, l-Cyclopropylethoxycarbony1,
Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Methoxytetrahydropyranyl,'
Trityl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Trichlorethyl, 1-Methyl-l-methoxyethyl und Phthaloyl. Ebenfalls geeignet
OZ I Ü UOO
sind auch andere Acylgruppen wie Propionyl,- Butyryl, Isobutyryl,
Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl. Weitere Bedeutungen sind Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Mesyl, Chlorbenzoyl,
p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, Caprylyl, Acryloyl, Methylcarbamoyl,
Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel II mit einem funktioneilen
Derivat einer Verbindung der Formel III' behandelt. Dieses funktioneile Derivat kann beispielsweise ein Halogenid,
ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid, ein Amid oder ■ ein aktivierter Ester sein.
Gemischte Anhydride können beispielsweise mit Isobutylchlorformiat
sowie mit Pivaloylchlorid hergestellt werden; zu den gemischten Anhydriden gehören ferner auch die gemischten
Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydride, die beispielsweise mit p-foluolsulfonylchlorid herstellbar sind. Aktivierte
Ester können beispielsweise mit 2.4-Dinitrophenol oder Hydroxybenzothiazol hergestellt sein.
Zu den Halogeniden gehören das Chlorid und das Bromid·.
Weitere funktioneile Derivate sind das Säureazid und
das Säureamid.
. Das Anhydrid kann in situ durch Umsetzung mit einem N.N-disubstituierten Carbodiimid wie beispielsweise N.N-Dicyclohexylcarbodiimid
hergestellt werden.
Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid durchgeführt. Es
können jedoch auch andere Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran,
Chloroform, Aceton und Dimethylformamid verwendet werden.
Bei Verwendung eines Säurehalogenids sowie allgemein dann, wenn im Verlauf der Umsetzung eine Halogenwasserstoffsäure
freigesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Triethylamin, Pyridin, Morpholin oder N-Methylmorpholin vorgenommen.
Die Reaktionstemperatur liegt allgemein bei Raumtemperatur oder darunter.
Wenn R? ein Wasserstoffatom darstellt, wird vorzugsweise
ein gemischtes Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydrid eingesetzt.
Je nach den Bedeutungen der Gruppen R1, R" und A können
die Verbindungen der Formel IV Verbindungen der Formel I dar-'stellen.
Die Verbindungen der Formel IV entsprechen Verbindungen der Formel I, wenn R1 gleich H ist, R" keine abzuspaltende
OH-Schutzgruppe wie beispielsweise 1-Methoxyethyl ist und
wenn A keine der abzuspaltenden Gruppen ist, die zu einem leicht spaltbaren Ester gehören.
•In den anderen Fällen dient die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse,
Hydrogenolyse oder mit Harnstoff zur Abspaltung der Gruppe R', wenn diese eine Aminoschutzgruppe darstellt, zur Abspaltung
der Gruppe R", wenn diese von R verschieden ist und/oder zur Abspaltung der Gruppe A, wenn diese eine abzuspaltende»
zu einem leicht spaltbaren Ester gehörende Gruppe ist.
Es ist allerdings auch möglich, die Gruppe R' ohne Beeinflussung der Substituenten R" und A abzuspalten, wenn diese
am Molekül erhalten bleiben sollen. Gleiches gilt beispielsweise, wenn A eine Estergruppe ist, die erhalten bleiben soll,
beispielsweise ein Propionyloxymethylester.
Die Art der in allen diesen.Fällen einzusetzenden Reaktanten
ist dem Fachmann an sich geläufig. Beispiele für.diese Umsetzungen
sind im experimentellen Teil angegeben.
• Im folgenden werden beispielhaft Mittel angegeben, die zur '
Abspaltung der verschiedenen Gruppierungen herangezogen werden können.
Die Abspaltung der Gruppen R1 kann durch saure oder basische
Hydrolyse oder unter Verwendung von Hydrazin erfolgen.
Zur Abspaltung von ggf substituierten Alkoxy- und Cycloalkoxycarbonylgruppen
wie etwa t-Pentyloxycarbonyl und t-Butyloxycarbonyl,
ggf substituierten Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl, Trityl, Benzhydryl, t-Butyl und' 4-Methoxybenzyl
wird vorzugsweise saure Hydrolyse angewandt.
Hierbei wird vorzugsweise eine unter- Chlorwasserstoffsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure und
Trifluoressigsäure ausgewählte Säure eingesetzt. Es sind jedoch auch andere anorganische und organische Säuren verwendbar
.
Die basische Hydrolyse dient vorzugsweise zur Abspaltung von Acy!gruppen wie Trifluoracetyl.
■ ■" ■ - ' - - - - ■■ ■ .. vl i vj L. J J
Hierzu wird vorzugsweise eine anorganische Base wie Natriumoder Kaliumhydroxid verwendet. Es können jedoch auch Magnesiumoxid,
Bariumoxid sowie Alkalimetallhydrogencarbonate oder Alkalimetallcarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat und Natriumoder
Kaliumhydrogencarbonat verwendet werden, ferner sind auch Natriumacetat und Kaliumacetat verwendbar.
Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin dient vorzugsweise der Abspaltung von Gruppen wie Phthaloyl..
Die Gruppe R1 kann ferner auch mit dem System Zink-Essigsäure
(für R1 = Trichlorethyl) herangezogen werden; die Gruppen Benzhydryl und Benzyloxycarbonyl werden vorzugsweise
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydrogenolytisch abgespalten.
Chloracetylgruppen werden durch Umsetzung mit Thioharnstoff in neutralem oder saurem Medium abgespalten; dieser
Reaktionstyp ist in der Literatur beschrieben (vglMasaki,
JACS 90 (1968) 4508).
Zur Schutzgruppenabspaltung sind jedoch auch andere literaturbekannte
Verfahren anwendbar.
Zu den bevorzugten Gruppen gehören Formyl, Acetyl, Ethoxycarbonyl, Mesyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, wobei
Trityl und Chloracetyl besonders bevorzugt sind.
Als Säure wird vorzugsweise Trifluoressigsäure eingesetzt.
Die Abspaltung der Gruppen A bzw R" wird, wenn dies erforderlich ist, unter Bedingungen ähnlich, denen vorgenommen,
die oben zur Abspaltung von R1 angegeben sind.
Zur Abspaltung von ggf substituierten Alkyl- und Aralkylgruppen kann ua die saure Hydrolyse herangezogen werden.
Vorzugsweise wird eine unter Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure,
Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure ausgewählte
Säure eingesetzt.
. Die übrigen Gruppen A bzw R" werden erforderlichenfalls nach an sich bekannten Verfahren abgespalten.Vorzugsweise wird
unter milden Bedingungen, dh bei Raumtemperatur oder unter nur leichtem Erwärmen, gearbeitet.
Wenn beispielsweise die Gruppen R' und A bzw R" abzuspaltende Gruppen unterschiedlichen Typs sind, können die Verbindungen
der Formel IV selbstverständlich auch mit mehreren der oben angegebenen Mittel behandelt werden.
Die Verbindungen können ferner nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Die Salzbildung kann beispielsweise durch Umsetzung der betreffenden Verbindung in Form der Säure oder eines Solvats,
beispielsweise des Solvats mit Ethanol oder eines Hydrats der Säure, mit einer anorganischen Base wie Natrium- oder
Kaliumhydroxid oder etwa Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat vorgenommen werden. Es sind jedoch ·
auch Salze anorganischer Säuren wie etwa Trinatriumphosphat oder Salze organischer Säuren verwendbar.
Beispiele für Salze organischer Säuren sind etwa die
-. ν' . . i -J U J J.
Natriumsalze aliphatischer linearer und verzweigter gesättigter und ungesättigter C,- bis C,g- und vorzugsweise C„- bis C,Q-Carbonsauren.
Die aliphatischen Gruppen können dabei durch ein oder mehrere Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel
unterbrochen oder mit Arylgruppen wie beispielsweise Phenyl, Thienyl und Furyl, einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder
einem oder'mehreren Halogenatomen wie Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, einer oder mehreren Carboxylgruppen
oder niederen Alkoxycarbonylgruppen, vorzugsweise · Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propyloxycarbonyl, sowie
mit einer oder mehreren Aryloxygruppen, vorzugsweise Phenoxy, substituiert sein. ·
Daneben sind als organische Säuren ausreichend lösliche aromatische Säuren wie beispielsweise substituierte Benzoesäuren,
vorzugsweise mit niederen Alkylgruppen substituierte Benzoesäuren,verwendbar.
Beispiele für solche organischen Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Acrylsäure, Buttersäure, Adipinsäure,·
Isobuttersäure, n-Capronsäure, Isocapronsäure, Chlorpropionsäuren, Crotonsäure, Phenylessigsäure, 2-Thienylessigsäure,
3-Thienylessigsäure, 4-Ethylphenylessigsäure, Glutarsäure,
Adipinsäuremonoethylester, Hexansäuren, Heptansäuren, Decansäuren, Ölsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, 3-Hydroxy-.
propionsäure, 3-Methoxypropionsäure, 3-Methylthiobuttersäure,
4-Chlorbuttersäure, 4-Phenylbuttersäure, 3-Phenoxybuttersäure,
4-Ethylbenzoesäure sowie etwa 1-Propylbenzoesäure.
Vorzugsweise werden jedoch als Natriumsalze Natriumacetat, Natrium-2-ethylhexanoat und Natriumdiethylacetat verwendet.
Die Salzbildung kann ferner auch durch Einwirkung einer organischen
Base wie Triethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Propylamin,
N.N-Dimethy!ethanolamin, Tris )hydroxymethyl)-aminomethan
Methylamin, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin oder etwa Benzylamin vorgenommen werden. Ferner
sind auch-Arginin, Lysin, Procain, Histidin und N-Methylglucamin
hierfür verwendbar.
Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Ethylether,
Methanol, Ethanol oder Aceton, vorgenommen.
Die Salze fallen je nach den angewandten Reaktionsbedingungen in amorpher oder kristalliner Form an.
Die kristallinen Salze werden vorzugsweise durch Umsetzung der freien Säuren mit einem der oben angegebenen Salze aliphatischer
Carbonsäuren, vorzugsweise mit Natriumacetat, hergestellt.
Die Salzbildung der.Verbindungen mit anorganischen oder
organischen Säuren erfolgt unter üblichen Bedingungen.
Die ggf vorgenommene Veresterung der Verbindungen geschieht ebenfalls unter üblichen Bedingungen.
Allgemein wird die Säure der Formel I mit einem Derivat der Formel Z-Re umgesetzt, wobei Z eine OH-Gruppe oder ein
Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod und Re die einzuführende Estergruppe bedeuten, beispielsweise eine der oben aufgeführten
Estergruppen; Re ist jedoch nicht auf diese aufgelisteten Gruppierungen beschränkt.
i Li I.1 j j
In bestimmten Fällen kann es vorteilhaft sein, die Veresterung an Verbindungen vorzunehmen, deren Aminogruppen blockiert sind,
und erst dann die Aminoschutzgruppen abzuspalten.
Die ggf vorgenommene Racemattrennung der Verbindungen der allgem.
Formel II oder der Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann mit einer optisch aktiven Carbonsäure oder organischen Sulfonsäure
vorgenommen werden, beispielsweise mit Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Campharsulfonsäure oder Glutaminsäure;
die Zersetzung des so erhaltenen Salzes wird mit einer anorganischen
Base wie Natriumhydrogencarbonat oder'einer organischen Base wie etwa einem tertiären Amin wie Triethylamin
vorgenommen. Ferner sind auch optisch aktive Basen verwendbar.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren
wie oben beschrieben zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wie oben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung
der Formel III, in der R" ein Wasserstoffatom, eine OH-Schutzgruppe oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 3 C-Atomen, die ggf mit einer freien ,veresterten oder in ein entsprechendes Salz übergeführten Carboxylgruppe
.oder einer geschützten Aminogruppe substituiert ist, bedeutet, und eine
Verbindung der Formel II eingesetzt werden, in der X ein Schwefelatom und R, ein Wasserstoffatom darstellen.
Die Erfindung betrifft speziell ein Verfahren der oben
angegebenen Art zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wie· oben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung
der Formel III eingesetzt wird, in der R1 eine Aminoschutzgruppe
darstellt, und als funktionelles Derivat der Säure der Formel III ein symmetrisches Anhydrid oder ein
gemischtes Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydrid verwendet wird.
Das verwendete Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydrid wird vorzugsweise mit p-Toluolsulfonsäure hergestellt.
Die Schutzgruppe R1 ist vorzugsweise Trityl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen gegenüber gramnegativen Bakterien und insbesondere coliartigen
Bakterien, Klebsiella, Salmonellen und Proteus eine sehr hohe antibiotische Wirksamkeit.
Sie können daher als Medikamente bzw Wirkstoffe in entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden,
die sich zur Behandlung von Colibacillosen und Begleitinfektionen,
Infektionen durch Proteus, Klebsiella und Salmonellen sow.ie von anderen durch gramnegative Bakterien
hervorgerufenen Infekten eignen.
Die Erfindung betrifft entsprechend auch pharmazeutische Mittel mit insbesondere antibiotischer Wirksamkeit, die als
Wirkstoffe die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch geeigneten Salze enthalten.
Für diesen Verwendungszweck hinsichtlich ihrer antibiotischen Wirksamkeit besonders geeignet sind solche Verbindungen
der Fsrmel I, in der R ein Wasserstoffatom oder
eine lineare oder verzweigte C,- bis C,-Alkylgruppe, die ggf mit einer freien, veresterten oder in ein entsprechendes
Salz übergeführten Carboxylgruppe oder einer Aminogrüppe substituiert ist, X ein Schwefelatom und R, ein Wasserstoff
atom bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen mit günstiger
antibiotischer Wirksamkeit sind in den Beispielen erläutert, dh:
7- [(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetyl)-amino]-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo14.2.OJoct-2-en-2-carbonsäure
(syn-Isomer), .
7- [(2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-(hydroxyimino)-acetyl)-amino]-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo
[4.2.0Joct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer)
7- [(2- (2-Aminothiazol-4-y 1) -2- (carboxymethoxy imino) -ac'ety 1-amino]
-δ-οχο-4-thia-l-azabicyclo r4.2.o]oct-2-en-2-cafbonsäure
(syn-Isomer),
jeweils in racemischer Form oder in Form der optisch aktiven
Verbindungen, sowie die jeweils entsprechenden, pharmazeutisch geeigneten Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen ein-
und
schließlich Magnesium, Ammoniak organischen Aminbasen sowie die entsprechenden leicht spaltbaren Ester.
schließlich Magnesium, Ammoniak organischen Aminbasen sowie die entsprechenden leicht spaltbaren Ester.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können oral, rektal, parenteral (intramuskulär) oder lokal unter
topischer Darreichung auf der. Haut und den Schleimhäuten . verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I, in der A eine zu einem leicht spaltbaren Ester gehörige Gruppe, beispielsweise
Propionyloxymethyl, bedeutet, können auch oral· verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der
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Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise
als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln f Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen,
Pomaden, Cremen und Gele, die jeweils nach an sich bekannten Verfahren erhältlich sind. Der bzw die Wirkstoffe können in
Excipientien eingebracht sein, die üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, beispielsweise
in Talk, Gummiarabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,
Kakaobutter, wäßrigen oder nichtwäßrigen Trägern, Fettkörpern tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivaten,
Glycolen, verschiedenen Netzmitteln, Dispergiermitteln oder Emulgiermitteln so.wie etwa Konservierungsmitteln.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können insbesondere in Form eines zur Auflösung in einem geeigneten
Träger, beispielsweise sterilem, apyrogenem Wasser, unmittelbar vor der Verwendung vorgesehenen Pulvers vorliegen.
Die verabreichte Dosis hängt von der behandelten Erkrankung, der behandelten Person, der Darreichungsart und .
dem betreffenden Wirkstoff ab. Sie liegt beispielsweise bei der Verbindung von Beispiel 1 und oraler Verabreichung
in der Humanmedizin zwischen 0,250 und 4 g pro Tag; bei intramuskulärer
Verabreichung liegt die Dosis zwischen 0,5 und 1 g bei dreimal täglicher Verabreichung.
Die Verbindungen der Formel I können ferner auch als Desinfektionsmittel für chirurgische Instrumente herangezogen
werden.
Die Erfindung betrifft schließlich auch neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen
der Formel I erforderlich sind; sie besitzen die
allgemeine Formel (syη-Isomere)
NMR'
S N
.CONH
CO2A
in der bedeuten:
R,, A und X dasselbe wie oben
R' eine Aminoschutzgruppe, wenn R". gleich R" wie oben ist,oder ein Wasserstoffatom, wenn R" eine QH-Schutzgruppe
ist,
wobei diese Verbindungen in Form'der Racemate oder der optisch
aktiven Verbindungen vorliegen können.
Neben den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen, die
zur Erläuterung der Erfindung dienen, sind in der nachstehenden Tabelle Substituentenkombinationen weiterer erfindungsgemäßer
Verbindungen der Formel I aufgelistet.
| χ | R | A | R1 |
| S | /"1LI T-ζ C-CO2H |
H | H |
| co co co | CH3 CH3 |
CHp-O-C-CH, o ·> CH5-O-C-CH9-CH, *■ o *■ ·> CH-O-C-CH, CH3 O y |
iJ-i Pu Mh |
| S | CH3 | CH2-O-C-OCH, Q- 2 |
H |
| co co co | H H H |
CH2-O-C-CH3 CH2-O-C-C2H5 GH-O-C-CH, CH3 δ ·> |
H H H |
| . S | . H | CH2-O-C-OCH3 | H |
| CO CO . | te te | H H |
CH2-O-C-CH3 CH3 |
| CO CO | CH3 CH3 |
H H |
CH2-O-C-CH3 CH3 |
| co co | CH2-CO2H CH2-CO2H |
H H |
CH2-O-G-CH3 CH3 |
| co co co | CH2-O-C-C2H5 GH-O-C-CH, CH, O ^ |
CHp-0—C—CH, ■ O D CH3 CH2-O-C-CH3 |
|
| S | H | CH-O-C-CH, CH3 Ö ■* |
CH3 |
| S · S |
H H |
CH2-O-C-OCH CH2-O-C-OCH |
CH2-O-C-CH3 CH3 |
| S-X) | H | H | H |
| S-)0 | CH5 | H | . H |
:28·
| X | R | A | H | R1 |
| S->0 | CH2-CO2H | H | H | |
| s—>o | CHj | H | H | |
| S-X) | H | H | CH2-O-^-CH3 | |
| S-K) | CHj | H | CHj | |
| S->0 | H | H | CH3 | |
| s—>o | CHj | H | CH2-O-C-CHj | |
| S-X) | CH2-CO2H | H | CH2-C-O-CHj | |
| S-K) | CH2-CO2H | H | CHj | |
| S-X) | CHj ■ Al J QQ JT |
CH2-O-C-CHj | ||
| L3 CHj |
H | 0 | ||
| G CO2H CHj |
CH2-O-J-C2 H5 | CHj | ||
| S-X) | H | CH^y-O-C-C2 H1- | • H | |
| 3~>0 | CH3 | CH—0-C-CHj CHj (5 |
H | |
| S->0 | H | Oi-O- G-C-H3 CHj Ö |
H | |
| S_>0' | CHj | CH2-O-C-O-CHj Ö |
H · | |
| S-i>0 | ■ H | CH2-O-C-O-CHj | H | |
| S->0 | CHj | H |
• ir ^ „+mm
- J· ·
| X | R | A | R1 |
| S-K | H | CH2-O-C-C2 H5 | CH5 |
| S-X) | H | CH-O-C-CH | CH5 |
| s-*o | H | 1 Il CH5 0 CH2-O-C- 0-CH5 |
. CH5 |
| s—>o | CH5 | CH2-O-C-C2H5 | CH2-O-C-CH5 |
| s—30 | CH5 | CH-O-C-CH5 CH5 0 |
CH2-O-O-CH5 |
| S—>0 | CH5 | CH2-O-C-O-CH5 | CH2-O-C-CH5 O |
| O | H | H | H |
| O | H | H | |
| O | CH2-CO2H Γ*ΤΤ |
H | H |
| O | H | H . | |
| ο ■ | :—Co2H | E | CH2- 0- J-CH5 |
| ■ ο | H | H " -. | CH5 |
| O | CH5 | H | CH5 |
| O | H | H | CH2-O-C-Cn5 |
| O | CH5 | H | CH2- 0-C-CH5 |
| O | CH2-CO2H | H | CH5 |
| O | CH2-CO2H | H | CH2-O-C-CH5 |
| C-CO2H CH2; |
| . X | R | A | It1 |
| O | CH5 C-CO2H |
H . | CH5 |
| O | H | CH2-Cg-C2H5 | H |
| O | CH5 | CH2-O-P5 | •' h' |
| O O Q |
H CH5 H |
CH-O-G-CH3 CH2 0 CH-O-H-CH3 ■ CH2-O-C-OCH5 |
WWW |
| O ■ | CH5 | CH2-O-C-OCH5 | H |
| O | H | CH2-O-C-C2H5 ·. | CH5 |
| O | H | £"°TCHy | CH5 |
| O | H | CH2-O-C-OCH5 | • CH3 |
| O | • CH3 | CH2-O-C-C2P5 | CH2-O-C-CH5 |
| O | CH5 | CH-O-C-CH5 L/JjI ^t \J |
CH2-O-C-CH3 |
| .0 | CH5 | CH2-O-C-OCH5 0 |
CH2-O-C-CH5 |
Die als Ausgangsmaterialien beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Verbindungen der Formel II sind in der Literatur
beschrieben oder aus den beschriebenen Verbindungen leicht zugänglich.
Die Verbindungen der Formel II, in der X ein Schwefelatom bedeutet, sind beispielsweise in der US-PS 4 166 816 beschrieben.
Die Verbindungen -der Formel II,.in der X ein oxidiertes
Schwefelatom in Form einer Sulfoxidgruppe oder einer Sulfongruppe darstellt, sind in Can. J. Chem. 5_5, Nr. 15 (1977)
2873-84 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel II, in der X ein Sauerstoffatom bedeutet, sind beispielsweise in Can. J. Chem. 56_ (1978)
2879, Can. J. Chem. 56 (1978) 1335-41 und in der BE-PS 837.265 angegeben.
Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls in der Literatur beschrieben, beispielsweise in den.BE-PSen
850 662, 865 298 und 875 217.
Bestimmte gemischte Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydride, die aus den Verbindungen der Formel III zugänglich sind,
sind aus der EP-PS 0 023 453 bekannt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung; die Angaben sind lediglich beispielhaft.
7 RS)" (syn-Isomer)
Stufe A: Natriumsalz_der_7-[(2I(2-TritYlaminothiazol=4-yl)I2^
(methoxyimino)-acetyl2-aminol-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo[4.2.o1
oct-2-en-2-carbonsäure (6 RS, 7 RS)
— — — — —*-■· — ^-_—— — — —j- —— — — — —— — — ■- — — ·— — — — — — — — — — —— — —· — — —
syn-Isomer)
Unter Inertgasatmosphäre werden 540 mg des Triethylamin-■
salzes der 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-essigsäüre
(syn-Isomer) und 188 mg Tolylchlorid in 6,4 ml Aceton eingebracht; anschließend wird 1 h gerührt (Lösung A).
Anschließend wird eine Lösung von 180 mg 7-Amino-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo|4.2.o]oct-2-en-2-carbonsäure
in 2 ml 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung in Wasser und 1 ml Wasser
hergestellt, die nach Abkühlen in Eiswasser tropfenweise zu der obigen Lösung A zugegeben wird.
Anschließend wird mit Aceton gespült, das Eisbad entfernt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 80 min Rührenwird
abgenutscht, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wonach 297 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
Stufe_B: 7-R2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acety1|-
amino]-8-oxo-4-thia-l-azabicyclor4j.2.o1 oct-2-en-2-'
carbonsäure (6_RS2 7 RS) (syn-Isomer)
Die 297 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts werden in 1,5 ml einer wäßrigen, 66-%igen Ameisensäurelösung suspendiert.
Nach 15 min Rühren bei 50 0C wird auf Umgebungstemperatur
abgekühlt, mit 0,66 ml Wasser versetzt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach Zusatz von wenig Ethanol zum Filtrat
-ν - r~ —
wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene Öl wird mit Wasser und Ethanol wiederaufgenommen, wonach die Lösungsmittel wieder abgedampft-wer
den. Der Rückstand wird mit 2 ml einer 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung und 1,65 ml Wasser zersetzt. Nach Auflösung
wird der. unlösliche Anteil abfiltriert; anschließend wird das Filtrat mit 2 N Salzsäure bis zu pH 3 versetzt, worauf
etwas Ethanol zugesetzt wird. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen
und getrocknet,· wonach 102 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
NMR (DMSO) (ppm):
3,88: =N-0-CH3
3,88: =N-0-CH3
5,69: (dd) Proton in 7o^Stellung (J = 5 Hz)
6,85: 5-Proton des Thiazolrings (syn-Isomer)'
yΓ4 ·
7 RS) (syn-Isomer)
7 RS) (syn-Isomer)
Stufe_Ai_7=£(2-(2-Tritylaminothiazol^-y^-^i (l=rnethyl=l-
1-azabicyclo [4^2. dl oct^-en^-carbonsäure-t-but^l
ester (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer)
Unter Inertgasatmosphäre werden 230 mg 7-Amino-8-oxo-4 thia-1-azabicyclo[4.2. Oj oct-2-en-2-carbonsäure-t-buty!ester
(6 RS, 7 RS) in 2,5 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,135 ml
Triethylamin und anschließend zugleich mit 814' mg p-Toluolsulfonsäure
-2-(2-iritylamino-4-thiazolyl)-2-r(l-methyl-lmethoxyethoxy)-imino·]-essigsaureanhydrid-(syn-Isomer)
versetzt, das 1 Äquivalent Triethylaminhydrochlorid enthält.
Nach 45 min Rühren werden"2 Tropfen Essigsäure zugegeben;
nach Zugabe von Wasser, Rühren, Abdekantieren, Extrahieren mit Methylenchlorid, Trocknen und Eindampfen zur Trockne wird
das angestrebte Produkt in Form eines Harzes erhalten.
Stu f e_B j_ 7-Γ (2- (2=Aminothiazol::4;:y 1)-2- (hydroxyimino) -acety 1-aminc^^S-oxo-^-thi^l^azrl
carbonsäure (6_RS,_7 RS)
Das in Stufe A erhaltene Harz wird in 3,2 ml Trifluor essigsäure gelöst und 25 min stehengelassen; anschließend
wird mit 32 ml Isopropylether verdünnt, worauf der Niederschlag abfiltriert, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet
wird. Der unlösliche Anteil wird mit 2 ml einer 10-%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlosung versetzt,
gerührt, abfiltriert und mit.Wasser gewaschen; das Filtrat wird danach mit 2 N Salzsäure bis zu pH 4,5 versetzt.
Es wird ein gelber Niederschlag erhalten, der nach iO min Rühren abgenutscht und mit Wasser gewaschen wird;
auf diese Weise wird-eine erste Menge von 64 mg Produkt erhalten.
Nach Einstellung des pH-Werts des Filtrats auf 4 wird die Kristallisation ausgelöst und etwa 10 min gerührt. Danach
wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
worauf nochmals 61 mg des"angestrebten Produkts erhalten werden.
NMR (DMSQ) (ppm):
3,16: CH0-S-
5,66: (dd) Proton in 7oc-Stellung (J = 5 Hz)
6,76: 5-Proton des Thiazolrings (syn-Isomer).
Beispiel 3: ■ ■
7-R2-(2-Aminothiazol—4—yl^—2-^carboxymethoxyimino2-acetyl2-arnino]_-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4^g1Oloct-2-en-2-carbonsäure_(6_RS,_7
RSO (syn-Isomer)
l~§~2ioiit~^!]iaz^ia^a':ii2y2i2i
äure-t-butylester_(6_RS2_7_RS).
(syn-Isomer)
Unter Inertgasatmosphäre werden 957 mg 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-(t-butoxycarbonylmethoxyimino)-essigsäure
(syn-Isomer) und 217 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml ■ Methylenchlorid eingebracht. Nach 30 min Rühren werden 225 mg
7-Amino-8-oxo-4-thia-l-azabicycloj_4.2.0joct-2-en-2-carbonsäure
(6 RS, 7 RS) zugegeben.
Nach 1 h Belassen bei Raumtemperatur wird der gebildete · Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft sowie mit Ethylacetat und 4 ml 10-%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ver-
- 36 -
setzt; nach Rühren, Abnutschen des unlöslichen Anteils, Waschen mit Ethylacetat, Anteigen mit Methylenchlorid, zweimaliger
Filtration, Abdampfen des Lösungsmittels, Zugabe .von Ethylacetat,
Vereinigung der Ethylacetatphasen, Waschen mit ■ Wasser, Reextraktion des Wachwassers mit Ethylacetat,
Trocknender vereinigten organischen Phasen und Eindampfen zur Trockne werden 838 mg des angestrebten Produkts in
Form eines Harzes erhalten.
Stufe B': 7-[_(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyim4.no2-acetyl)-amino]-8-0x0-4-thia-l-azabicycloHi.2.Öl
oct-
2-en-2-carbonsäure__(6 RS, 7 RS_2 (syn-Isomer)·
Das in Stufe A erhaltene Harz wird in 4 ml Trifluoressigsäure
gelöst und 20 min in Kontakt damit belassen.
Nach Verdünnen mit 40 ml Isopropylether wird der Niederschlag abgenutscht, gewaschen, grob getrocknet und in 1,5 ml
einer 1 M wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wiederwird
aufgenommen. Anschließend/mit Aktivkohle versetzt, abgenutscht, mit Wasser gewaschen und durch Zusatz von 2 N-Salzsäure
auf pH 3 bis 4 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Hierdurch' werden 78 mg einer ersten Teilmenge des Produkts erhalten.
Dip Multcrlnuqon werden tropfenweise mit. ?. N SnJ/r.iiurR
versetzt; ein gebildetes, halbkristallines Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet, worauf nach Isolierung
weitere 30 mg Produkt erhalten werden.
Die beiden Teilmengen werden vereinigt und homogenisiert, worauf schließlich 108 mg des angestrebten Produkts erhalten
werden.
NMR (DMSO) (ppm):
4,63: SN-O-CH2-CO2H
5,71: (d,d), Proton in 7α.-Stellung
6,88: 5-Proton des Thiazolrings (syn-Isomer).
Herstellung_einer_injizierbaren_Zusarnmensetzung^
Formulierung:
7-K2-2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino)-acetyl)-aminol -8-oxo-4-thia-1-azabicycloΓ4.2.o]oct-2-en-2-carbonsäure
(6 RS, 7 RS) (syn-Isomer)
500 mg
wäßriges, steriles Excipiens ' .5 ml .
Herstellung_einer_injizierbaren_Zusammensetzung£.
Formulierung:
7- [(2-(2-Aminothiazol-4-y1)-2-carboxymethoxyimino)-acetyl)-amino]
oxo-4-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en-2.-carbonsäure (6 RS,
7 RS) (syn-Isomer)
500 mg-
wäßriges, steriles Excipiens 5 ml.
1J O J
Beispiel
6: . \
Herstellung von Gelatinekapselru
Formulierung:
7-Γ( 2- (2-Aminothiazol-4-yl2-2-hydroxyimi.no)-acetyl) -aminol-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo|4.2.o1oct-2-en-2-carbonsäure
(6-RS, 7 RS)
— — *~ —"tr* —3 —"" — ~ — — — — —— — — — — — — —
(syn-Isomer)
250 mg Excipiens auf eine Gelatinekapsel ad 40Ö mg.
Wirksamkeit in vitro nach dem Verfahren der Verdünnung in
flussigem Medium
Bei diesem Verfahren wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt, die jeweils die gleiche Menge steriles Nährmedium enthalten,
in die Röhrchen werden steigende Mengen der zu untersuchenden
Verbindung gegeben; anschließend wird jedes Röhrehen mit einem Bakterienstamm beimpft.
Nach 24 oder 48 h Inkubation im Inkubationsschrank bei 37 0C wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten
abgeschätzt und daraus die minimale Hemmkonzentration (MHK) ermittelt, die in pg/ml angegeben wird.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
| Stamm | MHK (pg/ml) | 48 h |
| Escherichia coli 7624 tetracyclinempfindlich |
24 h | 0,5 |
| Escherichia coli ATCC 11 303 tetracycli.nresistent |
0,2 | o,i· |
| Escherichia coli Exp. TO26B, | 0,05 | . · 0,2 ■ |
| Escherichia coli R 55 123 D gentamycinresistent, tobramycinresistent |
0,2 | 0,2 |
| Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 | 0,2 | 0,05 |
| Klebsieila pneumoniae 2 536 gentamycinresistent |
0,05- | 0,5 |
| Proteus mirabilis (Indol-) A 235 | 0,2 | 0,05 |
| Proteus vulgaris (Indol+) A 232 | ^ 0,02 | 0,02 |
| Salmonella typhimurium 420 | 0,05 | 0,5 |
| Providencia Du 48 | 0,5 | 0,2 |
| Serratia 2 532 gentamycinresistent |
o,i. | 2 |
| 1 |
J .:' ί -j L1 O ϋ
| Stamm | MHK (pg/ml) | 24 h | 48 h |
| Escherichia coli 7624 tetracyclinempfindlich |
0,3 | 0,3 | |
| Escherichia coli ATCC n 303 tetracyclinresistent |
0,3 | 0,3 | |
| Escherichia coli R 55 123 D gentamycinresistent, tobramycinresistent |
0,6 | ' 0,6 | |
| Klebsiella pneumoniae Exp.52 145 | 0,6 | 0,6 | |
| Klebsiella pneumoniae 2 536 gentamycinresistent |
1,25 | 1,25 | |
| Proteus mirabilis (Indol-) A 235 | 0,6 | 0,6 | |
| Proteus vulgaris (Indol+) A 232 | 0,3 | 0,3 | |
| Providencia Du 48 | 0,15 | 0,15 |
| Stamm | MHK (pg/ml) | 24 h | 48 h |
| Escherichia coli 7624 tetracyclinempfindlich |
2,5 | 2,5 | |
| Escherichia coli ATCc 11 303 tetracyclinresistent |
0,08 | 0,08 | |
| Escherichia coli R 55 123 D gentamycinresistent, tobramycinresistent |
2,5 | 2,5 | |
| Klebsieila pneumoniae Exp.52 145 | 0,15 | 0,15 | |
| Klebsiella pneumoniae 2 536 gentamycinresistent |
0,3 | 0,3 | |
| Proteus mirabilis (Indol-) A 235 | 0,08 | 0,08 | |
| Proteus vulgaris (Indol+) A 232 | 0,04 | 0,08 | |
| Salmonella typhimurium 420 | 0,3 | 0,6 | |
| Providencia Du 48 | 0,08 | 0,08 |
Claims (11)
- BEETZ & PARTNER
Steinsdorfstr. 10 · D-8000 München 22 Telefon (0 89) 22 72 01 - 22 72 44 - 29 5910 Telex 5 22 048 - Telegramm Allpat München5ol-33.686P■ Patentanwälte-- 3 2 i ^ 3 JEuropean Patent AttorneysDipl.-lng. R. BEETZ sen.Dr.-Ing. R. BEETZ jun.Dr.-Ing. W. TIMPE Dipl.-lng. J. SIEGFRIED Priv.-Doz. Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. W. SCHMITT-FUMIANDipl.-lng. K. LAMPRECHT 1198113.. Mai 1982Ansprüche11J Verbindungen der Formel I\=/χθΝΗ^ Η H(D,in der bedeuten:. R H oderlineares oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils höchstens 6 C-Atomen, qgf jeweils substituiert,R, H, Methyl, Halogenmethyl,- Hydroxymethyl oder Acyl-oxymethyl,
X 0, S- oder oxidiertes S,A H, ein Alkalimetal-latom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms einschließlich Magnesium, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe oder eine zu einem leicht spaltbaren Ester gehörige Gruppein Form der syn-Isomerai als Racemate oder optisch aktive Verbindungen501-1991/D-SF-Bksowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren. - 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in der bedeuten:R H oder ' .lineares oder verzweigtes C,- bis C5-AIkVl, ggf substituiert mit einer freien, veresterten oder in Salzform übergeführten Carboxylgruppe oder einer Aminogruppe,X Sund
R1 H. - 3.7-|(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetyl ) —amino] -8-oxo-4-thia-l-azabicyclo (4.2.oj oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer) in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindungen.
- 4. 7-(_(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetyl)-aminqj -8-oxo-4-thia-l-azabicyclo [4.2.0Joct-2-en-2-carbpnsäure (syn-Isomer) -in Form des Racemats oder der optisch aktiven Ver- · bindungen.
- 5. 7- [_(2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)-acetyl) aminqj -e-oxo^-thia-l-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer) in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindungen. '
- 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5,gekennzeichnet durch- Umsetzung einer Verbindung der Formel II(II)0 T R1 CO2Amit X, R, und A wie in Anspruch 1in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindung mit einer -Säure der Formel IIINHR1(III),in der bedeuten:R1 H oder eine Aminoschutzgruppeund R" eine OH-Schutzgruppe oder dasselbe wie R inAnspruch 1,oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure zu einer Verbindung der Formel IVNHR1CONH,(IV)CO2A X-liit R1, R", R, und A wie obenin Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindungen- und erforderlichenfalls einen oder mehrere der folgenden Verfahrensschritte in beliebiger Reihenfolge: ■ ■ .a) teilweise oder vollständige Spaltung der Estergruppe(n) oder Abspaltung der Schutzgruppe(n) durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder mit Thioharnstoff,b) Veresterung der Carboxylgruppe(n) oder Überführung in die entsprechenden Salze,• c) Überführung der Aminogruppe(n) mit einer Säure in -die . entsprechenden Ammoniumgruppen,d) Racemattrennung unter Erhalt eines optisch aktiven. Produkts.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung der Verbindungen der ' Formel I nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch Verwendung einer Verbindung der Formel III mit R" = H, eine. OH-Schutzgruppe oder lineares oder verzweigtes C,- bis C^-Alkyl, ggf substituiert mit einer freien, veresterten oder in ein entsprechendes Salz übergeführten Carboxylgruppe oder.· mit einer geschützten Aminogruppe
sowie einer Verbindung der Formel II mit X=S und R, = H, - 8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, gekennzeichnet durch Verwendung einer Verbindung der Formel III mit R' = eine Aminoschutzgruppe.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch Verwendung der Verbindung der Formel III in Form des symmetrischen Anhydrids oder eines gemischten Anhydrids mit einer Sulfonbällfü.
- 10. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und/oder mindestens eines ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze als Wirkstoff.
- 11. Zwischenprodukte (syn-Isomere) der allgemeinen FormelONH,■ Ν•R"i " γ |λιCO2Ain der bedeuten:' · R,, A und X dasselbe wie in AnspruchundR', eine Aminoschutzgruppe und R" -, dasselbe wie R" in AnspruchoderR^ H und R", eine OH-Schutzgruppein Form der Racemate oder der optisch aktiven Verbindungen.
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