SE454177B - Derivat av 7-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido/-bicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylsyra, sett for framstellning derav samt framaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat - Google Patents

Derivat av 7-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido/-bicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylsyra, sett for framstellning derav samt framaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat

Info

Publication number
SE454177B
SE454177B SE8202845A SE8202845A SE454177B SE 454177 B SE454177 B SE 454177B SE 8202845 A SE8202845 A SE 8202845A SE 8202845 A SE8202845 A SE 8202845A SE 454177 B SE454177 B SE 454177B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
formula
amino
acid
oxo
Prior art date
Application number
SE8202845A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8202845L (sv
Inventor
R Heymes
A Bonnet
D Pronine
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of SE8202845L publication Critical patent/SE8202845L/sv
Publication of SE454177B publication Critical patent/SE454177B/sv

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

15 20 25 30 35 454 177 ganisk aminbas eller A betecknar en estergrupp, som lätt kan spaltas, samt salterna av föreningarna med formeln I med mineralsy- ror eller organiska syror.
Bland värdena för R kan man nämna: a) metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, s~butyl-, t-butyl-, pentyl-, iso-pentyl-, s~pentyl-, t-pentyl-, neqf pentyl-, hexyl-,iso-hexyl-, s-hexyl-, t-hexylgrupperna; b) vinyl-, allyl-, l-propenyl-, butenyl-, pentenyl-, hexenylgrupperna; c) etynyl-, propargyl-, butynyl-grupperna; De grupper, som anges ovan i paragraferna a) till c) kan i sin tur vara substituerade med en eller flera grupper såsom karboxigrupper, eventuellt försaltade eller förestrade alkoxikarbonyl- såsom metoxikarbonyl-, etoxikarbonyl-, karbamoyl-, dimetyl-karbamoyl-, amino-, dialkylamino- såsom dimetylamíno-, dietylamino-, alkylamino- såsom metylamino-grupp, halogen såsom kloro, brom, jod, alkoxi- såsom metoxi-, etoxi-, propyloxi-, alkyltio- såsom metyltio-, etyltio-, aryl- såsom fenyl-, eller aryl-heterocykliska grupper såsom tetrazolyl-, aryltio- såsom fenyltiogrupp eventuellt substituerad aryl-heterocyklisk tiogrupp såsom tetrazolyltio- eller tiadiazolyltio, eventuellt substi- tuerad med en alkylgrupp såsom metyl.
Bland värdena för Rl kan man nämna: - en väteatom, klorometyl-, bromometyl-, acetoximetyl-, propionyloximetylgrupperna.
Bland värdena för X kan man nämna: ga 10 15 20 25 30 fr, 35 454 177 - en väteatom, en svavelatom, en Ci-sulfoxidgrupp, en fb- sulfoxidgrupp eller en sulfongrupp.
Bland värdena för A kan man nämna en natrium-, kalium-,li- tium-, kalcium-, magnesium- eller ammoniumekvivalent. Man kan bland de organiska baserna nämna metylamin, propyl- amin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, N,N-dimetyl- etanolamin, tris(hydroximetyl)-aminometan, etanolamin, pyridin, pikolin, dicyklohexylamin, morfolin, bensylaminf prokain, lysin, arginin, histidin, N-metylglukamin.
Bland andra estergrupper, som lätt kan spaltas, som A kan representera, kan man nämna metoximetyl-, etoximetyl-, isopropyloximetyl-, GL-metoxietyl-, Ckretoxietyl-, metyltiometyl-, etyltiometyl-, isopropyltiometyl-, pivaloyloximetyl-, acetoximetyl-, propionyloximetyl-, butyry1oximetyl~, isobutyryloximetyl-, valeryloximetyl-, ísovaleryloximetyl-, propionyloxietyl-, isovaleryloxietyl-, l-acetoxietyl-, l-acetoxipropyl-, 1-acetoxihexyl-, l- acetoxiheptyl-, ftalidyl- eller 5,6-dimetoxi-ftalidyl-, metoxi-karbonyloximetyl-, l-metoxikarbonyloxietyl-, l-etoxikarbonyloxietylgrupperna.
Föreningarna med formeln (I) kan även föreligga i form av salter med organiska syror eller mineralsyror.
Bland de syror med vilka man kan försalta aminogruppen el- ler aminogrupperna i föreningarna I, kan man bland andra nämna ättik-, trifluoroättik-, malein-, vin-, metansulfon-, bensensulfon-, p-toluensulfon-, fosfor-, svavel-, salt-, bromvätesyra.
Föreningarna kan även föreligga i form av inre salter.
Uppfinningen avser i synnerhet de föreningar med den all- männa formeln (I), såsom den definieras ovan, vari R be- tecknar en väteatom eller en rak eller grenad alkylgrupp 10 15 20 25 30 454 177 med från l till 3 kolatomer, eventuellt substituerad med en fri karboxylgrupp, förestrad eller försaltad, eller med en aminogrupp, X betecknar en svavelatom och Rl betecknar en vâteatom, samt salter därav med mineralsyror eller orga- niska syror.
Uppfinningen avser i synnerhet följande produkter: 7-H2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(metoxiimino)-acetyïl-amin§F8- oxo-4-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylsyra syn- isomer i racemisk eller optiskt aktiv form, salter därav med alkali-, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniak, orga- niska aminbaser och syror och estrar därav med grupper, som lätt kan spaltas, 7-[[2- (z-amino-tiazol-ßylL-z- (nyaroxiimino) -acetyij -aminol - 8-oxo-4-tia-l-aza-bicyklo[§,2,Q]okt-2-en-2-karboxylsyra, syn-isomer i racemisk eller optiskt aktiv form, salter där- av med alkali-, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniak, organiska aminbaser och syror och estrar därav med grupper som lätt kan spaltas, 7-f[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(karboximetoxiimino)-acety¥]~ amind]-8-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo[E,2,0]okt-2-en-2-karboxyl- syra, syn-isomer i racemisk eller optiskt aktiv form, sal- ter därav med alkali-, jordalkalimetaller, magnesium, am- moniak, organiska aminbaser och syror och estrar därav med grupper, som lätt kan spaltas.
Naturligtvis kan föreningarna med formeln I ovan föreligga - antingen i den form, som anges med formeln I - eller i form av produkter med formeln Iz 10 15 20 25 30 '6Rs, 7Rs. 454 177 5 š* N Å HH s N I I || -_ coNH I I x Iz N N/ ,/ R \OO 1 _ \\R C02 A vari R, Rl, A och X har den ovan angivna betydelsen.
Slutligen bör det framhållas att föreningarna med formeln I alltid omfattar cis-isomeren och numreras enligt följande nomenklatur, 5 7 6 S4 N 3 O 8 l 2 som rapporteras t.ex. i det amerikanska patentet USP Q l§6 §l§¿MPe racemiska föreningarna benämnes sålunda \._f Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning föreningarna med formeln I, såsom den definieras enligt ovan, kännetecknat av att man behandlar en förening med for- meln II, racemisk eller optiskt aktiv: 10 15 20 25 30 35 II vari X, Rl och A har den ovan angivna betydelsen, med en syra med formeln III * NHR' s ÄN _” COZH III N \\O \RII eller ett funktionellt derivat av denna syra, i vilken for- mel III R' betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp för aminogruppen och R" betecknar en skyddsgrupp för hydroxyl- gruppen eller betecknar R" R, för framställning av en före- ning med formeln IV, racemisk eller optiskt aktiv: NHR' S N '__ CONH IV 10 15 20 25 30 35 - 454 177 vari R', R", Rl och A har den ovan angivna betydelsen, vil- ken förening man, om så erfordras eller om så önskas, ut- sätter för en eller flera av följande reaktioner i vilken ordning som helst: a) spjälkning genom hydrolys, hydrogenolys eller genom in- verkan av tiourinämne på alla eller en del av estergruppen eller estergrupperna eller skyddsgruppen eller skyddsgrup- Pêrnâ, " b) förestring eller försaltning av karboxylgruppen eller karboxylgrupperna med en bas, c) försaltning av aminogruppen eller aminogrupperna med en syra, d) spaltning av molekylen för framställning av en optiskt aktiv produkt.
Förutom de grupper, som nämnts ovan, kan lätt spaltningsba- ra estergruppen, som A kan representera, t.ex. vara den es- ter, som bildas med butyl-, isobutyl-, t.-butyl-, pentyl-, hexyl-, acetoximetyl-, propionyloximetyl-, butyryloxi- metyl-, valeryloximetyl~, pivaloyloximetyl-, 2-acetoxietyl-, 2-propionyloxietyl-, 2-butyryloxietylgrupperna.
Man kan även nämnda 2-jodo-etyl~, ISQF-trikloroetyl-, vinyl-, allyl-, etynyl-, propynyl-, bensyl-, 4-metoxi- bensyl-, 4-nitrobensyl-, fenyletyl-, trityl-, difenylmetyl-, 3,4-dimetoxifenylgrupperna.
Man kan även nämnda fenyl-, 4-klorofenyl-, tolyl-, t.- butylfenylgrupperna.
Skyddsgruppen för aminogruppen, som R' kan beteckna, kan t.ex. vara en alkylgrupp med från 1 till 6 kolatomer såsom företrädesvis t.-butyl eller t.-amyl. R' kan även beteckna 10 15 20 25 30 35 454 177 en alifatisk, aromatisk eller heterocyklisk acylgrupp el- ler en karbamoylgrupp. Man kan nämna de lägre alkanoyl- grupperna såsom t.ex. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pival- oyl. R' kan även beteckna en lägre alkoxi- eller cyklo- alkoxikarbonylgrupp såsom t.ex. metoxikarbonyl-, etoxi- karbonyl-, propoxikarbonyl-, l-cyklopropyletoxikarbonyl-, isopropyloxikarbonyl-, butyloxikarbonyl-, t.-butyloxi- karbonyl-, pentyloxikarbonyl-, hexyloxikarbonylgrupp, _ en bensoyl-, toluolyl-, naftoyl-, ftaloyl-, mesyl-, fenylacetyl-, fenylpropionyl- eller en aralkoxikarbonyl- grupp såsom bensyloxikarbonylgruppen.
Acylgrupperna kan vara substituerade t.ex. med en klor-, brom-, jod- eller fluoratom. Man kan nämna kloroacetyl-, dikloroacetyl-, trikloroacetyl-, bromoacetyl- eller tri- fluoroacetylgrupperna.
R' kan även beteckna en lägre aralkylgrupp såsom bensyl, 4-metoxibensyl, fenyletyl, trityl, 3,4-di-metoxibensyl eller benshydryl.
R' kan även beteckna en halogenoalkylgrupp såsom trikloro- etyl.
R' kan även beteckna en klorobensoylfl, para-nitrobensoyl~, para-t.-butylbensoyl-, fenoxiacetyl-, kaprylyl-, n-dekan- oyl-, akryloyl-, trikloroetoxikarbonylgrupp.
R' kan även beteckna en metylkarbamoyl-, fenylkarbamoyl-, naftylkarbamoylgrupp samt de motsvarande tiokarbamoylgrup- perna.
Listan ovan är inte begränsande. Det är självklart att även. andra skyddsgrupper för aminer kan användas, såsom grupper kända i synnerhet inom peptidkemin. 10 15 20 25 30 35 454 177 Skyddsgruppen för hydroxylgruppen, som R" kan representera, kan väljas från följande lista: R" kan beteckna en acylgrupp såsom t.ex. formyl, acetyl, kloroaoetyl, bromoacetyl, dikloroacetyl, trikloroacetyl, trifluoroacetyl, metoxiacetyl, fenoxiacetyl, bensoyl, bensoylformyl, p-nitrobensoyl. Man kan även nämna etoxikarbonyl-, metoxikarbonyl-, propoxikarbonyl-, ß|3P- trikloroetoxikarbonyl-, bensyloxikarbonyl-, t.-butoxi- ' karbonyl-, l-cyklo-propyletoxikarbonyl~, tetrahydropyrannyl-, tetrahydrotiopyrannyl-, metoxitetrahydropyrannyl-, trityl-, bensyl-, 4-metoxibensyl-, benshydryl-, trikloroetyl-, l-metyl-l-metoxietyl-, ftaloylgrupperna.
Man kan även nämnda andra acyler såsom propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl och pi- valoyl.
Man kan även nämnda fenylacetyl-, fenylpropionyl-, mesyl-, klorobensoyl-, para-nitrobensoyl-, para-t.-bensoyl~, kaprylyl-, akryloyl-, metylkarbamoyl-, fenylkarbamoyl-, naftylkarbamoylgrupperna.
Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet behand- lar produkten med formeln (II) med ett funktionellt derivat av en produkt med formeln (III). Detta funktionella deri- vat kan t.ex. vara en halogenid. en symmetrisk eller sam- mansatt anhydrid, en amid eller en aktiverad ester.
Som exempel på sammansatt anhydrid kan man t.ex. nämnda den, som bildas med isobutylkloroformiat och den, som bil- das med pivaloylklorid och de sammansatta sulfonkarboxyl- syraanhydriderna, som t.ex. bildas med para-toluensulfonyl- klorid. Som exempel på aktiverad ester kan man nämna den ester, som bildas med 2,4-dinitrofenol och den, som bildas med hydroxibensotiazol. lO 15 20 25 30 35 454 177 10 Som exempel på halogenid kan man nämna kloriden eller bromiden.
Man kan även nämnda syraaciden eller syraamiden.
Anhydriden kan bildas in situ genom inverkan av NN'-di- substituerad karbodiimid t.ex. N,N-dicyklohexylkarbodi- imid.
Acyleringsreaktionen utföres företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel såsom metylenklorid.
Man kan emellertid även använda andra lösningsmedel såsom tetrahydrofuran, kloroform, aceton eller dimetylformamid.
När man använder en syrahalogenid och allmänt när en mole- kyl halogenvätesyra frigöres under reaktionen utför man re- aktionen företrädesvis i närvaro av en bas såsom natrium- hydroxid, kaliumhydroxid, karbonaterna och de sura karbona- terna av natrium och kalium, natriumacetat, trietylamin, pyridin, morfolin eller N-metylmorfolin.
Reaktionstemperaturen är i allmänhet lägre än eller lika med rumstemperatur.
När R' betecknar en väteatom använder man företrädesvis en sammansatt karboxylsulfonsyraanhydrid.
Beroende på värdena på R', R" och A kan föreningar med for- meln (IV) eventuellt göra föreningar med formeln (I).
Föreningarna med formeln (IV) utgör föreningar med formeln (I) när R' betecknar en väteatom, när R" inte betecknar en skyddsgrupp för hydroxylgruppen, som man önskar eliminera, t.ex. l-metoxietyl och när A inte betecknar en av de, som man önskar eliminera bland estergrupperna, som lätt kan spaltas. 10 15 20 25 30 35 454 177 ll I de övriga fallen har inverkan på produkten med formeln (IV) av en eller flera hydrolys-, hydrogenolysmedel eller ticurinämne till syfte att eliminera gruppen R', när denna betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen, att eliminera gruppen R" när denna är skild från R och/eller att eliminera gruppen A när denna, bland de lätt spaltbara estergrupperna, betecknar en av de, som man önskar eliminera.
Det är emellertid naturligtvis möjligt att eliminera R' * utan att röra vid substituenterna R" och A när dessa bör be- varas. Så är det t.ex. när A betecknar en estergrupp, som man önskar bevara såsom en propionyloximetylgrupp.
Naturen hos de reagens som skall blandas in i alla dessa fall är välkänd för yrkesmannen. Exempel på sådana reaktio- ner ges nedan i den experimentella delen.
Nedan ges en icke uttömmande uppräkning på medel, som kan sättas in för att eliminera de olika grupperna.
Eliminering av gruppen R' kan utföras genom hydrolys, var- vid denna är sur, basisk eller under användning av hydrazin.
Man använder företrädesvis sur hydrolys för att eliminera de eventuellt substituerade alkoxi- och cykloalkoxikarbonyl- grupperna såsom t.-pentyloxikarbonyl eller t.-butyloxi- karbonyl, de eventuellt substituerade aralkoxikarbonylgrup- perna såsom bensyloxikarbonyl, trityl-, benshydryl-, t.- butyl- eller 4-metoxi-bensylgrupperna.
Den syra, som man företrädesvis använder, kan väljas från den grupp, som utgöres av saltsyra, bensensulfonsyra eller paratoluensulfonsyra, myrsyra eller trifluoroättiksyra. Man kan emellertid använda andra mineralsyror eller organiska syror.. 10 15 20 25 30 35 454 177 12 Den basiska hydrolysen användes företrädesvis för att eli- minera acylgrupperna såsom trifluoroacetyl.
Den bas, som man företrädesvis använder, är en mineralbas såsom natrium- eller kaliumhydroxid. Man kan även använda magnesium, bariumhydroxid eller ett karbonat eller surt karbonat av alkalimetall såsom karbonaten och vätekarbona- ten av kalium eller natrium eller andra baser.
Man kan även använda natrium- eller kaliumacetat.
Den hydrolys under vilken man använder hydrazin, användes företrädesvis för att eliminera grupper såsom ftaloyl.
Gruppen R' kan även elimineras med systemet zink-ättiksyra >(för trikloroetylgruppen), benshydryl~, bensyloxikarbonyl- grupperna elimineras företrädesvis med väte i närvaro av en katalysator.
Kloroacetylgruppen elimineras genom inverkan av tiourin- ämne i neutral eller sur miljö enligt den slags reaktion, som beskrives av Masaki J.A.C.S., gg, 4508, (1968).
Man kan även använda andra i litteraturen kända skyddsme- toder.
Bland de föredragna grupperna kan man nämnda formyl-, acetyl-, etoxikarbonyl-, mesyl-, trifluoroacetyl-, kloro- acetyl-, tritylgrupperna. Trityl- och kloroacetylgrupperna föredrages speciellt.
Den syra, som man företrädesvis använder, är trifluoroät~ tiksyra.
Elimineringen av gruppen A eller R" utföres, när denna är nödvändig, under betingelser, som liknar de, som beskrivits 10 15 20 25 30 35 454 177 13 tidigare för elimineringen av R'.
Man kan bland annat använda sur hydrolys för att eliminera eventuellt substituerade alkyl- eller aralkylgrupper.
Man använder företrädesvis en syra vald från den grupp, som utgöres av klorväte-, myr-, trifluoroättik- och para-toluen- sulfonsyra.
De andra värdena på grupperna A eller R" elimineras, när så önskas, med de förfaranden, som är kända för yrkesmannen.
Man arbetar företrädesvis under moderata betingelser, d.v.s. _ vid rumstemperatur eller under lätt värmning.
Man kan naturligtvis t.ex. när R' och A eller R" är elimi- nerbara grupper, som hör till olika typer, låta flera av de medel, som nämnts i uppräkningarna ovan, inverka på produk- terna (IV).
Försaltningen av föreningarna kan utföras med de vanliga me- toderna.
Försaltningen kan t.ex. erhållas genom inverkan på en pro- dukt i form av syra eller på ett solvat, t.ex. etanolsolva- tet eller ett hydrat av denna syra av en mineralbas såsom natrium- eller kaliumhydroxid, karbonatet eller vätekarbo- natet av natrium eller kalium. Man kan även använda mineral- syrorna såsom trinatriumfosfat. Man kan även använda salter av organiska syror.
Som salter av organiska syror kan man t.ex. nämna natrium- salterna av mättadaeller omättade, raka eller grenade ali- fatiska karboxylsyror med l - 18, företrädesvis 2 till 10 kolatomer. Dessa alifatiska grupper kan vara avbrutna med en eller flera'heteroatomer såsom syre eller svavel eller substituerade med arylgrupper, såsom t.ex. fenyl, tienyl, 10 15 20 25 30 35 454 177 14 furyl, med en eller flera hydroxylgrupper eller en eller flera halogenatomer såsom fluor, klor eller brom, företrä- desvis klor. med en eller flera karboxyl- eller lägre alk- oxikarbonylgrupper, företrädesvis metoxikarbonyl, etoxi- karbonyl eller propyloxikarbonyl, med en eller flera aryl- oxigrupper, företrädesvis fenoxi.
Dessutom kan man såsom organiska syror använda aromatiska syror, som är tillräckligt lösliga, såsom t.ex. bensoesy- ror. substituerade företrädesvis med lägre alkylgrupper.
Som exempel på organiska syror kan man nämna: myr-, ättik-, akryl-, smör-, adipin-, isosmör-, n-kapron-, isokapron-, kloropropion-, kroton-, fenylättik-, 2-tienylättik-, 3- tienylättik-, 4-etylfenylättik-, glutarsyrorna, monoetyl- estern av adipinsyra, hexan-, heptan-, dekan-, olje-, stearin-, palmitin-, 3-hydroxipropion-, 3-metoxipropion-, 3-metyltiosmör-, 4-klorosmör-, 4-fenylsmör-, 3-fenoxi- smör-, 4-etylbensoe-, l-propylbensoesyra.
Man använder emellertid företrädesvis som salter av natrium natriumacetat, natrium-2-etyl-hexanoat eller natrium-di- etylacetat.
Försaltningen kan även erhållas genom inverkan av en orga- nisk bas såsom trietylamin, dietylamin, trimetylamin, propylamin, N,N-dimetyl-etanolamin, tris(hydroximetyl)- aminometan, metylamin, etanolamin, pyridin, pikolin, di- cyklohexylamin, morfolin och bensylamin.
Den kan även erhållas genom inverkan av arginin, lysin, prokain, histidin, N~metyl-glukamin.
Denna försaltning utföres företrädesvis i ett lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel såsom vatten, etyleter, metanol, etanol eller aceton. 10 15 20 25 30 35 454 177 15 Salterna erhålles i amorf eller kristallin form beroende pâ de använda reaktionsbetingelserna. I De kristalliserade salterna framställes företrädesvis ge- nom omsättning av de fria syrorna med ett av de ovan nämnda salterna av de alifatiska karboxylsyrorna, företrädesvis med natriumacetat.
Försaltningen av produkterna med mineralsyror eller orga-7 niska syror utföres vid de vanliga betingelserna.
Den eventuella förestringen av produkterna utföres under klassiska betingelser. Man arbetar i allmänhet genom att om- sätta syran med formeln (I) med ett derivat med formeln Z-Re vari Z betecknar en hydroxylgrupp eller en halogenatom, så- som klor, brom, jod och Re betecknar<ën estergrupp som skall införas. En icke begränsande lista på denna ester- grupp återges nedan. I vissa fall kan det vara fördelak- tigt att utföra en förestring på en produkt, vars amin är blockerad innan skyddsgruppen för aminen tagits bort.
Den eventuella spaltningen av föreningarna med den allmänna formeln II eller av föreningar med den allmänna formeln IV kan utföras med en optiskt aktiv organisk karboxyl- eller sulfonsyra, såsom vinsyra, dibensoylvinsyra, kamfersulfon- syra eller glutaminsyra, varvid nedbrytningen av det så er- hållna saltet utföres med en mineralbas såsom natriumbi- karbonat eller en organisk bas såsom en tertiär amin såsom trietylamín. Dessutom kan man eventuellt använda en optiskt aktiv bas.
Föreliggande uppfinning avser i synnerhet ett förfarande, för framställning av föreningar med formeln (I), såsom den 10 15 20 25 30 35 454 177 § 16 beskrivits tidigare, kännetecknat av att man för att utföra a förfarandet använder en produkt med formeln III, vari R' be- tecknar en väteatom, en skyddsgrupp för hydroxylgruppen eller en rak eller grenad alkylgrupp med från 1 till 3 kolatomer, eventuellt substituerad med en fri, förestrad eller försal- tad karboxylgrupp, eller med en skyddad aminogrupp, och en produkt med formeln II, vari X betecknar en svavelatom och R1 betecknar en väteatom.
Föreliggande uppfinning avser i synnerhet ett förfarande, så- som det som beskrivits ovan, för framställning av föreningar med formeln (I) såsom de beskrivits tidigare, kännetecknat av att man för att utföra förfarandet använder en förening med formeln III, vari R' betecknar en skyddsgrupp för aminogrup- pen och av att det funktionella derivatet av syran med formeln III är en symmetrisk anhydrid eller en sammansatt karboxyl- -sulfcnsyraanhydrid.
Den använda karboxyl-sulfonsyraanhydriden är företrädesvis fram- ställd av para-toluensulfonsyra.
Den skyddsgrupp, som R' kan beteckna, är företrädesvis trityl- 'gruppen.
De föreningar med den allmänna formeln (I), vari X betecknar en eventuellt oxiderad svavelatom, har en mycket bra antibiotisk aktivitet i synnerhet mot de koloforma bakterierna, klebsiella-, salmonella- och proteus-bakterierna.
Dessa produkter kan i synnerhet användas såsom läkemedel vid be- handling av kolibacillus och associerade infektioner, vid in- fektioner orsakade av proteus, av klebsiella och av salmonella och vid andra ákommor, orsakade av gram(-)bakterier.
Föreliggande uppfinning avser sålunda även såsom läkemedel och i synnerhet såsom antibiotiska läkemedel föreningar med formeln (I), sâsun de definierats ovan, vari X betecknar en eventuellt oxiderad svavelaton, samt deras 10 15 20 25 30 35 454 177 17 farmaceutiskt godtagbara salter med syror.
Uppfinningen avser i synnerhet såsom läkemedel och i syn- nerhet såsom antibiotiska läkemedel, de föreningar med for- meln (I), vari R betecknar en väteatom eller en rak eller grenad alkylgrupp med från 1 till 3 kolatomer, eventuellt substituerad med en fri, förestrad eller försaltad karb- oxylgrupp eller med en aminogrupp, X betecknar en svavel- atom och R1 betecknar en väteatom, samt salter därav med ' farmaceutiskt godtagbara syror.
Uppfinningen avser även i synnerhet såsom läkemedel och speciellt som antibiotiska läkemedel de föreningar, som beskrives i exemplen, d.v.s.: 7-f[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(metoxiimino)-acetyl]- amino]-8-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo[4,2,d)okt-2-en-2-karboxyl- syra, syn-isomer i racemisk eller optiskt aktiv form, far- maceutiskt godtagbara salter därav med alkali-, jordalkali- metaller, magnesium, ammoniak, de organiska aminbaserna och syrorna och deras estrar med grupper, som lätt spaltas, 7-[[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(hydroxiimino)-acetyI]- amino]-8-oxo-4-tia-l-aza-bicyklotl,2,0]okt-2-en-2-karboxyl- syra, syn-isomer i racemisk eller optiskt aktiv form, dess farmaceutiskt godtagbara salter med alkali-, jordalkalime- taller, magnesium, ammoniak, organiska aminbaser och syror- na och deras estrar med grupper, som lätt kan spaltas, 7-[[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(karboximetoxiimino)- acetyäl-amino]-8-oko-4-tia-l-aza-bicykloÄ;,2,0Jokt-2-en-2- karboxylsyra, syn-isomer i racemisk eller optiskt aktiv form, dess farmaceutiskt godtagbara salter med alkali-, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniak, organiska aminba- ser och syrorna och deras estrar med grupp, som lätt kan spaltas. 10 15 20 25 30 35 454 177 18 Uppfinningen avser farmaceutiska kompositioner som såsom aktiv huvudbestândsdel innehåller minst ett av de ovan de- finierade läkemedlen.
Dessa kompositioner kan administreras oralt, rektalt, paren- teralt (intramuskulärt) eller lokalt genom topisk admini- strering på huden och slemhinnorna.
I synnerhet kan de föreningar med formeln (I), vari A be-_ tecknar en spaltbar ester, såsom propionyloximetylestern administreras oralt. Dessa kompositioner kan vara fasta el- ler vätskor och föreligga i de farmaceutiska former, som ofta användes inom humanmedicinen, såsom t.ex. tabletter, enkla eller överdragna, kapslar, granulát, suppositorier, injicerbara beredningar, pomador, krämer, geler. De fram- ställes med de vanliga metoderna. Den aktiva beståndsdelen eller de aktiva beståndsdelarna kan inkorporeras däri med de utdrygningsmedel, som vanligen användes i dessa farma- ceutiska kompositioner, såsom talk, gummiarabikum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vehiklar, vatten- haltiga eller ej, fetter av animaliskt eller vegetabiliskt ursprung, paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel, konserveringsmedel.
Dessa kompositioner kan i synnerhet föreligga i form av ett pulver, avsett att utan förberedelser upplösas i en lämplig vehikel, t.ex. apyrogent sterilt vatten.
Den administrerade dosen varierar beroende på den behandla- de åkomman, individen ifråga, administreringssättet och den tilltänkta produkten. Den kan t.ex. ligga mellan 0,250 g och 4 g per dag vid oral administrering till människa, av den produkt, som beskrives i exempel l eller ligga mellan 0,500 g och l g tre gånger per dag vid intramuskulär admi- nistrering.
-Föreningar med formeln (I) kan även användes som desinfek- 454 177 19 tionsmedel för kirurgiska instrument.
Förutom de produkter, som beskrives i exemplen, som íllustre~ rar uppfinningen utan att begränsa den, utgör följande pro- dukter sådana produkter, som kan erhållas inom uppfinningens Iam.
Substituenterna X, R, A och R1 är de, som anges i formell; (I). 454 177 20 . rN/N /Nrx/xrw *ß 'f 'V“^/\f\/\f\f“°' êåßßßßsßßßßßfi ßf~ßf~fxfxßßßß Fff , . x O H A H1 å š ° 3 ¶ š S : C -CO2H H H g s :H i cH -o- cH ) 3 : 2 ä' s H ) s cH3_ i cHz-o-gf-CHZ-CHB H å s cH = H-ø- -cH H 3 cäxš g 5 ) s CH; É cHz-o-g-ocHš H å s H f cHz-o-g-cnñ H s H = CHZ-o- -czHs H s ' Cïr-'o- -cH5 - H å . 5 s H 3 cH2-o-g-ocH3 H g S H H CHZ-o-g-CHB S H H CHB s cH H cH -cH 3 2 c g 3 s CHB H m3 s cH2-co2H ' 2 H cHz-o-ä-CH _ 3 s _ cH2-co2H z . H (m3 s . H = CHZ-o-g-CZHS cHz-o-ä-cnö S H Cšíz-O-g-Czlä _ CH3 _ å s H C H-o-gš -cHñ cH2-o-8-cH3 å s E H . -cH cH . 3 3 ; ; ° ß g å s = H z CHZ-o-g-ocæzš cHz-o-ä-CHB ) S H GHz-O-g-OCHB I 01-13 å s->o'É H H H ä ' > s_>o cHš H H g ) ....\-c. 454 177 21 š x R A H1 3 H _ _ a š s_>o cH2-co2H H H å š s_>o šš-ï-cozH H H å i 5 . É s->o H H šcHg-o-g-caš š š s->o cHB _ H cH3 å g s->o H H cHš å š s->o cH5 H šcHz-o-â-cHš å š s->o CHQ-GOQH H šcfig-o-g-CHB å š s-»o GHz-ocg: H cHš å ( É H5 É 2 _ _ __ D å s-»c f š-soari = H :GHz 0 E CH; ) < ä š _-co2H H cHš å 5 f ' š s->o H cHašcxxapcz H5 A H å g s->o = CH; cHz-mäßêus H ) g s_>o H H-o- H3 H å E CH âífig; ä: H å š f 5 Ha F 5 g 2 s~_>o É H = cHz-o_@-o_cH5 H ) E s-w cHö cH2_o_8-o_cH5 H å ( 454 177 i 22 x Ä H A IL, s-æ S H É cnz-o-g-câ H5 CH; s->o H H-O-Ãjcflš cHö 2 š Ha s'->o = H = cfiz-o-g-o-cHš cHö s->o 2 CH; 2 CHQ-o-Ã-cå-Ig É cHa-o-ä-CH; sqo cHš gH-o-É-CH; cHè-o-g-cHš : : H5 : s_.>o i CH; f cH-Fo-ä. o_cH5 i cH2_o_ _cH5 ø ' H H H o 2 cHš H H o I cHz-cozH H H 2 5 O : --C02H H H ï 5 o = H H cHä-o-í-c 5 o cHš H CH; o H H cHš o cHš H cHïo-É-cgä o f cHg-cozfï H = cHïo-Ã-:mš o cHz-cozn H cHš 2 FH; o = É-cogi H cHá-o-É-cæïš 2 H ~J \I\J\I\I\J\J\I\J\I\J\J\J\J\J\J\I\J\J\I\J\J\J\J\J\J\J\J\JíKI\J\/\I\/\/\J\I\/\J\I\J\I\J\J\I\I\J\J\J\J\I* .J \/\J\/ 454 177 23 < 0 fflâozfi š :ga H CHB š o H CHí ”Éffïzfls n š o 033 cf-Iz-o-ä-cgz-Is H å o H FH"O"Ã'CH3 H g O CH f _ __ g š O 5 Éåmïcgß H å 2 H “Hfi-*ä-“Hß H g É o C115 cfiä-o-Ãwcflš . H é o H cna-o-g-cåas' ._ C33 å ( f ' ä ° H ;§§;°"fi"°“f Cflß å ä o H chzig-o-E-ocfiš CHB å O > I : E cøø ¿ Crfgo-É-cgit cnz-oïcfiš å ( O CH _ i š o 5 ä: E-cnš 2 cfla-.cyïgfiš å CH . I . å 5 š cflïlmïocflš cnz-o-â-cfiš å J \/\/\/ \/\/\, | \/ x/Qçççç 10 15 20 25 30 35 454 177 24 Föreningarna med formeln II, använda i början av förfaran- det, beskrives i litteraturen eller kan lätt erhållas ut- gående ifrån beskrivna produkter.
Föreningar med formeln II, vari X betecknar en svavelatom, beskrives t.ex. i det amerikanska patentet USP 4 166 816.
De föreningar med formeln II, vari X betecknar en svavel- atom, oxiderad i form av sulfoxid eller sulfon, beskrives i publikationen CAN. J. CHEM. 55, nr, 15, 2873-84, 1977.
De produkter, vari X betecknar en syreatom, beskrives t.ex. i publikationerna CAN. J. cnsm gg p 2879, 1978 CAN. J. CHEM 56 p 1335-41, 1978 eller i det belgiska patentet 837 265.
Föreningarna med formeln III beskrives i litteraturen. nämna de belgiska patenten 850 662, Man kan t.ex. 865 298 och 875 217.
Vissa sammansatta karboxyl-sulfonsyraanhydrider erhållna utgående från föreningar med formeln III, beskrives i det europeiska patentet EP 0 023 453.
Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den.
Exempel 1: 7-[I2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(metoxiimino)- acetyi]-amino]-8-oxo-4-tia-l-aza-bicyklo[§,2,Q]okt-2-en-2- karboxylsyra (6RS, 7RS) syn-isomer §tgg_A¿ natriumsalt av 7-[f2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)- 2-(metoxiimino)-acetyl]-aminqj-8-oxo-4-tia-l-aza-bicyklo- [Ä,2,Q]okt-2-en-2-karboxylsyra (GRS, 7RS) syn-isomer 10 15 20 25 30 35 454 177 25 Man satsar under inert atmosfär 540 mg av trietylaminsaltet av 2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-(metoxiimino)ättiksyra syn-isomer och 188 mg tosylklorid i 6,4 cm3 aceton. Man rör om 1 timme (lösning A).
Man framställer utan förberedelser en lösning av 180 mg 7-amino-s-oxo-4-tia-l-aza-bicyklo [4 , 2 , okkt-z-en-z-karb- oxylsyra i 2 cm3 1 molär lösning av natriumvätekarbonat i vatten och 1 cm3 vatten. Man kyler denna lösning i iskylf' vatten och tillsätter droppe för droppe föregående lös- ning A.
Man tvättar med aceton, tar bort badet med isvatten och _ rör om vid rumstemperatur.
Efter 80 minuters omrörning centrifugerar man, tvättar med aceton, torkar och erhåller 297 mg av den önskade produkten. §tgg_B¿ 7-[[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(metoxiimino)- acetyl]-amind]-8-oxo-4-tia-l-aza-bicyklo\§,2,03okt-2-en-2- karboxylsyra (6RS 7RS) syn~isomer Man suspenderar de 297 mg av den produkt, som erhölls i steg A, i 1,5 cm3 av en 66-procentig vattenlösning av myr- syra. Man rör om 15 minuter vid 500 C, kyler vid rumstem- peratur, tillsätter 0,66 cm3 vatten, filtrerar, tvättar med vatten. Man tillsätter något etanol till filtratet och koncentrerar till torrhet under sänkt tryck.
Man återupptar den erhållna oljan med vatten och etanol, driver på nytt av lösningsmedlen. Till återstoden sätter man 2 cm3 1 molär lösning av natriumvätekarbonat och 1,65cm3 vatten. Efter upplösning eliminerar man olösligt material genom filtrering, tillsätter 2N saltsyra till filtratet (till pH 3), tillsätter något etanol. Man filtrerar den kristalliserade produkten, tvättar med vatten sedan med eter, torkar och erhåller 102 mg av den önskade produkten. 10 15 20 25 30 35 454 177 26 - NMR (nmso) ppm 3,88 = N-o-c§3 5,69 (dd) proton i 7°4-ställning (J = S Hz) 6,85 : proton i 5-ställning i tiazolen (syn-isomer) Exemgel 2: 7-[[2-(2-amino-tiazol-4-y1)~2-(nyaroxiimino)- acetyl] -aminoJ -8-oxo--â-tia-l-aza-bicyklo [4 , 2 , O] okt-2-en-2- karboxylsyra (GRS, 7RS) syn-isomer §tgg¿A¿ t;-butylester av Tfi[2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)- 2-[(l-metyl-1-metoxi-etoxi)-imindl-acetyl]-aminofl-8-oxo- 4-tia-l-aza-bicyklo{Ä,2,Ö]okt-2-en-2-karboxylsyra (6RS, 7RS) syn-isomer Man löser under inert atmosfär 230 mg t.-butylester av 7-amino-8-oxo-4-tia-l-aza-bicyklo[Å,2,0]okt-2-en-2-karboxyl- syra (SRS, 7RS) i 2,5 cm3 metylenklorid och tillsätter 0,135 cm3 trietylamin sedan omedelbart 814 mg paratoluen- sulfon-2-(2-tritylaminof4-tiazolyl)-2-[]l-metyl-l~metoxi- etoxi)-imino]-ättiksyraanhydrid syn-isomer innehållande en ekvivalent trietylaminklorhydrat. Man rör om 45 minuter tillsätter sedan två droppar ättiksyra, tillsätter vatten, rör om, dekanterar, återextraherar med metylenklorid, tor- kar, koncentrerar till torrhet och erhåller den önskade produkten i form av harts. §;gg_s¿ 7-[Lz-(2-amino-ciazøl-4-y1)-2-(hyaroxiimino)- acetyil-aminol-8-oxo-4-tia-l-aza-bicyklo[4,2,Q¶okt-2-en-2- karboxylsyra (GRS, 7RS) syn-isomer.
Man löser den återstod, som erhölls i steg A, i 3,2 cm3 trifluoroättiksyra och lämnar att vila 25 minuter, varef- ter man späder med 32 cm3 isopropyleter, filtrerar fäll- ningen, tvättar med isopropyleter och torkar. Till det o- lösliga materialet sätter man 2 cm3 av en 10-procentíg vattenlösning av natriumvätekarbonat, rör om, filtrerar o- lösligt material, tvättar med vatten och försätter sedan 10 15 20 25 30 35 454 177 27 med 2N saltsyra till pH 4,5.
Man erhåller en gul fällníng, rör om 10 minuter, centrifu- gerar, tvättar med vatten och erhåller ett första utbyte om 64 mg produkt.
Man justerar filtratets pH-värde till 4, sätter igång kri- stallisationen och rör om cirka 10 minuter. Man filtrerar, tvättar med vatten, torkar och erhåller ytterligare 61 mg av den önskade produkten.
- NMR (DMso) Pbm; 3,16 : Cgz - S - _ 5,66 (dd) proton i 7eL-ställning (J = 5 Hz) 6,76 : proton i 5-ställning i tiazolen (syn-isomer) Exemgel 3: 7-[[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(karboximetoxi- imino)-acetyl]-amind]-8-oxo-4-tia-l-aza-bicyklo[Ä,2,0]- okt-2-en-2-karboxylsyra (6RS, 7RS) syn-isomer §tgg_A¿ t.-butylester av 7-[[2-(2-tritylamino-tiazol-4- yl)-2-(t.-butoxikarbonylmetoxiimino)-acetyifl-aminql-8- oxo-4-tia-l-aza-bicyklofê,2,Q]okt-2-en-2-karboxylsyra (6RS, GRS) syn-isomer Man satsar under inert atmosfär 957 mg 2-(2-tritylamino- tiazol-4-yl)-2-(t.-butoxikarbonyl-metoxiimino)-ättiksyra syn-isomer och 217 mg dicyklohexylkarbodiimid i l5 cm3 metylenklorid. Man rör om 1/2 timme, tillsätter sedan 225 mg t.-butylester av 7-amino-8-oxo-4-tia-l-aza-bicyklo- [Å,2,0]okt-2-en-2-karboxylsyra (GRS, 7RS).
Man låter stå l timme vid rumstemperatur, eliminerar di- cyklohexylkarbodiimiden genom filtrering, koncentrerar filtratet till torrhet under sänkt tryck, tillsätter etyl- 3 acetat och 4 cm 10-procentig vattenlösning av natrium- 10 15 20 25 30 35 454 177 28 vätekarbonat, rör om, centrifugerar olösligt material, tvättar med etylacetat, rör ut med metylenklorid, filtre- rar tvâ gånger, driver av lösningsmedlet, tillsätter etyl- acetat, förenar etylacetatfaserna, tvättar med vatten, åter- extraherar tvättvattnet med etylacetat, torkar de förena- de organiska faserna, koncentrerar till torrhet och erhål- ler 838 mg av den önskade produkten i form av harts. §teg_B¿ 7-f[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(karboximetoxiimino)- acetyll-aminq]-8-oxo-4-tia-1-aza-bicykloïß,2,Q]okt-2-en-2- karboxylsyra (SRS, 7RS) syn-isomer Man löser det harts, som erhölls i steg A, i 4 cm3 tri- fluoroättiksyra och låter stå i kontakt 20 minuter.
Man späder med 40 cm3 isopropyleter, centrifugerar fäll- níngen, torkar helt kort och âterupptar i 1,5 cm3 av en 1 molär vattenlösning av natriumvätekarbonat. Man tillsät- ter aktivt kol, centrifugerar, tvättar med vatten, tillsät- ter 2N saltsyra för att bringa pH-värdet till 3 - 4. Man erhåller en fällning, som man centrifugerar, tvättar med vatten och torkar. Man erhåller 78 mg av ett första utbyte.
Man tillsätter en droppe 2N saltsyra till moderlutarna, filtrerar en halvkristalliserad produkt, tvättar, torkar och isolerar 30 mg av ett andra utbyte. Man sammanför de tvâ, homogeniserar och erhåller slutligen 108 mg av den framstälda produkten.
- NMR (DMSO) ppm : 4,63 = N-0-Cgz ~ COZH 5,71 (d,d) 6,88 : proton i 5-ställning i tiazolen (syn-isomer) : proton i 7d.-ställning Exempel 4: Man har framställt en beredning för injektion med sammansättningen: 10 15 20 25 30 35 454 177 29 7-[[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(metoxiimino)- acety¶Q-amindl-8-oxo-4-tia-l-aza-bicyk10IÃ,2'01' (GRS, 7RS) syn-isomer 500 mg okt-2-en-2-karboxylsyra 3 5 cm utdrygningsmedel sterilt vatten Exempel 5: Man har framställt en beredning för injektion med sammansättningen: 7-f[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(karboxi-metoxi- _ imino)-acetyl]-amind]-8-oxo-4-tia-l-aza-bi- cyk1o[Ä,2,dIokt-2-en-2-karboxylsyra (ens, 7Rs) syn-isomer utdrygningsmedel sterilt vatten 500 mg 3 5 cm Exemgel 6: Man har framställt kapslar med följande sam- mansättning: 7-{I?-(2-amin0-tiazol-4-yl)-2-(hydroxiimíno)- acetyl]-aminol-B-oxo-fl-tia-l-aza-bicyklo[11 , 2 , O] - okt-2-en-2-karboxylsyra (GRS, 7RS) syn-isomer utdrygningsmedel q.s.p. en kapsel upp till 250 mg 400 mg §§§mEel 75 7'Åâ'(2'ämiD0*4'tiêZO1yl)“2-(metoxiimino)-acetamidq?- "8'°X°"4“tía“1'a2abiCykl0Lß,2,Qlokt-2-en-2-karboxylsyra-(BS, 75) syn-isomer.
Steg A! N-(1-fenyl)-etyl-3-fta1imido-4-klorometyl-2-oxo-a2eti- din cis, optisk: aktiv N 3 Man l0Sêr 2,5 cm kloroacetaldehydhydrat 50% i vatten i 50 cm3 vatten. Man rör och tillsätter vid 0+5°C 255 cm3 (+) 1_feny1- ~etylamin. Man rör under 6 minuter, centriíugerar sedan fäll- ningen och tvättar den med vatten. Man àterupptar fällningen med en blandning av metylen-kloroform, och torkar. Man kyler lesnlngen under :next gas vid -so°c, tillsätter sakta och sam- tidigt 4,5 g ftašimido-ättiksyraklorid i 26 cm3 metylenklo~ rid och 2,74 cm 3 trietylamin i 20 cm metylen- 10 15 20 25 30 35 454 177 30 klorid. Han låter temperaturen stiga och håller under omrör- ning under 2 1/2 timme. Han häller i en blandning av vatten och natriumbikarbonat, extraherar med kloroform. torkar, indunstar lösningsmedlet och återupptar återstoden i etanol.
Man filtrerar det olösliga materialet och tvättar det med en blandning av etanol och metylenklorid. Man återupptar filtra- tet, behandlar det med aktivt kol, koncentrerar och låter kristalllsera. Han erhåller i två utbyten 1,364 g kristaller.
Han återuppta: noderlutarna och kromatograferar på kiseldioxid under eluering med blandningen kloroform-etylacetat (8-2). Han erhåller 1.58 g kristaller eller totalt 2,944 g önskad pro- ' dukt, som utgöres av en enda diastereoisomer.
Steg B: 3-ftalinido-4-klorometyl-2-oxo-azetidin cis. optiskt aktiv. 3 Han blandar 0.3 g produkt erhållen i steg A 1 2 cm aceto- nitril och bringar till 90-95°C under omrörning.
Han tillsätter sakta en lösning av 0,502 g ammoniumpersulfat 1 2 cm3 vatten, rör 1 timme och 45 minuter, häller sedan i vatten, extraherar med etylacetat. tvättar den organiska fasen med en vattenlösning av natriumtiosulfat, torkar och indunstar lösningsmedlet. Han erhåller 0.058 g önskad produkt. nn = +l0.5° ¿ l' (CHCI3). Smp. = l72°C.
Steg C: 4-1odgmetyl-3-ftalimido-2-oxo-azetidin cis, 38. 48.
Han löser i värme 10,177 g 3-ftalimido-4-klorometyl-2-oxo- -azetidin. cis, 65, 75 erhållen i steg B och ll.52 g metyl- jodid i 32 cma dimetylformamid. Han bringar till omrörning vid 120°C under 2 timmar, kyler sedan. Han häller i en bland- ning av 300 cma vatten och 38 cm3 etylacetat. Man rör och filtrerar de bildade kristallerna. Man sköljer tre gånger med vatten, sedan med etylacetat. slutligen med eter. Man erhåller ett första utbyte av den önskade produkten. Till filtratet sätter man etylacetat, rör om, dekanterar, tvättar med vatten.
Han återextraherar med etylacetat, tvättar den organiska fasen med vatten, torkar de olika organiska faserna och torkar. Man filtrerar. koncentrerar till liten volym, filtrerar de bildade 10 15 20 25 30 35 40 454 177 31 kristallerna, tvättar den ned etylacetat och slutligen med eter. Han torkar och isolerar ett andra utbyte. 89630 ett tredje utbyte. son nan erhåller på sanna sätt. Han erhåller sålunda 11.22 9 önskad produkt. steq D; Klorhvdrat av 4-jodometyl-3-alino-2-oxo-azetidin Låâl ÅS) cis.
Till en suspension av ll,22 g av den produkt. som erhölls 1 det föregående steget, i 100 cm3 dloxan sätter man droppe för droppe l,89 g hydrazinhydrat. Han låter stå en timme i' kontakt, tillsätter sedan 47 cn3 lN saltsyra. Han rör under en natt vid rumstemperatur, driver sedag av lösningsmedlen under sänkt tryck. Han tillsätter 33 cm , vatten. filtrerar 'ftalhydraziden. tvättar led vatten, tillsätter litet etanol och koncentrerar till torrhet under sänkt tryck.
Man rör ut kristallerna till en deg i etanol. destillera: lösningsmedlet. rör ut på nytt i etanol, filtrerar, tvättar med etanol och avslutar med eter.
Han isolerar sålunda 7,59 g klorhydrat av 4-jodometyl-3-amino~ -2-oxo-azetidin 38, 48, cis. steq 1:; 4-maonetyi-a-[z-(z-uitylanino-a-triazoíylpznnetoxi- -inino-acetanido1-2-oxo-azetidin (38. 48) cis. syn.
Till en lösning av 15.36 g 2-(2-tritylamino-6-tiazolyl)-2- -metoxi-inino-ättiksyra, syn-isomer, i 144 cma torr aceton och 4,87 cma trietylamin sätter man 6,53 g tosylklorid. Han rör vid rumstemperatur under en timme. tillsätter sedan på en enda gång 7,59 g av klorhydratet av 4-jodometyl-3-amino-2-oxo- -azetidin 38, 48 cis, l44 cm3 metylenklorid och 8,62 cma trietylamin. Man sköljer och rör under 45 minuter. Man driver av lösningsmedlen under sänkt tryck. tillsätter 180 cm3 metylenklorid och 91 cma vatten. sedan 56 Cma av en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat. Man rör kraftigt under 10 minuter, dekanterar i ampuller, återextrahere* med metylen- klorid, torkar, filtrerar och koncentrerar till torrhet under 10 15 20 25 30 35 454 177 32 3 . sänkt tryck. Han löser återstoden i 70 om etanol, sätter igång kristallisationen och låter stå en natt vid rumstempera- tur. Han filtrerar kristallerna. tvättar med alkohol. sedan med eter. torkar och erhåller 14,485 g önskad produkt.
Analys: C H 0 N SI 29 26 3 5 Beräknat: C X 53,46 H % 4,02 N 2 10.75 funnet: 53,5 4,1 10,7 Steg F: 4-merkaptometY1-3-[2-(2-tritylamino-4-tiazolvl)-2- -(metoxi-imino)-acetamido1-2-oxo-azetidin (38. AS) cis. sy_.
Han satsar under 18 minuter vid rumstemperatur en lösning av 14,485 g 4-jodometyl-3-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-acetoxi- -imino-acetamido]-2-oxo-azetidin 25, 48 syn, erhållen i det föregående steget 1 35 cm3 torr dimetylformamid, i en bland- ning av 1,748 g natriumsulfhydrat 1 8,9 cma torr dimetyl- formamíd. Han rör ytterligare 1 minut, surgör sedan med 2 cma ättiksyra. Han häller i en blandning av 350 cm3 vatten och 240 cm3 etylacetat, rör kraftigt, dekanterar, tvättar med 120 cma vatten och återextraherar med 60 cms etylacetat. Han tvättar med vatten, torkar den organiska fasen, filtrerar och koncentrerar till torrhet. Han tillsätter 30 cm3 bensen för återupplösning, ympar med referenskristal- ler. låter stå 4 dagar att vila vld 5°C. Man filtrerar, sköl- jer med bensen och torkar. Han isolerar 7,26 g produkt. Han driver av bensenen från flltratet och kromatngraferar åter- stoden på 300 g kiseldioxid under eluerlng med etylacetat. Han utvinner de fraktioner, som innehåller produkt, koncentrerar till torrhet, löser upp återstoden i bensen, river och låter vila 2 timmar. Man filtrerar kristallerna, sköljer, torkar och erhåller 1,03 g av ett andra utbyte. Han erhåller totalt 8,295 g önskad produkt. (a)D = -5° i O,5° (c = l % 1 dimetylsulíoxid). flë-lfi* °29H27°3“sS2 Beräknat: C 2 62,46 H % 4,88 N % l2.56 S t ll 5 Funnet: 62,4 4,8 12,4 ll,4 10 15 20 25 30 35 454 177 33 Steg G: (1.l-diletyl)-etyl-[7-[2-(2-tritylamlno-4-tiazolyl)-2- -1metoxiinino)-acetamido]-8-oxo-4-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt- -2-en-2]-karboxvlat (GS. 75) cis syn.
Han löser 3.667 g 4-merkaptometyl-3-[2-(2-trity1amino-4- -tiazolyl)-2-netoxiimino-acetamido]-2-oxo-acetidin 35, 48. cis, syn, franställd i steg F i 66 cma metylenklorid, till- sätter sedan pâ en enda gång en lösning av 1,76 g t.-butyl- -brolopyruvat i 27 ena netylenklorid. Han tillsätter där- efter under 5 minuter, droppe för droppe, 1.1 cls trietyl-_ anin. Han rör under 20 minuter vid rumstemperatur, tillsätter ...-..........._ _........ sedan 0.74 cna pyridin, torkar sedan 1,32 ens trifluoro- ättiksyraanhydrid. Han rör under 15 minuter. tillsätter sedan 80 ena vatten. Han rör, dekanterar, âterextraherar med metylenklorid. torkar den organiska fasen, filtrerar, tvättar och koncentrerar till liten volym under sänkt tryck. Man kromatograferar återstoden på kiseldioxid under eluering med metylenklorid innehållande 25 % ättiksyra. Han utvinner den fraktion. som innehåller den önskade produkten, driver av lösningsmedlet under sänkt tryck, rör ut de erhàlllna kristal- lerna till en deg i eter. filtrerar, tvättar med eter och er- håller efter torkning 1,843 g önskad produkt.
Steg H: 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino-acetamido -8- -oxo-4-tia-1-azabicyklo[4,2.0]okt-2-en-karboxylsyra (GS. 75) cis, syn.
Han löser 1,486 g (1,1-dimetyl)-etyl-[7-[2-(2-tritylamino-4- = -tiazolyl)-2-metoxiimino)-acetamido]-8-oxo-4-tia-l-azabicyklo- 2 [4,2,0]okt-2-en-2]-karboxylat GS, 75 syn, erhållet i steg 4, i 5.9 cm3 vattenfri trifluoroättiksyraanhydrid. Man låter lös- ningen vila under 20 minuter vid rumstemperatur, späder sedan med 60 cm3 isopropyleter, filtrerar det olösliga materialet. sköljer med isopropyleter, torkar och återuppta: återstoden i 6 cma etanol, till vilken man sätter 9 droppar pyridin. Man driver av lösningsmedlet under vakuum, tillsätta' 5 cma vatten och 4 cma 10-procentig vattenlösning av natrlum- karbonat för att lösa återstoden. Han justerar pH till 4 med 10 15 20 25 30 35 454 177 34 2N saltsyra. Den önskade produkten krlstalliserar. Man rör om, filtrerar kristallerna, tvättar med vatten, sedan med eter.
Han torkar 1 ugn under vakuum och erhåller 589 mg önskad produkt.
Analys: C13Hl305N5S2 = 383,4 Beräknat: C t 40,72 H X 3.42 N 3 18,27 S 8 16,73 funnet: 40,6 3,4 18 16,4 an = +99' ¿ 2° (c = 1 8 1 0.03 H/1 vattenhaltlgt natriumblkarbonat).
Exempel B: [(l.1-dlmetyl-etyl)-karbonyloxi]-mety1-[7-[2-(2- -amino-4-tiazolyl)-2-metoxiimlno-acetamldo]-B-oxo-4-tia-l- -azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2J-karhoxylat (GS. 75) syn-lsomer.
Han återloppskokar under 45 minuter en blandning av 0,364 cm3 klorometylplvalat, 4,5 cma aceton och 375 mg natrlumjodid. kyler sedan och erhåller lösning A.
Man kyler 1 vatten-lsbad en blandnlng av 384 mg 7-[2-(2-amlno- * -4-tiazolyl)-2-metoxiimlno-acetamldo]-8-oxo-4-tla-l-azablcyklo- [4,2,0]okt-2-en-2-karboxylsyra. erhâllen l exempel 1, 280 mg kaliumkarbonat och 4,5 cma dimetylformamld och tillsätter lösningen A. framställd här ovan. Han tvättar med dimetylform- amid. rör sedan under 30 minuter. Han driver av lösnlngsmedlen under sänkt tryck, tillsätter vatten och etylecetat. rör on. dekanterar, återextraherar med etylacetat, torkar den orga- niska fasen, filtrerar och koncentrerar under sänkt tryck. Han erhåller 542 mg rå produkt. som man kromatograferar på kisel- , dioxid under eluering med etylacetat. Han utvinner fraktioner- na innehållande den önskade produkten och erhåller efter tork- ning 271 mg önskad produkt. ¿g¿;1§= clgnzaovnssz = 497.55 § Beräknat: C % 46.23 H 8 4,85 N % 13,48 S % 12,34 funnet: 46,3 4,8 13,4 l2_3 Exempel 9: l-acetox1-ety1-[7-[2-(2-amlno-4-tlazolyl)-2-(metoxl- lmino)-acetamldo]-8-oxo-4-tia-l-azablcyklo[4.2.0]okt-2-en-2]- -karbosulfat (SS, 78), syn-isomer. I 10 15 20 25 30 35 454 177 ss Han rör under omrörning en blandning av 384 mg 7-[2-(2-äNïfl°-4' -tlazolyl)-2-netoxiinino-acetamido]-8-oxo-4-tia-1-azabicyklo- [4.2.0]okt-2-en-2-karboxylsyra, erhâllen i exempel 1, 280 mg kann-kartans: och 4.5 ef' anetyifornania. tillsätter sedan snabbt 0,4 ena u-brono-etylacetat. Han rör 35 minuter vid rumstemperatur. Han driver därefter av lösningsmedlet under sänkt tryck. tillsätter vatten och etylacetat, rör om, dekan- terar, àterextraherar ned etylacetat, torkar den organiska fasen, filtrerar och koncentrerar till liten volym. Man kroma- tograferar återstoden på kiseldioxid under eluering med etyl- acetat. Han utvinner de fraktioner, sol är rika på önskad produkt, och erhåller 316 mg önskad produkt i form av harts.
Analys: C H 0 N S = 469.5 17 19 7 S 2 Beräknat: C \ 43,99 H 3 4,31 N 2 14.25 S 8 13,04 Funnet: 44.0 4.3 14,3 13,0 Exemgel 10: Etyl-karbonyl-oxi-metyl-[7-[2-(2~amino-4-tiazolyl)- -2-(metoxiimino)-acetamino]-8-oxo-4-tia-l-azabicyklo[4,2.ß]okt- -2-en-2]-karboxylat (65. 78) syn-isomer.
Han âterloppskokar under 45 minuter en blandning av 0,38 cm3 klorometylpropionat. 6,7 cmg aceton och 561 mg natriumjodid. kyler sedan till rumstemperatur (lösning A).
Han kyler i is-vattenbad 575 mg 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- -(netoxiinino)-acetamido]-8-oxo-4-tia-1-azabicyklo[4,2,0]okt~ -2-en-2-karboxylsyra, erhâllen i exempel 1, 419 mg kalium- karbonat och 6,75 cma dimetylformamid och tillsätter hela lösningen A, som framställts här ovan.
Man rör vid rumstemperatur under 30 minuter, man driver av lösningsmedlen under sänkt tryck. man tillsätter vatten och etylacetat. rör om, dekanterar, âterextraherar m^ö etylacetat. torkar den organiska fasen. filtrerar och koncentrerar till torrhet under sänkt tryck. Man erhåller 4.28 mg önskad produkt efter kromatografi på kiseldioxid under eluering med etyl- acetat. ' 10 15 20 25 30 35 40 454 177 36 Exempel ll: 4-oxid av 7-[2-(2-amlno-4-tlazolyl)-2-(metoxi- imino)-acetamido]-8-oxo-4~tia-l-azablcyklo[4.2,0]okt-2-en- -2-karboxylsyra (SRS. 7RS) syn-isomer.
Steg å: 4-oxid av (1,l-dimetyl)-etyl-[7-[2-(2-tritylamino-4- -tiazolyl)-2-(metoxiinlno)-acetamldo]-8-oxo-4-tia-l-azabi- cyklo[4.2,0]okt-2-en-2]-karboxylat (6RS. 7RS) syn-isomer.
Han rör under 30 minuter en blandning av 682 mg (1.1-dimetyl)- -etyl-[7-[2-(2-tritylamlno-4-tiazolyl)-2-(metoxi1mlno)-acet- anido]-8-oxo-4-tia-l-azablcyklo[4.2,0]okt-2-en-2]-karboxylat (SRS. 7RS) syn-lsomer och 364 mg metakloroperbensoesyra i 10 cm3 metylenklorid. Man tillsätter vatten och 4 cm3 mättad vattenlösnlng av natrlumvätekarbonat. Han rör om. dekanterar och återextraherar med metylenklorld. torkar, filtrerar och koncentrerar till torrhet under sänkt tryck. Han löser återstoden i något etylacetat och späder med eter till utfällnlngsgränsen. Han låter kristaller bildas under vila under 30 minuter. Han filtrerar, tvättar med en blandning av etylacetat och eter (lzl). avslutar med eter, torkar och erhåller 447 mg önskad produkt.
Analys: C36H3506N5S2 = 697,84 Beräknat: C 2 61,96 H t 5,05 N 3 10,04 S % 9,19 funnet: 61,9 5,0 10.2 8,9 Steg B: 4~oxid av 7-[2-(2-amlno-4-tiazolyl)-2-(metoxilmino)- ~acetamldo1-8-oxo-4-tia-1-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxyl- syra (GRS. 7RS) syn-isomer.
Han löser 600 mg av den produkt. som erhölls såsom 1 steg A härovan. 1 2,5 cm3 trifluoroättíksyra. Man låter stå i kon- takt 20 minuter och späder sedan med 25 cma isopzopyleter för att fälla ut trifluoroacetatet. Han filtrerar, tvättar med isopropyleter. torkar och erhåller 473 mg produkt, som man löser l 5 cms metanol. Han tillsätter 5 droppar pyridln och låter kristallisera sakta under 25 minuter. Man filtrerar, sköljer med metanol, sedan med eter; Man torkar och erhåller slutligen 244 mg önskad produkt. Smp. > 260°C, Rf = 0,3 (elueringsmedel etylacetat-etanol-vatten: 60:20:20). 10 15 20 25 30 35 454 177 37 I (l.l-dlmetyl)-etyl-[7-[2-(2-trítylamlno-4-tlazolyl)-2-(metox1- lmlno)-acetamido]-B-oxo-4-tla-l-azablcyklo[4,2.0]0kt-2-eH-2]- -karboxylat (6RS. 7RS) syn-lsomer, använt 1 början av exempel 5. har framställts på samma sätt som den optlskt aktiva iso- meren 6R,7S-syn-lsomer. som framställdes 1 exempel 7 steg D till G utgående från 4-kloro-metyl-3-ftalimldo-2-oxo-acetldin cls BRS. 4RS. som t.ex. beskrives'1 det belgiska patentet 894 785.
Exempel 12: (6RS. 7RS) 7-[2-(2-amlno-4-tiazolyl)-2-[(l-metyl- -l-karboxl)-etoxi-lmlno]-acetamido]-8-oxo-4-tla-l-azab1cyklo- [4,2,0]okt-2-en-2-karboxylsyra syn-isomer. §tgg_¿: 3-[2-(2-tritylamlno-4-tlazolyl)-2-[[-1-metyl-l-(l.l- -dlmetyl)-etoxlkarbonyl)-etoxl]-lmlno]-acetamido]-4-]odometyl- -2-oxo-azetldln 3RS. 4RS syn-lsomer.
Han tillsätter 1,14 g tosylklorid till en lösning av 3.428 g 2-(2-tritylamlno-4-tlazolyl)-2-[[l-metyl-l-(l,1-dlmetyl)-etox1- karbonyl)-etoxl]-imlno]-ättlksyra syn-lsome: 1 34 sms aceton och 0,85 cm3 trletylamln. Man rör 50 minuter, tillsätter sedan en suspension av 1,312 g av 4-jodomety1-3-am1no-2-oxo- -acetldln-klorhydrat 1 34 cma metylenklorld och 1.5 cma trletylamln. Han rör l timme och 30 minuter vid rumstempera- tur, driver av lösnlngsmedlen under sänkt tryck och återupp- löser återstoden l 50 cma metylenklorld. Man tvättar med 30 cma vatten och 10 cm 10-procentlg vattenlösning av natrlumvâtekarbonat. Han dekanterar, återextraherar med metylenklorid. Han torkar den organiska fasen. filtrerar, koncentrerar till torrhet och kromatograferar åt^rstoden på klseldloxid under elnerlng med metylenklorld lnnehållande 25 t etylacetat. Man erhåller 3.25 g önskad produkt.
Steg B: 4-merkaptometyl-3-[2-(2-tritylamlno-4-tlazolyl)-2-[[1- -metyl-1-(1.1-dimetyl)-etoxlkarbonyl)-etoxi]-ímino]-acetamido1- -2-oxo-acetldln 3RS. 4RS syn-isomer.
Han satsar under 12 minuter en lösning av 3.251 g 3-[2-(2- 10 15 20 25 30 35 40 454 177 38 -tritylanino-4-tiazolyl)-2-[[l-metyl-1-(1,1-dimety1)-etoxi- karbonyl)-etoxi]-imlno]-acetamido-4-jodometyl-2-oxo-azetidin BRS, 4RS syn-isomer. erhâllen i steg A, 1 7,5 cma dimetyl- formamid 1 en lösning av 324 mg natrlumsulfhydrat 1 2,6 cm3 dimetylformamid.
Han rör mediumet under 8 minuter och surgör med 0,36 cm3 ättiksyra.
Han häller i 65 cma vatten. âterextraherar med 50 cm3 * etylacetat. tvättar med 25 cm3 vatten, aterextraherar med nagot etylacetat. torkar den organiska fasen. filtrerar och koncentrerar filtratet. som man kromatograferar på kiseldioxíd under eluering med en blandning av metylenklorid-etylacetat (75,25). Han erhåller slutligen 2,025 g önskad produkt. §ggg_g: (1,1-dimetyl)-etyl-[7-[2-(2-tritylamino-4-tlazolyl)-2- -[(1-metyl-1-(1,l-dimetyl)-etoxikarbonyl)-etoxi]-imino]-acet- amido1-8-oxo-4-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2]-karboxylat GRS, 7RS syn-isomer. Man satsar droppe för drcppe under 2 minuter 0,25 cma tritylamin i en blandning som utgöres av 2,025 g 3-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-[[l-mety1-1-(l,1-di- netyl)-etoxikarbonyl)-etoxi]-lmino]-acetamido]-2-oxo-acetidin 3RS, 4RS syn-lsomer, 30 cma diklorometan och 793 mg bromo- pyruvat av t.-butylalkohol löst 1 11,5 cma diklorometan.
Han rör nediumet under 16 minuter. tillsätter sedan 0,33 cm3 pyridin och 0.59 cm3 trifluoroättiksyraanhydrid.
Han rör 30 minuter vid rumstemperatur, tillsätta' sedan 30 cms vatten. Han rör kraftigt, dekanterar, tvättar med vatten, âterextraherar. torkar den organiska fasen, filtrerar och koncentrerar till torrhet under sänkt tryck. Man kromato- graferar återstoden på kiseldioxid under eluering med en blandning av metylenklorid-eter (90:10). Han erhåller slut- ligen 1.006 g önskad produkt. §tgg_Q: ERS, 7RS 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoximíno-acet- amldo1-8~oxo-4-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboxylsyra syn-lsomer. ' 10 15 20 25 30 35 454 177 39 Han rör 20 minuter en lösning av 280 ng (l.l-dimetflx-etY1'[7" -I2-trityiamino-4-tiazolyl)-2-Ill-metrl-(1.1-fl1fl°fiY1)'°t°*1" karbonyl)-etoxi]-imino1-acetamido]-8-oxo-4-tia-1-azabicYK1°~ [4J2,0]okt-2-en-2]-karboxyiat 6RS. 7RS syn-isomer. ethâllefl 1 steg C i 1.3 cms trifluoroättiksyra.
Han späder med 13 cm3 isopropyleter. filtrerar fällningen. tvättar med isopropyleter och torkar. Man isolerar 1152 mg av trifluoroacetat. som man löser 1 etanol. Han tillsätter en droppe pyridin, filtrerar de bildade kristallerna, sköljer med etanol, sedan med eter. Han erhåller 86 mg önskad produkt, Rf = 0,4 (elueringsmedel: etylacetat-etanol-vatten 60:20:20). § Exempel 13: 4-oxid av 7-[2~(2-amino-4-tiazoly1)-2-[[l-metyl-l- -karboxi)-etoxi-imino]-acetamido]-8-oxo-4-tia-l-azabicyklo- [A,2.0]okt-2-en-2-karboxylsyra 6RS, 7RS syn-isomer.
Steg A: 4-oxid av (l,l-dimetyl)-etyl-[7-[2-(2-tritylamino-4- -tiazolyl)-2-[[l-metyl-1-(1.l-dimetyl)-etoxikarbonyl)-etoxi]- -imino]-acetamido]-8-oxo-4-tla-1~a2ab1CYkl0[4,2,0]0kt-2-en-2]- -karboxylat GRS, 7RS syn-isomer.
Man rör under 2 timmar en blandning av 486 mg av den produkt, som erhölls i exempel 6, steg C. 146 mg metakloroperbensoesyra 85-procentig och 6 cma metylenklorid. Han rör vattnet och en l0-procentig vattenlösning av natrlumvätekarbonat. Man rör, dekanterar, aterextraherar med metylenklorid, torkar. kromato- graferar på kiseldioxid under eluering med en blandning av metylenklorid 25-procentig 1 etylacetat. Han erhåller 285 mg önskad produkt.
Steg B: 4-oxid av 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[l-metyl-l~ -karboxi-etoxi]-imlno]-acetamido]-8-oxo-4-tia-l-azabicyk1o- [4,2.0]okt-2-en-2-karboxylsyra BRS. 7RS syn-isomer.
Man löser 256 mg av den produkt, som erhölls i steg A, i 1,2 cm3 trifluoroättiksyra och låter stå i kontakt under 20 minuter. späder sedan med 12 cm3 isopropyleter. Man filtre- rar trifluoroacetatet, sköljer och torkar. Man återupplöser 10 15 20 25 30 35 454 177 40 det i 2 ens metanol, tillsätter 2 droppar pyridin. skrapar, och den önskade produkten kristaliiserar.
Efter 20 minuter filtrerar man: sköljer med metanol, sedan med eter. och torkar. Han erhåller 94 mg önskad produkt. Rf = 0,5 (elueringsmedel vid kontakt med 2N NaCl och 4 0/oo NaHC03 lH.
Exemgel 14: 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoxiimino)-acet- amido]-3-metyl-8~oxo-4-tia-1-azabicyklo[4.2,0]okt-2-en-2¿_ -karboxylsyra (SRS. 7RS) syn-isomer.
Steg A: (l,l-dimetyl)-etyl-[7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2- -(metoxiimino)-acetamido-3-metyl-8-oxo-4-tia-l-azabicyklo- [4.2.0]okt-2-en-2-hydroxi-2]4karboxylat. a) (1,1-dimetyl)-etyl-(3-bromo-2-oxo)-butyrat.
Han kyler till 8'C en lösning av 15,5 g 3-bromo-2-oxo-smörsyra i 120 cm3 etylacetat och satsar under 15 minuter under kraf- tig omrörning 25.74 g N,N'-0-t.-butyl-isokarbamid. Efter av- slutad tillsats rör man 15 minuter mellan 8°C och l0°C. sedan l timme vid rumstemperatur. Man centrifugerar den bildade 'karbamiden och tvättar den två gånger med etylacetat. Filtra- tet tvättas tvâ gånger med en 5-procentig vattenlösning av natriumvätekarbonat, sedan två gånger med vatten. Man torkar, filtrerar och indunstar lösningsmedlet. Han erhåller 10.89 g produkt, som man destillerar. Kokpunkt0'5 = 46°C. Man er- häller 7,02 g önskad produkt. ggglggz C8H13Br03 Beräknat: C 2 40,53 H % 5,53 Br 8 33,70 funnet: 40,5 5,6 33,4 b) Han satsar en lösning av 2,61 g (l,l-dimetyl)-etyl-(3-bromo- -2-oxo)-butyrat i 30 cm3 metylenklorid till en lösning av 5.57 g 4-merkaptometyl-3-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2- -(metoxiimino)-acetamido]-2-oxo-azetidin 3RS. 4RS cis-isomer syn 1 100 cms metylenklorid, varefter man tillsätter en lösning om 1,168 g trietylamin i lösning i 5 cm3 metylen- 10 15- 20 25 30 35 454 177 41 klorid. Efter l timmes omrörning vid rumstemperatur försätter man reaktionsblandningen med 50 cm3 vatten innehållande 10 cma lN saltsyra. Han rör, dekanterar, tvättar de orga- niska faserna med bikarbonathaltigt vatten, sedan med vatten.
Han torkar. Efter filtrering och indunstning erhåller man 6.83 g önskad produkt. Han erhåller ett analytiskt prov av denna produkt genom kromatografi (elueringsmedel: metylen- klorid-etylacetat 75.25) Rf = 0,35.
Analys: C37H39N506S2 = 713.881 Beräknat: C 8 62,25 H % 5,51 N \ 9,81 S 3 8,89 Funnet: 62,2 5.5 9.7 8,8 4-merkaptometyl-3-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(metoxl- imino)-acetamldo]-2-oxo-acetidin 3RS, 4RS cis syn-isemer. använd som utgangsprodukt vid detta förfarande, har fram- ställts genom användning av förfarandena C till F i exempel 7 utgående från 3-ftalimido-4-klorometyl-2-oxo-azetidin. race- misk. beskriven i det belgiska patentet 894 785. I Steg B: (l.l-dimetyl)-ety1-[7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2- -(metoxiimino)-acetamido]-3-metyl-8-oxo-4-tla-l-azabicyklo- [4.2,0]okt-2-en-2]-karboxylat.
Han tillsätter under kväve och under 15 minuter ^39,5 mg fos- fortriklorid 1 lösning 1 5,6 cm3 metylenklorid till en sus- pension av 5.711 g av den produkt. som erhölls i steg A, 1 200 cma metylenklorid och 5,063 g pyrldin. 30 minuter senare tillsätter man en identisk lösning om 439,5 mg fosfortriklorid i 5,6 cma metylenklorid. Efter 2 timmars omrörning vid rums- temperatur häller man på 250 cm3 vatten och 75 cm3 1N Saltsyra. Man tillsätter 750 cm etylacetat, dekanterar. extraherar med etylacetat, tvättar alla organiska faser tre gånger med vatten. Man torkar, filtrerar och indunstar lös- ningsmedlet. Man erhåller 5,614 g önskad produkt, som man kromatograferar på kiseldioxid (elueringsmedel metylenklorid- -etylacetat 9:1, sedan metylenklorld-etylacetat 75,25). Man erhåller 1,027 g önskad produkt. 10 15 20 25 30 35 454 177 42 §ggg_g: 7-[2-(2-anino-4-tlazolyl)-2-(netoxllmino)-acetamido]- -3-netyl-8-oxo-4-tia-l-azabicyk1o[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylsyra (GRS. 7RS) syn-isomer.
Han rör 20 minuter vid rumstemperatur en blandning av 97.5 mg produkt erhâllen i steg B och 0,5 cm3 trifluoroättlksyra.
Han tillsätter 5 cm3 isopropyleter. Trifluoroacetatet av den önskade produkten faller ut. Han centrifuerar det och tvättar det med lsopropyleter. Produkten löses i 0,4 cm3 absolut etanol. Han tillsätter en mikrodroppe pyridin. Genom skrapning í faller aminosyran ut. Man låter den vila en natt vid låg tem- peratur. centrifugerar, tvättar med något absolut etanol. sedan med 0.5 cm3 eter. Han erhåller 30 mg produkt med Rf = 0,16 (elueringsmedel kloroform-acetat-ättiksyra 5-5-0,5).
Exempel 15: 4-oxid av 7-[2-(2-amlno-4-tiazolyl)-2-(metoxi- imino)-acetamido]-3-metyl-8-oxo-4-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt- -2-en-2-karboxylsyra (SRS. 7RS) syn-isomer.
Steg A: du-oxid av (1,1-dimetyl)-etyl-[7-[2-(2-tritylamlno- -4-tiazolyl)-2-(metoxiimlno)-acetamido]-3-metyl-8-oxo-4-tia-l- -azabicyklo[4.2,0]okt-2-en-2]-karboxylat (GRS, 7RS) syn-isomer.
Han tillsätter under 10 minuter en lösning av 264 mg 85-pro- centig metakloroperbensoesyra i 5 cm3 metylenklorid till en suspension av 696 mg produkt erhållen i exempel 8, steg B. i 40 cma metylenklorid. Efter 30 minuter tillsätter man i 50 minuters intervall tva gånger 30 mg metakloroperbensoesyra.
Efter 4 1/2 timmars omrörning vid rumstemperatur tillsätter man ca 300 cm3 etylacetat. Han tvättar de organiska faserna tre gånger med 15 cm3 av en 5-procentig vattenlösning av natriumvätekarbonat, sedan tre gånger med vatten. Efter filt- rering och indunstning erhåller man 699 mg produkt, som man kromatograferar på kiseldioxid med först en blandning av etyl- acetat-metylenklorld (25-75). sedan med en blandning av etyl- acetat-metylenklorid (1-1). 10 15 20 25 454 177 43 Han erhåller 82.7 mg ß~sulfoxid-isomer, 34.5 mg av en bland- ming_av de två isomererna och 330 mg a-sulfoxid.
Steg B: 4-oxid av 7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoxíimino)- -acetamido1-3-metyl-8-oxo-4-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en- -2-karboxylsyra (16RS, 17RS) syn-isomer.
Man rör 30 minuter vid rumstemperatur en blandning av 277,7 mg a-sulfoxid erhàllen 1 det föregående steget och 1,5 cm trifluoroättiksyra. Han fäller trifluoroacetatet av den önska- de produkten genom tillsats av 20 cm3 isopropyleter. Man centrifugerar. tvättar fällningen tre gånger med 2 cm iso- propyleter.
Han erhåller 189 ng produkt, som man löser 1 1.5 cm3 absolut etanol med en droppe vatten. Han filtrerar det något olösliga materialet och tillsätter 2 mikrodroppar pyridin. en fällning bildas i kristaller under en timme. Han centrifugerar, tvättar med 3 droppar etanol, sedan två gånger med 0,5 cm eter. Man erhåller 78,4 mg önskad produkt. Smp. = ~280°C med sönder- fall.
Analys: CIAHISNSOGS2 = 413.433 Beräknat: C % 40,67 H 2 3.66 Funnet: 40,6 3.6 ...___ __.._...._..... ...__-_...-.x.. .. 10 15 20 25 30 35 454 1.77 44 Farmakologisk undersökning av produkterna enligt uppfin- ningen.
Aktivitet in vitro, utspädningsförfarande och vâtskemiljö.
Man framställer en serie rör, i vilka man fördelar en och samma mängd sterilt näringsmedium. Man fördelar i varje rör ökande mängder av den produkt, som skall undersökas, varef- ter varje rör ympas med en bakteriestam. Efter inkubering 24 timmar eller 48 timmar i ugn vid 37° C uppskattas inhi- beringen genom kvantitetsökningen genom genomlysning, vit- ket medger att man kan bestämma de minsta inhiberande kon- centrationerna (M.I.K.) uttryckta i pg/cm3.
Följande resultat har erhållits: Produkt enligt exempel 1 M.I.K. i pg/ml stammar 24 h 48h Escherichia Coli tetracyklinkänslig 7624 _ 0,2 0,5 Escherichia Coli tetracyklinresistent ATTCC ll 303 0,05 0,1 Bscherichia Coli Exp. TOZGB6 0,2 0,2 Escherichia Coli Gentamicin-resistent Tobramycine R 55 l23 D 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 0,05 0,05 Klebsiella pneumoniae 2 536 Gentamicinresistent 0,2 0,5 Proteus mirabilis (indol-) A 235 5 0,02 0,05 ............r_...t m-.. u . . 10 15 20 25 30 45 Proteus vulgaris (indol +) Ä 232 Salmonella typhimurium 420 Providencia Du 48 Serratia Gentamicinresistent 2 532 Produkt enligt exempel 2 Escherichia Coli känslig för Tetracyklin 7624 Escherichia Coli resistent mot Tetracyklin ATTC ll 303 Escherichia Coli resistent mot Gentamicin Tobramycine R 55 123 D Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 Klebsiella pneumoniae 2 536 Gentamicinresistent Proteus mirabilis (indol-) A 235 Proteus vulgaris (indol+) A 232 Providencia Du 48 454 177 0,05 0,3 0,6 0,6 1,25 0,15 0,02 0,5 0,2 0,3 0,3 0,6 10 15 20 454 177 46 Produkt enligt exempel 3 Escherichia Coli känslig för Tetracyklin 7624 Escherichia Coli resistent mot Tetracyklin ATTC ll 303 Escherichía Coli resistent mot Gentamicin Tobramycine R 55 123 D Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 Klebsiella pneumoníae 2 536 Gentamicinresistent Proteus mirabilis (indol-) A 235 Proteus vulgaris (indol+) A 232 Salmonella typhimurium 420 Providencia Du 48» 2,5 0,08 2,5 0,15 0,08 2,5 0,08 2,5 0,15

Claims (12)

454 177 LH Patentkrav
1. Föreningar, k ä n n e t e c k n a d e av att de har for- meln I H H S\N | I SYH'iS0merêr, racemiska eller optiskt aktiva, vari R betecknar - en väteatom, - en rak eller grenad alkylgrupp, alkenyl- eller alkynylgrupp med högst 6 kolatomer, eventuellt substituerad, R1 betecknar en väteatom, en metyl-, halogenometyl-, hydroxime- tyl- eller acyloximetylgrupp, X betecknar en syreatom eller en eventuellt oxiderad svavelatom, A betecknar en väteatom, en alkalimetall-, jordalkalimetall-. magnesium-, ammoniumekvivalent eller en ekvivalent av en organisk aminbas eller betecknar A en lätt spaltbar estergrupp, samt salter av föreningar med formeln I med mineralsyror eller organiska syror.
2. Föreningar med formeln I såsom den definieras i krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att R betecknar en väteatom eller en rak eller grenad alkylgrupp med från 1 till 3 kolatomer, even- tuellt substituerad med en fri, förestrad eller försaltad karb- oxylgrupp, eller med en aminogrupp, X betecknar en svavelatom och R1 betecknar en väteatom samt salter därav med mineralsyror el- ler organiska syror. 454 177 HB
3. Förening med formeln I enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att den utgöres av 7-¿Z§-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(met- oxiimino)-acetyl]-aminq7-8-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo/Ä,2,0]okt-2-en- -2-karboxylsyra, syn-isomer i racemisk eller optiskt aktiv f0Imf salter därav med alkali-, jordalkalimetaller, magnesium-, ammo- niak, organiska aminbaser och syror och estrar därav med lätt spaltbara grupper.
4. Förening med formeln I enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att den utgöres av 7-[ZÉ-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-hydr- oxiimino)acetyl2-aminq7-8-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo[Ã,2,Q7okt-2-en- -2-karboxylsyra, syn-isomer i racemisk eller optiskt aktiv form, salter därav med alkali-, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniak, organiska aminbaser och syror och estrarfdärav med lätt spaltbara grupper.
5. Förening med formeln I enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d av att den utgöres av 7-[ZÖ-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(karb- oximetoxiimino)-acetylf-aminQ]-8-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo[Ä,2,Q]okt- -2-en-2-karboxylsyra, syn-isomer i racemisk eller optiskt aktiv form, salter därav med alkali-, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniak, organiska aminbaser och syror och estrar därav med lätt spaltbara grupper.
6. Sätt att framställa föreningar med formeln I såsom den defi- nieras i krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man behandlar en produkt med formeln II, racemisk eller optiskt aktiv N ,/ II vari X, R1 och A har den betydelse, som anges i krav 1, med en syra med formeln III 454 177 HQ NHR' \ O S N III "" cozn N \ o \ RI! eller ett funktionellt derivat av denna syra, i vilken formel III R' betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp för aminogruppen och R" betecknar en skyddsgrupp för hydroxylgruppen eller beteck- nar R" R för framställning av en föreninq med formeln IV, racemisk eller optiskt aktiv NHR' Å S N ...___ CONH X IV N / N\ 0 Rl 0 \ II R COZA vari R', R", R1 och A har den ovan angivna betydelsen, vilken produkt man, om så är erforderligt eller om så önskas, utsätter för en eller flera av följande reaktioner i vilken ordning som helst: a) spjälkning genom hydrolys, hydrogenolys eller genon inverkan av tiourinämne av alla eller en del av estergrupperna eller av skyddsgruppen eller skyddsgrupperna, b) förestring eller försaltning med en bas av karboxylgruppen eller karboxylgrupperna, c) försaltning av aminogruppen eller aminogrupperna med en syra, d) spaltning av molekylen för framställning av en optiskt aktiv produkt. 454 177 S0
7. särr enligt kran 6 för framställning av föreningen med f°I' meln I, som den definieras i krav 2, k'ä n n e t e c k n a t av att man för att utföra förfarandet använder en förening med for- meln III, vari R" betecknar en väteatom, en skyddsgrupp för hYåf' oxylgruppen eller en rak eller grenad alkylgrupp med från 1 till 3 kolatomer, eventuellt substituerad med en fri, förestrad eller försaltad karboxylgrupp eller med en skyddad aminogrupp och en Pf°" dukt med formeln II, vari X betecknar en svavelatom och R1 beteck- nar en väteatom.
8. Sätt enligt krav 6 eller 7 för framställning av föreningar med formeln I, k ä n n e t e c k n a t av att man för att utföra förfarandet använder en produkt med formeln III, vari R' betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen och av att det funktionella deri- vatet.av syran med formeln III är en symmetrisk anhydrid eller en sammansatt karboxyl-sulfon-anhydrid.
9. Farmaceutiska kompositioner, k ä n n e t e c k n a d e av att de såsom aktiv huvudbestândsdel innehåller minst en förening med formeln I //ïiï n H S \N | l -- coNn I 6 ' 5 7 X4 NI N /, 3 \O o 8 l 2 Rl \R Cozn syn-isomerer, racemiska eller optiskt aktiva, vari R betecknar - en väteatom, - en rak eller grenad alkylgrupp, alkenyl- eller alkynylgrupp med högst 6 kolatomer, eventuellt substituerad, R1 betecknar en väteatom, en metyl-, halogenometyl-, hydroxime- tyl- eller acyloximetylgrupp, X betecknar en eventuellt oxiderad svavelatom, A betecknar en väteatom, en alkalimetall-, jordalkalimetall-, magnesium-, ammoniumekvivalent eller en ekvivalent av en organisk aminbas eller betecknar A en lätt spaltbar estergrupp, samt salter 454 177 sl av föreningar med formeln I med farmaceutiskt godtagbara mineral- syron eller organiska syror.
10. Farmaceutisk komposition enligt krav 9, k ä n n e t e c k - n a d av att den har antibiotisk effekt.
11. Farmaceutisk komposition enligt krav 9, k ä n n e t e c k - n a d av att den aktiva föreningen väljs bland föreningarna en- ligt krav 2, samt salter därav med farmaceutiskt godtagbara syror.
12. Farmaceutisk komposition enligt krav 9, k ä n n e t e,c k - n a d av att den aktiva föreningen väljs bland föreningarna en- ligt krav 3, 4 eller 5.
SE8202845A 1981-05-13 1982-05-06 Derivat av 7-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido/-bicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylsyra, sett for framstellning derav samt framaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat SE454177B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8109515A FR2505840A1 (fr) 1981-05-13 1981-05-13 Nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8202845L SE8202845L (sv) 1982-11-14
SE454177B true SE454177B (sv) 1988-04-11

Family

ID=9258391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8202845A SE454177B (sv) 1981-05-13 1982-05-06 Derivat av 7-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido/-bicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylsyra, sett for framstellning derav samt framaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4476124A (sv)
JP (1) JPS57192387A (sv)
AT (1) AT384223B (sv)
BE (1) BE893155A (sv)
CA (1) CA1194873A (sv)
CH (1) CH656386A5 (sv)
DE (1) DE3218055A1 (sv)
ES (1) ES8304142A1 (sv)
FR (1) FR2505840A1 (sv)
GB (1) GB2098217B (sv)
IT (1) IT1189278B (sv)
LU (1) LU84146A1 (sv)
NL (1) NL8201890A (sv)
SE (1) SE454177B (sv)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4751299A (en) * 1983-11-18 1988-06-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active β-lactams and method of their production
FR2559486B1 (fr) * 1984-02-13 1988-02-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2586020B2 (fr) * 1985-08-09 1988-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5385897A (en) * 1985-08-09 1995-01-31 Roussel-Uclaf 4-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ene derivatives
DE3687870T2 (de) * 1985-09-09 1993-08-19 Otsuka Pharma Co Ltd 2-oxa-isocephemverbindungen, sie enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung.
FR2610630B2 (fr) * 1987-02-06 1989-05-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
JPS63211283A (ja) * 1987-02-27 1988-09-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗菌剤
KR960002856B1 (ko) * 1987-03-09 1996-02-27 오쓰까 세이야꾸 가부시끼가이샤 2-옥사-이소세펨 화합물, 이를 함유하는 조성물 및 이의 제조방법
DK582788A (da) * 1987-10-22 1989-04-23 Otsuka Pharma Co Ltd 2-oxa-isocephemforbindelser, midler der indeholder dem og fremgangsmaader til fremstilling af dem

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4012383A (en) * 1975-01-02 1977-03-15 Bristol-Myers Company Δ2,3 -1,4-morpholine-2-carboxylic acids and derivatives thereof useful in preparation of antibacteria agents
US4011216A (en) * 1975-04-11 1977-03-08 Bristol-Myers Company Δ2,3-0-2-Isocephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof as antibacterial agents
US4166816A (en) * 1975-05-05 1979-09-04 Smithkline Corporation Methods and intermediates for preparing cis-4-oxoazetidine intermediates
DK194776A (da) * 1975-05-05 1976-11-06 Smithkline Corp Antibakterielle midler og mellemprodukter dertil
US4103086A (en) * 1975-10-29 1978-07-25 Smithkline Corporation 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS57116091A (en) 1981-01-09 1982-07-19 Sumitomo Chem Co Ltd Novel beta-lactam compound and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
AT384223B (de) 1987-10-12
IT8248399A0 (it) 1982-05-12
JPH0355476B2 (sv) 1991-08-23
GB2098217A (en) 1982-11-17
CA1194873A (fr) 1985-10-08
JPS57192387A (en) 1982-11-26
DE3218055A1 (de) 1982-12-09
US4476124A (en) 1984-10-09
SE8202845L (sv) 1982-11-14
ES512112A0 (es) 1983-02-16
LU84146A1 (fr) 1983-04-13
BE893155A (fr) 1982-11-12
ES8304142A1 (es) 1983-02-16
NL8201890A (nl) 1982-12-01
FR2505840A1 (fr) 1982-11-19
ATA186582A (de) 1987-03-15
CH656386A5 (fr) 1986-06-30
DE3218055C2 (sv) 1991-07-11
IT1189278B (it) 1988-02-04
GB2098217B (en) 1985-02-13
FR2505840B1 (sv) 1984-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR870000848B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
HU185628B (en) Process for the preparation of new oxime derivatives of 3-bracket-alkoxy-methyl-bracket closed- or 3-bracket-alkylthia-methyl-bracket closed-7-bracket-amino-thiazolyl-acetamido-bracket closed-ceph-3-em-4-carboxylic acids
US4201779A (en) 7[(2-Amino-thiazol-4-yl)glyoxylamido]-cephem derivatives and processes for their preparation
JPS6011713B2 (ja) セフアロスポリン誘導体およびその製造法
DK159156B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(0-substitueret)-oxyiminoacetamido)-7-cephalosporan-syre og fysiologisk acceptable salte deraf
SE461655B (sv) 3-amino-2-oxo-azetidin-1-sulfonsyraderivat, saett foer framstaellning daerav samt naemnda derivat till anvaendning som laekemedel
DK159823B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 7-((2-aryl)-2-hydroxyiminoacetamido)-cephalosporansyre
EP0333154B1 (en) Process for the preparation of cephem derivatives
DE3586547T2 (de) Antibakterielle verbindungen.
EP0303172A2 (de) Oxyimino-Cephalosporine
SE454177B (sv) Derivat av 7-/2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-oxiimino-acetamido/-bicyklo/4,2,0/okt-2-en-2-karboxylsyra, sett for framstellning derav samt framaceutiska kompositioner innehallande nemnda derivat
EP0544166A2 (de) Cephalosporinderivate
CA1251443A (fr) Procede de preparation de derives de l&#39;acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique
US4388316A (en) Amino-substituted oxazole, oxadiazole and isoxazole-substituted cephalosporins
US5378697A (en) Cephalosporins
SU1380612A3 (ru) Способ получени активного тиоэфира производных (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-алкоксикарбонилалкоксииминоуксусной кислоты
CA1283924C (en) (3s)-3-amino-2-oxo-4,4-dimethyl-1-azetidinylsulfate
JPS6383082A (ja) テトラヒドロフランカルボン酸誘導体の製造法
CS232743B2 (en) Method of cephalosporine preparation
SE445350B (sv) Oximderivat av 3-azidometyl-7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra och dess anvendning som antibiotika
US4647660A (en) 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
KR950008320B1 (ko) 7β-(치환된)아미노-3-치환 세팔로스포란 산 및 에스테르
US4092480A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
RU2010796C1 (ru) Способ получения производных 3-пропенилцефема или их фармакологически приемлемых солей
NZ199828A (en) 4-substituted mercapto-2-oxo-1-azetidine-sulphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8202845-7

Effective date: 19931210

Format of ref document f/p: F