DE2461933A1 - Cephalosporinanaloga - Google Patents

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. Ξ. Assmarvn Dr. R. Koenigsberger - DIpl.-Phys. R. HolzLa-sr - Dr. K Zumstein Jun.

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Relay Compounds 22· *

GLAXO 1,JlBOMTORIES LIMITED, Greenford, Middlesex / England

Cephalosporinanaloga

Die. vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporinanaloga.

-Die hier beschriebenen Cephalosporinanaloga werden allgemein unter Bezugnahme auf Cepham (J.A.C.S. 1962, 84, 3400) bezeichnet; die Bezeichnung "Cephem" bezieht sich auf die Cephamgrundstruktur mit einer Doppelbindung.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel

.1

'R² T

iOOR~

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geschaffen, worin R Wasserstoff oder eine 7a-Medrigalkyl- oder 7oc-Niedrigalkoxy-Gruppe bedeutet, R eine freie oder blockierte

bzw. geschützte ibninogruppe darstellt, R eine aliphatische oder

•z

araliphatische Gruppe darstellt, R^ Wasserstoff oder eine carboxyl—blockierende Gruppe bzw. eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und Z die Bedeutung von S oder S --> 0 in der cc- oder ß-Konfiguration hat; sowie deren Salze.

ι*

Es sei festgestellt, daß die Gruppe R in der α- oder ß-Konfiguration vorliegen kann und die vorliegende Erfindung beide Isomere in der 2-Stellung umfaßt.

Die neuen Verbindungen besitzen allgemein eine antibakterielle Wirksamkeit. Insbesondere erwiesen Verbindungen der Formel I, worin Z = S und R einen Pheny!acetamido-, einen D-a-Phenyl-ahydroxyacetamido-, Vinylacetamido-, PhenyIglycy1-Rest, Bromacetamidorest oder eine Syn-2-(thien-2'-yl)- oder 2-(l¹ur-2^f-yl)-2-oximinoacetamidogruppe darstellt, oder ein entsprechendes Methoxyimino-, Carboxymethoxyimino- oder 2-Carboxy-prop-2~yloxy-Derivat davon, eine Wirksamkeit gegen ein weites Spektrum von gram-positiven und gram-negativen Bakterien einschließlich Staphylococcus aureus, Proteus morganii und Escherichia coli.

Insbesondere erwies die Verbindung (2j, 6R, 7R, 2'Z)-7-(2^f-Carboxymethoxyimino-2^l-fur-2"-ylacetamido)-2-methylceph-3-em-4-carbonsäure eine ausgeprägte Aktivität gegen einen weiten Bereich von gram-negativen Organismen, insbesondere gegen Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Proteus morganii und Proteus mirabilis.

Insbesondere zeigte die Verbindung (2j, 6R, 7R, 2 ^fZ)-7--/2'-2"-yl)-2^l-methoxyiminoacetamido7-2-methylceph-3-em-4™carbonsäure gute antibiotische Ergebnisse und Wiedergewinnungsergebnisse aus ,dem Urin, bei Verabreichung an Tiere auf oralem Wege.

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Alle Verbindungen scheinen eine hohe Stabilität gegen ß-Lactamasen aufzuweisen.

Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

Z=S"

l_c00E3 509827/0958 I (R³^H)

1 2 ^

In den vorstehenden Formeln sind R, R , R , R^ und Z wie vorstehend definiert; R stellt eine carboxyIgruppen-blockierende Gruppe dar; B? bedeutet eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe; R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Acy!gruppe oder eine blockierte Carboxylgruppe; und X bedeutet eine einwertige a-Halogenkohlenwasserstoffgruppe.

Es ist ersichtlich, daß in dem vorstehenden Reaktionsschema das Ausgangsprodukt der Formel I eine blockierte Carboxylgruppe in der 4-Stellung trägt. Zur Umwandlung in die entsprechenden sauren Verbindungen der Formel I, worin R^ Wasserstoff darstellt, und in die Salze solcher Säuren, muß die Verbindung der Formel I,

•3t.

worin_/R eine carboxylgruppen-blockierende Gruppe ist, einer Spaltung unterzogen werden, wodurch die blockierende Gruppe entfernt wird, worauf, falls gewünscht, eine Umwandlung der so hergestellten Carbonsäure in ein Carboxylatsalz durch Umsetzen mit einer Base folgt. Methoden zur Spaltung und Salzbildung werden im nachfolgenden genauer beschrieben.

Die. Verbindungen der Formeln III, IV und V in dem vorstehenden Reaktionsschema sind alle neue ^Verbindungen und stellen v/eitere -Merkmale der Erfindung dar.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel II ist in der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung P der

gleichen Anmelderin vom gleichen Anmeldetag mit dem Titel "Cephalosporinverbindungen", basierend auf der britischen Priorität -119/74 vom 2. Januar 1974) beschrieben. So kann eine Verbindung der Formel

^H VIII

C-GH₂-CH=R⁵ R⁶ / ^XC00R⁴ 509827/0958

worin R, R , R und R die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzen und Y die Bedeutung von -IT=CR⁰-S- oder -B"-CR°-S- hat, worin R⁰ der Rest einer Acylamidogruppe R⁰COUH ist, die gemäß den Methoden der belgischen Patentschriften 770 726, 770 727, 770 728, 770 729, 770 730 und 770 731 aus Penicillin-1-oxiden · hergestellt werden kann, mit einem molekularen Halogen, das eich von !Fluor unterscheidet, in Anwesenheit mindestens eines Äquivalents eines protischen Lösungsmittels, vorzugsweise Wasser, zur Bildung einer Verbindung der !Formel

^IX

umgesetzt werden, worin R, R , R , R und X die vorstehend aufgezeigten. Bedeutungen besitzen, die anschließend einer Dehydrohalogenierung unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel II unterzogen werden kann.

Verbindungen der Formel II können durch Behandeln mit einer Protonensäure, z.B. mit Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, in Verbindungen der Formel III umgewandelt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder in einem Überschuß der Säure, falls diese eine Flüssigkeit ist, durchgeführt. Die Verwendung gewisser Säuren einschließlich Trifluoressigsäure kann zur Entfernung von R führen, wenn sich dies von Wasserstoff unterscheidet, und möglicherweise auch zur Esterspaltung der 4-Carboxy!gruppej im letzteren Falle kann eine erneute Veresterung notwendig werden, bevor in dem Reaktionsschema weiterverfahren werden kann.

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Die Säurebehandlung wird vorzugsweise bei -50 bis 100⁰C, zweckmäßig zwischen 0 und 5O⁰G durchgeführt.

Die Verbindung der Formel III kann anschließend durch Isomerisieren der 2,3-Doppelbindung und, falls notwendig, Entfernen einer Gruppe R in ein.Produkt der Formel I umgewandelt werden. Obwohl die direkte Umwandlung, wie vorstehend gezeigt, möglich ist, wird die Isomerisierung durch Oxidation zu einem Oxid der Formel IT erleichtert. Ist R von Wasserstoff unterschiedlich, so wird seine Entfernung erforderlich, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu ergeben.

Verbindungen der Formel III können durch Oxidation, wie von Cocker et al., J. Chem. Soc. 1965» 5015 beschrieben, unter Anwendung einer Persäure, wie Peressigsäure, Monoperphthalsäure, m-Chlorbenzoesäure oder Metaperjodsäure in Verbindungen der Formel IV umgewandelt werden,. Die Oxidation wird vorzugsweise bei einer Temperatur von nicht über 1O⁰C unter Vermeidung von überschüssigem Oxidationsmittel durchgeführt, um die SuIfonbildung auf ein Minimum herabzusetzen.

let R in einer Verbindung der Formel III von Wasserstoff unterschiedlich, so ist die Verbindung der Formel IV stabil und zur Umwandlung in die gewünschte Verbindung der Formel I sollte die Gruppe R durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Base, z.B. einer quaternären Ammoniumverbindung, wie Tetraalkylammonium- oder Aralkyltrialkylammoniumhydroxid, z.B. Tetran-butylammoniumhydroxid oder IT-Benzyl-ITjNjIir-trimethylaiiHnoniumhydroxid (vorzugsweise in wässrigen oder alkoholischen Lösungsmitteln, wie wässrigem Dimethylformamid, verwendet); oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, -alkoxid oder -carbonat, wie Baryth, (Bariumhydroxid) oder Natriumhydroxid entfernt werden, wobei Baryth besonders wirksam bei der Entfernung einer Acylgruppe R ist. Die Anwesenheit von quaternären Ammoniumhai ogeni den als Phasen-Transfer-Katalysatoren kann bei Reak-

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tionen von Nutzen sein, die in 2-Phasensysteinen, wie Methylendichlorid und Wasser, durchgeführt werden. Polymere organische Basen, wie die zum Ionenaustausch verwendeten, und anorganische Polymere und Erden, wie Siliciumdioxid oder Aluminiumoxid, "kön nen ebenfalls verwendet werden. Tertiäre Basen, wie 1,5-Diazatrieyclo-(4₅3,0)-non-5-en, 1,5-Diazatricyclo-(5»4,0)-undec-5-en, Triäthylamin oder Pyridin sind bei der Entfernung von R -Gruppen weniger wirksam als einige der vorstehend erwähnten anderen Basen.

Die Reaktion zur Entfernung von R kann beispielsweise bei einer Temperatur von -50⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Zweckmäßig wird die Reaktion bei -10° bis +30⁰C, z.B. bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt.

Ist R eine veresterte Carboxylgruppe, so kann sie durch Erwärmen in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dirnethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylformamid, vorzugsweise in Anwesenheit eines Hukleophils, wie einem Alkalimetallhalogenid, einem Äzid, oder einem Thiol, entfernt werden. Die basischen Bedingungen bewirken normalerweise die .Isomerisierung des relativ instabilen Produkts der Pormel TI (R/-=H) zu der gewünschten Terbindung der !formel I, die gewöhn-

"5 2

lieh als Hauptbestandteile in einer Mischung von Δ ^- und Δ Isomeren erhalten wird. In gleicher Weise ist es möglich, eine R -Gruppe, die sich von Wasserstoff unterscheidet, von der Terbindung der Formel III vor der Oxidation zu entfernen, wobei in diesem !Falle eine Isomerisierung zu der gewünschten Verbindung der Pormel I gewöhnlich spontan eintritt. Eine derartige Spaltung zur Entfernung von R bewirkt im allgemeinen keine Entfernung von COOR^, obwohl eine. Hydrolyse zu COOH auftreten kann.

Verbindungen der Pormel I, worin Z die Bedeutung von S —> 0 hat, können in Verbindungen der Pormel I umgewandelt werden, worin Z die Bedeutung von S hat, durch Reduktion mittels Phosphortribro-

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mid oder Phosphortrichlorid in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Ν,ϊϊ-Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis 5O⁰C. Alternativ kann die Reduktion durch Reaktion einer Verbindung der Formel I, worin Z die Bedeutung von S —» 0 hat, mit Acetylchlorid und Hatriümdithionit oder Jodidion (z.B. in Form einer Lösung von Ealiumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Essig-

ι-

säure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis 50⁰C durchgeführt werden.

In ähnlicher Weise kann eine Verbindung der Formel I, worin Z die Bedeutung von S hat, in das entsprechende 1-Oxid (Z = S —^ 0) durch Oxidation, z.B. nach der vorstehend beschriebenen Methode von Cocker, umgewandelt werden.

Ist R in der Verbindung der Formel III Wasserstoff, so bewirkt die Behandlung mit einer Base die Isomerisierung der Doppelbindung unter direkter Bildung der Verbindung der Formel I. Geeignete Basen für diese Behandlung umfassen Basen, wie die vorstehend zur Abspaltung von R erwähnten, obwohl bei dieser Reaktion tertiäre Basen bevorzugt werden; ist R in der Verbindung der Formel III von Wasserstoff verschieden, so kann die Basenbehandlung die Entfernung von R und die gleichzeitige Isomerisierung bewirken, wenn ausreichend heftige .Reaktionsbedingungen angewandt werden.

Eine alternative Technik zur Umwandlung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I wendet eine Verbindung der Formel V, wie vorstehend gezeigt, an. Eine Verbindung der Formel V kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Halogenierungsmittel erhalten werden, das positives Chlor oder vorzugsweise positives Brom oder Jod liefert. Geeignete Halogenierungsmittel umfassen die molekularen Halogene und N-Halogenamide und -imide, wie ΪΓ-Chloracetamid und N-Bromsuccin-

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imid. Molekulares Brom ist bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorid; einem cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; einer niedrigen "Fettsäure, wie Essigsäure, die bei der gewünsch-r ten Reaktion nicht oxidiert oder nennenswert halogeniert wird; einem Amidlösungsmittel, wie Dialkylamid, ,z.B. M",H-Dimethy!acetamid oder ^,H-Dimethylformamid; einem Sulfoxidlösungsjnittel, wie Dimethylsulfoxid oder einem Nitrillösungsmittel, wie Acetonitril .

Die Reaktionstemperatur kann beispielsweise im Bereich von -80° bis +15O⁰C, z.B. -5° bis +35⁰C liegen.

Es sei erwähnt, daß das Ausgangsmaterial der Formel II eher ein Sulfid als ein SuIfoxid sein sollte, da dies für die Halogenierung notwendig ist; anschließende Reaktionen können jedoch über das entsprechende Sulfoxid verlaufen, so daß das Sulfid der Formel Y,das ursprünglich hergestellt wird, in einigen Fällen nützlicherweise zu dem korrespondierenden Sulfoxid oxidiert wird, beispielsweise mit der vorstehend genannten Methode von Cocker.

Die Verbindung der Formel V kann, falls gewünscht, in eine Verbindung der Formel YI durch Eliminieren von Hai umgewandelt werden, und, falls R Wasserstoff ist, bewirkt die Oxidation eines Sulfids der Formel Y normalerweise eine spontante Eliminierung von H.Hai, wobei eine Verbindung der Formel VI erhalten wird, worin Z die Bedeutung von S —»O hat.

Ist R in einer Verbindung der Formel V von Wasserstoff verschie den, so führt jedoch die Oxidation zu einem entsprechenden Sulfoxid und es wird zur Erzielung eines Sulfoxids der Formel VI erforderlich, zur Entfernung von R mit spontaner Eliminierung von H.Hai zu behandeln. Die Entfernung von R kann, wie vorstehend beschrieben, durchgeführt werden.

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Es sei festgestellt, daß Halogenidionen (insbesondere Fluorid) in aprotischen Lösungsmitteln auch die Entfernung von R und die Eliminierung von H.Hai mit sich bringen können; ein Zusatz von Kronenäthern (crown-Äthern) kann bei solchen Uim'/andlungen hilfreich sein. Auf diesem Wege kann die Gruppe Hai in der Verbindung -V durch einen nukleophilen Ersatz bzw. eine nukleophile Verschiebung, z.B. Br durch F, ausgetauscht werden.

Die direkte Eliminierung von H.Hai aus einer Verbindung der Formel V, worin Z die Bedeutung von S hat, mit gleichzeitiger Entfernung einer Gruppe R , führt, v/o gewünscht, zu einer Verbindung der Formel VI, worin Z die Bedeutung von S hat. Diese kann jedoch derart reaktiv sein, daß es bevorzugt ist, zur nächsten Reaktionsstufe fortzuschreiten, ohne eine Isolierung vorzunehmen.

Die Verbindungen der Formel V und VI können anschließend mit einem Uukleophil umgesetzt werden, um einen nukleophilen Rest in die α-Stellung des 2-Substituenten einzuführen. Wie vorstehend gezeigt, kann das Produkt dieser Reaktion jegliche der Verbindungen I, III und IV sein, je nachdem, ob Z die Bedeutung von S oder S —■> 0 hat, und zum Teil, ob R ""Wasserstoff ist oder nicht. Hat Z in der Verbindung V die Bedeutung von S, so wird das ursprüngliche Produkt die Formel III aufweisen, ob R die Bedeutung von Wasserstoff hat oder nicht, und kann durch die vorstehend beschriebenen Umsetzungen in das gewünschte Produkt der Formel I umgewandelt werden. In ähnlicher Weise weist das Produkt die Formel IV auf, wenn Z die Bedeutung von S —> 0 in der Verbindung V

6 6

hat und R von Wasserstoff verschieden ist. Ist R jedoch Wasserstoff und hat Z die Bedeutung von S -40 in der Verbindung der Formel V, so isomerisiert das ursprüngliche Produkt der Formel rV (R = H) normalerweise spontan unter direkter Bildung eines Produktes der Formel I. Wird eine Verbindung der Formel VI verwendet, so weist das Produkt die Formel I auf, wobei Z wiederum entweder S oder S -^O in beiden Verbindungen sein kann.

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Das bei der Reaktion mit der Verbindung der !formel Y oder TI verwendete Hukleophil kann ein Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffnukleoph.il sein. Der eingebrachte nukleophile Rest kann durch Uu dargestellt -werden und das nukleophile Reagens; kann so durch die Formel H.lTu oder ein Metallderivat

von H.Hu dargestellt werden. Die resultierende Gruppe R in den Pormeln I, III und IY trägt so die Gruppe Ή\χ in der α-Stellung und kann im allgemeinen als

Fu

V 8
dargestellt werden, v/orin R und R ¥asserstoffatome oder aliphatiBche, aromatische oder araliphatische Gruppen darstellen oder miteinander eine Alkylenkette bilden.

Im lalle von Kohlenstoffnukleophilen umfaßt die Gruppe ITu insbesondere. Kohlenwasserstoff gruppen, die durch solche Reagenzien, wie Lithium-di-kohlenwasserstoffcuprate eingebracht werden können. Die Kohlenwasserstoffgruppe kann beispielsweise eine aliphätische Gruppe, wie eine Alkyl- oder Alkeny!gruppe, z.B. mit 1-6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methylgruppe; eine aromatische Gruppe, die vorzugsv/eise monocyclisch ist, beispielsweise eine Pheny!gruppe; oder eine araliphatische Gruppe, die vorzugsweise monocyclisch mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil ist, beispielsweise eine Benzylgruppe, sein.

Im Palle von SchwefelnukleopMlen kann die Gruppe Hu beispielsweise eine Thioacylgruppe, z.B. eine Thioalkanoy!gruppe, vorzugsweise mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie eine Ihioacety!gruppe oder eine Thioäthergruppe, z.B. eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine ΪΓ-Butylthiogruppe, sein.

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Bach dem vorstehenden Wege var es möglich, als neue Verbindung mit antibiotischer Aktivität die (2|, 6R, 7R)-2-Benzyl-7-phenylacetamido-ceph-S-em^-carbonsäure herzustellen.

Die Verbindungen der vorstehenden Formeln I bis VI besitzen in vielen Fällen Asymmetriezentren und können daher in Form von geometrischen und/oder chiralen Isomeren auftreten, die oft getrennt werden können, beispielsweise durch Chromatographie oder Kristallisation.

Soll die Verbindung der Formel I einen 7oc-Alkoxysubstituenten tragen, so kann dieser in der Verbindung der Formel II vorhanden sein oder kann nach jedem der vorstehenden Reakt ions schritte eingeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit einem tertiären Alkylhypochlorit in einem Lösungsmittel, wie einem cyclischen Äther, z.B. Tetrahydrofuran, in Anwesenheit eines geeigneten I&thiumalkoxids bei niedriger Temperatur. Bevorzugte Alkyl- und Alkoxygruppen R haben 1-6 Kohlenstoff atome, z.B. Methyl- und Methoxygruppen.

Ist die Gruppe R in jeglichen der vorstehenden Formeln eine blockierte Aminogruppe, so ist diese zweckmäßig eine Acylamidogruppe, R⁰COlH, die beispielsweise 1-20 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere die eines durch ein Fermentationsverfahren erhaltenen Penicillins, z.B. Phenylacetamido oder Phenoxyacetamide, da Verbindungen der Formel II von solchen Penicillinen durch die in den vorstehend erwähnten belgischen Patentschriften beschriebenen Verfahren hergeleitet werden können.

Es kann sein, daß die Acylamidogruppe nicht die gewünschte Gruppe in dem Endprodukt ist; sie kann jedoch durch nachfolgende Umwandlungen, wie nachstehend beschrieben, ersetzt werden. Es ist nicht notwendig, daß eine Acylamidogruppe R in einer Verbindung der Formel II unter den Reaktionsbedingungen völlig inert ist, falls diese durch solche nachfolgende Umwandlungen abgespalten werden

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let ein Produkt von jeder der vorstehenden Pormeln eine 7ß-Acylamidoverbindung, die nicht die gewünschte Acy !gruppe aufweist, so kann die 7ß-Acylamidoverbindung N-entacyliert werden unter Bildung der entsprechenden 7ß-Aminoverbindung und letztere kann anschließend mit einem geeigneten Acylierungsreagenz acyliert

werden.

Geeignete Methoden zur IT-Entacy lie rung von Cephalosporinderivaten mit 7ß-Aeylamidogruppen sind beispielsweise in den britischen Patentschriften 1 041 985, 1 119 806, 1 227 OH, 1 239 814, 1 244 191 und 1 241 655 beschrieben. Eine weitere Methode zur . N-Entäcylierung, die verwendet werden kann, ist die saure Katalyse, z.B. von einer Phenoxyacety!gruppe. So kann beispielsweise die U-Defonnylierung einer 7ß-IOrmamidogruppe mit Hilfe einer Mineralsäure, wie in der britischen Patentschrift 1 290 327 beschrieben, oder mit Hilfe einer lewis-Säure, wie in der briti-' sehen Patentschrift 1 321 265 beschrieben, durchgeführt werden.

Alternativ können anstelle von chemischen "Methoden enzymatisch^ N-Entacylierungsmethoden angewendet werden.

Gemäß einer bevorzugten Entacylierungsmethode v/ird die 7ß-Acylamidoverbindung mit Phosphorpentachlorid zur Bildung eines Iminochlorids umgesetzt, welches mit einem Alkohol zur Bildung eines Iminoäthers umgesetzt,wird, der unter Bildung der gewünschten 7ß-Aminoverbindung zersetzt wird.

7ß-Aminoverbindung kann als ein unlösliches Salz, z.B. ein Hydrochlorid oder ein Wasserstoff-p-toluolsulfonat, abgetrennt werden oder kann sie durch Einstellung des pH-Wertes (z.B. auf einen isoelektrischen P.unkt) ausgefällt werden oder, falls notwendig, mit einem Lösungsmittel extrahiert werden. Die 7ß-Aminoverbindung kann anschließend erneut acyliert werden. Die erneute

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Acylierung kann anschließend mit dem gewünschten Acylierungsmittel erfolgen. In der Literatur wurde eine Vielzahl von Acylierungsmitteln zur Anwendung auf dem Cephalosporin-Gebiet beschrieben.

Enthält die 7ß-Acylamidogruppe eine Aminogruppe, so ist es im allgemeinen notwendig, diese während der verschiedenen Reaktions-Btufen zu schützen. Die Schutzgruppe ist zweckmäßig eine Gruppe, die durch Hydrolyse ohne Beeinflussung des Rests des Moleküls, insbesondere der Lactam- und 7ß-Amidobindungen, entfernt werden kann. Die Aminschutzgruppe und jede carboxy!-blockierende Gruppe in der 4-COOH-Stellung kann mit dem gleichen Reagenz entfernt werden. Ein vorteilhaftes Vorgehen liegt in der Entfernung beider. Gruppen in der letzten Stufe einer präparativen Reaktionsfolge.

Aminoschutzgruppen, die zum Schutz der 7ß-Aminogruppe oder einer Aminogruppe in einer 7ß-Acylamidokette geeignet sind, können mono- oder divalente geeignete Gruppen sein, einschließlich Acylgruppen, beispielsweise Niedrigalkanoyl, wie Acetyl, substituiertes. Niedrigalkanoyl, wie Chloracetyl, Arylniedrigalkanoyl, wie Hienylacetyl und Aroyl, wie Benzoyl oder Phthaloyl; Uiedrigalkoxy- -carbonyl, wie Isobutyloxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl und substituiertes Medrigalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Irichloräthoxycarbönyl; Arylniedrigalkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl; Cycloalkyloxycarbonyl, beispielsweise 1-Adamantyloxycarbonyl; Sulfonyl, beispielsweise Medrigalkylsulfonyl, wie Methansulfonyl und Ary !sulfonyl, wie p-Toluolsul- -fonyl; Sulfenyl, beispielsweise o- oder p-Uitrophenylsulfenyl; Ary!methyl, beispielsweise Trityl; Ylidengruppen, die durch Umsetzung mit Aldehyden und Ketonen, die Schiffsche Basen bilden, beispielsweise Benzaldehyd, Salicylaldehyd oder Acetessigester gebildet werden; und zweiwertige Gruppen, so daß das Stickstoffatom den Teil eines Dihydropyridinrings bildet, wobei solche Schutzgruppen beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung mit Formaldehyd und einem ß-Ketoester, z.B. Acetessigester, wie in

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der belgischen Patentschrift 771 694 beschrieben. Im allgemeinen können solche Aminschutzgruppen in üblicher Weise je nach der jeweiligen Gruppe entfernt werden.

Ist Il eine carboxylische Acylamidogruppe, so kann der Acylteil davon aus der reichen Liste solcher Acylgruppen in der Penicillin- und Cephalosporin-literatur gewählt w.erden, einschließlich solcher, die in den vorstehenden belgischen Patentschriften angegeben sind. Spezielle Acylgruppen sind in der folgenden Aufstellung aufgeführt, die nicht erschöpfend sein soll.

(i) ^RUc _n ^H2n^C0~"' ^νι0Ί:ίΏ- ^rU Aryl (carbocyclisch oder heterocyclisch), Cycloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkadienyl, oder eine nicht-arpmatische heterocyclische oder mesoionisehe Gruppe ist, und η die Bedeutung von O oder einer ganzen Zahl von 1 bis 4 hat. Beispiele für diese Gruppe umfassen Pheny!acetyl; Thien-2- und -3-ylacetyl, 3- und 4-Isoxazoly!acetyl, jeweils substituiert oder unsubstituiert; Pyridy!acetyl, Tetrazoly!acetyl oder eine Sydnonacety!gruppe. Ist η von O verschieden, insbesondere wenn η die Bedeutung von 1 hat, so kann das α-Kohlenstoffatom der Acylgruppe substituiert sein durch beispielsweise eine Hydroxy-, veresterte Hydroxy- (z.B. Uiedrigalkanoyloxy wie Acetoxy), eine Aminogruppe, blockierte Aminogruppe (z.B. amino-substituiert durch jegliche der nachfolgend aufgeführten blockierenden Gruppen), Bydroxyimino, Acyloxyimino (z.B. Hiedrigalkanoyloxyimino wie Acetoxyimino oder halogen-substituiertes Uiedrigalkanoyloxyimirio, wie Mono- oder Dichloracetoxyimino) oder veräthertes Oxy imino (z.B. ITiedrigalkoxy imino, wie Methoxyimino oder t-Butoxyimino, Niedrigcycloalkyloxyimino, wie Cyclopentyloxyimino oder Aryl oxy imino, wie Phenoxy imino); Beispiele für α-substituierte Acylgruppen dieses Typs umfassen 2~Bydroxy-2-phenylacetyl, Ε-blockiertes 2-Amino-2-pheny!acetyl und 2- (3?ur-2-yl) -2-hy droxy-iminoacetyl.

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(ii) CEn -iCO-, worin η die Bedeutung von O oder einer ganzen Zahl von 1 bis 7 hat. Die Alkylgruppe kann gerad- oder verzweigtkettig sein und kann substituiert sein durch z.B. ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, eine Bydroxygruppe, eine blockierte Aminogruppe oder eine Carboxycarbony!gruppe (-CO.COOH) oder jegliche solche Gruppe, worin die funktionelle Gruppe blockiert ist. Beispiele für solche Gruppen umfassen Formyl, Glutaroyl und lf-blockiertes-(z.B. H-Ä'thoxy carbonyl)- R~5-Amino-5-carboxypentanoyl.

(iii) R^UZC-CO-, v/orin R^u die unter (i) angegebene Bedeutung

besitzt und zusätzlich Benzyl sein kann und R^v und R^w, die gleich oder verschieden sein können, Jeweils Wasserstoff, Phenyl, 'Benzyl, Phenäthyl oder Niedrigalkyl bedeuten und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist. Beispiele für diese Gruppe umfaßt Phe.noxyacetyl or Pyridylthioacetyl.

Besonders bevorzugte Gruppen R .umfassen Gruppen der Formel

Q Q

R COlTH, worin R monocyclisches Ary!methyl; monocyclisches Aryloxymethyl; monocyclisches a-Aryl-a-hydroxymethyl; monocyclisches a-Aryl-a-aminomethyl; Brommethyl; a-Aryl-a-oximinomethyl; a-Aryla-aikoxyiminomethyl; oder a-Aryl-a-Ca-carboxyalkoxyiminomethyl) ist. Im allgemeinen liegen Oxime und ihre Derivate vorzugsweise

in der Syn-Form vor und optisch aktive Yerbindungen, worin R eine asymmetrisch substituierte Methylgruppe ist, sind bevorzugt i.n der D-Porm.

Die Gruppe R in den Formeln I, III und IY kann beispielsweise eine Alky!gruppe, z.B. eine Alky!gruppe sein, die 1 bis 6 Eohlenstoffatome enthält oder eine Aralkylgruppe, z.B. eine Aralkylgruppe mit 1 bis'6 Kohlenstoffatomen im Alky!teil davon, und

ο eine monocyclische Ary!gruppe. Bevorzugte Bedeutungen für R

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umfassen Methyl, Äthyl, η-Butyl, Benzyl und Phenäthyl. Es ist ersichtlich, daß Ir in der Formel II mit R verwandt ist, jedoch eine Alkyüden- oder Aralliylidengruppe ist. In ähnlicher

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Weise ist X verwandt mit R , da es ein a-halogeniertes Derivat

davon ist. R kann Substituenten tragen, beispielsweise nukleophile Reste, wie vorstehend aufgezeigt.

Ist die Gruppe R in den Formeln II und III eine Acy!gruppe, so ist diese vorzugsweise der Rest einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Säure, die vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise eine niedrig-aliphatische Acylgruppe, wie eine Acety!gruppe oder eine monocyclische Aroylgruppe, wie eine Benzoy!gruppe. .

Sind die Gruppen R , COOR^ und COOR^ in den Pormeln I-IY blokkierte Carboxylgruppen, so umfassen diese zweckmäßig Estergruppen, die mit einem Alkohol (aliphatisch oder araliphatisch), Phenol, Silanol oder Stannanol, gebildet werden oder symmetrische oder gemischte Anhydridgruppen. Solch ein Alkohol, Phenol, Silanol oder Stannanol, das zur Veresterung einer 4-Carboxylgruppe verwendet wird, enthält vorzugsweise nicht mehr als 20 -Kohlenstoffatome. Einfache aliphatisch^ oder araliphatisch Alkohole oder Phenole können verwendet werden, z.B. Alkanole oder Aralkanole, wie Methanol, Äthanol oder Benzylalkohol. Es kann jedoch zweckmäßig sein, Gruppen zu verwenden, die leicht in einer nachfolgenden Stufe der Reaktionsfolge gespalten werden können. Es kann jedoch zweckmäßig sein, in manchen Fällen biologisch verträgliche metabolisch labile carboxyl-blockierende Gruppen zu verwenden, wie Acyloxymethy!gruppen (z.B. Pivaloyloxymethyl) und diese Gruppen in dem Endprodukt beizubehalten, um biologisch verträgliche Esterderivate einer Verbindung der Formel I zu ergeben.

Geeignete carboxyl-blockierende Gruppen sind dem Fachmann bekannt; eine Aufzählung von repräsentativen blockierten Carboxy1-

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gruppen ist in der belgischen Patentschrift 783 449 enthalten. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl- niedrigalkoxycarbonylgruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; Niedrigalkoxycarbonylgruppen, wie t-Butoxycarbonyl; und ITiedrighalogenalkoxycarbonylgruppen, v/ie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Die carboxy 1-blockierende G-ruppe kann anschließend nach jeder in der Literatur beschriebenen geeigneten Methode entfernt werden;, so ist beispielsweise die durch Säure oder Base katalysierte Hydrolyse in vielen Fällen anwendbar, so wie dies enzymatisch katalysierte Hydrolysen sind.

Die Carboxylgruppe kann aus einem Ester durch jede übliche Methode' regeneriert werden, beispielsweise ist die säure- und^basenkatalysierte Hydrolyse allgemein anwendbar, so wie dies die enzymatisch-katalysierten Hydrolysen sind. Jedoch können wässrige Mischungen schlechte lösungsmittel für diese Verbindungen sein und sie können Isomerisierungen, Umlagerungen, Uebenreaktionen und allgemeine Zerstörung bewirken, so daß spezielle Methoden wünschenswert sein können.

Itinf geeignete Entesterungs- bzw. Esterspaltüngsreaktionen sind:

(1) Umsetzungen mit Lewis-Säuren.

'Geeignete Lewis-Säuren zur Umsetzung mit den Estern umfassen Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wässrige Lösungen oder Suspensionen von Merkuriverbindungen. Die Reaktion mit der Lewis-Säure kann durch Zugabe eines Hukleophils, wie Anisol, erleichtert werden.

(2) Reduktion.

Geeignete Systeme zur Bewirkung der Reduktion sind Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedriger Alkohol, Zink/Pyridin, palladinisierte Aktivkohle und Wasserstoff, und Natrium und flüssiges Ammoniak.

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(3) Angriff durch ITukleophile.

Geeignete ITukleophile sind solche, die ein nukleophiles Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, beispielsweise Alkohole, Mercaptane und Wasser.

(4) Oxidative Methoden, beispielsweise solche unter Einbeziehung der Anwendung von Wasserstoffperoxid und Essigsäure.

ι*

(5) Bestrahlen.

(6) Die Entfernung von t-Alky!gruppen wie t-Buty!gruppen, kann durch Trifluoressigsäure in Anwesenheit eines Hukleophils, wie Me thy l-pheny lather zum Abfangen von Acylcarboniumionen

'durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel I, worin Ir ein Wasserstoffatom darstellt, können, falls gewünscht,'in üblicher Weise in Carboxylatsalze durch Behandeln mit geeigneten Basen übergeführt werden. Zur pharmazeutischen Anwendung sollte das Salz selbstverständlich physiologisch verträglich sein, d.h. verträglich bei dem geeigneten Dosisniveau. Carboxylatsalze, die so hergestellt werden können, umfassen Salze anorganischer Basen, z.B. Alkalimetallsalze, wie !Natrium- und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze; und Salze organischer Basen, z.B. Procain-; Phenyläthylbenzylamin-und Dibenzyläthylendiaminsalze.

Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen können zur Verabreichung nach jedem zweckmäßigen Wege in Analogie mit anderen Antibiotika formuliert werden und die Erfindung umfaßt daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine antibakterielle Verbindung der Formel I oder ein nicht toxisches Derivat, z.B. Salz davon (wie hier definiert), die zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin angepaßt sind, enthalten. Solche Zusammensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe jeglichen notwendigen pharmazeutischen

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Trägers oder Excipienten hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen antibakteriellen Verbindungen können zur Injektion formuliert werden und können in Dosiseinheitsform in Ampullen oder in Multidosisbehältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel präsentiert v/erden. Die Zusammensetzungen können so Formen von Suspensionen, Lösungen, ^ulsionen.in öligen oder -wässrigen Yehikeln annehmen und können Mittel zur Formulierung, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneter, Vehikel, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Anwendung vorliegen.

Die Zusammensetzungen können in einer zur Absorption durch den Gastrointestinaltrakt geeigneten Form präsentiert werden. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Dosiseinheit sformen vorliegen und können übliche Excipienten, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon enthalten; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid; disintegrierende Mittel, beispielsv/eise Kartoffelstärke; oder verträgliche Benetzungsmittel," wie Hatriumlaurylsulfat. Die Tabletten können nach dem Fachmann bekannten Methoden beschichtet sein. Orale flüssige Präparate können in Form von beispielsweise wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorlie- _gen oder können als Trockenprodukt zur Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Anwendung präsentiert '-werden. Solche flüssige Präparate können übliche Additiva, wie Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyätliylcellulose, Carboxymethylcellulose,. Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgiermittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Vehikel, wie eßbare Öle, beispiels-

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weise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthylalkohol; Konserviermittel, beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure enthalten. Suppositorien können übliche Suppositoriengrundlagen, z.B. Kakaobutter oder andere G-lyceride enthalten. In der "Veterinärmedizin können die Zusammensetzungen beispielsweise als intramammare Präparate entweder in langwirkenden oder schnell freisetzenden Basen formuliert werden.

Die Zusammensetzungen können von 0,1 $> aufwärts, vorzugsweise von 10 bis 60 fo des aktiven Materials, je nach der ■Verabreichungsmethode enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen !Dosiseinheiten, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg des aktiven . Bestandteils. Die Dosis zur Behandlung des menschlichen Erwachsenen liegt vorzugsweise im Bereich von 100 bis 3000 mg, beispielsweise 1500 mg pro Tag, je nach dem Terabreichungswege und der Häufigkeit der Yerabreichung.

Die erfindungsgemäßen Terbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, beispielsweise anderen Cephalosporinen, den Penicillinen oder Tetracycline^ verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele und Herstellungsverfahren dienen zur Erläuterung der Erfindung; alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben; analytische Dünnschichtchromatographie, durchgeführt an Merck Siliciumdioxidgel vorbeschichteten Platten, wurde zu Überwaehungs reaktionen angewendet, "wobei die Produkte durch U.V.-Absorption und Eleckenbildung mit Joddämpfen bestimmt wurden. Die Platten wurden in geeigneten Mischungen von Toluol und Äthylacetat entwickelt. Die Säulenchromatographie wurde an Merck 0,05 bis 0,2 mm Siliciumdioxidgel durchgeführt und präparative Chromatographieplatten waren mit Merck· Siliciumdioxidgel ^254+366 beschichtet. Die Schmelzpunkte wurden in offenen Kapillaren bestimmt und sind nicht korrigiert. liMR-Spektren wurden bei 100 MHz gemessen. Die

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Zeichen für die Kopplungskonstanten (J) wurden nicht bestimmt und alle Integrale waren zufriedenstellend. Die Stereochemie der Cephem-Yerbindungen wurde von einer Betrachtung der Kopplungskonstanten unter Yoraussetzung der normalen Ringgeometrie für den Dihydrothiazinring hergeleitet. Es wurden folgende Abkürzungen verwendet: !^-Dimethylformamid (DME), Dimethylsulfoxid (DMSO), Tetrahydrofuran (THP), Trifluoressigsäure (TPA), Diäthylather (Äther). Machen mikroanalytische Daten ein Lösungsmittel erforderlich, so wird dies spektroskopisch substanziert.

Herstellungsverfahren 1

t-Butyl-(4R,6R,7R)-2-brommethyl·-7-phenyl·acetamiaoceυh-2-em-4-carboxylat

2,189 g (5,66 mMol) t-Butyl-(4R,6R,7R)-2-methylen-7-phenylacetamido-cepham-4-carboxylat, 220 ml 1,2-Diohloräthan und 5,8 ml einer Bromlösung (1m-Brom in 1,2-Dichloräthaii, 1,0 Äquivalent) wurden zusammen bei 0° während 5 Minuten gerührt und anschließend verdampft, wobei man das Rohprodukt als rosafarbenen Feststoff erhielt. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol erhielt man die Titelverbindung als weißen Peststoff (1,282 g, 49 fi)t äie bei 147° erweichte und eich bei 160 bis 163° zersetzte; /a/^₉ + 298,6 (c 0,159, Dioxan), &_max (Äthanol 258 mn (<f 4 760) und-310'nm (£ 1 230), ν _v (CHBr,,) 3710 (H₉O), 3436 (WH) 1176 (ßlactam) 1740 (COR) und 1682 und 1510 cm"¹ (COlTH) ^(CDCl)

(ß-lactam), 1740 (CO₂R) und 1682 und 1510 cm"¹ (COlTH),

2,70 (s; C₆H₅), 4,00 (d, J5Hz; 3-H), 4,33 (dd, J9,5Hz; 7-H),

4,80 (d, J5Hz; 6-H), 5,16 (d, J5Hz; 4-H), 5,94 (s; 2-CHgBr), 6,36 (s; CH₂C₆H₅) und 8,52 (s; t-Bu).

Analyse ₅₄

(467,4) ber.: C 51,5; H 5,0; Έ 6,0; S 6,91; Br17,1

gef.: C 51,2; H 5,0; IT 5,7; S 7,1; Br 16,7

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Herstellungsverfahren 2

t-Butyl-(1S,- 6R,7R)-2-methylen-7-phenylacetamidoce-ph-3-em--4-carboxylat-1-oxid

1,0 g (2,14 mMol) t-Bu ty 1-(4R₁OR^R)-2-broinmethy 1-7-phenylacetamidoceph-2-em-4-carboxylat, 106 ml 1,2-Dichloräthan und 0,935 ml 2,25m-Peressig"säure in Essigsäure wurden 135 Minuten bei 0° gerührt. Verdünnte Natriummetabisuifitlösung wurde zugesetzt, bis das Oxidationsmittel zerstört war. Die Mischung wurde mit verdünnter wässriger ITatriumbicarbonatlösung gewaschen, bis die Waschlösungen den pH-Wert 8 aufwiesen, die wässrige Schicht wurde mit 100 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinten organischen Schichten wurden mit 2 χ 400 ml Wasser gewaschen. Das lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck unter Bildung von 1,12 g eines Rohprodukts entfernt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie und Eluieren mit lthylacetat:Toluol = 2:3 gereinigt wurde, wobei man 0,504 g (58,5 $) der Titelverbindung vom P = 130 bis 143° (Zersetzung) erhielt; /V₅^₉ -19,2° (c 0,087, Dioxan), λ- _v (Äthanol) 257,5 nm (£ 5460), 264,5 mn (ί 5 460) und 308 nm (I 5 040), >f ^ (CHBr_x) 3 660 (H₉O), 3420 (Mi) -1802 (ß-Lactam), 1720 (CO₂R), und 1680 und 1510-cm"' (COHH), 't-(CDCl₃) 2,68 (s; C₆H₅), 3,10 (d, JIOHz; ÜH), 3,24 (s; 3-H), ■ 3,86 (dd, J10, 5Hz; 7-H), 3,90 und 3,96 (2 β; 2=CH₂), 5,52 (d, J5Hz; 6-H), 6,35 (s; CgH₅CH₂), und 8,44 (s; tBu).

Analyse C₂₀H₂₂IT₂O₅S.0,5HgO: ber.: C 58,8; H 5,7; N 6,9; S 7,9 (402,5+9)

Beispiel 1

t-Butyl-(4R,6R,7R)~2-methyl-7-phenylacetamidoceph-2-em-4-carboxylat und (4R, 6R, 7R)--2-Methyl--7-phenyl-acetamido-ceph-2-"em-4--carbonsäure

0,38 g (0,975 mMol) t-Butyl-(4R,6R,7R)-2-methylen-7-phenylacetamidocepham-4-carboxylat wurden 40 Minuten bei 20° mit 0,85 ml Trifluoressigsäure und 0,42 ml Anisol gerührt. Die Mischung wurde

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zur Trockne verdampft und der Rückstand zwischen 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser vom pH 8,5 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit 50 ml Wasser gev/aschen und das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 0,1 g (25 f°) des Titelesters erhielt, der weiter durch Triturieren mit Äther gereinigt wurde; I¹ = 151 bis 156°, /W₅^₉ + 289° (c 0,072, Dioxan),V_max (CHBr₃), 3440 (HH), 1764 (ß-Lactam), 1722 (Ester) und 1668 und 1508 cm""¹ (Amid), £" (CDCl₃) 2,66 (S; C₆H₅), 3,53 (d, J9Hz; KH), 4,32 (dd, J9, 4 Hz;.7-H), 4,44 (verbreitertes d, J3Hz; 3-H), 4,82 (d, J4Hz; 6-H), 5,22 (verbreitertes S; "4-H), 6,35 (S; CH₂ CgH₅), 8,05 (S; 2-CH₃) und 8,52 (S; t-Bu).

Die wässrige Lösung wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt und mit 2 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 0,23 g (72 fo) der Titelverbindung erhielt, die durch Triturieren mit Äther unter Bildung eines weißen Feststgffs vom P = 184 bis 186° (Zersetzung) gereinigt wurde; /a/^² + 338° (c 0,68, Dimethylsulfoxid), /___ (Fujol) 3500 (Wasser), 3264 (IiH),

IHcLX. λ

1762 (ß-Lactam), 1736 und 2700 (CO₂H), und 1658 und 1532 cm"¹ (Amid), *\>(d₆-DMSO) 0,81 (d, J8Hz; Mi), 2,64 (S; C₆H₅), 4,18 (verbreitertes d, J3Hz; 3-H), 4,47 (dd, J8, 4Hz; 7-H), 4,86 (d, J4Hz; 6-H), 5,02 (verbreitertes s; 4-H), 6,10 (S, CH₂ C₅H₅) und-8,00 (S; 2-CH₃).

Analyse C₁₆H₁₆N₂O₄S^H₂O: ber.: C 56,7; H 5,1; N 8,2; S 9,4 # ^⁵⁴¹»⁴⁸) gef.: C 56,5; H 5,0; IT 8,1; S 9,28

Beispiel 2

t-Butyl-(1 S, 2 \ , 6R, 7R)-2-methyl-7-phen.ylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid

0,695 g (1,8mMol) t-Butyl-(4R,6R,7R)~2-methylen-7-phenylacetamidocepham-4-carboxylat wurden mit 0,7 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure in 70 ml Dichlormethan 15 Minuten bei 20° ge-

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rührt. Die Mischung wurde mit NatriumhydrogencarbonatlÖsung (pH 8,5) und Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde auf 0° gekühlt und 0,82 ml (1,84 mMol) einer etwa 40 $-igen Peressigsäurelösung wurden zugesetzt. Nach 45-minütigem Rühren bei 0° und 25 Minuten bei 19° wurde die Mischung mit Wasser vom pH-Wert 8 gewaechen, das Hatriummetabisulfit enthielt (bis die lösung keine Pärbung mit Stärke-Jodid ergab). Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und zu einem weißen Peststoff verdampft, der an 25 g Silieiumdioxidgel Chromatographiert wurde. Die Säule wurde mit einem Gradienten von Aceton (0 bis 15 $). in Methylenchlorid eluiert, wobei man 0,53 g (71 $) der Titelverbindung als weißen Peststoff erhielt. Durch weitere Reinigung durch Anreiben mit Äther erhielt man einen Schmelzpunkt von 172 bis 174°; /α/²)² +203° (c Dioxan), TL _ 262 mn (ί 6 720), \l _ (CHBr,,) 3680 (H₉O), 3380 (NH), 1800 (ß-Iactarn), 1720 (Ester), 1680 und 1510 (Amid), und 1032 cm"¹ (Sulfoxid), ^(0DOl-). (zeigt eine Mischung der C2-Isomeren an; Angaben für die Hauptbestandteile) 2,65 (S; C₅H₅),-3,06 (d, JIOHz; NH), 3,62 (d, J5Hz; 3-H), 3,87 (d,d JiO, 5Hz; 7-H), 5,64 (d, J5Hz; 6-H), 6,34 (S; CH₂ C₅H₅), 6,4 bis 6,9 (zusg. m; 2-H), 8,44 (S; t-Bu) und 8,77 (d, J7Hz;

Analyse C^_nH₉JK₉OcS.Ih₉O: ber.: C 58,4; H 6,1; N 6,8; S 7»7

: C 58,4; H 5,9; N 6,8; S 7,9

Beispiel 3

t-But.yl-(2R_t6R_<7R)-2-math.yl-7-phen.yl·acetamidoceph-3-em-4-oarboxylat und sein (2S)-Isomeres

0,12 g (0,3 mMol) t-Butyl-(1S,2f,6R,7R)-2-methyl-7-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid (das etwa 25 $ des 2-em-Isomeren enthielt), wurden mit 0,072 ml (0,75mMol) Phosphortribromid in 11 ml N,N-Dimethylformamid bei 0° während 15 Minuten gerührt ) Die Mischung wurde zwischen 100 ml A'thylacetat und 100 ml Wasser, das auf den pH-Wert 8. mit Natriumhydrogencarbohat einge-

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stellt war, aufgeteilt. Die wässrige Lösung wurde mit weiterem Äthylacetat (2 χ 30 ml) extrahiert und die vereinten organischen Schichten wurden mit 2 σ 50 ml Wasser gewaschen. Anschließend wurde das Äthylacetat verdampft, wobei man 0,12 g eines weißen Feststoffs erhielt. Dieser wurde in Chloroform gelöst und auf eine präparative Dünnschichtplatte (20 χ 20 cm) aufgebracht, die mit 30 i» Äthylacetat in !Toluol entwickelt wurde. Die Hauptbande wurde mit Äthylacetat eluiert und durch Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man weiße Kristalle der Titelverbintung (0,11 g, 96 io) vom P = 136 bis 146°; /a/^₉ +134,6° (c 0,14, Dioxan), /L_n,. 259 nm (£. 6280), >/ _v (CHBr-) 3388 (HH), 1782

•Π"·* τη ax: y

(ß-Lactam), 1712. (ungesättigter Ester),. 1678 und 1510 (Amid), und 1640 cm"¹ (konj. C=C)₁^(CDCl₅) (zeigt an, daß kein Ctph-2-em vorliegt und 2S:2R =3:7) (steht für das 2R-Isomere), 2,64 (S; C₆H₅), 2,84 (d, J9Hz; HH), 3,52 (d, J6Hz; 3-H), 4,06 (fi,a, J9, 5Hz, 7-H), 5,06 (d, J5Hz; 6-H), 6,34 (S; CH₂ - C₆H₅), 6,35 (zusammenges. m; 2-H), 8,46 (S; t-Bu) und 8,51 (d, J 8Hz; 2-CH₃).

Analyse C_0nH₀.N₀O,,S: ber.: C 61,8; H 6,2; N 7,2; S 8,25 1° /500 Ana\^ ^~* ^ '

^Beispiel 4

(2R_t6R.7R)-2-Methyl-7~phcnylacetamidoceph-3»ea-4-carbonsäiire und ihr (2S)-Isomeres

0,3 g (0,77 mMol) t-Butyl-(2R,6R,7R)-2-methyl-7-phehylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat und sein (2S)-Isomeres wurden mit 1 ml Trifluoressigsäure, die 0,5 ml Anisol enthielt, 10 Minuten bei 20° gerührt. Die Mischung wurde zu einer gummiartigen Masse verdampft (zuletzt im Ölpumpenvakuum) und anschließend zwischen 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser, das mit Natriumhydrogencarbonat auf den pH-Wert 8 eingestellt war, aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiteren 25 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinten organischen lösungen wurden mit Wasser gewaschen. Das Äthylacetat wurde zur Gewinnung des rohen zugeführten Mate-

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rials (0,11 g) verdampft.

Die vereinten wässrigen Schichten wurden mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt und mit 2 χ 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und unter Bildung eines - Schaums verdampft. Durch Anreiben mit Diäthyläther erhielt man einen weißen Feststoff, der sich bei 20° an der luft langsam verfärbte. Dies war die Titelverbindung (0,2 gi 78 <fo) vom E = 60 bis 105° (Zersetzung);

/a/Ion :155,2° (c 0,15, Dimethylsulfoxid),λ _o^ (pH-6~Puffer), poy max

max

252 mn (ί 5 220),V (CHBrJ 3670 (Wasser), 3400 (EE), 3300

max j ■ .

und 2600 (COOH), 1780 (ß-Lactam), 1730 und 1700 (COOH), und 1680 und 1510 cm""¹ (Amid),^(dg-DMSO) (zeigt 2R : 2S=55:45) (steht für das 2R-Isomere), 0,86 (d, J9Hz), 2,64 (S; CgH₅), 3,36 (d, 5 6Hz; 3-H), 4,20 (d,d J9, 5Hz; 7-H), 4,91 (d, J5Hz; 6-h), 6,28 (zusammenges. m; 2-H), 6,40 (S; CH₂ CgH₅), und 8,55 (d, J7Hz; 2-CH₃).

Analyse C.^ELAO.S.lHpO.lEt,,: ber.: C 56,5; H 5,2; Ή 8,0; S 9,

gef.: C 56,7; H 5,4; Έ 7,5; S 8,1

Beispiel 5 -

t-Butyl-(2^, 6R,7R)-7-amino-2-methylceph-3-em-4-carboxylat

1,08 ml (1,5 Äquivalente) Pyridin und 2,84 g (1,5 Äquivalente) Phosphorpentachlorid v?urden nacheinander zu einer Lösung von ' 3,03 g (7,8 mliol) t-

ceph-3-em-4-carboxylat in 100 ml.trockenem 1,2-Dichloräthan bei 3° gefügt und die Mischung wurde gerührt, bis der granuläre Peststoff durch eine weiße Ausfällung ersetzt war (etwa 10 Minuten) . Nach weiteren 40 Minuten bei 20° wurde die Mischung auf -10° gekühlt und zu einer Lösung von 15 ml Methanol in 30 ml trockenem Dichloräthan (ursprünglich bei -25°) so rasch wie möglich gefügt, ohne daß die Temperatur -15° überschritt. Diese Temperatur wurde 5 Minuten beibehalten, worauf 40 Minuten bei

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20 gerührt wurde. 160 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid wurden zugesetzt und die Mischung wurde mit Natriumcarbonat- und Natriumhydrogencarbonatlösungen auf den pH-¥ert 8 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige lösung wurde mit 2 χ 200 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit 2 χ 200 ml Wasser gewaschen. Das lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man eine gummiartige Masse erhielt, die an 200 g Siliciumdioxidgel chromatographiert wurde. Durch Eluieren mit einem Äthylacetatgradienten (20 bis 30 ^) in Toluol erhielt man 1,73 g"(79,5 SO der Titelverbindung in Form einer gummiartigen Masse, die beim Kühlen in festem Kohlendioxid kristallisierte. Eine analytische Probe wurde weiter durch Anreiben bis Isopropyläther gereinigt, wobei man einen v/eißen Feststoff erhielt. /a/cQg +121,0 (c 0,11, Dioxan), ft _e„ (Xthanol) 261 nm (£ 5620), *,, (CHBr,,) 3408 und 3340 (KH₂), 1780 (ß-laetam) und 1718 cm"¹ (Ester), t· (CDGl₅) (zeigt 2R:2S=3i2 an) 3,53 (d, J6Hz; 3-H 2R-Isomeres), 3,80 (d, J2Hz; 3-H, 2S-Isomeres) 4,93 (d, J5Hz; 6-H, 2S-Isomeres), 5,07 (d, J5Hz; 6-H, 2R-Isomeres), 5,16 (d, J5Hz; 7-H, 2R-Isomeres), 5,24 (d, J5Hz; 7-H, 2S-Isomeres), 6,13 (q,d, J7, 2Hz; 2-H, 2S-Isomeres), 6,36 (Quintett, J7Hz; 2-H, 2R-Isomeres), 8,12 (s; NH₂) _8,46 Is,\ t.Bu), und 8,50 j£a, JTHz; .2-CH₃)

Analyse C₁₂H₁₈IT₂O₃S: ber.: C 53,3; H 6,7; Bf 10,4; S 11,9 1<> ⁽²⁷^ gef.: C 53,3; H 6,6; Έ 10,35; S 11,7

Beispiel 6 . .

t-Butyl-(2f , 6R,7R, 2^rR)-7-(2 ^t-»y-t~butox.ycarbonvlamino-2 '-phenylacetamido )-2-methylceph-'3-em-4-carbox.ylat

0,228 g (0,84 mMol) t-Butyl-(2j',6R,7R)-7-amino-2-methylceph-3-em-4-carboxylat in 32 ml trockenem 1,2-Dichloräthan, 0,221 g (1,03 Äquivalent©) (2R)-21f-t-Butoxycarbonylamiho-2-phenylessigsäure und 0,177 g (1,1 Äquivalente) Dl-N^'-Dicyclohexylcarbodiimid wurden 1 Stunde zusammen bei 20° gerührt. Nach Konzentrie-

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rieren wurdeider Rückstand auf präparativen Dünnschichtplatten gereinigt. Durch Eluieren mit Äthylacetat:Toluol = 3:7 erhielt man 0,376g (91 $) der Titelverbindung, /a/₅|₉ +49,9 (c 0,056, Dioxan)X_max (Äthanol) 258 nm (£ 5740), y_max (CHBr₅) 3400 (HH) 1784 (ß-Lactam), 1710 (CO₂R), 1696 und 1512 (COBH), und 1696 und 1500 cm""¹. (NHCO₂R)^(CDCl₃) (zeigt 2R:2S=3:2 an) 2,59 (s; C₆H₅), 3,20 (d, JtOHz; UH), 3,54 (d, 6Hz; 3-H, 2R-Isomeres), 3,79 (d, J2Hz; 3-H, 2S-Isomeres), 4,05 (dd, J4, 10Hz; 7-H, 2R-Isomeres), 4,16 (dd, J4,10Hz; 7-H, 2S-Isomeres), 4,27 (d, J7Hz;. -HH-C=O), 4,75 (d, J7Hz; CH-C₆H₅), 4,94 (d, J5Hz; 6-H, 2S-Isomeres), 5,08 (d, 5Hz; 6-H, 2R-Isomeres), 6,21 (q.d. J7, 2Hz; 2-H, 2S-Isomeres), 6,44 (<l.d. J7, 6Hz; 2-H, 2R-Isomeres), 8,46 (s; 4-C0₂tBu), 8,56 (s; NHCO₂tBu) und 8,56 (d, J7Hz; 2-CH₅).

Beispiel 7

(2 j, 6R, 7R* 2 »R)-7-(2 '-ΑπιίηΟ-2 ^t-T3hen.ylacetamido)-2-methylceph-3-em-4^-oarbonsäure-!Erifluoressigsäuresal·z

0,105 g (0,22 mMol) t-Butyl-(2^,6R,7R,2^IR>-7-(2ⁱ-N-t-butoxycarbonylamirLo-2'-pheny!acetamido)-2-methylceph-3-em-4-carboxylat -\iUTden mit 0,4 ml "Anisol und 0,8 ml tDrifluoressigsäure 15 "Minuten bei 23° gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne verdampft. Durch Anreiben mit Äther erhielt man einen rohen Peststoff, der weiter durch Anreiben mit Äthylacetat unter Bildung von 0,043 g (43,2 fi) der Titelverbindung gereinigt wurde; /a/2gQ +144,7 (c 0,023, Wasser), K_mav (Wasser) 253 nm (£. 5500), ϊ_μ. (Hurjol) 3400 (H₂O), 3200 (NH), 2650 (NH|), 1783 (ß-iactam), 1700 und 2650 (CO₂H) und 1690 und 1520 cm"¹ . (CONH), *ΪΓ (Trifluoressigsäure) (zeigt 2R:2S = 1:1 an) 2,16 (zusammenges. Mult; -NH und NH₂), 2,38 (s; C₆H₅), 2,94 (d, J6Hz; 3-H, 2R-Isomeres), 3,18 (d, J2Hz; 3-H, 2S-Isomeres), 4,04 (zusammenges. MuIt; 7-H), 4,44 (q., J5Hz; CH-C₆H₅), 4,66 (d, J5Hz; 6-H, 2S-Isomeres), 4,80 (d, J5Hz; 6-H, 2R-Isomeres) 5,98 (q.,d, J7, 2Hz; 2-H, 2S-Isomeres), 6,26 (Quintett, J7Hz; 2-H, 2R-Isomeres) und 8,42 und 8,50 (2d, J7Hz; 2-beide Isomeren) ■ ^N

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Analyse C₁5H₁₇Ii₃O₄S.0,8TM: _ber;. _{Q 48f2; H 4>1; F 9>6}. _{s ?>3 fo} (347.4491-2) gef.: C 48,35; H 4,5; H" 10,2; S 7,8;

Beispiel· 8 .

t-ButyW2 f,6R,7R,2'%?-7-/*2'-(fur-2"-yl)-2'-methoxyiminoacety1-amido7-2-methylce^Dh-3-eIn-4-carboxyl·at

0,542 g (1,98 mMol) t-Butyl-(2j,6R,7R)-7-amino-2-methylceph-3-em4-carboxylat in 63 ml trockenem 1,2-Dichloräthan, 0,47 g (1,3 Äquivalente) (2Z)-2-(ltor-2'-yl)-2--methoxyiminoessigsäure und 0,47 g (1,3 Äquivalente) DL-H^N'-Dieyclohexylcarbodiimid wurden 15 Minuten zusammen bei 20° gerührt und anschließend zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Chloroform extrahiert und filtriert; das Piltrat wurde konzentriert und auf präparative Dünnschichtplatten aufgebracht. Durch Eluieren mit Äthylacetat:ToIuöl = 3:7 erhielt man 0,64 g (75,4 ί°) der Titelverbindung als Schaum. Eine analytische Probe wurde weiter durch Anreiben mit Äther gereinigt; P = 135-136°; /a/j^_g +105,3 (c 0,13,

Dioxan), *-_max (Äthanol) 274,5 mn (i 22800), Ni _max (CHBr₃) 3410 (HH), 1780 (ß-Iactam), 1708 (COgR) und 1682 und 1514 cm"¹ (COITH), (CDCT₃) (zeigt,2R:2S -= 1 ?1 -an) 2,55 (d, J2Hz; HC^qA), 2,85

(d, J9Hz; HH), 3,14 (d, J4Hz; /Γ\^Ε), 3,53 (d, J7Hz; 3-H, 2R-Iso-' HG N)A

meres), 3,57 (dd, J42Hz; <{₀Χ\ 3,80 (d, J2Hz; 3-H, 2S-Isomeres), 4,00 (dd, J9, 5Hz; 7-H, 2R-Isomeres), 4,11 (dd, J9, 5Hz; 7-H, 2S-Isomeres), 4,85 (d, J5Hz; 6-H, 2S-Isomeres), 4,99 (d, J5Hz; 6-H, 2R-Isomeres), 5,93 (s; H-OCH₃), 6,13 (qd, J7, 2Hz; 2-H, 2S-Isomeres) 6,33 (Quintett, J7Hz; 2-H, 2R-Isomeres), 8,46 (s; tBu) und 8,49 (d, J7Hz; CH₃).

Analyse C₁₉H₂₃If₃OgS (421,5): ber.: C 54,2; H 5,5; H 10,0; S 7,6$

gef.: C 53,8; H 5,5; H 9,6; S 7,4

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Beispiel 9 '

(2 ϊ , 6R, 7Rt 2^f Ζ)-7-/2'-(Pur-2»-yl)-2

me tliylc eph-3-em-4-carb onsäure

0,64 g (ί ,51 mMol) t-Bütyl-/2^,6R,7R,2'z7-7~Z2^I-^u2?-2^H-yl)-2'-methoxyiminoacetamido/^-methylcepli-3-em-4-carboxylat, 1,02 ml Anisol und 2,04 ml. Trifluoressigsäure wurden 10 Minuten bei zusammen gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne verdampft und der Kickstand vmrde zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser vom pH-Wert 8 aufgeteilt. Das Äthylacetat wurde mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen und die vereinten wässrigen Schichten wurden mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde mit 3 x 150 ml Äthylacetat extrahiert und das lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 0^516 g (94 fo) der Titelverbindung als Schaum erhielt; /cc/?!« +106,6 (c 0,034, Dimethylsulfoxid), 7i_m^ (Äthanol) 273,5 nm

max

(£ 13 900), ι? ^. (CHBr*) 3 680 (H₉O), 3470 und 3100 und 1740 max _? c λ

(CO₂H), 3374 (HH), 1790 (ß-Iactam) und 1690 und 1520 cm"¹ (COHH), K (d⁶-DMSO) (zeigt 2R:2S = 1:1 und 0,5 Mol Äther an), 0,17 (d, J8Hz; HH), 2,13 (s; C.H₅O), 3,30 zusammenges. MuIt.; C.H^O), 3,39 -<d,--ar6Hz; 3-H, 2R-Isomeres),-3y68-(d, -iT2Hz; 3-H,-2S-Isomeres), 4,10 (dd, J5, 8Hz; 7-H, 2R-Isomeres), 4,14 (ad, 35, 8Hz; 7-H, 2S-Isomeres), 4,69 (d, J5Hz» 6-H, 2S-Isomeres), 4,84 (d, J5Hz; 6-H,. 2R-Isomeres), 6,08 (s; M^--O-CH₅) und 8,56 (d, J7Hz; 2-CH₅).

Analyse C₁5H₁₅H₅OgS.0,5 Äther.0,25 HgO (365,4 4- 37 + 4,5):

ber.: C 50,2; H 5,1; H 10,3; S 7,9 % . ._gef*: C49,6; H 5,0; H_9,6; S.7--6

Beispiel 10

t-Butyl-/2 ξ,6R,7R,2»R7-7-(2'-formoxy-2'-phenylacetamido)-2-methylceph-3~em-4-carboxylat

0,32 g (1,15 mMol) t-Butyl-(2j,6R,7R)-7-amJüio-2-methylceph-3-em-

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4-carboxylat in 30 ml trockenem 1,2-Dichloräthan, 0,348 g (1,93 mMol) 2R-2-Pormyloxy-2-phenylessigsäure und 0,398 g (1,93 mMol) DL-NjH'-Dicyclohexylearbodiimid wurden 15 Minuten zusammen bei 2O⁰C gerührt und anschließend zur Trockne verdampft. Der Rückstand -wurde mit Chloroform gewaschen und filtriert, und das Piltrat wurde auf präparative Dimnschichtplatten aufgebracht. Durch Eluieren mit Äthylacetatί Toluol = 3:7 erhielt man 0,256 g (50,6 <fo) der Titelverbindung. Eine analytische Probe wurde weiter durch ümkristallisation aus Äther und Cyclohexan-Colösungsmittel gereinigt; P = 115-116°, /a/^₉ +60,8 (c 0,21, Dioxan), X_max (Äthanol) 259 nm (£-5540),

V™^ (CHBr,) 3410 (WE)₁ 1772 (ß-I&ctam), 1712 und 1700 (CO₉R) max j λ c-

und 1690 und 1506 cnT' (CONH), ^(CDOl-) 1,77 (s; H-C = 0), 2,56 (s;'C₆H₅), 2,76 und 2,89 (2d, JIOHz; EH, 2-Isomere), 3,51 (d, J6HZ; 3-H, 2R-Isomeres), 3,71 (s; C₆H₅-CH-), 3,74 (d, J2Hz; 3-H, 2S-Isomeres), 4,06 (dd, J10, 5Hz; 7-H, 2R-Isomeres), 4,18 (dd, J10, 5Hz, 7-H, 2S-Isomeres), 4,88 (d, J5Hz; 6-H, 2S-Isomeres), 5,04 (d, J5Hz; 6-H, 2R-Isomeres), 6,14 (qd, J7, 2Hz; 2-H, 2S-Isomeres), 6,34 (Quintett, J7Hz; 2-H, 2R-Isomeres), 8,42 (s; tBu) und 8,51 (d, J7Hz; CH₅).

Analyse 0₉₁H_9AH-p0_fiS_p: ber.: C 58,3; H 5,6; Έ 6,5; S 7,4$ ^^^Ρ; gef.: C 59,5; H 6,2; Ή 6,0; S 6,9

Beiepiel 11

(2$_<6R,7R_<2^lR)-7-/2^t-Hydroxy-2^t-phenylacetamldo7-2-methylceph-3~em-4-carbonsäure

0,30 g (0,72 mMol) t-Butyl-/2J,6R,7R,2^IR7-7-(2^f-formoxy-2^!- phenylacetamido)-2-methylceph-3'-em-4-carboxylat, 0,5 ml Anisol und 1,0 ml Trifluoressigsäure wurden 15 Minuten zusammen bei 20⁰O gerührt. Die Mischung wurde in 25 ml gesättigte Uatriumhydrogencarbonatlösung gegossen und 2 Stunden bei 2O⁰C gerührt. -Die Mischung wurde mit 100 ml Äthylacetat extrahiert, die or-

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ganische Schicht mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen und die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde mit 3 x 250 ml Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man das Rohprodukt erhielt, das durch Anreiben mit Äther 0,133 g (54,5 fo) der Titelverbindung als Feststoff vom F = 140 bis 156° (Zersetzung) ergab; /cc/™ +95,8° (c 0,159, Dimethylsulfoxid), λ. (Äthanol) 258 nm (6 4990), \>_max (Nujol) 3500 (H₂O), 3380 und 3280 (NH und OH), 1770 (ß-Iactam), 1700 (CO₂H), und 1670 und 1510 cm"¹ (CONH), tr(d⁶-DMSp) (zeigt 2R:2S = 1:1 an) 1,34 und 1,38 (2d, J9Hz; NH, beide Isomere), 2,4 bis 2,7 (zusammenges. Mult.; CgH₁-), 3,52 (d, J6Hz; 3-H, 2R-Isomeres), 3,80 (d, J2Hz,\ 3-H, 2S-Isomeres), 4,20 (zusammenges. MuIt.; 7-H) 4,79 (d, J5Hz; 6-H₃ 2S-Isomeres), 4,82 (s; CgH₅-JH-), 4,96 (d, J5Hz; 6-H, 2R-Isomeres), 5,9 bis 6,4 (zusammenges. MuIt.; 2-H) und 8,58 (d, J7Hz; CH₅).

Beispiel 12 ·

t—Butyl-(2f, 6R, 7R)-7-bromacetamido-2-methylceph-3-em-4-carboxylat

0,395 g (1,44 mMol) t-Butyl-(2j,6R,7R)-7-amino-2-methylceph-3-em-4-carboxylat in 37 ml trockenem 1,2-Dichloräthan, 0,223 g (1,61 mMol, 1 Äquivalent) Bromessigsäure und 0,334 g (1,1 Äquivalente) DIr-N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid wurden 30 Minuten zusammen bei 20° gerührt und anschließend zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform gewaschen und filtriert und das Filtrat wurde auf präparative Dünnschichtplatten aufgebracht. Durch Eluieren mit Äthylacetat:Toluol = 3:7 erhielt man 0,465 g (81,5 ^) der Titelverbindung in Form eines glasartigen Produkts. Eine analytische Probe wurde weiter durch Anreiben mit Äther gereinigt, wobei man einen Feststoff vom F = 144 bis 145° (Zersetzung) erhielt; /0/5J₉ +108,8 (c 0,108, Dioxan), X_ma^ (Äthanol) 256 nm (£ 5890), ^_mnir (CHBr^Y 3368 (NH),

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1772 (ß-Laetam), 1700 (CO₂R) und 1670 und 1510 cm""¹ (COHH), ^(CDCl₅) (zeigt 2R:2S = 7:3 und 0,05 Mol Κ,Κ'-Dicyclohexylharnstoff an), 2,54 (d, J9Hz; KH, 2R-Isomeres), 2,66 (d, J9Hz; KH, 2S-Isomeres), 3,46 (d, J6Hz; 3-H, 2R-Isomeres),'2,66 (d, J9Hz; MH, 2S-Isomeres), 3,46 (d, J6Hz; 3-H, 2R-Isomeres), 3,70 (d, J2Hz; 3-H, 2S-Isomeres), 4,05 (dd, JO, 5Hz; 7-H, 2R-Isomeres), 4,16 (dd/'J9, 5Hz; 7-H, 2S-Isomeres), 4,82 (d, J5Hz; 6-H, 2S-Isomeres), 4,99 (d, J5Hz; 6-H, 2R-Isomeres) 6,03 (s; Br-CH₂), 6,07 (qd, J7, 2Hz; 2-H, 2S-Isomeres), 6,26 (Quintett, J7Hz; 2-H, 2R-Isomeres), 8,42 (s; tBu) und 8,45 (d, J7Hz;

Analyse C₁.H₁0BrK₀O.SO.05DCU: ber.: C 43,7; H 5,1; Br 19,9;

gef.: C 43,8; H 5,2; Br 19,7; K 7,1; S 7,7.

DCU steht für K,K'-Dicyclohexy!harnstoff.

Beispiel 13

(2/,6R,7R)-7-Bromacetamido-2-methylceph-3-em-4-carbonsäure

0,30 g (0,766 mMol) t-Butyl-(2| ,6R,7R)-7-bromacetamido-2-methylceph-3-em-4-carboxylat, 0,4 ml Anisol und 0,8 ml Trifluoressigsäure wurden 15 Minuten zusammen bei 34° gerührt. Die Mischung wurde verdampft und zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser vom pH-8 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen und die vereinten wässrigen Schichten wurden durch Zugabe von 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde mit 3 x 250 ml Äthylacetat extrahiert und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man das Rohprodukt als !Feststoff erhielt. Durch Anreiben mit Äther erhielt man die Titelverbindung als weißen Peststoff (0,139 g, 54,2 fo) vom Έ = 157 bis 162° (Zersetzung), /α/™ + 170,3 (c 0,265, Dimethylsulfoxid), kjnax (^Äthano1) 254 nm (£ 5730), ' _max (CHBr₃) 3250 (KH), 2600 Und 1722 (CO₂H),..1780 (ß-Iactam) und 1660 und 1570 cm""¹ (COKH),

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T (d⁶-DMSO) (zeigt 2R:2S = 1:1 an) 0,67 (d, J8Hz; HH), 3,36 (d, J6Hz; 3-E, 2R-Isomeres), 3,64 (d, J2Hz; 3-H, 2S-Isomeres) 4,21 (zusammenges. MuIt.; 7-H), 4,70 (d, J5Hz; 6-H, 2S-Isome-Tes), 4,86 Xd., J5Hz; 6-H, 2R-Isomeres), 6,01 (s; Br-CH₂-) und 8,53 (d,.J7Hz; CH₃).

Analyse G_1nH₄₁BrN₀O₇₁S: ber. 1 C 35,8; H.. 3,3; Br 23,9; H 8,4; (335,2) ¹⁰^^{1 2}* · _S9>6/o

gef.: 0 36,0; H 3,6; Br 23,1; IT 7,9; . S 9,3.

Beispiel 14

t-Butyl-(2^,6R,7R,2^tz;)-7-(2^l-trbutoyycarbonylniethoxy-iminofur-2"-yl·acetamido)-2-methylceph-3-em-4-carbo:x;yl·at 0,395 g (1,44 niMol) t-Butyl-(2f,6R,7R)-7-ainino-2-metnylcephT 3-em-4-carboxylat, 37 ml trockenes 1,2-Dichloräthan, 0,435 g (1,61 mMol, 1,1 Äquivalente) (2Z)-2-t-Butoxycarbonylmethoxyimino-2-(fur-2-yl)-essigsäure und 0,334 g (1,1 Äquivalente) Dicyclohexylcarbodiimid wurden zusammen 40 Minuten bei 20° gerührt und anschließend zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform gewaschen, filtriert und das 3?iltrat wurde auf präparative Dünnschichtplatten aufgebracht. Durch Eluieren mit Ithylacetat:Toluol = 3:7 erhielt man 0,54 g (70,6 $) der Titelverbindung als Schaum. /a/?QQ +73,1 (c 0,163, Dioxan), 3-_mQV (Äthanol) 275 nm (^17000), V (CHBr,)' 335O'und 3240 (HH), 1778 (ß-Iractam), 1718 (COgR) und 1680 und 1524 cm""' (COHH), ^ (zeigt 2R:2S = 3:2.an) 1,43 (d, J9Hz; HH), 2,41 (d,

/Tt)₃

J2Hz:_

3,46 (d, J6Hz; 3-H, 2R-Isomeres), 3,73 (d, J2Hz; 3-H, 2S-Isomeres), 3,91 (dd, J9, 6Hz; 7-H, 2R-Isomeres), 3,99 (dd, J9, 5Hz; 7-H, 2S-Isomeres), 4,78 (d, J5Hz; 6-H, 2S-Isomeres), 4,91 (d, J5Hz; 6-H, 2R-Isomeres), 5,26 (s; IT-O-CH₂), 6,10 (q,d, J7,

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2Hz; 2-H, 2S-Isomeres), 6,32 (Quintett, J7Hz; 2-H, 2R-Isomeres), 8,43 (s,· 4-tBu); 8,47 (a, J7Hz; 2-CH₅) und 8,52 (s; OCHgCO

Analyse C₀.H_x1 N^O^S: ber.: C 55,3; H 6,0; IT 8,1; S 6,15 ^ο; gef.: C 55,7; H 6,1; N 7,7; S 5,8

Beispiel 15

(2j, 6R,7R, 2' Z)-7-(2 ^t-Carboxymethoxyiniinofur-2"-yl-acetainido)-2-methylc eph-3-em-4-oarb onsäure

0,30 g (0,576 mMoi) t-Butyl-(2J ,6RjTR^¹ Z)-7-(2'-t-bu-fcoaycarbonylmethoxyiminofur-2"-ylacetamido)-2-methylceph-3--eni-4-carboxylat', 0,8 ml Anisol und 1,6 ml Trifluoressigsäure "wurden 15 Minuten zusammen bei 34° gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne verdampft und zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser vom pH-Wert 8 aufgeteilt. Das Äthylacetat wurde mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen und die vereinten wässrigen Schichten wurden durch Zugabe von 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde mit 3 x 250 ml Äthyl- -a'oetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter-vermindertem Druck entfernt, wobei man 0,293 g (>100 #)' der Titelverbindung als rohen Schaum erhielt, "ψ _mnv (CHBr,) 1770 (ß-Lactam), 1718 (CO₂H) und 1682 und 1520 cm""^T (CONH);£(ä -DMSO) (zeigt 2R:2S = 3:2 an) 0,22 (d, J6Hz; NH), 2,10 und 3,21 und 3,32 (schlecht aufgelöstes Mult.; C₄H₅O), 3,38 (d, J6Hz; 3-H, 2R-Isomeres), 3,66 (d, J2Hz; 3-H, 2S-Isomeres), 4,07 (zusammenges. MuIt.; 7-H), 4,65 (d, J5Hz; 6-H, 2S-Isomeres), 4,80 (d, J5Hz; 6-H, 2R-Isomeres), 5,30 (s; N-OCH₂), 5,92 (qd, J72 Hz; 2-H, 2S-Isomeres), 6,10 (Quintett, J7Hz; 2-H, 2R-Isomeres) und 8,54 (d, J7Hz; CH₃).

Beispiel 16

t-Butyl-(2,^,6R,7R)-2-methyl-7-vinylacetamidoceph-3~em-4-carbo-

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0,395 g (1,44 mMol) t-Butyl-(2j, 6R,7R)-7-amino-2-methylceph-3-em-4-carboxylat in 37 ml trockenem 1,2-Dichloräthan, 0,141 g (1,61 mMol, 1,1 Äquivalente) Vinylessigsäure und 0,334 ~ (1,1 Äquivalente) DL-IT,IT•-Dicyclohexylcarbodiimid wurden 100 Minuten zusammen bei 34° .gerührt. 0,141 g (1,61 mMol, 1,1 Äquivalente) Vinylessigsäure und 0,334 g (1,1 Äquivalente) .ΙΐΜΓ,Ν¹-Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugesetzt und die Mischung wurde 75 Minuten gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform gewaschen und filtriert, und das Piltrat wurde auf präparative Dünnschiciitplatten aufgebracht. Durch Eluieren mit Äthylacetat:Toluol = 1:9 (1 x) und Äthylacetat:Toluol = 3:7 (1 x) erhielt man 0,632 g des rohen Produkts. Dieses wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt, wobei man mit Aceton:Dichlormethan =1:99 (2 x), Aceton:Dichlormethan = 2:98 (1 x) und Aceton:Dichlormethan = 1:99 (1 x).unter Bildung von 0,296 g (60 fo) der Titelverbindung als Schaum eluierte. Eine analytische Probe wurde weiter durch Anreiben mit Äther gereinigt; I¹ = 129 bis 130°, /a/^₉ +147,0 (c 0,04, Dioxan), 7I_max (Äthanol), 258*5 nm (£ 6350), M_max (CHBr₃), 3382 (MH), 1770 (ß-iactam), 1702 (CO₂R), 1672 und 1504 (COBH) und 930 cm"¹ (=CH₂). ^(CDOl₃) (zeigt 2R:2S = 7:3 an), 3,22 (d, JIOHz; COEE), 3,56 (d, J6Hz; 3-H, 2R-Isomeres), 3,78 (d, 2Hz; 3-H, 2S-Isomeres), . 4,06 (d,d, J10, 4Hz; 7-H, 2R-Isomeres), 4,10 (zusammenges. Mult.; H₂C=CH),: _; 4,16 (dd, JI0,""5Hz; 7-H, 2S-Isomeres), 4,75 (d, J16Hz; CH₂=CH, trans-Proton), 4,76 (d, J12Hz; CH₂=CH, cis-Proton), 4,92 (d,, J5Hz;, 6-H, 2S-Isomeres) 5,09 (d, J5Hz; 6-H, 2R-Isomeres), 6,15 (q,d, J6, 2Hz; 2-H, 2S-Isomeres), 6,35. (Quintett, J6Hz; 2-H, 2R-Isomeres), 6,91 (d, J6Hz; =CH-CH₂), 8,48 (s; t-Bu) und 8,52 (d, J6Hz; 2-CH₃).

Analyse C₁₆H₂₂N₂O₄S: · ber.: C 56,8; H 6,55; U 8,3; S 9,5 1» (538,4) _gef#: c _56}1; η 6,5; F 8,3; S 9,5.

509827/0958

Beispiel 17

(2 j, 6R, 7R)~2-Methyl-7-vinylacetamidoceph-3-em-4-carbonsäure 0,25 g (0,74 mMol) t-Butyl-(2|,6R,7R)-2-methyl-7-vinylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat, 0,4 ml Anisol und 0,8 ml irifluoressigsäure wurden 15 Minuten zusammen bei 25° gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne verdampft und der Rückstand zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser vom pH-Wert 8 aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit 2 χ 50 ml Was-' ser gewaschen und die vereinten v/ässrigen Schichten wurden durch Zugabe von 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde mit 3 χ 250 ml Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 0,21 g der rohen Titelverbindung erhielt·. Eine analytische Probe wurde durch Anreiben mit Isopropyläther bei 0° hergestellt; Zersetzung bei 149 bis 158°,

P = 164 bis 166°,· /a/|^_g +165,7 (c 0,075, DMSO), ^_x (Äthanol) 255,5 nm (£ 4960} und 349 nm (€ 282), ü_v (CHBr_x) 3400 (WH), 1790 (ß-lactam), 1736 (CO₂H) und 1690 und. 1510 cm""¹, (COWH), ^ (cl⁶-DMSO) (zeigt 2R:2S = 1:1 an) 1,10 (WH), 3,40 (3-H, 2R-Isomeres), 3,66 (3-H, 2S-Isomeres), 3,9 bis 4,4 (7-H und CH₂= CH-), 4,7 bis 5,0 (CH₂=CH und 6-H), 5,9 bis 6,3 (2-H), 6,96 und 8,56 (2-CH₃). - '

Beispiel 18

t-Butyl-(2f,, 6R, 7R> 2 *Β)-2-Μθΐη.τ1-7- (2 '-triphenylmethoxyiminothien-2^ft-yl·-acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat

2,82 g (5,5 mliol) EriäthylaiiHaonium-2-triphenylmethoxyiminothien-2'-ylacetat wurden zwischen 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser, das auf äen pH-Wert 2 eingestellt war, aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit weiteren 10 ml Methylen chlorid extrahiert und die vereinten organischen Schichten wurden mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und auf etwa 20 ml konzentriert. Diese lösung wurde zu einer Lösung von 1,12 g (4,2 mMol) t-Butjl-(2£,6R,7R)-7-amino-2-methyl-ceph-3-

509827/0958

em-4-earboxylat in 100 ml 1,2-Diehloräthan gefügt, aas 1,14 g (1,3 Äquivalente) DIr-IT,IP-Dicyelohexylcarbodiimid enthielt. Nach 55 Minuten bei 19° wurde die Mischung verdampft und an 200 g Siliciumdioxidgel chromatographiert. Die Säule wurde mit einem Acetongradienten von 0 bis 5 $ in Methylenchlorid eluiert, wobei man ein Rohprodukt erhielt, das weiter durch präparative Plattenchromatographie an Platten von 9 x 40 cm χ 20 cm gereinigt wurde. Die Platten wurden in 20 $ Äthylacetat in Toluol entwickelt, wobei man 2,154 g (77 $) der Titelverbindung erhielt. Eine Probe wurde weiter durch Umkristallisieren aus Cyclohexan gereinigt; Έ = 105 bis 126°; /a/^ +45° (c 0,074, Dioxan), t_max (Äthanol) 261,5 (<£ 13 600), 294 (£12 000), v_max (OHBr₃), 3440 (HH), 1790 (ß-Lactam), 1714 (Ester) und 1682 und 1512 cm"¹ (Amid), Ir(GDCl₅) .(zeigt 2S:2R 3 7:3 an) 2,63 (zusammenges. Signal; OgH₅, EH und 5"-H), 3,01 (zusammenges. m; 4"-H und 3"-H), 3,78 (d, J 2 Hz; 3-H), 3,98 (dd, J8, 5Hz; 7-H), 4,81 (d, J5Hz; 6-H), 6,15 (q,d, J7, 2Hz; 2-H), 8,40 (s; t-Bu) und 8,62 (d,' J7Hz; 2-OH₅).

Beispiel 19 ' . · ■ ,

-J2£ 16R1 7R, 2 ^tE)~7-(2 '-Hydroxy iminothien-2"~ylacetamido)~2~meth.ylceph—3-em--4-carbonsäure

990 mg (1,49 mMol) t-Butyl-(2€,6R,7R, 2^IE)-2-methyl-7-(2'-triphenylmethoxyiminothien-2"-ylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat wurden mit 1 ml Anisol und 4 ml TI¹A während 45 Minuten bei 17° behandelt. Die Lösung wurde in eine Eiswasser-Äthylacetatmisehung gegossen und die Mischung wurde mit natriumcarbonat auf den pH-Wert 8 eingestellt. Die organische'Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Lösung mit 2n-Chlorwasserstoffsäure.auf den pH-Wert 2 eingestellt und mit Äthylacetat (3 x 250 ml) extrahiert. Die lösung wurde verdampft, wobei man 697 mg Rohprodukt erhielt, das mit Äther unter Bildung von 359 mg (64 ^) der Titelverbindung angerieben würde. /oc/Iqq +283° (c 0,071,

50 9 827/09 58

(Äthanol) 261,5 nm (£i0 000), I? _v (Nujol) 3250 (NH und OH) 2600 (GOOH), 1774 (ß-lactam), 1710 (COOH) und 1660 und 1528 cm""¹ (Amid),rDMSO-dg) (zeigt 2S:2R = 13:7 an) 0,22 (d, J8Hz; M) 2,38 (zusammenges, m; 5"-H), 2,82 (zusammenges, m; 4-"-H und 3"-H), 3,53 (d, J5Hz; 3-H ^R-Isomeres/), 3,82 /breites b; 3-H (2S-Ispmeres)/ 4,14 (m; 7-H), 4,70 /d, J4Hz; 6-H (2S-Isomeres)/, 4,83 /d, J4Hz; 6-H (2R-Isomeres)/ 6,00 (m; 2-H₁ 8,58 (d, J7Hz; 2-

Beispiel 20

t-Butyl-(2£, 6R₁IR₉Z ^fZ)-7-(2 '-t-butoxycarbonyldimethoxyimino·- 2^>~fur-2""ylacetamido)~2~methylceph~3-em-4-carboxylat

168 mg (0,615 mMol) t-Butyl-(2£,6R,7R)-7-amino-2-methylceph-3-em-4-earboxylat wurden mit 200 mg (0,675 mMol) (2Z)-2-t-Butoxycarbonyldimethylmethoxyimino-2-(£ur-2*-yl)-essigsaure und 142 mg (1,1 Äquivalente) DIr-N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml trockenem 1 v2-Dichloräthan 17 Stunden bei 19° gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne verdampft und an präparativen Chromatographieplatten von 2 χ 40 χ 20 cm gereinigt, die mit 30 fo Ithylacetat in iüoluol unter Bildung von 300 mg (89 ?°) der Titelverbindung eluiert wurden, /ct/igg + 71° (c 0,10, Dioxan), ^•max (^Ätliano1) 276 nm (£ 17 450), V _mQX (CHBr^) 3380 (NH), 1788 (ß-Iactam), 1718 <Ester) und 1680 und 1514 cm ¹ (Amid),

₅ (zeigt 2S:2R = 7:3 an) 1,91 (d, J9Hz; NH), 2,47 (d, J9Hzi NH), 2,47 (d, J2Hzj 5"-H), 3,14 (d, J3Hzj 3"-H), 3,52 (dd, J3, 2Hz; 4"-H), 3,76 (d, J2Hz; 3-H), 4,00 (dd, J9, 4Hz; 7-H), 4,82 (d, J2 Hz; 6-H), 6,11 (q,d, J7, 2Hz; 2-H), 8,37 (b; Me₂), 8,46 und 8,56 (2S; t-BUg), 8,50 (verschwommenes d; 2-CH₃).

Analyse 0_ΟΛΗα_ΚΝ»0₀8: ber.: C 56,8; H 6,4; N 7,65; S 5,8 5S ^myto/ gef.: C 56,4; H 6,45; N 7,2; S 5,7.

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Beispiel 21 ■

(2 j ,6R, 7R,2'Z)-?-(2'-Carboxydimethylmethoxyimino~2'-fur-2"-ylacetamido )~2-methylce-ph-5-em--4-oarbonsäure

217 mg (0,396 mMol) des vorstehenden Esters von Beispiel 20 wurden mit 0,5 ml Anisol und 1,0 ml Trifluoressigsäure 60 Μ-nuten bei 17° behandelt. Die Mischung -wurde zu einem gummiartigen Produkt verdampft und zwischen 20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser vom pH-Wert 8 aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde nach dem Waschen mit Äthylacetat auf den pH-Wert 2 eingestellt und mit 3 x 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde verdampft, wobei man 220 mg der Titelsäure erhielt. /«/539 +93°, ^max (Ä^ano!) 274 nm (£ 13 650),

539
(CHBr₅) 3600 bis 2200 (gebundenes OH) 1790 (ß-Lactam)* 1730

und 1709 (Säure), 1693 und 1530 (Jünid) und 1637 cm"¹ (C=C),

g (zeigt 2Si2R = 3:1 ail) 0,31 (d, J8Hz; HH), 2,10 (m; 5"-H), 3,7 bis 3,35 (zusammenges. m; 4"-H und 3"-H), 3,62 (d, J2Hz; 3-H), 4,10 (dd, J8, 4Hz; 7-H), 4,63 (d, J4Hz; 6-H), 5,95 (q, d, J7, 3Hz; 2-H), 8,52 (s; Me₂), 8,57 (d, J8Hz; 2-CH₅).

Beispiel 22 .

. t-Butyl-(4R, 6R, 7R)-2-acet.ylthiomethyl-7-phenylacetamido-ceph-2-em-4-carb oxylat

1,25 g (2,68 mMol) t-Butyl-(4R,6R,7R)-2-brommethyl-7-phenylacetamido-ceph-2-em-4-carboxylat wurden mit 0,75 ml (9,6 mMol) Thioessigsäure und 1,25 ml (9,0 mMol) Triäthylamin in 125 ml Dichloräthan 2,5 Stunden bei 21° gehalten. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen und zu einem gummiartigen Produkt verdampft, das an 8 p^räparativen Platten von 20 χ 20 cm gereinigt wurde. Die Platten wurden zweimal in 30 $ Äthylacetat in Toluol entwickelt, wobei man 928 mg (75,5 $) der Titelverbindung erhielt. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus Isopropanol unter Bildung von weißen Nadeln vom 3? = 178 bis 179° erhalten,· /ct/j:^ +337,7° (c 0,069, Dioxan), l/_max (CHBr₃)

509827/0958

3410 (ITH), 1772 (ß-lactam), 1740 (Ester), 1690 und 1510 (Amid), und 1684 cm"¹ (CH₃COS)^(CDCl₃) 2,63 (s; CgH₅), 3,70 (d, J9Hz; MH), 4,09 (d, J4Hz; 3-H), 4,17 (d,d, J9, 4Hz; 7-H), 4,80 (d,. J4Hz; 6-H), 5,19 (d, J4Hz; 4-H), 6,30 (s; 2-CH₂), 6,34 (s; CH₂ C₆H₅), 7,61 (s; CH₃) und 8,51 (s; tBu).

Analyse C₂₂H₂₆N₂O₅S₂: ber.: C 57,1; H 5,7; 16,1; S 13,9 # ^(462i26) gef.: C 56.,75; H 5,7; Έ 5,7; S 14,15

und sein &-3-Isomeres (125 mg, •10 ^) (vgl. weiter unten)

Beispiel 23

t-Butyl- (2S, 6R, 7R)- 2^acetylthiomethyl~7^phenylacetamido--ceph— 3-em-4-oärbo:gylat

456 mg (0,99 mMol) t-Butyl-(4R,6R,7R)-2-acetylthiomethyl-7-phenylacetamidoceph^-em^-carboxylat wurden mit 0,15 ml (0,99 mMol) Triäthylamin in 30 ml Ätnylacetat 3,5 Stunden bei 19° gehalten. Die Mischung wurde auf ein geringes Volumen verdampft -und auf 4 präparative Platten von 20 χ 20 cm aufgebracht, die 2 χ in 30 fo Ätnylacetat in Toluol entwickelt wurden, wobei man 135 mg (29,6 *f) der Titelverbindung als gelben Schaum erhielt; %._max (EtOH) 310 um (£ 2360) und 254 nm (C 7350), ^_max (CHBr₃) 3420 (UH), 1776 (ß-Lactam), 1710 (Ester), 1680 (CH₃COSf) und 1680 und 1500 em"¹ (Amid), ^(CDCl₃) 2,66 (s; CgH₅), 2,35 (d, J6Hz; 3-H), 3,47 (d, J8Hz; ITH), 4,07 (d, d, J8, 5Hz; 7-H), 5,10 (d, J5Hz; 6-H), 6,34 (verschwommenes m.; 2-H), 6,39 (s; CH₂CgH₅), 6,7 bis 7,1 (zusammenges. m.; 2-CH₂), 7,65 (s; CH₃) und 8,51 (s; tBu).

Analyse C₀₉H₉^U₉O₁-S₉: ber.: C 57,1; H 5,7; N 6,1; S 13,9 1*

und sein wiedergewonnenes einge ■ setztes Λ-2-Isomeres (174 mg,

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Beispiel 24

2S_J6R_J7R-2-Acetylthiomethyl-7~piienylaGetamldoceph-3-em-4~carbonsäure

250 mg (0,54 mMol) t-Butyl-X2S_i6R,7^-2-acetylthiomethyl-7-phenylacetamidoeeph-3-em-4-earboxylat wurden mit 0,3 ml Anisol und 0,6 ml Erifluoressigsäure 15 Minuten bei 20° behandelt. Die Mischung wurde zu einem gummiartigen Produkt verdampft, das zwischen 20 ml Ithylacetat und 20 ml ¥asser vom pH-¥ert 8 aufgeteilt wurde. Die wässrige lösung wurde mit 2 χ 10 ml Äthyl- -acetat gewaschen und anschließend durch Zugabe von -Sn-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 gesenkt. Die lösung wurde mit 3 χ 20 ml Äthylacetat extrahiert und unter Bildung eines gummiartigen Produkts (178 mg) verdampft. Dieses gummiartige Produkt wurde mit Diisopropyläther-angerieben, wobei man die . '■ Iitelverb.ijo.dung als gelblich-grünes Pulver vom 5" = 105-126° erhielt (120 mg, 55 />); /o/||g +117,5° Ic 0,077, DMSO), 7l_max (BtOH), 259 nm (I 5600), ^_max■ (CHBr₃ X/und 2600 (COOH), 3378 (HH), 1782 (ß-lactam), 1736 (GOOH), 1688 (CH₃OOS) und 1688 und 1508 cm""¹ (Amid.),<t(DMSO-d₆), 0,94 (d, J9HZ'; HH), 2,66 (s; ^H₅), 3,43 (d, J6Hz; 2-H), 4,15 (d,d, J9, 5Hz; 6-H), 6,10 (zusammenges. m; 2-H), 6,42 (β; CH₂Cg-H₅), 6,5 bis 6,9 (zusammenges. m; 2-CH₂) und 7,63 (s;

-Beispiel 25

t-rButyl- (1S, 2i, 6R_t 7R)-2-äthyl-7-Phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat—1 -oxid ·

0,924 g (6,5 mMol) Eüpfer-I-bromid wurden mit 7,94 ml einer 1,6 m-lösung von Methyllithium (12,7 mMol) in 10 ml TSF bei -10 bis 0° während 10 Minuten unter Stickstoff ,geröhrt. Die lösung wurde auf -70° gekühlt und 1,0 g (2,48 mMol) t-Butyl-(1S,6R,7R)-2-methylen-7-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid in 36 ml IHF, abgekühlt auf -70°, wurden zugesetzt, so daß die !Temperatur nicht nennenswert anstieg. Die resultierende rote Suspension wurde 1. Stunde bei -70 bis -75° gerührt. 10 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung v/urden bei -55 bis -70° zugesetzt und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt.

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Die Mischung wurde zwischen 200 ml Methylenchlorid und 100 ml Yfasser aufgeteilt, wobei 2 Stunden gerührt wurde und eine tiefblaue wässrige Schicht resultierte. Die wässrige Schicht wurde mit weiteren 2 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinten organischen Lösungen wurden mit 2 χ 250 ml Wasser gewaechen und zu einem gummiartigen Produkt verdampft. Dieses gummiartige Produkt wurde in Methylenchlorid gelöst und an einer

ι-

Säule mit 50 g Siliciumdioxidgel chromatographiert, die mit einem Gradienten von Aceton (5 bis 10 5^) in Methylenchlorid eluiert wurde, wobei man 453 mg (44 i°) der Tit el verbindung erhielt. Eine analytische Probe wurde durch -Anreiben einer Probe mit Diäthyläther erhalten, wobei man ein weißes Pulver vom F = 164 bis 165° erhielt; /a/|g₉ +201,5° (e 0,142, Dioxan),^_max (EtOH), (£ ) (J () ()

|₉
265/0 mn (£ 6950), J „ (CHBrJ 3420 (MH), 1798 (ß-Lactam),

ilicUL J λ

1718 (Ester), 1678 und 1504 (Mid) und 1030 cm""' (Sulfoxid),

₅) 2,67 (s; C₆H₅), 3,07 (d, 5 10Hz; KH), 3,98 (d,d, J 10, 5Hz; 7-H), 4,00 (d, J1Hz; 3-H), 5,46 (d,di J5, 1Hz, 6.-H), 6,37 (s; CHgOgHe), 6,96 (zusammenges. m.; 2-H), 8,08 (zusammenges. m; 2-CH₂), 8,47 (s; tBu) und 8,76 (t; J6Hz; CH₅).

-Analyse C₂₁ Η^Ί^Ό^:^er.: Ό "60,3; Ή 6,3; H 6,7; S 7,7 f° (4·¹⁸»⁵¹) gef.: C 60,2; H 6,3; N 6,7; S 7,8.

Beispiel 26

t-Butyl-(2<£,6R,7R)-2-äthyl-7-phenvlacetamidoceph-3-em-4-carboxylat

278 mg (0,905 mMol) t-Butyl-(1S,2£.,6R,7ß)-2-äthyl-7-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid wurden mit 0,22 ml (2,3 mMol) Phosphortribromid in 42 ml DMP 15 Minuten bei 0° gerührt. Die Mischung wurde zwischen 1 1 Äthylacetat und 1 1 Wasser vom pH 3 aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 χ 500 ml Ithyläcetat extrahiert und die vereinten organischen Schichten wurden mit 1 1 und 300 ml Salzlösung gewaschen und unter Bildung

509827/0958

des Rohprodukts verdampft. Dieses wurde an 20 g Siliciumdioxidgel chromatographiert, das mit einem Gradienten ,von Aceton (0 bis 5 Ψ) in Methylenchlorid eluiert wurde, wobei man 296 mg -(81 fo) der Titelverbindung als gelben Schaum erhielt, /cl +164,9° (c 0,038, Dioxan), \_ax (EtOH) 258,5 um (£6110) (CHBr₅) 3400 (BH), 1784 (ß-Lactam), 1714 (Ester) und 1680 und ·· 1510 cm""¹ (Amid), T(CDGl₃) (zeigt 2S:2R = 7:3 an) 2,68 (s; C₆H₅), 3,70 (d, J9Hz; IH), 3,77 (d, J2Hz; 3-H), 4,20 (d,d J9, 5Hz; Ir-E)₉ 4,97 (d, J5Hz; 6-H), 6,31 (zusammenges. m.'; 2-H), 6,38 (s; CH₂C₆H₅), 8,20 (zusammenges. m.; 2-CH₂), 8,51 (s; tBu), und 8,97 (t, J6Hz; )

Analyse C₂₁H₂₆N₂O^S: ber.: C 62,7; H 6,5; N 7,0; S 8,0 (402,51) _{gef#J 0 62j5}. _{H 6j5}. _{Ή 6j9}. _{s 7>9}

Beispiel 27 - "
(2S,6R_>7R)-2-Äth_Tyl-7-phen.ylacetamidoceph~3~em-4--carbonsäure -

239 mg (0,59 mMol) t-Butyl-(2i-,6R,7R)-2-äthyl-7-phenylacetami-—doceph-3-em-4-carboxylat wurden mit 0,5 ml-Anisol-und -1,Ό-ml !Drifluoressigsäure 50 Minuten bei 20° behandelt. Die Mischung wurde zur Trockne verdampft und zwischen 20 ml Xthylacetat und Wasser vom pH-Wert 8 aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ithy lace tat gewaschen und auf den pH-Wert 2 eingestellt. Die Mischung wurde mit 3 x 50 ml Äthylacetat extrahiert und die organische Lösung wurde verdampft, wobei man 233 mg (94 ^) der Titelverbindung als gelbbraunen Schaumerhielt; AZ₅^₉ + 140,2 (c 0,118, DMSO), ft_max (EtOH) 257,0 nm · * (C 4320), vJ _v (CHBr_x) 3410 (HH), 3100 und 2600 (COOH), 17ß8 (ß-lactam), 1740 und 1710 (COOH), und 1680 und 1514 cm"¹ (Amid), r(DMSO-dg) 0,87 (d, J9Hz; NH), 1,64 (CHCl₃), 2,66 (s; C₆H₅), 3,66 (d, J2Hz; 3-H), 4,26 (d,d, J9,· 5Hz; 7-H), 4,77 (d, J5Hz; 6-H), 6,08 (zusammenges. m.; 2-H), 6,42 (s; CH₂C₆H₅), 8,17 (zusammenges. m.; 2-CH₂) und 8,96 (t, J6Hz; CH₃).-

. 5098 2 7/0958

Analyse C^H^gNgO^S-EtgO (420,52):

ber.: C 60,0; H 6,7; N 6,7i S 7,6 gef.: C 59,9; H 6,3; IT 6,0; S 7,4

Beispiel 28

ι·

t-Butyl- ( 4R» 6R, 7R) -2-benzyl-7-pheny lacetamidoc eph-2-em-4-carboxylat

1,19 g (8,26 mMol) Kupfer-I -bromid wurden mit 20 ml einer 0,815 m-Lösung von Phenyllithium (16,3 mMol) in 20 ml THl .10 Minuten unter Stickstoff bei -10 bis 0° behandelt. Die Lösung wurde auf -70° gekühlt und 1,49 g (3,2 mMol) t-Butylj 6R,7R)-2-brommethyl-7-phenylacetamidoceph-2-em-4-carboxy-

lat in 53 ml THi¹, abgekühlt auf -70°, wurden zugesetzt, so daß die Temperatur nicht nennenswert anstieg. Die Mischung wurde bei -70 bis -75° 1 Stunde gerührt. 13 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung wurden bei -55 bis -70° zugesetzt und die Mischung wurde 5 Minuten gerührt. Die Mischung wurde zwischen 250 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser aufgeteilt, worauf weiter gerührt wurde, bis eine tiefblaue Schicht ■resultierte. Die wässrige Schicht wurde "mit weiteren 2 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinten organischen Lösungen wurden mit 2 χ 250 ml Wasser gewaschen und zu einem gummiartigen Produkt verdampft. Dieses gummiartige Produkt wurde in Methylenchlorid gelöst und an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel chromatographiert, die mit einem Gradienten von Aceton (5 bis 10 ?£)■ in Methylenchlorid eluiert wurde, wobei man 939 mg (78 $) der Titelverbindung erhielt. Eine analytische Probe wurde aus Isopropanol unter Bildung von gelblichen Kugeln vom Έ = 174 bis 177° umkristallisiert; /a/|s9 +316,4° (c 0,11, Dioxan),^_max (CHBr₃) 3384 (HH), 1758 (ß-Lactam), 1726 (Ester)^:, und 1670 und 1500 cm""¹ (Amid) ,t (CDCl₃)

2,70, /s; (°₆H₅)₂/_f 3,76 (d, J8Hz; ITH), 4,31 (d,d, J8, 4Hz; 7-H), 4,35 (d, J4Hz; 3-H), 4,84 (d, J4Hz; 6-H), 5,19 (breites

509827/0958·

d, J4Hz; 4-Ξ), 6,42 (s; COCH₂C₆H₅), 6,50 (breites s; 2-CH₂ C₆H₅) und 8,55 (β; tBu).

—Analyse 'Cof-HopNo⁰ °i533_O: ber.: C 65,9; H &,2; ΪΓ 5,9; S 6,8

(473 57) *

\tistsi 1 ffef · * C 66 0* H 5 95" K" 6 15* S

Beispiel 29

t-Butyl- (1S,2 £,6R,7R) -2-b enzyl-7-pheny lacetamidoeeT>h-5-em-4-carboxylat-1-oxid

675 mg (1,44 mMol) t-Butyl-C^eR^R^-benzyl^-phenylacetr. amidoceph-2-em-4-carboxylat -wurden mit 302 mg (1,75 mMol) m-ChIorperbenzoesäure in 60 ml 1,2-Dichloräthan 30 Minuten bei 0° gerührt. Die lösung wurde nacheinander mit wässriger Fatriummetabisulfitlösung, Wasser vom pH-Wert 8 und Wasser gewaschen, wobei jeweils die wässrige Schicht mit weiteren etwa 5 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die vereinten organischen lösungen wurden zu einem Peststoff verdampft, der durch Aufbringen auf 4 präparative Platten (20 χ 20 cm) weiter ge-

. -reinigt wurde. Diese -wurden -in 40 $. -Ithylacetat -in- loluol-entwickelt, wobei man 526 mg (75 f<>) der Titelverbindung erhielt.

"Eine ana!ytisehe"TroTje würde aus "Tsöpropänol uinkriställisiert, wobei man gelbe Blättchen vom P = 166 bis 168° erhielt; /et/™ +156,7° (c 0,137, Dioxan),^_max (BtOH), 265 nm = (£ 8500), (CHBf₃) 3360 (HH), 1790 (ß-Lactam), 1712 (Ester), 1670 und 1500 (Amid) und 1030 cm"¹ (SuIfoxid), ^(CDCl₅) fceigt 2S:2R

7:3 an), 2,5 bis 2,8, /zusammenges. m.; (CgH₅)₂/f 3»13 (d, J9Hz; im), 3,95 (s; 3-H), "3,"98 (d,d, J9, 5Hz; 7-H), 5,54 (breites d, J5Hz; 6-H), 6,15 (zusammenges. n; 2-H), 6,4Q (b; COCH₂C₆H₅), 6,5 bis 7,0 (zusammenges. m; 2-CH₂), 8,46 (s; tBu).

Analyse C^H₅JNoOcS: ber.: C 65,0; H 5,9; X 5,8; S 6,7 $>

gef.: C 6φ,7; H 5,85; 1Γ-5,5; S.6,9.

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Beispiel 30

t-Butyl-(2£,6R,7R)-2-benzyl-7-phenylacetamidoceph-3-em-4·- carboxylat

415 mg (0,86 mMol) t-Butyl-(1S,2£,6R,7R)-2-benzyl-7~phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat-1-oxid wurden bei 0° mit 0,21 ml (2,16 mMol) Phosphortribromid in 40 ml IMF 15 Minuten gerührt. Die Mischung wurde zwischen 400 ml Äthylacetat und 500 ml Wasser beim pH-Wert 3 aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 χ 200 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinten organischen Schichten wurden mit 2 χ 200 ml Salzlösung gewaschen und die vereinten organischen Schichten wurden mit 2 χ 250 ml Salzlösung gewaschen. Durch Verdampfen der-Lösung hinterblieb ein gummiartiges Produkt, das an 4 präparativen Platten (20 χ 20 cm) gereinigt wurde. Die Platten wurden in 30 °/o Ithylacetat in Toluol entwickelt, wobei man 294 mg (74 /0 der Titelverbindung erhielt. Eine analytische Probe wurde durch Anreiben mit Äther unter Bildung eines braunen, glasartigen Produkts vom P = 106 bis 108° erhalten. /a/589 +159,6° (c 0,08, Dioxan),^_max (EtOH), 259,5 nm (6 6650), *i _max -(⁰HBr₃) ,-3372 (HH), 1770 (ß-Lactam), 1702 (Ester) und 1670 und 1500 cm (Amid),t(CDCl₃) (zeigt hauptsächlich 2S-Isomeres an) 2,68 /zusammenges. m; (CgHc)₂/, "3,71 (d, J2Hz; 3-H), 3,75 (d, J9Hz; EE), 4,18 (d,d, J9, 5Hz; 7-H), 5,00 (d, J5Hz; 6-H), 6,00 (t,d, J7, 2Hz; 2-H), 6,40 (s; COCH₂C₆H₅), 7,01 (d, J7Hz; 2-CH₂), 8,52 (s; tBu).

Analyse C_ooH_onN_o0.S: ber.: C 67,2; H 6,1; Ή 6,0; S 6,9 f

_{J 0 67jO}. _{H 6j1}. _{H 5j9}. s _6jQt

Beispiel 31 (2S^6R,7R)-2-Benzyl·-7-phen.ylacetamidoceph-3-em-4-·carbonsäure

150 mg (0,32 mMol) t-Butyl-(2S,6R,7R)-2-benzyl-7-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat wurden mit 0,3 ml Anisol und 0,6 ml

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Trifluoressigsäure 45 Minuten bei 20° behandelt. Die Mischung wurde verdampft und der Rückstand zwischen 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser vom pH-Wert 8 aufgeteilt. Weitere 100 ml -Wasser mußten zugesetzt werden, um einen weißen Peststoff, der sich abschied, aufzulösen. Die Äthylacetatschicht wurde mit 2 χ 50 ml Wasser extrahiert und die vereinten wässrigen Sehieh-. ten wurden mit 2 χ 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige lösung wurde auf den pH-Wert 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert, wobei man 184 mg der rohen Säure erhielt. Diese wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 96 mg (72 fo) der litelverbindung als Pulver vom P = 170 bis 172° erhielt; /«/539 +168,4° (c 0,51, DMSO), % _mQX (EtOH) 259 nm (£ 6360), 1_fflnY (CHBrJ, 3370 (HH), 3500 bis 2300 (COOH), 1774 (ß-Iactam), 1719 (Säure) und 1675 und 1500 cm"¹ (Amid),t (DMSO-dg) 0,89 (d, J'8Hz; MH), 2,63 und 2,70 /2s; (C₆H₅)₂/, 3,60 (d, J1Hz; 3-H), 4,29 (d,d, J8, 5Hz; 7-H), 4,81 (d, J5Hz; 6-H), 5,71 (zusammenges. m; 2-H), 6*38 (s; COCH₂C₆H₅) und 6,73 (d,d, JI4, 6Hz) und 7,10 (d, d, JI4, 10Hz) 2-

Analyse C₀₀H_0nH₀O.S.O₁66 EtoAc.Ö.5H_o0! ..(476,14) ^{22 202 4 2}

ber.: C 62,2; H 5,6; Έ 5,9; S 6,7 i gef.: "C "62,3; "H 5,3; Ή 6,1; S 6,8.

Beispiel 32

t-Butyl-(2£,6R_<7R,2'Z)-2-benzy1-7-/2'-(^Γ-2»-νΐ)-2'-methoxyiminoacetamido/'-ceph--3-em-4-carboxylat .

308 mg (0,67 mMol) t-Butyl-(2-,6R,7R)-2-benzyl-7-phenylacetamidoceph-3-em-4-carboxylat wurden in 0,09 ml (1,5 Äquivalente) Pyridin und 0,206 g (1,5 Äquivalente) Phosphorpentachlorid in 9,0 ml 1,2-Dichloräthan 10 Minuten bei 0° und 40 Minuten bei · 20° gerührt. Diese Lösung wurde auf -20° gekühlt und rasch zu einer lösung von 3,5 ml Methanol in 7,5 ml Dichloräthan bei etwa -30° gefügt, so daß während der Zugabe die Temperatur -

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-15° nicht überschritt. Die Mischung wurde 5 Minuten bei -15° und 40 Minuten bei 20° gerührt. 30 ml Wasser v/urden zugesetzt und die Mischung auf den pH-Wert 8 eingestellt. Nach dem Yerdünnen mit. Methylenchlorid wurden die Schichten getrennt und die wässrige Phase wurde mit Zx 50 ml Me.thylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 2 χ 100 ml Wasser gewaschen und unter Bildung eines gummiartigen Produkts verdampft. Dieses wurde an 2 präparativen Platten (20 χ 20 cm) gereinigt, die in 30 $ Äthylacetat in Toluol entwickelt wurden,

. , ,2-benzylwobei man 179 mg (0,51 mMol, 77 ψ) t-Butyl-(2l,6R,7R)-7-amino-/ ceph-3-em-4-earboxylat erhielt. Dieses Aminocephem wurde mit 98mg (1,1 Äquivalente) (2Z)-2-(Pur-2'-yl)-2-methoxyiminoessigsäure und 125 mg (1,1 Äquivalente) DL-HVN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 13 ml 1,2-Dichloräthan während 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne verdampft und an 3 präparativen Platten (20 χ 20 cm) gereinigt, die in 15 % Äthylacetat in Toluol unter Bildung von 183 mg (72 fo) der Titelverbindung entwickelt wurden. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren aus Cyclohexan in Form eines Pulvers -vom P = 92 bis 106° erhalten; /a/|g₉ +75,3° (c 0,11, Dioxan),λ_max (EtOH) 275,5 Xfc~i7700),i_TnA"XCHBr»)'3368" (EH), 1772 (ß-Lactam), 1708 .(Ester), 1680 und 1510 (Amid) und 742 cm"' (Phenyl),t (CDCl₅) 2,70 (zusammenges. m; OgH₅), 2,47, 3,08 und 3,51 (Multipletts; 3»-<E, 4"-H und 5"-H), 3,51 (d, J5Hz; 3-H), 4,00 (d,d, J9, 4Hz; 7-H), 5,32 (d, J4Hz; 6-H), 5,94 (sj CH₃), 6,14 (zusammenges. m; 2-H), 6,95 (d, J6Hz; 2-CH₂), 8,47 (s; tBu).

Analyse 005Ho₇H₃OgS.0.2 Cyclohexan:

ber.: C 61,2; H 5,8; Ή 8,2; S 6,2 gef.: C 60,9; H 5,7; N 7,5; S 6,O

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Beispiel 33 '

(2 ε, 6R, 7R, 2' Z)-2-BeHZyI-?-/2'- (fur-2»-yl)-2 '-methoxyiminoacetamiao/-ce-ph-3-em-4-carbonsäure

HO mg '(0,28 mMol) t-Butyl-(2£,6R,7R,2^IZ)-2-benzyl-7-/2^f-(fur-2"-yl)-2 ^l-methoxyiminoacetamido./-ceph-3-em-4-carboxylat wurden mit 0,4 ml Anisol und" 0,8 ml Trifluoressigsäure 45 Minuten bei 19° behandelt. Die Mischung wurde zur Trockne verdampft und zwischen 20 ml A'thylacetat und 20 ml Wasser vom pH-¥ert 8 aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 2 χ 20 ml Athylacetat gewaschen und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Diese Mischung wurde mit 3 x 30 ml Athylacetat extrahiert, das zu 163 mg eines gummiartigen Produkts verdampft wurde. Dieses wurde mit Diisopropyläther und Cyclohexan angerieben, wobei man 103 mg (83 fo) der Titelverbindung als gelbes Pulver vom P = 128 bis 140° erhielt; /a/j:^ +52,8° (c 0,145, DMSO), t_ov (EtOH) 271 nm (£ 14700), 3450 und 2600 (COOH), 1772 (ß-Lactam), 1730 (COOH), 1680 und 1510 (Amid) und 742 cm""¹ (Phenyl),t (DMSO-dg) 0,19 (d, JSHz; HH), 2,66 (s; CgH₅), 2,17 und 3,36 (zusammenges. m; Puryl-Protonen), 3,52 (d, J6Hz; 3-H), 4,10 (d,d 8,5Hz;'7-H), 5,01 (d, J5Hz; 6^-H), 5,92 (zusammenges. m; 2-H), 6,13 (s; CH~), 6,8 bis 7,1 (zusammenges. m; 2-GH₂).

Analyse C₉₁H₁QlT^OcS.0.5 Diisopropyläther;H₀O: (510,55) ^^{11956 ; 2}

ber.: C 56,5; H 5,5; JST 8,2; S 6,3 1°

gef.: C 56,1; H 5,0; N 7,8; S 6,2.

Beispiel 34

t-Butyl-(2R und 2S,6R,7S)-7-methoxy-7-Az)-2-methoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido7-2-methylceph-3-em-4-carboxylat

Eine lösung von 670 mg (1,59 mMol) t-Butyl-(2R.und 2S,6R,7R)- 1-[X Z)-2-methoxyimino-2-(fur-2-yl)-ac etamido7~2-methylceph-3-em-4-carboxylat in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf etwa -70° gekühlt und tropfenweise während 2 Minuten' zu einer

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gerührten und auf -70° gekühlten lösung von 213 mg (3 »5 Äquivalente) Lithiummethoxid in 5,4 ml trockenem Methanol und 35 ml Tetrahydrofuran unter trockenem Stickstoff gefügt. Bach --weiteren 4 Minuten-wurden 0,41 ml (2 Äquivalente) t-Butylhypochlorit zugesetzt und es wurde weitere 4 Minuten gerührt, worauf die Lösung in eine Mischung von 100 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser gegossen wurde, die jeweils etwa 1 g Ammoniumchlorid und Natriummetabisulfit enthielt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 200 ml Salzlösung gewaschen und getrocknet, und zu 692 mg eines Schaums verdampft, der durch präparative Schichtchromatographie gereinigt wurde. (Die Platten wurden zweimal mit Toluol:Äthylacetat =4:1 entwickelt). Die Bande mit dem E«-Viert von etwa 0,5 wurde herausgeschnitten und in Aceton extrahiert und der Extrakt wurde im Yakuum zur Trockne verdampft, wobei man 433 mg (60 $) des Titelesters als gelben Schaum erhielt. Durch Zusatz einer Methylenchloridlösung dieses Produkts zu Petroläther erhielt man 57 mg einer reineren Probe in Form eines farblosen amorphen Feststoffs vom

i¹ = 94 bis 97°; /α/?⁰ +104° (c 0,122, OHCl-),λ _ov (EtOH) 278 mn,

χ) j max

(L 17100), S^ (CHBr_x) 3350 (ITH), 1764 (ß-lactam), 1700 . max j λ _

und 1690 und 1500 cm"¹ (CONH),""T(CDOl₃) 2,45 (breites

ß,· .HH).,. 2,60 (m), 2,96 _(d, S^Ez)₃ und 3,5Q (m)., (Fury I ₅ C₍₃₎-H, und C₍₄₎-H resp.)., 3,75 (d, J2, 5Hz; C₍₃₎-H), 4,73 (s) und 4,90 (s), /C/g\-H (2S)- und (2R)-Isomere resp. ca. 7,3/, 5,89 (s; =N-OCH₃), ca, 6,10 (m, C/gv-H), 6,36 (breites s; 8,46 (s, -Co₂t-Bu) und 8,54 (d, J3,5Hz;

Analyse C₂₀H₂₅IT₃O₇S (451,5),

ber.: C 51,2; H 5,8; N 8,95; S 6,8 # gef.: C 51,2; H 5,5; Ή 8,6; S 7,1

Zwei weitere Anschüsse (120 mg, 123 mg) wurden durch Eonzentrieren der Mutterlauge erhalten.

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Beispiel 35

(2R una 2S,6R_<7S)~7-Methoxy-7-/'(Z)-2-methoxyimino-2-(fur-2-yl)-acetainido7-2-:methylceph-3-em-4-oarbonsäure

250 mg (0,59 mMol) des im vorhergehenden Beispiels beschriebenen Esters wurden in einer Mischung von 2,5 ml Irifluoressigsäure und 0,45 ml AniöOl gelöst. Die lösung wurde 45 Minuten bei etwa 23° gehalten und anschließend in' eine Mischung von "Eiswasser und Ithylacetat gegossen und es wurde in Anteilen wasserfreies Hatriumbiearbonat bis zum pH-Wert 8 zugesetzt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Äthylacetat überschichtet, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und die organische Phase wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen und getrocknet und das lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Aceton gelöst, die lösung wurde mit etwas Entfärbungskohle behandelt, und durch Kieselgur filtriert und das Hltrat wurde im Vakuum zur Trockne ver-' dampft. 295 mg des Rückstands wurden in wenig Methylenchlorid gelöst, die lösung wurde durch !Filtrieren geklärt und das Flltrat in Petroläther gegossen, wobei man 150 mg (64 f°) der Säure als ■ iiel-lb raunen- amorphen -!Fest s tu -ff -vom -!F--= -442 -bis -420°- -^Zersetzung) erhielt; /α/ρ⁰ +77,3° (c 0,08, Me₂SO), \._max (0,1 m-pH-6-Phosphatpuffer), 278 nm (X 15700),^ _max (Hujol) 3500 (H₂O), 5250 ( 1780 (ß-laetam), 1720 und 1704 (CGgH) und 1688 und 1510 cm"¹ (COlTH), das HMR-Spektrum (Me₂SO-Dg) zeigte an, daß dieses Produkt eine Mischung (etwa 3:1) der (2S)- und (2R)-Isomeren war, mit Signalen bei X - 0,21 (s, HH), 2,10 (m), 3,11 (d, J4Hz) und 3,28 (m), (Fitryl Cz₅X-H, 0(₅)-H und C/^x-H resp.)»'3»65 (d, . J2,5Hz, Cz₅X-H), 4,62 (s, C/gy-H), ca. 6,0 (m, C/g^-H), 6,04 (s, = U-OCH₃), 6,46 (s, C^₇^-OCH₃), und 8,54 (d, J7,tHz, 0(₂)-^σ für das (2S)-Isomere und bei<v 3,37 (d, J3,5Hz; Ca₃^-H), 4,85 (s, C/gx-H, 6,03 (s, = H-OCH₃), 6,44 (s, Cz₇X-OCH₃) und 8,52 (d, J7,5Hz, C/gx-CH) für das (2R)-Isomere.

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Analyse C₁₆H₁₇IT₃O₇S (395,4), HgO: .

ber.j 0 46,4; H 4,65; N 10,15; S 7,8 <fo get.: C 46,2; H 4,6; Έ 9,7; S 7,65

Diese Säure ergab bei der Papierchromatographie (System B) zwei schwach aufgelöste Flecken, R^ 0,93 und 1,05 (die (2S)- bzw. (2R)-Isomeren) .· . ·■

Beispiel 36

t-Butyl-(2R und 2S, 6R,7S)-7-methoxy-7-/TE)-2-triphenylmethoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido/-2-methylceph-3-em-4-carbax.ylat

814 mg (1,17 mMol) t-Butyl-(2R und 2S,6R,7RM-ZW-2-triphenylmethoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido/^-methy Ic eph-3-em-4-carboxylat wurden mit.163,5 mg (3,5 Äquivalente) Lithiummethoxid und 0,3 ml (2 Äquivalente) t-Butylhypochlorit in 4 ml trockenem Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran nach der vorstehend unter (1) beschriebenen Methode behandelt und das Rohprodukt (843 mg) ■wurde durch präparative Schichtchromatographie*mit Toluol:Äthylacetat = 4i1 zur Entwicklung gereinigt. Die Bande mit dem R^- "Wert von etwa 0,7 wurde herausgeschnitten und in "Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde im Yakuum zur Trockne verdampft, wobei man 573 mg (70 fo) des Titelesters als gelben Schaum erhielt. Dieses Produkt wurde im folgenden Beispiele ohne weitere Reinigung verwendet.

Das Produkt eines ähnlichen Versuchs, das weiter durch Auflösen in Dichlormethan.und durch Zusatz von .Petroläther. gereinigt wurde, hatte folgende physikalische Daten: /a/^° +85,7° (c 0,198, CHCl₅), ¹^_mo^ (EtOH) 265 mn, (<? I4IOO), Inflexion bei 288 mn, {l 12600),

^™„,, (CHBr,,), 3360 (NH), 1770 (ß-Lactam), 1700 (C0₉t-Bu), und max j λ c-

1684 und 1498 cm"¹ (COlTH)₁Y(CDCl₃) 2,47 (m) und 3,07 (m), (TM-enyl), 2,64 (s, Ph₃C-), 3,48 (d, J6Hz) und 3,78 (d, J2,5Hz), /C/₃%-H, (2R)- und (2S)-Isomere resp./, 4,69 (s) und 4,86 (s), /0/gN-H, (2S)- und (2R)-Isomere resp./, ca. 6,10 (m,

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6,47 (s, -OGH₅), 8,43 (s, -COgt-Bu), und 8,62 (d, J7Hz; C₍₂₎-CH₃).

Analyse O₅₃H₄₀Ii₅O₆S₂ (698,8), 0,5 Η_£0:

ber.: C 64,5; H 5,7; N 5,9; S 9,05 f° .. gef.: C 64,75; H 5,55; Ή 5,5; S 8,9.

Beispiel 37 · · -

(2R und 2S, 6R,7S)-7-AE)-2-Hydroxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido/-7-methoxy-2-methylceph-3-em-4-carbonsäure

573 mg (0,82 mMol) einer lösung des im vorhergehenden Beispiel beschriebenen Esters wurde in einer Mischung von 2*5 ml OJrifluoressigsäure und 0,6 ml Anisol 45 Minuten bei 23° gehalten und anschließend in eine Mischung von Eiswasser und Äthylacetat gegossen; es w,urde Natriumbicarbonat unter Rühren bis zum pH-Wert 8 zugesetzt. Me alkalische lösung wurde abgetrennt und
mit Äthylacetat überschichtet und mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf den pH-Wert 2 angesäuert; die -wässrige Phase -wurde abgezogen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen lösungen wurden vereint und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und das lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in
Acetonlösung mit etwas Entfärbungskohle behandelt und die Mischung durch Kieselgur filtriert. Das Piltrat wurde im Yakuum zur-Trockne verdampft und der zurückbleibende Schaum (335 mg) wurde in Methylenchlorid gelöst und die lösung in Petroläther gegossen, wobei man 190 mg (58 tfo) der Säure als blaß-gelben
amorphen Feststoff vom i¹ = 121 bis 123° (Zersetzung), erhielt; /a/^¹ + 94,4° (c 0,158, Me₂SO),%_max (0,1 m-pH-6-Phosphatpuffer), 263,5 um, (£-12100), Inflexion bei 230 mn, (L 9350),Ί _β (Nu-

max

30I), 3500 (H₂O), 3280 (NH), 1774 (ß-lactam), 1710 (GO₂H) und 1680 und 1510 cm"¹ (CONH): das NMR-Spektrum (Me₂SO-Dg) zeigte an, daß dieses Produkt eine Mischung (etwa 7:3) der (2S)- und (2R)-Isomeren war, mit Signalen bei*t-0,11 (s, NH), 2,39

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(d, J5Hz), 2,62 (a, J3,5Hz) und 2,86 (dd, J3,5 und 5Hz),

C/^-H, 0,^-H und σ,^-Hresp.), 3,68 (d, J2Hz, ^₃₎-H), 4,65 (s, 0(₆)-H), 5,95 (dd, J2 und 7Hz, C₍₂)-H), 6,46 (s, -OCH₅), und 8,57 (d, J7Hz, Cz₂N-CH₃) für das (2S)-Iso-

_{5 3}

mere und bei«tf3,34 (d, J6Hz, Cz₅N-H), 4,87 (s, C/₁₆%-H), 6,44 ( ) ( ) (2R)-

₅
(ß, -OCH,) und 8,55 (d^ J7Hz, ^C(2)-°^H3) ^^{27 das} (2R)-Isomere.

Analyse C₄₅H₄₅U₅O₆S₂ (397,4), 0,5 H₂O:

ber.: C 44,3; H 4,0; U 10,3; S 15,8 $ gef.: C 44,9; H 3,8; U 10,0; S 15,6.

0,87 und 1,0 (System B) /(2S)- bzw. (2R)-Isomere/.

Diese Probe war mit etwa 10 $ des (S)-Isomeren verunreinigt, was sich durch Hochdruck-Flüssigkeitsehromatographie erwies.

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Claims (35)

1. Patentansprüche
   1·. Verbindungen der allgemeinen Pormel

   COOR³

   worin R eine Medrigalkyl- oder Me drigalkoxy gruppe darstellt, R eine freie oder blockierte Aminogruppe bedeutet, R' eine aliphatische-oder araliphatisch^ Gruppe ist, R·^ ein· Wasserstoffatom oder eine Carboxy!-blockierende Gruppe darstellt und Z die Bedeutung von S oder S —>0 in der a- oder ß-Konfiguration hat; sowie die Salze der Säuren, worin

   •x ·

   R-^ die Bedeutung von Wasserstoff hat.
2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß -Z -die -Bedeutung von -S -hat-und R^ Wasserstoff ist.
3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

   ο
   .R eine Methylgruppe ist.
4. 4. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

   ρ
   R eine Alky!gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine

   Aralky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und einem monocyclischen Arylteil ist.
5. 5. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

   R eine Alky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die einen nukleophilen Rest in der α-Stellung trägt.
6. 6. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

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   R² eine Methyl-, Äthyl-, η-Butyl-, Benzyl-, Phenyläthyloaer Acetylthiomethy!gruppe ist.
7. 7. ■ Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acylamidogruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ist _v
8. 8,' Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 Q Q

   R eine Gruppe der Formel R-⁷OONH ist, worin R^ monocyclisches Ary!methyl; monocyclisches Aryloxymethyl; monocyclisches oc-Aryl-a-hydroxymethyl; monocyclisches a-Aryl-a-aminomethyl; oder Brommethyl ist.
9. 9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel R^CONH ist, worin R a-Aryl-oc-oximi-•nomethyl; a-Aryl-a-alkoxyiminomethyl; oder a-Aryl-ct-(a-carboxyalkoxy imino)-methyl ist.
10. 10. Verbindungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß

    R eine Pheny!acetamido-, eine R-a-Phenyl—ct-hydroxyacetamido-, Viny!acetamido-, Phenylglycy!gruppe oder Bromacetamidogruppe -Oder eine.-syn-2-(Thien-2'-yl)- oder 2~(l?ur-2^I-yl)-2-oximinoacetamidogruppe oder ein entsprechendes Methoxyimino-, Carboxymethoxyimino- oder 2-Carboxy-prop-2-yloxy-imino-Derivat davon ist.
11. 11. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß .R„ eine t-Alky!gruppe ist.
12. 12. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze physiologisch verträgliche Salze sind.
13. 13. Verbindungen gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze Natrium-, Kalium-, Calcium-, Procain-, Phenyläthylbenzylamin- oder.Dibenzyläthylendiaminsalze sind.

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14. 14. (2,6R,7R,2^IZ)-7-(2'-Carboxymetlioxyimino-2^I-fur-2"-ylacetamido)-2-methylceph-3-em-4-carbonsäure und (2,6R,7R, 21 z)_7-(2 ^T-Metlioxyiiiiino-2-fur-2"-ylacetamido)-2-metl]ylceph-3-em-4-earbonsäure.
15. 15. Verfahren zur Herstellung von "Verbindungen gemäß Anspruch 1,

    •z

    worin Br ¥asserstoff ist oder von deren Salzen, dadurch

    ι-

    gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, worin R^ eine Carboxy!-blockierende Gruppe ist, einer Spaltung unterzogen wird, wobei die,Carboxyl-blockierende Gruppe entfernt wird und anschließend gegebenenfalls eine so erhaltene Carboxylgruppe durch Umsetzung mit einer Base in ein Carboxylatsalz umgewandelt wird.
16. 16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe COOR eine veresterte Carboxylgruppe ist und Ester einer Esterspaltung unterzogen wird. ; .
17. 17. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Entfernung der blockierenden Gruppe die Carbonsäure "gemäß Anspruch 1 mit einer entsprechenden Base zur Bildung eines Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder organischen Basensalzes umgesetzt wird.
18. 18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z die Bedeutung von S hat und Hr eine Carboxyl-blockierende Gruppe ist, wobei eine entsprechende Verbindung, worin. Z die Bedeutung von S —>· 0 hat, einer Reduktion unterzogen wird.
19. 19. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangsverbindung gemäß Anspruch 1, worin Z die Bedeu-

    •z

    tung von S —> 0 hat, und R^ eine Carboxyl-blockierende Gruppe ist, durch Umsetzung einer Verbindung der Pormel '

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    COOR

    IV

    worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind, R^ eine Carboxylgruppen blockierende Gruppe ist und R eine Acylgruppe oder eine blockierte Carboxylgruppe ist, mit einer Base hergestellt wird, wodurch die Gruppe R entfernt wird und die 2,3-Doppelbindung in die 3,4-Stellung isomerisiert wird.
20. 20; Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Pormel IV durch Oxidation einer Verbindung der Formel

    III

    COOR

    hergestellt wird, worin R , R und R^ die in Anspruch 19 angegebenen Bedeutungen besitzen und R Wasserstoff oder eine Carboxy!-blockierende Gruppe ist.
21. 21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Pormel III durch umsetzung einer Verbindung der Formel

    1 _p5

    COOR" 509827/0958

    worin R und Ir die in Anspruch 19 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z die Bedeutung von S hat, Ir eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe ist und R Wasserstoff oder eine Acy!gruppe oder blockierte Carboxylgruppe ist, mit einer Protonen- oder Lewis-Säure hergestellt wird.
22. 22. Verfahren gemäß Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß

    ι* -

    eine Verbindung gemäß Anspruch 1,. worin Z die Bedeutung von S hat, und R^ eine Carboxyl-bloekierende Gruppe ist, durch Behandeln einer Verbindung der Pormel III gemäß Anspruch 2 mit einer Base hergestellt wird.
23. 23. Verfahren gemäß Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Ibrmel IV durch Umsetzen einer Verbindung der 3?ormel . ·

    .1

    -worin R , R und R die in Anspruch· 19 angegebenen Bedeutungen besitzen, Z die Bedeutung von S —^ 0 hat und X eine einwertige a-Halogen-Kohlenwasserstoffgruppe ist, mit einem Hukleophil hergestellt wird.
24. 24. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß -die Verbindung der-*3?ormel III-durch Umsetzung-einer Verbindung der Formel IV gemäß Anspruch 23, worin Z die Bedeutung von S hat, X, R und R* die in Anspruch 22 angegebenen Bedeutungen besitzen und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe oder blockierte Carboxylgruppe ist, mit einem Uukleophil hergestellt wird.

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25. 25. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z die Bedeutung

    •2

    von S —2>O hat, und Er eine blockierte Carboxylgruppe ist, —durch Behandlung einer Verbindung der Eormel

    COOR⁴R"

    worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, IT" eine Carboxy !-blockierende Gruppe ist, R Wasserstoff ist und X eine einwertige a-Halogenkohlenwasserstoffgruppe ist, mit einem Hukleophil hergestellt wird.
26. 26. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Br eine Carboxy1-gruppen-blockierende Gruppe ist, durch.Umsetzung einer Verbindung der Formel

    " ' ■ , . · COOR^

    1 4. 5

    worin R , R , R die in Anspruch 21 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Nukleophil hergestellt wird.
27. 27. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das fiukleophil ein Kohlenstoffnukleophil ist.
28. 28. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Kohlenstoffnukleophil ein Iiithiumdikohlenwasserstoffcuprat ist.

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29. 29. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Nukleophil ein Sehwefelnukleophil ist.
30. 30. Verfahren gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß das Sehwefelnukleophil ein Metallsalz oder ein Thiol oder eine Thiosäure ist.
31. 31. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet,' daß eine Verbindung der Formel VI durch Oxidation einer Verbindung der Formel V gemäß Anspruch 36, worin Z die Be- · deutung von S hat, und R Wasserstoff ist, zur Bewirkung einer Umwandlung von Z in S —^O und Eliminieren von Halogenwasserstoff hergestellt wird.
32. 32. Verfahren gemäß Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß

    • die Verbindung der Formel V gemäß Anspruch 23 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 21 mit einem Halogenierungsreagenz hergestellt wird, das positives Chlor, Brom oder Jod liefert.
33. 33. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, II, III, XV, V oder VI, worin R eine blockierte Aminogruppe ist, in eine entsprechende -

    • Verbindung umgewandelt wird, worin R eine freie Aminogruppe ' ist.
34. 34· Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, II, III, IV, V oder VI, worin R eine freie Aminogruppe ist, acyliert wird.
35. 35. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine antibakterielle Säure gemäß Anspruch 1 oder ein nicht-toxisches Salz davon, geeignet zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Excipienten und/oder anderen therapeutischen Mitteln. m^⁰⁰^⁰⁰"^

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