DE3218055C2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
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Description
Die Erfindung betrifft neue Derivate der 2-Aminothiazolyl-
2-oximinoacetamido-bicyclo[4.2.0]oct-2-encarbonsäure, ein Verfahren
zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel
bzw. in pharmazeutischen Mitteln sowie Zwischenprodukte zu
ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Isocephem-
Verbindungen der allgemeinen Formel I (syn-Isomere)
in der bedeuten:
R H oder C₁- bis C₃-Alkyl, ggfs. substituiert mit einer freien, veresterten oder in Salzform übergeführten Carboxylgruppe oder einer Aminogruppe, und
A H, ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms einschließlich Magnesium, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe oder eine zu einem leicht spaltbaren Ester gehörige Gruppe,
in Form der syn-Isomeren als Racemate oder optisch aktive Verbindungen
sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
R H oder C₁- bis C₃-Alkyl, ggfs. substituiert mit einer freien, veresterten oder in Salzform übergeführten Carboxylgruppe oder einer Aminogruppe, und
A H, ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms einschließlich Magnesium, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe oder eine zu einem leicht spaltbaren Ester gehörige Gruppe,
in Form der syn-Isomeren als Racemate oder optisch aktive Verbindungen
sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
Zu den Gruppen R gehören Methyl, Ethyl, Propyl
und Isopropyl.
Zu den Substituenten A gehören Natrium, Kalium,
Lithium, Äquivalente Calcium und Magnesium
sowie Ammonium. Zu den organischen Aminbasen
gehören Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin,
N,N-Dimethylethanolamin, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan,
Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin,
Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin
sowie etwa N-Methylglucamin.
Neben anderen Gruppen A, die zu einem leicht spaltbaren Ester
gehören, sind im Rahmen der Erfindung folgende Gruppierungen geeignet:
Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropyloxymethyl, α-Methoxyethyl,
α-Ethoxyethyl, Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Isopropylthiomethyl,
Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethy, Propionyloxymethyl,
Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethy, Valeryloxymethyl,
Isovaleryloxymethyl, Propionyloxyethyl, Isovaleryloxyethyl,
1-Acetoxyethyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Acetoxyhexyl,
1-Acetoxyheptyl, Phthalidyl, 5,6-Dimethoxyphthalidyl,
Methoxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl
sowie etwa 1-Oxycarbonyloxyethyl.
Die Verbindungen der Formel I können ferner auch in Form
der entsprechenden Salze mit organischen und anorganischen
Säuren vorliegen.
Zu den Säuren, mit denen die Aminogruppen der Verbindungen
I in die entsprechenden Salze übergeführt werden können, gehören
unter anderem Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure,
Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure und
Bromwasserstoffsäure.
Die Verbindungen können ferner auch in Form innerer
Salze vorliegen.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf folgende
Verbindungen:
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer),
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer), und
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (syn-Isomer),
jeweils in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindungen, und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen einschließlich Magnesium, Ammoniak, organischen Aminbasen sowie ihre Ester mit leicht abspaltbaren Veresterungsgruppen.
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer),
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer), und
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (syn-Isomer),
jeweils in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindungen, und ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen einschließlich Magnesium, Ammoniak, organischen Aminbasen sowie ihre Ester mit leicht abspaltbaren Veresterungsgruppen.
Die Verbindungen der Formel I können in zwei Formen vorliegen,
und zwar
entweder in der Struktur der Formel I
oder in Form von Verbindungen der Formel IZ
entweder in der Struktur der Formel I
oder in Form von Verbindungen der Formel IZ
mit R und A wie oben.
Die Verbindungen der Formel I weisen stets cis-Isomerie auf;
für die Bezifferung des Grundgerüsts wird folgende Nomenklatur
verwendet:
(vgl. US 41 66 816); die racemischen Verbindungen werden entsprechend
als 6 RS- bzw. 7 RS-Verbindungen bezeichnet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I, das gekennzeichnet ist durch
folgende an sich bekannte Verfahrensmaßnahmen:
- - Umsetzung einer Verbindung der Formel II
mit A wie oben definiert
in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindung mit einer Säure der Formel III, in der bedeuten:
R′ H oder eine Aminoschutzgruppe und
R′′ eine OH-Schutzgruppe oder dasselbe wie R in Formel I,
oder einem funktionellen Derivat dieser Säure zu einer Verbindung der Formel IV mit R′, R′′ und A wie oben
in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindungen - - und erforderlichenfalls einen oder mehrere der folgenden
Verfahrensschritte in beliebiger Reihenfolge:
- a) teilweise oder vollständige Spaltung der Estergruppe(n) oder Abspaltung der Schutzgruppe(n) durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder mit Thioharnstoff,
- b) Veresterung der Carboxylgruppe(n) oder Überführung in die entsprechenden Salze,
- c) Überführung der Aminogruppe(n) mit einer Säure in die entsprechenden Ammoniumgruppen,
- d) Racemattrennung unter Erhalt eines optisch aktiven Produkts.
Neben den oben angegebenen Gruppen kann die Gruppe A, die
zu einem leicht spaltbaren Ester gehört, beispielsweise Butyl,
Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl,
Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl,
2-Acetoxyethyl, 2-Propionyloxyethyl sowie etwa 2-Butyryloxyethyl
sein.
Hierzu gehören ferner 2-Jodethyl, β,β,β-Trichlorethyl,
Vinyl, Allyl, Ethinyl, Propinyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl,
4-Nitrobenzyl, Phenylethyl, Trityl, Diphenylmethyl und
3,4-Dimethoxyphenyl, ferner Phenyl, 4-Chlorphenyl, Tolyl
und t-Butylphenyl.
Die Aminoschutzgruppe R′ ist beispielsweise eine C₁- bis
C₆-Alkylgruppe, wie vorzugsweise t-Butyl oder t-Amyl. R′ kann
ferner auch aliphatisches, aromatisches oder heterocyclisches
Acyl oder Carbamoyl bedeuten, ferner niederes Alkanoly wie
beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl,
Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl. Weitere
Bedeutungen von R′ sind beispielsweise niederes Alkoxy oder
Cycloalkoxycarbonyl wie beispielsweise Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl,
Pentoxycarbonyl, Hexoxycarbonyl, Benzoyl, Toluolyl,
Naphthoyl, Phthaloyl, Mesyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl
oder etwa Aralkoxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl.
Die Acylgruppen können beispielsweise mit einem Atom
Chlor, Brom, Jod oder Fluor substituiert sein. Solche Gruppen
sind Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Bromacetyl
sowie etwa Trifluoracetyl.
R′ kann ferner folgende Bedeutungen besitzen: Niederes
Aralkyl wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenylethyl, Trityl,
3,4-Dimethoxybenzyl oder Benzhydryl, Halogenalkyl wie
Trichlorethyl, Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl,
Phenoxyacetyl, Caprylyl, n-Decanoyl, Acryloyl
und Trichlorethoxycarbonyl sowie etwa Methylcarbamoyl,
Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl sowie die entsprechenden
Thiocarbamoylgruppen.
Die obige Aufzählung ist nicht einschränkend, da auch
andere Aminoschutzgruppen verwendbar sind, die dem Fachmann
auf dem Gebiet der Peptidchemie geläufig sind.
Die OH-Schutzgruppe R′′ kann unter folgenden Gruppen
ausgewählt werden: Acyl wie beispielsweise Formyl, Acetyl,
Chloracetyl, Bromacetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl,
Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl,
Benzoylformyl und p-Nitrobenzoyl, ferner unter Ethoxycarbonyl,
Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, β,β,β-Trichlorethoxycarbonyl,
Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl,
Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Methoxytetrahydropyranyl,
Trityl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Trichlorethyl,
1-Methyl-1-methoxyethyl und Phthaloyl. Ebenfalls geeignet
sind auch andere Acylgruppen wie Propionyl, Butyryl, Isobutyryl,
Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl. Weitere Bedeutungen
sind Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Mesyl, Chlorbenzoyl,
p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, Caprylyl, Acryloyl, Methylcarbamoyl,
Phenylcarbamoyl und Naphthylcarbamoyl.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird die Verbindung der Formel II mit einem funktionellen
Derivat einer Verbindung der Formel III behandelt. Dieses
funktionelle Derivat kann beispielsweise ein Halogenid,
ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid, ein Amid oder
ein aktivierter Ester sein.
Gemischte Anhydride können beispielsweise mit Isobutylchlorformiat
sowie mit Pivaloylchlorid hergestellt werden;
zu den gemischten Anhydriden gehören ferner auch die gemischten
Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydride, die beispielsweise
mit p-Toluolsulfonylchlorid herstellbar sind. Aktivierte
Ester können beispielsweise mit 2,4-Dinitrophenol oder
Hydroxybenzothiazol hergestellt sein.
Zu den Halogeniden gehören das Chlorid und das Bromid.
Weitere funktionelle Derivate sind das Säureazid und
das Säureamid.
Das Anhydrid kann in situ durch Umsetzung mit einem
N,N-disubstituierten Carbodiimid wie beispielsweise N,N-
Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden.
Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem organischen
Lösungsmittel wie Methylenchlorid durchgeführt. Es
können jedoch auch andere Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran,
Chloroform, Aceton und Dimethylformamid verwendet werden.
Bei Verwendung eines Säurehalogenids sowie allgemein dann,
wenn im Verlauf der Umsetzung eine Halogenwasserstoffsäure
freigesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart
einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Triethylamin,
Pyridin, Morpholin oder N-Methylmorpholin vorgenommen.
Die Reaktionstemperatur liegt allgemein bei Raumtemperatur
oder darunter.
Wenn R′ ein Wasserstoffatom darstellt, wird vorzugsweise
ein gemischtes Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydrid eingesetzt.
Je nach den Bedeutungen der Gruppen R′, R′′ und A können
die Verbindungen der Formel IV Verbindungen der Formel I darstellen.
Die Verbindungen der Formel IV entsprechen Verbindungen
der Formel I, wenn R′ gleich H ist, R′′ keine abzuspaltende
OH-Schutzgruppe wie beispielsweise 1-Methoxyethyl ist und
wenn A keine der abzuspaltenden Gruppen ist, die zu einem
leicht spaltbaren Ester gehören.
In den anderen Fällen dient die Umsetzung der Verbindung
der Formel IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse,
Hydrogenolyse oder mit Harnstoff zur Abspaltung der Gruppe R′,
wenn diese eine Aminoschutzgruppe darstellt, zur Abspaltung
der Gruppe R′′, wenn diese von R verschieden ist, und/oder zur
Abspaltung der Gruppe A, wenn diese eine abzuspaltende,
zu einem leicht spaltbaren Ester gehörende Gruppe ist.
Es ist allerdings auch möglich, die Gruppe R′ ohne Beeinflussung
der Substituenten R′′ und A abzuspalten, wenn diese
am Molekül erhalten bleiben sollen. Gleiches gilt beispielsweise,
wenn A eine Estergruppe ist, die erhalten bleiben soll,
beispielsweise ein Propionyloxymethylester.
Die Art der in allen diesen Fällen einzusetzenden Reaktanten
ist dem Fachmann an sich geläufig. Beispiele für diese Umsetzungen
sind im experimentellen Teil angegeben.
Im folgenden werden beispielhaft Mittel angegeben, die zur
Abspaltung der verschiedenen Gruppierungen herangezogen werden
können.
Die Abspaltung der Gruppen R′ kann durch saure oder basische
Hydrolyse oder unter Verwendung von Hydrazin erfolgen.
Zur Abspaltung von ggfs. substituierten Alkoxy- und Cycloalkoxycarbonylgruppen
wie etwa t-Pentyloxycarbonyl und t-Butyloxycarbonyl,
ggfs. substituierten Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl,
Trityl, Benzhydryl, t-Butyl und 4-Methoxybenzyl
wird vorzugsweise saure Hydrolyse angewandt.
Hierbei wird vorzugsweise eine unter Chlorwasserstoffsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure und
Trifluoressigsäure ausgewählte Säure eingesetzt. Es sind
jedoch auch andere anorganische und organische Säuren verwendbar.
Die basische Hydrolyse dient vorzugsweise zur Abspaltung
von Acylgruppen wie Trifluoracetyl.
Hierzu wird vorzugsweise eine anorganische Base wie Natrium-
oder Kaliumhydroxid verwendet. Es können jedoch auch Magnesiumoxid,
Bariumoxid sowie Alkalimetallhydrogencarbonate oder Alkalimetallcarbonate
wie Natrium- oder Kaliumcarbonat und Natrium-
oder Kaliumhydrogencarbonat verwendet werden, ferner sind auch
Natriumacetat und Kaliumacetat verwendbar.
Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin dient vorzugsweise
der Abspaltung von Gruppen wie Phthaloyl.
Die Gruppe R′ kann ferner auch mit dem System Zink-Essigsäure
(für R′ = Trichlorethyl) herangezogen werden; die
Gruppen Benzhydryl und Benzyloxycarbonyl werden vorzugsweise
mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydrogenolytisch
abgespalten.
Chloracetylgruppen werden durch Umsetzung mit Thioharnstoff
in neutralem oder saurem Medium abgespalten; dieser
Reaktionstyp ist in der Literatur beschrieben (vgl. Masaki,
JACS 90 [1968] 4508).
Zur Schutzgruppenabspaltung sind jedoch auch andere literaturbekannte
Verfahren anwendbar.
Zu den bevorzugten Gruppen gehören Formyl, Acetyl,
Ethoxycarbonyl, Mesyl, Trifluoracetyl und Chloracetyl, wobei
Trityl und Chloracetyl besonders bevorzugt sind.
Als Säure wird vorzugsweise Trifluoressigsäure eingesetzt.
Die Abspaltung der Gruppen A bzw. R′′ wird, wenn dies erforderlich
ist, unter Bedingungen ähnlich denen vorgenommen,
die oben zur Abspaltung von R′ angegeben sind.
Zur Abspaltung von ggfs. substituierten Alkyl- und Aralkylgruppen
kann u. a. die saure Hydrolyse herangezogen werden.
Vorzugsweise wird eine unter Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure,
Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure ausgewählte
Säure eingesetzt.
Die übrigen Gruppen A bzw. R′′ werden erforderlichenfalls
nach an sich bekannten Verfahren abgespalten. Vorzugsweise wird
unter milden Bedingungen, d. h. bei Raumtemperatur oder unter
nur leichtem Erwärmen, gearbeitet.
Wenn beispielsweise die Gruppen R′ und A bzw. R′′ abzuspaltende
Gruppen unterschiedlichen Typs sind, können die Verbindungen
der Formel IV selbstverständlich auch mit mehreren der
oben angegebenen Mittel behandelt werden.
Die Verbindungen können ferner nach üblichen Verfahren
in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Die Salzbildung kann beispielsweise durch Umsetzung der
betreffenden Verbindung in Form der Säure oder eines Solvats,
beispielsweise des Solvats mit Ethanol oder eines Hydrats
der Säure, mit einer anorganischen Base wie Natrium- oder
Kaliumhydroxid oder etwa Natrium- oder Kaliumcarbonat
oder -hydrogencarbonat vorgenommen werden. Es sind jedoch
auch Salze anorganischer Säuren wie etwa Trinatriumphosphat
oder Salze organischer Säuren verwendbar.
Beispiele für Salze organischer Säuren sind etwa die
Natriumsalze aliphatischer linearer und verzweigter gesättigter
und ungesättigter C₁- bis C₁₈- und vorzugsweise C₂- bis C₁₀-
Carbonsäuren. Die aliphatischen Gruppen können dabei durch
ein oder mehrere Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel
unterbrochen oder mit Arylgruppen wie beispielsweise Phenyl,
Thienyl und Furyl, einer oder mehreren Hydroxylgruppen oder
einem oder mehreren Halogenatomen wie Fluor, Chlor oder
Brom, vorzugsweise Chlor, einer oder mehreren Carboxylgruppen
oder niederen Alkoxycarbonylgruppen, vorzugsweise
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propyloxycarbonyl, sowie
mit einer oder mehreren Aryloxygruppen, vorzugsweise
Phenoxy, substituiert sein.
Daneben sind als organische Säuren ausreichend lösliche
aromatische Säuren wie beispielsweise substituierte Benzoesäuren,
vorzugsweise mit niederen Alkylgruppen substituierte
Benzoesäure, verwendbar.
Beispiele für solche organischen Säuren sind Ameisensäure,
Essigsäure, Acrylsäure, Buttersäure, Adipinsäure,
Isobuttersäure, n-Capronsäure, Isocapronsäure, Chlorpropionsäuren,
Crotonsäure, Phenylessigsäure, 2-Thienylessigsäure,
3-Thienylessigsäure, 4-Ethylphenylessigsäure, Glutarsäure,
Adipinsäuremonoethylester, Hexansäuren, Heptansäuren, Decansäuren,
Ölsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, 3-Hydroxypropionsäure,
3-Methoxypropionsäure, 3-Methylthiobuttersäure,
4-Chlorbuttersäure, 4-Phenylbuttersäure, 3-Phenoxybuttersäure,
4-Ethylbenzoesäure sowie etwa 1-Propylbenzoesäure.
Vorzugsweise werden jedoch als Natriumsalze Natriumacetat,
Natrium-2-ethylhexanoat nd Natriumdiethylacetat verwendet.
Die Salzbildung kann ferner auch durch Einwirkung einer organischen
Base wie Triethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Propylamin,
N,N-Dimethylethanolamin, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan,
Methylamin, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin,
Morpholin oder etwa Benzylamin vorgenommen werden. Ferner
sind auch Arginin, Lysin, Procain, Histidin und N-Methylglucamin
hierfür verwendbar.
Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel
oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Ethylether,
Methanol, Ethanol oder Aceton vorgenommen.
Die Salze fallen je nach den angewandten Reaktionsbedingungen
in amorpher oder kristalliner Form an.
Die kristallinen Salze werden vorzugsweise durch Umsetzung
der freien Säuren mit einem der oben angegebenen Salze aliphatischer
Carbonsäuren, vorzugsweise mit Natriumacetat, hergestellt.
Die Salzbildung der Verbindungen mit anorganischen oder
organischen Säuren erfolgt unter üblichen Bedingungen.
Die ggfs. vorgenommene Veresterung der Verbindungen geschieht
ebenfalls unter üblichen Bedingungen.
Allgemein wird die Säure der Formel I mit einem Derivat
der Formel Z-Re umgesetzt, wobei Z eine OH-Gruppe oder ein
Halogenatom wie Chlor, Brom oder Jod und Re die einzuführende
Estergruppe bedeuten, beispielsweise eine der oben aufgeführten
Estergruppen; Re ist jedoch nicht auf diese aufgelisteten
Gruppierungen beschränkt.
In bestimmten Fällen kann es vorteilhaft sein, die Veresterung
an Verbindungen vorzunehmen, deren Aminogruppen blockiert sind,
und erst dann die Aminoschutzgruppen abzuspalten.
Die ggfs. vorgenommene Racemattrennung der Verbindungen der allgemeinen
Formel II oder der Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann
mit einer optisch aktiven Carbonsäure oder organischen Sulfonsäure
vorgenommen werden, beispielsweise mit Weinsäure, Dibenzoylweinsäure,
Camphersulfonsäure oder Glutaminsäure;
die Zersetzung des so erhaltenen Salzes wird mit einer anorganischen
Base wie Natriumhydrogencarbonat oder einer
organischen Base wie etwa einem tertiären Amin wie Triethylamin
vorgenommen. Ferner sich auch optisch aktive Basen verwendbar.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf ein Verfahren
wie oben beschrieben zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I wie oben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung
der Formel III eingesetzt sind, in der R′′
ein Wasserstoffatom, eine OH-Schutzgruppe oder eine
lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen,
die ggfs. mit einer freien, veresterten oder in
ein entsprechendes Salz übergeführten Carboxylgruppe
oder einer geschützten Aminogruppe substituiert ist,
bedeutet.
Die Erfindung betrifft speziell ein Verfahren der oben
angegebenen Art zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
wie oben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung
der Formel III eingesetzt wird, in der R′ eine Aminoschutzgruppe
darstellt, und als funktionelles Derivat der
Säure der Formel III ein symmetrisches Anhydrid oder ein
gemischtes Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydrid verwendet wird.
Das verwendete Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydrid wird vorzugsweise
mit p-Toluolsulfonsäure hergestellt.
Die Schutzgruppe R′ ist vorzugsweise Trityl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen gegenüber
gramnegativen Bakterien und insbesondere coliartigen
Bakterien, Klebsiella, Salmonellen und Proteus eine sehr
hohe antibiotische Wirksamkeit.
Sie können daher als Medikamente bzw. Wirkstoffe in entsprechenden
pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden,
die sich zur Behandlung von Colibacillosen und Begleitinfektionen,
Infektionen durch Proteus, Klebsiella und
Salmonellen sowie von anderen durch gramnegative Bakterien
hervorgerufenen Infekten eignen.
Die Erfindung betrifft entsprechend auch pharmazeutische
Mittel mit insbesondere antibiotischer Wirksamkeit, die als
Wirkstoffe die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch
geeigneten Salze enthalten.
Aus Nippon Kagaku Kaishi 1981, Nr. 5, S. 785 bis 804, ist
eine Isocephem-Verbindung der Formel
mit einer Methylgruppe in 3-Stellung des Isocephemgerüstes
bekannt, die jedoch, wie aus Seite 790, Tabelle 8, in
Verbindung mit Seite 791, rechte Spalte, Abschnitt 2 der
genannten Publikation hervorgeht, eine sehr ungünstige
Hemmwirkung und ein außerordentlich ungünstiges Hemmwirkungsspektrum
aufweist.
Erfindungsgemäße Verbindungen mit günstiger antibiotischer
Wirksamkeit sind in den Beispielen erläutert,
d. h.:
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer),
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer) und
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (syn-Isomer),
jeweils in racemischer Form oder in Form der optisch aktiven Verbindungen, sowie die jeweils entsprechenden, pharmazeutisch geeigneten Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen einschließlich Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen sowie die entsprechenden leicht spaltbaren Ester.
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer),
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer) und
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoximinoacetamido]- 8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2- carbonsäure (syn-Isomer),
jeweils in racemischer Form oder in Form der optisch aktiven Verbindungen, sowie die jeweils entsprechenden, pharmazeutisch geeigneten Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen einschließlich Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen sowie die entsprechenden leicht spaltbaren Ester.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können
oral, rektal, parenteral (intramuskulär) oder lokal unter
topischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten
verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I, in der A eine zu einem
leicht spaltbaren Ester gehörige Gruppe, beispielsweise
Propionyloxymethyl, bedeutet, können auch oral verabreicht
werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
können fest oder flüssig sein und in üblicher Weise in der
Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise
als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln,
Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen,
Pomaden, Cremen und Gele, die jeweils nach an sich bekannten
Verfahren erhältlich sind. Der bzw. die Wirkstoffe können in
Excipientien eingebracht sein, die üblicherweise bei pharmazeutischen
Zusammensetzungen verwendet werden, beispielsweise
in Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat,
Kakaobutter, wäßrigen oder nichtwäßrigen Trägern, Fettsubstanzen
tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivaten,
Glycolen, verschiedenen Netzmitteln, Dispergiermitteln
oder Emulgiermitteln sowie etwa Konservierungsmitteln.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
können insbesondere in Form eines zur Auflösung in einem geeigneten
Träger, beispielsweise sterilem, apyrogenem Wasser,
unmittelbar vor der Verwendung vorgesehenen Pulvers vorliegen.
Die verabreichte Dosis hängt von der behandelten Erkrankung,
der behandelten Person, der Darreichungsart und
dem betreffenden Wirkstoff ab. Sie liegt beispielsweise
bei der Verbindung von Beispiel 1 und oraler Verabreichung
in der Humanmedizin zwischen 0,250 und 4 g pro Tag; bei intramuskulärer
Verabreichung liegt die Dosis zwischen 0,5 und 1 g bei dreimal
täglicher Verabreichung.
Die Verbindungen der Formel I können ferner auch als
Desinfektionsmittel für chirurgische Instrumente herangezogen
werden.
Die Erfindung betrifft schließlich auch neue Verbindungen,
die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen
der Formel I erforderlich sind; sie besitzen
die allgemeine Formel (syn-Isomere)
in der bedeuten:
A dasselbe wie in Formel I und
R′₁ eine Aminoschutzgruppe und
R′′₁ dasselbe wie R′′ wie oben definiert oder
R′₁ H und
R′′₁ eine OH-Schutzgruppe,
in Form der Racemate oder der optisch aktiven Verbindungen.
A dasselbe wie in Formel I und
R′₁ eine Aminoschutzgruppe und
R′′₁ dasselbe wie R′′ wie oben definiert oder
R′₁ H und
R′′₁ eine OH-Schutzgruppe,
in Form der Racemate oder der optisch aktiven Verbindungen.
Neben den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen, die
zur Erläuterung der Erfindung dienen, sind in der nachstehenden
Tabelle Substituentenkombinationen weiterer erfindungsgemäßer
Verbindungen der Formel I aufgelistet.
Die als Ausgangsmaterialien beim erfindungsgemäßen Verfahren
eingesetzten Verbindungen der Formel II sind in der Literatur
beschrieben oder aus den beschriebenen Verbindungen leicht
zugänglich.
Verbindungen der Formel II sind beispielsweise in
US 41 66 816 beschrieben.
Verbindungen der Formel III sind ebenfalls in der
Literatur beschrieben, beispielsweise in BE
8 50 662, 8 65 298 und 8 75 217.
Bestimmte gemischte Carbonsäure-Sulfonsäure-Anhydride,
die aus den Verbindungen der Formel III zugänglich sind,
sind aus EP 23 453 bekannt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Unter Inertgasatmosphäre werden 540 mg des Triethylaminsalzes
der 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximinoessigsäure
(syn-Isomer) und 188 mg Tolylchlorid in 6,4 ml
Aceton eingebracht; danach wird 1 h gerührt (Lösung A).
Anschließend wird eine Lösung von 180 mg 7-Amino-8-oxo-
4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure in 2 ml
1 M Natriumhydrogencarbonatlösung in Wasser und 1 ml Wasser
hergestellt, die nach Abkühlen in Eiswasser tropfenweise
zu der obigen Lösung A zugegeben wird.
Anschließend wird mit Aceton gespült, das Eisbad entfernt
und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 80 min Rühren
wird abgenutscht, mit Aceton gewaschen und getrocknet,
wonach 297 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
Die 297 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts werden in
1,5 ml einer wäßrigen, 66%igen Ameisensäurelösung suspendiert.
Nach 15 min Rühren bei 50°C wird auf Umgebungstemperatur
abgekühlt, mit 0,66 ml Wasser versetzt, filtriert und mit
Wasser gewaschen. Nach Zusatz von wenig Ethanol zum Filtrat
wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene Öl wird mit Wasser und Ethanol wiederaufgenommen,
wonach die Lösungsmittel wieder abgedampft werden.
Der Rückstand wird mit 2 ml einer 1 M Natriumhydrogencarbonatlösung
und 1,65 ml Wasser zersetzt. Nach Auflösung
wird der unlösliche Anteil abfiltriert; anschließend wird
das Filtrat mit 2 N Salzsäure bis zu pH 3 versetzt, worauf
etwas Ethanol zugesetzt wird. Das kristallisierte Produkt
wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen
und getrocknet, wonach 102 mg des angestrebten Produkts erhalten
werden.
NMR (DMSO) (ppm):
3,88: =N-O-CH₃
5,69: (dd) Proton in 7α-Stellung (J = 5 Hz)
6,85: 5-Proton des Thiazolrings (syn-Isomer).
3,88: =N-O-CH₃
5,69: (dd) Proton in 7α-Stellung (J = 5 Hz)
6,85: 5-Proton des Thiazolrings (syn-Isomer).
Unter Inertgasatmosphäre werden 230 mg 7-Amino-8-oxo-4-
thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure-t-butylester
(6 RS, 7 RS) in 2,5 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,135 ml
Triethylamin und anschließend zugleich mit 814 mg p-Toluolsulfonsäure-
2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-
methoxyethoxy)-iminoessigsäureanhydrid-(syn-Isomer) versetzt,
das 1 Äquivalent Triethylaminhydrochlorid enthält.
Nach 45 min Rühren werden 2 Tropfen Essigsäure zugegeben;
nach Zugabe von Wasser, Rühren, Abdekantieren, Extrahieren
mit Methylenchlorid, Trocknen und Eindampfen zur Trockne wird
das angestrebte Produkt in Form eines Harzes erhalten.
Das in Stufe A erhaltene Harz wird in 3,2 ml Trifluoressigsäure
gelöst und 25 min stehengelassen; anschließend
wird mit 32 ml Isopropylether verdünnt, worauf der Niederschlag
abfiltriert, mit Isopropylether gewaschen und getrocknet
wird. Der unlösliche Anteil wird mit 2 ml einer
10%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt,
gerührt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen; das Filtrat
wird danach mit 2 N Salzsäure bis zu pH 4,5 versetzt.
Es wird ein gelber Niederschlag erhalten, der nach
10 min Rühren abgenutscht und mit Wasser gewaschen wird;
auf diese Weise wird eine erste Menge von 64 mg Produkt erhalten.
Nach Einstellung des pH-Werts des Filtrats auf 4 wird
die Kristallisation ausgelöst und etwa 10 min gerührt. Danach
wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
worauf nochmals 61 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
NMR (DMSO) (ppm):
3,16: CH₂-S-
5,66: (dd) Proton in 7α-Stellung (J = 5 Hz)
6,76: 5-Proton des Thiazolrings (syn-Isomer).
3,16: CH₂-S-
5,66: (dd) Proton in 7α-Stellung (J = 5 Hz)
6,76: 5-Proton des Thiazolrings (syn-Isomer).
Unter Inertgasatmosphäre werden 957 mg 2-(2-Tritylaminothiazol-
4-yl)-2-(t-butoxycarbonylmethoximino)-essigsäure
(syn-Isomer) und 217 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml
Methylenchlorid eingebracht. Nach 30 min Rühren werden 225 mg
7-Amino-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
(6 RS, 7 RS) zugegeben.
Nach 1 h Belassen bei Raumtemperatur wird der gebildete
Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft sowie mit Ethylacetat
und 4 ml 10%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt;
nach Rühren, Abnutschen des unlöslichen Anteils, Waschen
mit Ethylacetat, Anteigen mit Methylenchlorid, zweimaliger
Filtration, Abdampfen des Lösungsmittels, Zugabe von Ethylacetat,
Vereinigung der Ethylacetatphasen, Waschen mit
Wasser, Reextraktion des Waschwassers mit Ethylacetat,
Trocknen der vereinigten organischen Phasen und Eindampfen
zur Trockne werden 838 mg des angestreben Produkts in
Form eines Harzes erhalten.
Das in Stufe A erhaltene Harz wird in 4 ml Trifluoressigsäure
gelöst und 20 min in Kontakt damit belassen.
Nach Verdünnen mit 40 ml Isopropylether wird der Niederschlag
abgenutscht, gewaschen, grob getrocknet und in 1,5 ml
einer 1 M wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung wiederaufgenommen.
Anschließend wird mit Aktivkohle versetzt, abgenutscht,
mit Wasser gewaschen und durch Zusatz von 2 N
Salzsäure auf pH 3 bis 4 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag
wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Hierdurch werden 78 mg einer ersten Teilmenge des Produkts
erhalten.
Die Mutterlaugen werden tropfenweise mit 2 N Salzsäure
versetzt; ein gebildetes, halbkristallines Produkt wird abfiltriert,
gewaschen und getrocknet, worauf nach Isolierung
weitere 30 mg Produkt erhalten werden.
Die beiden Teilmengen werden vereinigt und homogenisiert,
worauf schließlich 108 mg des angestrebten Produkts erhalten
werden.
NMR(DMSO) (ppm):
4,63: =N-O-CH₂-CO₂H
5,71: (d,d), Proton in 7α-Stellung
6,88: 5-Proton des Thiazolrings (syn-Isomer).
4,63: =N-O-CH₂-CO₂H
5,71: (d,d), Proton in 7α-Stellung
6,88: 5-Proton des Thiazolrings (syn-Isomer).
| Formulierung | |
| 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer)|500 mg | |
| wäßriges, steriles Excipiens | 5 ml |
| Formulierung | |
| 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoximinoacetamido]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer)|500 mg | |
| wäßriges, steriles Excipiens | 5 ml |
| Formulierung | |
| 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure (6 RS, 7 RS) (syn-Isomer)|250 mg | |
| Excipiens auf eine Gelatinekapsel, ad | 400 mg |
Bei diesem Verfahren wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt,
die jeweils die gleiche Menge steriles Nährmedium enthalten.
In die Röhrchen werden steigende Mengen der zu untersuchenden
Verbindung gegeben; anschließend wird jedes Röhrchen mit
einem Bakterienstamm beimpft.
Nach 24 oder 48 h Inkubation im Inkubationsschrank bei
37°C wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten
abgeschätzt und daraus die minimale Hemmkonzentration
(MHK) ermittelt.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Die Verbindung des Beispiels 1 wurde ferner hinsichtlich
der pharmakologischen Wirksamkeit mit der Verbindung 46
der Tabelle von Seite 790 der obengenannten Druckschrift
(Nippon Kagaku Kaishi 1981, Nr. 5) als Vergleichsverbindung
verglichen.
Dabei wurde nach der oben angegebenen Methode verfahren.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle
aufgeführt (minimale Hemmkonzentrationen nach 24 h, µg/ml).
Die Ergebnisse zeigen die überlegene Wirksamkeit und Wirkungsbreite
der erfindungsgemäßen Verbindung.
Claims (7)
1. Verbindungen der Formel I
in der bedeuten:
R H oder C₁- bis C₃-Alkyl, ggfs. substituiert mit einer freien, veresterten oder in Salzform übergefürhten Carboxylgruppe oder einer Aminogruppe, und
A H, ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms einschließlich Magnesium, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe oder eine zu einem leicht spaltbaren Ester gehörige Gruppe,
in Form der syn-Isomeren als Racemate oder optisch aktive Verbindungen
sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
R H oder C₁- bis C₃-Alkyl, ggfs. substituiert mit einer freien, veresterten oder in Salzform übergefürhten Carboxylgruppe oder einer Aminogruppe, und
A H, ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms einschließlich Magnesium, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe oder eine zu einem leicht spaltbaren Ester gehörige Gruppe,
in Form der syn-Isomeren als Racemate oder optisch aktive Verbindungen
sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-
8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
(syn-Isomer) in Form des Racemats oder der optisch aktiven
Verbindungen.
3. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-
8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure
(syn-Isomer) in Form des Racemats oder der optisch aktiven
Verbindungen.
4. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoximinoacetamido]-
8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-
carbonsäure (syn-Isomer) in Form des Racemats oder der
optisch aktiven Verbindungen.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
gekennzeichnet durch folgende an sich bekannte Verfahrensmaßnahmen:
- - Umsetzung einer Verbindung der Formel II
mit A wie in Anspruch 1
in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindung mit einer Säure der Formel III, in der bedeuten:
R′ H oder eine Aminoschutzgruppe und
R′′ eine OH-Schutzgruppe oder dasselbe wie R in Anspruch 1,
oder einem funktionellen Derivat dieser Säure zu einer Verbindung der Formel IV mit R′, R′′ und A wie oben
in Form des Racemats oder der optisch aktiven Verbindungen - - und erforderlichenfalls einen oder mehrere der folgenden
Verfahrensschritte in beliebiger Reihenfolge:
- a) teilweise oder vollständige Spaltung der Estergruppe(n) oder Abspaltung der Schutzgruppe(n) durch Hydrolyse, Hydrogenolyse oder mit Thioharnstoff,
- b) Veresterung der Carboxylgruppe(n) oder Überführung in die entsprechenden Salze,
- c) Überführung der Aminogruppe(n) mit einer Säure in die entsprechenden Ammoniumgruppen,
- d) Racemattrennung unter Erhalt eines optisch aktiven Produkts.
6. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch eine oder
mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4
und/oder eines oder mehrere ihrer pharmazeutisch geeigneten
Salze als Wirkstoff.
7. Zwischenprodukte (syn-Isomere) der allgemeinen Formel
in der bedeuten:
A dasselbe wie in Anspruch 1 und
R′₁ eine Aminoschutzgruppe und
R′′₁ dasselbe wie R′′ in Anspruch 5 oder
R′₁ H und
R′′₁ eine OH-Schutzgruppe,
in Form der Racemate oder der optisch aktiven Verbindungen.
A dasselbe wie in Anspruch 1 und
R′₁ eine Aminoschutzgruppe und
R′′₁ dasselbe wie R′′ in Anspruch 5 oder
R′₁ H und
R′′₁ eine OH-Schutzgruppe,
in Form der Racemate oder der optisch aktiven Verbindungen.
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