DE3027281C2 - - Google Patents

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DE3027281C2
DE3027281C2 DE3027281A DE3027281A DE3027281C2 DE 3027281 C2 DE3027281 C2 DE 3027281C2 DE 3027281 A DE3027281 A DE 3027281A DE 3027281 A DE3027281 A DE 3027281A DE 3027281 C2 DE3027281 C2 DE 3027281C2
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Michel Neuilly-Sur-Seine Fr Vignau
Rene Romainville Fr Heymes
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Sanofi Aventis France
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

Die Erfindung betrifft 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-syn- difluormethoximinoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure und deren funktionelle Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Mittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff sowie Zwischenprodukte, die sich zur Herstellung dieser Verbindungen eignen.
Die erfindungsgemäßen syn-Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I
in der A H oder eine leichtspaltbare Estergruppe oder ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls einschließlich Magnesium oder eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe bedeutet.
Unter diesen Verbindungen werden auch ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren verstanden.
In DE 28 10 922 und DE 29 45 248 sind Halogenalkoximino-Cephalosporine angegeben, wobei zahlreiche Beispiele entsprechender Substituentenkombinationen vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind jedoch in diesen Druckschriften nicht als solche beschrieben und stellen diesem Stand der Technik gegenüber eine Auswahlerfindung dar.
Leicht spaltbare Ester sind beispielsweise Ester, die mit Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl, α-Methoxyethyl, α-Ethoxyethyl, Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, Propionyloxyethyl, Isovaleryloxyethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Acetoxybutyl, 1-Acetoxyhexyl oder 1-Acetoxyheptyl gebildet sind.
Zu den mit Basen gebildeten Salzen gehören die Salze mit Natrium, Kalium, Lithium und Ammonium sowie mit einem Äquivalent Calcium oder Magnesium, ferner die Salze mit organischen Basen, wie Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Methylamin, Propylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin sowie etwa N-Methylglucamin.
Die Verbindungen der obigen Formel I können ferner in Form von Salzen organischer oder anorganischer Säuren vorliegen, da sie Aminogruppen aufweisen, mit denen entsprechende Salze gebildet werden können.
Zu den Säuren, mit denen die Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Salze übergeführt werden können, gehören u. a. Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Die oben genannten Verbindungen der Formel I können neben der durch die Formel I beschriebenen Struktur auch die Struktur der Formel IZ aufweisen
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der syn-Verbindungen der Formel I, das gekennzeichnet ist durch folgende, an sich bekannte Verfahrensschritte:
  • (A) Umsetzung einer syn-Verbindung der Formel II in der bedeuten:R′₂ H oder eine Aminoschutzgruppe und
    A₁ H oder eine leicht spaltbare Estergruppe,mit einer Verbindung der Formel Hal₁-CHF₂, in der Hal₁ Cl oder Br darstellt, zu einer Verbindung der Formel III mit R′₂ und A₁ wie obenund
  • (B) Umsetzung
    • (a) der Verbindung der Formel III, in der R′₂ und A₁ jeweils H sind,
      erforderlichenfalls nach Veresterung oder Salzbildung mit einer Base oder einer Säure, oder
    • (b) der Verbindungen der Formel III, in der mindestens einer der Substituenten R′₂ und A₁ nicht H ist,
  • mit einem Mittel zur Hydrolyse und/oder einem Mittel zur Hydrogenolyse und/oder Thioharnstoff
    zur Verbindung der Formel I′ und erforderlichenfalls
  • (C) Veresterung oder Salzbildung mit einer Base oder einer Säure.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der syn-Verbindungen der allgemeinen Formel I ist gekennzeichnet durch folgende, an sich bekannte Verfahrensschritte:
  • (A) Umsetzung einer syn-Verbindung der Formel IV, in der R′₂ H oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
    gegebenenfalls in Form eines Esters,
    mit einer Verbindung der Formel Hal₁-CHF₂, in der Hal₁ Cl oder Br darstellt, zu einer Verbindung der Formel V mit R′₂ wie obenund
  • (B) Umsetzung der Verbindungen der Formel V in der erhaltenen Form oder in Form eines funktionellen Derivats mit einer Verbindung der Formel VI in der A₁ H oder eine leicht spaltbare Estergruppe bedeutet,zu den entsprechenden Verbindungen der Formel III mit R′₂ und A₁ wie obensowie gegebenenfalls
  • (C) weitere Umsetzung nach dem oben angegebenen Verfahren.
Bei der Verbindung der Formel II kann die Aminoschutzgruppe R′₂ beispielsweise eine C₁- bis C₆-Alkylgruppe darstellen, vorzugsweise t-Butyl oder t-Amyl; R′₂ kann ferner auch eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische Acylgruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeuten.
Zu den aliphatischen Acylgruppen gehören niedere Alkanoylgruppen, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxalyl, Succinyl und Pivaloyl, sowie niedere Alkoxy- und Cycloalkoxycarbonylgruppen, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, t-Pentoxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl.
Zu den aromatischen Acylgruppen gehören beispielsweise Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Mesyl sowie Phenylacetyl, Phenylpropionyl und Aralkoxycarbonylgruppen, wie etwa Benzyloxycarbonyl.
Die Acylgruppen können ferner beispielsweise mit einem Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom substituiert sein; hierzu gehören beispielsweise die Gruppen Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl und Bromacetyl.
Der Substituent R′₂ kann ferner auch eine niedere Aralkylgruppe, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenylethyl, Trityl, 3,4-Dimethoxybenzyl oder Benzhydryl darstellen, ferner Halogenalkylgruppen, wie Trichlorethyl.
R′₂ kann ferner für Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, Phenoxyacetyl, Caprylyl, n-Decanoyl und Acryloyl stehen sowie Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl sowie die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen bedeuten.
Die obige Aufzählung der Substituentenbedeutungen ist nicht abschließend, da auch andere Aminoschutzgruppen verwendbar sind, wie sie insbesondere auf dem Gebiet der Peptidchemie geläufig sind.
Zu den Gruppen -COOA₁ gehören insbesondere mit Alkylgruppen gebildete Ester, wie Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester und Hexylester, sowie die mit den Gruppen Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 2-Acetoxyethyl, 2-Propionyloxyethyl, 2-Butyryloxyethyl, 2-Mesylethyl, 2-Jodethyl, β,β,β-Trichlorethyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Propinyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, Phenylethyl, Trityl, Diphenylmethyl und 3,4-Dimethoxybenzyl gebildeten Ester.
Hierzu gehören ferner auch die Phenylester, 4-Chlorphenylester, Tolylester und t-Butylphenylester.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel Hal₁CHF₂ mit der Verbindung der Formel II erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder eines Carbonats oder Hydrogencarbonats von Natrium oder Kalium.
Es wird beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie wasserfreiem Ethanol, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Tetrahydrofuran, oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel gearbeitet.
Die Umsetzung (B) der Verbindungen der Formel III, bei denen mindestens eine der Gruppen R′₂ und A₁ eine abspaltbare Gruppe darstellt, dient zur Abspaltung der Gruppierungen R′₂ und A₁.
Die Abspaltung der Gruppen R′₂ geschieht beispielsweise hydrolytisch, wobei durch saure oder basische Hydrolyse oder unter Verwendung von Hydrazin hydrolysiert werden kann.
Zur Abspaltung gegebenenfalls auch substituierter Alkoxycarbonyl- oder Cycloalkoxycarbonylgruppen, wie t-Pentyloxycarbonyl oder t-Butyloxycarbonyl, von gegebenenfalls substituierten Aralkoxycarbonylgruppen, wie Benzyloxycarbonyl, Trityl, t-Butyl oder 4-Methoxybenzyl, wird vorzugsweise saure Hydrolyse herangezogen.
Hierzu wird vorzugsweise eine unter Salzsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure ausgewählte Säure verwendet; es können jedoch auch andere anorganische oder organische Säuren Verwendung finden.
Die basische Hydrolyse wird vorzugsweise zur Abspaltung von Acylgruppen, wie Trifluoracetyl, angewandt. Als Base wird hierbei vorzugsweise eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid, z. B. NaOH oder KOH, verwendet. In gleicher Weise können jedoch auch Magnesiumoxid und Bariumoxid oder Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, angewandt werden, ferner Natriumacetat oder Kaliumacetat; es können jedoch auch andere Basen Verwendung finden.
Die Hydrolyse mit Hydrazin dient vorzugsweise zur Abspaltung von Gruppen wie Phthaloyl.
Die Gruppen R′₂ können ferner auch mit dem System Zink-Essigsäure abgespalten werden, beispielsweise Trichlorethyl.
Benzhydryl und Benzyloxycarbonyl werden vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators abgespalten.
Die Abspaltung von Chloracetylgruppen erfolgt durch Einwirkung von Thioharnstoff in neutralem oder saurem Medium; dieser Reaktionstyp ist in der Literatur beschrieben (Masaki, JACS 90 [1968], 4508).
Darüber hinaus können auch andere Mittel zur Aminoschutzgruppenabspaltung herangezogen werden, die aus der Literatur bekannt sind.
Die Erfindung betrifft insbesondere das oben angegebene Verfahren unter Einsatz von Verbindungen, bei denen R′₂ Trityl, Chloracetyl, t-Pentyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl bedeutet.
Die Abspaltung der Gruppe A₁ erfolgt, wenn A₁ kein Wasserstoffatom ist, unter ähnlichen Bedingungen, wie sie oben zur Abspaltung von R′₂ angegeben sind. Hierfür können u. a. saure oder basische Hydrolyse herangezogen werden. Zur Abspaltung von Alkylgruppen und Aralkylgruppen, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, wird vorzugsweise saure Hydrolyse angewandt.
Hierbei wird bevorzugt eine unter Salzsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure ausgewählte Säure angewandt. Die anderen Gruppen, für die A₁ stehen kann, werden nach Verfahren abgespalten, die dem Fachmann geläufig sind.
Hierbei wird vorzugsweise unter gemäßigten Reaktionsbedingungen verfahren, d. h. bei Raumtemperatur oder unter nur leichtem Erwärmen.
Wenn beispielsweise R′₂ und A₁ abspaltbare Gruppen unterschiedlichen Typs darstellen, können die Verbindungen der Formel III selbstverständlich auch mit mehreren der oben aufgeführten Mittel umgesetzt werden.
Bei den oben angeführten Reaktionen kann ein Teil der erhaltenen Reaktionsprodukte aus 2-Cephem-Verbindungen bestehen.
In diesem Fall wird der Anteil der Δ₂-Verbindungen in Δ₃-Verbindungen übergeführt; dabei wird nach einer Verfahrensweise gearbeitet, die in der Literatur für Verbindungen mit Cephem-Gerüst bekannt ist. Dabei wird wie folgt verfahren:
Das einen Anteil an Δ₂-Verbindung enthaltende Produkt wird zum entsprechenden Sulfoxid oxidiert; hierzu wird vorzugsweise eine Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, verwendet. Die Überführung des Δ₂-Sulfoxids in das Δ₃-Sulfoxid geschieht in Gegenwart eines hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittels oder von Wasser.
Die Reduktion des Δ₃-Sulfoxids wird in Gegenwart eines Säurehalogenids oder von Phosphortrichlorid vorgenommen.
Diese Überführung der Δ₂-Verbindungen in Δ₃-Verbindungen ist beispielsweise beschrieben von Kaiser et al., J. Org. Chem. 35 (1970), 2430, und Spry et al., J. Org. Chem. 40 (1975), 2411, sowie in US 37 05 897 A und DE 19 37 016 B.
Die Überführung der Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Salze kann nach üblichen Verfahren erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung der Säuren oder eines entsprechenden Solvats (beispielsweise des Ethanol-Solvats) oder eines Hydrats dieser Säuren mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat; ferner können auch Salze anorganischer Säuren, wie Trinatriumphosphat, verwendet werden, ebenso auch Salze organischer Säuren.
Solche Salze organischer Säuren sind beispielsweise die Natriumsalze aliphatischer linearer oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Carbonsäuren mit 1 bis 18 und vorzugsweise 2 bis 10 C-Atomen. Die aliphatischen Gruppen können ferner durch ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen oder mit Arylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, Thienyl oder Furyl, einer oder mehreren Hydroxylgruppen, einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, mit einer oder mehreren Carboxylgruppen oder niederen Alkoxycarbonylgruppen, vorzugsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl, oder mit einer oder mehreren Aryloxygruppen, vorzugsweise Phenoxy, substituiert sein.
Darüber hinaus können als organische Säuren ausreichend lösliche aromatische Säuren, wie beispielsweise substituierte Benzoesäuren, vorzugsweise mit niederen Alkylgruppen substituierte Benzoesäuren, angewandt werden.
Solche organischen Säuren sind beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Acrylsäure, Buttersäure, Adipinsäure, Isobuttersäure, n-Capronsäure, Isocapronsäure, Chlorpropionsäure, Crotonsäure, Phenylessigsäure, 2-Thienylessigsäure, 3-Thienylessigsäure, 4-Ethylphenylessigsäure, Glutarsäure, Adipinsäuremonoethylester, Hexansäure, Heptansäure, Decansäure, Ölsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, 3-Hydroxypropionsäure, 3-Methoxypropionsäure, 3-Methylthiobuttersäure, 4-Chlorbuttersäure, 4-Phenylbuttersäure, 3-Phenoxybuttersäure, 4-Ethylbenzoesäure und 1-Propylbenzoesäure.
Vorzugsweise werden als Natriumsalze allerdings Natriumacetat, Natrium-2-ethylhexanoat oder Natriumdiethylacetat verwendet.
Die Salzbildung kann ferner auch durch Umsetzung mit einer organischen Base, wie Triethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Propylamin, N,N-Dimethylethanolamin oder Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, vorgenommen werden, ebenso auch durch Umsetzung mit Arginin, Lysin, Methylamin, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Procain, Histidin, N-Methylglucamin, Morpholin oder Benzylamin.
Die Salzbildung geschieht vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln, wie Wasser, Diethylether, Methanol, Ethanol und Aceton.
Die Salze fallen je nach den angewandten Reaktionsbedingungen in amorpher oder kristalliner Form an.
Kristalline Salze werden vorzugsweise durch Umsetzung der freien Säuren mit einem der oben erwähnten Salze aliphatischer Carbonsäuren, vorzugsweise Natriumacetat, hergestellt.
Die Überführung der Verbindungen der Formel I′ in die entsprechenden Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure kann in üblicher Weise erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I′ können hierzu mit einer solchen anorganischen oder organischen Säure umgesetzt werden.
Die gegebenenfalls vorgenommene Veresterung der Verbindungen der Formel I′ geschieht unter herkömmlichen Verfahrensbedingungen. Allgemein wird die Säure der Formel I′ mit einem Derivat der Formel Z-R₆ umgesetzt, in der Z eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod und R₆ die einzuführende Estergruppe bedeuten, die eine der oben aufgelisteten Gruppen darstellen kann, jedoch nicht auf die angegebenen Gruppen beschränkt ist.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel Hal₁-CHF₂ mit den Verbindungen der Formel IV geschieht unter den gleichen Verfahrensbedingungen, wie sie oben für die Umsetzung der gleichen Verbindungen mit den entsprechenden Verbindungen der Formel III angegeben sind.
Das funktionelle Derivat der Verbindungen der Formel V kann ein Halogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid, ein Amid oder ein aktivierter Ester sein.
Gemischte Anhydride sind beispielsweise solche, die z. B. mit Isobutylchlorformiat oder Tosylchlorid erhältlich sind. Ein Beispiel eines aktivierten Esters ist etwa der 2,4-Dinitrophenylester oder der mit 1-Hydroxybenzo-1-triazol gebildete Ester. Zu den Halogeniden gehören z. B. das Chlorid und das Bromid.
Weitere Derivate sind das Säureazid und das Säureamid.
Das Säureanhydrid kann auch in situ durch Umsetzung mit N,N-disubstituierten Carbodiimiden, wie beispielsweise N,N-Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden.
Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, vorgenommen, jedoch können auch andere Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Chloroform oder Dimethylformamid, eingesetzt werden.
Wenn ein Säurehalogenid oder ein durch Umsetzung mit Isobutylchlorformiat erzeugtes gemischtes Anhydrid verwendet werden, wird die Acylierungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie NaOH, KOH, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Triethylamin, Pyridin, Morpholin oder N-Methylmorpholin, vorgenommen.
Die Reaktionstemperatur liegt allgemein bei Raumtemperatur oder darunter.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel III in die entsprechenden Verbindungen der Formel I geschieht unter den oben angegebenen Verfahrensbedingungen.
Die Erfindung umfaßt speziell auch das obige Verfahren unter Einsatz von Verbindungen, in deren Formel der Substituent R′₂ Trityl, Chloracetyl, t-Pentyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen hohe antibiotische Wirksamkeit gegenüber grampositiven Bakterien, wie Staphylokokken und Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken, sowie besonders bemerkenswerte Wirksamkeit gegenüber gramnegativen Bakterien, wie insbesondere den coliformen Bakterien, und Pseudomonas.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel bzw. Wirkstoffe in pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung von durch empfindliche Keime hervorgerufenen Affektionen günstig verwendbar, beispielsweise zur Behandlung von Staphylokokkeninfektionen, wie Staphylokokken-Septikämien, malignen Staphylokokkeninfektionen des Gesichts oder der Haut, Pyodermien, septischen oder eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten primitiven oder postgrippalen Staphylokokkeninfektionen, Bronchopneumonien oder Lungenentzündungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner als solche bzw. als Wirkstoffe in entsprechenden Mitteln zur Behandlung von Colibacillosen und Begleitinfektionen, Injektionen durch Proteus, Klebsiella, Salmonellen und Pseudomonas sowie zur Behandlung anderer, durch gramnegative Bakterien hervorgerufener Affektionen.
Die Erfindung umfaßt dementsprechend auch pharmazeutische Mittel, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder ihre pharmazeutisch geeigneten Salze mit anorganischen oder organischen Säuren als Wirkstoffe enthalten.
Entsprechende Zusammensetzungen können bukkal, rektal, parenteral oder lokal unter topischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen, Pomaden, Cremen oder Gele, die ihrerseits nach üblichen Verfahren hergestellt werden können. Der oder die Wirkstoffe können ferner in üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipientien eingebracht werden, beispielsweise in Talk, Gummiarabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgatoren, Konservierungsmittel.
Die Zusammensetzungen können ferner in Form eines Pulvers vorliegen, das unmittelbar vor dem Gebrauch in einem geeigneten Träger, wie beispielsweise sterilem, apyrogenem Wasser, gelöst wird.
Die verabreichte Dosis hängt von der zu behandelnden Erkrankung, der erkrankten Person, der Darreichungsart sowie dem entsprechenden Wirkstoff ab; sie liegt für die in Beispiel 1 beschriebene Verbindung beispielsweise zwischen 0,250 und 4 g pro Tag bei oraler Verabreichung beim Menschen und beträgt bei dreimal täglicher intramuskulärer Verabreichung 0,500 bis 1,0 g.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze eignen sich ferner auch als Desinfektionsmittel für chirurgische Instrumente.
Die Erfindung betrifft ferner folgende neue syn-Verbindungen der Formel IIIa, die sich insbesondere als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I eignen:
in der A₁ H oder eine leicht spaltbare Estergruppe und R₂′′ eine Aminoschutzgruppe bedeuten.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der Formel II sind beispielsweise wie folgt zugänglich:
Eine Verbindung der Formel A
mit R′₂ wie oben
(vgl. z. B. FR 23 83 188 A) wird mit 2-Methoxypropen zu einer Verbindung der Formel
umgesetzt, die beispielsweise in Form eines funktionellen Derivats, wie etwa des symmetrischen Anhydrids, mit einer Verbindung der Formel
mit A₁ wie oben
zu einer Verbindung der Formel
umgesetzt wird, die ihrerseits mit einer wäßrigen anorganischen Säure, wie etwa verdünnter Salzsäure, in die Verbindung der Formel II
umgewandelt wird.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2- syn-difluormethoximinoacetamido]-3-cephem- 4-carbonsäure Stufe A 2-syn-Difluormethoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- essigsäureethylester
3 g 2-syn-Hydroxyimino-2-(2-tritylamino-1,3-thiazol-4-yl)- essigsäureethylester-hydrochlorid, 20 ml 2 N NaOH und 20 ml 100%iges Ethanol werden 5 min verrührt, wobei das Natriumsalz ausfällt. Zur Auflösung werden 60 ml Dioxan zugegeben, worauf 30 min unter gutem Rühren Monochlordifluormethan durchgeleitet wird. Dann werden 20 ml 2 N NaOH, 20 ml 100%iges Ethanol und 60 ml Dioxan zugegeben und die Gaseinleitung weitere 30 min fortgesetzt. Nach anschließendem Zusatz von 6,7 g Natriumhydrogencarbonat wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird ein leichter unlöslicher Niederschlag abgenutscht und das Filtrat unter vermindertem Druck bei einer Temperatur 40°C bis zur sirupartigen Konsistenz eingedampft. Nach Verdünnen mit Chloroform, Abdekantieren, einmaligem Waschen mit Wasser und danach mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, Trocknen, Eindampfen zur Trockne und Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel werden 652 mg eines weißen, harzartigen Materials erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃):
CHF₂: 5,55 - 6,75 - 7,95 ppm,
H₅ des Thiazolrings (syn): 6,77 ppm, Singulett.
UV-Spektrum (EtOH):
Maximum bei 308 nm E = 80, ε = 4100.
IR-Spektrum:
C=NOR: 1141 cm⁻¹,
CHF₂: 1145 cm⁻¹ - 1117 cm⁻¹.
Stufe B 2-syn-Difluormethoximino-2-(2-tritylamino-1,3-thiazol-4-yl)- essigsäure
51 mg des in Stufe A erhaltenen Produkts, 0,05 ml Dioxan, 0,35 ml 100%iges Ethanol und 0,1 ml 1 N NaOH werden verrührt. Dabei bildet sich eine leichte, gummiartige Substanz, die mit 0,1 ml 100%igem Ethanol in Lösung gebracht wird. Nach gasdichtem Abschluß wird 2,5 h auf 40°C erwärmt und unter gutem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur weiterbehandelt. Der gebildete Niederschlag wird dann abgenutscht und mit einigen Tropfen eines Dioxan-Ethanol-Gemischs (1 : 7) und anschließend mit Ether gewaschen, wobei 25 mg des Natriumsalzes anfallen, das in 1 ml Chloroform und 1 ml Wasser wiederaufgenommen wird; danach wird 1 N Salzsäure bis zu pH 2 zugesetzt. Nach kräftigem Rühren wird das Chloroform abdekantiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf 16 mg eines weißen, harzartigen Materials anfallen.
NMR-Spektrum (CDCl₃):
CHF₂: 5,4 - 6,6 - 7,8 ppm,
H₅ des Thiazolrings (syn): 6,72 ppm, Singulett,
OH und NH: 9,33 und 10,25 ppm.
Stufe C 3-Acetoxymethyl-7-[2-syn-difluormethoximino-2-(2-tritylamino-1,3-thiazol- 4-yl)-acetamido]-3-cephem- 4-carbonsäure-t-butylester
820 mg des in Stufe B erhaltenen Produkts, 492 mg 3-Acetoxymethyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-t-butylester und 16 ml Chloroform werden in einem Eisbad verrührt. Danach werden 2 ml einer Lösung von 309 mg Dicyclohexylcarbodiimid in Chloroform tropfenweise zugegeben. Dann wird 1,5 h bei Raumtemperatur stehengelassen, wonach der gebildete Dicyclohexylharnstoff abgenutscht wird. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und an Kieselsäure unter Verwendung eines Methylenchlorid-Ethylacetat-Gemischs (94 : 6) als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden 574 mg weißes Harz erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₃):
t-Butyl: 1,54 ppm, Singulett,
OAc: 2,0 ppm, Singulett,
CHF₂: 5,6 - 6,8 - 8,0 ppm,
H₅ des Thiazolrings (syn): 6,92 ppm, Singulett.
UV-Spektrum (EtOH, N/10 HCl):
Maximum bei 262 nm E = 217.
Stufe D 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-syn- difluormethoximinoacetamido]-4-cephem- 4-carbonsäure
0,32 g des oben erhaltenen Produkts und 1,6 ml reine Trifluoressigsäure werden 3 min bei Raumtemperatur verrührt. Dann wird in 16 ml eines eisgekühlten Gemischs von Isopropylether und Ethylether (1 : 1) eingegossen und 15 min gerührt. Nach Abnutschen, Waschen mit dem Ethergemisch und anschließend mit reinem Ethylether werden 130 mg weißes Produkt erhalten.
F. 176° (unter Zersetzung).
NMR-Spektrum (CD₃)₂SO:
OAc: 2,03 ppm, Singulett,
CHF₂: 5,95 - 7,13 - 8,23 ppm,
H₅ des Thiazolrings (syn): 7,05 ppm, Singulett.
UV-Spektrum (EtOH, N/10 HCl):
Maximum bei 278 nm E = 265.
IR-Spektrum (Nujol):
β-Lactam: 1777 cm⁻¹,
OAc: 1726 cm⁻¹,
-C=NOR: 1031 cm⁻¹.
Beispiel 2 Injizierbare Zusammensetzung
Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-syn-difluormethoximinoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure|500 mg
wäßriges steriles Excipiens ad 5 ml
Beispiel 3 Gelatinekapseln
Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt:
3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-syn-difluormethoximinoacetamido]-2-cephem-4-carbonsäure|250 mg
Excipiens auf eine Gelatinekapsel ad 400 mg
Pharmakologische Untersuchungen an einer erfindungsgemäßen Verbindung Wirksamkeit in vitro
Zur Ermittlung der Wirksamkeit in vitro wurde die Methode der Verdünnung in flüssigem Medium herangezogen.
Dabei wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt, auf die jeweils dieselbe Menge steriles Nährmedium verteilt wird. In die Röhrchen werden dann steigende Mengen des zu untersuchenden Produkts gegeben, worauf jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm geimpft wird. Nach 24 oder 48 h Inkubation im Inkubationsschrank bei 37°C wird die Hemmung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, worauf die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) bestimmt werden.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Produkt von Beispiel 1
Zu Vergleichszwecken wurden die Verbindungen von Beispiel 1 mit Cefotaxim als Vergleichsverbindung verglichen, die in den Beispielen 4, 6, 20 und 22 von DE 27 02 501 C beschrieben ist.
Die Versuche wurden in gleicher Weise wie oben angegeben durchgeführt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) sind nach 24 h bestimmt.
Die Ergebnisse zeigen die wirkungsmäßige Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung.

Claims (5)

1. syn-Verbindungen der allgemeinen Formel I in der A H oder eine leicht spaltbare Estergruppe oder ein Alkalimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls einschließlich Magnesium oder eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe bedeutet,sowie ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der syn-Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende, an sich bekannte Verfahrensschritte:
  • (A) Umsetzung einer syn-Verbindung der Formel II in der bedeuten:R′₂ H oder eine Aminoschutzgruppe und
    A₁ H oder eine leicht spaltbare Estergruppe,mit einer Verbindung der Formel Hal₁-CHF₂, in der Hal₁ Cl oder Br darstellt, zu einer Verbindung der Formel III mit R′₂ und A₁ wie obenund
  • (B) Umsetzung
    • (a) der Verbindung der Formel III, in der R′₂ und A₁ jeweils H sind,
      erforderlichenfalls nach Veresterung oder Salzbildung mit einer Base oder einer Säure, oder
    • (b) der Verbindungen der Formel III, in der mindestens einer der Substituenten R′₂ und A₁ nicht H ist,
  • mit einem Mittel zur Hydrolyse und/oder einem Mittel zur Hydrogenolyse und/oder Thioharnstoff
    zur Verbindung der Formel I′ und erforderlichenfalls
  • (C) Veresterung oder Salzbildung mit einer Base oder einer Säure.
3. Verfahren zur Herstellung der syn-Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch folgende, an sich bekannte Verfahrensschritte:
  • (A) Umsetzung einer syn-Verbindung der Formel IV in der R′₂ H oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet,
    gegebenenfalls in Form eines Esters,
    mit einer Verbindung der Formel Hal₁-CHF₂, in der Hal₁ Cl oder Br darstellt, zu einer Verbindung der Formel V mit R′₂ wie obenund
  • (B) Umsetzung der Verbindungen der Formel V in der erhaltenen Form oder in Form eines funktionellen Derivats mit einer Verbindung der Formel VI in der A₁ H oder eine leicht spaltbare Estergruppe bedeutet,
    zu den entsprechenden Verbindungen der Formel III mit R′₂ und A₁ wie obensowie gegebenenfalls
  • (C) weitere Umsetzung nach dem Verfahren von Anspruch 2.
4. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe.
5. syn-Verbindungen der Formel IIIa in der bedeutenA₁ H oder eine leicht spaltbare Estergruppe und
R′′₂ eine Aminoschutzgruppe.
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