SE453993B - Alkyloximsubstituerade 7-(2-amino-4-tiazolyl)-acetamido-cefalosporinderivat, framstellning och anvendning derav som lekemedel samt kompositioner derav - Google Patents

Description

453 993 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- eller 1,3,4-tiadiazolyl; 1-H-tetrazolyl, 1,3-tiazolyl; 1,2,3-, 1,2,4- eller 1,3,4-triazolyl; 1,2,3-, 1,2,4- eller 1,2,5- eller 1,3,4-oxadiazolyl, vilka grupper kan vara substituerade med en eller flera grupper, valda från den grupp, som består av metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, metoxi-, etoxi-, propyloxi-, isopropyloxi-, amino-, hydroxikarbonylmetyl-, dimetylaminoetyl- och dietylaminoetylgrupperna, en acylgrupp med 2-4 kolatomer, - eller en acetoximetyl- eller karbamoyloximetylgrupp - eller en grupp -NH-C-Alk, vari Alk innehåller 1-4 kolatomer II O eller en azidometylgrupp.

A kan antingen beteckna en väteatom eller en farmaceutiskt godtag- bar estergrupp, som lätt kan spaltas, eller när R betecknar ka, kan gruppen COZA även beteckna anjonen -C02 , eller, när R betecknar Rb, kan A även beteckna en alkalimetall-, jordalkalimetall-, magne- sium- eller ammoniumekvivalent eller en ekvivalent av en organisk aminbas, samt additionssalter av föreningarna med formeln I med or- ganiska syror eller mineralsyror.

Bland värdena för R1 kan nämnas metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, t.-butyl-, pentyl-, s.-pentyl-, t.-pentyl-, cyk- lopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentylgrupperna.

Bland värdena för R1 kan även nämnas metyltio-, etyltio-, propyl- tio-, isopropyltio-, butyltio-, isobutyltio- eller t.-buty1tiogrup- perna.

Man kan även bland värdena för R1 nämna substituenterna ~CH2-S-R', vari R' betecknar en acetyl-, propionyl- eller butyrylgrupp.

Bland värdena för R1 kan även nämnas acetamido-, propionylamido-, butyrylamido-, isobutyrylamido- och valerylamidogrupperna.

Såsom estrar, som lätt kan spaltas, kan nämnas de estrar, som bil- das med metoxi-metyl, etoxi-metyl, isopropoxi-metyl, Oš-metoxi-etyl, ñretoxi-etyl, metyltiometyl, etyltiometyl, isopropyltiometyl, piva- loyloximetyl, acetoximetyl, propionyloximetyl, isobutyryloximetyl, 453 993 isovaleryloximetyl, propionyloxietyl, isovaleryloxietyl, 1-acet- oxietyl, 1-acetoxipropyl, 1-acetoxibutyl, 1-acetoxihexyl, 1-acet- oxiheptylgrupperna.

Bland de salter, som bildas med baserna, kan nämnas de, som bildas med en ekvivalent av natrium, kalium, litium, kalcium, magnesium, ammonium. Man kan även nämna de, som bildas med de organiska baserna, t.ex. trimetylamin, dietylamin, trietylamin, metylamin, propylamin, N,N-dimetyl-etanolamin, tris(hydroximetyl)aminometan, etanolamin, py- ridin, pikolin, dicyklohexylamin, N',N'-dibensyletylendiamin, morfo- lin, bensylamin, prokain, lysin, arginin, histidin, N-metylglukamin.

Föreningarna med formeln I, som nämnts ovan, kan föreligga i form av salter av organiska syror eller mineralsyror, ty dessa produkter in- nehâller minst en försaltningsbar aminogrupp.

Bland de syror med vilka man kan försalta föreningarna med formeln I kan bland andra nämnas ättiksyra, trifluorättiksyra, maleinsyra, vin- syra, metansulfonsyra, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra, saltsy~ ra, bromvätesyra, jodvätesyra, svavelsyra, fosforsyra.

Uppfinningen avser isynnerhet de föreningar med formeln I ovan, vari R1 betecknar -antingen en väteatom - eller en grupp -CH2-S-R", vari R" betecknar en 1-metyl-1 (H) tet- razolyl- eller 2-metyl-1,3,4-tiadiazolylgrupp - eller en acetoximetylgrupp - eller en azidometylgrupp samt additionssalterna med organiska syror eller mineralsyror.

Uppfinningen avser isynnerhet de föreningar med formeln I, vari R an- tingen betecknar en grupp NH / -(CH2)2-S-C'/ eventuellt i protonerad form eller en grupp \Nn2 -CHF2, och R1 betecknar en väteatom, en 1-metyl-1(H)-tetrazolyl-tio- metylgrupp eller en 2-metyl-1,3,4-tiadiazolyl-tiometylgrupp, en acet- oximetylgrupp eller en azidometylgrupp.

Uppfinningen avser isynnerhet de föreningar, som beskrivs i exemplen och isynnerhet 3-acetoximetyl~7-[ZÉ-(2-aminotiazol-4~yl)-2-(amino- 453 993 -imino-metyltio)]-etoxi-iminQ]-acetamidQ7-cef-3-em-4-karboxylsyra (syn-isomer) i form av internt salt eller salt med en mineralsyra eller organisk syra samt estrar därav med grupper, som lätt kan spal- tas, och 3-acetoximetyl-7-[Zä-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-difluormetoxi- iminQ]-acetamido]-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer, salter därav med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammonium och de organiska aminbaserna samt estrar därav med grupper, som lätt kan spaltas, samt salter därav med mineralsyror eller organiska syror.

Naturligtvis kan föreningarna med formeln I ovan föreligga - antingeni.den form, som är identisk med formeln I - eller i form av föreningar med formeln Iz H S Å H S NI/ gg/ CW COZA Föreliggande uppfinning avser även ett framställningsförfarande för föreningarna med formeln I, vilket förfarande kännetecknas av att man omsätter en förening med formeln II NHR 2 SÅ ' N "_" COK S \\ II N 1 ¿ :RR 0./ ï/ 31 3 COZA1 vari R2 betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp för'aminogruppen, A1 betecknar en väteatom eller en ester, som lätt kan spaltas, R1 har ovan angiven betydelse och R3 betecknar antingen en väteatom el- ler R'3, R'3 betecknar en grupp -(CH2)n-Hal, vari n betecknar ett heltal 1-4 och Hal betecknar en halogenatom 453 995 _ antingen, när R3 betecknar en väteatom, med en förening med formeln Ha11-CHF2, vari Hal1 betecknar en klor- eller bromatom, för framställning av en förening med formeln III IHRZ \\ H I' III .__ 001m S / I x _ _CHP2 /”““xI // 31 COZA1 O vari A1, R1 och R2 har ovan angivna betydelser - eller, när R3 betecknar R'3, antingen med tiourinämne eller med en förening med formeln NH-NH-R4 \\ CH2 vari R4 betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen, eller med en för- ening med formeln NEC-S-R5, vari R5 betecknar en ammoniumgrupp eller en alkalimetallatom för framställning av en förening med formeln III' __ Conn S III, \o\ N /' R (CH2)nfS-RC 1 CO2A1 vari R1, R2 och A1 har ovan angivna betydelser, och Rc betecknar grupperna NH NH-NH-R -C -C eller nitril \\NH2 NH //\ varvid de föreningar med formeln III, vari R2 0Ch A1 Var 0Ch en be* tecknar en väteatom, och de föreningar med formeln III', vari R2 och 453 993 A1 var och en betecknar en väteatom, och RC inte betecknar gruppen / _Q §§*NH NH-NH-R4 vilka föreningar motsvarar de föreningar med formeln I, vari A be- tecknar en väteatom, och R inte betecknar gruppen I //INH _C/ \ NH-Nnz om så önskas förestras eller försaltas med en bas eller med en syra, och varvid de föreningar med formeln III eller III', vari minst en av substituenterna R2 eller A1 inte betecknar en väteatom, och de för- eningar med formeln III', vari RC betecknar gruppen NH-NH-R4 i -c_ \ NH * omsättes med ett eller flera medel valda från den gruPP, som består av hydrolyserande, hydrogenolyserande medel och tiourinämne, för framställning av föreningar med den allmänna formeln I' *m2 \ s n \__/\1/ coNH l/ S I.

N l n *o o / R \R 1 co H vari R och R1 har ovan angivna betydelser, vilka föreningar motsva- rar en förening med formeln I, vari A betecknar en väteatom och för- eningarna med formeln I' förestras eller försaltas, om så önskas, med en bas eller med en syra.

I produkten med formeln II kan skyddsgruppen för aminogruppen, som kan representera R2, t.ex. vara en alkylgrupp med 1-6 kolatomer såsom företrädesvis t.-butyl eller t.-amyl, R2 kan även beteckna en alifa- tisk acylgrupp, en aromatisk eller heterocyklisk acylgrupp eller en karbamoylgrupp. 7 453 993 Bland de alifatiska acylgrupperna kan nämnas de lägre alkanoylgrup- perna såsom t.ex. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl samt de lägre alk- oxi- eller cykloalkoxikarbonylgrupperna såsom t.ex. metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, propoxikarbonyl, 1-cyklopropyletoxikarbonyl, isoprop- oxikarbonyl, butoxikarbonyl, t.-butoxikarbonyl, pentyloxikarbonyl, t.-pentoxikarbonyl, hexyloxikarbonyl.

Bland de aromatiska acylgrupperna kan nämnas bensoyl-, toluy1,- naf- toyl-, ftaloyl-, mesylgrupperna samt fenylacetyl-, fenylpropionyl- grupperna, arylalkoxikarbonylgrupperna såsom bensyloxikarbonylgruppen.

Acylqrupperna kan vara substituerade med t.ex. en klor-, brom-, jod- eller fluoratom såsom t.ex. kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl eller bromacetyl.

Substituenten R2 kan även beteckna en lägre aralkylgrupp såsom bensyl,. 4-metoxi-bensyl, fenyletyl, trityl, 3,4-dimetoxi-bensyl eller bens- hydryl.

Substituenten R2 kan även beteckna en halogenalkylgrupp såsom tri- kloroetyl.

Substituenten R2 kan även beteckna en klorobensoylgrupp, paranitro- bensoyl-, para-ty-butyl-bensoyl-, fenoxiacetyl-, kaprylyl-, n-deka- noyl-, akryloylgrupp.

Substituenten R2 kan även beteckna en metylkarbamoyl-, fenylkarbamoyl-, naftylkarbamoylgrupp samt motsvarande tiokarbamoylgrupper.

Listan ovan utgör inte en uttömmande lista. Det är självklart att även andra skyddsgrupper för aminer, vilka skyddsgrupper är kända isynnerhet inom peptidkemin, även kan användas.

Bland de värden, som -CO2A1 kan anta, med alkylgrupper såsom butyl-, isobutyl, t.-butyl-, pentylyl och kan isynnerhet nämnas estrar hexylestrarna.

Man kan även nämna acetoximetyl-, propionyloximetyl-, butyryloxime- tyl-, valeryloximetyl-, pivaloyloximetyl-, 2-acetoxietyl-, 2-propio- nyloxietyl-, 2-butyryloxietylestrarna. 453 993 Man kan även nämna 2-mesyletyl-, 2-jodoetyl-, ßs-trikloroetyln vinyl-, allyl-, etynyl-, propynyl-, bensyl-, 4ämetoxi-bensyl-, 4- -nitrobensyl-, fenyletyl-, trityl-, difenylmetyl- och 3,4-dimetoxi- -bensylestrarna.

Man kan även nämna fenyl-, 4-kloro-fenyl-, tolyl- eller t~-butyl- fenylestrarna.

Den halogenatom, som Hal betecknar, är företrädesvis brom eller jod.

Omsättningen av en förening med formeln Hal1CHF2 med en förening med formeln II, vari R3 betecknar en väteatom, utföres företrädesvis i närvaro av en bas såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ett karbonat eller ett vätekarbonat av natrium eller kalium.

Man arbetar t.ex. i ett organiskt lösningsmedel såsom vattenfri eta- nol, dioxan, metanol, isopropanol, tetrahydrofuran eller en bland- ning av dessa lësningsmedel.

Skyddsgruppen för aminogruppen, som R4 representerar, kan väljas från den lista, som angetts ovan för substituenten R2.

Omsättningen av tiourinämne med en förening med formeln NH-NH-R d S = C'/ 4 eller N 5 C-S-R \NH 5 2 med en förening med formeln II, vari R3 betecknar en grupp -(CH2)n- Hal, utförs företrädesvis i ett organiskt lösningsmedel, såsom hexa- metyl-fosforo-triamid, kloroform, dimetylformamid, aceton eller dioxan.

Man kan även arbeta i närvaro av en bas. I frånvaro av bas erhålls företrädesvis en förening med formeln III' i form av ett haloqenhyd~ rat av syran H-Hal motsvarande den halogen, som representeras av sub- stituenten Hal.

Omvandlingen av föreningarna med formeln III och III', vari minst en av grupperna R2 och A1 betecknar en eliminerbar grupp, samt de för- eningar med formeln III', vari gruppen Rc betecknar /NH-NH-R4 -C har till syfte att eliminera grupperna R2, A1 Nm i och R . 4 453 993 Elimineringen av grupperna R2 och R4 utföres t.ex. med hydrolys.

Hydrolysen kan vara sur eller basisk eller ske med användning av hydr- azin.

Man använder företrädesvis sur hydrolys för att eliminera de eventu- ellt substituerade alkoxikarbonyl- eller cykloalkoxikarbonylgrupper- na, såsom t.~pentyloxikarbonyl- eller t.-butyloxikarbonylgrupperna, de eventuellt substituerade aryloxikarbonylgrupperna såsom bensyl- oxikarbonylgruppen, trityl-, t.-butyl- eller 4-metoxi-bensylgrupperna.

Den syra, som företrädesvis användes, kan väljas från en gruPPf som består av saltsyra, bensensulfonsyra eller paratoluensulfonsyra, myrsyra eller triflourättiksyra.

Man kan emellertid använda andra mineralsyror eller organiska syror, Den basiska hydrolysen användes företrädesvis för att eliminera acyl- grupperna såsom trifluoroacetyl.

Den bas, som företrädesvis användes, är en mineralbas såsom en alka- limebfllhydroxid såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.

Man kan även använda magnesiumoxid eller bariumoxid eller ett karbo- nat eller ett vätekarbonat av en alkalimetall såsom natrium- eller kaliumkarbonat och natrium- eller kaliumvätekarbonat.

'Man kan även använda natrium- eller kaliumacetat. Andra baser kan även användas.

Hydrolysen med användning av hydrazin användes företrädesvis för att eliminera grupper såsom ftaloylgruppen.

Grupperna R2 och R4 kan även elimineras med systemet zink-ättiksyra (tuex. trikloroetylgruppen).

Benshydryl- och bensyloxikarbonylgrupperna elimineras företrädesvis med väte i närvaro av en katalysator.

* Kloracetylgruppen elimineras genom inverkan av tiourinämne i neutral miljö eller syranmd det reaktionsförfarande, som beskrivs i Masaki (JACS, 90, 4508, 1968).

Man kan även använda andra i litteraturen kända förfaranden för att 453 993 10 ta bort skyddsgruppen för aminogruppen.

Uppfinningen avser isynnerhet det förfarande, som beskrivits ovan och som kàuætecknas av att man omsätter de föreningar, vari R2 väljs från den gruPP, som består av trityl-, kloracetyl-, t.-pentyloxi- karbonyl-, t.-butyloxikarbonyl-, bensyloxikarbonylgrupperna.

Elimineringen av gruppen A1, när denna inte betecknar en väteatom, utförs under betingelser, som liknar de, som beskrivits ovan för eli- minering av R2 eller R4. Man kan bland annat använda sur eller basisk hydrolys. Företrädesvis används sur hydrolys för att eliminera grup- per såsom eventuellt substituerade alkylgrupper eller eventuellt sub- stituerade aralkylgrupper.

Man använder företrädesvis en syra, vald från den grupp, som består av saltsyra, myrsyra, trifluorättiksyra eller p-toluensulfonsyra, De övriga grupperna i substituenten A1 elimineras med de förfaranden, som är kända för en fackman.

Man arbetar företrädesvis under moderata betingelser dvs vid rums- temperatur eller under lätt värmning.

Man kan naturligtvis, när t.ex. R2, R4 och A1 är eliminerbara grupper av olika slag, omsätta föreningarna III eller III' med flera av de medel, som räknats upp ovan.

Under de ovan beskrivna reaktionerna kan en fraktion av de erhållna produkterna utgöras av cef-2-em-produkter.

I detta fall omvandlas fraktionen av föreningar A2 till föreningar.A3.

Man arbetar sålunda enligt ett i litteraturen känt schema för för- eningar med cefemkärna.

Schemat är följande: den produkt, som innehåller en.A2-del, oxideras för framställning av motsvarande sulfoxid. Man använder företrädesvis en persyra såsom metaklorpenbensoesyra. Övergången av sulfoxiden A2 till sulfoxiden A3 utförs i närvaro av ett hydroxylerat lösningsmedel eller vatten.

Reduktionen av sulfoxiden Å3 utförs i närvaro av en syrahalogenid el- ler fosfortriklorid. 455 993 11 Denna typ av omvandling av föreningarna A2 till föreningarna.A3 har beskrivits t.ex. av: KAISER et Coll., J.Org.§§, 2430 (1970), SPRY et Coll., J.Org. ÉQ, 2411 (1975) eller i det amerikanska paten- tet 3 705 897 eller det tyska patentet 1 937 016.

Försaltningen av de föreningar med formeln I', vari R betecknar Rb, kan utföras med vanliga förfaranden.

Försaltningen kan t.ex. erhållas genom omsättning med syror eller med ett lösningsmedel (t.ex. etanolsolvatet) eller ett hydrat av denna syra, en mineralbas såsom natrium- eller kaliumhydroxid, nat- rium- eller kaliumvätekarbonat, natrium- eller kaliumkarbonat. Man kan även använda sura mineralsalter såsom trinatriumfosfat. Man kan även använda salter av organiska syror.

Såsom salter av organiska syror kan t.ex. nämnas natriumsalterna av raka eller förgrenade, mättade eller omättade alifatiska karboxyl- syror med 1-18, företrädesvis 2-10 kolatomer. Dessa alifatiska grup- per kan vara avbrutna med en eller flera heteroatomer såsom syre eller svavel, eller substituerade med arylgrupper såsom t.ex. fenyl, tienyl, furyl, med en eller flera hydroxylgrupper eller med en eller flera halogenatomer såsom fluor, klor eller brom, företrädesvisvis klor, med en eller flera karboxylgrupper eller lägre alkoxikarbonyl- grupper, företrädesvis metoxikarbonyl, etoxikarbonyl eller propyloxi- karbonyl, med en eller flera aryloxigrupper, företrädesvis fenoxi.

Dessutom kan man såsom organiska syror använda aromatiska syror. som är tillräckligt lösliga, såsom t.ex. substituerade bensoesyror, före- trädesvis substituerade med lägre alkylgrupper.

Som exempel på sådana organiska syror kan nämnas myr-, ättik-, akryl-, smör-, adipin-, isosmör-, n-kapron-, isokapron-, klorpropion-, kro- ton-, fenylättik-, 2-tienylättik-, 3-tienylättik-, fi-etylfenylättilv, gluiz-:ar- syrorna, monoetylestern av adipinsyra, hexanwheptann dekann olje-, stea- rin-, palmitin-, 3~hydroxipropion-, 3-metoxipropion-, 3-metyltio- smör-, 4-klorosmör-, 4-fenylsmör-, 3-fenoxismör-, 4-etylbensoe-, 1-propylbensoesyrorna.

Man använder emellertid företrädesvis såsom natriumsalter natrium- acetat, natrium-2-etyl-hexanoat eller natriumdietylacetat.

Försaltnin en kan även erhållas enom inverkan av en or anisk bas 9 såsom trietylamin, dietylamin, trimetylamin, propylamin, N,N-dimetyl- 453 993 12 -etanolamin eller trislhydroximetyl)-aminometan. Den kan även utfö- ras genom inverkan av arginin, lysin, metylamin, etanolamin, pyri- din. pikolin, dicyklohexylamin, prokain, histidin, N-metylglukamin, morfolin och bensylamin.

Denna försaltning utförs företrädesvis i ett lösningsmedel eller en blandning av lösningsmedel såsom vatten. etyleter, metanol, etanol eller aceton.

Salterna erhålles i amorf eller kristallin form beroende på de an- vända reaktionsbetingelserna.

De kristalliserade salterna bereds företrädesvis genom att de fria _ syrorna omsättes med ett salt av de alifatiska karboxylsyror, som nämnts ovan, företrädesvis med natriumacetat.

Försaltningen av föreningarna med formeln I' med en mineralsyra el- ler en organisk syra kan utföras med vanliga förfaranden.

Man kan omsätta föreningarna med formeln I' med en sådan mineralsy- ra eller organisk syra.

Den eventuella förestringen av föreningarna med formeln I' utförs un- der klassiska betingelser. Man arbetar i allmänhet genom att omsät- ta syran med formeln I' med ett derivat med formeln D~R6, vari Z be- tecknar en_hydroxylgrupp eller en halogenatom såsom fluor, klor, brom, jod och R6 betecknar den estergrupp, som skall införas, vilken grupp återfinns i en icke begränsande lista ovan.

Uppfinningen avser även ett framställningsförfarande för föreningar- na med formeln I, definierad ovan,lëkmetecknat av att man omsätter en förening med formeln IV NHR2 \\\ 0-R3 vari R2 betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp för aminogruppen, och R3 betecknar antingen en väteatom eller R'3, R'3 betecknar en 453 995 13 grupp -(CH2)n-Hal, vari Hal betecknar en halogenatom, och n beteck- nar ett heltal 1-4, antingen, när R3 betecknar en väteatom, med en produkt med formeln Hal1-CHÉ2, vari Hal1 betecknar en klor- eller bromatom, för framställ- ning av en förening med formeln V NHR2 š//¥š>ï: n \“\ o-cnfz vari R2 har ovan angiven betydelse, eller, när R3 betecknar R'3, antingen med tiourinämne eller med en förening med formeln NH-NH~R4 S=C \\ NH2 vari R4 betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen, eller med en för~ ening med formeln NEC-S-R5, vari R5 betecknar en amoniumgrupp eller en alkalimetallatom, för framställning av en förening med formeln V' NHR 2 V! 1 \\~o-(cH2>n-s-Rc vari R2 har ovan angiven betydelse, och Rc betecknar grupperna //_NH //NH-NH~R4 //' -C -C eller nitril \\\ 槧 NH2 NH 453 995 14 och föreningarna med formeln V och V' omsätts som de är eller i form av funktionellt derivat med en förening med formeln VI 1 vI 0/ Y R1 vari A1 betecknar en väteatom eller en ester, som lätt kan spaltas, och R1 har ovan angiven betydelse, för framställning av föreningar- na med formlerna III resp. III', som, om så önskas, behandlas med det förfarande, som beskrivits ovan.

Omsättningen av föreningarna med formeln Hal1-CHF2 med de förening- ar med formeln IV, vari R3 betecknar en väteatom, samt av tiourin- ämne, föreningarna med formeln NH-N H- R 4 2 och föreningarna med formeln NsC-S-R5 med de föreningar med formeln IV, vari R3 betecknar en grupp -(CH2)n-Bal utförs under samma betin- gelser som de, som beskrivits ovan för omsättningen av samma förenin- gar med de föreningar, som har formeln III.

Det funktionella derivatet_av föreningen med formeln V eller V' kan vara en halogenid, en symmetrisk eller sammansatt anhydrid, en amid eller en aktiv ester.

Som exempel pâ sammansatt anhydrid kan t.ex. nämnas den, som bildats med isobutylklorformiat eller tosylklorid. Som exempel på aktiv ester kan nämnas estern med 2,4-dinitrofenol eller den, som bildats med 1- -hydroxibensol[17triazol. Som exempel på halogenid kan nämnas klo- riden eller bromiden.

Mæïkan även nämna syraaziden eller syraamiden.

Anhydriden kan bildas in situ genom omsättning av N,N-disubstituera- de karbodiimider, t.ex. N,N-dicyklohexylkarbodíimid_ 453 993 15 Acyleringsreaktionen utförs företrädesvis i ett organiskt lösnings- medel såsom metylenklorid. Man kan emellertid använda andra lös- ningsmedel såsom tetrahydrofuran, kloroform eller dimetylformamid.

När man använder en syrahalogenid eller en sammansatt anhydrid, bildad genom omsättning av isobutylklorformiat utförs acylerings- reaktionen företrädesvis i närvaro av en bas såsom natriumhydroxid,. kaliumhydroxid, natrium- och kaliumkarbonat och natrium- och kali- umvätekarbonat, natriumacetat, trietylamin, pyridin, morfolin el- ler N-metylmorfolin.

Reaktionstemperaturen ligger i allmänhet under eller vid rumstempe- ratur.

Omvandlingen av föreningarna med formeln III och III' till motsva- rande föreningar med formeln I utförs under de betingelser, som be- skrivits ovan.

Uppfinningen avser isynnerhet det förfarande som beskrivits ovan, kännetecknat.æratt man omsätter de föreningar, vari substituenten R2 väljs från den grupp, som består av trityl-, kloracetyl-, t.- pentyloxikarbonyl, t.-butyloxikarbonyl-, bensyloxikarbonylgrupperna.

Föreningarna med den allmänna formeln I och additionssalter därav med mineralsyror eller organiska syror har en mycket bra antibio- tisk aktivitet mot gram-positiva bakterier såsom stafylolocker, streptokocker och isynnerhet mot penicillinresistenta stafylokocker.

Deras effektivitet mot gram-positiva bakterier, isynnerhet mot ko- li-bakterier, pseudomonas, är speciellt anmärkningsvärd.

Dessa egenskaper gör dem lämpliga att använda som läkemedel vid be- handling av åkommor, orsakade av känsliga mikroorganismer, och isyn- nerhet av stafylokocker såsom blodförgiftning på grund av stafylo- kocker, maligna stafylokockåkommor i ansiktet eller på huden, pyo- dermier, septiska eller variga sår, mjältbrand, inflammationssvuls- ter, roser, akuta stafylokocker, ursprungliga eller efter inflamma- tioner, bronkopneumonier, varbildning i lungorna.

Dessa produkter kan även användas som läkemedel vid behandling av koli-bakterier och därmed förknippade åkommor, åkommer på grund av Proteus, Klebsiella, Salmonella och Pseudomonas och andra åkommor, orsakade av gram-negativa bakterier. 453 993 16 Föreliggande uppfinning avser således såsom läkemedel, och isynner- het såsom antibiotika, föreningarna med formeln I, definierad ovan, samt salter därav med farmaceutiskt godtagbara mineralsyror eller organiska syror.

Uppfinningen avser isynnerhet såsom läkemedel och isynnerhet anti- biotika de föreningar med formeln I och additionssalter därav med farmaceutiskt godtagbara mineralsyror eller organiska syror, i vil- ken formel I R1 betecknar antingen en väteatom eller en grupp -CH2-S-R", vari R" betecknar en grupp 1-metyl-1(H)-tetrazol eller 2-metyl-1,3,4-tiadiazol, eller en acetoximetylgrupp, eller en azi- dometylgrupp samt de föreningar med formeln I, vari R antingen be- tecknar en grupp NH - (C112) Q-s-c / NH2 eventuellt i protonerad form, eller en grupp -CHF2, och R1 beteck- nar en väteatom, en 1-metyl-1(H)-tetrazolyl-tiometylgrupp eller en 2-metyl-1,3,4-tiadiazolyl-tiometylgrupp. en acetoximetyl- eller en azidometylgrupp.

Uppfinningen avser isynnerhet såsom läkemedel 3-acetoximetyl-7- -[[2- (2-aminQ-tiazø1-4-y1)-z-å- (amino-imino-metyitio)_7-etoxi-imimfl- acetamidq]-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer i form av internt salt eller salt med en farmaceutiskt godtagbar mineralsyra eller organisk syra och farmaceutiskt godtagbara estrar därav med grupper, som lätt kan spaltas, och 3-acetoximetyl-7-[2É-(2-amino-tiazol-4-yl)- -2-difluorometoxiimino]-acetamidQ]-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-iso- mer, salter därav med alkali-, jordalkalimetaller, magnesium, ammo- nium och organiska aminbaser och estrar därav med grupper, som lätt kan spaltas, samt farmaceutiskt godtagbara salter därav med mine- ralsyror eller organiska syror.

Uppfinningen avser även farmaceutiska kompositioner, som såsom ak- tiv huvudbeståndsdel innehåller minst en av de ovan definierade läkemedlen.

Dessa kompositioner kan administreras oralt, rektalt, parenteralt eller lokalt genom topisk applicering på huden och slemhinnorna. 453 993 17 De kan vara fasta eller vätskor och föreligga i form av farmaceu- tiska former, som ofta används inom humanmedicinen, såsom t.ex. tabletter, enkla eller överdragna, kapslar, granulat, supposito- rier, injicerbara beredningar, pomador, krämer, geler. De framställs med vanliga förfaranden. Den aktiva beståndsdelen eller de aktiva beståndsdelarna kan inkorporeras däri med utdrygningšmedel, som van- ligen används i dessa farmaceutiska kompositioner såsom talk, gummi arabicum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vehiklar, vattenhaltiga eller ej, fetter av animaliskt eller vegetabiliskt ursprung, paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel samt konserveringsmedel.

Dessa kompositioner kan även föreligga i form av ett pulver, avsett att upplösas omedelbart före användning i en lämplig vehikel, t.ex. i icke pyrogent, sterilt vatten.

Den administrerade dosen varierar beroende på den behandlade åkom- man, individen ifråga, administreringssättet och den tänkta produk- ten. Den kan t.ex. ligga mellan 0,250 g och 4 g per dag vid oral administrering till människa av den produkt, som beskrivs i exem- 'pel 1 eller 9 eller ligga mellan 0,500 g och 1 g tre gånger per dag vid intramuskulär administrering.

Föreningarna med formeln I och salter därav kan även användas så- som desinfektionsmedel av kirurgiska instrument.

Uppfinningen avser även nya industriella produkter, och isynnerhet mellanprodukter för framställning av föreningarna med formeln I, definierad ovan, vilka mellanprodukter har formeln IIIa __ ~ coN III S ä N N “\ O f/ O \cHP Y R1 2 CO A 453 993 18 syn-isomer, vari R1 och A1 har ovan angiven betydelse, och R'2 betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen, eller formeln III'a fzfiæz s \:: ' (I()}JI “_ III' a :kr ' I I / Ulm >0 s R R1 22 n* ~ c COZA1 syn-isomer, vari n, Rc, R1, A1 har de ovan angivna'betydeleerna, och R'2 betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen, samt med for- meln V __ xmaz :1 s/k W cozzi V ' i n \ o-cflrz syn-isomer, vari R2 hærovan angiven betydelse, samt med formeln V' - - a co n 2 v, w\ o \ syn-isomer, vari n, R2 och RC har ovan angivna betydelser.

Föreningarna med formeln II, som används såsom utgångssubstanser, kan t.ex. framställas på följande sätt. a) De föreningar med formeln II, vari R3 betecknar en väteatom Man omsätter en förening med formeln A 453 993 N \\~oH vilken förening t.ex. beskrivs i det franska patentet 2 383 188, med 2-metoxipropen för framställning av en förening med formeln Ilflïl 2 //J§ë\ S N -- cozfl N . \o\ We c-GCH3 I cfla som t.ex. omsätts i form av ett funktionellt derivat, såsom en symmetrisk anhydrid, med en förening med formeln 2 //Jššx S N \\:=;¿:ïr// conz S “\ org 0 N \ / K I 1 e-ocna O2A1 CH 453 993 20 som omsätts med en vattenhaltig mineralsyra såsom spädd saltsyra, för framställning av en förening med formeln Iïa mmz \\ s n H .__ con S a N n / x on _ 1 co'2A1 som motsvarar en förening med formeln II, vari R3 betecknar en vä- te âtOm . b) De föreningar med formeln II, vari R3 betecknar en grupp -(CH2)n-.

Hal, erhålls genom omsättning av en förening med formeln Hal-(CH2)n- Hal med en förening med formeln IIa ovan.

De föreningar med formeln IV, vari R3 betecknar en grupp -(ÖH2)n-Hal, erhålls genom omsättning av en förening med formeln Hal-(CH2)n-Hal med en förening med formeln A.

Förutom följande exempel, som beskriver uppfinningen utan att begrän- sa den, utgör föreningarna med formeln NH2 coz-x' s N \o\ o/ I / cos 2 vari A har ovan angiven betydelse, och R betecknar // 2 šš eller -CHF2 NH -(CH2)2*S-C ytterligare substanser, som kan erhållas enligt uppfinningen. 453 993 21 Exempel 1: Trifluoracetat av 3-acetoximetyl-7-[z2-(2-aminotiazol-4- yl)-2[2-(amino-imino-metyltio)-etoxÄ]-iminq]-acetamidq]~cef-3-em-4- -karboxylsyra (syn-isomer).

Steg A: 2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-ÅK2-amino-imino-metyltio)- etoxi-imino]-ättiksyra, syn-isomer (i form av inre salt).

Under 27 timmar omrörs vid rumstemperatur och i skydd från ljus 4,6 g 2-(2-jodo-etoxi)-imino-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-ättiksyra, syn-isomer, solvat i dikloretan, 1 g tiourinämne och 20 ml hexame- tylfosfortriamid. Blandningen hälls i 320 ml isopropyleter. Det ut- fällda gummit upptages i isopropyleter och därefter i vatten. Där- efter centrifugeras, tvättas med vatten, torkas och man erhåller 3,59 g produkt med en smältpunkt av 260°C.

NMR-spektrum (CF3 C02 D) _ -CH2-S- : triplett centrerad vid 3,57 ppm J = 6 Hz -N-O-CH2 : triplett centrerad vid 4,72 ppm J = 6 Hz §teg B: Jodhydrat av 3-acetoximetyl-7-Å22-(2-tritylamino-tiazol-4- -yl)-2-[T2-amino-imino-metyltio)-etoxi]-iminqf-acetamido]-cef-3-em- -4-benshwhylkarboxylat. 10,63 g av den ovan erhållna produkten, 4,14 g pyridinjodhydrat, 8,24 g dicyklohexylkarbodiimid, 7 g 7-amino-3-acetoximetyl-cef-3-em- -4-benshydrylkarboxylat och 60 ml vattenfri dimetylformamid omrörs.

Efter 25 minuter vid 15°C och 10 minuter vid rumstemperatur centri- fugeras reaktionsblandningen och olösligt material tvättas med me- tylenklorid. Metylenkloriden avlägsnas från filtratet under sänkt tryck vid högst 45OC, och den återstående vätskan hälls i 1 1 iso- propyleter och omrörs 20 minuter. Därefter dekanteras, övervätskan tages av, fällningen försätts med isopropyleter och suspensionen omrörs 20 minuter. Efter dekantering upplöses olösligt material i metanol. Därefter fälls med etyleter, omrörs 70 minuter, centrifu- geras, tvättas med eter, torkas och man erhåller 18,2 g produkt.

Steg C: Trifluoracetat av 3-acetoximetyl-7-[Z2-(2-amino-tiazol-4- -yl)-2-[2-(amino-imino-metyltio)-etoxi]-iminQY-acetamidqj-cef-3-em- -4-karboxylsyra (syn-isomer). 7,5 g av den produkt, som erhölls ovan och 75 g trifluorättiksyra omrörs 3 minuter vid rumstemperatur. Olösligt material centrifuge- 453 993 227 ras och filtratet upptages i 1,2 l iseter. Efter 15 minuter vid rumstemperatur centrifugeras den bildade fällningen, den upplöses i metanol och återutfälls genom tillsats av eter samt omrörs 15 minuter. Därefter centrifugeras, tvättas med eter, torkas och man erhåller 2,19 g av den önskade produkten. Smältpunkt (sönderfall) = 2se°c.

NMR-spektrum (C2 D3)2SO -O.A.C, : 2,02 ppm singlett N-O-CH2~ : 4,25 ppm H5 tiazol : 6,78 ppm singlett IR-spektrum (Nujol) fiLlaktam : 1768 cm- Amid II + heterocykel : 1538 cm- uv-sgektrum (ston, Hcl N/19) max. 262 nm E: . 291 1 1 2-(2-jodoetoxiimino)-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-ättiksyra, syn- isomer, använd som utgångssubstans i exempel 1, beskrivs i det bel- giska patentet 875 217.

Exempel 2: trifluoracetat av 3-acetoximetyl-7-[Z2-(2-amino-tiazo1- 4~yl)-2-L2-(amino-imino-metyltio)-etoxi]-iminQ7-acetamidQ]?cef-3- -em-4-karboxylsyra (syn-isomer).

Steg A: Jodhydrat av 3-acetoximetyl-7-[Z2-(2-tritylamino-tiazol-4- yl)-2-[Y2-amino-imino-metyltio)Åetoxij-iminqy-acetamidq]-cef-3-em-4- benshydrylkarboxylat.

Under 32 tinnar omrörs 870 mg 3-acetoximetyl-7-[Z2-(2-tritylamino- -tiazol-4-yl\-2-(2-jodoetoxi)-iminqf-acetamidqj-ceff3-em-4-benshyd- rylkarboxylat, 131 mg tiourinämne och 1,7 ml vattenfri hexametyl- fosfortriamid. Under omröring tillsätts 75 ml isopropyleter och se- dan efter dekantering 45 ml etyleter och centrifugeras för fram- ställning av 1,229 g av den solvatiserade produkten. Smältpunkt ca 1oo°c§ uran-spektrum (c 13013) 0.A.C. : 2,0 ppm singlett CHZS : från 3,33 till 3,83 ppm OCH2 _ : 4,5 ppm Cg 0.A.C. : 4,88 - 4,98 ppm 2 453 993 23 H i 6-ställning : dubblett 5,14 ppm J = 5 Hz H i 7-ställning : 5,83 - 6,08 ppm H i 5-ställning : (tiazol : syn) 6,78 ppm singlett Steg B: Trifluoracetat av 3-acetoximetyl-7-[Z2-(2-amino-tiazol-4-yl)- -2-[2-(amino-imino-metyltio)-etoxi]-iminQY-acetamidq]-cef-3-em-4- -karboxylsyra (syn-isomer) Under 3 minuter omrörs vid rumstemperatur 450 mg av den produkt, som erhölls ovan, och 4,5 ml trifluorättiksyra, varefter olösligt material centrifugeras, filtratet återupptages i 45 ml is-blandad etyleter och omrörs 15 minuter. Därefter centrifugeras, tvättas med eter och fällningen återupptages i 0,8 ml metanol. 8 ml eter till- sättes, därefter omrörs 15 minuter, centrifugeras, tvättas med eter, torkas och man erhåller 100 mg produkt med en smältpunkt (sönder- fall) av 256-2ss°c.

NMR-spektrum (C D3)2 SO 0.A.C. : 2,02 ppm singlett proton i 5-ställning i tiazol: 6,77 ppm singlett IR-spektrum (Nujol) /b-laktam 1769 om” Amid II + heterocykel: 1534 cm UV-spektrum (Et0H HCl N/10) max. 259 nm E: = 327 1 Benshydrylestern av 3-acetoxi-metyl-7~[[2-(2-tritylamino-tiazol¥4- -yl)-2-[12-jodoetoxi)-iminq]-acetyl]-amino]-cef~3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer, beskrivs i det belgiska patentet 875 217.

Exempel 3: 3-acetoximetyl-7-[Z2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[12-amino- -imino-metyltio)~etoxi]-imino]-acetamidQ7-cef-3-em-4-karboxylsyra (i form av jodhydrat).

Under 36% timme omrörs vid rumstemperstur 130 mg trifluoracetat av 3-acetoximetyl-7-[Z2-(2-amino~tiazol-4-yl)-2-(2-jodoetoxi)-iminq]- acetamidq]-cef-3-em-4-karboxylsyra, 28 mg tiourinämne och 0,37 ml dimetylformamid. Lösningen fälls med 3 ml isopropyleter, dekante- ras, det bildade gummit upptages i isopropyleter och därefter i etyleter samt slutligen i etylacetat. Man centrifugerar, tvättar med etylacetat, torkar och erhåller 133 mg produkt, som renas i etylacerat, varvid 85 mg av den önskade produkten erhålles Fi2¿250°C. 453 993 24 - NMR-spektrum (C D3)2 SO O.A.C. : 2,02 ppm singlett N-O-CH2- : triplett 4,28 ppm J = 6 Hz H i 6-ställning: dubblett 5,16 ppm J = 5 Hz H i 7-ställning: 5,68 - 5,88 ppm Proton i 5-ställning i tiazol: 6,82 ppm singlett uv-spektrum (ston Hcl N/10) Max. vid 220 nm E: = 444 2 29.800 Infiexionspunkt vid 255 nm El = 262 2 17.600 Trifluoracetatet av 3-acetoximetyl-7-[ZÉ-(2-aminotiazol%4-yl)-2-(2- -jodoetoxi)-imino]-acetamido7-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer, beskrivs i det belgiska patentet 875 217.

Exempel 4: 3-[I1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-7-[ZÉ-(2-amino- tiazol-4-yl)-2-[T2-amino-imino-metyltio)-etoxi7-iminq]-acetamidqy- -cef-3-em-4-karboxylsyra (i form av inre salt).

Steg A: 3-[X1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-tiometyl]-7-[12-(2-trityl- aminotiazol-4-yl)-2-[Y2-amino-imino-metyltio)-etoxi7-imino]-acet- amidq7-cef-3~em-4-karboxylsyra (i form av inre salt).

Man blandar 660 mg 7-amino-3-[11-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-tiometyl]- -cef-3-em-4-karboxylsyra och 10 ml vattenfri dimetylformamid, rör om 10 minuter, kyler till +15°C och tillsätter i fraktioner under 5 minuter och omröring 260 mg trietylendiamin. Efter 3 minuter tillsättes snabbt 1,68 g pyridinjodhydrat och omrörs 2 minuter samt 1,06 q 2-(2-trity1amino-t1az°1-4-yi)-2-¿12-amino-imino-metyitiø)- -etoxi-imino]-ättiksyra, rör om 5 minuter vid 15°C och tillsätter på en enda gång 840 g dicyklohexylkarbodiimid. Blandningen centri- fugeras efter 45 minuter, och filtratet hälls i 250 ml isblandat vatten. Därefter omrörs å timme, centrifugeras, tvättas med vatten, torkas 1,23 g av produkten med 10 ml metylenklorid, olösligt material cent- rifugeras, filtratet behandlas med aktivt kol, centrifugeras, filtratet koncentreras till torrhet och man erhåller 857 mg av pro- dukten.

NMR-spektrum (C D3)2 so -N-CQ3 : 3,9 ppm tritylprotoner : 7,3 ppm 453 993 25 IR-spektrum (CHCI3) flS-iaktam = 1769 cm* Amia = 1674 cm'1 C02- + aromat: 1600 cm-1, 1493 cm_1 Amia 11 + heterocykei = 1525 om* UV-spektrum (Et0H HCl N/10) Max. 271 nm E: = 230 Steg B: 3-[11-metyl~1H-tetrazol-5-yl)"tiometyl]-7-[Zë-(2-amínotia- zol-4-yl)-2-[K2-amino-imino-metyltio)-etoxi]-imino]-acetamido]-cef- -3#em-4-karboxylsyra (i form av inre salt). 800 mg av den produkt, som erhölls ovan, löses i 8 ml vattenhaltig 92%-ig ättiksyra under värmning vid 48-50°C, och denna temperatur hålls 2 timmar och 15 minuter. Olösligt material centrifugeras, och filtratet försätts med 150 ml isopropyleter, varefter omrörs 5 timme, blandningen får vila 1 timme varefter centrifugeras, tvättas med isopropyleter afl1därefter med etyleter, varefter torkas och man er- håller 537 mg produkt. Denna omrörs under 1% timme med 2 ml etanol och därefter med 2,5 ml vatten och slutligen försätts de erhållna 325 mg med 2 ml ättiksyra och droppvis tillsätts 20 ml metanol och 4 ml vatten. Efter omröring under å timme centrifugeras och filtra- tet behandlas med aktivt kol, centrifugeras, indunstas och man er- håller en återstod, som flera gånger upptages i etanol. Man erhål- ler 175 mg vit produkt F e: 25s°c.

NMR-spektrum (C D3)2 SO Proton i 5-ställning tiazol (syn) 6,82 ppm singlett N-CQ3 : 3,92 ppm N-0C§2 och CH2 -S- : 4,33 ppm H i 6- och 7-ställning N i/ö-iaktam: 2! 5 - 5,83 ppm IR-spektrum (Nujol) ß-laktam_1766 cm_1 c amia 1667 cm* 'O -1 1 C02 1597 cm Amia I: 1533' cm" UV-spektrum (EtOH HCl N/10) Inflexion 223 nm E; = 338 Max. 263 nm 131 = 295 6 = 17.700 26 453 993 Inflexiøn 280 nm E: = 255 Exemgel 5; 3-az1aomety1-7-¿Zä-(2-aminotiazoi-4-yl)-2-¿2-(am1no- imino-metyltio)-etoxi]-iminq7-acetamid§7-cef-3-em-4-karboxylsyra (i form av inre salt).

Steg A: 3-azidometyl-7-[Z2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-[T2-amino- imino-metyltio)-etoxi]-iminq]-acetamidqf-cef-3-em-4-karboxylsyra (i form av inre salt).

Under 15 minuter omrörs 255 mg 7-amino-3-azidometyl-cef-3-em-4-karb- oxylsyra med 3 ml vattenfri myrsyraamid och 168 mg trietylendiamin tillsätts i fraktioner. Till den erhållna lösningen sätts 412 mg pyridinjodhydrat och blandningen kyls till +15°C, varefter följande lösning tillsätts på en enda gång: 532 mg 2-(2-tritylamino-tiazol-4- yl)-2-Lí2-amino-imino-metyltio)-etoxi~iminq]-ättiksyra, 207 mg pyri- dinjodhydrat och 3 ml dimetylformamid. 412 mg dicyklohexylkarbodiimid tillsätts även, varefter omrörs 20 minuter vid 1500, 40 minuter vid 20°C och centrifugeras. Till filtratet sätts 100 ml vatten och omrörs i timme, blandningen får stå å timme och vila, varefter centrifuge- ras, tvättas med vatten, torkas och man erhåller 437 mg rå produkt. 432 mg av denna renas genom omröring med 8,6 ml kloroform under å timme. Därefter centrifugeras, filtratet behandlas med aktivt kol, centrifugeras och lösningsmedlet indunstas och man erhåller 350 mg produkt.

IR-sgektrum (CHCI3) azid : 2160 cm ß-iaktam = 1769 cm_1 amid 0 = 1670 cm"1 co2¿> = 1600 cm”1 Amia II = 1521 cm'1 Steg B: 3-azidometyl-7-[ZÉ-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[É-(amino-imino- metyltio)-etoxškiminoj-acetamidq]-cef-3-em-4-karboxylsyra (i form av inre salt).

Vid 46-SOOC omrörs under 2 timmar och 15 minuter 344 mg av den pro- dukt, som erhölls ovan, och 3,5 ml ättiksyra,92%-ig. Därefter be- handlas med aktivt kol och värms ytterligare 30 minuter, varefter centrifugeras i varmt tillstånd och man tillsätter 8 ml etyleter till filtratet. Efter 15 minuters vila centrifugeras, tvättas med_ eter och 159 mg produkt utvinnes EV:238oC. 455 993 27 NMR-spektrum (C2D3)2SO Proton i 5-ställning i tiazol: 6,8 ppm singlett H i 6-ställning: dubblett 5,06 ppm J = 5 Hz H i 7-ställning: efter behandling med 2H20 dubblett 5,67 ppm J = 5 Hz IR-spektrum (Nujol) ß-laktam = 1770 cm” c amid 1667 cm"1 'I o N _ oâh CO () = 2102 cm 1 2 c=c = 1600-1535 cm'1 UV-spektrum (EtOH HC1 N/10) 1 Inflexion 222 nm E1 = 325 Max. = 261 nm E: = 319 Inflexion : 280 nm E: = 271 Exempel 6: 3-[X2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-7-¿Z2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-[Y2-amino-imino-metyltio)-etoxi]-imino]-acet- amidqy~cef-3-em~4-karboxylsyra (i form av inre salt). steg A; 3-112-metyl-1,3,4-tiadiazoi-s-y1)-ti0metyi]-7-[Z2-(2-frity1- aminotiazol-4-yl)-2-[Y2-amino-imino-metyltio)-etoxi]-imino]-aceta- amidQ?-cef-3-em-4-karboxylsyra (i form av inre salt).

Under i timme omrörs 207 mg 7-amino-3-[12-metyl-1,3,4-tiadiazol-5- yl)-tiometyl]-cef-3-em-4-karboxylsyra och 1,8 ml dimetylformamid, och vid 15°C tillsätts 90 mg trietylendiamin i fraktioner och där- efter 252 mg pyridinjodhydrat. Till denna blandning sätts snabbt den lösning, som erhålls genom omröring av 318 mg 2-(2-tritylamino~ tiazol-4-yl)-2-Å]2-amino-imino-metyltio)-etoxiiminq]-ättiksyra, 252 mg pyridinjodhydrat och 1,8 ml dimetylformamid och därefter genast 252 mg aicykiohexylkarboaiimia. Därefter omrörs 15 minuter via 1s°c och 30 minuter vid ZOOC, varefter olösligt material centrifugeras.

Filtratet försätts med 120 ml vatten, omrörs 15 minuter, centrifu- geras, tvättas med vatten och torkas. Man erhåller 361 mg rå pro- dukt, som omrörs under å timme med 20 ml metylenklorid, varefter centrifugeras och filtratet koncentreras till torrhet. Aterstoden upptas i kloroform, behandlas med aktivt kol och centrifugeras. 453 993 28 Filtratet bringas till torrhet under argon och ger 171 mg produkt.

IR-spektrum (Nujol) Å-laktam : 1764 cm- amia = 1667 cm“1 aromat och C02 _ : 1599 Gíqf 1497 cm_1 Amid 11 + heterocyke1= 1526 cm'1, 1511 cm'1 UV-spektrum (EtOH HCl N/10) 1 Max. : 271 nm E1 = 227 E= 19500_ Steg B: 3-[12-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)-tiometyl]-7-[ZÉ-(2-amino- tiazol-4-yl)-2-[T2-amino-imino-metyltio)-etoxif-iminQ7-acetamidq]- cef-3-em-4-karboxylsyra (i form av inre salt).

Under 2§ timme värms vid 48-5Ö°C under omröring 171 mg av den pro- dukt, som erhölls ovan, och 1,71 mg 92%-íg ättiksyra. Lösningen filtreras, 30 ml isopropyleter sätts till filtratet och omrörs 15 minuter och centrifugeras efter vila 15 minuter. Därefter tvättas med isopropyleter och sedan med etyleter, torkas och man erhåller 93 g produkt med_en smältpunkt av ca 26000.

NMR-spektrum (C2D3)2SO CÉ3-C" : 2,67 ppm singlett N-OC§2 och CHZS (en 3): 4,33 ppm H i 6- och 7-ställningarna: 5,0 - 5,83 ppm H5 i tiazol 2 6,78 ppm singlett IR-spektrum (Nujol) Å-laktam : 1760 cm- amiaa = 1660 cm” coz ' = 1613-1595 cm- amid II + heterocykel: 1531 cm_1 1 1 UV-spektrum (EtOH HCl N/10) Inflexion 220 nm E: = 312 Max. 1 265 um E] = 307 Inflexion zßo nm E: = 276 Exempel 7: 3-acetoximetyl-7-[ZÉ-(2-aminotíazol-4-yl)-2-(2-tiocya- nato-etoxi)-iminq7-acetamidQY-cef-3-em-4-karboxylsyra.

Steg A: 2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-(2-tiocyanato-etoxi-imino)- -ättiksyra Under 139 timmar omrörs vid +15°C under uteslutning av ljus 6,83 455 993 29 g 2-(2-jodoetoxi)-imino-2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-ättiksyra, syn-isomer, solvatiserad med dikloretan, 7,61 g ammoniumtiocyanat och 35 ml dimetylacetamid. Lösningen kyls i ett is-vattenbad, och 400 ml destillerat vatten och sedan 150 ml mättad lösning av natri- umklorid tillsätts. Därefter omrörs 2 timmar, centrifugeras, tvättas med vatten, torkas och man erhåller 4,55 g rå produkt. Efter tvâ omkristallisationer i etylacetat erhålls 3,44 g av den önskade pro- dukten. Smp.: 1940C.

Steg B: 3-acetoximetyl-7-[ZÜ-(2-trietylaminotiazol-4-yl1-2-(Q_tiO_ cyanato-etoxi)-iminQ]lacetamidq]-cef-3-em-4-benshydrylkarboxylat. 1,69 g av den produkt, som erhölls ovan, 0,685 g pyridinjodhydrat, 1,16 g 7-amino-3-acetoximetyl-cef-3-em-4-benshydrylkarboxylat och 1,36 g dicyklohexylkarbodiimid blandas. Omedelbart därefter till- sätts 17 ml dimetylformamid, kyls till 16°C under 30 minuter, olösf ligt material centrifugeras, filtratet försätts med 400 ml etyleter, Omrörs 5 minuter och får vila 1 timme. Efter dekantering tvättas det erhållna gummit med eter, och därefter tillsätts 50 ml eter och knådas till fastare form. Därefter centrifugeras, tvättas med eter, torkas och man erhåller 1,92 g rå produkt, som renas genom kromato- grafi på silikagel med användning av en blandning av kloroform och acetonitril (91-9) såsom elueringsmedel. Man utvinner 790 mg amorf produkt.

NMR-spektrum (c2nc13) O.A.C. 2,0 ppm singlett C§2-S-grupper : 3,17 till 3,65 ppm N-O-CH2 : triplett 4,58 ppm J = 6 Hz C§2.O.A.C. 4,65-4,87 ppm och 4,98-5,2 ppm H5 tiazol syn : 6,77 ppm singlett IR-spektrum (CHCl3) 1 can _ 2156 cm' P-laktam 1793 cm_1 ester + o.A.c.= 1739-1733 cm'1 amia 1689 cm'1 LIV-spektrum (Bron Hcl 11/10) 1 Max. 267 mm E, = 209 E 19 540 Steg-C: 3-acetoximetyl-7-[ZÉ-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-tiocyanato- etoxi)-iminQ7-acetamidq]-cef-3-em-4-karboxylsyra. 453 993 30 445 mg av den produkt, som erhölls ovan, och 4,4 ml trifluorättik- syra omrörs 3 minuter vid rumstemperatur. 44 ml iskyld isopropyl- eter tillsätts, varefter omrörs 5 minuter, centrifugeras, tvättas med en blandning av isopropyleter och etyleter (1-1) och därefter med etyleter. Produkten upplöses i 0,8 ml metanol. Lösningen fälles med 8 ml etyleter, omrörs 10 minuter, centrifugeras, tvättas med eter, torkas och man erhåller 199 mg produkt med en smältpunkt (sönderfall) av ca 2oo°c.

NMR-spektrum (C2D3)2S0 O.A.C. : 2,03 ppm singlett C§2S-grupper: 3,17 till 3,83 ppm H5 tiazol syn: 6,82 ppm singlett IR-spektrum (Nujol) 1 S-CEN 7 : 2153 cm- /ó-iaktam = 1781 cm* UV-spektrum (EtOH Cl N/10) max. 264 nm 5 18 900 Exempel 8: 3-acetoximetyl-7-[ZÉ-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-imino- hydraaino-metyltio)-etoxi-iminq]-acetamidQ]-cef-3-em-4-karboxylsy- ra (i form av inre salt).

Steg A: 2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-[2-(tritylhydrazino-imino- metyltio)-etoxi-iminq]-ättiksyra i form av inre salt. 7,5 g 2-(2-jodoetoxi)-imino-2~(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-ättiksyra, syn-isomer, solvatiserad i dikloretan, 3,5 g N-trityltiosemikarb- azid upplöses i 45 ml vattenfri dimetylformamid. Lösningen värms vid 30-32°C under uteslutning av syre 65 timmar, varefter den hälls i 900 ml vatten, omrörs 10 minuter, 60 ml mättad lösning av natri- umklorid tillsätts och efter i timme centrifugeras, tvättas med vat- ten, torkas och man erhåller 18,14 g rå produkt. Man renar 5 g av den senare med kromatografi över silikagel med användning av en blandning av kloroform och metanol (85-15) såsom elueringsmedel, âterupptar substansen i isopropyleter, torkar och erhåller 1,44 g produkt med en smältpunkt av ca 200°C.

NMR-spektrum (CZHC13) H5 tiazol : 5,87 ppm singlett N-o-cgz = 4 , 33 ppm tritylväten : 7,18-7,35 ppm rörligt väte : 5,42 ppm 453 993 31 IR-spektrum (cHcl3) NH = 3392 cm"1 UV-spektrum (EtOH HCl N/10) Max. 378 nm E] = 180 Steg B: jodhydrat av 3-acetoximetyl-7-[Z2-(2-tritylamino-tiazol-4- yl)-2-(2-tritylhydrazino-imino-metyltio)-etoxi-iminq7-acetamidq7- cef-3-em-4-benshydrylkarboxylat.

Under 20 minuter omrörs vid rumstemperatur 513 mg av den produkt, som erhölls ovan, 134 mg pyridinjodhydrat, 268 mg dicyklohexylkar- bodiimid, 227 mg 7-amino-3-acetoximetyl-cef-3-em-4-benshydrylkarbo- xylat och 3 ml vattenfri dimetylformamid. 10 ml metylenklorid till- sätts, varefter det bildade dicyklohexylurinämnet centrifugeras, filtratet koncentreras under sänkt tryck, återstoden omrörs under S minuter med 40 ml isopropyleter och dekanteras. Det erhållna hart- set försätts med 40 ml av en blandning av isopropyleter-etyleter (1-1), krossas, omrörs 20 minuter, centrifugeras, tvättas med iso- propyleter och torkas. Man erhåller 680 mg produkt med en smält- punkt (sönderfall) av 162°C.

IR-spektrum (CHCl3) 1 NH = 3391 cm- C=0 : 1782 cm_1 Ester och o.A.c. = 1736-1730 cm'1 1 1 1 Aromater: 1594 cm- , 1576 cm- , 1496 cm- Steg C: 3-acetoximetyl-7-Ä22-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-(2-iminohydr- azinometyl-tio)-etoxi-iminq]-acetamidq?-cef-3-em-4-karboxylsyra (i form av inre salt).

Under 45 minuter omrörs vid 50°C 0,94 g av den produkt, som erhölls ovan, 9,4 ml myrsyra och 4,7 ml vatten. Därefter kyls till rums- temperatur, centrifugeras och filtratet koncentreras till torrhet. Återstoden försätts med 9 ml trifluorättiksyra och omrörs 4 minuter.

Olösligt material centrifugeras. 90 ml isopropyleter sätts till filt- ratet, varefter omrörs 5 minuter, fällningen centrifugeras, tvättas med isopropyleter och upptages i minsta möjliga mängd metanol och utfälls med etyleter. Man erhåller 282 mg rå produkt. 558 mg pro- dukt, framställd enligt ovan, suspenderas i 7 ml vatten. och pyri- din tillsätts till pH 6,6. En lätt fällning filtreras och filtra- 453 993 32 tet koncentreras till torrhet under sänkt tryck. Aterstoden försätts med 5 ml etyleter och rivs.

Den erhållna fällningen centrifugeras, tvättas med eter och man er- håller 500 mg produkt, som omrörs 10 minuter i 5 ml metanol. Olös- ligt material centrifugeras, utrörs i etyleter till en deg och 96 mg produkt med en smältpunkt (sönderfall) av 210°C erhålls. Från moderlutarna utvinns 66 mg identisk produkt.

NMR-spektrum (C2D3)2SO O.A.C. : 2,03 ppm singlett N-O-Cgz : 4,25 ppm H5 i tiazol : 6,78 ppm singlett UV-spektrum (EtOH-HCl N/10) Max. 262 nm E: = 301 g = 16 aoo Tritylsemikarbaziden, använd som utgângssubstans i exemplet, har framställts på följande sätt.

Snabbt tillsätts under omröring 100 ml dimetylacetamid till 9,11 g tiosemikarbazid och 27,9 g tritylklorid. Temperaturen hålls vid +15°C och droppvis tillsätts 13 ml trietylamin. Lösningen får stå 1 timme vid 15°C, varefter pH-värdet justeras till ca 7 med trietyl- amin och därefter hälls vatten och is i denna 2 liters blandning.

Efter omröring under å timme centrifugeras, tvättas med vatten, tor- kas vid 50°C under sänkt tryck och man erhåller 31,1 g produkt med en smältpunkt av 194°C.

Under å timme omrörs 29,3 g av den föregående produkten med 90 ml etylacetat, varefter centrifugeras, tvättas med etylacetat och tor- kas. Man erhåller 25,05 g produkt med en smältpunkt av 208°C.

NMR-spektrum (C2DCl3) rörliga väten : 5,08 ppm, 6,92 ppm, 6,§3 ppm tritylväten : f: 7,33 ppm IR-spektrum (cHc13) =c=NH2 = 3505 cm'1- UV-spektrum (Et0H.HCl N/10) Max, 245 fim E1 = 405 1 Exempel 9: 3-acetoximetyl-7-[ZÉ-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-difluoro- metoxi-iminQ]-acetamidq]-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer. 453 993 33 Steg A: 2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-(difluorometoxi-imino)- etylacetat, syn-isomer.

Under.5 minuter omrörs 3 g 2-hydroxiimino-2-(2-tritylamin-tiazol-4- yl)-etylacetatklorhydrat, syn-isomer, 20 ml 2N natriumhydroxid och 20 ml etanol 1000. Natriumsaltet faller ut. 60 ml dioxan tillsätts för att lösa upp det och monoklordifluorometan bubblas igenom bland- ningen under 30 minuter och kraftig omröring. Därefter tfiflsäüs 20n& 2N natriumhydroxid, 20 ml etanol 1000 och 60 ml dioxan och genom- bubblingen fortsätts ytterligare 30 minuter. Därefter tillsätts 6,7 g natriumbikarbonat och omrörs 15 minuter vid rumstemperatur. En lätt fällning centrifugeras och filtratet koncentreras under sänkt tryck vid en temperatur, som ej överstiger 40°C, och tills en si- rapskonsistens erhålls. Därefter späds med kloroform, dekanteras, tvättas en gång med vatten och därefter en gång med en mättad vat- tenlösning av natriumklorid, torkas, indunstas till torrhet och kromatograferas på silikagel med användning av bensen som eluerings- medel. Man utvinner 652 mg vitt harts.

NMR-spektrum (C2DCl3) Cg F2 ; 5,55-6,75-7,95 ppm H5 tiazol syn: 6,77 ppm singlett UV-spektrum (EtOH) Max. 308 nn El = so ¿i= 4100 IR-spektrum C=NOR : 1141 cm_1 CHF2 = 1145 cn'1 - 1117 en'1 Steg B: 2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-(difluorometoxiimino)- ättiksyra, syn-isomer. 51 mg av den produkt, som erhölls ovan, 0,05 ml dioxan, 0,35 ml etanol 1000 och 0,1 ml 1N natriumhydroxid blandas. Ett lätt gummi bildas, som upplöses med 0,1 ml etanol 100°. Man tillsluter herme- tiskt och värner vid 4o°c under 2; timme och låter blandningen stå en natt vid rumstemperatur under kraftig omröring. Den bildade fällningen centrifugeras och tvättas med några droppar av en bland- ning av dioxan och etanol (1-7), därefter med eter och man erhål- ler 25 mg natriumsalt, som försätts med 1 ml kloroform, 1 ml vatten och 1N saltsyra till pH 2. Därefter omrörs kraftigt, kloroformen dekanteras, den tvättas med vatten, torkas, indunstas till torrhet och man erhåller 16 mg vitt harts. 453 993 34 NMR-spektrum (C2DCl3) CQFZ 1: 5,4 - 6,6 - 7,8 ppm H5_tiazol syn: 6,72 ppm singlett OH och NH : 9,33 och 10,25 ppm Steg C: 3-acetoximetyl~7~[Z2-(2-tritylamino~tiazol-4-yl)-2-difluo- rometoxi-iminQ]-acetamidQ]-cef-3~em-4-t.-butyl-karboxylat.

I ett isbad omrörs 820 mg produkt, framställd enligt steg B, 492 mg 3-acetoximetyl-7~amino-cef-3-em-4-t_-butylkarboxylat och 16 ml klo- roform. Droppvis satsas 2 ml av en kloroformlösning, innehållande 309 mg dicyklohexylkarbodiimid. Blandningen får stå 1§ timme vid rumstemperatur och därefter centrifugeras det bildade dicyklohexyl- urinämnet. Filtnatet indunstas under sänkt tryck, kromatograferas genom silikagel med användning av en blandning av metylenklorid och etylacetat (94-6) såsom elueringsmedel. Man erhåller 574 mg vitt harts.

NMR-spektrum (C2DCl3) t.-butyl : 1,54 ppm singlett 0.A.C. : 2,0 ppm singlett CgF2 : 5,6 - 6,8 - 8,0 ppm H5 tiazol syn: 6,92 ppm singlett UV-spektrum (EtOH HCl N/10) Max. 161 nm E: = 217 Steg D: 3-acetoximetyl-7-[Z2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-difluoromet- oxi-iminqy-acetamidq]-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer.

Under 3 minuter vid rumstemperatur omrörs 0,32 g av den produkt, som erhölls ovan, en 1,6 ml ren trifluorättiksyra. Blandningen hälls i 16 ml av en iskyld blandning av isopropyleter och etyleter (1-1) och omrörs 15 minuter. Därefter centrifugeras, tvättas med eter- blandningen och därefter med ren etyleter och man erhåller 130 mg vit produkt med en smältpunkt av ca 176°C (sönderfall).

NMR-spektrum (C2D3)2SO O.A.C. : 2,03 ppm singlett Cg F2 : 5,95 - 7,13 H5 tiazol syn: 7,05 singlett 8,23 ppm Uv-sgektrmn (ston Hcl N/10) Max. 278 nm E: = 265 453 993 ss IR-sgektrum (Nujol) ß-laktam = 1777 cm* o.A.c. = 1726 cm” -c=NoR = 1031 cm* Exemgel 10 Beredningar för injektion har framställts med följande sammansätt- ning: A - 3-acetoximetyl-7-/Z2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-[§-(amino-imino- metyltio)-etoxi7-iminqj-acetamidq7-cef“3-em-4~karb0Xylsyra (syn-isomer) 500 mg Utdrygningsmedel sterilt vatten q.s.p. 5 ml B - 3-acetoximetyl-7-[1É-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-difluoromet- oxiiminq]-acetamidq7-cef-3-em-4-karboxylsyra (syn-isomer) 500 mg Utdrygningsmedel sterilt vatten q.s.p. - 5 ml Exemgel 11 Kapslar med följande sammansättning har framställts: A - 3-acetoximetyl-7-[12-(2-amino-tiazol-4-yl)-2~Å2~(amino-imi- no-metyltio)-etoxi]-iminQ]-acetamidQ7-cef-3-em-4-karb- oxylsyra (syn-isomer) 250 mg Utdrygningsmedel q.s.p. en kapsel upp till 400 mg B - 3-acetoximetyl~7-[]É-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-difluoro- metoxiiminqflacetamidQ]-cef-3-em-4-karboxylsyra (syn-isomer) 250 mg Utdrygningsmedel q.s.p. en kapsel upp till 400 mg Farmakologisk undersökning av produkterna enligt uppfinningen: I - Aktivitet in vitro utspädningsförfarande i vätskemiljö.

En serie rör bereds, i vilka man satsar en och samma mängd sterilt näringsmedium. I varje rör fördelas ökande mängder av den produkt, som skall undersökas, och därefter ympas varje rör med en bakterie- stam. Efter inkubering 24 timmar eller 48 timmar i ugn vid 37°C bedöms inhiberingen genom den ökande koncentrationen med genomlys- ning, vilket medger bestämning av de minsta inhiberande koncentra- tionerna (M.I.C.) uttryckta i mikrogram/ml.

Följande resultat har erhållits: I 4535993 36 Produkter enligt exemplen 1, 2 och 3 Stammer H.I.C. i yg/ml 24 tim. 48 tim.

Pen-känslig mycine resistent Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-resistent Staphylococcus aureus exp.n°5u 1u6 Streptococcus pyogenes A 561 Bacillus subtílis ATCC 6 633 Escheríchia Coli ATCC 9 637 tetracyklínkänslíg Escherichia Coli ATCC 11 303 tetracyklinresístent Escheríchia Colí Exp. TO B 26 6 Escheríchia Coli R 55 123 D resístent mot Gentamycíne,'Tobra- Klebsiella pneumoniae Exp. 52 105 Klebsíella pneumoniae 2 536 Gentamycinrestistent Qroteus mírabilís (indol-) A 235 Salmonella typhimuríum 020 Enterobacter cloacae 581 Provídencia Du N28 Pseudomonas 8951 resístent mot Gentamycíne tetracyklín Serratia 2 532 Gentamycin- 0,05 0,5 NIIUECJ-Ä SG u u Qj-à 20 0,5 0,05 0,5 37 453 Produkter enlífit exempel M 9993 Stammav :1.1.c i lig/ml ZU tim.

H8 tim.

Staphylococcus aureus ATCC 5 538 Pen-känslig Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-resístent Staphylococcus aureus exp. n°5H 1U6 Streptococcus pyogenes A 561 Bacíllus subtilís ATCC 6 533 Escherichia Coli ATCC 9 B37 tetracyklinkänslig Escherichia Coli ATCC 11 303 tetracyklínkänslíg Tozsßs Escherichía Colí R 55 123 D resístent mot Gentamycín, Tobramycín Escheríchía Coli Exp.

Klebsiella pneumoniae Exp. 52 1H5 Klebsíella pneumoniae 2 536 Gentamycínresistent Proteus mirabilís (indol-) A 235 $almonel1a typhimurium H20 Enterobacter cloacae 681 Pseudomonas 3935 Exp. Gentamycin- känslig Providencia Du H8 Serratía 2 532 Gentamycin- resistent 453 993 38 Produkt enligt exemnel 5 Stammar H.I.C.í.Pg/ml . 2U tim. H8 tim.

Staphylococcus aureus ATCC 6 533 Pen-känslig 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-resístent 1 Staphylococcus aureus exp.N°5H 146 1 Streptococcus pyogenes A 561 {0,02 0,Q5 Bacillus subtilís ATCC B 633 2 Escheríchía Colí ATCC 9 637 tetracyklínkänslíg ~ 2 2 Escherichia Coli ATCC 11 303 tetracyklinkänslíg ,~ , Escherichia Colí Exp. TOZSBB , , Escherichia Colí R 55 123 D resistent mot Gentamycín, Tobramycín 1 1 ' 'Klebsíella pneumoníae Exp. 52 1H5 1 Kiebsíella pneumoníae 2 538 Gentamycínresístent 2 3 Proteus mírabílis (índol-) A 235 0,2 0,2 Salmonella typhímuríum H20 1 1 Enterobacter cloacae 681 3 3 Provídencia Du M8 10 10 Sevnatia 2 532 Gentamycinresistent 1 1 39 Produkt enligt exempel 6 453 993 Stammar M.I.C. i /Jg/ml 24 tim.

U8 tim.

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-känslig Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-resistent Staphylococcus aureus exp.n°5U 1U6 Streptococcus pyogenes A 561 Bacíllus subtílis ATCC 6 633 Escheríchía Coli ATCC 9 B37 tetracyklinkänslíg Escherichia coli ATCC 11 303 tetracyklinresístent Escherichia Colí Exp. TOZSBB Escherichía Coli R 55 123 D resístent mot Gentamycin, Tobramycín Klebsíella pneumoníae Exp. 52 1h5 Élebsíella pneumoniae 2 536 Gentamycinresistent Proteus mirabílis (índol-) A 235 Salmonella typhímurium H20 Enterobacter cloacae 681 Serratia 2 532 Gentamycínresistent 453 995 40 Produkt enligt exempel 7 Stammar M.I.C i pg/ml _ 24 tim. 48 tim.

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-känslig 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-resístent 1 1 Staphylococcus aureus Exp.N°5H 1H6 1 Streptococcus pyogenes A 561 0,02 0,02 Bacillqs subtilis ATCC 6 633 1 Escherichia Colí ATCC 9 637 tetracyklinkänslíg S 5 Erscherichia Colí ATCC 11 303 tetracyklínresistent 0,2 0,2 Escherichía Coli Exp. TOZGBS 2 Escherchia Coli R 55 123 D resistent mot Gentamycin, Tobramycín 1 1? Klebsiella pneumoniae Exp.52 145 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae 2 536 Gentamycinresistent 5 5 Proteus mírabílis (indol-) A 235 0,2 0,5 Salmonella typhimurium 420 1 3 Provídencia Du 48 10 10 Serratía 2 532 Gentamycinresistent 2 3 41 Produkt enligt exenmel 8 453 995 StaflmP-r' M.I.C. i Ing/ml 2% tim. #8 tim.

Staphyløcoccus aureus ATCC 6 538 Pen-känslig 1 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-resistent 2 Staphylococcus aureus exp.N°54 1u6 1 Streptococcus pyogenes A 561 0,02 0,05 Bacíllus subtilís ATCC 6 633 1 Escherichía Colí ATCC 9 637 tetracyklinkänslig 2 2 Eschenhhia Coli ATCC 11 303 tetracyklínresístent 0,5 0,5 Escheríchía Colí Exp. TOZGBS 1 1 ' Escheríchía Coli R 55 123 D ° resistent mot Gentamycin, Tobramycín 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 1 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Gentamycinresístent 5 10 Proteus mírabilís (indol-) A 235 0,2 0,2 Salmonella typhimuríum H20 1 Serratia Gentamycínresístent 2 532 1 2 453 993 42 Produkt enlift exempel 9 3t^nmar H.I.C i yg/ml 2% tim. M8 tim.

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-känslig 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 ?en-resístent 1 Staphylococcus aureus exp.n°54 145 1 Streptococcus pyogenes A 551 0,05 0,05 Streptococcus faecalis 5 432 - Bacíllus subtilís ATCC 6 633 1 5 Escheríchia Colí ATCC 9 637 tetracyklinkänslíg 0,5 1 Escherichia Coli ATCC 11 303 tetracyklínresístent 0,05 ,1 Escherichia Colí Exp. TOZGBG 0,2 ,2 Escherichia Coli R 55 123 D resistent mot Gentamycín, Tobramycin 0,2 0,2 Klebsiella pneumoníae Exp. 52 145 0,05 0,05 Klebsíella pneumoníae 2 S36 Gentamycínresistent 0,5 0,5 ëroteus mirabilis (índob) A zas 0,05 0,05 Salmonella typhímurium H20 0,5 0,5 Provídencia Du 48 2 2 Serratia 2 532 Gentamycinresístent 0,5 0,5 453 993 43 II - Aktivitet in vivo.

A) Experimentell infektion med Escherichia Coli TO26B6 Verkan av produkten enligt exempel 1 på en experimentell infek- tion av Esflærichia Coli har studerats på mus. Grupper om 10 han- möss med en medelvikt av 21,5 g infekterades med intraperitoneal injektion om 0,5 ml av en 22 timmars odling i näringsbuljong av stammen Escherichia Coli TO26B6 från Institut Pasteur, spädd till en femtedel med destillerat vatten. 1, 5 och 24 timmar efter injektionen administrerades genom subku- tan injektion en bestämd mängd av produkten.

Dödligheten observerades under 8 dagar. Följande resultat har er~ hållits: Dödlighet efter antal timmar öYerleYande moss pa Dos 7 7,25 21,50 24 28 36 8:e dagen Kontroller 1 1 8 0/10 0,1 mg 1 1 1 1 6/10 'o,25 mg i 10/10 B) Experimentell infektion med Proteus Mirabilis Man har ndersökt inverkan av produkten enligt exempel 1 på en expe- rimentell infektion av Proteus Mirabilis på mus.

Grupper om 10 möss med en medelvikt av 21,5 g infekterades genom intraperitoneal injektion om 0,5 ml av en 24 timmars odling i oxoidbuljong av stammen Proteus Mirabilis A 235, spådd till en ti- ondedel. 1, 5 och 24 timmar efter injektionen administreras genom kutan injektion en bestämd mängd av produkten. Följande resultat har er- hållits: 455 993 44 Dödlighet efter antal timmar ïšïšlššande Dos 21,25 33,75 25 31 8:e dagen Kontroller 9 1 0/10 0,025 mg 1 1 1 7/10 0,05 mg 10/10 0,1mg 10/10 0,25 mg 5 10/10 013 mg 10/10 C) Experimentell infektion av Proteus Morganii A 236.

Verkan av föreningen enligt exempel 1 på en experimentell infek- tion av Proteus Morganii A 236 på mus har undersökts. Grupper om 10 möss med en medelvikt av 20,5 g infekterades genom intraperitoneal injektion om 0,5 ml av en odling i miljö vid pH 7, spädd till en tiondel. 1, 5 och 24 timmar efter injektionen administreras genom subkutan injektion en bestämd mängd av produkten.

Följande resultat har erhållits.

DÖålí9het efter antal timmar Öïerleyande moss pa Dos 4 6 6,25 21,17 45,34 8:e dagen Kontroller 10 ~ O/10 0,05 mg 1 2 1 3 1 2/10 O,1mg 10/10 0,25 mg 10/10 O,S mg 10/10 D) Experimentell infektion av Klebsiella Pneumoniae.

Inverkan av produkten enligt exempel 1 på en experimentell infek- tion av Klebsiella Pneumoniae nr. 52 145 på mus har undersökts.

Grupper om 10 möss med en medelvikt av 21 g infekterades genom int- raperitoneal injektion om 0,5 ml av en odling vid pH 6, spådd till 1/1500. 1, 5 och 24 timmar efter injektionen administrerades genom subkutan injektion en bestämd mängd av produkten. Följande resultat har er- hållits. 453 993 45 Dödlighet efter timmar àaqar gšëšlgåande Dos 30 45,50 45,75 49 70 .4 5 6 8 8:e dagen Kontroller 1 6 1 1 1 i 0/10 0,1 mg 1 1 1 1 6/10 0,25 mg 1 1 8/10 0,5 mg 1 9/10 1 mg 10/10 1,5 mg 10/10 Jämförande farmakologiska försök har utförts med föreningarna en- ligt exemplen 1, 4, 5, 7, 8 och 9 enligt föreliggande uppfinning samt med Cefotaxim, en produkt som saluföres över hela världen av Roussel U laf och Hoechst AG i synnerhet under handelsnamnet Claforan(É2 Cefotaxim är (6R,7R)-3-acetoximetyl-7~¿ÉZ)-2-(2-amino-' -4-tiazolyl)-2-(metoxiimino)acetamidq]-8-oxo-5-tia-1-azabicyklo- [Ä.2.Q7okt-2-en-2-karboxylsyra H2” s /ocfls N 'ïco-Nnïí/H s N /, C g H2-oco-CH3 COOH O/ Denna förening har också en 2-amino-4-tiazolylgrupp och en oxiimi- nogrupp i 7-ställning.

De minsta hämmande koncentrationerna har bestämts för dessa förenin- gar mot fyra bakteriestammar och resultatet redovisas i tabellen ne- dan. 455 993 46 ' Mm bestämd för föreningarna enlig: Cefotaxim - enligt USP Stammar ex. ex-1 ex. ex. ex. ex. 4 152 432 1 4 5 7 8 9 Staphylococcus aureus UC 1128 Penicillin- resistent 2 2 1 1 2 1 2 Staphylocuccus aureus Exp. nr 54146 2 2 1 1 1 1 2 Staphylococcus aureus CO 15 Cephalexine- resistent 10 20 20 10 10 20 >40 Proteus (indol+y A 232 3 10 3 10 5 V 0,2 10 öet framgår att föreningarna enligt föreliggande uppfinning har en starkare inhiberande effekt, dvs de inhiberar tillväxt vid en läg- re koncentration än Cefatoxim, som är en mycket aktiv förening och eøm är föremål för omfattande försäljning.

...A-a

Claims (12)

453 993 å? Patentkrav

1. Föreningar, k ä n n e t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln I NH2 /k- S N __ coun S I ,// \; [// \ o ON/ \R R1 COZA syn-isomer, vari R betecknar - antingen Ra, Ra betecknar en grupp -(CH2)n-S-R2, vari R2 betecknar grupperna NH NH af -C eller -C \~ ~\ NH2 NH-NH2 vilka grupper eventuellt föreligger i protonerad form, och n betecknar ett nèltal 1-4, W - eller betecknar R Rb, Rb betecknar antingen en grupp -(CH2)n-S-CN, vari n betecknar ett heltal 1-4, eller en grupp -CHF2, R1 betecknar - antingen en väteatom, - eller en klor- eller metoxigrupp, - eller en alkyl-, cykloalkyl-, alkyltiogrupp med högst 5 kolato- mer, - eller en grupp -CH2-S-R', vari R' betecknar 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- eller 1,3,4-tiadiazolyl; 1-H-tetrazolyl, 1,3-tiazolyl; 1,2,3-, 1,2,4- eller 1,3,4-triazolyl; 1,2,3-, 1,2,4- eller 1,2,5- eller 1,3,4-oxadiazolyl, vilka grupper kan vara substituerade med en eller flera grupper, valda från den grupp, som består av metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, metoxi-, etoxi-, propyloxi-, isopro- 453 993 4% pyloxi-, amino-, hydroxikarbonylmetyl-, dimetylaminoetyl- och dietylaminoetylgrupperna, en acylgrupp med 2-4 kolatomer, - eller betecknar R1 en acetoximetyl- eller karbamoyloximetyl- QIUPP: c - eller en grupp -NH-C-Alk, vari Alk innehåller 1-4 kolatomer, 25 - eller en azidometylgrupp, A kan antingen beteckna en väteatom eller en farmaceutisk godtag- bar estergrupp, som lätt kan spaltas, eller, när R betecknar R_. kan gruppen C02A även beteckna en anjon -C02-, eller, när R be: tecknar Rb, kan A även beteckna en alkalimetall-, jordalkalimeflall-, magnesium-, ammoniumekvivalent eller en ekvivalent av en organisk aminbas, samt additíonssalter av föreningarna med formeln I men or- ganiska syror eller mineralsyror.

2. Föreningar med formeln I enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d e av att R1 betecknar - antingen en väteatom, r eller en grupp -CH2-S-R", vari R" betecknar en 1-metyl-1(H)-tet- razolyl- eller 2-metyl-1,3,4-tiadiazolylgrupp, - eller en acetoximetylgrupp, - eller en azídometylgrupp samt additionssalter därav med organiska syror eller mineralsyror.

3. Föreningar med formeln I enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d e av att R betecknar _ NH á_ - antingen en grupp -(CH2)2S-C eventuellt i protonerad form, NH2 - eller en grupp -CHF2, och R1 betecknar en väteatom, en 1-metyl- -1(H)-tetrazolyltiometylgrupp eller en 2-metyl-1,3,4-tiadiazolyl- tiometylgrupp, en acetoximetylgrupp eller en azidometylgrupp.

4. Föreningar med formeln I enligt krav 1, k ä n n e t e c k - n a d e av att de utgöres av 3-acetoximetyl-7-[2É-(2-amino-tiazol- -4_y1)-2-[É(amino-imino-metyltio{]-etox§Piminq]-acetamido-cef-3-em- -4-karboxylsyra (syn-isomer) i form av inre salt eller salt med en 453 993 11% mineralsyra eller organisk syra och estrar därav med grupper, som lätt kan spaltas.

5. Föreningar med formeln I enligt kr v 1, k ä n n e t e c k - n a d e ay aU;de utgöres av 3-acetoximetyl-7-[Z?-(2-amino-tiazol- -4-yl)-2-difluorometoxiiminq]-acetamidq7-cef-3-em-4-karboxylsyra (syn-isomer), salter därav med alkali-, jordalkalimetaller, magne- sium-, ammonium och organiska aminbaser och estrar därav med grup- per, som lätt spaltas, samt salter därav med mineralsyror eller organiska syror.

6. Sätt att framställa föreningar med formeln I enligt krav 1 och additionssalter därav med organiska syror eller mineralsyror, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med for- meln II ?HR2 CONH II S\ NVLR K 1 COZA1 vari R2 betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp för aminogrup- pen, A1 betecknar en väteatom eller en ester, som lätt kan spaltas, R1 har den i krav 1 angivna betydelsen och R3 betecknar antingen en väteatom eller R'3, R'3 betecknar en grupp -(CH2)n-Hal, vari n betecknar ett heltal 1-4, och Hal betecknar en halogenatom, - antingen, när R3 betecknar en väteatom, med en förening med for- meln Hal1-CHF2, vari Hal1 betecknar en klor- eller bromatom, för framställning av en förening med formeln III 453 993 i sm NHR2 U) -r - Conn III N \o-carz 0//_ N // R1 COZA1 vari A1, R1 och R2 har ovan angivna betydelser, - eller, när R3 betecknar R'3, antingen med tiourinämne eller med en förening med formeln // s=c \\\ NH2 NH-NH-R4 vari R4 betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen, eller med en förening med formeln NEC-S-Rs, vari Rs betecknar en ammoniumgrupp eller en alkalimetallatom, för framställning av en förening med formeln III' NHR // III' '“" (I()II}I H N. \o\ o V// R1 (CH2)n-S-Rc ' COZA1 vari R1, R2 och A1 har ovan angivna betydelse, och Rc betecknar grupperna NH NH-NH~R4 /' -C \\NH /\\ NH2 eller nitril, och föreningar med formeln III, vari R2 och A1 var och en betecknar en väteatom, och de föreningar med formeln III', vari R2 och A1 var och en betecknar en väteatom och RC inte be- tecknar gruppen NH-NH-R4 //\ NH Ü 453 993 vilka föreningar motsvarar de föreningar med formeln I, vari A betecknar en väteatom, och R inte betecknar gruppen -c \\ NH NH2 som förestras eller försaltas, om så önskas, med en bas eller en syra, och de föreningar med formlerna III eller III', vari minst en av substituenterna R2 eller A1 ej betecknar en väteatom, och de föreningar med formeln III', vari Rc betecknar gruppen NH~NH-R4 -c \\NH behandlas med ett eller flera medel, valda bland hydrolyserande, hydrogenolyserande medel och tiourinämne för framställning av för- eningarna med den allmänna formeln I' NH2 . \\ ' I ê\;::l¿\~/// CON S I ll I N ' \0 0 N '/ R1 \R O H ' 2. vari R och R1 har de i krav 1 angivna betydelserna, vilka förening- ar motsvarar en förening med formeln I, vari A betecknar en väte- atom, och föreningarna med formeln I' förestras eller försaltas, om så önskas, med en bas eller med en syra.

7. Sätt att framställa föreningar med den allmänna formeln I en- ligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e av att man omsätter en förening med formeln IV rang ' S*//L§“u ___ C025 IV n *o-P 453 995 BA vari R2 betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp för aminogrup- pen, och R3 antingen betecknar en väteatom eller R'3, R'3 beteck- nar en grupp -(CH2)n-Hal, vari Hal betecknar en halogenatom, och n betecknar ett heltal 1-4, eller, när R3 betecknar en väteatom, med en förening med formeln Hal1CHF2, vari Hal1 betecknar en klor- eller bromatom för framställ- ning av en förening med formeln íiíšíRz “N-cnrz vari R2 har ovan angiven betydelse, eller, när R3 betecknar R'3,_antingen med tiourinämne eller med en förening med formeln NH-NH-R4 / \H Nz S: vari R4 betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen, eller med en förening med formeln N§C-S-R5, vari R5 betecknar en ammoniumgrupp eller en alkalimetallatom, för framställning av en förening med formeln V' \ o-(CHfn-s-Rc vari R2 har ovan angiven betydelse, och Rc betecknar gruppen NH-Nn-R NH / 4 -C -C eller nitril, \ \NH 453 993 '53 och föreningarna med formeln V och V' omsättes såsom de är eller i form av funktionellt derivat med en förening med formeln VI HZN S VI /, P Y M1 COZA1 vari A1 betecknar en väteatom eller en farmaceutisk godtagbar ester, som lätt kan spaltas, och R1 har den i krav 1 angivna bety- delsen, för framställning av föreningarna med formlerna III resp. III', som, om så önskas, behandlas med det förfarande, som beskri- ves i krav 6.

8. Sätt enligt krav 6 eller 7, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter de föreningar, vari substituenten R2 väljs från den grupp, som utgöres av trityl-, kloracetyl-, t.-pentyloxikarbonyl-, t.-butyloxikarbonyl- och bensyloxikarbonylgrupperna. '

9. Föreningar enligt ett eller flera av krav 1-3 med läkemedels- effekt.

10. Förening enligt krav 4 med läkemedelseffekt.

11. Förening enligt krav 5 med läkemedelseffekt.

12. Farmaceutiska kompositioner, k ä n n e t e c k n a d e av att de såsom aktiv huvudbeståndsdel innehåller minst ett läkemedel enligt ett av krav 9-11.