HU184805B - Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű 7-(2-amino4-tiazolil)-acetamido-cefalosporánsav-(helyettesített)-alkil-oxim-származékok - a képlet a vegyület szin-izomerjét jelöli — és savaddiciós sóik, valamint a hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyásza- ₅ ti készítmények előállítására. Az (I) általános képletben

R jelentése difluor-metil-csoport, —(CH₂)n—S-R₂ általános képletű csoport - az utóbbi képletben R₂ jelentése adott esetben protonált (a) képletű iq amidinocsoport vagy (b) képletű hidrazino-karbonimidoil-csoport, n jelentése 1 és 4 közötti egész szám - vagy —(CH₂)n—S—CN általános képletű csoport - az utóbbi képletben 15 n jelentése 1 és 4 közötti egész szám —,

Rí jelentése acetoxi-metil-csoport, azido-metil-csoport, vagy -CH₂—S-R’ általános képletű csoport — az utóbbi képletben

R’ jelentése l^t szénatomos aikilcsoporttal he- 20 lyettesített tetrazolil-csoport, vagy 1—4 szénatomos aikilcsoporttal helyettesített tiadiazolilcsoport.

Az R helyén -(CH₂)n-S-R₂ csoportot hordozó (I) ₂5 általános képletű vegyületek belső só formában is lehetnek.

Az R’jelentésére megadott csoport például helyettesített 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- vagy 1,3,4-tiadiazolil-csoport, lH-tetrazolil-csoport lehet. A fenti csoportok helyettesi- 39 tőként 1-4 szénatomos alkilcsoportot — például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik formájában, mi- 35 vei legalább egy sóképzésre hajlamos aminocsoportot tartalmaznak.

Az (I) általános képletű vegyülettel sót képző savak közül többek között az ecetsavat, trifluor-ecetsavat, maleinsavat, borostyánkősavat, metánszulfonsavat, ben- 40 zolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, kénsavat és foszforsavat említhetjük.

A találmány tárgya közelebbről eljárás azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében 45

Rí jelentése — CH₂— S—R” általános képletű csoport, utóbbi képletben R” 1-metil-1-H-tetrazolil- vagy

2-metil-l ,3,4-tiadiazolil-cső portot jelent, acetoxi-metil-csoport, 50 azido -metil -csoport, valamint a fenti vegyületek ásványi- vagy szerves savval képzett sói előállítására.

A találmány tárgya közelebbről eljárás az olyan (I) ál- 55 talános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R adott esetben protonált formában levő (d) képletű csoportot, vagy —CHF₂ csoportot jelenthet és Rj jelentése 1-metil-1 H-tetrazolil-tio-metil-vagy 2-metil-l ,3,4-tiadiazolil-tio-metil csoport, acetoxi-csoport vagy azido- 60 -metil-csoport lehet.

A találmány tárgya még közelebbről eljárás az alábbi példákban ismertetett vegyületek, és különösen a 3-acetoxi-metil-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-[2-(amino-imino-metiltio)]-etoxi-imino]-acetamido} -3-cefem4-karbonsav 65 2 szin-izomeqének előállítására, vagy belső só, vagy ásványi- vagy szerves savval képzett sójának formájában, és a

3-acetoxi-metil-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-difluor-metoxi-imino]-acetamido}-3-cefem4-karbonsav szin-izomerjének, valamint ásványi és szerves savakkal képzett sóinak előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek vagy az (I) képlettel leírt alakban, vagy az (I_z) képlettel jelölt alakban fordulhatnak elő.

Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány ér- A telmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben RÍ jelentése hidrogénatom vagy _t amino-vedőcsoport, Ai jelentése hidrogénatom vagy ;

könnyen lehasítható észter csoport, R! jelentése azonos az (I) általános képletre megadott jelentéssel és R₃ jelentése hidrogénatom vagy —(CH₂ )n-Hal általános képletű csoport, utóbbi képletben Hal jelentése halogénatom és n jelentése 1 és 4 közötti egész szám —

a) R₃ hidrogénatom jelentése esetén egy Halj—CHF₂ általános képletű vegyülettel - a képletben Hali jelentése klór- vagy brómatom — reagáltatunk, (III) általános képletű vegyületet — a képletben A₂, Rj és R₂ jelentése a fenti - kapva, vagy

b) R₃ - (CH₂)n—Hal jelentése esetén tiokarbamiddal, egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R4 amino-védőcso'portot jelent - vagy R₅ _S—CN általános képletű vegyülettel — a képletben R₅ jelentése ammóniumcsoport vagy alkálifématom — reagáltatunk, (IIP) általános képletű vegyületet - a képletben R_x, R₂ és Aj jelentése a fenti és R_c jelentése (a) képletű amidinocsoport, nitrilcsoport vagy (e) általános képletű csoport, az utóbbi képletben &, jelentése a fenti — kapva.

Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R₂ és Ai jelentése hidrogénatom és azok a (ΙΙΓ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R₂ és Aj jelentése hidrogénatom és Rll jelentése az (e) képletű csoporttól eltérő, azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyek képletében R jelentése a (b) képletű hidrazino-karbonimidoil-csoporttól eltérő, egyébként bármely fentebb megadott csoport lehet, R_: és A jelentése a fentiek szerinti. Ezeket a vegyületeket kívánt esetben ásványi vagy szerves savakkal savaddiciós sókká alakíthatjuk.

Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ai és/vagy R₂ jelentése hidrogénatomtól eltérő, és azokat a (III’) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A_t és/vagy R₂ jelentése hidrogénatomtól eltérő és/vagy R_c (e) általános képletű csoportot jelent, a hidrolízisre és hidrogenolízisre használatos reagensekkel vagy tiokarbamiddal kezelve (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben ásványi vagy szerves savval kezelve savaddiciós sókká alakíthatjuk.

A (II) vegyület esetében az aminocsoport RÍ-vei jelölt védőcsoportja például 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen tercier-butil- vagy tercier-amil-csoport lehet, de RÍ jelölhet alifás acilcsoportot, aromás vagy heterociklusos acilcsoportot vagy karbamoil-csoportot is.

Az alifás acilcsoportok közül megemlíthetők a rövidszénláncú alkanoil-csoportok, mint például a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, oxalil-, szukcinil- és pivaloil-csoport, rövidebb szénláncú alkoxi- vagy dkloalkoxi-karbonil-csoportok, mint pél-21

184 805 dául a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, tercier-butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil-, tercier-pentil-oxi-karbonil- és hexil-oxi-karbonil-csoport.

Az aromás acilcsoportok között említhetők a benzoil-, toluil-, naftoil-, ftaloil- és mezilcsoport, valamint a fenil-acetil- és a fenil-propionil-csoport, és az aril-alkoxi-karbonil-csoportok, mint például a benzil-oxi-karbonil-csoport.

Az acilcsoportok lehetnek helyettesítettek is, a szubsztituens például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom lehet, a helyettesített acilcsoportra példaként a klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil- és bróm-acetil-csoportot említhetjük.

Az R₂ szubsztituens jelölhet aralkilcsoportot is, például benzil-, 4-metoxi-benzil-, fenil-etil-, tritil-, 3,4-dimetoxi-benzil- vagy benzhidril-csoportot.

Az Rj szubsztituens halogén-alkil-csoport, például triklór-etil-csoport is lehet.

Az Rj szubsztituens jelölhet klór-benzoil-, p-nitro-benzoil-, ρ-tercier-butil-benzoil-, fenoxi-acetil-, kaprilil-, n-dekanoil- vagy akriloil-csoportot is.

Az RÍ szubsztituens jelölhet metil-karbamoil-, fenil-karbamoil- vagy naftil-karbamoil-csoportot, valamint a megfelelő tiokarbamoil-csoportokat is.

A fenti felsorolás nem meríti ki az összes lehetőségeket. Nyilvánvaló, hogy más amin-védőcsoportok, különösen a peptidkémiában közismert csoportok is használhatók.

A -C0₂A! általános képletű csoport alkilésztereket, például butil-, izobutil-, tercier-butil-, pentil- vagy hexil-észtert jelölhet.

Megemlítendő továbbá az acetoxi-metil-,, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, valeril-oxi-metil-, pivaloil-οχί-metil-, 2-acetoxi-etil-, 2-propionil-oxi-etil- és 2-butiril-oxi-etil-észter, valamint a 2-mezil-etil-, 2-jód-etil-, j3’/?)3-triklór-etil-, vinil-, allil-, etinil-, propinil-, benzil-,

4-metoxi-benzil-, 4-nítro-benzil-, fenil-etil-, tritil-, difenil-metil- és 3,4-dimetoxi-benzil-észter, és a fenil-, 4-klór-fenil-, tolil- és tercier-butil-fenil-észter.

A Hal csoport helyén előnyösen bróm- vagy jódatom állhat.

A Halj CHF₂ képletű vegyületnek az olyan (II) általános képletű vegyülettel végbemenő reakciója, amelyben R₃ hidrogénatomot jelöl, előnyösen valamely bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, vagy nátriumvagy kálium-karbonát, illetve -hidrogén-karbonát jelenlétében hajtható végre.

A reakció szerves oldószer alkalmazásával végezhető, például vízmentes etanolban, dioxánban, metanolban, izopropanolban vagy tetrahidrofuránban, vagy ezen oldószerek keverékében.

A (VII) általános képletű vegyület aminocsoportjának védőcsoportja az RÍ szubsztituens jelentésére megadott bármely védőcsoport lehet.

Tiokarbamidot, a (VII) vagy az böZ—S—R_s általános képletű vegyületet előnyös szerves oldószerben, például hexametil-foszfor-triamidban, kloroformban, dimetilformamidban, acetonban vagy dioxánban reagáltatjuk az olyan (II) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében R₃ —(CH₂)nHal általános képletű csoportot jelent.

A reakció bázis jelenlétében is végbemegy. Bázis távollétében a (ΙΙΓ) általános képletű vegyületet előnyösen a H-Hal általános képletű savval alkotott hidrogén-halógenid-só formájában állítjuk elő, a képletben szereplő Hal azonos a (II) általános képletű vegyület halogén-szubsztituensével.

Azokból a (III) és (III’) általános képletű vegyületekből, melyek képletében az RÍ és Aj csoportoknak legalább egyike hidrogénatomtól eltérő jelentésű csoport, valamint azokból a (III’) általános képletű vegyületekből, amelyek képletében R_c (e) általános képletű csoportot jelent, az RÍ, Aj és R₄ védőcsoportokat el kell távolítanunk.

Az RÍ és R₄ csoportok eltávolítása például hidrolízissel történhet.

A hidrolízist savas vagy bázisos közegben, vagy hidrazinnal végezhetjük.

Savas hidrolízissel előnyösen a helyettesítetlen vagy helyettesített alkoxi-karbonii-, cikloalkoxi-karbonii- vagy aril-alkoxi-karbonii-csoportokat, például tercier-pentil-oxi-karbonil-, tercier-butil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-csoport, és a tritil-, tercier-butil- vagy 4-metoxi-benzil-csoportot távolítjuk el.

Az alkalmazott sav előnyösen az alábbi savak valamelyike lehet: sósav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, hangyasav vagy trifluor-ecetsav. Ezeken kívül más ásványi és szerves savak is használhatók.

A bázisos hidrolízis az acil-, például a trifluor-acetil-csoport eltávolításához előnyös. Bázisként előnyösen valamely alkálifém-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk.

Ezenkívül magnézium-hidroxid-, bárium-hidroxid, vagy egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, pl. nátrium-karbonát és nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát is használható. Alkalmazhatunk nátrium- vagy kálium-acetátot, és egyéb hasonló bázisokat is.

A hidrazinnal végzett hidrolízis a ftaloilcsoport és más hasonló csoportok eltávolításához előnyös.

Az RÍ és R₄ védőcsoportok (például a triklór-acetil-csoport) eltávolíthatók cink és ecetsav alkalmazásával is.

A benzhidril- és benzil-oxi-karbonil-csoportok előnyösen katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolíthatók el.

A klór-acetil-csoport eltávolítása tiokarbamiddal történik, semleges vagy savas közegben, a Masaki által ismertetett reakciónak megfelelően (Journal of the American Chemical Society 90 (1968) 4508).

Az aminok védőcsoportjainak eltávolítására alkalmas más irodalmi módszerek is használhatók.

A találmány szerinti eljárásban RÍ csoportként előnyösen tritil-, klór-acetil-, tercier-pentil-oxi-karbonil-, tercier-butil-oxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot használunk.

Ha az Aj csoport jelentése hidrogén atomtól eltérő, annak eltávolítása hasonló körülmények között hajtható végre, mint az RÍ vagy R₄ csoportoké. Többek között savas vagy bázisos hidrolízis alkalmazható. A savas hidrolízis előnyös a helyettesített vagy helyettesítetlen alkilés aralkil cső portok eltávolításához.

A hidrolízishez előnyösen sósavat, hangyasavat, trifluor-ecetsavat vagy p-toluolszulfonsavat használunk. A reakció előnyösen enyhe körülmények között hajtható végre, azaz szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítéssel. Az Ai csoport fentitől eltérő jelentése esetén más, a szakirodalomból ismert eljárásokat használhatunk annak eltávolítására.

-3184 805

Ha az r;,r₄ és Ai védőcsoportok különböző típusúak, a (III) vagy (III’) általános képletű vegyületeket az előbbi felsorolásokban szereplő reagensek közül többel is kezelhetjük.

Az előbb ismertetett reakciók során keletkező termékek melléktermékként 2-cefem-származékokat is tartalmazhatnak. Ezek a Δ₂ -származékok a kívánt Δ₃-származékká alakíthatók. Ezt követően a további műveletek a cefem-típusú vegyületek irodalomból ismert feldolgozási eljárásainak megfelelően történnek.

Az eljárás vázlata a következő a Δ₂-származékot is tartalmazó terméket a megfelelő szulfoxiddá oxidálják.

Az oxidálószer előnyösen egy persav, például meta-klór-perbenzoesav. Ezt követően a Δ₂ -származék szulfoxidját hidroxil csoportot tartalmazó oldószer vagy vízjelenlétében Δ₃-szulfoxiddá alakítjuk, majd a Δ₃-szulfoxidot savhalogenid vagy foszfor-triklorid jelenlétében redukáljuk.

A Δ₂ -származék Δ₃ -származékká alakítása a fenti módon például a következő irodalmi helyekről ismert: 20 [KAISER és munkatársai, J. Org. 35. 2430 (1970)];

[SPRY és munkatársai, J. Org. 40. 2411 (1975)]; vagy a 3.705.897 számú amerikai egyesült államok-beli, illetve az 1 937 016. számú NSZK-beli szabadalmi leírások. 25

Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy is előállíthatok, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R₂ hidrogénatomot vagy amino-védőcsoportot jelent, R₃ jelentése hidrogénatom vagy egy -(CH₂)n-ríal általános képletű csoport lehet, βθ az utóbbi képletben Hal halogénatomot jelent, és n jelentése 1 és 4 közötti egész szám —

a) R₃ hidrogénatom jelentése esetén egy Hah -CHF₂ általános képletű vegyülettel — a képletben Hah jelen- 35 tése klór- vagy brómatom - reagáltatunk, ekkor egy (V) általános képletű vegyület keletkezik — a képletben R₂ jelentése a fenti —, vagy

b) R₃ —(CH₂)n-Hal jelentése esetén tiokarbamiddal vagy egy (VII) általános képletű vegyülettel - a kép- 40 letben R₄ az amino-védőcsoportot jelöl -, vagy egy

S—R₃ képletű vegyülettel — a képletben R₅ aramóniumcsoportot vagy alkálifématomot jelent — és így egy (V’) képletű vegyület keletkezik — a képletben R₂ jelentése a fenti és Re jelentése (a) képletű 45 amídinocsoport vagy nitrilcsoport vagy (e) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R₄ jelentése a fenti —, az (V) vagy (V’) általános képletű vegyületeket eredeti formájukban, vagy valamely reakcióképes származékuk formájában egy (VI) általános képletű 50 vegyülettel reagáltatjuk — a képletben Aj hidrogénatomot vagy egy könnyen eltávolítható észtercsoportot jelent, Rj jelentése a fenti a reakció során a megfelelő (III) vagy (IIP) általános képletű vegyületek keletkeznek, amelyeket adott esetben az előb- 55 biekben ismertetett eljárásokkal (I) általános képletű vegyületekké alakítunk.

A Hah—CHF₂ általános képletű vegyületek reakciója azokkal a (IV) általános képletű vegyületekkel, θθ amelyek képletében R₃ hidrogénatomot jelent, továbbá a tiokarbamid, a (VII) vagy a NsC-S--R₅ általános képletű vegyületek reakciója azokkal a (IV) általános képletű vegyületekkel, amelyek képletében R₃ helyén —(CH₂ )n-Hal általános képletű csoport áll, ugyanolyan 55 4 körülmények között hajtható végre, mint ugyanezen vegyületeknek korábban már ismertetett reakciói a megfelelő (II) általános képletű vegyületekkel.

Az (V) vagy (V’) általános képletű vegyületek reak5 cióképes származékai savhalogenidek, szimmetrikus vagy vegyes anhidridek, amidok vagy aktív észterek lehetnek.

A vegyes anhidridek közül például az izobutil-klór-formiátta' vagy a tozil-kloriddal képzett anhidridet említhetjük. Az aktív észter példájaként említhető a 2,4-dinitro-fenollal vagy az l-hidroxi-benzo-[l] triazollal képzett észter. A savhalogenidek közül példaként említhető a klorid és a bromid.

Megemlíthetők továbbá a savazidok és savamidok is.

Az anhidridet in situ Ν,Ν-diszubsztituált karbodiimiddel — például Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatva állíthatjuk elő.

Az acilezés előnyösen szerves oldószerben, például metilén-kloridban történhet. Más oldószerek, például tetrahidrofurán, kloroform vagy dimetil-formamid is használhatók.

Savhalogenid vagy izobutil-klór-formiáttal képzett vegyes anhidrid használata esetén az acilezés előnyösen bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát vagy hidrogén-karbonát, nátrium-acetát, trietü-amin, piridin, morfolin vagy N-metil-morfolin jelenlétében hajtható végre.

A reakció általában szobahőmérsékleten, vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten folyik.

A (IH) és (IIT ’) vegyületek átalakítása a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké az előbbiekben ismertetett körülmények között történik.

R₂ szubsztituensként előnyösen tritil-, klór-acetil-, tercier-pentiloxi-karbonil-, tercier-butoxi-karbonil- vagy benzoxi-karbonil-csoportot használunk.

Az (I) általános képletű vegyületek és ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik igen erős antibiotikus aktivitást mutatnak Gram-pozitív baktériumokkal, például staphylococcusokkal és streptococcusokkal, különösen a penícillin-rezisztens staphylococcusokkal szemben. Különösen figyelemreméltó ezen vegyületek hatásossága Gram-negatív baktériumok, különösen a coli és a pseudomonas törzsek ellen.

E tulajdonságok a fenti vegyületeket alkalmassá teszik arra, hogy azokat gyógyszerként használják olyan betegségek kezelésére, amelyeket rájuk érzékeny mikroorganizmusok okoznak, különösen a staphylococcus-fertőzések például a staphylococcus okozta septicaemia és rosszindulatú arc- és bőrfertőzések, pyodermatitis, szeptikus vagy gennyes fekélyek, kelés, flegmon, orbánc, akut közvetlen és poszt-influenzás staphylococcus-fertőzések, gócos tüdőgyulladás és tüdőgennyesedés esetében.

A fenti vegyületek emellett gyógyszerkészítmények hatóanyagaként Escherichia Coli okozta fertőzések kezelésére, proteus, klebsiella, salmonella és pseudomonas törzsek okozta fertőzések és más, Gram-negatív baktériumok okozta betegségek gyógyítására is alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható ásványi- vagy szerves savakkal képzetl sóik gyógyszerként, különösen antibiotikumként használhatók fel.

A találmány szerinti eljárással készíthető gyógyszerek között különösen fontosak azok, amelyekben az (I) általános képletű vegyületben, illetve annak gyógyszerészetileg alkalmazható ásványi- vagy szerves savval képzett só-41

184 805 jában az Ri szubsztituens helyén — CH₂ — S—R’ általános képletű csoport, utóbbi képletben R’jelentése 1-metil-lH-tetrazolil- vagy 2-metil-l,3,4-tiadiazolil-csoport, acetoxi-metil-csoport vagy azido-metil-csoport áll; továbbá azok az (I) vegyületek, amelyekben az R szubsztituens helyén (a) képletű amidinocsoport áll, esetleg protonált alakban, vagy egy —CHF₂ képletű csoport, és Rj helyén 1 -metil-1 Η-tetrazolil-tio-metil-, 2-metil-l ,3,4-tiadiazolil-tio-metil-, acetoxi-metil- vagy azido-metil-csoport áll; továbbá különösen fontos a 3-acetoxi-metil-7- [2-(2-amino4-tiazolil)-2-[2-(amino-imino-metiltio)]-etoxi-imino]-acetamido -3-cefem-4-karbonsav szin-izomeqe, belső só vagy gyógyszerészetileg alkalmazható ásványi vagy szerves savval képzett sói formájában, és a 3-acetoxi-metil-7- [2-(2-amino4-tiazolil)-2Álifluor-metoxi-imino]-acetamido -3-cefem4-karbonsav szin-izomerje, és gyógyszerészetileg alkalmazható ásványi- vagy szerves savval képzett sói.

Az (I) általános képletű, gyógyszerként alkalmazható vegyületek felhasználhatók olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként ezen vegyületek közül legalább egyet tartalmaznak.

E készítmények szájon vagy végbélen át, parenteriálisan, valamint helyileg, a bőrön és nyálkahártyán keresztül alkalmas módon adagolhatok.

A készítmények szilárd vagy cseppfolyós állapotban, a humán gyógyászatban használatos gyógyszeralakok valamelyikében forgalmazhatók, így például egyszerű vagy cukorbevonattal ellátott préselt tablettaként, zselatin kapszulában, granulátumként, kúpként, injektálható készítmények formájában, kenőcsként, krémként vagy gélként; ezek készítése ismert eljárások szerint történhet. A hatóanyag vagy hatóanyagok a gyógyszerkészítményekben elterjedten alkalmazott olyan kötőanyagokkal keverhetők, mint például a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizesvagy nemvizes oldószer, állati vagy növényi eredetű zsírok, paraffinszármazékok, glikolok, különféle nedvesítő, diszpergáló vagy emulzifikáló anyagok és/vagy tartósítószerek.

Az említett gyógyszerkészítmények készülhetnek poralakban is, amelyet adagoláskor egy megfelelő oldószerben, például nem pirogén, steril vízben oldanak fel.

Az alkalmazható dózis nagysága változhat a betegség jellegétől, a beteg személyétől, az adagolási módtól és az adott hatóanyagtól függően. A dózis például az 1. vagy 9. példában szereplő termék humán gyógyászati alkalmazása esetén napi 0,25 g és 4 g között lehet, szájon át történő adagolás esetén vagy 0,5 g és 1 g között lehet, naponta háromszor mtramuszkulárisan adagolva.

Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik sebészeti eszközök fertőtlenítésére is felhasználhatók.

A találmány szerinti eljárással olyan új köztitermékek is előállíthatók, amelyek különösen alkalmasak az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ilyen a (Illa) általános képletű vegyületek szin izomerje — a képletben Ri és Aj jelentése a fenti, és R₂ az amino-védőcsoportot jelent; a (TTI’a) általános képletű vegyület szin-izomerje - a képletben n, R_c, R₄, A! jelentése és R₂ jelentése a fenti -; az (V) általános képletű vegyületek szinizomerje — a képletben R₂ jelentése a fenti —; és az (V’) általános képletű vegyület szin-izomeqe — a képletben n, R₂ és R_c jelentése a fenti —.

Az eljárás során felhasznált (II) általános képletű vegyületek például a következőképpen állíthatók elő:

a) R₃ helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítása.

Az A általános képletű vegyületet - amely például a 2 383 188. számú francia szabadalmi leírásban található — 2-metoxi-propénnel reagáltatják, ekkor a (VIII) általános képletű vegyület keletkezik, amelyet megfelelő származékának, például szimmetrikus anhidridjének alakjában egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatva egy (II) általános képletű vegyület keletkezik - a képletben R₃ jelentése i-butoxi-csoport —, a kapott terméket vizes ásványi savval, például híg sósavval kezelve olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R₃ hidrogénatomot jelent.

b) Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R₃ helyén a -(CH₂)n-Hal általános képletű csoport áll, úgy állíthatók elő, hogy az előbb ismertetett módon előállított vegyületet valamely Hal—(CH₂)n-Hal általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.

Azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R₃ helyén a —(CH₂)n-Hal általános képletű csoport áll, úgy állíthatók elő, hogy egy Hal-(CH₂)n-Hal általános képletű vegyületet egy (A) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

Az alábbi példákon kívül (amelyek a találmány tárgyát a korlátozás szándéka nélkül támasztják alá), a találmány szerinti eljárással előállítható az az (I) általános képletű vegyület is, amelynek képletében R₂ hidrogénatomot jelöl, és R jelentése (d) vagy -CHF₂ képletű csoport.

1. példa

3-acetoxi-metil-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[2-{amino-imino-metil-tio)-etoxi]-imino]-acetamido} -3-cefem-4-karbonsav-trifluor-ecetsav szin-izo merj ének előállítása

A lépés: 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-[(2-amino-imino-metil-tio)-etoxi-imino]-ecetsav szin-izomeije belső só formájában órán keresztül szobahőmérsékleten, fénytől elzárva kevertetünk 4,6 g 2-(2-jód-etoxi)-imino-2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-ecetsavat (szin-izomer) diklór-etános oldatban, amelyhez 1 g tiokarbamidot és 20 cm³ hexametil-foszfor-triamidot adagolunk. Ezután az elegyet 320 cm³ izopropil-éterbe öntjük. A kivált olajat izopropil-éterrel, majd vízzel felvesszük. A terméket elválasztjuk, mossuk és szárítjuk, így 3,59 g 260 °C olvadáspontú termék keletkezik.

NMR spektrum (CF₃ -CO₂ -D)

-CH₂ S-: 3,5 7 ppm triplett J = 6 Hz —Ν—O—CH₂ —: 4,72 ppm triplett J = 6 Hz

B lépés: Benzhidrii-3-acetoxi-metil-7-{[2(2-tritil-amino-4-tiazolil-)-2-[(2-amino-imino-metil-tio)-etoxi\-imino'\-acetamido }-3-cefem-4-karboxilát-hidrogén-jodid előállítása

Az Á lépésben előállított termék 10,63 g-ját, 4,31 g piridin-hidrogén-jodidot, 8,24 g diciklohexil-karbodiimidet, 7 g benzhidril-7-amino-3-acetoxi_:metil-cef-3-em4-karboxilátot és 60 cm³ vízmentes dimetil-formamidot 15 °C-on 25 percen át és szobahőmérsékleten 10 percen át kevertetünk, majd a reakeióelegyet szétválasztjuk és a nem oldható részt metiién-kloriddal mossuk. A szürletből a metilén-kloridot csökkentett nyomáson, maximálisan 45 °C-on kidesztillálva a folyékony maradékot 1 dm³

184 805 izopropil-éterbe öntjük és 20 percen át kevertetjük. Az elegyet dekantáljuk, az anyalúgot eltávolítjuk, a csapadékot izopropil-éterrel felvesszük és a keletkezett szuszpenziót 20 percig kevertetjük. A csapadékot dekantálás után metanolban oldjuk. A terméket az oldatból etil-éterrel kicsapjuk, 70 percig kevertetjük, elválasztás után éterrel öblítjük és megszárítjuk, így 18,2 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja (bomlással ~194 °C)

C lépés: 3-acetoxi-metil-7-\[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[2-(amino-imino-metil-tio)-etoxi]-imino]-acetamido\ -3-cefem-4-karbonsav-trifluor-ecetsav szin-izomerjének előállítása

A B lépésben előállított termék 7,5 g-ját 75 g trifluor-ecetsawal 3 percen át, szobahőmérsékleten kevertetjük, a nem oldódó részt elválasztjuk, és a szűrletet 1,2 dm³ hűtött éterbe öntve újra kicsapjuk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk, a csapadékot elválasztjuk, metanolban újból feloldjuk, majd ismét lecsapjuk éter hozzáadásával, 15 perces kevertetés után a csapadékot elválasztjuk, éterrel mossuk és szárítjuk, így 2,19 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja (bomlással) 256 OC.

NMR spektrum: (CD₃)₂ SO —OAc: 2,02 ppm szingulett —Ν—O—CH₂ —: 4,25 ppm

Hs tiazol: 6,78 ppm szingulett

ÍR spektrum (Nujol) (3-laktám: 1768 cm'¹

Amid II + heterociklus: 1538 cm'¹

UV spektrum (EtOH,HCl N(10) max. 262 nm Ej : 291

Az 1. példában kiindulási anyagként felhasznált szin-2-(2-jód-etoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-e cetsav előállítását a 875 217. számú belga szabadalmi leírás tárgyalja.

2. példa

3-acetoxi-metil- 7- j [2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-[( 2-amino-immo-metil-tio)-etoxi]-imino}-acetamido} -3-cefem-4-karbonsav-trifluor-ecetsav szin-izomerjének előállítása

A lépés: Benzhidril-3-acetoxi-metil-7-{[2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-amino-immo-metil-tio)-etoxi]-immo]-acetamido}-3-cefem-4-karboxilát-hidrogén-jodid előállítása

870 mg benzhidril-3-acetoxi-metil-7- j[2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-[(2-jód-etoxi)-imino]-acetamido} -3-cefem4-karboxilátot, 131 mg tiokarbamidot és 1,7 cm³ vízmentes hexametil-foszfor-triamidot 32 órán át kevertetünk. Keverés közben 75 cm³ izopropil-étert adunk az elegyhez, majd dekantálás után 45 cm³ etil-étert, és a csapadékot elválasztva 1,229 g szolvatált terméket kapunk, melynek olvadáspontja kb. 100 °C.

NMR spektrum (CDC1₃) —OAc: 2,0 ppm szingulett —CH₂—S—: 3,33 ppm-től 3,83 ppm-ig —0—CH₂—:4,5 ppm —CH₂ —O—Ac: 4,88G,98 ppm

6- os helyzetű H: 5,14 ppm dublett J = 5 Hz

7- es helyzetű H: 5,83-6,08 ppm

5-ös helyzetű H: (tiazol: szín) 6,78 ppm szingulett

B lépés: 3-acetoxi-metil-7-{\2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[2-(amino-imino-metil-tio j-etoxi]-imino]-acetamido}-36

-cefemA-karbonsav-trifluor-ecetsav szin-izomerjének előállítása

Az A lépésben előállított termék 450 mg-ját 3 percen 5 át 4,5 cm³ trifluor-ecetsawal elegyítve kevertetjük szobahőmérsékleten, a nem oldódó anyagot elválasztjuk, a szűrletet 45 cm³ hűtött etil-éterrel egyesítve 15 perces kevertetés után csapadékot kapunk, amelyet elválasztva éterrel mosunk, a csapadékot 0,8 cm³ metanollal fel1Q vesszük, az oldathoz 8 cm³ étert adunk, 15 perces kevertetés után a csapadékot elválasztjuk, éterrel mossuk és megszárítjuk, így 100 mg terméket kapunk, amelynek olvadáspontja (bomlással) 256—258 °C.

NMR spektrum (CD₃ )₂ SO § —OAc: 2,02 ppm szingulett a tiazol 5-helyzetű H-ja: 6,67 ppm szingulett IR spektrum (Nujol) /3-laktám: 1769 cm'¹ amid II + heterociklus: 1534 cm'¹

UV spektrum: (EtOH, HCI N/10) max.: 259 nm; Ej: 327

A szín-3-acetoxi-metil-7-{[2-(2-tritil-amino4-tiazolil-)-2-[(2-jód-e toxi)-imino]-amino}-3-cefem4-karbonsav benzhidril-észterének előállítását a 875 217- számú belga szabadalmi leírás tárgyalja.

3. példa

3-acetoxi-metil-7-\\2-{2-amiiio-4-tiazolil-)-2-\(2-amino30 -imino-metil-tio)-etoxí\-imino}-acetamido}-3-cefem-4-karbonsav előállítása hidrogén-jodidjának formájában

130 mg 3-acetoxi-metil-7-j[2-(2-amino4-tiazolil)-2-(2-jód-etoxi)-imino]-acetamido) -3-cefem4-karbonsav35 -trifluor-e cetsavat 28 mg tiokarbamidot és 0,37 cm³ dimetil-formamidot szobahőmérsékleten 36,5 órán át kevertetünk. Ezután 3 cm³ izopropil-étert adunk hozzá, majd dekantálás után a képződött olajat izopropil-éterrel felvesszük, majd etil-éterrel, végül etil-acetáttal ke40 zeljük. A csapadékot elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. Az így kapott 133 mg nyerstermék etil-acetátos tisztításával 85 mg kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja kb. 250 °C.

NMR spektrum: (CD₃)₂ SO —OAc: 2,02 ppm szingulett

N—O—CH₂ —: triplett 4,28 ppm J = 6 Hz

6- helyzetű H: dublett 5,16 ppm J = 5 Hz

7- helyzetű H: 5,68—5,88 ppm tiazol 5-helyzetű H-je: 6,82 ppm szingulett

UV spektrum: (EtOH/HCl Ν/10)

Max.: 220 mm: Ej = 444; e 29 800 Inflexió: 255 nm; Ej = 262; e = 17 600

A 3-acetamido-metil-7-j{2-(2-amino4-tiazolil)-2-[(2-jód-etoxi)]-imino]-acetamidoj -3-cefem4-karbonsav-tri55 fluor-ecetsav szin-izomeijének előállítását a 875 217. számú belga szabadalom ismerteti.

4. példa

3-\fl-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil-7-)[2-í2-amino-4-tiazolil)-2-[(2-amino-immo-metil-tio')-etoxi]-imino]-acetamido \-3-cefem-4-karbonsav (belső só formájában)

A lépés: 3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metií}-7-j[265 γ2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-[(2-amino-imino-metil-tio)-6184 805

-etoxi}-imino}-acetamido\-3-cefem-4-karbonsav (belsősó formájában)

660 mg 7-amino-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem4-karbonsavat és 10 cm³ vízmentes dimetil-formamidot 10 percig kevertetünk, majd 15 °C-ra hűtjük, és 5 perc alatt, kevertetés közben részletenként 260 mg trietilén-diamint adunk hozzá. Az elegyhez három perc múlva gyorsan 1,68 g piridin-hidrogén-jodidot, majd 2 perces kevertetés után 1,06 g 2-(2-tritil-amino4-tiazolil-)-2-[ 2 -amino -imino-metil-tio)-etoxi-imino]-e cetsavat adunk, az elegyet további 5 percig kevertetjük, ezt követően 15 °C-on, egyszerre hozzáadunk 840 mg diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 45 perc után elválasztjuk, és a szűrletet 250 cm³ jeges vízbe öntjük. Fél óráig kevertetjük a terméket, elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk, így 1,338 g amorf termék keletkezik. Ennek 1,23 g-ját fél órán keresztül 10 cm³ metilén-kloriddal kevertetjük, a nem oldódó részt elválasztjuk, a szűrletet aktív szénnel kezeljük, elválasztás után a szűrletet bepároljuk, így 857 mg terméket kapunk.

NMR spektrum: (CD₃)₂ SO

-N-CH₃:3,9 ppm a tritilcsoport H-jei: 7,3 ppm

IR spektrum: (CHG₃) (3-laktám: 1769 cm'¹ amid: 1674 cm'¹

CO₂és aromás rész: 1600 cm¹,1493 cm'¹ amid II és heterociklus: 1525 cm'¹

UV spektrum (EtOH HCl N/10)

Max. 271 nm E¹ = 230

B lépés: 3-[(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio-metil]-7-\[2f2-amino-4-tiazolil-)-2-2[(2-amino-imino-metil-tio)-etoxi]-immo]-acetamido}-3-cefem-4-karbonsav (belső só formájában)

Az előbbi lépésben előállított termék 800 mg-jét 8 cm³ 92 %-os vizes ecetsavban feloldjuk,miközben48—50 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 és negyed órán át. A nem oldódó részt elválasztva a szűrlethez 150 cm³ izopropil-étert adunk, fél órán át kevertetjük, egy órán át állni hagyjuk, az elegyet szétválasztjuk, izopropil-éterrel, majd etil-éterrel mossuk. Szárítás után 557 mg terméket kapunk. Ezt fél órán át 2 cm³ etanollal, majd 2,5 cm³ vízzel kevertetjük. Végül a 325 mg-nyi terméket 2 cm³ ecetsavval felvesszük, és az oldathoz cseppenként 20 cm³ metanolt és 4 cm³ vizet adunk. Félórás kevertetés után az elegyet szétválasztjuk, a szűrletet aktív szénnel derítjük, majd elválasztjuk, és bepároljuk, a maradékot néhányszor etanollal felvesszük. Az eljárás befejeztével 175 mg fehér színű terméket kapunk, melynek olvadáspontja kb. 258 °C.

NMR spektrum: (CD₃)₂ SO a tiazol 5-helyzetű (szin)H-je: 6,82 ppm szingulett

N-CH₃:3,92 ppm

Ν—O—CH₂ és CH₂—S—:4,33 ppm

6- és 7-helyzetű H a (3-laktám H-je: ~ 5—5,83 ppm

IR spektrum (Nujol) (3-laktám: 1766 cm¹

C=O amid: 1667 cm'¹

CO;: 1597 cm'¹ amid II: 1533 cm¹

UV spektrum (EtOH HCl N/10) inflexió: 223 nm; E¹ = 338 maximum: 263 nm; Ej = 295, e = 17,700 inflexió: 280 nm; E¹ = 255

5. példa

3-azido-metil- 7- j [2/2-amino-4-tiazolil)-2-[2-(amino-imino-metil-tio )-etoxi]-imino]-acetamido} -3-cefem-4-karbonsav (belső só formájában)

A lépés: 3-azido-metil-7-i\2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-\(2-amino-imino-metil-tio)-etoxi\-imino\acetamido}-3-cefemA-karbonsav előállítása (belső só formájában)

255 mg 7-amino-3-azido-metil-3-cefem4-karbonsavat 3 cm³ vízmentes formamiddal 15 percen át kevertetünk, és több részletben 168 mg trietilén-diamint adunk hozzá. A keletkezett oldathoz 412 mg piridin-hidrogén-jodidot adunk, majd az elegyet +15 °C-ra hűtve egyszerre hozzáöntjük 532 mg 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-[(2-amino-imino-metiltio)-etoxi-imino]-ecetsav és 207 mg piridin-hidrogén-jodid 3 cm³ dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyhez azonnal 412 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk, 20 percig 15 °C-on, majd 40 percig 20 °C-on kevertetjük, és szétválasztjuk. A szűrlethez 100 cm³ vizet adunk és fél órán át kevertetjük, fél órán át állni hagyjuk, a kivált csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A keletkezett nyerstermék mennyisége 437 mg. Ennek 432 mg-ját tisztítjuk tovább úgy, hogy fél órán át 8,6 cm³ kloroformmal kevertetjük. Elválasztás után a szűrletet aktív szénnel derítjük, majd szétválasztás után az oldószert lehajtva 350 mg terméket kapunk.

IR spektrum: (CHC1₃) azid: 2160 cm'¹ (3-laktám: 1769 cm¹ amid: 1670 cm'¹

CO; :1600 cm'¹ amid II: 1521 cm'¹

B lépés: 3-azido-metil-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil-)-2-[2-(amino-imino-metil-tio)-etoxi]-imino]-acetamido} -3-cefem-4-kafbonsav előállítása (belső só formájában)

Az előbbi lépésben előállított termék 344 mg-ját 3,5 cm³ 92 %-os ecetsavval együtt 2 óra 15 percig 46—50 °C-on tartjuk. Az elegyet aktív szénnel derítjük, további 30 percen át melegítjük, és a szűrlethez 80 cm³ etil-étert adunk. 15 percnyi állás után az elegyet szétválasztjuk, a kivált anyagot éterrel mossuk. így 159 mg termék keletkezik, melynek olvadáspontja kb. 238 OC.

NMRspektrum (CD₃)₂SO a tiazol 5-helyzetű H-je: 6,8 ppm szingulett

6- helyzetű H: dublett 5,06 ppm J = 5 Hz

7- helyzetű H: 2H₂0-val való kezelés után dublett 5,67 ppm J = 5 Hz IR spektrum (Nujol) (3-laktám: 1770 cm'¹ C=O amid: 1667 cm'¹ —N₃ és CO₂ :2102 cm'¹ C=C: 1600-1535 cm¹ UV spektrum: (EtOH HCl N/10) inflexió: 222 nm; Ej 325 maximum: 261 nm; Ej 319 inflexió: 280 nm; Ej 271

6. példa

5-[( 2-metil-l ,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil\-7- {[2-( 2-amino-4-tiazolil)-2-[(2-amino-imino-metil-tio)-etoxi}-imino]7

-7184 805

-acetamido}-3-cefem4-karbonsav előállítása (belső só formájában)

A lépés: 3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-7-}[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-[(2-arnmo-imino-metil-tio)-etoxi]-imino }-acetamido} -3-cefem4-karbonsav előállítása (belső só formájában)

207 mg 7-amino-3-[(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-3-cefem4-karbonsavat és 1,8 cm³ dimetil-formamidot fél órán át kevertetünk, majd 15 °C-on, több részletben 90 mg trietilén-diamint, majd 252 mg piridin-hidrogén-oldatot adunk hozzá. 318 mg 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-[(2-amino-imino-metil-tio)-etoxi-imino]-ecetsavat 252 mg piridin-hidrogén-jodiddal és 1,8 cm³ dimetil-formamiddal kevertetünk, és az így készült oldatot az előbbi elegyhez gyorsan hozzáöntjük, majd az elegyhez gyorsan 252 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 15 percig 15 °C-on, majd 30 percig 20 °C-on kevertetjük, majd a nem oldódó anyagot elválasztjuk. A szűrlethez 120 cm³ vizet adva azt 15 percig kevertetjük, majd a kivált anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A keletkezett 361 mg nyersterméket fél órán át 20 cm³ metilén-kloriddal kevertetjük, és az elegyet szétválasztva a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kloroformmal felvesszük, az oldatot aktív szénnel derítjük, majd szétválasztjuk. A szűrletből argonatmoszférában eltávolítjuk az oldószert, az így keletkező termék tömege 171 mg.

IR spektrum: (Nujol) amid: 1667 cm’¹ (3-1 akt ám : 1764 cm'¹ aromás gyűrű és CO₂. 1599 cm'¹,1497 cm'¹ amid II és heterociklus: 1526 cm'¹,1511 cm'¹ UV spektrum: (EtOH HCl N/10) maximum: 271 nm; E} = 227, e = 19500

B lépés: 3-\(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio-metiI}-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-[(2-amino-immo-metil-tio)-etoxi]-imino ]-acetamido} -3-cefem-4-karbonsav előállítása (belső só formájában)

Az előbbi eljárással előállított termék 171 mg-ját 1,71 cm³ 92 %-os ecetsawal 2 és fél órán át 48-50 °C-on kevertetjük. Az oldatot leszűrjük, a szűrlethez 30 cm³ izopropil-étert adunk, 15 perces kevertetés után 15 percig állni hagyjuk, a kivált anyagot elválasztjuk, izopropil-éterrel, majd etil-éterrel mossuk és megszárítjuk. A keletkezett termék tömege 93 mg, olvadáspontja kb.260°C.

NMR spektrum: (CD₃)₂ SO

CH₃—C=: 2,67 ppm szingulett

N—0—CH₂— és — CH₂ — S (3. helyzetben): 4,33 ppm 6- és 7-helyzetű H: 5,0-5,83 ppm a tiazol 5-helyzetű H-je: 5,78 ppm szingulett IR spektrum: (Nujol) (3-laktám: 1760 cm'¹ amid: 1660 cm'¹

CO₂:1613—1595 cm'¹ amid II és heterociklus 1531 cm'¹

UV spektrum: (EtOH HCl N/10) inflexió: 220 nm Ej =312 maximum. 265 nm Ej = 307 inflexió: 280 nm Ej = 278

7. példa

3-acetoxi-metil-7-}[2-(2-amino-4-tiazolil)-2f2-tiocianáto-etoxi)-imino]-acetamido }-3-cefem-4-karbonsav előállíg tása

A lépés: 2-(2-tritil-amino-4-tiazolil-2-(2-tiocianáto-etoxi-imino)-ecetsav előállítása

6,83 g szin-2-(2-jód-etoxi-imino-2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-ecetsav diklór-etánnal készült oldatát 15 0C-on, 139 órán át, fénytől elzárva kevertetjük 7,61 g ammónium-tiocianáttal és 35 cm³ dimetil-acetamiddal együtt. Az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük, és 400 cm³ desztillált vizet, majd 150 cm³ telített nátrium1 g -klorid oldatot adunk hozzá. 2 órán kevertetés után a kivált anyagot elválasztjuk, vízzel mossuk és megszárítjuk. A keletkezett nyerstermék tömege 4,55 g. Tisztítás céljából ezt kétszer átkristályosítjuk etil-acetátból, így 3,44 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja kb.

₂₀ 134 OC.

B lépés: Benzhidril-3-acetoxi-metil-7-{[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-tiocianáto-etoxi)-imino\-acetamido} -3-cefem-4-karboxilát előállítása

Az előbbi eljárással előállított termék 1,69 g-ját 0,685 piridin-hidrogén-jodiddal, 1,16 g benzhidril-7 -amino-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karboxiláttal és 1,36 mg diciklohexil-karbodiimiddel keverjük. 17 cm³ dimetil-formamid azonnali hozzáadása után az elegyet 30 per30 cig 16 °C-on tartjuk, a nem oldódó részt elválasztjuk, a szűrlethez 400 cm³ etil-étert adunk, 5 perces kevertetés után egy órán át állni hagyjuk. Dekantálás után a kivált olajat éterrel mossuk, majd 50 cm³ étert hozzáadva szilárdításig kevertetjük. A keletkezett nyerstermék töme35 ge 1,92 g, ezt kromatográfiás úton tisztítjuk, szilikagélen, 91:9 arányú kloroform/acetonitril-elegyet használva eluálószerként. A keletkező amorf termék tömege 790 mg.

NMR spektrum (CDC1₃) ₄0 OAc: 2,0 ppm szingulett —CH, —S— csoportok: 3,17—3,65 ppm —N-O—CH₂ -: triplett 4,58 ppm J = 6 Hz —CH, —OAc—: 4,65-4,87 ppm és 4,98—5,2 ppm a tiazol 5-helyzetű (szín) H-je: 6,67 ppm szingulett

IR spektrum: (CHC1₃)

C=N: 2156 cm'¹ /3-laktám: 1793 cm'¹ észter és OAc: 1739—1733 cm'¹ amid 1689 cm'¹

5θ UV spektrum: (EtOH HCl N/10) maximum: 267 nm; Ej - 209; e - 19540

C lépés: 3-acetoxi-metil-7-\[2-(2-amino-4-tiazolil)-2/2-tiocianáto-etoxi)-imino]-acetamido} -3-cefemA-karbonsav előállítása

Az előbbi eljárással előállított termék 445 mg-ját 4,4 cm³ irifluor-ecetsawal együtt 3 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 44 cm³ hűtött izo propil-étert adunk hozzá, és 5 percnyi kevertetés után a kivált anyagot elválasztjuk, izopropil-éter és etil-éter 1:1 arányú elegyével, majd etil-éterrel mossuk. A terméket 0,8 cm³ metanolban feloldjuk, majd 8 cm³ etil-éter hozzáadásával ismét lecsapjuk, a csapadékot 10 perces kevertetés után elválasztjuk az oldattól, éterrel mossuk, majd megszárítjuk. Az így kapott termék tömege 199 mg, olva65 dáspontja (bomlás közben) kb. 200 °C.

-8184 805

NMR spektrum (CD₃ )2 SO

OAc: 2,03 ppm szingulett —CH₂—S-csoportok: 3,17-3,83 ppm a tiazol-csoport szin-állású 5-helyzetű H-je: 6,82 ppm szingulett 5

IR spektrum (Nujol)

S-'CfeN:2153 cm¹ (3-laktám: 1781 cm'¹

UV spektrum: (EtOH HCI N/10) maximum: 264 mm e = 18900 1 θ

8. példa

3-acetoxi-metil-7-{[2-f2-amino-4-tiaz()lil)-2-(2-imino-hidrazino-metil-tio)-etoxi-imino]-acetamido} -3-cefem-4-kar- 5 bonsav előállítása (belső só formájában)

A lépés: 2ftritil-amino-4-tiazolil)-2-[2ftritU-hidrazino-imino-metil-tio)-etoxi-imino ]-ecetsav előállítása belső só formájában) 20

7,5 g diklór-etánnal szolvatált szin-2-(2-jód-etoxi)-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-ecetsavat és 13,5 g N-tritil-tioszemikarbazidot 45 cm³ vízmentes dimetil-formamidban feloldunk. Az oldatot 30-32 °C-ra melegítve 65 órán keresztül fénytől elzártan tartjuk, majd 25 900 cm³ vízbe öntjük, 10 percig kevertetjük, az elegyhez 60 cm³ telített nátrium-klorid-oldatot adunk, a kivált anyagot fél órával később elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az így keletkezett nyerstermék tömege 18,14 g. Ennek 5 g-ját kromatográfiás eljárással, 30 szilikagél oszlopon, eluálószerként kloroform és metanol 85:15 arányú keverékét alkalmazva tisztítjuk, az eluátumhoz izopropil-étert adunk, majd a kivált anyagot megszárítjuk. A keletkezett termék tömege 1,44 g, olvadáspontja kb. 200 °C. 35

NMR spektrum: CDC1₃ tiazol-H₅:4,33 ppm

N-O-CHj: 4,33 ppm a tritilcsoportok H-jei: 7,18—7,35 ppm

Labilis H: 5,42 ppm 40

IR spektrum (CHC1₃)

UV spektrum (EtOH HCI N/10) maximum: 278 nm; Ej =180

B lépés: Benzhidril-3-acetoxi-metil-7-^[2-(2-tritil-ami- 45 no-4-tiazolil)-2-(2-tritil-hidrazin-imino-metil-tio)-etoxi-imino]-acetamido}-3-cefem-4-karboxilát-hidrogén-jodid előállítása

Az előbbi eljárással előállított termék 513 mg-ját, 134 mg piridin-hidrogén-jodidot, 268 mg diciklohexil-karbo- 50 diimidet, 227 mg benzhidril-7-amino-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karboxilátot és 3 cm³ vízmentes dimetil-formamidot 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetünk. Az oldathoz 10 cm³ metilén-kloridot adunk, a keletkezett diciklohexil-karbamidot elválasztjuk, a szűrletet csók- 55 kentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 40 cm³ izopropil-éterrel 5 percig kevertetjük, majd dekantáljuk.

A kivált gyantát 40 cm3 1:1 arányú izopropil-éter és etil-éter eleggyel felvesszük, elporítjuk, 20 perces kever tetés után elválasztjuk, izopropil-éterrel mossuk, majd 6C szárítjuk. A keletkezett termék mennyisége 680 mg, o.p.: 162 °C (bomlás közben).

IR spektrum: (CHC1₃)

NH :3391 cm'¹

C=O:1782cm'¹ 65 észter és OAc: 1736—1730 cm¹ aromás gyűrűk: 1594 cm'¹,1576 cm’¹,1496 cm’¹

C lépés: 3-acetoxi-metil-7-\[2-(2-amino-4-tiazolil)-2f2-imino-hidrazin-metil-ti0)-etoxi4mmo]-acetamido}-3-cefem-4-karbonsav (belső só formájában)

Az előbbi eljárással előállított tennék 0,94 g-ját 9,4 cm³ hangyasavval és 4,7 cm³ vízzel, 50 °C-on 45 percig kevertetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd elválasztás után a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 9 cm³ trifluor-ecetsawal felvesszük, és 4 percen át kevertetjük. A nem oldódó anyagokat elválasztva a szűrlethez 90 cm³ izopropil-étert adunk, a keletkezett csapadékot 5 perces kevertetés után elválasztjuk, minimális mennyiségű metanollal felvesszük, majd etil-éter hozzáadásával ismét lecsapjuk. Az így keletkezett nyerstermék tömege 282 mg. A nyerstermék 558 mg-ját 7 cm³ vízben szuszpendálva az elegy pH-ját piridinnel 6,6-ra állítjuk be. A kevés kivált anyagot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 5 cm³ etil-éterrel felvesszük és elporítjuk.

A keletkezett csapadékot elválasztjuk, éterrel mossuk, így 500 mg anyag keletkezik, amelyet 5 cm³ metanollal 10 percen át kevertetünk, a nem oldódó anyagot elválasztjuk, és etil-étert hozzáadva péppé alakítjuk.

A keletkezett termék tömege 96 mg, olvadáspontja (bomlás közben) 210 °C.

Az anyalúgokból további 66 mg terméket nyerhetünk . vissza.

NMR spektrum: (CD₃)₂ SO

OAc: 2,03 ppm szingulett .N-0-CH₂:4,25 ppm a tiazol 5 helyzetű H-je: 6,78 ppm szingulett UV spektrum (EtOH HCI N/10) maximum: 262 nm Ej = 301 e = 16800

A példában ismertetett eljárás kiindulási anyagaként alkalmazott tritil-tioszemikarbazid az alábbi módon készíthető:

100 cm³ dimetil-acetamidot gyorsan, kevertetés közben 9,11 g tioszemikarbazid és 27,9 g tritil-klorid keverékéhez adunk. Az oldatot 15 °C-on 1 órán át állni hagyjuk, az oldat pH-ját trietil-aminnal kb. 7-re állítjuk be, majd az oldatot 2 dm³ jeges vízbe öntjük. Félórás kevertetés után a csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson 50 θϋ-οη megszárítjuk. A keletkezett nyerstermék tömege 31,3 g,olvadáspontja 194 °C.

A nyerstermék 29,3 g-ját 90 cm³ etil-acetáttal együtt fél órán át kevertetjük, a nem oldódó anyagot elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, majd szárítjuk. A tisztítás után 25,05 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 208 OC.

NMR spektrum: (CDC1₃) laza H-ek: 5,08 ppm, 6,92 ppm, 6,33 ppm a tritilcsoport H-je: kb. 7,33 ppm IR-spektrum: (CHCI₃) =C=NH 3505 cm'¹ UV-spektrum: (EtOH Hd N/10) maximum: 245 nm Ej = 405

9. példa

3-acetoxi-metil-7-{[2f2-amino-4-tiazoÍil)-2-difluor-metoxi-imino]-acetamido}-3-cefem-4-karbonsav szin-izomerjének előállítása

-9184 805

A lépés: Etil-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(difluor-metoxi-imino/-acetát szin izomerjének előállítása g szin-etil-2-hidroxi-imino-2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-acetát-hidrogén-klorid, 20 cm³ 2n nátrium-hidroxid-oldat és 20 cm³ abszolút etanol elegyét 5 percig kever- 5 tétjük. A nátriumsó kiválik. Feloldása céljából az elegyhez 60 cm³ dioxánt adunk, és az oldaton erőteljes keverés közben 30 percen át monoklór-difluor-metánt buborékoltatunk keresztül. Az oldathoz ezután 20 cm³ 2n nátrium-hidroxidot, 20 cm³ 100 %-os etanolt és 60 cm³ iq dioxánt adunk, és a gázbuborékoltatást további 30 percig folytatjuk. Az oldathoz ezután 6,7 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük. A kismennyiségű kivált anyagot elválasztjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson, 40 °C-ot meg nem 1 5 haladó hőmérsékleten bepároljuk, amíg a maradék szirupszerűvé válik. Ezt kloroformmal hígítjuk, a kivált anyagot dekantáljuk, vízzel, majd nátrium-klorid telített vizes oldatával mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és kromatográfiás úton, szilikagélen, benzolos elúcióval 20 tisztítjuk. A keletkezett fehér gyanta tömege 652 mg. NMR spektrum: (CDC1₃)

CHF₂ 5,55-6,75-7,95 ppm

A tiazol 5-helyzetű szin állású H-je: 6,77 ppm szingulett UV spektrum: (EtOH) 25 maximum 308 nm Ej = 80 e = 4100

IR spektrum

C=N-OR 1141 cm’¹

CHF₂ 1145 cm'^{1 7}-117 cm'¹

B lépés: 2-(2-tritil-ammo-4-tiazolil/-2-(difluor-metoxÍ-imino/-ecetsav szin-izomerjének előállítása

Az előbbi eljárással előállított termék 51 mg-ját 0,05 cm³ dioxánnal, 0,35 cm³ 100 %-os etanollal és 0,1 cm³ In nátrium-hidroxiddal együtt kevertetjük. Kismennyi- 35 ségű olaj válik ki, amelyet 0,1 cm³ 100 %-os etanollal feloldunk. Az elegyet légmentesen lezárjuk, és 2 és fél órán át 40 °C-on, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált csapadékot elválasztjuk, néhány csepp 1:7 arányú dioxán/etanol-eleggyel, majd 40 éterrel mossuk. így a termék Na-sójának 25 mg-ja keletkezik, amelyet 1 cm³ kloroformmal és 1 cm³ vízzel felveszünk, és az elegy pH-ját In sósavval 2-re állítjuk be.

Az elegyet erőteljesen kevertetjük, a kloroformot dekantáljuk, a kivált csapadékot vízzel mossuk, szárítjuk és 45 szárazra pároljuk. A keletkező fehér gyanta tömege 16 mg.

NMR spektrum: CDC1₃ —CHF₂ : 5,4-6,6-7,8 ppm a tiazol 5-helyzetű szin állású H-je: 6,72 ppm szingulett 50 OH és NH 9,33 ppm és 10,25 ppm

C lépés: Tercier-butil-3-acetoxi-metil-7-{\2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-difluor-metoxi-imino\acetamido}-3-cefem-4-karboxilát szin-izomerjének előállítása 55

A B lépésben előállított termék 820 mg-ját 492 mg tercier-butil-3-acetoxi-metil-7-amino-3-cefem-4-kaiboxiláttal és 16 cm³ kloroformmal együtt jégfürdőben kevertetjük. Az oldathoz 390 mg diciklohexil-karbodiimidnek 2 cm³kloroformmal készített oldatát csepegtetjük, go Az elegyet másfél órán át állni hagyjuk, majd a kivált diciklohexil-karbamidot leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd szilikagélen kromatografáljuk, 90:6 arányú metilén-klorid-etil-acetát elegyet alkalmazva eluálószerként. A keletkező fehér gyanta tömege 55

574 mg

NMR spektrum: (CDG₃) tercier-butil-csoport: 1,54 ppm szingulett

OAc: 2,0 ppm szingulett

CHF₂ : 5,6-6,8-8,0 ppm a tiazol 5-helyzetű szin állású H-je: 6,92 ppm szingulett UV spektrum: (EtOH HC1 N/10) maximum: 262 nm Ej =217

D lépés: 3-acetoxi-metil-7-§2-(2-amino-4-tiazolil)-2-difluor-metoxi-iminoj-acetamido} -3-cefem-4-karbonsav szin-izomerjének előállítása

Az előbbi lépésben előállított termék 0,32 g-ját 1,6 cm³ tiszta trifluor-ecetsawal együtt 3 percig szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet izopropil-éter és etil-éter 1:1 arányú, 16 cm³ térfogatú, hűtött elegyébe öntjük, és 15 percig kevertetjük. A kivált anyagot feszüljük az éteres eleggyel, majd tiszta etil-éterrel mossuk. A keletkező fehér színű termék tömege 130 mg, olvadáspontja (bomlás közben ) kb. 176 °C.

NMR spektrum: (CD₃)₂ SO

OAc: 2,03 ppm szingulett

CHF₂:5,95-7,13-8,23 ppm a tiazol 5-helyzetű, szín állású H-je: 7,05 ppm szingulett UV spektrum: (EtOH HC1 N/10) maximum: 278 nm Ej = 265 IR spektrum (3-laktáni: 1777 cm'¹

OAc: 1726 cm'¹ —C=NOR: 1031 cm'¹

10. példa

Az alábbi anyagokból injekciós gyógyszerkészítményt készítünk:

^A) ₍ szin-3-acetoxi-metil-7-<[2-(2-amino4-tiazolil)-2-[2-(amino-imino-metil-tio)-etoxi]-imino]-acetamido J -3-cefem4-karbonsav 500 mg adalékanyag q.s. steril vizes oldatban 5 cm³ -re

3-acetoxi-metil-7-[[2-(2-amino4-tiazolil)-2-difluor-metoxi-imino]-acetamido }-3-cefem4-karbonsav (szin-izomer) 500 mg adalékanyag q.s. steril vizes oldatban 5 cm³ -re

11. példa

Az alábbi vegyületekből zselatinkapszulák készíthetők:

^A) szin-3-acetoxi-metil-7-J[2-(2-amino4-tiazolil)-2-[2-(amino-imino-metil-tio)-etoxi]-imino]-acetamidoj -3-cefem4-karbonsav 250 mg db zselatinkapszula készítéséhez elegendő kötőanyag 400 mg-ra ^B) szin-3-acetoxi-metil-7-<[2-(2-amino4-tiazolil)-2-difluor-metoxi-iminoj-acetamidoj -3-cefem4-karbonsav 250 mg db zselatin-kapszula készítéséhez elegendő kötőanyag 400 mg-ra

-101

184 805

A találmány szerinti eljárással készült termékek farmakológiai vizsgálatának eredményei:

I. In vitro aktivitás, folyadék-hígításos módszerrel

A vizsgálathoz azonos mennyiségű steril tápközeget tartalmazó kémcsősorozatot állítottunk össze. A vizsgálandó vegyület növekvő mennyiségét mértük az egyes kémcsövekbe, majd azokat egy baktériumtörzzsel fertőztük. Inkubátorban, 37 °C-on végzett 24 vagy 48 órás inkubálás után meghatároztuk a baktériumok szaporodására kifejtett gátló hatást. A táptalaj optikai sűrűségének mérésével meghatároztuk a minimális gátló koncentrációt (M.I.C.), üg/cm³ -egységekben.

Az 1., 2. és 3. példákban ismertetett termék vizsgálata során az alábbi eredményeket kaptuk:

Törzsek	M.I.C. 24 óra	(jug/cm3) 48 óra
Staphylococcus aureus ATCC	2	2
6 538 penicillin-érzéken
Staphylococcus aureus UC
1 128 penicillin-rezisztens	2	3
Staphylococcus aureus No. 54 146	2	2
Streptococcus pyogenes A 651	0,02	0,02
Bacillus subtilis ATCC 6 633	1	1
Escherichia coli tetraciklin-érzé-
kény ATCC 9 637	1	1
Escherichia coli tetraciklin-
-rezísztens ATCC 11303	0,05	0,05
Eschrichia coli Exp. TO2eB6	0,5	0,5
Escherichia coli gentamycin és
tobramycin-rezisztens R 55 123 D	0,5	0,5
Klebsiella pneumoniae Exp. 52145	0,5	0,5
Klebsiella pneumoniae 2 536
gentamycin-rezísztens	1	2
Proteus mirabilis (indol-) A 235	0,1	0,1
Salmonella typhimurium 420	0,5	0,5
Enterobacter cloacae 681	2	2
Pseudomonas 8-951 gentamycin és
tetraciklin-rezísztens	20	20
Serratia gentamycin-rezisztens
2 532	0,5	0,5

A 4. példában ismertetett termék minimális gátló

koncentrációja az alábbi
Törzsek	M.I.C. 24 óra	(Mg/cm3) 48 óra
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 penicillin-érzékeny	1	2
Staphylococcus aureus UC 1 128 penicillin-rezisztens	2	2
Staphylococcus aureus exp. no. 54146	2	2
Streptococcus pyogenes A 561	0,05	0,05
Bacillus subtilis ATCC 6 633	0,5	2
Escherichia coli (tetraciklin-érzékeny) ATCC 9 637	2	2
Escherichia coli (tetraciklin-rezisztens) ATCC 11 303	0,2	0,2
Escherichia coli exp. TO2 6 B6	1	1
Escherichia coli (gentamicin és tobramicin-rezísztens) R 55 123 D	1	1
Klebsiella pneumoniae exp. 52145	1	1

Törzsek	M.I.C. 24 óra	(Mg/cm3) 48 óra
Klebsiella pneumoniae 2536 genta-
micin-rezísztens	5	5
Proteus mirabilis (indol-) A 235	0,2	0,5
Salmonella typhimurium 420	2	2
Enterobacter cloacae 681	3	3
Pseudomonas 3935 exp.
(gentamicin-érzékeny)	10	20
Providencia Du 48	5	10
Serratia (gentamicin-rezísztens)
2 532	1	1

Az 5. példában ismertetett termék minimális gátló koncentrációja az alábbi:

Törzsek	M.I.C. 24 óra	(Mg/cm3) 48 óra
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 penicillin-érzékeny	1	1
Staphylococcus aureus UC 1 128 penicillin-rezisztens	1	2
Staphylococcus aureus exp. no. 54146	1	2
Streptococcus pyogenes A 561	0,02	0,05
Bacillus subtilis ATCC 6 633	2	3
Escherichia coli (tetraciklin-érzékeny) ATCC 9 637	2	2
Escherichia coli (tetraciklin-rezisztens) ATCC 11 303	0,2	0,2
Escherichia coli exp. TO26B6	0,5	0,5
Escherichia coli (gentamicin és tobramicin-rezísztens) R 55 123 D	1	1
Klebsiella pneumoniae exp. 52 145	1	1
Klebsiella pneumoniae 2536 (genta micin-rezísztens)	2	3
Proteus mirabilis (indol-) A 235	0,2	0,2
Salmonella typhimurium 420	1	1
Enterobacter cloacae 681	3	3
Providencia Du 48	10	10
Serratia (gentamicin-rezisztens) 2532	1	1

A 6. példában ismertetett termék minimális gátló

koncentrációja az alábbi Törzsek	M.I.C. 24 óra	(gg/cm3) 48 óra
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 penicillin-érzékeny	1	2
Staphylococcus aureus UC 1 128 penicillin-rezisztens	2	2
Staphylococcus aureus exp. no: 54146	2	2
Streptococcus pyogenes A 561	0,05	0,05
Bacillus subtilis ATCC 6 633	1	2
Escherichia coli (tetraciklin-érzékeny) ATCC 9537	'5	5
Escherichia coli (tetraciklin-rezisztens) ATCC 11 303	0,1	0,1
Escherichia coli exp. TO2 6 B6	2	2

Escherichia coli (gentamicin és tobramicin-érzékeny) R 55 123 D 1 1

-11184 805

Törzsek M.I.C. (Mg/cm³) óra 48 óra

Klebsiella pneumoniae exp. 52 145 Klebsiella pneumoniae 2 536 (gentamicin -rezísztens)	1 5	1 5
Proteus mirabilis (indol-) A 235	1	1
Salmonella typhimurium 420	2	3
Enterobacter cloacae 681	10	10
Serratia (gentamicin-rezísztens)
2 532	2	3

A 7. példában ismertetett termék minimális gátló koncentrációja az alábbi:

Törzsek	M.I.C. 24 óra	(gg/cm3) 48 óra
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 penicillin-érzékeny	1	1
Staphylococcus aureus UC 1 128 penicillin-rezísztens	1	1
Staphylococcus aureus exp. no. 54 146	1	2
Streptococcus pyogenes A 561	0,02	0,02
Bacillus subtilis ATCC 6 633	1	2
Escherichia coli (tetraciklin-érzékeny) ATCC 9 637	5	5
Escherichia coli (tetraciklin -rezisztens) ATCC 11 303	0,2	0,2
Escherichia coli exp. TO26B6	2	2
Escherichia coli (gentamicin és tobramicin-rezisztens) R 55 123 D	1	1
Klebsiella pneumoniae exp. 52 145	0,5	0,5
Klebsiella pneumoniae 2536 (gentamicin-érzékeny)	5	5
Proteus mirabilis (indol-) A 235	0,2	0,2
Salmonella typhimurium 420	1	3
Providencia Du 48	10	10
Serratia (gentamicin-rezísztens) 2532	2	3

A 8. példában ismertetett termék minimális gátló koncentrációja az alábbi:

Törzs	M.I.C. 24 óra	(Mg/cm3) 48 óra
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 penicillin-érzékeny	1	2
Staphylococcus aureus UC 1 128 peni cillin -re zisztens	2	2
Staphylococcus aureus exp. no. 54 146	1	2
Streptococcus pyogenes A 651	0,02	0,05
Bacillus subtilis ATCC 6 633	1	3
Escherichia coli (tetraciklin -érzékeny) ATCC 9 637	2	2
Escherichia coli (tetraciklin-rezisztens) ATCC 11 303	0,5	0,5
Escherichia coli (exp. TO26B6)	1	1
Escherichia coli (gentamicin és tobramicin-rezisztens) B 55 123 D	1	1
Klebsiella pneumoniae exp. 52 145	1	1
Klebsiella pneumoniae 2536 (gentamicin-érzékeny)	5	10

Törzs	M.I.C. 24 óra	(Mg/cm3) 48 óra
Proteus mirabilis (indol-) A 235	0,2	0,2
Salmonella typhimurium 420	1	2
Serratia (gentamicin-rezísztens)
2 532	1	2

A 9. példában ismertetett termék minimális gátló

koncentrációja az alábbi: Törzs	M.I.C. 24 óra	(Mg/cm3) 48 óra
Staphylococcus aureus ATCC 6 538
(penicillin-érzékeny)	1	1
Staphylococcus aureus UC 1128
(peni cillin -rezísztens)	1	2
Staphylococcus aureus exp. no
54146	1	2
Steptococcus pyogenes A 561	0,05	0,05
Streptococcus faecalis 5 432	5	-
Bacillus subtilis ATCC 6 633	1	5
Escherichia coli (tetraciklin-
-rezísztens) ATCC 11 303	0,5	1
Escherichia coli exp. TO26B6	0,2	0,2
Escherichia coli (gentamicin és
tobramicin-rezisztens) R 55 123 D	0,2	0,2
Klebsiella pneumoniae exp. 52 145	0,05	0,05
Klebsiella pneumoniae 2 536
(gentamicin-rezísztens)	0,5	0,5
Proteus mirabilis (indol-) A 235	0,05	0,05
Salmonella typhimurium 420	0,5	0,5
Providencia Du 48	2	2
Serratia (gentamicin-rezistens)
2532	0,5	0,5
II. In vivő aktivitás
a) Kísérleti fertőzés Escherichia coli TO2b	B6-tal

Az 1. példában ismertetett eljárással készített termék hatását vizsgáltuk egereken előidézett Escherichia coli fertőzésre. Vizsgálati csoportonként tíz, átlagosan 21,5 g súlyú hím egeret a Pasteur Intézetből származó Escherichia coli TO₂₆B₆ törzs 22 órás kultúrájából vett 1:5 arányú desztillált vizes hígítású minta 0,5 cm³-ének i.p. befecskendezésével fertőztünk.

A termék meghatározott mennyiségét szubkután injekcióval juttatjuk a kísérleti állatokba a fertőzést követően egy, öt és 24 órával.

A halálozási arányt 8 napon át figyeltük meg. Az alábbi eredményeket kaptuk:

Elhullás A 8. napot

Adagolás	7 ó. 7 ó.	21 ó. 24 ó. 28 ó. 36 ó.	túlélő ege-
	15 p.	30 p.	rek száma
Kontroll	1 1	8	0/10
0,1 mg		1111	6/10
0,25 -ng			10/10

b, Kísérleti fertőzés Proteus mirabilis-szel

Az 1. példában ismertetett eljárással készített termék hatását vizsgáltuk egereken előidézett Proteus mirabilis-121

184 805

-fertőzésre. Vizsgálati csoportonként tíz, átlagosan 21,5g súlyú hím egeret Proteus mirabilis A 235 törzs oxoid táptalajon tenyésztett 22 órás kultúrájából vett 1.10 hígítású minta 0,5 cm³-ének i.p. befecskendezésével fertőztünk.

A termék adott mennyiségeit szubkután injekcióval juttattuk a kísérleti állatokba a fertőzést követően 1,5 és 24 órával.

Az alábbi eredményeket kaptuk:

Adagolás	Elhullás 21 ó. 23 ó. 25 ó. 31 ó. 15 p. 45 p. után	A 8.napot túlélő egerek száma
Kontroll	9 1	0/10
0,025 mg	1 1 1	7/10
0,05 mg		10/10
0,1 mg		10/10
0,25 mg		10/10
0,5 mg		10/10

c) Kísérleti fertőzés Proteus morganii A 236-tal

Az 1. példában ismertetett eljárással készített termék hatását vizsgáltuk egereken előidézett Proteus morganii A 236 fertőzésre. Vizsgálati csoportonként tíz, átlagosan 20,5 g súlyú egeret egy átlagosan 7-es pH-jú kultúrából vett, 1:10 arányban hígított minta 0,5 cm³-ének

i.p. befecskendezésével fertőztünk.

A vegyület adott mennyiségét szubkután injekcióval juttattuk a kísérleti állatokba a fertőzést követően 1, 5 és 24 órával.

Az alábbi eredményeket kaptuk:

Elhullás A 8. napot

Adagolás	4 ó.	6 ó.	6 ó. 15 p. után	21 ó. 45 ó. 10 p. 20 p.	túlélő egerek száma
Kontroll	10				0/10
0,05 mg	1	2	1	3 1	2/10
0,1 mg					10/10
0,25 mg					10/10
0,5 mg					10/10

dj Kísérleti fertőzés Klebsiella pneumoniae-val

Az 1. példában ismertetett eljárással készített vegyület hatását vizsgáltuk egereken előidézett Klebsiella pneumoniae No. 52 145 fertőzésre. Vizsgálati csoportonként tíz, átlagosan 21 g súlyú egeret 6-os pH-jú kultúrából vett, 1/1500-as hígítású minta 0,5 cm³-ének i.p. befecskendezésével fertőztünk.

A termék adott mennyiségét szubkután injekcióval juttattuk a kísérleti állatokba a fertőzést követően 1, 5 és 24 órával.

Az alábbi eredményeket kaptuk:

Elhullás A 8. napot

Adagolás	30ó. 45ó. 30p.	45ó. 45p. után	49ó. 70Ó. 4	5 6 8 (nap)	túlélő egerek száma
Kontroll	1 6	1	1 1		0/10
0,1 mg			1	1 1 1	6/10
0,25 mg			1	1	8/10
0,5 mg				1	9/10
1 mg					10/10
1,5 mg					10/10

Szabadalmi igénypontok

Claims (10)

1. Eljárás az új (I) általános képletű 7-(2-amino-4-tiazolil)-acetamido-cefem-karbonsav-alkil-oximok szin-izomerjének — a képletben

R jelentése difluor-metil-csoport, — (CH₂)n—S—R₂ altalános képletű csoport — az utóbbi képletben R₂ jelentése adott esetben protonált (a) képletű amidinocsoport vagy (b) képletű hidrazino-karbonimidoil-csoport, n jelentése 1 és 4 közötti egész szám - vagy —(CH₂)n—S—CN általános képletű csoport — az utóbbi képletben n jelentése 1 és 4 közötti egész szám —,

Rí jelentése acetoxi-metil-csoport, azido-metil-csoport, vagy -CH₂ -S-R’ általános képletű csoport — az utóbbi képletben

R’ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tetrazolil-csoport, vagy 1^1 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiadiazolil csoport —, a fenti vegyületek savaddíciós sóinak, vagy az R helyén ~(CH₂ )n-S-R₂ csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek belső sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése difluor-metil-csoport, R, jelentése a tárgyi körben megadott,

i) egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí jelentése a tárgyi körben megadott, RÍ jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, előnyösen di- vagy triaril-(rövid-szénláncú)alkil-csoport, A, jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasítható észtercsoport, előnyösen di- vagy triaril-(rövidszénláncú)alkilcsoport vagy í—6 szénatomos alkilcsoport, és R₃ jelentése hidrogénatom, egy Hal,—CHF₂ általános képletű vegyülettel - a képletben Hah jelentése klór- vagy brómatom — reagáltatunk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet — a képletben A_t, R_x és Ri jelentése a fenti - egy vagy több hidrogenolízishez és/vagy hidrolízishez használatos reagenssel vagy tiokarbamiddal kezeljük, előnyösen savasan hidrolizáljuk, vagy ii) egy olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében RÍ jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, előnyösen di- vagy triaril-(rövidszénláncú)alkil-csőport, és R₃ jelentése hidrogénatom, egy Hali —CHF₂ általános képletű vegyülettel — a képletben Hah jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet — a képletben RÍ jelentése a fenti — vagy annak valamely reakcióképes kar13

-13184 805 bonsavszármazékát egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben Aj jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasítható észtercsoport, előnyösen di- vagy triaril-(rövidszénláncú)alkil-csoport vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport és Rj jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet az i) eljárásban leírtak szerint kezeljük, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R a difluor-metil-csoporttól eltérő, a tárgyi körben megadott jelentésű és Rj jelentése a tárgyi körben megadott,

i) egy olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R_: jelentése a tárgyi körben megadott, R₂ jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, előnyösen di- vagy triaril-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, A_t jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasítható észtercsoport, előnyösen divagy triaril-(rövidszénláncú)alkil-csoport vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, és R, jelentése —(CH₂)nHal általános képletű csoport, az utóbbi képletben Hal jelentése halogénatom és n jelentése 1 és 4 közötti egész szám, egy (VII) általános képletű vegyülettel — a képletben R₄ jelentése amino-védőcsoport, előnyösen di- vagy triaril-(rövidszénláncú)-alkil-csoport -, egy R₅-S-CN áltános képletű vegyülettel a képletben R_s jelentése ammónium-csoport vagy alkálifématom — vagy tio-karbamiddal reagáltatunk, és a kapott (ΙΙΓ) általános képletű vegyületet — a képletben R_t, R₂ és Ai jelentése a fenti és Re jelentése (a) képletű amídinocsoport, nitrilcsoport vagy (e) általános képletű csoport, az utóbbi képletben EL, jelentése a fenti — egy vagy több hidrogenolízishez és/vagy hidrolízishez használatos reagenssel vagy tiokarbamiddal kezeljük, előnyösen savasan hidrolizáljuk, vagy ii) egy olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₂ jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, előnyösen di- vagy triaril-(rövidszénláncú)alkil-csoport és R₃ jelentése -(CH₂)n-Hal általános képletű csoport, az utóbbi képletben Hal jelentése halogénatom és n jelentése 1 és 4 közötti egész szám, egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R₄ jelentése amino-védőcsoport, előnyösen di- vagy triaril-(rövidszénláncú)alkil-csoport —, egy R_s —S—CN általános képletű vegyülettel - a képletben R₅ jelentése ammóniumcsoport vagy alkálifématom — vagy tiokarbamiddal reagáltatunk, és a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben R₂ jelentése a fenti és R_c jelentése (a) képletű amídinocsoport, nitrilcsoport vagy (e) általános képletű csoport, az utóbbi képletben R₄ jelentése a fenti —, vagy annak valamely reakcióképes karbonsavszármazékát egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben Aj jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasítható észter csoport, előnyösen di- vagy triaril-(rövidszénláncú)alkil-csoport vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport és R, jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk, és a kapott (III’) általános képletű vegyületet az i) eljárásban leírtak szerint kezeljük, és az a) vagy b) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben valamely ásványi vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (II) vagy (IV) általános képletű kiindulási anyagként olyan vegyületeket használunk, amelyek képletében R₂ jelentése tritilcsoport.

3. Az 1. vagy 2, igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzaljellemezve, hogy (II) vagy (VI) általános képletű kiindulási anyagként olyan vegyületeket használunk, amelyek képletében Rj jelentése acetoxi-metil-csoport, azido-metil-csoport, 1-metil-lH-tetrazolil-tio-metil-csoport vagy 2-metil-l,3,4-tiadiazolil-tio-metil -csoport.

4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése difluor-metil-csoport és Rí jelentése 1-metil-lH-tetrazolil-tio-metil-, 2-metil-1,3,4-tetrazolil-tio-metil-, acetoxi-metil- vagy azido-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R₃ jelentése hidrogénatom és R, jelentése a fenti, vagy olyan (IV) általános képletű vegyületet illetve olyan (VI) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R₃ jelentése hidrogénatom, illetve Rj jelentése a fenti.

5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására amelyek képletében R jelentése adott esetben protonált (d) képletű csoport és R, jelentése 1-metil-lH-tetrazolil-tio-metil-, 2-metil-l ,3,4-tetrazolil-tio-metil-, acetoxi-metil- vagy azido-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R₃ jelentése - (CH₂ E —Hal általános képletű csoport és R, jelentése a fenti, vagy olyan (IV) általános képletű vegyületet, illetve olyan (VI) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R₃ illetve Rí jelentése a fenti.

6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja szin-3-acetoxi-metil-7-[[2-(2-amino4-tiazolil)-2-[2-(amino-imino-metil-tio)-etoxi-imino]-acetamido]-3-cefem4-karbonsav belső sójának vagy ásványi vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként szin-2-(2-jód-etoxi)-imino-2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-ecetsavat vagy 3-acetoxi-metil-7- [2-(2-amino4-tiazolil)-2-(2-jód-etoxi)-imino]-acetamido}-3-cefem4-karbonsav-trifluor-acetátot használunk.

7. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja szin-3-acetoxi-metil-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2-difluor-metoxi-imino]-acetamido}-3-cefem4-karbonsav és savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként terc-butil-3-acetoxi -metil -7 - [ [2-(2-tr itil -amino 4-tiazolil)-2 -difluor-met oxí-imino]-acetamido|-3-cefem4-karboxilát szin-izomerjét hasznújuk.

8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben R és R, jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savval képzett savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

-141

184 805

9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 5. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet használunk.

10. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód ja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 6 igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános kép letű vegyületet használunk.